Artikelsamenvatting bij Dump the “dimorphism”: Comprehensive synthesis of human brain studies reveals few male-female differences beyond size van Eliot et al - Chapter

Waar gaat dit artikel over?

Dit artikel beschrijft hoe mannen en vrouwen hersenen van elkaar verschillen. Geslacht en gender worden vaak gezien als belangrijke variabelen en zijn vaak het onderwerp van studie. Geslacht is gebaseerd op biologische componenten, zoals chromosomen, voortplantingsorganen en hormonen. Gender is gebaseerd op de psychosociale manifestatie van mannelijkheid en vrouwelijkheid, dus gedrag, uiterlijk en sociale rollen. Er wordt vaak gedacht dat deze verschillen tussen man en vrouw ook zichtbaar zijn in het brein. Echter is er bewijs voor de effecten van ervaringen op het brein, dus dat ervaringen leiden tot veranderingen in het brein. Het is dus bijna onmogelijk om te bepalen of verschillen tussen man en vrouw ontstaan door aangeboren variaties, of door de sociale omgeving die bepaalt welke rol mannen en vrouwen innemen in de wereld.

In neurologisch onderzoek is s/g, dus sekse of gender, vaak een terugkomende factor die variantie tussen mensen verklaart. Ook zijn er verschillen in de prevalentie van neurologische stoornissen tussen man en vrouw. Veel onderzoekers denken daarom dat s/g verschillen in het brein ten grondslag liggen aan deze stoornissen. Echter zijn de resultaten van zulke onderzoeken niet gesynthetiseerd. Meta-analyses hebben wel aangetoond dat mannen en vrouwen meer gelijk zijn dan dat zij verschillen op concepten zoals cognitie, persoonlijkheid en attitudes. Veel van de verschillen die zijn gevonden op basis van s/g hebben maar een klein effect (kleiner dan d = 0.35). Ook hersenstudies hebben aangetoond dat de hersenen van mannen en vrouwen meer op elkaar lijken dan dat zij verschillen. In het huidige artikel worden veel verschillende studies gesynthetiseerd om zo te bepalen hoe en of de hersenen van mannen en vrouwen verschillen.

Wat is er bekend over hersengrootte, seksuele dimorfisme en de methodologie die wordt gebruikt om mannen met vrouwen te vergelijken?

Het grootste verschil tussen het mannelijke en het vrouwelijke brein is de massa of het volume. Het globale hersenvolume is groter in mannen dan bij vrouwen. Dit wordt vaak gerapporteerd als totale intracranieel volume (ICV) of als totale brein volume (TBV). In een meta-analyse van 2014 werd gevonden dat de ICV 12% groter is bij mannen dan bij vrouwen. Ook is het hersenvocht volume en het TBV 11.5% groter bij mannen dan bij vrouwen. Deze verschillen zijn zichtbaar op alle leeftijden, al zijn er weinig studies gedaan met peuters en kinderen. Dit verschil in hersengrootte komt waarschijnlijk door de verschillen in het lichaam. Grotere lichamen hebben grotere hersenen nodig en mannen zijn groter dan vrouwen. Dit wordt ondersteund door onderzoek dat laat zien dat nieuwgeboren jongetjes 4% zwaarder zijn dan nieuwgeboren meisjes. Ook blijkt het uit onderzoek dat andere organen, zoals het hart, de longen, de lever, de alvleesklier en de schildklier groter zijn in mannen dan bij vrouwen. Omdat mannen grotere hersenen hebben, hebben zij ook meer grijze stof (GM), witte stof (WM) en ventriculair volume. De ratio van GM/WM is 5.5% groter bij vrouwen dan bij mannen. Grotere hersenen hebben ook een grotere porportie van WM dan kleinere hersenen, ongeacht geslacht of soort. Mannen en vrouwen die dezelfde hersengrootte hebben vertoonden geen verschil in GM/WM ratio.

Zijn specifieke hersenstructuren groter in mannen of vrouwen?

Neurologisch onderzoek naar verschillen in hersenen tussen mannen en vrouwen richt zich niet op verschillen in bijvoorbeeld TBV of GM/WM. In plaats daarvan richt onderzoek zich vaak op specifieke structuren of circuits en kijken zij of deze verschillen tussen mannen en vrouwen. Daarbij koppelen ze de verschillen in structuren aan psychologische concepten zoals empathie, spatiele navigatie en genderidentiteit. Dit paradigma is ontstaan in dierenonderzoek, waarin men vond dat bepaalde hersengebieden groter zijn in één sekse dan in de andere. Zo vonden onderzoekers in 1976 dat de vocale controle gebieden in de hersenen groter zijn in mannelijke vogels dan in vrouwelijke. Dit waren dan de soorten waarbij alleen de mannetjes zingen en de vrouwtjes niet.

Het meest onderzochte gedeelte van het brein met betrekking tot s/g verschillen is de derde interstitiële kern van de voorste hypothalamus (INAH-3), vooral omdat dit het grootste gebied is waar seksueel dimorfie in het brein te zien is. Het is 60% groter in mannen dan bij vrouwen. Uit de meeste dieronderzoeken bleek dat de seksuele dimorfie beïnvloed wordt door vroege blootstelling aan testosteron. Daarom wordt er vaak gedacht dat alle structurele of functionele verschillen tussen het mannelijke en vrouwelijke brein ontstaan als gevolg van de invloed van geslachtsklierhormonen vóór de geboorte en/of na de puberteit. Hierdoor heeft één van de populairste studies in dit gebied onderzoek gedaan naar het koppelen van specifieke structurele volumes van het brein aan androgene en estrogene receptoren. Echter werd in dit onderzoek geen verschil gevonden tussen de hersenen van mannen en vrouwen.

Het idee dat het mannelijke en vrouwelijke brein van elkaar verschillen is dus vooral gebaseerd op het model dat X en Y chromosomen een vroege invloed op het brein hebben door middel de geslachtsklierhormonen die zij uitscheiden. Door deze hormonen worden bepaalde gebieden onderdrukt of juist gestimuleerd en dit leidt uiteindelijk tot verschillen in hersenstructuur tussen mannen en vrouwen. Echter klopt dit niet, want de meeste effecten die zijn gevonden zijn heel klein, onbetrouwbaar, en worden insignificant wanneer men controleert voor lichaamsgrootte.

Wat zijn problemen met betrekking tot de schaal bij het vergelijken van mannelijke en vrouwelijke hersenen?

Veel onderzoek naar seksueel dimorfie in de hersenen hebben zijn problematisch door het gebruik van een onjuiste schaal. Zo hebben maar weinig onderzoeken er rekening mee gehouden dat hersengrootte gerelateerd is aan lichaamsgrootte. Echter verschillen mannen en vrouwen ook in lichaamsgrootte en daarom is het lastig om hiervoor te controleren. Dit houdt in dat niet alleen specifieke maten groter zijn bij mannen, zoals de ICV, TBV, totale GM en WM, maar het hele brein dat groter is. Elk gebied van de hersenen is groter bij mannen dan bij vrouwen. Om met dit probleem om te gaan hebben onderzoekers verschillende methoden ontwikkeld om regionale volume te normaliseren. De s/g verschillen in regionale volumes zijn dus erg afhankelijk van welke methode onderzoekers gebruiken om te corrigeren voor individuele verschillen in globale hersenvolume. Een belangrijk punt is wel dat men niet kan corrigeren voor corticale dikte, omdat dit niet correleert met ICV. Studies die corticale dikte meten en corrigeren voor ICV produceren dus onjuiste schattingen van s/g verschillen.

Wat is het effect van de hersensegmentatie methode bij de vergelijking tussen mannen en vrouwen?

Een andere belangrijke methodologische overweging heeft te maken met de keuze van hersensegmentatie software. Deze software is belangrijk om regionale verschillen in hersenvolume en corticale dikte te meten. Doordat datasets nu groter dan ooit zijn hebben onderzoekers geprobeerd om geautomatiseerde methoden voor segmentatie te gebruiken. Het gebruik van deze geautomatiseerde methoden is echter risicovol, omdat elk brein dan in een “sjabloon” moet worden gepast en dit gebeurt door het stretchen of het verkrimpen van het brein in drie dimensies (voor methoden gebaseerd op volume) of twee dimensies (voor methoden gebaseerd op oppervlakte). Echter is elk brein natuurlijk verschillend en zorgt dit geautomatiseerde ‘passen’ van het brein voor verstoring. Ook kan dit verschillende effecten hebben op vrouwelijke hersenen dan op mannelijke hersenen. Een ander probleem is dat de sjablonen gebaseerd zijn op een aantal “normale” hersenen en hierbij geen evenredige verdeling is tussen mannen en vrouwen hersenen. Ook kan het een probleem zijn wanneer sjablonen gebaseerd zijn op verschillende etnische populaties. Om de specifieke hersenstructuren van mannen en vrouwen accuraat met elkaar te vergelijken moet men dus rekening houden met drie methodologische factoren: structurele segmentatie software, normalisatie algoritmes, en de keuze van de normalisatiestandaard. Verschillen in deze methoden dragen bij aan de grote verschillen in bevindingen en aan het gebrek aan betrouwbare effecten in s/g onderzoek.

Wat voor structurele verschillen zijn er in het brein op basis van s/g?

Dimorfie betekent ‘twee vormen’. Er zijn weinig studies die de vorm van het brein hebben vergeleken tussen mannen en vrouwen. Er zijn veel meer studies die de grootte van hersenstructuren hebben vergeleken. De meeste bevindingen over s/g verschillen in het brein gaan over verschillen in subcorticale structuren. Deze worden vaak onderzocht met behulp van MRI. Zo stellen sommige onderzoeken dat seksuele dimorfie terug te zien is in de hippocampus en de amygdala. Echter zijn deze onderzoeken vaak kleine studies. Grotere studies hebben geen bewijs gevonden voor seksuele dimorfie in deze hersengebieden. Daarnaast is significantie van deze resultaten vaak erg afhankelijk van welke correctie is gebruikt. Een ander gebied dat vaak wordt genoemd in seksuele dimorfie is de caudale kern. Er wordt gesteld dat dit gebied groter is in vrouwen en dat daardoor vrouwen minder kans lopen op ADHD. Echter is ook dit gebaseerd op hele oude en kleine studies. Grotere en meer recentere studies hebben dit niet gevonden. Het kan ook zo zijn dat dit verschil zich vooral uit in de kindertijd en vroege adolescentie. Echter is ook dit maar een klein effect. Onderzoek naar andere subcorticale structuren zoals het pallidum, de thalamus, het cerebellum en de nucleus accumbens toont ook geen seksuele dimorfie. Samengevat hebben veel onderzoeken aangetoond dat er weinig verschil is tussen de subcorticale gebieden van mannen en vrouwen. In de gebieden waar er wél seksuele dimorfie is aangetoond, namelijk dat de amygdala en het putamen wat groter is bij mannen, is dit verschil maar 1-3% in volume.

Wat valt er te zeggen over seksuele dimorfie in corticaal volume?

Het is moeilijker om een synthese te creëren voor corticale structuren binnen de cerebrale cortex. De onderzoeken die wel zijn gedaan tonen geen seksuele dimorfie aan in corticale structuren. Om patronen te ontdekken hebben onderzoekers gezocht naar artikelen waarin men de brein/lichaamsgrootte correctie gebruikten. In één studie corrigeerden onderzoekers voor lengte. Echter is lengte een slechte correctiemethode. In vier van 25 studies gebruikten onderzoekers een ratio methode om regionale volumes van individuen hun TBV of ICV te normaliseren. Dit is ook niet de beste methode. Andere studies, ook vier van de 25 totale artikelen, hebben gebruik gemaakt van de gouden standaard. Dit houdt in dat mannelijk en vrouwelijke hersenen op elkaar waren afgestemd op basis van TBV of ICV. In deze procedure is er geen normalisatie meer nodig en dit is de beste methode om het effect van lichaamsgrootte op s/g verschillen in het brein te elimineren. Echter waren er niet genoeg participanten in deze studies om ook hier conclusies uit te kunnen trekken. Samengevat heeft een synthese van alle onderzoeken die er zijn gedaan naar s/g verschillen in corticale regio’s niet voldoende bewijs voor dat er s/g verschillen zijn in het volume van specifieke corticale regio’s. Veel studies zijn ondermaats uitgevoerd en zijn daarom niet in staat geweest om kleine verschillen te ontdekken. De studies die wel voldoende power hadden vonden maar kleine s/g verschillen.

Wat valt er te zeggen over corticale dikte?

Vaak wordt er ook gesteld dat corticale grijze stof seksuele dimorfie vertoont en dat het groter is bij vrouwen. Daarnaast wordt er gesteld dat dit verschil leidt tot verschillen in gedrag, cognitie en genderidentiteit. Een synthese van alle onderzoeken toont echter aan dat er geen verschil zit in corticale dikte tussen mannelijke en vrouwelijke hersenen. De studies die wel een verschil vonden hebben gebruik gemaakt van Freesurfer. Dit is volgens sommige onderzoekers geen accurate methode. Studies die gebruik hebben gemaakt van MRI hebben vaak geen verschil gevonden.

Wat valt er te zeggen over inter-hemisferische connecties?

Voordat onderzoekers zich richtten op corticale structuren waren zij vaak bezig met het corpus callosum. Vaak werd er gesteld dat vrouwen een grotere corpus callosum hebben dan mannen. Vervolgens werd er gesteld dat vrouwen daarom sterkere inter-hemisferische connecties hebben dan mannen en minder gelateraliseerde hersenfuncties dan mannen. Volgens één hypothese komt dit doordat prenatale testosteron leidt tot het snoeien van axonen waardoor mannen minder axonen hebben dan vrouwen. De bevinding dat vrouwen een groter corpus callosum hebben dan mannen was echter gebaseerd op maar 14 verschillende hersenen.  Echter toont bewijs aan dat er weinig verschil is tussen de inter-hemisferische connecties tussen mannelijke en vrouwelijke hersenen. Er is geen verschil tussen het corpus callosum of de anterieure commissuur tussen mannen en vrouwen. Er is wel bewijs voor dat de interthalamische adhesie (ITA) groter is bij vrouwen dan bij mannen, maar dit is maar een kleine structuur en draagt niet zo veel bij aan functionele inter-hemisferische connectiviteit.

Wat voor verschillen zijn er nog meer tussen de hersenen van mannen en vrouwen?

Lateralisatie en asymmetrie

Eén van de meest genoemde seksuele dimorfie in de hersenen is dat het mannenbrein meer gelateraliseerd of asymmetrisch is dan het vrouwenbrein. Echter is hier dus geen bewijs voor. Ook andere onderzoeken hebben niet aangetoond dat vrouwen minder gebruik maken van hun linker hemisfeer voor taal dan mannen. Samengevat hebben klinische, gedragsmatige, anatomische en andere onderzoeken geen bewijs gevonden voor dat er een verschil is in functionele hemisferische asymmetrie tussen mannen en vrouwen. Het kan dus niet bewezen worden dat de hersenen van mannen meer gelateraliseerd zijn dan de hersenen van vrouwen.

Wat is er bekend over s/g verschillen in neurale connectiviteit?

Structurele onderzoeken naar neurale connectiviteit

Recentelijk hebben onderzoekers gekeken naar s/g verschillen in neurale connectiviteit. Doordat veel data nu publiekelijk beschikbaar is, hebben onderzoekers gekeken naar connectie patronen in de hersenen tussen mannen en vrouwen. Het vergelijken van patronen gebeurt op twee manieren: structureel en functioneel. Structurele connectiviteit wordt meestal onderzocht door middel van DTI tractografie, waarbij er gebruik wordt gemaakt van driedimensionale diffusie van water om zo te kijken naar de dichtheid en de richting van witte stof. Dit is dus één connectoom methode die wordt gebruikt om connecties te onderzoeken. Andere structurele connectoom methoden richten zich op correlaties tussen volumes, diktes, of grijze stof dichtheid van verschillende corticale gebieden. Onderzoek op basis van deze methoden heeft geen bewijs gevonden voor s/g verschillen.

Functionele onderzoeken naar neurale connectiviteit

Functionele onderzoeken naar neurale connectiviteit gebruiken fMRI om zuurstof in het bloed te meten. Dit gebeurt bij participanten die in de scanner liggen en die nog wakker zijn.  De onderzoeken die zijn gedaan produceren incongruente resultaten en er is geen conclusie over s/g verschillen in neurale connectiviteit. Er zijn een aantal studies die een patroon van hoger DMN-connectiviteit in vrouwen hebben gevonden, maar het is niet duidelijk over welke componenten van het DMN-netwerk dit gaat. Het lijkt erop dat de hersenen van vrouwen efficiënter zijn, maar het is onduidelijk of dit leidt tot meer of minder integratie tussen hersennetwerken. Het feit dat er zoveel verschillende resultaten zijn met betrekking tot s/g verschillen in neurale connectiviteit is waarschijnlijk het gevolg van dat er veel verschillende structurele en functionele methoden zijn gebruikt. Ook kunnen individuele verschillen leiden tot verstoorde resultaten. Ook is er niet genoeg gecontroleerd voor hersengrootte. Het is ook onduidelijk hoe hersengrootte invloed heeft op onderzoeken naar het functioneel connectoom.

Hoe kan men multivariate statistische algoritmes gebruiken om s/g verschillen te onderzoeken?

Een methode die ook gebruik maakt van massieve datasets is machine learning. In deze methode wordt geprobeerd om te voorspellen of een brein behoort tot een vrouw of een man. De procedure houdt in dat er gebruik wordt gemaakt van complete imaging datasets en deze in een algoritme te stoppen. Vervolgens wordt er met behulp van artifical intelligence geprobeerd om te bepalen welke kenmerken horen bij vrouwen hersenen en welke horen bij mannen hersenen. Deze studies zijn 80 tot 90% accuraat. Echter vindt discriminatie tussen mannen en vrouwen hersenen vooral plaats op basis van hersengrootte. Jij weet nu dat hersengrootte correleert met regionale volume, oppervlaktegebieden, DTI, en andere maten van connectiviteit. Er is geen duidelijkheid over welke kenmerken, naast hersengrootte, het meest geschikt zijn om te bepalen of een brein tot een man of een vrouw behoort.

Het is echter niet zo dat het doel van onderzoek is om te bepalen of een brein een mannenbrein of een vrouwenbrein is. In plaats daarvan is het doel om te bepalen wat de neurale basissen zijn voor verschillen in gedrag tussen mannen en vrouwen. Vaak wordt ook als doel van s/g onderzoek genoemd dat men bepaalde stoornissen beter wil begrijpen, zoals autisme, dementie, depressie, angst en dyslexie, die vaak in verschillende mate voorkomen bij mannen en vrouwen. Op basis van deze onderzoeken is het echter beter om s/g verschillen te onderzoeken met behulp van mentale taken en dan hersenactiviteit te meten in plaats van de specifieke hersenenstructuren te onderzoeken.

Wat is er bekend over taalverwerking?

Eén van de eerste studies over s/g verschil in fMRI activatie was dat mannen meer links-gelateraliseerde activatie vertonen in Broca’s gebied dan vrouwen tijdens verbale taken. Echter werd dit niet gerepliceerd tijdens vervolgonderzoeken. Ook andere onderzoeken hebben geen bewijs kunnen vinden voor dat mannen verschillen van vrouwen in taalverwerking. Dat mensen tóch vaak denken dat dit waar is heeft ook te maken met publicatie bias: alleen studies die wél een resultaat vinden worden gepubliceerd.

Wat is er bekend over spatiele verwerking?

Spatiele cognitie is verdeeld in drie domeinen: visualisatie, perceptie en mentale rotatie. Oude meta-analyses vonden dat mannen het beter doen dan vrouwen in elk van deze gebieden, al is het verschil in spatiele visualisatie heel klein en niet significant vóór het 18^e levensjaar. Ondanks dat er betrouwbare verschillen zijn gevonden tussen mannen en vrouwen is er weinig bewijs op neurologische basis voor dit verschil.

Vroege studies hebben EEG gebruikt en onderzochten kinderen en jongvolwassenen. Vier structurele (MRI) studies toonden aan dat betere mentale rotatie vaardigheden gecorreleerd was met de pariëtale kwab bij mannen. Bij vrouwen was het echter de proportie van pariëtale GM/WM dat correleerde met mentale rotatie vaardigheden. Een ander, soortgelijk onderzoek vond juist de tegenovergestelde resultaten. Een derde studie vond geen verschillen in pariëtale kwabben, maar wel een significante correlatie tussen de rechter anterieure hippocampus GM en mentale rotatie. De vierde en meest recente studie vond geen s/g verschillen in spatiele verwerking. De MRI-studies die zijn gedaan naar s/g verschillen in spatiele verwerking hebben dus verschillende resultaten en zijn ook incongruent.

Er zijn ook onderzoeken die met behulp van fMRI hebben gekeken naar s/g verschillen in spatiele vaardigheid. Volgens een meta-analyse leiden mentale rotatie taken tot activatie in twee hersengebieden. Studies die s/g hebben onderzocht hebben geen verschil in deze patronen van activatie gevonden tussen mannen en vrouwen. De onderzoeken die zijn gedaan naar activatie tijdens mentale rotatie taken vonden dus geen verschillen in activatie tussen mannen en vrouwen.

Wat valt er te zeggen over emotieverwerking?

Er is ook vaak fMRI onderzoek gedaan naar s/g verschillen in emotieverwerking. Op gedragsniveau is dit ook vaak onderzocht en hieruit is gebleken dat er s/g verschillen in emotieverwerkingsvaardigheden zoals empathie. Onderzoeken die met behulp van zelf-rapportages empathie hebben onderzocht tonen aan dat vrouwen meer empathie hebben dan mannen. Objectieve maten van empathie, dus bijvoorbeeld de accuraatheid waarmee participanten gezichtsuitdrukkingen herkennen, tonen vaak kleinere verschillen tussen mannen en vrouwen aan. Dit zijn echter vaak kleine effecten. FMRI-onderzoekers hebben dit niet kunnen terugvinden in het brein. Uit meer dan 100 fMRI onderzoeken naar emotieverwerking is gebleken dat zo wel mannen als vrouwen dezelfde neurale structuren activeren tijdens emotieverwerking, namelijk de amygdala, de hippocampus, de thalamus, de frontale kwab, en de middenhersenen. Het circuit voor emotieverwerking is dus vrijwel hetzelfde bij mannen als bij vrouwen.

Wat valt er te concluderen?

Er zijn dus veel onderzoeken geweest naar s/g verschillen in het menselijk brein. Echter zijn er weinig duidelijke bevindingen uit deze onderzoeken naar voren gekomen. Het kan dus niet gesteld worden dat het menselijk brein seksueel dimorf is. De hersenen zijn vrijwel gelijk, dus monomorf. Het kan wel vastgesteld worden dat de hersenen van mannen groter zijn dan van vrouwen. Dit verschil blijft gedurende alle levensjaren en is ook gekoppeld aan verschillen in lichaamsgrootte. Dit betekent dat veel s/g verschillen in het brein te wijden zijn aan verschillen in grootte dan aan geslacht. Vrijwel alle hersengebieden en structuren zijn 5 tot 11% groter in mannen dan bij vrouwen. Ook is er geen bewijs gevonden voor verschillen in connectiviteit tussen mannelijke en vrouwelijke hersenen. Ook onderzoek naar het neurale connectoom biedt geen bewijs voor s/g verschillen in het brein. Artifical intelligence is 80 tot 90% accuraat in het voorspellen van of een brein een mannen of een vrouwenbrein is, maar ook dit is vaak gebaseerd op hersengrootte. De beste manier om s/g verschillen in het brein te onderzoeken is taak-gerelateerde fMRI. Echter heeft ook onderzoek met deze methode geen bewijs geleverd voor verschillen tussen mannen en vrouwen op taalgebied, lateralisatie of activatie. Echter komt dit waarschijnlijk doordat deze studies ondermaats zijn en dus niet genoeg power hebben. Concluderend betekent dit dat er geen sprake is van seksuele dimorfie in het menselijk brein.