Psychopharmacology van Ettinger - 1e druk - Hoofdstuk 1

Hoofdstuk 1: Het zenuwstelsel

Dit hoofdstuk bevat veel afbeeldingen en schematische weergaven van verschillende delen van de hersenen. Het wordt daarom aangeraden de samenvatting van dit hoofdstuk naast het boek te gebruiken.

De verschillende neuronen in onze hersenen, en in het bijzonder de interactie daartussen, zijn verantwoordelijk voor het menselijk gedrag. Dit doen ze door neurotransmitters te zenden en te ontvangen. Kennis van bijbehorende processen is zeer belangrijk om een goed begrip te hebben van de werking van psychofarmaca.

Het gemiddelde gewicht van het menselijk brein is bijna anderhalve kilo. In de hersenen bevinden zich bijna tweehonderd miljard neuronen.

De structuur en de functie van neuronen

De verschillende neuronen in onze hersenen zien er lang niet allemaal hetzelfde uit. De functie en de locatie van het neuron heeft invloed op de grootte, vorm en andere eigenschappen van het neuron. De drie belangrijkste neuronengroepen zijn sensorische neuronen, motorische neuronen en interneuronen. De sensorische neuronen vangen signalen op, de hersenen interpreteren deze signalen en de motorische neuronen reageren hier vervolgens op. In het centrale zenuwstelsel vind je de interneuronen, deze vormen de overgang tussen de andere twee neuronengroepen.

Het cellichaam

Het grootste deel van het neuron is het cellichaam. Hier huist het celmetabolisme en het DNA.

Dendrieten

Om informatie van andere neuronen te ontvangen, hebben neuronen dendrieten. Hoe meer dendrieten een neuron heeft, hoe meer informatie dit neuron kan ontvangen. De locatie van het neuron heeft invloed op het aantal dendrieten, interneuronen hebben bijvoorbeeld meer dendrieten dan neuronen in het ruggenmerg.

Axonen

Het signaal van het neuron wordt doorgegeven via het axon. De axon hillock kan worden gezien als de plaats waar zowel het axon als het elektrische signaal beginnen. Het axon vervoert dit signaal. Sommige axonen zijn slechts millimeters lang, terwijl andere axonen tientallen centimeters lang kunnen zijn. Sommige axonen hebben een myelinelaag, met name de perifere axonen.

Terminal button

Het einde van het axon heet de terminal button. Hier worden neurotransmitters opgeslagen en vrijgelaten. Ook heropname van neurotransmitter gebeurt hier. Belangrijk hiervoor is een eiwit dat de heropname begeleidt. Dit eiwit is belangrijk in de psychofarmacologie.

Neurale overdracht

De neurale overdracht is het proces waarbij het signaal van de terminal button wordt overgedragen op het dendriet van het volgende neuron (in het centrale zenuwstelsel). In het perifere zenuwstelsel worden signalen overgedragen via zenuwen.

Elektrische activiteit in het neuron

De lipid bilayer omhult het neuron. Dit zorgt ervoor dat het neuron zijn eigen eigenschappen kan behouden. Daarnaast helpen ze mee in het verplaatsen van de elektrische activiteit. Het elektrisch potentiaal van het neuron verandert hierdoor. De ionen die hierbij belangrijk zijn, zijn An^-, Cl^-, Na⁺ en K⁺. De natrium- en choride-ionen komen, door het membraan om het neuron heen, alleen in de cel wanneer ze worden toegelaten. Dit gebeurt via de ionenkanalen. Door veranderingen in het membraan worden deze actief.

Rustpotentiaal

De geladen ionen hebben te maken met twee krachten: diffusie en elektrostase. Wanneer er een equilibrium tussen deze krachten bestaat, is er sprake van een ruststaat. Het elektrisch potentiaal van het neuron tijdens de rust wordt bepaald door de verdeling van de positieve en negatieve ionen. Door de celeigenschappen zijn cellen tijdens het rustpotentiaal negatief geladen, terwijl er buiten de cel een positieve lading heerst. Er is vaak een lading van -70 mV in de cel. Dit rustpotentiaal helpt de cel energie op te slaan, wat gebruikt kan worden wanneer de cel wordt geactiveerd.

Graded potentials

Zodra ene neuron een signaal van een ander neuron krijgt, wordt het rustpotentiaal verstoord. Dit heet het graded potential. Bij snel opvolgende of gelijktijdige graded potentials, leidt dit tot depolarisatie van het neuron en ontstaat er een actiepotentiaal.

Actiepotentialen

De drempelwaarde voor depolarisatie en dus het ontstaan van een actiepotentiaal is ongeveer -55 mV. Er ontstaat een ladingverschuiving naar +30 mV. Dit komt doordat de natriumionen door het celmembraan worden gelaten. Daarnaast verlaten sommige negatieve ionen de cel. Hierna wordt het rustpotentiaal weer opgezocht. Er ontstaat dan een korte hyperpolarisatie in het membraan. Het actiepotentiaal duurt op zichzelf slechts 1 milliseconde.

Zodra het actiepotentiaal de terminal button bereikt, wordt neurotransmitter vrijgelaten waardoor de ontvangende neuronen het proces kunnen doorsturen.

De mate van heftigheid van het actiepotentiaal is altijd gelijk: er heerst een alles of niets cultuur. Een neuron heeft dus altijd dezelfde intensiteit bij het doorgeven van het signaal. Er zijn wel andere factoren die kunnen bijdrage aan de sterkte van ht signaal: de hoeveelheid neuronen die actief zijn en de kwantiteit van de actiepotentialen.

De eigenschappen van het axon bepaalt de snelheid waarmee een actiepotentiaal het volgende neuron bereikt. Zowel de weerstand (kleiner bij grotere axonen), als de myelinescheden (bestaande uit gliacellen) zorgen voor een grotere snelheid. De myeline in het centrale zenuwstelsel bestaat uit oligodendrocyten, in het perifere zenuwstelsel vormen Schwann cellen de myeline. Tussen elke gliacel heeft het axon een kleine opening, nodes van Ranvier genoemd. Hier kan natrium zorgen voor depolarisatie.

Het actiepotentiaal glijdt niet langs het axon, maar gaat in sprongen van node naar node. Dit heet saltatory conduction. Dit zorgt ervoor dat het proces sneller verloopt.

Bovenstaande kennis vertelt ons waarom ziekten waarbij myeline verdwijnt (zoals MS) zulke verstrekkende gevolgen hebben: de zenuwpulsen verplaatsen zich vele maten langzamer.

Andere gliacellen dan eerder genoemde, de astrocyten, spelen ook een belangrijke rol in het zenuwstelsel. Zij helpen met de migratie van zich ontwikkelende neuronen, of met het vormen van connecties tussen verschillende neuronen.

De communicatie tussen neuronen bestaat met name uit het vrijlaten van neurotransmitters. De elektrische synaps, waarbij een elektrisch signaal van neuron op neuron wordt doorgegeven, komt veel minder vaak voor.

Synaptische overdracht

Vrijlaten van neurotransmitter

Wanneer een actiepotentiaal de terminal button bereikt, kan ook calcium hier binnendringen. Dit zorgt ervoor dat de neurotransmitters in het presynaptische membraan kunnen worden vrijgelaten. De hoeveelheid calcium bepaalt de hoeveelheid neurotransmitter dat wordt vrijgelaten. Dit wordt gestuurd door eiwitten, waar bepaalde drugs op van invloed kunnen zijn.

Receptoren

Het postsynaptisch membraan van het ontvangende neuron vangt de neurotransmitter op in receptoren. De moleculaire vorm van de receptor bepaalt welke neurotransmitters wel, en welke zich niet kunnen binden. Hierop werken medicijnen: zij kunnen de werking van neurotransmitter nabootsen en daarmee binden aan een receptor, of ze kunnen receptoren juist blokkeren.

Een ionotropische receptor controleert het ionenkanaal direct. Een metabotrope receptor is gebonden aan ionenkanalen die hij niet zelf controleert. Dit zorgt ervoor dat ionotrope receptoren veel sneller werken. De metabotrope receptoren werken echter langer.

Heropname van neurotransmitter

Sommige neurotransmitters worden afgebroken zodra het signaal is doorgegeven aan het volgende neuron. Dit wordt gedaan door enzymen die gelijktijdig met de neurotransmitter worden vrijgelaten. De afgebroken stoffen worden vervolgens heropgenomen door de terminal button waar ze worden hergebruikt. Soms worden neurotransmitters in zijn geheel heropgenomen. Het heropname proces wordt geregeld door transporter eiwitten. Deze bepalen bijvoorbeeld de snelheid van de heropname. Verschillende drugs kunnen hierop van invloed zijn, waardoor het heropnameproces dan wel versneld, dan wel vertraagd wordt.

Excitatorische en inhiberende synapsen

Actiepotentialen van het presynaptisch neuron kunnen worden versterkt of juist worden geïnhibeerd door het postsynaptisch neuron. Door ionenkanalen te openen kunnen positieve ionen in de cel binnendringen, waardoor het effect wordt versterkt. Dit gebeurt bij excitatorische neurotransmitters. Zij versturen excitatorische postsynaptische potentialen (EPSPs). Wanneer de cel echter negatief geladen wordt, wordt het actiepotentiaal geïnhibeerd. Dit gebeurt bij inhiberende neurotransmitters, welke inhiberende postsynaptische potentialen (IPSPs) versturen. Beide potentialen kunnen gelijktijdig plaatsvinden. De combinatie hiervan bepaalt of het postsynaptisch neuron het signaal doorstuurt. Om een actiepotentiaal te bereiken, moeten er meer EPSPs zijn dan IPSPs.

Er zijn neuronen die specifiek versterkend of inhiberend zijn. Andere neurotransmitters zijn soms versterkend en soms inhiberend. Bij deze laatste wordt het effect bepaalt door eiwitten in de postsynaptische receptor.

Autoreceptoren

Autoreceptoren zijn receptoren die zich bevinden op het presynaptische neuron. Zij regelen de activiteit van dit neuron. De hoeveelheid neurotransmitter dat wordt vrijgelaten kan zo worden gecontroleerd. De autoreceptor doet dit door het interne celproces te reguleren via secundaire boodschappersystemen.

Heteroreceptoren

Heteroreceptoren ontvangen neurotransmitters van andere neuronen. Net als autoreceptoren zijn deze receptoren metabotroop en worden de effecten verkregen door een secundair boodschappersysteem.

Neurotransmitters

Er zijn zo'n vijftig verschillende neurotransmitter bekend. Andere substanties in het zenuwstelsel worden neuromodulators genoemd. Zij moduleren de effecten van neurotransmitters. Een stof wordt een neurotransmitter genoemd wanneer:

• de stof wordt gesynthetiseerd en opgeslagen in het presynaptische neuron;

• de stof na activatie van het neuron wordt vrijgelaten in de synaps;

• de stof een postsynaptisch effect veroorzaakt, na interactie met de receptor;

• er een afbraak- of heropname mechanisme aanwezig is.

Een lijst met bekende neurotransmitters staat in tabel 1.1 op pagina 18 van het boek.

Acetylcholine

Acetylcholine was de eerste neurotransmitter die werd ontdekt (1921). Een ziekte waarbij acetylcholine ene belangrijke rol speelt is de ziekte van Alzheimer. Hierbij neemt de hoeveelheid acetylcholine in de basale voorhersenen af. Om de symptomen van Alzheimer te bestrijden wordt daarom medicatie met acetylcholine toegediend.

Er zijn twee typen receptoren voor acetylcholine: muscarinische (metabotroop) en nicotinische (ionotroop) receptoren. Het eerste type receptor is belangrijk bij cognitieve en motorische functies. Het tweede type receptor heeft te maken met spiersamentrekking.

Norepinefrine

Norepinefrine wordt door zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel verspreid. De neurotransmitter speelt een rol in het behoud van corticale opwinding, door het reticular activating system. Dit systeem heeft invloed op aandacht, emotie en eten. Ook orgaanregulatie is een belangrijk onderdeel. Er zijn verschillende typen receptoren waar norepinefrine zich aan kan binden. Deze receptoren hebben verschillende functies. Alle receptoren voor norepinefrine zijn metabotroop. Ze activeren secundaire boodschappersystemen.

Dopamine

Dopamine is te vinden in de nigrostratial pathway (substantia nigra; vrijwillige beweging, aanzet tot beweging), de pathway in de ventrale tegmentale gebieden bij de pons (mesolimbisch systeem) en de pathway die projecteert op de frontale cortex (mesocorticaal systeem ofwel het beloningssysteem). Wanneer dopamine in de nigrostratial pathway afneemt, kan de ziekte van Parkinson ontstaan. Drugs zijn met name van invloed op het beloningssysteem. De drie genoemde pathways lijken ook een rol te spelen bij schizofrenie.

De twee belangrijkste receptoren bij dopamine activerende het secundaire boodschappersysteem, maar hebben tegengestelde effecten.

Serotonine

Serotonine behoort tot de monoaminen en wordt verspreid via het ruggenmerg. Serotonine heeft invloed op het slaap-waak patroon, de stemming, agressief gedrag en eetlust. Deze neurotransmitter ontstaat, net als de eerder genoemde neurotransmitters, in de hersenstam. De receptoren kunnen ionotroop, maar vaker metabotroop zijn. De vele verschillende receptoren hebben hun eigen functies en zijn in verschillende hersengebieden te vinden.

Glutamaat

Glutamaat is een aminozuur dat wordt verkregen uit glutamine. De stof speelt een belangrijke rol bij long term potentiation, het veranderen van het neuronaal functioneren ten gunste van leren en het geheugen. Glutamaat ontstaat niet in de hersenstam. De hersengebieden met projecties op de cerebrale cortex, hippocampus en het cerebellum bevatten het meeste glutamaat. De receptoren voor glutamaat kunnen zowel ionotroop als metabotroop zijn. De belangrijkste receptor is de NMDA receptor. Deze receptor kan zowel ionotroop als metabotroop zijn. Deze receptor speelt ook een belangrijke rol bij de long term potentiation.

GABA

De grootste inhibitoire neurotransmitter is GABA. Deze neurtransmitter bevindt zich zowel in de hersenen als in het ruggenmerg. Verschillende drugs hebben effect op de werking van GABA. Dit resulteert op veranderingen in gedrag en stemming. De neuronen die GABA uitscheiden bevinden zich in verschillende hersengebieden als de basale ganglia en het cerebellum. De meeste GABA neuronen zijn interneuronen. De receptoren kunnen ionotroop (GABA_A) of metabotroop (GABA_B). zijn.

Endorfinen

Endorfinen bestaan uit peptide neurotransmitters die chemisch gezien lijken op opiaten. Deze neurotransmitters bevinden zich in de hersenen en het ruggenmerg. Verschillende gedragsmatige en psychologische processen worden door deze neurotransmittergroep beïnvloed. Er zijn drie typen receptoren voor endorfinen bekend, allen metabotroop.

Substance P

Substance P behoort tot de peptide neurotransmitters. Deze stof krijgt met name boodschappen vanuit de nociceptors en speelt een rol bij pijn.

De organisatie en structuur van het zenuwstelsel en de hersenen

Het zenuwstelsel bestaat uit het centrale (hersenen en ruggenmerg) en perifere (spieren, klieren, organen) zenuwstelsel. Deze twee zenuwstelsels moeten samenwerken. Bij medicijngebruik zijn er vaak effecten op beide systemen. Tijdens de behandeling wordt de focus gelegd op effecten op het centrale zenuwstelsel, terwijl er vaak veel perifere bijwerkingen zijn.

Het centrale zenuwstelsel

De cerebrale cortext is te zien na verwijdering van de schedel. Hieronder liggen nog veel meer structuren. De cortex wordt in tweeën gedeeld door de longitudinale sulcus.

Cerebrale cortex

De dunne buitenste laag van de hersenen heet de cerebrale cortex. De neocortex is het laatste deel van de hersenen dat zich tijdens de evolutie heeft ontwikkeld. Een diepe groef in de cortex heeft een fissure of een sulcus. Een knobbel heet een gland. De cortex kan worden onderverdeeld in vier hersenkwabben: frontaalkwabben, temporaalkwabben, parietaalkwabben en occipitaalkwabben. Deze kwabben worden vervolgens onderverdeeld in functionele gebieden.

Ruggenmerg

Berichten van en naar het brein worden verspreidt via ht ruggenmerg. Daarnaast regelt het ruggenmerg reflexen. De hersenen zijn hier niet bij betrokken, aangezien reflexen kunnen worden gezien als eenvoudige responsen.

Medulla

Het laagste deel van de hersenen is de medulla. Deze structuur bevindt zich net boven het ruggenmerg en wordt goed beschermd. De medulla is belangrijk bij de aansturing van de vitale functies (ademhaling, hartslag, bloeddruk, bewustzijn, reflexen).

Pons

Achter de medulla ligt de pons. Deze structuur is belangrijk bij motorische signalen en het verwerken van sensorische (met name visuele) informatie.

Cerebellum

De belangrijkste functie van het cerebellum is het coördineren en reguleren van motorische beweging. Het proces van leren is hierbij belangrijk. Wanneer deze structuur beschadigd raakt, worden bewegingen onhandig en ongecoördineerd. Daarnaast kan de spraak verslechteren.

Reticulaire formatie

De reticulaire formatie bestaat uit neurale structuren van de medulla tot de thalamus. Deze structuren zijn van belang voor het bewustzijn en het controleren van opwinding en alertheid. Deze serie structuren wordt het reticulaire activerende systeem (RAS) genoemd. Het lijkt erop dat dit systeem bij mensen met ADHD te weinig opwinding produceert.

De reticulaire formatie lijkt ook belangrijk te zijn bij het slaappatroon. Hierover is echter nog weinig bekend. Wel weten we dat mensen met schade aan deze structuren extreem slaperig zijn en zelfs in een langdurige coma kunnen raken.

Limbisch systeem

Het limbisch systeem is zeer belangrijk bij emotie en motivatie. Daarnaast spelen de bijbehorende structuren ook een rol bij leren en geheugen. Het limbisch systeem bestaat onder andere uit de amygdala, de hippocampus, de nucleus accumbens en de hypothalamus (deels).

Amygdala

De amygdala bevindt zich in de inferiore temporale kwab. De structuur is belangrijk bij woede, agressie en angst. Ook bij sociale cognitie en het nemen van beslissingen is de amygdala van belang.

Nucleus accumbens

De nucleus accumbens is onderdeel van het mesolimbische-corticale systeem, belangrijk bij dopamine.

Hippocampus

De hippocampus is met name belangrijk bij het vormen van nieuwe herinneringen. Deze structuur lijkt gevoelig te zijn voor stress. Mensen die veel stress ervaren hebben dan ook vaak ene kleinere hippocampus. Ook mensen met schizofrenie of een posttraumatische stressstoornis hebben een verkleinde hippocampus. Het stresshormoon cortisol is belangrijk voor de neuronale groei in de hippocampus, maar kan de cellen ook afbreken.

Hypothalamus

'Onder de thalamus en boven het optisch chiasme bevindt zich de hypothalamus. Deze structuur speelt een rol bij de motivatie van gedrag. Daarnaast is de hypothalamus belangrijk voor het neuroendocrine systeem. Deze structuur zorgt ervoor dat er hormonen worden geproduceerd die de pijnappelklier activeren. Hierdoor worden verschillende hormonen (groeihormoon, mannelijke hormonen, vrouwelijke hormonen, enzovoorts) geproduceerd.

Thalamus

De thalamus ligt in het midden van de hersenhelften. Alle sensorische informatie (behalve geur) wordt door de thalamus geleid.

Basale ganglia

De basale ganglia omvat de caudate nucleus, het putamen en de substantia nigra. Deze hersenstructuren krijgen informatie van zowel de cortex als de thalamus. Deze informatie wordt door de basale ganglia gebruikt voor de coördinatie van motorische beweging. Mensen met de ziekte van Parkinson hebben last van een verminderde hoeveelheid dopamine in de substantia nigra. Hierdoor vermindert de activiteit in de gehele basale ganglia. Een andere bewegingsstoornis, tardieve dyskinesie, lijkt te ontstaan doordat mensen langere tijd antipsychotica gebruiken. Deze medicamenten blokkeren dopaminereceptoren, waardoor deze overgevoelig raken. Hierdoor wordt overmatig bewegen veroorzaakt.