Gezonde & Zieke Cellen 2 (GZC 2) - B2 - Geneeskunde - UU - Notes (1415)

Bevat aantekeningen bij de colleges, werkgroepen etc. gebaseerd op het studiejaar 2014-2015

WEEK 1

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 1 – Introductiecollege

Er zijn twee soorten gecontroleerde groei van cellen: normale groei (bijvoorbeeld herstel na weefselschade of turnover van maagslijmvlies) en adaptatie. Wanneer groei ongecontroleerd is, is er sprake van autonome groei ofwel tumorgroei: cellen delen onafhankelijk van signalen uit hun milieu.

Groeistoornissen
Groeistoornissen kunnen worden onderverdeel in gecontroleerde groeistoornissen en ongecontroleerde groeistoornissen. De gecontroleerde groeistoornissen worden weer verder onderverdeeld in:

• Kwantitatieve groeistoornissen.

  • Hypertrofie: cellen worden groter. Dit kan een pathologisch of fysiologisch proces zijn. Pathologisch: het groeien van het hart bij hypertensie of klepafwijkingen. Fysiologisch: het groeien van de uterus bij zwangerschap en het groeien van de spieren bij bodybuilders.

  • Hyperplasie: cellen vermeerderen zich. Dit kan een pathologisch of fysiologisch proces zijn. Pathologisch: prostaatgroei bij oudere mannen. Fysiologisch: lacterende mammaklieren. Er kan ook een combinatie voorkomen van hyperplasie en hypertrofie.

  • Atrofie: grootte en aantal cellen neemt af. Dit kan optreden als een orgaan niet meer van bloed wordt voorzien, niet meer wordt geïnnerveerd, geen hormonale beïnvloeding meer krijgt of niet meer beweegt.

  • Hypoplasie: er zijn weinig cellen. Een orgaan is dan niet volledig tot ontwikkeling is gekomen en kleiner van omvang.

  • Aplasie: er zijn geen cellen. Het orgaan is wel aangelegd, maar niet tot ontwikkeling gekomen.

  • Agenese: het orgaan is niet aangelegd.

• Kwalitatieve groeistoornissen:

• Metaplasie: een compensatiemechanisme waarbij een uitgerijpt, gedifferentieerd weefsel gaat over in een ander uitgerijpt gedifferenteerd weefsel. Dit is reversibel. Dit kan bijvoorbeeld optreden bij chronische irritatie. Er is dan sprake van een verandering in celtype, die beter bestand is tegen de stress-situatie. Een voorbeeld is de verandering van cilinderepitheel naar plaveiselepitheel in de bronchi onder invloed van nicotine.

• Dysplasie: abnormale, irreversibele metaplasie. Het weefsel wordt ordeloos, de cellen afwijkend (anaplasie). Er is verlies van uniformiteit en differentiatie. Er zijn vaak meer celdelingen dan normaal. Dysplasie is een voorstadium van kanker. Er kan progressie naar een kanker optreden. Dit gebeurd wanneer de cellen door de basale membraan heen breken.

Bij de ongecontroleerde groeistoornissen is er sprake van de vorming van een neoplasma. Dit is een abnormale weefselmassa, waarvan de groei ongecontroleerd is en uitstijgt boven die van het normale weefsel, ook na het stoppen van de stimulus die de verandering veroorzaakte. De overmatige groei is niet van nut, ongunstig voor de gastheer en autonoom. Er kan onderscheid gemaakt worden in:

• Goedaardige tumoren (benigne)

• Kwaadaardige tumoren (maligne)

Een tumor bestaat uit parenchym en stroma. Het parenchym bestaat uit de functionele, authentieke cel, waar de tumor uit is ontstaan. Het stroma bestaat uit omringend bindweefsel, vet en vaten. Dit is dus een stevig stukje weefsel. Hoe steviger dit weefsel, hoe desmoplastischer het stroma.

Benigne en maligne

Benigne

Een benigne of goedaardige tumor is niet invasief, dit wil zeggen dat hij niet in het omliggende weefsel groeit (expansief). Ook is de tumor niet destructief, dat wil zeggen dat de omliggende, normale structuren niet worden aangetast. Ook vormt een benigne tumor geen metastasen. Er is sprake van een lage groeisnelheid, de tumor is scherp begrensd met vaak een kapsel. Ze tonen zelden necrose en geringe mitotische activiteit. De differentiatiegraad is vaak goed. De uitgang van een benigne tumor is –oom. Er zijn echter uitzonderingen, namelijk lymfoom, mesothelioom, melanoom, seminoom, blastoom. Deze tumoren eindigen dan wel op -oom, maar zijn niet benigne! Een benigne tumor kan afkomstig zijn uit epitheliaal weefsel of mesenchymaal weefsel. Afhankelijk hiervan wisselt de naamgeving.

Voorbeelden van tumoren die afkomstig zijn uit epitheliaal weefsel zijn:

• Papilloom: proliferatie van meerlagig plaveiselepitheel (vingervormige uitstulping).

• Adenoom: proliferatie van klierweefsel (buisvorming).

• Cystadenoom: een door epitheel beklede holte gevuld met vocht.

• Papilair cystadenoom: een holte met daarin een kerstboomachtige uitstulping.

• Poliep: een uitstulping (in de darm).

Voorbeelden van tumoren die ontstaan uit mesenchymaal weefsel:

• Chondroom: afwijking van het kraakbeen

• Osteoom: afwijking van het bot

• Leiomyoom: afwijking gladde spierweefsel.

• Rhabdomioom: afwijking dwars gestreept spierweefsel.

• Lipoom: afwijking vetweefsel

• Hemangioom: afwijking endotheel van bloedvaten

• Lymfangyoom: afwijking lymfevaten.

• Melanoom: afwijking huid.

• Mesenthelioom: afwijking long.

• Seminoom: afwijking testis.

Maligne

Hét onderscheid tussen een maligne en benigne tumor wordt gemaakt op basis van metastasering. Maligne tumoren metastaseren, benigne niet. Maligne tumoren groeien invasief, er is sprake van ingroei in omliggende structuren. Ze gaan door de basaalmembraan heen naar omliggende structuren en maken vaak de omliggende omgeving kapot, ze zijn dus ook destructief. Ze kunnen zowel via directe doorgroei als via lichaamsholten (pleura, peritoneum, pericard) als lymfogeen als hematogeen (meestal veneus) mestastaseren. Het is sterk afhankelijk van de tumor wat voor voorkeur ze hebben wat betreft wijze van metastasering. Achter een maligne tumor komt de uitgang carcinoom of sarcoom.

Maligne tumoren, die uit epitheelweefsel ontstaan, krijgen de uitgang –carcinoom. Voorbeelden van epitheliale carcinomen: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, basaalcelcarcinoom, overgangscelcarcinoom, kleincelligcarcinoom, neuroendocriencarcinoom.

Maligne tumoren, die uit mesenchymaal weefsel ontstaan, krijgen de uitgang –sarcoom. Voorbeelden zijn: osteosarcoom en chondrosarcoom.

Ook kan er een maligniteit uitgaan van hematopoietisch weefsel. Denk bijvoorbeeld aan de ziekte van Hodgkin, het non-hodgkin lymfoom en leukemie.

In de onderstaande tabel staan de eigenschappen van een benigne en maligne tumor vermeld:

Wanneer er een tumor wordt ontdekt, wordt gekeken naar de differentiatie van deze tumor. Dat wil zeggen dat er wordt gekeken in hoeverre de tumor nog lijkt op het originele weefsel. Benigne tumoren lijken vaak nog goed op het originele weefsel. Maligne tumoren lijken nog maar slecht op het oorspronkelijke weefsel. Wanneer de differentiatie compleet ontbreekt wordt gesproken over anaplasie.

De differentiatiegraad wordt beoordeeld door te kijken naar de polymorfie van de cellen en kernen, de grootte van de kern nucleoli, het aantal mitosen, de aanwezigheid van atypische mitosen, de oriëntatie van de cellen en de aanwezigheid van necrose. Daarnaast kan nog gekeken worden naar de chromatine (grofkorrelig / hyperchromasie), verstoring van de kern-cytoplasma ratio en de aanwezigheid van tumorreuscellen.

Hoe anaplastischer een tumor, hoe minder de normale functionaliteit is. Soms gaan deze tumoren zelfs een geheel andere functie uitvoeren, zoals het produceren van hormonen, die niet in de ‘normale’ cellen worden gevormd.

Bij metastasering is er tumorimplantatatie los van de primaire tumor. Dit is een kenmerk van maligniteit. Vrijwel alle kankers kunnen metasteren, behalve gliomen in het centraal zenuwstelsel en basaalcelcarcinoom in de huid. Het is niet mogelijk om uit de histologie af te leiden of een tumor het vermogen heeft om te metastaseren. Ten tijde van de diagnose van een solide tumor is er in 30% van de gevallen ook al sprake van metastasen. De metastasen kunnen zich verspreiden via het bloed (hematogeen met name veneus), via de lymfe (lymfogeen) of direct via de lichaamsholten.

Het ontstaan van een tumor is in essentie terug te voeren op ontregeling van de normale celcyclus. Een tumor ontstaat door clonale expansie van één voorlopercel, waarvan het genetische materiaal (DNA) beschadigd is.

Om een tumor te ontwikkelen kan er sprake zijn van DNA-schade in:

• Genen betrokken bij groeistimulatie. Deze mutatie leidt tot ongecontroleerde groeistimulatie. Genen betrokken bij groeistimulatie worden proto-oncogenen (groeistimulerend) en tumorsupressorgenen (groeiremmend) genoemd. Wanneer deze muteren worden zij oncogenen genoemd.

• Genen die geprogrammeerde celdood reguleren

• Genen die betrokken zijn bij de DNA-reparatie

Een teratoom is een gemengde tumor met celtypen uit meerdere kiembladen.

Epidemiologie

Bij mannen komen maligne tumoren het meeste voor in de longen, gastro-intestinaal en de prostaat. Bij vrouwen met name in de borst, de longen, het colon en het rectum. Longtumoren zijn het dodelijkst.

HC 2 – Chirurgie

Het mammacarcinoom is een aandoening die in Nederland relatief veel voorkomt, in vergelijking tot andere landen. De precieze oorzaak hiervan is niet bekend. Wel komen een aantal risicofactoren in Nederland vaker voor dan in andere landen. Zo krijgen Nederlandse vrouwen relatief laat kinderen en geven ze weinig borstvoeding. Uit onderzoek is gebleken dat dit het risico op het krijgen van borstkanker verhoogt. De verhoogde incidentie viel in de jaren ’90 deels te wijten aan het invoeren van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker, waardoor meer gevallen (die normaal gesproken verborgen zouden blijven), ontdekt werden. Tegenwoordig zou daar echter al voor gecorrigeerd moeten zijn.

Op 1 januari 2010 waren er 150.000 vrouwen in Nederland bij wie ooit borstkanker werd vastgesteld. Dit is ongeveer 2,5% van de vrouwelijke bevolking. Het merendeel hiervan is 50-70 jaar. Het aantal levende mannen met borstkanker is 700. Bij 5-10% van de gevallen is er sprake van een erfelijke vorm van borstkanker. In de meeste gevallen blijft de kanker beperkt tot een stadium I of II. In 5% van de gevallen is er sprake van metastasering.

De behandeling van mammacarcinoom bestaat in de meeste gevallen uit een borstsparende operatie (60%). In 70% van de gevallen wordt er ook aanvullende medicamenteuze therapie gegeven. Overall 10 jaaroverleving is nu 77%. De overleving van borstkanker is de afgelopen 10 jaar sterk toegenomen.

Het lifetime risico dat een vrouw in Nederland heeft op borstkanker is 14% (dat is ongeveer 1 op de 8 vrouwen). Gezien de incidentie is er in Nederland een populatiescreening opgezet door middel van een bevolkingsonderzoek. De screening vindt plaats bij vrouwen tussen de 50 en 75 jaar. Bij deze vrouwen wordt eens in de 2 jaar een mammografie gemaakt. Daarnaast is er nog een screening voor vrouwen met een verhoogd risico, bijvoorbeeld vrouwen met een bewezen BRCA-1 of 2 genmutatie of een positieve familie-anamnese. Deze vrouwen krijgen jaarlijks een mammografie, al dan niet met een MRI. Door screening is er een toename van het aantal vroegcarcinomen en daarmee verbetering van de overleving.

Wanneer er sprake is van een knobbeltje in de borst wordt verwezen naar de mammapoli. Hierbij gaat het om vrouwen die zelf met een knobbeltje in de borst naar de huisarts kwamen of om vrouwen die er via het bevolkingsonderzoek uitgepikt zijn. Vaak gaat het om een benigne pathologie (FAD, cyste, mastopathie, etc) en vrouwen met een verhoogd risico. Het kan zijn dat patiënten een maligne aandoening hebben. Het onderscheid tussen maligne en benigne tumoren wordt gemaakt met behulp van de triple diagnostiek:

1. Lichamelijk onderzoek.

2. Röntgendiagnostiek (X-mamma beiderzijds en een echo).

3. Punctie en/of biopt.

De radioloog kan het mammagram beoordelen op hoe verdacht is voor een maligniteit op een schaal van 0 tot 6. Dit heet de BI-RADS classificatie.

Minder dan 2% van de tumoren in categorie 3 blijkt maligne te zijn. In categorie 4 is dit 2-95%, in categorie 5 is meer dan 95% maligne.

Bij een BI-RADS score van 3 of hoger is weefseldiagnostiek noodzakelijk. Er zijn twee soorten mammacarcinomen die hiermee kunnen worden aangetoond: een invasief ductaalcarcinoom of een invasief lobulair carcinoom.

Wanneer de diagnostiek rond is, moet de arts de behandeling gaan vaststellen. Hiervoor dient nog meer informatie over de aandoening verworven te worden. Er moet onderzocht worden wat voor type carcinoom het is door middel van histologie. Het is heel belangrijk om de afmeting van de laesie te bepalen. Dit is vooral van belang voor de soort operatie (wel/niet borstsparend). Ook is het belangrijk om vast te stellen of er metastasen zijn.

Een lobulair carcinoom groeit vaak sprieterig. Hierdoor is de afmeting moeilijk te bepalen. Daarnaast is er bij een lobulair carcinoom grotere kans op multifocaliteit en contralateraal carcinoom. Daarom wordt er bij een lobulair carcinoom altijd eerst MRI van beide borsten verricht, voordat wordt overgegaan op de behandeling.

Conventionele beeldvorming is niet altijd goed beoordeelbaar. Bij een leeftijd onder de 40 jaar hebben de mamma nog veel dens klierweefsel. Hierdoor kan het mammogram moeilijk te beoordelen zijn. Hier moet dan ook een MRI verricht worden.

De afmeting van het carcinoom (T-stadium) is van belang om te bepalen of er een borstsparende operatie wordt uitgevoerd of niet. Eventueel kan bij een te grote tumor downstaging/downsizing middels neoadjuvante systemische therapie plaatsvinden, om later als nog borstsparend te opereren. Deze mogelijkheid moet dus ook goed overwogen worden.

Het is ook belangrijk om te weten of er lymfekliermetastasen in de oksel zijn (N-stadium). Dit heeft prognostische betekenis en daarmee dus invloed op de keuze van (adjuvante) behandeling. Er moet bij pre-operatieve aantoning van kliermetastase altijd een lymfeklierdissectie verricht worden. Is er nog geen aanwijzing voor een lymfekliermetastase, dan wordt er een schildwachtklierprocedure (SNP) uitgevoerd. Hierbij wordt gekeken of de schildwachtklier (de eerste lymfeklier waarop de mamma draineert) is aangedaan. Dit zegt iets over de kans of de volgende klieren ook zijn aangedaan en dus al dan niet verwijderd moeten worden. Vroeger werden meteen alle klieren weggehaald, maar dit geeft veel nadelige bijwerkingen zoals lymfoedeem van de arm.

Voordat uiteindelijk tot operatie wordt over gegaan is het ook belangrijk om kenmerken van de individuele patiënt te bekijken, zoals diens conditie en leeftijd (bij een hogere leeftijd sneller een ablatio mammae), of de tumor goed palpabel is (zo niet, dan moet er pre-operatieve röntgenmarkering plaatsvinden) en natuurlijk wat de wens van de patiënt zelf is. Dit alles wordt in multidisciplinair overleg besproken.

Er zijn 4 mogelijkheden voor operatie:

• Een radicale mastectomie volgens Halsted. Tegenwoordig wordt een radicale mastectomie niet meer zoveel gedaan. Bij deze operatie wordt een mamma amputatie uitgevoerd. Daarbij worden de hele m. pectoralis major en minor weggehaald en er wordt een OKT (okselkliertoilet/dissectie) verricht. Dit wordt tegenwoordig alleen nog gedaan in uitzonderlijke situaties, bijvoorbeeld bij ingroei van de tumor in de spier.

• Een gemodificeerde radicale mastectomie volgens Madden (GRM). Dit is een mastectomie waarbij alleen de fascie van de m. pectoralis major wordt meegenomen (in plaats van de hele spier) en er ook een OKT wordt verricht (bij grote tumoren of multifocaliteit).

• Een ablatio mammae (met of zonder SNP). Hierbij worden de mamma en de fascie van de m. pectoralis major verwijderd. Er vindt geen OKT plaats.

• (Röntgengeleide) lumpectomie (met of zonder SNP of OKT), oftewel een borstsparende operatie. De chirurg kan minder rigoureus te werk gaan, maar het levert cosmetisch wel een mooier beeld op. Wel is er een grotere kans op een recidief. De chirurg snijdt tot in de fascie en neemt dat mee, hij sluit het klierweefsel weer zodat er geen enorme deuk ontstaat. Wanneer de tumor niet goed voelbaar is kan er röntgengeleid een draad worden aangebracht met een ankertje. Dit ankertje wordt op de plaats van de tumor gelegd, zodat de chirurg via de draad de plek van de tumor goed kan vinden. Een lumpectomie moet altijd in combinatie met adjuvante radiotherapie worden toegepast.

De okselklierstatus is erg belangrijk om te weten voor de prognose en voor de behandeling. Een okselklierdissectie heeft een hoge morbiditeit (lymfoedeem aan de arm, seroom, pijnklachten, beschadiging van de nn. thoracicus longus en/of thoracodorsalis). 10-30% van de patiënten die een OKT hebben ondergaan krijgen lymfoedeem op lange termijn. Een alternatief is de schildwachtklierprocedure. Er wordt een radioactief stofje in de tumor gespoten waardoor de weg die eventueel door losse tumorcellen kan worden bewandeld wordt nagebootst. De lymfeklieren waarop het stukje tumorweefsel draineert, zullen op korte termijn de meeste radioactiviteit bevatten. Deze worden zichtbaar gemaakt met een röntgenscan. Vaak wordt ook nog een blauwe kleurstof ingespoten om de lymfeklier nog beter te kunnen vinden. Bij de operatie wordt deze lymfeklier verwijderd. Vervolgens wordt het door de patholoog onderzocht op de aanwezigheid van tumorcellen. Het idee is dat als de eerste lymfeklieren tumornegatief zijn, de andere dat ook zullen zijn. Er hoeven dan geen verdere stappen worden ondernomen. Wanneer de lymfeklier tumorpositief is, moet alsnog een lymfeklierdissectie worden uitgevoerd. Door deze manier van behandelen is er een forse vermindering van de morbiditeit.

Er zijn verschillende reconstructiemogelijkheden na borstamputatie. Deze worden, indien gewenst, direct uitgevoerd, wanneer de kans op postoperatieve radiotherapie minder dan 50% is. Wanneer de kans op postoperatieve radiotherapie meer dan 50% wordt de reconstructie tot tenminste 1 jaar na de behandeling uitgesteld, wanneer er zich geen metastasen of recidieven voordoen. De reconstructie kan worden gedaan met behulp van een prothese of met eigen materiaal.

Na een mammasparende operatie wordt er altijd radiotherapie uitgevoerd. De combinatie van een mammasparende operatie (MSO) en radiotherapie wordt mammasparende therapie (MST) genoemd. Afhankelijk van de tumorstadiering en risicofactoren op locoregionaal recidief wordt er ook locoregionale radiotherapie gegeven. Afhankelijk van de tumorstadiering en de risicofactoren op lange afstand metastase wordt er systemische therapie gegeven.

Risicofactoren voor recidieven en metastasen zijn:

• Jonge leeftijd

• Lymfekliermetastasen

• Tumorgrootte

• Bloom and Richardson gradering

• Lymf- en angioinvasie

• Triple negatief (geen oestrogeen, progesteron en Her2-neu receptoren)

• Hoogrisico bij Mammaprint (70 genenprofiel van de tumor, waarmee de lange termijn risico op metastasering kan worden ingeschat)

HC 3 – Radiotherapie

Bijna de helft van alle kankerpatiënten moet radiotherapie ondergaan. Daarvan wordt de iets meer dan de helft in opzet curatief bestraald, de overige 40% palliatief. Radiotherapie is het behandelen van goed- en kwaadaardige aandoeningen met ioniserende straling. De eenheid van deze straling is Gray, 1 Gray (Gy) staat gelijk aan 1 Joule/kg.

Meestal wordt de therapie gedaan met elektromagnetische straling, waarbij fotonen op de tumor worden geschoten. Fotonen dringen redelijk diep door weefsels heen. Deeltjesbestraling is een andere optie. Hierbij kun je protonen schieten (dit is vrij duur en wordt daarom weinig gebruikt) of elektronen schieten (dit is minder duur, maar je kan er ook minder goed mee richten en je komt minder diep).

Fotonen hebben een groot doordringend vermogen. De energie van de fotonen wordt vaak pas een paar cm onder de huid afgegeven (huidbesparend effect), hierdoor zijn er relatief weinig bijwerkingen. Er is ook een scherpe bundelbegrenzing mogelijk en er is niet veel verschil tussen absorptie door bot, spieren of vet.

Een foton is een pakketje energie. Dit pakketje energie komt in aanraking met atomen. Het zorgt er dan voor dat deze atomen in de ionisatie of excitatiestand komen. Hierdoor komen er elektronen vrij. De vrije elektronen veroorzaken moleculaire schade en radicaal vorming ter plaatse. Radicalen zijn instabiele stoffen die een reactie aangaan met organische moleculen waardoor er een biologisch effect wordt bereikt.

Deeltjesbestraling zorgt direct voor moleculaire schade en radicaalvorming.

Het gaat dus om een directe (moleculaire schade) en een indirecte (radicaalvorming) route. De directe route zorgt voor 1/3 van de schade en de indirecte route voor 2/3.

Het effect van ioniserende straling komt vooral tot uiting in delende weefsels, zoals tumoren, maar ook huid en darm. Hier treedt dan ook de meeste schade op. Gezonde cellen herstellen over het algemeen beter dan maligne cellen.

Het effect van de ioniserende straling hangt af van de dosis:

Bij een lage dosis treedt celbeschadiging op die nog hersteld kan worden: sublethale schade. Het geeft tevens ook chromosoomabberatie. Al deze schade is nadelig en verhoogt de kans op nieuwvorming van een tumor. Bij een hoge dosis treedt celdood op, de proliferatie (celdeling) stopt gewoon of er treedt apoptose op.

Fractionering is de het geven van meerdere keren lagere doses bestraling, in plaats van één keer een hoge dosis bestraling. Deze keuze hangt af van het herstel van sublethale schade, de invloed van de celcylus, de invloed van hypoxie en de vasculaire respons en de stralengevoeligheid (α) en celdensiteit (N).

Er zijn verschillende vormen van herstel van sublethale schade:

• Accuraat. De cel overleeft zonder problemen. Dit doen gezonde cellen van gezond weefsel meestal.

• Misrepair. De cel overleeft, maar is genetisch veranderd. Dit kan tumorinductie als gevolg hebben. Na 20-30 jaar kan er een secundaire tumor ontstaan in het gebied waar je hem bestraald hebt. Dit is vaak geen probleem, omdat het om een relatief oude patiëntenpopulatie gaat. Bij kinderen vormt dit echter wel een probleem.

• Inadequaat. Hiervan is sprake wanneer er celinactivatie optreedt of celdood. Dit kan komen door mitotische dood, apoptose (gereguleerd) of permanente arrest, de cel kan dan niet meer delen.

Een cel maakt elke keer een celcyclus door. In G1 gaat hij groeien, dan is er een synthese fase (S) en dan is er een voorbereiding op de mitose (G2) en uiteindelijk vindt deling plaats (M). Wanneer een cel bestraald wordt in de G1 fase heeft de straling nauwelijks invloed. De cellen zijn sensitief wanneer het DNA open en bloot ligt, in het delingsgedeelte, dus in de G2/M fase. Als de cel constant wekenlang bestraald wordt, wordt de kans dat hij getroffen wordt in de delingsfase groter. Er is dan een grotere kans om de cel te doden. De cel is resistent voor straling in de late S fase en zeer resistent in de G1 fase.

Het effect van radiotherapie wordt bereikt door elektronen die kapot gaan en door de vorming van radicalen. Voor dit laatste is wel zuurstof nodig. In een zuurstofarme (hypoxe) omgeving is de kans op radicaalvorming dus minder en is de kans dat de cel dood gaat dus ook kleiner.

De hoeveelheid straling die gegeven wordt is afhankelijk van de stralingsgevoeligheid van de tumor (20-80 Gy) en de grootte van de tumor. Het maximum wordt bepaald door de kans op complicatie, dit wordt vooral bepaald door de plaats waar de tumor gelokaliseerd is (in de buurt van belangrijke organen), bijvoorbeeld in de hersenen, nieren, speekselklieren en darmen.

De therapeutische breedte van radiotherapie wordt bepaald door de mogelijkheid om verschil te maken tussen tumor en normaal weefsel. Dit kan worden gedaan door fractioneren, beeldgestuurde therapie en gelokaliseerde therapie.

Het effect van de bestraling zelf wordt bepaald door de totaal te geven dosis (in Gray), de dosis per fractie, het aantal fracties, toevoegen van chemotherapeuticum en het totale tijdschema van de serie van bestralingen. Bestralingen moeten dag in dag uit herhaald worden. Eigenlijk zou het ook in het weekend moeten maar dat is om praktische redenen niet handig.

De bestralingsindicatie wordt in het multidisciplinair overleg besproken. Er wordt gekeken naar de histologie, lokalisatie van de tumor, stadiëring en de conditie van de patiënt.

Bij een palliatieve behandeling worden er bij voorkeur weinig, hoog gedoseerde stralingsfracties gegeven. Dit omdat de kwaliteit van leven er op achteruit gaat als een patiënt dagelijks naar het ziekenhuis moet om bestraald te worden. Er worden 1-10 fracties van 3 Gy tot 8 Gy per fractie gegeven. Er wordt gekozen tussen 1 keer 8 Gy, 4 keer 5 Gy of 10 keer 3 Gy.

Bij een curatieve behandeling worden 16 tot 35 fracties gegeven, van 1,8 tot 2,66 Gy per fractie. Er worden dan 30 fracties met 1,8 Gy, 25-35 fracties met 2 Gy, 30 met 2,2 Gy of 16 fracties met 2,66 Gy gegeven. Het doel is om de patiënt tumorvrij te maken.

Er kan ook nog zoiets zijn als hypofractionering: een curatieve, zeer gelokaliseerde radiotherapie. Dit wordt ook wel stereotactische radiotherapie genoemd. Dit vindt plaats in 3 keer 18 Gy, of 1 keer 20 Gy. Het gaat hier om een heel klein gebiedje ergens in het lichaam dat een hele hoge dosis krijgt, zonder al te veel normaal weefsel mee te bestralen. Dit wordt tegenwoordig steeds meer gedaan.

Algemene bijwerkingen van radiotherapie zijn vermoeidheid en misselijkheid. Verder zijn de bijwerkingen afhankelijk van waar je bestraald wordt. Sommige bijwerkingen zijn dus heel specifiek. Specifieke bijwerkingen zijn:

• Epidermolyse: roodheid en schilfering van de huid (bestraling huid)

• Haaruitval (bestraling huid)

• Mucositis (bestraling slijmvlies)

• Diarree en misselijkheid (bestraling darm)

• Frequente mictie (bestraling blaas)

• Aplasie (bestraling beenmerg)

• Pneumonitis (bestraling long)

• Hersenoedeem (bestraling hersenen)

Chronische bijwerkingen zijn in het algemeen een bepaalde kans op tumorinductie na tientallen jaren. Specifieke bijwerkingen zijn:

• Teleangiectasieën, verkleuring van de huid (bestraling van de huid)

• Chronische atrofie van het slijmvlies of ontsteking (bestraling van de slijmvliezen)

• Fibrose (bestraling van bindweefsel)

• Verminderde longfunctie (bestraling longen)

• Verminderde cognitie (bestraling hersenen)

• Steriliteit (bestraling reproductie-organen)

• Verminderde productie van hormonen (endocriene bestraling)

Alvorens men begint aan het bestralen van een nieuwe patiënt moet worden bepaald waar precies bestraald moet worden. Dit wordt gedaan met behulp van (PET-)CT en MRI. Vervolgens wordt de tumor ingetekend. Soms wordt de precieze positie geverifieerd door de toediening van goudmarkers in de tumor. Hierdoor kan de tumor ook tijdens de ademhaling en bewegingen in rust van de patiënt, gevolgd worden en worden omringde weefsels beter bespaard. Met behulp van MLC fieldshape wordt een 3D-beeld van de tumor gemaakt.

Er zijn twee soorten bestralingen: electieve bestraling en lokale bestraling. Bij electieve bestraling gaat het om een heel orgaan of een kliergebied. De dosis is niet al te hoog en eventueel wordt er een boost gegeven op de oorspronkelijke tumor. Dit wordt gedaan bij de mamma, de blaas, het rectum, lymfomen, een endometriumcarcinoom of bij TBI (totale lichaamsbestraling).

Lokale bestraling is bestraling van een klein orgaan of alleen de tumor met een kleine marge. Dit kan bij de prostaat, bij een hersentumor, een kleine longtumor of een huidtumor. Dit wordt ook toegepast bij palliatieve bestraling van botmetastasen.

Zeer lokale bestraling met stereotactische bestraling wordt toegepast bij een hersentumor en longtumor.

HC 4 – Systemische therapie

De besluitvorming in de oncologie is multidisciplinair. Aanwezige disciplines zijn: chirurg, patholoog, radioloog, radiotherapeut en internist-oncoloog.

De behandeling van mammacarcinoom bestaan uit twee onderdelen. Ten eerste de locoregionale behandeling door middel van chirurgie en radiotherapie. Dit is het belangrijkste. Ten tweede de systemische behandeling. De systemische behandeling kan adjuvant (na de locoregionale behandeling om achtergebleven tumorcellen te elimineren) of neo-adjuvant (voor de locoregionale behandeling om de tumor te verkleinen) worden toegepast. Het doel van de adjuvante therapie is het verbeteren van de 10 jaars overleving. Neo-adjuvante behandeling is risicovol. Men kan namelijk pas na 3 behandelingen (= 9 weken) zien of de chemotherapie aanslaat. Als je er dan pas achterkomt dat de therapie niet is aangeslagen, heeft de tumor 9 weken lang verder kunnen delen en metastaseren en is je prognose slechter.

De systemische behandeling heeft vaak een curatief doel: je wil de patiënt langer laten leven en de recidiefkans verkleinen. In sommige gevallen is de behandeling palliatief. De kwaliteit van leven is hierbij het belangrijkst. Hiervoor zul je dus de intensiteit van de behandeling moeten verlagen. Je behandelt de mogelijk aanwezige microscopische metastasen.

In 2008 is voor het laatst de nationale richtlijn wat betreft adjuvante systemische therapie herzien: ‘Elke patiënte met een primair operabel mammacarcinoom kan in principe baat hebben bij behandeling met adjuvante systemische therapie’. (CBO consensus 2008). Op dit moment wordt de adjuvante systemische therapie toegepast bij iedereen waarbij de geschatte verbetering van de 10 jaarsoverleving meer dan 4% is.

Risico-inschatting gebeurd op basis van leeftijd, stadium van de ziekte (tumorgrootte en okselkliermetastasen) en weefselkenmerken (differentiatiegraad, aantal delende cellen, receptoren).

Tegenwoordig wordt deze keuze steeds meer digitaal ondersteund. Er is een grote Amerikaanse database waar duizenden vrouwen in zijn opgeslagen. Daar kunnen de gegevens van een individuele patiënt ingevuld worden. Dit programma kan de winst uitdrukken van de behandeling. Er moet altijd besproken worden met de patiënt of ze dit wel willen zien, dit kan heel ingrijpend zijn. De gecombineerde winst moet 4% of meer zijn, omdat anders de behandeling niet aangeboden mag worden. Je moet je realiseren dat het een heel toxische behandeling is die heel lang duurt.

Systemische therapie bestaat uit drie verschillende typen: chemotherapie, targeted therapie en endocriene therapie.

Chemotherapie is een combinatie van celdodende middelen, de zogenaamde cytostatica. Deze kunnen via een infuus of in tabletvorm worden toegediend en het zijn allemaal middelen die ingrijpen op de celdeling. Ze hebben vooral een effect op cellen die snel delen, waaronder dus tumorcellen. Bijwerkingen treden vooral op in cellen die van nature ook snel delen, zoals de cellen in de huid (haarfollikels) of in het beenmerg.

Endocriene therapie grijpt aan op hormoonreceptoren op de tumor.Bij een mammacarcinoom wordt altijd de hormoongevoeligheid getest. Wanneer er bepaalde hormoonreceptoren in het tumorweefsel aanwezig zijn, kan hiervan gebruik worden gemaakt bij de endocriene therapie. Dit is een anti-hormonale therapie. Dit is dus alleen maar zinvol wanneer er ook daadwerkelijk hormoonreceptoren in de tumor aanwezig zijn.

Zo kan de endocriene therapie er op gericht zijn de stimulerende werking van het vrouwelijk geslachtshormoon (oestrogenen) uit te schakelen. Voor de menopauze wordt er LH en FSH in het brein aangemaakt dat het ovarium aanzet tot aanmaak van vrouwelijke hormonen. Er is echter nog een route waarlangs het vrouwelijk hormoon geproduceerd kan worden. Deze route is zowel voor, als na de menopauze actief. De route loopt via de bijnierschors. Het in de hersenen geproduceerde ACTH stimuleert de bijnierschors tot de productie van androgenen. Deze androgenen kunnen door aromatase worden omgezet in oestrogenen.

De hormoonblokkade kan op een heleboel manieren gedaan worden: de LH en FSH productie kan gestopt worden, de ovaria kunnen operatief verwijderd worden, de hormoonreceptor kan op het niveau van de mamma geblokkeerd worden en aromatase kan geblokkeerd worden. De aromataseremmers en tamoxifen worden het meest gebruikt, vaak in combinatie met een LHRH agonist.

Bijwerkingen die kunnen optreden bij endocriene therapie zijn: opvliegers, zweten, vaginale klachten en verlies libido, uitdrogen en dunner worden van huid en haar, maag-darm klachten, gewichtstoename, botontkalking, moeheid, depressie en angststoornissen en een verhoogde kans op trombose.

Targeted therapy grijpt aan op de Her- familie van receptoren, en dan met name de Her2/Neu receptor. Er zijn 4 types bekend, waarvan deze het belangrijkst is. Dit is een receptor die in normale omstandigheden ook op de celmembraan voorkomt, maar bij een kankercel, en dan specifiek bij een borstkankercel, is hij soms geamplificeerd (bij 20% van de patiënten). Normaal is het een receptor voor een epidermale groeifactor. Door de versterkte aanwezigheid bij sommige gevallen van borstkanker, maakt het de ziekte agressiever. De overleving van patiënten met een Her2/Neu positief carcinoom was veel slechter (3 jaar) dan die van patiënten die hier negatief voor zijn (6-7 jaar).

Door een beter begrip en veel onderzoek heeft dit geleid tot een heel andere behandeling van deze patiënten. De receptor bindt met een ligand en geeft dan via een hele cascade een signaal aan de celkern wat de cel aanzet tot celdeling. Als de Her2/Neu receptor dus in overdaad aanwezig is, wil de tumor enorm gaan groeien en vertoont deze dus agressiever gedrag. Door onderzoek is trastuzumab (Herceptin) ontwikkeld. Dit is een blokkeerstof van deze receptor. Het zorgt ervoor dat er geen binding plaats kan vinden met het ligand en dat er dus geen delingsproces op gang komt. Het heeft een hoge affiniteit en specificiteit. Her2/neu-positieve patiënten krijgen Herceptin, in combinatie met chemotherapie, ruim een jaar na de lokale behandeling. Inmiddels is bekend dat dit de kans op terugkomst van ziekte met meer dan 50% verminderd. De prognose is nu beter dan die van mensen die HER2-negatief zijn.

HC 5 – Pathologie van de mamma

De mamma is in feite een gemodificeerde zweetklier. Het bestaat voor het grootste deel uit vet. In de mammae zitten ongeveer 8 melkgangen en deze verdelen de mammae in segmenten. De man heeft alleen melkgangen, de vrouw heeft ook klierweefsel. Het klierweefsel in combinatie met de melkgang vormt een ductolobulaire unit. Voor de melkgang wordt ook wel het woord ductus gebruikt: een ductus lactiferus. Het kliefweefsel dat de melk maakt noemen we de lobulus. In de buisjes zit epitheel. Dit epitheel maakt melk. Dit wordt afgevoerd via de ducti. Ducti zijn omgeven door contractiel myoepitheel. De lobjes zijn bekleed met lobulair epitheel (melkvormend) en de ducti met ductaal epitheel. Er zijn twee verschillende carcinomen: één type gaat uit van het ductaal epitheel (ductaal carcinoom) en het andere type van het lobulair epitheel (lobulair carcinoom).

De meeste knobbeltjes waarmee vrouwen bij de huisarts komen zijn goedaardig. Deze goedaardige afwijkingen in de mammae worden samengevat in één soort noemer: de fibrocysteuze veranderingen ofwel mastopathie. De fibro-component in dit woord staat voor een toename van bindweefsel en de cysteuze component voor een toename van de melkgangen. Fibrocysteuze veranderingen worden ingedeeld in een aantal subtypes:

• Cysten, ductectasien. Ducti zijn verwijd en bevatten vocht.

• Apocriene metaplasie in de mammae. Het ductale epitheel ziet er niet meer normaal uit. Er is veel roze cytoplasma. Het gaat terug naar het uiterlijk van een zweetklier, een apocriene zweetklier.

• Papillomatose. Dit ontstaat wanneer er ductaal epitheel gaat prolifereren. Een papilloom is een toename van buisjes en stroma die zich bevindt in de melkgang als een poliepje dat uitbocht in het lumen van de melkgang. Het kan allerlei klachten veroorzaken die nadere diagnostiek noodzakelijk maken.

• Epitheliale hyperplasie (ductaal, lobulair). Dit is een toename van het epitheel zonder dedifferentiatie. Wanneer er wel sprake is van dedifferentiatie spreken we van dysplasie. Vaak is er ook een toename van buisjes, geen toename van stroma.

• Scleroserende adenose. Dit is een toename van de buisjes en het bindweefsel.

De relatie tussen een mastopathie en het relatieve risico op een mammacarcinoom is als volgt:

• Geen risico bij cysteuze veranderingen of ductectasien, apocriene metaplasie en geringe hyperplasie.

• Licht toegenomen risico (1,5-2x) bij een matige tot uitgebreide epitheel hyperplasie zonder atypie.

• Duidelijk toegenomen risico (4-5x) bij atypische ductale of lobulaire hyperplasie.

Let wel op goed: mastopathie geeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van een maligniteit, maar is geen premaligne aandoening.

Voorstadia van het mammacarcinoom zijn:

• Atypische ductale hyperplasie. Hyperplasie op zich is goedaardig. Het epitheel vormt hele rare bruggetjes en verbindingen onderling, verder zijn de kernen groot en is er weinig cytoplasma.

• Cilindercel laesie.

• Ductaal carcinoom in situ (DCIS, graad I, II en III). De graden geven aan of het DCIS goed (I), matig (II) of slecht (III) gedifferentieerd is. Naarmate de tumor slechter gedifferentieerd is, is de groeisnelheid hoger en is er eerder een invasieve component aanwezig. De behandeling bestaat uit een radicale verwijdering gevolgd door radiotherapie. Deze afwijking gaat uit van het ductus.
  Deze komt het meest voor en behoeft behandeling. Het is een segmentaal proces, ieder segment heeft één melkgang. Als die ene melkgang weg wordt gehaald is de patiënt in principe van het DCIS genezen. Als het niet wordt weggehaald is er een kans op een recidief in het gebied van het segment waar de afwijking in aanwezig is.
  Bij een DCIS zijn allerlei subtypen te onderscheiden, een voorbeeld is het cribriforme type. Er zijn dan allemaal gaten te zien. Er is ook een micropapillaire variant, hierbij heeft het melkgangepitheel allemaal uitstulpinkjes: de papillen.
  Bij een DCIS van graad II worden de cellen en de kernen groter, hebben ze een monotoon aspect en zijn ze wel atypisch maar een belangrijk kenmerk is vooral dat het cellichaam (cytoplasma) toeneemt in grootte. Er kunnen ook microcalcificaties voorkomen.
  Een DCIS van graad III heeft hele grote kernen. Hoe groter het cytoplasma en hoe groter de kernen, hoe slechter gedifferentieerd. Ook hier kunnen microcalcificaties voorkomen. Dit is heel goed op een mammogram te zien, daarom is het bevolkingsonderzoek zo effectief. De voorstadia kunnen worden gevonden, met behulp van kalk.

• Lobulair carcinoma in situ. Dit gaat uit van het melkvormende epitheel (de klier). Deze vorm is vaak multifocaal en bilateraal. Het is een diffuus proces dat maligne kan worden. Het kan er 20 jaar zitten voor het maligne wordt, invasieve groei is overal mogelijk. De enige optie is het radicaal te verwijderen met een mastectomie. Er is sprake van een mutatiein het E-cadherine-gen. Hierdoor laten cellen snel los en kunnen ze groeien in de omgeving, dit veroorzaakt dus de invasieve en diffuse component. Ook kunnen ze hierdoor snel metastaseren. De cellen vullen het lobje helemaal op. Wanneer cellen loslaten uit hun lobje ontstaat een invasief lobulair mammacarcinoom.

Er zijn heel veel types invasieve mammacarcinomen, waaronder het invasief ductaal carcinoom (80%), het invasief lobulair carcinoom (10%), het medullair carcinoom (2%), het mucineus carcinoom (2%), het tubulair carcinoom (2%), en overigen (4%). Het maakt voor de behandeling niet uit om welk type het gaat, maar wel voor de prognose. Het is belangrijk voor de patholoog en voor de kliniek om onderscheid te maken om welk subtype het gaat.

Een invasief ductaal carcinoom maakt vaak buisjes omdat hij uitgaat van de melkgangen. Dat in tegenstelling tot het invasieve lobulair carcinoom. Dit groeit in de vorm van losse cellen (door het defecte E-cadherine gen) in het bindweefsel. Het groeit allemaal in rijtjes achter elkaar, die rijtjes noemen we indian files. Dit doen alleen lobulaire carcinomen.

Voor alle tumoren geldt een specifieke TNM classificatie. De T staat voor de diameter van de tumor, de N voor het aantal of de lokalisatie van lymfekliermetastasen en de M voor het aantal metastasen op afstand.

Factoren die de prognose van het mammacarcinoom bepalen zijn:

• De grootte van de tumor.

• De lymfeklierstatus. Deze is buitengewoon belangrijk voor de prognose van de patiënt. Bij geen lymfekliermetastasen is 80% na 5 jaar, en 60% na 10 jaar nog in leven. Bij lage lymfekliermetastasen is dit nog 60% resp. 40% en bij hoge lymfekliermetastasen nog 30% resp. 10%. Over alle patiënten gezien is 60% na 5 jaar nog in leven en 40% na 10 jaar.

• De histologie/het type tumor: tubulair/mucineus/lobulair/ductaal/medullair.

• De differentiatiegraad: het percentage buisvorming en de cytonucleaire atypie.

• De groeisnelheid (de mitose index per 2 mm², ook wel de MAI genoemd, de mitose activiteits index).

• ER/PR status. Op de kernen van de tumorcellen kunnen receptoren voor oestrogenen en/of progesteron aanwezig zijn. De aanwezigheid van deze receptoren kunnen worden aangetoond met een kleuring van de kernen.

• Aanwezigheid of afwezigheid van Her2neu overexpressie. Her2neu-receptoren bevinden zich in de celmembraan en deze kleurt dan positief. Als de membraan overexpressie vertoont dan kunnen patiënten behandeld worden met Herceptin, anders is de behandeling te duur of slaat niet aan.

Van belang is om je te realiseren dat alle patiënten anders zijn en dus ook een verschillende behandeling nodig hebben.

Deel 2 – MTE/Interactieve colleges

MTE 1 – Borstkanker

De vragen uit deze MTE zijn afkomstig uit het blokboek Gezonde en zieke cellen II, CRU2006/Bachelor, Jaar 2, cursusjaar 2014-2015.

Casus 1

Het gaat om een vrouw van 30 jaar met een knobbeltje in de borst, een palpabele tumor in de linker mamma. Je begint altijd met de anamnese: bij mevrouw is het knobbeltje niet pijnlijk, het knobbeltje heeft ze 3 dagen geleden ontdekt, er zijn geen andere veranderingen, zoals intrekking van de tepel of huidveranderingen (rode verkleuring), mevrouw is aan de pil. Mevrouw heeft geen last van tepelvloed (je bent vooral geïnteresseerd in de bloederige tepelvloed), ze heeft geen familieleden bekend met borstkanker of ovariumkanker. De leeftijd waarop deze familieleden dit zouden hebben gekregen is van belang, ook moet er gevraagd worden naar prostaatkanker en ovariumcarcinoom en of er al eerdere operaties aan de borst waren. Bij mevrouw is dit allemaal niet het geval.

Vervolgens wordt overgegaan op de triple diagnostiek: lichamelijk onderzoek, röntgendiagnostiek en weefseldiagnostiek.

• Lichamelijk onderzoek

Bij lichamelijk onderzoek worden beide borsten onderzocht, niet alleen diegene waar het knobbeltje zit. Bij lichamelijk onderzoek wordt gelet op:

• Inspectie: kleur, vorm en symmetrie. Ook kijk je naar de huid en de tepel.

• De plaats: in welk kwadrant? De kwadranten onderscheiden we in lateraal boven, lateraal onder, mediaal boven en mediaal onder (in beide borsten).

• Consistentie. Dit omschrijven we niet als hard en zacht maar als vast of week aanvoelend.

• Beweeglijkheid: Zit het knobbeltje vast aan de onderlaag en bovenlaag?

• Afgrensbaarheid.

• Glad aanvoelend of hobbelig.

• Grootte.

• Lymfeklieren. Deze voel je in de oksel en supraclaviculair.

Op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek heb je nu de volgende gegevens: het gaat om een jonge vrouw met een onbelaste familieanamnese, het knobbeltje is kort aanwezig en bij lichamelijk onderzoek blijkt dat in de linker mamma een gladde, vast-elastische, palpabele tumor zit die niet vast zit aan de onderlaag. De doorsnede is circa 1,5 cm doorsnede en de tumor bevindt zich in het laterale boven kwadrant. Hij is goed afgrensbaar en het oppervlak is een beetje hobbelig. Er zijn geen intrekkingen in de huid, aan de tepel worden ook geen veranderingen gezien. In de rechter mamma zijn geen palpabele afwijkingen te ontdekken. Locoregionaal worden geen palpabele lymfeklieren gevonden.

Het is belangrijk eerst onderscheid te maken tussen goedaardig of kwaadaardig. Op grond van deze gegevens lijkt een goedaardige tumor de meest waarschijnlijke optie. We nemen geen genoegen met alleen anamnese en lichamelijk onderzoek, er wordt eigenlijk altijd ook röntgendiagnostiek verricht. Als er dan nog twijfel is over de aard wordt er ook weefseldiagnostiek verricht.

• Röntgendiagnostiek

De volgende stap in deze casus is een mammografie. Ook zou een echografie kunnen worden gedaan. Op het mammogram kleurt klierweefsel wit. Bij jonge vrouwen is het dus lastiger te lezen, omdat die meer klierweefsel hebben dan oude vrouwen. Oudere vrouwen hebben over het algemeen een zwarter mammogram. Op de mammografie kijk je op zowel links als rechts, naar de verschillen in densiteit en of er micro-calcificaties te zien zijn. In dit geval zijn geen micro-calcificaties te zien, maar wel een wat wittige ronde schaduw. Op de echografie is een donker gekleurd gebiedje te zien wat in een lichter gekleurde omgeving ligt.

Het verschil tussen goed- en kwaadaardig is de gladde begrenzing, dit past bij goedaardig. Bij een maligniteit zie je vaak echt een stervormige verlichting met uitlopers, daar is hier geen sprake van dus het gaat om een goedaardige mamma-afwijking.

DD: fibroadenoom, cyste, mastopathie en mammacarcinoom.

• Weefseldiagnostiek

De uiteindelijke diagnose kan worden gesteld met behulp van weefseldiagnostiek. Er bestaan de volgende mogelijkheden voor weefseldiagnostiek:

• Een histologisch biopt. Dit is het meest duidelijk, in dit geval wordt er een histologisch biopt gedaan. Dit betekent dat er een pijpje weefsel met een dikke naald uit een laesie gesneden wordt. Dit kan met een echo (als hij echografisch gezien wordt), maar op een echo kan je kalkjes niet zien. Een nieuwe optie zijn de stereotactische naaldbiopten waarbij door de naald kalkjes worden gedetecteerd bij niet-palpabele laesies of micro-calcificaties. Als het niks oplevert kan een diagnostisch chirurgisch excisiebiopt worden gedaan als het niet helemaal duidelijk om wat voor afwijking het gaat. Soms zit er te weinig weefsel in het biopt, dan wordt de chirurg gevraagd of hij de hele laesie eruit wil snijden. Dan kan de patholoog deze hele laesie onderzoeken. Histologie is een betrouwbare diagnose. Een histologisch biopt moet 20 uur fixeren, doorgevoerd worden, ontwaterd worden, in plakjes gesneden worden, etc. Je bent minstens 30 uur verder voor de diagnose gesteld kan worden. Dit vereist dus tenminste 24 uur. Het voordeel is echter wel dat het histologisch biopt het mogelijk maakt om de tumor in zijn oorspronkelijke omgeving en samenhang met andere cellen kan bestuderen.

• Een cytologisch biopt. Dit is een fine needle aspiration. Dit kan alleen bij palpabele afwijkingen verricht worden, zo nodig of mogelijk onder de echo. Met een hele dunnen naald worden losse cellen opgezogen uit een verdachte laesie. De cellen worden op een glaasje gestreken, er kan dan heel snel gezien worden of het om een goedaardige of een kwaadaardige laesie gaat. Binnen een kwartier heb je al een uitslag. Deze techniek is dus veel sneller dan het weefselbiopt. Een nadeel is dat het soms niet goed te zien is, dan moet er toch meer diagnostiek worden verricht. Het cytologische biopt is een hele snelle en elegante manier om een uitsluitsel te krijgen. Vooral bij goedaardige afwijkingen wordt het veel gedaan. Het kan alleen als de tumor palpabel is, alleen dan kan je er namelijk een naald insteken, daarnaast zijn er geen tumormarkers.

Bij mevrouw wordt een histologisch biopt verricht. Dit blijkt echter niet representatief te zijn. De chirurg heeft dan waarschijnlijk naast de afwijking geprikt. Je kan dan zowel de hele afwijking eruit snijden of nog een histologische punctie verrichten. Je wilt wel uitsluiten dat het geen maligniteit is, dus een chirurgisch excisie biopt verricht. Dit komt niet vaak meer voor. De afmetingen van de afwijking waren 6,5x3,5x2,0 cm. Het gaat om een fibro-adenoom en het is dus gelukkig goedaardig. Het heeft een glad kapsel.

Diagnose

Een fibro-adenoom is een goedaardige afwijking die veel bij jonge vrouwen voorkomt. Histologisch wordt veel bindweefsel gezien met dichtgedrukte melkgangen. Het komt met name voor bij pre-menopauzale vrouwen onder de 30 jaar. Het is een benigne afwijking en heeft een epitheliale en een stromale component, zonder atypie. Bij palpatie is het vast en glad aanvoelend en altijd mobiel. 5% bevat een carcinoma in situ. Deze afwijking wordt er dus liever gewoon in zijn totaliteit uitgehaald. Vrouwen hebben een verhoogd risico op een mammacarcinoom, afhankelijk van de familieanamnese. De behandeling is meestal expectatief en bij groei en/of een positieve familieanamnese wordt een excisie (verwijdering) verricht. Ook wanneer er pijnklachten zijn kan dit worden overwogen.

Casus 2

Het gaat om een patiënte van 50 jaar, ze kreeg een eerste oproep voor het bevolkingsonderzoek en daar is een densiteit gevonden in haar mammografie, die verdacht wordt voor maligniteit. Mevrouw heeft zelf niks gevoeld en het verbaast haar, ook heeft ze geen pijn. Ze is nog niet in de overgang en ze heeft geen huidafwijkingen gezien bij zichzelf, ook geen tepelvloed of intrekkingen van de tepel of iets dergelijks. Ze heeft geen andere klachten, wel is ze wat afgevallen. Haar moeder heeft op 75-jarige leeftijd een mammacarcinoom doorgemaakt en haar zus op 55-jarige leeftijd. Ze maakt zich erg zorgen. Mevrouw heeft 2 kinderen, ze heeft twee keer een half jaar borstvoeding gegeven. Ze was vrij jong (22 jaar) bij haar eerste kind. Mevrouw gebruikt geen pil meer, ze heeft hem wel tot haar 40^e gebruikt.

1. Lichamelijk onderzoek

De volgende stap is het lichamelijk onderzoek. Bij inspectie worden geen bijzonderheden gevonden. Toch vind je in de linker mamma een vaste palpabele tumor, een kleine huidintrekking en de tepel is normaal. In de rechter mama vind je geen palpabele afwijkingen. Bij lobulaire carcinomen is het risico op een dubbele tumor groter. Er is een klein lymfekliertje palpabel in de linker oksel, verder zijn er geen palpabele lymfeklieren. Het risico op een maligne afwijking is nu groot.

2. Röntgendiagnostiek

Je kijkt naar de asymmetrieën in de rechter en linker foto van de mammografie. Links zie je een grote densiteit die je rechts niet ziet. Het is een enorme stervormig afwijking die niet glad begrensd is. Het zal zeker een 5 op de BI-RADS classificatie zijn, wat betekent dat het erg verdacht is voor een malignitieit

Op de echo zie je opnieuw een afwijking, een slagschaduw. Het is niet mooi afgrensbaar. Ook hier geldt waarschijnlijk dat het om een maligne afwijking gaat.

3. Weefseldiagnostiek

In het naaldbiopt zie je een maligniteit. Het mammaweefsel is helemaal vervangen door een ingroeiende tumor, deze groeit destructief in de omgeving. Het gaat om een invasief ductaal mammacarcinoom. Er wordt ook echografie van de oksel gemaakt om onderscheid te maken of een lymfekliertje reactief is (goedaardig) of dat er verdenking is op kwaadaardigheid. Dit kan je zien door te kijken hoe hij eruit ziet en of er nog wel of niet een goede schors en medulla aanwezig is. Wanneer dat niet zo is moet je verdenken op een maligne klier en moet er een cytologische punctie verricht worden. Bij een lymfeklier worden namelijk eigenlijk alleen cytologische puncties verricht. Het blijkt een tumor te zijn kleiner dan 2 cm en de lymfeklier was goedaardig.

Er is een gradering die aangeeft hoe gevaarlijk de tumor is, de Bloom and Richardson gradering. Je kijkt bij deze gradering naar meerdere eigenschappen. Je geeft iedere eigenschap een nummer van 1 t/m 3 en die tel je bij elkaar op. Je krijgt dan dus een score van 3 tot 9. Hoe hoger je getal, hoe agressiever de tumor.

• Mate van buisvorming

  1. > 75%

  2. 10-75%

  3. <10%

• Kernpolymorfie

  1. Vergelijkbaar met normaal epitheel

  2. Vergroot, vesiculair, kleine nucleoli

  3. Polymorf, vesiculair, grote nucleoli

• Delingsactiviteit

  1. 0 t/m 7 mitoses per 2 mm²

  2. 8 t/m 12 mitoses per 2 mm²

  3. 13 of meer mitoses per 2 mm²

De uiteindelijke Bloom and Richardson uitslag die je krijgt, is I, II of III.
I: eindscore van 3-5
II: eindscore van 6-7
III: eindscore van 8-9

Operatieve behandeling

De behandelingsmogelijkheden bestaan uit een schildwachtklierprocedure in combinatie met een mammasparende therapie of een borstamputatie. Een borstsparende operatie hangt af van de grootte van de tumor, of er meerdere plekken in de borst zijn aangetast (dan is het niet mogelijk), de wens van de patiënte en de grootte van de borst. Er kunnen heel veel redenen zijn om voor een borstamputatie (mastectomie) te kiezen. Oudere patiënten kiezen meestal niet voor een borstsparende behandeling vanwege de aanvullende behandeling (radiotherapie). Deze duurt 6 tot 7 weken, dan moet de patiënte dus elke dag naar het ziekenhuis.

Ze doen bij mevrouw een borstsparende operatie met een schildwachtklierprocedure. Je moet in ieder geval wel een paar millimeter marge aan alle kanten over hebben (ruime excisie). Het kan voorkomen dat je een volumeverschil krijgt. Dit kan later gecorrigeerd worden door de gezonde borst een stukje kleiner te maken.

Bij de schildwachtklierprocedure worden alleen die klieren verwijderd waar de tumor direct op draineert. Hierdoor ontstaat een forse vermindering in de morbiditeit. Je wilt weten of er uitzaaiingen zijn naar de lymfeklieren. Als dat zo is zal er een okselklierdissectie verricht worden. Een SNP kan alleen als de tumor kleiner is dan 5 cm en als er geen sprake is van multifocaliteit (eigenlijk heet dit multicentriciteit). In hetzelfde kwadrant mag het wel.

De SNP wordt gedaan met behulp van radioactief materiaal en een blauw kleurstof. Een lumpectomie wordt door de patholoog een excisiebiopt genoemd: radicale verwijdering van de tumor. Daar is bij definitie een radicaliteitsvraagstelling: is alles eruit? Daarom wordt dit biopt eerst ingesmeerd met inkt om later terug te kunnen zien hoever de tumor van de snijrand van de chirurg af ligt, en belangrijker: of hij de snijrand niet bereikt. Er worden coupes gemaakt van 2 bij 2 cm. Deze worden gekleurd met een HE-kleuring of met een immuunkleuring. Dan gaat er een patholoog naar kijken die let op de volgende zaken:

• De diameter van de tumor, oftewel de grootte.

• Het type tumor.

• Of er een in situ component aanwezig is (DCIS/LCIS).

• Radicaliteit en marges.

• Differentiatiegraad.

• MAI.

• B&R gradering, dit is een combinatie van de in situ component en de radicaliteit en marges.

• Receptor onderzoek (ER en PR).

• Her2Neu test (de herceptin gevoeligheid wordt hierbij getest).

• Lymfekliermetastasen (ITC’s, mirco- of macro). ITC’s zijn losse tumorcellen (geïsoleerd en kleiner dan 0,2 mm), micro-metastasen zijn tumorveldjes kleiner dan 2 mm en groter dan 0,2 mm en macrometastasen zijn groter dan 2 mm. Nabehandeling hangt af van losse tumorcellen en metastasen. Als er metastasen worden gevonden volgt daar uiteindelijk een okselklierdissectie op. Dan is het volgende van belang.

• Het aantal en de lokalisatie van de aangedane lymfeklieren.

• Lymfangio-invasie en perineurale tumorgroei. Dit houdt biologisch gedrag is, gedraagt hij zich aggressief?

Het gaat om een vrij solide groeiende tumor. De patholoog snijdt altijd een stukje van 5 mm uit de tumor om genonderzoek op te doen. Er wordt gekeken welke genen aan en uit staan, daaraan kunnen ze zien of een bepaalde tumor reageert op een bepaalde behandeling. Er is een hele hoge MAI te zien. Ook wordt er gekeken naar ER en PR receptoren, deze bevinden zich op de kern. Deze kunnen gekleurd worden met een bruin kleurstofje. Bij mevrouw is deze positief voor oestrogeen en negatief voor progesteron. Her2Neu zit op het plasmamembraan en zet de cel aan tot celdeling. Het moet echt gaan om overexpressie, wil een behandeling tegen Her2Neu baat hebben. Het is een eiwit dat op alle cellen voorkomt. Bij de patiënt is er sprake van overexpressie. Er is sprake van een graad III tumor.

Ook SNP wordt gedaan. Er bevindt zich een grote metastase in de schildwachtklier.

Een positieve schildwachtklier betekent dat er een OKT (okselkliertoilet) nodig is. Hierbij wordt het vetweefsel in de axilla verwijderd inclusief de aanwezige lymfeklieren. De anatomische begrenzing wordt gevormd door de thoraxwand zelf (m. serratus anterior), m. latissimus dorsi en de v. axillaris. Er moet altijd opgepast worden voor belangrijke structuren in de oksel zoals de nn. intercostobrachiales en de n. thoracodorsalis en n. thoracicus longus. Het lukt vaak niet om deze allemaal te sparen, vaak moeten de nn. intercostobrachiales doorgenomen worden, dit geeft een doof gevoel in hun innervatiegebied. De laatste twee zenuwen kunnen beter niet doorgenomen worden. Wanneer dit per ongeluk wel gebeurt, ontstaat bij doorname van de n. thoracicus longus een scapula alata (m. serratus anterior) en bij doorname van de n. thoracodorsalis problemen met de m. latissimus dorsi. Deze zenuwen moeten wel gespaard blijven.

Uit de okselklierdissectie blijkt dat de 22 lymfeklieren vrij zijn (ook de top lymfeklier). De tumorclassificatie gaat via de TNM-classificatie. Als er een p voor staat betekent dit dat de stadiëring pathologisch bevestigd is. Deze tumor is een T2 (de tumor bleek iets groter te zijn, T2 betekent groter dan 2 cm en kleiner dan 5 cm). N1 wil zeggen minder dan 4 lymfeklieren en Mx wil zeggen dat het niet bevestigd is dat er metastasen op afstand zijn. Het gaat hier dus om een pT₂N₁M_x mammacarcinoom.

Adjuvante behandeling

Er is een aanvullende behandeling nodig. Eerst wordt er radiotherapie gegeven en dan adjuvante systeemtherapie. Radiotherapie maakt deel uit van de behandeling en is dus niet adjuvant, het hoort er automatisch bij. Het gaat om de hele mamma en gaat in een dosis van 50 Gy en daarna volgt nog een extra bestraling op de plek waar de tumor heeft gezeten. Vaak wordt de operatieholte nog een keer bestraald in een dosis van 16-20 Gy (dit is een lokale behandeling). Na de radiotherapie volgt de adjuvante systemische therapie. Eerst moet bepaald worden of de patiënte hier wel voor in aanmerking komt. De adjuvante behandeling bestaat uit 3 pijlers: chemotherapie, hormonale therapie en targeted therapy.

Bij chemotherapie wordt alleen gebruikt bij patiënten tot 70 jaar en bij ongunstige tumorkenmerken. Bij oudere patiënten is er soms maar een beperkte winst. Soms is de winst zo beperkt dat het niet opweegt tegen de morbiditeit van de behandeling. De exacte behandeling is afhankelijk van de eigenschappen van de tumor.

Voor hormonale nabehandeling bestaat geen maximumleeftijd. Wel moet er onderscheid worden gemaakt tussen premenopauzale en postmenopauzale behandeling. De behandeling van premenopauzale vrouwen bestaat uit 5 jaar tamixofen met eventueel een eierstokuitschakeling. De behandeling van postmenopauzale vrouwen bestaat uit 2-3 jaar tamixofen gevolgd door 3-2 aromataseremmers. Er kan ook gekozen worden voor een behandeling van 5 jaar met aromataseremmers. Dit wordt onder andere gedaan bij Her2-neu positieve tumoren.

De targetted therapy geldt voor Her2Neu positieve patiënten, dan kan Trastuzumab of Herceptin worden gegeven.

Leeropdrachten

1. Hoe is het natuurlijke beloop van borstkanker?

Aanvankelijk is er sprake van een carcinoma in situ, dit kan overgaan in een maligne vorm. Wanneer dit gebeurt is niet bekend. Borstkanker heeft veelal een lage groeifractie (cellen in celcylus) met een verdubbelingstijd van gemiddeld ruim 200 dagen. Tumoren van 1-2 cm noemen we klinisch vroeg ontdekte carcinomen, hoewel de tumor biologisch dan al ten minste twee derde van zijn totale groei heeft ondergaan en er derhalve eerder van een late ontdekking sprake is. Lokale infiltrerende groei is het gevolg van de vermeerdering van tumorcellen in het borstklierweefsel, waarin neoplastische groei is ontstaan. de meeste tumoren worden gevonden in het laterale bovenkwadrant, waar zich het meeste mammaweefsel bevindt. Bij microscopisch onderzoek worden echter meer, veelal niet-infiltrerende, onafhankelijke carcinomen gevonden. Infiltrerende ingroei vindt plaats langs de klierbuisjes, de bindweefselstrengen en het weinig weerstand biedende vetweefsel in de borst. Tumorcellen kunnen lymfevaten en bloedvaten op dezelfde wijze als witte bloed lichaampjes penetreren. Op deze wijze kan al voor de tumor ontdekt is metastasering plaatsvinden. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

2. Wat is de invloed van behandeling op het natuurlijke beloop?

Steeds meer gegevens tonen aan dat behandeling in een vroege fase en het bereiken van een plaatselijke genezing van invloed zijn op de uiteindelijke genezingskans.

• Chirurgie.

Er zijn twee mogelijkheden: de mammasparende operatie en de gemodificeerde radicale mastectomie. Welke het wordt hangt af van tumorgrootte, calcificaties, het te verwachten cosmetische resultaat en de wens van de patiënt. Multicentriciteit en macroscopische irradicaliteit zijn contra-indicaties voor MST (mamma-sparende therapie). De radicale mastectomie bestaat uit een ablatio mammae inclusief een okselklierdissectie. Bij het okselkliertoilet worden de n. thoracodorsalis en de n. thoracicus longus zo mogelijk gespaard. De schildwachtklierprocedure is een geaccepteerd alterntief voor de okseldissectie. De beste resultaten worden bereikt met een combinatie van preoperatieve lymfoscintigrafie met radiocolloïd en peroperatieve injfectie met patentblauw. Contra-indicaties zijn multipele tumorhaarden, tumor groter dan T₂ en klinisch verdachte okselklieren. Bij een positieve schildwachtklier dient okselklierdissectie/okselkliertoilet te volgen.

• Radiotherapie.

Reduceert het lokale recidiefpercentage met een factor 3 tot 4. Er moet een dosis van 50 gray in 25 fracties in vijf weken gegeven worden. Daarna kan een extra bestralingsdosis van 15-25 Gray bij vrouwen jonger dan 50 of 60 jaar volgen. Na een gemodificeerde radicale mastectomie wordt de kans met factor 3 gereduceerd. Patiënten met een verhoogd risico op een lokaal recidief komen in aanmerking voor postoperatieve radiotherapie. Grote tumoren worden voor de operatie getracht te verkleinen met behulp van chemotherapie. De borst kan dan vaak bewaard blijven.

• Adjuvante systemische therapie.

Dit wordt aansluitend aan de chirurgische behandeling gegeven met het doel niet-aantoonbare (occulte) microscopisch kleine hoeveelheden tumorcellen te elimineren. Indicatiefactoren: verhoogde kans occulte micrometastasen, aanwezigheid van lymfekliermetastasen, grootte van de tumor, hoge kerngradering volgens Bloom en Richardson en zeer jonge leeftijd (jonger dan 35 jaar). Ook zijn er predictieve factoren: ER (oestrogeenreceptor) en PR (progesteronreceptor) die hormoongevoeligheid voorspellen, en Her2Neu. Patiënten met Her2Neu hebben een slechtere prognose.

• Adjuvante chemotherapie:

Deze therapie kan in welke vorm en duur dan ook het aantal recidieven en sterfte aan borstkanker verminderen.

• Adjuvante hormonale therapie:

Dit is met tamoxifen. Dit middel leidt tot een overlevingswinst na 10 jaar van 11%. Zowel de aromatseremmer als tamoxifen geven een vermindering van de incidentie van een tweede primaire carcinoom in de contralaterale borst (40%).

• Adjuvante targeted therapie:

Wordt toegepast bij patiënten die Her2Neu positief zijn. Vaak wordt Herceptin gebruikt.

(Van der Velde, 7^e druk, 2005).

3. Wat is het patroon van recidivering loco-regionaal en op afstand?

Losse tumorcellen komen in eerste instantie in de lymfe terecht. Daardoor worden ze versleept naar het eerste regionale lymfeklierstation. Via de afferente baan komen ze in de randsinus terecht vanwaar ze tot een metastatische tumor kunnen uitgroeien. Uit lymfekliermetastasen kunnen hematogene metastasen optreden. De metastase ontstaat dan vaak in het eerstvolgende capillairbed, waar de circulerende tumorcellen als tumorcelemboli vastlopen. Dit verklaart het patroon van metastasering. Van een metastase wordt pas gesproken als de tumorcellen in het ‘doelwit’ orgaan een nieuwe tumor hebben gevormd. Sacromen metastaseren in de eerste plaats hematogeen en carcinomen en melanomen in de eerste plaats lymfogeen. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

4. Wanneer is een patiënt echt genezen?

In principe is een patiënt genezen wanneer de tumor in zijn totaliteit is weggehaald en er geen lymfekliermetastasen te vinden zijn. Natuurlijk moet de patiënt dan ook radiotherapie en eventuele adjuvante systemische therapie hebben ondergaan. Er blijft echter altijd een kans op een recidief of gemiste metastasen bestaan.

5. Hoe hoog is het life-time risico op mammacarcinoom voor de gemiddelde vrouwelijke bevolking?

Bij iedere Nederlandse vrouw bestaat vanaf haar geboorte 11% kans dat gedurende haar leven de diagnose borstkanker wordt gesteld. 1 op de 8 vrouwen van 80 jaar heeft borstkanker of heeft het gehad.

6. Hoe hoog is het life-time risico voor een vrouwelijk lid van een familie met hereditair mammacarcinoom, als een BRCA-1 of BRCA-2 genmutatie is aangetoond?

In families met een aangetoonde mutatie in het BRCA1-gen hebben de mutatiedraagsters een kans van 45-80% om een mammacarcinoom te ontwikkelen. Draagsters van een BRCA2-gen mutatie hebben een kans van 30-80% op de ontwikkeling van mammacarcinoom. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

7. Beredeneer de eventuele klinische consequenties

De BRCA-1 geassocieerde borstkankers zijn vaak slecht gedifferentieerd en hebben medullaire kenmerken en brengen geen hormoonreceptoren tot expressie of juist teveel Her2Neu. BRCA-2 brengt juist veel ER tot expressie. Deze bevindingen hebben klinische consequenties wat betreft de therapie (hormoongevoelig of niet, en de werking van Herceptin).

8. Welke mogelijkheden zijn er in Nederland gerealiseerd om vroege opsporing van borstkanker te bereiken? Is het zinvol de te screenen populatie uit te breiden met jongere en oudere leeftijdscohorten?

Eens per twee jaar vindt een mammografie plaats in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek bij vrouwen tussen de 50 en 75 jaar. Deze screening is een bewezen effectieve methode voor vroegtijdige detectie van borstkanker. Het heeft helaas niet veel zin om deze screening toe te passen bij vrouwen onder de 50 jaar omdat deze vrouwen nog veel meer vet- en bindweefsel hebben in hun mammae, waardoor het voor de huidige technieken moeilijk is om daar al tumorweefsel te kunnen opsporen in een vroeg stadium. Bij vrouwen ouder dan 75 jaar zou je dit best kunnen doen, alleen wordt er dan vaak toch niet veel meer aan behandeling gedaan gezien de leeftijd en lichamelijke conditie. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

Deel 3 – Werkgroepen

WG 1 – Mammacarcinoom

De vragen en casus uit deze werkgroep zijn afkomstig uit het blokboek Gezonde en zieke cellen II, CRU2006/Bachelor, Jaar 2, cursusjaar 2014-2015.

Casus 1.1

Mevrouw van 54 komt op het spreekuur met een knobbeltje in de linker mamma. De huisarts meende een tweede afwijking te voelen. Zij heeft eerder een cyste gehad, ook in de linker borst. Een cyste behoort tot de mastopathieën en is een onschuldige afwijking. Haar moeder heeft op 80-jarige leeftijd een mammacarcinoom gehad, dit telt niet voor een positieve familiegeschiedenis. Mevrouw heeft geen eigen kinderen, dit is dus neutraal. Het is gunstig om zelf kinderen gehad te hebben (borstvoeding), met name op jonge leeftijd. De laatste menstruatie is meer dan een jaar geleden en dat betekent dus dat mevrouw de menopauze al is gepasseerd.

Bij een knobbeltje in de borst (een laesie) letten we op beweeglijkheid, afgrensbaarheid, vorm en pijnlijkheid. Wanneer het een niet pijnlijk knobbeltje is wordt de verdenking op een maligniteit groter, omdat mastopathieën vaak pijnlijker zijn dan carcinomen. Het gaat om een gladde laesie van ongeveer 2 cm. Dit zou heel goed weer een cyste kunnen zijn, of een fibroadenoom. Bij een slecht afgrensbare afwijking is de kans op een maligniteit groter. Op de grens van het mediale en laterale bovenkwadrant wordt een veel vastere en slecht afgrensbare afwijking gepalpeerd. Dan moeten ook meteen de okselklieren gepalpeerd worden. De rechter mamma is bij mevrouw niet afwijking en de okselklieren zijn niet vergroot of palpabel. Deze patiënt moet meteen doorgestuurd worden op grond van het type laesie en de leeftijd. Er wordt dan een mammografie en een echo gemaakt. Hierop is craniolateraal links een gecompliceerde cyste van 2 cm te zien en een densiteit met meerdere uitlopers boven de tepel. Nadat dit op de mammografie is vastgesteld volgt een echo. Op de echo is een inhomogeen echorijk proces van 1,6 cm zichtbaar. Dit is verdacht voor een maligniteit. Er wordt meteen een histologisch biopt genomen. Deze toont het beeld van een invasief ductaal carcinoom. Bij de echo wordt meteen gekeken naar de okselklieren, waar geen verdachte lymfomen gezien worden.

Er wordt 3 weken later een mamma-excisie biopt met schildwachtlymfklier procedure links gedaan. Er wordt een infiltrerend ductaal carcinoom gevonden met een doorsnede van 1,2 cm en ook een ductaal carcinoma in situ, alles is radicaal verwijderd door de chirurg. Dat weefsel gaat dan vervolgens weer naar de patholoog die het geheel aan alle kanten aankleurt met inkt om vervolgens coupes te maken om te bepalen of de tumor niet te dicht bij de snijrand in de buurt zit. Zo kan bepaald worden of er nog uitlopers gemist zijn. Dicht bij de snijrand mogen geen uitlopers meer te zien zijn. Ook wordt een hete, niet blauwe lymfklier geïdentificeerd en verwijderd. Deze lymfklier is heet door de radioactieve markering. Dit is dus de schildwachtlymfklier.

Heel vaak wordt een gebied met een DCIS (ductaal carcinoma in situ) gezien, met daarnaast nog een invasieve component. Het is immers ook een voorstadium. De patholoog bepaalt ook de maligniteitsgraad van de tumor. Hierbij wordt gelet op 3 dingen: de mitotische activiteit (in dit geval 5 per 2mm²), de differentiatiegraad (kan de tumor nog buisjes maken? Als hij goed gedifferentieerd is kan hij dit nog goed. Als hij dit niet meer kan is dat een slecht teken) en de polymorfiteit.

Bij mevrouw zijn de oestrogeen en de progesteron receptoren van de tumor positief. De antilichamen tegen de receptoren zijn dus positief en dit houdt in dat de tumor hormoongevoelig is. Dat betekent dat er hormoontherapie gegeven kan worden. De kernen kleuren bruin bij deze test. Her2neu is een variant van een receptor die zich op de celmembraan van cellen bevindt. Bij sommige tumoren komt deze receptor tot overexpressie. Deze tumoren kunnen worden behandeld met Herceptin. Het is een soort groeireceptor, het zet de cel bij activering aan tot celdeling. Bij mevrouw is de tumor Her2-neu negatief. Er kan dus geen targeted therapie gegeven worden.

Leeropdrachten

1. Bestudeer de anatomie en de histopathologie van de mammae. Zorg ervoor dat je de essentiële aspecten hiervan kunt reproduceren.

De borsten reiken aan elke kan van het sternum verticaal van rib II to rib VI en horizontaal van het sternum tot de midaxillairlijn. De borsten liggen bovenop de diepe fascie van de m. pectoralis major. Bovenop deze fascie ligt een laag van los bindweefsel, dat enige beweging van de borsten ten opzichte van het onderliggend weefsel mogelijk maakt. De borsten bestaan uit klierweefsel en bindweefsel (voornamelijk vetweefsel) bedekt met een oppervlakkige fascie en huid. De borstklieren bestaan uit veel verschillende secretie lobules met afvoerende ducti. Deze komen samen in 12-15 grote ducti, die onafhankelijk van elkaar uitmonden in de tepel. De ducti en lobuli worden omgeven door een laag gedifferentieerd bindweefsel. Op sommige plaatsen vormt dit bindweefsel ligamenten in de borst. Deze ligamenten zijn verbonden met de huid en zorgen voor ondersteunding van de borst en zij scheiden de functionele eenheden in de borst. De officiële naam zijn de ligamenten van Cooper.

De tepel is omgeven door een circulaire gepigmenteerd gebied, dat het areola wordt genoemd.

Aan elke kant van het sternum perforeren arteriën en venen de thoraxwand om de borst van bloed te voorzien. Deze taken voorzien vooral anteriomediale kant van de borst. Deze zijn afkomstig van de a. thoraco dorsalis en lateralis. Het laterale deel van de borst wordt voorzien door arteriën die ontspringen uit de a. axillaris. Met deze structuren lopen ook lymfevaten mee. Deze draineren voornamelijk op de lymfeknopen in de axillaire regio, maar ook op de parasternale lymfeknopen. De axillaire lymfeknopen draineren in de claviculaire afvoergangen en de parasternale lymfeklieren draineren op de bronchomediastinale afvoergangen. De borst wordt sensorisch geïnnerveerd door zenuwen afkomstig uit C2-C6. Dit zijn de nn. intercostobrachialis. De n. thoracodorsalis afkomstig uit de plexus brachialis loopt door het borstgebied. Deze zenuw innerveert de m. latissimus dorsi. Ook de nervus thoracicus longus loop door het borstgebied. Deze ontspringt hoog in de plexus brachialis en verzorgt de m. serratus anterior.

2. Vergelijk en bespreek de ontstekingen van de mamma wat betreft oorzaak, klinisch beeld en pathologie:

- Acute mastitis. Bijna alle gevallen van acute mastitis presenteren zich tijdens de eerste maand borstvoeding. In deze periode is de borst kwetsbaar voor een bacteriële infectie vanwege de ontwikkeling van scheuren en fissuren in de tepels. Via deze porte d’entree kan S. Aureus of de streptokok het borstweefsel binnendringen. De borst is dan erythemateus (warmte, roodheid, zwelling) en pijnlijk, vaak is er ook hoge koorts aanwezig. Het CRP is verhoogd. Aanvankelijk is er slechts één systeem van ducti of één sector van de borst betrokken. Wanneer het niet goed wordt behandeld kan de infectie zich over de gehele borst verspreiden.

De meeste gevallen van acute mastitis kunnen makkelijk behandeld worden met de geschikte antibiotica (vaak beginnend intraveneus tijdens opname) en een continue verwijdering van melk uit de borst. Je moet dus borstvoeding blijven geven. Dit is niet schadelijk voor het kind, en erg gunstig voor de moeder. Slechts zelden is er drainage nodig, omdat er abcessen ontstaan.

- Periductitis. Deze conditie staat bekend onder een groot aantal namen, waaronder recidiverend subareolair abces, squameuze metaplasie van de lactifereuze ducti en de ziekte van Zuska. Vrouwen, en soms ook mannen, presenteren zich met een pijnlijke erythemateuze subareolaire massa die het gevolg blijkt te zijn van een infectieus proces. Deze afwijking is meestal niet palpabel. Meer dan 90% van de getroffenen zijn rokers. Deze aandoening wordt niet geassocieerd met lactatie, een specifieke reproductieve geschiedenis of leeftijd. In recidiverende gevallen vormt zich een fistula (buisje) onder het gladde spierweefsel van de tepel, dat uitmondt aan de rand van het areola. Veel vrouwen met deze aandoening hebben retractie van de tepel, waarschijnlijk als een secundair effect van de onderliggende ontsteking. Dit is een blijvend verschijnsel. Een ingetrokken tepel is ook een symptoom voor een mammacarcinoom. In de meeste gevallen is chirurgische verwijdering van de gehele betrokken ductus met aangrenzend buizenstelsel genezend. Soms is een behandeling met NSAID’s voldoende.

- Autoimmuun mastitis (lobulitis). Dit wordt ook wel lymfocytische mastopathie genoemd. Het presenteert zich met een enkele of multipele harde palpabele massa(‘s). Deze massa’s kunnen bilateraal voorkomen en kunnen ontdekt worden als mammografische densiteiten. Als gevolg van een auto-immuunreactie is er fibrosering plaats in de borst. De laesies zijn zo hard dat het moeilijk kan zijn weefsel te verkrijgen voor een biopsie. Onder de microscoop is een stroma met veel collageen aanwezig dat de atrofische ducti en lobuli omgeeft: stromale reuscellen. Deze aandoening komt vaak voor bij vrouwen met type I (insuline-afhankelijke) diabetes of autoimmuun thyroid aandoeningen. Gebaseerd op deze associatie is de hypothese gesteld dat deze aandoening een autoimmuun basis heeft. De enige klinische significantie is dat het moet worden onderscheiden van borstkanker.

- Traumatische vetnecrose. Vet necrose kan zich presenteren als een pijnloze palpabele massa, huidverdikking of retractie, een mammografische densiteit of mammografische calcificaties. De meerderheid van de getroffen vrouwen hebben een geschiedenis van een trauma aan de mammae of een operatie in dat gebied. Net als bij andere inflammatoire aandoeningen van de borsten is de belangrijkste klinische significantie de mogelijke verwarring met borstkanker.

3. Bespreek de volgende vormen van benigne laesies van de borst, wat is de klinische betekenis?

Er wordt een grote variatie aan benigne veranderingen in de ducti en lobuli van de mammae gevonden. De meeste worden ontdekt via mammografie of als toevalsbevindingen bij chirurgische monsters. Deze laesies kunnen worden onderverdeeld in niet-proliferatieve en proliferatieve aandoeningen van de mamma. Deze laatste categorie kan typisch of atypisch zijn.

- Niet-proliferatieve fibrocysteuze veranderingen. Deze komen vooral bij voruwen tussen de 35-50 jaar voor. Het kenmerkt zich door pijn en/of een gespannen gevoel in de aangedane borst. De aandoening is cyclisch aanwezig, gaat gepaard met aanwezigheid van zwelling door fibrose, cystes of adenose. Er is geen sprake van een woekering van cellen.Er is geen verhoogd risico op maligniteit. Kenmerken zijn mastopathie: cyste, fibrose, adenose.

--- Cysten. Kleine cysten worden gevormd door dilatatie en ontvouwing van lobuli en kunnen vervolgens samensmelten om grotere cysten te vormen. Ongeopende cysten bevatten een troebele, semidoorzichtige vloeistof die een bruine of blauwe kleur heeft. Cysten worden omlijnd door afgeplat atrofisch epitheel of metaplastische apocriene cellen. Calcificaties komen vaak voor en kunnen ontdekt worden door mammografie. Cystes zijn alarmerend wanneer ze solitair en hard zijn bij palpatie. De diagnose wordt bevestigd door de verdwijning van de cyste na een naald-aspiratie van zijn inhoud.

--- Fibrose. Cystes ruptureren vaak waardoor secretoir materiaal in het naburige stroma terecht komt. De resulterende chronische inflammatie en fibrose dragen bij aan de palpabele stevigheid van de mammae.

--- Adenose. Dit wordt gedefinieerd als een toename van het aantal acini per lobulus. Een normale fysiologische adenose treedt op tijdens zwangerschap. Bij niet zwangere vrouwen kan het optreden als een focale verandering. Calcificaties zijn vaak aanwezig in het lumen. De acini worden omlijnd door kuboïdale cellen, die benigne of atypisch kunnen zijn. Deze laesies kunnen de eerste kenmerken zijn van een voorstadium van een epitheliale neoplasie.

- Proliferatieve fibrocysteuze veranderingen
Kan worden onderverdeeld in met atypie en zonder atypie. Zonder atypie: fibroadenoom, epitheel hyperplasie ductus, scleroserende adenosis, complex scleroserende laesie en papillomatosis. Met atypie (verhoogd risico maligniteit): hier wordt resectie uitgevoerd. Voorbeelden hiervan zijn atypische ductale hyperplasie en atypische lobulaire hyperplasie.

Zonder atypie

Deze veranderingen worden vaak ontdekt als mammografische densiteiten, calcificaties of als incidentele bevindingen in monsters van biopten die om andere redenen worden verricht. Hoewel elke laesie in isolatie kan worden gevonden is er vaak meer dan één aanwezig, vaak in associatie met niet-proliferatieve mammaveranderingen. Deze laesies worden gekarakteriseerd door proliferatie van ductaal epitheel en/of stroma zonder cytologische of architecturale kenmerken die suggestief zijn voor een carcinoma in situ.

--- Epitheliale hyperplasie. Normale ducti en lobuli in de mammae worden omringd door een dubbele laag van myoepitheliale cellen en luminale cellen. Epitheliale hyperplasie wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van meer dan twee cellagen. De additionele celtypen bestaan uit zowel luminaal als myoepitheliale cellen die de ducti en lobuli opvullen en uiteenzetten. Epitheliale hyperplasie is vaak een toevalsbevinding.

--- Scleroserende adenosis. Het aantal acini per terminale duct is ten minste twee keer toegenomen ten opzichte van normaal. De normale lobulaire indeling is behouden. De acini worden gecomprimeerd en verwrongen in de centrale gedeeltes van de laesie maar typisch gedilateerd in de periferie. Myoepitheliale cellen zijn meestal prominent aanwezig. Dit histologische patroon lijkt op dat van een invasief carcinoom.. Het kan worden opgemerkt als een palpabele massa, een radiologische densiteit of als calcificaties.

--- Complexe scleroserende laesie. Deze hebben componenten van scleroserende adenosis, papilloma’s en epitheliale hyperplasie. Een lid van deze groep is de radiale scleroserende laesie, dit is de enige gewone benigne laesie die een onregelmatige massa vormt en kan lijken op een invasief carcinoom op een mammogram, zowel grof als histologisch. Er is een centrale infectiehaard van ingeklemde klieren in een gehyaliniseerd stroma met lange uitstralende projecties in het stroma.
--- Papilloma’s. Papilloma’s bestaan uit verscheidene vertakkende fibrovasculaire kernen, die elk een as hebben van bindweefsel omringd door luminale en myoepitheliale cellen. Groei vindt plaats in een verwijde ductus. Er is vaak epitheliale hyperplasie en apocriene metaplasie aanwezig. Grote papilloma’s van de ducti zijn vaak solitair en bevinden zich in de lacterifereuze sinussen van de tepel. Kleine papilloma’s van de ductus zijn vaak in meervoud aanwezig en bevinden zich dieper in het ductale systeem. De papilloma’s uitgaande van de grote ductus en papilloma’s die uitgaan van de kleine ducti worden vaak klinisch gevonden als kleine palpabele massa’s, of als densiteiten of calcificaties gezien op een mammagram.

Met atypie
Atypische proliferatieve fibrocysteuze veranderingen. Er is sprake van een sterke cellulaire proliferatie, zonder duidelijke kwalitatieve of kwantitatieve kenmerken voor de diagnose. Er is nog sprake van een goedaardige vorm, maar er zijn vaak een aantal dezelfde genetische veranderingen aanwezig als bij een carcinoma in situ.

Er ziin twee vormen:

--- Ductale hyperplasie. Ductale hyperplasie lijkt erg op de histologie van een DCIS. Er vindt relatieve monomorfische deling plaats van grote cellen, soms zijn er ook cribriforme ruimtes aanwezig. Het kan worden onderscheiden van een DCIS omdat het beperkt is en de ducti slechts gedeeltelijk vult (in tegenstelling tot een DCIS).

--- Lobulaire hyperplasie. Er is sprake van een proliferatie van cellen zonder het eiwit E-cadherine, waardoor de cellen los van elkaar komen te liggen. De cellen vullen niet meer dan 50% van de acini.

4. Vergelijk en bespreek de volgende tumoren wat betreft morfologie en klinische kenmerken:

- Fibroadenoom. Dit is de meest voorkomende benigne tumor van de vrouwelijke mammae. De meeste komen voor bij jonge vrouwen tussen de 20 en 30 jaar. Vaak zijn ze multipel en bilateraal. Jongere vrouwen presenteren zich vaak met een palpabele massa en oudere vrouwen met een mammografische densiteit of calcificaties. Het heeft zowel een epitheliale als stromale component. De afwijking is goed afgegrensd, mobiel en glad. Deze afwijking komt vaak voor. Het risico op maligniteit is niet erg hoog. Bij alarmtekenen wordt het verwijderd (vormveranderingen, familiegeschiedenis). Ook wordt het verwijderd wanneer de patiënt er last/pijn van heeft. Deze afwijking kan ook uit zichzelf weer verdwijnen.

- Phyllodes tumor. Hoewel ze op elke leeftijd kunnen optreden, treden ze het meeste op rond de 60 jaar. Het bestaat uit ductaal epitheel en stroma (mengvorm). Het stroma is veel celrijker dan bij een fibroadenoom. 20% van de afwijkingen kan maligne ontaarden. Hierbij kan ook metastasering optreden. Daarom worden deze afwijkingen verwijderd. De meerderheid wordt ontdekt als een palpabele massa, maar een aantal worden door mammografie gevonden.

- Intraductaal papilloom. Dit is een goedaardig gezwel van de ducti, dat goed is afgegrensd. Het vormt een soort bloemkoolachtig uitstulping in de wand van de ductus. Het neemt niet het gehele lumen in beslag. De oorzaak is hyperplasie van het epitheel van de ductus (intraductaal). Het geeft een licht verhoogd risico op maligne tumoren. Specifiek is de bloederige/sereuze tepel uitvloed. Dit komt ook vaak voor bij carcinoom.

5. Wat is gynaecomastie?

Hypertrofie van de borsten bij mannen na de puberteit heet gynaecomastie en is relatief zeldzaam. Het komt voor bij een teveel aan oestrogeen. Dit kan komen door te veel vetweefsel of levercirrose. Ook kan het voorkomen bij veel gebruik van marihuana, alcohol of heroïne.
De afwijking kan unilateraal of bilateraal zijn. Wanneer dit unilateraal is, moet je denken aan een maligniteit. Het fundamentele verschil tussen een mannelijke borst en een vrouwelijke borst is het klierweefsel.

6. Wat is de klinische betekenis van microcalcificaties op de mammografie?

Microcalcificaties duiden niet direct op een afwijking. Het kan namelijk ook voorkomen bij gezonde mensen. Wanneer er microcalcificaties aanwezig zijn, wordt er voornamelijk gekeken naar de patronen. Bij bepaalde patronen moet je denken aan een mammacarcinoom. Wanneer er bijvoorbeeld op een plek veel kleine calcificaties zijn, of ketens microcalcificaties (ductaal carcinoom in situ). Calcificaties geassocieerd met maligniteit zijn vaak klein, onregelmatig, groot in getal en geclusterd. Een ductaal carcinoom in situ (DCIS) wordt het meest ontdekt met mammografische calcificaties die vaak in een lineair, vertakt patroon liggen wanneer het carcinoom het ductale systeem opvult.

7. Wat is de incidentie van borstkanker bij de vrouw?

Jaarlijks 14.000 vrouwen. Life time risk: 1 op 8. Dit houdt in dat 1 op de 8 vrouwen voor het 80e levensjaar borstkanker heeft of heeft gehad.

8. Waarom is het nodig om een tumor te stadiëren en de maligniteitsgraad ervan te kennen?

Dit is van belang voor de prognose en de te geven therapie. Het stadium is het belangrijkst om vast te stellen (grootte en metastasering). In het onderstaande schema staat hoe een tumor gegradeerd wordt. De T staat voor de tumorgrootte, de N voor de lymfeklieren en de M voor de metastasen.

(Van der Velde, 7^e druk, 2005).

9. Noem ten minste 8 factoren die mede de prognose van het mammacarcinoom bepalen.

Grootte, groeisnelheid (mitose per m2), differentiatiegraad (bloom en richardson), metastasering, groeireceptoren: her2neu, oestrogenen of progesteron receptoren (allen niet = triple negative), lokale uitgebreidheid (mate van infiltratie), mastitis carcinomatosa (ontsteking van de borst door overdadig veel kankercellen), genexpressie.

10. Welke vragen kunnen in de anamnese worden gesteld die helpen om erachter te komen wat voor soort knobbeltje er in de mamma zit?

Grootte, pijn, koorts, tijdsbeloop, afgevallen, bloederige tepelafvloed, voorgeschiedenis, ingetrokken tepel, familieanamnese mammacarcinoom en ovariumcarcinoom, borstvoeding, trauma of operatie, waar in cyclus, huidafwijkingen.

11. Beschrijf de fysisch-diagnostieke kenmerken die het in beginsel mogelijk maken verschillende soorten zwellingen in de mamma van elkaar te onderscheiden.

Consistentie: een vaste consistentie wijst op een maligniteit.
Oppervlakte: hoe onregelmatiger, hoe hoger de kans op een maligniteit.
Beweeglijkheid: fixatie aan de huid of onderliggende fascie en spier wijzen op een maligniteit.
Afgrenzing. Hoe slechter de laesie kan worden afgegrensd van de omgeving, hoe hoger de kans op een maligniteit.

Grootte: vooral van belang voor de behandeling

Daarnaast let je op de lymfeklieren (hals, oksel, calviculair zowel links en recht), huid (roodheid, ingetrokken tepel, mastitis carcinomatose (ontstekingsbeeld), peau d’orange (sinaasappelhuid) door lymfeoedeem, dimpling (huidintrekking), assymetrie, tepelafvloed.

12. Wat verstaand men onder triple diagnostiek?

Lichamelijk onderzoek, radiologisch onderzoek (mammografie en echo), weefselbiopt. Patholoog, radioloog en chirug vormen onafhankelijk en objectief een mening, waarna zij in overleg gaan,

13. Wat is de empirisch-wetenschappelijke achtergrond van de schildwachtklier procedure? Hoe gaat de praktische uitvoering van de schildwachtklier biopsie (SKW) in zijn werk?

De schildwachtklierprocedure gaat als volgt in zijn werk: Er wordt een blauwe en een radioactieve stof ingespoten rondom de tumor. De vloeistof wordt naar de lymfeklieren gebracht, waarop de tumor draineert. De eerste klier waarop de tumor draineert wordt de schildwachtklier genoemd. Dit is soms meer dan 1 klier. Als er een lymfemetastase zou zijn, zou deze als eerste naar deze klier gaan. Deze klier kan dan weggehaald worden. De chirurg herkent de schildwachtklier aan de blauwe kleur (door de inkt) en doordat de klier heet is (radioactieve stoef). Deze klier gaat naar de patholoog en daar wordt bekeken of er cellen zijn die van het carcinoom afkomstig kunnen zijn. Wanneer dat niet zo is kunnen de andere klieren blijven zitten. Als er wel tumorcellen aanwezig zijn, dan moet er een okselklierresectie plaatsvinden. De schildwachtklierprocedure is dus eigenlijk een diagnostische procedure.

14. Wat zijn de indicaties voor de SWK procedure, zijn er contra-indicaties? Geef van beide voorbeelden.

Er wordt bijna altijd een SWK procedure gedaan. Een indicatie voor de schildwachtklierprocedure is een t1 of t2 tumor, oftewel een tumor die kleiner is dan 5 cm. Contra-indicaties zijn eerdere operaties of tumoren in meerdere kwadranten. Ook wordt de SWK niet uitgevoerd wanneer men bij voorbaat al weet dat er lymfekliermetastasen zijn. Dat wordt van tevoren gecontroleerd met behulp van een echo.

15. Wat is in deze casus het doel van de bestraling en wat leg je uit als ze besluit van de bestraling af te zien? Hoe hoog zijn haar risico’s op een recidief en heeft het ook invloed op haar overleving?

Na operatie is de tumor macroscopisch weg, maar microscopisch misschien niet. Door middel van bestraling wordt ook microscopische eliminatie verkregen. Deze behandeling is voordelig voor de 10jaarsoverleving. Bij geen radiotherapie is er een sterk verhoogd kans op een recidief. Zonder radiotherapie is er 3-5 keer meer kans op recidief dan met. Het number neaded tot treat is 4 = 4 behandelen op 1 te redden.

WG 2 – Borstkanker

De vragen en casus uit deze werkgroep zijn afkomstig uit het blokboek Gezonde en zieke cellen II, CRU2006/Bachelor, Jaar 2, cursusjaar 2014-2015.

Casus 1.3

Bij vrouwen tussen de 50 en de 75 jaar wordt een bevolkingsonderzoek uitgevoerd. Dit wordt eens in de 2 jaar gedaan bij vrouwen van 50 jaar. Deze screening wordt vanaf deze leeftijd gehouden, omdat er vanaf het 50^ste levensjaar de meeste mammacarcinomen ontstaan. Vanaf dit moment is het bevolkingsonderzoek kosten effectief. In 1% van de gevallen wordt er iets gevonden waarvoor de patiënte naar het ziekenhuis moet worden verwezen. Daarvan heeft 25% uiteindelijk een maligniteit.

Deze patiënte heeft onlangs zo’n bevolkingsonderzoek ondergaan en heeft altijd last van premenstruele zwelling en pijn in beide borsten, dit is geheel normaal, zeker als het altijd al zo geweest is. Nu heeft de patiënt een harde schijf in de rechter mamma. Dit moet serieus genomen worden door de huisarts omdat sommige tumoren ook gemist kunnen worden op een mammogram. Dit wordt een mammografisch occult genoemd. Bij 10% van de mammografieën treedt een mammografisch occult op. Dit is geen aparte vorm van kanker, maar een aanduiding voor iets wat je niet ziet. Een DCIS is op een mammogram goed te zien vanwege de microcalcificaties, maar een lobulair carcinoom vaak niet zo goed.

Mevrouw heeft 3 kinderen, waarvan ze de eerste kreeg op 27-jarige leeftijd. Hoe ouder een vrouw wordt, hoe ongunstiger het is om kinderen te krijgen. Hoe eerder, hoe beter. Deze patiënte was 27 en dit is dus redelijk op tijd. Onder de 20 is de kans op een mammacarcinoom 2 keer zo klein als die van vrouwen die na hun 35^e kinderen krijgen of helemaal geen kinderen krijgen. De moeder van deze patiënte is op 54-jarige leeftijd gediagnostiseerd met een mammacarcinoom. Dit is een leeftijd die je zeker in je achterhoofd houdt, maar het is niet perse een positieve familieanamnese.

Bij lichamelijk onderzoek wordt in de rechter mamma, craniaal van de tepel, een harde, niet goed af te grenzen zwelling gevoeld met een doorsnede van ongeveer 5 cm. Deze kenmerken duiden meer op een kwaadaardige tumor dan op een goedaardige. In de rechter oksel is een harde en vergrote lymfeklier te voelen, dit kan eventueel duiden op een lymfekliermetastase. Verder zijn er geen palpabele afwijkingen.

Aanvullend wordt een mammografie verricht waarop dens mammaweefsel te zien is aan de rechter kant, maar geen tumordensiteit of verdachte microcalcificaties. De echografie is wel verdacht: er is in het mediale en laterale boven-kwadrant een grote inhomogene echolucente haard te zien. Echolucent betekent dat het donker is op de echo. Bij een echo is dus wel iets te zien. Bij een echo moet je ongeveer weten waar de laesie zit, het is een dure optie omdat het veel tijd kost, en dus minder geschikt voor bevolkingsonderzoek.

Histologie van de afwijking wijst op een invasief ductulo-lobulair carcinoom. De maligniteitsgraad volgens Bloom and Richardson is III.De tumor is positief voor de oestrogeen en progesteronreceptoren en is dus hormoongevoelig. Hij is Her2-neu negatief. Er kan dus wel endocriene therapie, maar geen targeted therapie gegeven worden . De aspiratiecytologie van de lymfeklier in de oksel is tumorpositief. Een aspiratiecytologie is het opzuigen van cellen uit de lymfeklier, dit is een vorm van de cytologie.

Omdat het gaat om zo’n grote tumor wil je hem het liefst radicaal verwijderen. De patiënte dringt sterk aan op een borstsparende behandeling. Eerst wordt er een MRI verricht om multicentriciteit en/of een contralaterale tumor uit te sluiten, daarna wordt gestart met adjuvante chemotherapie om de tumor te verkleinen. In dit geval wordt geen schildwachtklierprocedure verricht omdat er al sprake was van metastasering. Er wordt meteen een okselklierdissectie verricht in combinatie met de lumpectomie. Een lumpectomie is het precies uitsnijden van de tumor. De tumor is door de chemo gereduceerd tot een grootte van 4 cm. Er zijn 5 lymfeklieren tumorpositief. Het is niet zo dat als er een lymfogene metastase is, dat er dan ook al een hematogene metastase is. Er is wel een hoger risico dat deze op de langere termijn zullen ontstaan. Deze zullen het liefste naar bot, lever, longen en hersenen gaan. Alles wat niet verwijderd wordt door middel van een radiale mastectomie moet worden nabestraald. De chemo wordt hier gegeven omdat de oksel positief is. Radiotherapie is een meer lokale behandeling, het is een lokale controle en chemotherapie een systemische controle (het gaat door het hele lichaam). In dit geval zal de oksel ook nog wel nabestraald worden.

Leeropdrachten

1. Wat betekent een belaste familieanamnese voor het risico op borstkanker? Noem tenminste drie andere risicofactoren.

Er wordt gesproken van een belaste familieanamnese is de volgende gevallen:

• Één eerstegraads- en één tweedegraadsfamilielid met diagnose mammacarcinoom voor het 50^ste levensjaar

• Twee eerstegraadsverwanten met de diagnose mammacarcinoom

• Drie of meer eerstegraads- of tweedegraadsfamilieleden met de diagnose mammacarcinoom

• Een bilateraal of multifocaal mammacarcinoom bij een eersteeegraadsfamilielid voor het 50^ste levensjaar

• Één eerstegraads- of tweedegraadsfamilielid met ovariumcarcinoom en één eerstegraads- of tweedegraadsfamilielid met mammacarcinoom. Met een van beide in de eerste graad.

Ook dient het voorkomen van prostaatkanker in de familie uitgevraagd te worden. Een positieve familieanamnese geeft een 2-3 keer verhoogd risico.

Andere risicofactoren: doorslikken van pil na menopauze, leeftijd, geslacht (vrouw), baren van eerste kind op een leeftijd > 35 jaar, overgewicht, wonen in Noord Europa/Noord Amerika, vroege menarche en overmatige alcohol consumptie.

1. Wat is de klinische betekenis van een mutatie in het BRCA1 en BRCA-2 gen? Welke functie heeft het niet-gemuteerde gen?

Geschat wordt dat 5% van de mammacarcinomen het gevolg zijn van erfelijke aanleg. Hierbij zijn bepaalde autosomaal dominant overervende genen zijn betrokken. De twee belangrijkste genen zijn BRCA-1 op chromosoom 17 en BRCA₂ op chromosoom 13. Door aanwezigheid van deze genen is het relatieve risico op mammacarcinoom 6-8 keer verhoogd.

Het cumulatief risico om voor het 70^e levensjaar mammacarcinoom te ontwikkelen bij aanwezigheid van BRCA-1 meer dan 80% en bij aanwezigheid van BRCA-2 meer dan 60%. BRCA-1 geeft daarnaast een risico tot 60% op ovariumcarcinoom en BRCA-2 20-30%. Ook geeft het BRCA-2 gen een verhoogd risico op blaas- en pancreascarcinoom. Ook bij mannen geeft dit gen een verhoogde kans op mammacarcinoom.

De normale functie van het BRCA-gen is het opsporen en repareren van DNA-replicatiefouten. BRCA-1 heeft daarnaast een regulerende functie bij de differentiatie van borststamcellen. Het zijn dus tumorsupressorgenen.

2. Vergelijk en bespreek de histologische kenmerken, de relatieve incidentie en de prognose van de volgende typen borstkanker:

Meer dan 95% van de maligniteiten in de mammae zijn adenocarcinomen die kunnen worden onderverdeeld in carcinomen in situ en invasieve carcinomen. Een carcinoma in situ refereert naar een neoplastische proliferatie die beperkt is tot de ducti en lobuli door een basaal membraan. Invasieve carcinomen komen door de basale membraan het stroma in, vanuit daar hebben ze de potentie om in de vaten terecht te komen en daardoor regionale lymfeknopen en ver weg gelegen gebieden te bereiken. De termen lobulair en ductaal onderscheiden carcinomen afkomstig uit de lobuli en ducti.

- Ductaal carcinoma in situ (DCIS). Bij 15-30% van de mammacarcinomen is er sprake van DCIS. Meestal worden zij hierop zichtbaar als calcificaties. DCIS bestaat uit een atypische proliferatie van epitheelcellen, die beperkt blijven tot de ductus door het basale membraan. De monomorfe cellen kunnen de gehele ductus vullen (solid DCIS), maar er kunnen ook verschillende kleine intra-epitheliale ruimtes overblijven (cribiform DCIS). Bij DCIS kan er vaak borstsparend geopereerd worden. Dit geeft slecht een klein verhoogd risico op recidief ten opzichte van mastectomie. De kans op een recidief wordt verder beïnvloed door de differentiatiegraad, de grootte en marges bij excisie. Na verwijdering van de tumor wordt de patiënt behandeld met radiotherapie en hormoontherapie om het risico op recidief verder te verlagen. Wanneer deze behandeling adequaat wordt uitgevoerd is de recidief kans slechts licht verhoogd ten opzichte van de normale kans op borstkanker. De kans op het ontwikkelen van een mammacarcinoom is cumulatief 1% per jaar.

- Infiltrerend ductaal carcinoom. Dit is de meest voorkomende soort mammacarcinoom. Het vormt 70-80% van de diagnoses mammacarcinoom. De meeste tumoren zijn stevig tot hard en hebben een onregelmatige grens. Histologisch wordt onderscheid gemaakt naar differentiatiegraad. Goed gedifferentieerde carcinomen laten prominente formatie van tubuli zien, kleine ronde nuclei en zelden een mitotische deling. Matig gedifferentieerde carcinomen kunnen tubuli hebben, maar er zijn ook vaste clusters of enkele infiltrerende cellen aanwezig. Deze tumoren hebben een hogere graad van nucleair pleomorfisme en bevatten mitotische figuren. Slecht gedifferentieerde carcinomen infiltreren vaak in de vorm van ruige nesten of stevige platen van cellen en hebben vergrote, onregelmatige nuclei, een hoge proliferatiesnelheid en gebieden met tumornecrose.

- Lobulair carcinoma in situ. LCIS is altijd een toevalsbevinding. De incidentie wordt hierdoor niet beïnvloedt door mammografisch screenen. In 1-6% van de ontdekte carcinomen is er sprake van LCIS. Het komt voornamelijk voor bij jonge vrouwen voor de menopauze. De afwijking komt regelmatig bilateraal voor (in 20-40% van de gevallen). Onder de microscoop wordt een beeld gezien van niet goed verbonden cellen (door het ontbreken van E-cadherine) met ovale of ronde nuclei en kleine nucleoli. Er is dus een monotone atypische proliferatie van lobulair epitheel met opvallen verlies van celadhesie. Bijna altijd is er sprake van positieve oestrogeen en progesteron receptoren. Vrouwen met LCIS ontwikkelen invasieve carcinomen met dezelfde frequentie als vrouwen met DCIS. Dit is dus bij ongeveer 1% per jaar.

- Infiltrerend lobulair carcinoom. Van alle mammacarcinomen is 5-15% een infiltrerend lobulair carcinoom.
Het histologische kenmerk is de aanwezigheid van dyscohesieve infiltrerende tumorcellen, vaak georganiseerd in een enkele rij, in losse clusters of in platen. Er is geen formatie van tubuli. Er is sprake van multifocaliteit. Er kan sprake zijn van een bilateraal carcinoom of een tweede haard in dezelfde borst. De cytologische verschijning is identiek aan de cellen van de atypische lobulaire hyperplasie en LCIS. Metastase gaan vaak naar de tractus digestivus, peritoneum, eierstokken en de meningen. Op beeldvorming geeft dit een zwak begrensde laesie, door de diffuse groei.

3. Beschrijf Morbus Paget van de tepel.

Het kenmerkende beeld van morbus Paget is roodheid en eczeemachtige schilfering van de tepel. Er is sprake van een ductaal carcinoma in situ met ingroei in de epidermis. Er is dus sprake van een DCIS die vanaf de ducti in de huidlagen gegroeid. De diagnose kan met zekerheid worden gesteld door middel van een biopt. Ook wordt er aanvullende beeldvormende diagnostiek gedaan om een onderliggend carcinoom aan te tonen. Wanneer de beeldvorming niks oplevert, wordt er een ruime excisie van de tepel uitgevoerd.

4. Was is mastitis carcinomatosa? Beschrijf het klinische beeld en het biologisch gedrag.

Bij mastitis carcinomatosa is er sprake van huidoedeem in de borst. Dit is als eerste merkbaar aan de onderkant van de borst. De borst wordt rood, gezwollen en er verschijnen kleine putjes in de huid die worden beschreven met de de term peau d’orange. Het lijkt op een ontstekingsreactie, maar er zijn geen ontstekingscellen in het biopt aanwezig. Het is het gevolg van blokkering van de lymfevaten bij lymfogeen gemetastaseerd mammacarcinoom.

5. Beschrijf de principes van de chirurgische behandeling van borstkanker. Benoem twee soorten operatie en noem voor elk type een indicatie.

Twee mogelijkheden: de mammasparende operatie en de mastectomie. Welke vorm van chirurgie wordt toegepast hangt af van tumorgrootte, calcificaties, het te verwachten cosmetische resultaat en de wens van de patiënt.

-Mammasparende therapie: Alleen de laesie wordt verwijderd met marges. Multicentriciteit, verdachte okselklieren en macroscopische irradicaliteit zijn contra-indicaties voor MST (mamma-sparende therapie). Indicaties zijn een t1 of t2 tumor (dus een tumor kleiner dan 5 cm), een tumor in 1 kwadrant en de wens van de patiënt. Hierbij wordt ook een schildwachtklierprocedure uitgevoerd. Deze klier kun je aanwijzen door middel van radioactieve stof en blauwe inkt. Vaak wordt dit allebei toegepast. Als de schildwachtklier positief is voer je een okselklierdissectie uit.

-Mastectomie: Borstamputatie. Er zijn De radicale mastectomie bestaat uit een ablatio mammae inclusief een okselklierdissectie. Bij het okselkliertoilet worden de n. thoracodorsalis en de n. thoracicus longus zo mogelijk gespaard. De m. pectoralis major en minor worden ook verwijderd, wat leidt tot een akelig litteken. De radicale mastectomie wordt niet vaak meer uitgevoerd. Nu wordt vaker de gemodificeerde vorm uitgevoerd. Bij deze vorm wordt de fasci m. pectoralis major en minor verwijderd, maar de spieren zelf niet.

6. Welke betekenis heeft radiotherapie in de behandeling van borstkanker? Hoe werkt radiotherapie? Wat voor bijwerkingen kan de patiënt verwachten?

Radiotherapie aansluitend aan chirurgie reduceert het lokale recidiefpercentage met een factor 3 tot 5. Het absolute voordeel is per patiënt verschillend en afhankelijk van de aanwezige risicofactoren. Mammacarcinomen hebben vaak een multifocaal groeipatroon, waardoor de gehele borst bestraald wordt. Meestal gebeurt dit in een dosis van 50 gray in 25 fracties in vijf weken worden gegeven. Daarna kan een extra bestralingsdosis van 15-25 gray op het tumorbed worden gegeven. Dit wordt voornamelijk gedaan bij jonge vrouwen, omdat jonge leeftijd een risicofactor is voor het krijgen van een lokaal recidief.

Door bestraling treedt DNA schade op in de cellen. Tumorcellen kunnen deze schade minder goed herstellen, waardoor apoptose optreedt. Bij gezonde cellen kan de DNA-schade wel hersteld worden. Om het herstel van deze gezonde cellen mogelijk te maken wordt de dosis in fracties gegeven. Grote tumoren worden voor de operatie getracht te worden verkleind met behulp van chemotherapie om op deze manier een borstsparende operatie mogelijk te maken. Ook wordt bestraling pallitatief toegepast op metastasen. Pallitatieve behandeling is korter en met minder hoge dosis, om bijwerkingen te voorkomen. Het doel is namelijk een maximale kwaliteit van leven en een maximale levensduur.

Er kunnen meerdere bijwerkingen ontstaan als gevolg van radiotherapie. In het okselgebied kan met name in combinatie met een okselkliertoilet lymfeoedeem van de arm optreden. Dit treedt meestal op lange termijn op. Daarnaast kan bestraling huidproblemen (roodheid en schilfering, op langer termijn pigmentatieverschil en fibrosering) en vermoeidheid veroorzaken. Bij bestraling van de linker borst kan ook schade aan het hart ontstaan. Ook kunnen er kortdurende slikproblemen ontstaan, door tijdelijke beschadiging van de oesophagus.

7. Wat is de betekenis van ‘adjuvante behandeling’ in geval van borstkanker, om welke vormen van adjuvante behandelingen gaat het?

Adjuvate systemische therapie wordt na de chirurgische behandeling gegeven met het doel niet-aantoonbare (occulte) microscopisch kleine hoeveelheden tumorcellen te elimineren. Er bestaat ook neo-adjuvante therapie; dit wordt voorafgaand aan de behandeling gegeven.

• De therapie bestaat uit drie onderdelen: adjuvante chemotherapie, hormonale therapie en targeted therapie. De targeted therapie is gericht op de Her2Neu receptoren, de hormonale therapie op de oestrogeen en progesteron receptoren.

  8. Wat kan er – en in welke orde van grootte – worden bereikt met adjuvante chemotherapie na de primair chirurgische behandeling van borstkanker?

In vergelijking met onbehandelde patiënten kan een behandeling met vier tot zes cycli adjuvante (combinatie)chemotherapie leidt tot een proportionele reductie van de kans op sterfte aan een mammacarcinoom. Dit geeft een absolute overlevingswinst van 12% bij vrouwen jonger dan 50 jaar en 3% bij vrouwen van 50-70 jaar. De winst bij jonge vrouwen is dus groter.

Er is sprake van een standaardkuur, maar er wordt ook steeds meer gebruik gemaakt van aangepaste kuren voor de individuele tumor. De stoffen die worden toegediend bij chemotherapie interfereren met de cel. Zij richten bijvoorbeeld DNA-schade aan. Gezonde cellen kunnen zich herstellen, maar de kankercellen niet en gaan dood.

9. Welke bijwerkingen kunnen optreden door chemotherapie?

Vooral misselijkheid en braken komen veel voor. Verder: beenmergremming = myelodepressie (problemen met afweer, bloedplaatjes, anemie), haaruitval, diarree, nierinsufficiëntie, neutropenie (gebrek aan neutrofiele granulocyten), cardiomyopathie, amenorroe (geen menstruatie meer), secundaire leukemie en gewichtstoename.

10. Wat is mammografisch occult carcinoom en hoe vaak komt dat voor?

Een mammografisch occult carcinoom is een carcinoom dat door mammografie gemist wordt. Het is een aanduiding voor een afwijking die niet gezien is. Dit komt voor bij 10% van de mammogrammen. Het kan zijn dat deze afwijking wel zichtbaar is op een echo.

11. ‘Stadiërend onderzoek’ betekent in het algemeen onderzoek dat verricht wordt om het M-stadium te bepalen. Welke organen worden dan onderzocht in geval van borstkanker?

Bij een tumor wordt gekeken naar meerdere stadia, waaronder het M-stadium. Dit is de mate waarin de tumor gemetastaseerd is. Verder heb je nog het T-stadium voor tumorgrootte en N-stadium voor de lymfeklieren.

Bij stadiërend onderzoek bij borstkanker kijk je naar de lever, het skelet en de longen voor mogelijke metastasen. Dit wordt gedaan met behulp van een skeletscintigrafie (skelet), een X-thorax (longen) en een echo (lever). Tegenwoordig wordt PET-CT toegepast. Hierbij wordt er glucose ingespoten met een isotoop wat positronen uitzend. Dit glucose gaat in actieve weefsels zitten. De straling wordt opgevangen door PET. Door CT wordt dit beeld verbonden met de anatomie. Op de CT-scan wordt zo de actieve gebieden zichtbaar. De hersenen en het hart kleuren altijd aan. Eventuele metastasen worden ook zichtbaar.

12. Welke consequentie heeft een positieve Her-2-neu status?

Patiënten met een positieve Her-2-neu status hadden over het algemeen een slechtere prognose, totdat Herceptin werd ontdekt. Nu hebben ze relatief een betere prognose. Her-2-neu is een soort groeireceptor. Wanneer deze gestimuleerd wordt gaan cellen delen. Het is dus heel gunstig om hierop aan te grijpen met behulp van een medicament. De behandeling die aangrijpt op Her2Neur receptoren heet targeted therapie en is deel van de adjuvante systeembehandeling.

Deel 4 – Practica

Practicum 1 – Mammacarcinoom

Goedaardige afwijkingen

Normale mamma en mastopathie

Een mammalobje bestaat uit acini/lobuli (waar de melk wordt gemaakt) en een kleine afvoergang (duct of melkgang). Ductectasie is een term die verwijding van een melkgang aangeeft. Histiocyten zijn schuimcellen, ofwel macrofagen die zich in het lumen van de ducti bevinden en er schuimig uitzien, omdat ze secreet uit de acini fagocyteren. Wanneer de buisjes bekleed zijn met grote, roze cellen die lijken op zweetkliercellen (in plaats van normaal cilinderepitheel), is er sprake van apocriene metaplasie van de ducti.

Mastopathie kenmerkt zich door een combinatie van normaal mammaweefsel, met enkele ductectasiën en histiocyten, enkele apocrien metaplastische ducti en grote vlokken bindweefsel. Mastopathie is een benigne bevinding en geen premaligne afwijking (zoals atypische hyperplasie dat wel is). Echter, mastopathie geeft wel een verhoogde kans op het mogelijk ontwikkelen van premaligne, en daarmee maligne, afwijkingen. Het is dus van belang dat patiënte goed te blijven controleren.

Fibro-adenoom

Dit is het meest voorkomende goedaardige knobbeltje in de borst. Het typerende van het fibro-adenoom is dat het knobbeltje uit cel-arm bindweefsel (stroma) met bloedvaatjes bestaat (dit is de fibro-component). Daartussen liggen allemaal grillige door de bindweefsel-expansie dichtgedrukte melkgangen, die met normaal tweelagig ductaal epitheel zijn bekleed (dit is de adeno-component).

Fibro-adenomen zijn vaak multinodulair en goed afgegrensd door een collageenkapsel. Het histologisch beeld van een rijp fibro-adenoom geeft een roze, afgegrensde bol bestaande uit veel bindweefsel (prolifererend stroma) en veel, wanordelijk vertakte, dichtgedrukte ducti (adeno = veel buisjes). Een jong fibro-adenoom bevat minder collageen en meer oedeem en kleurt dus lichter roze aan.

Fibro-adenomen zijn niet premaligne, maar kunnen zich eventueel wel ontwikkelen tot een premaligne afwijking.

Scleroserende adenosis met micro-calcificaties

Scleroserende adenose is een benigne afwijkingen. Sclerose staat voor cel-arm, wanordelijk, dicht bindweefsel. Adenose staat voor een goedaardige, wanordelijke toename van het aantal ducti. De ducti zijn nog omgeven door myoepitheel, wat aanduidt dat de aandoening benigne is.

Vaak zijn er ook microcalcificaties zichtbaar bij scleroserende adenose. Deze zijn onder de microscoop te herkennen als donkerpaarse vlekjes in het lumen van de ducti. Microcalcificaties op zich zijn niet maligne, echter, carcinomen (in situ) bevatten ook vaak microcalcificaties en daarom moeten weefsel met dergelijke calcificaties goed onderzocht worden om maligniteit uit te sluiten.

Tot slot is er ook vaak sprake van hyperplasie van de melkgangen (te herkennen als merkwaardig bobbelig epitheel) en een verhoogd aantal lymfocyten aanwezig bij scleroserende adenose.

Een adenoom is een benigne tumor, waarvan de oorsprong in de ducti ligt. Een adenocarcinoom is een maligne tumor.

Kwaadaardige afwijkingen

Invasief lobulair mammacarcinoom

Ongeveer 10% van alle carcinomen in de borst zijn invasief lobulaire carcinomen (ILC). Deze afwijkingen zijn maligne (dus de ducti bevatten geen myoepitheel meer). Vaak komen ILC’s bilateraal of multifocaal voor. Ze zijn niet goed afgrensbaar en hebben een grillige vorm. De cellen van de tumor bevatten geen E-cadherine meer, waardoor ze niet meer goed aan elkaar kunnen hechten en dus geen buisjes vormen, maar rijtjes (indian piles) of los in het weefsel liggen.

Invasieve carcinomen onderscheiden zich van carcinomen in situ, omdat ze uit het weefsel van oorsprong treden. Carcinomen in situ blijven binnen de grenzen van dat weefsel. En zijn twee subtypen carcinomen in situ: het lobulair carcinoo in situ (LCIS) en het ductaal carcinoom in situ (DCIS). Bij een DCIS zie je tumorcellen in het lumen van een duct liggen. Bij een LCIS liggen de tumorcellen in een lobje.

Invasief ductaal carcinoom

Ongeveer 80% van alle tumoren in de borst zijn invasief ductaal carcinomen. Deze tumoren zijn maligne (dus bevatten geen myo-epitheel meer), maar bevatten wel nog E-cadherine (in tegenstelling tot invasief lobulair carcinomen) en de cellen zijn dus wel nog in staat om duidelijk herkenbare ducti te vormen. De tumoren zijn grillig van vorm en slecht afgegrensd.

Invasieve carcinomen kan men graderen volgens de schaal van Richardson & Bloom. Een graad I tumor is goed gedifferentieerd, een graad II tumor matig en een graad III afwijking is slecht gedifferentieerd. De gradering hangt af van drie factoren: de mate van buisvorming (hoe minder buisvorming, hoe slechter de differentiatie), kernpolymorfie/-atypie (hoe atypischer de kernen, hoe slechter de differentiatie) en mitotische activiteit (hoe meer mitotische deelfiguren per 2 mm2 zichtbaar zijn, hoe slechter de differentiatie).

Per categorie kunnen 1 tot 3 punten worden toegereikt (waarbij 1 punt staat voor een goede differentiatie en 3 punten voor een slechte). Voor buisvorming geldt dat >75% buisvorming 1 punt oplevert, 10-75% buisvorming 2 punten en <10% 3 punten. Voor kernpolymorfie geldt dat minimale variatie 1 punt oplevert, gemiddelde variatie 2 punten en opmerkelijke variatie 3 punten. Voor mitotische activiteit geldt dat 0-9 mitotische figuren/2 mm2 1 punt opleveren, 10-19 figuren 2 punten en >19 figuren 3 punten. Carcinomen met 3-5 punten hebben een differentiatiegraad I, 6-7 punten graad II en 8-9 punten graad III. Hoe hoger de gradering, hoe slechter de prognose.

Verder valt de grootte van de tumor ook nog te graderen in verschillende T-stadia: T1 is <2 cm, T2 2-5 cm, T3 >5 cm en T4 omvat infiltratie van de epidermis, zoals bij Morbus Paget.

M. Paget en DCIS

M. Paget wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van tumorcellen in epitheel of epidermis. Het histologisch beeld toont een grillig epitheel, bestaande uit epitheelcellen met relatief grote kernen, en extra verhoorning door de opeenhoping van dode cellen en lymfocyten. M. Paget kan ontstaan uit een primaire tumor uit de epidermis of uit infiltratie door een tumor uit het ondergelegen weefsel.

Een dergelijke tumor wordt altijd in stadium T4 gerekend, omdat hij zo agressief is dat hij de desmosomen tussen huidcellen kan verbreken.

Wanneer tumorcellen lymfe-/bloedvaten infiltreren, wordt dit lymfangio-invasieve groei genoemd. Dit is een kenmerk van mastitis carcinomatosa. Wanneer lymfangio-invasieve groei van een tumor wordt aangetroffen, is dit slecht voor de prognose, omdat dit de kans op metastasering en recidivering vergroot.

SNB procedure

SNB staat voor sentinal node biopsy, ofwel schildwachtklier procedure. De schildwachtklier is de eerste lymfeklier waarop de mamma draineert. Als deze klier metastasen bevat, kan het zijn dat de volgende klieren ook metastasen bevatten en moeten ze verwijderd worden (okselkliertoilet of okselklierdissectie). Wanneer de schildwachtklier echter geen metastasen bevat, zullen de volgende klieren die ook niet hebben en kunnen ze blijven zitten.

De cellen in een lymfeklier kleuren heel paars aan, omdat lymfocyten een relatief grote kern hebben en een klein cytoplasma. Als er echter rozere cellen in een lymfeklier gevonden worden, zijn dit epitheelcellen en duidt dat op metastasering. Wanneer de tumor het collageenkapsel op de lymfeklier doorbreekt, is er sprake van extranodale groei. Dit geeft een slechte prognose. Als de metastase 0,2-2 mm groot is, wordt hij een micro-metastase genoemd. Als de metastase groter is dan 2 mm, wordt hij een macro-metastase genoemd. Bij een macro-metastase is een okselklierdissectie de standaard. Bij een micro-metastase is er twijfel over of behandeling wel nodig is.

WEEK 2

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 3 – Oncologie van de longen

Incidentie van longkanker is 11500 per jaar in Nederland en per jaar gaan er ook zo'n 10000 mensen dood aan longkanker. Het is de vierde meest voorkomende vorm van kanker. Het is wel de meest dodelijkste vorm. De verhouding tussen mannen en vrouwen met longkanker is 1.55:1.00. 1 op de 15 mannen krijgt longkanker voor het 75 jaar. Bij vrouwen is dit 1 op de 25.

Het grootste risico voor het krijgen van longkanker is roken. Zo'n 85-90% van de patiënten met longkanker roken of hebben gerookt. Het risico op longkanker neemt ook al toe door passief roken met 19%. Er gaan in Nederland zo'n 200 mensen dood ten gevolge van passief roken. Inmiddels is het meeroken veel minder.

Roken verhoogt de kans op longkanker, keelkanker, blaaskanker, hart-en vaatziekten en COPD.

Roken is dus een risicofactor voor het krijgen van longkanker. Dit wil niet zeggen dat als je nooit gerookt heb, je geen longkanker kan krijgen.

Ter preventie van longkanker, dienen risicofactoren te worden vermeden. Omgevingsfactoren spelen een grote rol in het ontwikkelen van longkanker. Gedacht wordt dat genetica hierbij ook een rol speelt. Dit is echter nog niet aangetoond. Screening wordt op dit moment nog niet toegepast. Er zou bij screening gebruik kunnen worden gemaakt van een CT-thorax. Een X-thorax en sputum cytologie zijn hiervoor niet geschikt.

Er zijn twee belangrijke soorten longkanker

• NSCLC: non small cell lung carcinoma (= niet kleincellig longcarcinoom).

• SCLC: small cell lung carcinoma (= kleincellig longcarcinoom).

Het is belangrijk om te weten met welke van de twee je te maken hebt voor de behandeling en de prognose. Het SCLC is veelal agressiever, metastaseert sneller naar de hersenen en geeft derhalve vaker een slechte prognose.

De NSCLC’s vallen onder te verdelen in het adenocarcinoom, het plaveiselcelcarcinoom en het grootcellig ongedifferentieerd carcinoom. Ook dit onderscheid is van belang, met name voor de soort chemotherapie.

In zo'n 20% van de gevallen gaat het om een kleincellig longcarcinoom. De rest is niet-kleincellig.

Symptomen van longkanker zijn over het algemeen zeer aspecifiek. Er kunnen klachten zijn van hoesten, kortademigheid, hemoptoë (bloed ophoesten – altijd een alarmsymptoom), thoracale pijn, pneumonie, gewichtsverlies, algehele malaise, koorts en gegeneraliseerde zwakte. De longtumor zelf kan geen pijn veroorzaken, want in het longweefsel zelf zitten geen pijnreceptoren. Wanneer de tumor ingroeit in de pleura kan er echter wel thoracale pijn worden waargenomen. Longkanker geeft vaak pas in een laat stadium echt klachten. Daarom worden longcarcinomen vaak te laat ontdekt en is de mortaliteit van longkanker hoog.

De diagnose longkanker wordt gesteld aan de hand van histologisch beeld van de tumor. Het weefsel wordt verkregen door tijdens bronchoscopie of mediastinoscopie een biopt te nemen van de tumor en/of de metastase.

Daarnaast is het belangrijk om te stadiëren. Daarbij vraag je je af hoe uitgebreid het ziekteproces is. Dit gaat aan de hand van een PET-CT scan en MRI van de hersenen. Daarnaast wordt lymfeklierdiagnostiek uitgevoerd in het mediastinum.

Hierna kan men de prognose inschatten en een behandelplan opstellen.
Er zijn verschillende therapieën. Kleine tumoren zonder aanwijzing voor lymfekliermetastasen (stadium I of II) kun je bij een patiënt met een goede longfunctie chirurgisch verwijderen door middel van een lobectomie (resectie van een longlob) of pneumectomie (resectie van een gehele long). Tot de overige behandelmogelijkheden behoren radiotherapie, chemotherapie of multimodality therapie (chemotherapie gecombineerd met radiotherapie of chemotherapie gecombineerd met chirurgie).

In sommige gevallen is curatieve behandeling niet meer mogelijk (stadium IV) en geef je altijd een palliatieve behandeling.

Sinds kort worden zowel NSCLC’s als SCLC’s op basis van de TNM classificering ingedeeld in verschillende gradaties.

• T: grootte en uitgebreidheid van de tumor

  • T1: < 3 cm

  • T2: 3 - 7 cm

  • T3: > 7 cm of ingroei in de thoraxwand of het pericard of satelietmetastasen

  • T4: ingroei in het mediastinum, de slokdarm, de trachea, de aorta of de wervelkolom

• N: locoregionale lymfeklieren

  • N0: geen lymfklier metastase

  • N1: hilaire lymfkliermetastasen (lymfeklieren in de hilus van de long)

  • N2: metastasen in lymfeklieren mediastinaal ipsilateraal.

  • N3: metastasen in lymfeklieren mediastinaal contralateraal of supraclaviculair.

• M: metastase op afstand

  • M0: geen metastasen op afstand

  • M1a: pleurale metastasen (pleuritis carcinomatosa) of pericarditis carcinomatosa of een metastase in de contralaterale long

  • M1b metastasen elders in het lichaam

Lymfklierindeling volgens Naruke
Lymfeklierindeling in het mediastinum ingedeeld volgens Naruke van N1 t/m N14. N11 t/m N14 zijn de hilaire lymfeklieren. De indeling van Naruke hoeft niet gekend te worden.

Afhankelijk van waar de tumor zit in de longen zijn er bepaalde voorkeursplaatsen voor lymfemetastasen. Als er een tumor in een onderkwab zit, moet je bedacht zijn op metastasen in dit gebied en subcardinaal. Als de tumor juist in de bovenkwab zit, moet je bedacht zijn op metastasen in het aortapulmonale venster. Als de tumor centraal zit moet je bedacht zijn voor metastasen rond de bronchi,

Mediastinale lymfklierstadiëring.
De lymfeklieren kunnen op verschillende manieren onderzocht worden op metastasen. Via bronchoscopie kun je met echografie en punctie onder lokale verdoving net buiten de bronchus de lymfeklier in beeld brengen en punctueren. Deze procedure wordt ook wel afgekort tot EBUS. Je kunt via de slokdarm ditzelfde doen, dan heb je het over een EUS.

Je kunt ook als thoraxchirurg cervicaal een incisie maken net boven het sternum en dan met een scoop achter het sternum langs en precies zoeken naar het gebied waar de lymfeklierstations zich bevinden. Dit is de cervicale mediastinoscopie.

Voorkeursplaatsen voor metastasen van het longcarcinoom zijn de hersenen, de lymfeklieren, het pericard, de long zelf, de pleura, de lever, de bijnieren en de botten.

NSCLC
NSCLC’s zijn bij eerste presentatie in 40% van de gevallen al in stadium 4, dus dan zijn er al metastasen op afstand aanwezig en is de prognose slecht. In 230% van de gevallen zijn er reeds locoregionale metastasen aanwezig.

Mogelijke behandelingen zijn voor stadium 1 chirurgie en/of stereotactische radiotherapie. Stereotastische radiotherapie houdt in de dat de radiotherapie sterk wordt gericht op één plek.

Bij stadium 2 opereer je de tumor en geef je adjuvante chemotherapie om eventuele micrometastasen ook te verwijderen.
Bij stadium 3 kun je iemand chemotherapie geven gevolgd door radiotherapie. De conditie van de patiënt moet dan goed zijn (WHO 0-2). Als de conditie van de persoon slecht is (WHO 3-4) geef je een palliatieve chemotherapie en best supportive care.
Stadium 4 (metastasen op afstand) is niet te genezen, je kunt alleen nog kiezen uit palliatieve chemotherapie in WHO 0-2, palliatieve radiotherapie, targeted behandeling en best supportive care.

Targeted therapie kan worden toegepast bij adenocarcinomen met een EGFR mutatie. Er worden dan tyrosine kinase remmers voorgeschreven.

Soms gaat longkanker gepaard met paraneoplastische syndromen. Dit zijn syndromen die worden veroorzaakt door mediatoren die de tumor uitscheidt of door de afweer reactie tegen de tumor en die dus elders in het lichaam kunnen voorkomen. Trommelstokvingers en hypercalciëmie zijn veelvoorkomend bij longcarcinomen. Lambert-Eaton syndroom komt vaak voor bij SCLC’s.

Een speciale longtumor is de sulcus superior tumor, of ook wel de pancoast tumor. Deze niet kleincellige tumor houdt zich niet aan de longgrenzen, maar groeit naar boven in de sulcus superior. Hierdoor kan het zijn dat de plexus brachialis verdrukt wordt. Hierdoor ontstaan zwakte en atrofie van de handspieren en pijn in schouder en arm. Als ook de grensstreng is aangedaan, kan het syndroom van Horner (ptosis, myosis, anhydrosis) optreden.

SCLC
Het kleincellig longcarinoom is snelgroeiend en is bij diagnose bijna altijd gemetastaseerd (stadium IV). De symptomen zijn grotendeels overeenkomstig met een NSCLC. De primaire tumor kan zorgen voor hoesten, dyspnoe, hemoptoe, thoracale pijn, postobstructie pneumonie. Er kan echter ook een vena cava superior syndroom (stuwing), heesheid en dysphagie optreden. Dit komt omdat de loco-regionale metastasen erg groot kunnen worden en de dichtbij liggende structuren dicht kunnen knijpen. Metastasen op afstand kunnen botpijn, hoofdpijn, dubbelzien en motorische uitval veroorzaken.

De TNM classificatie van de tumor gaat op dezelfde manier als bij het niet kleincellig carcinoom. De stadiëring wordt echter vaak verkort. Er wordt gesproken over een limited disease bij een stadium I-III tumor. De ziekte is dan beperkt tot één hemithorax en de locoregionale lymfeklieren. Bij een stadium IV tumor wordt er gesproken over een extensive disease. Er zijn dan metastasen op afstand aanwezig.

De prognose is afhankelijk van het stadium, de performance status (conditie van de patiënt), beenmergmetastasen, levermetastasen en hersenmetastasen (slechtere prognose).
Het kleincellig longcarcinoom is zeer agressief: slechts 1-3% van de patiënten haalt bij een stadium IV de 5-jaarsoverleving. Bij een stadium I-III is dit 10-20%.

De limited disease kun je behandelen met gecombineerd chemotherapie en radiotherapie. Het kleincellig longcarcinoom is zeer gevoelig voor chemotherapie en radiotherapie. Bij complete remissie moet je daarnaast als nog de hersenen bestralen. Dit omdat chemotherapie niet door de bloedhersenbarrière kan treden, maar het SCLC wel vaak naar de hersenen uitzaait. Dit kan hele vervelende complicaties met zich meebrengen. Deze bestraling van de hersenen noemt men profylactische hersenbestraling.

Bij een extensive disease wil je palliatieve chemotherapie toepassen en ook daarbij kun je een profylactische hersenbestraling toepassen. Zodra er sprake is van metastasen op afstand is de ziekte eigenlijk niet meer te genezen.

Als iemand zich presenteert met hersenmetastasen moet je eerst de hersenen bestralen en daarna pas de chemotherapie toepassen bij een goede performance status.

HC 4 – Dermato-oncologie

De huid is opgebouwd uit de epidermis, de dermis en de subcutis. De epidermis bestaat uit meerlaging verhoornend plaveiselcelepitheel. De cel waaruit de epidermis voornamelijk is opgebouwd is de keratinocyt. Deze begint zijn leven in het stratum basale en heeft meestal ongeveer een dag of 30 nodig om helemaal bovenaan te komen, zijn kern te verliezen en alleen nog maar de hoorn van het cytoplasma te zijn: de hoornlaag. Tussen de keratinocyten liggen ook nog enkele melanocyten. Dit zijn dendritische pigmentproducerende cellen. Ze geven via hun uitlopers pigment af aan de buurcellen. Deze leggen het pigment als een soort parasolletje boven hun kern. Het pigment beschermt de kern dan tegen zonlicht. Huidtumoren ontstaan eigenlijk allemaal in de epidermis.

De huidtumoren worden ingedeeld in melanoma en non-melanoma skin cancer. Het melanoom komt maar in 10% van de gevallen voor en heeft relatief een slechte prognose. De rest wordt non-melanoma skin cancer genoemd: NMSC (90%).

De epidermis is dus vooral opgebouwd uit keratinocyten. Hier zijn twee soorten van: de keratinocyt van het stratum basale en de keratinocyt die al wat verder op weg is (plaveiselepitheelcellen). Uit de basale keratinocyten kunnen basaalcelcarcinomen ontwikkelen. Uit de plaveiselepitheelcellen ontwikkelen zich plaveiselcelcarcinomen. Bijna alle huidcarcinomen zijn basaalcelcarcinomen (80%). Daarnaast is er nog een groep tumoren van de epidermis die weinig voorkomen: huid-lymfomen, sarcomen, Merkel cel carcinomen en adnex tumoren. En natuurlijk kunnen er metastasen in de huid voorkomen.

Plaveiselcelcarcinoom

Het plaveiselcelcarcinoom is een maligne tumor van de keratinocyten en ontstaat uit dysplasie. In de huid komen twee vormen dysplasie voor:

• Actinische keratose. Actinische keratose ontstaat door veel blootstelling aan zonlicht. De dermis bestaat eigenlijk alleen maar uit vezels (collageen en elastine). Het verschil tussen deze vezels is soms moeilijk te zien. In een andere kleuring dan de HE kleuring (de EvG kleuring) is het collageen rood aangekleurd en het elastine zwart. Wanneer iemand teveel zon heeft gehad is de dermis in een HE kleuring helemaal grijs. Dit wordt elastose genoemd. Het collageen is verdwenen en er blijft alleen nog elastine over. Bij keratose is de hoornlaag veel te dik. Dit kan gevoeld worden op de huid. Wat heel belangrijk is, is dat de basale keratinocyten atypisch zijn, dit is het begin van het plaveiselcelprobleem. Er is een brede hoornlaag, atypie van de keratinocyten en een zonbeschadigde dermis. Dit alles bij elkaar maakt actinische keratose.

• De ziekte van Bowen. Deze wordt veroorzaakt door het HPV virus. Bij de ziekte van Bowen ontstaat altijd een hele brede epidermis en als je daar goed naar kijkt heeft deze geen normale opbouw meer. Het gaat om een hele verstoorde architectuur met tot bovenin atypische cellen. Er is vaak ook hoge mitose te zien. Bij de ziekte van Bowen gaat het dus om een brede epidermis, atypie in de hele epidermis en hoge mitosen.

De incidentie van NMSC neemt sterk toe, nog steeds. De laatste 10-14 jaar heeft er een stijging plaatsgevonden van 60 tot 200%. Dit heeft te maken met het feit dat de bevolking steeds ouder wordt, er een verhoogde bloodstelling is aan UV-licht en er steeds meer behandeld wordt met immunosuppressie. De incidentie neemt nog steeds toe.

Actinische keratose is een mogelijk premaligne aandoening. Het komt heel vaak voor, met name bij oudere mensen. Het is direct gerelateerd aan blootstelling aan zonlicht en komt met name voor in het gelaat, op de handruggen en op het schedeldak (de aan zonlicht blootgestelde huid). De aangedane huid is bij de patiënt te zien en te voelen als harde, keratotische elementen. Vaak is het zo dat deze beter te voelen zijn dan te zien. De afwijking voelt als schuurpapier. 0,5-20% (gemiddeld ongeveer 5%) van alle actinische keratose gaat over in een plaveiselcelcarcinoom.

In het algemeen hoeft er niet zo agressief behandeld te worden, er hoeft zelden gesneden te worden. Er zijn een aantal oppervlakkige methoden mogelijk:

• Cyrotherapie (N₂). Dit werkt net als bij wratten, de huid wordt bevroren met stikstof. Er zal dan erosie optreden, Daarna wordt er nieuwe huid gevormd.

• Fluorouracil crème (lokale chemotherapie door een cytostaticum) Dit werkt op de oppervlakkige cellen en remt de celgroei en deling.

• Curettage en coagulatie: uitlepelen en dichtbranden. Het is eigenlijk niks anders dan de huid verdoven en met een scherpe lepel de tumor eruit halen.

• Fotodynamische therapie. Dit is een relatief nieuwe behandeling. Er wordt een stof aangebracht op de huid. Dit wordt opgenomen door de cellen, waardoor deze lichtgevoelig worden. Vervolgens wordt de huid bestraald met rood licht, waardoor de cellen uiteindelijk dood zullen gaan.

• (Chemische peeling. Met een chemische stof wordt de hele huid eraf geëtst, dan kan er een nieuwe huid overheen komen).

• (CO₂ laser resurfacing, hierbij wordt met een laser de huid eraf gehaald).

Bij de ziekte van Bowen gaat het om een carcinoma in situ. Bij deze aandoening geldt eigenlijk dat als je lang genoeg wacht, dat het dan ontwikkelt tot kanker (=plaveiselcelcarcinoom). Deze aandoening moet dus sowieso behandeld worden. Het gaat vaak om een plek die eruit ziet als eczeem of psoriasis, maar niet meer over gaat door de speciale zalfjes (hormoonzalfjes) van de huisarts. Het is een solitair, scherp begrensde, erythemato-squameuze of erosief-crusteuze laesie die niet jeukt. Eczeem daarentegen jeukt altijd. Het ziet eruit als een rode schilferende plek die langzaam groter wordt. Dit is nog steeds een vrij oppervlakkige aandoening en geen invasie in de huid, het is nog geen kanker. Het is dus nog steeds vrij oppervlakkig te behandelen:

• Cryotherapie

• Fluorouracil crème

• Fotodynamische therapie

• Curettage en coagulatie

• Excisie. De plekken zijn soms vrij chronisch en therapieresistent. Dan kun je het dus toch beter echt weg snijden.

Het plaveiselcelcarcinoom is een nodulaire tumor met hyperkeratose. Vaak is er ook necrose of een ulcus aanwezig. Het komt vooral voor bij ouderen mensen en vaker bij mannen dan bij vrouwen. Er is sprake van een laag risico tumor, maar er is wel een kans van 4% op metastasen. Op de slijmvliezen is het risico op metastase duidelijk hoger.

Er wordt gesproken van een hoog risico plaveiselcelcarcinoom wanneer er sprake is van:

• Multipele plaveiselcelcarcinomen

• Snelle recidieven

• Lokalisatie op slijmvliezen of in het gelaat.

• Grote tumoren: groter dan 2 cm.

• Slecht gedifferentieerd: meer mitose, cellen algemeen wat ruiger. Dan is het een agressieve tumor.

• Perineurale groei. Wanneer de cellen niet alleen naar de diepte toe groeien, maar ook langs de zenuwbanen. Als dat gezien wordt is het risico op een metastase natuurlijk hoger.

• Diepe invasie >4-6 mm. Als de tumor al diep is gegaan dan is dat natuurlijk slechter. Het kan terecht komen in vet, spieren, kraakbeen en bot.

De diagnose wordt gesteld op grond van het klinisch beeld, maar het is ook nodig om histopathologisch onderzoek te verrichten. Dit gaat door middel van een incisie biopsie (een stansbiopsie). Uit het midden van de tumor wordt dan materiaal gehaald met een zogenaamd appelboortje. Er wordt 3 mm diep geboord, de kern wordt opgetild en van de basis geknipt. Hier kan dan histopathologisch onderzoek naar gedaan worden.

Een plaveiselcelcarcinoom moet rigoureus worden behandeld: uitsnijden (chirurgie) of bestralen (radiotherapie). Er worden geen oppervlakkige behandelingen verricht, met uitzondering van kleine tumoren die zich op een gunstige locatie, zoals op de handrug, bevinden. Hier behoren dus niet de slijmvliezen toe. Deze kleine tumoren op een gunstige locatie kunnen alsnog behandeld worden met cryotherapie of curettage en coagulatie.

Basaalcelcarcinoom

Het basaalcelcarcinoom ontstaat uit de epidermis en gaat uit van zogenaamde pluripotente cellen van het stratum basale. Pluripotent, omdat ze nog twee kanten op kunnen differentiëren: naar beneden de dermis in om huidadnexen te vormen (zoals haarfollikels, zweet- of talgkliertjes) of naar boven naar de epidermis om keratinocyten te vormen en uiteindelijk te verhoornen. Basaalcelcarcinomen metastaseren eigenlijk niet, maar ze hebben wel een invasief en destructief gedrag. Daarom moeten ze toch behandeld worden.

Een basaalcelcarcinoom bestaat uit hele grote cellen die lijken op het epitheel: epitheliale velden. Ze bestaan uit cellen die lijken op die van de basale laag: basoloïde cellen. Deze zijn wat donkerder dan de gewone plaveiselcellen. Ze leggen hun kernen op een rijtje als een soort van afgrenzing, dit heet perifere pallisadering. Ook worden er zogenaamde splijtruimten gevormd. Er zijn dus epitheliale velden te zien, basoloïde cellen, perifere pallisadering en een neiging tot het vormen van splijtruimten.

In tegenstelling tot de meeste tumoren die in dit blok aan de orde komen zijn de histologische types van het basaalcarcinoom wel heel erg belangrijk om te kennen:

• Het compact of nodulair basaalcelcarcinoom. Dit is een gewoon basaalcelcarcinoom met mooie grote velden, het heeft een compacte groeiwijze.

• Oppervlakkig of superficieel basaalcelcarcinoom. Deze ligt heel oppervlakkig en is vaak heel klein, deze vorm hoeft vaak niet chirurgisch behandeld te worden.

• Sprieterig groeiend basaalcelcarcinoom. Deze vorm gaat helemaal de diepte in. Dit zijn hele gevaarlijke tumoren. Ze kunnen door de oogkas heen groeien, door de schedel heen, ze kunnen zelfs de hele neus vernietigen. Deze vorm moet er radicaal verwijderd worden.

Basaalcelcarcinomen metastaseren in principe niet, maar ze zijn wel heel destructief. De oorzaak is gelegen in zonexpositie en genetische aanleg. Belangrijk is dat er bij een plaveiselcelcarcinoom echt een lineaire relatie bestaat tussen de hoeveelheid zonlicht en het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom, maar bij een basaalcelcarcinoom niet. Hier gaat het meer om specifieke schade door de zon, zoals verbranding. Het komt vooral in het gezicht voor, maar kan ook op andere plekken voorkomen.

Hierboven zijn de histologische varianten besproken, deze hangen in meer of mindere mate samen met de klinische varianten van het basaalcelcarcinoom:

• Nodulair. Dit is een knobbeltje, het ziet er compact uit onder de microscoop. Het kenmerkende is dat de tumor een glanzend aspect heeft. Belangrijk zijn ook de kleine vaatjes die eroverheen liggen: teleangiectasieën. Er kan ook een wond in ontstaan (necrose), dan gaat het nog steeds om een tumor met een glanzend aspect en kleine adertjes.

• Superficieel. Deze komt overeen met de superficiële histologische vorm. Dit ziet er rood en schilferig uit. Ook de superficiële vorm groeit langzaam (net als de morbus Bowen). Mensen denken vaak aan eczeem en daarom worden er hormonen op gesmeerd, maar dit helpt natuurlijk niet.

• Cicatriceel. Dit is een basaalcelcarcinoom met littekenvorming. Dit is een verraderlijke tumor die vaak histologisch sprieterig van vorm is. Klinisch is het lastiger te herkennen. Het gaat meer om een slecht afgrensbaar wondje dat telkens weer open gaat. In dat soort gevallen moet altijd aan kanker worden gedacht. Er is in principe geen tumor te zien, maar er zijn wel kleine vaatjes om de wond te zien, het geheel voelt hard aan.

• Gepigmenteerd. Dit kan op een melanoom lijken door de toename van pigment. De tumor heeft een glanzend aspect, maar is heel donker.

• Ulcus rodens. Dit is vaak een compact basaalcelcarcinoom. Hij groeit traag, maar heel diep de huid in. Vaak is er sprake van centrale necrose. Er is ook een glimmend aspect, met bloederige vaatjes eromheen.

Opnieuw moet de diagnose gesteld worden op grond van het klinische beeld en histopathologisch onderzoek (met behulp van een incisie biopt). Je wilt het groeitype weten, want dit bepaalt deels de behandeling. De patholoog geeft de diagnose en het type kanker waar het om gaat.

De behandeling berust op chirurgie of bestraling (radiotherapie). Er zijn ook mildere technieken zoals cryotherapie, curettage en coagulatie, fotodynamische therapie, fluorouracil crème (Efudix) en imiquimod crème (Aldara). Die laatste is oorspronkelijk ontwikkeld om genitale wratten te behandelen, het stimuleert het weerstandssysteem in de huid. Het kan de weerstand dus zo stimuleren dat het de kankercellen gaat bestrijden. De behandeling is afhankelijk van de plaats van de tumor en het type van groeien. Tumoren die zich in de H-zone van het gezicht bevinden, zijn over het algemeen wat agressiever. Als daar een tumor zit hebben de artsen de neiging de tumor ook iets agressiever te behandelen.

Een oppervlakkig basaalcelcarcinoom kun je oppervlakkig behandelen met behulp van cryotherapie, fluorouracil crème en fotodynamische therapie. In uitzonderlijke gevallen wordt de tumor uitgesneden. Een klein, compact basaalcelcarcinoom kan natuurlijk uitgesneden worden, maar hij kan ook vaak met cryotherapie of ‘curettage en coagulatie’ behandeld worden. Wanneer er een tumor uit wordt gesneden is het belangrijk dat er ook altijd een stukje normaal weefsel mee wordt genomen om volledige verwijdering van de tumor te garanderen zodat het niet terug kan groeien. Over het algemeen is dit 2 cm van de rand van de tumor eromheen wat extra aan weefsel wordt weggesneden.

Een groot, compact en sprieterig basaalcelcarcinoom moet worden uitgesneden of bestraald worden. Bij een sprieterige vorm moet een halve centimeter om de tumor worden gesneden om een veiligheidsmarge in te bouwen. Er ontstaat dan toch een behoorlijk gat. Over het algemeen wordt er gewoon uitgesneden. Meestal kan het dan plaatselijk verdoofd worden en is de patiënt ervan af. Voor radiotherapie moet de patiënt 17 keer komen. De bestraling zelf duurt maar 5 minuten, maar de patiënt moet wel elke keer op en neer naar het ziekenhuis, dit is een grote belasting. Het voordeel van radiotherapie is dat de patiënt geen wond krijgt en geen operatie. Vaak is chirurgie toch de eerste keus en wordt radiotherapie meer toegepast bij oudere mensen bij wie chirurgie meer risico’s geeft.

Er zijn ook medicijnen die kunnen aangrijpen op de celmembraan. Deze medicijnen zijn doelgericht. Ze passen alleen op de patiënten die bepaalde kenmerken hebben (bepaalde mutaties wel of niet hebben). Een voorbeeld is herceptin. Dit kan alleen gegeven worden aan patiënten die tumoren hebben die wel Her2Neu gevoelig zijn.

HC 6 – Lymfestelsel

Eigenschappen en functies

Het lymfestelsel vervult drie belangrijke functies:

• Circulatie: ongeveer 10-20% van al het bloed dat buiten de bloedbaan treedt als weefselvloeistof, kan niet worden opgenomen door het veneuze systeem (dat is zo’n 3L/dag). Dit vocht wordt opgenomen door de blind eindigende lymfecapillairen. Dit vocht bevat plasma-eiwitten, celafbraakproducten, microbiële productuen (MDK), ingeademde partikels (longen) of micro-organismen (porte d’entrée).

• Afweer: in de lymfeknopen liggen veel lymfocyten die lichaamsvreemde stoffen onschadelijk maken.

• Vetabsorptie: chylomicronen die worden gevormd in de dunne darmwand kunnen niet door de kleine veneuze fenestraties, maar wel door de fenestraties in de lymfecapillairen. Lymfe vanuit de darm bevat veel vet en ziet en wit, troebel uit. Vetrijk lymfe dat van de dunne darm komt, wordt chylus genoemd.

Lymfecapillairen vind je vrijwel overal in het lichaam. Er zijn echter uitzonderingen. Zo vind je ze niet in de avasculaire weefsels (epidermis van de huid, haren/nagels, cornea en gewrichtskraakbeen). Het CZS wordt wel doorbloed, maar het heeft geen lymfecapillairen. Wat er teveel aan vocht achterblijft wordt afgevoerd door de liquor. Ook beenmerg en bot hebben geen lymfecapillairen (met uitzondering van het botvlies: periost). Spieren hebben wel lymfecapillairen, maar niet heel veel.

Algemeen drainageschema

Het lymfestelsel begint bij de lymfecapillairen. Deze verzamelen zich tot grotere lymfevaten die de lymfe afvoeren naar een lymfeklier, ook wel een lymphonodi of nodi lymphatici genoemd. De eerste set lymfeklieren die de lymfe passeert zitten in de buurt van het weefsel waar de lymfe vandaan komt. Vaak wordt er nog een tweede set aan lymfeklieren gepasseerd en ten slotte zal de lymfe zich verzamelen in hele grote lymfevaten: de lymfestammen, ook wel trunci lymphatici genoemd. Daar zijn er 10 van in het hele lichaam. De trunci lymphatici zullen via de terminale lymfevaten uitmonden in het veneuze stelsel. Van de terminale lymfevaten hebben we er twee.

Lymphonodi
De lymphonodi worden afgekort tot lnn. Éen normale, gezonde volwassene heeft zo’n 400-450 lymfeklieren. Het merendeel vind je terug in de thorax, het abdomen en de pelvis (romp). Dat is niet zo gek want de lymfeknopen spelen een rol bij het afweermechanisme en moeten dus liggen op plaatsen waar indringers binnentreden (luchtwegen, longen, tractus digestivus). Er liggen ongeveer 100 lymfeklieren in de thorax en 230 in het abdomen en pelvis.

Voorkeursplaatsen van lymfonodi zijn de plaatsen waard de extremiteiten overgaan in de romp: de oksel, de lies en de hals. Daarnaast ook het mediastium, de mesenteria (peritoneale dubbelbladen, ‘meso’s’), de achterste buikwand (retroperitoneaal) en het bekken. In de extremiteiten zelf liggen weinig lymfeklieren. Ze zijn er wel, bij de elleboog en de knie liggen wel enige lymfeklieren, maar het zijn er niet veel.

In het mediastinum liggen de lymfeklieren veel rond de bronchi en de trachea. In de buik liggen ze veel in de buurt van de aorta.

Een regionale groep lymfeklieren heeft altijd een bepaalde drainage regio. Bij pathologie kunnen de lymfeklieren vergroten, dat wijst vaak op pathologie in het drainagegebied van die lymfeklieren. Naast maligniteiten kunnen ook ontstekingen resulteren in vergroting van de regionale lymfeklieren.

De naamgeving van de lymfevaten kan op verschillende gegevens gebaseerd zijn:

• Naar de vaten waar de lymfevaten langslopen: lnn. paraaortales.

• Naar de topografische locatie: lnn. inguinales.

• Naar of ze diep of oppervlakkig liggen: lnn, inguinales superficialis.

• Naar de relatie met organen: lnn. tracheobronchialis

Terminale vaten

Er zijn 2 terminale vaten:

1. Ductus thoracicus. De ductus thoracicus brengt lymfe van zo’n ¾ van het lichaam terug in het veneuze stelsel. Dit omvat alles wat van onder het diafragma komt (beide benen, bekken en buik) en het linker gedeelte van het lichaam boven het diafragma: linker arm, linker thoraxhelft en linker hoofd-halsgebied.

2. Ductus lymphaticus dexter. Deze draineert het overige ¼ deel: het rechter hoofd/halsgebied, de rechter arm en de rechter thoraxhelft.

Deze twee terminale vaten monden uit in het veneuze systeem en dit doen ze bij de zogenaamde angulus vensosus. De ductus thoracicus mondt uit in de linker veneuze hoek (angulus venosus sinister) en de ductus lymphaticus dexter in de rechter veneuze hoek (angulus venosus dexter). De veneuze hoek vind je bij samenkomst van de v. subclavia en de v. jugularis interna. Na samenkomst van deze venen wordt de v. brachiocephalica gevormd. Deze twee (links en rechts) komen weer samen en vormen de v. cava superior.

Er is echter één uitzondering en dat is de rompwand. Daar ligt de grens tussen deze twee terminale vaten iets lager, namelijk ter hoogte van de navel. Onder de navel gaat de lymfe uit de buikwand eerst naar beneden naar de liesklieren en dan weer omhoog via de ductus thoracicus. Boven de navel kent de lymfe uit de buikwand een links-rechtsscheiding. Voor het inwendige van de buik ligt de grens bij het diafragma.

De links-rechts asymmetrie tussen het drainage gebied van de twee terminale vaten kan verklaard worden met behulp van de embryonale ontwikkeling. Het lymfestelsel ontstaat uit lymfezakken. Hieruit groeien de lymfevaten. Uiteindelijk zullen de lymfezakken zich omvormen tot lymfeklieren. Meestal blijft er één lymfezak bestaan: de cysterna chyli (het begin van de ductus thoracicus). Primair wordt er zowel links als rechts een ductus thoracicus aangelegd, met anostomosen tussen beide. Geleidelijk tijdens de ontwikkeling gaat rechts het craniale deel van de ductus in regressie, en links het caudale deel. Van de anastomosen tussen beiden, zal er één zich goed ontwikkelen. De definitieve ductus verloopt in een soort bocht van rechts naar links.

Lymfestammen

Tussen de pakketten lymfeklieren en terminale vaten hebben we de 10 trunci lymphatici.

Rechts: de ductus lympathicus dexter ontstaat bij samenkomst van drie lymfestammen. De ductus lymphaticus dexter voert lymfe af van de rechter thoraxhelft, de rechter arm en het rechter hoofd/hals gebied, hier zijn de stammen op terug te leiden:

o    Truncus jugularis: het hoofd-halsgebied.

o    Truncus subclavius: de axilla (arm, rompwand en mamma).

o    Truncus bronchomediastinalis: de rechter thoraxhelft.

Links: Ook hier een truncus jugularis, truncus subclavius en truncus bronchomedialis. Maar de ductus thoracicus begint net onder diafragma. De resterende vier komen dus van het onderste deel van het lichaam.

o    Truncus lumbalis dexter en sinister.

o    Truncus intestinalis dexter en sinister.

Lymfetransport

De wijze van transport van lymfe lijkt op de wijze van transport van bloed in het veneuze systeem. Het transport wordt gefaciliteerd door:
1. Weefseldruk
2. Spierpomp + kleppen in de lymfevaten (spiercontracties masseren lymfe naar boven en kleppen voorkomen terugvloed.
3. Arteriële pulsaties (lymfevaten verlopen vaak naast arteriën)
4. Ademhaling (druk in thorax daalt en zuigt lymfe aan)
5. Glad spierweefsel in de trunci lymphatici.

Lymfangiogram

Een lymfagiogram verkrijg je door ergens in de voetrug (wanneer het gaat om lymfeklieren bij de pelvis) inkt in te spuiten. Deze inkt-partikels vinden dan hun weg naar een lymfevat. Dit wordt nu zichtbaar in de huid. Wanneer je dan een naald in dit lymfevat brengt en er een röntgencontrastvloeistof in spuit krijg je een mooi beeld van de lymfevaten bij een röntgenfoto. Door de kleppen hebben lymfevaten een typisch kralensnoeraspect. Tegenwoordig worden dit soort plaatjes niet meer zoveel gemaakt omdat het met scans ook bekeken kan worden.

Thorax: mamma

Het merendeel van de lymfe van de mamma gaat naar de 20-40 okselklieren (>75%). De rest gaat naar de 4-5 parasternale klieren, gelegen naast het sternum, direct naast de a. thoracica interna. De okselklieren worden op anatomische wijze verdeeld in een aantal subgroepen:
1. De subscapulaire/posterieure groep (6-7 lnn): deze groep is gelegen tegen de m. subscapulars en ontvangt voornamelijk lymfe van de rug, maar ook soms van de mamma.

2. De pectorale/anterieure groep (4-5 lnn): deze groep ligt tegen de m. pectoralis major van en ontvangt lymfe van de anterolaterale rompwand en de mamma.

3. De laterale/brachiale groep (4-6 lnn): deze lnn liggen bij de v. axillaris en ontvangen vooral de lymfe van de arm, maar ook soms van de mamma.

4. De centrale groep (3-4 lnn): deze groep ligt ook aan de v. axillaris, maar iets meer proximaal en ontvangt lymfe van de pectorale, subscapulaire en laterale groepen en kan ook direct van de mamma ontvangen.

5. De apicale groep (6-12 lnn): deze groep is gelegen in de apex van de oksel en ontvangt de lymfe van de centrale groep en soms direct van de mamma. Vanaf de apicale groep kan de lymfe dan naar de truncus subclavius.

Omdat al deze groepen direct lymfe van de mamma kunnen ontvangen is het zeer belangrijk om een schildwachtklierprocedure uit te voeren bij een verdenking op lymfekliermetastasen van het mammacarcinoom.

Chirurgen onderscheiden verdelen axillaire klieren ietwat anders in groepen:

1. Niveau I: klieren lateraal van de musculus pectoralis minor (de anatomische anterieure, posterieure en laterale groepen).

2. Niveau II: klieren achter de m. pectoralis minor (de anatomische centrale groep).

3. Niveau III: mediaal van m. pectoralis minor (de anatomische apicale groep).

Bij een okselklierdissectie moet men oppassen dat men niet de volgende structuren mee dissecteert:
- Fasciculi brachialis

- N. Thoracus longus (innerveert de m. serratus anterior)

- N. thoraco dorsalis (innerveert de m. lattisimus dorsi)

- N. intercostobrachialis (sensibele) laterale huidtak van 2de intercostaalzenuw. Deze zenuw maakt contact n. cutaneus brachii medialis in de arm. Het ondersteunt deze zenuw met de innervatie van een sensibel gebied aan de binnen en achterzijde bovenarm. Deze zenuw is bijna nooit te sparen. Dit resulteert in hypoestesie of pijnklachten van de bovenarm.

Thorax: longen

Longen en luchtwegen hebben ook veel lymfeklieren. Lymfe vanuit de longen draineert op de lnn tracheobronchiales. Deze zijn vooral gerangschikt in groepen bij de longhilus, langs de hoofdbronchus en langs de trachea. Deze lymfeklieren voeren de lymfe af via de truncus bronchomediastinalis en komt vervolgens terecht in de veneuze hoek. De parasternale klieren (lnn. parasternalis) gaan ook met de truncus bronchomediastinalis terug naar het veneuze systeem.

Abdomen/pelvis

Alles wat aan lymfe van de organen onder het diafragma en de thoraxwand onder de navel komt wordt uiteindelijk afgevoerd via de ductus thoracicus. Deze begint bij een zakje, een restant van de embryonale lymfezakken. Dit heet de cysterna chyli (deze is niet altijd aanwezig). Deze wordt gevoed door 4 lymfestammen:

• Truncus lumbalis dexter/sinister. Deze ontvangen lymfe uit het gedeelte van de buikwand onder de navel, het been, het urogenitale stelsel, het laatste stukje van het rectum en het anale kanaal.

• Truncus intestinalis dexter/sinister (of enkelvoudig). Deze ontvangt lymfe van de buikorganen die woren gevasculariseerd door de drie grote ventrala takken van de aorta abdominalis: de truncus coeliacus, de a. mesenterica supeior en de a. mesenterica inferior. Zij verzorgen dus de lymfeafvoor van de tractus digestivus en de milt.

Er geldt dat bij het drainagesysteem van de buik en bekkengebied de vascularisatie vaak als een leidraad genomen kan worden omdat lymfevaten nu eenmaal vaak langs arteriën lopen.

De aorta splitst in de a. iliaca communis die vervolgens weer splitst in de a. iliaca interna (die de organen in het bekken vasculariseert) en de a. iliaca externa (die bij het passeren van het bekken overgaat in de a. femoralis). Onder het niveau van het lig. inguinale ligt een groep oppervlakkige lymfeklieren (lnn. inguinalis superficialis), deze kun je vaak heel makkelijk palpereren. Deze ontvangen lymfe van scrotum en het oppervlakkige gedeelte van het been. Naast de a. en v. femoralis liggen de lnn. inguinales profundi. Deze ontvangen lymfe uiet het diepe deel van het been.
Lymfe van de oppervlakkige groep gaat voor een deel naar de diepe groep, maar voor een deel ook direct naar de lnn. iliaca externi (deze liggen bij de a. iliaca externa). De lnn iliaci externi ontvangen lymfe van de lnn inguinales.

De lymfeklieren die bij de a. iliaca interna liggen heten de lnn. iliaci interni. Deze arterie vasculariseert de bekkenorganen en evenzo ontvangen deze lymphonodi lymfe die afkomstig is van organen in het bekken (de blaas, de interne genitaliën en het rectum).

De lymfe van de lnn. iliaci externi en interni gaat door naar een groep die bij de a. iliaca communis ligt: de lnn. iliaci communis. Van daaruit gaat het langs de aorta omhoog en komt het bij een vrij groot pakket naast de aorta: de lnn. lumbales (of para-aortales of aortici laterales). De lnn lumbales ontvangen dus lymfe uit been en bekken, maar ook van de nieren, testes en ovaria. De lnn lumbales draineren opde truncus lumbalis.

Langs de a. mesenterica inferior vinden we de lnn. mesenterici inferior. De lymfe die hier terecht komt is afkomstig zijn van organen die door de bijbehorende arterie worden gevasculariseerd (= rectum, sigmoïd, distale colon). Langs de a. mesenterica superior vind je de lnn. mesenterici superiores en deze klieren ontvangen evenzo lymfe van organen die door de a. mesenterica superior gevasculariseerd worden (= jejunum, ileum, proximale colon). Langs de truncus coeliacus liggen de lnn. coeliaci. Deze klieren ontvangen ook lymfe van organen die door de truncus coeliacus worden gevasculariseerd (= lever, maag, etc.). Vanuit deze lymfeklieren gaat de lymfe via één of twee trunci intestinales naar de ductus thoracicus.

HC 7 – Robot chirurgie

Het eerste centrum met robotchirurgie ingreep bevindt zich in Utrecht (robot 33 in de wereld). Er zijn in het UMC twee robots aanwezig. Één wordt gebruikt voor operaties. De tweede robot staat in het laboratorium om nieuwe technieken te ontwikkelen.

De robot chirurgie wordt tegenwoordig met succes toegepast bij operaties van slokdarmkanker. Er is een toename in incidentie van slokdarmkanker in Nederland. Men weet niet precies hoe dit komt, maar waarschijnlijk hebben oudere leeftijd en ’s avonds laat eten een bijdrage.

De prognose van oesophaguscarcinomen is slecht, omdat het vaak pas laat ontdekt wordt. Een oesophaguscarcinoom geeft pas slikklachten als de tumor zo groot is dat hij de hele slokdarm obstrueert.

Conventionele ingreep

Vroeger opereerde men slokdarmkanker via de buik of via de thorax. De slokdarm is ingebed in het mediastinum bij veel vitale organen, zoals het hart en de trachea. De slokdarm draineert op een heleboel verschillende lymfeklieren die rondom vele vitale organen gelegen zijn. Het is belangrijk om alle lymfeklieren te verwijderen om uitzaaiingen te voorkomen, maar het is wel zeer risicovol omdat je direct langs de vitale organen moet opereren.

Een slokdarm is het beste weg te halen via de thorax (open transthoracale slokdarmresectie). Dit geeft de beste oncologische resultaten. De winst gaat echter ten koste van complicaties, zoals veel bloedverlies (bijna 2L), cardiale en pulmonale complicaties, een langere IC en ziekenhuis-opname duur en een mortaliteit van bijna 5%.

Transhiatale slokdarmresecties (via de buik) kunnen worden uitgevoerd indien de patiënt een slechte conditie van hart en/of longen heeft en als de hoge mediastinale klieren niet verdacht lijken (want die zijn via de buik niet bereikbaar).

Na afloop van de slokdarmresectie vindt er een buismaagreconstructie plaats. Vaak wordt bij de resectie ook een deel van de maag meegenomen. De andere helft van de maag wordt aan elkaar geniet tot een soort buis en aan de resterende slokdarm bevestigd. Dit geeft veel complicaties zoals naadlekkage. Dit komt omdat je bij het verwijderen van een stuk maag ook veel bloedvaten meeneemt, zodat de vascularisatie van de buismaag slechter is en de wondgenezing daarmee ook. De hechtingen kunnen gaan ontsteken en gaan lekken.

Moderne ingreep
Een betere uitkomst van de operatie kwam met de introductie van de camera en gemechaniseerde operatieapparatuur.

Deze manier van opereren vereist echter extra vaardigheden. De chirurg moet kijken op een tweedimensionaal beeld dat eigenlijk driedimensionaal is. Je oog-hand as is niet gelijk. Alle bewegingen zijn gespiegeld. Je bent afhankelijk van de camera van de assistent en je hebt geen polsgewrichtmanoeuvres. Tot slot heb je een slechte ergonomische houding (wat vervelend is bij een operatie van 6 uur).

Robotchirurgie

Tegenwoordig is de operatie nog verder verbeterd door de introductie van robotchirurgie (minimaal invasieve operatietechniek). Je hebt nu gevoel voor diepte, je hebt de camera die je kunt bedienen (met tremorcorrectie) en je bent veel minder afhankelijk van de assistente. Je hebt daarnaast wel polsgewrichtmogelijkheden: zo kun je heel complexe bewegingen uitvoeren. Je kun als chirurg lekker blijven zitten.

Echter, ook de robotchirurgie brengt complicaties met zich meer: chylothorax (lekken van de ductus thoracicus) in 18% van de gevallen, naadlekkage in 18% van de gevallen, pulmonale complicaties in 35% van de gevallen, etc. De mortaliteit is gedaald naar 4%. De recidiefkans is 37%.

De voordelen zijn echter minder bloedverlies, minder postoperatieve pijn, minder pulmonale en cardiale complicaties, betere cosmetiek, sneller herstel en vrijwel geen littekenbreuken.

Deel 2 – Interactieve colleges

IC 2 – Longziekten oncologie en Dermatologie

Casus long

Vrouw, 53 jaar, komt bij de huisarts met de klacht hoesten.

Vragen die gesteld kunnen worden zijn:

• Hoe lang bestaat de hoest al?

• Hoe is het beloop van de klachten? (aanvalsgewijs, wordt het erger)

• Is er een verband met bepaalde omstandigheden?

• Rookt u of heeft u gerookt?

• Zijn er andere klachten?

• Komt er bij het hoesten bloed mee?

• Is het een productieve hoest? Zo ja, wat is de kleur van het slijm?

• Bent u afgevallen?

• Heeft u iets gedaan/genomen om de hoest te verminderen?

• Voorgeschiedenis?

• Familieanamnese

• Astma/COPD?

Anamnese

Het gaat om een niet-productieve hoest, die sinds 4 maanden bestaat en in ernst toeneemt. Mevrouw is niet neusverkouden en heeft geen sinusklachten. Ook is er geen sprake van koorts, koude rillingen of spierpijn. Zij is kortademig na 3 trappen en heeft geen astma en COPD in de voorgeschiedenis. Zij heeft van haar 14^e tot zijn 45^e gerookt, ongeveer 1 pakje per dag. De familie-anamnese is negatief. In de voorgeschiedenis is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom van de mond, 4 jaar geleden. Verder heeft zij geen TBC contact, geen allergieën en geen BHR.

Het plaveiselcelcarcinoom in de mond vergroot de kans op longkanker vanwege de verdenking op een metastase.

Lichamelijk onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek zie je een vitale patiënt. Bij percussie zijn er normale longgrenzen en bij auscultatie normaal ademgeruis. Er zijn geen vergrote lymfeklieren palpabel supraclaviculair of mediastinaal. Ook heeft mevrouw geen trommelstokvingers.

Er bestaan de volgende oorzaken voor een chronische hoest (in volgorde van voorkomen): post nasal drip, astma, gastro-oesofageale reflux, COPD, bronchiëctasie, overig (waaronder longkanker). Longkanker staat in feite dus onderaan. De hoest wordt chronisch genoemd wanneer hij langer dan 3 maanden blijft bestaan.

DD

Bij deze patiënt kan het gaan om bronchitis, pneumonie, COPD, niet-allergisch astma, een longcarcinoom, een metastase van het plaveiselcelcarcinoom van de mond of TBC.

Aanvullend onderzoek

Eerst wordt altijd een anamnese afgenomen en lichamelijk onderzoek verricht. Vervolgens kan er een foto gemaakt worden (X-thorax of CT-thorax). Daarnaast kan onderzoek worden verricht om diagnoses waarschijnlijker of onwaarschijnlijker te maken.

• Spirometrie, long volume, diffusie. Deze worden verricht bij verdenking op COPD of astma.

• Histamine provocatietest (BHR test, allergieonderzoek) vanwege de postnasal drip.

Bij mevrouw wordt in eerste instantie een thoraxfoto gemaakt. Hierop wordt in de bovenkwab van de rechterlong een massa gezien. De patiënt wordt naar de longarts verwezen op grond van deze afwijkende foto.

Verdere diagnostiek

Er wordt verdere diagnostiek gedaan voor het vaststellen van het beleid en de prognose. Hiervoor is het van belang dat de tumor gestadieerd wordt en er een PA-diagnose wordt gesteld. Dit betekent dat de patholoog eigenschappen van de tumor histologisch bepaald, bijvoorbeeld of de tumor wel of niet kleincellig is.
Aanvullende diagnostiek kan bestaan uit

• CT scan

  • Gebruikt voor de stadiëring

• Bronchoscopie

  • De bronchoscopie wordt toegepast om weefsel te verkrijgen voor de histologie. Het wordt onder lokale verdoving verricht (via een spray wordt de verdoving toegediend) en de centrale luchtwegen zijn ermee te zien. Je kunt dan ook een centrale tumor visualiseren. De perifere luchtwegen zijn niet te zien omdat de slang een bepaalde diameter heeft en bovendien ook een bewegingsbeperking heeft. De perifere longvelden kunnen dus niet bereikt worden. Tijdens bronchoscopie kunnen biopten worden genomen van het weefsel.

• PET scan

  • Gebruikt voor de stadiëring. Bij een PET-scan wordt gelabeld glucose ingebracht. Dit zal het meest worden opgenomen door de metabool actieve cellen. Deze zullen oplichten op de PET-scan. De hersenen, het hart en de blaas bevatten altijd metabool actieve cellen en zullen dus altijd oplichten.

• Longfunctietest.

  • De longfunctie wordt meer getest om te onderzoeken of een patiënt geopereerd kan worden (of hij dat conditioneel aan kan).

Pathologie

Bij cytologie zijn er vaak neutrofiele granulocyten te zien in de omgeving van de tumor. De tumorcel zelf is te herkennen aan een veel grotere kern in vergelijking met die van een neutrofiele granulocyt (een kern met 3 lobjes). We noemen het in eerste instantie gewoon een atypische cel, dit is erg suggestief voor een carcinoom. Met een andere kleuring is goed te zien dat de kern van de atypische cel echt 10 keer zo groot is als die van de neutrofiele granulocyt. Dit versterkt de verdenking op een kankercel. Aan de hand van een paar losse cellen is al te zien dat het kanker moet zijn.

Ook is er bij mevrouw een biopt genomen, dit wordt ingestuurd voor histologisch onderzoek. Hier is pseudomeerlaging, trilhaardragend cilindrisch epitheel te zien, dit is het normale epitheel van de long. Er is een stukje dat metaplasie vertoont. Het pseudomeerlagig trilhaarepitheel is hier veranderd in meerlagig plaveiselepitheel. Dit noemen we squameuze metaplasie. De cellen rijpen nog wel mooi uit. In een ander deel van het biopt is iets anders aan de hand. De cellen van het meerlagig plaveiselcelepitheel zien er overal hetzelfde uit en ze rijpen niet meer uit richting het oppervlak, dit noemen we dysplasie. De tumor is in dit geval nog niet in het stroma gegroeid. Op een andere plek is dat wel het geval en daar is er dus sprake van een invasief carcinoom. De tumorcellen zijn door de basaalmembraan heen gegroeid in het stroma. Het gaat hier om een plaveiselcelcarcinoom.

Deze patiënt heeft een plaveiselcelcarcinoom in de mond gehad. Het is de vraag of het een metastase is of een tweede primaire tumor. Om hier onderscheid in te maken is er een trucje: de p53 mutatie analyse. P53 is een tumorsuppressor gen waar vaak mutaties in te vinden zijn bij een plaveiselcelcarcinoom. In het DNA van beide tumoren (mond en long) moet gekeken worden naar de volgorde van de basenparen, waar zit de mutatie? Als in beide tumoren hetzelfde foutje zit, gaat het waarschijnlijk om een metastase. Bij deze vrouw worden twee verschillende p53-mutaties gevonden en gaat het dus vermoedelijk om een primair longcarcinoom.

Het plaveiselcelcarcinoom behoort tot de niet-kleincellige longcarcinomen.

De mediastinale klieren hebben een dikte van 1,2 cm op de CT-scan. De PET scan is negatief voor metastasen op afstand en de longfunctie heeft geen beperkingen.

De verschillende lymfeklierstations worden nu gebiopteerd. Dit wordt gedaan aan de hand van een mediastinoscopie.

Aan de lymfeklieren in en rond de long zijn specifieke nummer gegeven volgens Naruke. Dit is een algemene afspraak.

Zie afbeelding 2

De thoraxchirurg kijkt naar de lymfeklieren en biopteert deze. Vervolgens wordt er histologisch onderzoek verricht. In de lymfeklier van deze vrouw zijn veel lymfocyten te vinden, dit zijn ronde paarsige cellen op een HE kleuring met weinig cytoplasma. Tussen de lymfocyten liggen sinusoïden met heel veel macrofagen. Deze nemen het stofpigment dat je inademt op. Hierdoor hebben zijn bruine korreltjes in het cytoplasma liggen.Vaak wordt er ook nog aanvullend immunohistologisch onderzoek verricht met behulp van antistoffen die tegen de kankercellen gericht zijn. Zo kan de patholoog zeker weten dat er geen losse kankercellen over het hoofd worden gezien.

Het gaat om een plaveiselcelcarcinoom van de bronchustak van de rechter bovenkwab. De tumor is kleiner dan 3 cm en ligt op meer dan 2 cm afstand van de carina. Er zijn geen lymfekliermetastasen te vinden.

Het stadium van deze tumor is cT_1bN₀M₀, ook wel stadium Ia. Dit is nog een relatief vroeg stadium, dus deze patiënt komt in aanmerking voor operatie, mits zij dat natuurlijk aan kan (voldoende longcapaciteit om de totale longfunctie over te nemen als er een kwab mist).

De chirurg opent de thoraxwand en voert te procedure uit (lobectomie). Hiervan wordt een vriescoupe gemaakt. Dit is een snelle manier om het weefsel onder de microscoop te bekijken. Dit wordt gedaan omdat de chirurg wil weten of de tumor in zijn geheel verwijderd is. Onder de microscoop worden daarom de resectievlakken beoordeeld door de patholoog. Vervolgens wordt het resultaat snel naar de chirurg teruggecommuniceerd. Wanneer de tumor in zijn geheel verwijderd is, kan de thoraxwand weer gesloten worden.

In het histologisch preparaat is kraakbeen te herkennen, ook zijn er slijmkliertjes te zien. Aan de luminale zijde zien we trilharen, dit is een goed teken. Daaronder bevindt zich het stroma, hier zit geen tumor in. Naar de chirurg wordt dan het volgende teruggekoppeld: de vriescoupe bevat geen maligniteit. Bij mevrouw is de hele bovenkwab eruit gehaald.

Een plaveiselcelcarcinoom bevindt zich vaak centraal. Een adenocarcinoom bevindt zich vaak perifeer.

Het preparaat (dus niet de vriescoupe) wordt bekeken onder de microscoop, hier worden velden van plaveiselcelepitheel gezien die atypisch zijn. Er zijn invasief groeiende velden van epitheelcellen.

Er is een lobectomie van de rechter bovenkwab verricht waarin op 2,5 cm van het bronchus resectievlak een matig gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom met een maximale diameter van 2,8 cm zonder ingroei in de pleura wordt gevonden. Er wordt 1 hilaire lymfeklier gevonden met metastase van het carcinoom, de overige lymfeklieren zijn vrij. Het gaat dus om een pT_1bN₁M₀ niet-kleincellig carcinoom.

Na pathologisch onderzoek blijkt dat de tumor zich in stadium IIa bevindt, door de metastase in de lymfeklier.

De aanvullende behandeling bestaat uit adjuvante chemotherapie. Er wordt geen nabestraling toegepast. Dit zou wel worden gedaan als blijkt dat het resectievlak niet vrij is of als er bij operatie positieve N2 klieren werden vastgesteld. Het is bewezen dat chemotherapie na een operatie een verbetering van de vijfjaarsoverleving geeft van 5%. Tegenwoordig wordt er dus standaard adjuvante chemotherapie gegeven.

4 jaar later is de patiënt terug, zij is weer kortademig en zij is 5 kilo afgevallen.

Hier ga je toch denken aan een lokaal recidief. Je kijkt nu natuurlijk anders tegen deze klacht aan dan wanneer iemand zonder een voorgeschiedenis met deze klachten op het spreekuur zou komen.

Er wordt een CT-scan gemaakt. Hier wordt een haard in de hilus van de rechter onderkwab gevonden met een diameter van 4 cm en doorgroei in het mediastinum. Ook wordt er een nodus in de rechter bijnier met een diameter van 2,5 cm gezien. Bij cytologie wordt de diagnose plaveiselcelcarcinoom gesteld.

Er is dus sprake van een gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom. Deze patiënt is dus ongeneeslijk ziek en er moet een palliatieve behandeling worden ingesteld.

• Chemotherapie om microscopische uitzaaiingen te elimineren. Dit verhoogt de 5jaarsoverleving met 5-10%.

• Radiotherapie bij lokale problemen.

• Pleuradrainage en/of pleurodese kunnen ondersteunend worden gegeven bij pleuravocht en een stent/laser bij een afsluiting van de trachea of hoofdbronchus.

• Als de patiënt uitbehandeld is: Terminale thuiszorg, pijnbestrijding en dyspnoebestrijding (door middel van morfine)

Casus dermatologie

Er kan een onderverdeling gemaakt worden naar huidtypen. Deze huidtypen hangen samen met het risico op verbranding. Hoe donkerder het huidtype, hoe meer epidermaal melanine er aanwezig is en hoe lager het risico op het ontwikkelen van een melanoom. Dit hangt samen met de gevoeligheid voor UV-licht. Lagere huidtypes zijn namelijk veel gevoeliger voor UV-straling. Zij zullen snel verbranden en hebben dan ook een hoger risico op het ontwikkelen van een melanoom.

Zie afbeelding 3

Vrouw, 32 jaar, ze heeft al jaren een moedervlek op haar been maar wil er nu toch eens naar laten kijken.

Anamnese

Je wilt in eerste instantie weten waarom ze nu komt, of de plek veranderd is (en in welk tijdsbestek), of er kleurverschillen zijn, of de kleur veranderd is, of de moedervlek spontaan bloedt, jeukt of pijn doet en of er melanomen in de familie voorkomen. Wanneer de patiënt aangeeft dat de moedervlek bloed, moet worden nagevraagd of dit mogelijk wordt veroorzaakt door trauma. Een trauma kan worden veroorzaakt door een BH-bandje, een rugzak, of het stoten tegen iets aan etc. De familieanamnese is een van de belangrijkste risicofactoren bij een melanoom. Dit is ook belangrijk voor de behandeling, want bij een positieve familieanamnese ga je eerder over op het wegsnijden van de moedervlek.

Lichamelijk onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek doen we eerst een algemene indruk van de patiënt op. Verder letten we op het huidtype, op overige moedervlekken en dan gaan we pas naar de moedervlek zelf kijken. Hierbij letten we onder andere op kleurverschil, asymmetrie en satellieten. Bij het kleurverschil gaat het om het kleurverschil binnen de moedervlek. Wanneer de moedervlek donkerder is geworden in de tijd, maar wel mooi egaal van kleur is, is het vaak geen probleem. Wanneer de vorm symmetrisch is, is er ook vaak niks ernstigs aan de hand. Satellieten zijn kleine plekjes die nog om de moedervlek heen liggen. Een verheven moedervlek is over het algemeen goed. Ook kijk je of de moedervlek heel erg anders is dan de andere moedervlekken op de huid: ugly duck.

Er wordt in de moedervlek verschil van kleur gezien, een onregelmatige vorm en een onscherpe begrenzing.

Hier moet zeker aan een melanoom gedacht worden. De Nederlandse huisarts ziet slechts 1 keer per 2-3 jaar een melanoom. Een dermatoloog ziet gemiddeld 15 gevallen per jaar, een chirurg ook. 500 patiënten per jaar overlijden aan het melanoom.

Het maligne melanoom komt voornamelijk voor tussen de 40 en de 50 jaar. Bij mannen zien we het relatief vaker op de romp en bij vrouwen relatief vaker op de benen. Hoe dat komt is niet bekend, er zijn wel theorieën dat dit met zonexpositie te maken heeft. Bij 5 tot 10% van de gevallen komt het melanoom familiair voor. De familieanamnese is dus een hele belangrijke risicofactor. Risicofactoren op een melanoom kunnen endogeen en exogeen zijn.

Endogene risicofactoren zijn:

• Het huidtype.

• Genetische aanleg. Melanomen bij familieleden is de belangrijkste risicofactor.

• Veel moedervlekken (meer dan 50 en groter dan 2 mm).

• Meer dan 3 dysplastische moedervlekken. Een dysplastische naevus is niet per definitie een moedervlek die maligne gaat ontaarden maar hij ziet er wat ongewoon uit, atypisch. Dit kan klinisch zijn, maar ook histologisch.

Exogene risicofactoren zijn:

• Excessieve blootstelling aan UV licht

• Zonverbranding op jonge leeftijd. Er is dus een relatie met zonlicht, maar niet lineair (wel bij een plaveiselcelcarcinoom).

De patiënt wordt doorverwezen naar de dermatoloog.

De patiënt wordt naar de dermatoloog gestuurd, omdat deze meer ervaring heeft en een zogenaamde dermatoscoop tot zijn beschikking heeft. Hiermee kan hij gedetailleerder naar de moedervlek kijken. Hiermee kan ook onderscheid worden gemaakt tussen een melanoom en een vaatmelangelie. In principe kunnen huisartsen dit zelf doen, maar dan moeten ze het wel goed doen. Bij een hoge verdenking op een melanoom moet de patiënt doorverwezen worden naar de dermatoloog.

Een moedervlek met (asymmetrische) groei, pigmentverschuiving, een jeukend/stekend gevoel en ulceratie en bloeding is zeer suspect voor een melanoom.

De dermatoloog vindt de laesie verdacht. Er wordt een excisie met een krappe marge verricht.

Er wordt nooit een excisie met een ruime marge gemaakt. Je doet altijd een diagnostische excisie (krappe marge). Als er namelijk geen sprake is van een melanoom, willen we de patiënt niet onnodig mutileren. Er mag geen standbiopt worden genomen, omdat je geen contaminatie met het omliggende weefsel wil veroorzaken. Bovendien wil een patholoog graag de gehele laesie kunnen zien onder de microscoop.

Er wordt dus eerst een diagnostische excisie met een krappe marge verricht van ongeveer 2 mm. Pas als blijkt dat er sprake is van een melanoom wordt er door middel van re-excissie een ruimere marge genomen (1 cm).

Een melanoom is een kwaadaardige tumor van de melanocyten. De goedaardige vorm wordt een naevus (moedervlek) genoemd. Het maligne melanoom bestaat in 30% van de gevallen uit een moedervlek. In 70% van de gevallen ontwikkelt het zich “de novo”.

Vroeger werden melanomen door Clark ingedeeld naar de plek waar ze zich bevonden: epidermis (in situ), bovenste dermis (papillaire dermis), grens van de bovenste en diepe dermis, de diepe dermis (reticulaire dermis) en de subcutis. Dit worden de levels van Clark genoemd. Dit blijkt niet zo betrouwbaar, omdat de huid op sommige plekken van het lichaam dunner is dan op andere plekken.

Nu wordt er gesproken over de Breslow-dikte: er moet niet worden gekeken naar het laagje waar de tumor zich in bevindt, maar naar de dikte in millimeters. Onder de microscoop kan er een liniaal langs worden gehouden en de dikte wordt doorgegeven aan de dermatoloog. De dikte is heel belangrijk voor het kiezen van de therapie en voor het bepalen van de prognose. Hoe dikker de tumor is, hoe slechter de prognose is.

De prognose is ook afhankelijk van de leeftijd. Wanneer de persoon jonger dan 60 jaar is zal de 5 jaarsoverleving hoger zijn (83%) dan wanneer de patiënt ouder is dan 60 jaar (72%). Dit verband is nog beter te zien als gekeken wordt naar de 10jaarsoverleving. De 10jaars overleving van patiënten jonger dan 60 jaar is 72%. De 10jaarsoverleving van patiënten ouder dan 60 jaar is 53%.

Naast de dikte van Breslow en de leeftijd is de prognose ook afhankelijk van de lokalisatie van het melanoom. Zo geeft een melanoom op de rug een slechtere prognose dan een melanoom op het been. Ook de aanwezigheid van ulceratie en de hoeveelheid mitosen hebben invloed op de prognose.

Metastasering kan op verschillende manieren. Een melanoom maakt eerst satellieten: hele kleine moedervlekjes om de primaire tumor heen. Er kunnen ook in-transit metastasen optreden, dit zijn metastasen tussen de primaire tumor en de lymfeklier. Ook kunnen er lymfekliermetastasen en hematogene metastasen optreden. Hematogene metastasen kunnen naar alle organen toe (voornamelijk naar de long, lever, huid, CZS en de TD).

Conclusie van de patholoog: een diagnostische huidexcisie van het onderbeen rechts met een maligne melanoom, Clark level II, Breslow dikte 1,1 mm. Geen ulceratie, geen microsatellitose, geen dermale mitosen. Radicaal verwijderd.

Nu blijkt dat er sprake is van een melanoom, moet er een ruimere excissie worden uitgevoerd. Wanneer het gaat om een carcinoma in situ moet een marge van 0,5 cm worden aangehouden, bij een maligniteit tot 2 mm Breslow een marge van 1 cm en bij een maligniteit groter dan 2 mm Breslow een marge van 2 cm. Bij deze mevrouw is een marge van 1 cm afdoende aangezien haar laesie onder de 2 mm zit.

Schildwachtklieronderzoek is negatief, een liesklierdissectie wordt daarom niet verricht.

Bij melanomen dikker dan 1 mm Breslow wordt aangeboden om een schildwachtklierprocedure uit te voeren. Het is niet aangetoond dat het de prognose verbetert, maar de prognose kan er wel beter mee worden ingeschat. Als de schildwachtklierprocedure positief is heeft de patiënt een slechtere prognose. Het is niet aangetoond dat het verwijderen van de schildwachtklieren invloed heeft op de mortaliteit. Aangezien melanomen waarschijnlijk in een rap tempo hematogeen metastaseren lopen de artsen met een schildwachtklierprocedure eigenlijk achter de feiten aan.

Er worden de volgende adviezen aan mevrouw gegeven: iedereen moet oppassen met zon en verstand hebben van zonlicht. Mevrouw moet alert zijn op andere moedervlekken en mag niet op het heetste moment van de dag in de zon.

Onder de 1 mm Breslow vindt er vaak geen controle meer plaats. Boven de 1 mm Breslow vindt wel controle plaats gedurende 5 jaar. Het eerste jaar wordt gecontroleerd om de 3 maanden. Het tweede jaar om de 6 maanden, Het derde tot vijfde jaar wordt jaarlijke controle uitgevoerd, Wanneer de laesie dikker is dan 2 mm moet de patiënt 10 jaar lang op controle komen. Als een dergelijke patiënt op controle komt kijk je naar de plek, je voelt de lymfeklieren en je kijkt naar de rest van de moedervlekken.

Er zijn een aantal histologische varianten van een melanoom.

• Lentigo maligna. Dit is een melanoom in situ dat ontstaat op een sterk, door de zon beschadigde huid. Typisch zijn de mensen met een grote bruine vlek in het gelaat. Vaak is de lentigo goedaardig, dan heet het de lentigo benigna. Wanneer het invasief wordt spreken we van de lentigo maligna. Dit komt in 5% van de gevallen voor.

• Superficieel spreidend melanoom. Dit komt in 75% van de gevallen voor.

• Nodulair melanoom: dit is een dikke nodus die vooral de diepte in groeit en omhoog. Dit komt in 15% van de gevallen voor.

• Acrolentigineus melanoom. Dit komt in 5% van de gevallen voor. Deze zit vaak tussen de tenen of vingers en is moeilijk te ontdekken. Als het eenmaal ontdekt wordt is het vaak al redelijk ver.

• Bij het amelanotisch melanoom denk je helemaal niet aan een melanoom door het gebrek aan kleur en dus wordt vaak een stansbiopt genomen. Het lijkt meer op een plaveiselcelcarcinoom of een basaalcelcarcinoom. 3% van de melanomen is amelanotisch!

Wanneer zo’n lentigo maligna zich in het gelaat bevindt mag er wel een biopsie worden gedaan. De plek kan soms al zo groot zijn dat de helft van de wang weggehaald moet worden om een diagnostische excisie te kunnen uitvoeren. Er kan dan gewoon een stansbiopt worden genomen van de donkerste plek. Het is de enige uitzondering van een verdenking op een melanoom waar wel een stansbiopt genomen mag worden.

De aanvullende therapeutische opties zijn ontzettend beperkt. Er kan een regionale geïsoleerde perfusie gedaan worden. Er wordt dan door een soort aparte circulatie (aangesloten op een extracorporeel circuit) alleen chemotherapie door het betreffende ledemaat gepompt. Het voordeel hiervan is dat er geen systemische toxiciteit is, en dat er hoge doseringen gebruikt kunnen worden. Het wordt vooral gebruikt bij grote primaire tumoren met lokale recidieven en uitgebreide satellitose/in-transit metastasen. 60% bereikt complete remissie na 1 jaar.

Radiotherapie of adjuvante systemische behandeling is ook mogelijk, er is echter nog geen ideale behandeling vastgesteld die een bewezen positief effect heeft op melanomen. Radiotherapie speelt eigenlijk nog maar een beperkte rol, voornamelijk palliatief bij inoperabele klieren, pijnlijk skeletmetastasen en hersenmetastasen.

Adjuvante systemische behandeling kan met behulp van immuunmodulatoren of door chemotherapie. Op tijd chirurgisch ingrijpen is dus de beste kans, de rest is nog niet goed onderzocht. Er is sinds kort wel een mogelijke behandeling die de levensduur iets verlengt, namelijk BRAF. Dit kan leiden tot een verlenging van zo'n 2-3 maanden. Dit kan het begin zijn van een mogelijke reeks therapieën die de levensduur bij elkaar wel redelijk kunnen verlengen.

De belangrijkste soorten huidkanker zijn:

• Het basaalcelcarcinoom. Deze metastaseert niet, maar is wel invasief. Er zijn verschillende behandelingen mogelijk.

• Het plaveiselcelcarcinoom. Deze kan wel metastaseren maar doet dit niet vaak, het is vaak het beste chirurgisch te behandelen.

• Het maligne melanoom: chirurgische behandeling nodig.

Deel 3 – Werkgroepen

De casus uit deze werkgroepen is afkomstig uit het blokboek Gezonde en Zieke Cellen II, bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, jaar 2, cursusjaar 2011-2012 Eventuele vragen zijn afkomstig uit de Powerpoint begeleidend aan werkgroep 4.

Voorbereiding Werkgroep 3 – Longcarcinomen

1. Wat zijn de drie meest voorkomende kankervormen bij mannen en vrouwen?

Mannen: prostaatcarcinoom, longcarcinoom, darmcarcinoom

Vrouwen: mammacarcinoom, darmcarcinoom, longcarcinoom

2. Wat is de overleving van longkanker?

1. De incidentie is 11.500, de mortaliteit is 10.000. Longkanker is de meest dodelijke vorm van

kanker.

3. Beschrijf de relatie tussen longkanker en het roken van sigaretten en andere schadelijke prikkels van buitenaf

Roken is een risicofactor voor het krijgen van longkanker. Van de patiënten met longkanker heeft 85-90% gerookt.

4. Beschrijf de vier voornaamste histologische vormen van longkanker en hun biologische gedragspatroon.

• Plaveiselcelcarcinoom (50-60%)

  1. Gekenmerkt door hoornvorming en cel-bruggen

  2. Locatie: vaak centraal van de (sub)segmentale bronchi gelegen

• Kleincellig-carcinoom (20-25%)

  1. Gekenmerkt door kleine cellen met weinig cytoplasma, granulair chromatine en weinig prominente nucleoli

  2. Veel mitosen

  3. Neuro-endocriene granulae

  4. Locatie: vaak centraal en snel metastaserend

• Adenocarcinoom (30%)

  1. Locatie: perifeer

• Grootcellig ongedifferentieerd carcinoom (5%)

  1. Geen differentiatie in plaveisel- of adenocarcinoom

5. Zorg dat je begrijpt dat het van belang is het niet-kleincellig longcarcinoom te onderscheiden van het kleincellig longcarcinoom.

Het kleincellig longcarcinoom heeft een veel agressiever beloop. De prognose voor deze vorm van longkanker is veel slechter. De tumor groeit snel en geeft meestal metastasen.

6. Beschrijf de normale histologische volgorde bij het ontstaanvan longcarcinomen. Probeer te begrijpen dat longcarcinomen ontstaan door een serie gebeurtenissen op moleculair niveau en dat sommige hiervan van belang kunnen zijn voor de diagnose en prognose. Neem als voorbeeld het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom.

Het plaveiselcelcarcinoom ontwikkelt zich via epitheelveranderingen in de zin van metaplasie, dysplasie, carcinoma in situ tot een infiltrerend longcarcinoom. Deze ontwikkeling kan 4-15 jaar duren.

7. Noem een aantal symptomen van longkanker

Hoesten, kortademigheid, hemoptoë, thoracale pijn, pneumonie, gewichtsverlies, algehele malaise, koorts, gegeneraliseerde zwakte.

8. Beschrijf de stagenering van het niet kleincellig en het kleincellig longcarcinoom

Stagenering niet kleincellig carcinoom:

Dit wordt gedaan door middel van de TNM classificatie.

• T: grootte en uitgebreidheid van de tumor (

  • T1: tot 3 cm

  • T2: van 3cm tot 7 cm

  • T3: groter dan 7 cm of ingroei in de thoraxwand of het pericard of satelietmetastasen

  • T4: met ingroei in het mediastinum, de slokdarm, de trachea, de aorta of de wervelkolom)

• N: locoregionale lymfeklieren

  • N0: geen lymfklier metastase

  • N1: hilaire lymfklier (lymfeklieren in de longen hilus)

  • N2: mediastinaal ipsilateraal

  • N3: mediastinaal contralateraal of supraclaviculair

• M: metastase op afstand

  • M0: geen metastase op afstand

  • M1a: longtumor met pleurale metastase (pleuritis carcinomatosa) of pericarditis carcinomatosa of de tumor geeft aan contralaterale zijde metastase

  • M1b elders in het lichaam

Voor deze stadia kan een p of een c. Dit staat voor de manier waarop het is vastgesteld:
c: clinical
p: pathological

Zie afbeelding 4

De stagering van kleincellige carcinomen:

• Limited disease: stadium I-III. De ziekte is beperkt tot één hemithorax en de locoregionale lymfeklieren.

• Extensive disease: stadium IV. Aanwezigheid van metastasen op afstand.

9. Met welke diagnostische onderzoeken kan het longcarcinoom worden vastgesteld?

De diagnose wordt gesteld op basis van histologisch onderzoek. Het materiaal wordt verkregen door middel van broncoscopie met een punctie in de tumor of de metastase.

10. Welke therapieën kunnen er voor longkanker worden gegeven en waar hangt dit van af?

De therapie hangt af van het soort carcinoom (klein cellig of niet kleincellig, het stadium van het carcinoom en de fysieke conditie van de patiënt)

Niet kleincelligcarcinoom:

• Stadium 1: chirurgie of stereotactische radiotherapie

• Stadium 2: chirurgie met adjuvante chemotherapie

• Stadium 3: inductie chemotherapie en radiotherapie bij patienten met een goede fysieke conditie, palliatieve chemotherapie en BSC bij minder patiënten met een minder goede fysieke conditie.

• Stadium 4: palliatieve chemotherapie, targeted behandeling, palliatieve radiotherapie, BSC.

Kleincellig carcinoom:

• Stadium I-III: gecombineerde chemotherapie en radiotherapie. Eventueel met profylactische hersenbestraling

• Stadium IV: palliatieve chemotherapie. Eventueel met profylactische hersenbestraling

11. Besef dat de long en de pleura voorkeurslokaties kunnen zijn voor metastasering van tumoren elders in het lichaam. Welke tumoren metastaseren vaak naar de long?

Metastasen van coloncarcinoom, rectumcarcinoom, mammacarcinoom, blaascarcinoom, maagcarcinoom, testiscarcinoom, schildkliercarcinoom, oesophaguscarcinoom, niercarcinoom, melanoom van de huid.

12. Beschrijf de belangrijkste primaire tumor van de pleura en door welk schadelijke agens het veroorzaakt kan worden.

De belangrijkste primaire tumor van de pleura is het mesothelioom. Deze tumoren hebben een diffuus groeipatroon, waarbij zowel de pleura visceralis als de pleura pariëtalis is aangedaan, In een vroeg stadium zijn ervaak multipele kleine noduli of plaques. Bij ongeveer 80% van de gevallen is er blootstelling aan asbest geweest.

13. Wat is de rol van het roken bij het door asbestose veroorzaakte longcarcinoom en mesothelioom?

Roken in combinatie met asbetose veroorzaakt geeft een extra verhoogd risico op longcarcinoom en mesotherlioom boven op de afzonderlijke risicoverhogingen.

Werkgroep 3 - Longcarcinoom

Casus 2.1.1.

Een 64-jarige fabrieksarbeider komt bij je met een verhaal van pijn in de borst en haemoptoë.

• Haemoptoë betekent bloed ophoesten en dit is altijd een alarmteken.

Hij is in de laatste vier weken ruim 3 kilo afgevallen en is gaan klagen over algehele malaise en niets meer op kunnen brengen. Hij heeft altijd zwaar gerookt vanaf de adolescentie. Wat de voorgeschiedenis betreft is relevant, dat hij drie jaar geleden geopereerd en bestraald is vanwege een plaveiselcelcarcinoom van de larynx.

• De voornaamste klachten van de patiënt zijn de pijn op de borst en de haemoptoë. Bij de klacht pijn op de borst kan gedacht worden angina pectoris, skeletspierpijn of reflux. Het kan echter ook een symptoom zijn van een longcarcinoom, die ingroeit in de pleura of een metastase van het larynxcarcinoom. De haemoptoë is een alarmsignaal, die kan duiden op een longcarcinoom of tuberculose. Verder komt in de anamnese naar boven dat meneer fabrieksarbeider is. Er bestaat een kans dat hij tijdens zijn werken in aanraking komt/kwam met giftige gassen. Ook heeft meneer vanaf zijn adolescentie gerookt. Dit zijn twee risicofactoren voor het krijgen van longkanker. Roken is daarnaast ook een risicofactor voor pneumonie. Een ander alarmsymptoom voor longcarcinoom dat tijdens de anamnese naar voren komt is het gewichtsverlies en de algehele malaise. Het is belangrijk om te vragen of het afvallen bewust was en of er eetlust is. Eventueel kan nog gedacht worden aan een oesophaguscarcinoom.

Bij fysisch-diagnostisch onderzoek wordt een cachectische (uitgemagerd), zenuwachtige man met een verminderd ademgeruis over de rechter thoraxhelft gezien.

• Wanneer er afwijkingen over slechts één thoraxhelft worden gehoord kan dit duiden op een pneumonie, tumoren of een pneumothorax. Deze aandoeningen kunnen ook pijn op de borst veroorzaken. Afwijkingen die symmetrisch over de thorax worden gevonden zijn COPD en astma. COPD is natuurlijk ook goed mogelijk aangezien meneer veel gerookt heeft. Bij een longtumor kan een deel van de long samenvallen, omdat de architectuur verstoord is. Dit wordt atelectase genoemd. Dit veroorzaakt het verminderd ademgeruis.

Aan de hand van deze gegevens is de patiënt nader geanalyseerd. Op de röntgenfoto wordt een grote tumor in de rechter bovenkwab gezien met centrale holtevorming.

• Deze holtevorming wordt ook wel cavitatie genoemd. Holtevorming komt vooral voor bij plaveiselcelcarcinomen. Dit komt doordat het weefsel in het midden van het carcinoom necrotisch wordt, dit geeft een holte. Deze holte is zwart zichtbaar op de foto. Ook kan holtevorming bij tuberculose voorkomen, maar deze aandoening geeft meestal een meer diffuus longbeeld. Ook kan het optreden bij een schimmelinfectie (aspergioom).

Het verslag van de CT-scan van de thorax vermeldt vergrote mediastinale klieren. Sputum cytologie laat een matig aantal metaplastische en dysplastische plaveiselcellen zien met hier en daar een maligne cel. Bij laryngoscopie zijn geen tekenen van een recidief van zijn eerdere tumor. Bij bronchoscopie worden verscheidene verdikte witte plekken aangetroffen, waarvan biopten worden genomen. Verderop wordt eem grote polypoïde tumor aangetroffen, die de rechter bovenkwab bronchus obstrueert. Vervolgens wordt een FDG-PET scan verricht, waarbij de primaire tumor en de mediastinale lymfeklieren uptake vertonen. Omdat er via EUS/EBUS geen PA-diagnose van de lymfeklieren kan worden verkregen, wordt er ter stadiëring een mediastinoscopie verricht, waarbij een vergrote klier wordt gebiopteerd. Deze blijkt tumorpositief. Er is sprake van een cT3pN2Mx stadium IIIa longcarcinoom.(T3 staat voor een tumor groter dan 7 cm, N2 staat voor positieve lymfeklieren in het mediastinum ipsilateraal, Mx metastasen op afstand nog niet vastgesteld)

• Met de FDG-PET scan wordt er uptake van de mediastinale lymfeklieren gevonden. Dit kan wijzen op een metastase, maar dit is moeilijk te zien op een CT. Er is dus aanvullend onderzoek noodzakelijk. Dit was niet mogelijk met EUS en EBUS. Daarom wordt er een mediastinoscopie verricht. Kennis over de status (zijn er metastasen?) van de lymfeklieren is van belang voor de behandeling en de prognose. Bij mediastinoscopie wordt er onder algehele narcose in snee net boven het sternum gemaakt. Vervolgens kan via de snede een echografie gemaakt worden van het mediastinum en een biopt genomen worden.

• Er moet nog een MRI van de hersenen gedaan. Op een PET-CT kleuren de hersenen sowieso aan. Om te kijken of er een metastase in de hersenen zit, moet een MRI gemaakt worden. Dit wordt uitgevoerd bij longcarcinomen vanaf stadium III.

Gezien de conditie van de patiënt wordt afgezien van in opzet curatieve chemotherapie en wordt hij behandeld met een radicaal schema radiotherapie.

• Het beoogde doel van de radiotherapie bij deze patiënt is palliatief. Er wordt geprobeerd de kwaliteit van leven te verbeteren en de levensduur te verlengen. Dit is voor deze patiënt op dit moment de meest optimale behandeling. Er is sprake van een stadium IIIa tumor en de patiënt is er fysiek slecht aan toe. Hij zou de zware behandeling waarschijnlijk niet aankunnen.

• Bij een stadium IIIa tumor en de patiënt was er beter aan toe geweest, had je de patiënt met opzet curatief willen behandelen met chemotherapie en bestraling. De 5jaarsoverleving is dan 5-10%.

• Als er sprake was geweest van een vroeg stadium longkanker (T1N0M0), zou de behandeling een curatief doel hebben. De behandeling had dan bestaan uit chirurgie (lobectomie) of stereotactische radiotherapie (hoge stralingsdosis op een klein gebied), Bij het vaststellen van de behandeling let je op de algemene conditie en de wens van de patiënt.

• Bij een Pancoast tumor (longtoptumor) is er sprake van een tumor in de bovenkwab van de long, die in de plexus brachialis drukt. Hierbij worden belangrijke structuren afgekneld waardoor het syndroom van Horner (ptosis, myosis, anhydrosis) kan ontstaan en pijn en zwakte aan de arm en schouder. Bij het syndroom van horner wordt een sympathische vezel afgekneld, die in de buurt van de plexus brachialis loopt.

• Bij mannen en vrouwen komen meer adenocarcinomen.

• Er is sprake van een para-neoplastisch syndroom: scala van klachten op afstand die niet heel logisch zijn voor te tumor, maar wel door de tumor worden veroorzaakt (stofjes die de tumor afgeeft). De verschijnselen aan de vingers ontstaan door een chronisch lage zuurstofspanning.

• De metastase van longcarcinomen gaan meestal naar de hersenen, de bijnier, de lever, het bot of de huid.

De patiënt krijgt radiotherapie maar zijn conditie verslechtert en hij overlijdt 4 maanden later. Er wordt toestemming voor obductie verkregen.

Casus 2.1.2.

Je verwijst een ketting rokende 48-jarige verzekeringsmakelaar naar de endocrinoloog wegens progressieve haaruitval, een blozend gelaat, gewichtstoename, depressiviteit en een productieve hoest. Vrije cortisolspiegels in de urine blijken aanzienlijk verhoogd.

• Er is waarschijnlijk sprake van het syndroom van Cushing. Dit wordt veroorzaakt door langdurige blootstelling aan het bijnierschorshormoon cortisol. Dit is het stresshormoon. De oorzaak is vaak een goedaardig gezwel in de hypofyse (alleen in dit geval is er sprake van de ziekte van cushing). Het syndroom kan echter ook veroorzaakt worden door een gezwel in de bijnier of een ACTH-producerende tumor elders in het lichaam. Symptomen zijn haaruitval, blozend gelaat, gewichtstoename en depressiviteit.

Op de röntgenfoto van de schedel is een normale hypofyse fossa (de bodem van de sella turcica) te zien. Op de thoraxfoto echter is een grote tumor van de rechter long zichtbaar. Met deze bevinding wordt hij doorverwezen naar de longarts, die bronchoscopie verricht. Daarbij worden plaatselijk verdikte gebieden gezien in de rechter boven- en middenkwabbronchus. Er worden verschillende biopten genomen en bronchiaal lavage vloeistof wordt opgestuurd voor cytologisch onderzoek. De daarin aangetroffen tumorcellen zijn relatief klein, liggen in groepjes bij elkaar geplakt en hebben vage nucleoli. Met elektronenmicroscopisch onderzoek is te zien dat enkele tumorcellen een paar kleine dichte kernkorreltjes in het cytoplasma bevatten. Kernkorreltjes wijzen waarschijnlijk op secretie. Immuno-histologische kleuring laat zien dat de cellen zowel positief zijn voor ACTH en als voor calcitonine. Er wordt een botscan en er wordt een bot-biopsie genomen. De patiënt krijgt gecombineerde chemotherapie.

• De diagnose is een kleincellig longcarcinoom, T2N3M1b.

Binnen 8 weken is de grote longtumor niet meer op de thoraxfoto zichtbaar en de oorspronkelijke symptomen zijn nagenoeg verdwenen. De urine-cortisol spiegels normaliseren zich. Echter na 3 maanden komt de patiënt weer terug met hevige hoofdpijnklachten. Er wordt een lumbaalpunctie verricht en cytologisch onderzoek van de verkregen liquor toont dezelfde cellen aan als die eerder in de bronchiaal-lavage vloeistof werden gevonden.

• Er moet gedacht worden aan metastasen in de hersenen. De chemotherapie kan niet goed door de bloedhersenbarrière heen. De patiënt was eventueel in aanmerking gekomen voor profylactische bestraling van de hersenen. Op deze manier had de ontwikkeling van een hersentumor voorkomen kunnen worden.

Ondanks verdere chemotherapie gaat zijn conditie hard achteruit en overlijdt hij zes weken later. Bij obductie wordt een diffuse metastasering in diverse weefsel aangetroffen. Microscopisch onderzoek van de metastasen laat zien dat het tumorweefsel uit verschillende vormen van differentiatie bestaat, waaronder kleine cellen, plaveiselcellen en adenocarcinomateuse gebieden.

• Bij abductie wordt gevonden een diffuse metastasering in diverse weefsel aangetroffen. Microscopisch onderzoek van de metastasen laat zien dat het tumorweefsel uit verschillende vormen van differentiatie bestaat, waaronder kleine cellen, plaveiselcellen en adenocarcinomateuse gebieden. De persoon had 3 verschillende tumoren of een gemengde tumor.

Voorbereiding Werkgroep 4 – Dermatologie

Leeropdrachten
1. Hoe wordt in de dermatologie een normale moedervlek genoemd?

Naevus naevo cellularis

2. Wanneer ontstaan normale moedervlekken?

Sommige naevi bestaan al bij de geboorte. Dit zijn congenitale naevi. De meeste moedervlekken ontwikkelen zich echter pas later gedurende het leven tussen de 3 en de 40 jaar. Als er na het 40^e levensjaar een nieuwe moedervlek ontstaat, is de kans op een maligniteit groter.

3. Hoe groot is de kans dat een normale moedervlek ontaard in een melanoom?

Er is een onderscheid te maken tussen congenitale naevi en verworven naevi.
Congenitaal: 1-7%
Gewone naevus: 1%

4. Welke vragen stel je aan een patiënt met een moedervlek, die hij/zij niet vertrouwt?

• Is de moedervlek veranderd? Wat is er veranderd?

• Komen er melanomen in de familie voor?

• Zijn er kleurveranderingen, veranderingen grootte?

• Jeukt de moedervlek, is er sprake van spontaan bloeden of pijn?

• Zijn er andere plekken op de huid?

• Zijn er al eerder moedervlekken verwijderd? Wat is de verdere voorgeschiedenis?

• Is de persoon op kinderleeftijd vaak verbrand?

5. Op welke 5 dingen let je bij het lichamelijk onderzoek van een naevus (de ABCDE)?

• A: Asymmetrie.

• B: Border. Zit er een randje omheen? Hoe is de begrenzing? Is er goed te zien waar de moedervlek ophoudt of vloeit hij als het ware over in de rest van de huid. Staat het randje omhoog?

• C: Colour. Er moet gelet worden op welke kleur de moedervlek zelf heeft, maar ook op pigmentatieverschillen binnen de moedervlek. Wanneer dit het geval is, is er een hoog risico op een atypische moedervlek.

• D: Diameter. Een diameter noemen we groot wanneer hij groter is dan 6 mm. Dit is ongunstig.

• E: Erytheem/Evolutie. Dit staat voor roodheid om de laesie heen, of voor veranderingen in de tijd.

6. Welke gepigmenteerde en welke niet gepigmenteerde dermatologisch aandoeningen kunnen lijken op een melanoom?

Gepigmenteerd: lentigo maligno (in situ melanoom), veruca seborrhoira, gepigmenteerd basaalcelcarcinoom of gepigmenteerd plaveiselcelcarcinoom.
Niet gepigmenteerd: granuloma piogenicum, dermatofibroom

7. Wat zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van een melanoom?

Endogeen:

• Aanwezigheid van vijf of meer atypische naevi

• Erfelijk melanoom (FAMM-syndroom)

• Blanke, sproeterige huid met blond/rossig haar

• Meer dan 50 gewone moedervlekken

• Melanoom in de voorgeschiedenis

• Congenitale moedervlekken

Exogeen:

• Excessieve blootstelling aan UV-straling

• Zonverbranding voor het 20^ste levensjaar

8. Hoe stel je de diagnose melanoom?

Eerst met een dermatoscoop en dan PA-diagnose. Het weefsel wordt verkregen door een excisie met kleine marge (2mm).

9. Wat is het histopathologisch verschil tussen Clark level en Breslow dikte?

Clark: meet via de huidlagen.
Breslow: je houdt er rekening mee dat de huid op verschillende plekken een andere dikte heeft.
De meest prognostische factor: Breslow.

10. Noem 3 redenen waarom geen incisiebiopt worden genomen bij een moedervlek, die wordt verdacht van melanoom?

Maligne cellen kunnen metastaseren, de patholoog kan de vorm, de Breslow dikte en snijranden bepalen. De kans is minder groot op fout-negatieve diagnosen (stel je neemt een biopt dan kun je net prikken in een niet-maligne gedeelte).

11. Leg uit hoe een sentinal node procedure wordt uitgevoerd.

Er wordt een radioactieve stof en blauwe kleurstof in de vlek gespoten. Nu kan de schildwachtklier opgezocht worden en verwijderd worden op PA-onderzoek op te verrichten.

12. Bij welke patiënten wordt een sentinal node procedure uitgevoerd?

Bij patiënten met een melanoom met een Breslow dikte groter dan 1 mm.

13. Wat is de beperking van deze procedure bij het melanoom?

De schildwachtklierprocedure geeft geen verbetering van de overleving/prognose van de patiënt. Wel kan het informatie geven over het stadium van de tumor. Een uitgezaaid melanoom geeft een slechtere prognose.

14. Welke aanvullende onderzoeken kunnen worden verricht en wat zijn de indicaties daarvoor?

Standaard onderzoek kan zijn X-thorax, echo buik CT. Indicaties: sentinal node positief en symptomen zoals buikpijn.

15. Waarom staat het nut van aanvullend stadiëringsonderzoek ter discussie?

Over het algemeen wordt er geen aanvullend onderzoek verricht, omdat dit vaak zelden iets oplevert. Als er wel iets wordt gevonden, heeft dit vaak niet met het melanoom te maken. Dit levert stress op voor de patiënt. Daarnaast is er vaak geen curatieve behandeling meer mogelijk wanneer er hematogene metastasen zijn. Dus omdat het alleen informatie geeft over de prognose, maar de prognose verder niet verbetert.

16. Wat is de therapie van het melanoom?

Chirurgische verwijdering.
Meer dan 2 mm Breslow: marge van 2 cm.
Kleiner dan 2 mm Breslow: marge van 1 cm rond het litteken.
Melanomen zijn niet gevoelig voor chemo, hormonale en radiotherapie

17. Wat zijn de prognostische parameters bij een melanoom?

Breslow dikte en ulceraties, satellieten, nodulaire groeiwijze, lymfeklier en afstandsmetastasen.

18. Welke twee veelvoorkomende epitheliale tumoren kennen we?

Plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom

19. Van welke cellen gaan deze huidtumoren uit?

Keratinocyt, basaalgelegen keratinocyt

20. Welke komt het meest voor?

Basaalcelcarcinoom 90%, 40.000 per jaar in Nederland, plaveiselcelcarcinoom 5% 20.000-30.000 per jaar in Nederland, melanoom 5%.

21. Noem verschillen tussen beide typen tumoren, qua groeisnelheid, voorkeurslocatie en prognose.

Basaalcelcarcinoom: de groeisnelheid is maanden, voorkeurslocaties zijn het gezicht en de romp. Een basaalcelcarcinoom metastaseert niet. Plaveiselcelcarcinoom: de groeisnelheid is sneller dan de basaalcelcarcinoom. De voorkeurslocaties zijn de handruggen, slijmvliezen en schedeldak. Een plaveiselcelcarcinoom metastaseert zelden en metastaseert zelden. Als het metastaseert dan vaak lymfogeen.
Beide zijn goed te behandelen met een excisie. De prognose is dus voor beide goed.

22. Welke adviezen geef je ten aanzien van blootstelling aan zonlicht bij patiënten met huidtumoren?

Factor 30 smeren, niet op het heetst van de dag in de zon, niet in de felle zon na lange periode geen zon.

Werkgroep 4 - Dermatologie

Casus 2.3.1.

Man, 53 jaar, veranderde moedervlek in de linker flank. De moedervlek bestaat al een tijdje en is afgelopen tijd wat verhevener geworden. Zijn vrouw vertrouwde het niet en heeft haar man naar de dermatoloog gestuurd voor verder onderzoek.

Zie afbeelding 5

1. Welke aanvullende vragen stel je aan deze patiënt?

• Jeukt het?

• Is er sprake van pijn?

• Voorgeschiedenis?

• Is er sprake van spontane bloeding?

• Sinds wanneer heeft u de moedervlek?

• Is de moedervlek van kleur veranderd?

• Is de moedervlek van vorm veranderd?

• Is de moedervlek groter geworden?

• Hoe gedraagt de rest van de huid zich?

• Komen er melanomen in de familie voor?

• Blanke huid? Rood haar? Sproeten? Dit hoort eigenlijk meer bij het lichamelijk onderzoek, maar er moet wel naar gekeken worden. Dit type mensen heeft een hogere kans op het ontwikkelen van een melanoom.

• Hoe vaak wordt u aan zonlicht blootgesteld?

• Heeft hij veel grote moedervlekken? (meer dan 50, groter dan 2 mm is ook fout).

• Is hij veel verbrand op de kinderleeftijd? Dit verhoogt de kans op het ontwikkelen van een melanoom.

De patiënt is bekend met hypertensie en heeft in de voorgeschiedenis een appendectomie staan. De dermatologische voorgeschiedenis bevat een acne vulgaris. Meneer gebruikt medicatie, propranolol. Al deze gegevens zeggen nog niet zo veel. De moedervlek bestaat sinds de kinderleeftijd en is verder niet veranderd. Dit is gunstig. Meneer heeft geen jeuk, er is geen sprake van spontaan bloeden van de moedervlek en de moedervlek doet geen pijn. Ook deze gegevens zijn gunstig. Meneer heeft 2 jaar in Kenia gewoond, dit zegt iets over de zonexpositie.

Bij lichamelijk onderzoek moet gelet worden op vormveranderingen, kleurverschillen, verhevenheid, satellieten en er moet een compleet beeld van het lichaam verkregen worden.

2. Wat betekent het als een moedervlek verheven is? Zegt dit iets over de potentie tot maligne ontaarding?
Verhevenheid betekent dat de moedervlek uitsteekt boven de huid.. Dit zegt dus niks over de potentie tot maligne ontaarding.

3. Wat is je DD?
We willen een melanoom vooraan hebben staan, omdat het uitgesloten moet worden. Het kan natuurlijk ook een gewone moedervlek zijn: een naevus naevo cellularis. Als je kijkt naar de afwijkingen zou je een atypische naevus kunnen zien, met verdenking op een melanoom. Er moet histologisch onderzoek verricht worden. Bij verdenking op een melanoom mag er geen stansbiopt genomen worden. Dus moet er een excisiebiopt verricht worden. Aandoeningen die in de DD staan zijn:

• Naevus

• Dysplastische naevus

• Melanoom

• Gepigmenteerd basaalcelcarcinoom

• Verruca Seborrhoica: dit is een lichtzwarte, ruwe laesie. Het wordt ook wel ouderdomswrat genoemd. Gezien de kleur kan dit goed in de DD gezet worden.

• De Spitz-naevus: deze werd vroeger juveniel melanoom genoemd. Die kinderen werden verder helemaal niet ziek. Toen bleek dus dat het eigenlijk helemaal geen melanomen waren. Ze zien er histologisch wel uit als melanoom, het is moeilijk te onderscheiden, maar het zijn gewone naevi. Als het om zo’n geval gaat en de patholoog heeft echt geen idee dan wordt de term STUMP (Spitz tumor of uncertain melanomal potential) gebruikt.

• Dermatofibroom: dit is een goedaardige nodulus met daaromheen hyperpigmentatie en soms ook keratose. Het komt heel veel voor als een soort littekentje, als je de huid een beetje naar elkaar duwt deukt het in.

• Blauwe naevus: dit is een goedaardige moedervlek met een blauw aspect, meestal kleiner dan 1 cm.

• Niet-gepigmenteerd/amelanotisch melanoom

• Hemangioom: deze groeit in een paar weken tijd en kan bloeden etc.

Met onderzoek let men op de ABCDE: Deze moedervlek is scherp begrensd en symmetrisch. Hij is in het midden iets donkerder en we verwachten niet dat hij heel groot is (waarschijnlijk ongeveer 5 mm). We zien geen roodheid eromheen. Hij is verheven. ABCDE is eigenlijk allemaal negatief.

De einddiagnose is hier: moedervlek.

Casus 2.3.2.

Vrouw, 62 jaar, sinds de kinderleeftijd een moedervlek op het linker onderbeen. De laatste paar maanden is de moedervlek veranderd.

Zie afbeelding 6

1. Wat wil je verder nog weten van deze patiënte?

Eigenlijk wil je ongeveer hetzelfde weten als bij de eerste casus:

• Wat is er veranderd?

• Komen er melanomen in de familie voor?

• Zijn er kleurveranderingen, veranderingen grootte?

• Jeukt de moedervlek, is er sprake van spontaan bloeden of pijn?

• Zijn er andere plekken op de huid?

• Zijn er al eerder moedervlekken verwijderd? Voorgeschiedenis?

• Bent u op kinderleeftijd vaak verbrand?

• Sinds wanneer heeft u deze moedervlek?

De voorgeschiedenis is blanco, als kind heeft zij eczeem gehad (dermatologische voorgeschiedenis). De moedervlek was altijd ovaalvormig en bruin-egaal van kleur. Het afgelopen jaar zijn aan de rand van de moedervlek wat veranderingen opgetreden. De rand is grilliger geworden en er zijn een paar lichte plekken in de moedervlek ontstaan. Er is geen jeuk, geen pijn en ook geen sprake van spontane bloeding van de moedervlek. De patiënte heeft nooit eerder moedervlekken laten weg halen voor onderzoek. In de familie komen geen melanomen voor.

Bij lichamelijk onderzoek moet er gelet worden op de kleur, de grootte, eventuele satellieten of in transit metastasen en op de ABCDE. Over het algemeen kijk je of er meer afwijkingen in de huid voorkomen (als er meer dan 50 moedervlekken zijn groter dan 2 mm is dit ongunstig). Ook kijk je goed of de moedervlek er echt uitspringt ten opzichte van de andere moedervlekken (ugly duck). Sommige huid kan heel erg door de zon zijn aangedaan, er ontstaat dan een dikkere huid. Je let bij deze vrouw, gezien de leeftijd, ook op zonneschade.

Rimpels zijn teken van zonneschade. De elastinevezels gaan namelijk kapot door UV-straling.

In eerste instantie is de DD:

• Naevus.

• Dysplastische naevus.

• Melanoom

• Gepigmenteerd basaalcelcarcinoom.

De moedervlek is niet overal even scherp, er zijn kleurverschillen, de moedervlek heeft geen egale vorm en er is ook wat wittigheid te zien. De diameter is niet bekend maar wordt geschat op 8mm en er is geen sprake van roodheid. Kortom: asymmetrisch, onbegrensd, wisselend gepigmenteerd, 8mm.

4 van de 5 kenmerken van de ABCDE zijn positief en dus is de verdenking op een melanoom groot.

Om verdere diagnostiek te verrichten wordt er een excisie met kleine marge (2 mm) gedaan. Dit weefsel wordt opgestuurd voor histologisch onderzoek. De patholoog wilt het hele weefsel zien om de Breslow dikte goed te kunnen bepalen en om te zorgen dat er niet alleen een stukje met een benigne aandoening wordt onderzocht.

Het histopathologisch onderzoek toont een superficieel spreidend melanoom met een Breslow dikte van 1,2 mm.

De Breslow-dikte wordt gemeten vanaf het stratum granulosum (de hoornlaag) tot de diepste tumorcel. Het litteken moet goed tegen de zon beschermd worden. In dit geval is dit 1,2 mm. De Breslow dikte is bepalend voor de prognose. Het bepaalt ook de marge voor de re-excisie. Onder de 2 mm dikte wordt een marge van 1 cm aangehouden en boven de 2 mm dikte een marge van 2 cm.

2. Waarom wordt er een excisiebiopt verricht en geen incisie?

Alleen bij lentigo mag je biopteren, omdat het bij oudere vrouwen vaak een grote vlek is in het gezicht.
Er wordt een excisie verricht en geen incisie omdat bij een incisie het risico op verspreiding groot is. Het geeft ook niet voldoende informatie als er een stansbiopt gedaan wordt. De dikte van de laesie kan dan ontbreken waardoor er een verkeerde uitslag van de Breslow dikte ontstaat. Het preparaat moet gewoon in zijn totaliteit onder de microscoop. Er moet ook gekeken kunnen worden naar symmetrie van een laesie en of hij in balans is.

Nu is vastgesteld dat er sprake is van een melanoom, gaan we een re-excisie doen met een marge van 1 cm. Dit wordt gedaan om het risico op lokale metastase te verkleinen.

Wanneer de melanomen een Breslow dikte hebben van groter dan 1 mm, kan er worden aangeboden om een schildwachtklierprocedure uit te voeren. Het doel van deze behandeling is niet therapeutisch. Het heeft namelijk geen aangetoond effect op de prognose. Wel kan met behulp van dit onderzoek de prognose beter voorspeld worden. Wanneer er geen lymfeklier metastasen zijn, is de 15-jaarsoverleving 70%. Zijn er wel lymfeklier metastasen dan is de 3-jaarsoverleving 30%.

De kleine moedervlek links van het melanoom is misschien een satelliet (metastase van melanoom).

Na chirurgie is er verder geen therapie voor het melanoom. Wel wordt de patiënt met een melanoom gedurende 5 jaar regelmatig gecontroleerd. Het eerste jaar gebeurd dit om de drie maanden. Het tweede jaar om het half jaar. Het derde tot vijfde jaar jaarlijks.

Casus 2.3.3.

Vrouw, 67 jaar, sinds 3 maanden een plekje op haar slaap dat makkelijk bloedt. Ze is ongerust omdat haar moeder in het verleden ook wondjes had die slecht genazen, dit bleek huidkanker te zijn. Bij onderzoek een scherp begrensde nodulus op de rechter slaap van 1 cm met opstaande randen met daarin vele kleine bloedvaatjes.

Zie afbeelding 7

Deze kleine bloedvaatjes worden teleangiëctastieën genoemd.

1. Welke aanvullende vragen stelt u deze patiënt?

• Voorgeschiedenis?

• Heeft u meer van dit soort plekjes?

• Sinds wanneer bestaat dit plekje?

• Komt u veel in de zon?

• Zie ook casus 1 en 2 voor andere vragen.

2. Wat is de DD? Noem de 2 meest waarschijnlijke diagnosen.

Het zou zowel een basaalcelcarcinoom of een plaveiselcelcarcinoom kunnen zijn.

In dit geval gaan we uit van een basaalcelcarcinoom tot het tegendeel bewezen is. Dit komt door het mooi glanzend aspect en de teleangiëctastieën.

Er kan een stansbiopt worden verricht (een incisiebiopt). Je gaat niet gelijk een excisiebiopt verrichten omdat de kans op een basaalcelcarcinoom groter is dan op een melanoom. Het hangt af van de histopathologie hoe de laesie het beste behandeld kan worden. Er wordt dan gelet op het type en de groeiwijze, superficieel, compact of sprieterig.

Histopathologisch onderzoek toont een nodulair basaalcelcarcinoom.

3. Wat zijn de voorkeurslokalisaties van het basaalcelcarcinoom?
Basaalcelcarcinomen komen met name voor in het hoofd-halsgebied, het gelaat en de rug. Voornamelijk in de gebieden die veel zonlicht vangen.

Een superficiële vorm kan eruit zien als eczeem: het is rood en het schilfert, het kan ook lijken op een schimmelinfectie of een Morbus Bowen. De superficiële vorm komt vooral voor op de romp. Het nodulaire type juist meer in het gezicht.

4. Wat is je beleid?
Een compact/nodulair basaalcelcarcinoom moet worden uitgesneden. Een superficiële kan er met de lepel afgeschraapt worden of met een crème behandeld worden. In dit soort gevallen moet gesneden worden, met een marge van ongeveer 3 mm bij een laesie kleiner dan 1cm en een marge van ongeveer 5 mm bij een laesie groter dan 1 cm.

5. Welke informatie geef je aan de patiënt en waarom moet de plek behandeld worden?
De prognose is goed, maar het moet wel behandeld worden omdat het destructief kan groeien. Als het behandeld is, heeft het een goede prognose. Het woord huidkanker moet wel gebruikt worden, om voorzichtigheid te bieden. Er moet wel bij verteld worden dat de kans dat het ergens anders gaat zitten eigenlijk nihil is maar dat je het er toch uit wilt halen omdat het andere structuren kapot kan maken en hard kan groeien.

Casus 3.2.4.

Man, 78 jaar, sinds 6 maanden een langzaam groeiende plek op zijn handrug rechts. Bij dermatologisch onderzoek een 2 cm grote tumor op de handrug met centrale ulceratie.

Zie afbeelding 8

1. Welke aanvullende vragen stel je?

• Komen er melanomen/huidkanker in de familie voor?

• Vragen naar zonlichtexpositie.

• Zijn er andere plekken op het lichaam die hierop lijken?

• Vragen naar immunosuppressiva.

• Waarom komt de patiënt?

Je denkt aan een plaveiselcelcarcinoom. Voorlopers hiervan zijn actinische keratose en Morbus Bowen. Morbus Bowen wordt veroorzaakt door het HPV-virus. Mensen die daar last van hebben zijn immunogecomprimiteerd, bijvoorbeeld door een transplantatie. Deze mensen hebben soms hun hele handen vol met dit soort tumoren.

Reden van komst is de pijn. Hij heeft 8 jaar geleden een longtransplantatie ondergaan wegens COPD. Hij kan het niet laten af en toe nog een sigaretje te roken op zijn oude dag. De dermatologische voorgeschiedenis is blanco. Klachten: de plek is er sinds kort en veroorzaakt pijnklachten, geen jeuk, wel is er sprake van spontane bloeding. Er is geen overmatige zonexpositie.

Vanwege de transplantatie zou er een kans op het HPV-virus kunnen zijn. . Het is wel zo dat het riscio op plaveiselcelcarcinoom groter is door het gebruik van immuunsupressiva na de longtransplantatie. Het zou ook nog een basaalcelcarcinoom kunnen zijn vanwege het opgeworpen randje.

Weer wordt er een excisiebiopt genomen. Aanvullend pathologisch onderzoek toont een plaveiselcelcarcinoom. Deze komen het meeste voor bij plekken die veel in de zon komen. Bij vrouwen vaak op de benen en bij mannen vaak op de romp. Een plek waar je wel typisch plaveiselcelcarcinomen vindt, maar geen basaalcelcarcinomen zijn de slijmvliezen.

2. Wat zijn de algemene risicofactoren?

• Veel in de zon zitten, een hoge zonexpositie.

• Immuunsupressiva

• Leeftijd

• Licht huidtype

3. Hoe is de behandeling?

Er moet een excisiebiopt worden verricht, want een plaveiselcelcarcinoom groeit sneller dan een basaalcelcarcinoom en de kans op metastasering is groter. Het is dus niet handig dit oppervlakkig aan te pakken. De kans dat het metastaseert is minder dan 10%.

4. Hoe verloopt metastasering?
Metastasering verloopt via de lymfe. Vervolgens kan hematogene verspreiding plaatsvinden. Voorkeurslokalisaties van metastasen zijn de longen, botten en de lever.

5. Wat is het advies wat betreft zonlicht aan deze patiënt?
Overmatige blootstelling moet worden ontraden. De patiënt moet zonlicht tijdens de warmste uren van de dag vermijden en mag geen gebruik maken van de zonnebank. Het moet worden voorkomen dat de huid die niet aan zonlicht gewend is, verbrand. De patiënt moet goed zonnebrand gebruik (minimaal factor 20 en goed smeren).

Deel 4 – Practica

Practicum 2 – Longcarcinomen en dermatologie

De longen

De longen bestaan uit een linker- en een rechterlong. De linkerlong bestaat uit een onder- en een bovenkwab; de rechterlong bestaat uit een onder-, midden- en bovenkwab.

Normaal longepitheel van de bronchi bestaat uit pseudomeerlagig cilindrisch trilhaarepitheel bestaande uit trilhaardragende cilindrische cellen en slijmbekercellen. Daartussen openen ook klierbuizen die mucine produceren. Grotere bronchi bevatten tevens ook een laag met glad spierweefsel en kraakbeen.

Bronchioli worden bekleed door kubische cellen zonder trilharen.

Alveoli worden bekleed door een enkele laag pneumocyten. Hier zijn twee typen van:

• Pneumocyt type I: dit is een afgeplatte cel, waarover gasuitwisseling plaatsvindt.

• Pneumocyt type II: dit is een prominent aanwezig cel, die een beetje uitsteekt. Dit celtype produceert surfactant waardoor er een oppervlaktespanning gegenereerd wordt.

In de alveoli zijn vaak macrofagen aanwezig. Deze hebben vaak fijnkorrelig bruinzwart pigment in het cytoplasma. Dit zijn de afvalstoffen die worden ingeademd, zoals fijne stofdeeltjes. Het wordt atracotisch pigment genoemd.

Door de wanden van de alveoli lopen ook capillairen die bekleed worden met endotheel.

Preparaat 1 – Plaveiselcelcarcinoom van de long

Bij een plaveiselcarcinoom is er sprake van een ernstige vorm van dysplasie van het longepitheel.

Dysplasie wil zeggen dat er een atypische verandering is van de cellen. In de longen is het normale trilhaardragende cilindrische epitheel vervangen door squameus metaplastisch epitheel (plaveiselepitheel). Bij een ernstige vorm van dysplasie is de uitrijping van de plaveiselcellen verstoord. Er is geen afplatting meer van de cellen naar het oppervlak. De plaveiselepitheelcellen vertonen een wisseling in vorm en grootte van de kernen. Dit wordt anisomorfie genoemd. De kernen vertonen hyperchromasie, waardoor ze onder de microscoop tamelijk blauw kleuren. Wanneer de basaalmembraan nog wel intact is, en de tumor aan de basale zijde van het epitheel scherp begrensd wordt, betekent dit dat de tumor nog niet invasief groeit. Het wordt dan een carcinoma in situ genoemd.

Wanneer de tumorcellen de basaalmembraan van het epitheel doorbreken, wordt er gesproken van een invasief carcinoom.

Het typisch beeld van een invasief plaveiselcelcarcinoom in de long bestaat uit velden cellen met vergrote hyperchromatisch kernen met nucleoli. De cellen hebben een wisselende hoeveelheid cytoplasma. Op sommige plaatsen kan het cytoplasma tekenen van verhoorning tonen. Hierbij kleurt het cytoplasma rood. Vaak vormen de cellen celbruggen (desmosomen). De tumorvelden groeien vaak overal heen. De tumorvelden worden omgeven door stroma. Op sommige plekken kan dit stroma celrijk en oedemateus zijn, omdat het verdrukt wordt. Dit wordt desmoplasie genoemd. Ook komt er regelmatig necrose in de tumor voor. Dit herken je aan het verlies van kernen in een gebied van de tumor.

Preparaat 2 – Adenocarcinoom van de long

Het kenmerkende beeld van een adenocarcinoom in de long bestaat uit een haard die is opgebouwd uit onregelmatige buisstructuren en strengen. De tumorcellen hebben grote, onregelmatige kernen met wisselende hoeveelheden cytoplasma. Vaak komt centraal een groot gebied voor met veel bindweefsel. Dit gebied wordt de ‘central scar’ genoemd. Het omliggende stroma heeft meestal een desmoplasmatisch aspect.

Preparaat 3 – Kleincellig carcinoom van de long

Het kenmerkende beeld van een kleincellig longcarcinoom bestaat uit gebieden waarin voornamelijk kernen gezien worden. De tumorcellen zijn klein en bevatten weinig cytoplasma. De kernen zijn dieppaars door de hyperchromasie en hebben een fijn verdeeld (korrelig) chromatine patroon. Er zijn geen nucleoli aanwezig. De kernen liggen zo dicht opeen dat ze elkaar vervormen (molding). Vaak is er ook necrose aanwezig. Dit valt te herkennen aan het verlies van kernen.

Dermatologie
De epidermis bestaat uit meerlagig verhoornend plaveiselepitheel. De hoornlaag wordt ook wel het stratum cornea genoemd, de basale laag keratinocyten het stratum basale. In de dermis, daaronder, zijn enkele zweetklieren aanwezig, te herkennen aan buisvormige structuren die in groepen gelegen zijn. De subcutis bestaat met name uit vetweefsel. Haarfollikels worden omgeven door talgklierweefsel, te herkennen aan centraal gelegen kernen met helder cytoplasma met belletjes erin.

Preparaat 4 – Basaalcelcarcinoom van de huid

Een basaalcelcarcinoom is opgebouwd uit velden basale keratinocyten. De cellen hebben grote ronde tot ovale gekleurde kernen met weinig cytoplasma. De celkernen liggen aan de buitenkant van de velden op een rijtje. Dit heet perifere pallisadering. Verder zijn de spijtingsartefacten/splijtruimten een typisch kenmerk.

Preparaat 5 – Maligne melanoom van de huid

Het melanoom is opgebouwd uit cellen met zeer wisselende kerngrootte (kernplymorfie) met goed zichtbare nucleoli. Er worden veel mitosen gezien. De cellen hebben een wisselende hoeveelheid cytoplasma. Soms is er bruin pigment aanwezig in de cellen. Het melanoom kan verheven zijn boven het niveau van de dermis. Verder kan er aan het oppervlakte een crusta (korst) voorkomen. Onder de microscoop ziet dit er uit als rode laag, bestaande uit bloed en fibrine.

De Breslowdikte van een tumor wordt gemeten van het diepste tumorveld tot aan het stratum granulosum.

WEEK 3

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 6; Urologische tumoren

In de onderstaande tabel staan de urologische tumoren op volgorde van voorkomen.

Blaascarcinoom

Blaaskanker komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (3:1). De mortaliteit van blaaskanker is 20%.

De grootste risicofactor op het krijgen van een blaascarcinoom is roken. Ook werken met kleurstoffen (zoals kappers dat doen) verhoogt het risico.

Blaascarcinomen zijn in veruit de meeste gevallen urotheelcelcarcinomen (90%). In de overige gevallen kan er sprake zijn van een plaveiselcelcarcinoom (3-7%) of een adenocarcinoom (2%).

Bij een urotheelcarcinoom van de blaas is er vaak sprake van een field disease. Dit wil zeggen dat het gehele urotheel ‘ziek’ is. Hierdoor treden er na een primaire blaastumor vaak recidieven op.

Blaascarcinomen vallen te verdelen in niet-spierinvasieve en spierinvasieve carcinomen. 75% van de blaascarcinomen is niet-spierinvasief (Ta, Tcis, T1) en beperkt zich tot het urotheel. 50-70% van de patiënten met een niet-spierinvasief blaascarcinoom ontwikkelt een recidief. 15% van alle niet-spierinvasieve carcinomen wordt invasief. Spierinvasieve carcinomen groeien door tot in de detrusorspier van de blaas (>T2). De prognose is daarom ook veel slechter.

De klachten van een blaascarcinoom bedragen macroscopische hematurie, verhoogde aandrang, vaker plassen en pijn bij het plassen. Soms geeft het heel weinig klachten. Hierdoor ontstaat er dan ook een grote patient delay.

De stadiëring van het blaascarcinoom gaat volgens de TNM-classificering:

·         Ta = Niet-invasieve papillaire tumor

·         Tcis = Carcinoma in situ (vlakke tumor)

·         T1 = Invasie in submucosa, lamina propria

·         T2 = Invasie in de spier (muscularis propria); a = oppervlakkig, b = diep.

·         T3 = Invasie door blaaswand tot in perivesicale vet

·         T4 = Invasie door blaaswand tot in omliggende organen

·         N1 = één positieve lymfeklier; ≤ 2 cm

·         N2 = meer dan één positieve lymfeklieren van 2 tot 5 cm

·         N3 = positieve lymfeklier(en) > 5 cm

·         M0 = Geen metastasen op afstand

·         M1 = Wel metastasen op afstand

·         G1 = Goed gedifferentieerd

·         G2 = Matig gedifferentieerd

·         G3 = Slecht gedifferentieerd

Aanvullend onderzoek bij verdenking op een blaascarcinoom omvat het urine sediment en urine cytologie, cystoscopie en het nemen van een blaasbiopt volgens TUR-BT (= transurethrale resectie blaastumor). Ter stadiëring wordt beeldvormend onderzoek gebruikt: echo van nieren/blaas, MRI, PET-CT of CT IVP.

CT IVP (intraveneus pyelogram) wordt gebruikt om tevens de nierfunctie te onderzoeken. Met een PET-CT wordt gezocht naar lymfadenopatie.

De behandeling van het blaascarcinoom is afhankelijk van het stadium:

·         Niet spierinvasieve urotheelcarcinomen (< T2):

Volledige resectie tumor aan de hand van TUR-BT. Om de kans op een recidief en progressie te verminderen wordt er intravesicale instillatie-therapie (= chemo) gegeven. Mogelijkheden zijn een behandeling met mitomycine, adriamycine en BCG.

·         Spierinvasieve urotheelcarcinomen (> T2):

Bij T2 en T3 tumoren wordt radicale cystectomie uitgevoerd. Bij mannen wordt tevens ook een prostatectomie en pelviene lymfeklierdissectie uitgevoerd. Bij vrouwen wordt een voorste excenteratie uitgevoerd (= verwijderen van blaas, vagina, uterus en pelviene lymfeklieren). Bij T4 tumoren, T2-T3 tumoren met veel comorbiditeit of bij oudere patiënten die geen operatie meer aankunnen, wordt radiotherapie toegepast, omdat urotheelcelcarcinomen zeer gevoelig zijn voor radiotherapie.

·         Gemetastaseerde tumoren:

Behandeling met chemotherapie

Bij radicale cystectomie wordt de gehele blaas verwijderd. Er wordt vervolgens een nieuwe blaas gereconstrueerd. Dit wordt urinedeviatie genoemd. Dit kan volgens een urethro-ileo-cutaneostomie, waarbij de ureters naar de darm worden geleid, of volgens een orthotope ileum neoblaas, waarbij een nieuwe blaas uit darm kan worden gemaakt.

De bijwerkingen van radiotherapie zijn slijm/bloed bij urine, vermoeidheid, onderbuiksklachten en (loze) aandrang van urine en/of feces.

De prognose van het urotheelcarcinoom in de blaas na radicale cystectomie gekeken naar de 5 jaarsoverleving:

•         T1 90-95%

•         T2 65-75%

•         T3 35-45%

•         T4a 25-35%

•         N+ 20-30%

Prostaat

Prostaatkanker is in Nederland de meest voorkomende tumor bij mannen. Per jaar zijn er ongeveer 10.000 nieuwe gevallen. Bij 30% van alle mannen boven de 50 jaar is een prostaatcarcinoom aanwezig. Slechts 10% van alle mannen zal een klinisch significant prostaatcarcinoom ontwikkelen. 3-4% van alle mannen zal overlijden aan prostaatkanker. Uit deze getallen blijkt dat meer mannen met prostaatcarcinoom overlijden dan dat er mensen aan prostaatcarcinoom overlijden.

Een prostaat heeft ongeveer de grootte van een walnoot en weegt ongeveer 20-25 gram. Vaak zal de prostaat bij oudere mannen vergroten. Dit verschijnsel wordt benigne prostaat hyperplasie genoemd. Er kunnen dan obstructieve en irritatieve klachten ontstaan. Onder obstructieve klachten vallen: moeite met op gang komen (hesitatie), slappe straal, onderbroken mictie, gevoel niet helemaal leeg te plassen, “druppelen”. Onder irritatieve klachten vallen: toegenomen frequentie mictie (vaker dan om de 2 uur), imperatieve drang (moeite om uit te stellen) en nycturie (’s nachts naar de wc moeten).

Andere oorzaken waarbij deze klachten van de lagere urinewegen kunnen ontstaan zijn: sclerose van de blaashals, strictuur van de urethra of meatus urethra stenose.

Een prostaatcarcinoom is meestal asymptomatisch. De maligniteit ontwikkelt zich uit de perifere zone van de prostaat en druk pas in een verder gevorderd stadium op de urethra met alle gevolgen van dien. In hele enkele gevallen presenteert een man zich met hematurie of hematospermie. Een man met mictieklachten krijgt die meestal ten gevolge van BPH en niet ten gevolge van het prostaatcarcinoom. Echter, de man kan toch een prostaatcarcinoom hebben. Daarom dient hij toch onderzocht te worden en wordt vaak een rectaal toucher gedaan en het PSA bepaald. De familie-anamnese is belangrijk.

Metastasen van het prostaatcarcinoom kunnen wel klachten geven zoals botpijn, gewichtsverlies, anemie, lymfoedeem en neurologische symptomen.

Aanvullend onderzoek bij verdenking op een prostaatcarcinoom omvat:

·         Urine sediment/kweek

·         Rectaal toucher

·         Plasdagboek

·         Flow meting en residu na meting

·         PSA

·         Serum creatinine

PSA staat voor prostaat specifiek antigen. Hiermee wordt het serine protease bedoeld. Dit enzym wordt in de normale en de neoplastische prostaatcellen geproduceerd. In een normale situatie wordt het PSA in de urethra uitgescheiden. Er lekt echter altijd een deel door de basaal membraan heen, waardoor er ook PSA in het bloed te meten is. Bij prostaatkanker zullen er meer cellen zijn die PSA produceren. Daarnaast is de basaalmembraan beschadigd, waardoor er meer PSA weglekt naar de bloedbaan. Bij prostaatcarcinoom zal de concentratie PSA in het bloed zijn verhoogd. Een verhoogd PSA is echter niet specifiek voor prostaatcarcinoom. Ook bij bijvoorbeeld ontsteking en benigne prostaat hyperplasie kan het PSA verhoogd zijn. Daarnaast heeft ook een deel van de mannen met prostaatcarcinoom geen verhoogd PSA. Standaard wordt bij een PSA hoger dan 3-4 ng/ml een biopt genomen.

De behandeling van prostaatcarcinoom hangt af van tumorgradatie, tumorload, PSA, levensverwachting en comorbiditeit.

30% van de mannen komt in aanmerking van actieve surveillance, wat niets meer betekent dan een follow-up.

Wanneer de tumor tot de prostaat beperkt is, wordt een curatieve behandeling gestart. De curatieve behandeling bestaat uit radicale prostatectomie, uitwendige bestraling of inwendige bestraling met jodiumzaadjes (brachytherapie). Wanneer er metastasen op afstand zijn wordt hormonale behandeling toegepast door middel van medicamenteuze of chirurgische castratie. Bij deze behandeling wordt het testosteron/DHT/5-alpha reductase onderdrukt, waardoor de groei van de tumor wordt geremd.

Prostectomie wordt tegenwoordig uitgevoerd met behulp van robotchirurgie.

Niercelcarcinoom

Bij de niertumoren kan onderscheid worden gemaakt tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren. Onder de goedaardige tumoren vallen een simpele cyste, oncocytoom en angiomyolipoom. Complexe cysten met verdikkingen in de wand, verkalking en weefselschotten zijn vaak wel kwaadaardig. Onder de kwaadaardige tumoren vallen:

·         Heldercellige niercelcarcinoom (75%)

·         Papillair niercelcaroom (15%)

·         Chromophoob niercelcarcinoom (5%)

·         Urotheelcelcarcinoom (5%)

Tegenwoordig wordt meer dan 50% van de niercelcarcinomen incidenteel ontdekt bij echografie, CT of MRI. Vroeger werd het niercelcarcinoom vaak pas in een laat stadium ontdekt waarbij de patiënten met klachten van hematurie, pijn, een palpabele massa (= de trias) of paraneoplastische syndromen naar de dokter gingen. Tegenwoordig komt dit bijna niet meer voor.

Het niercelcarcinoom staat bekend om de paraneoplastische syndromen die ermee gepaard kunnen gaan:

•         Hoge BSE (55%)

•         Hypertensie (37%)

•         Anemie (36%)

•         Gewichtsverlies, cachexie (35%)

•         Afwijkende leverfunctie (14%)

•         Hypercalcemie (5%)

•         Polycythemie (hoog Hb) (3%)

Het niercelcarcinoom wordt met behulp van CT en/of MRI goed in beeld gebracht.

Het niercelcarcinoom komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Ongeveer 30% van de patiënten heeft ten tijde van de diagnose al metastasen. Nog eens 30-50% zal binnen 5 jaar metastasen hebben.

Het niercelcarcinoom wordt als volgt gestadieerd:

•         T1: tumor < 7 cm diameter en beperkt tot de nier

•         T2: tumor > 7 cm diameter en beperkt tot de nier

•         T3: tumor met uitbreiding naar de grote vaten of de bijnier

•         T4: tumor buiten de fascie van Gerota

De behandeling van het niercelcarcinoom is afhankelijk van de stadiering. In een vroeg stadium zonder metastasen wordt radicale nefrectomie uitgevoerd. Bij hele kleine tumoren (<4 cm) kan een niersparende tumorresectie een optie zijn. Bij een tumor in een later stadium met metastasen wordt metastasectomie uitgevoerd of wordt immunotherapie/TKI’s (=angiogeneseremmers) gegeven met eventueel nefrectomie.

Bij de behandeling van niercelcarcinoom wordt chirurgie dus voor verschillende doeleinden gebruikt:

·         Curatieve radicale nefrectomie (de gehele nier, de bijnier, lymfeknopen en het omliggende weefsel wordt verwijderd)

·         Curatieve niersparende nefrectomie (de tumor wordt verwijderd met een bepaalde marge, de rest van de nier blijft gespaard)

·         Palliatieve nefrectomie, gevolgd door immunotherapie of TKI’s.

Wanneer de tumor kleiner is dan 4 cm of wanneer de patiënt in een te slechte conditie verkeerd voor operatie, kan thermo-ablatieve behandeling van de tumor worden verricht. Dit kan door middel van radio-frequency ablation, waarbij de tumor als het ware wordt gekookt of door middel van cryotherapie waardoor de tumor wordt bevroren. Beide methoden zullen de cellen doden.

De prognose van het niercelcarcinoom is afhankelijk van het stadium waarin de tumor verkeert:

•         T1 = 90-95%

•         T2 = 85-90%

•         T3 = 60%

•         T4 = 20%

HC 6 – Pathologie van prostaat en ovarium

Prostaat

De prostaat is opgebouwd uit een centrale zone, een perifere zone, een transitionele zone/peri-urethrale zone en een anterieure zone. Maligniteiten ontstaan altijd in de perifere zone. Deze zone is gelegen tegen het rectum en daarom zijn maligniteit vaak bij een rectaal toucher voelbaar als harde knobbels. Benigne tumoren of BHP ontstaan in de peri-urethrale zone.

De prostaat bestaat uit stroma en klierweefsel. Het stroma is opgebouwd uit bindweefsel, glad spierweefsel en bloed-/lymfevaten en het klierweefsel uit secretoire cellen, basale cellen en neuroendocriene cellen.

De functie van de prostaat is het produceren van suikers en nutriënten voor het sperma. Ze produceren vloeistof dat meer dan 70% van het totale ejaculaat uitmaakt. De prostaat en de fasciculae seminales zijn eigenlijk alleen aanwezig ter ondersteuning van het sperma. Naast voeding en ondersteuning van de zaadcellen beschermd het secreet van de prostaat de zaadcellen tegen de hoge pH in de vagina.

Afwijkingen die aan de prostaat kunnen voorkomen zijn:

-          Ontsteking (prostatitis).

-          Benigne prostaat hyperplasie (BPH).

-          Tumor

Het normale prostaatweefsel bestaat uit in lobjes gelegen klierbuisjes. Daaromheen ligt fibromusculair stroma. De prostaat is opgebouwd uit lobjes. De heldere cellen die in een histologisch preparaat te zien zijn, zijn de secretoire cellen en daaromheen liggen de basale cellen. Deze basale cellen zijn in een maligniteit niet langer aanwezig.

Benigne prostaathyperplasie

Benigne prostaathyperplasie wordt ook wel nodulaire hyperplasie genoemd. Er is sprake van een toename van het stroma (fibromusculair) en in mindere mate ook een toename van de klierbuizen. De vergroting ontstaat in de peri-urethrale zone. De aandoening komt veel voor en het voorkomen stijgt met de leeftijd: op een leeftijd van 40 jaar heeft 20% van de mannen BPH, op een leeftijd van 60 jaar al 70% en op een leeftijd van 70 jaar wel 90%.

Door de hyperplasie wordt in sommige gevallen de urethra dichtgedrukt, met stase van urine in de blaas als gevolg. Dit geeft mictieklachten, kan een cystitis veroorzaken en tevens een hypertrofie van het blaasspierweefsel induceren. Zo’n hypertrofische blaas wordt ook wel een balkenblaas of trabekelblaas genoemd. Ook blaasstenen komen frequenter voor omdat door de stase van urine, uraat kan neerslaan in de blaas en stenen kan vormen.

BPH heeft microscopisch een nodulair aspect: er zijn hele grote en hele kleine buizen. Deze groeien niet net als bij een carcinoom kriskras door elkaar en vormen allemaal kleine bolletjes.

De oorzaak van BPH is dihydrotestosteron (DHT). Dit wordt uit testosteron gevormd door 5-alfa reductase uit stromale cellen. DHT heeft een nog hogere affiniteit voor androgeenreceptoren dan testosteron zelf. Bij binding aan de receptor worden epitheliale en stromale cellen aangezet tot de productie van groeifactoren en meer androgeenreceptoren, met celproliferatie en uiteindelijk prostaathyperplasie als gevolg.

Klinische symptomen van BPH zijn moeilijker starten met plassen, dysurie, (acute) retentie van de urine in de blaas, eventueel een cystitis of nierinfectie (hydronefrose of pyelonefritis). Het komt ook voor dat de patiënt helemaal geen klachten ervaart (asymptomatisch).

BPH is geen premaligne of maligne afwijking en hoeft, mits het geen klachten geeft, niet behandeld te worden.

Prostaat intraepitheliale neoplasie (PIN)

PIN is een pre-maligne afwijking en kan gerekend worden tot de carcinoma in situ. Er is sprake van neoplasie, maar er is nog geen invasie groei. De laag met basale cellen is nog (deels) intact. Er is een toename van de microangiogenese. De afwijking is echter niet te vinden met rectaal toucher of met echografie. Het veroorzaakt ook geen stijging van PSA.

Er zijn vier histologische vormen PIN te onderscheiden:

·         Verheven

·         Micropapillair

·         Vlak

·         Criboform

Overeenkomsten tussen PIN en prostaatcarcinoom zijn dat de incidentie toeneemt met de leeftijd, beide afwijkingen perifeer en multifocaal voorkomen en dat aan beide afwijkingen dezelfde moleculaire afwijkingen ten grondslag liggen. Echter, een PIN wordt niet behandeld omdat hij nog niet maligne is en een PIN geeft geen verhoging van het PSA waar een prostaatcarcinoom dat wel doet.

Prostaatcarcinoom

Een prostaatcarcinoom is macroscopisch meestal niet te zien. In meer dan 85% van de gevallen komt een prostaatcarcinoom multifocaal voor in de prostaat. Hij ontstaat in de perifere zone. Microscopisch worden kleine buizen gezien, prominente nuclei, maar vrijwel geen mitosen. Daarnaast zijn er geen basale cellen meer aanwezig.

De meeste prostaatcarcinomen zijn adenocarcinomen (95%). De overige 5% kunnen endometroidcarcinomen, mucineuscarcinomen, zegelringcelcarcinomen, kleincellige carcinomen, plaveiselcelcarcinomen, overgangsepitheelcarcinomen of atrofische carcinomen zijn.

In principe is één kankerbuis in het histologisch beeld genoeg om de diagnose kanker te stellen. Soms is het moeilijk om na te gaan of het nou wel of geen kankerbuis betreft. Er kan dan een speciale immunohistochemische kleuring gedaan worden met behulp van p63. Deze stof kleurt de basale cellen aan. Kankerbuizen hebben geen basale cellen, en kleuren dus niet aan. Dit kan dus als hulpmiddel worden gebruikt bij het stellen van de diagnose.

Een prostaatcarcinoom kan in een vroeg stadium pijn geven, dit omdat er perineurale groei kan plaatsvinden tussen de prostaatkankerbuisjes. De buisjes groeien dan rond een zenuw, wat kan veel pijn veroorzaken.

Differentiatiegradering van het prostaatcarcinoom vindt plaats aan de hand van de Gleason-score. Deze gaat enkel en alleen uit van de mate van buisvorming. Omdat een prostaatcarcinoom meestal multifocaal voorkomt, kan de differentiatiegraad per veld nog wel eens verschillen. De differentiatiegraden van de twee meest dominante velden uit het histologisch biopt worden punten toegereikt en deze punten worden bij elkaar opgeteld. Er zijn vijf mogelijke differentiatiegraden:

·         Graad 1: goed gedifferentieerd (tumorbuizen zijn goed herkenbaar en liggen dicht bij elkaar).

·         Graad 2: redelijk gedifferentieerd (de tumorbuizen zijn goed herkenbaar maar liggen verder van elkaar af).

·         Graad 3: matig gedifferentieerd (er zijn buisjes te onderscheiden, maar deze liggen ver van elkaar en hebben een atypische vorm)

·         Graad 4: bijna niet gedifferentieerd (velden met cellen, waar maar weinig buisjes in te onderscheiden zijn).

·         Graad 5: ongedifferentieerd (velden met cellen, waarin geen buisjes te onderscheiden zijn).

De klinische score varieert dus van 2 tot 10. Hoe hoger de score, hoe slechter de prognose.

Complicaties die kunnen optreden bij een prostaatcarcinoom:

·         Invasie in de vesicula seminalis en/of de blaasbodem

·         Hydroureter (verwijding van de ureter door obstructie van de uitstroom van urine)

·         Hydronefrose (uitzetting van de nierkelken en het nierbekken door obstructie van de uitstroom van urine)

·         Hypertrofie en trabecularisatie van de blaas

·         Metastasering

Metastasering van het prostaatcarcinoom kan hematogeen en lymfogeen gebeuren. Hematogene verspreiding gaat heeft voorkeursplaatsen in bot (wervelkolom), long en lever. Lymfogene verspreiding vindt plaats naar de lymfeklieren in de volgende gebieden: obturatorius, presacraal, para-aortaal, perivesicaal, hypogastrisch en iliacaal.

Ovarium

Pathologie van het ovarium kan veroorzaakt worden door een ontsteking, cysten (deze kunnen benigne of maligne zijn) en door tumoren. Nu wordt alleen ingegaan op de tumoren. 80% van de tumoren is benigne (20-45 jaar), 20% is maligne (met name bij vrouwen tussen de 45 en de 65 jaar). Hoe ouder de vrouw dus is, hoe groter de kans op een maligniteit.

Het ovarium wordt gevormd door epitheel, stroma en kiemcellen. Uit elk van deze delen kan zich een maligniteit ontwikkelen. Maligniteiten uit epitheel worden epitheliale tumoren genoemd, maligniteiten uit stroma worden sex-cord tumoren genoemd en maligniteiten uit kiemcellen worden kiemceltumoren genoemd.

Voorbeelden van kiemceltumoren (15-20% van alle ovariumcarcinomen) zijn dysgerminomen, dooierzaktumoren, choriocarcinomen, embryonale carcinomen of een termatomen. De dooierzaktumor of ookwel endodermale sinustumor geeft kenmerkend verhoogde bloedspiegels van AFP, het choriocarcinoom van β-HCG.

Voorbeelden van seks-cord carcinomen (5-10% van totaal) zijn fibromen, thecomen, granulosaceltumoren of Sertoli-Leydigceltumoren.

5% van alle tumoren die worden gevonden in het ovarium zijn metastasen.

Epitheliale tumoren

65-70% van alle ovariumcarcinomen zijn epitheliaal. Deze kan men onderverdelen is sereuze of mucineuze tumoren. Sereuze en mucineuze tumoren kan men ieder weer onder verdelen in benigne (60-80%), borderline (10-15%) of maligne (10-25%) sereuze/mucineuze epitheliale tumoren. Het heldercellig carcinoom en het endometrïod carcinoom zijn ook epitheliale tumoren maar komen minder vaak voor.

Epitheliale tumoren kunnen worden opgedeeld in twee grote groepen: de sereuze en de mucineuze tumoren. Deze kunnen allebei weer benigne en maligne voorkomen, of in de vorm van een borderline tumor (niet meer benigne, maar ook nog niet maligne want nog niet invasief).

-          Sereuze tumoren. Sereuze tumoren worden gekenmerkt door de productie van sereus vocht (dat zich ophoopt in cysten), epitheel met trilharen dat lijkt om het tube uterina-epitheel en een bilateraal voorkomen. De meeste epitheliale tumoren zijn sereus (30% van alle ovariumcarcinomen).

o        De benigne tumoren zijn vaak cysteus, vandaar de naam sereus cystadenoom. De benigne vormen komen vaak op jonge leeftijd (20-45 jaar) en bilateraal voor (25%). Het gaat om een tumor met een glad oppervlak. De cyste is gevuld met helder vocht. De therapie bestaat uit het verwijderen van het ovarium, verder hoeft er niets gedaan te worden. 60% van de sereuze tumoren is benigne.

o        Borderlinetumoren worden ook wel low malignant potential tumoren genoemd. Dit betekent dat de tumoren niet meer benigne zijn, maar ook nog niet maligne omdat ze nog niet invasief groeien. De incidentiepiek ligt tussen de 20 en 50 jaar. 30% komt bilateraal voor. Er kan papillaire groei en dysplasie van het epitheel optreden, maar er is geen infiltratie. Verder zijn er vaak celatypie en vele mitosen te zien. Een deel kan overgaan in een maligne sereuze tumor, maar het grootste deel blijft altijd als sereuze borderline tumor bestaan en wordt niet invasief. Macroscopisch zijn er papillaire tumoren te zien. Onder de microscoop is te zien dat deze niet invasief groeien in het onderliggend stroma. De cellen zijn wel atypisch. 15% is een borderline tumor.

o        Het sereus adenocarcinoom is de meest voorkomende maligne aandoening van het ovarium (45%). Deze vorm komt met name bij oudere dames voor (40-65 jaar). Het grootste percentage is bilateraal (65%). De tumor dringt door zijn kapsel heen en is dus invasief. Dat betekent ook dat er vrij tumorweefsel in de buik kan voorkomen en een peritonitis carcinomatosa kan ontstaan. Daarnaast zijn er ook psammoma bodies aanwezig (tumorcellen die zijn gaan hyaliseren en calcificeren). 25% is maligne.

-          Mucineuze tumoren. Deze maken 25% van alle ovarium tumoren uit. Het epitheel van de tumor lijkt op het epitheel van de endocervicale klierbuizen (deze produceren slijm). Ook de tumor produceert dik slijm.

o        De benigne vorm is een mucineus cystadenoom. Deze tumoren komen minder vaak bilateraal voor (slechts 5%). De tumor heeft een glad oppervlak en is gevuld met dik mucineus vocht. Deze tumoren zijn vaak multicysteus (en dus erg groot). 80% van de mucineuze tumoren is benigne.

o        De borderline vorm (low malignant potential) komt met name voor in de leeftijdsgroep van 20-60 jaar. 10% komt bilateraal voor. Er is meestal een papillaire bouw. De cellen vertonen atypie en er zijn veel mitosen aanwezig. Er is echter geen infiltratie. Het preparaat wordt voor histologische bepaling ingesmeerd met inkt om te kijken of de tumor niet door het kapsel groeit. Er zijn echt dikke slijmerige partijen te zien. 10% van de mucineuze tumoren is een borderline tumor.

o        Maligne tumoren van het mucineuze typen maken 5% deel uit van alle ovariele maligniteiten. Ze groeien invasief en komen met name voor bij oudere dames (40-65 jaar). Een klein percentage (5%) komt bilateraal voor en het is belangrijk de tumoren goed te differentiëren. 10% van de mucineuze tumoren is maligne.

Het is belangrijk om het onderscheid tussen mucineuze en sereuze tumor te maken, omdat dit de prognose zeer beïnvloed.

Daarnaast zijn er nog twee restgroepen onder de epitheliale tumoren te scharen: het heldercellig carcinoom en het endometrioïd carcinoom.

Metastasen

Metastasen uit het MDK, en dan vooral uit de maag en het colon, in het ovarium worden Krukenbergtumoren genoemd. Mamma-, pancreas-, uterus- en tuba uterina-tumoren metastaseren ook met voorkeur naar de ovaria.

HC 7 – Gynaecologische tumoren

Gynaecologische tumoren vormen ongeveer 12,5% van alle carcinomen bij vrouwen. In de gynaecologie wordt geen classificatie volgens TNM, maar een classificatie volgens FIGO gebruikt. Het cervixcarcinoom wordt klinisch gestadieerd, de rest van de gynaecologische tumoren pathologisch. Behandeling betreft meestal radicale chirurgie. Hiervoor is kennis van anatomie en drainagesysteem vereist.

Anatomie

De uterus heeft een nauwe relatie met de blaas aan de voorzijde en het rectum aan de achterzijde. De vagina grenst aan de blaas en de urethra en aan het rectum. Als er geopereerd gaat worden moet de chirurg weten hoe deze structuren los geprepareerd kunnen worden van elkaar, soms is het nodig om aanliggende organen mee te nemen in de operatie. Alle bloedvaten en zenuwen bevinden zich retroperitoneaal, dus achter het buikvlies. De ovaria krijgen bloed uit de a. ovarica en in de veneuze afvloed is een kleine verandering aan de linkerzijde: de v. ovarica mondt uit in de v. renalis en niet in de v. cava. De arterie ontspringt wel uit de aorta.

Vulvacarcinoom

Het vulvacarcinoom komt met name bij oudere vrouwen (>70 jr) voor en is erg zeldzaam. Er zijn circa 400 vrouwen per jaar die de diagnose vulvacarcinoom krijgen, maar de incidentie neemt toe. De klachten zijn voornamelijk pruritus/jeuk, branderigerheid, zwelling en  pijn. Pijn treedt vaak pas later op. Er is een grote patient delay van 10 maanden. Dit betekent dat er veel tijd zit tussen het moment waarop de patiënt de afwijking opmerkt en het moment waarop hij/zij naar de dokter gaat. Dit kan verklaard worden omdat de vrouwen zich er vaak voor schamen, of gewoon simpelweg niet meer goed kijken naar die plek vanwege de leeftijd. Ook is er nog eens een doctor delay van ongeveer 3 maanden. Dit houdt in dat de arts er ongeveer 3 maanden over doet om de juiste diagnose te stellen. De doctor delay is zo groot omdat de incidentie niet zeer hoog is en de klachten ook sterk lijken op die van een schimmelinfectie. Doctor delay staat dus voor de tijd tussen het moment waarop de patiënt naar de dokter gaat en het moment waarop de diagnose wordt gesteld.

Als er een tumor is gevonden wordt meestal een stansbiopt gedaan, soms een kleine excisie, en een uitstrijkje voor cytologisch onderzoek. Ook wordt er een echo gedaan om te kijken of het vulvacarcinoom is uitgezaaid naar de liezen. De metastasering van het vulvacarcinoom is met name lymfogeen en gaat als eerste naar de liesklieren. Daarnaast kan een X-thorax worden gemaakt.

De behandeling van het vulvacarcinoom is primair chirurgisch door middel van een radicale excisie met een marge van 2 cm. Hier kan een sentinal node procedure of een liesklierdissectie aan beide kanten aan worden toegevoegd. In de meeste gevallen wordt gekozen voor een sentinal node procedure. Wanneer de tumor groter is dan 4 cm of de schildwachtklier niet gevonden kan worden, wordt liesklierdissectie beiderzijds uitgevoerd. De sentinal node procedure werkt net als bij de mamma. Er wordt in vier kwadranten een radioactieve stof gespoten rond de tumor. Hier worden foto’s van genomen door een nucleair geneeskundige (elke 5 minuten een dynamische foto en na 2,5 uur een statische scan om de klier de markeren). Ook wordt er op de OK een blauwe kleurstof ingespoten rond de tumor waardoor de lymfeklier makkelijk kan worden gevonden bij operatie. Met een Geigenteller kan de radioactieve klier worden opgespoord.

De therapie kan verschillende complicaties tot gevolg hebben. Bij vulvachirurgie kan een gestoorde wondgenezing optreden, mictieproblemen (als de ureters worden aangetast), problemen met betrekking tot de seksualiteit (als de clitoris wordt verwijderd), problemen met zitten en lymfoedeem (bij een lymfklierdissectie). De ingreep is ook vrij mutilerend.

Als chirurgie niet mogelijk is, omdat hij te groot is of de patiënt te zwak voor operatie, kan de patiënt radiotherapie (chemoradiatie) krijgen. Dit wordt ook een optie wanneer de tumor terugkomt na chirurgie of niet meer is op te lossen met chirurgie. Het probleem met radiotherapie is dat een bestraalde huid er uit gaan zien als een soort verbranding: de huid laat los en gaat open. Dit maakt het een lastige therapie. Er kan een nattende dermatitis ontstaan en op de lange termijn zal verlittekening optreden.

De prognose is over het algemeen goed als je er op tijd bij bent. Stadium I en II zijn vaak goed te opereren en met de schildwachtklierprocedure is de morbiditeit redelijk beperkt.

De 5-jaarsoverleving bij stadium I is 90%, bij stadium II 80%, bij stadium III 70% en bij stadium IV 25%. Al met al is de mortaliteit niet zeer hoog, maar de morbiditeit dus wel.

Cervixcarcinoom

Per jaar zijn er in Nederland 749 nieuwe patiënten met cervixcarcinoom in Nederland. De sterfte bedraagt ongeveer 189 gevallen per jaar. Het cervixcarcinoom is eigenlijk altijd HPV-gerelateerd. 70% houdt verband met HPV type 16 of 18.

In Europa overlijdt elke 20 minuten een vrouw aan baarmoederhalskanker. Wereldwijd veroorzaakt het jaarlijks 275.000 doden. 80% hiervan zijn vrouwen uit ontwikkelingslanden, omdat hier geen bevolkingsonderzoeken lopen. Wereldwijd vormt het cervixcarcinoom de 2^e meest voorkomende maligniteit bij vrouwen. Borstkanker staat op nummer 1 en komt 2 keer zo vaak voor. Men schat dat voor 2050 meer dan 1 miljoen nieuwe gevallen van cervixcarcinoom per jaar er zullen zijn.

In Nederland is 55% van de vrouwen met een cervixcarcinoom jonger dan 50 jaar. De leeftijdspiek ligt tussen 35 en 45 jaar.  In Nederland is een screeningsprogramma opgezet om het cervixcarcinoom in een vroeg stadium op te sporen. Dit programma loopt voor vrouwen tussen de 30 en 60 jaar die iedere 5 jaar een uitstrijkje kunnen laten maken.

Een cervixcarcinoom kan zich sluipend ontwikkelen uit een persisterende HPV-infectie. Het virus veroorzaakt veranderingen in het epitheel, waardoor het steeds atypischer wordt. Een atypische cel geïnfecteerd met HPV kun je herkennen aan koïlocytose; een heldere kring rondom de kern. Er ontstaat dysplasie. Uiteindelijk (lees: na ongeveer tien jaar) kan zich hieruit een infiltrerend carcinoom ontwikkelen. De mate van dysplasie van een histologisch biopt wordt geclassificeerd met behulp van het CIN-systeem. CIN I: lichte dysplasie (alleen de basale cellen van het epitheel vertonen dysplasie), CIN II: matige dysplasie (ongeveer 2/3 van het epitheel is dysplastisch), CIN III: ernstige dysplasie (de hele epitheel laag vertoont dysplasie). CIN III staat gelijk aan het carcinoma in situ (CIS) en hierna volgt het carcinoom. Er is genoeg tijd om mensen in dit interval te screenen en op tijd te behandelen.

Symptomen van de lage stadia zijn: abnormaal bloedverlies, fluorklachten en contactbloedingen. Verder zijn er echter niet heel veel klachten en deze klachten komen ook lang niet altijd voor. Klachten die in de latere stadia optreden zijn dezelfde klachten als in de lage stadia met daarbij ook nog mictie- of defecatieklachten, pijn in de rug, flanken, onderbuik of been en lymfoedeem. De tumor kan op de ureter drukken (mictieklachten), stuwing/hydronefrose geven in de nier (pijn in de flank) en op de vaten drukken (dit veroorzaakt stuwing en kan lymfoedeem geven).

Aanvullend onderzoek bij een verdenking op een cervixcarcinoom betreft in eerste instantie een colposcopie, al dan niet met aankleuring door azijnzuur of jodium en met het nemen van een histologisch biopt. Ter stadiëring wordt gebruikt gemaakt van laboratoriumonderzoek, X-thorax, echo van de bovenbuik, MRI of PET-scan. De stadiëring gebeurt op grond van de kliniek, omdat in de derdewereldlanden geen pathologische stadiëring mogelijk is.

De behandeling is in 50% van de gevallen operatief en omvat meestal een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie. Dit gebeurt alleen bij FIGO stadium IBI of IIA, wanneer de tumor < 4 cm en beperkt tot de proximale vagina. Lymfkliermetastasen vindt men in het kleine bekken richting het parametrium en de fossa obturatorius, langs de iliacale vaten en vervolgens omhoog naar de a. iliaca communis en in de para-aortale lymfeklieren. Hierbij wordt de baarmoeder verwijderd, maar ook het steunweefsel. De ovaria blijven zitten, omdat de vrouw anders direct in de menopause komt. Andere chirurgische opties zijn conisatie, trachelectomie (= baarmoedersparende operatie bij jonge vrouwen met een kinderwens en een tumor < 2 cm) en excenteratie (bij een recidief). Bij conisatie wordt een deel van de baarmoederhals verwijderd.

Eventueel kan na afloop van de primair chirurgische ingreep besloten worden om adjuvantie radiotherapie te starten. Dit gebeurt als de tumor ingroeit in het parametrium, de lymfeklieren positief zijn of de snijranden niet vrij.

De complicaties van een chirurgische behandeling omvatten mictie- en defecatieklachten, lymfoedeem (10%), hormonale stoornissen en algemene chirurgische complicaties zoals infecties.

De andere helft van de patiënten wordt behandeld met chemoradiatie (een combinatie van chemotherapie en radiotherapie). Dit is de voorkeursbehandeling voor cervixcarcinomen in een later stadium (tumor > 4cm, lymfkliermetastasen, etc). De chemotherapie zorgt ervoor dat de radiotherapie beter aanslaat. De chemotherapie wordt om die reden ook laag gedoseerd: hij dient alleen als sensibilisator. Hierdoor worden tevens de bijwerkingen beperkt. Andere mogelijkheden zijn radiotherapie in combinatie met hyperthermie, IMRT (= image guided radiotherapy, geleid door MRI), brachytherapie (= inwendige bestraling geleid door MRI; zware behandeling want men moet 24 uur op de rug blijven liggen) en neo-adjuvante chemotherapie.

De complicaties van chemoradiatie omvatten fistelvorming, mictieklachten, radiatie-enteritis/proctitis, ovariële dysfunctie (= menopauze) en stenosering of fibrosering van de vagina (seksueel discomfort).

Er wordt bij voorkeur geen combinatie van chirurgie en chemoradiatie gegeven omdat dit teveel comorbiditeit, zoals lymfoedeem en mictieklachten, met zich meebrengt. Dit gebeurt alleen nog maar als de tumor ingroeit in het parametrium.

Het cervixcarcinoom heeft over het algemeen een goede prognose als je er op tijd bij bent, maar in een later stadium wordt het snel slechter.

Ovariumcarcinoom

In Nederland zijn er per jaar 1257 vrouwen waarbij de diagnose ovariumcarcinoom wordt gesteld. 5-10% van de vrouwen met een ovariumcarcinoom heeft dit gekregen op basis van een erfelijke component.

Er zijn twee vormen: epitheliale en niet-epitheliale tumoren (kiemceltumoren, stromacel tumoren en mesenchymale tumoren), waarvan de epitheliale vorm het meeste voorkomt (80% van alle ovariumcarcinomen). De epitheliale tumoren ontstaan uit het coeloomepitheel, dat de ovaria, tuba en het peritoneum bekleed. De epitheliale tumoren worden ook wel ‘silent killers’ genoemd aangezien ze pas laat klachten geven en daardoor vaak pas in een stadium III of hoger worden ontdekt (in 70% van de gevallen). De tumor groeit immers in de buikholte en geeft dus weinig obstructie of iets dergelijks. Het ovariumcarcinoom wordt lastig gevonden in een vroeg stadium, omdat er vaak geen klachten zijn. Als en ovariumcarcinoom in een vroeg stadium wordt ontdekt is dit vaak als een toevalsbevinding als een solitaire cyste. Dan blijkt opeens dat die cyste kwaadaardig is. Het merendeel van de ovariumcarcinomen wordt gevonden in een hoog stadium wat zich presenteert met een opgezette buik en ascites (vocht in de buik) ten gevolge van een peritonitis carcinomatosa (= intraperitoneale metastasering). De tumor verspreidt zich intraperitoneaal maar zaait eigenlijk weinig uit naar buiten de buikholte. Het verspreidt zich over de buikorganen. Soms metastaseert het naar de lymfeklieren.

De therapie van epitheliale ovariumcarcinomen is primair chirurgie. Er zijn een aantal opties voor chirurgie:

-          Debulking laparotomie. Dit houdt in dat al het zichtbare tumorweefsel uit de buikholte wordt verwijderd. Dit gaat soms gepaard met een darmresectie, splenectomie, etc. Het doel is het reduceren van de tumorload.  Vervolgens wordt de mate van debulking genoteerd. Bij complete debulking zijn geen macroscopische tumorresten meer te vinden, bij een optimale debulking zijn alle tumoren groter dan 1 cm verwijderd. Bij een incomplete debulking zijn er nog wel tumoren groter dan 1 cm aanwezig.

-          Interval debulking vindt plaats na drie chemokuren. De tumoren worden eerst verkleind met behulp van de chemotherapie en daarna kunnen ze pas verwijderd worden.

-          Stagiëring laparotomie. Dit wordt uitgevoerd bij een verdenking op een laag stadium. Hierbij wordt gebruik gemaakt van spoelvocht en kan een omentectomie plaatsvinden. Dit omdat er soms metastasen in het omentum majus zitten die voor verdikking zorgen, ook wel omental cake genoemd. Ook een lymfadenectomie iliacaal of para-aortaal kan plaatsvinden. Verder worden er biopten genomen van de blaaskoepel, de ruimte van Douglas (tussen uterus en rectum), paracolisch en ter hoogte van het diafragma omdat je ervan uit gaat dat je niets ziet met het blote oog. Dit wordt nagekeken door de patholoog en op grond daarvan wordt het stadium bepaald. Ook de uterus en eierstokken worden verwijderd. Dit wordt gedaan bij een tumor met geen zichtbare metastasen.

Chemotherapie is de hoeksteen in de therapie van het ovariumcarcinoom. De standaardbehandeling is intraperitoneale chemotherapie na primaire chirurgie. Om de drie weken wordt er een dagbehandeling met chemo (platinum en paclitaxel) ingezet en dit gebeurt zesmaal. Als er een recidief optreedt na een periode van 6 maanden kan chemotherapie gestart worden met platinum, gemcitabine en bevacuzimab.

Follow-up van de patiënt gedurende de chemotherapie gebeurt aan de hand van tumormarker Ca-125. Als de tumormarker daalt, slaat de behandeling aan. Patiënten met chemo worden goed gecontroleerd op koorts. Neutropene koorts ten gevolge van chemotherapie is namelijk zeer gevaarlijk. Dit houdt in dat de patiënt door de chemotherapie zo weinig leukocyten, en dan met name neutrofielen, heeft, dat hij zeer vatbaar wordt voor infecties.

Na afloop van de chemotherapie wordt de patiënt niet verder vervolgd, omdat dit teveel onrust en stress geeft.

De prognose van een laag stadium ovariumcarcinoom (stadium I-IIa) is vrij goed: zo’n 90-100%, wanneer het carcinoom matig tot slecht gedifferentieerd is echter nog maar 78-85%. Ovariumcarcinomen met een hoog stadium (IIB – IV) hebben een prognose van 20-60 % en overall gezien 30%.

Vagina carcinoom

Het vaginacarcinoom is een zeldzame tumor. Slechts in 2% van de gynaecologische tumoren is er sprake van een vaginacarcinoom. Dit zijn er 68 per jaar in Nederland. De behandeling bestaat uit primaire radiotherapie of eventueel chemoradiatie of chirurgie.

Familiaire gynaecologische tumoren

·         Heriditair mamma/ovarium syndroom. Deze aandoening erft autosomaal dominant over en komt voor bij 5-8% van de mammacarcinomen en 5-10% van de ovariumcarcinomen. Het gaat met name om BRCA1 en BRCA2-mutaties. BRCA1 ligt op chromosoom 17 en geeft een verhoogd risico van 50-85% op mammacarcinomen en van 40-60% op ovariumcarcinomen. BRCA2 ligt op chromosoom 13 en zorgt voor een verhoogd risico van 50-85% op mammacarcinomen en 15-20% op ovariumcarcinomen. Tegenwoordig worden er steeds meer families gediagnosticeerd en gecontroleerd. Het ovariumcarcinoom heeft eigenlijk een hele slechte controle in vergelijking met het mammacarcinoom. Het mammacarcinoom wordt immers jaarlijks gescreend, halfjaarlijks gecontroleerd door de chirurg, en kan door de vrouw zelf ook in de gaten worden gehouden met zelfonderzoek. Er kan een preventieve mastectomie worden gedaan vanaf het 25e levensjaar met een restrisico van minder dan 10%. Voor het ovariumcarcinoom wordt bij een verhoogde kans jaarlijks een echo gemaakt en een Ca-125 bepaald vanaf het 35^e levensjaar. Ook kunnen de eierstokken en de eileiders preventief worden verwijderd (preventieve adnexextirpatie). De vrouw komt dan vroegtijdig in de overgang, het restrisico is minder dan 5%. Dit wordt geadviseerd vanaf het 40^e levensjaar of wanneer het gezin compleet is. Vrouwen zijn vaker geneigd in te stemmen met deze ingreep wanneer het in de familie voorkomt.

·         Lynchsyndroom. Het Lynchsyndroom wordt ook het HNPCC genoemd en erft autosomaal dominant over. Het geeft een verhoogde kans op colon-, endometrium-, maag- en ovariumcarcinoom. Screening kan door middel van coloscopie vanaf 20-25 jaar, elke 2 jaar. Daarnaast kan er elk jaar een gynaecologisch echo worden gemaakt en kan het Ca-125 bepaald worden. Ook hier zijn verschillende mutaties mogelijk met verschillende kansen op het endometriumcarcinoom. Voorbeelden zijn MLH1/MSH2 waarbij 30-40% kans en MSH6 70% kans op een endometriumcarcinoom.

Deel 2 – Interactieve colleges

IC 3; Urologie

Casus

HematurieHematurie kan verschillende oorzaken hebben. Dit kan worden opgedeeld in urologische oorzaken, nefrologische oorzaken en systemische oorzaken. Onder de urologische oorzaken vallen:

·       ontstekingen/infecties

·       stenen van de urinewegen

·       maligne en benigne tumoren van de blaas, ureteren, urethra, nier en/of prostaat

·       aangeboren afwijkingen

·       trauma

Er kan onderscheid worden gemaakt tussen macroscopische hematurie en microscopische hematurie. Bij macroscopische hematurie is de urine zichtbaar rood door het bloed. Bij microscopische hematurie is het bloed met het blote oog niet waarneembaar. Er wordt gesproken over microscopische hematurie wanneer er 3 of meer rode bloedcellen per hpf in het urinesediment van 2 of 3 urinemonsters te vinden zijn of wanneer er bij 2 of 3 urinemonsters een positieve dipstick test wordt verkregen.

De verschillende oorzaken van hematurie kun je aan de hand van de anamnese, het urine onderzoek en het bloedonderzoek proberen te onderscheiden.

Bij de anamnese vraag je naar:

·         Pijn (maakt een ontsteking of steenlijden als oorzaak van de hematurie waarschijnlijker. LET OP: pijnloze hematurie is een alarmsignaal voor kanker.)

·         Familaire belasting (erfelijke nierziekten, urologische tumoren of stenen zijn soms familiair)

·         Beroep (blaaskanker komt vaak voor bij een beroep in de chemische industrie waarbij gewerkt wordt met alanine kleurstoffen. Ook lijkt er een verband te zijn met het kappersberoep door haarkleurstoffen.)

·         Antistolling (gemakkelijker bloed bij beschadiging, echter: antistolling is nooit de oorzaak van hematurie).

·         Timing (wanneer er alleen aan het begin van het plassen bloed bij de urine zit is het waarschijnlijker dat de oorzaak in de urethra of de prostaat ligt. Wanneer het bloed alleen aan het eind komt denk je aan een granulomateuze ontsteking van de blaas)

·         Kleur (de kleur zicht iets over de hoeveelheid bloed in de urine. Ook zegt de kleur iets over het tijdstip van de bloeding)

·         Stolsels/slierten (oorzaak hoger in de urinewegen)

Bij lichamelijk onderzoek meet je de bloeddruk: is er sprake van nierfalen of extreem bloedverlies, etc?

Bij het urineonderzoek wordt het sediment microscopisch beoordeeld en wordt er een kweek gemaakt. Wanneer er onder de microscoop cylinders, dysmorfe erythrocyten en proteïnuie wordt gezien, wijst dit op glomerulaire oorzaak. Er is dan dus een nefrologische/systemische aandoening.

Bij het bloedonderzoek wordt het Hb, Ht, BSE, CRP, ureum en creatinine bepaald. Bij een niercelcarcinoom is bijvoorbeeld het BSE verhoogd.

Macroscopische of microscopische hematurie kan het enige symptoom zijn van een ernstige pathologie van de urinewegen. Wanneer er sprake is van een pijnloze macroscopische hematurie, moet er altijd verwezen worden. Van de patiënten van middelbare leeftijd met initieel of macrohematurie of positieve dipstick, maar geen bevestiging bij urine sedement blijkt toch 14% een urologische maligniteit te hebben. Ook bij patiënten met een positieve dipstickl maar geen bevestiging bij sediment blijkt 5-6% toch een urologische maligniteit te hebben.

Afhankelijk van het probleem verwijs je naar een uroloog (macroscopische/microscopische hematurie), nefroloog (hematurie en nierinsufficientie) of naar de gynaecoloog (wanneer het bloedverlies vaginaal blijkt te zijn).

Bij de uroloog wordt cytologie verricht. Vervolgens kan met beeldvorming een maligniteit aangetoond/uitgesloten worden. Er kan CT-urografie, MRI, cystoscopie of echografie worden verricht.

Wanneer onder de microscoop naar een biopt van de blaas wordt gekeken kunnen drie lagen worden onderscheiden. Bovenin ligt het epitheel van de blaas: het urotheel. Hieronder ligt de lamina propria en daaronder de musculus detrusor. Het epitheel van de blaas wordt ook wel overgangsepitheel genoemd en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van paraplucellen. Dit zijn platte cellen met breed cytoplasma, die over meerdere onderliggende cellen heen liggen. Deze cellen hebben contractiele eigenschappen. Ze kunnen groter en kleiner worden. Het epitheel van de blaas vertoond geen verhoorning.

Er kunnen verschillende soorten afwijkingen in de blaas worden aangetroffen onder te verdelen in invasief (plat invasief of papillair invasief) en niet-invasief (plat carcinoom in situ of een papilloom).

Een carcinoma in situ van de blaas is een vlakke laesie, die vaak multifocaal voorkomt. Er is een uitgesproken celatypie aanwezig, maar geen invasieve groei. Het komt vaak tezamen voor met een invasief carcinoom. Daarnaast ontwikkelt het zelf ook frequent tot een invasief carcinoom.

De urotheelcelcarcinomen worden als volgt gegradeerd:

·         Graad 1: (papillair urotheelcelcarcinoom of low malignant potential). Er is geringe atypie aanwezig en er worden geen mitosen gezien.

·         Graad 2: (low grade papillair urotheelcelcarcinoom). Er is matige atypie aanwezig en er worden mitosen gezien.

·         Graad 3: (high grade papillair urotheelcelcarcinoom). Er is sterke atypie aanwezig en er worden frequent mitosen gezien.

Wanneer een invasief urotheelcelcarcinoom de lamina propria infiltreert wordt er gesproken van de pT1 tumor. Als hij de muscularis propria infiltreert, wordt het een pT2 tumor genoemd. Dit heeft een slechte prognose.

Scrotale zwelling

Een scrotale zwelling geeft geen hematurie.

Lichamelijk onderzoek bij een scrotale zwelling omvat rectaal toucher en bimanuele inspectie en palpatie van de testis en epidydimis.

Hierbij wordt gelet op de zwelling, de consistentie en de hardheid. Er wordt vergeleken met de contralaterale testis. Dit is moeilijk, wanneer er sprake is van hydrocele (vochtophoping binnen de tunica vaginalis rond het testikel). Daarnaast wordt het abdomen onderzocht op metastasen. Ook worden de tepels geïnspecteerd. Testistumoren kunnen namelijk gynaecomasthie veroorzaken.

De differentiaal diagnose bij scrotale zwelling is als volgt:

·         Testistumor

·         Hydrocele/spermatocele

·         Varicocele (spatader rond de zaadstreng)

·         Epididymitis/orchitis

·         Torsio testis (afdraaiing van de testis, waardoor de bloedvoorziening stopt)

·         Hernia inguinalis

·         Lymfoom

Een testistumor is een maligniteit uitgaande van het testisweefsel. De life-time prevalentie is 0,4%. Het treedt meestal op bij een leeftijd tussen de 15 en 35 of bij mannen ouder dan 60 jaar. Het komt voornamelijk voor bij het Carcasische ras (blanke mannen). Een testistumor is echter zeer goed behandelbaar – het best behandelbaar van alle kankers, omdat het zeer goed reageert op cisplatinum chemotherapie. De overleving is 90%.

Er zijn verschillende soorten testistumoren, waarvan de incidentie afhankelijk is van de leeftijd.

95% van de testistumoren zijn kiemceltumoren. Hieronder vallen de seminomen en non-seminomen. Deze komen meestal voor rond 15-35 jarige leeftijd. Een seminoom bestaat voornamelijk uit bindweefsel en bevat geen buisvorming meer. Een non-seminoom heeft een slechtere prognose, omdat ze sneller groeien en minder goed behandelbaar zijn. Een non-seminoom geeft veel bloedingen en necrose. Hieronder vallen de dooierzaktumor (gekenmerkt door zeer hoge levels AFP) en de choriontumor (gekenmerkt door zeer hoge levels bèta-HCG).

5% van de tumoren ontstaat niet uit kiemcellen. Hieronder vallen o.a. lymfomen en Sertoli-Leydigceltumoren.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van testistumoren zijn:

·         Cryptorchisme (niet ingedaalde testikels)

·         Testiculaire dysgenesie (aanlegstoornis testikels (Klinefelter = XXY))

·         Atrofie

·         Infertiliteit

·         Positieve familie-anamnese

·         Contralaterale tumor

Een testistumor presenteert zich als een pijnloze nodulaire zwelling van de testis. Soms is er een onduidbare pijn of een raar gevoel in de onderbuik aanwezig. De overige presentatie is afhankelijk van de metastasering:

·         Massa’s in de hals

·         Hoesten

·         Anorexie

·         Rugpijn

Bij een verdenking op een testistumor wordt aanvullend onderzoek verricht. Er wordt in het lap AFP, bHCG en LDH bepaald. Dit zijn tumormarkers van het testicarcinoom. AFP staat voor alfa-foetoproteïne. Het is afkomstig van dooierzakelementen in de tumor. De halfwaardetijd is 5-7 dagen. Het AFP is echter niet verhoogt bij het seminoom. Bèta-HCG is afkomstig van syncytiotrofoblastair weefsel. De halfwaardetijd is 18-24 uur. LDH kan verhoogd zijn bij seminomen. Het heeft echter een beperkte sensitiviteit. Er is een relatie met de tumormassa. Daarnaast kan een echo van het scrotum worden gemaakt. Om eventuele metastasen aan te tonen kan een CT-thorax en CT-abdomen worden gemaakt. Indien dit niet mogelijk is wordt een echo van het abdomen en een X-thorax gemaakt.

Het metastaseringspatroon van een testistumor rechts is naar de lymfeklieren inter-aortocavaal. Het metastasenpatroon van een testistumor links is naar de lymfeklieren para-aortaal.

IC 4 – Gynaecologie

Postmenopauzaal = één jaar na de laatste menstruatie. Daartussen heet het de overgang of menopauze.

Maligne tumoren die gepaard kunnen gaan met bloedverlies zijn:

·         Endometriumcarcinoom

·         Cervixcarcinoom

·         Vulvacarcinoom

·         Vaginacarcinoom

Dus: alle maligne gynaecologische tumoren geven bloedverlies behalve, in sommige gevallen, het ovariumcarcinoom.

Benigne tumoren met bloedverlies:

·         Poliepen van het endometrium (intermenstrueel of postmenopauzaal bloedverlies)

·         Poliepen van de cervix (postcoïtaal bloedverlies)

·         Leiomyoom  (hypermenorroe = hevige en langdurige menstruatie, menorragie = toegenomen hoeveelheid bloedverlies bij menstruatie)

De belangrijkste oorzaken van postcoïtaal bloedverlies bij premenopausale vrouwen zijn: ectropion, chlamydia infectie, poliep, zwangerschap en cervixcarcinoom. Bij postmenopausale vrouwen is dit: vaginale atrofie, poliep en cervixcarcinoom.

Ectropion is een fysiologische situatie waarbij de endocervix sterk naar buiten ligt. Hierdoor treedt er sneller mechanische beschadiging op van de endocervicale cellen. Deze zijn gevoeliger voor beschadiging dan de  ectocervicale cellen en gaan dus sneller bloeden.

De differentiaal diagnose bij postmenopauzaal bloedverlies:

·         Atrofie zonder verdere afwijkingen (51%)

•         Poliep endometrium (21%)

•         Poliep cervix (8%)

•         Endometrium hyperplasie (8%)

•         Endometrium carcinoom (7%)

•         Submuceus leiomyoom (4,5%)

•         Cervix carcinoom (0,5%)

Als aanvullend onderzoek bij postmenopauzaal bloedverlies zal de gynaecoloog cervix cytologie (= uitstrijkje) en vaginale echografie verrichten. Bij postcoïtaal bloedverlies wordt naast de eerder genoemde onderzoeken ook een chlamydiakweek afgenomen.

Cervixcarcinoom

Premaligne afwijkingen van de cervix geven meestal geen klachten. Als ze al klachten geven omvat dat contactbloedingen, intermenstrueel bloedverlies of fluorklachten. Om cervixcarcinomen vroegtijdig op te sporen is het bevolkingsonderzoek gestart. Het bevolkingsonderzoek naar premaligne afwijkingen van de cervix wordt geregeld met uitstrijkjes voor vrouwen tussen de 30 en de 60 jaar, elke 5 jaar. De screening is een kostenbaatanalyse en een keuze die de overheid maakt. Het wil dus niet zeggen dat buiten die leeftijdsklasse geen afwijkingen voorkomen. Nadelen van de screening zijn dat het een lage sensitiviteit heeft en de deelname slechts 70% is. 

De cervix heeft twee soorten epitheel: de endocervix bevat  simpel cilinderepitheel en de ectocervix bevat meerlagig plaveiselepitheel. Deze twee soorten gaan langzaam in elkaar over in de transformatiezone, ook wel overgangszone of squamucular junction genoemd. De transformatiezone ligt niet gedurende het hele leven van de vrouw op een vaste plaats. Bij een jong kind zit de overgang vrij hoog in het endocervicale kanaal en bij jonge vrouwen na de geboorte van het eerste kind zit het vaak veel verder naar buiten. Het éénlagige cilinderepitheel is vrij dun en kan een bloederig aspect hebben omdat de bloedvaatjes goed te zien zijn. De transformatiezone is dé bron van maligniteiten van de cervix.  Daarom wordt het uitstrijkje altijd op deze plaats genomen.

Het materiaal dat met behulp van het uitstrijkje is verkregen wordt nu bekeken onder de microscoop. Er zijn allemaal losse cellen die gekleurd worden met de PAP-kleuring. Deze worden beoordeeld met behulp van de KOPAC-B beoordeling. Het beoordelen van losse cellen wordt cytologie genoemd, het beoordelen van een stukje weefsel wordt histologie genoemd.

·        
K = kwaliteit/kompositie (er moeten zowel cellen van het endometrium als van het ectometrium aanwezig zijn)

·         O = ontstekingsverschijnselen

·         P = plaveiselepitheel

·         A = andere afwijkingen

·         C = cilinderepitheel.

·         B = beoordeelbaarheid (zit er niet teveel bloed in, bevat het uitstrijke zowel cilindercellen als plaveiselcellen, etc)

De plaveiselcellen worden geclassificeerd aan de hand van de PAP-score.

PAP I: geen afwijkingen = kleine kernen, veel cytoplasma

PAP II: abnormale cellen.

PAP III: atypische squameuze metaplasie.

PAP IIIa: geringe dysplasie: grotere kernen, minder cytoplasma, een opheldering rondom de kern laat aanwezigheid van HPV zien

PAP IIIa: matige dysplasie

PAP IIIb: ernstige dysplasie.

PAP IV: carcinoma in situ.

PAP V: invasief carcinoom: zeer grote kernen, bijna geen cytoplasma, mitosen, celdebris (necrose)

NB. Kernafwijkingen duiden niet per direct op een maligniteit. Herpes simplex kan clustering van grote, prominente celkernen in cellen met weinig cytoplasma laten zien. Bij een candida-infectie zijn ook celafwijkingen zichtbaar, maar tevens ook schimmeldraden.

Na cytologie kan aanvullend microscopisch onderzoek van de cervix worden verricht met behulp van colposcopie. Hierbij wordt de transformatiezone (SCJ) verder beoordeeld. Dit gaat met behulp van een azijnzuur 3% applicatie. Hierdoor kleurt het pathologische epitheel wit. Een andere mogelijkheid is het gebruik van de Schillertest, waarbij een jodiumoplossing wordt ingebracht. Hierdoor kleurt het gezonde epitheel bruin. Aan de hand van de colposcopie kunnen gerichte biopten worden genomen.

Het biopt gaat naar de patholoog. Deze classificeert de afwijking volgens CIN (= cervicale interepitheliale neoplasie). KOPAC-B wordt gebruikt om cytologie te classificeren, CIN wordt gebruikt om histologie te classificeren.

• CIN I = geringe dysplasie: normaal plaveiselepitheel maar de uitrijping klopt niet helemaal, er liggen nog kernen bovenaan.  Dit behoeft nog geen directe behandeling, maar wel een goede follow-up.

• CIN II = matige dysplasie: dysplastisch epitheel, opgebouwd uit atypische cellen met grote, afwijkende en donkere kernen. De kernen worden naar boven toe kleiner maar onderin zijn ze veel te groot. De mitosen liggen hoog in het preparaat. Dit behoeft een lisexcisie of lasering van de transformatiezone.

• CIN III = ernstige dysplasie: carcinoma in situ met hele grote kernen bovenin.  Behandeling behoeft weer een lisexcisie of lasering, mits het carcinoom niet door het basaalmembraan gaat. Conisatie behoort ook tot de behandelmogelijkheden.

• Wanneer plaveiselepitheel van de ectocervix over het cilindrisch epitheel van de endocervix heengroeit, kunnen eieren van Naboth ontstaan. Dit zijn met mucus gevulde cysten die verder goedaardig zijn en vanzelf weer weg kunnen gaan.

• Humaan papilloma virus

  • HPV is wereldwijd aanwezig in 100% van de cervixcarcinomen. Echter niet alle HPV infecties leiden tot een cervixcarcinoom. Ongeveer 20% van de HPV-infecties persisteert en geeft afwijkingen aan de cervix. 80% gaat ongemerkt voorbij en laat geen afwijkingen achter. Het cervixcarcinoom wordt daarom gezien als een zeldzame complicatie van een HPV-infectie. 

  • HPV is één van de vele species in het genus papillomavirus in de papovaviridae familie. HPV is een relatief klein virus dat dubbelstrengs DNA bevat in een bolvormige mantel, dat een capside genoemd wordt. Er zijn meer dan 100 types HPV, maar voor het cervixcarcinoom zijn type 16 en 18 het belangrijkst, Deze typen worden oncogeen genoemd en veroorzaken 70% van alle cervixcarcinomen. Tegen deze twee typen bestaat dan ook inmiddels een vaccinatie.

  • Transmissie van HPV gaat eigenlijk heel gemakkelijk, het is één van de makkelijkst overdraagbare virussen. Geslachtsgemeenschap is niet nodig, genitaal huid-op-huid contact is voldoende. Condooms beschermen wel, maar ze bieden geen volledige bescherming. Het cervixcarcinoom wordt daarom ook wel gerekend tot de seksueel overdraagbare aandoeningen. De prevalentie van HPV-infecties is ook zeer hoog. Het life-time risico om besmetting met HPV op te lopen is ca. 90%.

  • Het cervixcarcinoom is niet het enige carcinoom dat gerelateerd is aan HPV, ook het anuscarcinoom (>70%), het vulvacarcinoom (>50%), het vaginacarcinoom (>50%), het peniscarcinoom (>50%) en het orofarynxcarcinoom(+/- 25%) lijken gerelateerd te zijn aan HPV. Deze carcinomen komen echter veel minder frequent voor dan het cervixcarcinoom dus het niet kosteneffectief om hier ook tegen te vaccineren. 

  • De HPV-vaccins bevatten geen levend virus, maar virus-like-particles (VLP’s). Deze bevatten alleen onderdelen van het manteleiwit. Het is een soort fopspeen die het lichaam aanzet tot het maken van antistoffen. Door de antistoffen wordt de kans op een infectie geminimaliseerd. Normaal is de ontwikkeling van antistoffen tegen HPV door het lichaam zelf heel langzaam of komt helemaal niet voor. Een eerdere infectie hoeft dus geen antistoffen op te leveren. Het optimale tijdstip om een populatie te vaccineren is voordat het merendeel seks heeft gehad. Als individu echter, blijft het altijd zin hebben je te laten vaccineren. De afweerrespons komt dan op gang, er komen antistoffen in het bloed die via het cervixslijm naar buiten komen waardoor HPV geen kans meer heeft. In Nederland is het HPV-vaccin opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma. Dit is in 2009 van start gegaan. Meisjes in de leeftijd van 12 jaar worden gevaccineerd.

Deel 3 – Werkgroepen

WG 5; Urogenitaal stelsel

Casus 3.1.1.

Man, 63 jaar, last met plassen. Hij moet vaker, hij moet er ’s nachts uit, de straal is slapper en het duurt langer omdat het moeilijk op gang komt. Bij deze meneer denk je in eerste instantie aan de prostaat, met name aan benigne prostaathypertrofie. Het zou ook eventueel veroorzaakt kunnen worden door een urineweginfectie, maar dit zou ook pijn moeten doen en is hier dus minder waarschijnlijk.

Bij het lichamelijk onderzoek is bij het rectaal toucher een vergrote hobbelige prostaat te voelen die vast-elastisch aanvoelt zonder harde partijen. Een prostaat hoort eigenlijk glad te zijn en niet al te hard. De prostaat is eigenlijk altijd te voelen, dus niet alleen wanneer hij vergroot is. Zowel bij benigne prostaathyperplasie als bij een maligniteit kan de prostaat hobbelig aanvoelen. Hyperplasie komt echter heel diffuus voor, en een tumor kan slechts aan één kant voorkomen. Het rectaal toucher is echter wel beperkt, doordat de prostaat slechts aan één kant beoordeeld kan worden,

Nu wordt het PSA (prostaat-specifiek-antigeen) in het bloed gemeten. Deze is bij meneer 6 ng/ml (normaal tussen de 0 en 4 ng/ml). Wanneer het PSA hoger is dan 4 ng/ml kan dit wijzen op allerlei aandoeningen. PSA is een stof die door de prostaat wordt geproduceerd. Er lekt altijd een beetje van deze stof naar de bloedbaan. Als er meer prostaatcellen zijn of wanneer de basale laag beschadigd is, kan er meer PSA naar de bloedbaan lekken. Oorzaken voor een verhoging van het PSA zouden kunnen zijn:

-          Hyperplasie. Hierbij zijn er meer cellen waardoor dus ook meer productie van PSA.

-          Ontsteking. Er komt meer PSA vrij omdat de cellen kapot gaan.

-          Carcinoom. Er vindt een overproductie van PSA plaats omdat er meer cellen zijn. Er is ook necrose in de tumor. Bovendien groeit de tumor overal doorheen, ook door de basaalmembraan. Hierdoor kunnen stofjes in de prostaat veel beter in de bloedbaan komen en daar wordt het immers gemeten.

-          Prostaatoperatie

Bij meneer is de PSA dus verhoogd, wat een reden is om een transrectale echo te maken en biopten te nemen. Daarna kan een transurethrale resectie (TUR) worden verricht van de prostaat.

-          Een transrectale echo: via het rectum wordt een echoscopie gemaakt van de prostaat waardoor een beeld van de prostaat verkregen wordt waardoor beter te bepalen is waar het biopt precies genomen moet worden. Het biopt wordt ingestuurd voor pathologisch onderzoek.

-          TUR: Er worden er stukjes van de prostaat geschraapt waardoor er minder druk komt te staan op de urethra. Van deze stukjes worden tenminste 3 coupes gemaakt om te bekijken. Wanneer er een TUR wordt verricht ga je er in principe vanuit dat het goedaardig is, dit moet dus door de pathologie bevestigd worden. Als uit het biopt blijkt dat het toch kwaadaardig is moet de hele prostaat verwijderd worden.

15 jaar later komt meneer terug met sinds enkele maanden bestaande pijnklachten laag in de rug. Ook het plassen gaat weer moeilijker. Bij rectaal toucher voelt de prostaat nu hard en onregelmatig aan. Pijn laag in de rug kan wijzen op metastasen van de wervelkolom. Bij oude mannen met pijn in de rug moet eigenlijk altijd gedacht worden aan metastasen van prostaatkanker. Deze man is inmiddels 78 en dat is dus met recht een oude man. Het rectaal toucher is niet erg gunstig, zeker weten doe je het echter natuurlijk nooit.

In de laboratoriumuitslagen is een verhoogd alkalisch fosfatase van 386 U/L te zien (referentiewaarde 38-126 U/L , het PSA was 103 ng/ml. Alkalisch fosfatase is een enzym dat onder andere wordt geproduceerd door osteoblasten. Het wordt daarom gezien als maat voor de osteoblasten-activiteit. Bij bepaalde botziekten, waaronder maligniteiten, zal het alkalisch fosfatase daarom verhoogd zijn. Het wordt echter ook door de lever geproduceerd, dus een verhoging kan ook duiden op een leveraandoening. Bij deze meneer moet gedacht worden aan botmetastasen. Prostaatcarcinoom geeft namelijk vaak uitzaaiingen naar het skelet en met name naar de lumbale wervelkolom.

Er wordt een transrectale biopsie van de prostaat genomen (met behulp van echo) waarin een adenocarcinoom wordt gevonden. De botscan (botscintigrafie) laat verscheidene ‘hot spots’ zien en röntgenonderzoek van de wervelkolom toont talrijke bot laesies. Er wordt opnieuw een TUR van de prostaat gedaan, gevolgd door een beiderzijdse orchidectomie. De TUR wordt met name verricht om de klachten te verminderen en niet perse om de oorzaak weg te halen. Het heeft geen zin om de prostaat te verwijderen want het carcinoom bevindt zich niet meer alleen daar. Ze doen een orchidectomie: het verwijderen van de testikels. Dit wordt gedaan om de invloed van testosteron uit te schakelen, dit hormoon stimuleert namelijk de groei. De tumoren in het bot zijn ook gevoelig voor testosteron.

De invloed van testosteron zou natuurlijk ook met medicijnen platgelegd kunnen worden. Met anti-androgenen of LHRH-agonisten. Agonisten omdat de hypofyse dan soort van overgestimuleerd wordt waardoor de cellen niet meer gevoelig zijn voor LHRH en er dus uiteindelijk minder testosteron gaan produceren. Voor de rugpijn kan nog radiotherapie gegeven worden. Het is een behandeling om de klachten te verminderen, de kwaliteit van leven zo hoog mogelijk te houden en om te zorgen dat hij nog zo lang mogelijk leeft: palliatieve therapie.

Leeropdrachten

1. Recapituleer de anatomie van de urinewege. Zorg ervoor dat je de essentiële aspecten van deze anatomie kun uitleggen aan jouw medestudenten.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de hogere en de lagere urinewegen. Bij de hogere urinewegen behoren de nieren en de ureters. Bij de lagere urinewegen horen de blaas en de urethra. De nieren liggen secundair retroperitoneaal. Bovenop de nieren liggen de bijnieren. Om de nier ligt het kapsel van gerota. De nieren worden van bloed voorzien door de a. renalis. De v. renalis voert het bloed weer af. De lymfevoorziening van de nieren gaat via de lnn. Iliaca externa. Vanaf de nieren gaan de ureters naar de blaas. Deze monden aan de onderkant van de blaas uit. Bij de vrouw ligt de baarmoeder op de blaas. De urinewegen zijn bekleed met overgangsepitheel (urotheel).

2. Geef de meest gebruikelijke of veronderstelde oorzaken en/of verwekkers van acute bacteriële prostatitis, chronische bacteriële prostatitis en chronische abacteriële prostatitis.

De verwekkers van de acute bacteriële en chronische prostitis zijn: E. coli, proteus, klebsiella, pseudomonas, micro-organisme, stafylokokken.

Meestal wordt een chronische prostatitis veroorzaakt door: reflux urine, chirurgische complicaties, soa of een chronische urineweginfectie. Bij een abacteriële prostatitis kan er geen verwekker worden aangetoond. Het komt niet door een bacterie; je hoeft dus ook geen antibiotica te geven.

3. Beschrijf de pathologische en klinische verschijnselen van nodulaire hyperplasie of benigne prostaat hyperplasie. Beschrijf de rol 5-alpha-reductase in de pathogenese van benigne prostaathyperplasie.

Bij benigne prostaat hyperplasie is er sprake van een toename van het stroma en in mindere mate van de klierbuizen. De hyperplasie bevindt zich voornamelijk in de peri-urethrale zone en de transitionele zone. Dit in tegenstelling tot een maligniteit van de prostaat, die zich vaak in de perifere zone bevindt.

Klinisch kan er een vergrote prostaat worden gevoeld bij rectaal toucher, een verhoogd PSA worden gemeten en hypertrofie van de blaas worden gezien.

Symptomen zijn: moeilijk op gang komen mictie, zwakke urinestraal, frequente mictie, nadruppelen, ‘s nachts meerdere malen moeten plassen, incontinentie, urineretentie.

5-alpha-reductase is een enzym dat aanwezig is in de stromale cellen. Het zorgt voor de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron. Dit kan de eigen celkern of de epitheliale celkern stimuleren tot de productie van groeifactoren. Bij benigne prostaathyperplasie zijn er meer cellen, waardoor er in de prostaat meer testosteron omgezet in de dihydrotestosteron. Hierdoor ontstaat een overmatige celproliferatie.

4. Beschrijf de incidentie, de pathologisch en de klinische verschijnselen van prostaatcarcinoom en betrek daarbij het belang van gradering en stagering met het oog op de prognose.

De incidentie van prostaatcarcinoom is 104 per 10000 mannen per jaar. Jaarlijks zijn dit 9000 nieuwe patiënten.

Pathologische verschijnselen: Er is in de meeste gevallen sprake van een acinair adenocarcinoom uitgaande van de kliercellen in het prostaatweefsel. De aandoening is vaak multifocaal (70-80%). Er kunnen meer differentiatiegraden naast elkaar voorkomen.

In een vroeg stadium verloopt het prostaatcarcinoom vrijwel altijd asymptomatisch. Soms zijn er symptomen van de lagere urinewegen gerelateerd aan obstructie. Vaak komt er pas een vermoeden op prostaatcarcinoom bij een verhoogd PSA of afwijkend rectaal toucher. Heel zelden is er hematurie en hematospermie. Verder kunnen metastasen symptomen geven. Dit treedt pas laat in het ziekteproces op.

Gradering wordt weergegeven met de Gleasonscore. Deze komt tot stand door de waarde van de twee histologisch meest voorkomende groeipatronen bij elkaar optellen. Er zijn in totaal 5 stadia van groeipatronen. De Gleasonscore kan dus variëren van 2 tot 10. Hoe hoger deze score, hoe slechter de prognose.

5. Verklaar de waarde van het rectaal toucher, de transrectale echo, PSA en botscan bij het diagnosticeren en stageren van prostaatcarcinoom.

Rectaal toucher: geeft een minimale indruk van de grootte van de prostaat, omdat deze van slechts één kant gevoeld kan worden. Het heeft een lage sensitiviteit en een beperkte voorspellende waarde. Als er een afwijkende prostaat wordt gevoeld, is er vaak al sprake van een ver gevorderd stadium.

Transrectale echo: het prostaatcarcinoom heeft geen typische kenmerken bij transrectale echografie. De positief voorspellende waarde van de biopten, die tijdens de echo worden genomen, is daarom laag.

PSA: PSA wordt ook geproduceerd door normale prostaatcellen. Het is dus wel specifiek voor de prostaat, maar niet specifiek voor prostaatcarcinoom. Bij prostaatcarcinoom kan er een verhoging van het PSA zijn. Ook bij benigne prostaathyperplasie en ontsteking kan een verhoogd PSA worden gemeten. Daarnaast hoeft een prostaatcarcinoom geen verhoogd PSA te geven.

Botscan: kan worden gebruikt voor het aantonen van botmetastasen.

6. Verklaar de waarde van PSA-gestuurde screening op prostaatkanker

De waarde wordt op dit moment onderzocht door middel van groot bevolkingsonderzoek. Het zorgt voor een reductie van 20% aan prostaatkankersterfte. Er moeten echter 48 mensen worden behandeld om er 1 te redden.

Er wordt een prostaatbiopt verricht bij een PSA hoger dan 3,0 ng/ml. De screening heeft echt ook nadelen. Er worden ook mannen gediagnosticeerd, die nooit klachten van het prostaatcarcinoom zullen krijgen gedurende hun leven. Behandeling heeft negatieve invloed op hun kwaliteit van leven, terwijl het prostaatcarcinoom geen invloed heeft op hun levensverwachting. Een laag PSA geeft daarnaast ook geen garantie dat er geen prostaatcarcinoom aanwezig is.

7. Beschrijf de betekenis van hormonale therapie bij de behandeling van het prostaatcarcinoom.

Hormonale therapie is alleen palliatief werkzaam en wordt ingezet bij tumoren met stadium T4. Het kan gedurende lange tijd verlichting geven van de pijnklachten door metastasen en vermindering van de mictiestoornis. Door middel van hormonale therapie kan bij een klachtenvrije patiënt ook de klachten vrije periode worden verlengd. Nadeel zijn de cardiovasculaire bijwerkingen.

Het doel van hormonale therapie is het verlagen van de testosteronspiegel. Dit kan door chirurgische of medicamenteuze castratie. De werking van de androgenen wordt weggenomen. Medicamenteus wordt dit gedaan met LHRG-agonisten.  LHRH wordt geproduceerd in de hypothalamus. Normaal gesproken stimuleert het de productie van LH door de hypofyse. Dit stimuleert de testis tot de afgifte van testosteron. Testosteron geeft een negatieve feedback naar de hypothalamus. Door LHRH agonisten toe te dienen krijg je eerst een piek testosteron gehalte. Door de negatieve feedback zal zich daarna een lage testosteron spiegelinstellen. De duur van de hormonale behandeling is 2-3 jaar. Na deze periode is de behandeling niet meer werkzaam.

8. Beschrijf de argumenten die een rol spelen bij de besluitvorming om wel of geen behandeling in te stellen bij een tot de prostaat beperkt carcinoom.

Bij patiënten van oudere leeftijd (>75 jaar)  met een laag risico carcinoom (T1-2a, gleason score < 7, PSA <10 ng/ml) is actief volgen van de patiënt de behandeling van voorkeur. De levensverwachting in deze groep wordt namelijk niet bepaald door het prostaatcarcinoom. Dit wordt ook gedaan bij mensen me een hoger risico carcinoom met een comorbiditeit die de levensverwachting negatief beïnvloed. Redenen hiervoor zijn: de behandelingen zijn zwaar en ingrijpend, terwijl er geen verlenging van leven wordt veroorzaakt. Er kunnen vervelende complicaties optreden (irrectiele disfunctie, incontinentie, infectie en retrogarde ejaculatie)

9. Verklaar waarom in sommige situaties in plaats van radicale prostectomie wordt gekozen voor uitwendige of inwendige radiotherapie bij patiënten met prostaatcarcinoom.

Uitwendige radiotherapie wordt toegepast bij mannen met een goede levensverwachting en een hoog risicoprostaatcarcinoom (T3, gleascore 8-10, PSA>20 ng/ml). Als de leeftijd en de algemene toestand van de patiënt het toelaten, wordt gekozen voor radicale prostectomie. Het is dus afhankelijk van de grootte en de uitbreiding van de tumor, de leeftijd van de patiënt en de algemene status van de patiënt.

10. Beschrijf welke urogenitale afwijkingen bloedverlies geven. Welke komt het meest frequent voor?

Hematurie kan veroorzaakt worden door urineweginfecties, urinewegstenen, maligniteit in de urinewegen (prostaatcarcinoom in principe niet), trauma, SOA’s of nierziekten.

Casus 3.1.2.

Man, 63 jaar, microscopische hematurie in de urine. Verder worden er geen afwijkingen vastgesteld. Meneer heeft ook helemaal geen klachten: geen koorts, geen gewichtsverlies, geen pijn, malaise, moeheid of klachten van de tractus urogenitalis.. Je denkt in dit geval niet aan een ontsteking omdat hij geen klachten heeft, bij een ontsteking ervaren de patiënten vaak pijn. Sommige mensen klagen echter niet veel. Er zou sprake kunnen zijn van een maligniteit in de nier of blaas. Er zou eventueel ook nog een maligniteit in de prostaat kunnen zitten, deze is dan niet obstructief maar kan wel de wand een beetje beschadigen. De prostaat zit immers heel dicht bij de urethra en doorgroei in de urethra kan dan hematurie geven.

Bij hematurie moet altijd onderzoek gedaan worden naar de onderliggende oorzaak omdat er een ernstige oorzaak voor zou kunnen zijn, namelijk een maligniteit. Er wordt laboratoriumonderzoek verricht: Hb 19 g/dL (normaal 13,2 – 16,2 g/dL), Ht (hematocriet) 57% (normaal 40-52%), elektrolyten + creatinine normaal, leukocyten aantal normaal met een normale differentiatie, urinecytologie is negatief. Meneer heeft veel rode bloedcellen. Bij een ontstekingsproces is het Hb vaak te laag en bij bloedverlies ook, dus dit is eigenlijk best raar. De nieren produceren EPO en dat stimuleert de groei van rode bloedcellen in het beenmerg, er zou ook iets mis kunnen zijn met de nier. Elektrolyten en creatinine zijn echter normaal, dit betekent dat de nierfunctie goed is (anders zou creatinine te hoog zijn). Ook het leukocytenaantal is normaal, hier wordt naar gekeken in verband met het beenmerg en een ontsteking.

Overal waar urotheel zit geldt dat als een tumor of ontsteking heel dicht bij het urotheel komt dat het stuk gaat en dat er cellen loslaten. Deze cellen komen in de urine terecht. Als het atypische cellen moet je bedacht zijn op een maligniteit. Je weet nog niet of het invasief is of dysplasie. Bij een ontsteking worden er leukocyten in de urine gevonden (neutrofiele granulocyten). Dit is een hele prettige, niet-invasieve methode om te kijken wat er aan de hand is. Nu denken we in de richting van een maligniteit of een ontsteking.

Er moet standaard onderzoek worden gedaan bij hematurie: een echo van de nieren en een CT-urogram. Dit zijn niet-invasieve methoden, het orgaan wordt niet binnengegaan maar slechts bekeken. Bij een CT-urogram wordt er een contrastvloeistof  waardoor op een CT de nieren goed zichtbaar worden. Hierop zou je dan bijvoorbeeld een vernauwing kunnen zien van bepaalde structuren of een tumor. Met een echo zou je de omtrek van een tumor kunnen zien.

Bij beide onderzoeken wordt een ruimte innemend proces gezien in de linker nier. Dit zegt nog steeds niet veel over wat het precies is. Er wordt een nefrectomie verricht. In deze casus mist eigenlijk de histologie, bij niercarcinomen gebeurd dit eigenlijk zelden. Dit omdat je de nier kan missen en vaak kan de tumor er zelfs zo uitgehaald worden dat er nog een deel van de nier overblijft als de tumor mooi in de onder- of bovenpool zit. Goedaardige tumoren die in de nier voorkomen zijn cysten (maar die zien er anders uit op een echo, dus dan is de arts al gerustgesteld), een adenoom (de nier bestaat immers vrijwel alleen maar uit buisjes), een angioom en een lipoom (tumor uitgaande van het steunweefsel/bindweefsel). Een tumor van de nier is eigenlijk altijd een adenoom of een adenocarcinoom. De patiënt ondergaat nefrectomie.

Leeropdrachten

1. Beschrijf in grote lijnen de verschillende pathologische typen van het niercelcarcinoom.

·         Heldercellig niercelcarcinoom

Dit is een adenocarcinoom. Dit is een renale corticale tumor uitgaande van de epitheelcellen in de proximale tubulus, gekarakteriseerd door ronde epitheliale cellen met helder cytoplasma. Ze hebben een compact acinair groeipatroon met daarin vele kleine vaatjes.

·         Papillair niercelcarcinoom

Dit is een urotheelcelcarcinoom. Het is een renale corticale tumor uitgaande van de epitheelcellen in de proximale tubulus. De tumor wordt gekarakteriseerd door papillen. De cellen zijn ongeorganiseerd, eosinofiel (roze), met weinig cytoplasma.

·         Chromophoob niercelcarcinoom

Dit is een tumor die ontstaat uit de corticale verzamelbuisjes. De tumorcellen zijn bleek met een kring van eosinofiel cytoplasma (roze). De cellen vormen compacte structuren.

2. Zorg dat je vertrouwd raakt wat betreft niercelcarcinoom betreffende:

·         Morfologische verschijning: in de meeste gevallen (80%) is er sprake van een heldercellig niercelcarcinoom. Daarnaast komt een papillair niercelcarcinoom (10-15%) en een chromophoob niercelcarcinoom (3-5%) voor. Niercelcarcinoom is een vaak geel gekleurde tumor, het kan lang groeien voordat er klachten optreden. Grotere tumoren geven grotere kans op metastase (>3 cm). Een niercelcarcinoom wordt vaak bij toeval ontdekt.

·         Typische klinische verschijning: meestal verloopt het niercelcarcinoom asymptomatisch. Pas in een vergevorderd stadium kan de klassieke trias voorkomen met flankpijn, macroscopische hematurie en een palpabele massa. Dit komt echter maar 10% van de gevallen voor. Het is echter zeldzaam dat een niercelcarcinoom door deze symptomen wordt ontdekt. De meeste worden bij toeval ontdekt, zonder dat er symptomen aanwezig zijn. Eventueel kan er gewichtsverlies, malaise en een verhoogd BSE aanwezig zijn. Het verhoogde BSE wordt veroorzaakt door een verhoogde productie van EPO in de nier.

·         Lichamelijk onderzoek: Er kan extra gelet worden op flankpijn en palpabele massa ter hoogte van de nierloge.

·         Diagnostiek: Door middel van echografie kan onderscheid gemaakt worden tussen een niercelcarcinoom, niercyste en nierabces. Voor bevestiging van de diagnose wordt een contrast CT- urografie gemaakt. Hierbij kan een obstructie worden aangetoond. De kans dat een verdachte massa op een CT-scan inderdaad een niercelcarcinoom is, is 90%. Gezien de hoge sensitiviteit van het radiologisch onderzoek zijn biopten meestal niet nodig. Daarnaast kunnen met de CT-scan of de MRI scan lymfekliermetastasen worden aangetoond. Een CT-thorax wordt gemaakt als screening op longmetastasen. Er wordt ook bloedonderzoek uitgevoerd om het BSE te controleren.

·         Metastaseringspatroon: de metastasen kunnen lymfogeen of hematogeen ontstaan. Ongeveer bij 30% van de patiënten zijn er bij de diagnose al metastasen aanwezig. Hematogene metastasering treedt voornamelijk op naar de longen, de lever, de hersenen en het bot (wervelkolom, bekken, schedel, lange pijpbeenderen). Voorafgaande aan de hematogene metastasen is er vaak tumoringroei in vena renalis of vena cava.

·         Mogelijke bijbehorende paraneoplastische syndromen (indirect door de tumor veroorzaakt): een van de mogelijke paraneoplastische syndromen bij niercelcarcinoom is polycythemie. Dit is een verhoogd aantal erytrocyten. In dit geval produceren de tumorcellen het hormoon EPO. Hierdoor wordt de aanmaak van rode bloedcellen gestimuleerd. Er is daardoor een verhoogde hoeveelheid rode bloedcellen. Andere paraneoplastische syndromen die kunnen optreden zijn: hyperglykemie en hypercalciëmie.

·         Prognostische factoren: de prognose wordt in hoge mate bepaald door de mate van doorgroei van de tumor in het kapsel en in de bloedvaten. Daarnaast is ook de mate van metastasering van invloed. Ook tumorgrootte, leeftijd en status van de patiënt zijn van invloed.

·         Differentiaal diagnose: cyste, maligniteit, goedaardige tumor.

·         Therapie: Bij afwezigheid van aantoonbare metastasen wordt radicale nefrectomie uitgevoerd. Bij een kleine tumor kan een partiële nefrectomie worden uitgevoerd. In het algemeen werkt chemotherapie niet voor niercelcarinomen. Radiotherapie werkt alleen op de metastasen. Immunotherapie met interferon alfa. Dit geeft wel remissie, maar geen genezing. Nieuw zijn de tyrosine kinase remmers.

·         Overleving: patiënten met geen doorgroei in het kapsel en geen metastasen (T1-T2) is de 5jaarsoverleving 70-80%. Wanneer er wel doorgroei in het kapsel is neemt de 5jaarsoverleving af tot 30-40%. Bij metastasen is de overleving 6-12 maanden.

3. Zorg dat je vertrouwd raakt wat betreft blaascarcinoom betreffende:

a.      Morfologische verschijning: 95% van de blaastumoren zijn urotheelcelcarcinomen. Deze kan in veel verschillende vormen voorkomen. Daarnaast kunnen nog plaveiselcelcarcinomen en adenocarcinomen voorkomen. De tumoren worden ingedeeld naar aan- of afwezigheid van ingroei in de spierlaag. Histologisch wordt onderscheid gemaakt naar differentiatiegraad (goed-matig-slecht). Er is sprake van Field disease: wanneer er één blaastumor gezien is, is er grote kans dat er meer maligniteiten in de urinewegen zitten.

b.      Typische klinische verschijning: het eerste teken van het blaastumor is meestal macroscopische hematurie. Meestal is dit pijnloos. Later kunnen ook bekkenpijn en obstructieve klachten optreden.

c.      Lichamelijk onderzoek: levert meestal weinig bijzonderheden op. Bij lokaal gevorderde tumoren kan er soms bij rectaal of vaginaal toucher een massa in het kleine bekken worden gevoeld. Wanneer er obstructie van de urinewegen is zal een ronde dikke buik worden gezien.

d.      Diagnostiek: De diagnose wordt bevestigd door cytologisch onderzoek op de urine. Dit heeft een hoge specificiteit en een lage sensitiviteit. Daarnaast wordt er urethrocystoscopie uitgevoerd. Hierbij wordt er met een flexibele of starre cystoscoop in de blaas gekeken. Er kan ook CT of MRI worden gedaan.

e.      Metastaseringspatroon: naar de regionale en juxtaregionale lymfeklieren (para-iliacaal en para-aortaal), de lever, de botten en de longen.

f.        De specifieke eigenschappen van het carcinoma in situ: dit is een niet infiltrerende tumor met hoge maligniteitsgraad. Onbehandeld zal het carcinoom in situ in een zeer variabele tijd maanden tot jaren) uitgroeien tot een invasieve tumor. Tcis heeft atypische cellen.

g.      Risicofactor: roken (voor urotheelcelcarcinomen in het algemeen)

h.      Prognostische factoren:  aantal tumoren, tumorgrootte, eerdere recidieven, T-categorie, aanwezigheid van CIS en tumorgraad.

i.        Differentiaal diagnose: ontsteking, stenen, trauma.

j.        Therapie: Bij een niet invasieve tumor wordt TURT uitgevoerd. De recidiefkans is echter hoog (60-70%). Om dit te reduceren (met 39%) wordt na TURT intravesicale chemotherapie of radiotherapie. Bij een niet gemetastaseerde spierinvasieve tumor bestaat de behandeling uit volledige verwijdering van de blaas (cystectomie) met uitgebreide lymfeklierdissectie. Bij mannen wordt eveneens de prostaat verwijderd, bij vrouwen wordt de uterus en een deel van de vagina verwijderd. Er wordt een blaasvervanging aangelegd met behulp van een stukje darm. Wanneer de patiënt wegens lokale tumoruitbreiding, comorbiditeit of slechte performance status niet in aanmerking komt voor cystectomie wordt brachytherapie (=inwendige radiotherapie) of uitwendige radiotherapie gegeven. Wanneer er bij de primaire diagnose al metastasen aanwezig zijn wordt systemische chemotherapie gegeven (palliatief).

k.      De 5jaarsoverleving is erg afhankelijk van het T-stadium: de vijfjaarsoverleving van T1-tumoren is 90%. De vijfjaarsoverleving T2 en T3 tumoren is minder dan 50%. Het is minder dan 10% voor T4 tumoren.

4. Zorg dat je bekent bent met de klinische verschijnselen van het nierbekkencarcinoom. Zo kunnen urotheliale tumoren (overgangsepitheelcel carcinomen) van het nierbekken gepaard gaan met multipele tumoren in de ureteren en/of de blaas.

Het nierbekkencarcinoom is een carcinoom in het trechtervormige gedeelte van de nier (verbinding met de ureters). Dit is een overgangscelcarcinoom (urotheliale tumoren). Veel van de patiënten hebben ook een carcinoom in de urethra en/of blaas. 

Verschijnselen die kunnen optreden zijn: hematurie, meestal zonder pijn. Bij obstructie door de tumor kan koliekachtige pijn optreden.

De diagnose wordt gestel met behulp van CT, urineanalyse (aanwezige kankercellen), cysto-uretheroscopie en biopsie.

De behandeling bestaat in een vroeg stadium uit chirurgie (verwijdering nierbekken, ureter en deel van de blaas). In een later stadium wordt radiotherapie en chemotherapie meer van belang.

5. Beschrijf de meest voorkomende aandoeningen bij een patiënt met pijnloze haematurie. Idem bij hematurie met pijn.

Pijnloze hematurie:

-           Maligniteit

Hematurie met pijn:

-           Nierstenen

-           Trauma

-           Ontsteking

6. Weet dat het voorschrijven van een antibioticakuurtje bij een oudere patiënt die kortdurend een pijnloze hematurie heeft gehad, een kunstfout is en ken de argumenten.

De kans is klein dat het om een infectie gaat, omdat dit meestal gepaard gaat met pijn. Je zou eerder denken aan een maligniteit.

WG 6 – Gynaecologie

Casus 3.3.1. een vrouw met contactbloedingen

Vrouw, 37 jaar, heeft de laatste maanden vaginaal bloedverlies in aansluiting op de coïtus (na de geslachtsgemeenschap). Oorzaken hiervan kunnen zijn: een ectropion, een cervixcarcinoom, een poliep, chlamydia of een zwangerschap (miskraam). Het ectropion is een fysiologische afwijking waarbij het eenlagig cilinderepitheel van de endocervix meer naar buiten ligt. Dit epitheel is heel kwetsbaar en kan gemakkelijk bloeden. Ectropion is de meest voorkomende oorzaak van post-coïtaal bloedverlies, daarna volgt Chlamydia.

Ook heeft ze een verhoogde vaginale afscheiding, verder heeft ze geen klachten, met name geen pijnklachten. Een verhoogde vaginale afscheiding hoeft op vruchtbare leeftijd niet heel veel te zeggen, het kan gewoon fysiologisch zijn..

De voorgeschiedenis van mevrouw is blanco, zij is getrouwd en heeft 2 kinderen van 3 en 5 jaar. Het laatste cervixuitstrijkje is 7 jaar geleden en was normaal. Mevrouw heeft een nieuwe oproep gehad, 1 jaar geleden, maar heeft nog geen uitstrijkje laten afnemen. Het is nu dus wel handig om een cervixuitstrijkje te maken. Als huisarts hoef je dit normaal eigenlijk vrijwel nooit te doen vanwege de landelijke controles. Indicaties voor een uitstrijkje buiten het bevolkingsonderzoek om zijn: abnormaal bloedverlies, afwijkende fluor, onderbuikpijn, verdachte portio en een herhalingsuitstrijkje vanwege een vorige uitslag (onduidelijk of afwijkend). Het overslaan van een controle is ook een indicatie om het bij de huisarts alsnog te doen.

Abnormale fluor is een aspecifieke klacht, eigenlijk wordt het eerste aan een SOA gedacht. Het kan ook bij het cervixcarcinoom voorkomen, maar hier denk je niet als eerste aan.

Bij onderzoek worden geen afwijkingen aan de uitwendige genitalia of de vulva gevonden. Bij het speculumonderzoek vind je wat gelige fluor over de cervix, welke gemakkelijk bloedt bij het afnemen van een uitstrijkje.

Er wordt een chlamydia kweek genomen van de cervix. Bij vaginaal toucher is de uterus klein en mobiel en er is geen sprake van slinger- of opstootpijn. Slinger- of opstootpijn wijst op een infectie, het is echter geen specifieke bevinding.

De uitslag van het uitstrijkje is PAP IV, dit betekent dat er best wat afwijkingen in gevonden zijn. PAP IV staat gelijk aan P7 van de KOPAC-classificatie. Er is dan een bepaalde vorm van dysplasie in het epitheel, het gaat om ernstige dysplasie of een CIS. PAP is een indicatie voor de mate van dysplasie. KOPAC is een beschrijving van wat er gezien is, de systematische uitleg. CIN is een histologische uitslag, deze wordt hier dus niet gebruikt want het gaat om cytologie. Wanneer de PAP-uitslag hoog genoeg is wordt er ook histologisch onderzoek verricht (uitgedrukt in CIN). CIN kan alleen met histologie bepaald worden omdat alleen dan de cellen in hun verband kunnen worden gezien en hoe ver de dysplastische cellen rijken.

Je maakt je zorgen bij PAP III en PAP IV. Bij PAP II en PAPIIIa herhaal je het uitstrijkje na een paar maanden. Bij PAP IIIb en IV verwijs je naar de gynaecoloog. PAP II kan zich soms nog herstellen naar PAP 0, daarom wordt er vaak nog even afgewacht. Wanneer het toch niet verdwijnt wordt er alsnog naar de gynaecoloog verwezen.

De chlamydiakweek is negatief. We stellen nader onderzoek voor, een colposcopie door de gynaecoloog. Er wordt met een vergroting naar de cervix gekeken en deze kan worden aangestipt met azijnzuur 3%. Azijnzuur zorgt ervoor dat afwijkende gebieden wit kleuren, van deze gebieden kunnen biopten worden genomen.

Na het aanstippen is er bij mevrouw een door azijnzuur witverkleurd gebied te zien van 9 tot 6 met een afwijkend vaatpatroon. 9 tot 6 is een benaming op grond van de klok, dus driekwart van de cervix. 

De biopsie levert de diagnoses plaveiselcelcarcinoom van de cervix op. Dit komt dus overeen met de PAP-uitslag. Je ziet wel dat het al iets erger is, CIS is immers niet hetzelfde als een plaveiselcelcarcinoom (deze is namelijk invasief). Nu moeten we dus spreken van een PAP V.

Leeropdrachten

1. Recapituleer de anatomie van de uterus en adnexen

De uterus is gelegen in het bekken. Het ligt bovenop de blaas en voor het rectum. Het bestaat uit een corpus en een cervix. Aan de onderkant komt de vagina uit. Aan de voorkant van de vagina ligt de blaas. De urethra lopen vlak langs de vagina. Aan de achterkant van de vagina loopt het rectum. Aan elke zijde van de uterus is een ovarium aanwezig. De ovaria worden hoog in de abdominale wand aangelegd en zullen voor de geboorte indalen tot in de bekkenholte. Om de ovaria liggen de fimbriae van de eileiders. De fibriae zitten niet vast aan de ovaria. Via de eileiders komen de eicellen in de baarmoeder terecht. De ovaria hangen in het mesenterium.

De ovaria worden van bloed voorzien door de a. ovarica. Dit is een aftakking van de aorta abdominalis. Hierin loopt ook de v. ovarica. De baarmoeder en de eileiders worden van bloed voorzien door de a. uterina, een aftakking van de a. iliaca interna. Ook de a. vaginalis, die het bovenste gedeelte van de vagina van bloed voorziet ontspringt uit de a. iliaca interna.

De lymfe drainage van de eileiders, eierstokken en corpus baarmoeder gaat naar de lnn. para-aortaal. De gehele baarmoeder en het bovenste 2/3 deel van de vagina draineren op de lnn. iliaca interna. Het onderste 1/3 deel van de vagina draineert op de lnn. inguinales.

De baarmoeder wordt sympatisch en parasympatisch geïnnerveerd door vezels uit het lumbale en sacrale gedeelte van het ruggenmerg.

2. Behandel de oorzaken van post-coïtaal bloedverlies.

Premenopauzaal: ectropion, chlamydia infectie, poliep, zwangerschap, cervixcarcinoom.

Postmenopauzaal: vaginale atrofie (door gedaalde oestrogeenspiegel is het weefsel kwetsbaarder), poliep, cervixcarcinoom

3. Wat is de overgangszone van de cervix, wat is de betekenis en de indeling van de uitslag van het cervixuitstrijkje?

De overgangszone van de cervix is de plek waar het cilindrisch epitheel van het endometrium overgaat in het plaveiselepitheel van het ectometrium. Het uitstrijkje dient in dit gebied gemaakt te worden. Hier ontstaan namelijk de meeste carcinomen.

Het uitstrijkje door de patholoog beoordeeld volgens het KOPAC-B-systeem. Dit staat voor:

·         Kompositie (cellulaire samenstelling om te beoordelen of het uitstrijkje daadwerkelijk in de transformatiezone is genomen. Er moeten plaveiselcellen en endocervicale cellen aanwezig zijn. Ook wanneer er squameuze metaplasie aanwezig is, is dit goed)

·         Ontsteking

·         Plaveiselcelepitheel (er wordt gekeken naar de mate van dysplasie. Vanaf matige dysplasie wordt doorverwezen naar de gynaecoloog)

·         Andere afwijkingen

·         Cilinderepitheel

·         Beoordeelbaarheid (kan beïnvloed worden door teveel bloed, teveel ontstekingscellen en te weinig epitheelcellen)

◦       B1: goed beoordeelbaar

◦       B2: beperkt beoordeelbaar

◦       B3: niet beoordeelbaar

Kan ook aan de hand van PAP worden beschreven:

·    0 = niet beoordeeld

·    1 = geen afwijkingen

·    2 = abnormale plaveiselcellen (metaplasie)

·    3a = geringe en matige dysplasie (CIN I)

·    3b = ernstige dysplasie (CIN II)

·    4 = carcinoma in situ (CIN III)

·    5 = invasief carcinoom

4. Behandel de symptomen, de diagnostiek en de behandeling van het vulvacarcinoom

- Symptomen: in het begin geen klachten, later puritis (jeuk), branderigheid en pijn (vooral bij mictie). Er kan ook een knobbeltje gevoeld worden of het kan (bloederige) afscheiding geven.

- Diagnostiek: de diagnose wordt gesteld aan de hand van histologisch onderzoek op een biopt.

- Behandeling: Bij invasieve tumoren wordt er radicale excisie van de primaire tumor uitgevoerd. Daarnaast wordt een schildwachtklierprocedure uitgevoerd. Er wordt gestreefd naar macroscopisch vrije marges van 1,5 cm. Bij een multifocale tumor of een recidief kan een vulvectomie uitgevoerd. Dit is echter een hele morbide ingreep. Wanneer er sprake is van lymfekliermetastasen of onvoldoende radicale resectie wordt er radiotherapie gegeven. Primaire radiotherapie kan een alternatief zijn bij uitgebreide tumoren. Eventueel wordt dit in combinatie met chemotherapie gedaan: chemoradiatie.

5. Behandel de symptomen, diagnostiek, indeling en behandeling van het cervixcarcinoom

- Symptomen: in de beginfase van het cervixcarcinoom zijn er geen klachten. De diagnose in een beginstadium is dan ook vaak bij toeval tijdens het bevolkingsonderzoek. Wanneer een  later stadium aanwezig is kunnen de volgende klachten ontstaan:

·         Abnormaal (intermenstrueel) vaginaal bloedverlies

·         Contactbloedingen

·         Abnormale fluorklachten

·         Mictiestoornissen

·         Defecatiestoornissen

·         Pijn in de onderbuik of rug

·         Lymfeoedeem

- Diagnostiek: Er wordt een uitstrijkje gemaakt. Bij lichamelijk onderzoek wordt een vaginaal toucher en een vaginorectaal toucher gedaan.

Wanneer bij cytologie een afwijking wordt ontdekt moet histologisch onderzoek worden gedaan. Dit wordt aan de hand van colposcopie gedaan. Bij colposcopie wordt de cervix bekeken met een microscoop op statief. Hierdoor is met een 6-20 maal vergroting de gehele transformatie zone te inspecteren. Eventueel kan de cervix gedept worden met een oplossing van 3%-azijnzuur, waardoor pathologisch epitheel wit kleurt. Hierdoor is het mogelijk om gericht biopten te nemen. Ook kan de schillertest worden toegepast waarbij met een waterige jodiumoplossing het normale epitheel van de cervix bruin wordt gekleurd. Het pathologisch epitheel blijft ongekleurd. Zowel aan de hand van de schillertest als met colposcopie kunnen excissies worden genomen.

Er wordt eventueel een cystoscopie en rectoscopie gemaakt om te kijken naar de doorgroei van de tumor. Hiervoor is ook een MRI van het kleine bekken geschikt. Er wordt een thoraxfoto gemaakt om longmetastasen vast te stellen. Daarnaast kan een echo van de nieren en de lever worden gemaakt.

- Stadiëring: De FIGO stadiëring wordt klinisch gedaan en geldt alleen voor gynaecologische maligniteiten.

- Behandeling

·         Bij een CIN II of CIN III word teen Lisbiopt uitgevoerd

Onder lokale anesthesie wordt de transformatiezone met behulp van een diathermische lis reepvormig verwijderd.

·         Bij kleine (enkele milimeters) maligniteiten wordt conisatie gedaan. Dit gebeurd onder algehele narcose. De gehele overgangszone met het normale epitheelweefsel daaromheen op geleide van colposcopie of de schillertest weggesneden. Nadelen zijn de klinische opname en complicaties als nabloedingen, granulaties, cervixstenose, kans op partus prematurus en ontsluitingsproblemen bij een nog gewenste zwangerschap. Het wordt echter wel toegepast bij blijvende discrepantie tussen cytologie en histologische eigenschappen bestaat, bij verdenking op micro-invasie in de biopten, om de juiste infiltratiediepte vaststellen en bij positieve endocervixbiopten.

      Bij een invasief cervixcarcinoom hangt de therapie af van het stadium van de tumor.

·         Stadium I-IIa: radicale uterus extirpatie. Als dit niet mogelijk is wordt radiotherapie toegepast. Bij radicale uterus extirpatie wordt de uterus, het parametrium, het paracervicale weefsel en een voldoende ruime vagina manchet verwijderd. Daarnaast worden bilateraal een pelviene lymfadenectomie uitgevoerd langs de a. iliaca communis, de v. iliaca externa, de a. hypogastrica en in de fossa obturatoria. Er wordt eerder gekozen voor operatie omdat dit betere informatie geeft over de tumoruitbreiding, de ovaria gespaard blijven en minder complicaties veroorzaakt op seksuologisch gebied. Wanneer er na de operatie blijkt dat er ingroei was in het parametrium, er geen vrije snijranden of lymfekliermetastasen zijn wordt er alsnog radiotherapie gegeven.

·         Stadium IIb en III: radiotherapie met chemotherapie. De tumoren zijn groter, waardoor het moeilijker is om de tumor met genoeg marge te kunnen verwijderen met chirurgie. Er wordt een combinatie van inwendige en uitwendige radiotherapie gegeven. Bij de uitwendige therapie wordt een dosis van 45-50 Gy in 5 weken op de primaire tumor, de parametria en het regionale lymfekliergebied gegeven. Daarna wordt inwendige bestraling gegeven in een aantal sessies. Door middel van holle aplicatoren in de uterus en vaginatop wordt een gerichte bestraling van de primaire tumor gegeven tot een totale dosis van 80 Gy. Tegelijk met de radiotherapie wordt chemotherapie gegeven (cisplatine).

·         Stadium IV: palliatieve chemotherapie en bestraling

6. Wat is de relatie van HPV met het cervixcarcinoom?

Er is een zeer sterke associatie met het humaan papilloma virus (HPV) bij het ontstaan van een cervixcarcinoom (vrijwel 100%). Maar een klein deel van de infecties met HPV veroorzaakt echter cervixcarcinoom. Vooral de typen 16 en 18 worden in relatie gebracht met het ontstaan van cervixcarcinoom (70%).

HPV kan bij coïtus worden overgebracht. Het kan daarna de cellen in de cervix infecteren. In de geïnfecteerde cellen gaan zij virale eiwitten produceren. Deze eiwitten interfereren met de tumorsuppressorgenen. De regulerende functie van deze eiwitten op de celgroei en differentiatie gaat verloren. Er ontstaat genetische instabiliteit. Hierdoor kan cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) of cervixcarcinoom ontstaan.

7. Noem 2 overeenkomsten en 2 verschillen tussen het vulva- en het cervixcarcinoom

Overeenkomsten: Beide hebben een relatie met het humaan papillomavirus. Bij beide is er meestal spraken van een epitheelcelcarcinoom. Ook metastaseren ze beide voornamelijk lymfogeen.

Verschillen: leeftijd presentatie (cervix 30-44, vulva >65), klachten (vulva jeuk, cervix contact bloedingen)

Casus 3.3.2. een vrouw met een opgezette buik

Vrouw, 62 jaar, Gravida 1 Para 1. Gravida staat voor het aantal zwangerschappen en Para voor het aantal kinderen dat gebaard is. Soms wordt er nog het woord Mater achter gezet, dit houdt het aantal kinderen in dat in leven is gebleven. Iedereen die bij de gynaecoloog komt wordt op die manier beoordeeld.

Mevrouw heeft sinds enige tijd last van een opgeblazen gevoel. Ze heeft regelmatig last van zuurbranden en/of opboeren en het is of het eten niet wil zakken. Verder is de defecatie bemoeilijkt, maar er is geen bloed- of slijmbijmenging. De mictiefrequentie lijkt te zijn toegenomen. Regelmatig plast ze kleine niet pijnlijke plasjes, maar ze heeft wel het gevoel dat ze goed kan uitplassen.

Mevrouw heeft geen pijn bij het plassen. Verder heeft mevrouw geen eetlust is en is ze afgevallen. De buik is dikker geworden en haar rokken passen niet meer.

Wanneer de buik dikker is geworden terwijl de patiënt is afgevallen denk je meteen aan een ascites. Je wilt bij mevrouw nu eigenlijk een onderzoek van de buik verrichten. Ze is meer afgevallen dan dat er vocht in de buik is gaan zitten, als de ascites weg wordt gehaald blijkt waarschijnlijk dat ze nog meer is afgevallen.

In de familieanamnese is het belangrijk te vragen naar darmtumoren of borst- en ovariumtumoren. Ze heeft 1 nicht die bekend was met borstkanker op 59-jarige leeftijd, verder komt er geen kanker voor in de familie.

• Bij inspectie wordt een bolle en opgezette buik gezien. Dit past bij een ascites of een obstructie.

• Bij auscultatie wordt een uiterst spaarzame peristaltiek gehoord.

• Bij percussie wordt een demping in de flanken en onderbuik gehoord en kan er een ruime hoeveelheid vocht worden gepercuteerd.

• Bij palpatie lijkt boven de symfyse een weerstand palpabel evenals een vage weerstand in de bovenbuik.

• Bij speculumonderzoek wordt een gaaf vaginaslijmvlies gezien en een gave portio die geheel naar links is afgeweken. Dit betekent dat er een massa tegen de uterus aanduwt, waardoor de portio ook iets gaat draaien.

• Bij vaginaal toucher wordt een grote, weinig mobiele tumor in de onderbuik gepalpeerd. De uterus is niet meer als zodanig te herkennen in een palpabele weerstand.

• Bij rectaal toucher worden in Douglas (cavum Douglasi (het diepste punt in kleine bekken) waarin tumoren de mogelijkheid hebben om in te groeien) hobbelige weerstand palpabel, het rectum slijmvlies is glad en van buitenaf drukt er een tumor op het rectum. Er zit geen bloed aan de handschoenen na rectaal toucher. Douglas is een holte tussen de uterus en het rectum: de interperitoneale ruimte. Als daar weerstanden gepalpeerd worden zijn dat waarschijnlijk metastasen van een ovariumcarcinoom. Dit is een van de eerste dingen waar je aan moet denken, het is heel typisch.

Je stelt naar aanleiding van de bevindingen een vaginale echografie voor. Hierop worden grote echodense gebieden gezien die afgewisseld worden met echolucente cysten. Uit het laboratoriumonderzoek blijkt dat het bloedbeeld normaal is en dat de CA 125 sterk verhoogd is (987 IU/l terwijl 0 tot 35 IU/L normaal is). Met het bloedbeeld worden Hb, leukocyten, trombocyten, hematocriet, etc. bedoeld. CA 125 is een tumormarker die specifiek is voor het ovariumcarcinoom. Het komt ook in de tuba voor, maar dit is erg zeldzaam. Het CA 125 is verhoogd bij ovariumkanker van de epitheliale cellen (80%).

Er wordt een ascitespunctie voor cytologie verricht. Deze is positief voor een adenocarcinoom en er worden ook enkele psammoon lichaampjes gevonden. De ascites laat je meteen aflopen in een zak. Psammoom lichaampjes zijn tumorencellen die hyaliniseren en verkalken.

De patiënte wordt doorgestuurd naar de gynaecoloog met de diagnose ovariumcarcinoom. Er wordt een laparotomie verricht waarbij een grote tumor van het rechter ovarium wordt aangetroffen. Daarnaast is er een peritonitis carcinomatosa en een ‘omental cake’. Een laparoscopie is een kijkoperatie, er wordt dan via gaatjes in de buik met instrumenten op een stokje in de buik gekeken en geopereerd. Bij een peritonitis carcinomatosa zitten allemaal uitzaaiingen van kanker op het peritoneum.. Een omental cake is meer een klinische stelling: dat de buikholte vol zit met uitzaaiingen.

Er wordt een uterusextirpatie met beide adnexen, een omemtectomie en debulking van alle intra-peritoneale tumorhaarden verricht. Er is sprake van een complete debulking: er zijn geen zichtbare tumorresten meer aanwezig. Er zijn zoveel mogelijk tumorstukjes weggehaald om de patiënt zo lang mogelijk te laten leven (palliatief)). Wanneer er nog grote stukjes aanwezig zouden zijn zou het een incomplete debulking worden genoemd.

De PA laat een sereus adenocarcinoom uitgaande van het rechter ovarium zien. Er is dus sprake van een FIGO-stadium IIIC ovariumcarcinoom.

Drie weken na de laparotomie wordt gestart met de chemotherapie, er worden 6 kuren Carboplatin en Paclitaxel gegeven.

Leeropdrachten

1.Welke verschillende soorten ovariumtumoren zijn er en waar ontstaan ze uit?
Er kunnen verschillende tumoren in de ovaria voorkomen:

-          Epitheliale tumoren (80%)

o       Sereus, mucineus, endometroïd of clear cell

-          Seks-cord tumoren

-          Kiemceltumoren

-          Metastasen.

Er kan onderscheid worden gemaakt tussen goedaardige, borderline en kwaadaardige tumoren. De borderline tumoren hebben een duidelijk grotere celproliferatie dan goedaardige tumoren, maar groeit nog niet invasief.

2. Noem enkele tumormerkstoffen die gebruikt worden bij ovariumtumoren.

Tumormerkstoffen worden geproduceerd door de tumor. De belangrijkste tumormarker is CA-125. Dit is een oppervlakte eiwit van het coeloomepitheel. Het komt alleen niet tot uiting bij mucineuze epitheliale tumoren. Deze tumormarker is aanwezig bij 80% van de ovariumtumoren.

Andere tumormerkstoffen zijn bèta-HCG (zwangerschapshormoon), LDH, AFP en inhibine

3. Noem globaal de verschillende stadia van het ovariumcarcinoom. Wat zijn de behandelingsmogelijkheden en de prognoses?

Ovariumcarcinoom wordt het meest ontdekt in stadium III. Dit is een relatief laat stadium. Het wordt zo laat ontdekt, omdat het ovariumcarcinoom in een vroeg stadium in principe geen klachten geeft: silent killer.

Stadium I - IIa: verwijderen uterus en adnexen, lymfeklierdissectie. Geen chemotherapie.

Stadium III: verwijderen van de uterus en de adnexen in combinatie met het verwijderen van het omentum en zo veel mogelijk tumorweefsel. Dit wordt debulking genoemd. Vervolgens wordt postoperatief chemotherapie gegeven.
Stadium IV: palliatieve behandeling.

De prognose is afhankelijk van het stadium waarin de tumor wordt ontdekt. Bij een stadium I ovariumcarcinoom is de vijfjaarsoverleving 60-85%. Bij vergevorderde stadia daalt dit naar 30-35%.

4. Bespreek het principe van een debulkingslaparotomie en van een stagiërings laparotomie.
Bij debulkingslaparotomie wordt er zo veel mogelijk tumorweefsel verwijderd. Dit gaat in combinatie met het verwijderen van de uterus, de adnexen (tuba, ovaria en ligamenten) en het omentum. Het doel is om alle individuele tumorlokalisaties te verkleinen, waardoor de postoperatieve chemotherapie beter werken.

Bij stagiërings laparotomie wordt gezocht naar kleine metastasen in de buikholte en de lymfeklieren. Het doel is om deze uit te sluiten. Op deze manier kan het juiste stadium worden vastgesteld, wat nuttig is voor de prognose en de therapie. Stagiërings laparotomie wordt alleen gedaan bij een verdenking op een laag stadium ovariumtumor.

5. Hoe wordt het tubacarcinoom behandeld?
Het tubacarcinoom is zeer zeldzaam. Er is ook sprake van een epitheliale tumor. De behandeling is identiek aan het ovariumcarcinoom.

6. Bespreek het erfelijke mamma-ovarium carcinoom syndroom.
BRCA 1 heeft een hogere kans op een ovariumcarcinoom, ruim genomen 30-60% lifetime-risico.
BRCA 2 heeft 5-20% lifetime-risico op mamma-ovariumcarcinoom.

Bij BRCA vind vanaf het 35 levensjaar jaarlijks screening plaats. Dit bestaat uit gynaecologisch onderzoek, echo, bepaling van de serummerkstof CA125, borstonderzoek en mammografie. De effectiviteit van dit screeningsprogramma is echter niet hoog. Daarom worden vaak de ovaria verwijderd (als de kinderwens voltooid is).  

Deel 4 – Practica

Practicum 3

Adenocarcinoom van de prostaat

Het normale prostaatweefsel bestaat uit stroma waarin klierbuisjes in lobjes liggen. De normale klierbuizen worden aan de kant van het lumen bekleed met hoogcilindrische epitheelcellen met een opmerkelijk helder cytoplasma. Deze cellen maken het prostaatvocht. Hieronder liggen de basale cellen. Deze hebben vrij platte, ovaalvormige kernen en de cytoplasmatische grenzen zijn niet zo duidelijk zichtbaar. Het gaat om een fibro-musculair stroma. Het is een combinatie van bindweefsel en spierweefsel. De cellen van het stroma hebben rond tot ovale kernen en het cytoplasma is roze gekleurd, ofwel eosinofiel.

Een adenocarcinoom van de prostaat toont over het algemeen kleinere tumorbuizen die onregelmatig tussen de normale buizen gerangschikt zijn en dus niet in lobjes liggen.

Het cytoplasma van de tumorcellen is roze (eosinofiel) tot licht helder. De kernen zijn groter en donkerder van kleur (hyperchormatisch) en hebben vaak een prominente nucleolus. Er worden zelden mitosen aangetroffen. De basale cellen zijn in de tumorbuizen niet meer terug te vinden en de tumorbuizen bestaan slechts uit één laag cellen.

Tumorbuizen kunnen ook perineuraal gaan groeien, dit houdt in dat ze rondom een zenuw groeien. Hier kunnen klinisch pijnklachten van worden ervaren. Er kan plaatselijk ook een ontstekingsinfiltraat gezien worden. Dit bestaat uit lymfocyten en plasmacellen die rondkernig zijn.

De kliercellen (dus de secretoire cilindrische cellen) in de prostaat produceren het PSA.

Het prostaatcarcinoom ontwikkeld zich met name perifeer en komt multifocaal voor.

Adenocarcinoom van de nier

Een adenocarcinoom van de nier is vaak bolvormig en kan afgegrensd worden van het normale weefsel door een dunne laag bindweefsel. De tumor heeft vaak een gelig aspect.

Het normale nierweefsel bestaat uit een cortex en medulla. In de cortex zijn glomeruli en tubuli te vinden en de cortex heeft een korrelig aspect. In de medulla zijn alleen tubuli te vinden, dit heeft een gestreept aspect. Er kan af en toe een gescleroseerde glomerulus gezien worden. De inhoud van zo’n glomerulus is helemaal roze geworden, door fibrosering.

Het adenocarcinoom is opgebouwd uit nestjes van tumorcellen. Deze worden van elkaar gescheiden door dunne bindweefselschotten. Tussen de tumornestjes liggen talrijke dunwandige bloedvaten met een wisselende diameter. De tumorcellen variëren in grootte en er zijn kernafwijkingen te zien (kernatypie). Mitosen zijn vrijwel niet te vinden. Het cytoplasma is helder en bevat soms wat korrelig materiaal. Het endotheel van de bloedvaten ligt tegen de celwand van de tumorcellen aan. Door de bewerking van de coupes lost het glycogeen en lipiden in de tumorcellen op waardoor deze een helder aspect krijgen.

Het adenocarcinoom van de nier ontstaat uit de (proximale) tubulus.

Overgangsepitheelcarcinoom van de blaas

Het normaal blaasslijmvlies is opgebouwd uit een mucosa met daaronder een spierlaag. Deze laatste kan heel goed prolifereren waardoor hij dicht onder het oppervlak kan komen te liggen wanneer de blaas de urine niet goed kwijt kan. Er ontstaan dan balkjes, dit wordt een balkenblaas genoemd. De oppervlakkig bekleding bestaat uit urotheel (overgangsepitheel). Dit urotheel is meerlagig en bevat aan de oppervlakte zogenaamde paraplucellen waarvan het cytoplasma meerdere cellen bedekt. Deze kunnen kleiner en groter worden ter bescherming van het urotheel. De grootte van de paraplucellen hangt af van de mate waarin de blaas gevuld is. Er vindt geen verhoorning plaats.

Er zijn twee soorten carcinomen: de papillaire en de flat carcinomen. Beide kunnen invasief worden. De overige fragmenten van het weefsel in het preparaat worden bekleedt door papillair gebouwd tumorweefsel. Deze bekleding is meerdere cellagen dik. De cellen van het epitheel vertonnen kernatypie: grote, iets onregelmatig gevormde kernen. Er zijn geen mitosefiguren te vinden. Het gaat om een papillair overgangsepitheelcarcinoom. In het stroma onder de papillaire structuren zijn bloedvaatjes terug te vinden en kan er plaatselijk een ontstekingsinfiltraat zijn. Het overgangsepitheelcarcinoom wordt ook wel urotheelcarcinoom genoemd. Het urotheel vormt niet alleen de bekleding van de blaas, maar ook van het nierbekken (pyelum), de ureters en de urethra.

Seminoom van de testis

De tunica albuginea is een bindweefselkapsel dat normaal het testisweefsel omgeeft. In het preparaat gaat dit over in tumorweefsel. Het normale weefsel van de testis is opgebouwd uit tubuli seminiferi (buisjes) waarin cellen van de spermatogenese liggen. In een tumor kan een deel van deze buisjes een verdikte basale membraan vertonen, dit noemt men gefibroseerde tubuli seminiferi. Hierbij verdwijnen de cellen van de spermatogenetische reeks.

Tussen de buisjes liggen groepjes cellen van Leydig, deze hebben een roze, eosinofiel cytoplasma. Hun functie is het produceren van mannelijk hormoon: testosteron. De rete testis is een netwerk van buisjes met een wisselende diameter die de tubuli seminiferi met de epididymis verbinden.

De tumor laat een vrij monotoom beeld zien. Er zijn nestjes en velden van tumorcellen te zien met goed herkenbare celgrenzen. Het cytoplasma van de tumor heeft een helder en fijnkorrelig aspect. De kernen zijn vrijwel rond en hyperchromatisch (donker). Tussen de nestjes tumorcellen liggen bindweefselstrengen met grote aantallen lymfocyten. Tussen de tumorcellen ligen groepjes histiocytaire cellen. Deze hebben een ovale kern en roze cytoplasma. Histocytair is een oude benaming voor dendritische cellen en macrofagen.

Bij een testiscarcinoom wordt vaak een verhoging van het beat-HCG gevonden. Bij een seminoom is dit licht verhoogd en bij een non-seminoom type is dit sterk verhoogd. Normaal is dit hormoon niet aanwezig bij mannen.

Plaveiselcelcarcinoom van de cervix

De normale bekleding van de ectocervix bestaat uit meerlagig niet verhoornend plaveiselepitheel. De normale bekleding van de endocervix bestaat uit hoog cilindrisch, slijmvormend, eenlagig cilinderepitheel. De squamo-columnar junction (SCJ) is de overgang van plaveiselepitheel naar cilinderepitheel, ofwel de overgang van ectocervix naar endocervix. In de endocervix liggen endocervicale klierbuizen die worden bekleed door hoogcilindrische, slijmvormende heldere epitheelcellen.

Het plaveiselcelcarcinoom is opgebouwd uit verschillende velden tumorcellen met een wisselende diameter. Tumorcellen van een plaveiselcelcarcinoom kunnen op bepaalde plekken verhoorning laten zien. Dit geeft een aspect van hoorparels, deze zijn te herkennen aan hun felrode kleur. Mitosefiguren worden veel gezien en de tumor kan gepaard gaan met proliferatie van bindweefsel (desmoplastisch stroma). Hiervan kan een ontstekingsinfiltraat aanwezig zijn met opvallend veel eosinofiele granulocyten. Deze ontstekingscellen komen bij veel tumoren voor. HPV type 16 en 18 spelen vooral een rol bij het ontstaan van een plaveiselcarcinoom in de cervix (70%).

Adenocarcinoom van het ovarium

Een tumor van het ovarium is vaak multicysteus en de cysten hebben een wisselende grootte. Er kan sereus of mucineus vocht/slijm in de cysten zitten. In dit geval gaat het om sereus, roze vocht. De stromacellen van het ovarium zijn gerangschikt in golvend verlopende bundels. De wand van tumorcysten bestaat uit bindweefsel. De binnenzijde uit papillair gebouwd tumorweefsel. Aan het oppervlak vertonen de kernen duidelijk zichtbare nucleoli. Het cytoplasma is helder tot eosinofiel en er kunnen calcificaties (psammoma lichaampjes) gevonden worden. Hierin is een soort werveling te zien. Psammomateuze calcificaties kunnen behalve bij sereuze adenocarcinomen van het ovarium ook worden aangetroffen bij niertumoren, mammatumoren, meningiomen en tumoren van de schildklier.

Deel 5 – Verplichte literatuur

Het prostaatcarcinoom

Algemeen

Hoe ouder een man is, hoe groter de kans is dat hij prostaatkanker heeft. Het is de tumor met de grootste incidentie bij de man: vanaf het 40^ste levensjaar neemt deze geleidelijk toe. Een positieve familieanamnese is de belangrijkste risicofactor: ongeveer 15% van alle prostaatcarcinomen is erfelijk of familiair. Men spreekt van erfelijk wanneer er sprake is van drie of meer naaste familieleden met een prostaatcarcinoom of bij het voorkomen van een prostaatcarcinoom in drie opeenvolgende generaties of bij twee eerstegraads of tweedegraads familieleden met een diagnoseleeftijd van 55 jaar of jonger. Wanneer er meerder gevallen van prostaatkanker in de familie voorkomen maar er niet wordt voldaan aan deze criteria, spreekt men van een familiair prostaatcarcinoom. Het risico wordt steeds hoger, naarmate er meer aangedane verwanten zijn. Men vermoedt dat hormonale factoren (androgenen), groeifactoren, milieufactoren en een Westers voedingswijze bijdragen aan het ontstaan van een prostaatcarcinoom. Er wordt ook wel gesuggereerd dat het doormaken van een SOA of prostatitis een risico vormt.

In de meeste de gevallen is er sprake van een acinair adenocarcinoom dat uitgaat van de kliercellen in de prostaat. Vaak komt de tumor multifocaal voor en zijn er meerdere differentiatiegraden naast elkaar. Daarom wordt de Gleasonscore gebruikt: de patholoog telt de waarde van twee meest voorkomende groeipatronen bij elkaar op.

Hooggradig prostaat intra-epitheliaal neoplasia (PIN) is het voorstadia van prostaatkanker. Wanneer dit in meerdere biopten wordt aangetoond, moeten er herhaalbiopten worden uitgevoerd om een carcinoom vast te stellen.

De symptomen

In een vroeg stadium geeft het prostaatcarcinoom geen symptomen. Een klein gedeelte van de patiënten heeft echter symptomen van de lage urinewegen. Deze klachten zijn gerelateerd aan obstructie. Bij de meeste mannen wordt het carcinoom vermoed op basis van een verhoogd PSA of een afwijkend rectaal toucher. Lokale verschijnselen zoals mictieklachten zullen pas in een vergevorderd stadium optreden en verschillen niet van de symptomen die voorkomen bij een goedaardige prostaatvergroting.

Metastasering treedt bij een prostaatcarcinoom relatief laat op. Het treedt vaker op wanneer de tumor buiten de (kapsel)begrenzing van de prostaat groeit. Metastasering gaat dan meestal lymfogeen naar de regionale lymfeklieren (obturatorius en hypogastrica). Hematogene metastasen zitten vooral in het bot, met name in het bekken, de (lumbale) wervelkolom en de lange pijpbeenderen. De pijn die hierdoor wordt veroorzaakt, kan zeer ernstig zijn. Er zullen zich in sommige gevallen neurologische verschijnselen voordoen en er bestaat een kans op een dwarslaesie. Uitzaaiingen naar weke delen zijn zeldzaam.

De diagnostiek

• Rectaal toucher: prostaatcarcinomen zitten vaak perifeer en zijn daarom soms met rectaal toucher al te lokaliseren. Bij een afwijkend rectaal toucher is er vaak sprake van een meer gevorderd stadium.

• Transrectale echografie: dit dient ertoe om kleinere, meer centrale prostaatcarcinomen te kunnen lokaliseren. Ook kan de echo dienen ter geleiding bij het nemen van een prostaatbiopt.

• Prostaat specifiek antigeen (PSA): PSA is een eiwit dat wordt geproduceerd door normaal en door kwaadaardig weefsel van de prostaat. Hoewel de kankercellen minder PSA zullen maken, lekt deze wel meer waardoor er een verhoging van het PSA in het serum optreedt. PSA wordt bepaald in het serum en een verhoging is specifiek voor prostaataandoeningen. Het is echter niet specifiek voor kanker. Als het verhoogd is, doe je verder onderzoek om onderscheid te maken tussen de verschillende mogelijke oorzaken. Als bekend is dat het gaat om een prostaatcarcinoom, dan wordt PSA gebruikt als prognostische factor en bij follow-up: het wordt gebruikt om het effect van de therapie te controleren en de progressie te voorspellen. Mannen met een positieve familieanamnese komen in aanmerking voor screening. Over het algemeen geldt dat hoe hoger het gehalte PSA in het serum is, hoe groter de kans is dat er prostaatkanker wordt aangetoond.

• Een urinetest op PCA3 lijkt zeer specifiek te zijn voor prostaatcarcinoomcellen in de urine na een prostaatmassage. Het wordt tegenwoordig ingezet bij een verhoogd PSA in combinatie met negatieve biopten.

• De uroloog zal in alle gevallen van verdenking op een prostaatcarcinoom de diagnose moeten bevestigen middels prostaatbiopten. Deze kunnen worden genomen op geleide van transrectale echografie.

• In de differentiaal diagnose van een prostaatcarcinoom staan chronische prostatitis (onderscheidbaar met behulp van histologisch onderzoek) en prostaatstenen (onderscheidbaar met behulp van een echo).

• Screening gebeurt alleen bij mannen met een familiaire belasting en bestaat uit een jaarlijks rectaal toucher en PSA-bepaling.

• Stadiering van de tumor gaat via TNM. Belangrijk voor de behandeling is het verschil tussen een tumor beperkt tot de prostaatkwabben (T2) en doorgroei in het kapsel en vesiculae seminales (T3) en doorgroei naar en fixatie aan omliggende weefsels (T4).

De therapie

Therapie is bij T1- en T2-tumoren in opzet curatief. Vaak zijn er meerdere behandeling mogelijk, waardoor dit goed met de patiënt overlegd moet worden. bij patiënten met een hoge leeftijd (>75 jaar) en een laag-risicoprostaatcarcinoom is actief volgen de behandeling van voorkeur. De overleving wordt in deze groep namelijk niet bepaald door prostaatcarcinomen. Ook bij hogere risico prostaatcarcinomen wordt actief volgen overwogen, indien er naast de hoge leeftijd ook een comorbiditeit aanwezig is, die de overleving beïnvloed.

Als curatieve therapie kan radicale prostatectomie, brachytherapie en uitwendige bestraling worden toegepast. Radicale prostatectomie is het chirurgische verwijderen van de prostaat en de vesiculae seminales. Risico’s van de operatie zijn impotentie en incontinentie. Vaak wordt er ook een lymfeklierdissectie uitgevoerd, voorafgaand aan radiotherapie, wanneer de patiënt een hoog risico heeft op lymfkliermetastasen

Uitwendige radiotherapie bestraald de prostaat van buitenaf. Door nauwkeurige bestraling wordt er minder schade aan blaas en rectum aangericht. Bijwerkingen zijn radioproctitis, later kan ook impotentie optreden.

Bij brachytherapie worden onder geleide van echografie radioactieve I-zaadjes in de prostaat gebracht. Bijwerkingen zijn verhoogde mictiefrequentie gedurende enkele maanden of erectiele dysfunctie. Incontinentie is zeldzaam.

De therapie bij T3-tumoren (hoog-risico) bij mannen met een goede levensverwachting is uitwendige radiotherapie de standaard, eventueel (afhankelijk van de prognostische factoren) gecombineerd met adjuvante hormoonbehandeling. Soms kan er ook nog curatieve chirurgie gedaan worden.

De therapie bij T4 en alle stadia met metastasen op afstand is niet meer curatief. Er wordt palliatieve hormoontherapie gegeven met LHRH-agonisten, via depotinjecties. Dit zorgt voor 2 a 3 jaar minder pijn door metastasen en vermindering van mictieklachten, samenhangend met de vergrote prostaat. Door de lage testosteronlevels ontstaan bijwerkingen als impotentie, opvliegers, osteoporose, spierzwakte en gynaecomastie.

Castratie is de standaardbehandeling om de invloed van androgenen weg te nemen, patiënten kiezen echter steeds vaker voor medicamenteuze castratie (LHRH-agonisten). Wanneer het prostaatcarcinoom hormoononafhankelijk wordt kan chemotherapie overwogen worden. Dit geeft overleving van 2-3 maanden.

Prognose en follow up

Bij behandelde T1- en T2-prostaatcarcinomen is de 5jaarsoverleving 80-90%. De chirurgisch behandelde patiënten hebben een iets betere 10jaarsoverleving dan diegenen waarbij er radiotherapie is toegepast. Operabele T3-prostaatcarcinomen geven in 60% van de gevallen een ziektevrije 10jaarsoverleving.

T4-tumoren met metastasen geven een 5jaarsoverleving van 10-20%.

De follow-up bestaat uiteindelijk uit een halfjaarlijkse bepaling van het gehalte PSA in het serum voor 10-15 jaar.

Testiculaire kiemceltumoren

Algemeen

Testistumoren zijn zeldzaam, maar het kiemcelcarcinoom van de testis is wel het meest voorkomende carcinoom bij jonge mannen. Het is een zeer maligne tumor die snel metastaseert. Desondanks kan het overgrote deel van de patiënten curatief worden behandeld. De behandeling is gebaseerd op de histologie, prognostische factoren van de primaire tumor, lokalisatie van de metastasen en het gehalte aan tumormerkstof in het serum.

Testistumoren nemen 1 tot 2% van de maligniteiten in bij de man en komen vooral op jonge leeftijd voor. 95% van de testiscarcinomen zijn kiemceltumoren, de overige 5% zijn vooral lymfomen en leydigcel-tumoren. Testisatrofie en cryptorchisme (niet ingedaalde testikels) zijn risicofactoren voor het krijgen van een testistumor. Het oorzakelijke verband is niet geheel duidelijk, maar er wordt gedacht dat er een genetische factor bij betrokken is en niet zozeer de afwijkende ligging van de testikel. Naast genetische factoren spelen ook omgevingsfactoren een belangrijke rol. Bij 2-3% van de patiënten wordt meestal na verloop van een aantal jaar een tweede kiemceltumor in de andere testikel gevonden.

Pathologie

Kiemceltumoren van de testis worden histologisch verdeeld in seminomen en niet-seminomen. Ze ontstaan dus wel beide uit dezelfde cellen: de kiemcellen. De seminomen lijken qua differentiatierichting op primitieve kiemcellen, terwijl de niet-seminomen zich gedragen als een soort pluripotente embryonale cellen. Onder de niet-seminomen vallen:

• Embryonaalcelcarcinoom

  • Geen duidelijke differentiatie richting

• Dooierzakcarcinoom

  • Gelijkenis met de dooierzak

• Choriocarcinoom

  • Gelijkenis met villeuze trofoblast

• Teratoom

  • Vaak benigne

  • Bestaat uit een mengeling van somatische weefsels zoals verschillende typen kraakbeen, epitheel, spier- en zenuwweefsel en dat afkomstig is van de verschillende embryonale kiembladen

• Matuur teratoom

  • De differentiatierichting van het weefsel is goed herkenbaar en volledige uitgerijpt. De tumor laat normale structuren zien.

• Immatuur teratoom

  • De differentiatierichting van het weefsel is goed herkenbaar, maar niet volledige uitgerijpt.

Een non-seminoom bestaat vrijwel altijd uit diverse componenten, omdat deze een uiting zijn van verschillende differentiatierichtingen van de pluripotente embryonale cellen. Kiemceltumoren kunnen soms ook van een gecombineerd niet-seminoom en seminoom type zijn. De prognose wordt bepaald door de meest maligne component (het niet-seminoom), ook wanneer deze slechts een klein deel van de totale tumormassa inneemt. Je behandelt deze als niet-seminomen.

Kiemceltumoren van de testis ontstaan uit getransformeerde intra-tubulaire kiemcellen. Het gaat hierbij om een carcinoma in situ van de testis en wordt dan ook beschouwd als een voorloperstadium van een maligne kiemceltumor.

Kiemceltumoren brengen vaak het isochromosoom 12p tot uiting, terwijl carcinoma in situ dit nog niet doen. De genen van het 12p gebied spelen dus mogelijk een rol bij de overgang naar invasief carcinoom. Tumorcomponenten in niet-seminoom tumoren kunnen daarnaast stoffen produceren die gebruikt worden als tumormarkers. Zo produceren dooierzaktumoren AFP (alfa-1-foetoproteïne). Chorioncarcinomen en trofoblastaire reuzencellen producerenveel HCG (humaan choriongoadotrofine). Het seminoom kan soms ook een kleine hoeveelheid trofoblastaire cellen, die HCG produceren. Het HCG is dan slechts licht verhoogd. Deze stoffen spelen een belangrijke rol bij de diagnose, stadiering en follow-up van de behandeling.

De metastasering

De lokale lymfeklieren van de testis zitten naast de wervels L2 t/m L4 (en dus niet in de liezen). Wanneer er metastasering optreedt zijn dan ook in ongeveer 80% van de gevallen deze lymfeklieren aangedaan. Lymfogene metastase kan via de ductus thoracicus verder gaan naar het mediastinum en de linker supraclaviculaire lymfeklieren. Hematogene metastasering gaat via de bloedbaan vaak naar de longen. De snelheid van metastasering blijkt een relatie te hebben met het subtype. Seminomen metastaseren langzaam en vooral naar de paralumbale lymfeklieren. Niet-seminomen zijn agressiever en metastaseren snel hematogeen.

De kiemceltumoren van de testis kunnen ook doorgroeien tot in het scrotum. Vanaf daar kan wel lymfogene metastasering naar de inguïnale klieren plaatsvinden.

De symptomen

De symptomen kunnen zijn: een pijnloze harde massa in de testikel, vergroting van de testikel, verschijnselen passend bij een testikelontsteking of torsio testis, klachten van metastasen (long, rug) of gynaecomastie (door productie van HCG door de tumor). Wanneer er sprake is van een uitgebreide gemetastaseerde ziekte presenteren patiënten zich vaak met flink gewichtsverlies.

Diagnostiek en differentiaal diagnose

Voor orchidectomie (het chirurgisch verwijderen van de testikels) plaatsvindt, kan het beste eerst laboratoriumonderzoek gedaan worden. In het serum worden bepaald: HCG (soms licht verhoogd bij seminoom, of sterk verhoogd bij niet-seminoom), AFP (verhoogd bij niet-seminoom) en LDH (verhoogd bij alle kiemceltumoren). Als de diagnose kiemceltumor is gesteld, moet er stadiering plaatsvinden middels lichamelijk onderzoek en beeldvormend onderzoek (CT).

De differentiaal diagnose van een kiemceltumor van de testikel bestaat uit epididymitis en orchitis, torsio testis, hydrokèle, varicokèle, spermatokèle, epididymiscyste en een scrotale breuk.

De testikel kan tijdens de operatie uit het scrotum worden geluxeerd voor inspectie. Bij twijfel over de diagnose kan een incisiebiopt worden genomen. In de meeste gevallen zal direct orchidectomie plaatsvinden. Een punctie of biopsie via het scrotum moet worden vermeden.

De stadiering van kiemcelcarcinomen is afhankelijk van het metastasepatroon, dus van de lokalisaties van de metastasen. De stadia zijn:

• Stadium 1: geen aantoonbare metastasen. HCG en AFP zijn niet aantoonbaar of gedaald na orchidectomie.

• Stadium 2: retroperitoneale lymfekliermetastasen

• Stadium 3: lymfekliermetastasen boven het diafragma

• Stadium 4: metastasen in longen, lever, hersenen of bot.

Tegenwoordig wordt er een classificatiesysteem gebruikt dat gebaseerd is op prognostische factoren. Het gaat hierbij om de histologie, lokalisatie van de primaire tumor en lokalisatie van de metastasen en de hoogte van de spiegels aan LDH, AFP en HCG in het serum. Op grond hiervan kunnen patiënten in prognostische groepen worden ingedeeld. Dit heeft consequenties voor de behandeling. Wanneer er sprake is van een extra-gonadale primaire tumor, is er sprake van een slechte prognose. Deze ontstaan meestal in het mediastinum of retroperitoneum.

De therapie

De therapie is in opzet altijd curatief en hangt af van het type maligniteit en het stadium.

Seminomen zijn stralingsgevoelig. Daarom wordt er na orchidectomie bij stadium 1 en stadium 2 seminomen bestraling van de regionale lymfeklieren toegepast. Stadium 1 tumoren hebben drie behandelingsopties: radiotherapie op regionale lymfeklieren, volgen met frequente controle door CT of één chemokuur. Tegenwoordig heeft het volgen en controleren van de patiënt de voorkeur. Bij Stadium 3 en 4, (retroperitoneale kliermetastasen boven het diafragma, groter dan >5 cm of hematogene metastasen) wordt chemotherapie gegeven.

Niet-seminomen. Bij stadium 1 is de tumor beperkt tot het testikel. Bij deze tumor wordt in dit geval orchidectomie uitgevoerd, gevolgd door frequente controle (wait-and-see policy). Tijdens de controle worden tumormerkstoffen bepaald en beeldvormend onderzoek uitgevoerd. Als er een tumorrecidief plaatsvindt (in 25% van de gevallen) kan op tijd curatieve chemotherapie gegeven worden.

Als er metastasen zijn aangetoond, geeft men polychemotherapie, waarna restafwijkingen chirurgisch verwijderd moeten worden. patiënten met ongunstige prognostische factoren krijgen een zwaardere behandeling dan patiënten met gunstige prognostische factoren.

De prognose is met name afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte. Daarnaast is de behandelingsuitkomst afhankelijk van een adequate behandeling in centra met voldoende ervaring. De prognose van testistumoren is relatief goed. In de beste groep (stadium 1 en 2 seminomen) is de 5jaarsoverleving 99%, in de slechtste prognostische groep (slecht prognostische niet-seminomen) 48%.

In het eerste jaar vindt er maandelijks controle plaats, dit wordt afgebouwd tot 1 keer per jaar in het 6^e tot 10^e jaar. Bij de follow-up moet er speciale aandacht worden besteed aan de tumormerkstoffen in het serum, de contralaterale testis en de lymfeklierstations. Daarnaast moet er radiologisch onderzoek van de longen en abdomen worden verricht en er moet aandacht worden besteed aan de fysieke en psychosociale lange termijneffecten van de behandeling.

Het niercelcarcinoom

Tumoren van de urinewegen komen vaak voor, vooral bij mannen. In de top tien van meest voorkomende maligne tumoren bij de man staat het prostaatcarcinoom op de eerste plaats, het carcinoom van de blaas op de vijfde plaats en het niercelcarcinoom op de tiende plaats. Bij vrouwen zijn tumoren van de urinewegen zeldzamer. De incidentie zal toenemen door de vergrijzing en door omgevingsfactoren zoals roken, voeding en overgewicht.

Algemeen

Het niercelcarcinoom is een maligne tumor die ontstaat in de proximale tubulus. Er wordt gedacht dat roken, overgewicht en het gebruik van antihypertensiva een rol spelen bij het ontstaan ervan. Daarnaast zijn er enkele familiaire niercelcarcinoom-syndromen bekend, die berusten op genetische afwijkingen. Op het moment van diagnose zijn er bij 25% tot 30% van de patiënten al macroscopische metastasen aanwezig, deze patiënten leven gemiddeld nog 6 tot 12 maanden.

Verschillende vormen van niercelcarcinomen zijn het papillaire niercelcarcinoom (10-15%), chromofobe tumoren (3-5%) en heldercellige niercelcarcinomen (80%). Deze indeling heeft prognostische waarde. De niercelcarcinomen worden ook in het TNM-systeem geclassificeerd met behulp van echo, MRI en CT:

• T1 tumor <7 cm en beperkt tot de nier

• Ta <4 cm

• Tb 4-7 cm

• T2 tumor >7 cm en beperkt tot de nier

• T3 ingroei in de bijnier, peri-renaal vet, vena renalis of vena cava, maar niet in de fascia Gerota

• T4 tumorgroei door de fascia Gerota

• N0 geen metastase in regionale lymfeklier

• N1 één regionale lymfekliermetastase

• N2 meerdere regionale lymfekliermetastasen

• M0 geen afstandsmetastase

• M1 afstandsmetastasen

Niercelcarcinomen zijn histologisch vaak heterogeen. De groeiwijze kan papillair, solide, cysteus of tubulair zijn. De cellen kunnen clearcellen, granulaire cellen, polymorfe-, spoelvormige-, of reuzencellen zijn. Tussen (pseudo) carcinomateuze gebieden kan ook necrose of fibrosering te zien zijn.

De symptomen

Door de retroperitoneale ligging van de nieren is het niercelcarcinoom meestal niet te palperen en gaat het niet gepaard met symptomen. De niercelcarcinoom-trias die bij 10% van de patiënten voorkomt, omvat pijn in de flanken, hematurie en een palpabele massa. Wanneer er sprake is van constante zeurende pijn is er meestal al sprake van doorgroei in de omgeving. Vaak is de tumor ook dan pas palpabel. Soms kan er ook heel acuut pijn ontstaan door een bloeding van de tumor en stolsels kunnen koliekpijn geven. Hematurie wordt pas gezien wanneer de tumor in het nierbekken is gegroeid. Daarnaast kunnen er symptomen ontstaan door paraneoplastische syndromen: hypercalciëmie, hypertensie, polycythemie, stauffersyndroom.

Vroege diagnostiek van een niercelcarcinoom is moeilijk en kan per toeval plaatsvinden als deze wordt gezien op een echo: ongeveer de helft van de tumoren wordt bij toeval ontdekt bij routinematige echografie. Als mensen met hematurie bij een arts komen, moet deze verder denken dan alleen een urineweginfectie. Bij hematurie tijdens coumarine- of aspirinegebruik moet er urologisch onderzoek gedaan worden. Constante zeurende pijn kan duiden op doorgroei van de tumor. Acute persisterende pijn kan duiden op een bloeding in een tumor. Koliekpijn kan ontstaan door stolsels. Palpabele tumoren zijn vaak doorgegroeid. Hematurie treedt pas op wanneer de tumor is doorgegroeid in het nierbekken. Een palpabele massa is pas laat in het ziekteproces aanwezig. Ook algemene symptomen als koorts, moeheid, anemie en gewichtsverlies komen voor. De symptomen kunnen te wijten zijn aan een lokale ingroei van de tumor, bloeding, metastasen en paraneoplastische syndromen. Ook kan er doorgroei naar de lever, bijnieren of colon worden gezien.

Diagnostiek

IVP, CT of echo leiden vaak tot de diagnose. Op een echo kan al onderscheidt worden gemaakt tussen een nier cyste of abces en een carcinoom. Na de diagnose moet een tumor gestadieerd worden, waarbij met MRI of CT lymfekliermetastasen en de v. renalis en de v. cava inferior worden bekeken. Bloedonderzoek kan anemie, hyperglobulinemie en een verhoogde bezinking laten zien. Deze afwijkingen zijn vrij specifiek zijn voor een niercelcarcinoom. Ook kan het Syndoom van Stauffer, een paraneoplastisch syndroom dat een nefrogene leverfunctietstoornis veroorzaakt, worden aangetoond. Dit wordt gekenmerkt door een een combinatie van hypercalciëmie, hoge leverenzymen (ASAT en ALAT), hyperbilirubinemie en verhoogd alkalisch fosfatase aan het licht komen. Urineonderzoek is weinig zinvol, er kan erytrocyturie worden aangetoond, maar tumorcellen kunnen slechts zelden worden aangetoond. Ook het nemen van biopten is wegens de hoge sensitiviteit van radiologisch onderzoek meestal niet nodig.

Metastasen

Ongeveer 30% van de patiënten heeft ten tijde van het stellen van de diagnose metastasen, en in de loop van het ziekteproces zal 40-50% van de patiënten metastasen ontwikkelen. Lymfogene metastasering gaat naar de regionale lymfeklieren. Hematogeen zaaien niercelcarcinomen meestal uit naar longen, lever, hersenen, skelet en soms subcutaan. Voorafgaand aan metastasering is er vaak ingroei en ontstaan van trombose van de tumor in de v. renalis en/of de vena cava inferior. Door tumorgroei in de vena renalis kan ook een varciokèle ontstaan, doordat ook de cena spermatica wordt afgedrukt. Vaak wordt er multifocale tumorgroei waargenomen. Soms is er sprake van een bilateraal niercelcarcinoom (in 10-15% van de gevallen).

De therapie

M0 en N1-2 tumoren (dus bij afwezigheid van aantoonbare metastasen) worden behandeld met radicale nefrectomie. De bijnier wordt mee verwijderd wanneer deze afwijkend is op de CT of wanneer de niertumor zich in de bovenpool bevindt. Radicale nefrectomie kan door middel van een open-buik operatie of laparoscopisch. Lymfeklierdissectie heeft alleen diagnostische waarde, waardoor een lymfeklierdissectie niet standaard wordt uitgevoerd. Er wordt aanbevolen om vergrote lymfeklieren wel te verwijderen. Bij tumorgroei die beperkt blijft tot 1 nier, kleiner is dan 4 cm en gunstig is gelegen, kan soms partiële nefrectomie gedaan worden.

Radiotherapie is geen alternatief voor het primair niercelcarcinoom. Ook postoperatief heeft het geen bewezen effect op de overleving. Radiotherapie kan wel worden toegepast als palliatieve zorg bij metastasen.

Soms kan radicale nefrectomie bij een gemetastaseerd niercelcarcinoom verlichting geven van de volgende klachten: pijn ter plaatsen van de tumor, persisterende hematurie, niet controleerbare paraneoplastische syndromen. Wanneer er een solitaire metastasen wordt gevonden, kan deze ook worden verwijderd.

Bij klachten van metastasen kan radiotherapie palliatief worden toegepast. Bij metastasen kan chemotherapie tijdelijk effect hebben. Het is echter niet effectief als monotherapie bij gemetastaseerde ziekte, maar wel na een radicale nefrectomie.

Bij heldercellige niercelcarcinomen is ook de medicamenteuze angiogenese remming van belang. De medicatie richt zich tegen verschillende groeifactoren. Daarnaast kan worden ingegrepen op signaaltransductie van de tumorcellen. Patiënten met een goede prognose zullen met een van beide behandeld worden. ook bij gemetastaseerde ziekten zijn dit behandelopties.

De prognose wordt sterk bepaald door de mate van ingroei van de tumor in het kapsel en bloedvaten. De follow-up is bedoeld om metastasen, recidieven en de ontwikkeling van een tumor in de overgebleven nier op te sporen. Totaal wordt de patiënt vijf tot tien jaar gevolgd door lichamelijk onderzoek, labonderzoek, X-thorax, echo abdomen en CT scan. De frequentie is 1 tot 2 keer per jaar.

Carcinomen van de blaas

De incidentie van blaascarcinomen neemt toe op oudere leeftijd (>60 jaar). Roken is een risicofactor, het verhoogd de kans met factor 3. Ook beroepsmatige blootstelling aan bepaalde stoffen (verf en rubber industrie) vormt een risicofactor. Door irritatie van de blaas door chronische infectie, langdurige verblijfskatheter of stenen kan een plaveiselcelcarcinoom ontstaan.

Het nierbekken, ureters, blaas en urethra wordt bekleed door urotheel (overgangsepitheel). Tumoren van het epitheel kunnen dan ook op al deze plaatsen ontstaan. Urotheelcelcarcinomen vormt het grootste deel van de blaastumoren (in mindere mate adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen).

Blaascarcinomen worden ingedeeld volgens en TNM-systeem:

Ta, T1 en CIS = tumoren zonder invasieve groei in de musculus detrusor (niet spierinvasief). Vaak een papillair groeiaspect. Er zijn vaak meerdere haarden over de blaas verspreid.

T2 en hoger = spier invasief met ingroei in de musculus detrusor. Vaak een solide groeiaspect en slechter gedifferentieerd.

• Ta = niet invasief papillair carcinoom

• Tis = carcinoma in situ (vlakke tumor), niet invasief. Na verloop van tijd kan deze tumor overgaan in een infiltrerend carcinoom.

• T1 = tumor in de submucosa

• T2 = tumor groeit in de musculus detrusor

• T3 = tumor groeit in het peri-vesicaal weefsel

• T4 = tumorinvasie naar andere organen (prostaat, uterus, vagina, bekkenwand of buikwand).

Urotheelcelcarcinomen worden volgens het WHO ingedeeld in:

• Graad 1 = goed gedifferentieerd

• Graad 2 = matig gedifferentieerd

• Graad 3 = slecht gedifferentieerd

Symptomen

Het eerste symptoom van blaascarcinomen is meestal macroscopische hematurie, vaak pijnloos. Bij lokaal gevorderde tumoren kan er ook sprake zijn van bekkenpijn of klachten door obstructie van de hogere urinewegen. Lichamelijk onderzoek levert vaak weinig bijzonderheden op. Bij vergevorderde tumoren kan bij een rectaal of vaginaal toucher een massa in het kleine bekken worden gevoeld. De diagnose wordt bevestigd door cytologisch urine onderzoek (hoge specificiteit, lage sensitiviteit). Bij een negatieve cytologie kan een carcinoom dus niet worden uitgesloten. Bij verdenking op een blaascarcinoom (bij hematurie) moet een ureter-cystoscopie worden uitgevoerd.

Met een transurethrale resectie (TURT) wordt direct gediagnosticeerd en behandeld. Hiermee is complete resectie van een niet-spierinvasie tumor mogelijk. Het wordt onder regionale of gehele anesthesie uitgevoerd. Hierbij moet spierweefsel van de blaaswand en CIS-verdachte plaatsen worden gebiopteerd, CIS wordt goed herkend met behulp van fluorescentie cystoscopie (HAL/5-ALA), waardoor CIS-plaatsen bij blauw licht oplichten.

Bij spierinvasie blaastumoren moet er onderzoek worden gedaan naar tumoren in het pyelum, ureter en metastasen. Dit wordt veel gedaan met behulp van een CT van het abdomen. Voorkeur van lymfeklier metastasen zijn para-iliacaal en para-aortaal. Daarnaast komen er metastasen voor in de lever, botten en long.

Behandeling

Niet spier invasieve tumoren worden met een TURT volledig verwijderd. Veel van deze tumoren recidiveren echter als infiltrerend blaaskanker. Deze kans wordt verminderd door intravesicale chemo- of immuuntherapie. Hierdoor worden circulerende tumorcellen, die bij TURT zijn vrijgekomen, en achtergebleven tumorcellen gedood. Een intravesicale chemo-spoeling van de blaas binnen 24 uur na TURT reduceert de kans op recidieven met 39%. Bij verdenking op blaasperforatie door TURT kan dit echter niet worden toegepast. Aanvullende adjuvante intravesicale chemo-spoeling is afhankelijk van de prognose. Er wordt hierbij gelet op de volgende factoren: aantal tumoren, tumorgrootte, eerdere recidieven, T-categorie, aanwezigheid van CIS en tumorgraad.

Niet gemetastaseerde spierinvasieve carcinomen worden behandeld met verwijdering van de blaas en lymfeklierdissectie. Preoperatieve immuuntherapie kan de kans op een lokaal recidief verminderen, maar heeft geen bewezen effect op de overleving. Ook neo-adjuvante chemotherapie is geen standaard. Bij mannen wordt bij radicale cystectomie ook de prostaat weggehaald, bij de vrouw ook de uterus, tubae, ovaria, urethra en de vagina voorwand. Risico’s zijn erectiele stoornissen en incontinentie.

Na verwijdering van de blaas wordt vaak een uretero-ileo-cutaneostomie aangelegd: een omleiding van ureters naar een stuk van de darm. Ook kan met darm een nieuw urinereservoir worden gemaakt, die wordt aangesloten op de niet-verwijderde urethra.

Alternatieve behandelingsopties zijn brachytherapie (inwendige radiotherapie) en uitwendige radiotherapie. Hiervoor kan worden gekozen wanneer de patiënt vanwege slechte conditie of comorbiditeit niet geopereerd kan worden of wanneer de patiënt kiest om de blaas te willen behouden (alleen mogelijk bij T1-T2). Tumoren die te groot zijn voor brachytherapie, worden uitwendig bestraald.

Wanneer er al metastasen aanwezig zijn is de prognose slecht. Er kan palliatief chemotherapie of chemocombinatie therapie worden gegeven. Soms wordt er complete recessie van metastasen gezien. Overlevingswinst is 12 tot 14 maanden.

Het niet spierinvasief carcinoom moet jarenlang goed gecontroleerd worden. bij een hoog-risico tumor wordt 2 jaar om de drie maanden controle uitgevoerd met cystoscopie, vervolgens in het 3^e jaar om de vier maanden en in het 4^e en 5^e jaar halfjaarlijks. Om de één tot twee jaar wordt ook een CT uitgevoerd.

Na blaasvervanging moeten de nieren en urinewegen levenslang jaarlijks met een echo of CT worden gecontroleerd.

Tumoren van het vrouwelijke geslachtsorgaan

Na het mammacarcinoom, coloncarcinoom, longcarcinoom en melanoom staan tumoren van de vrouwelijke geslachtsorganen op de nummer vijf van sterfte aan kwaadaardige tumoren. Bij vrouwen tussen de 30 en 44 jaar is de frequentie van een cervixcarcinoom hoog. Onder de 40 jaar zijn endometriumcarcinoom en epitheliale ovariumtumoren zeldzaam. Endometriumtumoren komen vooral voor tussen 60 en 85 jaar, en zijn vaak het gevolg van een erfelijke syndroom. De incidentie is in de afgelopen jaren afgenomen door screening, behandeling van premaligne afwijkingen en het gebruik van orale anticonceptiva.

De ontwikkeling van tumoren van het vrouwelijke geslachtsorgaan is het beste te begrijpen vanuit de ontwikkeling. De tractus genitalis (vagina, endocervix, endometrium) ontstaat voor het grootste gedeelte uit de buizen van Muller, instulpingen van het coeloomepitheel. Ook het bekledende epitheel van het ovarium en tuba is ook afkomstig vanuit dit coeloomepitheel. Deze weefsels hebben dus eenzelfde oorsprong, waardoor hier histologisch vergelijkbare tumoren worden gezien. Daarom is het vaak ook moeilijk het orgaan van origine van een tumor vast te stellen indien er meerdere tumorlokalisaties aanwezig zijn. De histologische diagnose heeft consequenties voor de behandeling en evaluatie van deze behandeling. In de rest van de samenvatting worden verschillende maligne tumoren van de vrouwelijke geslachtsorganen behandeld.

Cervixcarcinoom

Sinds een aantal jaren is de frequentie van het cervixcarcinoom gedaald. De gemiddelde leeftijd van vrouwen met een cervixcarcinoom is vooral tussen 30-44 jaar, terwijl het endometrium carcinoom juist op oudere leeftijd voorkomt. Omdat er sprake is van vergrijzing nemen de absolute aantallen van het endometriumcarcinoom sterker toe, en is de verhouding tussen de verschillende tumoren veranderd. Daarnaast is door cytologische screening en behandeling van voorstadia van cervixcarcinomen de incidentie van cervixcarcinomen afgenomen. Ook de verhoudingen tussen de verschillende stadia van cervixcarcinomen is hierdoor veranderd: Stadium I is van 19% gestegen naar 45% van alle voorkomende cervixcarcinomen. Een lager stadium heeft een betere prognose. Deze vermindering van hoge stadia leidt dus tot een verbetering van de vijfjaarsoverleving.

De coïtus is een centrale factor in het ontstaan van het cervixcarcinoom. In etiologische zin bestaat er een zeer sterke relatie met het humaan papillomavirus, vooral de typen 16, 18, 33 en 45 zijn hierbij van belang. HPV wordt seksueel overgedragen en speelt zowel een rol bij het ontstaan van cervixcarcinomen als de voorstadia (dysplasie) hiervan. De expressie van virale eiwitten in geïnfecteerde cellen leidt tot chromosomale instabiliteit en een gestoorde regulatie van de groei. Deze virale eiwitten interfereren met tumorsuppressorgenen. Alleen een CIN-laesie met persisterend HR-HPV is een risico voor het ontwikkelen van cervixcarcinomen. Wanneer HPV door het lichaam geklaard wordt, zullen de cytologische afwijkingen verdwijnen.

Net als bij andere vormen van kanker zijn er meerdere genetische veranderingen in de cel noodzakelijk voordat een normale cel uiteindelijk een kankercel zal worden. Ook roken is van belang omdat dit lokaal in de cervix de werking van het immuunsysteem remt.

Morfologie

De cervix is met twee soorten epitheel bekleed: distaal en op de ectocervix bevindt zich meerlagig plaveiselepitheel en meer naar craniaal en op de endocervix ligt cilinderepitheel. De grens tussen deze beide soorten epitheel is niet scherp en verschuift met de leeftijd. Het gebied van overgang heet de squamocolumnar junction en de (pre)maligne afwijkingen van het plaveiselepitheel ontstaan in dit gebied.

De premaligne afwijkingen van de cervix ontstaan door squameuze metaplasie van endocervicaal cilindrisch epitheel. In principe is dit een fysiologisch proces, maar de cellen kunnen ook gestoord gaan uitrijpen (dysplasie). Dit uit zich in verbreding en atypie van cellen, grote kernen (die niet afplatten) en mitosen. Er wordt gesproken van een carcinoma in situ (ernstige dysplasie) als de dysplasie aanwezig is over de gehele diepte van het epitheel. Hiervoor wordt ook wel de term CIN (cervicale intra-epitheliale neoplasie) gebruikt. CIN beschrijft histologisch de mate van dysplasie. Vooral de mate van differentiatie en de hoogte tot waar mitosen voorkomen in het epitheel zijn parameters voor het vaststellen van de graad, maar daarnaast is ook kernatypie belangrijk. CIN-I is lichte dysplasie, CIN-II is matige dysplasie en CIN-III is ernstige dysplasie en carcinoma in situ. Het gaat in alle gevallen om premaligne afwijkingen.

Een adenocarcinoma in situ wordt gekenmerkt door veranderingen van de endocervicale cellen in atypische epitheelcellen met een toegenomen grootte van de kernen, meerlagigheid, mitotische activiteit en verlies van polariteit. Het afwijkende epitheel gaat abrupt over in het normale weefsel en een belangrijk kenmerk is dat het patroon van klierbuisjes behouden blijft. Wanneer de klierbuisjes geen normale structuur meer hebben, spreken we van een adenocarcinoom. Deze zijn histologisch meestal van het endocervicale type. Ook hier kunnen verschillende differentiatievormen worden aangetroffen zoals mucineus, papillair, endometrioïd en clear cell.

Van de cervixcarcinomen is ongeveer 75% een plaveiselcelcarcinoom. Bij toename van de invasie diepte, wordt de prognose steeds slechter. Tot een invasie diepte van 7mm (micro-invasief stadium Ia) is er een goede prognose en is radicale chirurgie niet noodzakelijk. Het groeipatroon, celtype en differentiatiegraad kunnen sterk wisselen.

Cytologisch onderzoek kan door middel van uitstrijkjes van de cervix (d.m.v. een spatel of brush). Een uitstrijkje van de baarmoederhals wordt verricht wanneer er klachten zijn die wijzen op de mogelijkheid van een (pre)maligne afwijking van de cervix (afwijkend vaginaal bloedverlies, afwijkende fluor, onderbuikpijn, verdachte portio). Daarnaast wordt er iedere 5 jaar bij alle vrouwen van 30-60 jaar een uitstrijkje gemaakt om vroege baarmoederhalsafwijkingen op te sporen (bevolkingsonderzoek). Bij het uitstrijkje moet materiaal vanuit de transformatiezone en endocervix worden verkregen. Het uitstrijkje wordt dan beoordeeld volgens het KOPAC-B-systeem. KOPAC-B staat voor: kompositie, ontsteking, plaveiselepitheel, andere afwijkingen, cilinderepitheel en beoordeelbaarheid.

• Beoordeelbaarheid: is het mogelijk om het uitstrijkje goed te beoordelen. Er zijn 3 klassen: B1 is goed beoordeelbaar, B2 is beperkt beoordeelbaar en B3 is niet beoordeelbaar, bijvoorbeeld door de aanwezigheid van te veel bloed, veel leukocyten of (te) weinig epitheelcellen.

• Kompositie: dit is de cellulaire samenstelling als indicatie voor het uitstrijken van de transformatiezone.

• Ontsteking: deze is onderverdeeld in de 9 groepen, waarin de meest voorkomende ziekteverwekkers zijn ondergebracht.

• Plaveiselepitheel, andere afwijkingen en cilinderepitheel: elk type cel kan een scala van afwijkingen en van reactieve en niet-neoplastische veranderingen tonen.

Vroege diagnostiek en screeningsonderzoek

Wanneer histologisch onderzoek aangewezen is, kan het weefsel op verschillende manieren worden verkregen:

• Multipele biopsieën op geleide van colposcopie en/of Schillertest: de cervix wordt met een sterke vergroting bekeken en dan wordt er een biopt genomen. De classificatie geeft de verschillende bevindingen van het biopt weer. De voorkeur gaat uit naar de colposcopie in plaats van naar de Schillertest.

• Lisbiopt: via een lis wordt de transformatiezone verwijderd. Dit kan dan bekeken worden, maar helaas zijn de snijranden hierbij niet goed te controleren.

• Conisatie: dit wordt uitgevoerd onder narcose. Hierbij wordt de volledige overgangszone en al het abnormale epitheel daarbuiten conisch meegenomen.

De PAP classificatie is gebaseerd op de afwijkingen van epitheliale cellen in het uitstrijkje (PAC-deel van KOPAC).

Weefsel voor histologisch onderzoek kan worden verkregen door:

• Multiple biopsieën met behulp van colposcopie (Schillertest). Colposcopie is voor screeningonderzoek minder geschikt, maar wordt ingezet bij cytologisch positieve uitstrijkjes. Met een microscoop op statief kan in de cervix worden gekeken. Hierbij wordt met name op de transformatie zone gelet. Door deppen met azijnzuur wordt het atypische epitheel wit. Biopten kunnen worden genomen met een excisietang of diathermische lis.

• Schillertest met een waterige jodiumoplossing wordt het normale epitheel onderscheiden van het pathologische epitheel (blijft ongekleurd).

• Lisbiopt
  Onder lokale anesthesie wordt de transformatiezone met een diathermische lis reepvormig verwijderd. Er kan meer weefsel worden onderzocht dan bij biopten. De snijranden zijn echter niet goed beoordeelbaar.

• Conisatie
  Onder algehele narcose wordt onder geleide van colposcopie de volledige overgangszone en al het abnormale epitheel weggesneden. De snijranden kunnen hierbij goed door de patholoog worden beoordeeld. Dit wordt steeds minder gedaan, doordat biopten steeds betrouwbaarder worden. indicaties voor conisatie zijn: blijvende discrepanties tussen cytologische, histologische en colposcopische bevindingen, verdenking op micro-invasie, vaststellen van de infiltratiediepte, positieve endocervix biopsieën, niet-adequate colposcopie.

Diagnostiek

In de beginfase van een cervixcarcinoom bestaat er de mogelijkheid dat de patiënte nog geen klachten heeft en de diagnose bij toeval door het bevolkingsonderzoek wordt gesteld. In een latere fase kunnen er als gevolg van necrose en proliferatieve veranderingen van het cervixweefsel de volgende klachten optreden: abnormaal vaginaal bloedverlies, contactbloedingen, abnormale fluor vaginalis, mictiestoornissen (dysurie), defecatiestoornissen, pijn in de onderbuik of rug/uitstralende pijn en lymfoedeem.

Bij lichamelijk onderzoek moet er gelet worden op zwelling van supraclaviculaire lymfeklieren aan de linkerkant, inguinale lymfeklieren en leververgroting.

Er moet speculumonderzoek plaatsvinden. Hierbij wordt er een uitstrijkje gemaakt en er wordt een zorgvuldige macroscopische inspectie van de portio onder verlichting uitgevoerd.

Het is van belang voor de kwaliteit, het aantal en de soort van de aanwezige epitheelcellen in het preparaat, dat men het cervixslijm rustig verwijderd. Het cytologische materiaal moet afkomstig zijn vanuit de transformatiezone. Naast speculumonderzoek wordt er ook een vaginaal toucher gedaan.

De differentiaal diagnose kan verschillend zijn. Als abnormaal bloedverlies op de voorgrond staat, moet er gedacht worden aan hormonale oorzaken, cervixpoliepen, afwijking in het corpus uteri en een ovariumcarcinoom. Ook moet er gedacht worden aan afwijkingen aan de urethra, blaas en rectum die de oorzaak van de bloedingen kunnen zijn. Bij jongere patiënten kan tevens een abortus, extra-uteriene zwangerschap en erosie van de cervix de oorzaak zijn.

Stadiumindeling

Uitbreiding van het infiltrerende cervixcarcinoom vindt plaats langs 3 wegen;

• Per continuitatem: de tumor groeit door in de vagina, septum rectovaginale en de blaasbodem.

• Lymfogeen: vooral paracervicaal in het parametrium en in de klierstations in het kleine bekken.

• Hematogeen: als laatste treedt er pas hematogene uitbreiding op naar lever, longen en botten.

• Over het algemeen geldt dat bij het toenemen van de invasiediepte de prognose verslechterd en er meer radicale chirurgie gewenst is.

• Er wordt gebruik gemaakt van de FIGO-indeling. Hieronder staat de indeling kort uitgelegd:

• Stadium 0: carcinoma in situ

• Stadium I: carcinoom beperkt tot cervix

• Stadium II: carcinoom breidt zich uit buiten de cervix, maar nog niet tot aan de bekkenwand.

• Stadium III: carcinoom heeft zich uitgebreid tot de bekkenwand

• Stadium IV: doorgroei van de tumor in omringende organen of metastasen op afstand

Therapie

Voordat er tot behandeling wordt overgegaan, is het belangrijk de patiënte goede informatie te verschaffen over de aard en het doel van de behandeling en de eventuele bijwerkingen.

Bij een micro-invasief carcinoom en CIN-III kan er worden volstaan met verwijdering van het pathologisch weefsel. CIN-III (ernstige dysplasie en carcinoma in situ) kan worden behandeld met cryochirurgie, lasertherapie, conisatie of diathermische lis. Bij een micro-invasief carcinoom vindt er uterusextirpatie plaats.

Bij een invasief cervixcarcinoom hangt de therapie heel erg af van het stadium van het carcinoom.

Bij stadium I en IIa worden er radiotherapie en radicale uterusextirpatie gebruikt. Dit geeft goede resultaten (de voorkeur gaat naar chirurgische behandeling). Radicale operatieve behandeling houdt het volgende in: extirpatie van de uterus, het parametrium en het paracervicale weefsel, verwijderen van een voldoende ruim vaginamanchet en bilaterale pelviene lymfadenectomie. Over het algemeen worden de ovaria bij premenopauzale vrouwen in situ gelaten, omdat de kans op uitbreiding van het cervixcarcinoom naar de ovaria zeer klein is.

De voordelen van chirurgie boven radiotherapie bij stadium I en IIa tumoren zijn: beter zicht op de tumoruitbreiding en dus op de prognose, sparen van ovaria, behoud van meer functionele vagina (minder coïtus problemen), ook vergrote lymfeklieren kunnen worden verwijderd.

Indicaties voor postoperatieve radiotherapie zijn ingroei van de tumor in het parametrium, niet vrije snijranden en metastasen in lymfeklieren. Bij grotere tumoren (>4cm) is het moeilijker om een voldoende grote vrije marge te verkrijgen. Bovendien is de kans groot dat er indicaties voor postoperatieve therapie aanwezig zijn. Gezien de gelijkwaardige kans op genezing bij radiotherapie i.p.v. chirurgie wordt daarom bij de stadia Ib2, IIb en III gekozen voor primaire radiotherapie. Hierbij wordt een combinatie van inwendige (brachytherapie) en uitwendige bestraling gegeven. Bij inwendige bestraling wordt met behulp van holle naalden het gebied van de primaire tumor selectief bestraald. Tevens is bekend dat toevoeging van wekelijks chemotherapie aan de bestraling betere kansen op overleving en lokale controle geeft. Inmiddels is dit dan ook de standaardbehandeling. Neo-adjuvante therapie met cytostatica kan bijdragen aan het beter technisch uitvoeren van de chirurgische of radiotherapeutische behandeling van grote tumoren in een vroeg stadium.

Chemotherapie wordt ook gebruikt als palliatieve therapie bij gemetastaseerd cervixcarcinoom.

De prognose voor een micro-invasieve carcinoom stadium Ia is goed: 98% van de patiënten leeft nog na vijf jaar. Voor de rest geldt:

• Stadium I: 75-90%.

• Stadium II: 45-60%.

• Stadium III: 20-25%.

• Stadium IV: 5-10%.

Bij de nacontrole moet er goed rekening worden gehouden met complicaties zoals cervixstenose, granulaties en complicaties bij volgende zwangerschappen. De nacontrole van patiënten met een invasief carcinoom wordt meestal 5 tot 10 jaar voortgezet. Men dient dan te vragen naar complicaties van de behandeling, mictie, defecatie, bloedverlies, lymfeoedeem en lage rugpijn. Er moet gynaecologisch onderzoek worden verricht. Er moet veel aandacht worden besteed aan begeleiding, voorlichting en preventieve maatregelen en rehabilitatie na afloop van de behandeling.

Maligne tumoren van het ovarium

Maligne tumoren van het ovarium zijn niet het meest voorkomend, maar ze hebben wel de slechtste prognose en het hoogste sterftepercentage van de gynaecologische tumoren. Er zijn ongeveer 12 per 100.000 nieuwe gevallen in West-Europa per jaar. Het merendeel van maligne ovariumtumoren is epitheliaal van oorsprong. Het ontstaat uit het oppervlakte-epitheel dat het ovarium bekleed (oorspronkelijk coeloomepitheel).

Over de etiologie is niet veel met zekerheid bekend. In sommige gevallen bestaan er familiaire predisposities (vaak in combinatie met een mammacarcinoom en dan gaat het om mutaties van het BRCA1 of BRCA2 gen) en tevens lijkt er een verband te bestaan met het aantal ovulaties, zodat orale anticonceptiva en hoge pariteit beschermend zouden werken. De preventie bestaat uit het verwijderen van de ovaria of orale anticonceptiva.

Hieronder staat een onderverdeling van de verschillende typen ovariumcarcinomen:

• Epitheliale tumoren: onder deze groep vallen verschillende tumoren, namelijk de sereuze, mucineuze, endometrioïde, clear-cell-tumoren en Brenner-tumoren. In deze groep komen naast goedaardige ook borderline-tumoren en kwaadaardige tumoren voor. De goedaardige mucineuze en sereuze tumoren zijn meestal uniloculaire cyste.

Bordeline tumoren groeien niet invasief, waardoor zij worden onderscheiden van maligne tumoren. Er worden verschillende type bordeline tumore onderscheiden, door hun verschillend klinisch beloop:

• Epitheliale borderline-tumoren worden gekenmerkt door celproliferatie die duidelijk groter is dan bij goedaardige tumoren. Er is echter nog geen sprake van invasieve groei. Deze sereuze bordeline tumoren komen in 25-35% van de gevallen bilateraal voor. Meestal is er ook sprake van ‘implants’ op het peritoneum. Het klinisch beloop is gunstig wanneer deze implants niet-invasief zijn.

• Mucineuze borderline-tumoren zijn zelden bilateraal of buiten het ovarium gelokaliseerd. Differentiaal diagnostisch kan gedacht worden aan een metastase van een mucineuze carcinoom (uit de tractus digestivus) of een mucineus adenocarcinoom van het ovarium stadium I.

• Borderline-tumoren van de overige typen zijn allen zeer zeldzaam. De prognose van deze typen is goed. Uit tumor-genetisch onderzoek is gebleken dat maligne tumoren en borderline-tumoren ontstaan langs onafhankelijke routes.

De epitheliale ovariumcarcinomen worden ook onderscheiden in sereus, endometrioid, mucineus, clear-cell, maligne brenner-tumoren, mengvormen en ongedifferentieerde tumoren. Vooral sereuze en endometrioide tumoren komen veel voor. De tumoren groeien erg invasief.

Door slechte differentiatie is vaak moeilijk te onderscheiden om welk type het gaat. Bij diagnostiek is van belang om de diameter, tumor type, tumorgraad en aan/afwezigheid van tumorcellen op het buitenoppervlak te bepalen. Voor ovariumcarcinomen wordt het Silverberg graderingssysteem gebruikt. Hierbij worden op basis van 3 kenmerken, punten toegerekend aan de tumor:

• Architectuur: glandulair =1, papillair =2, solide =3

• Kernpolymorfie: gering =1, matig =2, sterk =3

• Mitosen: 0-9 =1, 10-24 =2, >25 =3.

De totale punten worden bij elkaar opgeteld: Graad I (3-5 punten), Graad II (6 of 7 punten), Graad III (8 of 9 punten).

• Sex-cord stromatumoren: deze groep bestaat uit granluosaceltumoren, thecofibromen en Sertoli-Leydig-cel tumoren. Het microscopische beeld varieert. Het biologische gedrag is niet gecorreleerd aan een bepaald histologisch beeld.

• Kiemceltumoren: deze groep tumoren kan zowel in gedifferentieerde vorm als ongedifferentieerde vorm voorkomen. Hierbij bestaan er de volgende vormen: De zuivere vorm is het dysgerminoom. Deze soort tumor komt vooral tussen het 10^e en het 30^e levensjaar voor. Het zijn solide tumoren die zeer groot kunnen worden. Microscopisch is er een monotone woekering van cytoplasmarijke cellen die sterk op primordiale kiemcellen lijken. In het stroma van de tumoren komen dichte infiltraten van lymfocyten voor. De tumorcellen verspreiden zich vooral via de lymfebanen, maar ook hematogene verspreiding en doorgroei in andere organen is mogelijk. Hierdoor kan er verspreiding door de gehele buik plaatsvinden. Dysgerminomen zijn erg gevoelig voor chemotherapie en bestraling. Bij meer uitgebreide ziekten heeft de behandeling met chemotherapie de voorkeur, omdat hierbij fertiliteit kan worden behouden.

Daarnaast bestaan er ook de teratomen. Dit zijn cysteuze of solide tumoren die worden gekenmerkt door het naast elkaar voorkomen van diverse weefselsoorten, die veelal een geheel normale uitrijping tonen. Er kan onderscheid worden gemaakt in rijpe (mature), onrijpe (immature) en mono-dermale teratomen. De rijpe tumoren zijn meestal cysteus en goedaardig. Rijpe solide tumoren komen vrijwel niet voor. Goedaardige cysteuze teratomen zijn meestal opgebouwd uit goed gedifferentieerde weefsels van ectodermale afkomst zoals tanden, plaveiselepitheel, zenuwweefsel, zweetklieren en haren. Er kunnen echter ook structuren uit andere kiembladen aangetroffen worden zoals kraakbeen, vet en beenweefsel. Het treedt vooral op tijdens de geslachtsrijpe periode. In 20% van de gevallen komt het dubbelzijdig voor. Wanneer een van de weefsel in het teratoom maligne ontaard, is de prognose slecht. Onrijpe teratomen zijn veelal solide en opgebouwd uit embryonale structuren die afkomstig zijn van alle drie de kiembladen. Ze zijn altijd kwaadaardig en de prognose wordt vooral bepaald door de mate van uitbreiding en de differentiatiegraad. Het mono-dermale teratoom komt weinig voor en bestaat vrijwel geheel uit een enkel hoog-gedifferentieerd celtype.

Daarnaast bestaan er ook de endodermale sinustumoren (dooierzaktumor). Deze komen niet vaak voor (meestal tussen de 10-30 jaar). Op het microscopische beeld is er een netwerk van buisvormige structuren bekleed met een laag embryonale dooierzakcellen te zien. Deze tumoren groeien snel en gaan gepaard met doorgroei in de omgeving en uitgebreide metastasering. De prognose is dan ook slecht.

Als laatste bestaan er ook choriocarcinomen. Dit is een kiemceltumor van het extra-embryonale type. Het is erg maligne en opgebouwd uit woekerende trofoblastelementen. Het komt zelden in zuivere vorm voor, maar meestal in combinatie met andere kiemceltumortypen. Het is gevoelig voor chemotherapie. De mogelijkheden van behandeling zijn sterk verbeterd, waardoor de prognose toch gunstig is. Meestal komt het voor op 20 jarige leeftijd.

• Uitbreiding van ovariumcarcinomen (metastasen)

Ovarium tumoren breiden zich uit in de tuba, uterus en lymfogeen naar het andere ovarium. Wanneer de tumor door het kapsel groeit, ontstaan metastasen in de serosa. Dan kunnen tumorcellen gemakkelijk meegevoerd worden door peritoneaal vocht, waardoor er metastasen ontstaan in de gehele buikholte. Vooral het omentum en he diafragma zijn voorkeursplekken voor metastasen. Lymfogeen draineren de ovaria op de lymfeklieren para-aortaal en para-cavaal. Ook hier kunnen metastasen worden gezien. Er kan zichtbare ascites optreden, deels door verstopping van lymfevaatjes.

• Metastatische tumoren in het ovarium: 10-15% van de maligne ovariumtumoren wordt veroorzaakt door metastasen. Vaak zijn dit metastasen van een coloncarcinoom, mammacarcinoom of maagcarcinoom.

Diagnostiek

De slechte prognose is voornamelijk te wijten aan het gegeven dat de tumor in het vroege stadium vrijwel geen klachten geeft, waardoor ongeveer 70% van de patiënten pas onder behandeling komt in een al vergevorderd stadium. De belangrijkste klachten die de arts aan een ovariumcarcinoom moeten doen denken, zijn een opgezette buik of vage buikklachten en abnormaal bloedverlies. In een later stadium vindt men anorexie, vermageringen, soms rugpijn en klachten bij de mictie en defecatie. Bij het lichamelijk onderzoek worden de mammae gepalpeerd (omdat er een duidelijk verband bestaat tussen tumoren van de mamma en het ovarium). Zeer belangrijk is het onderzoek van de buik. Alle ovariumgezwellen veroorzaken een demping bij percussie. Bij het gynaecologisch onderzoek wordt naar adnexzwellingen gevoeld en er kunnen bij metastasen in het cavum Douglasi vaste en irregulaire weerstanden achter de uterus worden gevoeld.

Bij tumoren in het kleine bekken is de differentiatie met een tumor van de uterus het belangrijkste. Een belangrijke aanvullende diagnostische methode is vaginale echografie. Ook de mogelijkheid van metastasen vanuit andere tumoren moet overwogen worden. Cysteuze tumoren zijn bij echoscopisch onderzoek goed vast te stellen.

De overige diagnostiek is vooral gericht op het uitsluiten van andere afwijkingen en het vaststellen van metastasen. Hiervoor kan gebruik worden gemaakt van een CT-scan, MRI, een thoraxfoto en een X-colon. Het belangrijkste blijven echter de bevindingen bij laparotomie. Spoelvocht en buikvocht moeten cytologisch worden onderzocht.

Helaas geeft vroege diagnostiek op dit moment nog niet voldoende resultaat om de toepassing op grote schaal te gebruiken.

Voor de therapie en de prognose is de chirurgische stadiering van het ovariumcarcinoom heel erg belangrijk.

Stadiumindeling

Bij de maligne ovariumtumoren wordt de stadiering uitgevoerd op basis van de bevindingen tijdens de operatie en op basis van het histologische onderzoek. De stadiumindeling van deze tumor is als volgt:

• Stadium Ia: groei beperkt tot 1 ovarium, het kapsel is intact en er is geen ascites

• Stadium Ib: groei beperkt tot beide ovaria, het kapsel is intact en er is geen ascites

• Stadium Ic: stadium Ia of Ib met ascites, tumor op het ovariumoppervlak of kapselruptuur of met spoelvocht waarin maligne cellen aanwezig zijn.

• Stadium IIa: groei in 1 of beide ovaria met uitbreiding naar uterus en/of tubae.

• Stadium IIb: idem met uitbreiding naar andere structuren in bekken.

• Stadium IIc: stadium IIa of IIb met tumor op het ovariumoppervlak of kapselruptuur of met ascites/spoelvocht met maligne cellen.

• Stadium III: groei in 1 of beide ovaria met uitbreiding in de buikholte buiten het bekken of uitbreiding van de tumor binnen het kleine bekken naar dunne darmlissen of het omentum.

• Stadium IIIa: negatieve lymfeklieren en uitbreiding buiten het bekken slechts microscopisch.

• Stadium IIIb: negatieve lymfeklieren en uitbreiding buiten het kleine bekken kleiner dan 2cm in diameter.

• Stadium IIIc: uitbreiding buiten kleine bekken meer dan 2cm in diameter en/of positieve retroperitoneale of inguinale lymfeklieren.

• Stadium IV: metastasen buiten de buikholte of parenchymateuze levermetastasen, het aanwezige pleuravocht dient maligne cellen te bevatten.

Therapie

De therapie hangt af van de leeftijd en conditie van de patiënte en van de aard, de uitbreiding en de differentiatiegraad van de tumor. De meeste ovariumcarcinomen zullen op het moment van ontdekken al uitgebreid zijn in de buikholte (stadium III en IV). De juiste behandeling bestaat dan over het algemeen uit het verwijderen van de uterus en beide adnexa, in combinatie met het verwijderen van het omentum en zoveel mogelijk tumorweefsel dat verder nog aanwezig is. Dit noemen we cytoreductieve chirurgie of debulking.

Het doel van deze operatie is het verkleinen van tumorlaesies, zodat chemotherapie een beter resultaat geeft. Kleinere tumorlaesies zijn over het algemeen beter doorbloed en hebben een hogere groeifractie. Deze beide factoren maken deze laesies gevoeliger voor chemotherapie. Naast operatie is het optimaal gebruik van chemotherapie essentieel in de behandeling van patiënten met een ovariumcarcinoom.

De kans op overleving is gelijk bij adjuvante en neo-adjuvante chemotherapie. Wanneer er bij de eerste operatie niet voldoende tumorweefsel is verwijderd, is het zinvol een nieuwe operatie uit te voeren na drie kuren chemotherapie. Patiënten uit stadium IIb, III en IV ondergaan een cytoreductieve operatie in combinatie met chemotherapeutische behandeling.

Tijdens de behandeling is de tumormerkstof CA125 in het serum van belang voor de activiteit van niet-mucineuze epitheliale tumoren. Het bijhouden van deze tumormerkstof geeft dus informatie over het succes van de behandeling en geeft tijdens de follow-up informatie over het optreden van eventuele recidieven.

De behandeling van vroege stadium ovariumcarcinomen bestaat uit adequate en complete chirurgische stadiëring, zodat kleine tumordeposities in de lymfeklieren en buikholte kunnen worden uitgesloten.in principe wordt hierna geen adjuvante chemotherapie gegeven. Pas wanneer stadiëring niet goed mogelijk is, wordt adjuvante chemo gegeven.

De prognose is slecht, omdat het grootste deel van de patiënten (ongeveer 70%) pas in een laat stadium ontdekt wordt en onder behandeling komt. Hieronder de vijfjaarsoverleving:

• Stadium I: 60-85%.

• Stadium II: 50%.

• Stadium III en IV: 30-35%.

Controle van de behandelde patiënten zal ten minste vijf jaar en het liefste tien jaar worden voortgezet. Er moet palpatie van de lymfeklierstations, lever en abdomen plaatsvinden. Ook moet er gynaecologisch onderzoek worden verricht. Bij verdenking op een recidief zijn aanvullend beeldvormend onderzoek en cytologische puncties van betekenis. Bij een recidief na primaire behandeling kan er in het algemeen geen genezing meer worden bereikt. Begeleiding en palliatieve therapie spelen bij ovariumcarcinomen daarom ook een grote rol. Zo kunnen regelmatige ascitespuncties verlichting geven en kunnen er met cytostatica aanzienlijke en vaak langdurige remissies worden bereikt.

Het tubacarcinoom

Deze tumor is erg zeldzaam: er zijn in Nederland maar 10 tot 20 nieuwe gevallen per jaar. De etiologie is niet bekend. Morfologisch is er vrijwel altijd sprake van een papillair adenocarcinoom dat uitgaat van het epitheel in de tuba. Het onderscheidt met een endometrium of ovaria carcinoom is moeilijk.

De symptomen en palpatoire bevindingen lijken sterk op die van het ovariumcarcinoom, vandaar dat het tubacarcinoom vaak pas tijdens een operatie ontdekt wordt. Klachten zijn intermenstrueel bloedverlies, pijn in de onderbuik en geel-waterige vaginale afscheiding. Meer dan 15% van de tubacarcinomen komt bilateraal voor, zodat conservatief opereren dus geen optie is. De prognose van dit carcinoom is slecht.

Naast deze tumoren, bestaan er ook tumoren van de vulva, vaginatumoren en choriocarcinomen.

Tumoren van de vulva

Dit is typisch een tumor die bij oudere vrouwen voorkomt: ongeveer 80% van de patiënten is ouder dan 65 jaar. Ondanks dat de vulva gemakkelijk toegankelijk is voor diagnostische handelingen, is de periode tussen het ontstaan van de klachten en het verrichten van onderzoek vaak lang. Dit komt zowel door patients delay (60% van de gevallen) en door doctors delay van meer dan drie maanden (30% van de gevallen). De patients delay komt vaak door schaamte. De doctors delay doordat artsen niet snel denken aan een vulvacarcinoom, door de lage incidentie. Ze schrijven eerder een zalfje voor tegen een schimmelinfectie (door de jeuk.

Risicofactoren voor het ontwikkeling van een vulvacarcinoom zijn roken, dystrofie van de vulva, vulvaire of cervicale intra-epitheliale neoplasie (VIN, CIN), immuundeficiëntie en het doormaken van een HPV infectie. Het lijkt dat er twee onafhankelijke ontstaanswijzen bestaan: de eerste is gerelateerd aan mucosale infecties met HPV (vooral bij jongere vrouwen) en de tweede is gerelateerd aan een chronische ontsteking van de vulva (dystrofie, vooral bij oudere vrouwen). De etiologie echter is niet met zekerheid bekend, maar uitwendige en chronische prikkeling zijn waarschijnlijk de belangrijkste factoren. Preventieve maatregelen zouden het voorkomen en doelmatig behandelen van geslachtsziekten, een goede hygiëne zonder gebruik van middelen en het tijdig behandelen van dystrofieën met bijvoorbeeld corticosteroïden kunnen zijn. De invasieve carcinomen van de vulva zijn voornamelijk plaveiselcelcarcinomen. Soms treden ze multifocaal op en groeien ze per continuitatem door in het rectum, de vagina en urethra. Dieptegroei treedt meestal pas veel later op. Metastasering is vrijwel volledig lymfogeen en metastasen buiten het bekken zijn relatief zeldzaam.

Premaligne afwijkingen

Premaligne afwijkingen komen vaak voor bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar. Er is sprake van dystrofie van de vulva wanneer er een sterk verbrede of smallere epitheellaag dan normaal aanwezig is. De hyperplastische vorm (verbrede epitheellaag) kan gepaard gaan met atypie.

In de vulva worden er twee vormen van intra-epitheliale neoplasmata onderscheiden. De klassieke vorm heeft overeenkomsten met de premaligne afwijkingen van de cervix en de term VIN (vulvaire intra-epitheliale neoplasie) wordt hiervoor gebruikt.

Men maakt onderscheid tussen VIN-I (lichte dysplasie), VIN-II (matige dysplasie) en VIN-III (ernstige dysplasie of carcinoma in situ). Een carcinoma in situ toont een histologisch beeld dat zich slechts van een carcinoom onderscheid door het ontbreken van invasie. In ongeveer 5-10% van de gevallen gaat het om in een invasief carcinoom. De klassieke vorm is sterk gerelateerd aan HPV en komt vaak bij jonge vrouwen voor. De tweede vorm betreft de zogenoemde gedifferentieerde VIN. Deze afwijking toont atypie in de basale lagen, rijpt goed uit en is meestal HPV-negatief. Het komt vaker bij oudere vrouwen voor.

De ziekte van Paget van de vulva is een carcinoma in situ die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van talrijke grote en bleke cellen. In ongeveer een kwart van de gevallen gaat het gepaard met een vaak vrij diep gelegen adenocarcinoom, uitgaande van de zweetklieren. Het kan ook samengaan met meerdere andere adenocarcinomen in de tractus genitalis.

Maligne tumoren

Ongeveer 2-5% van de maligne tumoren van de geslachtsorganen is gelokaliseerd op de vulva. In 90% van de gevallen betreft het een plaveiselcelcarcinoom, soms een maligne melanoom (5%), een adenocarcinoom (2%) of een basaalcelcarcinoom (2%). De andere overige tumoren zijn nog zeldzamer. Daarnaast (10%) komen er nogal eens metastasen voor in de vulva.

Plaveiselcelcarcinomen zijn meestal hoog gedifferentieerd en verhoornend. Ongeveer de helft wordt veroorzaakt door oncogene HPV-typen en dit is dan ook vaak aanwezig in plaveiselcelcarcinomen bij jongere vrouwen. Het aangeven van de dieptegroei van het carcinoom is van belang vanwege de toenemende kans op lymfekliermetastasen bij verdere groei. 30-60% van de patiënten met een vulvacarcinoom heeft metastasen in regionale lymfeklieren.

Het verruceus carcinoom is een variant van het plaveiselcelcarcinoom en microscopisch toont deze tumor een papillaire opbouw. Het bestaat uit hoog gedifferentieerd epitheel met geringe atypie en oppervlakkig uitgebreide hoornafzetting. Infiltratieve groei is vaak moeilijk waarneembaar. Lymfekliermetastasen treden zeer zelden en laat op in vergelijking met het plaveiselcelcarcinoom. Radiotherapie kan een gunstige invloed hebben op het beloop.

Melanomen van de vulva zijn erg zeldzaam. Voor onderscheid met andere tumoren is in het geval van amelanotische tumoren immuno-histologisch onderzoek aangewezen. De belangrijkste parameter voor het voorspellen van het biologische gedrag is de dieptegroei van maligne melanomen.

FIGO stadiëring van het vulvacarcinoom:

• Stadium I: tumor is beperkt tut de vulva en/of het perineum. Er zijn geen lieskliermetastasen.

• Stadium II: de tumor breidt uit naar perineale structuren (urethra, vagina en anus). Er zijn geen lieskliermetastasen.

• Stadium III: er zijn lieskliermetastasen. De tumor breidt mogelijk ook uit naar perineale structuren.

• Stadium IV: de tumor invaseert andere regionale structuren of er zijn metastasen op afstand.

Diagnostiek

In volgorde van voorkomen zijn de klachten: jeuk, een voelbaar knobbeltje, (bloederige) afscheiding en pijn. Vooral bij pijn bij de mictie bij oudere vrouwen moet men aan deze tumoren denken. Ook palpatie van de liesklieren is hierbij belangrijk.

De inspectie en palpatie zijn belangrijk. Vaste knobbels die soms slecht te verschuiven zijn, ulceratie en een bloemkoolachtig aspect moeten de arts doen denken aan een vulvacarcinoom. Voor een carcinoma in situ zijn pigmentverschuiving en papilvorming de beste aanwijzingen.

De diagnose kan slechts middels een biopt worden gesteld. Er moet worden vastgesteld hoe ver de tumor reikt ten opzichte van de vagina, urethra en het rectum. Er moet een vaginaal toucher worden verricht, waarbij men in ver gevorderde gevallen metastasen tegen de bekkenwand zal kunnen vinden. Meestal treedt er dan ook lymfestuwing op in het been. De beeldvorming is gericht op de organen waarin de meeste metastasen zich voordoen. Daarom worden er een X-thorax en een CT-scan of MRI van het abdomen, kleine bekken, liezen en vulva gemaakt.

De stadiumindeling berust op histologisch onderzoek. De meest recente classificatie is de FIGO-classificatie

Therapie

Wanneer is sprake is van een VIN-III kan de behandeling volstaan met lokale excisie of een simpele vulvectomie. Ook kan worden behandeld met lastertherapie, 5-FU-zalf of imiquimod. Bij invasieve tumoren (stadium I-III) wordt er meestal een radicale excisie van de primaire tumor uitgevoerd, waarbij er gestreefd wordt naar macroscopische vrije marges van 1,5 cm. Indien er sprake is van een multifocale tumor, een tumor in een verder ook sterk afwijkende vulva of in het geval van een recidief valt het te overwegen om een vulvectomie uit te voeren. Daarnaast wordt het aangeraden een deel van het vetweefsel en de liesklieren te verwijderen. Bij stadium I tumoren is een radicale lokale resectie van de tumor voldoende. Postoperatieve radiotherapie kan worden uitgevoerd bij lymfkliermetastasen in de lies en bij onvoldoende radicale resectie van de tumor. Met name de verwijdering van de liesklieren leidt tot veel bijwerkingen, zowel op de korte als de lange termijn. Daarom wordt er vaak een schildwachtklierprocedure verricht.

Radiotherapie kan een alternatief vormen bij zeer vergevorderde tumoren waarbij anders een zeer ingrijpende operatie zou moeten plaatsvinden. Dit gaat echter vaak gepaard met mucositis, blaarvorming en pijnlijke ontvelling van de vulva. Soms wordt er hierbij ook chemotherapie gegeven, om het effect te versterken. Vervolgens wordt de eventuele resttumor chirurgisch verwijderd.

In het geval van een basaalcelcarcinoom kan er worden volstaan met lokale excisie.

Prognose en follow-up

De vijfjaarsoverleving is als volgt:

Stadium I: 85-95%

Stadium II: 65-80%

Stadium III: 25-40%

Stadium IV: 25%.

Aanwezigheid van lymfekliermetastasen verslechtert de prognose, maar maakt deze niet uitzichtloos.

Postoperatieve complicaties betreffen vooral wondinfecties en een gestoorde wondgenezing. Het is belangrijk aandacht te bieden aan de behandeling van lymfeoedeem aan de benen. Dit komt in 50% de gevallen voor. Bij een lokaal of regionaal recidief kan er opnieuw een operatie worden uitgevoerd. Bij een lymfeklierrecidief en een lokaal uitgebreid proces kan (postoperatieve) radiotherapie aangewezen zijn. Ook psychologische begeleiding van de patiënte is heel belangrijk.

Testis en epididymis

Voor de epididymis geldt dat de meest voorkomende en belangrijkste aandoeningen inflammatoire ziekten zijn. Bij de testis komen tumoren echter het vaakste voor.

Aangeboren anomalie

Met uitzondering van het niet indalen van de testes (cryptorchisme) zijn aangeboren afwijkingen van de testes extreem zeldzaam. Zo kunnen de testes zijn gefuseerd (synorchisme) of kunnen een of allebei de testes afwezig zijn.

Cryptorchisme komt voor bij 1% van de jongens van 1 jaar oud. Hierbij zijn de testis niet goed ingedaald in het scrotum. Meestal komt het unilateraal voor, maar in een kwart van de gevallen is het bilateraal. De ontwikkeling stagneert en uiteindelijk blijft er kraakbenig bindweefsel over met verdikking van de basaalmembraan. Meestal komt het geïsoleerd voor, maar het kan samengaan met andere malformaties van de tractus genitalis. Normaal gesproken vindt de afdaling in twee fasen plaats: eerst de transabdominale fase, gemedieerd door een hormoon dat mullerian-remmende substantie wordt genoemd en daarna de fase dat de testis afdaalt in het inguinale kanaal tot in het scrotum, gemedieerd door androgenen. In veruit de meeste gevallen gaat er iets mis in de tweede fase. Ondanks dat het indalen wordt gemedieerd door hormonen, is cryptorchisme slechts zelden geassocieerd met een hormonale aandoening. Het is asymptomatisch, maar kan gepaard gaan met steriliteit en expositie aan trauma tegen ligamenten en botten. Er kan zich een inguinale hernia voordoen en daarnaast bestaat er een grotere kans op testiculaire kanker.

Regressieve veranderingen

Atrofie is een regressieve verandering met verschillende oorzaken: progressieve atherosclerotische vernauwing van de bloedtoevoer op oudere leeftijd, inflammatie, cryptorchisme, ondervoeding en cachexie, straling en anti-androgenen.

Ook komt het voor bij het Syndroom van Klinefelter. Het is het eindstadium van testiculaire verwonding. Het leidt tot een vermindering van de vruchtbaarheid.

Inflammatie

Inflammatie komt vaker voor in de epididymis dan in de testis. Het meest voorkomend in de epididymes zijn: Gonorroe (gepaard gaande met veel destructie) en tuberculose (begint in de epididymis en kan zich verspreiden naar de testis). Syfilis tast als eerste de testis aan. Inflammatie van de epididymis en testis kan ook voorkomen bij infecties van de urinewegen, waarbij de pathogenen de epididymis en de testes bereiken via de vas deferens of lymfevaten. Daarnaast kan het voorkomen als auto-immuunaandoening en bij de bof.

Vasculaire aandoeningen

Draaiing van de veneuze vaatstreng zorgt ervoor dat de veneuze afvloed van de testis stagneert. De arteriën blijven echter nog wel open. Hierdoor ontstaat er een bloedophoping, gevolgd door een infarct. Er zijn twee vormen van testiculaire torsio bekend: neonatale torsio treedt op in de baarmoeder of kort na de geboorte. Er is hierbij geen sprake van een anatomisch defect. Torsio op oudere leeftijd komt ook voor. Het gaat dan gepaard met plotselinge testiculaire pijn bij adolescenten. Dit gaat wel gepaard met een anatomisch defect. Het is een noodgeval: wanneer er binnen 6 uur wordt behandeld bestaat er een goede kans dat de testis levensvatbaar blijft.

Tumoren van de zaadstreng en paratesticulaire tumoren

Lipomen komen het meeste voor in de zaadstreng. Meestal gaat het hierbij niet om een echt neoplasma, maar om retroperitoneaal vetweefsel dat in het inguinale kanaal terecht is gekomen ten tijde van een hernia.

De meest voorkomen goedaardige paratesticulaire tumor is de adenomatoïde tumor. Deze gaat uit van het mesotheel en komt voor aan de bovenpool. Maligne tumoren zijn juist vaker aan het distale einde gelokaliseerd.

Testiculaire tumoren

Er zijn veel verschillende tumoren mogelijk en deze worden onderverdeeld in twee grote groepen: tumoren van de geslachtscellen (ongeveer 95%, agressief, maar meestal wel te genezen) en tumoren van het sex-cord-stroma (meestal goedaardig).

Tumoren van de geslachtscellen (kiemcellen): hierbij spelen omgevingsfactoren een belangrijke rol en het is geassocieerd met een spectrum aan aandoeningen zoals cryptorchisme. Daarnaast bestaat er een sterke familiaire predispositie. Er wordt bij deze groep onderscheid gemaakt in seminomen en niet-seminomen. De seminomen lijken qua differentiatierichting op primitieve kiemcellen, terwijl de niet-seminomen zich gedragen als een soort pluripotente embryonale cellen.

• Seminomen komen het meeste voor met een piekincidentie rond de 30 jaar. Het zijn tumoren die bestaan uit cellen die lijken op primordiale geslachtscellen of vroege gonocyten.

• Spermatocytische seminomen komen niet veel voor. De patiënten zijn meestal ouder dan 65 jaar. Het is een langzaam groeiende tumor zonder metastasering. Hierdoor is de prognose zeer goed.

• Embryonale carcinomen komen het meeste voor bij patiënten van 20 tot 30 jaar. Deze tumoren zijn agressiever dan seminomen.

• Dooierzaktumoren staan ook wel bekend als endodermale sinustumoren. Dit is de meest voorkomende testiculaire tumor bij kinderen tot drie jaar. De prognose is goed. Bij ouderen komt de pure vorm niet vaak voor: meestal wordt het gezien in combinatie met een embryonaal carcinoom.

• Choriocarcinomen zijn zeer maligne testiculaire tumoren. Het gaat om kleine tumoren, die vaak leiden tot necrose en bloedingen.

• Teratomen vallen onder een groep complexe testiculaire tumoren met verschillende cellulaire en organoïde componenten. Het ontstaat uit meer dan een kiemblad, waardoor het heterogene tumoren zijn. Het kan voorkomen op vrijwel elke leeftijd. Soms wordt er een maligne component binnen het teratoom aangetroffen.

• Gemengde tumoren bestaan uit meer dan een type tumor. Dit is bij ongeveer 60% van de testiculaire tumoren het geval.

Pijnlijke vergroting van de testis is een karakteristiek kenmerk van neoplasmata van de geslachtscellen. Elke solide testiculaire massa moet worden beschouwd als een neoplasma, totdat het tegendeel is bewezen. De standaard behandeling bestaat uit radicale orchiectomie.

Lymfogene metastasering komt veel voor bij alle vormen. Als eerste worden over het algemeen de retroperitoneale paraortale lymfeklieren aangedaan, omdat deze draineren op de testis. Hematogeen metastaseert de primaire tumor naar de longen, lever, hersenen en botten.

Niet-seminomen vertonen in vergelijking met de seminomen een agressiever gedrag en hebben over het algemeen ook een slechtere prognose.

Er worden drie stadia onderscheiden:

• I: de tumor blijft beperkt tot de testis, epididymis en zaadstreng

• II: is er sprake van verspreiding op afstand naar retroperitoneale klieren onder het diafragma

• III: er is sprake van metastasering naar klieren buiten de retroperitoneale klieren boven het diafragma

Tumoren van de geslachtscellen geven vaak polypeptide hormonen en verschillende enzymen af, die kunnen worden gedetecteerd in het bloed. Voorbeelden zijn HCG, LDH en AFP. Deze zijn van waarde bij de diagnostiek en monitoring van behandeling van de tumoren.

De prognose hangt in grote mate af van het klinische stadium en het histologische type. Seminomen hebben de beste prognose: ze zijn extreem gevoelig voor radiotherapie en blijven vaak gelokaliseerd.

Tumoren van het sex cord-gonadale stroma

De belangrijkste typen zijn de Leydig cel tumoren en de Sertoli cel tumoren:

• Leydig cel tumoren kunnen zich voordoen op elke leeftijd, maar worden meestal gezien bij patiënten tussen de 20 en 60 jaar. Zoals bij andere testiculaire tumoren is de meest voorkomende presentatie testiculaire zwelling. Bij sommige patiënten is gynaecomastie echter het eerste symptoom.

• Sertoli cel tumoren zijn meestal niet hormonaal actief. Ze presenteren zich als een testiculaire massa. Het gaat meestal om goedaardige tumoren.

Gonadoblastomen zijn zeldzame neoplasmata, bestaande uit een mix van geslachtscellen en gonadale stroma elementen. In sommige gevallen wordt de component van de geslachtscellen maligne en geeft dan aanleiding tot een seminoom.

Een andere niet veel voorkomende tumor van de testis is een testiculair lymfoom. Hierbij is het zenuwstelsel vaker betrokken.

Diverse laesies van de tunica vaginalis

De tunica vaginalis is een mesotheel oppervlak aan de buitenkant van de testis. Er kan accumulatie van sereuze vloeistof plaatsvinden (hydrocele), wat leidt tot een vergroting van de scrotale zak. Hematocele duidt op de aanwezigheid van bloed in de tunica vaginalis. Chylocele refereert naar de accumulatie van lymfe in de tunica en dit wordt bijna altijd gevonden bij patiënten met elefantiasis. Spermatocele duidt de aanwezigheid van cystische accumulatie van zaad aan in de gedilateerde efferente ducten van de rete testis. Ten slotte bestaat er ook varicocele. Dit is een gedilateerde vene in de zaadstreng.

De prostaat

De prostaat is een retroperitoneaal gelegen orgaan. Het omringt de nek van de blaas en urethra. Het parenchym van de prostaat kan worden onderverdeeld in vier afzonderlijke biologische en anatomische zones of regio’s: de perifere zone, centrale zone en overgangszone en de regio van de anterieure fibromusculaire stroma. De type proliferatieve laesies zijn voor elk van deze zones verschillend. Zo ontstaan de meeste carcinomen vanuit de perifere zone en de meeste hyperplasieën ontstaan vanuit de overgangszone.

Histologisch bestaat de prostaat uit klieren, omgeven door twee cellagen: een basale laag van lage kubische epitheelcellen bedekt met een laag van secretoire cellen (cilindrische epitheelcellen). De klieren zijn van elkaar gescheiden door fibromusculair stroma. Testiculaire androgenen controleren de groei en overleving van de cellen van de prostaat. Castratie leidt dan ook tot atrofie van deze cellen door apoptose.

Er zijn drie pathologische processen die de prostaat regelmatig aandoen: inflammatie, benigne nodulaire vergroting (komt veruit het meeste voor en wordt ook wel eens als een normaal verouderingsproces gezien) en tumoren.

Inflammatie

Ontsteking van de prostaat (prostatitis) kan worden onderverdeeld in verschillende categorieën: acute en chronische bacteriële prostatitis, chronische abacteriële prostatitis en granulomateuze prostatitis.

• Acute bacteriële prostatitis is meestal het gevolg van bacteriën die urineweginfecties veroorzaken. De meest voorkomende verwekker is dan ook E. coli, maar ook stafylokokken, enterokokken en gram-negatieve bacteriën kunnen de verwekker zijn. Meestal komen deze pathogenen in de prostaat terecht door middel van reflux van urine. Vaak zijn de bacteriën ook afkomstig van een andere focus elders in het lichaam. Soms zijn cystoscopie en katheterisatie de oorzaak. Klinisch gaat acute bacteriële prostatitis gepaard met koorts, dysurie en koude rillingen. De diagnose wordt gesteld op urinekweken en het klinische beeld. Morfologisch kunnen er meerdere verspreide abcessen te zien zijn, gebieden met necrose of diffuus oedeem.

• De diagnose chronische bacteriële prostatitis is moeilijk te stellen en ook moeilijk te behandelen. Klinisch kan het zich voordoen met lage rugpijn, dysurie en perineaal en suprapubisch ongerief. Het kan echter ook asymptomatisch zijn. Patiënten hebben vaak een voorgeschiedenis van herhaaldelijke urineweginfecties, veroorzaakt door hetzelfde organisme. De meeste antibiotica penetreren de prostaat slecht, waardoor de bacteriën relatief veilig zijn op deze plek. De verwekkers zijn hetzelfde als bij de acute bacteriële prostatitis.

• De meest voorkomende vorm is echter chronische abacteriële prostatitis. Klinisch is dit niet te onderscheiden van de chronische bacteriële prostatitis. Er is echter geen sprake van een voorgeschiedenis met herhaaldelijke urineweginfecties.

• Granulomateuze prostatitis kan zowel specifiek (pathogeen kan worden geïdentificeerd) als aspecifiek zijn. De non-specifieke variant komt relatief vaak voor. Het representeert een reactie op secreties van gereputeerde ducten en acini van de prostaat. Schimmelinfecties kunnen voorkomen bij mensen die immuun gecompromitteerd zijn. De meest voorkomende oorzaak is echter het inbrengen van BCG in de blaas bij de behandeling van superficiële blaaskanker. BCG is een mycobacterie. Er ontstaat een histologisch beeld dat niet te onderscheiden is van systemische tuberculose.

Goedaardige vergroting van de prostaat

Dit komt heel vaak voor bij mannen ouder dan 50 jaar. De pathofysiologie is complex. Het wordt gekenmerkt door hyperplasie van stroma en epitheliale cellen, resulterend in de formatie van grote, tamelijk discrete nodules in de peri-urethrale regio van de prostaat. Wanneer deze nodules te groot worden, kunnen ze het urethrale kanaal vernauwen. Dit kan leiden tot obstructie van de urethra, wat mictieklachten veroorzaakt. Ook contractie van gladde spiercellen draagt hieraan bij.

Bovendien ontstaat er hypertrofie en zwelling van de blaas, doordat de urine uitstroom wordt belemmerd. Door de urineretentie kunnen er makkelijker infecties optreden. Patiënten merken dan ook dat ze vaker naar het toilet moeten, hebben nycturie (het verschijnsel waarbij iemand 's nachts moet opstaan om te plassen), dysurie en moeite met starten en stoppen van de urinestroom. Ze lopen een verhoogde kans op bacteriële infecties van de blaas en nieren.

In milde gevallen kan worden behandeld met verminderde inname van drinken en vermindering van alcohol- en cafeïnegebruik. Vaak worden alfablokkers voorgeschreven, omdat deze de contractie van gladde spiercellen doen verminderen. Ook kan er een operatie worden gedaan.

De oorzaak is waarschijnlijk een verminderde celdood. Dit resulteert in de accumulatie van verouderde cellen in de prostaat. Stromale cellen zijn verantwoordelijk voor androgeen-afhankelijk groei van de prostaat. Hierdoor ontstaat er de combinatie van verminderde celdood met cellulaire proliferatie. Het is geen premaligne afwijking.

Tumoren

Het adenocarcinoom van de prostaat is de meest voorkomende soort kanker bij mannen. Het kent een verscheidenheid aan klinische gedrag: variërend van agressieve dodelijke vormen tot incidenteel ontdekte klinisch niet significante tumoren. Lokale uitbreiding van de tumor betreft meestal het weefsel rondom de prostaat, seminale blaasjes en de basis van de blaas. Dit laatste kan leiden tot obstructie. Metastasering vindt aanvankelijk lymfogeen plaats. Hematogeen zaait het zich meestal uit naar botten, voornamelijk van de wervelkolom. Er kunnen echter ook laesies voorkomen in andere organen, maar dit komt niet zo vaak voor.

Het komt vooral voor bij mannen ouder dan 50 jaar. Screening begint bij mannen met een verhoogd risico op een leeftijd van 40 jaar. Over de oorzaak van prostaatkanker is nog niet veel bekend. Verschillende factoren zoals leeftijd, ras, familiegeschiedenis, hormonale levels en omgevingsfactoren spelen waarschijnlijk een rol. Naast erfelijke factoren speelt de omgeving een belangrijke rol. De groei en ontwikkeling van veel prostaatcarcinomen is afhankelijk van androgenen. Dit geldt ook voor de normale cellen van de prostaat. Androgenen binden aan de androgeen receptoren en induceren dan de expressie van pro-groei en pro-overleving genen. Het belang van deze hormonen komt ook naar voren uit het gegeven dat castratie of behandelingen met antiandrogenen meestal leiden tot regressie van de ziekte. Helaas zullen de meeste tumoren (door verschillende mechanismen zoals mutaties) resistent worden voor deze blokkade.

Daarnaast bestaat er veel interesse naar de rol van een positieve familieanamnese. Deze mannen hebben namelijk een verhoogde kans op het ontwikkelen van prostaatkanker en ze ontwikkelen prostaatkanker op een jongere leeftijd. Een belangrijk gen dat hierbij betrokken is BRCA2. Dit is een tumorsuppressor gen en wanneer deze gemuteerd is, is de kans op het ontwikkelen van prostaatkanker 20 keer verhoogd.

Er zijn echter ook veel andere loci bekend en tevens kunnen zich somatische mutaties voordoen. Verschillende genen worden stilgelegd. Deze kunnen ervoor zorgen dat normale epitheelcellen meer invasief worden. Naast PSA zijn er verschillende genen en eiwitten die kunnen dienen als biomarkers voor prostaatkanker. Sommige hiervan spelen een directe rol in de biologie van de ziekte. Zo is er relatief vaak sprake van verlies aan E-cadherine.

PIN is de voorloper van een invasief carcinoom. Het systeem dat gebruikt voor de gradering van prostaatkanker is het Glaeson systeem. Hierbij bestaan er vijf graden op basis van differentiatie en glandulaire patronen van het prostaatweefsel. Meestal komen er meerdere graden weefsels voor in één prostaat. De graden van de twee meest voorkomende differentiatieweefsels worden bij elkaar opgeteld. Wanneer er dan bijvoorbeeld sprake is van een graad 3 in combinatie met graad 4, wordt de Glaeson score 7. Wanneer er slechts sprake is van een patroon, wordt deze behandeld alsof de primaire en secundaire graad hetzelfde zijn en wordt het nummer dus verdubbeld. De Glaeson score loopt dan dus van 2 (beste gedifferentieerd) tot en met 10 (slechts gedifferentieerd). Gradering is belangrijk omdat graad en stadium de beste prognostische voorspellers zijn. Daarnaast is het belangrijk om de juiste therapie te kunnen kiezen.

Gelokaliseerde prostaatkanker gaat niet gepaard met symptomen en wordt vaak ontdekt door een verdachte knobbel bij rectaal toucher of door verhoogde levels PSA in het serum. De meeste tumoren komen voor in de periferie (verder weg van de urethra) zodat symptomen hiervan pas laat zullen optreden. Patiënten met een vergevorderde tumor kunnen zich presenteren met deze klachten van de urinewegen. Slechts heel zelden presenteren patiënten zich als eerste met lage rugpijn ten gevolge van metastasering in de wervelkolom. De prognose is in dat geval slecht.

Middels digitale screeningsonderzoeken kunnen prostaatcarcinomen soms in een vroeg stadium worden ontdekt, maar de sensitiviteit en specificiteit zijn laag. Een transrectale naaldbiopsie is nodig voor het stellen van de diagnose. Meting van het PSA in het serum is de meest belangrijke test voor de diagnose en controle van de prostaatkanker. PSA is een product dat wordt gemaakt door het epitheel. Normaal wordt dit afgegeven in sperma en is het niveau van PSA in het serum erg laag. Verhoging komt echter voor bij zowel gelokaliseerde als vergevorderde kanker, omdat er dan meer PSA naar het bloed kan lekken. PSA is orgaan-specifiek, maar niet kanker-specifiek.

Veel kleine tumoren gelokaliseerd in de prostaat zullen nooit overgaan in een klinisch significante invasieve kanker. Daarom bestaat er nog veel onduidelijkheid over wat er hiermee gedaan moet worden. Prostaatkanker wordt behandeld middels chirurgie, radiotherapie en hormonale manipulaties. Meestal wordt er een radicale prostatectomie uitgevoerd.

Diverse tumoren en op tumor-lijkende aandoeningen

Adenocarcinomen van de prostaat kunnen ook uitgaan van de ducten. Ductale adenocarcinomen in de perifere ducten kunnen zich op gelijke wijze voordoen als de normale prostaatkanker. Wanneer het zich voordoet in de grotere peri-urethrale ducten kunnen er symptomen aanwezig zijn die gelijk zijn aan de symptomen bij urotheliale kanker. De symptomen zijn dan hematurie en obstructie. Ductale adenocarcinomen zijn geassocieerd met een relatief slechte prognose.

Wanneer er sprake is van veel mucineuze secretie, is er sprake van een colloïdcarcinoom. De meest agressieve vorm is de kleincellige kanker. In bijna alle gevallen is het beloop dan snel fataal. Slechts een enkeling zal overleving door middel van agressieve combinatie chemotherapie. De meest voorkomende tumor die secundair de prostaat aandoet, is urotheliale kanker.

Tumoren van de nieren

Zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren kunnen zich voordoen in de nieren. Met uitzondering van de oncocytomen veroorzaken de goedaardige tumoren zelden klinische problemen. Van de kwaadaardige tumoren komt het niercelcarcinoom het meeste voor, gevolgd door de Wilms tumor bij kinderen.

Goedaardige tumoren

Verschillende goedaardige tumoren zijn:

• Renale papillaire adenomen: dit zijn kleine en discrete adenomen die uitgaan van het renale tubulaire epitheel. Het wordt vrij vaak aangetroffen bij een autopsie.

• Angiomyolipomen: dit zijn goedaardige tumoren bestaande uit vaten, gladde spiercellen en vetweefsel. Het komt voor bij 25-50% van de patiënten met tubereuze sclerose, veroorzaakt door mutaties in tumorsuppressorgenen. Het wordt gekenmerkt door laesies van de cerebrale cortex, leidend tot epilepsie en mentale retardie, een variëteit aan huidafwijkingen en soms door goedaardige tumoren op andere plekken in het lichaam. Klinisch kan het zorgen voor vatbaarheid voor spontane bloedingen.

• Oncocytomen: dit zijn epitheliale tumoren bestaande uit grote eosinofielen met kleine kernen en grote nucleoli.

Maligne tumoren

Niercelcarcinomen (adenocarcinomen van de nier) zijn het meest voorkomend bij oudere patiënten tussen de 60-70 jaar. Roken is de meest belangrijke risicofactor. Andere risicofactoren zijn obesitas, hypertensie, oestrogeen therapie en blootstelling aan asbest, pretoleum en zware metalen. Ook komt het vaker voor bij patiënten met chronisch nierfalen. Meestal is het sporadisch, maar soms is er sprake van een familiaire variant (meestal bij jongere mensen).

Niercelcarcinomen kunnen in alle gebieden van de nier voorkomen, maar meestal worden ze gezien in de polen.

De classificatie van de niercelcarcinomen is gebaseerd op cytogenetische, genetische en histologische studies van zowel sporadische als familiaire tumoren. De belangrijkste typen zijn:

• Clear cell carinoom: dit type komt het meeste voor. De tumoren bestaan uit heldere of granulaire cellen en zijn niet-papillair. In de meeste gevallen zijn het sporadische tumoren, maar in 5% van de gevallen komt het familiair voor.

• Papillaire carcinomen: worden gekenmerkt door een papillair groeipatroon. Het kan zowel sporadisch als familiair voorkomen. In tegenstelling tot clear cell carcinomen is dit type vaak multifocaal.

• Chromofobe niercarcinomen: deze tumoren bestaan uit cellen met prominente celmembranen en bleek cytoplasma. Er is verlies van chromosomen en extreme hypodiploïdie. Histologisch kan het onderscheid met oncocytomen moeilijk zijn: beide gaan uit van de intercalated cellen van de verzamelbuizen. De prognose is gunstig.

• Carcinomen van de verzamelbuizen: zijn zeldzaam. Ze ontstaan vanuit cellen van de verzamelbuizen in de medulla.

De drie klassieke diagnostische kenmerken van een niercelcarcinoom zijn costovertebrale pijn, een palpabele massa en hematurie. Deze kenmerken worden echter slechts in 10% van de gevallen waargenomen. Wanneer het proces zich doorzet, kunnen meer gegeneraliseerde symptomen zich voordoen zoals koorts, malaise, zwakte en gewichtsverlies. Daarnaast kunnen verschillende paraneoplastische syndromen optreden. Vaak heeft er al wijdverspreide metastasering opgetreden voordat er enige lokale symptomen of signalen van de tumor zijn opgetreden. Metastasen zijn meestal aanwezig in de longen en botten, gevolg door lymfeklieren, lever, bijnieren en hersenen. De eerste keuze van behandeling is nefrectomie, maar soms wordt er ook slechts een gedeelte van de nier weggehaald.

Urogenitale tumoren van de renale pelvis

Ongeveer 5-10% van de primaire renale tumoren ontstaat uit het epitheel van de renale pelvis. Het kan zowel goedaardig als invasief zijn. Meestal worden ze binnen korte tijd opgemerkt omdat ze snel voor hematurie zorgen. Daardoor zijn de tumoren nog klein op het moment dat ze worden ontdekt. De tumoren kunnen zorgen voor obstructie en leiden tot pijn in de flanken. Het kan multipel voorkomen met betrokkenheid van de pelvis, ureters en blaas. In 50% van de gevallen is er sprake van een voorafgaande of gelijktijdige urotheliale tumor van de blaas. Ook kan er een carcinoma in situ aan vooraf zijn gegaan. De prognose is niet goed: er kan namelijk infiltratie plaatsvinden.

De vulva

Veel inflammatoire dermatologische aandoeningen die elders op de huid kunnen voorkomen zoals eczeem en psoriasis, kunnen zich ook voordoen op de vulva. De vulva is gevoeliger voor infecties, omdat het constant wordt blootgesteld aan secreties en aanslag. De kans op niet-specifieke vulvitis is het grootste bij mensen die immunosuppressiva gebruiken. Ook de meeste cysten en tumoren van de huid kunnen voorkomen op de vulva.

Bartholin cyste

De klier van Bartholin is een slijmklier. Infecties van deze klier leiden tot een acute inflammatie in de klier (adenitis) en kunnen resulteren in een abces. Cysten van de ducten van deze klier komen vrij vaak voor op alle leeftijden. Dit resulteert in obstructie van de ductus door een inflammatoir proces. De cysten kunnen groot worden en zorgen voor pijn en lokaal ongemak.

Niet-neoplastische epitheliale aandoeningen

Een heterogene groep laesies van de vulva presenteert zich als een witte, ondoorschijnende en plaque-achtige verdikking die kan leiden tot jeuk en aanslag. Hieronder vallen zowel benigne, premaligne en maligne aandoeningen zoals inflammatoire dermatosis, de ziekte van Paget, VIN, epitheliale aandoeningen met onbekende oorzaak en invasieve carcinomen. Niet-neoplastische aandoeningen met een onbekende oorzaak worden onderverdeeld in twee categorieën:

• Lichen sclerosus: hierbij wordt de epidermis dunner, is er degeneratie van de basale cellen, fibrose, oppervlakkige hyperkeratose, verlies van rete pegs en infiltratie van mononucleaire immuuncellen. Het is een aandoening waarbij de huid plaatselijk elasticiteit verliest en wittig verkleurt. Het komt voor op alle leeftijden, maar wordt het meeste gezien bij postmenopauzale vrouwen. Het kan ook elders op de huid voorkomen. De precieze oorzaak is onbekend, maar er wordt gesuggereerd dat het gaat om een auto-immuun reactie. De laesie zelf is niet premaligne, maar toch hebben deze vrouwen een iets hogere kans op een carcinoom.

• Squameuze cel hyperplasie: dit is een niet-specifieke aandoening die het resultaat is van wrijven en krabben van de huid waardoor er pruritus optreedt. Er ontstaat verdikking van het epitheel, expansie van het stratum granulosum en hyperkeratose. Klinisch ontstaat er een plek met leukoplakie, wit slijm dat niet weg te schrapen is. In het epitheel kan een verhoogde mitotische activiteit worden waargenomen, maar er is geen sprake van atypie. Over het algemeen geeft het geen verhoogde kans op de ontwikkeling van kanker.

Deze twee komen vaak samen voor en de laesies zijn veelal multipel.

Goedaardige naar buiten groeiende laesies

Goedaardige laesies of wratachtige aandoeningen van de vulva kunnen worden veroorzaakt door een infectie of ontstaan door een onbekende oorzaak. Condyloma acuminatum is een seksueel overdraagbare goedaardige laesie. Het kan zowel solitair als multipel voorkomen. Meestal komt het multipel voor. Deze laesies worden veroorzaakt door het HPV virus, vooral door de typen 6 en 11. De aandoening representeert een productieve virale infectie waarin HPV repliceert in de squameuze cellen. Het is geen premaligne aandoening.

Squameuze neoplastische laesies

Een carcinoom van de vulva is vrij zeldzaam: het representeert ongeveer 3% van alle genitale kankers bij vrouwen. Ongeveer 2/3^e van de carcinomen komt voor bij vrouwen ouder dan 60 jaar.

Het squameuze cel carcinoom is het meest voorkomende histologische type. Op basis van etiologie, pathogenese en histologie kun je dit type weer onderverdelen in twee groepen: aan de ene kant basaloïde en wratcarcinomen die zijn gerelateerd aan HPV infecties en aan de andere kant de keratineserende squameuze cel carcinomen die niet gerelateerd zijn aan infecties met HPV. De invasieve basaloide en wrat carcinomen ontstaan vanuit een voorloperstadium, dat VIN wordt genoemd. VIN is een intra-epitheliale neoplasie van de vulva. Er is sprake van nucleaire atypie, aanwezigheid van veel mitosen en de afwezigheid van cellulaire maturatie. Het komt het meeste voor bij vruchtbare vrouwen. Ook VIN is gerelateerd aan HPV infecties. Meestal is het multicentrisch en 10-30% van de mensen met VIN heeft tevens vaginale of cervicale laesies gerelateerd aan HPV. Er bestaat kans op progressie naar een invasief carcinoom en de kans hierop is groter bij vrouwen ouder dan 45 jaar en bij vrouwen die immunosuppressiva gebruiken.

Niet-HPV gerelateerde keratiniserende squameuze cel carcinomen komen frequent voor bij patiënten met een lang bestaande lichen sclerosus of squameuze cel hyperplasie. De gemiddelde leeftijd van optreden is 75 jaar. Het wordt ook wel VIN simplex of gedifferentieerde VIN genoemd. Er is hierbij sprake van atypie in de basale laag met normale maturatie en differentiatie in de oppervlakkige lagen. De etiologie is niet bekend.

Het risico op de ontwikkeling van kanker is vooral afhankelijk van de leeftijd, de immuun status en het voortduren van de laesies. Wanneer er eenmaal een invasieve kanker is ontstaan, is de metastase gelinkt aan de diepte van invasie, de grootte van de tumor en de betrokkenheid van lymfevaten. Aanvankelijk zal de tumor zich uitzaaien naar de lymfeklieren in de lies, bekken, rond de iliacale vaten en rond de aorta. Uiteindelijk kunnen ook metastasen worden gevonden in de longen, lever en andere interne organen.

Neoplastische laesies van het klierweefsel

Net als de mammae bevat de vulva gemodificeerde zweetklieren. In de vulva kunnen zich twee tumoren voordoen die ook in de mamma worden gezien:

papillaire hidranomen (zweetkliergezwellen met scherp omgrensde nodules en de neiging tot ulceratie) en de ziekte van Paget (vrij zeldzaam met een gelijke presentatie als bij mamma). Het wordt behandeld middels lokale excisie maar het komt vaak terug. Intra-epidermaal kan de ziekte van Paget jarenlang bestaan zonder invasie en metastase. Wanneer dit wel optreedt, is de prognose slecht.

Maligne melanomen

Melanomen zijn zeldzaam: ze representeren minder dan 5% van de kankers aan de vulva en 2% van alle melanomen bij vrouwen. Het komt het meeste voor bij vrouwen rond de 60-70 jaar en kent dezelfde kenmerken als melanomen elders in de huid. Ze zijn in staat tot wijdverspreide metastasering en de 5-jaarsoverleving is dan ook minder dan 32%. De prognose is afhankelijk van de diepte van invasie.

De cervix

De cervix is zowel gevoelig voor infecties van de bovenste genitale tractus en een doelwit voor virussen en andere carcinogenen die kunnen leiden tot een invasief carcinoom. Wereldwijd is het cervicale carcinoom de op een na meest voorkomende kanker bij vrouwen.

Inflammatie

Oestrogenen stimuleren de maturatie van de squameuze mucosa van de cervix en de vagina en de formatie van intracellulaire glycogeen vacuolen in deze cellen. Dit glycogeen kan ook als substraat dienen voor pathogenen zoals E. coli, enterokokken, stafylokokken en streptokokken. De normale flora van de vagina en cervix wordt echter gedomineerd door lactobacillen, die lactaatzuur produceren waardoor de pH in de vagina lager dan 4,5 blijft. Hierdoor wordt de groei van pathogenen onderdrukt. Wanneer de pH stijgt, ontstaat er de kans voor de pathogenen om te groeien, wat zal resulteren in vaginitis of cervicitis. Ook gonokokken, het herpes simplex virus, mycoplasma’s en chlamydia kunnen de oorzaak zijn.

Endocervicale poliepen

Dit zijn benigne laesies die voorkomen in 2-5% van de volwassenen vrouwen. De meeste komen voor in het endocervicale kanaal, zijn zacht en kunnen leiden tot bloedingen. Behandeling bestaat uit een simpele curettage of chirurgische excisie.

Premaligne en maligne neoplasmata

Door screening, vroege diagnostiek en curatieve therapie is de mortaliteit van cervixcarcinomen sterk afgenomen. Dit komt veelal door de PAP test, waarmee voorloperstadia kunnen worden opgespoord, en door colposcopie en biopsie.

In de pathogenese speelt HPV een belangrijke rol. HPV typen met een hoog oncogene risico worden vaak als de meest belangrijke factor in de oncogenese van de cervix beschouwd. De typen 16 en 18 zijn het belangrijkste.

De risicofactoren zijn zowel gerelateerd aan kenmerken van de gastheer als van het virus zoals blootstelling, virale oncogeniteit, inefficiëntie van de immuunrespons en de aanwezigheid van co-carcinogenen zoals roken, gebruik van immunosuppressiva en meerde bedpartners. Genitale HPV infecties komen heel erg vaak voor, maar de meeste zijn asymptomatisch, veroorzaken geen veranderingen van het weefsel en worden dan ook niet ontdekt bij de PAP test. De meeste infecties zijn van voorbijgaande aard en worden door het immuunsysteem geëlimineerd.

HPV tast alleen de niet-rijpe cellen aan: ze kunnen rijpe oppervlakkige cellen niet aandoen. Er moet dus een laesie aanwezig zijn zodat het virus toegang krijgt tot deze onrijpe cellen. HPV wordt wel beschouwd als de oorzakelijke factor van kanker van de cervix, maar dit kan niet de enige factor zijn: er zijn namelijk vrouwen bekend die vaak een infectie hebben doorgemaakt, maar geen kanker zullen ontwikkelen. Andere carcinogenen, het immuunsysteem en hormonale en andere factoren hebben dus ook invloed. Naast de squameuze cellen kan HPV ook de kliercellen en neuro-endocrine cellen in de cervicale mucosa aantasten en leiden tot maligne transformatie: adenocarcinomen, neuroendocriene tumoren en adenosquamateuze tumoren. Deze tumoren komen niet zo vaak voor, omdat HPV in de neuro-endocrine cellen en kliercellen niet goed kan delen.

Cervicale intra-epitheliale neoplasie is een voorloperstadium voor kanker. Er is sprake van CIN I bij milde dysplasie, CIN II bij matige dysplasie en van CIN III bij ernstige dysplasie. In het laatste geval spreken we ook wel van een carcinoma in situ. Bij CIN I (ook wel low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) bestaat er een relatie met HPV, maar de celcyclus van de gastheercellen is niet verstoord. Meestal gaat het vanzelf over. Soms ontstaat er echter een high-grade squamous intraepithelial lesion HSIL (gelijk aan CIN II en III). Hierbij bestaat er een verhoogde proliferatie van cellen en een verminderde of afwezige epitheliale maturatie.

Het squameuze cel carcinoom is het meest voorkomende histologische subtype van cervicale kanker en komt voor in 80% van de gevallen. HSIL is een directe voorloper.

Het op een na meest voorkomende type is het cervicale adenocarcinoom, wat voorkomt in ongeveer 15% van de gevallen. De voorloperlaesie is in dit geval een adenocarcinoma in situ.

Zeldzame tumoren zijn neuro-endocrine en adenosquameuze carcinomen. De tumoren kennen een slechtere prognose, omdat screening van deze tumoren minder effectief is. Al deze tumoren worden veroorzaakt door HPV typen met een hoog oncogenetisch risico. De piekincidentie ligt rond de 45 jaar.

Meer dan de helft van de invasieve cervicale kankers wordt ontdekt bij patiënten die niet deelnemen aan regulaire screening. Terwijl vroeg invasieve kankers kunnen worden behandeld met een biopsie, bestaat de behandeling van de meeste invasieve kankers uit hysterectomie en dissectie van de lymfeklieren en soms uit bestraling. De prognose en overleving hangen sterk af van het stadium en het type carcinoom. Zo kennen sommige kleincellige neuro-endocrine tumoren een slechte prognose.

Preventie en controle kunnen worden onderverdeeld in twee componenten: aan de ene kant uit cytologische screening (effectief omdat in de meerderheid van deze gevallen kanker wordt voorafgegaan door langdurige voorloperlaesies, die zorgen voor abnormale cellen bij het cytologische onderzoek) en aan de andere kant uit histologische diagnostiek en het verwijderen van voorloperlaesies. Ook operatieve verwijdering van de tumor met adjuvante radiotherapie en chemotherapie is een optie. Nieuw is het HPV vaccinatieprogramma. Hierin worden jonge meisjes die nog niet seksueel actief zijn gevaccineerd voor de types van het HPV die het meest voorkomen.

De ovaria

De meest voorkomende afwijkingen in de ovaria omvatten functionele of benigne cysten en tumoren. Ontstekingen komen niet vaak voor, maar meestal zijn de tuba hierbij aangedaan. Het ovarium bestaat uit drie belangrijke histologische compartimenten: het oppervlakte epitheel, de geslachtscellen en de cellen van het sex-cord stroma. Elk van deze gebieden geeft aanleiding tot verschillende (niet)-neoplastische veranderingen.

Niet-neoplastische en goedaardige cysten

Cystische follikels komen zo vaak voor dat ze als vrijwel normaal worden beschouwd. Ze ontstaan in niet gereputeerde Graafse follikels of in follikels die wel open zijn gegaan, maar vrijwel direct zijn afgesloten. Meestal komen ze multipel voor en zijn ze gevuld met een heldere sereuze vloeistof. Ze worden omgeven door een grijzige en glinsterende membraan.

Polycystische ovarium ziekte (PCOD) komt voor in 3-6% van de vruchtbare vrouwen. Er zijn meerdere folliculaire cysten aanwezig en het is vaak geassocieerd met oligomenorroe. Vrouwen hebben vaak obesitas, persisterende anovulatie, overbeharing en soms hebben deze vrouwen mannelijke kenmerken. De ovaria zijn meestal twee keer zo groot als normaal met een zachte witgrijze cortex met meerdere subcorticale cysten. Vaak zijn er geen corpora lutea aanwezig. Het onderliggende mechanisme is niet geheel bekend, maar er wordt aangenomen dat verschillende enzymen die betrokken zijn bij de biosynthese van androgenen slecht gereguleerd zijn bij PCOD.

Stromale hyperthecosis wordt voornamelijk gezien bij postmenopauzale vrouwen. Er is hierbij een uniforme vergroting van de ovaria, vaak bilateraal.

Tumoren van het ovarium

De verschillende soorten tumoren kunnen worden onderverdeeld in goedaardige, borderline en kwaadaardige categorieën. Ongeveer 80% van de tumoren is benigne en deze tumoren worden voornamelijk gezien bij jonge vrouwen tussen de 20 en 45 jaar. Maligne tumoren komen juist meer voor bij oudere vrouwen op een leeftijd van 45-65 jaar. Ongeveer 3% van de kankers bij vrouwen zijn kankers van het ovarium. De meeste ovarium kankers worden pas ontdekt in een laat stadium, wanneer er al uitzaaiingen zijn opgetreden. De sterfte is dan ook hoog.

De tumoren ontwikkelen zich vanuit een van de drie volgende componenten van het ovarium: oppervlakte epitheel (ontstaan vanuit het coeloomepitheel), geslachtscellen en het stroma. Daarnaast komen ook metastasen vanuit elders in het lichaam voor in het ovarium. Sommige specifieke tumoren hebben bijzondere kenmerken en zijn hormonaal actief, maar de meeste zijn niet functioneel en geven slechts milde symptomen totdat ze erg groot zijn geworden. Maligne tumoren zijn dan ook al heel vaak uitgezaaid ten tijde van het stellen van de diagnose. De meest voorkomende symptomen zijn vaginaal bloedverlies, pijn in de buik en symptomen aan de tractus urogenitalis en gastro-intestinalis ten gevolge van compressie en invasie van de tumor. De goedaardige vormen kunnen geheel asymptomatisch zijn en worden vaak onverwachts ontdekt tijdens een operatie. Sommige tumoren, en dan voornamelijk de epitheliale tumoren, komen vaak bilateraal voor.

Tumoren van het oppervlakte (mulleriaan) epitheel

De meeste primaire neoplasmata van het ovarium vallen onder deze categorie. De classificatie van deze tumoren is afhankelijk van de differentiatie en de uitgebreidheid van proliferatie van het epitheel. De drie belangrijkste histologische typen op basis van differentiatie zijn sereuze, mucineuze en endometrioide tumoren. De uitgebreidheid van proliferatie is geassocieerd met het biologische gedrag van de tumor en wordt geclassificeerd als benigne (minimale epitheel proliferatie), borderline (matige epitheel proliferatie) of maligne (sterke epitheel proliferatie met stromale invasie). De pathogenese is niet geheel bekend, maar de meest geaccepteerde theorie is dat er sprake is van transformatie van het coeloomepitheel. Verschillende studies suggereren dat carcinomen van het ovarium kunnen worden onderverdeeld in twee verschillende typen gebaseerd op de pathogenese: tumoren die ontstaan in associatie met borderline tumoren en tumoren die ontstaan als de novo carcinomen.

• Sereuze tumoren: deze veel voorkomende cystische neoplasmata zijn bekleed met hoge, columnaire en eventueel trilhaardragende epitheelcellen en ze zijn gevuld met heldere sereuze vloeistof. De goedaardige, borderline en kwaadaardige tumoren samen omvatten 30% van alle tumoren van het ovarium en ongeveer 50% van de epitheliale tumoren. Ongeveer 30% hiervan is maligne. Sereuze carcinomen zijn daarmee de meest voorkomende kankers van het ovarium. Er is slechts weinig bekend over de risicofactoren, maar familiegeschiedenis, mutaties (BRCA 1 en 2) en geen kinderen hebben gebaard spelen een rol in de ontwikkeling. Orale anticonceptie geeft een beschermend effect. De carcinomen kunnen worden onderverdeeld in goed gedifferentieerd (lage graad, soms in combinatie met borderline tumoren, mutaties in KRAS en BRAF oncogenen) en slecht gedifferentieerd (hoge graad, meestal de novo zonder herkenbare voorloperlaesies, mutaties in het P53 gen) op basis van nucleaire atypie. Het is gecorreleerd met de overleving van de patiënt.

  Bij bijna alle vrouwen met een BRCA 1 of 2 mutatie die een ovariumcarcinoom ontwikkelen, is er sprake van een sereus carcinoom van een hoge graad. Zowel tumoren met een hoge als een lage graad kunnen uitzaaien naar peritoneale structuren en omentum en zijn vaak geassocieerd met ascites. Het biologische gedrag is afhankelijk van de mate van differentiatie, uitbreiding en karakteristieken van de ziekte in het peritoneum.

• Mucineuze tumoren: komen minder vaak voor dan sereuze tumoren en betreffen ongeveer 30% van alle neoplasmata van het ovarium. Het komt het meeste voor op middelbare leeftijd en is zeldzaam voor de pubertijd en na de menopauze. Ongeveer 15% is maligne. Ze zijn relatief zeldzaam en betreffen 5% van alle ovariële kankers. Over de pathogenese is ook niet veel bekend, maar recente studies suggereren dat roken een rol speelt (dit geldt niet voor sereuze tumoren). Wel komen mutaties in KRAS vaak voor aan het begin van de ontwikkeling van deze tumoren. De oppervlakte is slechts bij uitzondering in het proces betrokken en de tumoren komen niet zo vaak bilateraal voor. Ze produceren grote cystische massa’s met een kleverige en gelatineuze vloeistof die rijk is aan glycoproteïnen, vaak ook op meerdere plekken. Wanneer het carcinoom zich buiten de ovaria heeft verspreid, is het beloop meestal fataal, maar dit komt niet zo vaak voor.

• Endometrioid tumoren: goedaardige (endometrioide adenofibromen) en borderline tumoren zijn zeldzaam. De carcinomen betreffen echter ongeveer 20% van alle kankers van het ovarium. Er kunnen tubulaire klieren worden aangetoond, die een gelijkenis vertonen met het benigne of maligne endometrium. In 15-30% van de gevallen gaan deze tumoren samen met carcinomen van het endometrium.

• Clear cell carcinomen: benigne en borderline tumoren van dit type zijn bijzonder zeldzaam. Meestal zijn ze maligne. Ze worden gekenmerkt door grote epitheelcellen met veel helder cytoplasma. Ze kunnen grotendeels solide of cysteus zijn.

• Cystadenofibromen: hierbij is er een meer uitgesproken proliferatie van het fibreuze stroma dat onder het epitheel ligt. Deze goedaardige tumoren zijn meestal klein en op meerdere plaatsen aanwezig. Borderline laesies met cellulaire atypie zijn zeldzaam en metastasering is zeer zeldzaam.

• Brenner tumoren: dit zijn adenofibromen waarin de epitheliale component bestaat uit nesten van overgangstype epitheelcellen gelijkend op de cellen die voorkomen in de blaas. Ze kunnen solide of systeus zijn en komen meestal unilateraal voor. De meeste zijn goedaardig, maar ook borderline en maligne tumoren komen voor.

Alle epitheliale carcinomen geven aanleiding tot dezelfde klinische manifestaties. Meest voorkomend hierbij zijn pijn laag in de buik en vergroting van de buik. Ook dysurie, klachten van de tractus gastro-intestinalis, vaak moeten plassen, druk in de pelvis en andere symptomen kunnen echter voorkomen. Goedaardige laesies kunnen gemakkelijk worden verwijderd en genezen. De maligne tumoren geven aanleiding tot progressieve zwakte, cachexie en gewichtsverlies. Wanneer de tumor door het kapsel breekt en uitzaait naar de peritoneale holte is massieve ascites een veelvoorkomend beeld. Deze vloeistof bevat meestal tumorcellen. De regionale lymfeklieren zijn vaak in het proces betrokken en metastasen kunnen voorkomen in de lever, longen, tractus gastro-intestinalis en op andere plekken. Veel carcinomen worden pas in een laat stadium ontdekt. De tumoren zijn dan al groot en vaak is er dan al metastasering opgetreden. De prognose is dan ook niet goed. Vroege diagnostiek en preventie zijn dus belangrijk. Hiervoor kan de specifieke marker CA-125 worden gebruikt.

Ook wordt het gebruikt voor het monitoren van de ziekte.

Tumoren van de geslachtscellen

15-20% van alle tumoren aan het ovarium zijn tumoren die uitgaan van de geslachtscellen. De meeste zijn goedaardige cysteuze teratomen. Maligne tumoren worden vaker gevonden bij kinderen en jong volwassenen. De overeenkomsten tussen tumoren van de geslachtscellen bij mannen en vrouwen zijn groot. Verschillende tumoren zijn:

• Teratomen: deze kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën: rijp (benigne), niet rijp (maligne, solide structuur met gebieden van hemorragie, necrose en eventueel calcificaties, snelgroeiend en vaak met penetratie van het kapsel) en monodermaal of hoog gespecialiseerd. De meeste goedaardige teratomen zijn cysteus. Ze worden met name gevonden in jonge vrouwen tijdens de vruchtbare periode. Ze kunnen onverwachts worden ontdekt maar ook gepaard gaan met paraneoplastische syndromen zoals inflammatoire limbische encefalitis. Soms komt het bilateraal voor. In ongeveer 1% van de gevallen zullen de cellen maligne transformatie ondergaan. Er bestaan ook speciale teratomen, waarvan de meest voorkomende de carcinoïden en struma ovarii (rijp schildklierweefsel in het ovarium) zijn. Deze komen altijd unilateraal voor.

• Dysgerminomen: deze zijn opgebouwd uit grote vesiculaire cellen met helder cytoplasma, goed beschreven grenzen en centrale kernen. Het zijn meestal solide tumoren en vaak komen ze unilateraal voor. Ze vormen slechts 2% van alle tumoren van het ovarium, maar wel de helft van alle maligne tumoren uitgaande van de geslachtscellen. De meeste tumoren hebben een endocriene functie. Alle dysgerminomen zijn maligne maar de mate van histologische atypie kan verschillen en slechts een derde van de tumoren is agressief, zodat de prognose toch erg gunstig kan zijn (wanneer er geen doorbraak geeft plaatsgevonden). Ze zijn gevoelig voor chemotherapie.

• Endodermale sinus tumoren (dooierzaktumoren): deze tumor is zeldzaam, maar is toch de op één na meest voorkomende maligne tumor die uitgaat van de geslachtscellen. De meeste patiënten zijn kinderen of jonge vrouwen die zich presenteren met abdominale pijn en een snel ontwikkelende massa in de pelvis. Meestal is 1 ovarium aangedaan, maar de groeiwijze is snel en agressief. Behandeling met chemotherapie verbetert de uitkomst.

• Choriocarcinomen: het is net als de dooierzaktumor een voorbeeld van extra-embryonale differentiatie van maligne geslachtscellen. Meestal komt het voor in combinatie met andere tumoren uitgaande van de geslachtscellen. Het zijn agressieve tumoren die vaak wijdverspreide metastasen opleveren in longen, lever, botten en andere organen ten tijde van het stellen van de diagnose. Choriocarcinomen in het ovarium zijn niet gevoelig voor chemotherapie en het beloop is vaak fataal.

• Andere tumoren: hieronder vallen embryonale carcinomen, polyembryomen en gemengde tumoren die uitgaan van de geslachtscellen.

Tumoren van het sex-cord stroma

Deze neoplasmata ontstaan vanuit het stroma van het ovarium, wat op zijn beurt is ontstaan vanuit de sex-cords van de embryonale gonade. Verschillende tumoren zijn:

• Granulosa-theca cel tumoren: deze kunnen zijn opgebouwd uit vrijwel alleen maar granulosacellen of uit een combinatie van granulosa en theca cellen. Deze tumoren omvatten 5% van alle tumoren in het ovarium. Ze kunnen voorkomen op elke leeftijd, maar worden het meeste aangetroffen bij postmenopauzale vrouwen. Meestal is de tumor unilateraal gelokaliseerd, variërend van microscopische plekken tot grote solide en cysteuze ingekapselde massa’s. Granulosaceltumoren zijn klinisch belangrijk om twee redenen: ze kunnen grote hoeveelheden oestrogeen produceren en maligniteit vertonen (in 5-25% van de gevallen). Alle granulosaceltumoren zijn namelijk potentieel kwaadaardig. Het is moeilijk om het biologische gedrag van de tumor aan de hand van histologie te voorspellen. Tumoren die vooral bestaan uit theca cellen zijn echter vrijwel nooit maligne. Verhoging van de levels aan inhibine (afgegeven door de granulosaceltumoren) kunnen worden gebruikt voor identificatie en monitoring van de behandeling.

• Fibromen, thecomen en fibrothecomen: tumoren die ontstaan uit het stroma, bestaan uit fibroblasten (fibromen) of cellen met lipiden erin (thecomen) en komen vrij vaak voor. Veel tumoren bestaan uit een mix van deze twee cellen en worden dan fibrotecomen genoemd. De meeste tumoren zijn fibromen en deze zijn hormonaal niet actief. Ze komen meestal aan het licht door een massa in de pelvis die gepaard kan gaan met pijn en ascites. De genese is niet bekend. De meeste tumoren van deze typen zijn goedaardig.

• Sertoli-Leydigcel tumoren (androblastomen): ook deze tumoren kunnen in een ovarium voorkomen. Ze komen voor bij vrouwen van alle leeftijden (meestal rond de 20-30 jaar) en kunnen aanleiding geven tot vermannelijking. De tumoren zijn unilateraal en kunnen lijken op granulosa-theca cel neoplasmata.

• Andere tumoren: hieronder vallen hilus cel tumoren, niet-hilaire Leydigceltumoren, zwangerschaps luteoma en gonadoblastomen (bestaande uit derivaten vanuit geslachtscellen en het sex-cord stroma).

Metastasen

De meeste metastasen zijn afkomstig van tumoren van mulleriane origine en zijn dus afkomstig uit de uterus, tuba uterina, het contralaterale ovarium en peritoneum van de pelvis. De meest voorkomende andere tumoren die kunnen metastaseren naar het ovarium zijn tumoren van de mammae en tractus gastro-intestinalis (colon, maag, pancreas en galwegen).

WEEK 4

Hoorcolleges

HC 8 – Colorectaal carcinoom

Het colorectaal carcinoom leidt tot een aanzienlijke mortaliteit in de westerse wereld. Het is de 2^e doodsoorzaak ten gevolge van kanker in Nederland, met 10.000 nieuwe gevallen per jaar. De 5-jaarsoverleving is 40-45%. De incidentie zal de komende jaren verder stijgen. Men verwacht dat er in 2015 14.000 nieuwe gevallen zullen zijn. Iedereen heeft een levenslang risico op het colorectaal carcinoom (CRC) van 5-6%.

Een coloncarcinoom ontwikkelt zich uit een poliep. De overgang van poliep naar CRC zal gemiddeld in een periode van 10 tot 15 jaar na het optreden van de poliep plaatsvinden. 30-50% van alle­ volwassenen in Nederland ontwikkelt adenomateuze poliepen, en ongeveer 10% van deze poliepen zal zich ontwikkelen tot een sporadisch CRC. Sporadisch wil zeggen dat de tumor zich per toeval ontwikkelt, dus niet uit een aangeboren of erfelijke afwijking.

In de ontwikkeling van de normale situatie naar een poliep en uiteindelijk naar een carcinoom treden mutaties op in het DNA. Meestal treedt de ontwikkeling van normaal darmslijmvlies naar poliep op door een mutatie in het APC-gen (tumorsuppressorgen dat codeert voor signaalstoffen in de celdeling en celcohesie-eiwitten). Deze poliep ontwikkelt zich verder tot een carcinoom door een mutatie in het p53 gen (tumorsupressorgen dat codeert voor apoptose).

25% van de poliepen komen voor in rectum, 25% in het sigmoïd, 20% in het colon descendens, 10% in het colontransversum, 10% in het colon ascendens en 10% in het caecum. Linkszijdige carcinomen komen dus vaker voor dan rechtzijdige carcinomen. In totaal zijn 70% van de coloncarcinomen linkszijdig.

De kans dat een persoon een poliep ontwikkelt neemt toe met de leeftijd. Ook het voorkomen van coloncarcinoom neemt toe met de leeftijd. Het verwijderen van een poliep leidt tot een reductie in het risico op een CRC van 4% naar ongeveer 0,5%. Je verwijdert de afwijking, nog voordat het kanker is geworden. De poliep kan endoscopisch verwijderd worden, dit heet poliepectomie. De manier van verwijderen is afhankelijk van de soort poliep. Wanneer de poliep een duidelijke steel heeft, kan er een metalen lis omheen gelegd worden. Vervolgens wordt de steel doorgebrand door stroom door deze lis te laten gaan. De poliep kan vervolgens voor histologisch onderzoek/pathologisch onderzoek worden aangeboden. Wanneer er sprake is van een poliep zonder steel wordt de mucosa met behulp van een blauwe kleurstof opgespoten, waardoor deze gelicht en verwijderd kan worden. Ook dit weefsel kan worden opgestuurd voor pathologisch onderzoek.

Een poliep is een slijmvlies-uitsteeksel met een steel (gesteelde poliep) of zonder steel met een brede basis (sessiele poliep). Het gaat om een premaligne aandoening van het colon.

Het belangrijkste is onderscheid tussen twee soorten poliepen:

• Niet pre-maligne. Deze zijn per definitie altijd goedaardig en worden dus nooit maligne. Hier hoef je dus niets aan te doen. Deze kunnen worden onderscheiden in vijf hoofdgroepen:

  • Ontstekingspoliepen. Een ontsteking wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van granulatieweefsel.

  • Pseudopoliepen. Deze ontstaan met name bij patiënten met een IBD zoals ernstige colitis ulcerosa doordat omgevend slijmvlies door ulceraties weg erodeert. Ze zijn meestal gesteeld.

  • Hyperplastische poliepen. Deze hebben een overmatige slijmproductie. Ze zijn bekleed met slijmbekercellen met enorme slijmvacuolen (hyperplasie). Ze rijpen normaal uit, maar ze maken veel te veel slijm en delen snel. Dit geeft een microscopisch beeld met grotere slijmbekercellen.

  • Hamartomateuze poliepen (juveniele/Peutz-Jeghers). Dit zijn aangeboren afwijkingen.

  • Microscopisch beeld bij juveniele poliepen: de crypten zijn cysteus verwijd met ingedikt slijm. Er is veel stroma. Microscopisch beeld Peutz-Jegers syndroom: gladde spiervezels in stroma met langgerekte crypten. Als Peutz-Jeghers poliepen zeer groot worden kunnen ze door de peristaltiek mee worden getrokken door de darm. Hierdoor ontstaat invaginatie van de darm. Alleen als de poliepen zo groot worden dat er invaginatie of obstructieklachten ontstaan, dienen ze verwijderd te worden.

  • Mesenchymale poliepen. Deze gaan uit van steunweefsel: vet (lipoom) en spierweefsel (leiomyoom). Ze bestaan uit weefsel dat daar niet hoort te zitten, er zitten mesenchymale componenten in.

• Pre-maligne. Deze laesies zijn dysplastisch en worden altijd maligne als je ze maar lang genoeg laat zitten. Ze moeten dus verwijderd worden.

  • Adenomen:

§         Tubulair: meest voorkomend (80%), buisvorming, meestal gesteeld, klein van omvang. Kleinste kans op maligne ontaardig.

§         Tubulovilleus: combinatie van tubulair en villeus weefsel. Komen meer voor distaal in het colon en het rectum.

§         Villeus: meestal sessiel, vrij groot van omvang, macroscopisch vingervormige uitstulpsels zichtbaar. Grootste kans op maligne ontaarding.

Het belangrijkste en ook het enige verschil tussen premaligne en goedaardige poliepen is dat er bij premaligne poliepen op microscopisch niveau atypie en dysplasie te zien is. Ze ontstaan door de-differentiatie van het epitheel door opvolgende mutaties in het cellulaire DNA. Door multipele genetische hits gaan de cellen sneller delen, rijpen ze niet meer uit, is er geen apoptose meer en wordt DNA schade niet meer hersteld.

Wanneer een niet-invasief lokaal adenoom zich ontwikkelt tot een carcinoom wordt dit de adenoom-carcinoomsequentie genoemd. Hier speelt een opeenvolging van genmutaties een rol. Meestal is er eerst een inactivatie van het APC-gen (tumorsupressor), hMLH1/hMSH2 (mismatch-repair). Hierdoor ontstaat een adenoom. Wanneer vervolgens K-ras (proto-onco), p53 (tumorsupressor) en DCC (tumorsupressor) in dit adenoom muteren, ontstaat hieruit een carcinoom.

In het normale epitheel van de dikke darm zijn slijmbekercellen te zien en buisjes (crypten), in de aanwezigheid van enterocyten. De slijmbekercellen bevatten slijmvacuolen en basaal gelegen, kleine, ronde kernen en zijn geörienteerd richting het lumen. Basaal gelegen in de crypten liggen de asymmetrisch delende stamcellen van het darmepitheel: bij iederedeling vormen ze een nieuwe stamcel en een epitheelcel. De lamina propria is een bindweefsellaag die de crypten ondersteunt. In de lamina propria zitten bloed- en lymfevaten. Onder de lamina propria ligt de muscularis mucosae en daaronder ligt de submucosa (vettig bindweefsel). De dikke darm resorbeert vocht. Het gaat bij de pathologie met name om de slijmbekercellen.

Wanneer gesproken wordt over atypie, dan wordt  gekeken op cel- en kernniveau. De cel lijkt niet meer op wat hij oorspronkelijk was. De kernen zijn hyperchromateus (donker) en blazig en bevatten brokkelig chromatine. De nucleoli zijn groot en prominent. Er is sprake van pseudostratificatie (het epitheel is eenlagig maar omdat de kernen bovenop elkaar liggen lijkt het meerlagig). De cellen blijven ongedifferentieerd en bevatten weinig cytoplasma. Er wordt overmatig veel slijm geproduceerd dat zich ophoopt in het cytoplasma in de vorm van zegelringen.

Dysplasie zegt iets over de mate van differentiatie op weefselniveau. De cellen zijn hun oriëntatie en cohesie kwijt. De rangschikking van cellen is verloren. Er is verlies van polariteit en oriëntatie, de slijmbekercellen zijn omgekeerd en de basaalmembraan is verdwenen. Verder kan er cribriforme groei optreden (honingraatstructuur waarbij buisjes in buisjes groeien), kunnen er sliertjes te zien zijn of kunnen de cellen in rijtjes groeien in plaats van in buisjes. Ook kunnen er losse cellen voorkomen door verlies van cohesie.  De mate van dysplasie wordt uitgedrukt in laaggradig of hooggradig.

Op macroscopisch niveau kan men niet beoordelen of een poliep premaligne is en om die reden dienen alle poliepen verwijderd en doorgestuurd te worden. Alleen een patholoog kan onderscheid maken tussen een niet-neoplastische en een neoplastische poliep. Na verwijdering wordt het weefsel in een potje met formaline gestopt en naar de afdeling pathologie gestuurd. De uitkomst van het onderzoek bepaald het verdere beleid van de MDL-arts. De patholoog beoordeelt het weefsel op de aanwezigheid van een adenoom, kijkt of er sprake is van een laaggradige of hooggradige dysplasie, beoordeelt de mate van invasie en kijkt of de afwijking radicaal verwijderd is.

Criteria om alsnog een resectie van de darm te doen zijn een irradicaal verwijderd adenocarcinoom in adenoom, een radicaal verwijderd tumor met vaso-invasieve/lymfangio-invasieve groei, een radicaal verwijderde tumor met invasie tot in de submucosa, of een slecht gedifferentieerd adenocarcinoom (geen kenmerken meer van colonslijmvlies).

De meeste tumoren komen voor in het recto-sigmoïd (links). Het linkszijdige deel van het colon geeft veel sneller symptomen dan het rechtszijdige deel, omdat linkszijdige tumoren vaker ingroeien in omliggende structuren en eerder ulcereren vanwege een gebrek aan ruimte. Rechtszijdige tumoren hebben veel meer ruimte en kunnen veel groter groeien voordat ze überhaupt klachten geven. Ze groeien wel minder vaak in, in omliggende structuren en daarom is de prognose beter.

De patiënt komt in de meeste gevallen met klachten over buikpijn en een veranderd defecatiepatroon. Andere klinische kenmerken van een CRC zijn bloed bij de ontlasting, moeheid, anemie en gewichtsverlies.

TNM-classificatie

Sommige mensen hebben meer risico op het ontwikkelen van een coloncarcinomen dan anderen. Het risico voor mensen met een familiair of erfelijk coloncarcinoom is ongeveer 3 keer hoger dan dat van de algehele bevolking. Bij 75% van de mensen (dus de overgrote meerderheid) is geen duidelijke familiaire belasting en ontstaat het coloncarcinoom bij toeval (sporadisch) door een opeenstapeling van mutaties (foutieve hits).

Bij 1% van de patiënten is er sprake van een kiembaanmutatie in het APC-gen. Dit wordt FAP (familiaire adenomateuze polyposis) genoemd. Deze mutatie erft autosomaal dominant over. FAP geeft al op zeer jonge leeftijd poliepen (adenomen) van het colon. De patiënten hebben op hun 20-30 levensjaar gemiddeld al 100-1000 poliepen. Op het 40^ste levensjaar heeft 95% reeds een carcinoom ontwikkeld.  Vaak worden bij FAP-patiënten preventief de darmen verwijderd.

1% van de patiënten heeft inflammatoir darmlijden, zoals de ziekte van Crohn of collitis ulcerosa. Deze mensen hebben ook een significant hoger risico op een maligniteit van het colon en worden gescreend.

5% van de patiënten met coloncarcinoom heeft HNPCC (heriditaire non-polyposis colorectaal carcinoom). Dit syndroom wordt ook wel het Lynch syndroom genoemd. Er is sprake van een autosomaal dominant overervende aandoening. Het is de meest frequente vorm van erfelijke darmkanker. Er is een mutatie in mismatch-repairgenen, zoals hMSH2 en hMLH1. Dit heeft als gevolg dat het genoom instabiel wordt. De gemiddelde leeftijd waarop dikke darmkanker voorkomt is 45 jaar en het komt vaker rechtszijdig voor dan linkszijdig. Aan HNPCC gerelateerde tumoren zijn tumoren van het endometrium, het ovarium, de maag, de dunne darm, de pancreas, de tractus hepatobilliaris, de hersenen, het nierbekken en de ureter.

Wanneer men een verdenking heeft op HNPCC dienen de Bethesda-criteria uitgevraagd te worden.

• CRC <50 jaar

• synchrone of metachrone CRC of HNPCC-geassocieerde tumoren, ongeacht de leeftijd

• CRC met MSI-_H-histologie (door de patholoog is veel microsatelliet instabiliteit te zien door het defect in de mismatch-repairgenen) <60 jaar

• CRC of HNPCC-geassocieerde tumor in minimaal één 1e graads familielid <50 jaar

• CRC of HNPCC-geassocieerde tumor op elke leeftijd bij twee of meer 1e of 2e graadsfamilieleden.

Het is belangrijk dat familieleden van een patiënt met HNPCC (syndroom van Lynch) gescreend worden, om het ontwikkelen van een CRC of HNPCC-geassocieerde tumor tijdig te ontdekken. Er wordt 1x per 2 jaar een colonoscopie verricht vanaf 20-25 jaar. Daarnaast moeten de vrouwen 1x per jaar naar de gynaecoloog vanaf 30-35 jaar, vanwege een verhoogd risico op endometriumcarcinoom.

Als blijkt dat er ook in de familie bij twee of meer familieleden tumoren in de maag zijn gevonden, doe je ook een gastroscopie 1x per 2 jaar. Als er 2 of meer familieleden nierbekken- of urineleidercarcinoom hebben ontwikkeld, moet je ook urinecytologie verrichten 1x per jaar.

Als je in een vroeg stadium kanker ontdekt, wordt een subtotale colectomie uitgevoerd. Een ileorectale anastomose kan overwogen worden. De surveillance van het rectum dient dan gecontinueerd te worden (1x per 1-2 jaar). Mits bij een patiënt na DNA-onderzoek ook een MSH6-mutatie gevonden wordt, dient er ook een uterusextirpatie uitgevoerd te worden. Bij andere mutatiedrager voer je preventief een totale colectomie uit. Daarnaast kun je overwegen om een bilaterale salpingo-oophorectomie (= verwijderen ovaria) te verrichten in families waar ovariumcarcinomen in voorkomen.

Bevolkingsonderzoek darmkanker
Vanaf 2014 zullen mannen en vrouwen van 55-75 jaar gevraagd worden om mee te doen aan het bevolkingsonderzoek voor darmkanker. Dit houdt in dat er 1x per 2 jaar een immunochemische faeces occult bloed test wordt uitgevoerd. De doelgroep krijgt een potje waar ze wat faeces in moeten doen. Als er op microscopisch niveau bloedresten in de faeces te zien zijn, wordt de persoon opgeroepen voor verder darmonderzoek in de vorm van colonoscopie.

De verwachte deelname is 60%. Er wordt ook verwacht dat bij 1 op de 20 deelnemers een verwijzing nodig zal zijn voor colonoscopie. Daarnaast wordt bij verwacht dat bij de helft van alle patiënten poliepen te zien zijn en bij één op de twaalf zelfs coloncarcinomen. Dit heeft als gevolg dat verwacht wordt dat er daarmee 1400 CRC-doden voorkomen kunnen worden.

HC 9 – Colorectale chirurgie en levermetastasen

De behandeling van CRC’s is primair operatief. Bij coloncarcinomen wordt soms ook adjuvantie chemotherapie toegevoegd. Bij rectumcarcinomen wordt juist pre-operatieve chemo/radiotherapie gegeven.

Vervolgens kan er een open of een laporoscopische operatie verricht worden. Het doel van een oncologische operatie is een radicale resectie van de tumor met een adequate lymfklierdissectie. De lymfekliervoorziening van de darm volgt in grote lijnen de vaatvoorziening. De resectie is dus hiervan afhankelijk. Van belang is dat het deel van het colon met de tumor wordt verwijderd, inclusief de bloedvoorziening van dat gebied in het mesenterium met bijbehorende lymfeklieren. Het is van belang dat de rest van de vascularisatie behouden wordt.

Het is dus van groot belang om goede kennis te hebben van de bloedvoorziening van het colon. Het colon wordt van bloed voorzien door de a. mesenterica superior en de a. mesenterica inferior. Deze arteriën zijn aftakking van de aorta. Vervolgens zullen beide arteriën zich in verschillende takken splitsen, die allen een deel van het colon van bloed voorzien.

De a. mesenterica superior splitst zich in:

• a. ileocolica, die het ceacum van bloed voorziet

• a. colica dextra, die het colon ascendens van bloed voorziet

• a. colica media, die het colon transversum van bloed voorziet

De a. mesenterica ingerior splitst zich in:

• a. colica sinistra, die het colon descendens van bloed voorziet

• aa. sigmoidae, die het sigmoïd van bloed voorziet

Op basis van deze kennis kan bepaald worden bij resectie van welk stuk van de darm, welke vaten mee verwijderd moeten worden:

• hemicolectomie rechts: verwijdering van het ceacum, het colon ascendens en een deel van het colon transversum. De a. ileocolica en de a. colica dextra met de omliggende lymfeklieren worden verwijderd.

• resectie colon transversum: verwijderen van het colon transversum met het bovenste deel van het colon ascendens en descendens. Hierbij wordt in ieder geval de a. colica media verwijderd. Ook kunnen de a. colica dextra en sinistra worden verwijderd.

• Hemicolectomie links: verwijderen van het colon descendenden met een deel van het colon transversum. Hierbij wordt de a. colica sinistra verwijderd met de omliggende lymfeklieren.

• Sigmoïd resectie: verwijderen van het sigmoïd met de aa. sigmoïdae en de omliggende lymfeklieren.

Bij verwijdering van een deel van het colon zijn er een aantal anastomosen mogelijk:

• Side to side.

• End to end.

• End to side.

Na de operatie krijgt de patiënt altijd tijdelijk een stoma.

Er kunnen complicaties optreden tijdens de operatie. De mortaliteit bedraagt 1,3% voor het coloncarcinoom en 0% voor het rectumcarcinoom. Er is wel in beide gevallen sprake van een flinke postoperatieve morbiditeit, zoals het risico op naadlekkage, een intra-abdominaal abces en een wondinfectie. De kans op naadlekkage is voor rectumcarcinomen hoger dan voor coloncarcinomen (10,2% tegenover 5,5%) vanwege de preo-operatieve radiotherapie.

Bepaalde structuren moeten beschermd worden: de ureter, de autonomische zenuwen en de aanvoerende vaten. Verder kan er een lymfadenectomie worden uitgevoerd en een intra-abdominale mobilisatie en resectie.

De mortaliteit tussen laparoscopische of open procedures is niet significant verschillend, evenals de morbiditeit en kans op naadlekkages. De laporoscopische ingreep heeft echter wel een langere OK-tijd, maar als voordeel dat de darmen zich sneller herstellen.

Ondanks de operatieve ingreep geeft 50% van de CRC’s metastasen in o.a. de lever en de longen. Soms zijn de metastasen synchroon (tegelijkertijd met de primaire tumor aanwezig), soms metachroon (ontstaan nadat de primaire tumor reeds verwijderd is). Om deze reden moet de patiënt na de operatie gescreend blijven worden met behulp van CT abdomen, thorax en lever, colonoscopie en labonderzoeken.

Als er levermetastasen gevonden worden kan er chirurgie op basis van leversegmenten worden uitgevoerd. Volgens Couinaud zijn er acht segmenten binnen de lever te onderscheiden, die ieder hun eigen arteriële aanvoer, veneuze afvoer, poortadervertakking en lymfevat hebben. Tot 70% van de lever kan verwijderd worden.

Bij een leveroperatie worden er subcostaal incisies gemaakt en met behulp van echo wordt de tumor opgezocht. Alle afferente en efferentie vaten worden geoccludeerd via clamp crushing of digitoclasie en daarna vindt er resectie van een deel van de lever plaats. Er zijn verschillend operatietechnieken:

·         Metastasectomie: alleen de metastase wordt verwijderd.

·         Segmentresectie: een geheel segment met bijbehorende vaten wordt verwijderd.

·         Hemihepatectomie rechts of links: de helft van de lever wordt verwijderd. Rechts houdt dat in dat de segmenten 5-8 verwijderd worden. Links worden de segmenten 1-4 verwijderd.

·         Extende hemihepatectomie: een hemihepatectomie plus en additief verwijderen van extra segmenten.

·         Levertransplantatie: de gehele lever wordt verwijderd en vervangen door een andere.

Soms wordt er afgezien van resectie en wordt CT-geleide radiofrequente ablatie van de tumor toegepast. Dit is een niet-invasieve ingreep met een lagere morbiditeit en mortaliteit. De kans op het ontwikkelen van een recidief is echter wel veel hoger. Daarnaast kun je niet de buik inspecteren en kun je niet zien of je andere structuren zoals de galblaas raakt.

HC 10 – Intraductale diagnosticering en preventie van het mammacarcinoom

Ondanks optimale screening en behandeling is de mortaliteit van borstkanker nog steeds 30-40%.

Primaire preventie in de vorm van bilaterale mastectomie (verwijderen borsten) en bilateratie oophorectomie (verwijderen eierstokken) is buitenproportioneel. Het is mutilerend of brengt de vrouw zeer vroeg in de overgang en is daarnaast niet eens 100% beschermend tegen het ontwikkelen borstkanker.

Secundaire preventie in de vorm van screening door mammografie is insufficiënt sensitief bij dens borstklierweefsel en insufficiënt specifiek omdat het ook goedaardige laesies aantoont. Daarnaast is de röntgenstraling bij vrouwen die BRCA1 of BRCA2 positief zijn schadelijk en carcinogeen. Bovendien is het vooral bij vrouwen met kleine borsten een pijnlijke handeling.

MRI is te duur en bovendien niet 100% specifiek en sensitief.

Om die reden is er een nieuwe screeningsmethode in ontwikkeling, waarbij het tepelvocht wordt onderzocht. Tepelvocht bevat epitheelcellen, vrij DNA en eiwitten, waardoor mogelijke maligne veranderingen in epigenetica en eiwitexpressie kunnen worden onderzocht. Echter, tepelvocht is niet altijd zomaar beschikbaar.

Tepelvocht kan op verschillende manieren worden verkregen.

• Ductale lavage: hierbij wordt een naald in de tepel gestoken en het tepelvocht opgezogen. Hiermee verkrijg je altijd tepelvocht, maar het is een zeer invasieve en onprettige ingreep. Daarnaast kun je slechts uit één ductus tepelvocht verkrijgen.

• Fijne naald aspiratie: met kleine naaldjes wordt op meerdere plekken rondom de tepel in de borst geprikt om tepelvocht op te zuigen. Op deze manier kun je wel uit meerdere ducts tepelvocht verkrijgen, maar de behandeling is nog steeds invasief.

• Tepelaspiratie: hierbij wordt via een vacuüm vocht uit multipele ducti opgezogen. Deze behandeling is niet-invasief, echter werkt maar in 20-30% van de gevallen. Om die reden krijgen vrouwen voor aanvang van de tepelaspiratie via een neusspray oxytocine (knuffelhormoon) toegediend. Dit is een neurohormoon dat aangrijpt op receptoren in de uterus en het myoepitheel van de borst en de bevalling en tevens de lactatie stimuleert. Het heeft verder geen bijwerkingen. Hierdoor komt er bij de tepelaspiratie bij 95% van de vrouwen tepelvocht vrij.

Het verkregen tepelvocht wordt vervolgens verder onderzocht. Er wordt geen cytologie verricht omdat er daarvoor te weinig ductale cellen vrijkomen (de meeste cellen die vrijkomen zijn macrofagen) en omdat cytologie niet sensitief genoeg is. Genetische mutaties of amplificaties van oncogenen kunnen ook niet worden gemeten, omdat je die dan ook meet van de macrofagen en niet van de ductale cellen, omdat er daar te weinig van zijn. Evenzo werkt proteomics en micro-array ook niet.

Om die reden wordt er alleen epigenetisch onderzoek van het tepelvocht uitgevoerd. Reeds in een vroeg stadium van kanker worden tumorsupressorgenen uitgeschakeld door hypermethylering van promotors voor RNA-transcriptie. Bij epigenetisch onderzoek wordt de hypermethylering van enkele tumorsupressorgenen gemeten. Dit is een zeer sensitief en kankerspecifiek onderzoek, maar wel zo aspecifiek dat het alle soorten maligniteiten kan aantonen. Hypermethylering vindt ook al plaats in premaligne afwijkingen dus ook die kunnen worden aangetoond (= veld defect).

Via dit epigenetisch onderzoek worden negen genen waaronder BRCA1, BRCA2, ER (oestrogeenreceptor), E-cad, p16 en APC onderzocht op hypermethylering. Op deze manier kunnen zowel erfelijke als sporadische vormen van borstkanker worden opgespoord. Let wel: erfelijke vormen van borstkanker hebben een lagere methyleringsindex.

De mate van methylering wordt aangegeven in de cumulatieve methyleringsindex (CMI). Een gezond CMI ligt rond de 2,5. Het CMI ligt bij hoog-risico vrouwen rond de 6 en bij bestaande maligniteit rond de 15. Het afkappunt (wanneer is iets nu maligne) van het CMI is echter nog niet bepaald.

Het is niet mogelijk om methylering via het bloed aan te tonen in lagere stadia. Daarom is het afnemen van bloed niet geschikt ter screening.

Bij hoog-risicovrouwen en vrouwen met dens klierweefsel zou tepelaspiratie kunnen worden toegevoegd aan de mammografische screening. Daarnaast zou het ook als losstaande screening jaarlijks kunnen worden uitgevoerd op iedere vrouw.

Wanneer een verhoogd methylering in een vrouw gevonden wordt, zou via ductoscopie een endoscopische excisie verricht kunnen worden. Je spuit dan een fluorescerend antilichaam in en met behulp van infraroodstraling kun je vervolgens de autofluorescentie laesie opsporen en verwijderen door resectie of laserablatie.

Ook zou je ductoscopie met autofluorescentie kunnen toevoegen aan het mammogram: bij mammografie worden vaak microcalcificaties gevonden. Met behulp van autofluorescentie kun je kijken of deze microcalcificaties lineair zijn (zoals bij een DCIS) of geclusterd (zoals bij een benigne leasie).

Er wordt ook aan gedacht om intraductale chemotherapie toe te passen. Hierbij zouden lokaal hogere doseringen gegeven kunnen worden zonder dat het systemische bijwerkingen zou geven. Deze vorm van chemotherapie is onderzocht en hieruit bleek dat het goed werkte: zelfs bij zwangerschap trad er geen proliferatie van borstweefsel op. Echter: er bleken wel degelijk systemische effecten op te treden.

Interactieve colleges/MTE’s

MTE 4 – Pijnloze Icterus

Pijnloze icturus kan verschillende oorzaken hebben. Het kan veroorzaakt worden door leverfalen of de obstructie van de afvloed van gal door bijvoorbeeld een steen of een periampullaire tumor. Een periampullaire tumor ontstaat altijd uit een adenoom. Er zijn vier verschillende periampullaire tumoren te onderscheiden:

-          Pancreaskop carcinoom: tumor van de pancreaskop waardoor de ductus choledochus en ductus pancreaticus worden dichtgedrukt.

-          Papilcarcinoom: tumor van de papil van Vater.

-          Distaal galwegcarcinoom: tumor van de ductus choledochus.

-          Duodenum carcinoom: tumor van het duodenum.

Pancreascarcinoom

Pancreascarcinomen zijn relatief zeldzaam (9/100.000 per jaar) maar ze vertonen wel een stijging in incidentie. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (1,5:1) en het gaat vooral om oudere personen (70-74 jaar) die zich ermee presenteren. Het zijn bijna allemaal (95%) adenocarcinomen, dus van exocriene afkomst en ze zijn voor het merendeel (75%) in de kop gelokaliseerd. Dat is een geluk bij een ongeluk, omdat een pancreaskoptumor relatief snel klachten geeft.

De stille icterus ontstaat, omdat de ductus choledochus wordt dichtgedrukt. Een stille icterus is een icterus zonder koliekpijnen, zoals die ontstaan bij stenen. De tumor geeft pas symptomen als hij zo groot is geworden dat hij ingroeit in de omgeving of andere problemen veroorzaakt.

Vaak zijn er al lymfekliermetastasen aanwezig op het moment dat de diagnose wordt gesteld: bij een tumor die kleiner is dan 2 cm is in meer dan 80% van de gevallen al sprake van regionale kliermetastasen. Omdat pancreascarcinomen relatief snel metastaseren in hun prognose niet heel goed.

De eerste klachten van een pancreascarcinoom zijn vaak aspecifiek: anorexie, vermagering, pijn in de regio epigastrica of rugpijn, misselijkheid en braken. Deze vage klachten maken dat een patiënt pas in een later stadium de arts consulteert (patient delay). Meer specifiek zijn de klachten van de pijnloze icterus die vaak gepaard gaat met jeuk van de huid of een recent ontstane diabetes mellitus. In een klein gedeelte van de gevallen (5%) presenteren mensen zich met een pancreatitis.

Bij lichamelijk onderzoek moet er gekeken worden naar een eventuele icterus of krabeffecten. Verder kan er sprake zijn van supraclaviculaire klierzwelling (teken van Virchow), kan er hydrops zijn van de galblaas (teken van Courvoisier) of kan er ascites optreden en kunnen bij rectaal toucher metastasen gevoeld worden in de ruimte van Douglas. De tumor zelf is zelden palpabel. Wanneer je metastasen vindt weet je van tevoren al dat er heel weinig te halen is uit de behandeling.

Bij het laboratoriumonderzoek kan men een anemie, een verhoogd glucose, een verhoogd amylase, een verhoogd bilirubine en/of alkalisch fosfatase vinden. Het bepalen van tumormarkers is niet betrouwbaar, hoewel bij een grote tumorload het Ca 19-9 verhoogd kan zijn.

Er zijn verschillende mogelijkheden voor beeldvormende diagnostiek. De echografie is niet erg betrouwbaar, omdat in 15-20% van de gevallen lucht en adipositas het beeld verstoren. Op een CT van het abdomen en/of thorax kun je metastasen en het proces in relatie tot de vaten zien. Er wordt ook vaak een ERCP (endoscopisch retrograad cholangio pancreaticografie) verricht. Dit is een techniek waarbij je endoscopisch via de mond de papil van Vater opzoekt en daar naar binnen gaat. Je spuit contrast in de ductus choledochus en vervolgt het proces via röntgen. Als zowel de ductus choledochus als de ductus pancreatius gedilateerd zijn wijst dit op een pancreastumor: het ‘double-duct-sign’. Je kan eventueel een biopt nemen van de gevonden tumor, al levert dit wel vaak fout-negatieven op omdat het lastig is om de juiste tumor aan te prikken (sampling error).

Endoscopisch kan ook een plastic stent ingebracht worden die het probleem tijdelijk oplost, totdat de uiteindelijke behandeling kan worden aangeboden, die primair chirurgisch is. Een chirurg kan kiezen uit een PPPD of een whipple. Een whipple is een radicale subtotale pancreatoduodenectomie (= resectie van galblaas, duodenum, ductus hepaticus, pancreaskop) waarbij ook de pylorus van de maag wordt meegenomen. De lymfeklieren hoeven niet meegenomen te worden, omdat dat de prognose niet verandert. Bij een PPPD blijft de pylorus gespaard. Een PPPD heeft over het algemeen de voorkeur omdat hij net zo radicaal is, maar wel minder bloedverlies veroorzaakt, in kortere tijd kan worden uitgevoerd en een net zo goede longtime survival heeft als de whipple. Een whipple wordt alleen nog uitgevoerd als er vermoeden is op doorgroei in de pylorus.

Een PPPD/whipple is een riskante operatie, aangezien de pancreas dicht tegen belangrijkste structuren aanligt zoals de vena porta en de artertia/vena mesenterica superior.

Na de resectie vindt er een reconstructie plaats waarbijde pancreas aan ofwel de maag ofwel het jejunum wordt geanostomeerd. Het maakt voor de postoperatieve morbiditeit en mortaliteit niet uit welke optie de chirurg toepast. Bij de operatie kunnen een aantal complicaties optreden waaronder pancreasfistels, vertraagde maagontlediging en bloedingen.

Pancreasfistels ontstaan wanneer de pancreas niet goed wordt aangesloten aan maag dan wel jejunum en verteringsenzymen lekt in de buikholte. Dit kan een peritonitis en schade aan omliggende organen veroorzaken.

Pancreasfistels kunnen volgens ISPGS worden gegradeerd:

Graad A = transient fistel. Drie dagen na de operatie is er een 3x verhoogd serumamylase meetbaar, maar dit heeft geen klinische consequenties tot dusver. Langere opname is niet nodig.

Graad B = Drie dagen na de operatie is er een 3x verhoogd serumamylase meetbaar, maar interventie is niet nodig. Langere opname ter surveillance is wel geïndiceerd.

Graad C = Drie dagen na de operatie is er een 3x verhoogd serumamylase meetbaar met dusdanige klinische consequenties dat CT-geleide chirurgie vereist is.

Vertraagde maagontlediging is de meest voorkomende complicatie (19-57% van de gevallen) na een PPPD en voornamelijk na whipple. Het onderliggende mechanisme is niet bekend. Ook deze complicatie kan volgens het ISPGS gegradeerd worden:

Graad A = <7 dagen na de operatie kan nog geen vast voedsel gegeten worden, eventueel klachten van misselijkheid en braken.

Graad B = 7-14 dagen na de operatie kan nog geen vast voedsel gegeten worden en wordt het uitgebraakt.

Graad C = >14 dagen na de operatie kan nog geen vast voedsel gegeten worden en wordt het uitgebraakt.

Oudere patiënten worden in principe ook gewoon geopereerd, aangezien leeftijd geen onafhankelijke prognostische factor is voor de overleving op lange termijn en postoperatieve mortaliteit van de operatie niet afhankelijk is van de leeftijd. De mortaliteit is echter wel afhankelijk van de comorbiditeit, maar kan in ervaren centra gereduceerd worden tot 5%.

Ook patiënten met grote tumoren kunnen gewoon geopereerd worden, omdat de grootte van de tumor niet de mortaliteit van de operatie beïnvloedt. De postoperatieve mortaliteit is echter wel afhankelijk van perineurale groei, vaso-invasieve groei, differentiatiegraad en lymfekliermetastasen. Let wel: deze factoren zijn bij grote tumoren vaak ongunstiger.

De postoperatieve mortaliteit is wel afhankelijk van het tijdstip van opereren. Hoe eerder geopereerd wordt (<2 weken na de diagnose, mits bilirubine <250), hoe lager de postoperatieve mortaliteit. Het toevoegen van een pre-operatieve galdrainage (als het langer duurt dan twee weken voordat iemand geopereerd kan worden) verlaagt de mortaliteit niet.

De enige contra-indicatie voor het uitvoeren van een PPPD is ingroei in de a. mesenterica superior. Resectie van de venen kan gereconstrueerd worden, maar resectie van de arteriën niet.

Het toevoegen van somatostatine aan de behandeling verlaagt de kans op kleine postoperatieve complicaties (kleine pancreasfistels), echter niet de kans op ernstige complicaties (klinisch relevantie pancreasfistels). Om die reden staat de toevoeging van somatostatine aan de standaardbehandeling nog ter discussie.

De pancreastumor kan pathologisch gestadieerd worden volgens TNM:

·         T1: <2 cm

·         T2: >2 cm, maar wel beperkt tot pancreas

·         T3: ingroei in de omgeving

·         T4: ingroei in truncus coeliacus of a. mesenteria superior.

·         N0: geen lymfekliermetastasen

·         N1: lymfekliermetastasen

·         M0: geen afstandsmetastasen

·         M1: afstandsmetastasen

Overige carcinomen

·         Papilcarcinomen zijn bekleed met duodenumepitheel en hebben een betere prognose dan pancreaskoptumoren omdat ze minder snel metastaseren.

·         Intraductale papillaire mucineuze neoplasma (IPMN) zijn macroscopische cysteuze neoplasmata (>0,5 cm) die meestal per toeval gevonden worden tijdens een MRI/CT. Een groot deel van de IPMN’s zijn premaligne, maar dat is van tevoren niet goed te voorspellen. Het is daarom een discussie of IPMN’s verwijderd dienen te worden, met kans op overbehandeling, risico’s voor de patiënt en hoge zorgkosten, of dat ze moeten blijven zitten, met kans op maligne ontaarding en kosten van follow-up.

·         Een distaal galwegcarcinoom ontstaat in de ductus choledochus.

·         Een galblaascarcinoom wordt meestal incidenteel gevonden bij een verdenking op galstenen. Dit carcinoom heeft een zeer slechte prognose.

·         Een proximaal galwegcarcinoom ontstaat vaak bij IBD.

Om pathologisch onderscheid te maken tussen bovenstaande tumoren wordt pre-operatief vaak een biopt genomen van de papil van Vater tijdens een ERCP of een transduodenale naaldbiopsie verricht. Bij een double duct sign kan een brush gebruikt worden. Een andere mogelijkheid is om een peroperatieve vriescoupe te maken.

De patholoog kijkt vervolgens naar het type tumor, de lokalisatie, de differentatiegraad, de radicaliteit, vaso-invasieve groei, extra-nodale groei (= lymfekliermetastasen), perineurale groei of precursorlaesies.

Werkgroepen

WG 7 – Colorectaal carcinoom

De tekst uit de casus is afkomstig uit het Blokboek Gezonde en Zieke Cellen II, Bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, jaar 2, cursusjaar 2014-2015.

Casus 4.1

Een 61-jarige patiënten wordt wegens een heupfractuur opgenomen op de afdeling orthopedie. Bij laboratoriumonderzoek blijkt het Hb 4,9 mmol/L te zijn. Een normaal Hb ligt tussen de 7,5-10 mmol/L. Deze mevrouw heeft dus een anemie. Er wordt verder onderzoek ingezet. Allereerst wordt het MCV bepaald. Dit geeft de gemiddelde volume van de erytrocyten in het bloed aan. Normale waarden van het MCV variëren van 80-100 fl. Bij mevrouw is het MCV 61 Fl. Dit is dus verlaagd. Een MCV hoger dan de normaalwaarden duidt op een anemie door B12 gebrek. Een MCV lager dan de normaalwaarden duidt op een anemie door ijzergebrek. Er is dus bij deze patiënt sprake van een microcytaire anemie als gevolg van ijzergebrek. De ontlasting wordt getest op occult bloedverlies, hetgeen negatief blijkt uit te vallen. De patiënte ontvangt 2 eenheden erythrocyten concentraat en wordt geopereerd aan haar heup.

Vervolgens wordt de patiënt verwezen naar de internist om de oorzaak van de ferriprieve anemie te onderzoeken. Haar medische voorgeschiedenis is blanco. Zij heeft geen klachten, met name geen bovenbuik bezwaren of veranderd ontlastingspatroon. Er is geen melaena of bloedbijmenging bij de ontlasting. Ook klaagt zij niet over vaginaal bloedverlies. In de rechter onderbuik wordt een dubieuze zwelling gepalpeerd. Het rectaal toucher is niet afwijkend.

Er wordt gastroscopie verricht die, behalve een hiatus hernia oesofagi en een milde antrumgastritis, geen afwijkingen aan het licht brengt. Bij coloscopie komt de endoscopist een gesteelde poliep van 1 cm in het sigmoïd tegen. In het coecum treft hij een makkelijk bloedende poliepeuze tumor aan. Er worden biopten genomen en op de terugweg wordt de poliep verwijderd en opgevangen.

Histologisch onderzoek van de biopten uit het coecum leveren een adenocarcinoom op. De poliep is een tubulovilleus adenoom met een laaggradige dysplasie. Een CT-scan van het abdomen en een X-thorax laten geen afwijkingen zien.

De patiënte wordt voorgesteld aan de chirurg, die een hemicolectomie rechts uitvoerd.

Het histologisch onderzoek op het operatie preparaat toont een maligne, exofytisch groeiende tumormassa van 5,5 bij 4,5 cm met doorgroei tot in de subserosa. Alle 28 onderzochte lymfeklieren zijn tumor-negatief. De tumor wordt geclassificeerd als een pT3N0M0.

Het postoperatief beloop is ongestoord. De patiënte wil nader geïnformeerd worden over haar prognose en de verdere behandeling. De voor en nadelen van adjuvante chemotherapie worden met haar besproken, maar hiervan wordt afgezien. Bij coloscopie een jaar na de operatie wordt een gave anastomose alsmede opnieuw een poliep in het sigmoïd gezien. Ook deze poliep wordt endoscopisch verwijderd. Histologisch lijkt het opnieuw te gaan om een laaggradige dysplasie. Het Hb blijft normaal. Het CEA was postoperatief genormaliseerd 1,5 ng/ml (normaal tot 3 ng/ml). Zij blijft onder controle en 4 jaar na de operatie gaat het CEA langzaam stijgen tot 60 ng/ml. De overige laboratoriumtesten laten een verhoogd alkalisch fosfatase van 202 E/ml (normaal 30-115) en een verhoogd ASAT van 240 E/ml (normaal 10-41) zien. Een echografie toont nu meerdere voor metastasen verdachte laesies in de lever.

Leeropdrachten

1 Bestudeer de anatomie van het colon en rectum

De darmwand is opgebouwd uit:

-          tunica mucosa (epitheel met slijmbekercellen, lamina propria mucosae, lamina muscularis mucosae)

-          submucosae

-          muscularis propria, tunica muscularis (stratum circulare, statum longitudinale)

-          tela subserosa (vet)

-     tunica serosa (peritoneum)

Het colon heeft drie longitudinale spierlagen die de taeniae coli worden genoemd. Doordat de taeniae coli korter is dan het colon ontstaan er plooien die de haustra coli worden genoemd. Lang het colon zijn daarnaast meerdere vetvormige uitstulpingen te vinden die de apendicis epiploicae worden genoemd.

De darmen worden van bloed voorzien door de a. mesenteria superior en inferior die aftakken van de aorta abodominalis. De a. mesenterica vertakt in de a. ileocolica, a. colica dextra en de a. colica media. Deze voorzien het coecum, het colon ascendens en een deel van het colon transversus. De a. mesenteria inferior vertakt in de a. colica sinistra en de aa. sigmoïdae. De s. colica sinistra voorziet een deel van het colon transversus en en het colon descendens. Het sigmoid wordt van bloed voorzien door de aa. Sigmoïdae. Het rectum wordt voorzien door de aa. Rectalis. Het bloed van de darm wordt via de vena portae afgevoerd naar de lever. Dit geldt alleen niet voor het rectum. Deze draineert direct op de v. cava inferior.

De lymfevaten lopen met de arteriën mee in het mesenterium (mesocolon).

2. Bepaal aan de hand van de anatomie welke resecties mogelijk zijn om een colorectaal carcinoom adequaat te behandelen.

Tumor in coecum/colon ascendens → hemicolectomie rechts waarbij de a. ileocolica, a. colica dextra en rechtertak van de a. colica media centraal worden verwijderd. (mesenterium wordt ook verwijderd)
Tumor in colon descendens → hemicolectomie links  waarbij de linkertak van de a. colica media en de a. colica sinistra worden verwijderd. (mesenterium wordt ook verwijderd)
Tumor in sigmoïd → sigmoïdresectie waarbij de takkken van de aa. Sigmoideae worden verwijderd.  (mesenterium wordt ook verwijderd)

En bloc resectie: wanneer er doorgroei is naar een ander orgaan, wordt dit ook verwijderd.

Problemen die kunnen optreden bij colonresectie zijn:

·         Naadlekkage (lekken van ontlasting in de buikholte, waardoor peritoneale prikkeling ontstaat)

·         Necrose door aantasten van de bloedvoorziening van de rest darm

3. Wat is de definitie van een poliep, welke soorten zijn er en wat zijn de klinische consequenties?
Definitie poliep: een poliep is een oneffenheid in het slijmvlies → slijmvliesuitstulping. Er is een onderscheid te maken in poliepen met steel en zonder steel (sessiel).

Soorten poliepen

Niet-premaligne poliepen: deze poliepen zijn altijd goedaardig, worden nooit maligne en hier hoef je in principe dus niets aan te doen. Ze kunnen wel klinische verschijnselen geven. Onder de niet-premaligne poliepen vallen de:

Ontstekingspoliepen (granulatieweefsel dat te snel groeit),

Pseudopoliepen (door ontsteking van de dikke darm (IBD: inflammatoir bowel disease) blijft een deel van het slijmvlies staan, het is in feite een rest van de pre-existente darmmucosa)

Hyperplastische poliepen (hypermucineuze poliepen die geen enkele kwaadaardige kenmerken hebben en nooit tot kanker leiden),

Hamartomateuze poliepen (misvormsels in de darm die wel polipeus gevormd zijn, maar niet kwaadaardig slijmvliesweefsel bevatten, vooral bekend in het kader van gastro-intestinale polipoze syndromen (kiembaanmutatie) bekendste Peutz-Jeghers en Juveniele poliep (ook afwijkende kenmerken van slijmweefsel).

Mesenchymale poliepen (vetweefsel dat teveel aanwezig is: lipoom, ook bekend in de huid, goedaardige tumor bestaande uit vetweefsel, leiomyoom (glad spierweefsel dat leidt tot polipeus vormsel in de darm).

Premaligne poliepen: worden altijd maligne als je ze maar lang genoeg laat zitten. Daarom moeten deze poliepen verwijderd worden. Premaligne poliepen zijn onder te verdelen in:

Tubulair adenoom: klein en dysplastische crypten zijn nog steeds tubulair (als buisjes) zichtbaar.

Tubulo-villeus adenoom: koraalrif/bladeren aan een boom

Villeus adenoom: naarmate je verder komt in deze sequentie (villeus) is de kans op maligne ontaarding groter.

Adenomen komen meer voor in het linker colon (distaal).

Het verschil tussen een adenoom en een poliep kan alleen histologisch gemaakt worden.

4. Vergelijk adenomen en hyperplastische poliepen wat betreft microscopische aspecten.
Het microscopische verschil tussen adenomen en hyperplastische poliepen is dat bij een adenoom het epitheel atypsich en dysplastisch is. De organisatie/architectuur is dus veranderd. Er is sprake van de-differentiatie van het epitheel door (aangeboren en/of) opvolgende mutaties in het cellulaire DNA.

Een hyperplastische poliep is opgebouwd uit normale darmcellen. Deze cellen zijn dus niet atypisch en hebben een normale organisatie.

5. Beschrijf de adenoom-carcinoom sequentie en betrek hierbij de sequentie van DNA mutaties.
Een poliep ontstaan meestal als gevolg van een APC mutatie. APC is normaal een tumorsuppressorgen. Het poliep kan zich ontwikkelen tot een carcinoom wanneer er ook een mutatie optreedt in het P53 gen. (second hit). Het ontwikkelen van een poliep naar een carcinoom duurt gemiddeld 15 jaar.

Adenomen hebben meestal een laaggradige dysplasie (85%). Een adenoom is niet hetzelfde als een carcinoom. Er is pas sprake van een carcinoom, als er infiltratie door de basaal membraan heen is.

6. Wat is de relatie tussen de grootte van het adenoom en het risico op adenocarcinoom?
Poliepen tussen 10-20 mm met hun kans op maligne ontaarding
- tubulair adenoom 10%
- tubulair villeus adenoom 7%
- villeus adenoom: 10%

Poliep groter dan 20 mm met hun kans op maligen ontaarding
- tubulair adenoom: 35%
- tubulovilleus adenoom 46%
- villeus: 53%

De kans dat het adenoom zich ontwikkelt naar een maligniteit is dus groter naarmate het adenoom groter is. Daarnaast hebben de villeuze type ook een hogere kans dan het tubulaire adenoom.

7. Beschrijf de familiaire syndromen FAP, Peutz-Jeghers en Lynch en het risico op het ontstaan van een maligniteit.
FAP: familiaire adenomateuze polyposis coli
1% van de colorectale carcinomen heeft een FAP als oorzaak.
De FAP uit zich al op jonge leeftijd (20 jaar) door de aanwezigheid van honderden tot duizenden poliepen (adenomen) in het colon. Deze ontstaan door een aangeboren mutatie in het APC-gen.  Er ontwikkelt zich bij 95% daardoor vaak voor het 40^ste levensjaar een coloncarcinoom. Deze bevinden zich meestal in het linker colon. Personen met deze aandoening ondergaan meestal een volledige colectomie.

HNPCC: Dit staat voor hereditary non-polyposis colon cancer: Deze afwijking wordt ook wel het lynch-syndroom genoemd. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in de mismatch repairgenen MSH1, MSH6.  De afwijkingen komen voornamelijk voor in het rechter colon. Vaak zijn er minder klachten, omdat de tumor meer ruimte heeft om te groeien. Bij dit erfelijke kankersyndroom komen ook veel tumoren buiten het colon voor (endometrium, ovarium, bovenste urinewegen etc.). 3-5 % van de coloncarcinomen worden veroorzaakt door dit syndroom. Het carcinoom ontwikkelt zich meestal voor het 45^ste levensjaar en bevindt zich meestal in het rechter colon. Een persoon wordt getest op HNPCC wanneer deze voldoet aan de Amsterdamcriteria: 3 familieleden met colorectaal carcinoom waarvan 2 eerstegraadsverwantschap, er twee generaties bij betrokken zijn en één ervan was jonger dan 50.

Peutz Jeghers:  Bij deze aandoening ontstaan hamartomateuze poliepen verspreid over het gehele spijsverteringskanaal, maar met name in de dunne darm. Deze poliepen zijn niet premaligne en zullen dat ook nooit worden. Dit wordt veroorzaakt door een mutatie in het STK11-gen (tumorsupressorgen). Deze aandoening erft autosomaal dominant over. Het wordt gekenmerkt door pigmentvlekjes op de lippen en het wangslijmvlies. Het risico op gastro-intestinale tumoren is echter wel verhoogd. Ook geeft het een verhoogde kans op andere soorten kanker (mammacarcinoom, gynaecologische tumoren en longtumoren).

8. Wat is de klinische consequentie voor familieleden van patiënten met een erfelijk coloncarcinoomsyndroom? Zijn er mogelijkheden om de persoon 'at risk' binnen een dergelijke familie te identificeren met moleculair genetische methoden?
De familieleden van patiënten met een erfelijk coloncarcinoomsyndroom als het Lynch-syndroom worden door middel van een screeningsprogramma gecontroleerd, om het risico op coloncarcinoom te reduceren. Bij deze mensen wordt vanaf het 20-25 levensjaar één keer in de twee jaar een coloscopie gemaakt. Bij de vrouwen wordt ook nog vanaf het 30-35 levensjaar één keer per jaar een gynaecologisch onderzoek gedaan. Er kan ook genetisch onderzoek gedaan worden om te kijken of de familieleden hetzelfde gen bezitten wat een verhoogde kans geeft op coloncarcinoom of niet.

Bij FAP wordt er een totale colectomie uitgevoerd, Het rectum blijft wel achter. 

9. Beschrijf de epidemiologie van het colo-rectale carcinoom.
Colorectaal carcinoom vormt  14% van de carcinomen bij mannen (na long- en prostaatcarcinoom) en 13% bij vrouwen (na mammacarcinoom). De gemiddelde leeftijd van de patiënten is 67 jaar. Het coloncarcinoom komt vaker voor bij vrouwen. Het rectumcarcinoom komt vaker voor bij mannen. In Nederland zijn er per jaar 11.000 nieuwe gevallen, hiervan zijn er ongeveer 2800 in het rectum gelokaliseerd. Risicofactoren zijn overmatige vetinname, overgewicht en alcoohol.

10. Vergelijk de karakteristieken van rechts en linkszijdige coloncarcinomen met betrekking tot klinische presentatie, endoscopisch aspect en histologie.
Histologisch is er geen verschil tussen links- en rechtszijdig coloncarcinoom, omdat het allebei vanuit darmslijmvlies ontstaat. Vrijwel alle tumoren zijn adenocarcinomen. Wel komt het villeuze adenoom meer in de distale colon voor.

Het rechtszijdig coloncarcinoom geeft pas in een later stadium klachten. De klachten kunnen bestaan uit buikpijn en/of bloedarmoede. Ook is de tumor soms te voelen als een grote massa in de rechteronderbuik.

Het linkszijdig coloncarcinoom geeft vaak een veranderd defecatiepatroon. Er kan sprake zijn ven krampende pijnen met diarree of juist obstipatie. Ook is er vaak bloed of slijmverlies.

Rechts groeit exofytisch en geeft daarom later klachten. Het groeit groter uit en minder stricturerend in de wand. Linkszijdig groeit eerder stricturerend. Hierdoor heeft linkszijdig carcinoom vaak een slechtere prognose dan het rechtszijdig carcinoom. Het wordt wel vaak eerder ontdekt.

11. Met welke onderzoeksmethoden kan men een colo-rectaal carcinoom diagnosticeren?
Bij verdenking op een maligniteit wordt er een totale coloscopie van het colon uitgevoerd, waarbij de verdachte laesies worden gebiopteerd. Een alternatief is een CT-colografie. Hierbij wordt de darm met lucht opgeblazen, waarna er een CT-scan wordt gemaakt. Hiermee kan de ingroei worden bepaald. Het speelt dus een rol bij de stadiëring. Deze methode is minder subjectief dan het coloscopie. Hierbij kan echter geen histologisch materiaal voor onderzoek worden verkregen. Wanneer een tumor is aangetoond is, is een CT-scan en eventueel een MRI nuttig om eventuele metastasen vast te stellen.

Bij carcinomen van het rectum wordt endorectale echografie uitgevoerd om de mate van transmurale ingroei te bepalen. Dit om vast te stellen of de tumor voor lokale excisie in aanmerking komt.

12. Beschrijf het pTNM systeem voor colo-rectale carcinomen?
• T 1 = tumor beperkt tot mucosa en submucosa

• T 2 = tumor ingroei in spierlagen

• T 3 = tumor ingroei in subserosa

• T 4 = tumor ingroei in serosa of ander orgaan

• N 0 = geen lymfklieren

• N 1 = 1-3 tumor positieve locoregionale lymfklieren

• N 2 = >4 tumor positieve lymfklieren

• N 3 = hoogste lymfklier tumor positief

• M x = niet bekend

• M 1 = hematogene metastasen (Over het algemeen metastaseert het coloncarcinoom voornamelijk naar de lever. Het rectaal carcinoom metastaseert naar de longen en hersenen. Bij ingroei kan ook peritonitis carcinomatosa ontstaan)

13. Wat is de prognose na een curatief behandeld colon-of rectumcarcinoom?
Bij een in opzet curatieve behandeling wordt de prognose van de individuele patiënt vooral bepaald door de transmurale groei en aanwezigheid van lymfeklier metastasen en eventuele metastasen op afstand.

Voor het coloncarcinoom geldt:

T1-T3 N0: 80%

T4 N0: 60%

T1-T3 N1: >50%

T4 N1: 40%

De prognose van het rectumcarcinoom:

T1-T2 N0: 90%

T3 N0: 75%

T1-T3 N1: 30-40%

14. Wat is de waarde van de CEA-bepaling bij het verdere beloop?
CEA = carcino embryonaal antigeen. Als de CEA verhoogd was voor de operatie, kun je de CEA-waarde gebruiken als vervolgwaarde. Er wordt dan elke 3 maanden een CEA bepaling gedaan 3 jaar lang. Bij 67% van de patiënten met colorectaal carcinoom is de CEA-waarde verhoogd. Het CEA hoeft dus niet verhoogd te zijn.

15. Bespreek de plaats van adjuvante chemotherapie en radiotherapie bij het CRC. Wat is het resultaat dat van deze adjuvante behandelingen mag worden verwacht?
Er is vrijwel nooit een indicatie voor preoperatieve radiotherapie. Wel wordt er bij microscopische irradicaliteit na de operatie radiotherapie gegeven. Het doelgebied van de bestraling moet goed worden gemarkeerd, omdat de dunne darm de bestraling niet kan verdragen.

Bij de behandeling van het rectumcarcinoom speelt radiotherapie ook een rol. Het is aangetoond dat preoperatieve bestraling beter werkt dan postoperatieve bestraling bij een verwijderbare tumor. Het zorgt voor een afname van het recidiefrisico.

Wanneer een uitgebreide primaire tumor wordt gediagnosticeerd, die waarschijnlijk niet radicaal kan worden verwijderd, wordt een behandeling gestart met radiotherapie en chemotherapie. Dit om alsnog resectie mogelijk te maken.

Bij het rectumcarcinoom wordt ook gebruik gemaakt van palliatieve radiotherapie.

Bij patiënten met een coloncarcinoom lymfekliermetastasen in het resectiepreparaat geeft adjuvante chemotherapie een overlevingsvoordeel van 10%. 

WG 8 – Oesophaguscarcinoom en maagcarcinoom

De tekst uit de casus is afkomstig uit het Blokboek Gezonde en Zieke Cellen II, Bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, jaar 2, cursusjaar 2014-2015.

Casus 4.3.

Man, 51 jaar, presenteerde zich 10 jaar geleden met sinds enkele maanden dagelijks oprispingen, zuurbranden en pijn achter het borstbeen, met name na ruime maaltijden.

Bij deze man werd toen een oesophagoscopie verricht. De overgang tussen het slijmvlies van oesophagus en maag bleek zich 3 cm boven de doorgang door het diafragma te bevinden (dit is een hiatus hernia) Hierboven bleek het normale wit-glanzende plaveiselepitheel van de distale oesophagus ter plaatse van de onderste 4 cm over de gehele circumferentie vervangen te zijn door roze epitheel. Proximaal van dit ‘maag-achtige epitheel bleken zich bovendien drie niet-confluerende tongetjes erosief ontstoken slijmvlies van ongeveer 5-15mm lengte te bevinden. Biopten uit het maagachtige epitheel toonden cilindrische epitheel met Gobletcellen (intestinale metaplasie). Het werd de patiënt geadviseerd om af te vallen. Bovendien werden maagzuursecretie-remmende medicijnen voorgeschreven. Voorts werd voor deze patiënt een surveillance programma met regelmatige endoscopische controles afgesproken.

Drie jaar later toonde een endoscopisch onderzoek wat irregulair slijmvlies in de distale oesophagus. Biopten toonden behalve de bekende metaplastische veranderingen ook laaggradige dysplasie. Wegens verhuizing verdween de patiënt daarna uit het controlesysteem.

Enkele jaren later presenteert hij zich in een ander ziekenhuis met dysfagie klachten.  Hij is reeds 6 kg afgevallen, maar klinisch nog steeds in een goede algehele conditie. De oesophagoscopie toont nu een ulcererend proces over een gebied van 3 cm in de distale oesophagus. Biopten van deze tumor leveren een adenocarcinoom op. Bij stadiëring werd geen doorgroei in omliggende organen, geen verdachte lymfeklieren en geen levermetastasen waargenomen.

De patiënt wordt overgeplaatst naar de chirurgische afdeling waar een oesophagusresectie en een buismaagreconstructie wordt verricht. Het postoperatieve beloop is voorspoedig. De patiënt wordt voorgelicht over zijn prognose aan de hand van de PA-uitslag.

Na 1 jaar klaagt hij opnieuw over passageklachten. Endoscopisch onderzoek toont een recidief adenocarcinoom ter hoogte van de anastomose. Op een CT-scan wordt doorgroei van het proces in de trachea gezien en er is een voor metastase verdachte afwijking in de lever.

De patiënt wordt geïnformeerd over de behandelingsmogelijkheden en ziet uiteindelijk af van therapie, maar wil nog wel kunnen eten. Een zelf ontplooiende oesophagus of endoprothese stent wordt endoscopisch geplaatst waarmee de passage voor vloeibare en gepureerde voeding weer wordt hersteld.

Leeropdrachten

1. Bestudeer de anatomie van oesophagus en maag.
De slokdarm verbindt de keel (farynx) met de maag (gaster). De slokdarm is iets minder dan 30 cm lang. De slokdarm is in drie delen te verdelen, namelijk het cervicale, thoracale en abdominale deel. Om van de thorax naar het abdomen te komen gaat het door het diafragma heen (hiatus).

De wand van de slokdarm bestaat uit drie lagen, een buitenste spierlaag, een middelste laag met klieren en bloedvaten en een binnenste slijmlaag. In de slokdarm bevinden zich twee spierlagen, een circulaire spierlaag met daaroverheen een longitudinale spierlaag. Deze buitenste spieren zijn bovenin de slokdarm dwarsgestreepte spieren en meer naar beneden toe wordt het gladspierweefsel. De slokdarm wordt bekleed met meerlagig niet-verhoornend plaveiselcelepitheel. De overgang van slokdarm naar maag wordt gemarkeerd door een verschil in type epitheel. Dit is de Z-line. De maag bestaat uit cilindrisch epitheel.

De slokdarm heeft meerdere vernauwingen, 15 cm onder de kaaklijn is de eerste vernauwing, dit is de bovenste slokdarmsluitspier (UES), dan heb je nog twee vernauwingen bij linkerbronchustak en aorta en de laatste vernauwing is bij de onderste slokdarmsluitspier bij de overgang van slokdarm naar maag. Dit is de LES. Het voorkomt terugstroom van maaginhoud naar oesophagus.

De oesophagus word van bloed voorzien door takken van aorta thoracalis, de aa. bronchialis en de a. gastrica sinistra. Het bloed wordt weer afgevoerd door kleine vaten die uitmonden in de vena azygos, de v. hemiazygos en de v. gastrica sinistra.

De lymfedrainage van de slokdarm gaat via de mediastinale klieren en de lymfeklieren links van de maag,

De slokdarm wordt geïnnerveerd door de n. vagus en sympatisch takken.

De maag is een J-vormige zak, die zich links in de buikholte bevindt. Het dient ter vertering van voedsel. Het vormt de verbinding tussen de oesophagus en de darmen.
De maag bestaat uit de volgende onderdelen, pars gastrica (maagingang), fundus gastricus, corpus gastricum en het antrum met de pylorus (maagportier). De spierlaag van de maag bestaat uit glad en dwarsgestreept spierweefsel. De innerverende zenuw is de n. vagus.

De curvatura minor van de maag wordt van bloed voorzien door de a. gastrica sinistra (aftakking van de truncus coeliacus) en de a. gastrica dextra (aftakking van a. hepatica). De curvatura major wordt van bloed voorzien door de a. gastroepiploica dextra (aftakking van de a, gastroduodenalis en de a. hepatica communis) en de a. gastroepiploica sinistra (aftakking van de a. lienalis). De fundus wordt van bloed voorzien door de a. gastrica brevis (aftakking van de a. lienalis).

2. wat is een hernia hiatus oesofagi (HHO), welke typen bestaan er en wat zijn de klinische verschijnselen?

Bij een hernia is een orgaan of een gedeelte daarvan, als gevolg van een verzwakking van het begrenzende weefsel verplaatst naar een anatomisch abnormale locatie. Bij een hernia diafragmatica is het diafragma de zwakke plek waardoor abdominale inhoud in de thoraxholte kan komen te liggen. Bij een hernia diafragmatica zal daardoor de oesophagus en een gedeelte van de maag omhoog richting de thorax verschuiven. Er wordt dan gesproken van een hernia hiatus oesofagi. ´

Er zijn twee anatomopathologische varianten.

·         Sliding hiatus hernia: glijdingshernia

o       90% van de gevallen

o       De overgang slokdarm maag zich naar boven verplaatst, waardoor de cardia en een deel van de maag in de thorax komt te liggen.

·         Para-oesophagale hiatus hernia

o       10% van de gevallen

o       De cardia blijft in het abdomen, maar schuift een stuk van de maag naast de oesofagus in de thorax.

Minder dan 10% van de patiënten heeft symptomen van een HHO. Het klinische verschijnsel is reflux. Dit kan ontsteking veroorzaken, omdat de slokdarm niet bestand is tegen de zure maagsappen. De klachten verergeren bij platliggen, vooroverbuigen en hoesten. Een andere klinische verschijning is bloeding die opgespoord kan worden in de feces. Bij para-oesofageale hiatus hernia treden er voornamelijk pijnklachten op.

3. Hebben alle mensen met een HHO refluxziekte en omgekeerd?
Nee, niet alle mensen met een HHO hebben een refluxziekte en niet alle refluxziekte komen door een HHO (al is dat wel een van de grootste oorzaken). Reflux kan oorzaak en gevolg zijn van HHO.
Als het de oorzaak is kan dat komen door een oesophagusverkorting die door een ontsteking door reflux is veroorzaakt.

4. Wat is gastro-oesofageale reflux en refluxoesofagitis en wat is hun onderlinge relatie?
Bij gastro-oesofageale reflux stroomt er maaginhoud terug in de slokdarm. Het meerlagig niet verhoornend plaveiselepitheel van de oesophagus is niet bestand tegen dit zuur. Het zal daardoor beschadigen. Gastro-oesofageale reflux kan bepaald worden met een zuurmeting in de slokdarm. Als gevolg van de reflex zal er metaplasie optreden. In plaats van plaveiselcelepitheel ontstaat er cilindrisch epitheel met slijmbekercellen. Er ontstaat en Barrett oesophagus. Er is daardoor een verhoogde kans op slokdarmcarcinoom. Als gevolg van reflux kan een refluxoesofagitis ontstaan. Dit is een ontsteking van de oesophagus. De slokdarm is rood en er kunnen ulcera aanwezig zijn.

5. Wat is Barrett epitheel en de betekenis van eventueel hierin voorkomende dysplasie en wat is het risico op adenocarcinoom van de oesophagus?
Barrett epitheel in de oesophagus is een complicatie van GERD (gastro-esophageal reflux disease) dat gekenmerkt wordt door intestinale metaplasie. Dit wil zeggen dat er in het oesofageale plaveiselepitheel slijmbekercellen zijn te zien. Bij Barrett oesophagus is de kans op oesofageale adenocarcinoom verhoogd. Er kan zich dysplasie ontwikkelen, wat uiteindelijk kan verandering en een adenocarcinoom. Epitheliale dysplasie wordt gezien bij 0,2 tot 2,0% van de patiënten met Barrett syndroom.

De kans dat mensen met een Barrett oesophagus een adenocarcinoom ontwikkelen is 0,5% per jaar. Dit is 30 maal hoger dan in de algemene bevolking.

6. Wat zijn de verschillen tussen adenocarcinoom en plaveiselcarcinoom van de oesophagus met betrekking tot predisponerende factoren, locatie, symptomen, macroscopische en microscopische aspecten en prognose?

·         Adenocarcinoom

o       Predisponerende factoren: Barrett oesophagus, tabak, obesitas, radiotherapie.

o       Locatie: In het onderste 1/3^e deel van de oesophagus, soms ook bij de pars cardiaca.

o       Symptomen: Borstpijn, slikklachten, gewichtsverlies, overgeven

o       Macroscopisch: Plat of verheven, Barrett epitheel in omgeving mogelijk zichtbaar. Vaak een ulcererend aspect aanwezig.

o       Microscopisch: Tumor bestaat uit klierbuisjes, stukjes Barrett zichtbaar met veel slijmbekercellen

o       Prognose: Snelle hematogene en lymfogene versprijding. Vroeg stadium: 80% 5jaarsoverleving. Vergevorderd: 25% 5jaarsoverleving.

·         Plaveiselcelcarcinoom

o       Predisponerende factoren: Alcohol, tabak, armoede, vaak warme dranken drinken, voedselgewoonten

o       Locatie: Middelste 1/3^e deel van de slokdarm

o       Symptomen: Gewichtsverlies, aspiratie van voedsel, dysfagie, heesheid, zuurbranden.

o       Macroscopisch: Kleine, grijswitte, plakachtige verdikkingen

o       Microscopisch: Matig tot goed gedifferentieerd

o       Prognose: Oppervlakkige tumoren hebben een 5jaarsoverleving van 75%.

7. Hoe worden deze tumoren gestadieerd?
Volgens het pTNM systeem:

Primaire tumor (T)

TX       uitbreiding van primaire tumor niet vast te stellen

T0        primaire tumor niet vast stellen

Tis       carcinoma in situ

T1        tumor invadeert lamina propria/submucosa

T2        tumor invadeert muscularis propria

T3        tumor invadeert adventitia

T4        tumor invadeert omliggende structuren

Regionale lymfeklieren (N)

NX       Regionale klierstreken niet evalueerbaar

N0       Geen regionale lymfeklieren aangetast

N1       Metastasen in regionale lymfeklieren

Metastasen op afstand (M)

MX       Metastasen op afstand niet evalueerbaar

M0       Geen metastasen op afstand

M1       Metastasen op afstand. (de eerste organen waar metastasen naar plaatsvindt zijn de lever en de longen)

De stadiëring gaat met behulp van een endo-echo van de oesophagus. Daarnaast kan een CT-scan van de thorax en de buik en een echo van de hals worden gemaakt om te beoordelen op metastasen.

8. Wat zijn de opties voor curatieve behandeling van het oesophaguscarcinoom?
Bij patiënten met een infiltratieve tumor die zich tot de mucosa beperkt (T1) kan een lokale resectie van de tumor worden uitgevoerd. Bij deze patiënten wordt met behulp van endoscopie de mucosa van de slokdarm worden gelift, waardoor de afwijking wordt verwijderd. Dit wordt endomucosale resectie genoemd. Het preparaat wordt de patholoog gecontroleerd op radicaliteit. Meestal wordt daarna een aanvullende behandeling van het resterende Barrett epitheel uitgevoerd door middel van ablatie. Dit om het risico op een volgend carcinoom te voorkomen.

Wanneer het carcinoom niet tot de mucosa beperkt blijft (T1 submucosaal – T3) wordt chirurgie toegepast. Er wordt een slokdarmresectie uitgevoerd, waarbij de maag wordt aangesloten op de pharynx. Er zijn twee mogelijkheden om de slokdarm te verwijderd:

·         Transhiatale oesofagus resectie: de oesofagus wordt zonder thoracotomie verwijderd. Daarnaast wordt een deel van de lymfeklieren lang de oesophagus (tot de tracheabifurcatie) verwijderd.

·         Transthoracale oesofagus resectie: Er wordt een ruime lokale excisie van de tumor uitgevoerd met lymfeklier dissectie in het gehele mediastinum, langs de truncus coeliacus, de a. hepatica communis en de a. lienalis, langs de curvata minor en in het omentum minus. Eventueel kunnen ook de lymfeklieren in de hals worden verwijderd.

Tegenwoordig wordt ook steeds vaker neo-adjuvante therapie toegepast. Het doel hiervan is om het tumorvolume te verkleinen om de kans op een microscopische radicale resectie te vergroten. Daarnaast kunnen door de chemotherapie micrometastasen geëlimineerd worden.

Wanneer de patiënt vanwege aanwezig comorbiditeit niet aan aanmerking komt voor chirurgie kan een behandeling met radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie, worden gestart.

Chemoradiatie vormt ook de standaard behandeling van het cervicale oesophaguscarcinoom. Dit vanwege de hoge mortaliteit en morbiditeit bij chirurgie. Een groot voordeel van chemoradiatie is dat de larynx hierbij gespaard kan blijven.

9. Wat zijn de indicaties voor palliatieve behandeling van het oesophaguscarcinoom en waar bestaan die uit?
Indicaties voor palliatieve behandeling zijn: metastasen op afstand, doorgroei van tumor in vitale structuren (aorta, long, pericard), recidief of de cardiopulmonale conditie staan een grote operatie niet toe.

Patiënten met (lymfe)klier metastasen op afstand, maar die nog wel in een goede/redelijke lichamelijk conditie zijn komen in aanmerking voor palliatieve chemotherapie al dan niet in combinatie met radiotherapie. Het doel is het verminderen van de passageproblemen en verbetering van de kwaliteit van leven.

Bij alle patiënten kan een palliatieve behandeling van het stenoserende tumorproces worden gestart. Dit kan endoscopisch of niet-endoscopisch. Er kan een endostent worden geplaats of er kan inwendige brachytherapie worden gegeven. Momenteel worden voornamelijk zelf uitvouwbare stents met een kunststof omhulsel gebruikt. Bij 90-95% van de patiënten verbeteren de passageklachten door het plaatsen van een stent. Dit wordt voornamelijk toegepast bij patiënten die nog een korte levensverwachting hebben (< 3 maanden) omdat het direct verlichting van de klachten geeft. Bij de brachytherapie zal het effect pas na een week ontstaan. Het effect is echter wel langer en geeft minder complicaties. Daarom heeft deze techniek de voorkeur.

10. Wat is de prognose voor de patiënt met een gereseceerd oesophaguscarcinoom en wat is de prognose als er geen resectie plaats kon vinden? Wat is de verklaring voor het gevonden verschil?
De vijfjaarsoverleving na chirurgische behandeling van slokdarmcarcinoom is ongeveer 20%. Als er geen resectie wordt gedaan is de 1jaarsoverleving kleiner dan 20%. De groepen zijn niet vergelijkbaar. De personen die geen resectie ondergaan hebben vaak al metastasen op afstand en grotere tumoren. Daarom is de prognose moeilijk te vergelijken.
 
11. Welke vormen van gastritis bestaan er en is er een verhoogd risico op maligniteit?
Acute gastritis: tijdelijke en plotseling optredende ontsteking van maagmucosa en diepere lagen van de maagwand. Het leidt tot maagpijn, misselijkheid en braken. Het kan in erge gevallen ook gepaard gaan met bloeding. Histologisch is er een infiltratie van neutrofielen. De oorzaak is meestal een infectie. Andere mogelijke oorzaken zijn: alcoholgebruik, roken , stress en het langdurig gebruik van NSAID’s.

Chronische gastritis: chronische ontsteking van het maagslijmvlies, die gepaard gaat met pijnklachten en misselijkheid. Histologisch is er een infiltratie van lymfocyten. De meest voorkomende oorzaak is infectie met H. pylori.  Daarnaast kunnen ook andere chronische irritatie zoals stress, cafeïne, alcohol en nicotine een chronische gastritis veroorzaken.

Atrofiërende gastritis: autio-immuungerelateerde.

Vooral de atrofiërende gastritis en de chronische gastritis door H. pylori geven een verhoogde kans op maagcarcinoom.

12. Bestaan er ook goedaardige poliepen in de maag? Wat is de klinische betekenis?
Ja, 75% van alle gastrische poliepen zijn ontstekingspoliepen of hyperplastische poliepen. Deze komen voornamelijk voor bij personen tussen de 50 en 60 jaar. Deze komen voornamelijk voor bij patiënten met chronische gastritis. Hoe groter deze poliepen zijn, hoe hoger de kans op het optreden van dysplasie. Poliepen groter dan 2 cm geven meer dan 20% kans op maligniteit. Andere, minder vaak voorkomende, vormen van poliepen die in de maag kunnen worden gevonden zijn:

·         Hyperplastische poliepen

·         Adenomen (tubulovilleus en villeus) kunnen dysplatisch worden en zich ontwikkelen tot een carcinoom.

·         Peutz-Jeghers poliepen (ontaarden niet maligne)

·         Juveniele poliepen (ontaarden niet maligne)

13. Beschrijf de essentiële histopathologsiche kenmerken van zowel 'early gastric cancer'en 'advanced gastric cancer'.
Early gastric cancer is alleen in de mucosa en submucosa (T1), ongeacht de aanwezigheid van lymfkliermetastasen. Advanced gastric cancer is ook doorgegroeid in de muscularis propria. Dit geeft een slechtere prognose. In de westerse wereld is meer dan 80% van de gediagnosticeerde maagcarcinomen advanced.

14. Vergelijk de twee belangrijkste histologische typen maagcarcinoom.
Intestinale maagtumoren zijn omvangrijke tumoren die gevormd worden uit klierencellen. Er zijn buigstructuren aanwezig. De tumoren vormen een exofytische massa, die vaak ulcererend is. Deze worden voornamelijk gevonden in het distale gedeelte van de maag.

Diffuse infiltratieve tumoren bestaan vaker uit signet ring cells (zegelringcellen). Deze cellen worden gekenmerkt door het vele cytoplasma en de perifeer gelegen halve maanvormige kernen. De cellen hebben geen duidelijke cohesie. Ze liggen vaak in kleine clusters. 
klinische term voor een sterk diffuse type maagcarcinoom: linitus plastica. Deze groeit infiltratief onder het mucosa oppervlak. Hierdoor wordt het bij endoscopie vaak gemist. Tegen de tijd dat het opgemerkt wordt, is de gehele maag aangedaan. De prognose is heel slecht.

15. Speelt bij het maagcarcinoom de adenoom-carcinoom sequentie een rol?
Ja. Er treedt eerst laaggradige dysplasie op. Dit kan zich verder ontwikkelen tot hooggradige dysplasie en carcinoom in situ. Het maagslijmvlies kan daarnaast atrofiëren. Dit geeft verandering van het slijmvlies, wat tot dysplasie kan lijden. Deze atrofie kan komen door bepaalde voedingspatronen.

16. Beschrijf de pathogenese van het maagcarcinoom, in het bijzonder de rol van chronische gastritis en helicobacter pylori infectie.
Patiënten met maagpoliepen, chronische atrofische gastritis en intestinale metaplasie hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van maagcarcinoom. Intestinale metaplasie kan veroorzaakt worden door een infectie met H. pylori. Deze zorgen voor atrofiëring van het maagslijmvlies, waardoor dysplasie kan optreden. Deze patiënten hebben hierdoor een 6x verhoogd risico op het ontwikkelen van een distaal maagcarcinoom.

17. Bespreek de epidemiologie van het maagcarcinoom, het klachtenpatroon zoals patiënten met een maagcarcinoom kunnen presenteren, de aanvullende diagnostiek en het natuurlijk beloop.
De incidentie van het maagcarcinoom is 2000 nieuwe personen per  jaar. Bij 85% zijn er al lymfekliermetastasen aanwezig bij de presentatie en bij 30% als levermetastasen. De patiënten presenteren zich met anorexie, maagpijn, zuurbranden, gewichtsverlies, bloeding (ijzergebreksanemie), passageklachten en/of misselijkheid.

Bij lichamelijk onderzoek worden vaak geen afwijkingen vastgesteld. Wel wanneer de tumor al gemetastaseerd is. Dan kunnen een vergrote lever, palpabele tumor en vergrote lymfeklieren worden waargenomen.

Wanneer er een verdenking is op maagcarcinoom wordt een gastroscopie uitgevoerd. Bij een ulcus worden 10 of meer biopten genomen.

Na het stellen van de diagnose kan er aanvullend onderzoek worden verricht om de tumor verder te stadiëren en de patiënt te onderzoeken op metastasen. Dit kan met behulp van een CT-scan, echografie, endo-sonografie en laparotomie.

18. Wat zijn de opties voor curatieve behandeling van het maagcarcinoom?
De voorkeursbehandeling van het maagcarcinoom is chirurgisch. Het carcinoom wordt operatief verwijderd door een totale of partiële maagresectie. Hierbij worden de peri-gastrische lymfeklieren en het omentum majus meegenomen. Bij groei tot de milt of de pancreas kan ook resectie van deze organen worden overwogen.

Wanneer de complete maag wordt verwijderd wordt de oesophagus aangesloten op de dunnen darm. Daarnaast wordt de twaalfvingerige darm ook aangesloten op de dunne darm.

Door na de chirurgie adjuvante chemotherapie toe te passen kan een betere overleving worden bereikt.

19. Wat zijn de indicaties voor palliatieve behandeling van het maagcarcinoom, en waar bestaan die uit? Zijn er ook niet-chirurgische opties ter palliatie?
Er wordt een palliatieve behandeling gegeven wanneer er metastasen zijn, doorgroei in de omliggende vaatstructuren, of als het maagcarcinoom de voedselpasssage belemmert en bloeding geeft.
Bij obstructie klachten een levensverwachting van meerdere maanden kan een bypass tussen het gedeelte van de maag proximaal van de tumor en het jejunum worden aangelegd. Bij een kortere levensverwachting kan een stent worden geplaatst.

Bij een bloedende tumor of bij lokale pijnklachten kan een palliatieve behandeling met radiotherapie vermindering van de klachten geven,

Chemotherapie kan de mediane overleving met ongeveer 6 maanden verlengen. Ook treedt er bij ongeveer 50% reductie van de klachten op.

20. Wat is de prognose van het maagcarcinoom en waardoor wordt de prognose bepaald?
5-jaarsoverleving van het maagcarcinoom is 30% na resectie. De prognose wordt bepaald door de mate van ingroei in omliggende structuren, lymfeklierstatus metastasen en algemeen conditie van de patiënt.

21. Noem tenminste 5 factoren die gepaard gaan met een verhoogd risico op maagkanker.
De volgende factoren geven een verhoogd risico op maagkanker

·         Roken

·         Voeding met veel koolhydraten, zouten en nitraten

·         Tekort aan vitaminen

·         Adenomateuze poliepen

·         Chronische atrofisch gastritis

·         Positieve familie-anamnese

·         Besmet met H. pylori

·         Partiële maagresectie

22. Wat is de relatie van Helicobacter pylori met maaglymfomen.
De maaglymfomen MALT wordt geassocieerd met H. pylori infectie. Er is abnormale hoeveelheid B-lymfocytenstimulatie die over kunnen gaan in maligne lymfoom. Het is een tumor van het lymfoïde weefsel in de submucosa van de darmslijmvlies. Het kan worden behandeld met antibiotica.

Practica

Practicum 4 – Tumoren van de tractus digestivus (TD)

Het maag-darm-kanaal is globaal als volgt opgebouwd:

De submucosa bevat bloedvaten, steunweefsel en lymfefollikels. Het wordt omgeven door een dun laagje spierweefsel, de muscularis mucosae. Dit zorgt voor het inkrimpen van de submucosa. Verder naar binnen ligt de lamina/tunica propriae, dit is het steunweefsel van het epitheel. De mucosa loopt tot de buitenste spierlagen. Een T₂ tumor loopt tot in de muscularis propriae, een T₄ tumor is door de subserosa heen.

Barrett-oesophagus

De oesophagus bestaat normaliter uit plaveiselepitheel. Wanneer een persoon veel refluxklachten kan dit slijmvlies veranderen in Barretslijmvlies. Barrett-slijmvlies is slijmvlies dat in de oesophagus ligt, maar erg lijkt op het slijmvlies van de de dunne darm. Er is dus sprake van intestinale metaplasie. Het wordt gekenmerkt door de slijmbekercellen in het epitheel.  Wanneer Barret-epitheel in de slokdarm aanwezig is, is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van slokdarmcarcinoom. Het Barret-epitheel zal eerst dysplastisch worden. Dysplasie wordt gekenmerkt door verlies van architectuur en celatypie. Je ziet dan dat de kernen hun polariteit verliezen, er is ontstekingsinfiltraat te zien, de kernen zijn groter, er is sprake van hyperchromasie van de kernen en er is een rommelige groeiwijze.

Adenocarcinoom van de slokdarm

Adenocarcinomen van de slokdarm ontwikkelt zich vaak uit een Barrett-oesophagus. De invasieve tumor-groei gaat in deze coupe tot in het peri-oesofageale vetweefsel, deze tumor is dan dus de classificeren tot T₃. In box 2 wordt normaal slijmvlies van de oesophagus gezien, dus plaveiselepitheel, er is dan dus geen sprake van dysplasie. In box 3 is Barrett-slijmvlies te zien, ook hier wordt geen dysplasie gezien. Zoals eerder gezegd, hoeft niet ieder Barrett-slijmvlies dysplasie te vertonen.

Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm

Lymfeklieren in de slokdarm liggen in het peri-oesophageale vetweefsel buiten de spierlagen. In box 2 ligt het plaveiselcelcarcinoom. De tumor groeit door tot in de submucosa en wordt dus geclassificeerd tot een T₁ tumor. De spierlagen zijn immers nog intact, de tumor duwt er wel tegenaan. Het onderscheid met een adenocarcinoom kan worden gemaakt op het gebrek aan tumorbuisjes, maar wel aanwezigheid van verhoorning. De verhoorning is te zien in de vorm van hoornparels, dit zijn felrode gebiedjes in de tumor.

Ontstekingspoliep

De ontstekingspoliep bestaat altijd uit ontstekingsweefsel en uit onregelmatig gevormd, regerenerend slijmvlies uit de dikke darm. Het ontstekingsweefsel wordt gezien als granulatieweefsel met ulceratie. De centrale crypten van de darm zijn gedeeltelijk cysteus verwijd en met slijm gevuld. De slijmbekercellen tonen geen cyto-nucleaire atypie of dysplasie, maar hebben juist heel veel slijm in het cytoplasma liggen. De belangrijkste kenmerken van een ontstekingspoliep zijn:

• Granulatieweefsel met een ontstekingsinfiltraat van gemengde celtypes en ulceratie.

• Regeneratie en hyperplasie van het epitheel van de crypten, maar geen atypie of dysplasie. Het epitheel van de crypten gaat prolifereren en regeneren. Er ontstaat ook hyerplasie om te repareren.

Tubulo-villeus adenoom

De tubulaire component van een tubulo-villeus adenoom wordt gevormd uit dicht tegen elkaar aangelegen, onregelmatig gevormde (dysplastische) crypten uit de dikke darm. De slijmbekercellen vertonen cyto-nucleaire atypie wat vooral aan de periferie van het adenoom goed te zien is. Onder cyto-nucleaire atypie verstaan we veel te grote, langgerekte, hyperchrome en op elkaar gestapelde, donkere kernen met veel te veel chromatine, een toename aan het aantal mitosen en een verstoorde kern/cytoplasma ratio. Bij dit adenoom is de slijmproductie vrijwel afwezig, wat ook een kernmerk van dedifferentiatie is. De villeuze component is te zien aan de periferie van de poliep en bestaat uit vingervormige uitstulpingen. De dysplasie is laaggradig omdat de kernen nog allemaal basaal gelegen zijn, ook al vertonen ze cyto-nucleaire atypie.

Colo-rectaal carcinoom

Het gaat om een adenocarcinoom aangezien de tumor buizen vormt. Er is ook ontstekingsinfiltraat te zien. In de subserosa is een lymfeklier te zien waar tumor in gezien kan worden, dit i s een lokoregionale lymfeklier-metastase. De tumor groeit door tot in de subserosa en kan dus geclassificeerd worden tot T₃. Aangezien er al tumor in de lymfeklieren zit, is er sprake van N₁. De tumor heeft alle wandlagen van het colon verwoest. Er lijkt ook vaso-invasieve groei te zijn, het zou dus goed kunnen dat er metastasen op afstand zijn.

Vervolg: levermetastasen van het colo-rectaal carcinoom

De levermetastase lijkt op het oorspronkelijke colo-rectale carcinoom aangezien het nog steeds buisjes vormt, maar het is wel iets meer gededifferentieerd. De TNM-classificatie van deze patiënt is nu T₃N₁M­₁ aangezien er metastasen op afstand zijn gevonden.

Carcinoom van het pancreas

Een carcinoom van de papil van Vater heeft de beste prognose omdat er al een afsluitingsicterus ontstaat als de tumor nog heel klein is. Het wordt dan vroeg gediagnosticeerd. In dit geval gaat het om een hele grote tumor van de kop van het pancreas. De confluens is de samenkomst van de ductus choledochus en de ductus pancreaticus. De tumor groeit door het pancreasweefsel heen en bereikt bijna het snijvlak. De tumor maakt buisjes, het gaat dus om een adenocarcinoom uitgaande van de ductus pancreaticus.

WEEK 5

[toc:menu]

HC 11 – Tumoren van het centraal zenuwstelsel: symptomatologie en diagnostiek

Neuro-oncologie kan worden onderverdeeld in primaire tumoren van de hersenen en secundaire neurologische complicaties van kanker. Onder de primaire tumoren vallen intracraniële tumoren, tumoren van ruggenmerg en tumoren van de perifere zenuwen. Onder de neurologische complicaties van kanker vallen metastasen, paraneoplastische syndromen en complicaties van de behandeling. Metastasen kunnen zich nestelen in de hersenen, epiduraal (in het merg) of leptomeningeaal (in de meningen).

Primaire hersentumoren

We gaan nu verder in op de intracraniële primaire tumoren. Hierin kan men twee hoofdgroepen onderscheiden: de ‘goedaardige’ tumoren (meningiomen) en kwaadaardige tumoren (gliomen).

Gliomen ontstaat uit de gliacellen, ofwel steuncellen, van het centrale zenuwstelsel. Gliomen worden onderverdeeld in astrocytomen, oligodendrogliomen, ependymomen en gemengde gliomen. De astrocytomen gaan uit van de astrogliacellen en komen veruit het meeste voor (80%). De oligodendrogliomen gaan uit van de oligodendrogliacellen en de ependymomen van de ventrikelependymcellen. Gemengde gliomen bevatten meestal zowel astrocytaire als oligodendrocytaire aspecten. Per jaar worden er ongeveer 1500 nieuwe patiënten gediagnosticeerd met een glioom, wat neerkomt op een incidentie van 9/100.000.

Gliomen worden kwaadaardig genoemd omdat ze diffuus infiltrerend groeien en niet mooi afgegrensd zijn door een kapsel. Ze metastaseren wel intracranieel, maar kunnen zich niet nestelen buiten de hersenen. Metastasering maakt dus voor neuro-tumoren niet uit voor het onderscheid tussen goed- en kwaadaardig.

Gliomen worden niet volgens de TNM-criteria geclassificeerd. De classificatie berust op enkele criteria vastgesteld door de WHO, die gliomen onderverdelen in laaggradige (graad I + II) en hooggradige (graad III + IV) tumoren. Deze verdeling is voornamelijk gebaseerd op verschil in groeisnelheid.

Laaggradig glioom

Laaggradige gliomen zijn diffuus infiltrerende, langzaam groeiende tumoren. Ze komen voornamelijk voor tussen de 20 en 40 jaar en de eerste presentatie is meestal een epileptische aanval. Focale uitvalsverschijnselen passen niet bij het beeld van een laaggradig glioom. Omdat de tumor zo traag groeit en omdat neuronen geen pijn kunnen waarnemen, geeft de hersentumor pas heel laat klachten.

Bij verdenking op een laaggradig glioom is een MRI-scan geïndiceerd. Een CT-scan is voor laaggradige gliomen niet geïndiceerd omdat het niet sensitief genoeg is. Je herkent de tumor op het MRI-beeld als een onscherp begrensde laesie die niet aankleurt na contrast met gadolineum. Beeldvormend onderzoek is echter niet genoeg om de diagnose te stellen: een histologisch beeld is doorslaggevend.

Hooggradig glioom

Hooggradige gliomen zijn diffuus infiltrerende, snel groeiende tumoren. Ze vormen zich meestal tussen de 30 en 60 jaar en presenteren zich aanvankelijk met een epileptische aanval, subacute focale uitval of verschijnselen ten gevolge van verhoogde intracraniële druk (zoals hoofdpijn, braken of bewustzijnsdalingen).

Bij verdenking op een hooggradig glioom heeft een MRI de voorkeur, maar kan ook CT gebruikt worden, omdat de tumor wel aankleurt na contrast met gadolineum. Op het MRI/CT-beeld ziet met een aangekleurde, grillig begrensde laesie, eventueel met cyste- of holtevorming en oedeem.

Meningioom

Een meningioom is een ‘goedaardige’, zeer traag groeiende tumor die uitgaat van de meningen. Omdat ze zo langzaam groeien, geven ze zelden klachten. Vaak zijn meningiomen dan ook toevalsbevindingen. De incidentie is 6 op de 100.000 patiënten.

Een meningeoom is zowel te zien op een MRI als op een CT. Het is te herkennen als een goed afgegrensde, homogeen wit aangekleurde laesie die vastzit aan de hersenvliezen.

Secundaire complicaties

Metastase

Hersenmetastasen zijn soms de eerste presentatie van een primaire systemische tumor. Systemische tumoren die vaak uitzaaien naar de hersenen zijn long- (voornamelijk kleincellig), mamma-, melanoom-, nier- en gastro-intestinale tumoren. Tumoren van de prostaat, andere huidtumoren of oesophaguscarcinomen zaaien eigenlijk nooit uit naar de hersenen.

De incidentie van hersenmetastasen is meer dan 11 per 100.000 patiënten. Eén op de vijf kankerpatiënten krijgt een hersenmetastase. Patiënten presenteren zich met focale uitvalsverschijnselen, verschijnselen ten gevolge van drukverhoging en epilepsie.

De diagnose kan worden gesteld met MRI of CT. MRI is sensitiever omdat hiermee ook kleine laesies opgespoord kunnen worden. Hersenmetastasen zijn in meer dan de helft van de gevallen multifocaal aanwezig in de hersenen. Ze tonen op de MRI een ringvorming aangekleurde laesie, vaak met oedeem en in 15% van de gevallen in combinatie met een bloeding.

HC 12 – Tumoren van het centrale zenuwstelsel en de hersenvliezen: pathologie

Het zenuwstelsel ontwikkelt zich uit het neuro-ectoderm. Uit het neuro-ectoderm ontwikkelen zich onder andere de neuronen (grijze stof) en de meeste gliacellen (steuncellen) van het centrale zenuwstelsel. Onder de gliacellen vallen:

1. Astroglia: steuncellen die de bloedvaten in de hersenen omgeven en zo de bloed-hersenbarrière vormen. Ze zorgen tevens voor de homeostase van neuronen, geven het hersenweefsel steun en verzorgen littekenvorming. Bevinden zich zowel in witte als in grijze stof.

2. Oligodendroglia: produceren myeline en isoleren zo de uitlopers van neuronen. Bevinden zich zowel in witte als in grijze stof.

3. Ependymcellen: bekleden de ventrikels van de hersenen. Ze bevatten trilharen. Ze zijn van gewoon epitheel te onderscheiden door de afwezigheid van een basale lamina.

4. Microglia: macrofagen, afkomstig uit het beenmerg en dus niet uit het neuro-ectoderm.

Tot slot bevat het centrale zenuwstelsel ook nog meningeale cellen. Deze bevinden zich aan de buitenkant van de hersenen en vormen de hersenvliezen.

Neuronen zijn vaak hele grote, wat driehoekige cellen met grote bleke kernen en een grote nucleolus. Het meest typisch is de blauwige korreling in het cytoplasma, door ribosomen en endoplasmatisch reticulum vanwege de hoge eiwitproductie. In de hersenen komen in de grijze stof neuronen voor, maar ook steuncellen. In de witte stof alleen maar steuncellen voor, geen neuronen.

Astrocyten zijn grotere cellen zonder duidelijk cytoplasma maar met een heleboel uitlopers. Ze zijn specifiek aan te kleuren met een GFAP-kleuring (glial fibrillary acidic protein; antilichaampjes tegen astrocyten).

Oligodendrocyten zijn kleinere cellen met donkere kernen. Men kan ze niet specifiek aankleuren, maar met een myeline-kleuring kun je ze aantonen in rijtjes naast de myelineschedes.

Ependymcellen zijn trilhaar-bevattende cellen die keurig op een rijtje liggen en de ventrikels bekleden. Ze bevatten geen basale lamina.

Microglia zijn alleen bij hersenschade in het hersenweefsel terug te vinden.

De incidentie van intracraniële tumoren is ongeveer 10-17 per 100.000, wat neerkomt op 3000 nieuwe patiënten per jaar. De ruggenmergtumoren komen veel minder vaak voor met een incidentie van 1-2 per 100.000, wat neerkomt op ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Ongeveer 50% van de tumoren van het centraal zenuwstelsel zijn primaire tumoren en ongeveer 50% zijn metastasen uit systemische tumoren. Ongeveer 2-4% van alle tumoren bij volwassenen zijn intracraniële tumoren. Deze zijn in 70% van de gevallen supratentorieel (in de grote hersenen) gelokaliseerd. Ongeveer 20% van alle tumoren bij kinderen zijn hersentumoren. 70% van die tumoren is infratentorieel (in de kleine hersenen) gelokaliseerd.

Bij tumoren van het centrale zenuwstelsel is het onderscheid tussen maligne en benigne minder evident. Ook benigne tumoren infiltreren in de omgeving. Hierdoor zijn er maar beperkte mogelijkheden voor chirurgische resectie. Dit omdat als er hersenweefsel weg wordt gehaald, er ook functie wordt weggehaald. De prognose wordt sterk bepaald door de plaats van de tumor. Primaire hersentumoren metastaseren zelden buiten het CZS.

De gradering van hersentumoren gebeurt niet volgens de TNM-criteria, maar volgens criteria van de WHO. De gradering vindt puur en alleen plaats op basis van histologische kenmerken. Stadiëring vindt bij hersentumoren niet plaats.

Volgens de indeling van de WHO vallen hersentumoren op te delen in twee groepen: laaggradig (graad I + graad II) en hooggradig (graad III + graad IV). Deze indeling voorspelt het biologische gedrag van de tumor en geeft daarmee richting aan de therapie.

Er zijn enkele tumoren binnen het centrale zenuwstelsel te onderscheiden.

Lymfomen en metastasen zijn tumoren die niet primair in de hersenen zijn ontstaan. Onder primaire hersentumoren vallen de meningiomen (benigne), gliomen, neuronale tumoren en embryonale tumoren.

Ongedifferentieerde/embryonale tumoren

Ontstaan uit cellen van het primitieve ectoderm. Er vallen drie verschillende typen te onderscheiden:

• Medullablastoom. Het medullablastoom is een zeer maligne (WHO IV) tumor uit het cerebellum die voornamelijk bij kinderen voorkomt. Hij bestaat uit primitieve, veelal ongedifferentieerde cellen die neuronale en/of gliale differentiatiekenmerken kunnen vertonen.

• Primitieve neuroectodermale tumor. Bevindt zich in de grote hersenen en valt onder te verdelen in:

  • Centraal neuroblastoom.

  • Ependymoblastoom.

  • Medulloepithelioom.

  • Pinealoblastoom.

• Atypische teratoide/rhabdoide tumor. Zeer maligne, agressieve tumor.

Neuronale tumoren

Neuronale tumoren komen met name voor bij kinderen in de temporaalkwab. Ze zijn over het algemeen laaggradig en presenteren zich via een epileptische aanval. Microscopisch kan men neuronen aankleuren met synaptofysine. Neuronale tumoren zijn onder te verdelen in:

• Gangliocytoom. Er zijn meer neuronen dan normaal. Er is sprake van kernpolymorfie: sommige kernen zijn zeer groot, sommige neuronen bevatten twee kernen.

• Ganglioglioom.

• Dysembryoplastische neuro-epitheliale tumor.

• Centraal neurocytoom.

Meningiomen

Meningiomen zijn extra-axiaal gelokaliseerd. Dat wil zeggen dat ze zich wel binnen de schedel bevinden, maar niet ín de hersenen. Ze zitten vast aan de dura mater en kunnen in sommige gevallen door de schedel of hersenen heen groeien. Ze komen vaker voor bij volwassenen en zijn meestal ‘goedaardig’. Er zijn dertien verschillende meningiomen te onderscheiden:

• Meest voorkomend: syncytiaal/meningotheliomateus, fibreus, overgangstype.

• Goedaardig: secretoir, psammomateus, microcysteus, angiomateus, lymfocytenrijk, metaplastisch.

• Kwaadaardig (d.w.z. hogere recidiefkans na resectie, hogere kans op ingroei): heldercellig (graad II) en chordoid (graad II).

• Zeer kwaadaardig (d.w.z. eventueel kans op metastasering): rhabdoid (graad III) en papillair (graad III).

De meeste meningiomen zijn goedaardig (WHO I), echter sommige zijn atypisch (WHO II) of anaplastisch (graad III). Meningiomen zijn een bekende complicatie bij neurofibromatose 2 en vaak ligt er een deletie van het 22q-gen aan ten grondslag. Microscopisch liggen de cellen in een lobjesstructuur en soms rond elkaar opgekrult als draaikolkjes. De afzonderlijke cellen zijn vaak niet goed afgrensbaar. Psammoma lichaampjes zijn zeer kenmerkend voor meningiomen.

Lymfomen

97% van alle lymfomen ontstaat in lymfeknopen, dus buiten de hersenen. Echter, 2% van alle lymfomen heeft een extra-nodale oorsprong en 1% van alle lymfomen ontstaat intracranieel. Ze komen vooral immuungecompromiteerde en/of oudere patiënten. De meeste lymfomen zijn hooggradig en gaan uit van de B-cellen. Microscopisch worden heel veel cellen gezien, die weinig gedifferentieerd zijn. De coupe kan gekleurd worden met de B-lymfocytenmarker CD20.

Hersenmetastasen

Metastasen vormen ongeveer 50% van alle intracraniële tumoren. Ze zijn vooral afkomstig van primaire tumoren in de longen, mammae, huid (melanomen), nier of gastro-intestinale lokalisatie. Het zijn meestal multipel voorkomende, scherp omschreven laesies, omgeven door oedeem. In sommige gevallen veroorzaken ze meningiale carcinomatose.

Gliomen

Tumoren uitgaande van de gliacellen, onder te verdelen in astrocytomen, oligodendrocytomen, ependymomen en gemengde gliomen.

Astrocytomen

Astrocytomen vormen 80% van alle primaire hersentumoren. Ze zijn vooral te vinden in de cerebrale hemisferen en komen op tamelijk jonge leeftijd voor. Deze tumor is zelden benigne en vrijwel altijd maligne.

• Pylocytair astrocytoom: WHO I (‘benigne’), zeer zeldzaam, gelokaliseerd, scherp omschreven, vaak cysteus. Vooral in cerebellum, m.n. bij kinderen en jong volwassenen. Microscopisch beeld: Rosenthal vezels (sigaarvormige vezels door eiwitophoping in de uitlopers van de astrocyt), microcysten, bipolaire cellen, bifasisch patroon. Kenmerkend zijn langgerekte tumorcellen met een harig aspect, ook wel pilloïden genoemd.

• Diffuus astrocytoom: WHO II, toegenomen celrijkdom met wisselende polymorfie.

• Anaplastisch astrocytoom: WHO III, bevat één hooggradig kenmerk.

• Gliobastoom: WHO IV, bevat twee of meer hooggradige kenmerken.

De hooggradige kenmerken zijn: mitosen, tumornecrose en vaatproliferatie. Met vaatproliferatie wordt clustervorming van endotheelcellen in bloedvaten bedoeld. Necrose geeft onder de microscoop een gelig beeld, soms omgeven door een bruine rand van oud bloed.

Er is sprake van een intrinsieke tendens tot progressie, wat inhoudt dat uiteindelijk alle astrocytomen hooggradig worden.

NB. Tumoren die frontaal zitten geven vaak pas laat klinische problemen, terwijl tumoren in de hersenstam heel snel klinische problemen geven. Tumoren in de temporaalkwab rechts kunnen geursensaties geven. Tumoren in de linkertemporaalkwab kunnen taalproblemen geven. Pariëtale tumoren die interfereren met de motorische/sensorische schors zijn sneller symptomatisch.

Bij laaggradige astrocytomen is er sprake van een inactivatie van p53, mutatie in IDH-1 of een overexpressie van de PDGF-receptor. Bij hooggradige astrocytomen kan er sprake zijn van een verstoring van het RB-gen, van het p16/CDKN2A-gen, van een deletie van 19q, een mutatie in p53 (dit wijst op een secundair gliobastoom) of een amplificatie EGFR (primaire glioblastomen).

Oligodendrogliomen

Ongeveer 5-10% van alle gliomen zijn oligodendrogliomen. Ze ontstaan vaak tussen het 40^e en 60^e levensjaar. Ze komen vaak voor in de cerebrale hemisferen, met name frontaal. Ze zijn vaak goed omschreven, gelatineus, cysteus met bloedingen en/of verkalkingen. Bloedingen en verkalkingen kunnen ook voorkomen. Ze worden onderverdeeld in laaggradig (WHO II) of hooggradig (WHO III = anaplastisch oligodendroglioom).

Onder de microscoop is te zien dat het gaat om een celrijke tumor, waarin de cellen nestjes vormen. De kernen zijn rond tot ovaal, compact en kenmerkend omgeven door een bleek gebied (= halo). Ook kunnen er kalkpartikels te zien zijn.

In 80% van de gevallen ligt een codeletie van 1p en 19q ten grondslag aan het oligodenrocytoom. Zeer vaak is er ook een mutatie in het IDH-1 (isocitraatdehydrogenase). Er is zelden een mutatie in p53.

Ependymomen

Deze komen alleen voor langs het ventrikelsysteem: bij jongeren vooral in het 4^e ventrikel en bij volwassenen vooral in het ruggenmerg. Ook hier bestaat er een graad II en een graad III (= anaplastisch ependymoom) variant. Typisch voor deze cellen en tumoren zijn de trilharen. De cellen hebben de neiging om aaneengesloten te gaan liggen. Ze vormen epidymale rosetten bij goede differentiatie. De tumorcellen rond de bloedvaten geven dunne uitlopers. Rondom de bloedvaten kunnen lege ruimten ontstaan, zogenaamde pseudorosetten.

Menggliomen

Dit betreft bijna altijd een combinatie van een astrocytoom en een oligodendrocytoom. Iedere component moet minstens 30% van de tumor uitmaken. Er zijn ook hier weer laaggradige en hooggradige varianten. Een laaggradige variant (graad II) wordt een oligoastrocytoom genoemd en een hooggradige variant (graad III) een anaplastisch oligoastrocytoom. Wanneer er necrose aanwezig is, is er sprake van een WHO graad IV.

Genetica

Een pilocytair astrocytoom ontstaat meestal uit een BRAF-mutatie. Dit is de enige primaire hersentumor die hieruit ontstaat.

De meeste tumoren ontstaan door een eerste mutatie in het IDH-gen. Ze zijn aanvankelijk laaggradig. Door een tweede mutatie in het p53-gen ontstaan astrocytomen. Door een tweede mutatie in het 1p- en 19q-gen ontstaan oligodendrocytomen.

Primaire glioblastomen ontstaan weer uit een andere mutatie. Deze zijn al vanaf het begin hooggradig.

Als IDH muteert zet het componenten uit de Kreb’s cyclus om in andere substraten. Hierdoor ontstaat vaatproliferatie en worden epigenetische veranderingen teweeg gebracht die weer tot andere mutaties kunnen leiden.

Een 1p-/19q-mutatie is een sterke en onafhankelijke gunstige prognostische factor. Het voorspelt de gevoeligheid voor het alkylerende chemotherapeuticum temozolomide met als gevolg een verbeterde overleving.

Als de promotor MGMT wordt gehypermethyleerd, betekent dit dat het inactief wordt. MGMT is normaal gesproken een reparatiesysteem dat de schade die door temozolomide wordt aangedaan, repareert. Wanneer hypermethylatie van MGMT heeft plaatsgevonden, zoals in 50% van de gliomen, voorspelt dit een goede respons op temozolomide en kan monotherapie met dit chemotherapeuticum worden toegepast.

HC 13 – Tumoren van het centraal zenuwstelsel: Behandeling en prognose

Laaggradige gliomen

Laaggradige gliomen zijn gliomen met een WHO classificatie I of II. Een glioom met een WHO classificatie I is een pilocytair astrocytoom. Een glioom met een WHO classificatie van II kan een astrocytoom, oligodendroglioom of een mengglioom zijn. De mediane overleving ligt tussen de 5 en 15 jaar. Dat wil zeggen dat tussen de 5 en 15 jaar de helft van de mensen overleden is. De behandeling van laaggradige gliomen is afhankelijk van de leeftijd, van de neurologische uitval en van tumorfactoren (grootte, lokalisatie, etc). Curatie is in principe niet mogelijk.

1. Bij patiënten jonger dan 40 jaar, die enkel en alleen last hebben van epilepsie, voer je een afwachtend beleid. Deze patiënten kunnen hun ADL nog verrichten en hebben, naast de epilepsie, geen verdere klachten van de tumor. Een operatie van de tumor brengt altijd complicaties met zich mee en uiteindelijk is er 100% kans op een recidief, aangezien je in de hersenen de resectievlakken niet vrij kunt houden, omdat je dan teveel hersenfunctie meeneemt. Je vervolgt de patiënt in de tijd en scant hem tweemaal jaarlijks.

2. Bij patiënten ouder dan 40 jaar en/of patiënten die focale uitval hebben en/of patiënten die een tumor hebben die toch aankleurt (hooggradig), is chirurgie en radiotherapie geïndiceerd. Men probeert 80-90% van de gehele tumor te verwijderen. Pas dan kan men spreken van oncologische winst. In sommige gevallen wordt de chirurgie verricht op een wakkere patiënt. Dit gebeurt als er resectie plaatsvindt links temporaal (in het gebied van de taal) of bij de motorische/sensorische cortex. Zo kan de chirurg te plekke zien of hij bepaalde hersendelen kan reseceren of dat hij ze ongemoeid moet laten omdat ze anders teveel uitval veroorzaken.

Hooggradige gliomen

Er zijn twee soorten hooggradige gliomen: een soort die ontstaat vanuit laaggradige gliomen en een soort die zich direct presenteert als hooggradig. Onder de hooggradige gliomen vallen de gliomen met een WHO III en WHO IV-classificatie.

WHO graad III wil zeggen dat er sprake is van een anaplastische tumor. Dit kan een anaplastisch astrocytoom, oligodendrocytoom of mengglioom zijn. Een patiënt met een anaplastisch astrocytoom heeft een mediane overleving van 2 tot 6 jaar. Een patiënt met een anaplastisch oligodendrocytoom heeft een mediane overleving van 7 tot 15 jaar, aangezien een 1p-/19q-codeletie gunstiger is voor de prognose, omdat de chemo dan beter aanslaat.

WHO graad IV wil zeggen dat er sprake is van een glioblastoma multiforme. Een patiënt met een glioblastoma multiforme heeft een mediane overleving van 12 tot 14 maanden. Hersentumoren worden vaak pas als WHO IV ontdekt, omdat ze pas laat symptomatisch worden.

De behandeling van hooggradige gliomen is zo agressief mogelijk, indien de klinische conditie van de patiënt goed is. De behandeling bestaat uit chirurgie, waarbij een zo groot mogelijke resectie (debulking) wordt uitgevoerd. Daarnaast kunnen radiotherapie en chemotherapie worden toegepast. Het chemotherapeuticum dat voor hersentumoren wordt gebruikt heet temozolomide en is speciaal ontworpen om de bloedhersenbarrière te penetreren. Bij een hypermethylering van de promotor van MGMT is monotherapie met chemotherapeutica afdoende, omdat de tumor dan zeer sensitief is voor chemo.

Bij een WHO IV wordt echter altijd een combinatie van chemo- en radiotherapie toegepast.

Primaire lymfomen

De mediane overleving van het CZS-lymfoom is zeer variabel, uitgedrukt in maanden tot jaren. Curatie is mogelijk. De behandeling bestaat uit chemotherapie met methotrexaat IV en eventueel radiotherapie. Chirurgische resectie van tumor verbetert de overleving van de patiënt niet en wordt daarom niet uitgevoerd. Wel wordt er een biopt genomen.

Meningeomen

De ‘gewone’ meningeomen hebben een vijf-jaarsoverleving van 98%. De behandeling is op grond van symptomen. Is de patiënt asymptomatisch, dan is het beleid afwachtend en wordt er jaarlijks een scan gemaakt om de groei van het meningeoom te monitoren. Wanneer de patiënt symptomatisch is vindt er resectie van de tumor plaats. Er volgt geen chemotherapie en ook geen radiotherapie, omdat de tumor zeer langzaam teruggroeit. Er zijn ook meningeomen die kwaadaardiger zijn. Deze groeien sneller en dienen dus direct gereseceerd te worden.

Hersenmetastasen

De overleving/prognose is afhankelijk van de primaire tumor en de gevoeligheid van die tumor op de behandeling. Zonder behandeling is de overleving vaak minder dan 3 maanden. Een eventuele behandeling is afhankelijk van metastasen elders in het lichaam, het aantal en de lokalisatie van de hersenmetastasen en de primaire tumor zelf.

Mits er slechts één hersenmetastase wordt gevonden en/of er dood door inklemming dreigt en/of invaliderende focale uitval optreedt, is chirurgische resectie van de hersenmetastase geïndiceerd. De levensverwachting van de patiënt moet dan wel langer zijn dan drie maanden.

Wanneer chirurgie niet kan worden toegepast, kan gebruik worden gemaakt van radiotherapie. Bij één tot drie metastasen kan stereotactische radiotherapie een uitkomst bieden. Als er meer dan drie hersenmetastasen zijn, dient de gehele schedelinhoud bestraald te worden.

Wanneer de metastasen afkomstig zijn van chemosensitieve primaire tumoren (kleincellig longcarcinoom of kiemceltumoren) kan ook een behandeling worden gestart met chemotherapie.

Kamofsky

Bij alle kankerpatiënten is hun performance status zeer belangrijk voor de prognose. Deze status wordt gemeten aan de hand van de Kamofsky-score. Hiermee wordt aangeduid hoe zelfstandig de patiënt nog is. Een Kamofsky-score van 100 wil zeggen dat de patiënt alles nog zelfstandig uit kan voeren. Bij een Kamofsky-score van 0 is de patiënt dood. Als een patiënt een Kamofsky-score heeft van meer dan 70%, kan hij zijn ADL nog zelfstandig uitvoeren. Het is dan nog mogelijk om de patiënt chirurgie en chemotherapie aan te bieden en hem dus min of meer te genezen. Wanneer een patiënt een Kamofsky-score heeft van minder dan 70%, wordt hij gerekend tot graad III-tumor patiënten, omdat de behandeling dan slechts in palliatieve opzet gegeven kan worden.

WG 9 – Tumoren van het CZS

De tekst uit de casus en de vragen zijn afkomstig uit het blokboek Gezonde en Zieke Cellen II, Bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, jaar 2, cursusjaar 2011-2012.

Casus 5.1

Man, 60 jaar, progressieve hoofdpijn en krachtverlies in de linker arm: fijne bewegingen met de linkerhand zijn moeilijk en hij stoot met de linkerarm gemakkelijk tegen voorwerpen aan. Bij deze meneer is er dus sprake van subacute motorische uitvalsverschijnselen. Krachtverlies noemen we een parese. Als er echt geen kracht meer is noemen we het een paralyse. De coördinatie is gestoord, daardoor zijn geen fijne bewegingen meer mogelijk. Bij neurologisch onderzoek moet gelet worden op: kracht, coördinatie, sensibiliteit, reflexen en tonus.

De laatste dagen zou ook het sturen van het linker been slechter gaan. Hierbij moet men zich altijd afvragen of het om een krachtprobleem gaat (lukt het niet om het been op te tillen) of om een probleem in het aansturen.

De dag voordat hij op de polikliniek wordt gezien heeft meneer schokken gehad in de linker hand, die zich uitbreidden naar de linker arm en het gelaat links. Deze trekkingen duurden enkele minuten, hij is daarbij niet bewusteloos geweest. De patiënt heeft een blanco voorgeschiedenis, heeft altijd fors gerookt (ruim 30 jaar ongeveer 20 sigaretten per dag) en gebruikt geen medicatie.

1. Vraag 1.

   1. Op grond van alleen anamnese kunnen we in de neurologie al vaak vermoeden om wat voor soort neurologische ziekte het gaat. Denk je in dit geval aan een vasculaire oorzaak (beroerte), een ruimte-innemend proces (hersentumor) of een degeneratieve afwijking? Leg uit waarom.
      Bij een vasculaire oorzaak zou de patiënt acuut klachten moeten (in de loop van minuten tot uren) hebben. Hij lijkt steeds meer problemen te hebben. Het verschil tussen een TIA en een CVA is dat een CVA schade achter laat en een TIA niet. Een TIA is dus voorbijgaande ischemie, een CVA is niet voorbijgaand.
      Bij degeneratieve afwijkingen kunnen Parkinson, Alzheimer en MS genoemd worden. MS zorgt voor spieruitval, omdat het myeline wordt aangedaan. Dit zit met name op de lange neuronen waardoor er (in eerste instantie) met name perifere uitvalsverschijnselen optreden. Je verwacht hier dus dat de problemen eigenlijk langzamer ontstaan (in verloop van jaren) dan in deze casus. Hier is een ruimte-innemend proces dus het meest waarschijnlijk. De klachten hierbij ontstaan in de loop van weken/maanden. Dit kan eerst een tijdje groeien voordat het uitval veroorzaakt. Dit omdat in het begin de hersenen nog niet zo in de verdrukking komen omdat ze nog mee kunnen bewegen, de sulci worden dan opgevuld. Ook de ventrikels kunnen ruimte opnemen. Op een gegeven moment past het echt niet meer en zullen er uitvalsverschijnselen optreden.

   2. Hoe duid je de trekkingen die hij de dag voor opname heeft gehad?
      De trekkingen duren enkele minuten en meneer is niet bewusteloos geweest. Hier kan dus sprake zijn geweest van een focale epileptische aanval. Dit is een uiting van een ruimte innemend proces. Belangrijke dingen die je altijd moet uitvragen zijn incontinentie en de tongbeet. De tongbeet moet uitgevraagd worden om onderscheid te maken met een psychogene oorzaak. Bij epilepsie zit de tongbeet aan de zijkant. Patiënten met een psychogene oorzaken bijten vaak niet en krijgen ook vrijwel nooit blauwe plekken. Ook laten ze vaak geen urine lopen.

Bij neurologisch onderzoek is de man helder en adequaat. Dit houdt in dat hij niet verward is en goed reageert en niet buiten bewustzijn is. Er is een Karnofski performance status (KPS) van 70%. Deze score geeft de functionele beperking van de patiënt aan. Een KPS van 70 betekent dat de patiënt beperkt is in het uitvoeren van zware activiteiten, maar in staat is tot het uitvoeren van lichte activiteiten. Bij het oogspiegelen vindt u papiloedeem. Dit kan veroorzaakt worden door intracraniële drukverhoging. Intracerebrale drukverhoging kan veroorzaakt worden door een liquorcirculatiestoornis (leidt tot een hydrocephalus) of een ruimte-innemend proces (tumor of bloeding).

Verder is er asymmetrie van de mondhoek ten nadele van links, een verminderde vaardigheid van de linkerhand en het uitzakken en proneren van de linkerarm als hij met gesloten ogen wordt gevraagd om de armen horizontaal uitgestrekt voor zich te houden (proef van Barré).

De kracht van de afzonderlijke spiergroepen in de linkerarm is intact, de sensibiliteit is niet afwijkend. De reflexen aan de linkerarm zijn verhoogd, evenals aan het linkerbeen. Bovendien is er een pathologische voetzoolreflex links (Babinski). De kracht en het gevoel in de benen zijn niet gestoord. De kracht en het gevoel in de benen is niet gestoord.

2. Vraag 2

   1. Waar lokaliseer je de afwijking in het zenuwstelsel?
      In het centrale zenuwstelsel, rechts. We vinden de meeste problemen in de motoriek, het probleem zit dan meestal in de motorische cortex. Deze ligt frontaal van de sulcus centralis. De sensorische cortex ligt parietaal van de sulcus centralis. Bij perifere uitval zou de patiënt andere uitvalsverschijnselen krijgen: verlaagde reflexen en atrofie.

   2. Welk aanvullend onderzoek vraag je aan? Leg uit waarom.
      Een CT-scan omdat deze laat zien wat er in de hersenen zit: een bloeding, infarct of tumor is eigenlijk altijd wel te zien. Eerst maak je een CT, daarna wordt eigenlijk ook altijd nog een MRI gemaakt bij verdenking op een tumor. Bij een MRI is ook contrast nodig: Gadolineum.

De CT-scan van de hersenen laat in de rechter frontaalkwab een ruimte-innemend proces zien met massa-effect door omringend oedeem, waardoor de zijventrikel gecomprimeerd wordt. Er wordt geen verbinding van het proces met de hersenvliezen gezien. Het aanvullend onderzoek vermeldt dat de rand van het proces aankleurt.
Het is belangrijk verbindingen met de hersenvliezen te bepalen omdat meningeomen hieruit ontstaan. Het aanvullend onderzoek vermeldt dat de rand van het proces aankleurt. De MRI-scan van de hersenen laat hetzelfde ruimte innemende proces zien met grillige randaankleuring, oedeem en massawerking op de omgeving. Tevens wordt een tweede afwijking gezien links frontaal met een diameter van 4 cm en met een homogeen aankleuringspatroon. Er is relatie met de dura en een dural tail sign.

3. Vraag 3.

   1. Welke tumoren komen in aanmerking?
      Het meest waarschijnlijk zijn de diffuus en infiltrerende gliomen. Het meest voorkomende type hiervan is het astrocytoom, gevolgd door het oligodendroglioom, het ependymoom en het mengglioom (astrocyten en oligodendrocyten). In de DD staan: een hooggradig glioom, metastase en abces. De tweede afwijking zou ook een meningioom kunnen zijn.

   2. Welke medicamenteuze behandeling(en) stel je in?
      Je gaat een aantal behandelingen instellen:

      1. Tegen oedeem: dexamethason. Dit is een corticosteroïd, deze remmen de ontsteking en oedeem ontstaat als gevolg van de ontsteking.

      2. Pijnstilling tegen de hoofdpijn.

      3. Behandeling tegen epilepsie: anti-epileptica.

   3. Als je denkt aan een metastase van een tumor elders in het lichaam: welke primaire tumor komt bij deze patiënt vooral in aanmerking en welk aanvullend onderzoek vraag je aan?
      Je denkt aan een longtumor dus vraag je een X-thorax of een CT-thorax aan. 25% van de personen met een longcarcinoom krijgt een hersenmetastase.

Er zijn geen aanwijzingen voor een tumor elders in het lichaam en de neurochirurg gaat akkoord met operatie. De tumor wordt deels verwijderd, er blijkt bij pathologisch onderzoek sprake van een glioom, een zogenaamd glioblastoma multiforme (graad IV).

4. Vraag 4.

   1. Welke gliomen ken je? Wat is het verschil tussen een hooggradig en een laaggradig glioom? Op welke histologische kenmerken berust deze gradering en waarom is deze zinvol?

      1. Astrocytoom. 80%, dus merendeel van de gliomen.

      2. Oligodendroglioom.

      3. Ependymoom.

      4. Gemengde oligo-astrocytomen.

Het verschil tussen laaggradig en hooggradig glioom is de groeisnelheid. Hierdoor verschillen ook de klachten die optreden. Bij een laaggradig glioom vertonen de patiënten zich met een epileptisch insult. Bij een hooggradig glioom presenteren patiënten zich met uitvalsverschijnselen. Een hooggradig glioom zal bij een contrast MRI een aangekleurde rand vertonen, door aantasting van de bloed hersen barrière. De verdeling tussen hooggradig en laaggradig glioom berust op hooggradige microscopische kenmerken: mitose, necrose, en vaatproliferatie. Onderscheid tussen laaggradig en hooggradig wordt gemaakt omdat laaggradige tumoren een veel betere prognose hebben dan hooggradige tumoren. Deze meneer heeft een hooggradig glioom.

2. Vergelijk de incidentie van gliomen, meningeomen en metastasen.
   Gliomen hebben een incidentie van 9 op de 100.000 mensen. Meningiomen hebben een incidentie van 6 per 100.000. Lymfomen hebben een incidentie van 4 per 100.000. Metastasen hebben een incidentie van 11 per 100.000.

3. Wat betekent een KPS van 80%? Welke andere prognostische factoren zijn van belang voor het bepalen van de nabehandeling?

Deze score wordt gebruikt om op een schaal van 0 tot 100 aan te geven hoe een patiënt met kanker functioneert. Waarbij 100 staat voor geen enkele beperkingen in het functioneren. Tot 70% ben je in staat om algemene dagelijkse activiteiten uit te voeren. En KPS van 80% staat voor beperking in het uitvoeren van zware activiteiten, maar niet bij het uitvoeren van lichte arbeid. Andere prognostische factoren die van belang zijn voor het bepalen van de nabehandeling zijn: de graad van de tumor en de leeftijd en de conditie van de patiënt. Een andere manier om de performance status te testen is aan de hand van MMSA. Hierbij kijk je hoe de cognitieve functies van de patiënt zijn door middel van kleine testjes.

4. Welke nabehandeling stel je voor aan deze patiënt? Welke behandeling wordt ingesteld indien de patiënt 83 jaar oud was en een KPS had van 60%?
   Bij een glioblastoma multiforme kan chirurgische debulking worden gedaan, gevolgd door radiotherapie of radiotherapie met chemotherapie geven worden. De behandeling valt wel in een palliatieve setting. Er is geen curatieve behandeling mogelijk. Hier is eigenlijk al geopereerd, er wordt dus in ieder geval nog radiotherapie gegeven. Wanneer de patiënt in slechtere algemene conditie was geweest, wordt meestal alleen radiotherapie toegepast.

5. Veel patiënten met een hoog of een laaggradig glioom worden behandeld met radiotherapie. Leg kort de procedure van deze behandeling uit en geef aan wat de acute en de late effecten zijn van de radiotherapie bij hersentumoren. Adjuvante radiotherapie wordt toegepast bij maligne gliomen (graad 3 en 4). Hierbij wordt er een dosis van 90 Gy in fracties van 1,8-2 Gy in 6-8 weken tijd toegediend. Radiotherapie bij laaggradige tumoren is effectief om klachten en symptomen te bestrijden, maar dit geeft geen betere overleving dan wanneer met radiotherapie gestart wordt bij groei en toename van de klachten. Bij laaggradige tumoren wordt een dosis van 54 Gy in fracties van 1,8 in 6 weken tijd gegeven. Er kan gekozen worden tussen bestraling van de gehele schedel (bij metastasen of multifocaliteit) of stereotactische bestraling (bij primaire tumor). Na radiotherapie op de hersenen treedt moeheid, haarverlies en klachten op als gevolg van intracraniële drukverhoging door oedeemvorming (hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid en braken). Latere effecten zijn achteruitgang van de hersenfunctie (cognitieve dysfunctie, hypofyse dysfunctie, leukoencephelopathie leidend tot loopstoornissen, cognitieve problemen en mictieproblemen).

6. Wat is de prognose van deze patiënt? Wat is de prognose van de oudere patiënt?
   Bij behandeling met chemotherapie en radiotherapie is de mediane overleving van 15 maanden. Bij behandeling met alleen radiotherapie is de mediane overleving 8-9 maanden.

Na aanvullende behandeling in aansluiting op de operatie gaat het enige maanden goed met de patiënt. Als de oorspronkelijke klachten weer terugkomen blijkt op de CT-scan van de hersenen toch weer groei van het proces te zijn opgetreden, op dezelfde locatie. Omdat er veel omringend oedeem is, wordt gestart met corticosteroïden (dexamethason). Na een kortdurende verbetering verslechtert het neurologisch beeld: hij wordt bedlegerig en overlijdt 6 maanden na het stellen van de diagnose. Toestemming voor obductie, inclusief schedelobductie, wordt verkregen. Bij obductie worden gedeeltelijk verteerde voedselresten in de bovenste luchtwegen aangetroffen. Onderzoek van de hersenen laten een afvlakking zien van de gyri en een vernauwing van de sulci, met name aan de rechter zijde. Coronale sneden tonen ogenschijnlijk een welomschreven massa in de rechter frontaalkwab met een bont geschakeerd bruin-geel-rood beeld met focale bloedingen en necrose. Het microscopisch beeld komt overeen met de destijds genomen biopten (glioblastoma multiforme). Als toevalsbevinding wordt aan de binnenkant van de schedel rechts frontaal een vast aanvoelende ronde tumor van 4 cm in diameter gevonden, die vastzit aan de dura. De onderliggende rechter frontale cortex vertoont hier ter plaatse een impressie overeenkomstig met deze tumor, maar is op zichzelf zonder afwijkingen.

5. Vraag 5.

   1. Hoe verklaar je de pulmonale afwijkingen bij obductie?
      Voedselresten in de longen kunnen wijzen op terugkomen van de maaginhoud, wat vervolgens in de luchtpijp terecht is gekomen. Het kan komen omdat mensen veel liggen en motorische problemen hebben waardoor ze minder goed kunnen slikken. Zeker bij epilepsie is hier veel kans op. De hoestreflex wordt bij deze mensen minder goed opgewekt. Dit geheel heet aspiratie. Dit kan leiden tot een aspiratiepneumonie (meestal rechter onderkwab).

   2. Wat voor proces wordt als toevalsbevinding geduid?
      Een meningeoom: het is heel rond en zit vast aan de dura mater. Het heeft een impressie achtergelaten en veroorzaakte waarschijnlijk geen klachten.

Practicum 5 – Tumoren van het CZS

Microscopie

Een tumor met een epitheliaal karakter en een scherpe grens naar normaal hersenweefsel past goed bij een metastase van een carcinoom. Er kunnen schuimcellige macrofagen voorkomen als teken van een opruimreactie na een weefselbeschadiging. Opgezwollen, plompe astrocyten wordt astrogliose genoemd. Dit geeft aan dat er iets aan de hand is.

Metastasen van een adenocarcinoom vormen nog steeds buisjes, hier zijn ze aan te herkennen.

Hooggradige gliomen bevatten cellen met fijne uitlopers en een sterk polymorfe kern. Mitosen zijn te vinden, net als necrose en microvasculaire proliferatie.

Een anaplastisch astrocytoom is een astrocytoom graad III, die alleen mitosen als hooggradig kenmerk heeft. Vasculaire proliferatie houdt vaak in dat vaten een dikkere wand krijgen en soms ook meerdere lumina. Soms kan het vat ook helemaal dicht zitten. De wand bevat opgezwollen, plompe cellen, dit zijn endotheelcellen. Wanneer dit aanwezig is, is er sprake van een graad IV astrocytoom.

Psammona lichaampjes zijn verkalkingen met een zandkorrelachtig aspect die voorkomen bij een meningeoom, maar ook bij nierceltumoren, sereuze maligne ovariumcarcinomen, thyroïdcarcinomen en endometriumcarcinomen. Deze kleuren donkerpaars aan in een HE-kleuring.

Cellen van een meningeoom liggen vaak dicht tegen elkaar aan en hebben ovale kernen, de celgrenzen zijn vaak moeilijk te bepalen. De tumorcellen liggen vaak in bundels en soms rond elkaar opgekruld. Dit laatste wordt aangeduid met de term werveling-structuren. Er zijn bepaalde varianten meningeomen die vervelender zijn, deze komen sneller terug of groeien in de hersenen (het atypisch meningeoom).

Bij laaggradige astrocytomen wordt vaak celrijk weefsel gezien met polymorfie. De grens tussen normaal hersenweefsel en tumorweefsel is niet altijd even goed aan te geven. De tumorcellen hebben vaak vezelige uitlopers met een polymorfe kern. Er zijn geen mitosen te vinden, geen necrose en ook geen microvasculaire proliferatie.

Het onderscheid tussen grijze en witte stof in een coupe kan gemaakt worden op grond van de kleur. De grijze stof kleurt bleekroze en bevat neuronaal weefsel en steuncellen. De witte stof kleurt iets donkerder en bevat alleen steuncellen, geen neuronen.

Omdat bij chirurgie minimaal weefsel kan worden weggesneden is het vaak moeilijk structuren te onderscheiden bij microscopie. Er kan ook een laag cellen gezien worden die dicht tegen elkaar aan liggen en trilharen bevatten, maar geen basale laag. Wanneer je zo’n beeld ziet, zijn het ependymcellen. Deze cellen bekleden het ventrikelsysteem.

Macroscopie

Preparaat 1

Man van 22 jaar met een sinusitis frontalis (= holte ontsteking) en ethmoidalis. Bij obductie wordt een hersenproces gevonden in de frontaalkwab rechts met massawerking. Het proces is goed omschreven en betreft een hersenabces, ontstaan uit de infectie in de holten. De DD is abces, hersenmetastase en glioom.

Preparaat 2

Man van 20 jaar, last van hoofdpijn en braken (intracraniale drukverhoging). Overleden onder het beeld van inklemming. Men ziet een proces met papillaire uitstulpingen in het vierde ventrikel in het cerebellum. Het proces betreft een plexuspapilloom ontstaan uit de plexus coracoideus. Het papilloom obstrueerde de liquorafvoer en vandaar dat de intracraniale druk verhoogd was.

Preparaat 3

Vrouw van 46 jaar met twee grillig omschreven haarden in de hersenen en een proces in het ovarium. Het betreft hersenmetastasen.

Preparaat 4

Man van 65 jaar, overleden aan een acuut myocardinfarct. Bij schedelobductie werd per toeval een bolvormige haard met lichte massawerking gevonden, verbonden aan de dura mater. Het betreft een convexiteitsmeningeoom (= bolrond meningeoom).

Preparaat 5

Vrouw van 36 jaar met een acuut ontstane hemiparese rechts door een hersenbloeding in de basale kernen met rechts een doorbraak in het ventrikelsysteem. Hersenbloedingen komen het meest voor in de basale kernen, ten gevolge van hypertensie. Ze zien eruit als diffuse, paarsrode laesies.

Preparaat 6

Vrouw van 55 jaar. Heeft sinds twee weken een afhangende mondhoek rechts en acuut een hemiparese van de linker lichaamshelft. De acuut ontstane hemiparese wordt veroorzaakt door een hersenbloeding in de basale kernen. De afhangende mondhoek is het resultaat van een oud infarct in de gyrus precentralis frontaal. Het infarct ziet eruit als een ronde bleke kern, met een glazige rand en daaromheen een bruinrode begrenzing.

Preparaat 7

Man van 45 jaar, sinds enige tijd gedragsveranderingen en een epileptisch insult. Overleden onder beeld van intracraniale drukverhoging. Men ziet zeven gebieden in de hersenen met massawerking. Het betreft hier een glioblastoma multiforme. De tumoren frontaal kunnen de gedragsveranderingen veroorzaakt hebben.

Preparaat 8

Jongetje van vier jaar. In korte tijd achter elkaar neurologische achteruitgang, epileptische insulten en sufheid. Men ziet een primitieve neuro-epithelioom tumor, ofwel medulloepithelioom. Kenmerkend van deze tumor is dat hij zeer snel groeit.

Preparaat 9

Man van 55 jaar, sinds één maand voor acuut overlijden duizelig, hoofdpijn en een zwalkende gang. Het betreft een bloeding ontstaan in het glioblastoma multiforme, wat in 15% van de gevallen optreedt. Een dergelijke bloeding verspreidt zich zeer snel.

Preparaat 10

Man van 58 jaar, bekend met hemofilie A (verhoogde bloedingsneiging). Sinds enkele dagen voor overlijden toenemende draaiduizeligheid, sufheid, misselijkheid en braken. Deze man heeft een bloeding buiten de basale kernen, met doorbraak in het ventrikelsysteem en massawerking. Een bloeding ontstaat alleen in hele bijzondere gevallen buiten de basale kernen. Men moet dan denken aan vaatwandverwakkingen of andere vaatafwijkingen, of zoals in dit geval, aan verhoogde bloedingsneigingen.

CT-scans

Het volgende is op CT-scans te zien bij verschillende tumoren:

• Metastasen. Het hersenweefsel om de tumoren heeft een donker aspect, dit is oedeem. Door contrast kleuren de tumoren licht aan.

• Laaggradig glioom. Er is een grillig tumorproces te zien met een hypodens (= donker) aspect. De begrenzing is vaag. Er is geen aankleuring

• Abces. De dichtheid is hetzelfde als die van liquor. Ook is er ‘vocht’ om het proces heen te zien, dit is oedeem. Het abces zelf is ook gevuld met vocht en is bol en rond. De rand vertoont aankleuring.

• Meningeoom. Deze kan een verdikking veroorzaken van bijvoorbeeld de dura mater en kleur wit met contrast. Een meningeoom van de dura mater ligt extracerebraal.

• Hooggradig astrocytoom. Deze tumor heeft een grillige begrenzing en kleurt aan de buitenkant aan met contrast. Eromheen ligt een donkere zone, dit is oedeem. Centraal is er ook een donkere zone in de tumor, dit wordt veroorzaakt door necrose. In de DD moeten ook een solitaire metastase en een abces staan.

Meet the expert 4

Casus 5.2:

Een 70-jarige man is al geruime tijd bekend met een prostaatcarcinoom met diffuse botmetastasen in het skelet. Hij wordt hiervoor behandeld met hormonale therapie. Twee weken voordat hij in het ziekenhuis wordt opgenomen krijgt hij pijn laag midden in de rug. Het is een constante pijn , die ook in rust niet wegtrekt.

1a. Wat is de DD van deze rugpijn? Bij welke primaire tumoren komen botmetastasen vooral voor? In welke botten is de kans op metastasen het grootst en waarom is dat zo?
DD: botmetastasen met periostprikkeling, degeneratieve afwijkingen, hernia (kan uitstralen naar benen), aspecifieke lage rugpijn (myogene rugpijn), osteoporose, ontsteking.

De hernia is niet heel waarschijnlijk, omdat de pijn in de benen dan over het algemeen meer op de voorgrond staat dan de rugpijn.

Botmetastasen komen vooral voor bij borst of longtumoren en prostaatcarcinoom. Andere veelvoorkomende primaire tumoren zijn melanomen en niercelcarcinomen.

Botmetastasen zitten voornamelijk in de wervelkolom, omdat deze goed doorbloed zijn en het een groot volume heeft. Een andere veelvoorkomende locatie voor botmetastasen is de bekken.

1b. Verricht je aanvullend onderzoek, ook als er geen afwijkingen zijn bij lichamelijk onderzoek?
Een overzichtsfoto (röntgenfoto) van de wervelkolom, vooral bedoeld om inzakking van de wervels aan te tonen. In dat geval dient de patiënt het liefst dezelfde dag door zijn behandelend specialist en of neuroloog gezien te worden. In veel gevallen dan ook verder onderzoek in de vorm van een MRI van de wervelkolom.
Een botmetastase kun je niet uitsluiten op een röntgenfoto: Als je niets ziet, betekent dit niet dat er geen botmetastase aanwezig is.

1c. Wat spreek je als huisarts af met deze patiënt: moet hij direct worden verwezen?
Dat hangt af van het aanvullend onderzoek. Als de foto geen afwijkingen laat zien, kan er ook worden afgewacht. Als de pijn toeneemt of niet verdwijnt binnen enkele dagen moet de patiënt worden verwezen. Pijn alleen is dus geen indicatie voor doorverwijzen, neurologische uitval wel!
Je kunt een CT-afspraak maken om een overzicht te krijgen van de botmetastasen. Als de pijn voor die afspraak is afgenomen, kun je de afspraak altijd nog afzeggen, omdat de botmetastase dan minder waarschijnlijk is als oorzaak van de pijn.
Je kunt ook wat alarmsymptomen uitleggen aan de patiënt: Als de patiënt last krijgt van 1 van deze symptomen moet hij met spoed naar het ziekenhuis. Voorbeelden van deze symptomen zijn gevoeligheidsstoornissen in het rijbroekgebied, tintelingen, urineretentie of andere mictie/defecatieklachten. Dit zijn tekenen van een caudasyndroom of een myelum probleem.

Vervolg casus: Twee weken na het begin van de pijn gaat de pijn uitstralen, beiderzijds vanuit de rug, rondom de navel en naar de navel.

2a. Waar duidt deze uitstraling op en welke anatomische structuur is hierbij betrokken?
Er is sprake van radiculaire pijn. Pijn in het verloop van de intercostaalzenuwen, door druk van botmetastasen (die buiten de normale contour van de wervel groeien = epidurale uitgroei) op de uittredende wortels ter plaatse van het wervellichaam.
Je denkt wat specifieker nog aan wervel Th10. Dit is het dermatooom dat bij de navel zit.

2b. Wat doet u nu als huisarts?
De patiënt moet met spoed, d.w.z. dezelfde dag, door de behandelend specialist en neuroloog gezien worden. Dit is altijd zo wanneer er sprake is van neurologisch uitval.
Je moet altijd met spoed naar het ziekenhuis als er sprake is van neurologische uitvalsverschijnselen.

Vervolg casus: In het ziekenhuis wordt bij neurologisch onderzoek niet alleen een bandvorming gebied rondom de romp gevonden waarin de sensibiliteit verminderd is, maar ook de sensibiliteit beneden deze zone is verminderd. Bovendien is er een licht pyramidebaansyndroom aan de benen: spasticiteit met lichte proximale parese, hoge reflexen aan de benen met enkelclonus en voetzoolreflex volgens Babinski links.

3a. Hoe noemt men deze combinatie van neurologische uitval?
Een (dreigende) dwarslaesie. Niet alles is uitgevallen, dat moet dan ook voorkomen worden. Ondanks dat de uitval nog niet volledig is, mag je het al wel een dwarslaesie noemen, omdat er kenmerken zijn van centrale stoornissen.

3b. Naar welke klachten moet zeker nog gevraagd worden?
Autonome uitvalsverschijnselen, met name incontinentie voor urine en ontlasting. Zo kun je een caudasyndroom uitsluiten. Dit is belangrijk, omdat het erg snel irreversibele schade geeft. Vaak is er bij een caudasyndroom een blijvend incontinentieprobleem aanwezig.

3c. Welke diagnostiek is van belang en hoe snel moet deze plaatsvinden?
Er moet een MRI / CT-scan van de thoracale wervelkolom gemaakt worden, zo spoedig mogelijk, het liefst dezelfde dag. Op en MRI kun je goed de weke delen zien. Dat is in deze situatie erg nuttig, je krijgt een goed beeld van het ruggenmerg.
Eventueel kan weefsel worden verkregen voor histologisch onderzoek. Dit wordt vooral gedaan als er twijfel bestaat over de aanwezigheid van een metastase.

Vervolg casus: Door de radioloog wordt bij aanvullend onderzoek epidurale metastasen op wervelniveau Th8 en Th9 gezien.

4a. Hoe moet de patiënt worden behandeld?

De patiënt kan palliatieve bestraling krijgen om de tumor te verkleinen. Dit kan de pijn verlichten en uitvalsverschijnselen verbeteren. Het kan ook meer uitvalsverschijnselen voorkomen.
Chirurgisch kan stabilisatie plaatsvinden, als er dreiging is van een inzakkingsfractuur als de tumor kleiner wordt. Stabilisatie kan met schroeven en staven. Ook kun je chirurgisch zorgen voor decompressie.
Medicamenteus kunnen corticosteroïden gegeven worden tegen de zwelling en inflammatiereactie. Vaak wordt dexamethason gegeven.

4b. Had de diagnostiek achteraf eerder moeten plaatsvinden?
Het is onmogelijk om alle patiënten met alleen rugpijn (dus zonder uitstraling) door te verwijzen voor MRI onderzoek. Ook hoef je niet bij alle botmetastasen te gaan bestralen. Alleen wanneer er ernstige pijn is en er neurologische uitvalsverschijnselen zijn.
Als je eerder de diagnose gehad had, had je wel eerder kunnen beginnen met bestralen. Zo had je de uitvalsverschijnselen mogelijk kunnen voorkomen.

Werkcollege neuro-oncologie
Wervelkolommetastasen komen voor bij 25% van de kankerpatiënten → ca. 16.000 pt/jaar. Bij 5% van deze patiënten treedt myelumcompressie op → ca. 800 pt/jaar
De primaire tumoren bevinden zich vaak in de long, mamma, prostaat, huid of nier.

Het specifieke beeld is dat er epidurale metastasering plaatsvindt (groei van tumor buiten het wervelbot buiten de dura met compressie van zenuwen en/of myelum).

Het is afhankelijk van het niveau of er myelumcompressie of cauda compressie kan ontstaan. Specifieke uitval van spiergroepen, of neuronale pijn kunnen aanwijzing geven van de locatie van de afwijking.

• 10% in cervicale wervelkolom

• 60% in thoracale wervelkolom

• 30% in lumbale wervelkolom

De meeste gevallen van myelumcompressie komen dus voor in de thoracale wervelkolom. Dit is ook logisch, omdat hier het lumen vrij klein is, waardoor compressie sneller optreedt.

Kliniek van wervelmetastasen

De eerste presentatie van een wervelmetastase is vaak rugpijn, die geleidelijk progressief is en komt bij houdingsveranderingen. Het klassieke verhaal is een continue lokale progressieve pijn die vaak ’s nachts optreedt. Je kunt ook een heel ander klachtenbeeld hebben, maar toch een wervelmetastase hebben.

Kliniek bij epidurale uitbreiding

Als er sprake is van epidurale uitbreiding, kunnen er meerdere complicaties optreden:

4. Radiculopathie: een wortel die uittreedt wordt verdrukt. Dit geeft een uitstralende pijn in de romp, arm of been. Er kan sprake zijn van kracht- en/of gevoelsverlies in een segment.

5. Myelumcompressie: als de compressie laag is kun je een caudasyndroom krijgen. Vroege symptomen van een myelumcompressie zijn het teken van Lhermitte (tintelende sensatie over de wervelkolom), imperatieve mictiedrang en obstipatie.

Als het voortzet krijg je symptomen van een dwarslaesie: krachtsverlies in de benen (en in de armen als de aangedane wervel hoog zit), sensibiliteitsstoornissen en sfincterstoornissen.

De metastasen groeien vaak vanuit het wervelcorpus, omdat dit het grootste stuk bot is. Groei vanuit de wervelboog, dorsaal, komt minder vaak voor. De klachten verschillen en hangen af van de locatie van de metastase, doordat er meerdere banen lopen in het myelum.

Diagnostiek
Een röntgenopname is een screenend onderzoek, maar onvoldoende om een wervel-metastase mee uit te sluiten. Het is wel erg nuttig om te kijken naar de standsafwijkingen.
De MRI is erg handig voor wervelmetastasen. Het brengt de weke delen, zoals het myelum, goed in beeld.

Behandeling van wervelmetastasen

6. Zonder epidurale compressie
   Medicamenteuze pijnbestrijding en lokale pijnbestrijding

7. Met epidurale compressie

Dexamethason, radiotherapie en soms chirurgie. Je moet binnen 24 uur behandelen om irreversibele schade te voorkomen: Er is dus haast bij.

8. Radiotherapie: Is in principe de eerste keuze. Je kunt hierbij de wervelkolom niet stabiliseren, sterker nog, je kunt zelfs instabiliteit induceren door verkleining van de tumor. Je moet wel kijken of de metastase gevoelig is voor radiotherapie.

9. Chirurgie: Ligt aan de locatie. Bij een gunstige locatie is chirurgie de eerste keuze. Het doel is stabilisatie en decompressie.

10. Medicamenteus: Dexamethason (een corticosteroïd), wordt gebruikt als overbrugging naar een definitieve behandeling.

Rugpijn bij kanker is een metastase tot het tegendeel bewezen is. Een MRI moet binnen een week gemaakt worden.
Rugpijn bij kanker en zwakte of gevoelsstoornis is epidurale metastase tot het tegendeel bewezen is. MRI moet binnen een dag plaatsvinden.

In de differentiaal diagnose staat bij kanker en neurologische uitval en rugpijn ook:
– Intramedullaire metastase (in myelum) is zeldzaam, maar kan wel voorkomen, moeilijk klinisch te onderscheiden, rugpijn staat minder op de voorgrond.
– Leptomeningeale metastasering (tumorinfiltratie in de zachte hersenvliezen met verspreiding van tumorcellen via de liquor in de subarachnoïdale ruimte met als gevolg (multi)focale laesies, waardoor vaak ernstige neurologische uitval optreedt).

Werkcollege neuro-radiotherapie

Botmetastasen

Het doel van palliatieve therapie bij wervel/epidurale of andere metastasen is pijnbestrijding, behoud van functie, het voorkomen van problemen door bijvoorbeeld fracturen, en natuurlijk het behouden/verhogen van de kwaliteit van leven.

Palliatieve radiotherapie is geen curatieve behandeling. Het kan bijvoorbeeld worden ingezet tegen bloedverlies, longobstructie of oedeem ten gevolge van tumoren.

Metastasen die klachten geven zijn vaak gelokaliseerd in het bot, de huid, lymfeklieren of in de hersenen.
Bij botmetastasen is het van belang een fractuur te voorkomen en een dwarslaesie te voorkomen, maar het voornaamste doel is pijnbestrijding. Als er op meerdere plekken bestraling nodig is, kies je liever voor een systemische behandeling in verband met de bijwerkingen. Je kiest dan bijvoorbeeld voor een radioactief isotoop of hormonale/chemotherapie. Radiotherapie is vooral voor lokale problemen.

Een spoedindicatie voor radiotherapie is myelumcompressie. Een relatieve spoedindicatie is pijn of een dreigende fractuur. Deze wil je het liefst binnen een week bestralen.

Je kiest voor een chirurgische behandeling als:

• <48 uur ontstane myelumcompressie aanwezig is

• Levensverwachting hoger is dan 3 maanden

• Instabiliteit van de wervelkolom

• Compressie van het myelum door een botstuk

• De tumor niet zo gevoelig is voor radiotherapie

• Neurologische verslechtering na radiotherapie of dexamethason

• Recidief na eerdere radiotherapie

Bij ongecompliceerde botmetastasen is er geen verschil in het effect bij 1 bestraling van 8 Gy of 6 bestralingen van 4 Gy. 1 bestraling is dus al voldoende.

Bijwerkingen van radiotherapie liggen aan de locatie van de bestraling. Je krijgt ongeacht de locatie vaak last van vermoeidheid en een tijdelijke toename van pijn.

• In de cervicale wervelkolom: vaak slikklachten of klachten van heesheid.

• In de thoracale wervelkolom: klachten van misselijkheid en braken

• In de lumbale wervelkolom: diarree en krampen.

Conclusies:
Radiotherapie speelt een grote rol in de palliatie van lokale symptomen (zoals pijn, obstructie, compressie, bloedverlies, ulceratie) bij gemetastaseerde ziekte of ongecontroleerde primaire ziekte locatie.
Ongecompliceerde botmetastasen kun je vaak heel effectief behandelen met 1 bestraling van 8 Gy.

Het is nog niet helemaal duidelijk waarom radiotherapie pijn vermindert, hier moet nog meer onderzoek naar gedaan worden.

Er komt steeds meer toepassing van hoge precisie radiotherapie technieken.