Bevat de samenvattingen van de colleges en zelfstudies van Infectie en Afweer II. Gebaseerd op juli 2015.

Week 1

College 1: Inleiding

Inleiding in het blok

Het immuunsysteem is essentieel voor het leven, het is nauwkeurig gereguleerd. Wanneer het niet goed genoeg functioneert, ben je meer vatbaar voor infecties. Wanneer het systeem te goed functioneert krijg je immunologisch gemedieerde aandoeningen (auto-immuun aandoeningen).

Casus SLE

Vrouw van 24 jaar die zich presenteert met een vlindervormig exantheem (roodheid van de wangen, die doorloopt over de neusrug) en gezwollen polsen veroorzaakt door een poly-artritis van de DIP-gewrichten. Daarnaast was er sprake van moeheid. Bij lab onderzoek was er sprake van een verhoogd BSE, een positieve ANA en een anemie. Dit beeld is typisch voor SLE. Patiënt werd behandeld met plaquenol (een malaria middel dat ook effectief is bij milde vorm van SLE) en naproxen (NSAID, ontstekingsremmer en pijnstiller). Met deze behandeling ging het vrij redelijk. Zij ontwikkelde alleen bij perioden hinderlijke zweertjes in de mond. Deze aften zijn niet specifiek voor SLE. Ze komen bijvoorbeeld ook voor bij de ziekte van Crohn, coeliakie en de ziekte van Bechet. Met andere woorden deze afwijkingen moet je altijd interpreteren in de context van andere afwijkingen.

SLE is een multi-orgaanziekte. Het kan zich in verschillende organen manifesteren. Er kunnen daardoor ook verschillende symptomen zijn. Een patiënt presenteert zich zelden met alle symptomen tegelijk. Mogelijke symptomen zijn:

• Huid en slijmvliezen

  • Haaruitval

  • Aften

  • Vlindervormig exantheem

• Ogen

  • Conjunctivitis

• Lymfestelsel

  • Lymfadenopathie

• Hart

  • Pericardwrijven pericarditis

  • Endocarditis steriel

  • Myocarditis (ernstig levensbedreigend uitend in hartfalen

• Longen

  • Pleuritis

• Nieren

  • Glomerulonephritis: patiënt kunnen zich presenteren met hoofdpijn (doordat de bloeddruk snel stijgt) en pitting oedeem (door proteïnurie). Verder kan hij/zij koorts hebben als uiting van de systemische ziekte. Verder is er microscopische hematurie. Dit is een ernstige orgaancomplicatie; het kan in enkele weken tot nierfalen leiden, waardoor de patiënt dialyse afhankelijk wordt. Het wordt behandeld met cyclophosphamide en glucocorticoïden. Cyclophosphamide werkt goed en wordt al jaren gebruikt. Een hoge dosis met cumulatieve doseringen geeft echter een risico op vruchtbaarheidsproblemen. Het is dus geen goed middel voor op de lange termijn. Ook niet omdat het op de lange termijn het risico op blaaskanker en leukemie verhoogd. Na een remissie behandeling krijg je daarom een onderhoudsbehandeling met prednison en azathioprine. Prednison is echter ook geen fijn middel. Complicaties van langdurig prednison gebruik: osteoporose, cushing, stemmingswisselingen, dunne huid, verhoogde kans op infecties, staar, myopathie, diabetes, etc.

• Darmen

• Zenuwen

  • Cerebritis

  • Psychose

  • Cognitieve val

• Endotheel

  • Raynaud fenomeen: plotseling optredende van verkleuring en gevoelloosheid van de vingers/tenen. Het ontstaat als gevolg van een kramptoestand van het endotheel als reactie op bijvoorbeeld kou of emotie. Het komt veel voor, vooral bij jonge vrouwen. Het is meestal onschuldig. Echter in één op de tien gevallen kan het een eerste manifestatie zijn van een systemische immuunziekte (SLE, sclerodermie, de ziekte van sjogren en gewrichtsreuma).

• Afweersysteem

Veel van de symptomen zijn verradelijk, omdat ze bij presentatie verkeerd kunnen worden geïnterpreteerd. Als dit gebeurd kan zich snel een ernstige orgaancomplicatie ontwikkelen.

Patiënten met SLE hebben een verhoogd risico op problemen bij de zwangerschap. Deze problemen hebben vaak betrekking op de bloeddruk. Daarnaast komt placenta-insufficiënte relatief vaak voor. Vooral wanneer er ook sprake is van een fosfolipiden syndroom, waardoor er een verhoogde neiging tot trombose is.

Een verhoogde titer Anti-dsDNA (antistoffen tegen dubbelstrengs DNA) in het bloed vormt een specifieke aanwezing voor SLE. De hoeveelheid antistoffen fluctueert met de activiteit van de ziekte.

Het immuunsysteem is een complex netwerk van cellen en stoffen. Deze hebben allemaal een eigen functie. Er kan onderscheid worden gemaakt tussen:

• Aangeboren immuunsysteem: je wordt geboren met een pallet aan afweercellen die in principe virussen en bacteriën in de eerste lijn aankunnen.

• Verworven immuunsysteem: wordt tijdens het leven opgebouwd. Kenmerk hiervan zijn de geheugencellen.

Interacties tussen de infectie en de immuunrespons vinden plaats via onder andere toll-like receptors (TLR) op macrofagen. Ze herkennen patronen van de microbiële wereld. Bij herkenning wordt de receptor geactiveerd, ontstaat een respons in de cel en worden processen in werking gesteld om de infectie aan te pakken. Er zijn veel verschillende soorten TLRs met verschillende effecten. Verschillende pathogenen gaan ook op verschillende TLRs zitten.

College 2: Koorts bij kinderen

De meest voorkomende oorzaken van koorts bij kinderen kunnen worden onderverdeeld in virale, bacteriële of niet-infectieuze oorzaken.

Virale ziektebeelden zijn:

• Bovenste luchtweginfectie

• Acute bronch(iol)itis

• Acute tonsillitis

• Gastro-enteritis

• Virusziekte

• Verder: otitis media, meningitis, pneumonie

Bacteriële ziektebeelden zijn:

• Otitis media

• Darminfectie

• Urineweginfectie (60-70% wordt door een bacterie veroorzaakt)

• Pneumonie (50% wordt door een bacterie veroorzaakt)

• Meningitis

Niet-infectieuze ziektebeelden zijn:

• Na een vaccinatie

• Auto-immuunziekte

• Medicamenteus

• Congenitaal

• Psychogeen

• Maligniteit (leukemie)

• Koorts eci

Koorts en hoesten

Kinderen hebben vaak de combinatie koorts en hoesten. 40% heeft als oorzaak een bovensteluchtweginfectie, 20% heeft een acute bronchitis/bronchiolitis.

Bronchiolitisis een acute virale luchtweginfectie met ontseking en obstructie in de kleine luchtwegen. Het komt veel voor, vooral bij kinderen jonger dan 2 jaar. Het treedt meestal op na een bovenste luchtweginfectie in de herfst en de winter. Het wordt meestal veroorzaakt door het RS-virus (= respiratoir syncytieel virus). Symptomen zijn hoesten, rinorroe (2-5 dagen), piepende ademhaling, apneu, koorts (niet altijd), verminderde intake en mictie. Bij het lichamelijk onderzoek is er sprake van een verlengd expirium, piepen en crepitaties. De crepitaties worden in beide longen gehoord. Dit maakt een belangrijk onderscheid met een pneumonie, waarbij je de crepitaties eenzijdig verwacht. Daarnaast heeft het kind dan vaak hogere koorts. Complicaties zijn ademhalingsinsufficientie, uitdroging en uitputting.

Kinderen met een verhoogd risico op een ernstig beloop zijn: kindjes jonger dan 3 maanden, ex pre-/dysmaturen, relevante comorbiditeit (aangeboren hart of longafwijkingen of immuungecompromitteerde kinderen), apneu in de voorgeschiedenis. Daarnaast kan het risico worden ingeschat door te kijekn naar de alarmsignalen en symptomen.

Wanneer er geen sprake is van een hoog risico worden de ouders goed voorgelicht en wordt het kind thuis gehouden. Antibiotica is niet geïndiceerd, omdat er sprake is van een virale infectie. Eventueel lkan wel een bèta-symphaticomimeticum worden voorgeschreven. Soms wordt gebruik gemaakt van orale corticsteroïden. Het effect van beide middelen is echter niet aangetoond. Meestal vindt spontaan herstel plaats binnen 3-7 dagen.

Wanneer er sprake is van een hoog risico wordt het kind vaak opgenomen in het ziekenhuis om het beter te kunnen observeren. Daar krijgt het zuurstof, een B-sympathicomimeticum en eventueel corticosteroïden. (Re)hydratie is belangrijk, dit gebeurt via een infuus.

Het is belangrijk om de alarmsignalen na te gaan die wijzen op een heel ziek kind en waarbij actie moet worden ondernomen. De alarmsignalen van een kind met koorts bij de anamnese zijn:

• Ernstig ziek zijn

• Snelle achteruitgang

• Minder dan de helft drinken

• Aanhoudend braken

• Sufheid, stilliggen

• Ontroostbaar huilen

• Huiduitslag, veranderde huidskleur

• Veranderd ademhalingpatroon, kreunen, periodes van ademstilstand

• <1 maand oud

De alarmsignalen van een kind met koorts bij lichamelijk onderzoek zijn:

• Ernstig zieke indruk

• Verlaagd bewustzijn

• Verminderde perifere circulatie, bleek of grauw zien

• Tekenen van dehydratie

• Petechien

• Meningeale prikkelingsverschijnselen

• Tekenen van ernstige tachypneu (intrekkingen, neusvleugelen, cyanose, hulpademhalingsspieren)

  • < 2 maanden: ademhalingsfrequentie > 60 /minuut

  • 2 maanden tot 1 jaar: > 50 /minuut

  • >1 jaar: > 40 /minuut

Koorts met vlekjes

De combinatie van koorts met vlekjes kan ontstaan door een van de klassieke kinderziekten:

• Mazelen (morbillivirus): Hiervoor worden kinderen ingeënt . Mazelen presenteert zich met een verkoudheid en hoesten. Dan verschijnen vlekjes in de mond en later ontstaan ook confluerende rode vlekjes over het hele lichaam. De vlekjes voelen ruw aan. Kinderen kunnen hier goed ziek van zijn.

• Roodvonk (groep-A streptokok). Dit begint met een keelontsteking en een frambozentong. De huid wordt op de derde dag rood, ruw en jeukend. Na 2-3 weken schilfert de huid, met name de handpalmen en voetzolen.

• Rode hond (rubellavirus) Hiervoor worden kinderen ingeënt . Bij rubella ontstaan palpabele lymfeklieren achter de oren en een fijnvlekkig exantheem over het hele lichaam. Soms ontstaan ook branderige ogen. Rubella is ernstig teratogeen.

• 4e ziekte. Is afgevallen omdathet een variant van roodvonk bleek te zijn.

• Erythema infectiosum (humaan parvovirus B19) = vijfde ziekte. Het virus bevindt zich in de keel bij een besmet persoon en verspreid zich aerogeen. Het heeft een incubatietijd van 7-12 dagen. In eerste instantie zijn er lichte ziekteverschijnselen. In eerste instantie knapt het kind hier goed van op. Na 7-14 dagen na deze vireamie ontstaat een fijnvlekkig vlindervormig exantheem beginnend in het gezicht. Kenmerkend zijn de knalrode wangen, ook wel appelwangen of slapped cheeks genoemd. Daarnaast kan het kind last hebben van malaise, spier/hoofdpijn, jeuk en koorts. Het exantheem bereidt zich soms uit over de romp en extremiteiten (met name de strekzijde). Het heeft een kant of net achtig aspect. Als er sprake is van exantheem treedt bij 5-10% ook gewrichtsklachten op (handen, voeten, knieën en polsen). Soms kan het exantheem in de weken erna weer optreden door warmte, koude, inspanning of emoties. In de eerste 20 weken van de zwangerschap vormt deze ziekte een risico op een miskraam. Kinderen zijn echter juist besmettelijk voordat de vlekjes optreden, het is dus moeilijk om veiligheidsmaatregelen te nemen. Er is geen behandeling. Het beloop is gunstig en self-limiting.

• Exanthema subitum (humaan herpesvirus type 6) = zesde ziekte. Dit veroorzaakt duidelijke, verheven vlekjes en hoge koorts bij peuters en zuigelingen.

Andere ziektes waarbij vlekjes en koorts kunnen ontstaan zijn waterpokken en enterovirusinfecties (ook wel mond-hand-voet ziekte: veroorzaakt pijnlijke zweertjes in de mond, handpalmen en voetzolen).

Koorts met braken

Bij een kind met koorts en braken is het belangrijk wederom de alarmsymptomen uit te vragen en lichamelijk onderzoek te doen. Aan de hand hiervan moet de ernst worden bepaald: kan het kind thuis worden behandeld of moet er doorverwezen worden? Het is altijd nodig om het beloop te vervolgen: ‘watchful waiting.’

Of er bij een otitis media acute behandeling met antibiotica (amoxicilline) wordt gestart is afhankelijk van:

• Hoe ziek kind is, en of het steeds erger wordt

• Duur klachten

• Leeftijd (<6 maanden)

• Verhoogde kans op ernstige complicaties (bv. palatoschisis )

• Alarmsignalen die wijzen op mastoiditis, meningeale prikkeling

College 3: Herhaling immunologie, aangeboren afweer

Er is een grote diversiteit aan pathogenen: foreign eiwitten, virussen, bacteriën, parasieten en schimmels. Ze zijn verschillend van vorm, opbouw, samenstelling en manier van invasie, kolonisatie en verspreiding. Het aangeboren immuunsysteem kan meteen reageren bij het eerste contact in tegenstelling tot het verworven immuunsysteem.

Fysiologische barrières

• Huid en slijmvliezen, de ziekteverwekker kan het lichaam niet binnen komen.

• Trilharen, ritmische bewegingen zorgen ervoor dat ziekteverwekkers naar buiten worden gebracht.

• Mucus, dit werkt ook ziekteverwekkers naar buiten. Bij mensen met Cystische Fibrose is er een mutatie van het chloridekanaal opgetreden. Hierdoor verandert de compositie van luminale secretie van mucus: verstoorde ontvouwing van mucins, verstoorde afvoer van mucus en verstooorde werking van anti-microbiële peptiden. Hierdoor zijn deze mensen vatbaarder voor (long)infecties.

• Speeksel en traanvocht wassen de ziekteverwekkers weg. Ook zitten in deze vloeistoffen enzymen die ziekteverwekkers actief afbreken. Een voorbeeld hiervan zijn lysozymen die het peptidoglycaan in de celwand van het pathogeen afbreken.

• Lage pH waarde en snelle wisseling van pH

• Commensale bacteriën op verschillende plekken in het lichaam (darmen, urogenitaalstelsel, orofarynx). Deze bacteriën concurreren met de ziekteverwekkers. Bij het slikken van antibiotica wordt deze barrière aangetast en word je meer vatbaar voor infecties.

Cellen van het aangeboren immuunsysteem

Wanneer een ziekte verwekker er toch in slaagt het lichaam binnen te komen, moet een extra systeem in werking komen. Als eerste wordt het aangeboren afweersysteem actief. Deze verzorgt een snelle reactie met een vast panel aan cellen die in staat zijn om micro-organismen te herkennen en op te ruimen. Daarnaast geven zij instructies voor de verdere ontwikkeling van de adaptieve respons. Later zal ook de humorale afweerd op gang komen. De volgende cellen die een rol spelen in de aangeboren afweer mechanismen zijn van de myeoloïde component:

• Neutrofiele granulocyten – fagocytose en bactericide mechanismen

• Eosinofiele granulocyten – afweer tegen parasitaire infecties

• Macrofagen – fagocytose, bactericide mechanismen en antigeen presentatie

• Mestcellen – afgeven van histamine en andere mediatoren, spelen een grote rol bij allergie

In de lymfoïde component zijn ook cellen die behoren tot de aangeboren afweer:

• NK-cellen (ILC-1) – afdoden van met virus geïnfecteerde cellen en het sturen van het ontstekingsmilieu

• Th2 cytokine producers (ILC-2) – ontstekinsmilieu sturen

• IL-17/IL-22 producers (ILC-3) – ontstekinsmilieu sturen

Neutrofiele granulocyten zijn er in grote getalen, deze zijn belangrijk voor het snel opruimen van de ziekteverwekker. Wanneer je deze niet hebt, ben je gevoelig voor veel infecties. De neutrofiele granulocyt is een fagocyt. Hij bevat granules die belangrijk zijn voor fagocytose. De kern is polymorf.

De macrofaag is de grootste cel, ze komen onder andere veel voor in longen, lever en milt. De voorloper van de macrofaag, de monocyt, bevindt zich in het bloed en is kleiner dan de macrofaag. Monocyten zijn echter wel werkzaam. Wanneer de monocyten in het weefsel kruipen worden ze dendritische cellen of macrofagen, afhankelijk van het weefsel waarin zij gaan. De langerhanscellen zijn de dendritische cellen specifiek voor de huid.

Fagocytose

Fagocytose is het effector mechanisme van de myeloide aangeboren afweercellen. Het wordt uitgevoerd door de macrofagen en de neurtofielen granulocyten. Deze cellen

hebben receptoren op het oppervlak, deze zijn in staat bepaalde componenten op het oppervlak van ziekteverwekkers te herkennen. Wanneer de receptor bindt aan een ziekteverwekker, gaan ze deze fagocyteren waardoor een fagosoom ontstaat. Het fagosoom fuseert met lysosomen (granules), waardoor actieve stoffen in het fagosoom terecht komen. Er ontstaat een fagolysosoom. De bacterie kan dan worden afgebroken door de stoffen uit het lysosoom. Het ‘restafval’ kan worden vrijgegeven of op het oppervlak van de cel gepresenteerd worden om zo een signaal aan de rest van het lichaam te geven.

Fagocyterende cellen zitten in allerlei weefsel. Afhankelijk van het specifieke weefsel komen er specifieke eigenschappen vrij. De alveolair macrofagen zijn bijvoorbeeld met name bezig met opruimen en niet zo zeer met een extra weefselreactie initiëren.

Fagocyten herkennen micro-organismen op grond van hun oppervlak als gevaarlijk. Patroonherkenning zorgt voor een danger-signal. Macrofagen en neutrofiele granulocyten worden geactiveerd. De receptor op de fagocyt is een PRR: patern recognition receptor. De ziekteverwekker draagt een PAMP met zich mee: pathogen associated molecular pattern.

Inflammatoire respons

Als een bacterie het lichaam binnen komt worden vasoactieve en chemotactische factoren uitgescheiden. De vasoactieve stoffen zorgen ervoor dat de bloedvatwand meer doorlaatbaar wordt en dat op vasculair endotheel adhesie moleculen tot expressie komen waar de neutrofielen aan kunnen binden. Wanneer zij door binding aan het vaatbed tot stilstand zijn gebracht, kunnen zij zich door de vaatwand heen verplaatsen (extravasatie). De chemotactische factoren (oa TNF-a, IL-1 en endotoxines van de bacterie) zorgen dat neutrofiele granulocyten naar de plek van infectie worden geleid. . Wanneer de vaatwand meer doorlaatbaar wordt, zal er ook vocht uit de bloedbaan treden. Dit wordt exsudaat genoemd. Hierin zit onder andere complement en C-reactief proteïne.

Het aantrekken van neutrofiele granulocyten kan ook dramatisch verlopen. Bij een acute pneumonie is er een grote instroom van fagocyterende cellen. De infectie wordt hierdoor bestreden maar de bijeffecten zijn enorm. Doordat de longen vol zitten met fagocyten treedt kortademigheid op.

Moleculaire barrière

De moleculaire barrière bestaat uit:

• Anti-microbiële peptides (bijvoorbeeld defensins), deze worden geproduceerd door neutrofielen en epitheelcellen. Deze stoffen kunnen direct bacteriën doden, maar kunnen ook remmend en signalerend werken.

• Type I interferonen (INF), worden lokaal geproduceerd als gevolg van de infectie en zorgen voor directe inhibitie van de pathogenengroei. Het interferon bindt aan alle omgevinsgcellen. Cellen die hiermee binden zullen hun eiwitmetabolisme afremmen. Hierdoor worden de cellen als het ware op sluimerstand gezet, waardoor zij zelf minder snel kunnen worden geïnfecteerd.

• Acute fase proteïnen, deze zijn in grote getallen aanwezig maar niet altijd actief, denk aan collectines (bijvoorbeeld MBL) en c-reactief proteïne. Ze binden aan het micro-organisme.

• Complement: dit wordt constitutief geproduceerd, dat wil zeggen dat het altijd aanwezig is, maar niet actief. Het kan binden aan het micro-organisme.

Mannose bindend lectine (MBL) is een voorbeeld van een actief fase eiwit. Het stimuleert fagocytose en complement. Veel bacteriën bevatten mannose. MBL heeft een kop met een collageen achtige staart. Wanneer de kop mannose herkent, wordt er een complex gevormd van drie moleculen MBL. De drie staarten vouwen als het ware in elkaar waardoor een andere vorm ontstaat. Deze staart wordt herkend door gespecialiseerde receptoren op fagocyten. Hierdoor de fagocyt wordt gestimuleerd. Het complement systeem is ook in staat de nieuw gevormde staart te herkennen, waardoor het complement systeem wordt gestimuleerd.

Complement

Complement zijn serum proteïnen die normaal inactief zijn en in hoge concentraties voorkomen. Ze worden constant geproduceerd, zodat het systeem constant klaar staat om actief te worden. Op het moment van interactie met een micro-organisme, treedt er activatie op. Hierbij wordt er een stukje uit geknipt, waardoor een groot component: b en een klein component: a ontstaan. Het grote component is een enzym, dit kan nog meer complement activeren. Hierdoor ontstaat een enzym cascade en signaal amplificatie. Het kleine component a is een chemotactisch stofje. Het complement systeem is streng gereguleerd. Alle normale cellen hebben anti-complement op het celmembraan, zodat deze niet zullen worden aangetast.

Activatie van het complement systeem gaat via verschillende opwekroutes:

1. via binding aan mannose (op het oppervlak van het pathogeen), dit is de mannose afhankelijke route

2. via vinding aan antilichamen (gebonden aan het pathogeen), dit is de klassieke route

3. via binding direct aan het membraan van het pathogeen, dit is de alternatieve route

• Klassieke route

Antilichamen aan het oppervlak van de ziekteverwekker worden herkend en er wordt een complex gevormd. Dit wordt herkend door de eerste grote component van het complement systeem: C1. C1 zorgt ervoor dat allerlei factoren worden afgegeven om het complement systeem te activeren. C4 wordt geactiveerd en valt uiteen in de enzymatische factor C4b en C4a. C4b zorgt samen met C2 voor C3 convertase. Dit zorgt ervoor dat C3 uiteen valt in C3b en C3a.

• Mannose afhankelijke route

MBL herkent mannose waardoor C4 geactiveerd kan worden. Hierna volgt dezelfde reactie als bij de klassieke route.

• Alternatieve route

Een beetje C3b is altijd actief. Dit wordt echter door de eigen lichaamscellen gedeactiveerd door inhiberende moleculen. Wanneer een pathogeen in het lichaam komt, mist deze inhiberende werking. Er treedt dan verdere activatie op.

De cascade gaat verder. Als C3b actief is wordt C5 convertase gemaakt. C5 wordt omgezet in C5b en C5a. C3 en C5 zijn essentieel. C5b kan door binding aan C6, C7 en C8 een membrane attack complex vormen. Dit valt direct het membraan van de ziekteverwekker aan. Het effect van C5b is lysis, het boort gaatjes in de celwand van de bacterie. Deze gaatjes worden poriën genoemd.

C3a en C5a zijn anafylatoxines en werken chemotactisch: het zijn humorale bestanddelen die ervoor zorgen dat fagocyten worden aangetrokken. Op deze manier reguleert het de inflamatie.

C3b bindt aan de bacterie en zorgt voor opsonisatie, hierdoor kunnen fagocyten ze herkennen en fagocyteren.

Het hele aangeboren afweersysteem hangt af van goed herkennen wat je moet aanvallen en wat niet.

Toll-like receptoren (TLR)

Toll-like receptoren zijn belangrijke receptoren bij de patroon herkenning van bacteriën. Toll-like receptoren kunnen op de celwand zitten of intracellulair. De toll-like receptoren die op het buitenmembraan van de cel zitten, zijn gericht tegen patronen aan de buitenkant van de micro-organismen. De toll-like receptoren die aan de binnenkant van de cel zitten, zijn gericht tegen patronen die in een micro-organismen zitten. Afhankelijk van welke toll-like receptor wordt getriggerd wordt een bepaald cytokine profiel gemaakt. Dit is van belang om een bepaalde adaptieve respons te initiëren. Op deze manier vormen de toll-like receptoren de burg tussen het aangeboren immuun systeem en het adaptieve immuunsysteem.

Macrofagen, dendritische cellen en B-lymfocyten zijn antigeen presenterende cellen (APC). Deze kunnen peptides van afgebroken antigenen presenteren aan het adaptieve immuunsysteem.

Samenvatting afweer

Werkgroep 1

Casus 1. Bovenste luchtweg infectie

Vrouw 16 jaar met sinds een dag forse keelpijn en koorts (38.5 C). Niet verkouden, niet hoesten, geen eetlust. Bij lichamelijk onderzoek een matig zieke puber, huid geen bijzonderheden, submandibulair enkele vergrote lymfeklieren.

1. Beschrijf de afwijkingen van de keel op de foto

Gezwollen en rode tonsillen met wit beslag

2. Maak een differentiaal diagnose van de mogellijke oorzaken. Welke ziekteverwekkers kunnen een rol spelen?

3. Hoe zou de differentiaal diagnose eruit zien als Marieke geen 16 was maar 4?

1. Infectieus

   1. Virale keelontsteking (rino- en adenovirussen, EBV, influenza, herpes simplex virus, enterovirussen)

   2. Bacteriële keelontsteking (groep A Streptokok, H. influenzae)

2. Irritatie keelslijmvlies

   1. Roken

   2. Verkeerd stemgebruik

   3. Reflux

3. Maligniteit

Meestal is de verwekker van een BLWI een virus (in 70% van de gevallen), in mindere mate zijn bacteriën de boosdoener. Gisten, schimmels en parasieten spelen een rol bij patiënten met een gestoorde afweer.

In de DD van keelpijn staan onder andere een BLWI, acute tonsillitis, acute laryngitis en mononucleosis infectiosa (EBV). Bij een meisje van 16 met keelpijn, malaise, koorts en wat opgezette klieren denk je aan EBV. Als datzelfde meisje 4 zou zijn, zou een keelontsteking door groep A streptokokken waarschijnlijker zijn.

Verwekkers keelontsteking

Viraal

• Adenovirus

• Rhinovirus (common cold)

• EBV (meer bij jong-volwassenen)

• HSV

• RSV (zeer jonge kinderen)

• Enterovirus

• Influenza virus (komt steeds minder voor vanwege vaccinatie)

• Para-influenza virus

Bacterieel

• Groep A streptokokken

• Haemophilus influenzae (belangrijkste verwekker van keelontsteking bij kinderen <5 jaar)

4. Beschrijf hoe de transmissie van verwekkers van een keelontsteking plaatsvind

Transmissie via aerosolen

5. Licht toe welke mechanismen in de pathogenese van een keelontsteking een rol spelen

Micro-organismen komen via aerosolen het neusslijmvlies binnen. De fysiologische barriere van trilhaarepitheel en slijm moet worden doorbroken om in de keel terecht te komen.

Adhesie van het micro-organisme aan het slijmvlies van de luchtweg; virussen hebben eiwitten op het oppervlak die passen op receptoren op ons epitheeloppervlak. Bijvoorbeeld EBV past perfect op de complementreceptor op B-cellen.

Invasie waarbij de bacteriën tussen de cellen door of de cellen in gaan. Hierdoor komen inflammatoire cytokines vrij, die zorgen dat andere afweercellen aangetrokken en geactiveerd worden. Zo ontstaat de lokale immuunrespons.

Lokale immuunrespons met onder andere complement, antilichamen en granulocyten. De antilichamen gaan binden aan bacteriën, waardoor ze herkend worden door granulocyten. De granulocyten fagocyteren virus-geïnfecteerde cellen of antistofgebonden bacteriën.

Klinische verschijnselen van het ontstekingsproces zoals hyperaemie, oedeem, beslag op de tonsillen en lymfadenopathie. Het beslag op de tonsillen is pus, dit bestaat uit dood weefsel en witte bloedcellen en wordt zowel bij een bacteriële als een virale tonsillitis gezien. Bij groep A streptokokken is er vaak hoge koorts.

6. Vindt u dat er aanvullend onderzoek moet worden gedaan bij Marieke?

Afhankelijk van de ernst van de ontsteking en de aanwezigheid van alarmsymptomen kan er aanvullend onderzoek gedaan worden. Het is niet mogelijk op basis van het klinische beeld vast te stellen of het om een bacteriële of virale infectie gaat. Als er mogelijk sprake is van een infectie met een groep A streptokok is dit wel gewenst om te weten. Dit kan namelijk verschillende vervelende complicaties hebben zoals: peritonisillair abces, doorbraak naar het mastoïd, glomerulonefritis, acuut reuma en hartklepafwijkingen. 10-15% van de keelontstekingen worden veroorzaakt door een groep A streptokok. Een hemolytische streptococ kan aangetoond worden met een keelkweek.

Dit verhaal is suggestief voor een EBV infectie. Dit kan worden aangetoon met serologie. Serologie voor EBV (IgM-EBV, IgG-EBV) doe je pas in de tweede ziekteweek.

7. Als je Marieke met een AB zou willen behandelen, welk AB zou je dan kiezen en hoe lang zou je behandelen?

8. Zou je Marieke behandelen?

Keelontsteking is meestal viraal, dus je behandelt het liever niet. Behandeling van bacteriële keelontsteking is met een smal spectrum penicilline voor een week, als je denkt aan groep A streptokokken. Als iemand daar niet tegen kan kun je azitromycine gebruiken.

U besluit om Marieke een AB kuur te geven voor 1 week. Na 5 dagen belt ze op om te zeggen dat zij huiduitslag heeft gekregen. De keelpijn is wel minder geworden. De lymfeklieren in de hals zijn nog steeds opgezet.

9. Beredeneer wat de mogelijke oorzaak is van de huiduitslag

Dit kan komen door overgevoeligheid voor de antibiotica of het is rash bij EBV (door een kruisreactie met het antibioticum).

10. Welk aanvullend onderzoek laat u verrichten? Vindt u het zinvol om een bloedbeeld en een monosticon test in te zetten?

De diagnose EBV wordt gesteld met behulp van serologie. Er kan specifiek onderzoek gedaan worden naar heterofiele antistoffen (monosticon test). De monostricontest is echter heel aspecifiek en weinig sensitief, dus het heeft weinig zin. De heterofiele antistoffen ontstaan door een kruisreactie en zijn met name aantoonbaar in de eerste drie tot zes maanden na het begin van de symptomen. Bij kinderen is de test vaak negatief. Je kunt het beste alleen serologie doen.

11. Beschrijf de normale immuunrespons op een virale infectie

Wanneer het lichaam te maken krijgt met een virale infectie worden er antistoffen gemaakt. IgM en IgA worden snel gemaakt en verdwijnen ook weer snel. IgG wordt op de lange termijn gemaakt (gaat stijgen na ongeveer twee weken). Als iemand in het verleden EBV heeft gehad, zie je alleen IgG.

12. Wat ziet u in het bloedbeeld bij een EBV infectie en hoe kunt u dit verklaren?

Er zijn bij een EBV-infectie veel lymfocyten nodig zodat er veel jonge voorlopercellen worden geproduceerd. In het bloed vindt je dus een lymfocytose. De talrijke antistoffen kunnen ook kruisreageren met trombocyten of levercellen: dan zie je een trombocytopenie en leverenzymstoornissen.

13. Beschrijf de afwijkingen in het bloedbeeld bij een virale infectie en bij een bacteriële infectie

Bij een bacteriële infectie is er een toename van neutrofiele granulocyten. In het geval van een virale infectie is er sprake van een lymfocytose en een linksverschuiving.

14. Zoek op hoe virussen uit het liochaam geklaard worden. Verdwijnt EBV uit het lichaam? Hoe zit het met andere virussen?

Virussen zitten intracellulair, er is dus een T-cel gemedieerde immuunrespons nodig om deze te verwijderen. De geïnfecteerde cel presenteert een stukje van het virus met MHC1 op zijn cel oppervlak. CD8+ cytotische T-cellen herkennen dit. CD4+ T-cellen herkennen antigeen op het MHC2 en gaan in reactie hierop CD8+ cellen activeren.

Ondertussen produceren de geïnfecteerde cellen ook IFN, dit remt de virusreplicatie.

EBV blijft in de B-cellen zitten, je klaart het niet helemaal. Het is daar onder controle, maar bij immuunsuppressie (HIV, beenmergtransplantatie) kan het weer op komen zetten. Meer dan 95% van de volwassenen heeft het EBV-virus in zijn lichaam. Andere voorbeelden van virussen die latent in het lichaam blijven zijn CMV, HIV, hepatitis B virus en alle herpesvirussen. Virussen die wel geklaard worden zijn bijvoorbeeld rhino-, adeno- en inluenzavirus. Hepatitis C virus wordt ook geklaard.

Casus 2. Onderste luchtweginfectie

Jongetje, 4 jaar oud. Sinds 2 weken een verschrikkelijke hoest. Geen koorts. Zusje van 3 maanden begint nu ook te hoesten. Drinkt daardoor slecht en spuugt voeding uit. Loopt bij het hoesten rood aan.

1. Stel een differentiaal diagnose op

1. Infectieus

   1. Virale verwekker (rino- en adenovirussen, EBV, RSV, influenza, herpes simplex virus, enterovirussen)

   2. Bacteriële verwekker (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catheralis, B. pertussis)

2. Irritatie keelslijmvlies

   1. Roken

   2. Reflux

3. Maligniteit

2. Hoe zou u dit verder aanpakken? Gaat u aanvullende diagnostiek inzetten? Gaat u behandelen?

De manier van diagnostiek bij een verdenking op kinkhoest verschilt per leeftijd:

• Bij kinderen jonger dan 1 jaar heeft PCR en/of kweek de voorkeur, ongeacht de ziekteduur. Er wordt geen serologie gedaan omdat het immuunsysteem nog niet rijp is.

• Bij kinderen ouder dan 1 jaar is de diagnostiek afhankelijk van de ziekteduur

  • Bij hoesten ≤ 3 weken is B. pertussis vaak nog aanwezig in de nasopharynx en wordt PCR ingezet

  • Bij hoesetn > 3 weken heeft serologie de voorkeur.

Kinkhoest is meldingsplichtige ziekte uit groep B2. Binnen 24 uur na de constatering van de ziekte door een arts (of bij een gegrond vermoeden wanneer de patiënt weigert onderzocht te worden) moet het gemeld worden aan de GGD.

Je geeft in eerste instantie een breedspectrum antibioticum; als je uitslag hebt van de diagnostiek ga je versmallen. Bij kinkhoest is het voorkeursmiddel een macrolide, zoals azitromycine. Het belangrijkste effect van behandelen met antibiotica is verminderen van de besmettelijkheid. Antibiotica heeft op het klinisch verloop bijna geen effect. Als er een zuigeling of een hoogzwangere in de familie is, ga je het hele gezin profylactisch behandelen.

3. Vindt u dat de klinische verschijnselen van deze kinderen kunnen passen bij kinkhoest? Wat is de verwekker van kinkhoest?

4. Waarom hoest iemand met kinkhoest? Geef aan welke eigenschappen van de verwekker een rol spelen bij de virulentie

5. beschrijf de reactie van het immuunsysteem bij kinkhoest

De verwekker van kinkhoest is B. pertussis. Het is een aerobe, gramnegatieve kok. Deze koloniseert in het trilhaardragend slijmvlies van de luchtwegen. Er worden toxinen geproduceerd die schade aan de mucosa toebrengen. Pertussistoxine prikkelt direct de neuronen, wat leidt tot de karakteristieke paroxismale hoest. Ook wordt er FHA (filamenteus hemagglutinine) geproduceerd. Dit bevordert de binding aan granulocyten en macrofagen. Via het complement systeem wordt B. pertussis opgenomen en kan het intracellulair overleven. Het gedraagt zich dus eigenlijk als een virus.

B. pertussis roept antistof reactie op: IgA (tegen de bacterie) en IgG (tegen de toxines). Deze antistoffen worden ook gebruikt bij het stellen van de diagnose. Antilichamen voorkomen de aanhechting aan fagocyten en neutraliseren de geproduceerde toxines.

De virulentiefactoren van B. pertussis zijn: toxinen, intracellulair overleven, verlamming cilia, inhibitie complement en fagocyten, suppressie B- en T-lymfocyten.

Kinkhoest bestaat uit drie fasen:

1. catarrale fase/prodromaal stadium. Duur 1-2 weken

2. paroxismale fase/stadium convulsum. Duur enkele weken.

3. Convalescent stadium. Duur weken

In de catarrale fase lijken de symptomen in het begin op die van een normale verkoudheid. Er ontstaat een droge hoest met een krampachtig karakter.

In de paroxismale fase is sprake van hevige plotse hoestbuien gepaard gaande met hevige gierende inspiratie en veel slijm. De patiënt braakt en kan rood aanlopen en braakneigingen hebben. Complicaties zijn anoxie en hersenbloeding. De bacterie is in dit stadium al op zijn retour en de toxines vormen het grootste probleem. Antibiotica zullen dus niet echt helpen. Bij zuigelingen kan kinkhoest aspecifiek maar ernstig verlopen. Soms is de slijmproductie bij jonge zuigelingen zo hevig dat ze het niet kunnen weghoesten en apneu optreedt. Apneu kan ook optreden door uitputting van de hoestbuien. Het hoesten prikkelt de n. vagus en hierdoor kan bradycardie en hartritmestoornissen ontstaan. Braken kan tot ondervoeding en dehydratie leiden.

Het convalescent stadium treedt ongeveer 4 weken op na het begin van de ziekte. De hoestbuien nemen af.

Kenmerkend bij kinkhoest is dat er geen koorts is.

6. Zou je deze kinderen gaan behandelen?

Ja. Het belangrijkste van de behandeling is dat de besmettelijkheid wordt teruggedrongen. Het beïnvloedt zelden het klinisch beloop van de ziekte. Je behandeld met azitormycine 3-5 dagen.

7. Hoe kun je verklaren dat het aantal gevallen met kinkhoest de laatste jaren in Nederland is toegenomen?

De laatste jaren is het aantal gevallen van kinkhoest in Nederland toegenomen. Dit komt door

• mutaties in B. pertussis en daardoor mismatch met het vaccin

• betere melding en het wordt vaker ontdekt

• kuddeimmuniteit van sommige gebieden zakt door minder vaccinatie

• toestroom van niet-gevaccineerde immigranten

8. Beredeneer waarom kinkhoest gevaarlijk is voor jonge zuigelingen

Bij pasgeborenen en prematuren kan kinkhoest geheel atypisch verlopen met apneus en cyanose terwijl het hoesten ontbreekt. Daarnaast kunnen ook bradycardiën optreden als gevolg van een vagale reactie. Niet of gedeeltelijk gevaccineerde zuigelingen jonger dan een jaar hebben een verhoogd risico op complicaties. Bij hen kan blijvend hersenletsel ontstaan door hypoxie tijdens hoestbuien of door apneu. Het kind moet om deze reden worden opgenomen.

9. Hoe kan kinkhoest worden voorkomen. Welke personen komen hiervoor in aanmerking?

Bij een sterke verdenking op kinkhoest in een gezin met een niet of onvolledig gevaccineerd kind onder de 4 jaar wordt geadviseerd om direct te starten met een profylactische behandeling. Dit geldt ook als er een zwangere vrouw in het gezin is die op het punt staat om te bevallen (> 34 weken zwangerschap). Het doel van de profylaxe is om de circulatie van B. pertussis in het gezin te stoppen en daarmee infectie van de zuigeling te voorkomen. Profylaxe van de zuigeling zelf beschermt tegen infectie. Alle gezinsleden dienen behandeld te worden met het antibioticum. Het soort AB verschilt: kinderen jonger dan 4 weken: claritromycine, zwangere vrouwen: erytromycine en overige groepen: azitromycine.

Overweeg bij nog ongevaccineerde zuigelingen in het gezin van een kinkhoestpatiënt om tevens vervroegd te starten met vaccinatie, vanaf de leeftijd van 4 weken.

De moeder van Bas vindt dat Bas de afgelopen jaren vaak ziek is geweest. Op de leeftijd van 11 maanden had hij zijn eerste otitis media. Daarna had hij ongeveer iedere 2 maanden een verkoudheid. Dit herstelde steeds vlot. Ook heeft gij nog 3 keer oorontstekingen gehad. De laatste twee keer werd AB voorgeschreven. Hij heeft nog nooit een trommelvlies perforatie gehad. Bas groeit goed.

10. Wat is de frequentie van BLWI en OMA die bij kinderen als normaal wordt beschouwd?

Een bovenste luchtweginfectie komt bij kinderen 6-7 keer per jaar voor. Van alle kinderen maakt 10-20% in het eerste levensjaar tenminste 3 keer een otitis media door. Oudere kinderen en volwassenen hebben 2-3 keer per jaar last van bovenste luchtweginfecties.

11. Leg uit wat er bedoelt wordt met otitis prone

Men spreekt van otitis prone wanneer kinderen meer dan 3 otitiden per jaar doormaken (of per half jaar; er zijn veel verschillende richtlijnen). Veel kinderen hebben dit in combinatie met een bovenste luchtweginfectie. De meest voorkomende verwekkers zijn pneumokok, H. influenzae en M. catarrhalis.

Otitis media acuta (OMA) geeft koorts, veel pijn en een bomberend trommelvlies. Deze kinderen zijn echt ziek. Bij een otitis media met effusie (OME) is het trommelvlies al doorgebroken; er is dus minder pijn en geen koorts.

Behandeling otitis media bij kinderen

Meestal wordt paracetamol gegeven. Ook kan een zoutoplossing worden voorgeschreven om de buis van Eustachius leeg te maken. Otrivin (xylometazoline) mag maar 5 dagen worden voorgeschreven omdat anders verslaving kan optreden.

Antibiotica hebben geen invloed op de duur en de ernst van de klachten. Bij een loopoor dat snel na het begin van de otitis media is ontstaan en bij dubbelzijdige ontsteking bij kinderen <2 jaar kan de duur van de pijn en koorts verkort worden. Wanneer er na 3 dagen geen verbetering is, wordt er ook behandeld met antibiotica. Wat je altijd kunt geven is pijnstilling of neusdruppels.

Bij kinderen met veel otitiden kun je afwachten, trommelvliesbuisjes geven, of een adenotomie of tonsillectomie uitvoeren. Dit wordt gedaan bij doofheid of bij meer dan 4 otitiden per jaar.

12. Verklaar waarom peuters en kleuters zo vaak luchtweginfecties hebben en beredeneer wanneer er gedacht zou moeten worden aan een gestoord afweersysteem.

Kleine kinderen komen veel ziekteverwekkers voor de eerste keer tegen, ze hebben er nog geen geheugencellen tegen. Het immuunsysteem is nog minder goed ontwikkeld; ze hebben lagere concentraties immunoglobulines en complement. Het is dus niet raar dat ze vaker ziek zijn dan volwassenen. Ook is de anatomie van het oor nog anders (de buis van Eustachius loopt horizontaler) waardoor er makkelijker een otitis media kan ontstaan.

Men moet gaan denken aan een gestoorde afweer wanneer de frequentie zeer hoog is, de infectie steeds zeer ernstig verloopt, er sprake is van ongewone infectie (schimmels en opportunisten) en faillure to thrive. Vier of meer otitiden per jaar is ongeveer de grens voor een screening op immuundeficiënties.

13. Hoe zit het ook alweer met de opbouw van de humorale afweer bij kinderen?

Kinderen jonger dan 6 maanden hebben nog antistoffen (IgG) van de moeder en zullen nog niet veel ziek zijn. Na de geboorte neemt de hoeveelheid maternaal IgG af. De producttie van IgG van het kind zal langzaam op gang komen. Via de borstvoeding krijgen de kinderen ook nog IgA binnen.

14. Stel een advies op voor de ouders van Bas ten aanzien van de recidiverende luchtweginfecties en otitiden. Hoe zou het probleem kunnen worden aangepakt?

Er dient uitgelegd te worden dat Bas niet abnormaal is en dat de hoeveelheid infecties passen bij de leeftijd. Er kan worden afgesproken dat wanneer er meer dan 6-7 otitiden per jaar optreden, dat Bas dan kan worden doorverwezen.

College 4: Herhaling immunologie, B-cellen

Het doel van de aangeboren afweer is de replicatie van een pathogeen te verminderen, zodat de verworven afweer de tijd krijgt om aan het werk te gaan.

Dendritische cellen

Deze cellen worden ook wel fagocyten of antigeenpresenterende cellen (APC’s) genoemd. Deze bevinden zich vooral aan de oppervlakte (huid en mucosa), maar ook in alle andere organen. Ze herkennen pathogenen, fagocyteren deze en presenteren antigenen ervan op hun celoppervlak. Ze activeren T-helpercellen, die op hun beurt weer B-lymfocyten en cytotoxische T-cellen kunnen activeren. De dendritisch cel wordt om deze rede gezien als de centrale cel die het hele immuunsysteem aanstuurt. De dendritische cel vormt de brug naar het adaptieve immuunsysteem.

De dendritische cel kan worden gebruikt bij de behandeling van kanker. We zijn in staat om deze cellen in het lab te maken en te manipuleren zodat hij beter in staat zijn om T-cellen op te leiden om de kankercellen aan te vallen.

Lymfocyten

De cellen van het adaptieve immuunsysteem zijn de lymfocyten. Als je inactieve B-lymfocyten onder de microscoop bekijkt, zie je een grote ronde kern met heel weinig cytoplasma. Inactieve B- en T-cellen zijn onder de microscoop niet van elkaar te onderscheiden. De lymfocyten verschillen op basis van hun receptoren. B-cellen hebben antigeen bindende receptoren (antilichamen). T-cellen hebben T-cel receptoren.

De activatie van de lymfocyten kent drie fasen:

1. Herkenning

2. Proliferatie

3. Differentiatie

Fase 1 - Herkenning

Een antigeen is een chemische structuur die in staat is een adaptieve immuunrespons op te wekken. Herkenning van een antigeen leidt er toe dat de specifieke immuunrespons geactiveerd wordt. B-lymfocyten herkennen ‘losse’ antigenen met behulp van hun antilichamen (ook wel immunoglobulinen, antistoffen) op het celoppervlak. Het deel van het antigeen wat door de B-lymfocyt herkend wordt, wordt een epitoop genoemd. Het epitoop is dus de bindingsplaats op het antigeen.

Een antigeen kan één of meerdere (dezelfde of verschillende) epitopen hebben. Een voorbeeld van een antigeen met een repetitieve epitopensequentie is het kapsel van de pneumokok. Antigenen zijn meestal eiwitten, maar het kunnen ook glycoproteïnen of glycolipiden zijn. Als het membraangebonden antilichaam van een B-lymfocyt een antigeen herkent, leidt dit uiteindelijk tot productie van hetzelfde antilichaam, maar dan in de ongebonden vorm.

De antilichamen van B-lymfocyten herkennen de 3D-vorm (de natieve structuur) van een antigeen. Dit wordt daarom ook wel een discontinue epitoop genoemd in tegenstelling tot T-lymfocyten die een lineair epitoop herkennen, een uitgeknipt stukje antigeen. Een ander verschil tussen de herkenning bij B- en T-lymfocyten is dat B-lymfocyten antigenen van pathogenen direct herkennen, zonder dat daar presentatie door een andere cel voor nodig is. T-lymfocyten herkennen antigeen pas als het gepresenteerd wordt (op MHC klasse I of II) en hebben daarbij ook nog stimulatie van een co-receptor (CD4 of CD8) nodig. Bij B-lymfocyten zijn de antistoffen de effectormoleculen; bij T-lymfocyten zijn dat cytokines, interleukines en interferonen.

Doordat er een grote diversiteit is aan B-lymfocyten, met elk een ander antilichaam, is deze afweer erg specifiek.

Antilichamen

Antilichamen bestaan uit een variabel en een constant deel. De bindingsplekken van een antilichaam (Fab-gedeelte, staat voor fragment antigen-binding) zijn variabel en specifiek voor één soort antigeen. Het constante deel (Fc-gedeelte, staat voor fragment crystallizable) is belangrijk voor de biologische activiteit (effectorfunctie). Er blijken ongeveer 109 verschillende Fab-fragmenten te zijn en 1011 epitopen. In het humane genoom zijn maar ongeveer 25.000 genen, dus hoe kan er zo een grote diversiteit aan Fab-fragmenten zijn?

Hiervoor moet eerst iets uitgelegd worden over de structuur van antilichamen. Het bestaat uit 4 ketens, namelijk 2 zware en 2 lichte ketens. Het constante deel (Fc) bestaat uit het grootste deel van de zware ketens en een klein stukje van de lichte ketens. De uiteinden van de zware en lichte ketens vormen samen het variabele deel dat belangrijk is voor de herkenning van een specifiek antigeen. De zware ketens zijn onderling en met de lichte ketens verbonden met disulfide bruggen. Dit is een covalente binding. Er zijn daarnaast ook loopdomeinen met bruggen. Op deze manier is een heel stabiele structuur gecreëerd.

De grote diversiteit ontstaat door genetische recombinatie in de variabele regio’s van de lichte ketens (V en J) en de zware ketens (V en D en J). Uit een pool van 87 V-genen, 30 D-genen en 6 J-genen kunnen verschillende combinaties gemaakt worden (at random), ongeveer 15.000. Deze “gene-rearrangement” wordt door 2 enzymen gefaciliteerd: RAG-1 en RAG-2.

Als deze enzymen niet werken worden er geen antistoffen gemaakt en loopt iemand veel risico op bacteriële infecties. Deze enzymen zijn ook betrokken bij de gene-rearrangement die plaatsvindt voor de receptoren van de T-lymfocyten. Bij enzymmutaties werken T-cellen dus ook niet goed, waardoor er dan ook meer virale infecties zijn. De ernstige immuundeficiëntie waarbij er mutaties in RAG zitten heet SCID.

Via ‘at random’ gene-rearrangement ontstaan maar 15.000 combinaties, dus er zijn nog meer factoren die een rol spelen bij de grote diversiteit van het Fab-gedeelte.

• Verschillende combinaties van zware en lichte ketens.

• Random toevoeging van nucleotides (0/1/2/3), wat invloed heeft op de 3D-structuur van het molecuul. Toevoeging van 1 of 2 nucleotides heeft veel effect, omdat dan heel het raster verschoven wordt; toevoeging van 3 nucleotides heeft minder effect, omdat dan alleen een aminozuur toegevoegd wordt.

• Somatische hypermutatie, maar dit vindt pas plaats na herkenning van een antigeen.

Op elke B-lymfocyt zit maar één type B-celreceptor, dus alle antistoffen van één B-lymfocyt zijn hetzelfde. Een B-lymfocyt heeft net als andere humane cellen 2 allelen van een gen. Als het ene allel een functioneel antilichaam oplevert, wordt het andere allel uitgeschakeld. Dit heet allelische exclusie. Als een B-lymfocyt geen functioneel eiwit maakt, gaat hij dood. Ook als een B-lymfocyt binnen een aantal dagen niet in contact komt met het passende antigeen, gaat hij dood. Dit heet clonale selectie. Zonder dit proces zouden we veel te veel (niet nuttige) antistoffen met ons mee dragen. Als een B-cel in contact komen met het antigeen krijg je clonale expansie (proliferatie van die specifieke B-cel). B-lymfocyten met specifieke receptoren bestaan dus al voor ze een antigeen tegenkomen! Genherrangschikking in het beenmerg is dus antigeen onafhankelijk. Pas na succesvolle recombinatie komt de B-cel in de circulatie.

Een B-cel produceert alleen grote getallen specifieke antistoffen in reactie op een aanwezig antigeen. Dit is noodzakelijk, omdat als we voor elk mogelijke epitoop een voldoende hoog serum antistoffen zouden willen hebben, dan zouden we 5000 kg antistof bij ons dragen.

Fase 2 - Proliferatie

Als een B-lymfocyt in contact komt met het goede antigeen, en hij krijgt stimulatie van T-helpercellen, ontstaat clonale expansie van de B-lymfocyt. Dit is de proliferatie-fase. Hiervoor zijn de follikels in lymfeklieren essentieel (proligeratie, selectie en expansie). Aan de rand van een follikel worden B-cellen geactiveerd door T-helpercellen. Hierdoor gaan ze prolifereren. Er ontstaan bijvoorbeeld 100 dezelfde B-lymfocyten. Tijdens de proliferatie vindt er in de cellen somatische hypermutatie plaats. Door een grote hoeveelheid mutaties die niet gecorrigeerd worden, ontstaan er kleine variaties in het antilichaam. Zo ontstaan uit 1 B-lymfocyt bijvoorbeeld 100 B-lymfocyten die wel allemaal hetzelfde antigeen herkennen, maar met verschillende affiniteiten. De B-lymfocyten met de beste affiniteit moeten behouden worden. Daarom vindt positieve selectie plaats, waarbij getest wordt of ze kunnen binden aan antigeen. Dit gebeurt met behulp van folliculaire dendritische cellen (dit zijn stromacellen, geen gewone dendritische cellen). De FDC zijn een soort klittebandcellen die het volledige antigeen aan zich hebben geplakt. Het vormt hiermee de toets voor de B-cel. Als de B-lymfocyten aan het antigeen op de FDC kunnen binden, krijgen ze een overlevingssignaal. Ongeveer 5% redt het, deze gaan verder in ontwikkeling. De overige 95% gaat dood. De cellen die doorgaan hebben nogmaals een interactie met T-helpercellen. Deze interactie is van belang bij de klasseswitch (welke effector maken we), zie vervolg. De cel veranderd compleet. Het wordt een grote eiwitfabriek die antistoffen gaat produceren. Er ontstaan plasmacellen (de effectorcellen van B-lymfocyten: produceren antilichamen) en geheugencellen.

Er vinden ook morfologische veranderingen plaats in de B-lymfocyt: een geactiveerde plasmacel is veel groter en heeft heel veel endoplasmatisch reticulum om veel eiwit (antistof) te produceren.

Fase 3 - Differentiatie

De differentiatiefase houdt voornamelijk de klasseswitch van de gevormde antilichamen in.

De 5 klassen zijn:

1. IgM (wordt als eerste na activatie gemaakt, zit op B-cel die uit beenmerg komt; 2 vormen: membraangebonden monomeer of vrij als pentameer; vaak in de acute fase van een infectie)

   1. Activeert complement via de klassieke weg

   2. Secretoire vorm voorkomen aanhechting van micro-organismen aan epitheelcellen

   3. Neurtaliseert efficiënt multidimensionale antigene zoals bijvoorbeeld een virale partikel

2. IgG (monomeer, meest voorkomende antistof in het serum, langste halfwaardetijd (23 dagen), kan ook over de placenta dus zorgt voor passieve immuniteit van pasgeborenen)

   1. Zorgt voor complement activatie via de klassieke weg

   2. Inductie van fagocytose door binding aan Fc-receptor

   3. Neurtalisatie van virussen

3. IgE (monomeer, lage concentratie in serum, bindt met hoge affiniteit via het Fc gedeele aan mestcellen en basofiele granulocyten, betrokken bij hooikoorts, allergie,(biosensor voor allergenen) speelt daarnaast een rol bij de afweer tegen parasieten)

4. IgA (zit vooral in de mucosa; mucosale afweer. Is een dimeer, er worden per dag grote hoeveelheden geproduceerd (5-15 gram/dag). Het zorg voor de passieve immunisatie van het kind via de moedermelk)

   1. Voorkomt aanhechting van micro-organismen aan epitheelcellen

   2. Protectie tegen kolonisatie/invasie

5. IgD (moet op een B-cel zitten die uit het beenmerg komt; definieert een B-cel die klaar is om de periferie in te gaan)

Een ezelsbruggetje is GAMED.

De effecten van antilichamen zijn

• Opsonisatie van pathogenen

• Activatie van complement

• Neutralisatie van virussen en toxinen

• Herkenning van tumorcellen

• Directe antimicrobiële activiteit

• Antistofafhankelijke cellulaire toxiciteit

• Generatie van oxidanten

• Immunomodulatie

• Ontstekingsreactie minder heftig doen verlopen

IgM en IgD komen tegelijk voor op rijpe B-cellen. Dit komt door alternatieve RNA-splicing: uit één pre-mRNA worden 2 verschillende eiwitten geproduceerd, doordat verschillende intronen en exonen eruit geknipt worden.

De klasseswitch naar IgG/IgE/IgA vindt plaats door deletie van genetisch materiaal. Dit gebeurt op DNA-niveau. Dit betekent dat dit ook niet meer terug te draaien is, de effectorfunctie van het antilichaam verandert irreversibel.

Hoe weet een B-lymfocyt dat er een klasseswitch moet plaatsvinden? Deze informatie komt van de dendritische cel. Deze komt van de plaats van infectie en weet welke antistoffen nodig zijn, hoeveel en waar. De DC gaat naar een lymfeklierfollikel, activeert daar in de paracorticale regio een T-helpercel, die vervolgens aan de rand van de follikel een B-cel activeert. Dan vindt positieve selectie plaats (zie het kopje proliferatie). Vervolgens gaat de B-cel weer een interactie aan met een T-helpercel. Dit is een nakomeling van de hiervoor genoemde T-helpercel, want ondertussen vindt ook T-celproliferatie plaats. Door cytokinen en directe interactie met de B-cel kan de T-cel zorgen voor een klasseswitch.

Als je een tweede keer met eenzelfde antigeen in aanraking komt, heb je direct je geheugencellen klaar. Deze liggen overal opgeslagen. De informatie is dus systemisch verspreid. De kans dat het antigeen de geheugencel tegen komt is dus veel groter dan bij de primaire respons. Iedere keer als we opnieuw in aanraking komen met een antigen, begint de reactie in de kiemcentra opnieuw om steeds betere antistoffen te vormen (ook al zijn er al geheugencellen). De secundaire respons verloopt dus sneller en beter.

College 5: Diarree

Definitie

De definitie van diarree is dunvloeibare/ongevormde ontlasting en dit 3 of meer keer per dag en 200 gram of meer per dag. Dit laatste kunnen patiënten vaak niet precies aangeven. Voor het bepalen van de consistentie wordt de Bristol stool chart gebruikt.

Acute diarree is diarree die maximaal 2 weken bestaat. Chronische diarree bestaat langer (na 2-4 weken).

Menselijke afweermechanismen

Menselijke afweermechanismen die een rol spelen bij het voorkomen van diarree zijn

• Leeftijd (baby’s en ouderen hebben een verhoogde kans op het krijgen van diarree)

• Persoonlijke hygiëne

• Fysieke barrières

• Maagzuur (maagzuurremmers verlagen de barrière in de maag)

• Darmmotiliteit

• Darmmicroflora

• Specifieke immuniteit (fagocyten, B-cellen, T-cellen)

• Intestinale receptoren (hoe goed is de lokale afweer met villi en receptoren)

Pathofysiologie

Per dag krijgen onze darmen zo’n 8-10 liter vocht te verwerken: eten/drinken (2 liter), speeksel (1 liter), maagsap (1 liter), gal (2 liter), pancreassap (1,5 liter) en dunne darmsap (1-2 liter). Dit moet voor het overgrote deel weer geabsorbeerd worden. Ongeveer 8 liter wordt in de dunne darm opgenomen, en zo’n 2 liter in de dikke darm. Uiteindelijk komt zo’n 200 ml vocht mee met de ontlasting (afhankelijk van de hoeveelheid ingenomen vezels).

Wanneer dit proces wordt verstoord ontstaat diarree.

Er zijn 4 verschillende pathofysiologische mechanismen waardoor diarree kan ontstaan

1. Osmotische diarree

Hierbij is er door een hogere concentratie van stoffen in het darmlumen verplaatsing van veel water naar het darmlumen. Dit gebeurd op basis van diffusie. Voorbeelden hiervan zijn laxantiamisbruik, sorbitol (zit in kauwgom en light-producten) en lactasedeficiëntie (waardoor er een hogere concentratie lactose is). Als je stopt met intake dan stopt ook de osmotische diarree. Hierdoor treedt er ´s nachts geen diarree op.

2. Secretoire diarree

Dit is een actief proces, er vindt secretie plaats van elektrolyten in de darm. Water en Na+ volgen. Er is dus sprake van een actief proces. Er is geen structurele schade aan het slijmvlies. Voorbeelden van oorzaken die hiertoe leiden zijn toxines van bacteriën (bijvoorbeeld choleratoxine, SSYC = salmonella, shigella, yersina en campylobacter), bepaalde mediactie (cholchicine), voedselvergiftingen en hormoonproducerende tumoren. Een belangrijk vraag die je kunt stellen om secretoire diarree van osmotische diarree te onderscheiden, is de vraag of er ’s nachts ook diarree is. Dit is namelijk wel het geval bij secretoire diarree maar bijvoorbeeld niet bij osmotische diarree.

3. Ontstoken darmslijmvlies

Doordat de oppervlakte kapot is wordt er minder vocht opgenomen en lekt er vocht naar buiten. De permeabiliteit van de darmwand is verhoogd en de absorptie verlaagd. Voorbeelden zijn colitis ulcerosa, Crohn en infecties met invasieve bacteriën. Ook hierbij is er ’s nachts diarree.

4. Gestoorde intestinale motiliteit

Er is dan sprake van verhoogde propulsieve spiercontracties. Dit is vaak alleen overdag. Door een versnelde transittijd door de darm is er weinig tijd voor secretie/absorptie.

Microbioom

Het microbioom zijn de bacteriën die van nature in het darmstelsel voorkomen. Op de verschillende plaatsen in de darm verschilt de samenstelling. Er bevinden zich meer bacteriën in de darmen dan cellen in ons lichaam. Het zijn er dus erg veel. De samenstelling en de hoeveelheid bacteriën kan sterk variëren tussen personen. Gedacht wordt dat de samenstelling kan worden geassocieerd met verschillende ziekten, zoals obesitas, IBD, DM en IBS. Meer dan 90% van het microbioom bestaat uit Firmicutes en Bacteroidetes. De verhouding anaeroben/ aeroben is 1000:1. Het humane microbioom heeft verschillende functies:

- Training van het immuunsysteem

- Voorkomen van groei van pathogene micro-organismen

- Regulatie bij ontwikkeling van de darm

- Productie van vitamines en hormonen

- Ongebruikte energie fermenteren

Er is een relatie tussen het soort microbioom en diabetes, IBD, overgewicht en IBS.

Oorzaken acute diarree

Meer dan 90% van de gevallen van acute diarree wordt veroorzaakt door een infectie. Andere oorzaken zijn medicatie, voeding en stress.

De drie cruciale vragen die je moet stellen om al voor een groot deel de oorzaak op te sporen zijn

• Is de diarree acuut of chronisch?

• Is er sprake van koorts?

• Zit er bloed/slijm bij de diarree?

Een indeling van oorzaken volgens bovenstaande vragen:

• Wel koorts, wel bloed: Shigella spp, Campylobacter spp, Salmonella spp

• Wel koorts, geen bloed: P falciparum, Shigella/Campylobacter/Salmonella, Schistosoma spp

• Geen koorts, wel bloed: E. histolytica

• Geen koorts, geen bloed: voedselvergiftiging, E. coli, Giardia intestinalis, Cryptosporidium

Infectieuze oorzaken zijn

• Bacterieel (Salmonella, Campylobacter, E. Coli, Clostridium difficile, Shigella en Yersinia). De laatste twee komen hier bijna niet meer voor.

• Viraal (rotavirus bij kinderen, norwalkvirus, adenovirus, astrovirus, CMV)

• Parasitair (Giardia lamblia, Entamoeba histolytica zijn de belangrijkste)

Niet-infectieuze oorzaken

• Inflammatoir (Crohn, colitis ulcerosa)

• Medicatie/toxische stoffen

• Overloopdiarree

• Voedselovergevoeligheid

• Lactoseintolerantie

Bacteriële oorzaken

Salmonella

Twee soorten: typhi en non-typhi.

• Salmonella non-typhi geeft een gastro-enteritis en wordt veroorzaakt door Salmonella typhimurium en Salmonella. Enteritidis. Je raakt geïnfecteerd met deze verwekkers via voedsel. Het komt voor bij landbouwdieren en pluimvee. De incubatietijd is 8-48 uur. Het geeft dan waterige diarree die 2-3 dagen duurt. Soms komen bloed of slijm bij de ontlastingof een subfebriele temperatuur voor. Je ziet voornamelijk symptomen bij kinderen en ouderen. Het gaat vanzelf over. Behandeling is symptomatisch. Uitzondering hierop vormen ouderen, jonge kinderen en immuungecompromiteerden. Bij hen kan antibiotica wel geïndiceerd zijn.

• Salmonella typhi geeft buiktyfus (typhoid fever). Het wordt veroorzaakt door Salmonella typhi en Salmonella paratyphi A, B en C. Het wordt overgedragen via feco-orale overdracht. Dit kan van mens op mens maar ook via besmet water of voedsel. Het is een intracellulair pathogeen, wat zich bevindt in de monocyten/macrofagen. Dit is een importziekte en komt vooral voor in de tropen. Het land wat hier het meest berucht om is, is India. 1-6% van de mensen is chronisch drager. De incubatietijd is 5-21 dagen. Klachten bestaan in eerste instantie uit koorts, hoofdpijn, algehele malaise en constipatie. De bacterie zal zich vermenigvuldigen en zich vervolgens verder verspreiden naar alle andere plekken waar zich macorfagen bevinden. Hierdoor treedt er hoge koorts op, maar ook respiratoire klachten, huidafwijkingen (roseolae), hepatomegalie en gastro-intestinale klachten (waterige diarree met bloedbijmenging). Het kan ernstige complicaties geven, zoals een relatieve bradycardie. . Er bestaat een oraal tyfusvaccin, dit geeft 50% bescherming, De behandeling bestaat uit fluoroquinolonen (ciprofloxacin). Inmiddels is hier echter al veel resistentie tegen. Een andere optie is dan een macrolide. Reizigers (vooral die met een verlaagde afweer) moeten antibioticaprofylaxe krijgen. Een infectie met salmonalle paratyfus heeft over het algemeen een milder beloop.

De incidentie van typhi in westerse landen neemt af, terwijl die van non-typhi juist toeneemt. Dit komt door de toegenomen hygiëne. De incidentie van non-typhi neemt toe door het opgenomen opstallen van (pluim)vee,

Mary Mallon (“Typhoid Mary”) was een kok, en elke keer als ze ergens kookte gingen er mensen dood. In de periode van 1900 tot 1907 waren er 7 familie-epidemieën en 1 dode. Van 1907 tot 1910 heeft ze in het ziekenhuis gelegen, waar ze uiteindelijk weer uit ontslagen werd, op voorwaarde dat ze niet meer voor mensen zou koken. Hier hield ze zich niet aan en in 1915 werd er weer een uitbraak gelinkt aan Mary. In totaal zijn er 53 zieken en 3 doden geweest. Uiteindelijk is ze tot haar dood (1938) gevangen gezet op een eiland.

Er zijn dus asymptomatische dragers die de bacterie in de plaques van Peyer of de galblaas meedragen zonder daar zelf ziek van te worden terwijl ze wel anderen kunnen besmetten. Dit kan behandeld worden via antibiotica tegen intracellulaire bacteriën. In de tijd van Mary bestonden deze nog niet. Ze had wel behandeld kunnen worden door de galblaas te verwijderen.

Cholera

1854: Cholera-uitbraak in Londen. John Snow relateerde de ziektegevallen aan het punt waar drinkwater werd gehaald. Hij legde het eerste epidemiologische verband. Cholera wordt via de ontlasting uitgescheiden. Doordat het water gecontamineerd was met ontlasting trad besmetting op. De verwekker is Vibrio cholera: een gramnegatieve bacterie die heftige waterige diarree veroorzaakt. Dit wordt ook wel rijstwaterdiarree genoemd (heel karakteristiek voor cholera). Transmissie vindt oro-faecaal plaats door slechte hygiëne. Het treedt vaak op in gebieden waar grote humanitaire rampen hebben plaatsgevonden.

Campylobacter jejuni

Deze infectie komt frequent voor, ook bij pluimvee. De besmetting vindt plaats via besmet voedsel (40% kip) of drank (ongepasteuriseerde melk). De infectie komt vaker voor in de zomer voor vanwege het BBQ-seizoen. Daarnaast is het een belangrijke oorzaak van reizigersdiarree. De incubatietijd is 1-10 dagen. Genezing treedt meestal spontaan op binnen een week. Symptomen zijn koorts, buikpijn, (bloederige) diarree en gewichtsverlies. Het kan ook koorts en malaise geven zonder GI-symptomen. De behandeling bestaat in principe uit supportive care. Eventueel kan macrolide offluoroquinolonen worden gegegven. In Azië is echter al tot 50% resistentie tegen deze laatste. Er wordt dan altijd een macrolide gegeven.

Shigella

Dit is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van diarree. Een reden daarvoor is dat het maar weinig bacteriën nodig zijn om iemand ziek te maken; Shigella is namelijk maagsapresistent. De bacterie is nauw verwant aan E. coli soorten. Symptomen zijn hoge koorts, buikpijn en bloederige diarree. Je behandelt liever niet, maar als je het wel doet gebruik je cotrimoxazol of amoxicilline.

E. coli

Deze bacterie is een onderdeel van deze normale darmflora. Sommige stammen kunnen ziekteverwekkend zijn.

• ETEC geeft reizigersdiarree door een enterotoxine dat lijkt op het choleratoxine

• EHEC (klassiek O157:H7, nu O104:H4): Enterohemorrhagische E. coli, veroorzaakt enteritis en soms hemolytisch uremisch syndroom (HUS). De kans op het krijgen van HUS is bij kinderen groter (15%) dan bij volwassenen (8%).. Produceert shiga-toxine. Binding aan darmepitheel zorgt voor een immuunrespons. Het O-serotype is op basis van de LPS-structuur. Het wordt overgedragen via koeien en kiemplanten, maar mens-op-mens overdracht is ook mogelijk. Je behandelt het niet, want antibiotica verergeren de symptomen.

• EIEC (Enteroinvasieve E.coli) geeft dysenterie (lijkt op shigella)

• EPEC vooral bij zuigelingen

Clostridium difficile

Clostridium zit bij een deel van ons gewoon in de darmen. Het wordt onderdrukt door de rest van de bacteriën. Wanneer iemand antibiotica krijgt worden soms ook de niet schadelijke bacteriën in de darm gedood (vooral de quinolonen zijn hierom beducht). Hierdoor wordt dus de normale darmflora verstoort. Hierdoor krijgt Clostridium difficile de mogelijkheid om zich uit te bereiden. Deze infectie komt dan ook voor in de ziekenhuisomgeving. Het kan hier ook overleven in de ziekenhuisomgeving. De bacterie maakt toxinen die diarree en buikpijn veroorzaken. Bij coloscopie is een beeld van pseudomembraneuze colitis te zien (lijkt op blaren op de darmwand). Het kan soms ook min of meer asymptomatisch verlopen.

De behandeling is stoppen van de antibiotica en starten met andere (niet aan Clostridium-infecties gerelateerde) antibiotica zoals metronidazol (500 mg 3 dd) en vancomycine (125 mg 4 dd). Er is wel een grote recidiefkans. In de derde lijn kan worden gedacht aan fidaxomicine, faecestransplantatie.

Virale oorzaken

Norovirus

Het norovirus wordt ook wel het Norwalk virus genoemd. In de volksmond wordt het buikgriep genoemd. Het norovirus is zeer besmettelijk. Het verspreid zich feco-oraal, via voeding en via droplet. Er ontstaan binnen 24-48 uur klachten die 2-3 dagen aanhouden. Het beloop is kort en heftig. Het virus veroorzaakt misselijkheid, braken en diarree. Daarnaast komen ook hoofdpijn en myalgie voor. Soms heeft de patiënt ook koorts. Infectie met Norovirus verloopt heftiger in kinderen, ouderen en immuun gecomprommiteerden. Bij deze groepen patiënten langer duurt voordat het virus geklaard is. Een patiënt ontwikkelt slechts gedeeltelijk immuniteit.

Rotavirus

Komt voor bij kinderen tussen 0 en 10 jaar en daarna eigenlijk niet meer. Klachten zijn braken, diarree en koorts. Het komt meestal in de winter voor. Op de hele wereld overlijden per jaar 4 miljoen kinderen aan deze infectie (meestal door uitdroging) voornamelijk in derde wereldlanden. Er is nu een succesvol vaccin, waardoor de incidentie afneemt. In Nederland wordt dit vaccin niet standaard gevaccineerd, omdat het niet kosteneffectief is.

Enterovirus en adenovirus

Deze veroorzaken een infectie van korte duur. De incubatietijd is 1-3 dagen en het begint abrupt met diarree en braken.

Parasitaire oorzaken

Giardia lamblia

Besmetting vindt plaats door het drinken van met uitwerpselen van dieren gecontamineerd water. Het veroorzaakt vervolgens diarree en een opgeblazen gevoel.

Cryptosporidium

Besmetting vindt plaats door het drinken van met uitwerpselen van dieren gecontamineerd water. Het is de meest voorkomende parasitaire infectie. Veroorzaakt diarree en cholestase.

Entamoebe histolytica (amoebiasis)

De symptomen zijn buikpijn, bloederige ontlasting en buikkrampen. Het kan echter ook asymptomatisch verlopen. Deze infectie verloopt wat agressiever dan de vorige, de complicaties zijn vervelender. Zo kan er een leverabces optreden.

Bij beide infecties ontstaat geen koorts.

Voedselvergiftiging

Voedselvergiftiging ontstaat door voorgevormde toxinen van Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens of Bacillus cereus. Deze toxinen zijn hitte-stabiel. Om de toxinen te vernietigen moet het voedsel worden verhit tot boven de 70graden. Bij blootstelling ontstaat binnen enkele uren braken en diarree en de symptomen houden niet langer dan 24 uur aan.

Chronische diarree

Oorzaken van chronische diarree

• Inflammatoir (Crohn, colitis ulcerosa)

• IBS / prikkelbare darmsyndroom

• Medicatie

• Malabsorptie

• Infectie

• Endocrien

• Overig: alcohol, ischemie, diverticulitis, darmmaligniteit, post-operatief, bestralingsenteritis

Incubatietijd

De incubatie tijd van S. aureus is kort (4-12 uur) en de symptomen zijn meestal na 24 uur over. De incubatietijd van het norovirus is ongeveer 18-72 uur en ook dit is relatief snel over (na 2-3 dagen). De incubatietijden van Shigella (1-7 d), Yersinia (1-7 d), Campylobacter (1-11 d) en Salmonella (5-21 d) zijn iets langer. Dit kan je helpen om de oorzaak/verwekker van een infectie te achterhalen.

Van de verwekkers EHEC, Giardia lamblia en Shigella zijn maar heel weinig pathogenen nodig om ziekte te veroorzaken (10-100), bij de andere verwekkers zijn dit er veel meer.

Beleid

Het beleid bij diarree heeft 3 doelen

1. Het onderkennen van acuut gevaar door dehydratie, elektrolytstoornissen of een anemie. Dit pak je (symptomatisch) aan door intraveneus te vullen en bijv. kalium te suppleren.

2. Het voorkomen van verspreiding van de infectie door isolatie (een patiënt met diarree verpleeg je in eerste instantie altijd alsof deze geïnfecteerd is, ook al weet je de verwekker nog niet)

3. Diagnostiek en behandeling

Behandeling

Therapeutische opties zijn

• Geen behandeling (bij immuun competente patiënten)

• Symptomatisch behandelen & diagnostiek afwachten (bij immuun gecomprommiteerden)

De symptomatische behandeling omvat vooral het voorkomen/behandelen van dehydratie door middel van een infuus of Oral Rehydration Solution (ORS). ORS kan worden gekocht bij de drogist, maar het kan ook zelf worden gemaakt door 1 liter water te mengen met 1 eetlepel glucose en 1 teelepel zout. Andere middelen zijn antidiarrhoica als loperamide. Dit moet je niet geven bij koorts en bij invasieve organismen. Het nadeel van zo’n middel is dat het de darmen stillegt en zo het natuurlijke mechanisme van het lichaam om de verwekker te ‘lozen’. Op deze manier houd je de bacterie juist op z’n plek. Alleen in noodgevallen (bijv. lange reizen waarbij je niet uit de bus kunt stappen) zou je zoiets moeten gebruiken.

College 6: Tuberculose

Ongeveer de helft van de gevallen van tuberculose (TBC) in Nederland komt voor bij allochtone Nederlanders. Hoe kan het dat zij dit vaker hebben?

• Ze zijn vaak in hun eigen land ooit besmet en krijgen nu een reactivatie. Van de van origine Nederlanders is over het algemeen een kleiner percentage besmet geweest.

• Verminderde voedingstoestand, meer stress. Hierdoor een verminderde afweer en een verminderd vermogen om de bacterie te compartimentaliseren (met behulp van macrofagen en T-cellen).

• HIV komt bij deze bevolkingsgroep vaker voor. HIV tast de cellulaire afweer aan die juist bij tuberculose zo belangrijk is. Het is een kunstfout om geen HIV-test te doen bij iemand met TBC.

Epidemiologie

1/3 van de wereldbevolking is geïnfecteerd met TBC, per jaar komen er 9 miljoen nieuwe casus. Per jaar overlijden 1,5 miljoen mensen aan tuberculose. Iedere 18 seconden sterft er iemand in de wereld aan TBC. De meeste hiervan leven in één van de 22 landen waar TBC het meest voorkomt. TBC is daarnaast de meest voorkomende doodsoorzaak bij HIV-patiënten. 13% van de patiënten met TBC is ook besmet met HIV.

Tuberculose komt veel voor in Afrika, Azië, Oost-Europa, Groenland en bepaalde delen van Zuid-Amerika. In Nederland zijn er ongeveer 800-1000 gevallen per jaar. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Drie kwart van het aantal tuberculose patiënten is geboren in het buitenland. . Het grootste gedeelte komt uit Marokko, gevolgd door Somalië. De verwachting is nu dat het aantal TBC-patiënten in de toekomst gaat afnemen.

TBC wordt overgedragen door de lucht, via aerosolen. Het gaat vooral in de longen zitten (51%), maar ook ik bijvoorbeeld voor in de wervels, nieren of hersenen. Vooral de tuberculeuze meningitis is erg gevaarlijk.

Symptomen

Slechts 5% van de mensen die geïnfecteerd zijn, krijgen ook symptomen. Wat voor symptomen dat zijn ligt eraan waar het zit. Er komen algemene symptomen voor, zoals koorts, koude rillingen, nachtzweten, verlies van eetlust, gewichtsverlies en vermoeidheid. TBC komt meestal voor in de longen. Bij pulmonale TBC komt een productie hoest gedurende meer dan 3 weken met pijn op deborst en hemoptoe voor. Andere lokalisaties van TBC kunnen zijn: de pleura, centraal zenuwstelsel, lymfatische systeem, urogenitaal stelsel, skelet en gewirchten. Daarnaast kan het ook verspreid door het lichaam voorkomen. Er wordt dan gesproken over millaire TBC.

Wanneer je iemand verdenkt van TBC moeten de volgende stappen worden ondernomen:

• In kaart brengen medische voorgeschiedenis

  • TBC exposure/infectie/ziekte in de voorgeschiedenis

  • Eerdere behandeling voor TBC

  • Risicofactoren voor TBC

    • Demografisch

    • Medisch

• Lichamelijk onderzoek

• Mantoux test of andere

• Röntgenfoto

• Bacteriologisch of histologisch onderzoek

Vaccinatie

Vroeger en nu nog in sommige landen werd er tegen TBC gevaccineerd met het BCG-vaccin. Dit wordt nu niet meer gedaan omdat er weinig evidence is dat het echt beschermt tegen TBC. Het werkt vooral om TBC-meningitis bij jonge kinderen te voorkomen. Er kleeft ook een groot nadeel aan, namelijk het positief worden van de Mantoux test. Hierdoor kan deze test niet meer worden gebruikt om de blootstelling aan het virus te testen. . Om deze redenen wordt de vaccinatie in Nederland niet gegeven.

Pathofysiologie

De verwekker van TBC is vaak Mycobacterium tuberculosis, maar er zijn ook andere mycobacteriën die een soortgelijk ziektebeeld geven, namelijk Mycobacterium microti, bovis (in koemelk), africanum en canetti. De overdracht vindt plaats door aanhoesten en inhalatie.

M. tuberculosis stimuleert macrofagen door aan Toll-like receptor 2 en 4 te binden. Deze herkennen de bacterie en er volgt fagocytose. De macrofaag presenteert een deel van de bacterie en zorgt voor respons van T helper 1 cellen. T helper 1 cellen zorgen voor de secretie van TNF en INF gamma. Onder invloed van INF gamma worden macrofagen giant cells en epitheloid cells, er ontstaan granulomateuze laesies. In het midden wordt het granuloom hypoxisch en er ontstaat centrale necrose.

Ongeveer 95% van de mensen kan de infectie zelf beheersen met de cellulaire afweer; het enige wat ze eraan overhouden is een postieve Mantoux. Als later het immuunsysteem verzwakt is (door ouder worden, prednisongebruik, diabetes, HIV, chemotherapie, etc.) kan de TBC echter reactiveren. De granulomen vallen dan uiteen, waardoor de bacteriën weer vrijkomen en zich gaan vermenigvuldigen. 5% krijgt progressie binnen 2 jaar.

Condities die de kans op reactivatie van de ziekte verhogen zijn:

• HIV infectie

• Middelen misbruik

• Recente infectie

• Diabetes mellitus

• Silicosis

• Langdurige therapie met corticosteroïden

• Andere immuunsuppresieve therapie

• Maligniteiten in het hoofd-hals gebied

• Hematologische en reticulo-endotheliale ziekten

• Nierfalen

• Intestinale bypass of gastrectomie

• Chronische malabsorptie syndromen

• Laag lichaamsgewicht

Diagnostiek

• X-thorax
  Op een x-thorax zijn verschillende dingen te zien: mediastinale lymfeklier vergroting, consolidatie, obstructie infiltraat, atelectase en holtevorming. Klassiek zie je afwijkingen in de apicale gedeeltes van de longen (hier is minder ventilatie en de bacterie groeit daar dus goed omdat hij anaeroob is. Bij HIV zie je een ongewoon beeld; de longen kunnen soms geheel gedestrueerd zijn.

• Bezinking

Actieve TBC gaat bijna altijd gepaard met een zeer hoge bezinking (kan hoger dan 100 zijn). Als de bezinking maar 10-15 is kun je TBC haast uitsluiten.

• Sputum kweek en ZN-kleuring
  Bij verdenking op TBC neem je sputum af. Hierop wordt een Ziehl-Neelsen kleuring gedaan en het wordt op kweek gezet. Met de ZN-kleuring kun je zuurvaste staven zien. Als je dit ziet dan heeft iemand veel bacteriën bij zich en is diegene erg besmettelijk (open TBC). Kweken duurt lang, want de bacteriën groeien langzaam. De kweek wordt gebruikt om de diagnose met TBC te bevestigen. Tegenwoordig kan de uitslag na 4-14 dagen bekend zijn.

• Mantoux test
  Bij een Mantoux-test wordt een kleine hoeveelheid gezuiverde antigenen, PPD (purified protein derivate) onder de huid gespoten. Als iemand besmet is met TBC dan ontstaat er een type IV overgevoeligheidsreactie, wat te zien is als een rode zwelling op de plek van de injectie. De Mantoux is pas 6-8 weken na besmetting positief, want het opbouwen van zo’n reactie kost tijd. De test wordt na 48-72 uur afgelezen. De test is positief bij:

• ≥10 mm: recente terugkeer uit endemisch gebied, IV drugsgebruikers, bewoners en werknemers in high-risk instellingen, mycobacteriologisch laboratorium personeel, patiënten met klinische verschijnselen, kinderen jonger dan 4 jaar en kinderen en adolescenten die in contact zijn met een volwassenen in een hoog risico categorie.

• ≥5 mm: HIV patiënten, recent contact met een TBC geval, personen met fibrotische afwijkingen op de röntgenfoto, bekende eerdere TBC infectie, patiënten met een orgaantransplantatie en andere immuungecomprommiteerde patiënten.

• IGRA

IGRA staat voor interferon gamma release assay. Hierbij breng je bloed van de patiënt (en dus eventuele memory T-cellen) in contact met de mycobacterie. Als iemand TBC heeft gaan de T-cellen in reactie hierop interferon gamma produceren. Er zijn 2 soorten IGRA’s: Quantiferon en Elispot.

Een bloedkweek zou je kunnen doen, maar deze is vaak negatief, omdat de bacterie intracellulair is en er weinig in de bloedbaan zitten.

Beloop

12 weken (6-8 volgens de boeken) na besmetting wordt de Mantoux-test (type IV-overgevoeligheidsreactie) positief. De primaire infectie zit in de longen. Dit kan mild zijn. Het grootste gedeelte van de besmette mensen geneest in 6 maanden, ongeveer 5% krijgt later dan 2 jaar een reactivatie, ongeveer 5% krijgt binnen 2 jaar reactivatie en als patiënten HIV hebben en de cellulaire afweer afneemt gaat het nog sneller. Factoren die de afweer doen verminderen (ouder worden, corticosteroïden, immunosuppressiva, diabetes mellitus, kanker, ondervoeding) kunnen tot een reactivatie van TBC leiden. Ook reinfectie kan leiden tot reactivatie. Je ziet vooral reactivatie bij oudere mannen.

Mensen die er niet ziek van worden hebben de infectie ‘contained’ in een granuloom. Deze bevat centraal necrose met daaromheen reuscellen (macrofagen en T-cellen).

Vormen van TBC en symptomen

• Primaire TBC: zit in de longen, geeft meestal een mild ziektebeeld, vaak gaan mensen hiervoor niet naar de huisarts.

• Latente TBC: 90% van de bacteriën wordt gevangen in granulomen; geen symptomen.

• Reactivatie TBC: hier kun je uiteenlopende symptomen van hebben, afhankelijk van waar het zit:

• Pulmonale TBC: aanhoudende productieve hoest > 3 weken, met soms pijn op de borst (door pleuritis) en bloed ophoesten, pneumonie, lokale klieren.

• Extrapulmonale TBC: bijvoorbeeld in de wervels (Pottse gibbus), de hersenen (meestal basaal, geeft uitval hersenzenuwen), lymfeklieren en nieren.

• Systemische symptomen: koorts, koude rillingen, nachtzweten, gewichtsverlies, anorexie, vermoeidheid.

• Milliaire TBC: de bacteriën uit de longen verspreiden lymfohematogeen; geeft een sepsisbeeld. Moet in minstens 2 organen zitten. Multipele haarden in de longen.

• Tuberculeuze meningitis: gevaarlijk, hier gaan mensen dood aan.

Men spreekt echt van de ziekte TBC wanneer er klinische en of radiologische verschijnselen zijn.

Therapie

Bij een latente TBC kun je ervoor kiezen om afwachtend te zijn (maar ook alert op symptomen) of om te behandelen met 6 maanden INH(isoniazide)-profylaxe. Bij mensen onder de 40 wordt dit vaak wel gedaan omdat de toxiciteit van het middel dan wel opweegt tegen het verlagen van het risico op reactivatie. Bij mensen boven de 40 is het risico op een hepatitis groter.

Bij een actieve TBC worden in eerste instantie 4 middelen gegeven

• Ethambutol/streptomycine (totdat meer bekend is over de resistentie)

• Pyrazinamide (2 maanden, om extracellulaire bactriën te doden)

• Rifampicine (intracellulair werkzaam, 6 maanden)

• Isoniazide (intracellulair werkzaam, 6 maanden)

Als de bacterie gevoelig blijkt voor rifampicine en isoniazide stop je met ethambutol (bijwerking: kan kleuren zien verminderen). Na 2 maanden wordt ook pyrazinamide gestopt omdat dit alleen tegen de extracellulaire bacteriën werkt. Een bijwerking van rifampicine is dat de lichaamsvloeistoffen oranje verkleuren (dus ook je contactlenzen) en dat de anticonceptiepil in combinatie hiermee niet meer werkt.

Werkgroep 2

Casus 3

21-jarige mannelijke student met blanco voorgeschiedenis. Sinds vanochtend last van hoofdpijn en misselijkheid. Daarnaast temperatuur van 39.5 C.

1. Ga na welke aanvullende vragen u de huisgenoot gaat stellen en leg uit waarom. Wat zijn de alarmsymptomen in deze casus?

• Andere aanwezige klachten  geven een indruk van de mogelijke oorzaak

  • Buikpijn, diarree (oorzaak in de tractus digestivus)

  • Misselijkheid en braken (oorzaak in de tractus digestivus of het centraal zenuwstelsel)

  • Hoesten, dyspnoe (oorzaak in de tractus respiratorius)

  • Keelpijn, oorpijn (oorzaak in het KNO gebied)

  • Mictieklachten (oorzaak in de tractus urogenitalis)

  • Huiduitslag

• Koude rillingen en nachtzweten  geven een indruk van de mate van ziekzijn

• Hoe is het beloop geweest  bij een snelle achteruitgang ben je meer op je hoede

• Bewustzijn  bij sufheid ben je meer op je hoede

• Recent verblijf in het buitenland

• Medicatie/drugs/alcohol gebruik

Alarmsymptomen voor meningitis:

• Gedaald bewustzijn

• Convulsies

• Petechiën

• Lichtschuwheid

Klassieke klinische symptomen zijn:

• braken

• nekstijfheid

• koorts

Bij de visite vallen de volgende dingen op: zieke jonge man met een licht gedaald bewustzijn, houdt zijn ogen gesloten, ademt rustig, pols 90/min, geen huidafwijkingen, over de longen geen bijzonderheden, kan kin niet op de borst krijgen, draaien van het hoofd naar links en rechts is wel goed mogelijk. Strekken van het in de heup en knie gebogen been is ook niet goed mogelijk.

2. Leg uit welke symptomen voor en welke tegen nekstijfheid pleiten en welke symptomen voor en welke tegen een stijve nek.

Nekstijfheid wil zeggen dat de patiënt de kin niet op de borst kan leggen. Cervicale flexie is de enige beweging die beperkt en pijnlijk is. Strekken van de knie bij een gebogen heup en knie is ook niet goed mogelijk. Bij een stijve nek is er sprake van een myogeen probleem en zijn alle bewegingen in de nek beperkt en pijnlijk. Nekstijdheid is weinig sensitief, maar wel specifiek voor meningitis. Bij het ontrbreken van nekstijfheid kun je menigitis dus niet uitsluiten.

3. Verklaar de symptomen van nekstijfheid en leg uit wat de pathofysiologische mechanisme zijn.

Bacteriën in de liquor stimuleren astrocyten, endotheel en macrofagen tot afgifte van pro-inflammatoire mediatoren en cytokines. Dit leidt tot instroom van neutrofielen en lekkage van serumeiwiten naar het subarachnoïdale compartiment. Het celmetabolisme veranderd waardoor de lactaat concentratie stijgt in de liquor. De druk in de liquor wordt verhoogd en bij drukverhogende momenten, zoals de kin op de borst leggen, geeft dan extra pijn. De lokale pro-inflammatoire respons veroorzaakt de klinische symptomen.

4. Beredeneer bij welke patiënten nekstijfheid kan ontbreken bij bacteriële meningitis

Bij neonaten, bejaarden en mensen in coma.

5. Beredeneer of er bij Hans sprake kan zijn van SIRS

Er is sprake van SIRS wanneer minstens twee van de volgende criteria positief zijn

• temperatuur onder 36°C of boven de 38°C

• hartfrequentie boven 90 per minuut

• ademhalingsfrequentie boven 20 per minuut

• leuko’s onder de 4 of boven de 12x109 /L

SIRS kan worden veroorzaakt door infectie, maar ook door bijvoorbeeld trauma of ischemie. Het geeft een indruk over hoe ziek iemand is, Sepsis is SIRS door een infectie. Bij ernstige sepsis is sprake van verminderde weefselpersfusie. Er zijn dan tekenen van orgaanschade, bijvoorbeeld nierinsufficiënte (minder plassen), hypoperfusie hersenen (gedaald bewustzijn), etc. Bij septische shock is er sprake van een blijvende ernstige sepsis met blijvende lage bloeddruk ondanks ondersteuning. Severe sepsis wordt gekenmerkt door multiorgaanfalen.

Verdenking op meningitis. Per ambulance naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis.

6. Welke behandeling zou u al kunnen stellen? Beargumenteer de voor en nadelen van zo’n behandeling. Ga na of er omstandigheden kunnen zijn waarin de handelswijze anders zou moeten zijn. Zo ja, welke?

Een meningitis moet zo snel mogelijk behandeld worden. Wanneer je binnen een uur in het ziekenhuis kan zijn is het nadeel van vertroebeling van de kweekresultaten groter dan het voordeel van vroeg behandelen. Je wil dan het liefst eerst een kweek afnemen voordat je start met antibiotica. Wanneer het transport langer gaat duren, of wanneer er sprake is van een meningokokkensepsis, wordt direct behandeld met intraveneuze antibiotica: eenmalige gift benzylpenicilline.

7. Beschrijf de aanvullende onderzoeken die moeten worden ingezet en geef de volgorde aan waarin deze moeten worden uitgevoerd.

Aanvullend onderzoek

• lab – BSE, CRP, leuko diff, elektrolyten, nierfunctie en leverfunctie. Dient ook ter referentie voor de liquorkweek.

• bloedkweek

• lumbaalpunctie:

• CT-hersenen bij hoge intracraniële druk, focale neurologische verschijnselen of verdenking op abces. Dit doe je om te kijken of je wel een lumbaalpunctie mag doen. Antibiotica wordt echter hiervoor gegeven om tijd te winnen.

8. Hoe ziet normale liquor cerebrospinalis eruit? Noem de bepalingen die u kunt aanvragen in de liquor. Vertel iets over de betrouwbaarheid van een grampreparaat in de liquor. Is het een zinvol onderzoek?

Normale liquor heeft een helder aspect. Het is in principe kleurloos. Bij een bacteriële meningitis kan het troebel zijn. Bij een virale menigitis is hier meestal geen sprake van. Naast de kleur let je op de druk van de liquor bij het aanprikken.

Bepalingen die je in de liquor kunt aanvragen:

• Celtelling (aantal leukocyten, aantal neutrofielen) Bij >3000 leukocyten wordt er een bacteriële menigitis waarschijnlijk.

• Glucose (verlaagd bij bacteriële meningitis, want bacteriën en leukocyten eten het op),

• Eiwit

• Grampreparaat

• Kweek/PCR

In 80% van de gevallen kan er een ziekte verwekker uit de liquor gekweekt worden, dit is 100% specifiek.

Met een directe microscopische beoordeling na kleuring (grampreparaat) kunnen bacteriën en schimmels snel worden aangetoond. Er worden kleuringen gedaan voor de celwand. Ookal zijn de bacterién dood, je kunt ze dus alsnog vinden. Er kan ook onderscheid worden gemaakt tussen gram positieve en gram negatieve bacteriën. De sensitiviteit van de methode is afhankelijk van de ziekteverwekker en de microscopist 60-90%. Bacteriekweken en/of PCR is daarom onmisbaar.

9. Wat zijn de contra-indicaties voor het verrichten van een liquor punctie?

Contra-indicaties voor lumbaalpunctie

• Lage bloeddruk (i.v.m. post LP hypotensie)

• Stollingsstoornissen, DIS (diffuse intravasale stolling) bij meningokokkensepsis, gebruik antistolling: INR moet <1,7 zijn anders kan er een epidurale bloeding ontstaan

• Verhoogde intracraniële druk. Aanwijzingen hiervoor zijn:

• Shock

• Papiloedeem

• Comateuze patiënt

• Focale neurologische verschijnselen

• Focaal insult

• Ernstige lumbale huidinfecties

Wanneer er een liquor punctie gedaan wordt bij een patiënt met een verhoogde intracraniële druk kan er inklemming ontstaan.

10. Hoe kunt u bacteriële van virale meningitis onderscheiden?

Laboratorium tests op bloed en liquor geven dikwijls een aanwijzing of de meningitis van bacteriële of virale oorsprong is. Echter er is geen enkele parameter doe een bacteriële of virale oorzaak geheel uitsluit. Hiervoor is een kweek en/of PCR nodig.

11. Welke verwekkers liggen het meest voor de hand?

Voornaamste verwekkers van bacteriële meningitis:

• Bij kleine kinderen denk je aan N. meningitidis, S. pneumoniae. Je kunt hierbij ook denken aan grope B streptokokken en E.coli.

• Bij adolescenten/volwassenen denk je in eerste instantie aan S. pneumoniae, maar toch moet je N. meningitidis altijd in je achterhoofd houden. Ook moet je denken aan H. influenzae.

• Bij ouderen denk je aan S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis en L. monocytogenes.

12. Welke patiënten hebben een verhoogd risico op het krijgen van meningitis?

• Baby’s en bejaarden

• Lumbaaldrain

• Immuundeficiëntie

• Schedeltrauma

• Jonge kinderen

• Mensen met een cochleair implantaat

• Na een neurochirurgische ingreep

• Mensen met chronische otitis media (doorbraak door mastoïd)

• Hyposplenie of afunctionele asplenie (meningokokken en streptokokken meningitis)

Onderscheid tussen primaire of secundaire meningitis, Dit onderscheid is ook van belang voor het beleid. Bij een secundaire meningitis komen huidbacteriën (s. aureus en s. epidermis) en ziekenhuisbacteriën.

13. Noem de meest voorkomende verwekkers bij virale meningitis. Beschrijf de epidemiologie van deze verwekkers. Beschrijf ook de verschillen in verwekkers en epidemiologie bij kinderen en volwassenen.

Virale meningitis wordt meestal veroorzaakt door het enterovirus (80% van de gevallen) of HSV. Infecties met enterovirussen verlopen meestal mild (behalve bij neonaten, voornamelijk prematuren: hierbij kan het zeer ernstig verlopen). Hoewel er medicijnen zijn tegen HSV (aciclovir) is de prognose hiervan toch minder goed; het kan namelijk een ernstige HSV encefalitis veroorzaken.

Andere mogelijke verwekkers van virale meningitis zijn arbovirussen (zoals West Nile virus), HIV en adenovirussen. Bij niet-gevaccineerden kan het ook door een bof-, mazelen- of poliovirus komen.

14. Welke stappen zijn van belang bij de pathogenese van bacteriële meningitis

Het mechanisme wat bacteriën in staat stelt de BHB te passeren is niet geheel bekend. Gedacht wordt dat de bacteriën zich verspreiden via het bloed en de BHB via de plexus choroideus passeren. Hier kan de BHB soms tekort schieten. Hier is echter geen bewijs voor. Meningokokken bevatten pili en buitenmembraaneiwitten (Opa en Opc) die kunnen binden aan endotheelcellen van de bloedhersenbarriere door interactie met respectievelijk MCP en celadhesiemoleculen. Listeria kan via fagocyten overleven. Zij passeren de BHB door de monocyten te gebruiken als een vervoersmiddel (die fungeren als een paard van Troje).

15. Stel dat de liquor uitslag wijst op een bacteriële meningitis. Hoe gaat u Hans behandelen? Wat doet u in het geval van een virale meningitis?

Behandeling is afhankelijk van de leeftijd. Bacteriële meningitis wordt normaal gesproken behandeld met een 3e generatie cefalosporine, zoals ceftriaxon. Ook wordt er altijd een corticosteroïde (dexamethason) gegeven.

Bij ouderen en neonaten geef je er ook amoxicilline (6x daags 2 gram IV) bij, tegen de Listeria monocytogenes.

Bij kinderen maak je onderscheid of iemand gevaccineerd is tegen H. influenzae. Als dat het geval is, dan geef je pentylpenicilline.

Onbehandeld is er een hoge mortaliteit, zo’n 5-20% afhankelijk van de verwekker en conditie van de patiënt. Het is echter goed te behandelen. De letaliteit is bij pasgeborenen het hoogst.

Bij meningitis geef je ook altijd aciclovir, totdat middels PCR bewezen is dat het geen HSV is. Niet-HSV virale meningitis heeft over het algemeen een goede prognose, het gaat vanzelf over en vaak zonder restverschijnselen.

De medicijnen tegen meningitis worden gemiddeld voor 2 weken gegeven.

16. Leg uit waarom bacteriële meningitis een ernstige aandoening is. Beschijf de mogelijke complicaties en maak daarbij onderscheid tussen een bacteriële meningitis en een meningokokken sepsis.

Complicaties bacteriële meningitis

• Epileptische aanvallen

• Permanente neurologische schade:

• Gehoorstoornissen (8%)

• Blindheid

• Spraakverlies

• Gedragsproblemen, leerstoornissen

• Verlamming

• Niet-neurologische complicaties:

• Nierfalen

• Bijnierfalen

• 20% restverschijnselen

Complicaties meningokokkensepsis (1/3 van de gevallen, 2/3 krijgt meningitis).

• Shock met vaak diffuse intravasale stolling (mortaliteit 20-30%) doordat meningokokken razendsnel in de bloedbaan uitgroeien en grote hoeveelheden endotoxine vrijkomen. Nog voordat er enig inflammatoire respons in de subarachnoidale ruimte ontstaat, heeft de patiënt al intravasale stolling.

• Syndroom van Waterhouse-Friderichsen: irreversibele shock in combinatie met hartfalen en bijnierbloedingen

• Respiratoire insufficiëntie

• Hyponatriëmie

• Coma/dood

• Tot 30% van de overlevenden houdt ernstige ischemische restverschijnselen

Gehoorstoornissen bij pneumokok en H. influezae

Pasgeborenen en bejaarden hebben minder vaak hoge koorts. Wel vaker convulsies.

17. Wat is de prognose is het geval van een virale meningitis?

De prognose is in de meetse gevallen goed. De meeste patiënten herstellen volledig. HSV kan ook een encephalitis geven. Dit is geassocieerd met een hoge mortaliteit. Dit heeft dus een slechtere prognose.

18. Beredeneer of het zinvol is om naast of voor het antibioticum een anti-inflammatoir middel toe te dienen.

Corticosteroïden remmen de ontstekingsreactie en hebben een gunstig effect laten zien bij de behandeling van bacteriële meningitis. Bij een pneumokokken meningitis verminderen corticosteroïden het risico op een gecompliceerd beloop. Dexamethason wordt een halfuur voor de antibiotica gegeven. De ontstekingsreactie wordt door antibiotica erger, er ontstaan meer toxische componenten en dexamethason gaat dit tegen.

19. Zoek uit wat de consequenties zijn voor de huisgenoten van Jan in het geval van een bacteriële meningitis. En in het geval van een virale meningits?

Nauwe contacten van een patiënt met meningokokken meningitis kunnen profylactisch rifampicine krijgen, binnen 2 dagen na de eerste ziektedag van de patiënt.

De meningokok is een meldingsplichtige ziekte (bij de GGD).

Gemiddeld 10% van de mensen draagt meningokokken bij zich in de nasofarynx. Dit is afhankelijk van de leeftijd (adolescenten hebben het vaker). Deze mensen zijn vaak asymptomatische dragers maar kunnen de bacterie wel doorgeven. De asymptomatische kolonisatie duurt meestal een aantal maanden en wordt dan door het lichaam geklaard. Meningokokken worden overgedragen via de lucht of door direct contact. Vaak treedt clustering op: veel mensen in dezelfde omgeving krijgen meningitis. Wanneer een gezinslid meningitis heeft is er een sterk verhoogde kans om ook meingitis te krijgen.

Tuberculose

1. Beredeneer wat belangrijk is om aanvullend nog aan de heer Van der Berg te vragen.

• Hoestklachten: droge/productie hoest, sputum, etc.

• Benauwdheid

• Bloed ophoesten

• Pijn op de borst

• Roken

• Nachtzweten

• Koude rillingenen

• In welk periode hoeveel afgevallen

• Waar is de patiënt recent geweest (in het buitenland)

• Maatregelen, adviezen en profylaxe voor reizen naar het buitenland

• Vragen naar risicofactoren voor reactievatie van tuberculose

  • Infectie

  • Gebruik van immunosupressiva

  • HIV (seksueel risicogedrag)

• Vaccinatie voor TBC en andere ziekten

• TBC expositie

• Verder uitvragen buikpijn en diarree (duur, frequentie, beloop, gerelateerd aan eten, aspect bij ontlasting, bloed bij diarree, etc.)

2. Maak met de gegevens die u voor handen heeft een en differentiaal diagnose

• Infectie

  • Viraal: EBV, CMV, HIV

  • Bacterieel:Tuberculose

  • Parasitair: sgistomyasis, malaria, toxoplasmose

• Auto-immuunziekte

• Overig

3. Stel dat u ook wil uitzoeken of de heer Van der Berg TBC heeft. Kunt u een inschatting maken hoe groot deze kans is?

In Nederland wordt TBC met name gezien bij eerste generatie allochtonen. Er is bij deze man wel een gegronde verdenking op TBC op basis van klachten, achtergrond en reisanamnese.

4. Beschijf de kliniek van de verschillende soorten van TBC

De verschillende vormen van TBC zijn

• Primaire TBC: vaak nauwelijks ziek, geneest vanzelf (10%)

• Latente TBC (90%): geen klachten

• Reactivatie: bij verlaagde afweer. Algemene symptomen zijn koorts, afvallen, nachtzweten, etc. Daarnaast zijn de klachten afhankelijk van de lokalisatie:

  • Pulmonale TBC: meest voorkomende manifestatie (80%) productieve hoest langer dan 3 weken, sputumproductie, malaise. Soms wat meer uitgesproken klachten als pijn op de borst en haemoptoë.

  • Extrapulmonale TBC: het zit dan vooral in nieren, klieren en botten. Er is hematogene verspreiding geweest. Lymfeklieren, urogenitaal stelsel, skelet en gewrichten. Hersenen is ernstig. Daarnaast ook huid en abdominaal.

  • Miliaire TBC: ziekte in minimaal 2 organen. sepsisbeeld, de TBC moet in 2 of meer organen zitten

  • Tuberculeuze meningitis

5.Vindt u dat de heer Van der Berg tot een risicogroep behoort om TBC te krijgen? Welke risicogroepen worden onderscheiden, en waarom hebben zij een vergroot risico?

Risicogroepen voor TBC:

• Contacten van TBC-patiënten en TBC-besmette personen

• Asielzoekers en vluchtelingen

• Leger

• Illegalen

• Immigranten uit langen met hoge TBC prevalentie

• Gedetineerden

• Drugsverslaafden

• Dak- en thuislozen

• Reizigers

• Chronisch zieken

• Immuungecompromiteerden

• Mensen die werken in de gezondheidszorg

6. Van welke diagnostiek kunt u gebruik maken om een infectie met M. tuberculosis op te sporen?

7. Beredeneer wat volgens u de beste manier is om er bij deze man achter te komen of hij TBC heeft. Leg uit wat er gebeurt als u een Mantoux zet of een IGRA laat bepalen.

• Sputumkweek en Ziehl-Neelsenkleuring (kweek duurt erg lang door langzame groei van de bacterie)

• PCR

• Mantoux: er wordt een kleine hoeveelheid antigenen onder de huid gespoten. Als iemand besmet is met TBC onstaat een type IV overgevoeligheidsreactie. Dit is een T-celgemedieerde (cellulaire) reactie. Dit veroorzaakt een rode zwelling op de plek van injectie. Als deze groter is dan 10 mm is de test positief.

• IGRA (alleen als de mantoux positief is): in vitro wordt bloed van de patiënt in contact gebracht met antigenen. Als antigeen bindt aan de T-celreceptor gaan de T-cellen IFN-gamma produceren. Deze productie wordt gemeten. De test kan ook positief zijn bij een doorgemaakte TBC, maar dan zijn de waarden minder hoog. Je hebt twee soorten testen. Soms heeft pati. ELISPOT: neemt een vast aantal lymfocyten. Andere soort op vol bloed. Kan bij lymfopenie daardoor geen goede uitslag geven.

• Eventueel kan nog een biopt nodig zijn, voornamelijk wanneer de manifestatie niet in de longen aanwezig is.

Bij kinderen kan de mantoux fout-negatief zijn omdat het immuunsysteem nog niet helemaal gerijpt is. Sputum en nuchtere maaginhoud controleren op ZN-kleuring op zuurvaste staafjes aan te tonen.

Het nadeel van mantoux is dat het fout-positief kan zijn na vaccinatie voor TBC.

Bij deze man doe je een kweek, een thoraxfoto, IGRA of mantoux test (afhankelijk of deze man gevaccineerd is).

8. Welke afwijkingen kunt u verwachten op een X-thorax van een patiënt met TBC?

Hierop kun je granulomen, mediastinale lymfkliervergroting, holtevorming en pleuritis. Bij miliaire TBD zie je een heel diffuus beeld. Bij deze vorm heeft het lichaam de bacterie namelijk niet ingekapseld. Er ontstaan dus geen granulomen. Dit beeld word onder andere gezien bij patiënten met HIV.

Granulomen vaak bovenin omdat hier meer zuurstof is.

9. Leg uit hoe het afweersysteem reageert op een binnenkomende tubercelbacil

M. tuberculosis komt binnen via inhalatie. Minder dan 10% bereikt de alveoli. Het bindt dan aan toll-like receptors 2 en 4 en wordt zo herkend door macrofagen. Deze fagocyteren de bacterie via de complementreceptor in plaats van de Fc-receptor (ontstekingscascade komt zo niet op gang, de lipiden in de celwand van de bacterie verhinderen dit ook) en presenteren het antigeen, waardoor T-helpercellen geactiveerd worden. Er vindt release plaats van TNF en IFN-gamma. Hierdoor worden weer macrofagen aangetrokken en geactiveerd. Er ontstaan granulomateuze laesies. T-helpercellen activeren ook cytotoxische T-cellen. Die kunnen de bacterie doden, maar ze kunnen hem nooit helemaal klaren; hij blijft aanwezig in macrofagen. De cellulaire immuniteit bepaalt dus het verloop van de ziekte. In de lymfeklieren kan het ook overleven.

10. Welke pathologisch anatomische kenmerken verwacht u in het weefsel dat geïnfecteerd is met M. tuberculosis?

Granulomen

11. Als de heer Van den Berg inderdaad TBC zou hebben, hoe zou u hem dan behandelen?

2/3 van de patiënten met actieve tuberculose gaat dood zonder behandeling.

De behandeling bestaat uit een combinatietherapie van de volgende middelen:

• INH/isoniazide (6 maanden, tegen intracellulaire bacteriën)

• Rifampicine (6 maanden, tegen intracellulaire bacteriën)

• Pyrazinamide (2 maanden, om de extracellulaire bacteriën op te ruimen)

• Ethambutol of streptomycine (tot meer bekend is over resistentie. Er bestaan stammen die resistent zijn voor isoniazide en rifampicine)

Met deze behandeling klaar je het bijna helemaal, maar het blijft altijd in een paar macrofagen zitten. Zelfs na deze behandeling kan het nog reactiveren, maar alleen bij een ernstige immuundeficiëntie.

Soms ook DOT: controle therapietrouwheid

12. Vindt u het nodig om de patiënten in de nauwe omgeving van de heer Van der Berg te onderzoeken/

Directe contacten van de patiënt laat je ook onderzoeken middels een mantoux en een X-thorax. Dit wordt gedaan door de GGD. Alleen bij een patiënt met open tuberculose (TBC). Besmetting gaat via aerosolen. Mate van infectiviteit hangt af van frequentie van hoesten, hoeveelheid virus, etc.

13. Leg uit of het mogelijk is om ziekteverschijnselen van TBC te voorkomen. Hoe? Wat zijn voor en nadelen?

Bij latente TBC kun je antibioticaprofylaxe geven. Je geeft dan 6 maanden INH. Bij mensen onder de 40 wordt dit vaak wel gedaan, maar boven de 40 is men voorzichtiger vanwege het risico op hepatitis en neurotoxiciteit.

Vaccinatie (BCG-vaccin). De effectiviteit wisselt nogal. Gedacht wordt dat dit alleen effectief is bij jonge kinderen om een m

14. Beredeneer of de klinische verschijnselen van de heer Van de Berg bij HIV kunnen passen. Hoe zou u een HIV infectie kunnen aantonen? En bij 6 maanden oude dochter Zoë?

TBC komt vaak voor in combinatie met HIV. HIV-antistoffen kun je aantonen met een ELISA. Bij baby’s kan dit niet, want die kunnen nog IgG van de moeder hebben. Positieve test weet je niet of het van de moeder of van het kind is. Voordat alle antistoffen van de moeder zijn verdwenen is de baby 1,5 jaar oud.

Via PCR meet je de virale load. Verder kun je het aantal CD4+ cellen meten, maar dit is pas sterk verminderd als er sprake is van actieve aids.

Er is ook een HIV-combotest: hierbij wordt het P24 antigen en antistoffen aangetoond.

15. Als de heer Van de Berg geïnfecteerd blijkt te zijn met HIV, zou u hem dan behandelen? Geef aan welke factoren van belang zijn voor eventuele behadeling. Hoe zou u hem gaan behandelen?

De kliniek van een HIV infectie:

- Acute infectie: klinische symptomen ontstaan bij 80-90% van de personen. Beginnen 2-4 weken na infectie en lijken op griep. Vaak koorts, faryngitis, lymfadenopathie, spier- en gewrichtspijn, moeheid, gewichtsverlies, darmklachten.

- Asymptomatische fase: T-cellen zijn weer hersteld. Algemene klachten zijn moeheid, nachtzweten, lymfadenopathie, huidklachten, etc.

- Symptomatische fase: CD4+-cellen dalen onder de 200/mm3 en opportunistische infecties treden op.

Als iemand TBC en HIV heeft worden beide ziekten behandeld. Tegen HIV geef je HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy), of tegenwoordig cART (combined anti-retroviral therapy) ook een combinatietherapie. De grens voor behandelen is <500 CD4+ cellen per µl. Het doel is virologische suppressie: de virale load moet onder de 50 kopieen per ml worden gehouden.

College 7: Herhaling immunologie, T-cellen

Vergelijking B- en T-lymfocyten

Zowel de B- als de T-lymfocyten komen uit het beenmerg. Ze worden beiden geproduceerd uit de lymfoïde progenitorcel. De voorlopers van de T-lymfocyten gaan echter naar de thymus, waar thymale selectie plaatsvindt. Daarna gaan T-cellen naar secundaire lymfoide organen zoals de milt, lymfeknopen en tonsillen via de circulatie. De naïeve T-cellen herkennen deze secundaire lymfoïde organen aan de hand van high endothelial venules (HEV).

De T-celreceptor lijkt op een B-celreceptor (oftewel antilichaam, op het celmembraan), maar de T-celreceptor blijft altijd op het oppervlak zitten en wordt nooit uitgescheiden. De T-cel receptor is wel een stuk kleiner.

T-cellen herkennen lineaire stukjes van antigenen, dus niet zoals B-cellen de 3D-vorm herkennen. Voor T-cellen moet een antigeen gepresenteerd worden op MHC-moleculen. De T-celreceptoren kunnen het antigeen dan herkennen, deze interactie wordt versterkt door de coreceptoren. CD4 is de coreceptor op T-helpercellen, CD8 is dat voor de cytotoxische cellen.

T-lymfocyten

Er zijn verschillende typen T lymfocyten:

• T-helper cel: CD4+, immuun regulator. Zorgt voor de activatie van nieuwe B-cellen, CD8+ cellen en macrofagen. Stuurt daarnaast de lokale inflammatie. Er zijn verschillende typen:

  • TH 1: betrokken bij activeren macrofagen en CD8 cellen. Maken INF-alfa

  • TH 2: stimuleren van B-cellen om IgG te maken

  • Meer varianten bekend: ze komen allemaal van dezelfde naïeve T-cel af. Deze cel moet ergens kiezen welke T-helper cel hij wordt. In deze keuze wordt hij begeleid door de dendritische cel. Als hij deze keuze maakt, wordt een specifieke transcriptiefactor up gereguleerd. Deze is belangrijk bij het aanzwengelen van het eigen cytokine productie profiel. Daarnaast verzorgt het ook een negatieve feedback op overige signaalroutes. Als de transcriptiefactor eenmaal tot expresie komt, wordt dit niet meer gewijzigd

    • TH 17 cellen: neurtofiel informatie

    • T-regulatoire cellen: inhiberende T-helper cellen

• Cytotoxische T-cel: CD8+, immuun effector. Dood de geïnfecteerde cellen.

T-helpercellen herkennen antigeen gepresenteerd op MHC klasse II. Dit komt alleen voor op antigeen presenterende cellen: dendritische cellen, macrofagen en B-lymfocyten. MHC II moleculen presenteren antigeen dat uit het extracellulaire milieu komt en in een blaasje in de cel wordt opgenomen.

Cytotoxische T-cellen herkennen antigeen dat gepresenteerd is op MHC klasse I moleculen. Dit zit op alle kerndragende cellen. MHC I moleculen presenteren antigeen dat uit het cytosol van de cel komt (zoals een virus in een cel).

Activatie van een naïeve T-cel bestaat uit 3 signalen:

- Signaal 1: de T-celreceptor herkent een lichaamsvreemde structuur

- Signaal 2: er is co-stimulatie nodig via co-receptoren. Dit zorgt voor een beveiliging die ervoor zorgt dat er alleen een reactie op gang komt in de context van een ontsteking. Bij een ontsteking zullen CD80/CD86 worden opgereguleerd op de dendritische cel. Deze zorgen voor de costimulatie via CD28 op de T-cel.

- Signaal 3: de T-helpercel wordt via variabele receptoren voor cytokines en oppervlakte receptoren op dendritische cellen gestimuleerd om zich te ontwikkelen tot T-helper 1 cel of T-helper 2 cel of andere variant. De dendritische cel stuurt de T-cel op deze manier in zijn ontwikkeling. Ook de cytotoxische T-cel heeft een derde signaal nodig, voordat het een effector wordt. Dit signaal wordt gegeven door de CD4+ cel.

Presentatie op MHC klasse I

Dit is de endogene pathway. Een virus dat in het cytoplasma van de cel zit wordt in een proteasoom opgenomen en daar gedegradeerd. De deeltjes worden getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) door het TAP (transport associated protein). In het ER bevinden zich lege MHC klasse I moleculen. Hier komt een antigeen op te zitten. Dit complex wordt naar het celoppervlak getransporteerd.

MHC klasse I kan virale peptiden, maar dus ook self-peptiden presenteren. Er bevinden zich geen lege MHC’s I op het celoppervlak.

Presentatie op MHC klasse II

Dit is de exogene pathway. Een micro-organisme wordt door middel van fagocytose opgenomen in de cel en in een endosoom in stukjes gebroken. Zo’n endosoom komt samen met MHC II moleculen die al klaar liggen in blaasjes. Ze fuseren en het complex wordt dan samen naar het oppervlak ge transporteerd. Als het MHC II nog leeg is ligt er een eiwit bij, een “invariant chain”, anders zou het instabiel zijn.

Dendritische cellen kunnen exogeen antigeen ook actief opnemen en naar het cytosol pompen en op MHCI zetten: cross-presentation. Op deze manier activeren ze CTL’s. Dit mechanisme is essentieel voor immuniteit tegen virussen. De denritisch cel kan zo effectief een CD8 respons opwekken, ook als hij niet geïnfecteerd is door het virus.

Soorten T-helper cellen

Er zijn 3 types van T-helpercellen

1. TH0-cellen ofwel naïeve T-cellen, die komen uit de thymus maar hebben hun specifieke antigeen nog niet gezien. Afhankelijk van het type antigeen differentiëren ze naar TH1- of TH2-cellen.

2. TH1-cellen, deze hebben wel hun antigeen gezien en zijn vooral betrokken bij de cellulaire componenten (cytotoxische T-cellen) van de immuunrespons. Deze cellen hebben ook een stimulerende werking op macrofagen, zodat deze meer antigeen presenteren (positieve feedback). Ze produceren vooral IFN-γ.

3. TH2-cellen, deze hebben ook hun antigeen gezien en zijn vooral betrokken bij de B-celrespons. Deze activeren de B-cellen ook om weer antigeen te presenteren (positieve feedback). Ze produceren IL-4 en IL-5 en stimuleren ook mestcellen.

De T-helpercellen versterken hun eigen pad.

Er zijn 2 types van cytotoxische T-cellen

• Naïeve CTL’s

• Effector CTL’s:

De TH1 en TH2 subsets versterken zichzelf en inhiberen de activatie van elkaar, met behulp van o.a. cytokines: als een TH0-cel een TH1-cel wordt, zorgt die TH1-cel ervoor dat meer naïeve T-cellen TH1-cellen gaan worden. Dit werkt hetzelfde bij TH2-cellen.

Activatie van B-lymfocyten door TH2-cel-hulp

• Een B-cel herkent een antigeen met zijn B-cel-receptor (membraangebonden antilichaam).

• Het antigeen wordt geïnternaliseerd, afgebroken en gepresenteerd op MHC klasse II.

• De B-cel krijgt ook B7-moleculen op zijn oppervlak.

• Als een T-helpercel het antigeen herkent op de B-cel dan bindt hij daaraan. Er komt daarbij ook een signaal van het B7-molecuul dat aan CD28 op de T-cel bindt.

• In reactie op deze signalen brengt de T-helpercel CD40-ligand op zijn oppervlak.

• Dit kan weer interacteren met CD40 op de B-cel, waardoor de B-cel een stimulatoir signaal krijgt.

• De B-cel gaat hierop receptoren op zijn oppervlak brengen voor cytokines die de T-helpercel produceert. Deze cytokinen zorgen voor proliferatie van de B-cel en het verschijnen van antilichamen op het oppervlak en uit de cel.

• Er is dus een soort veiligheid ingebouwd: er zijn twee cellen die het antigeen moeten herkennen voor er een reactie op gang komt.

Vorming van een effector CTL door TH1-cel-hulp

• Als een antigeenpresenterende cel een geactiveerde TH1-cel tegenkomt, krijgt hij toestemming om CTL te activeren. De APC is dan ‘licensed’ (dit kan ook zonder TH1-cel, doordat de APC met zijn Toll-like-receptor een microbieel product herkent) en gaat antigenen presenteren.

• Als er een naïeve CTL langskomt die het antigeen herkent, dan krijgt hij 2 signalen. Behalve die van het antigeen is er ook nog een costimulatoir signaal van de T-helpercel.

• In reactie op deze signalen zet de CTL cytokinereceptoren op zijn oppervlak, waardoor hij gevoelig wordt voor cytokines die geproduceerd worden door de TH1-cel. Deze cytokines zorgen voor proliferatie van de CTL.

Geheugen CTL’s hebben geen T-helper-cel nodig om actief te worden. Zij gebruiken naast de link met het antigeen ook de link tussen B7 op de antigeenpresenterende cel en het eigen CD28. De geheugen CTL’s produceren zelf voldoende cytokinen en receptoren om z’n eigen stimulering op gang te houden. De B7-CD28 verbinding is niet perse noodzakelijk.

Actie van de CTL

Als een CTL in contact komt met zijn targetcel (door herkenning van antigeen gepresenteerd op MHC klasse I), ontstaat er binnen enkele minuten een breed contactoppervlak. Door deze interactie gaan granules met perforinemoleculen fuseren met de celmembraan, waardoor deze moleculen tussen de CTL en de targetcel terecht komen. Perforinemoleculen zijn monomeren, maar gaan polymeriseren om poriën te vormen in de targetcel. De CTL produceert ook granzymes (proteases). Dit zijn eiwitknippers,die de cel in kunnen diffunderen waardoor apoptose wordt geïnduceerd.

T-celdiversiteit

Antilichamen en T-cel-receptoren hebben een aantal overeenkomsten. Ze hebben allebei variabele en constante delen en de manier waarop de grote diversiteit gecreëerd wordt lijkt op elkaar. De T-celreceptor (TCR) heeft een variabel deel aan de buitenkant en een constant deel dicht bij de cel. De TCR bestaat uit een α-keten en β-keten.

De diversiteit in verschillende T-cellen (107 – 108) ontstaat door

• Random combinatie van een α-keten en β-keten.

• Deze ketens zijn beide ook nog weer gevormd uit verschillende genetische segmenten (α-keten: V + J en β-keten (V + D + J).

• Bij productie van de α-keten, op het moment dat het V-deel aan het J-deel gekoppeld wordt, worden at random nog extra nucleotiden toegevoegd.

• Junctional flexibility: de recombinatie is slordig, er worden foutjes gemaakt. Hierdoor wordt ook weer meer diversiteit gecreëerd.

Bij een T-cel vindt geen somatische hypermutatie plaats, in tegenstelling tot bij B-cellen; als de T-cel eenmaal de thymus uit is wordt er niets meer aan veranderd.

De affiniteit van de T-cel-receptor t.o.v. andere adhesiemoleculen en antilichamen is relatief zwak. Dit is nuttig, want als een T-cel lang gebonden zou zijn aan een antigeen op een antigeenpresenterende cel, dan zou hij niet langs meerdere MHC-moleculen kunnen om meerdere signalen te verzamelen.

MHC-diversiteit

MHC staat voor major histocompatibility complex. HLA staat voor Human Leukocyte Antigen; dit is de naam voor MHC bij mensen.

• HLA klasse 1: op alle kernhoudende lichaamscellen. Zorgen voor herkenning van virus geïnfecteerde cellen of tumorcellen door CD8+ cytotoxische T-cellen

• HLA klasse 2: op antigeen presenterende cellen. Zorgen voor peptide presentatie aan CD4+ T-helper cellen.

Zowel MHC klasse I als MHC klasse II moleculen zijn solide. Beide hebben ze aan de bovenkant een peptide-binding-groove. Afhankelijk van de vorm van deze groeve kunnen bepaalde peptiden gepresenteerd worden. MHC klasse I bindt peptiden bestaande uit 9 aminozuren (de groeve is beiderzijds gesloten). Het bestaat uit enkel eiwit waaraan een microglobuline is gebonden., MHC klasse II bindt aan peptiden van 15 of meer aminozuren (de groeve is beiderzijds open). Het bestaat uit twee eiwitten die met elkaar zijn verbonden.

Het verschil tussen het ontstaan van T-cel-diversiteit en HLA/MHC-diversiteit is dat T-cel-diversiteit binnen een individu ontstaat, terwijl de HLA-diversiteit op populatieniveau ontstaat.

Binnen één individu zijn de MHC-moleculen op alle cellen hetzelfde. De diversiteit bij MHC-moleculen zit vooral in de bindingsgroeve.

MHC klasse I heeft 3 loci (enkelvoud locus), HLA-A, HLA-B en HLA-C. Op deze 3 loci komen zowel het allel van de moeder als van de vader tot expressie (co-dominante expressie). Je hebt dus 6 verschillende MHC-moleculen.

MHC klasse II heeft ook 3 loci, HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR, deze zijn iets complexer van opbouw.

Als je heterozygoot bent op een gen dan ben je dus in het voordeel: je hebt twee keer zoveel soorten, dus ook twee keer zoveel kans dat je een pathogeen kan presenteren op de cel. Het is wel een nadeel bij transplantaties. Bijna iedereen is heterozygoot. Voor HLA-A, -B en –C bestaan respectievelijk 850, 1250 en 110 verschillende allelen.

Bij co-evoluerende pathogenen is het een voordeel dat iedereen zo verschillend is. Bijvoorbeeld HIV muteert heel veel; het kan zich aanpassen aan een individu zodat het niet meer tot expressie komt op de MHC-moleculen. Als het vervolgens wordt doorgegeven moet het virus zich weer helemaal aanpassen aan het volgende individu. Het kan zich dus niet snel verspreiden door de populatie.

Het begrip ‘MHC-polymorfisme” betekent dat er verschillende versies van MHC zijn binnen de populatie, hoe groter de diversiteit hoe beter de verspreiding van pathogenen tegen kan worden gegaan.
Het begrip ‘MHC-polygenie” houdt in dat er meerdere MHC-moleculen tot expressie komen binnen een individu (6 van elke klasse, tenzij je homozygoot bent voor een locus).

MHC-/HLA-moleculen bepalen heel sterk de T-cel-respons, omdat ze niet alle peptiden binden in hun groeve. Ze bepalen dus op welke peptiden ons lichaam gaat reageren. 1 MHC-molecuul kan ongeveer 5% van alle peptiden binden, wat dus betekent dat je met 6 verschillende MHC’s van 1 klasse ongeveer 30% van alle peptiden kan binden.

HLA-geassocieerde-ziekten zijn bijvoorbeeld HIV (HLA-B27 en HLA-B57 zorgt voor extreem goede bescherming, deze mensen kunnen soms zonder medicijnen pas heel laat AIDS krijgen) en auto-immuunziekten. Er werd verwacht dat meer ziektes met HLA geassocieerd zouden zijn. Een verklaring voor auto-immuunziekten is molecular mimicry: er wordt een peptide gepresenteerd dat lijkt op een lichaamseigen peptide, waardoor het immuunsysteem het eigen lichaam gaat aanvallen.

Tolerantie T-lymfocyten

T-cellen worden at random gemaakt. Er is een groot risico dat je dan T-cel-receptoren maakt die je eigen moleculen herkennen en zo een immuunrespons daartegen op gang brengen.

In de thymus vindt het belangrijke proces plaats van tolerantieontwikkeling (tolerantie voor lichaamseigen moleculen dus). Daarna kunnen T-cellen veilig de periferie in.

Dit proces gaat als volgt

• Een cel komt uit het beenmerg naar de thymus.

• Het is dan een “dubbel-negatieve” cel, want het heeft nog geen CD4 en CD8 op zijn oppervlak.

• De cellen worden “dubbel-positief” en hebben dan een TCR en zowel CD4 als CD8 op het oppervlak.

• Positieve selectie vindt plaats van die cellen die je eigen MHC-moleculen herkennen. Alle cellen die dat niet doen gaan dood door “neglect”, dit is ongeveer 90%.

• Negatieve selectie vindt plaats. Alle cellen die je eigen antigenen te goed herkennen worden afgebroken, dit is ongeveer 50%. Er is dan dus nog maar 5% van de T-cellen over, deze worden of CD4-positieve (enkel-positieve) T-helpercellen of CD8-positieve (enkel-positieve) cytotoxische T-cellen. Deze mature cellen kunnen de periferie in.

• Er zijn altijd een paar T-cellen die in de periferie terechtkomen die toch op zelf-antigeen reageren. Echter, er is dan geen B7 op het celoppervlak van de antigeenpresenterende cel, omdat deze zich in “rustige” toestand bevindt (er is geen infectie gaande). Doordat dit signaal ontbreekt wordt de T-cel nooit geactiveerd, maar wordt juist anerg. De cel zal nooit meer ergens op reageren, ook niet als er wel een “onrustige” situatie is inclusief costimulatie. Dit proces is het ontstaan van perifere tolerantie (in vergelijking met het ontstaan van centrale tolerantie door negatieve selectie in de thymus).

College 8: Importziekten

De meest voorkomende doodsoorzaak wereldwijd is hart- en vaatziekten. Hierna komen infectieziekten zoals luchtweginfecties, HIV, diarree, TBC en malaria.

De meest voorkomende reizigersziekten zijn diarree, malaria, luchtweginfecties, hepatitis A, hepatitis B en dengue.

Belangrijk vragen bij iemand die terugkomt uit de tropen met koorts of andere symptomen zijn

• Waar is iemand geweest en wat heeft hij daar precies gedaan (voeding, activiteiten, seksuele contacten enz.)?

• Wanneer is iemand teruggekeerd?

• Hoelang is iemand al ziek?

• Vaccinaties?

• Profylaxe (malaria) genomen? Zo ja, volgens voorschrift en wanneer voor het laatst?

Koorts na een tropenbezoek is malaria tot het tegendeel bewezen is!

Malaria

Malaria komt voor in 90 landen, vooral in de (sub)tropen. Het komt niet voor bij temperaturen onder de 16 of boven de 33 graden, of op grote hoogte. 42% van de wereldbevolking woont in een malarialand. Geschat wordt dat er jaarlijks circa 300 miljoen klinische gevallen zijn. Er zijn jaarlijks 1.1-2.3 miljoen doden. Dit zijn met name kinderen.

In Europa zijn ongeveer 10.000 malaria gevallen per jaar. In Nederland komt het vooral voor bij non-immune reizigers. De kans op infectie is afhankelijk van het reispatroon. Bij verdenking moet men altijd informeren naar controle maatregelen, gestoken door muggen en welk gebied (i.v.m. resistentie).

De stam van de malariaparasieten heet Plasmodium. Er zijn verschillende soorten:

• P. falciparum: dit geeft malaria tropica, de meest ernstige vorm

• P. vivax: dit geeft malaria tertiana (driedaagse koorts; elke 3 dagen ontstaat een koortspiek)

• P. ovale: geeft hetzelfde beeld als P. vivax

• P. malariae: dit geeft malaria quartana (vierdaagse koorts, elke 4 dagen een koortspiek)

• P. knowlesi: dit is een vrij nieuwe soort

De malariamug heet Anopheles Gambia. De vrouwtjes steken op het moment dat ze eitjes willen leggen. Ze steken als de zon onder is.

De levenscyclus van de malariaparasiet in de mens is als volgt:

• De mug injecteert sporozoïeten uit zijn speeksel in de bloedbaan.

• Deze komen in de lever terecht en infecteren de hepatocyten. Er ontstaan leverschizonten waar vermenigvuldiging in plaatsvindt. Dit duurt 7-14 dagen.

• Als deze schizonten openbarsten komen er merozoïeten vrij in de bloedbaan. Deze infecteren de erytrocyten.

• In de erytrocyten vermenigvuldigen ze zich tot 10-15 parasieten in 48 uur. Soms ontstaan wel 50 parasieten.

• Als de erytrocyten scheuren, wat bij de malaria tertiana en quartana respectievelijk om de 3 en 4 dagen gebeurd, ontstaat er een grote ontstekingsreactie met koortspieken. De vrijgekomen merozoïten kunnen weer nieuwe erytrocyten infecteren.

• Soms ontwikkelen zich in de erytrocyten geen merozoïeten maar mannelijke en vrouwelijke gametocyten.

• Deze gametocyten kunnen door een mug worden opgenomen en zich in de mug weer verder ontwikkelen tot sporozoieten. Gametocyten maken je niet ziek en de behandeling grijpt er niet op aan.

• P. vivax en P. ovale kunnen hypnozoieten in de lever vormen, de latente vorm. Deze kunnen hier maanden tot jaren blijven. Dit is de reden dat wanneer mensen stoppen met malariaprofyaxe een maand na terugkeer uit de tropen, alsnog malaria kan ontstaan.

De incubatietijd is gemiddeld 10-14 dagen, maar afhankelijk van de verwekker. P. falciparum heeft een incubateitijd van 7 dagen. P. malariae van enkele weken. Bij besmetting met P. vivax en P. ovale kan een slaapfase optyreden, waardoor de symptomen worden uitgesteld. De symptomen zijn griepachtig: cyclische koorts, hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen, zweten, tachycardie, hypotensie, misselijkheid, braken, diarree. Bij P. falciparum kunnen ook ernstiger symptomen zoals een veranderd bewustzijn, convulsies en orgaanuitval optreden.

In het bloed vind je verschillende afwijkingen:

• Hemolyse (bilirubine stijging, LDH stijging)

• Trombocytopenie

• Hypoglycemie

• Leverenzymafwijkingen; zowel de transaminasen (hepatitisbeeld) als het bilirubine (heel hoog door hemolyse). Ook het LD is hoog.

• Verhoogd serumcreatinine

• Diffuse intravasale stolling

Leukocytose past juist niet bij malaria.

Behalve een bloedbeeld doe je een dikke druppel preparaat: hierbij doe je een druppeltje bloed op een objectglaasje, dit strijk je uit met een ander objectglaasje en vervolgens wordt bekeken onder de microscoop. Er wordt gekeken naar erytrocyten met parasieten er in. Elke soort plasmodium heeft zijn eigen kenmerken. Zo wordt P. falciculum gekenmerkt door zijn verschijning als zegelringen (verdikking met dun ringetje). Het aantal erytrocyten met parasieten bepaalt de ernst van de ziekte. Een parasitemie >5% is ernstig.

De behandeling van malaria bestaat uit antimalariamiddeen, ondersteunende strategieën, opname in het ziekenhuis bij ernstige gevallen en wisseltransfusies bij hele hoge parasitemie. De behandeling is afhankelijk van de ernst van de ziekte:

• Niet ernstig (parasitemie <2%): 3 dagen oraal malarone/riamet/lariam

• Ernstig (parasitemie >5% of parasitemie <5% + braken of andere complicaties): intraveneus artesunaat of kinine.

De meest gebruikte malariamiddelen zijn Mefloquine (lariam) en Malarone (atovaquine/proquinali). Lariam kan ernstige bijwerkingen hebben: het heeft invloed op je psyche. Als je het gebruikt als profylaxe als je naar de tropen gaat, moet je 3 weken van tevoren al beginnen, omdat je een spiegel moet opbouwen in je bloed. Voordeel is wel dat het middel maar 1x per week hoeft te worden genomen. Malarone wordt het meest voorgeschreven, maar dit mag je maar 28 dagen gebruiken. Het moet dagelijks worden ingenomen. Hiermee moet je 7 dagen voor vertrek naar de tropen beginnen. Als je naar de tropen gaat, kun je verder beschermende kleding dragen en insecticide middelen (deet) en een klamboe gebruiken. In de ontwikkelingslanden zelf wordt veel gebruik gemaakt van quinine.

Hoog-risico groepen bij malaria zijn jonge kinderen en zwangeren.

• Jonge kinderen: worden meer blootgesteld aan insectenbeten. Daarnaast kan malaria ernstiger verlopen. Het gebruik van DEET is veilig voor kinderen.

• Zwangeren: infectie met malaria kan ernstige effecten op de moeder en op het kind hebben. De moeder kan ernstig ziek worden. Zij hebben een hoger risico op het krijgen van cerebrale malaria. Daarnaast komt abortus vaker voor. Permethrin en DEET zijn beide veilig voor gebruik bij zwangeren. Ook een Chloroquine kan worden gebruikt bij de behandeling.

Dengue (knokkelkoorts, break bone fever)

Dengue is een virus en behoort tot de flaviridae. De mug die dengue overdraagt is de Aedes Aegypti. Ook hierbij zijn het de vrouwtjes die steken. Deze muggen steken echter ook overdag. Er zijn verschillende serotypen; als je antistoffen hebt tegen een serotype en je wordt vervolgens geïnfecteerd met een ander serotype, kan de infectie veel ernstiger verlopen. Dit is ook het geval als het weer hetzelfde serotype is, maar in veel mindere mate.

De incubatietijd is 5-8 dagen. Het gebied waarin het voorkomt is minder uitgebreid dan bij malaria; het komt vooral voor in tropische gebieden, tussen de twee keerkringen (zuidoost Azië, India, midden en zuid Amerika. Per jaar zijn er 10-100 miljoen gevallen. De mortaliteit is 100.000 per jaar.

De symptomen van deze virale infectie zijn koorts, hoofdpijn, retro-orbitale pijn en spierpijn. Het temperatuurverloop heeft een zadeltype: in het begin is er hoge koorts, dan zakt de koorts af, en vervolgens ontstaat een tweede koortspiek. Bij lichamelijk onderzoek zie je vaak een gegeneraliseerd fijnvlekkig maculopapuleus exantheem (ontstaat pas bij de tweede koortspiek) en gegeneraliseerde lymfadenopathie. Het verloop van de ziekte is meestal goedaardig. De 1e keer kan mild verlopen. De 2e keer dat iemand met dengue geïnfecteerd wordt (als diegene al antistoffen heeft) kan ernstiger verlopen.

De diagnose wordt gesteld op klinische gronden en het aantonen van IgM-antistoffen. Bij een primaire infectie ontstaat eerst IgM en later IgG. Bij een secundaire infectie ontstaat een beetje IgM, maar vooral enorm veel IgG. Dit ontstaat ook sneller. Door de grote hoeveelheid IgG verloopt de infectie vaak ernstiger.

In het lab zijn een leukocytopenie, trombocytopenie te zien met stijging van de infectieparameters en aanwijzingen voor stollingsstoornissen. Een viruskweek en een PCR worden bijna nooit meer gedaan.

Behandeling is symptomatisch, maar patiënten kunnen best ernstig ziek zijn. In dat geval is goede pijnstilling, antipyretica en eventueel extra vocht een optie. Zelden is een opname nodig, maar je moet wel waken voor complicaties.

Als iemand opnieuw met dengue in aanraking komt noemen we dat het DHF-syndroom (Dengue Hemorrhagic Fever). Dit treedt met name op bij mensen in endemisch gebieden. De infectie kan zo heftig zijn dat je er een shock syndroom van krijgt. Het komt met name voor bij kinderen van 3-6 jaar. De symptomen zijn huidbloedingen, neusbloedingen, melaena, hematurie, hypotensie, shock met diffuse intravasale stolling en myocarditis. Mensen kunnen echt verbloeden.

DD hemorrhagische koorts

• • • Dengue

    • Malaria

    • Ebola virus

    • Marburgvirus

    • Lassa koorts

    • Scrub typhus

College 9: Infectieuze bedreigingen

Influenza

Het influenzavirus is een RNA-virus en heeft een gesegmenteerd genoom. Het kan heel makkelijk genen uitwisselen met andere virussen (ook van dieren). Je wordt dus niet immuun, omdat het virus steeds verandert. De directe afweer bestaat uit mucociliair transport, receptorvariatie en IgA.

Gemiddeld bezoeken jaarlijks 200.000 to 400.000 patiënt de huisarts vanwege besmetting met influenza. Daarnaast zijn er gemiddeld 10.000-20.000 ziekenhuisopnames. Er overlijden 2000-4000 patiënten direct of indirect aan influenza.

Influenzavirussen zorgen voor een acute respiratoire infectie met vaak hoge koorts. De infectie beperkt zich tot de trilhaarepitheelcellen, maar geeft systemische verschijnselen. De patiënt heeft 2 tot 6 dagen koorts en herstelt binnen 1 tot 3 weken. Wel kun je nog heel lang moe zijn. In de helft van de gevallen verloopt de infectie subklinisch. Aan de hand van symptomen en verschijnselen is influenza nauwelijks te onderscheiden van andere virussen. De enige symptomen die enigszins kenmerkend zijn: acuut begin en hoge koors (>39 C).

Het influenza virus bevindt zich door de gehele luchtwegen. Er is een groot aantal virussen dat influenza-like ilness veroorzaken.

Complicaties die kunnen voorkomen zijn secundaire bacteriële infecties: vooral otitis media en pneumonie, maar ook acute bronchitis en myocarditis.

Vooral jonge kinderen (0-4 jaar) en 65+ krijgen influenza. Dit omdat bij deze twee groepen de cellulaire afweer niet optimaal is. Vooral kinderen van 0-4 jaar en ouderen kunnen overlijden. Meestal is de doodsoorzaak een pneumonie: virussen wekken een reactie op van neurtofiele granulocyten. Deze granulocyten proberen het virus op te ruimen door fagocytose. Hierbij komen ook schadelijke stoffen vrij. Deze beschadigen het epitheel van de luchtwegen waardoor pneumokokken en andere pathogenen vanuit de oropharynx makkelijker binnendringen.

Een griepepidemie is moeilijk te voorspellen. De zoektermen naar ‘griep’ op google komen precies overeen met de werkelijke epidemiegolven.

Het soort vaccinatie wordt bepaald door een voorspelling te doen op basis van de influenza varianten die voorkwamen op het zuidelijk en oostelijk halfrond.

Influenza kan worden onderverdeeld in type A, B en C. Vooral type A kan epidemieen en pandemieen veroorzaken omdat er meer gastheren voor dit type zijn (zoals vogels). Hierdoor kunnen mensen met varianten worden geïnfecteerd, die zij nog niet zijn tegekomen.

Influenza is een RNA virus. De belangrijkste antigenen zijn de haemagglutinine (16 typen) zorgt voor de hechting aan de cel. Andere belangrijke antigeen in neuramididase (9 subtypen). Belangrijk voor loslating van het virus.

Influenza A kan worden verdeeld in subtypes aan de hand van twee oppervlakte proteïnen: hemagglutinine (H), 16 subtypes en neuraminidase (N), 9 subtypes. Mensen worden traditioneel door H1-3 besmet. De laatste jaren vindt een verschuiving plaats naar andere H-types (H5N1, H7N9).

Als er meerdere subtypen influenza tegelijk voorkomen is dit vervelend. Wanneer iemand met twee typen virussen tegelijk zijn geïnfecteerd kunnen de virussen genetisch materiaal uitwisselen. Er zijn 2 mutatie mogelijkheden van het influenzavirus:

- Antigene drift: het virus wijzigt langzaam van genetische samenstelling om het immuunsysteem van de gastheer te omzeilen. Dit proces vindt jaarlijks plaats.

- Antigene shift: door recombinatie van twee of meer strengen influenza van verschillende gastheren (vogel, varken, mens) ontstaat een heel nieuw virus.

Aviaire influenza vormt een probleem. Deze vorm van influenza komt voor bij vogels. Deze worden er niet ziek van maar trekken over de hele wereld waardoor snelle verspreiding plaatsvindt. Mensen kunnen ook ziek worden door nauw contact met vogels. Omdat wij niet de juiste receptor in onze longen hebben kan het virus niet efficient hechten. Mensen hebben a2-6 glucosidase receptor, dieren hebben a2-3 glucosidase. Alleen bij een hele hoge virusload kan iemand ziek worden (dus via vogelcontact).

De kans dat je overlijdt aan aviaire influenza is 50%. Risicogroepen vormen jonge kinderen <6 maanden, zwangeren en ouderen. Het virus wordt (nog) niet van mens tot mens overgedragen.
Wanneer door een antigene shift een virus ontstaat wat wel van mens tot mens overdraagbaar is, zijn de gevolgen niet te overzien (omdat de mortaliteit ook heel hoog is).

Anti-virale therape

Er zijn twee mogelijkheden:

• M2 remmers: minder belangrijk eiwit in virussen. Wordt niet echt meer gebruikt, omdat er snel resistentie optreedt.

• NA-remmers: neuraminidase voorkomen de verspreiding van het virus. Het verkort de ziekteduur met één dag. Voorkomt verspreiding.

• • Zanamivir: inhalatie

  • Oseltamivir: tablet

Treedt echter ook snel resistentie op. Receptor veranderd snel. Als je het niet goed gebruikt, is er snel resistentie. Vooral wanneer cellulaire afweer niet voldoende in staat is het virus aan te pakken.

Vaccinatie bij:

• personen ouder dan 60 jaar

• volwassenen en kinderen met chronische ziekten (o.a. diabetes mellitus, hart-, long- en nierziekten) en/of immuunstoornissen

• verstandelijk gehandicapten, die in een instituut verblijven en voor personen die veel in aanraking komen met bovengenoemde groepen, zoals medische en verplegende staf.

• Medische- en verpleegkundige staf zorginstellingen

Besmetting afhankelijk van hoeveelheid virus (viral load) en bevattelijkheid.

Zelfstudie 1

a. Inleiding in de infectieziekten

Pathogenen

Verschillende soorten ziekteverwekkers en de eigenschappen waarop ze ingedeeld worden zijn:

• Virussen

  • DNA/RNA-virussen

  • Enkelstrengs of dubbelstrengs genoom

  • Kapsel of geen kapsel

• Bacteriën

  • Vorm (kokken, staven, spirillen, enzovoort)

  • Ligging ten opzichte van elkaar (ketens, trosjes, enzovoort)

  • Samenstelling van de celwand (grampositief of gramnegatief)

  • Appendages (pilim fimbriae, flagellen)

• Schimmels

  • Soort infectie (mycosen, diepe mycosen, enzovoort)

• Parasieten

  • Protozoën, helminthen (wormen) en ectoparasieten

Pathogenese

Een infectie(ziekte) wil zeggen dat de interactie tussen een micro-organisme en een gastheer leidt tot schade of een veranderde fysiologie bij de gastheer. Dit kan symptomen geven maar ook subklinisch verlopen.

Postulaten van Koch

Robert Koch heeft aan het eind van de 19e eeuw criteria opgesteld waaraan moest worden voldaan om te spreken van een bacterie als oorzaak van een bepaalde ziekte. Deze criteria worden de postulaten van Koch genoemd en zijn als volgt:

1. De verwekker moet worden gevonden bij alle patiënten met de desbetreffende infectieziekte, maar niet bij gezonde mensen. De verdeling van de verwekker in of op het lichaam moet overeenkomen met de locatie van waargenomen laesies.

2. De verwekker moet uit materiaal van de patiënt geïsoleerd en buiten het lichaam gekweekt kunnen worden.

3. Als het geïsoleerde micro-organisme ingebracht wordt in een gevoelige diersoort, moet dit weer aanleiding geven tot dezelfde ziekteverschijnselen en weer uit het dier geïsoleerd kunnen worden.

Deze postulaten bleken later niet geheel bruikbaar, omdat sommige ziekteverwekkers niet buiten het lichaam gekweekt kunnen worden. Ook zijn niet altijd proefdiermodellen beschikbaar, of de ziekteverwekker moet op onnatuurlijke wijze in worden gebracht. Het ontstaan van ziekte hangt niet alleen af van de verwekker, maar ook van de manier van besmetting en van gastheerfactoren. Ook wordt niet iedereen die besmet wordt ziek.

Een pathogeen is een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken. Ze worden onderverdeeld in primair pathogenen en opportunisten. Die laatste groep geeft alleen ziekteverschijnselen bij personen met onderliggende ziekten of een verlaagde afweer.

Pathogeniciteit is een term die gebruikt wordt op het niveau van de verschillende soorten micro-organismen. Virulentie is een eigenschap van een bepaalde stam binnen een soort. Het kan kwantitatief worden uitgedrukt in het aantal micro-organismen dat nodig is om de helft ziek te maken (de id-50, infectiedosis 50) of het aantal dat nodig is om de helft te doen overlijden (de ld-50, letale dosis 50).

Het ontstaan van infectieziekten doorloopt verschillende fasen. Eerst vindt besmetting plaats, dan kolonisatie, vervolgens invasie en verspreiding en ten slotte ontstaat een ontstekingsreactie door een immuunrespons van de gastheer. Ziekteverschijnselen treden op door weefselschade door het micro-organisme zelf of de toxinen die het produceert, maar ook de afweerreactie van de gastheer speelt een belangrijke rol.

Besmetting kan plaatsen via verschillende besmettingsbronnen en verschillende transmissieroutes, zoals van mens op mens (bijvoorbeeld via direct contact, aerosolen of bloed-bloedcontact) of besmet drinkwater of voedsel. Dit zijn vormen van horizontale transmissie. Ziekten kunnen ook overgedragen worden van moeder op kind tijdens de zwangerschap of geboorte. Dit heet verticale tranmissie. Ook kunnen infecties van dieren komen (zoönosen), via insecten overgedragen worden, of als sporen in het milieu aanwezig zijn.

Als je besmet wordt hechten de micro-organismen zich vast op een oppervlak van de gastheer; dit heet adherentie. Dit gebeurt met behulp van adhesinen op het oppervlak van de micro-organismen (pili en fimbriae bij bacteriën en capside-eiwitten en glycoproteïnen bij virussen). Als micro-organismen direct in de weefsels terecht komen, zoals bij een trauma, gebruiken ze onder andere fibrinogeen/fibrine, collageen en fibronectine. Na adherentie kunnen ze gaan koloniseren. Micro-organismen zijn vaak specifiek voor bepaalde cellen/organen, dit heet tropisme. Mensen hebben ook een aantal mechanismen om adherentie en kolonisatie tegen te gaan, zoals speeksel, trilharen, maag-, gal- en andere darmsappen en commensalen. In slijm en darmsappen zit lysosym (breekt peptidoglycaan af) en IgA (neutraliseert adhesinen).

Invasie en verspreiding zijn niet altijd nodig om ziekte te veroorzaken; soms is lokale kolonisatie genoeg. De ziekteverschijnselen zijn dan vaak ook lokaal, maar door opname van antigenen of exotoxinen kan het ook systemische verschijnselen geven. Veel pathogenen verspreiden zich lymfohematogeen. Soms kunnen ze de slijmvliezen passeren zonder deze te beschadigen (bijvoorbeeld in de darm door translocatie: de epitheelcellen nemen deeltjes op uit het lumen en verplaatsen deze in vacuolen naar de basale membraan). Pathogenen die intracellulair kunnen overleven, kunnen ook via macrofagen verspreid worden, wanneer deze hen fagocyteren en naar lymfeklieren brengen. Sommige virussen (vooral herpesvirussen) kunnen levenslang als latente infectie aanwezig blijven.

Het immuunsysteem

Aangeboren afweer

De aangeboren afweer werkt snel. Ten eerste zijn er een aantal fysieke barrières als de huid en slijmvliezen, en het lage ijzergehalte in het bloed (veel bacteriën hebben meer nodig). Verder zijn er een aantal oplosbare factoren waar micro-organismen gevoelig voor zijn, namelijk antimicrobiële peptiden, complementfactoren en interferon. Deze kunnen het pathogeen direct uitschakelen. Ook zijn er acute fase eiwitten zoals C-reactive protein die de werking van complement en fagocyten versterken. Activatie van het complementsysteem vindt plaats via een cascade aan eiwitsplitsende reacties en kan optreden door specifieke antimicrobiële antistoffen (klassieke route), directie binding aan complementfactor C3 (alternatieve route) of via mannosebindend lectine (MBL-route).

Behalve oplosbare factoren heeft de aangeboren afweer ook cellen. De belangrijkste zijn granulocyten, macrofagen en dendritische cellen. Dit zijn allemaal fagocyten. Als PRR’s (pattern recognition receptors) op deze cellen binden aan PAMP’s (pathogen-associated molecular patterns) op de micro-organismen, worden ze geactiveerd. Toll-like receptors zijn een belangrijke soort PRR’s. Deze kunnen zowel intra- als etracellulaire PAMP’s binden. Activatie zorgt voor release van cytokinen en chemokinen en een verhoogde expressie van MHC-2 en costimulatoren. Fagocytose is het belangrijkste proces van de aangeboren afweer. Het wordt bevorderd door opsonisatie (door antistoffen of complementfactoren). Eosinofielen kunnen fagocyteren maar zijn beter in het uitschakelen van grote micro-organismen als parasieten; hier gaan ze omheen zitten, hechten zich vast en stoten hun toxische eiwitten en radicalen uit.

Bij een effectieve ontstekingsreactie worden cellen en oplosbare factoren uit de bloedbaan aangetrokken naar de plaats van ontsteking. Hierdoor ontstaan de klassieke symptomen van ontsteking: zwelling (tumor), roodheid door vasodilatatie (rubor), verhoogde temperatuur (calor), pijn (dolor) en verlies van functie (functio laesia).. Deze symptomen ontstaan dus vooral door de afweerreactie. Micro-organismen kunnen zelf ook bijdragen aan de schade door cellysis door intracellulaire vermeerdering, endo- en exotoxinen, en het uitscheiden van enzymen en metabolieten.

Welke cellen vooral geactiveerd worden ligt aan de verwekker: bij acute ontstekingen zijn het de polymorfkernige neutrofielen, bij virussen de natural killer cellen en bij wormen de eosinofielen. Activatie van macrofagen en monocyten zorgt voor de release van onder andere TNF en IL-1; bij een bepaalde spiegel in het bloed zorgen deze voor een verhoogde prostaglandine-E2-productie in de hypothalamus. Dit heeft invloed op het thermoregulatiecentrum, hierdoor ontstaat dus koorts. Producten van de ontstekingsreactie kunnen de ziekte ook verergeren: door hoge concentraties cytokinen en TNF kan bijvoorbeeld diffuse intravasale stolling ontstaan. Leukocyten beschadigen de vaatwand nog meer, waardoor hij doorlaatbaarder wordt, de weerstand verlaagt en shok kan ontstaan. Bij een acute ontstekingsreactie kan ook pus worden gevormd. Dit bestaat uit dode cellen, granulocyten een serumfactoren. Grote collecties pus in weefsels of lichaamsholten heten abcessen of empyemen. Bij een chronische ontstekingsreactie kunnen granulomen ontstaan.

Verworven afweer

De verworven afweer werkt nauw samen met de aangeboren afweer, maar werkt langzamer en ontstaat later in het ziekteproces. Herkenning van antigenen vindt plaats via B- en T-celreceptoren (BCR en TCR). Dendritische cellen en macrofagen verbinden het aangeboren met het verworven afweersysteem. Het zijn antigeenpresenterende cellen; ze kunnen micro-organismen fagocyteren, afbreken en de peptiden presenteren op MHC-moleculen op hun oppervlak. Deze presenteren de peptides aan de T-lymfocyten. Ze kunnen ook antigenen in het cytosol, afkomstig van virussen, presenteren. Dit gebeurt op MHC-I moleculen, terwijl de eerder genoemde exogene antigenen op MHC-II gepresenteerd worden. CD4+ T-cellen (T-helpercellen) kunnen alleen antigeen herkennen op MHC-II, CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen) alleen op MHC-I. Als ook de costimulatoren binden (CD28 op T-cellen, CD40 op B-cellen) begint de effectorfase: de lymfocyt wordt geactiveerd en gaat hij prolifereren en differentiëren. T-helpercellen hebben vervolgens een centrale rol in de afweer. Th1-cellen stimuleren de macrofagen via TNF-alfa en IFN-gamma. Th2-cellen reguleren de differentiatie van B-cellen en de activatie van eosinofielen via IL4 en IL5. Th17-cellen versterken de pro-inflammatoire ontstekingsreactie tegen schimmels en sommige bacteriën via IL17, IL22 en TNF-alfa.

Micro-organismen die gebonden zijn aan antistoffen kunnen uitgeschakeld worden door neutralisatie (antistoffen binden aan een belangrijk membraaneiwit of een toxine waardoor deze niet meer werkt), lysis (door binding van het Fc-deel aan C1, waardoor de klassieke route van het complementsysteem geactiveerd wordt) of degranulatie van neutrofiele of eosinofiele granulocyten (door binding van het Fc-deel aan de Fc-receptor).

Tijdens de effectorfase differentiëren de CD8+ T-cellen tot cytotoxische T-cellen, specifiek voor de ziekteverwekker. Geïnfecteerde cellen worden vervolgens gedood door degranulatie: perforinen en granzymen uit de granules van de T-cel maken poriën in de membraan van de geïnfecteerde cel, waardoor deze in apoptose gaat. Het commando tot apoptose kan ook gegeven worden door binding van de Fas-ligand (CD95L) op de T-cel aan het Fas-eiwit (CD95) op de geïnfecteerde cel.

Een speciale kwaliteit van de verworven afweer is het ontwikkelen van B-geheugencellen. Dit gebeurt tussen de naïeve fase en de effectorfase. Door deze geheugencellen wordt de infectie de volgende keer sneller en effectiever aangepakt. Als een pathogeen gedood is, verdwijnt het grootste deel van de T-effectorcellen, maar ook hiervan blijven er een aantal achter als geheugencellen. Activatie en differentiatie van B-geheugencellen kunnen worden getriggerd door T-cellen, maar ook door TLR’s.

Pathogenen kunnen soms ontsnappen aan het immuunsysteem als ze bijvoorbeeld intracellulair kunnen overleven, de fusie van lysosomen met het fagosoom kunnen verhinderen of uit het fagosoom naar het cytoplasma kunnen treden. Een andere mogelijkheid is antigene variatie (door genmutaties, recombinatie van genen van 2 verschillende micro-organismen of gen-switching). Sommige micro-organismen hebben verschillende serotypen. Een bijzondere manier van ontsnappen is het onderdrukken van de afweer (HIV) of juist aspecifieke overstimulatie (streptokokken en stafylokokken; dit kan tot shock leiden).

Kruisreacties tussen microbiële en gastheerantigenen kunnen auto-immuunziekten veroorzaken. Dit heet molecular mimicry: het antigeen van de ziekteverwekker lijkt op een gastheerantigeen, waardoor het immuunsysteem ook gastheercellen gaat aanvallen. Een tweede manier van mimicry is dat sommige ziekteverwekkers onder omstandigheden als een hoge temperatuur stresseiwitten produceren die voor ongeveer 50% identiek zijn aan humane stresseiwitten. Deze heten heat shock proteins (HSP).

Epidemiologie

Epidemiologie wil zeggen het voorkomen en de verspreiding van ziekten in populaties. De gastheren worden vaak onderverdeeld in 4 groepen:

• Personen die gevoelig zijn

• Personen die besmet zijn maar nog niet besmettelijk

• Personen die ziek en besmettelijk zijn

• Personen die niet meer ziek en (tijdelijk) immuun zijn

Een aantal belangrijke begrippen binnen de epidemiologie zijn:

• Incidentie: het aantal nieuwe ziektegevallen binnen een bepaalde populatie binnen een bepaalde tijd per 100.000 inwoners.

• Secondary attack rate: de verspreiding van een ziekte binnen een gezin of gesloten gemeenschap (uitgedrukt in %).

• Basic reproductive rate (R0): het gemiddelde aantal secundaire ziektegevallen door een primaire patiënt in een groep gevoelige niet-immune personen.

• Prevalentie: het totale aantal ziektegevallen binnen een bepaalde populatie dat binnen een bepaalde periode (periodeprevalentie) of op een bepaald moment (puntprevalentie) aanwezig is.

• Morbiditeit: het aantal ziektegevallen per 10.000 of 100.000 op het niveau van de bevolking.

• Mortaliteit: het aantal sterfgevallen per 100.000 op het niveau van de bevolking.

• Letaliteit: de sterfte per 100 of 1000 ziektegevallen.

• Epidemie: het plotseling toenemen van het aantal zieken in een gemeenschap of geografisch gebied.

• Pandemie: een epidemie die grote delen van de aarde treft.

• Endemie: een epidemie van een infectieziekte die tevoren al in zekere mate voorkwam onder de bevolking.

• Groepsimmuniteit: personen binnen een populatie die wel gevoelig zijn, zijn toch beschermd, omdat de ziekteverwekker binnen de populatie nauwelijks meer voorkomt.

Diagnostiek

Bij de anamnese moet vooral gevraagd worden naar de voorgeschiedenis, contacten met potentiële bronnen van pathogenen en klachten passend bij ontsteking. Bij lichamelijk onderzoek let men op de algemene toestand van de patiënt, de vitale functies, koorts, inspectie van huid en slijmvliezen en palpatie en auscultatie van thorax en abdomen. Relatieve bradycardie is een stijging van de polsfrequentie van minder dan 20/minuut voor iedere graad koorts. Het beloop van de ziekte in de tijd is diagnostisch ook van belang, omdat dat per ziekte verschillend kan zijn. Infecties kunnen acuut, persisterend, persistent-progressief of sluipend progressief zijn, of een tijd latent aanwezig zijn en vervolgens reactiveren.

Wat betreft aanvullende diagnostiek kan laboratoriumonderzoek gedaan worden. Dit is niet altijd geïndiceerd. Het resultaat hangt af van de kwaliteit van het toegeleverde materiaal, de anamnese en de vraagstelling. De kwaliteit van het materiaal hangt weer af van het type materiaal. Een nadeel is contaminatie. Transport moet kort zijn, anders kunnen micro-organismen verder groeien en klopt de kwantitatieve informatie niet meer.

Verder kan microbiologisch onderzoek gedaan worden. Hier zijn verschillende vormen van.

Ten eerste kan de ziekteverwekker direct gedetecteerd worden in patiëntenmateriaal met behulp van licht- of elektronenmicroscopie of specifieke immuunreacties om microbieel antigeen aan te tonen, zoals agglutinatie of de ELISA. Bij microscopie kan gebruik worden gemaakt van een gramkleuring of een Ziehl-Neelsenkleuring. Die laatste is speciaal voor zuurvaste bacteriën. Deze directe tests zijn snel, maar ook minder sensitief dan andere onderzoeken.

Ten tweede kan de ziektewekker geisoleerd en gekweekt worden, waarbij de biologische effecten kunnen worden gemeten. Er kan gekweekt worden op verschillende media (dit wordt gedaan bij bacteriën, schimmels en parasieten) of op levende eukaryote cellijnen (dit wordt gedaan bij virussen en bij Chlamydia). De media die gebruikt worden zijn electief, dat wil zeggen dat ze selectief de groei van pathogenen bevorderen. Gekweekte micro-organismen kunnen getest worden op bepaalde enzymen (oxidase, katalase) en processen (glucosefermentatie). Verder kan de resistentie voor bepaalde antibiotica worden getest. Bij viruskweken is de gekozen cellijn van belang, omdat virussen zich in bepaalde cellen kunnen vermeerderen. Er wordt vaak gebruikt gemaakt van fluorescerende antistoffen om het resultaat eerde zichtbaar te maken. Kweken zijn zeer sensitief en specifiek, maar het duurt vrij lang. Voor virussen wordt het steeds minder gebruikt.

Een andere mogelijkheid is het analyseren van het microbiële genoom. Dit kan middels PCR (polymerase chain reaction; zeer specifiek maar minder sensitief), RT-PCR (een kwantitatieve analyse van het aantal micro-organismen; hiermee wordt bijvoorbeeld de virale load gemeten bij HIV) en genotypering. Genotypering maakt gebruik van PCR en restrictie-enzymen die het DNA op specifieke plaatsen kunnen knippen; door gelelektroforese uit te voeren op de stukje DNA ontstaan bandenpatronen (microbiële fingerprints). Ook kan men DNA sequencen, dat wil zeggen de precieze basenvolgorde bepalen. MLST (multilocus sequence typing) is een techniek die gebruikt wordt voor bacteriën en eukaryote cellen. Hierbij worden polymorfismen in bepaalde standaardgenen opgespoord. Aan de hand van deze puntmutaties kan met de relaties tussen verschillende isolaten binnen dezelfde soort bepalen.

Er is een aantal nieuwe technieken in ontwikkeling dat gebruik maakt van massaspectometrie. Hierbij wordt een massaspectrum gemaakt van geïoniseerde fragmenten van een micro-organisme. Dit kan via een databank geanalyseerd worden. Een andere nieuwe methode is de ramanspectroscopie. Deze analyseert het spectrum van gereflecteerd laserlicht. Deze methoden zijn zeer snel.

Ten slotte kan nog gekeken worden naar de immuunreactie van de gastheer middels serologie. Hiermee kunnen specifieke antistoffen aangetoond worden in het serum. Hiermee kunnen ook doorgemaakte infecties aangetoond worden. Dit kan zowel een voordeel als een nadeel zijn: je kunt niet altijd zeggen of de aangetoonde antistoffen bij het ziektebeeld van dat moment horen. Een nadeel van serologie is dat er tijd nodig is voor de immuunreactie ontstaat. IgM duidt op een recente infectie. Met serologie kijk je naar de humorale afweer. Ook de cellulaire afweerrespons kan soms aangetoond worden met een IGRA (interferon gamma release assay). Dit gebeurt in vitro. T-lymfocyten worden in contact gebracht met bepaalde antigenen en gaan in reactie daarop interferon gamma produceren. Deze test wordt tegenwoordig standaard gebruikt bij tuberculose.

Alle testen hebben een bepaalde sensitiviteit (het percentage juist-positieve uitslagen) en specificiteit (het percentage juist-negatieve uitslagen). De positief voorspellende waarde is de kans dat iemand met een positieve test de ziekte ook daadwerkelijk heeft. Dit is het aantal juist-positieve uitslagen gedeeld door het aantal juist- en foutpositieve uitslagen x100. De negatief voorspellende waarde is de kans dat iemand met een negatieve test de ziekte niet heeft. Dit is het aantal juist-negatieve uitslagen gedeeld door het aantal juist- en foutpositieve uitslagen x100.

Behandeling

Je wilt het liefst behandelen met middelen die selectief schadelijk zijn voor het micro-organisme en niet voor de gastheer. Dit is het verschil tussen antimicrobiële middelen en desinfectantia; die laatste groep is wel schadelijk voor de gastheer en kan dus alleen gebruikt worden op de huid (en soms slijmvliezen). Resistentie tegen antimicrobiële middelen is een probleem en kan voor therapiefalen zorgen.

De farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam met een geneesmiddel doet: de opname, verspreiding en uitscheiding of afbraak vallen hieronder. De biologische beschikbaarheid is hoeveel van het middel wordt opgenomen en beschikbaar komt in het bloed. Ook de mate waarin de middelen in weefsels en cellen kunnen doordringen is belangrijk. Middelen die dit beter kunnen zijn vaak meer lipofiel, zodat ze over de celmembranen kunnen. Ze hebben een veel groter verdelingsvolume dan hydrofiele stoffen. Een bijzondere barrière is de bloed-hersenbarrière; veel geneesmiddelen kunnen hier niet overheen. Geneesmiddelen worden uitgescheiden via de nieren of via de lever. Sommige middelen worden afgebroken in het lichaam, waarbij (actieve) metabolieten ontstaan.

De farmacodynamiek beschrijft wat een geneesmiddel met het lichaam doet. Er zijn grofweg 2 categorieën: concentratieafhankelijke middelen en concentratieonafhankelijke middelen. Bij de eerste groep wordt het effect van het middel groter op het moment dat de concentratie hoger wordt. Hoe lang de concentratie boven de minimaal remmende concentratie voor het pathogeen blijft is niet zo belangrijk. Bij concentratieonafhankelijke middelen is het andersom: het is van belang dat de spiegel boven de minimaal remmende concentratie blijft, maar hoeveel het daar boven ligt maakt niet uit. Bij deze middelen moeten frequente doseringen gegeven worden.

Antibiotica

Antibiotica zijn natuurlijke stoffen. Ze kunnen een statische (remmende) of cide (dodende) werking hebben. De werkzaamheid wordt uitgedrukt in MIC (minimal inhibitory concentration) of MBC/MFC (minimal bactericide/fungicide concentration). Chemotherapeutica zijn synthetische stoffen met een microbiële werking. Antibiotica worden ook steeds meer synthetisch gemaakt, dus het onderscheid vervaagt.

Aangrijpingspunten voor antibiotica zijn de DNA- of RNA-synthese, de eiwitsynthese door ribosomen, de functie van het cytoplasmamembraan en de celwandsynthese.

Betalactamantibiotica zijn antibiotica met een betalactamring. Ze binden aan de penicillin binding proteins (PBP) in de celwand van bacteriën. Verschillende soorten antibiotica binnen deze klasse zijn de penicillinen, de cefalosporinen en de carbapenems. Het zijn hydrofiele stoffen die het best werken tegen snel delende cellen.

Sommige pathogenen zijn intrinsiek resistent. Dit kan berusten op het niet bereiken van een voldoende hoge concentratie van het middel in de bacterie, de afwezigheid van targetmoleculen of het onwerkzaam maken van het middel door bacteriële enzymen als betalactamasen. Resistentie kan ook optreden als gevolg van mutaties in de targetmoleculen.

Antivirale middelen

Aangrijpingspunten voor gerichte behandeling tegen virussen zijn de binding aan de cel, penetratie en ontmanteling, synthese van viraal DNA of RNA, synthese van virale eiwitten, assemblage van virionen en het vrijkomen van de virionen. De meeste virusremmers zijn erg specifiek en hebben dus een smal spectrum. Tegen HIV bestaat een behoorlijk aantal middelen. Er wordt behandeld met een combinatietherapie van 2 of 3 middelen, bij voorkeur met verschillende aangrijpingspunten. Ook tegen hepatitis B en C, influenza en herpesvirussen bestaat tegenwoordig effectieve therapie, maar tegen andere soorten virussen nauwelijks. Ook tegen antivirale middelen komt resistentie voor.

Antifungale middelen

Dit zijn middelen tegen schimmels. Aangrijpingspunten zijn de nucleïnezuursynthese en de synthese of functie van de cytoplasmamembraan. Azolen (fluconazol) en polyenen (amfotericine B) grijpen in op het membraan, pyrimidinen (flucytosine) en benzofuranen (griseofulvine) op de nucleïnezuursynthese. Een relatief nieuwe klasse is die van de echinocandinen (caspofungine). Deze middelen remmen de synthese van betaglucaan in de celwand.

Antiparasitaire middelen

De antiparasitaire middelen worden onderverdeeld in antiprotozaire middelen (aangrijpingspunt is meestal de nucleïnezuursynthese) en middelen tegen wormen (aangrijpingspunt is meestal de glycolyse of de functie van het neuromusculaire systeem van de parasiet). De specificiteit van deze middelen is beperkt (sommige werken ook tegen schimmels of bacteriën) en ook hiertegen kan resistentie optreden.

Preventie

Om infectieziekten onder controle te houden en te voorkomen, moeten in eerste instantie steeds de relevante infectieziekten in de populatie worden omgespoord en geregistreerd, zodat eventueel maatregelen genomen kunnen worden. Ook het gebruik van antibiotica wordt bijgehouden.

Vaccinatie is een manier om de weerstand van de bevolking te verhogen. Hiervoor is het Rijksvaccinatieprogramma opgesteld. Hierdoor wordt 90% van de kinderen uit elke jaarklassen beschermd tegen de belangrijkste, vroeger endemische infectieziekten. Dit zijn de ziekten waartegen de DKTP- en BMR-vaccins gegeven worden. Tegenwoordig zitten ook H. influenzae B, mengingokokken-C en S. pneumoniae in het Rijksvaccinatieprogramma. Meisjes worden ook gevaccineerd tegen HPV.

Desinfectie en sterilisatie spelen ook een belangrijke rol in de bestrijding van infecties. Desinfectie is erop gericht het risico van besmetting te elimineren, terwijl sterilisatie al het leven van een object wil elimineren. Men kan objecten desinfecteren, maar ook de huid en slijmvliezen.

Verder zijn hygiënemaatregelen (veilig voedsel en water, een gesloten rioleringssysteem en afvalverwerking) en het vermijden van ‘crowding’ belangrijk. Deze maatregelen en vaccinaties vallen onder primaire preventie. Secundaire preventie is het voorkómen van ziektelast en sterfte door infectieziekten. Hieronder vallen onder andere screeningsprogramma’s om bepaalde aandoeningen in een vroeg stadium op te sporen en te behandelen.

b. Infecties van de tractus respiratorius

Infecties van de tractus respiratorius kunnen worden ingedeeld in bovenste en onderste luchtweginfecties. De grens ligt ter hoogte van de stembanden. Soms worden ook de middelste luchtwegen onderscheiden. Hiermee worden dan de larynx, epiglottis en trachea bedoeld.

• Bovenste luchtwegen: Mond, tonsillen, pharynx, epiglottis, larynx, neus, sinussen, middenoor conjunctiva.

• Onderste luchtwegen: trachea, bronchi, bronchioli, parenchym van de long.

Bovenste luchtweginfecties

De meeste infecties van de bovenste luchtwegen worden door virussen veroorzaakt, maar ook bacteriën zijn regelmatig de oorzaak. Infectie met een gist, schimmel of parasiet komt met name voor bij patiënten met een gestoorde afweer. Bij bovenste luchtweginfecties ontstaan er vooral lokale klachten zoals keelpijn, oorpijn, loopneus en hoofdpijn. Systemische klachten, zoals koorts of malaise, zijn vaak mild of afwezig. Bij kleine kinderen en bejaarden spelen de systemische verschijnselen een belangrijkere rol.

Ontstaan van een bovenste luchtweginfectie

De belangrijkste besmettingsroutes zijn aërogeen en transmissie via de handen. Wanneer een pathogeen is binnengekomen, kan het slijmvlies van de tractus respiratorius gekoloniseerd worden. Vervolgens kunnen de pathogenen worden opgenomen door de epitheelcellen, waarna ze in de bloedbaan terecht kunnen komen. Meestal blijft het echter bij een lokaal probleem. De tractus respiratorius heeft de volgende afweermechanismes om te voorkomen dat een pathogeen kan binnendringen:

• Mucociliaire functie

• Commensale flora

• IgA in luchtwegsecreties

• Ring van Waldeyer: gespecialiseerd immuunsysteem in de pharynx, bestaande uit de tonsillen, neusamandelen, keelamandelen en tongamandelen.

Bacteriën hebben manieren ontwikkeld om deze beschermingsmechanismen te overwinnen: producie van IgA-proteases, het tegengaan van de ciliaire functie en het verbreken van tight junctions tussen epitheelcellen.

Virale versus bacteriële infecties

Virale infecties komen het meeste voor. Vaak zijn meerdere mensen in de omgeving besmet. De meeste virusinfecties ontstaan tussen november en maart. Infecties met het enterovirus komen daarentegen met name voor in de zomer (mei tot september). Bij bacteriële infecties komt het minder vaak voor dat een heel gezin/klas/etc. tegelijkertijd besmet raakt. Een uitzondering hierop vormen de infecties met groep A streptokokken.

Rhinitis

Een rhinitis is een klassieke verkoudheid, waarbij het neusslijmvlies ontstoken is. Het kan samen voorkomen met conjunctivitis en sinusitis. De meest voorkomende verwekker is het rhinovirus. Dit virus veroorzaakt met name infecties in de lente en in de herfst. De besmettingsroute van het rhinovirus is met name via hand-neus en hand-oog contact. Andere verwekkers zijn het adenovirus, coronavirus, respiratoir synctieel virus (RSV), enterovirussen en influenza. Rhinitis wordt niet veroorzaakt door bacteriën. Conjunctivitis wordt, naast het adenovirus als verwekker, juist wel veroorzaakt door bacteriën.

Klachten ontstaan nadat het virus via de CAM-I receptor het epitheel is binnengedrongen. Door de ontstekingscascade die dan ontstaat, zwelt de mucosa en wordt er meer slijm geproduceerd. Dit geeft onder andere klachten van een loopneus en een verstopte neus. Ook is er een relatie met astma: in bijna de helft van de astma-exacerbaties is er een positieve kweek voor virussen in de bovenste luchtwegen. Bij kinderen ontstaan astma-exacerbaties vaak door het RSV.

Bij de diagnose van een rhinitis is geen aanvullend onderzoek nodig. Er is geen behandeling noodzakelijk.

Sinusitis

Sinusitis wordt veroorzaakt door de volgende bacteriën: S. pneumoniae (pneumokok), M. catarrhalis en H. influenzae. Het kan ontstaan na een rhinitis. Wanneer de afvoergangen van de sinussen worden geblokkeerd door zwelling op basis van rhinitis kan mucus niet afvloeien uit de sinussen. Hierdoor kan kolonisatie met pathogenen ontstaan, wat kan resulteren in sinusitis. De klachten die hierbij optreden zijn hoesten (door post-nasale drip) en een loopneus (de uitscheiding kan zowel waterig als purulent zijn). Soms ontstaan hoofdpijn, koorts en pijn aan het aangezicht. Wanneer de klachten langer dan een maand bestaan, is er sprake van chronische sinusitis.

De diagnose wordt meestal op basis van het klinisch beeld gesteld. Een röntgenfoto is moeilijk te beoordelen, van belang is met name asymmetrie tussen links en rechts. Op een CT-scan is een sinusitis makkelijker te herkennen. Dit wordt vooral toegepast bij chronische of terugkerende klachten. Bij het vermoeden van een atypische verwekker kan een kweek worden gedaan.

Sinusitis wordt meestal niet behandeld. Antibiotica kan worden gegeven, maar het nut daarvan staat ter discussie. Bij chronische of terugkerende sinusitisepisoden kunnen conchareductie of slijmvliesresectie therapeutische waarde hebben.

Pharyngitis

Pharyngitis is keelontsteking. Er zijn veel bacteriën en virussen die dit ziektebeeld veroorzaken. De meest voorkomende verwekkers (10-15% van de gevallen) zijn groep A streptokokken. Streptokokken behoren tot de commensale flora van de mond-keelholte. Doordat streptokokken ‘penicillin binding proteins’ bevatten, kunnen ze behandeld worden met B-lactam antibiotica. Deze antibiotica verstoren de aanmaak het belangrijkste onderdeel van de celwand: peptidoglycaan. Andere eigenschappen op de celwand zorgen juist voor de virulentie van de streptokken. Op de celwand bevinden zich fimbriae, bestaande uit lipoteichoïnezuur en typespecifieke M-proteïnen. Het M-proteïne voorkomt fagocytose door neutrofiele granulocyten en het lipoteichoïnezuur zorgt voor adhesie aan de lichaamscel van de patiënt. Daarnaast speelt de excretie van exotoxinen een belangrijke rol in de virulentie.

Patiënten met pharyngitis hebben last van keelpijn, algehele malaise, koorts en hoofdpijn. Ook kunnen roodheid van de slijmvliezen, beslag op de tonsillen, lymfeklierzwellingen, hepatosplenomegalie, huiduitslag en hoesten bestaan. Het is belangrijk onderscheid te maken tussen de verschillende verwekkers (onder andere streptokokken, M. pneumoniae en virussen), omdat groep A streptokokken complicaties kunnen geven. Deze complicaties komen zelden voor, maar kunnen zeer ernstig zijn. Ze zijn op te delen in purulente en niet-purulente complicaties:

• Purulent: peritonsillair abces, retropharyngeaal abces, otitis media, sinusitis, mastoïditis.

• Niet-purulent: acuut reuma, glomerulonephritis, toxine-gemedieerde aandoeningen (roodvonk, ‘streptococcal toxic shock syndrome’, necrotiserende fasciitis).

Bij acuut reuma kan blijvende gewrichtsschade optreden. De diagnose wordt gesteld aan de hand van de Jones-criteria. De glomerulonefritis ontstaat door neerslag van immuuncomplexen die ontstaan doordat antistoffen de streptokokken aanvallen. De schade bij glomerulonefritis is in de meeste gevallen reversibel. Acuut reuma en de purulente complicaties kunnen worden voorkomen door tijdig te behandelen met antibiotica (penicilline of macrolide). Glomerulonefritis wordt hiermee niet voorkomen.

Kortom: het is van belang de verwekker van pharyngitis te achterhalen. Meestal gebeurt dit op basis van het klinisch beeld:

• Wanneer er alleen verschijnselen van de keel en cervicale lymfeklieren bestaan, is de kans dat het pharyngitis wordt veroorzaakt door een groep A streptokok 25% (in plaats van 10-15% in de gehele patiëntenpopulatie).

• Diffuse lymfeklierzwelling en hepatosplenomegalie wijzen richting een infectie met EBV of CMV.

• Wanneer tegelijkertijd rhinitis of conjunctivitis bestaat, is een virus meestal de oorzaak.

• Bij de combinatie van pharyngitis, hoesten en huidafwijkingen moet gedacht worden aan Mycoplasma pneumoniae als verwekker.

Er is ook aanvullend onderzoek mogelijk.

• Keelkweek: dit is de gouden standaard voor het aantonen van groep A streptokokken.

• Antigeendetectietest: dit is een snelle test met een hoge specificiteit, maar een lage sensitiviteit (50-60%).

Het is van belang te realiseren dat met deze onderzoeken geen onderscheid tussen dragerschap en actieve ziekte kan worden gemaakt. Wanneer een patiënt eerder acuut reuma heeft gehad, moet antibioticaprofylaxe worden gegeven. De reden is dat bij een volgende infectie een verhoogde kans bestaat op een nieuwe episode van acuut reuma. Ook patiënten met een reumatische hartaandoening moeten profylactisch worden behandeld. De profylaxe wordt gegeven tot 5 jaar na de episode van acuut reuma. Wanneer de patiënt dan nog geen 21 jaar is, wordt tot die leeftijd gecontinueerd.

Influenza

Influenza is een virus. Influenza A en B zijn de subtypen die voor de mens relevant zijn. De belangrijke eiwitten op dit virus zijn hemagglutinine en neuramidase. Hemagglutinine zorgt voor adhesie aan de epitheelcellen van de luchtwegen. Neuramidase zorgt voor het loslaten van nieuwe viruspartikels nadat het virus zich in een geïnfecteerde cel heeft vermenigvuldigd. De variaties in deze eiwitten vormen de “code” van het virus (bijvoorbeeld H3N2). Door veranderingen in deze eiwitten ontstaan er steeds weer varianten waar mensen niet immuun tegen zijn. Bij kleine veranderingen (antigenic drift) bestaat er nog enige kruisimmuniteit. Bij grote veranderingen (antigenic shift) ontstaan er wereldwijde pandemieën omdat er helemaal geen immuniteit bestaat binnen de wereldbevolking.

Elk jaar is er in de winter een (kleine) endemie van influenza-infecties. De verspreiding vindt plaats via druppels. De incubatietijd is 2 dagen. Bepaalde groepen lopen meer risico op een infectie: ouderen, hartpatiënten en longpatiënten. Voor hen bestaat daarom een vaccinatieprogramma. Dit vaccin moet jaarlijks worden gegeven en is in 75% van de gevallen effectief.

De meeste patiënten met influenza voelen zich erg ziek. Er zijn lokale en systemische factoren:

• Lokaal: rhinitis, hoesten, keelpijn.

• Systemisch: koorts, moeheid, malaise, hoofdpijn, spierpijn.

Influenza kan ook een bronchitis of pneumonie veroorzaken. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. Het onderscheid met ander virale infecties is moeilijk te maken. Mogelijke diagnostiek bestaat uit een kweek of immunofluorescentietechnieken op een keeluitstrijk of neuswat. Serologische diagnostiek is ook een optie, maar dan moet na enkele weken een tweede test worden gedaan.

De belangrijkste complicatie van een influenza-infectie bestaat uit een bacteriële superinfectie. Pneumonie op basis van S. aureus wordt het meest gevreesd. Met name ouderen en longpatiënten zijn hiervoor een risicogroep.

Influenza wordt symptomatisch behandeld met bedrust en koortsremmende middelen. Wanneer salicylaten worden gegeven tijdens een infectie met influenza B bestaat er een verhoogde kans op het syndroom van Reye. Dit is een hepatocerebraal syndroom dat letaal kan verlopen. Het komt met name bij kinderen en adolescenten voor. Het is daarom beter om paracetamol in plaats van aspirine te geven.

Enkele antivirale middelen komen ook in aanmerking:

• Amantidine en rimantidine: werken alleen als ze voor of net na ontstaan van Influenza type B worden gegeven.

• Neuraminidaseremmers: verhinderen loslaten van virionen. Het moet binnen 36 uur na begin van de infectie worden gestart. De ernst en duur van symptomen worden dan verminderd. Het belangrijkste effect is dat het verspreiding tegengaat.

Otitis media

Otitis media is een ontsteking van het middenoor en komt veel voor bij kinderen. 75% van de kinderen krijgt onder de leeftijd van 3 jaar minstens één keer otitis media. De belangrijkste verwekkers zijn: S. pneumonia, H. influenzae, M. catarrhalis en virussen. Een virale otitis media kan uitmonden in een bacteriële superinfectie.

Wanneer er dysfunctie van de buis van Eustachius is, kan otitis media ontstaan. De buis kan onder andere worden afgesloten door mucosazwelling, allergie of abnormale anatomie. Er is dan sprake van een afvloedbelemmering waardoor er kolonisatie met bacteriën kan optreden. Na een acute infectie kan er nog maanden vocht in het middenoor aanwezig blijven.

De belangrijkste klachten zijn oorpijn en een loopoor. Algemene klachten die daarbij kunnen optreden zijn koorts, malaise, slapeloosheid en prikkelbaarheid. Bij lichamelijk onderzoek kan een bomberend of ingetrokken trommelvlies worden gezien. Druk op de gehoorgang is vaak pijnlijk. Er kunnen ernstige complicaties optreden bij otitis media: mastoïditis, meningitis, laterale sinustrombose en schade aan de n. facialis. Deze complicaties komen echter maar zelden voor.

De behandeling bestaat uit:

• Antibiotica bij ernstig zieke kinderen, jonge zuigelingen en kinderen die na enkele dagen geen herstel vertonen. Als antibiotica geïndiceerd zijn, kan amoxicilline met of zonder clavulaanzuur gegeven worden. Andere mogelijkheden zijn een macrolide of cotrimoxazol.

• Acute otitis media is geen indicatie voor trommelvliesbuisjes. Ook niet als het steeds recidiveert.

• Buisjes worden wel gegeven als er een tweezijdige achteruitgang van het gehoor van minstens 20 dB is.

Laryngitis subglottica

Laryngitis subglottica wordt ook wel pseudo-kroep genoemd. Het is virale infectie van larynx en stembanden die vooral bij peuters voorkomt. Het wordt meestal veroorzaakt door het para-influenzavirus. Overdag hebben deze kinderen geen klachten, maar ’s nachts ontstaat een blafhoest. De klachten nemen af bij vochtige, warme lucht. De infectie herstelt spontaan na enkele dagen. Zelden is korte tijd intubatie nodig. Eventueel kunnen corticosteroïden worden gegeven (via inhalatie of systemisch).

Onderste luchtweginfecties

Tuberculose valt onder de infecties van de onderste luchtwegen, maar wordt apart besproken.

De onderste luchtwegen bestaan uit alle onderdelen van de luchtwegen en longen onder de stembanden. In tegenstelling tot de bovenste luchtwegen, zijn er in de onderste luchtwegen bij gezonde personen geen micro-organismen aanwezig. Wanneer er infectie optreedt kunnen verschillende ziektebeelden ontstaan: bronchitis, bronchiolitis en pneumonie.

Ontstaan van een onderste luchtweginfectie

De bescherming tegen pathogenen bestaat onder andere uit de mucociliaire functie. Tegen de pathogenen die de bronchi desondanks passeren zijn in de alveoli macrofagen aanwezig. Ook zijn er beschermende eiwitten, zoals surfactant, fibronectine en IgA-antistoffen. Er zijn verschillende manieren waarop een pathogeen de onderste luchtwegen bereikt:

• Aspiratie van commensale pathogenen vanuit de bovenste luchtwegen.

• Via aërosolen.

• Intercellulaire verspreiding nadat pathogenen de bovenste luchtwegen hebben geïnfecteerd.

• Vanuit het bloed.

Verwekkers

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen longontstekingen opgelopen in het ziekenhuis of daarbuiten, omdat er binnen deze groepen verschillende verwekkers voorkomen. Buiten het ziekenhuis is de Streptococcus pneumoniae (pneumokok) de belangrijkste verwekker van een pneumonie. Bij gezonde jongeren is Mycoplasma pneumoniae de meest voorkomende verwekker. Doordat deze bacteriën geen celwand hebben, zijn deze niet gevoelig voor B-lactam antibiotica. Patiënten met COPD hebben meer kans op een virus of Haemophilus influenzae als verwekker. Bij pasgeborenen geeft RSV regelmatig aanleiding tot luchtweginfecties en respiratory distress. Bij personen die in het buitenland zijn geweest en immigranten moet rekening worden gehouden met Legionella pneumophilia. Patiënten met een verminderde afweer krijgen vaker longontstekingen met atypische verwekkers. Acute bronchitis wordt bijna altijd door virussen veroorzaakt.

Acute bronchitis
Acute bronchitis is een ontsteking van de bronchiën die zeer vaak voorkomt. De meest voorkomende verwekkers zijn influenza A en B, parainfluenza, coronavirus, rinovirus, inspiratoir syncytieel virus en humaan metapneumovirus, Minder vaak komt het door Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae of Bordetella pertussis. De belangrijkste klacht bij acute bronchitis is hoesten (vaak met het opgeven van purulent sputum), dit duurt meestal 2-3 weken. Bij rokers kan dit langer zijn. Bij een influenza- of M. pneumoniae infectie is er soms koorts. De diagnose wordt meestal gesteld op basis van het klinisch beeld. Een sputumkweek heeft weinig zin, omdat de infectie meestal viraal is. Er kan wel een PCR gedaan worden. Soms, vooral bij ouderen, wordt een thoraxfoto gemaakt om een pneumonie uit te sluiten. Voor de behandeling van een acute bronchitis worden vaak antibiotica voorgeschreven, maar het effect hiervan is minimaal, omdat het meestal om een virus gaat. Wel kan ondersteunende therapie gegeven worden, zoals NSAID’s en neusdruppels. Als M. pneumoniae of C. pneumoniae wordt aangetoond, geef je een macrolide. Bij influenza kun je oseltamivir of zanamivir geven. Dit heeft echter alleen effect als je er binnen 48 uur mee begint.

Kinkhoest (pertussis)

Bordetella pertussis is de belangrijkste verwekker van kinkhoest, maar ook Bordetella parapertussis kan dit ziektebeeld veroorzaken. Patiënten hebben last van ernstige hoestbuien, waarbij ze rood aan kunnen lopen en weinig lucht krijgen. Een hoestaanval wordt gevolgd door een lange gierende inspiratie.

De laatste jaren worden meer gevallen gemeld, dit komt door meer alertheid, veranderde diagnostische criteria en genmutaties waardoor er een antigene mismatch ten opzichte van het vaccin is ontstaan. De vaccinatiegraad is niet afgenomen. Belangrijk is dat kinkhoest ook kan optreden bij gevaccineerde mensen. Het vaccin werkt maar enkele jaren. Hierna zorgt nieuw contact met de bacterie voor een booster-effect. In de ongevaccineerde groep kinderen komt kinkhoest erg veel voor. Ook jonge zuigelingen zijn gevoelig, omdat maternale antistoffen onvoldoende beschermen en er minstens 3 vaccinaties nodig zijn om voldoende immunisatie op te bouwen. Iedere 4-5 jaar wordt een endemische verheffing gezien.

De infectie ontstaat nadat de bacterie het slijmvlies heeft gekoloniseerd. B. pertussis gaat het mucociliaire afweermechanisme tegen door te binden aan slijmerige cellen en zich daar te vermenigvuldigen. De bacterie produceert toxinen, welke leiden tot mucosaschade en stimulering van neuronen. Dit leidt vervolgens tot de paroxismale hoest.

De diagnose kan worden gesteld op basis van een kweek of PCR van het sputum. Daarnaast kan serologie worden gebruikt, waarbij wordt gekeken naar IgG (tegen pertussistoxine) en IgA (tegen de hele bacterie) antistoffen. Bij zuigelingen is serologie niet geschikt, omdat de IgA-productie laat op gang komt door een onderontwikkeld immuunsysteem. Het advies is om bij kinderen onder 1 jaar een kweek of PCR in te zetten en bij ouderen kinderen op de serologie af te gaan.

Kinkhoest is in de volgende 3 fasen in te delen:

1. Catarrale fase: 1-2 weken prodromaal stadium. Hierbij treden milde, aankondigende verschijnselen op. Bijvoorbeeld: hoesten, crepitaties, bronchitis.

2. Paroxismale fase: tijdens deze fase treedt de karakteristieke hoest op. De patiënt kan hierbij braken. Ook kunnen subconjunctivale bloedingen en neusbloedingen ontstaan ten gevolge van stuwing. Ten gevolge van anoxie of bloeding kunnen cerebrale complicaties optreden. Ook ontstaat een lymfocytose (toename van B- en T-lymfocyten in de circulatie).

3. Reconvalentiefase: de paroxismale hoestbuien zijn verdwenen, die patiënt hoest nog wel. De verschijnselen trekken langzaam weg.

Antibiotica geeft alleen verkorting van de ziekteduur indien het vroeg in de catarrale fase wordt gestart. Het belangrijkste effect van antibiotica is echter verminderen van de besmettelijkheid. Ook dit effect treedt echter alleen op in de catarrale en vroeg-paroxismale fase

Exacerbatie COPD
Bij COPD heeft de patiënt last van hoesten, sputumproductie en/of kortademigheid. Men spreekt van een exacerbatie als er een toename is van deze klachten die groter is dan de dagelijkse variatie. Een exacerbatie kan respiratoire insufficiëntie geven. Het komt vaak door een infectie of luchtvervuiling, maar vaak wordt ook geen oorzaak gevonden. Een infectie aantonen is lastig, omdat in een sputumkweek ook H. influenzae en S. pneumoniae aanwezig zijn als er geen exacerbatie is. Wel worden bij 50% van de patiënten met een exacerbatie veel bacteriën in de lagere luchtwegen gevonden. Dit zijn meestal S. pneumoniae, H. influenzae en M. catarrhalis. Bij ernstige COPD kan ook Pseudomonas aeruginosa gevonden worden. Vaak worden ook virussen gevonden (dezelfde als bij acute bronchitis). Of deze ook de oorzaak van de exacerbatie zijn is niet duidelijk. Ook is er vaak co-infectie met verschillende bacteriën en virussen.

Bij een matige tot ernstige exacerbatie kunnen antibiotica nuttig zijn. Deze worden gegeven bij klinische infectieverschijnselen (koorts, malaise) in combinatie met een FEV1 van <30% van de voorspelde waarde of onvoldoende herstel na 4 dagen.

Bronchiolitis

Bronchiolitits komt met name voor bij jonge kinderen. Het RS-virus is meestal de oorzaak. Overdracht vindt plaats via aërosolen of hand-slijmvliescontact. Andere mogelijke verwekkers zijn para-influenza, influenza en adenovirus. Meestal geeft het RS-virus alleen bovenste luchtweginfecties, maar in 10-40% van de gevallen ontstaan klachten van de onderste luchtwegen. 10% van de patiënten moet worden opgenomen om zuurstof te kunnen krijgen. Na een doorgemaakte infectie treedt geen volledige immuniteit op, maar een herinfectie geeft wel minder klachten. De diagnose kan op basis van een kweek, sneltest of PCR worden gesteld. Er bestaat geen goede therapie, maar meestal zijn ondersteunende maatregelen voldoende. Bij patiënten met een verhoogde kans op een ernstig beloop kunnen antivirale middelen (ribavirine) per verneveling worden gegeven. Aan prematuren met hart- of longafwijkingen kunnen profylactisch antistoffen worden gegeven tijdens de risicomaanden (winter).

Pneumonie

Een typische pneumonie (beperkt tot één longkwab, typische verwekker) geeft vaak een productieve hoest, koude rillingen, koorts en pijn door pleuraprikkeling. Het begin is meestal acuut. Bij lichamelijk onderzoek kan een gedempte percussie worden gevonden. Tekenen van pneumonie bij auscultatie zijn bronchiaal ademgeruis en crepitaties (met name tijdens inspiratie).

Bij een atypische pneumonie zijn de symptomen wisselend. Ze ontstaan meer geleidelijk, er is langer een temperatuursverhoging en het herstel gaat ook langzamer. Atypische verwekkers zijn: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci (contact met vogels), Coxiella burnetti (Q-koorts), Legionella pneumophilia en virussen. Voor pneumokokken en legionella is een sneltest beschikbaar, waarbij antigeen in de urine kan worden gedetecteerd. Verder kan een kweek van sputum of bloed worden ingezet.

De belangrijkste risicogroepen voor het krijgen van een pneumonie zijn kinderen onder de 5 jaar, ouderen boven de 65 jaar, patiënten met COPD, hartfalen, asplenie, leveraandoeningen, diabetes mellitus, en patiënten met afweerstoornissen.

Complicaties verbonden aan een pneumonie zijn: bacteriemie (20-30%), hersenabcessen, peritonitis, meningitis en pleura-empyeem.

Een pneumokokkenpneumonie kan worden behandeld met penicilline G of amoxicilline. Wanneer een patiënt ernstig ziek is moet dit intraveneus gebeuren en is opname dus noodzakelijk. Bij resistentie of wanneer men een breedspectrum antibiotica wilt gebruiken, kan worden gekozen voor macroliden of azaliden. Patiënten die geen milt hebben, lopen het risico op zeer heftige pneumokokkeninfecties. Daarom moeten zij altijd penicilline thuis hebben.

c. Infecties van het CZS

Infecties van het centrale zenuwstelsel kunnen ingedeeld worden op verwekker (virussen, bacteriën, schimmels, parasieten, prionen), locatie (meningitis, encefalitis, focale infecties) of kliniek (acuut, subacuut, chronisch).

De klassieke symptomen van meningitis zijn koorts, nekstijfheid en een veranderde geestestoestand. Andere symptomen zijn hoofdpijn, braken, koude ledematen, foto- en fonofobie. Kleine kinderen zijn vaak huilerig, willen niet eten, hebben koorts of juist een ondertemperatuur, een vlekkerige, bleke huid en hebben last van luierpijn. Bij lichamelijk onderzoek wordt nekstijfheid gevonden, een positief teken van Kernig (strekken van de knie is pijnlijk wanneer het been volledig gebogen is in het heupgewricht) en een positief teken van Brudzinski (kin op de borst leggen veroorzaakt optrekken van de benen). Bij baby’s wordt soms een bomberende fontanel gezien. Bij meningokokkenmeningitis kunnen petechiën en purpura worden gevonden. Deze zijn niet weg te drukken.

Symptomen van encefalitis zijn een veranderd bewustzijn, vreemd gedrag met hallucinaties en andere neurologische verchijnselen als insulten, uitval en diabetes insipidus. Symptomen zijn afhankelijk van de locatie van de infectie. Symptomen van myelitis zijn ook afhankelijk van waar het zit. Bij neuritis zijn perifere zenuwen ontstoken, bij radiculitis zijn het de spinale zenuwwortels.

Qua diagnostiek kan laboratoriumonderzoek gedaan worden, een liquorpunctie waarna de liquor onderzocht wordt (aspect, celtelling, chemie, PCR, antistoffen) of beeldvorming.

De belangrijkste ziektebeelden worden hieronder besproken.

Acute bacteriële meningitis

De meest voorkomende verwekkers van een bacteriële meningitis zijn N. meningitidis en S. pneumoniae. Andere mogelijke verwekkers zijn H. influenzae, S. agalactiae, L. monocytogenes, E. coli en S. aureus. Door de introductie van vaccinaties tegen H. Influenzae type B en serogroep-C-meningokokken in 1994 resp. 2002 is de incidentie van die verwekkers sterk afgenomen. Door een pneumokokkenvaccin bij baby’s van 3 maanden dat sinds 2006 wordt gegeven is de incidentie van die verwekker in die leeftijdsgroep ook afgenomen.

Zowel meningokokken als H. influenzae type B komen voor als commensalen in de naso-/orofarynx. Bij langdurig dragerschap kun je een specifieke immuunrespons ontwikkelen zodat ze niet meer invasief worden. In sommige omstandigheden, bijvoorbeeld bij stammen van de bacterie die je niet langdurig bij je draagt, worden ze wel invasief en veroorzaken een meningitis als ze in de subarachnoïdale ruimte komen. Hoe ze precies over de BHB komen is niet duidelijk. Meningokokken kunnen met hun pili en de eiwitten Opa en Opc een interactie aangaan met MCP (membrane cofactor protein) en integrinen op de BHB. L. monocytogenes kan overleven in monocyten en komt zo over de BHB. Bacteriën kunnen ook per continuitatem in de liquorruimten komen, bijvoorbeeld bij een doorgebroken otitis media.

Door bacteriën in de liquor worden astrocyten, endotheel en macrofagen gestimuleerd pro-inflammatoire cytokinen en mediatoren af te geven, waardoor een lokale immuunrespons ontstaat. Hierdoor ontstaan de klinische verschijnselen.

De mortaliteit is 20%. 14% houdt restverschijnselen. Acute bacteriële meningitis moet zo snel mogelijk behandeld worden met antibiotica (parenteraal). Een goede behandeling bestaat uit een 3e generatie cefalosporine in combinatie met amoxicilline tegen een eventuele L. monocytogenes. Een meningokokkenmeningitis is sneller genezen dan een pneumokokkenmeningitis, bij streptokokken duurt het zelfs nog langer. Bij meningokokken zie je ook het minst vaak restverschijnselen. Er kan ook een corticosteroïd bij gegeven worden om de ontsteking te remmen. Deze vermindert ook de kans op restverschijnselen, vooral bij pneumokokken en H. influenzae type B.

De belangrijkste verwekkers van acute bacteriële meningitis worden hieronder besproken.

Meningokokken

Meningokokkeninfecties komen vooral voor bij kinderen jonger dan 4 en adolescenten. Serogroep C komt overal voor, A vooral in Afrika (ten zuiden van de Sahara), Y in de Verenigde Staten en B in Europa, Zuid-Amerika, China, Nieuw-Zeeland en Australië. Serogroep W-135 komt alleen sporadisch voor. De incidentie van serogroep C is na de vaccinatie sterk gedaald. Mensen met complementdeficiënties hebben een sterk verhoogde kans op meningokokkenziekte.

Bij 2/3 van de patiënten ontstaat een gewone meningitis, maar bij 1/3 staat een snel ontwikkelende septische shock op de voorgrond. Door massale uitgroei van de bacteriën in het bloed ontstaat meningokokken septische shock (MSS) met gedissemineerde intravasale stolling. De eerste 8 uur zie je alleen wat huiduitslag en aspecifieke, griepachtige symptomen. Na 8-12 uur echter ontwikkelen zich snel shock en purpura op de huid. Er zijn geen tekenen van meningitis. De mortaliteit is 20-30%; 2/3 overlijdt binnen 24 uur na opname aan het syndroom van Waterhouse-Friderichsen (irreversibele shock met hartfalen en bijnierbloedingen). Tot 30% van de overlevenden houdt ernstige restverschijnselen.

Bij purpura en koorts zonder meningitis moet meteen gestart worden met antibiotica. In Nederland zijn alle meningokokken gevoelig voor penicilline.

Bij meningokokkenmeningitis zonder shock zijn er wel symptomen passend bij meningitis. Bij 60% zijn petechiën aanwezig. De overleving is 98-99%. Gehoorstoornissen als restverschijnsel komen voor bij 8%, maar herstellen vaak volledig.

Pneumokokken

Meningitis veroorzaakt door pneumokokken komt hier het meest voor bij kinderen jonger dan 4 en ouderen. Het heeft vaak een sluipend beloop en gaat bijna nooit gepaard met shock. Huidafwijkingen komen zelden voor, alleen soms bij shock. De mortaliteit is 30% en ongeveer 20% van de overlevenden houdt blijvende restverschijnselen.

Pneumokokkenmeningitis wordt meestal hematogeen verspreid, maar kan een enkele keer ook per continuitatem de hersenvliezen bereiken. Recidiverende pneumokokkenmeningitis wijst op een anatomisch defect in het KNO-gebied of een immuundeficiëntie. Het is niet besmettelijk.

In Nederland zijn alle stammen nog gevoelig voor penicilline. Er moet behandeld worden met antibiotica en corticosteroïden. Sinds 2006 wordt tegen pneumokokken gevaccineerd.

H. influenza B

De kliniek lijkt op en pneumokokkenmeningitis. De mortaliteit is ook vergelijkbaar. Meningitis door H. influenzae type B komt echter vrijwel uitsluitend bij kinderen voor (<4 jaar). Door de vaccinatie is de incidentie sterk gedaald. Behandeling bestaat uit een 2e- of 3e-graads cefalosporine of amoxicilline.

Overige verwekkers

Neonatale meningitis kan veroorzaakt worden door S. agalactae, E. coli en L. monocytogenes. De kinderen zijn tijdens de geboorte besmet door hun moeder. Behandeling bestaat uit amoxicilline in combinatie met gentamycine. L. monocytogenes kan bij zwangeren, alcoholisten, mensen met ijzerstapeling en immuungecompromitteerden ook hersenstamencefalitis of rhombencefalitis veroorzaken. Stafylokokkenmeningitis komt voor bij een open verbinding tussen de liquor en de huid (spina bifida, neurochirurgie, spinale/epidurale anesthesie).

Meningitis door Cryptococcus neoformans komt voor bij immuungecompromitteerde mensen. Het wordt behandeld met amfotericine B en flucytosine.

Tuberculeuze meningitis wordt veroorzaakt door M. tuberculosis. De mortaliteit is hoog. De mantoux is vaak negatief. De behandeling bestaat uit de combinatietherapie voor TBC in combinatie met corticosteroïden.

Ook een infectie met Borrelia burgdorferi, de spirocheet die lymeborreliose veroorzaakt, kan in het vroege gedissemineerde stadium een meningitis geven. Dit presenteert zich binnen een jaar na de infectie en kan gepaard gaan met hersenzenuwuitval. Het wordt overgedragen door de teek Ixodes ricinus. Behandeling bestaat uit ceftriaxon of penicilline voor 2 weken.

Bij patiënten met syfilis door Treponema pallidum kan ook meningitis ontstaan (5%). De symtomen ontstaat ongeveer gelijk met de secundaire syfilis (huidafwijkingen), 3-7 maanden na infectie. Vaak is facialisparese het enige symptoom.

Chronische meningitis

Meningitis kan ook chronisch worden. Hiervoor zijn veel oorzaken mogelijk, zowel niet-infectieus (zoals vasculitis, auto-immuunziekten, m§aligniteiten, MS, bijwerkingen van geneesmiddelen) als infectieus (zoals M. tuberculosis, B. burgdorferi, T. pallidum, Leptospira, T. gondii en diverse schimmels en virussen). Intrathecaal geproduceerde antistoffen wijzen op een infectieuze oorzaak.

Toxoplasmose

Toxoplasmose is een zoönose die wordt veroorzaakt door Toxoplasma gondii. Bij gezonde mensen verloopt de infectie meestal asymptomatisch. Het kan een latente infectie geven, die opleeft als de afweer sterk verminderd is, zoals bij HIV.

Toxoplasma-encefalitis kan zich geleidelijk ontwikkelen, maar mensen kunnen ook acuut verward zijn en focale uitval hebben. Symptomen zijn motorische en/of sensorische uitval, insulten, cerebellaire verschijnselen, hersenzenuwuitval en gedragsveranderingen. Op CT of MRI zijn multipele haarden in de hersenen te zien. Patiënten worden behandeld met een hoge dosis pyrimethamine en sulfadiazine voor 3 maanden.

Abcessen

Hersenabcessen kunnen ontstaan door hematogene verspreiding van bacteriën, per continuitatem vanuit oren of sinussen, of als complicatie bij meningitis. Diagnostiek bestaat uit CT met contrast of MRI en vaak biopsie om de verwekker vast te stellen. Vaak zijn het menginfecties van aerobe en anaerobe bacteriën uit de eigen microflora. Omdat antibiotica het hersenparenchym moeilijk kunnen bereiken, moet medicatie in hoge doseringen gegeven worden voor minstens 6 weken of totdat er niets meer te zien is op de scan. Er wordt een combinatie gegeven van metronidazol, een 3e-generatie cefalosporine en flucloxacilline.

Subduraal empyeem en epidurale abcessen zijn eigenlijk geen CZS-infecties, omdat ze buiten de arachnoidea of dura mater zitten. Omdat ze wel compressie van het CZS kunnen geven, worden ze hier toch besproken. Subduraal empyeem komt meestal van een sinusitis of otitis media. Een epiduraal abces kan ontstaan als gevolg van een onbehandelde spondylodiscitis. Verwekkers zijn streptokokken en stafylokokken. Subduraal empyeem of een epiduraal abces in de schedel kan leiden tot inklemming van de hersenen wat fataal kan zijn. Symptomen zijn hoofdpijn, meningeale prikkeling, koorts, braken en uiteindelijk hemiparese, insulten, gedragsveranderingen en bewustzijnsdaling. Een spinaal epiduraal abces omvat vaak meerdere segmenten en kan het ruggenmerg verdrukken, waardoor para- of tetraplegie kan ontstaan. Symptomen zijn koorts, rugpijn en uitvalsverschijnselen. De behandeling bestaat uit antibiotica en een decompressieoperatie.

Virale meningitis

Virale meningitis wordt ook wel aseptische meningitis genoemd. Door BMR- en poliovaccins komen deze virussen niet veel meer voor als oorzaken. De meest voorkomende oorzaken van virale meningitis en encefalitis worden hieronder besproken.

Entero- en parechovirussen

Dit zijn de meest voorkomende oorzaken. Vooral de enterovirussen worden veel gezien. Meestal verloopt de meningitis mild en zonder complicaties. Bij zuigelingen kan het echter wel ernstig verlopen, het veroorzaakt dan een septisch syndroom met CZS-betrokkenheid. De mortaliteit is 25%. De diagnose wordt gesteld met PCR. Er is geen goede behandeling. Pleconaril, een antiviraal middel, heeft wel enig effect bij enterovirussen.

HSV

Herpes simplex komt het CZS binnen via de n. trigeminus of de n. olfactorius en kan een ernstige encefalitis geven. Deze is echter goed te behandelen, mits daar vroeg mee wordt begonnen. Symptomen zijn koorts, hoofdpijn en een veranderd bewustzijn. Later kunnen daar neurologische symptomen bij komen. De diagnose wordt gesteld middels PCR. Het wordt behandeld met aciclovir (hier kan niet mee gewacht worden tot de uitslag van de PCR er is). Als niet behandeld wordt is de mortaliteit 70%. Het kan ontstaan door een latente infectie die reactiveert (meer dan de helft komt voor bij mensen boven de 50). HSV kan perinataal worden overgedragen van moeder op kind.

Andere herpesvirussen kunnen ook in de hersenen terecht komen, maar dit hoeft geen gevolgen te hebben. Als er al een infectie is, kunnen ze gereactiveerd worden en alleen aanwezig zijn als ‘toeschouwer’. De oorzaak van de infectie kan dan moeilijk te bepalen zijn. De virussen kunnen in de hersenen aangetoond worden met PCR.

Recidiverende virale meningitis

Dit wordt vaak veroorzaakt door HSV-2. Het kan ook chronische meningitis geven. Dit is meestal ongevaarlijk en kan behandeld worden met aciclovir. Het kan ook ontstaan als complicatie bij X-gebonden agammaglobulinemie, dan wordt het vaak veroorzaakt door enterovirussen. De diagnostiek bestaat uit PCR. Soms wordt behandeld met plecoranil en intraveneus of intrathecaal toegediende antistoffen.

Postinfectieuze encefalitis

De belangrijkste oorzaak is varicella. Weken of maanden na een infectie die vanzelf overging, ontstaat een encefalitis. Er wordt vermoed dat het een immuungemedieerde ziekte is; het wordt dan ook behandeld met immunosuppresiva (hoge doses corticosteroïden).

Koortsstuipen

Dit zijn convulsies die optreden tijdens een ziekte met koorts bij kinderen van 3 maanden tot 5 jaar. Ze komen bijna alleen voor bij virusinfecties (vooral influenza en HHV-6 en -7). Het zijn neurologische complicaties bij infecties die voorkomen bij ongeveer 5% van de mensen. Het virus wordt zelden aangetroffen in de liquor, men denkt dat het een encefalopathische reactie is. 1/3 van de kinderen met een koortsstuip krijgt later een recidief. Daarom worden kinderen die koortsconvulsies hebben gehad vaak gevaccineerd tegen influenza.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Dit wordt veroorzaakt door het JC polyomavirus. Patiënten worden geïnfecteerd als kind. Het is dan asymptomatisch. Bij immuungecompromitteerde mensen kan het later reactiveren en dit ziektebeeld veroorzaken. Oligodendrocyten (myelineproducerende gliacellen) worden selectief vernietigd. Symptomen zijn progressieve motorische uitval, hersenzenuwuitval, blindheid en dementie. De diagnose wordt gesteld middels PCR, MRI en histologie. Ongeveer 90% van de patiënten overlijdt binnen een jaar, tenzij het immuundefect wordt weggenomen. Er is geen effectieve therapie.

d. Infectieuze exanthemen

Een exantheem is huiduitslag. Exanthemen kunnen er heel divers uit zien en de verschijnselen ontstaan op verschillende manieren. Maculae ontstaan door verwijding van de oppervlakkige huidvaten, dit is te zien als rode vlekken. Soms bestaan daarbij papulae: bultjes door oedeem en infiltratie van vocht en cellen. Ook kan een specifieke ontstekingsreactie bijdragen aan het klinisch beeld: bij mazelen ontstaat een vuurrode kleur door de reactie op de virusantigenen in de huid. Huiduitslag kan vele oorzaken hebben. Infecties zijn slechts één groep daarvan.

Beschrijven van de uitslag

Het is belangrijk een aantal termen te kennen, omdat daarmee de uitslag wordt beschreven:

• Fijnvlekkig/rubellivorm: de muculae en papulae blijven los van elkaar. Voorbeelden zijn een infectie met het rubellavirus (rode hond) of huiduitslag bij mononucleasis infectiosum.

• Confluerend/morbilliform: de maculae en papulae vloeien samen tot grotere plekken. Voorbeelden zijn huiduitslag bij mazelen, roodvonk of de ziekte van Lyme.

• Vesiculair exantheem: huiduitslag met blaasjes. Meestal is maculopapuleus exantheem het eindstadium van een infectie, maar soms kan het overgaan in een dergelijk vesiculair exantheem. Een bekend voorbeeld is de huiduitslag door een infectie met het herpes simplex virus.

• Crusta: korst. Korsten ontstaan nadat vesiculae (blaasjes) zijn ingedroogd.

Kinderziektes

Veel infectieuze exanthemen zijn kinderziekten. De verwekkers komen endemisch voor en bijna iedereen raakt tijdens de kinderjaren besmet. Vervolgens ontstaat daardoor een levenslange immuniteit tegen de infectie. De virale kinderziekten die huiduitslag geven worden allemaal via de tractus respiratorius overgedragen. Dit kan via aërosolen gaan, maar ook via contact van besmette handen met de mond, neus of ogen.

Vaccinaties

Door de invoering van het Rijksvaccinatieprogramma komen sommige kinderziektes minder voor. De BMR-vaccinatie, die aan kinderen van 14 maanden wordt gegeven, bevat vaccins tegen de bof, mazelen en rubella (rode hond). Wanneer de kinderen 9 jaar zijn wordt een booster gegeven. Met name voor meisjes is dit belangrijk, omdat door deze booster rubellainfecties tijdens de zwangerschap voorkomen kunnen worden. Meer dan 95% van de kinderen bereikt immuniteit tegen de infecties. De kinderen bij wie dit niet gebeurd of die niet gevaccineerd worden zijn dus vaak omringd door kinderen met immuniteit. Hierdoor lopen ook zij niet snel een infectie op. Dit wordt groepsimmuniteit genoemd. Mazelen komt soms voor bij gevaccineerde kinderen, maar verloopt dan vaak mild.

Roodvonk

Scarlatina (roodvonk) wordt veroorzaakt door groep A streptokokken. De klachten ontstaan door een erytrogeen toxine dat deze bacteriën uitscheiden. Het begint met plotselinge hoge koorts bij een keelontsteking. Na 1 of 2 dagen ontstaat het exantheem. De huiduitslag voelt aan als zand op de huid en de roodheid is wegdrukbaar. De uitslag begint in het gelaat en verspreid zich vervolgens binnen 2 dagen over het gehele lichaam. Het gebied rondom de mond blijft gespaard, wat resulteert in een ‘circumorale bleekheid’. De uitslag is het duidelijkst te zien in de elleboogs- en liesplooien (pastia-lijnen). De tong is rood en de papillen zijn opgezet (aardbeientong). Na een aantal dagen wordt de roodheid geleidelijk minder en na een week gaat de huid vervellen. Vaak ontstaat roodvonk als complicatie van een pharyngitis door streptokokken. Complicaties zijn otitis media, lymfadenitis en complicaties als gevolg van immunologische reacties, zoals acuut reuma of poststreptokokkale glomerulonefritis. Door behandeling met penicilline of een macrolide kunnen complicaties voorkomen worden (behalve glomerulonefritis).

Mazelen

Het mazelenvirus is zeer besmettelijk en kinderen worden er erg ziek van. Er is maar heel weinig virus nodig om een infectie te veroorzaken. Nadat het virus de luchtwegen heeft besmet, dringt het binnen in B- en T-lymfocyten. Daar wordt het virus vermenigvuldigd. Na ontstaan van het exantheem eindigt de virusuitscheiding in de keel snel. De virusuitscheiding in de urine blijft nog enkele dagen langer aanwezig.

Een patiënt ontwikkelt eerst prodromale verschijnselen met rhinitis, conjunctivitis, hoesten, koorts en lichtschuwheid. Vervolgens kunnen in de mond karakteristieke rode vlekjes met blauwwitte kern ontstaan (koplik-vlekken). Later verschijnt het exantheem. Dit begint als een maculaire uitslag in de nek (aan de haargrens). Daarna breidt het zich uit over het gelaat, de romp en vervolgens over de rest van het lichaam. Op de tweede of derde dag van de uitslag ontstaat de hoogste koortspiek. Daarna begint het exantheem te verbleken. Behandeling, in de vorm van ribavirine, is alleen nodig bij zeer ernstig verlopende acute complicaties (zie verder).

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. Eventueel kunnen histopathologisch onderzoek, PCR of onderzoek naar antisfoftiters worden uitgevoerd. De behandeling is meestal symptomatisch. Bij ernstige gevallen en ondervoede kinderen wordt vitamine A aangeraden.

Complicaties komen vooral voor bij kinderen jonger dan 1 jaar en bij volwassenen. In 10% van de gevallen ontstaan otitis media, laryngotracheabronchitis en bronchiolitis. Daarnaast zijn er meer ernstige complicaties:

• Pneumonie: vaker bij immuungecompromiteerde kinderen of volwassenen. Het gaat vaak om een bacteriële superinfectie. Bij kinderen met een immuunstoornis kan een reuzencelpneumonie ontstaan. Dit is een ernstig beeld met een mortaliteit van 40%. Behandeling bestaat dan uit ribavirine.

• Postinfectieuze encefalitis: deze complicaties ontstaat meestal pas na initiële verbetering van het exantheem (2-7 dagen na ontstaan van de uitslag). De koorts stijgt en er ontstaan hoofdpijn, prikkelbaarheid en sufheid. In 50% treden insulten op en 30% van de patiënten raakt comateus. De andere 70% herstelt spontaan. Er kunnen restverschijnselen zijn en de mortaliteit is 10-15%.

• Subacute scleroserende panencefalitis: deze complicatie ontstaat jaren (gemiddeld 6 jaar) na de infectie en is bijna altijd fataal. De verschijnselen zijn geleidelijke daling van schoolprestaties, emotionele labiliteit, concentratieproblemen, slaapstoornissen, vergeetachtigheid en karakterveranderingen. Later ontstaan neurologische verschijnselen. De patiënten overlijden na een ziekteduur van 6 maanden tot 3 jaar. Het is een zeer zeldzame complicatie.

Rodehond (rubella)

Rodehond is een milder ziektebeeld. Infectie met het rubellavirus veroorzaakt meestal geen klachten. Het exantheem dat kan ontstaan is fijnvlekkig en maculopapuleus. De uitslag start op het gelaat en verspreid zich naar beneden over het lichaam. Daarnaast kunnen milde koorts, lymfeklierzwelling en conjunctivitis optreden. Wanneer volwassenen geïnfecteerd raken, kan gewrichtspijn optreden (vaker bij vrouwen). De diagnose wordt gesteld door IgG en IgM aan te tonen. Het virus kan complicaties tijdens de zwangerschap geven. Er kunnen subklinische herinfecties ontstaan na een eerder doorgemaakte episode van rode hond.

Erythema infectiosum (5e ziekte)

Erythema infectiosum wordt ook wel de 5e ziekte genoemd. De verwekker is het humane parvovirus B19. Het verloop is sterk afhankelijk van de toestand van de patiënt. Bij kinderen met immuunstoornissen kan aanhoudende viremie ontstaan waarbij beenmergdepressie optreedt. Bij patiënten met hematologische aandoeningen kunnen zelfs aplastische crises optreden. Bij gezonde kinderen kan de infectie subklinisch verlopen of ontstaat er alleen een milde huiduitslag.

Infectie met het virus komt veel voor. Het wordt vooral respiratoir overgedragen. Om de 3-4 jaar ontstaat een epidemische verheffing en de infecties worden vooral gezien tussen januari en juli. Het virus vermeerdert zich in menselijke erytroïde cellen, met name in de voorlopercellen. Na infectie van deze cellen lyseren ze. Ook megakaryocyten en endotheelcellen kunnen geïnfecteerd raken. Klachten die ontstaan zijn hoofdpijn, spierpijn, koorts en koude rillingen. Het exantheem ontstaat na enkele dagen en de wangen worden daarbij vuurrood (slapped cheeks). Bij volwassenen (met name vrouwen) verloopt de infectie heftiger met gewrichtsklachten die meestal 1 tot 3 weken aanhouden. Tijdens zwangerschap kan ook de placenta geïnfecteerd raken wat kan leiden tot foetale hydrops of vruchtdood. Wanneer bij patiënten met een immuunstoornis een blijvende anemie, leukopenie of trombocytopenie optreedt, kan behandeling met een normale immunoglobulinepool zinvol zijn.

De diagnose wordt meestal op basis van het klinisch beeld gesteld. IgG-seroconversie en IgM tegen B19 is bewijzend. Daarnaast kan PCR worden gebruikt om het virale DNA aan te tonen. Er bestaat geen vaccin tegen parvovirus B19.

Exanthema subitum (6e ziekte)

Exanthema subitum is de 6e ziekte en is een veelvoorkomende aandoening bij zuigelingen en jonge kinderen. De verwekkers zijn het humane herpesvirus 6 (HHV-6) en in mindere mate HHV-7. Het wordt overgedragen via speeksel en komt vaak van gezonde personen. Het virus komt binnen via het slijmvlies van de mond, neus of conjunctiva en dringt vervolgens de mononucleaire cellen binnen. Dit virus infecteert vooral T-lymfocyten, maar ook B-lymfocyten, megakaryocyten, macrofagen, epitheliale cellen, glioblastomacellen en fibroblasten.

Patiënten hebben last van hoge koorts, welke 3-5 dagen aanhoudt. De koorts zakt daarna snel en er ontstaat binnen enkele dagen een maculopapulair exantheem op het gelaat en op de romp. Dit duurt een paar dagen. Het kind is daarbij vaak matig ziek. Daarbij kunnen luchtwegklachten en lymfeklierzwelling optreden. Na opklaren van de infectie kunnen de virussen later in het leven gereactiveerd raken, omdat ze latent aanwezig blijven in onder andere de mononucleaire cellen. Als diagnostiek zijn IgG- en IgM-bepalingen of een PCR mogelijk. Als complicatie komen bij 5-10% van de kinderen convulsies voor tijdens de koortsperiode.

Huiduitslag door enterovirussen

Ook enterovirussen kunnen exanthemen veroorzaken. Dit komt vooral voor bij echovirussen en Coxackie-virussen. Naast symptomen van de huid, komt regelmatig een milde meningitis voor. Coxsackie-A virussen veroorzaken een vesiculae. De typische lokalisaties van die blaasjes zijn de mond, handen en voeten.

Waterpokken

Waterpokken behoort eigenlijk niet tot de exanthemen, maar wordt hier besproken in het kader van de kinderziektes. Waterpokken wordt veroorzaakt door het varicella zoster virus. Het is een zeer besmettelijke aandoening. Na de infectie ontstaat immuniteit, maar het virus blijft latent in het lichaam aanwezig. Wanneer er vervolgens een periode met verminderde afweer bestaat, kan gordelroos ontstaan. Het virus trekt zich namelijk terug via de sensibele neuronen richting de dorsale ganglia van het ruggenmerg. Daar blijft het latent aanwezig. Dit verklaart waarom gordelroos in specifieke dermatomen optreedt.

De verspreiding gaat via de luchtwegen. Daar wordt het virus opgenomen in monocyten en gaat het naar de lymfebanen. Vervolgens komt het in de bloedbaan terecht en ontstaat de huidinfectie. De blaasjes ontstaan meestal op het gezicht, de romp of de schedel. Een patiënt is eerst uit de luchtwegen besmettelijk en later uit de blaasjes. Wanneer de blaasjes zijn ingedroogd tot korsten zijn ze niet meer besmettelijk.

Naast de huidproblemen kan een patiënt last hebben van lichte koorts. Mogelijke complicaties zijn pneumonie, meningitis, encefalitis en superinfecties van de huidlaesies met S. aureus of S. pyogenes. Dan ontstaat een impetigobeeld. Complicaties van gordelroos zijn zoster ophtalmicus, gegeneraliseerde zoster en postherpetische pijn.

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. Alleen bij het ontstaan van complicaties is aanvullende diagnostiek noodzakelijk om de verwekker aan te tonen. Behandeling bestaat uit aciclovir of andere antivirale middelen.

Zelfstudie 2

a. Infecties van de tractus digestivus

Infecties van de tractus digestivus door virussen, bacteriën of parasieten leiden vaak tot diarree. Er zijn echter nog vele andere oorzaken van diarree, zoals diarree als bijwerking van medicatie of ten gevolge van een voedselvergiftiging. Bij een voedselvergiftiging zijn microbiële toxinen de oorzaak van de klachten.

Verwekkers

De bacteriën die in Nederland het meest verantwoordelijk zijn voor diarree zijn te onthouden aan de afkorting SSYC: Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica en Campylobacter jejuni. Daarnaast kan Clostridium difficile diarree veroorzaken, met name bij antibioticagebruik. Ook shigatoxine producerende E.coli (STEC) komt regelmatig voor. De belangrijkste virussen die gastro-enteritis veroorzaken zijn het rotavirus en het norovirus. Parasitaire diarree wordt in Nederland meestal veroorzaakt door Giardia lamblia of Cryptosporidium parvum. Tussen de verschillende leeftijdsgroepen ziet de verdeling van de meest voorkomende verwekkers er als volgt uit:

1. Jonge kinderen: virale gastro-enteritis op basis van het rotavirus of norovirussen

2. Kinderen tussen de 4 en 15 jaar: Campylobacter species en Giardia lamblia.

3. Volwassenen: Campylobacter species.

In de tropen komen veel andere verwekkers van infectieuze diarree voor. Bij patiënten die net in de tropen gereisd hebben, moet daarom ook aan deze pathogenen worden gedacht. De enterotoxische E. coli (ETEC) is de belangrijkste verwekker van infectieuze diarree bij reizigers. Net als in Nederland veroorzaken ook Shigella spp, Campylobacter spp en Salmonella spp infectieuze diarree in de tropen, maar aan dit rijtje moet de Vibrio cholerae worden toegevoegd. Viraal is het rotavirus de belangrijkste verwekker. Parasitair worden naar de Giardia en Cryptosporum ook infecties met Entamoeba histolytica en Cyclospora cayatenensis gezien.

Het ontstaan van infectieuze diarree

In de darm vindt veel excretie (maagsap, gal, pancreassappen, etc.) en resorptie van vocht plaats. Pathogenen kunnen deze processen op drie manieren beïnvloeden waardoor diarree kan ontstaan:

• Enterotoxinen kunnen zorgen voor verminderde resorptie en verhoogde secretie. Dit gebeurt onder andere bij infecties met ETEC en Vibrio cholerae.

• Beschadigen van het resorberend oppervlakte van de dunne darm. Bij een infectie met G. lamblia resulteert dit in een beschadigde brush border, waar bepaalde koolhydraat-afbrekende enzymen (disacharidasen) in zitten. Ook kan het oppervlak van de enterocyt worden aangetast, waardoor het resorberend oppervlak wordt verkleind. Dit wordt onder andere gezien bij infecties met het rotavirus.

• Invasie van enterocyten in het terminale ileum of colon. Dit resulteert in celschade en een ontstekingsreactie, waardoor bloed en slijm/pus in de diarree kunnen komen. Voorbeelden zijn: Shigella spp, Salmonella spp, Campylobacter spp en Yersinia enterocolitica. Het zijn dus de bacteriën die inwerken op het colon die voor bloedbijmenging zorgen. De pathogenen die inwerken op de dunne darm veroorzaken geen bloedverlies.

Het inoculum is de hoeveelheid micro-organismen waarmee iemand besmet is. Dit is van belang voor het ontstaan van een eventuele infectie. Bij besmetting met sommige pathogenen (bijvoorbeeld Shigella) is maar een kleine hoeveelheid nodig om ziekte te veroorzaken. Voor andere geldt echter dat het er meer dan een miljoen moeten zijn (bijvoorbeeld Salmonella of de cholerabacterie).

Pathogenen die een intestinale infectie veroorzaken hebben de capaciteit tot adhesie aan de darmwand. Anders zouden ze met de darminhoud mee naar buiten worden gevoerd.

Verdedigingsmechanismen tegen intestinale infecties

Er zijn een aantal belangrijke verdedigingsmechanismen tegen pathogenen die infecties van de tractus digestivus kunnen veroorzaken:

• Maagzuur. Mensen die maagzuurremmers gebruiken hebben daarom een hogere kans op infecties van de tractus digestivus.

• Peristaltiek. Dit verklaart waarom patiënten die opiaten of loperamide gebruiken (deze leggen de peristaltiek stil) meer kans hebben op infecties met bijvoorbeeld Shigella spp. of Entamoeba histolytica. Loperamide is dan ook gecontra-indiceerd bij ernstige dysenterie.

• Immuniteit in de vorm van antistoffen. Onder invloed van eerdere infecties of vaccinaties worden in de darmwand IgA-antistoffen geproduceerd en zijn er immunoglobulinen afkomstig uit het plasma.

• Slijmvliesbarrière: in maag en darm

• Darmflora. In de darm heerst een ecologisch evenwicht tussen vele micro-organismen. Wanneer dit, bijvoorbeeld bij gebruik van antibiotica, wordt verstoord, bestaat er een hogere kans op een intestinale infectie.

Algemene klachten en diagnostiek

Klachten bij gastro-enteritis verschillen tussen de verschillende ziekteverwekkers. De belangrijkste verschijnselen zijn diarree, misselijkheid (soms met braken) en buikpijn. Wanneer sprake is van diarree met bloed en slijm, koorts en heftige buikkrampen, wordt van dysenterie gesproken. Waterige diarree zonder koorts komt vaker voor dan dysenterie.

Een extra uitgebreide anamnese moet worden afgenomen als de klachten meer dan 2 dagen bestaan en er een ernstig verloop is (koorts, bloedbijmenging, dehydratie). Aspecten die besproken moeten worden zijn: gewichtsverlies, uitdroging, vochtinname, verblijf in het buitenland, genomen voeding (bijvoorbeeld schaaldieren), antibioticagebruik, ziekenhuisverblijf en immuunstoornissen. Wanneer de anamnese hier aanleiding toe geeft (verblijf in buitenland, langer dan 1 week diarree, recent antibioticagebruik of immuunproblemen), kan een feceskweek worden ingezet. De SSYC-bacteriën (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter) worden ingezet met eventueel parasitair onderzoek en/of een kweek naar C. difficile. Wanneer leukocyten worden gezien, is er meestal een invasieve verwekker. Dit geldt niet voor een dysenterie op basis van een amoebe-infectie. Daarbij worden weinig of vervormde leukocyten in de feces gevonden.

Bij lichamelijk onderzoek moet aandacht zijn voor mogelijke dehydratie. Er moet dus gekeken worden naar de slijmvliezen, pols, bloeddruk, urineproductie en huidturgor.

Behandeling

Rehydratie is een belangrijk onderdeel van de therapie. Dit kan worden bereikt door gewoon veel te drinken, orale rehydratieoplossing (ORS) of intraveneuze toediening van vocht. Waterresorptie volgt het transport van natriumionen. Natriumtransport vindt op twee manieren plaats: co-transport met chloride en co-transport met glucose. Bij alle gastro-intestinale infecties blijft het co-transport met glucose behouden. Dit is de reden dat orale rehydratieoplossingen (ORS) werkzaam zijn om de patiënt te rehydreren. ORS kan je zelf maken door aan 1 liter water 8 afgestreken theelepels suiker en 1 afgestreken theelepel zout toe te voegen.

Loperamide is een symptomatische behandeling. Patiënten kunnen dit gewoon in de drogist kopen (Imodium). Patiënten met dysenterie zouden dit niet moeten gebruiken, want de diarree is ook een manier om de infectie uit het lichaam te klaren. Bij volwassenen met waterige diarree zonder koorts kan het veilig worden gebruikt, mits de dosering wordt aangepast aan de ontlastingsfrequentie.

Antibiotica kunnen worden gegeven bij een infectie met Salmonella, Shigella, Campylobacter, Clostridium difficile, E. histiolytica, G. lamblia en V. cholerae. Vaak zijn de klachten echter al sterk afgenomen voordat de uitslag van de kweek bekend is. Dan is het niet nodig om nog met antibiotische behandeling te starten. Bij koorts, bloedbijmenging of hevige buikpijn/buikkrampen kan ook worden besloten empirische therapie te geven. Deze bestaat uit een fluorchinolon, zoals ciprofloxacine.

Voedselvergiftiging

Voedselvergiftiging wordt niet veroorzaakt door zich vermenigvuldigende bacteriën in de tractus digestivus. De klachten ontstaan namelijk door inname van voorgevormde toxinen in voedsel. Het heeft een veel kortere incubatietijd dan gastro-enteritis. De klachten ontstaan namelijk al 1-6 uur na inname van het voedsel. Er ontstaan misselijkheid met braken, buikpijn en diarree. Meestal verdwijnen de symptomen zonder behandeling binnen 1 dag.

Eén vorm van voedselvergiftiging is die waarbij enterotoxine van de S. aureus in het voedsel aanwezig is. Dit toxine wordt niet afgebroken door het voedsel te verhitten. Deze voedselvergiftiging ontstaat bijvoorbeeld via melk of vlees dat buiten de koelkast is bewaard. Een variant die er erg op lijkt is voedselvergiftiging door toxinen van Bacillus cerus. Andere mogelijke pathogenen die via hun toxinen voedselvergiftiging veroorzaken zijn: Clostridium perfringens en stafylokokken.

Gastro-enteritis door specifieke verwekkers

Achtereenvolgens worden infecties die aangrijpen op de maag, de dunne darm en de dikke darm besproken.

Helicobacter pylori (maag)

Wereldwijd is het merendeel van de mensen geïnfecteerd met H. pylori. De meeste mensen ondervinden daar geen klachten van. H. pylori is de voornaamste reden dat mensen maag- en duodenumulcera ontwikkelen. Ook is er een verband met het voorkomen van maagcarcinomen. De diagnostiek bestaat uit een kweek van maag- of duodenumbiopten (deze biopten worden tijdens een gastroduodenoscopie genomen). Eradicatie bestaat uit een 7 dagen durende kuur met 2 of 3 antibiotica. Hierbij wordt een zuurremmer gegeven. Veel gebruikte middelen zijn claritromycine/metronidazol en claritromycine/amoxicilline.

Giardia lamblia (dunne darm)

Dit is een infectie op niveau van de dunne darm. Patiënten hebben langdurig (maanden) in wisselende mate last van diarree, misselijkheid en pijn in de bovenbuik. G. lamblia is een protozoön dat als cyste dagenlang in water kan overleven. Besmetting ontstaat na consumptie van besmet water of voedsel. In het duodenum komen de cysten uit. Vervolgens zuigen de trofozoïten zich vast in de dunne darm. Hierdoor ontstaat schade aan de brush border wat resulteert in een disacharidasedeficiëntie. Het gevolg is osmotische diarree.

50% van de mensen die een infectie met Giardia hebben, ontwikkelen geen klachten. 30% krijgt last van acute diarree met buikkrampen, misselijkheid, anorexie, een opgeblazen gevoel en flatulentie. Meestal gaan de klachten binnen 1-2 weken vanzelf over. In sommige gevallen worden ze chronisch. Dit kan aanleiding geven tot fors gewichtsverlies. Wanneer cysten in de ontlasting worden aangetoond, kan de diagnose worden gesteld (eventueel ook via duodenumaspiraat of duodenumbiopt). De aandoening wordt behandeld met metronidazol of tinidazol.

Cryptosporidia (dunne darm)

Cryptosporidia is een groep parasieten die tot de Coccidia behoren. Bij gezonde personen blijven klachten uit of resulteert een infectie met een Cryptosporidium in lichte enteritis die binnen een week over is. Bij mensen met een immuunstoornis kan een heftiger beeld optreden met ernstige diarree, misselijkheid, dehydratie, buikpijn, anorexie en gewichtsverlies. Aantonen van oöcysten in de ontlasting vormt de diagnostiek. Er bestaat geen vaste behandeling.

Vibrio cholerae (dunne darm)

V. cholerae veroorzaakt cholera. De verspreiding verloopt via fecaal besmet water of voedsel. In Nederland worden enkele gevallen per jaar gezien. De bacterie hecht met fimbrae aan het darmepitheel. Vervolgens zorgen de uitgescheiden toxinen in de darm voor een toename van de vochtsecretie en een verminderde resorptie.

Een klein deel van de mensen die een V. cholerae infectie oplopen, krijgt klachten. Deze ontstaan na 1 tot 5 dagen. De diarree kan snel tot dehydratie en shock leiden en moet dus adequaat worden behandeld. Tevens bestaat het risico op een metabole acidose door verlies van bicarbonaat en kalium. Diagnostiek bestaat uit een feceskweek. Sneller is donkerveldmicroscopie waar in een microscopisch veld snel bewegende donkere puntjes worden gezien. Deze stoppen met bewegen na toevoegen van een bepaald antiserum.

Rehydratie is het belangrijkste onderdeel van de behandeling van cholera. Daarnaast wordt antibiotica gegeven (bijvoorbeeld een tetracycline) om de hoeveelheid feces te verminderen. Preventie bestaat uit het drinken van veilig water.

Enterotoxische E. coli (dunne darm)

In derdewereldlanden (en onder reizigers in die landen) is een infectie met enterotoxische E. coli (ETEC) de belangrijkste oorzaak van diarree. Het wordt overgedragen via besmet voedsel en is moeilijk te ontlopen. Bij reizigers begint de diarree meestal kort na aankomst en gaat binnen 3-5 dagen over. Het kent een mild verloop. In 10% houden de klachten echter langer dan 7 dagen aan en bij 2% van de patiënten langer dan een maand. 5-10% krijgt dysenterie (koorts en bloedbijmenging). Ter behandeling kan eventueel loperamide of antibiotica (bij ernstige klachten) worden gegeven. Empirische behandeling bestaat uit fluorchinolonen zoals ciprofloxacine gedurende 3 dagen.

Rotavirus (dunne darm)

Het rotavirus dringt de epitheelcellen van het duodenum en jejunum binnen, waarna mononucleaire cellen de lamina propria infiltreren, microvilli verkort worden en de brush border kapot gaat. Dit laatste resulteert in een disacharidasedeficiëntie, waardoor diarree ontstaat. Het is de belangrijkste verwekker van diarree bij jonge kinderen. Besmetting verloopt feco-oraal en mogelijk via vervuild drinkwater.

Vaak treden geen klachten op. Wanneer dit wel gebeurt, hebben patiënten last van diarree en braken met mogelijk koorts. Bij jonge kinderen kan een hevige infectie tot ernstige dehydratie leiden. De diagnostiek bestaat uit ELISA. Behandeling bestaat uit rehydratie en voeding moet snel hervat worden. Verspreiding moet zo veel mogelijk worden voorkomen door met name goede handenhygiëne.

Norovirus

Waarschijnlijk werkt dit virus ongeveer hetzelfde als het rotavirus, maar dit is nog niet helemaal bekend. Het norovirus is wereldwijd een van de meest voorkomende oorzaken van diarree. Het komt het meest voor bij kinderen. Verspreiding vindt plaats via water, voedsel, besmette omgeving of van mens op mens.

De infectie verloopt vaak asymptomatisch. Als er symptomen zijn, zijn dat diarree, braken en soms koorts. De diagnose wordt gesteld middels PCR. De behandeling is hetzelfde als bij rotavirus. Er is geen vaccin.

Campylobacter species (dikke darm)

Belangrijk om eerst te vermelden is dat de DD van bloederige diarree hoofdzakelijk bestaat uit Campylobacter, Shigella, Salmonella, Yersinia enterocolitica, entero-invasieve E. coli (EIEC), entero-hemorragische E. coli (EHEC) en E. histiolytica. Behalve deze laatste (amoebe-dysenterie) gaan ze gepaard met koorts. Dit zijn allemaal infecties die op de dikke darm inwerken. Campylobacter species, Salmonella en Shigella kunnen enterocyten binnendringen in het terminale ileum en colon.

De belangrijkste bacterie onder de Campylobactersoorten is de C. jejuni. Dieren zijn het belangrijkste reservoir. Hierdoor hebben mensen die beroepsmatig veel contact hebben met dieren een hogere kans op besmetting. Besmetting ontstaat verder onder andere door onvoldoende verhit vlees en ongepasteuriseerde melk. Het klinisch beeld kan sterk variëren. Eerst treedt een prodromale fase op met koorts, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en buikpijn. Later ontstaat de diarree. Na een week verdwijnen de klachten meestal. Mogelijke complicaties zijn reactieve artritis, erythema nodosum, hemolytisch-uremisch syndroom en de ziekte van Guillain-Barré.

Leukocyten in de feces maken een infectie met een invasief micro-organisme waarschijnlijk, maar dit differentieert nog niet tussen de verschillende verwekkers. Bij microscopie kunnen door het beeld bewegende staafjes worden gezien. Bij vermoeden op Campylobacter is een feceskweek geïndiceerd. Mild verlopende infecties hoeven niet behandeld te worden. In ernstige gevallen of bij patiënten met een afweerstoornis moet zo snel mogelijk gestart worden met empirische therapie (dus voor de kweekuitslag bekend is). Na uitslag van de kweek kan de antibiotica-keuze eventueel worden aangepast.

Salmonella species (dikke darm)

Salmonella-infecties kunnen onder andere worden veroorzaakt door S. typhi, S. paratyphi type A en S. paratyphi type B. Deze bacteriën veroorzaken buiktyfus. Ze dringen door in de bloedbaan en veroorzaken zo ernstige klachten. Buiktyfus wordt nader besproken in zelfstudie 3 onder ‘infecties uit de tropen’. Andere Salmonella species veroorzaken een normale gastro-enteritis, waarschijnlijk via de productie van enterotoxinen.

Deze salmonellosen worden bijna altijd via voedsel verspreid. Met name rauwe melk en eieren zijn berucht. Besmetting tussen mensen onderling wordt vooral gezien bij jonge kinderen en ouderen. Na een korte incubatietijd (8-48 uur) ontstaan hoofdpijn, buikpijn, koorts en braken. Kort daarna ontstaat de diarree. Na drie dagen verdwijnen de ziekteverschijnselen meestal. Bij mensen met een verminderde weerstand kan een bacteriëmie ontstaan, waarvoor langdurige behandeling noodzakelijk is. Het stellen van de diagnose verloopt via een feceskweek. De behandeling is gelijk aan de behandeling van Campylobacter: bij mild verlopende infecties niet behandelen, bij ernstige infecties of immuungecompromiteerde patiënten starten met empirische behandeling (later aan de hand van de kweek eventueel bijstellen).

Shigella species (dikke darm)

Er zijn verschillende Shigella-bacteriën: S. dysenteriae, S flexneri, S. boydii, S. sonnei. Het is een zeer besmettelijke infectie, doordat maar weinig bacteriën nodig zijn om de ziekte te veroorzaken. Besmetting verloopt feco-oraal, via besmet voedsel en drinken. De ontsteking die door Shigella species veroorzaakt wordt blijft vaak beperkt tot de mucosa. Bijna nooit ontstaat er een bacteriëmie. Doordat de bacteriën enterotoxinen produceren ontstaat na 1-5 dagen waterige diarree. In dit beginstadium treedt ook hoge koorts op. Twee dagen later wordt dit gevolgd door bloed- en slijmbijmenging doordat de bacteriën de darmwand invaderen. Er ontstaan tevens hevige buikkrampen. Complicaties zijn reactieve artritis, het syndroom van Reiter en hemolytisch-uremisch syndroom (HUS). Diagnostiek bestaat ook hier uit een feceskweek. Milde infecties hoeven niet behandeld te worden. Patiënten met een ernstigere infectie krijgen empirische therapie, die na uitslag van de kweek kan worden aangepast.

Clostridium difficile (dikke darm)

Diarree op basis van Clostridium difficile ontstaat na antibioticagebruik (met name clindamycine, cefalosporinen en amoxicilline) en is de belangrijkste oorzaak van diarree in het ziekenhuis. Door de antibiotica ontstaat een verandering in de darmflora en treedt overgroei met C. difficile op. De bacterie verspreid sporen die lang kunnen overleven, waardoor binnen ziekenhuizen epidemieën van diarree ontstaan. De bacterie produceert enterotoxine A en cytotoxine B. De infectie kan asymptomatisch, mild of ernstig verlopen. Bij een ernstig beeld wordt over pseudomembraneuze colitis (PMC) gesproken. Klachten zijn diarree, buikpijn en soms koorts. Complicaties van pseudomembraneuze colitis zijn toxisch megacolon en colonperforatie. In de feces zijn veel leukocyten en erytrocyten te vinden. De diagnostiek bestaat uit een kweek en een cytotoxiciteitstest. Ook ELISA en PCR naar de toxinen zijn mogelijk. Ter behandeling moet het antibiotica wanneer mogelijk worden gestaakt. Verder dient metronidazol of vancomycine per os gegeven te worden. Bij 15-20% van de patiënten treedt een recidief op.

Yersinia enterocolitica (dikke darm)

Deze bacterie behoort tot de Enterobacteriaceae. Infecties met Yersinia treden met name op bij jonge kinderen in de herfst en de winter. Na een incubatietijd van 4-7 dagen ontstaan diarree, koorts en buikpijn. In de feces worden veel leukocyten gevonden en soms bloed of slijm. De duur van de infectie is enkele weken. Via een feceskweek kan de diagnose worden gesteld. Af en toe ontstaat een appendiculair syndroom: gezwollen mesenteriale klieren, ileitis terminalis en eventueel een appendicitis. Latere complicaties zijn artritis en erythema nodosum. In die gevallen kan de diagnose via bepaling van antistoffen worden bevestigd. Meestal treedt spontaan herstel op. Eventueel kunnen doxycycline, co-trimoxazol of ciprofloxacine worden gegeven. Preventie verloopt via voldoende verhitten en niet te lang bewaren van varkensvlees.

E. coli geassocieerde diarree

Er zijn 5 verschillende E. coli soorten:

1. ETEC: deze infectie wordt besproken in zelfstudie 3 (Infecties uit de tropen).

2. EPEC: enteropathogene E. coli. Deze bacterie is met name op de kinderleeftijd een verwekker van diarree.

3. EIEC: entero-invasieve E.coli. Deze bacterie veroorzaakt een ziektebeeld dat sterk lijkt op een Shigella-infectie, maar komt weinig voor.

4. EAEC: entero-adherente E. coli. Deze bacterie veroorzaakt met name diarree bij reizigers in Mexico en delen van Afrika.

5. EHEC: entero-hemorragische E. coli. Deze bacterie wordt ook wel Shigatoxine producerende E. coli (STEC) of verotoxineproducerende E. coli (VTEC) genoemd. Het kan de verwekker van een banale enteritis maar ook van een hemorragische colitis of hemolytisch-uremisch syndroom (bij kinderen) zijn. Infectie verloopt via het eten van besmet rundvlees. Antibiotica zijn niet geïndiceerd.

Zelfstudie 3

a. Tuberculose

Sinds de jaren ’80 komen er in Nederland ongeveer 1500 gevallen van tuberculose per jaar voor. In 70% van deze gevallen gaat het om de pulmonale vorm. In 60% gaat het om allochtone Nederlanders.

Er zijn verschillende verwekkers van tuberculose. De humane variant, Mycobacterium tuberculosis, komt het meeste voor. Ook M. bovis kan bij de mens tuberculose veroorzaken. Verder zijn er enkele atypische mycobacteriën. Mycobacteriën worden niet gevonden bij een Gram-preparaat. Omdat ze zuurvast zijn, kleuren ze echter wel aan bij de Ziehl-Neelsen kleuring (ZN-kleuring).

Ontstaan van tuberculose

De bacterie komt het lichaam meestal binnen via de luchtwegen. Minder dan 10% bereikt de alveoli, waar ze worden opgenomen door macrofagen. De mycobacterie wordt opgenomen via de complementreceptor in plaats van de Fc-receptor. Daarnaast wordt de intracellulaire ontstekingsreactie geremd door de grote hoeveelheid vetten in de celwand van de bacterie. Door deze twee mechanismen kunnen mycobacteriën in de macrofaag overleven. De cellulaire afweer bepaald vervolgens het beloop van de ziekte. Meestal komt de infectie na 4 weken tot stand en wordt de tuberculinereactie (Mantoux) positief. De bacteriën worden ingekapseld in granulomen, waarin centraal necrose optreedt.

Het beloop van de aandoening

Als de bacteriën de longen binnen zijn gekomen, veroorzaken ze een ontsteking (meestal in de onderste longkwabben). Dit is niet zichtbaar op een röntgenfoto. Meestal stopt het proces hier. Na verloop van tijd worden op de X-thorax dan verkalkte granulomen zichtbaar. In sommige gevallen treedt echter progressie van de ziekte op (dit gebeurt met name bij immuun-gecompromitteerde patiënten):

• In 5% van de gevallen is er progressie binnen 2 jaar. De ziekte gaat dan bijna gelijk door naar het progressieve stadium.

• In 5 % treedt progressie op na 2 jaar. De klachten en uitingsvormen zijn hetzelfde als in de hiervoor genoemde groep.

• Progressie in combinatie met een HIV-infectie komt in 10% van de gevallen voor.

Bij progressie treden verschillende klachten op. Meestal vindt het proces in de longen plaats. Bij lokale progressie kunnen pleuritis, pneumonie, lymfkliervergrotingen, dichtdrukken van de bronchus en een obstructie-infiltraat ontstaan. Ook kan hematogene uitzaaiing optreden, waardoor systemische progressie ontstaat. De bacteriën kunnen dan diverse organen beschadigen (voornamelijk nieren, botten, hersenvliezen en de longen zelf). Dat wordt miliaire tuberculose genoemd, wanneer er sprake is van acute infectie. Op de X-thorax geeft dit een rijstkorrelachtig beeld door de gehele longen. Algemene symptomen zijn anorexie, gewichtsverlies, koorts en hoesten.

Diagnostische middelen

Met behulp van de tuberculinereactie (Mantoux) kan worden bepaald of een persoon tijdens zijn leven besmet is geweest met M. tuberculosis. Er wordt 1 eenheid PPD (purified protein derivate, dit zijn gezuiverde antigenen) intracutaan in de linkeronderarm gespoten. Na 72 uur wordt de reactie afgelezen. Wanneer er een induratie kleiner dan 5 mm ontstaat, is de test negatief. Bij een reactie groter dan 10 mm is deze positief. Voor sommige groepen wordt een waarde tussen 5 en 10 mm als positief beschouwd.

Om aan te tonen of iemand op dit moment een besmetting doormaakt, kan het sputum worden gekweekt. Ook kan er een ZN-kleuring op worden uitgevoerd. Dit is nuttig, omdat het soms tot 6 weken duurt voordat de kweek positief wordt. Wanneer er verdenking is op extrapulmonale tuberculose, kan op andere plaatsen materiaal voor kweek worden verkregen.

Behandeling

Pulmonale tuberculose wordt 6 maanden volgens een schema behandeld: 2 maanden een combinatie van 4 middelen (INH, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol) en 4 maanden alleen INH en rifampicine. Er worden aanpassingen gedaan bij verdenking op resistentie.

Inenting

In sommige landen worden kinderen ingeënt met het BCG-vaccin (Bacille Calmette-Guérin). Dit is een verzwakte vorm van M. Bovis. De effectiviteit in het voorkómen van tuberculose staat echter ter discussie. Een tweede nadeel is dat de Mantouxreactie positief wordt en deze test als diagnosticum dus wordt uitgeschakeld. In Nederland wordt de inenting niet toegepast.

Zelfstudie 4

a. Infecties uit de tropen

Eén onderdeel van infecties uit de tropen, namelijk de worminfecties, wordt in zelfstudie 6 (week 2) besproken.

Infecties zijn de belangrijkste oorzaak van morbiditeit bij reizigers (mortaliteit komt vooral voor door trauma’s). Wanneer een patiënt met klachten van een infectie bij je komt en hij is in het buitenland geweest, is het van groot belang te vragen naar de vaccinatiestatus, het reisgebied (ook binnen een land zijn er veel verschillen wat betreft het vóórkomen van infecties), chemoprofylaxe (bijvoorbeeld tegen malaria), speciale gebeurtenissen (insectenbeten, zwemmen, voedsel), reiscondities, verblijfsduur en eventueel toegepaste lokale behandelingen.

De meest voorkomende verschijnselen van reizigersziekten zijn koorts en gastro-intestinale klachten (voornamelijk diarree). De belangrijkste aandoeningen die een beeld met koorts, hoofdpijn en spierpijn geven zijn:

• Malaria: kan daarbij ook gastro-intestinale klachten geven.

• Buiktyfus: gastro-intestinale klachten op de voorgrond.

• Dengue.

• Rickettsiosis: verwekkers in deze groep veroorzaken vlektyfus. Hierbij kunnen tevens meningitis, meningeale prikkeling of encefalitis optreden. Net als bij dengue en buiktyfus kan er sprake zijn van relatieve bradycardie.

• Leptospirosis: hierbij ontstaat met name op de romp een exantheem. In ernstige gevallen kan de infectie icterus, nierinsufficiëntie en/of bloedingen veroorzaken.

• Febris recurrens: er is sprake van terugkerende koorts. Daarbij treedt een fijnvlekkig exantheem op.

Parasitaire infecties komen relatief veel voor in de tropen. Met name bij de worminfecties treedt eosinofilie op, maar deze kan ook afwezig zijn. De gastro-intestinale infecties die in de tropen veel voorkomen staan genoemd bij zelfstudie 2 (infecties van de tractus digestivus). Verder wordt tuberculose ook regelmatig gezien.

Malaria

Er zijn vijf protozoa die malaria veroorzaken: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae en Plasmodium knowlesi. Het malariatype dat ontstaan na infectie van de P. falciparum wordt malaria tropica genoemd. Deze vorm komt het meeste voor en geeft ook de meest heftige verschijnselen. Een mens raakt geïnfecteerd na een steek van de mug Anopheles. 90% van de infecties met malaria ontstaan in tropisch Afrika. De belangrijkste andere landen zijn India, Sri Lanka, Vietnam, Brazilië en Colombia.

De levenscysclus van de Plasmodiae

Wanneer een mens geprikt wordt door de Anophelesmug, worden sporozoïeten in de bloedbaan geïnjecteerd. Deze dringen het leverparenchym binnen en ontwikkelen zich daar tot leverschizonten. Als een geïnfecteerde levercel openbarst, komen vervolgens duizenden merozoïeten in de circulatie terecht. Daar infecteren zij erytrocyten, waar ze zich ontwikkelen tot ringvormige trofozoïeten (deze zijn aan te tonen bij microscopie) en vervolgens uitrijpen tot schizonten. Wanneer de erytrocyt openbarst (na 24 uur bij P. knowlesi, na 48 uur bij P. falciparum, P. ovale en P. vivax en na 72 uur bij P. malariae), worden weer meer erytrocyten geïnfecteerd. Er komen bij het openbarsten van de erytrocyt aseksuele en seksuele vormen vrij. De aseksuele vormen veroorzaken de klinische verschijnselen. De seksuele vormen (gametocyten) worden door de Anopheles opgezogen waar de seksuele cyclus plaatsvindt. Uiteindelijk ontstaan zo weer duizenden sporozoïeten en is de cirkel rond.

Het ontstaan van de klachten

Er zijn drie belangrijke pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van de ziekteverschijnselen:

• Als reactie op Plasmodium-antigenen wordt een ontstekingsreactie op gang gebracht.

• Door de infectie van erytrocyten gaan deze kapot. Tevens wordt de erytropoiese verstoord. Het gevolg is een anemie.

• Bij malaria tropica (infectie met P. falciparum) kunnen capillairen in de hersenen en andere organen geobstrueerd raken. Dit heeft weefselschade en orgaandysfunctie tot gevolg.

De koorts ontstaat door de ontstekingsreactie ten gevolge van toxinen en parasitaire bestanddelen (pyrogenen). Deze komen vrij wanneer de erytrocyten openbarsten. De ontstekingsmediatoren zijn ook verantwoordelijk voor de toegenomen permeabiliteit van de bloedvaten. Hierdoor kunnen onder andere longoedeem en shock ontstaan.

Symptomen

Malaria geeft een griepachtig beeld met koorts, koude rillingen, hoofdpijn, spierpijn, misselijkheid, braken en algehele malaise. Andere mogelijke klachten zijn gewrichtspijn en buikpijn. De ernst van deze symptomen is onder andere afhankelijk van de immuunstatus van de patiënt en van eventueel gebruik van chemoprofylaxe. Splenomegalie komt vaak voor. Bij malaria door P. vivax kan de milt zelfs acuut groter worden, met kans op een miltruptuur. Bij lichamelijk onderzoek kan verder drukpijn ter plaatse van de lever worden gevonden. In het lab kan een laag hemoglobine, een trombocytopenie en eventueel een leukopenie worden gezien. Bij een ernstig verlopende malaria tropica is er vaak juist sprake van een leukocytose.

De klachten zijn dus weinig specifiek, maar er kan wel een karakteristiek koortspatroon bestaan. Door de synchronisatie van de parasitaire ontwikkeling ontstaan er wisselende episoden met koorts en geen koorts. Malaria tertiana (door P. vivax of P. ovale) geeft steeds koorts op de 3e dag. Malaria quartana (door P. malariae) geeft steeds koorts op de 4e dag. De groei van P. falciparum is niet gesynchroniseerd, dus geeft malaria tropica een grillig koortsbeloop.

Een gecompliceerde malaria tropica komt relatief weinig voor, maar resulteert in een hoge mortaliteit. Symptomen zijn koorts, convulsies, coma, anemie, acidose, hypoglycemie, nierinsufficiëntie, icterus, longoedeem en shock. Deze complicaties kunnen zeer snel ontstaan en de patiënt kan binnen 24 uur overlijden.

Diagnostische middelen

De diagnose wordt gesteld aan de hand van een dikke druppelpreparaat: onder de microscoop wordt naar parasieten gezocht. Pas als de dikke druppel 3 keer negatief is kan malaria worden uitgesloten. Bij iedere patiënt die na bezoek aan de tropen griepachtige klachten ontwikkelt, is dit onderzoek geïndiceerd (wegens de mogelijk fatale afloop van een eventuele malaria-infectie). Het type malaria wordt vervolgens met behulp van een bloeduitstrijk vastgesteld: onder de microscoop zijn de verschillende typen te herkennen aan de specifieke ringstructuren van de trofozoïeten in de erytrocyten.

Een andere test is de quantative buffy coat (QBC), waarbij een druppel bloed gecentrifugeerd wordt. Hierbij treedt concentratie van de parasieten op. Verder bestaat er een sneltest om antigenen van de Plasmodiae aan te tonen. Deze test wordt gezien als aanvulling op de dikke druppel. Hij werkt echter alleen bij P. falciparum.

Behandeling

Wanneer er alleen gametocyten worden gevonden, is de infectie in feite al voorbij en hoeft niet behandeld te worden. In de andere gevallen wordt een anti-malariamiddel en ondersteunende therapie gegeven. Bij infectie met P. falciparum moet opname altijd worden overwogen, vanwege de complicaties die zich in hoog tempo kunnen ontwikkelen. Wanneer malaria tropica ongecompliceerd verloopt en orale therapie mogelijk is, wordt Malarone (een combinatie van atovaquon en proguanil) gegeven, of een combinatie van arthemeter en lumefantrine. Bij complicaties of wanneer orale therapie niet mogelijk is, wordt artesunaat intraveneus gegeven.

De andere typen malaria-infecties kunnen met chloroquine worden behandeld, al treedt wel steeds meer resistentie op. Bij infectie met P. ovale en P vivax bestaat de behandeling daarnaast uit een primaquinekuur van 2 weken. Hiermee wordt voorkomen dat hypnozoïeten in de lever achterblijven, waar ze recidieven kunnen veroorzaken.

Malaria voorkomen

Er zijn een aantal manieren waarmee een reiziger de kans op een malaria-infectie kan verkleinen:

• Contact met muggen beperken: slapen onder een klamboe, DEET gebruiken, ’s avonds lange kleren aan.

• Chemoprofylaxe. Afhankelijk van reisgebied, reiscondities, resistentie en de immuunstatus van de patiënt kan een individueel schema worden opgesteld. Veel gebruikte middelen zijn mefloquine en Malarone.

• Er is geen vaccin.

Buiktyfus

Buiktyfus wordt veroorzaakt door Salmonella typhi of Salmonelle paratyphi A, B of C. Klinisch is onderscheid tussen deze 2 bacteriesoorten niet te maken, maar een infectie met S. paratyphi verloopt meestal wel milder. De pathogenen komen alleen bij mensen voor en besmetting verloopt dus altijd via andere personen (zieken of dragers). Transmissie vindt plaats via de orofaecale route. Dragerschap ontstaat wanneer de infectie niet goed kan worden geklaard. De bacteriën blijven dan in de galwegen aanwezig. Dit treedt op in 1-5% van de patiënten. Bronnen zijn gecontamineerd voedsel, water of voorwerpen. In Nederland wordt buiktyfus eigenlijk alleen als importziekte gezien. Dit komt door de goede hygiënische omstandigheden.

Het ontstaan van de klachten

Wanneer de Salmonellabacteriën zich hechten aan de borstelzoom van de dunne darm ontstaat een catarrale enteritis. Ze dwingen de enterocyten om hen op te nemen (via chloorkanalen). Hiermee verbreken ze dus de intestinale barrières. Vervolgens worden ze gefagocyteerd door monocyten en vindt verspreiding door het lichaam plaats. De bacteriën onttrekken zich aan fagocytose en weten daardoor te overleven. Ze vormen intracellulaire vacuolen en scheiden toxinen uit. Salmonellabacteriën vermenigvuldigen zich in de milt, waardoor splenomegalie ontstaat. Na 10-14 dagen is de immuniteit voldoende opgebouwd. Het gevolg hiervan is dat in de darm, milt en lever necrose van monocytaire infiltraten optreedt. Dit veroorzaakt ovale ulcera in de darm. Bij genezing van de ulcera blijven nauwelijks littekens achter.

Diagnostische middelen

Een kweek van het beenmerg is de meest sensitieve methode om buiktyfus vast te stellen. In de incubatietijd kunnen urine- en feceskweken positief zijn. De diagnostische waarde van serologisch onderzoek is klein.

Behandeling

Dat de diagnose vroeg gesteld wordt en behandeling op tijd wordt gestart, is van groot belang. De mortaliteit wordt daarmee verminderd van 10-30% naar ongeveer 1%. Middelen die gebruikt kunnen worden zijn onder andere tetracycline, ampicilline, cotrimoxazol en fluorchinolonen. De recidiefkans hangt ondermeer af van de antibioticakeuze. In Nederland is behandeling met fluorchinolonen de beste optie.

Voorkomen van buiktyfus

Ter preventie van buiktyfus kunnen vaccins worden gebruikt. De bescherming is ongeveer 50-70% en het effect blijft 3 jaar in stand.

Dengue

Dengue (ook wel knokkelkoorts genoemd) wordt veroorzaakt door een virus dat valt onder de Flaviviridae. Er bestaan 4 verschillende serotypen. Het wordt verspreid via Aedes aegypti-muggen. Er ontstaat acuut koorts met huidafwijkingen. Meestal is er een mild verloop, maar in sommige gevallen ontstaan ernstige verschijnselen (waaronder bloeding en shock). Binnen de pathogenese staat een vasculitis op de voorgrond. Wanneer de ernstige variant optreedt, speelt een versterkte immuunrespons wellicht een rol.

De eerste verschijnselen (na een incubatietijd van 5-8 dagen) zijn koorts met koude rillingen, retro-orbitale hoofdpijn, malaise, spierpijn en gewrichtspijn. Bij lichamelijk onderzoek worden lymfeklierzwellingen en een fijnvlekkig erytheem gevonden. Deze roodheid begint in de nek en het gelaat en kan veranderen in een morbilliforme of maculopapillaire laesie. De verschijnselen bestaan ongeveer 5-7 dagen, waarna een lytische daling van de koorts optreedt en later een tweede koortspiek kan optreden. De koorts verloopt dus via een zadelpatroon.

Bij de ernstige variant is er eerst een milde periode van 2-5 dagen. Daarna ontstaat een ernstige trombocytopenie met bloedingen van de huid en het slijmvlies. In de meest heftige gevallen leidt dit tot shock.

Als iemand al antistoffen heeft en hij komt voor de tweede keer in aanraking met dengue is het verloop ernstiger, door een kruisreactie van de anti-dengue antistoffen.

Meestal wordt de diagnose gesteld op basis van het klinisch beeld. Eventueel kan een PCR gedaan worden (deze is echter alleen in de eerste dagen positief) of kan serologie worden ingezet. De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. De behandeling resulteert in een gedaalde mortaliteit (van 50% tot 1-3%). Preventie kan alleen door contact met de mug te vermijden.

Reizigersdiarree

20-50% van de reizigers in de tropen krijgt tijdens de eerste 2 weken diarree. Diarree die ontstaat binnen een week na terugkomst wordt ook tot de reizigersdiarree gerekend. Microbiologisch onderzoek is geïndiceerd als de diarree meer dan 14 dagen bestaat. In zelfstudie 2 (infecties van de tractus digestivus) zijn al een aantal verwekkers besproken die ook in de tropen regelmatig diarree veroorzaken. De ETEC is de meest voorkomende verwekker van reizigersdiarree. Andere belangrijke verwekkers die onder zelfstudie 2 zijn besproken zijn: Shigella spp, Campylobacter spp, Salmonella spp (waaronder dus buiktyfus), Vibrio cholerae, het rotavirus, Giardia lamblia en Cryptospora. Hier worden nog de Cyclospora en E. histiolytica (onder Amoebiasis) besproken. Ook worminfecties kunnen intestinale klachten veroorzaken. De worminfecties met Strongyloides, Schistosomae en Echinokokken staan beschreven in zelfstudie 6.

Cyclospora

Cyclospora cayetanensis is een enteropathogeen protozoön. Het behoort, net als de Cryptosporidia (zie zelfstudie 2) tot de Coccidia. Via besmet drinkwater krijg je oöcysten binnen, die zich in de dunne darm vermenigvuldigen. Slechts in een minderheid van de besmettingen treden ziekteverschijnselen op. Wanneer wel klachten ontstaan, hebben patiënten last van waterige explosieve diarree. Deze houdt 2-6 weken aan. Bijkomende klachten zijn gewichtsverlies en algehele malaise. Gedurende deze weken wisselen de klachten in intensiteit. De diagnose wordt gesteld met behulp van faecespreparaten die bekeken worden onder de microscoop (herkenning van oöcysten). De therapie bestaat uit co-trimoxazol.

Amoebiasis

Er bestaan vele enterale amoeben. Een groot deel veroorzaakt bij de mens geen ziekteverschijnselen. In de mens zorgt met name Entamoeba histolytica voor klachten. Vaker komen echter infecties met E. dispar voor. Deze amoebe is voor de mens echter niet pathogeen. Presentatie van een infectie met E. histolytica bestaat meestal uit klachten van darm- of leveramoebiasis.

Levenscyclus

Kleine vegetatieve amoeben ontwikkelen zich in de darm tot cysten. Deze zijn infectieus en worden met de feces uitgescheiden. Transmissie vindt plaats via de fecaal-orale route. De vegetatieve vormen kunnen echter ook overgaan in grotere vegetatieve invasieve amoeben (trofozoïeten). Wanneer deze trofozoïeten de darm penetreren ontstaan ulcera. Vervolgens migreren de amoeben via de circulatie naar organen (onder andere naar de lever, long, pericard of hersenen).

Amoebiasis van de darm

Infecties met E. histolytica veroorzaken meestal geen ziekteverschijnselen. In de andere gevallen kunnen de klachten zowel mild als ernstig zijn. Ten gevolge van de coloninfiltratie door de grote vegetatieve amoeben ontstaan darmulcera en een dysenteriebeeld. Er is een versnelde darmpassage, slijmvorming en bloedverlies. Extra-intestinale amoebiasis ontstaan wanneer de amoeben via de circulatie andere organen (meestal de lever) bereiken. Er is meestal een geleidelijk begin van de buikpijn en diarree. Alleen in de ernstige gevallen ontstaat koorts. Complicaties zijn een toxisch megacolon, darmperforatie en darmnecrose.

Diagnostiek bestaat uit het aantonen van de cysten bij fecesonderzoek. Er kan echter geen onderscheid worden gemaakt tussen E. histolytica en E. dispar (deze laatste is voor de mens niet pathogeen). Onderscheid kan met behulp van antigeentests of PCR worden gemaakt. De diagnose kan pas bij 3 negatieve testresultaten worden uitgesloten. Een pathognomisch kenmerk zijn gefagocyteerde erytrocyten in de feces. Serologie heeft alleen zin bij extra-intestinale vormen van amoebiasis.

De therapie bestaat uit metronidazol (werkt tegen de invasieve vegetatieve vormen) en een amoebicide zoals paromomycine (werkt tegen de cysten). In niet endemische gebieden moeten ook dragers van E. histiolytica (zonder klachten) met zo’n amoebicide worden behandeld om verspreiding tegen te gaan.

Amoebiasis van de lever

De DD van een infectieus leverabces bestaat uit een bacterieel abces, leveramoebiase (met E. histolytica als verwekker) en echinococcose. Leveramoebiasis komt het meeste voor bij mannen tussen de 20 en de 50 jaar. Het openbaart zich meestal binnen 2-5 maanden nadat een reiziger in Nederland is teruggekeerd. Er kunnen echter ook jaren overheen gaan. Meestal is het een enkel proces is de rechter leverkwab. Daarbij kunnen wel multipele kleine laesies bestaan (te vinden bij nauwkeurige beeldvorming).

Het heeft een (sub)acuut begin met koorts en pijn in de rechter bovenbuik. Mogelijke bijkomende klachten zijn pijn in de rechter thoraxhelft, hoest, gewichtsverlies, algehele malaise en schouderpijn (referred pain bij diafragmaprikkeling). Het komt niet vaak voor in combinatie met intestinale klachten, veel patiënten hebben deze zelfs nooit gehad.

Bij lichamelijk onderzoek blijkt de lever drukpijnlijk. Pleuravocht rechts en hoogstand van het diafragma rechts zijn mogelijke verschijnselen. In zeldzame gevallen is er ook sprake van icterus. In het lab wordt een leukocytose en verhoogd BSE gevonden. Ook kan er een milde anemie bestaan.

Met behulp van echo of CT-scan kan geen onderscheid worden gemaakt tussen leveramoebiasis of een bacterieel abces. Wanneer een echinococcose is uitgesloten, kan een aspiratie uitsluitsel geven. De reden dat echinococcose uitgesloten moet zijn, is dat er anders verspreiding van larven vanuit gelekt cystevocht kan leiden tot recidieven. Bij punctie uit leveramoebiasis loopt een chocoladekleurige vloeistof af. Meestal is een combinatie van het klinisch beeld met beeldvorming (echo of CT-scan) en serologie echter voldoende om de diagnose te stellen.

Patiënten dienen behandeld te worden met metronidazol. Er is geen resistentie bekend. Daarnaast wordt een nabehandeling met paromomycine gegeven om herinfectie vanuit de darm tegen te gaan. Bij zeer grote processen kan een ontlastende aspiratie therapeutisch zinvol zijn.

b. Infecties uit het ziekenhuis

5% van de patiënten die in een ziekenhuis worden opgenomen loopt daar een infectie op. Dit worden ook wel nosocomiale infecties genoemd. Verschillende factoren dragen aan dit verhoogde risico bij:

• Verminderde weerstand

  1. Invasieve ingrepen (operaties, katheters, beademing) veroorzaken porte d’entrées

  2. Wonden zijn een porte d’entrée

  3. Algehele weerstand slechter door onderliggend lijden

  4. Algehele weerstand minder door een behandeling (bijvoorbeeld chemotherapie of prednison)

• Verhoogde blootstelling

Urineweginfecties komen het meeste voor. Gevolgd door wondinfecties, pneumonieën en bacteriemieën.

Wondinfecties na een operatie

Wondinfecties ontstaan regelmatig na een operatie. Het risico is duidelijk gerelateerd aan de specifieke ingreep. Chirurgische ingrepen worden op basis van dit risico ingedeeld in 4 groepen:

• Schoon: tracti (luchtwegen, spijsverteringskanaal, urogenitaal kanaal) worden niet geopend, niet-ontstoken gebied, tijdens de operatie wordt het aseptische gebied niet doorbroken.

• Schoon-besmet: Luchtwegen of urogenitaal kanaal geopend zonder dat daar een infectie is, spijsverteringkanaal geopend zonder lekkage van inhoud, kleine inbreuk op aseptische technieken.

• Besmet: open, trauma, lekkage van maag-darminhoud, tracti geopend terwijl daar een infectie is (bijvoorbeeld een urineweginfectie), ontstoken operatiegebied, grote inbreuk op aseptische technieken.

• Vuil en geïnfecteerd: aanwezigheid van dood weefsel, fecale contaminatie, corpus alienum, orgaanperforatie, abces in operatiegebied.

Naast deze indeling, zijn er meer factoren die bepalen of er bij een operatie een verhoogd risico is op een postoperatieve wondinfectie:

• Duur van de ingreep

• Niet toedienen van profylactische antibiotica terwijl dit wel geïndiceerd is. Of zulke profylaxe geïndiceerd is, hangt af van de kans op infectie en van de mate waarin een eventuele infectie ernstige gevolgen heeft.

De volgende patiënten hebben een verhoogd risico op een postoperatieve wondinfectie:

• Patiënten met ernstige comorbiditeiten

• Patiënten met morbide obesitas

• Patiënten die lange tijd zijn opgenomen

• Patiënten met een actieve infectie tijdens de operatie

Verwekkers

De meest voorkomende verwekker van een postoperatieve wondinfectie is S. aureus. 30% van de gezonde personen draagt S. aureus bij zich als commensaal van de huid. Dit kan leiden tot infecties wanneer natuurlijke barrières worden doorbroken. Andere belangrijke verwekkers zijn enterokokken, coagulase-negatieve stafylokokken, streptokokken, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Proteus mirabilis en Klebsiella pneumoniae.

Symptomen

Symptomen van een wondinfectie zijn pijn, zwelling en roodheid. Tevens voelt de wond warm aan. Vaak loopt er pus uit de wond. Wondinfecties worden ingedeeld in oppervlakkige of diepe infecties. De grens hierbij is de spierfascie. Oppervlakkige infecties zijn meestal onschuldig. Diepe infecties kunnen echter zeer ernstig zijn. Vaak is er dan ook koorts aanwezig.

Preventie

Preventie is gericht op 3 aspecten:

1. Voorkomen van besmetting vanuit de omgeving: met name vanuit het milieu van de operatiekamer (luchtbehandeling, steriliteit) en vanuit het personeel (handen wassen);

2. Voorkomen van besmetting vanuit de patiënt: zo min mogelijk opereren tijdens een actieve infectie, desinfectie van de huid, eventuele profylaxe.

3. Afweer van de patiënt verbeteren: korte opnameduur pre-operatief, patiënt in zo goed mogelijke conditie brengen.

Infecties van de onderste luchtwegen

Er zijn verschillende risicofactoren voor het oplopen van een onderste luchtweginfectie tijdens een verblijf in het ziekenhuis:

1. Niet goed kunnen hoesten: na een buikoperatie, slechte algehele conditie, verminderd bewustzijn.

2. Mechanische beademing: de natuurlijke barrières van de tractus respiratorius worden dan deels doorbroken. Daarnaast wordt ook nog eens de hoestreflex geremd en kunnen secreties rond de tube worden geaspireerd.

Verwekkers

De verwekkers van pneumonieën in het ziekenhuis verschillen van de meest voorkomende verwekkers in de samenleving. Deze twee soorten pneumonieën worden respectievelijk ‘hospital acquired pneumonia’ (HAP) en ‘community acquired pneumonia’ (CAP) genoemd. In het ziekenhuis komen de “normale” verwekkers (pneumokok, H. influenzae, M. catarrhalis) ook regelmatig voor, maar ook andere infecties worden regelmatig gezien. Het gaan dan met name om luchtweginfecties met S. aureus, Pseudomonas aeruginosa en enterokokken. Bij patiënten met een verminderde weerstand moet ook aan Candida spp. en Aspergillus spp. als verwekkers worden gedacht. Er is veel sprake van resistentie bij bacteriën die een HAP veroorzaken doordat in het ziekenhuis veel antibiotica wordt gebruikt.

Preventie

Preventie bestaat uit het voorkomen van besmetting tussen patiënten. Onder andere handen wassen is daarbij van groot belang. Andere middelen om een pneumonie te voorkomen zijn het op tijd uitzuigen van secreties en fysiotherapie. Verder kunnen patiënten die bedlegerig zijn regelmatig in halfzittende houding worden gebracht om lage luchtweginfecties te voorkomen.

Infecties van de urinewegen

Urineweginfecties vormen 40% van de nosocomiale infecties. Het risico op een urineweginfectie is met name zo groot door het gebruik van urinekatheters. In 80-90% wordt een associatie gevonden. De blaaskatheter vormt een porte d’entrée. Op verschillende momenten kan via de blaaskatheter een pathogeen het lichaam binnendringen:

• Tijdens het inbrengen

• Tijdens verblijf: via de buitenkant of via de binnenkant van de katheter.

Op de katheter ontstaat een biofilm van bacteriën. Hierdoor zijn ze beschermd tegen het wegspoelen via urineflow en is de aanhechting aan de katheter makkelijker. Daarnaast is er regelmatig stase van urine in de blaas, doordat de urine via de katheter niet optimaal kan aflopen. De kans neemt toe hoe langer de katheter zit. Het infectierisico is ongeveer 5% per dag.

Verwekkers

E. coli is, net als bij urineweginfecties in de thuissituatie, de belangrijkste verwekker. Verder worden Proteus, Pseudomonas, enterokokken en S. aureus regelmatig gevonden. Meestal zijn de verwekkers afkomstig uit de darmflora van de patiënt.

Symptomen en behandeling

Wanneer een patiënt met een katheter een urineweginfectie heeft, is de presentatie vaak atypisch. Regelmatig treden helemaal geen symptomen op. Mogelijke klachten zijn:

• Pijn in de onderbuik

• Temperatuursverhoging

• Algemene verschijnselen ten gevolge van een bacteriëmie (5%)

Voor de behandeling is het essentieel dat een eventuele urinekatheter wordt verwijderd. Wanneer een patiënt echt niet zonder katheter kan, moet deze vervangen worden. Eventueel kunnen antibiotica worden gegeven.

Preventie

Urineweginfecties kunnen met name worden voorkomen door zo min mogelijk gebruik te maken van urinekatheters. Ook moet bij het inbrengen en verzorgen van een katheter goed op hygiëne worden gelet.

Sepsis

2% van alle ziekenhuisinfecties wordt gevormd door sepsis. Dit is dus een zeldzame complicatie van een ziekenhuisverblijf. Iedere ernstige infectie kan een sepsis veroorzaken. Wanneer de bron niet kan worden aangetoond, spreekt met over een primaire sepsis (wanneer de bron wel bekend is, is er sprake van een secundaire sepsis). Een belangrijke risicofactor voor een primaire sepsis is een intravasale lijn. Zowel via perifere infusen als via centrale lijnen kunnen pathogenen de bloedbaan bereiken. Dit beeld wordt katheter-geassocieerde sepsis genoemd.

Bacteriën kunnen via 2 manieren langs een infuus of lijn het lichaam binnendringen: langs de binnenkant en langs de buitenkant. Veel voorkomende bronnen zijn de huid van de patiënt en (ongewassen) handen van zorgverleners. Besmette infusievloeistof is bijna nooit de oorzaak van een sepsis. Net als bij een urinekatheter, vormen bacteriën ook op lijnen een biofilm (door middel van een slijmerige substantie die ze uitscheiden). Hierdoor worden ze veel slechter gefagocyteerd door granulocyten, is de opsonisatie minder en wordt de werking van antistoffen geremd. De infectie is dus zeer moeilijk te behandelen zolang het lichaamsvreemde materiaal nog aanwezig is.

Verwekkers

De belangrijkste Gram-positieve verwekkers voor katheter-geassocieerde sepsis zijn co-agulase negatieve stafylokokken, S. aureus, enterokokken en streptokokken. De belangrijkste Gram-negatieve verwekkers zijn Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Acinetobacter spp en Serratia spp. In zo’n 5% van de gevallen wordt een primaire bacteriëmie veroorzaakt door gisten.

Symptomen

De aard en ernst van de symptomen hangt af van de specifieke verwekker en van de (afweer)toestand van de patiënt. Wanneer een coagulase-negatieve stafylokok de verwekker is, ontstaat meestal een mild beeld met alleen een lichte temperatuursstijging en leukocytose. Bacteriëmie met S. aureus of Gram-negatieve verwekkers verlopen over het algemeen ernstiger. Vaak is roodheid (met eventueel pus) rond de insteekopening van de katheter te zien. Ook zijn er meer klachten van algeheel ziek zijn.

Elke bacteriëmie kan een infectiehaard elders in het lichaam veroorzaken. Coagulase-negatieve stafylokokken doen dit alleen op lichaamsvreemd materiaal dat zich elders bevindt. S. aureus kan eigenlijk overal abcessen veroorzaken. Vaak treden zulke abcessen op in botten, wervels, longen, nieren of in het endocard.

Behandeling

De beste behandeling is verwijderen van de geïnfecteerde lijn. Wanneer dit niet mogelijk is, kan antibiotische behandeling worden gestart. Als de lijn niet wordt verwijderd is er echter een grote kans dat de infectie terugkeert wanneer de antibiotica gestaakt wordt. Neonaten of mensen met een afweerstoornis krijgen altijd antibiotica (dus ook als de lijn wel verwijderd wordt).

Preventie

Op een aantal vlakken kan preventie worden toegepast:

• Aseptisch inbrengen van een perifeer infuus of centrale lijn.

• De katheter zo kort mogelijk in het lichaam van de patiënt laten zitten.

• Goede verzorging rond de insteekopening.

• Regelmatig de insteekopening inspecteren. Hiermee kan een infectie in een vroeg stadium worden opgespoord.

• Een getunnelde lijn gebruiken. Dit betekent dat de lijn een stuk onderhuids verloopt voordat het in het vat terecht komt. Hiermee wordt de afstand tussen de insteekopening en het vat langer, waardoor het voor bacteriën moeilijker is de bloedbaan binnen te dringen. Deze techniek wordt vooral toegepast wanneer wordt verwacht dat een patiënt langdurig een centrale lijn nodig heeft.

Preventie van nosocomiale infecties in het algemeen

Een aantal algemene maatregelen om ziekenhuisinfecties te voorkomen zijn:

• Goede hygiëne van medewerkers

• Handen wassen (op de juiste manier)

• Aseptische omstandigheden bij invasieve handelingen

• Desinfectie en sterilisatie van instrumenten en oppervlakten

• Vaccinatie van medewerkers

Ook zijn preventieve handelingen mogelijk in specifieke gevallen:

• Patiënten die bepaalde infecties hebben (of daarvan verdacht worden), kunnen geïsoleerd worden. Hier zijn verschillende vormen van, bijvoorbeeld druppelisolatie of contactisolatie.

• Patiënten die extra gevoelig zijn voor infecties, bijvoorbeeld patiënten na een beenmergtransplantatie of met uitgebreide brandwonden, kunnen ook geïsoleerd worden.

Week 2

Werkgroep 3

Malaria

1. Bij patiënten met koorts uit de tropen zoek je naar de volgende aandoeningen (zie ook tabel 19.2 in Hoepelman blz. 371):

• Dengue (denguevirus)

  • Symptomen: koorts met zadeltype (bifasisch), retro-orbitale pijn, spierpijn, vaak gewrichtsklachten, gegeneraliseerd fijnvlekkig maculopapuleus exantheem bij 2e koortspiek, petechiën, gegeneraliseerde lymfeklierzwelling,

  • Lab: leukopenie, trombocytopenie, infectieuze parameters, stollingsstoornissen,

  • Diagnostiek: antistoffen-serologie, viruskweek of PCR)

• Virale hemorragische koorts (lassavrius, marbuvirus, ebolavirus, krim-kongovoris):

  • Symptomen: wisselend koortspatroon, spierpijn, hoofdpijn, buikpijn, misselijkheid, maculopapillair exantheem, spontane bloedingen.

  • Lab: leukocytopenie, trombocytopenie

  • Diagnostiek: PCR

• African Tick Fever/Rickettsiose (Rickettsia)

  • Symptomen: geeft rash en een necrotiserende plek op de plaats van de teken/luizen/vlooienbeet. Hoge, continue koorts, hoofdpijn, vesiculair of maculopapulair exantheem, petechiën, hepatosplenomegalie, regionale lymfadenopathie.

  • Lab: Leukocytopenie,

  • Diagnostiek: serologie

• Leptospirose (leptospira interrogans)

  • Symptomen: piekende koorts tot 40 graden, hoofdpijn, spierpijn, exantheem over de romp

  • Lab: leukocyten normaal of verhoogd, trombocytopenie

  • Diagnostiek: bloedkweek, urinekweek, serologie.

• Buiktyfus (Salmonella enterica serovar typhi of parapthyfi)

  • Symptomen: continue koorts, roseola huidafwijkingen,

  • Lab: leukocyopenie, trombocytopenie

  • Diagnostiek: bloedkweek, feceskweek.

• Febris recurrens (Borrelia recurrentis)

  • Symptomen: cyclus van meerdere dagen koorts gevolgd door een aantal koortsvrije dagen. Fijnvlekkig exantheem, hepatosplenomegalie.

  • Lab: leukocyten normaal of verlaagd.

  • Diagnostiek: dikke druppel, QBC.

• (Lever)amoebiasis

  • Symptomen: dysenterie bij darmamoebiasis, koorts, malaise, pijn in bovenbuik, hoesten, pijn in rechterthoraxhelft en schouder bij leveramoebiasis)

• Giardia lamblia

  • Symptomen: opgeblazen gevoel, buikpijn, diarree.

• Tuberculose

• HIV

• Banale infecties als pneumokokken (dit is een belangrijke doodsoorzaak in sommige Afrikaanse landen)

Koorts uit de tropen is malaria tot het tegendeel bewezen is.

2. Soorten malaria

• P. falciparum (malaria tropica): grillig koortsbeloop, splenomegalie, lever drukpijnlijk; veel in Afrika onder de Sahara. Lab: Hb↓, trombocytopenie, leukocytopenie. Kan ernstig verlopen met hoge kan op overlijden. P. falciparum heeft een incubatie tijd van 7 dagen. Tot 3 maanden na terugkomst uit de tropen moet je aan een infectie met P. falciparum denken.

• P. vivax (malaria tertiana): elke 3 dagen een koortspiek; kan latent in de lever aanwezig blijven en later reactiveren. Vooral in Azië en Zuid-Amerika. Gebruikt Duffy-bloedgroepantigeen (afwezig bij meeste West-Afrikanen). Milt kan acuut vergroot zijn.

• P. ovale (malaria tertiana): elke 3 dagen een koortspiek; kan latent in de lever aanwezig blijven en later reactiveren. Vooral in Azië en Zuid-Amerika. Kan net als P. vivax nog tot 5 jaar later infecties geven door reactivatie van hypnozoieten.

• P. malariae (malaria quartana): elke 4 dagen een koortspiek, vaak een milder beloop dan de overige soorten. Veel in Afrika onder de Sahara, Zuidoost-Azië en Amerika.

• P. knowlesi: elke 24 uur een koortspiek. Komt nog maar weinig voor bij mensen; vooral bij apen in het tropisch regenwoud van Borneo.

We spreken van ernstige malaria bij een parasitemie >5% of <5% met complicaties. Complicaties van malaria zijn: anemie, leverinsufficiëntie, nierinsufficiëntie, shock, cerebrale malaria, hypoglykemie, opzwellen en schade van de milt.

3. Aanvullend onderzoek

Bij patiënten met koorts uit de tropen doe je altijd een bloedbeeld, 3x een dikke druppel onderzoek en een faeceskweek (SSYC).

Je doet een bloedbeeld, een dikke druppel onderzoek (aanwezigheid parasieten, welke soort en parasitemie-index). Daarnaast wordt er een bloeduitstrijkje gemaakt om de parasitemie-index te bepalen. Een andere mogelijkheid is een QBC (Quantitative Buffy Coat) test (parasieten concentreren en kleuren onder een fluorescentiemicroscoop). Er zijn ook sneltesten (ICT) gebaseerd op antigeendetectie, maar deze werken alleen bij P. falciparum.

Laboratoriumafwijkingen bij malaria zijn hemolyse, trombocytopenie, hypoglycemie, leverenzymafwijkingen, een verhoogd serumcreatinine, diffuse intravasale stolling en eventueel een anemie bij P. falciparum. Leukocytose wordt niet gezien.

4. belangrijkste protozoa/parasieten in organen buiten het maagdarmkanaal:

• Malaria

• Leishmania spp. (leishmaniasis): Wordt verspreid via vliegen. Geeft zelfgenezende huidulcus, mutilerende mucosale laesies nasofarynx, hepatosplenomegalie, leukopenie, anemie, trombopenie, hepatosplenomegalie.

• Trypanosoma spp.

• T. brucei gambiense (slaapziekte): lymfadenopathie, czs-verschijnselen

• T. brucei rhodesiense (slaapziekte): nodulo-ulceratieve huidlaesies, koorts, myocarditis, meningo- en encefalitis.

• Trypanosoma cruzi (ziekte van Chagas): nodulaire huidlaesies (chagoom), lymfadenopathie, cardiomyopathie, megacolon/-oesofagus.

• Toxoplasma gondi (toxoplasmose): wordt verspreidt via katten. Geeft een mild griepachtig beeld, congenitale afwijkingen, retina-afwijkingen, czs-verschijnselen. Ook wel reactivatie problematiek: ringvormige laesies in de hersenen.

5. Behandeling

Bij een lage parasitemie (<2%) geef je oraal geef je Malarone (atovaquon/proguanil) of Riamet (arthemeter/lumefantrine). Eventueel kan Lariam (mefloquine) ook, maar dit is niet de eerste keuze.

Bij een hoge parasitemie (>5%) of bij braken geef je artesunaat intraveneus.

Bij ernstige ziekten en zeer hoge parasitemie kan je een erytrocytaferese/wisseltransfusie geven (bij parasitemie >10%).

Verder ga je opnemen en ondersteunende maatregelen geven (vocht). Een parasitemie >2% en/of aanwezigheid van schizonten in het bloeduitstrijkje, braken of de aanwezigheid van complicaties vormen absolute indicaties voor opname. Bij P. falciparum neem je iemand altijd op omdat dat ineens veel erger kan worden.

Bij P. vivax en P. ovale geef je chloroquine oraal. Er dient rekening te worden gehouden met chloroquineresistente P. vivax-stammen in Zuidoost-Azië. Daarna nog 2 weken nabehandeling met primaquine, tegen de hypnozoïeten in de lever.

6. Je kunt nooit helemaal immuun worden voor malaria, maar mensen uit endemische gebieden kunnen wel semi-immuniteit opbouwen. De infectie verloopt dan minder ernstig. Als ze een jaar weg zijn uit endemisch gebied gaat de immuniteit afnemen. Dus profylaxe wordt altijd aanbevolen aan reizigers, ook al hebben zij eerder malaria doorgemaakt.

7. Er zijn pogingen gedaan tot het maken van vaccins, maar tot nu toe weinig succesvol, omdat het gaat om een intracellulaire parasiet die steeds zijn oppervlakte-eiwitten verandert. De beste aangrijpingspunten zouden zijn het invaderen van de levercel of de rode bloedcel.

Correlates of immunity: tegen een ziekte waar al nauwelijks natuurlijke immuniteit tegen is, is het heel moeilijk om een vaccin te ontwikkelen. De oppervlakte eiwitten veranderen steeds, waardoor er een moeilijk aangrijpingspunt is.

Reizigersdiarree

1. Bij patiënten met koorts en diarree uit de tropen denk je aan:

• Bacterieel: Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, E. Coli (bijvoorbeeld ETEC)

• Viraal: rotavirus, norovirus

• Parasitair: Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis

• Begeleidend symptoom bij malaria of degue.

2. Diagnostiek door middel van een feceskweek op SSYC. Tegenwoordig wordt hiervoor PCR gebruikt. Voor parasieten bestaat de triple feces test (drie afnames), dit is ook vervangen door PCR. Diagnostiek naar virale verwekkers is meestal niet geïndiceerd.

Belangrijkste verwekkers uit derdewereldlanden: 1. Enterotoxische Escherichia coli
Belangrijkste verwekkers in Nederland: 1. Norovirus, 2. Rotavirus, 3. Giardia lamblia, 4. Campylobacter jejuni, 5. Cryptosporidium parvum.

SSYC verloopt vaak mild en hoeft niet worden behandeld. Behandeling is wel geïndiceerd bij immuungecompromitteerde en tekenen van weefselinvasie (bloederige diarree en koorts).

3, ETEC staat bekent als reizigersdiarree, met name bij mensen die derdewereldlanden bezoeken. ETEC produceren hittelabiele of hittestabiele toxinen. Deze zetten de darm aan tot vochtsecretie en verminderde absorptie. Het is de belangrijkste oorzaak van diarree bij mensen die van westerse landen naar derdewereldlanden reizen. Het veroorzaakt waterige diarree en begint vaak kort na aankomst en is in 3-5 dagen over. Bij 5-10% ontwikkelt zich dysenterie en koorts. Microbiologische bevestiging is moeilijk omdat daarbij de toxinen moeten worden aangetoond (of de daarvoor coderende genen via een PCR). Inmiddels is er wel een ETEC PCR.

Behandeling is symptomatisch met eventueel loperamide en soms antibiotica (ciprofloxacine, 3 dagen).

4. Shigella behoort (net als salmonella) tot de enterobacteriaceae, het is een gramnegatieve staaf die zowel aeroob als anaeroob groeit. Er zijn 4 species: S. dysenteriae, S. flexneri, S. boydii en S. sonnei. De bacterie dringt de darmwand binnen en beschadigt de mucosa maar de ontsteking blijft oppervlakkig. Het produceert ook een toxine met enterotoxische, cytotoxische en neurotoxische eigenschappen. Dit speelt waarschijnlijk een rol bij de initiële fase van waterige diarree. De bloederige diarree wordt veroorzaakt van de invasie van de darmwand. Shigella komt over de hele wereld voor, maar vaker in (sub)tropische landen (S. dysenteriae en S. flexneri). In NL komen ongeveer 100-120 infecties per jaar voor. Er is maar een kleine hoeveelheid micro-organismen nodig om ziekte te veroorzaken, het is dus zeer besmettelijk. Overdracht is fecaal-oraal, vaak via voedsel of drinken. De incubatietijd is 1-5 dagen, duurt meestal een week. Shigella geeft dysenterie. Je behandelt het liever niet. De behandeling is meestal ondersteunend. Als je dat wel gaat doen geef je cotrimoxazol, ciprofloxacin, norfloxacin of azitromycine. Shigella is een meldingsplichtige ziekte groep B2; de arts en het lab moeten het melden bij de GGD.

5. Aantal micro-organismen nodig om ziek te worden:

Shigella 10-100

Giardia 10-100

Campylobacter 100-1.000.000

Salmonella 105

E. coli 108

V. cholerae 108

Maatregelen: goede persoonlijke hygiëne (handen wassen na toiletbezoek en voor het eten), hygiëne bij bereiden van maaltijden.

Buiktyfus

1. de bloeddruk van deze persoon is verlaagd (105/50), de pols is slechts licht verhoogd (75/min). Ik zou deze echter hoger verwachten bij deze lage bloeddruk. Dit wordt relatieve bradycardie genoemd.

2. differentiaal diagnostisch denk je aan buiktyfus. Klassieke buiktyfus wordt veroorzaakt door Salmonella typhi. Salmonella paratyphi kan een zelfde klinische beeld veroorzaken, alleen verloopt dit vaak milder en korter. De bacterie wordt verspreid via water, voedsel of besmette voorwerpen. Koorts die ontstaat is continue aanwezig. Klinische verschijnselen zijn diarree (35-50%), relatieve bradycardie (bij 30%), respiratoire klachten en in het ernstigste geval darmbloedingen en shock. Daarnaast is de roze uitslag erg typisch. Leukocyten zijn normaal of laag, trombocyten zijn laag.

Pathogenese

De bacterie hecht aan de borstelzoom in de dunne darm. Tijdens de incubatie periode ontstaat hierdoor catarrale enteritis. De bacterie gaat interacties aan met de enterocyten, die de bacterie op nemen via de chloorkanalen. Wanneer ze over de intestinale barrière heen zijn, komen ze in contact met mononucleaire fagocyten. Deze nemen de bacterie op, maar breken deze niet af. De bacterie onttrekken zich aan fagocytose; er geen zuurstofradicalen vrij uit lysosomen. Via de fagocyten verspreiden de bacteriën zich door het hele lichaam. De bacteriën vermeerderen zich in de milt (geeft bijna altijd splenomegalie) en lymfeknopen waardoor deze groter worden. De bacterie kan alleen in mensen koloniseren en infecteren. Je wordt ziek door de toxines die de bacterie produceert. De cellulaire immuunrespons tegen de bacterie leidt tot schade.

De Engelse term typhus komt overeen met het Nederlandse vlektyfus veroorzaakt door Rickettsia, typhoid fever is de Engelse term voor buiktyfus.

4. Diagnostiek bestaat uit bloedonderzoek (leukocyten normaal of laag, trombocyten laag), bloedkweek en faecesPCR (meerdere keren), eventueel beenmergkweken (wordt niet veel gedaan maar is wel de beste manier). Geen serologie.

Buiktyfus komt voor in Centraal- en Zuid-Amerika, Afrika en Zuid- en Zuidoost-Azie. In Nederland komt het alleen voor als importziekte.

5. Behandeling bestaat uit indien mogelijk orale antibiotica, anders intraveneus. Antibiotica die men gebruikt zijn: azitromycine (eerste keus), ceftriaxon (tweede keus), ciprofloxacin, cotrimoxazol, amoxicilline. Daarnaast ondersteunende therapie. Er moet worden gelet op resistentie voor chinolonen in Zuid-Oost Azië.

Complicaties zijn buiktyfus zijn bacillen in de galblaas, osteomyelitis (vooral bij mensen met sikkelcelziekte en dan met name in het acromio-claviculaire gewricht), meningitis, endocarditis, pneumonie en lever- en miltabces. Wanneer de bacteriën in de galblaas zitten, is een kuur van 14 dagen met antibiotica nodig.

Typhoid Mary (1869-1938)

Mary Mallon was een Ierse immigrante in de Verenigde staten, zij was een asymptomatische drager van S. typhi. Ze werkte als kok in privéhuishoudens en besmette zo 47 mensen waarvan er 3 het niet overleefden. Ze ontkende dat ze besmet was en weigerde te stoppen met haar werk als kok. Ze werd twee jaar opgesloten en uit medelijden weer vrijgelaten. 5 jaar later ging ze onder een valse naam weer aan het werk als kok. Uiteindelijk is ze opgesloten in het Riverside Hospital op North Brother Island. Na een periode van 20 jaar is ze hier overleden. Uit autopsie bleek dat haar galblaas levende tyfusbacillen bevatte.

Reisadvies

1. Nederlandse instanties die reisadvies geven over preventie van (tropische) infectieziekten:

• Huisarts

• GGD

• LCR

• Travel Clinics in ziekenhuizen

2.

3.Als iemand plotseling direct naar de tropen moet geef je zoveel mogelijk passieve vaccinaties. De bescherming neemt dan wel af in de loop van de tijd (de halfwaardetijd van antistoffen is ongeveer 3 weken). Je geeft ook actieve vaccins, maar het duurt even voordat immuniteit opgebouwd is.

4. Vaccinaties bij zwangeren

Zwangere vrouwen moeten net zo goed gevaccineerd worden als niet zwangere mensen. Tijdens de zwangerschap is het moeilijker om te beschermen tegen malaria omdat sommige medicijnen schade aan de vrucht kunnen toebrengen. Ook wordt er geen gebruik gemaakt van levende vaccins (tyfusvaccin mag dus niet). Er wordt sterk afgeraden om überhaupt tijdens de zwangerschap naar de tropen te gaan.

Zwangere vrouwen hebben een hoger risico op malaria, omdat profylaxe moeilijker is gezien de toxiciteit van de middelen. Chloroquine of mefloquine kan eventueel wel, maar je doet het liever niet. Ook kan de infectie ernstiger verlopen, omdat zwangeren eerder een lage bloeddruk hebben. Als iemand in shock raakt bij een falciparum is dat zeer gevaarlijk voor het kind. Ook kan malaria intra-uterien overgedragen worden.

5. Vaccinaties bij immuungecompromitteerden

Voor deze groep patiënten geldt hetzelfde als bij de zwangere vrouwen: geen levende vaccins. Ook krijgt deze groep extra inentingen tegen pneumokokken en influenza. Malariaprofylaxe mag wel. Antibioticaprofylaxe met cotrimoxazol kan overwogen worden.

6. Wanneer een persoon altijd in een endemisch gebied gewoond heeft en nu naar Nederland komt, wordt deze getest op een aantal ziekten. Zo wordt er gekeken naar salmonella, shigella, yersinia en campylobacter (ssyc). Cholera en giardia worden ook getest. Ook wordt er een triple feces test gedaan. Bij deze test wordt de feces 3 opeenvolgende dagen direct na de ontlasting getest. Er wordt gekeken naar wormen en cystes. Kort gezegd kijk je naar SSYC en doe je parasitologisch onderzoek van de faeces. In plaats van de triple faeces test wordt tegenwoordig ook wel PCR gebruikt. Ook kan op HIV en Hepatitis B en C worden getest.

College 10 en 11 - Geneesmiddelenreacties

Inleiding

Met de termen ‘geneesmiddeleneruptie’ en ‘toxicodermie’ wordt hetzelfde bedoeld als een geneesmiddelenreactie van de huid.

Een huisarts ziet gemiddeld 2 keer per maand een geneesmiddelenreactie van de huid. Groepen die hier meer kans op hebben zijn

• Jonge kinderen (onrijp en flexibel immuunsysteem)

• Oudere mensen (meer gesensibiliseerd door grotere expositie aan medicijnen, comorbiditeit)

• Patiënten met virusinfecties als HIV, EBV en CMV

• (Chronische lymfatische) leukemie

• Patiënten met cystic fibrosis (krijgen veel antibiotica, dus veel gesensibiliseerd, kans van 30-60% op het krijgen van een antibiotica-allergie)

Patiënten met een EBV infectie die met amoxicilline behandeld worden, hebben 80-90% kans op erytheem.

Klinisch spelen geneesmiddelenreacties zich vaak af in de huid. Het betreft snel-progressieve, symmetrische afwijkingen. Het begint vaak op de romp en drukplaatsen, maar kan zich over het hele lichaam verspreiden. Jeuk is vrijwel altijd aanwezig. Na stoppen van het geneesmiddel is er snel remissie, dit wordt ook gebruikt als diagnostisch middel. Bij immuungecompromitteerden verlopen dit soort reacties soms atypisch, dit kan langzamer zijn, maar ook sneller.

De immunologische reacties zijn door Gell en Coombs onderverdeeld in vier typen. De meeste geneesmiddelenreacties vallen onder type I of type IV. Dit zijn ook de typen waar allergietesten voor beschikbaar zijn.

Sensibilisatiemechanisme bij type I/II/II reacties.

Een hapten is een heel kleine molecuul (bv afbraakproduct van het geneesmiddel) wat allergeen kan zijn voor het immuunsysteem. Dit wordt gebonden aan een eiwit en opgenomen door een APC en aan een T-cel gepresenteerd. De T-cel-receptor herkent het haptogen en initieert een reactie. Met cytokines worden B-cellen gestimuleerd, welke antistoffen gaan produceren.

Type 1 = IgE

Type 2 en 3 = Ig

Type I reacties (Gell & Coombs)

IgE en mestcellen spelen een belangrijke rol.

Door eerdere sensibilisatie heeft iemand al specifiek IgE aangemaakt. Dit IgE blijft aanwezig in de bloedbaan. Als dit IgE het (allergeen van) het geneesmiddel opnieuw tegenkomt, herkent hij dit en zullen 2 IgE’s aan het allergeen binden. Deze IgE’s binden ook aan receptoren op mestcellen. Door deze crosslinking wordt de mestcel aangezet tot degranulatie, waarbij meerdere stoffen vrijkomen waarvan histamine de belangrijkste is. Andere vrijkomende stoffen zijn leukotrienes, prostaglandines en cytokines. Omdat het IgE en de mestcellen al klaarliggen voor ze het allergeen tegenkomen, vindt de reactie heel snel plaats, namelijk binnen seconden/minuten.

Histamine bindt aan histaminereceptoren die overal in het lichaam zitten, zoals in bloedvaten, longen en het maagdarmstelsel. Histamine zorgt hierdoor voor vasodilatatie/vasopermeabiliteit en bronchoconstrictie in de luchtwegen. Vasodilatatie en vasopermeabiliteit zorgen voor de symptomen als urticaria, angio-oedeem, misselijkheid, diarree,

en soms zelfs voor hypotensie of shock. Bronchoconstrictie zorgt voor benauwdheid.

Sommige mensen krijgen hier ook een loopneus en conjunctivitis van. Urticaria zijn rode verheven vlekjes (papels of plaques) en angio-oedeem is zwelling van de tong/lippen of bijv. om de ogen.

Dit soort type reacties zijn vaak te diagnosticeren met behulp van

• Anamnese (welke medicatie, in welke volgorde gegeven en gestopt, welke klachten?)

• Serologie: aantonen van specifiek IgE (er is eigenlijk alleen een goede test voor penicilline, cefalosporines, amoxicilline). Een negatieve test sluit allergie niet uit; maar een positieve test toont allergie wel aan! Serologie is nog niet zo goed ontwikkeld.

• Huidtest: aantonen specifiek IgE, mestcelactiviteit en histamine

  • Skinpricktest (druppel met geneesmiddel op de huid, daar wordt doorheen geprikt) de reactie wordt na 20 minuten afgelezen.

  • Intracutaan test (kan alleen met wateroplosbare geneesmiddelen; wordt net onder de huid ingespoten; eerst sterk verdund, dan steeds hogere concentraties) de reactie wordt na 20 minuten afgelezen.

• Provocatie: als je er met bovenstaande testen niet uitkomt; je begint met ongeveer 1/100 van de normale dosis en dat bouw je op tot er klachten ontstaan. Dit is wel een risicovolle test! Als een patiënt nooit is blootgesteld aan een geneesmiddel, heeft het geen t om bij voorbaat te testen, want er moet eerst sensibilisatie plaats vinden.

• Voorkomen van contact met het geneesmiddel, meestal dan remissie

Type II reacties (Gell & Coombs)

Deze reacties zijn antilichaam-gemedieerd. Het allergeen bindt aan een targetcel (meestal hematologische cellen; trombocyten/erytrocyten/leukocyten). Antilichamen (IgM en IgG) herkennen dit en binden daar ook aan. Dit complex activeert fagocyten, natural killer cellen en complement, waardoor de hematologische cel wordt kapot gemaakt. Daarom worden dit soort type reacties ook wel cytotoxisch genoemd. Aan de huid zie je meestal weinig. Soms kun je de deficiëntie aan hematologische cellen herkennen: anemie (bleekheid) en trombocytopenie (petechiën, purpura). Soms zie je alleen in het bloed dat het aantal hematologische cellen is afgenomen.

Er is geen diagnostische test, dus om erachter te komen welk geneesmiddel het veroorzaakt zul je moeten uitgaan van je anamnese (bloedingsneiging, bloedneuzen, blauwe plekken) en eventueel de mogelijkheid tot onthouden van het verdachte middel (en dan zien of remissie optreedt). Bij herstarten van het middel treedt een rebound op.

Deze reactie treedt op binnen dagen tot weken.

Type III reacties (Gell & Coombs)

Deze reacties zijn net als type II reacties antilichaam-gemedieerd (IgG en IgM). Het verschil is nu echter dat de antilichamen binden aan vrij circulerend antigeen (en dus niet gebonden aan een cel). Er ontstaat een complex dat aan het endotheel bindt. Hierdoor ontstaat activatie van granulocyten en extravasatie van erytrocyten. Het endotheel gaat stuk door granulocyten. Er ontstaat een vasculitis.

Dit uit zich klinisch met erythemateuze papels, petechiën en palpabele purpura.

De reactie ontstaat binnen 1 tot 3 weken, en vaak op de armen en voeten (meer druk op de vaten). Ook hier zijn geen specifieke testen voor en is de anamnese dus erg belangrijk om achter de oorzaak te komen, evenals het staken van het geneesmiddel.

bij vasculitis is er 5% kans op een geneesmiddelenreactie.

Type IV reacties (Gell & Coombs)

Sensibilisatiemechanisme bij type IV werkt anders;

Het hapten wordt gebonden aan een eiwit, opgenomen door een APC en gepresenteert aan een T-cel. De T-cel stuurt geneesmiddelen specifieke effector T-cellen aan (Antistoffen/B-cellen spelen geen rol).

Daarnaast wordt er een ander mechanisme onderscheiden: PI = farmacologische reactie = het geneesmiddel past toevallig in de T-celreceptor. Er bestaan 10^14 mogelijke T-celreceptoren; waardoor er een grote kans is dat het geneesmiddel een keer op de receptor past. Dit verklaart waarom je ook bij eerste expositie een geneesmiddelen een reactie krijgen.

De geactiveerde T-cellen produceren cytokines en sturen macrofagen/eosinofielen/neutrofielen aan. Deze produceren ook weer ontstekingsmediatoren. De pathways zijn verschillend per individu, waardoor ook de kliniek altijd erg wisselend is; veel verschillende klinische beelden. Daarom worden de klinische beelden onderverdeeld in type a, b, c, d. De reactie op een specifiek geneesmiddel zal echter altijd hetzelfde blijven binnen het individu. Dus een persoon zal altijd dezelfde reactie maken op het geneesmiddel.

Er ontstaat een gegeneraliseerde of lokale cutane ontsteking. Dit ontstaat binnen dagen tot weken en kan – afhankelijk van de gemaakte mediatoren en actieve cellen – veel verschillende klinische uitingen hebben:

• Maculopapuleus exantheem (vaak), ook wel morbilliforme rash genoemd. Dit is een vlekkerige roodheid met bultjes.

• Erythema exsudativum multiforme (EEM), laesies zien er uit als een schietschijf, met ringen eromheen en in het centrum soms een blaar. Ze beginnen meestal als een rood bultje, dan ontstaat in het midden een blaar en daaromheen ringen.

  • Het Stevens Johnson syndroom (SJS) is een vorm van EEM. Keratinocyten gaan in apoptose. Het is pijnlijk en de blaartjes staan meer op de voorgrond. Er zijn ook erosies van de slijmvliezen, zoals van de ogen, mond en urethra. Hierbij kunnen verklevingen optreden. Het moet altijd behandeld worden met prednison, vaak in hoge doses.

  • Toxische epidermale necrolyse (TEN) is een ernstiger ziektebeeld met loslating van de huid. Door immuunreactie in de huid gaan keratinocyten kapot. Het duurt iets langer voor het ontstaat (weken). Het geeft een rood/bruine verkleuring van de huid en gaat niet heel diep, maar de epidermis laat los. Het geeft ongeveer hetzelfde effect als brandwonden. Patiënten verliezen veel bloed en elektrolyten en hebben een hoog risico op infecties. De mortaliteit is 30%, meestal is sepsis de oorzaak.

• Fixed drug eruption: gefixeerde geneesmiddelen reactie. Niet gevaarlijk. dit geeft een rode ronde laesie op een bepaalde plek. Deze huidreactie treedt opvallend genoeg altijd op dezelfde plek op bij iemand. Dus elke keer als diegene het medicijn inneemt ontstaat de laesie op dezelfde plek. Meestal is het één laesie, soms zijn het er een paar. Dit is te verklaren doordat memory cellen voor het geneesmiddel op een specifieke plek in de huid zitten door ‘homing’ factoren. Diagnostiek moet je altijd op de plek doen waar de reactie plaatsvindt.

• Overige

Dit soort type reacties zijn vaak te diagnosticeren met behulp van

• Anamnese

• Geen goede bloedtesten

• Huidtesten

  • Plakproef (op de rug, blijft 24 uur zitten; na 48 uur en 72 uur kijken, soms een week later ook nog)

  • Intracutaan test (eigenlijk niet de bedoeling, maar een type IV reactie is soms moeilijk te onderscheiden van een type I reactie; klachten ontstaan bij een type IV reactie echter pas na 24 uur)

  • Huidtest geen voorspellende waarde voor niet eerder gebruikte geneesmiddelen (door geen sensibilisatie)

Aflezen afhankelijk van de anamnese. Duurt lang. Na twee weken heeft vaak geen zin.

• Provocatie (je moet vaak heel lang provoceren, dit kan gevaarlijk zijn; nooit doen bij TEN)

• Voorkomen

Geneesmiddelenreacties in het algemeen

De volgende beelden worden het meest frequent gezien

• 35-40% maculopapuleus exantheem (Type IV)  het wordt in principe niet ernstiger bij een volgende blootstelling.

• 25-30% urticaria (Type I)  je kunt niet voorspellen of het klinisch beeld de volgende keer hetzelfde blijft; of dat het veel erger wordt.

• 7% EEM, SJS, TEN (Type IV)

• Vasculitis (Type III)

• Fixed drug eruption (type IV)

Antibiotica zijn de meest voorkomende oorzaak van geneesmiddelenreacties van de huid (20% beta-lactam-antibiotica; penicilline, amoxicilline, cefalosporine, sulfonamide). Verder NSAID’s (geen test) en anti-epileptica (huidtest).

De kliniek van immunologische reacties verschilt per individu en per geneesmiddel (verschillende type reacties), maar dezelfde patiënt met hetzelfde medicijn vertoont wel steeds dezelfde reactie.

Farmacologische mechanismen

Behalve door immunologische mechanismen, kunnen geneesmiddelenreacties ook ontstaan door farmacologische mechanismen. Dit betreft voornamelijk de NSAID’s. Het wordt ook wel intolerantie of een overgevoeligheidsreactie genoemd.

De werking van NSAID’s is kort gezegd als volgt

• NSAID’s remmen het enzym cyclo-oxygenase (1 en 2). Deze enzymen zorgen normaal voor de omzetting van arachidonzuur in prostaglandinen. Deze zorgen voor inflammatie, pijn, koorts, bronchodilatatie, etc.

• Deze omzetting vindt dus minder plaats. Hierdoor ontstaat een stapeling van arachidonzuur.

• Het bovengenoemde leidt er toe dat het enzym lipoxygenase actiever wordt. Dit enzym zorgt voor de omzetting van arachidonzuur in leukotrienen.

• De daling van prostaglandinen en de stijging van leukotrienen zorgen ervoor dat er histamine vrij komt (leukotrinen maken mestcellen wat instabieler waardoor ze histamine gaan lekken; terwijl prostaglandines normaal juist voor stabilisatie zorgen).

• De effecten van histamine zijn beschreven bij de type I reactie volgens Gell & Coombs.

Bij sommige mensen vindt deze reactie wat meer plaats dan bij anderen of ze zijn er gevoeliger voor. Het klinische beeld lijkt op dat van een type I reactie. Er is geen sensibilisatie nodig en er is geen IgE nodig. Verder kun je het van een type I reactie onderscheiden omdat het langer duurt (2 tot 8 uur in plaats van seconden tot minuten). Ook is de farmacologische reactie dosisafhankelijk (de reactie wordt sterker bij een hogere dosis); bij type 1 reacties kan de reactie al heftig zijn bij een kleine dosering. Tenslotte is er bij de farmacologische reactie een veel grotere kans op kruisreactiviteit. 95% van de patiënten krijgen reacties op alle soorten NSAID’s (behalve selectieve COX-2 remmers). Bij type 1 is de reactie vaak specifiek voor één type NSAID.

De anamnese is erg belangrijk, want serologie is niet mogelijk (antistoffen spelen bij deze reactie geen rol) en huidtesten zijn niet betrouwbaar. Provocatie kan eventueel gedaan worden (cave risico) om te kijken of wel een andere NSAID gegeven kan worden.

Kruisreactiviteit

Zowel bij de immunologische als de farmacologische geneesmiddelenreacties kan het zijn dat er sprake is van kruisreactiviteit, d.w.z. dat er meerdere geneesmiddelen zijn waarop iemand zo’n reactie zou kunnen ontwikkelen.

Bij het immunologische mechanisme betekent dit dat het antilichaam of de T-cel een epitoop herkent dat op meerdere middelen zit. Een voorbeeld hiervan is de beta-lactamring op penicilline, die ook op 1e en 2e generatie cefalosporines zit (10-20% kruisreactiviteit met penicilline). Geadviseerd wordt deze dan ook allemaal te vermijden. Dit effect is minder met 3e en 4e generatie cefalosporines.

Bij het farmacologische mechanismen houdt kruisreactiviteit vaak in dat de middelen aangrijpen op hetzelfde enzymsysteem. Bij de NSAID’s betekent dit dus vaak dat iemand de hele groep niet meer kan gebruiken, waardoor ongeveer alleen paracetamol en opiaten overblijven. Als het echt niet anders kan kun je van de NSAID-groep nog provocatietesten doen met NSAID’s waarbij een kleinere kant is op kruisreactiviteit (de kans op kruisreactiviteit tussen COX-1 en COX-2 remmers is niet zo groot).

Conclusie

Om de oorzaak van een reactie te vinden is het belangrijk te letten op het klinische beeld, de relatie met de tijd, de middelen die iemand gebruikt (de een is meer verdacht dan de ander). De aanvullende diagnostiek is vaak beperkt.

De patiënt moet je een duidelijk advies geven welke middelen te vermijden (en evt. welke middelen hij juist wel kan gebruiken). Hiervoor kun je ook een geneesmiddelenpaspoort meegeven en verder moet je het duidelijk noteren in het patiëntendossier.

Foto-toxische en foto-allergische reacties op geneesmiddelen

Deze reacties treden alleen op als de zon erbij komt. Geneesmiddelen worden afgebroken door de UV-straling. de metabolieten kunnen fototoxisch of fotoallergisch zijn.

• Foto-allergische reactie - een door UV-A-straling ontstane metaboliet is een antigeen die een T-cel-respons induceert. Dit ontstaat na enkele dagen tot weken en uit zich als eczeem (zwelling, roodheid, hyperkeratose, schilfering). Dit is dus een type IV allergische reactie waarvoor eerst sensibilisatie nodig is.

• Foto-toxische reactie - een door UV-A-straling ontstane metaboliet is direct schadelijk voor de huid. De reactie treedt na 10-15 uur op en uit zich als acuut erytheem en bullae. Dit komt vaker voor dan de foto-allergische reactie. Een voorbeeld van een middel dat hierom bekend staat is doxycycline.

Om deze oorzaak te achterhalen is het belangrijk te letten of het patroon op de huid past bij de lichtexpositie en of er sprake is van middelen die dit kunnen veroorzaken.

• Foto-allergische reacties - promethazine, ibuprofen, amiodarone.

• Foto-toxische reacties - tetracyclinen, furosemide, piroxicam, naproxen, ciprofloxacine, amiodarone.

De behandeling is cutane (lokale) of systemische immuuntherapie, vermijden van de zon of het middel stoppen.

Latex-allergie

Latex is een veelvoorkomend materiaal uit de natuur dat veel bij diagnostische en operatieve ingrepen in de geneeskunde wordt toegepast. Van de anafylactische reacties die tijdens de operatie ontstaan wordt zo’n 20% veroorzaakt door latex.

Latex-allergie geeft in principe een type I reactie. Belangrijk is om te vragen naar vormen van expositie: handschoenen, ballonnen, condooms. Ook kan het nuttig zijn om naar kruisreacties met tropische fruiten te vragen (banaan, kiwi, avocado) of planten (ficus benjaminus).

De allergie is aan te tonen d.m.v. serologie of een skin-prick-test.

Casus:

• 21 jarige patiënt, urticaria, angio-oedeem, na starten ibuprofen en amoxicilline. Mogelijk type 1 reactie op deze medicijnen. Acute behandeling:

1. Adrenaline (epipen) werkt heel snel, maar is ook snel uitgewerkt. Daarom mag je dit herhaaldelijk geven. Adrenaline wordt toegediend zodra de patiënt klachten van benauwdheid krijgt.
2. Antihistaminica werkt na 10-15 minuten
3. Corticosteroïden werken na 30 minuten tot een uur.

Huidtesten blijken positief voor amoxicilline en metabolieten (MDM, PPL). Let hierbij op kruisreactie met cefalosporine (1-5% kans) en penicillines (50% kans). Deze medicijnen moet je vermijden of er moet getest worden op allergie door de huidtesten.

• Vrouw uit 1953, gebruik regelmatig NSAID’s voor rugklachten. Nooit eerder klachten gehad. Nu 4 uur na inname jeuk en zwelling van de lippen. 6 weken later opnieuw 3 uur na inname urticaria, tongzwelling, misselijkheid en benauwdheid. Dit wijst op een farmacologische NSAID reactie; vanwege het tijdsverloop (na uren). Waarom er opeens zo’n hevige reactie kan ontstaan is onduidelijk. Zelfde behandeling is hierboven beschreven (adrenaline, antihistaminica en corticosteroïden). NSAID moeten worden vermeden, vanwege kruisreactiviteit. Alleen paracetamol is toegestaan. Eventueel kan er getest worden op selectieve COX-2 remmers d.m.v. een provocatie test, welke mogelijk getolereerd worden.

• Vrouw 52 jaar neemt co-trimoxazol bij een pneumonie. Na 9 dagen jeukende huidafwijkingen: maculopapuleus erytheem. Er is sprake van een type IV reactie. Altijd diagnostiek doen, ook al lijkt de relatie met het geneesmiddel duidelijk. Para-infectieuze huidreactie komen namelijk veel voor. Behandelen door het geneesmiddel te stoppen en corticosteroïden zalf (of systemisch bij grote uitbreiding). Antihistaminica kunnen de jeuk laten afnemen. Co-trimoxazol geeft 100% kans op kruisreactie met gelijksoortige antibiotica. Daarom al deze middelen vermijden.

College 12 – Bacteriële huidinfecties

Van alle cellen in het lichaam is slechts 10% humaan, de rest zijn symbiotisch levende bacteriën. In het maagdarmkanaal zit ongeveer 1,5 kilo bacteriën. Je hebt residente (permanente) flora, zoals Staphylococcus epidermis, Propionibacterium acnes, Corynebacteria en Malasseziagisten, en transiënte (tijdelijke) flora, zoals S. aureus, Enterobacter spp. en Pseudomonas spp.. Je kunt bacteriën onderverdelen in grampositief (stafylokokken en streptokokken) en gramnegatief (Pseudomonas aeruginosa, N. meningitidis, N. gonorrhoea).

S. aureus

S. aureus is een veel voorkomende oorzaak van bacteriële huidinfecties. De bacterie behoort tot de commensale flora. Bij 20% van de mensen is hij continu aanwezig, bij 60% soms en bij 20% nooit. Meestal zit hij in de neus (ook vaak perineum). De meeste infecties met S. aureus ontstaan uit endogeen dragerschap. Elke commensale S. aureus kan pathogeen worden. Dragerschap is hoger bij patiënten met diabetes mellitus, hemodialyse en HIV.

S. aureus maakt een toxine genaamd Panton-Valentine Leukocidine (PVL). Dit toxine is geassocieerd met huidinfecties, CA-MRSA infecties en fulminante pneumonieën.

Er ontstaat snel resistentie tegen S. aureus. Als een stam resistent is heet het MRSA. MRSA dragerschap in Nederland is laag: 0,03-1%. Bij varkens (40%), boeren (23%) en dierenartsen (4,6%) is het wel hoger. Ook in Scandinavië is het erg laag.

Hieronder wordt een aantal ziektebeelden beschreven die veroorzaakt worden door S. aureus.

Furunkel

Dit geeft pustels met een erythemateuze gezwollen hof eromheen. Er wordt in eerste instantie niet behandeld (eventueel pijnstilling), want vaak gaat het vanzelf over. Als het erger wordt of dieper gaat kan soms antibiotica gegeven worden.

Folliculitis

Dit geeft multipele erythemateuze papels die regelmatig gerangschikt zijn. Het wordt behandeld met antiseptica en eventueel antibiotica als flucloxacilline of clarithromycine. Als het niet heel uitgebreid is kan het ook lokaal behandeld worden met bijvoorbeeld fusidinezuur- of chloorhexidinecrème.

Impetigo vulgaris

Dit wordt ook wel krentenbaard genoemd. Het is de meest voorkomende bacteriële huidinfectie op de kinderleeftijd en is heel besmettelijk. Het geeft multipele papels met goudgele korsten. Het wordt meestal veroorzaakt door S. aureus, heel sporadisch door streptokokken. Het wordt behandeld met lokale antibiotica (mupirocine, flucloxacilline, clarithromycine). Als het zeer uitgebreid is of bij systemische verschijnselen (koorts, malaise) worden systemische antibiotica gegeven.

Het kan ook voorkomen bij volwassenen. Dan is het meestal uitgebreider en zijn ze echt ziek. Het wordt dan systemisch behandeld.

Impetigo bullosa

Dit geeft multipele blaren met pus er in en erosies op een erythemateuze plaque met schilfering. Het wordt veroorzaakt door een specifieke soort S. aureus (phage II, type 71). Deze produceert exfoliatief toxine A en B, waardoor epitheelcellen van elkaar losraken. Deze zorgen voor de symptomen. Het wordt behandeld met cloxacilline.

SSSS

Dit staat voor Staphylococcal Scalded Skin Syndrome. Het geeft multipele blaren op een erythemateuze ondergrond en wordt veroorzaakt door dezelfde specifieke S. aureus soort als bij impetigo bullosa. De exfoliatieve toxinen komen in de bloedbaan terecht. Daar waar ze uit de bloedbaan treden zorgen ze voor verstoring van de eiwitten tussen de huidcellen, waardoor de huid daar losraakt. Ook ontstaan systemische verschijnselen als koorts en malaise. Het wordt behandeld met cloxacilline.

Groep A hemolytische streptokokken

Deze komen ook redelijk veel voor als oorzaak van een bacteriële huidinfectie. Streptokokken hebben M-proteïne op hun celwand, een belangrijke virulentiefactor (meer dan 80 typen). Dit eiwit blokkeert de complementbinding en remt fagocytose. Er kunnen specifieke antistoffen ontstaat tegen het M-proteïne. Het probleem is alleen dat het lijkt op een eiwit dat op het hart voorkomt, waardoor molecular mimicry kan ontstaan. Er ontstaat dan een pancarditis. Hiervoor moet het eigen immuunsysteem worden onderdrukt met prednison. Patiënten waarbij dit is opgetreden kunnen zich niet permitteren dat de streptokok terugkomt; zij krijgen vaak chronisch penicilline.

Een belangrijk ziektebeeld dat wordt veroorzaakt door groep A streptokokken wordt hieronder beschreven.

Cellulitis (erysipelas)

Dit geeft scherp omschreven erythemateuze plaques met lymfoedeem. Patiënten met cellulitis hebben ook systemische verschijnselen (koorts, malaise). Het wordt behandeld met antibiotica. Eventueel de porte d’entree en het lymfoedeem saneren. De bacterie is niet te kweken. Bij serologie kunnen antistreptolysine O (AST) en anti-deoxyribonuclease-B (anti-DNAse-B) gevonden worden (73%). De bacterie reageert goed op betalactamantibiotica. Risicofactoren voor cellulitis zijn obesitas, een eerdere episode met cellulitis, subklinisch primair lymfoedeem en interdigitale mycose. Na de infectie kan soms secundair lymfoedeem ontstaan.

De behandeling bestaat uit flucloxacilline. Bij penicilline overgevoeligheid kan ook clarithromycine, azitromycine of clindamycine gegeven worden. Soms wordt er prednison bij gegeven, maar het effect hiervan is omstreden, dus niet iedereen doet het. Bij cellulitis ontstaan vaak recidieven. Dan geef je onderhoudstherapie voor een half jaar tot een jaar.

Overig

Andere klinische verschijnselen die kunnen ontstaan door groep A streptokokken zijn:

• Pharyngitis

• Sinusitis

• Otitis media

• Pneumonie

• Meningitis

• Osteomyelitis

• Impetigo

• Blistering dactylitis

• Streptokokken bacteriëmie

• Necrotiserende fasciitis

• Roodvonk

• Acute reumatische koorts

• Reumatische hartziekte (en daardoor kleplijden)

• Acute glomerulonefritis

• Superantigeen gemedieerde immuunrespons:

  • Streptokokken toxisch shock syndroom (M type 1 en 2 met productie van exotoxine A en/of B)

Corynebacteriën

Een aantal ziektebeelden veroorzaakt door corynebacteriën zijn:

Pitted keratolysis

Voornamelijk aan de voeten. Een vochtig milieu predisponeert. Het wordt behandeld met topicale antibiotica (erytromycine, clindamycine, miconazole).

Erythrasma

Geeft een vlekkerige roodheid, vaak in de liezen. Het wordt behandeld met fluorescentie (Wood’s lamp erop zetten) of topicale antibiotica (erytromycine, clindamycine, miconazole).

Trichomycosis axillaris

Trichomycosis ontstaat meestal onder de oksels. Kan ook daar waar schaamhaar zit. Therapie bestaat uit het scheren van de haren en lokale therapie met mupirocine of clindamycine. Soms wordt orale therapie met erytromycine gegeven.

Gramnegatieve bacteriën

Een aantal voorbeelden van gramnegatieve bacteriën zijn:

Neisseria meningitidis

Deze komt vooral voor bij jonge kinderen en volwassenen. Bij 5-10% van de mensen is er sprake van asymptomatisch dragerschap. Het kan een acute meningococcemie geven met huidafwijkingen als petechiën en purpura. Behalve de huidafwijkingen kan het aanleiding geven tot koorts, hypotensie, respiratoire insufficiëntie, hersenabces, coma en overlijden. De behandeling bestaat uit benzylpenicilline en dexamethason intraveneus.

Pseudomonas aeruginosa

Deze komt veel voor in vochtige milieus. Het geeft een geelgroene verkleuring. Bij kappers, medisch personeel en andere mensen die veel met hun handen in het water zitten, komt het groene nagel syndroom dan ook regelmatig voor. Dit wordt lokaal behandeld met azijnzuurbaden.

Het kan ook een folliculitis geven (vaak op de romp) die wordt geassocieerd met whirlpools en zwembaden. Dit gaat in principe vanzelf over. Bij systemische symptomen en immuungecompromitteerde patiënten wordt behandeld met orale fluoroquinolonen.

Soms kan het gepaard gaan met weefseldestructie (gramnegatieve webinfecties). Dit komt vooral interdigitaal voor (meestal aan de voet, soms aan de handen). Het wordt vooral gezien bij immuungecompromitteerden en patiënten met diabetes mellitus. Er wordt behandeld met lokale therapie (azijnzuurbaden; want de bacterie zit in een biofilm en daar komen antibiotica niet doorheen). Eventueel oraal fluoroquinolonen.

Een ander ziektebeeld is ecthyma gangrenosum: een klein necrotiserend plekje op de huid. Vaak secundair bij een ALL patiënt met Pseudomonas sepsis.

Resistentie

Er zijn verschillende manieren waarop resistentie kan ontstaan. Voorbeelden zijn evolutionaire mechanismen, kruistransmissie en mobiele genetische elementen als plasmides en transposons.

Voorbeelden van grampositieve resistente bacteriën zijn de methicilline-resistente staphylococcus aureus (MRSA) en de vancomycine-resistente enterokok (VRE). Voorbeelden waardoor gramnegatieve bacteriën resistent kunnen worden zijn door de productie van extended spectrum betalactamase (ESBL) en Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). 4% van de ziekenhuispatiënten is besmet met een EBSL-positieve bacterie (kip 86,5%, varkens- en rundvlees 20%).

Werkgroep 4

Tropenziekten en allergische reacties

Echinococcose

1. Differentiaal diagnose bij een ruimte innemend proces in de lever na bezoek aan de tropen:

• Bacterieel abces (met name anaerobe bacteriën en Klebsiella)

• Lever amoebiasis (meestal entamoebe histolytica; protozoa)

• Echinococcose (lintworm); cystes in de lever

2. Aanvullend onderzoek bestaat uit

• Lab (bloedbeeld; leukocytose, verhoogd BSE en lichte anemie)

• Serologie (antistoffen voor amoebiasis en echinococcose; dit is gevoeliger dan faeces onderzoek)

• Diagnostische punctie

• Feces onderzoek; microscopie naar wormen (in bijna 100% van de gevallen positief, kan de eerste 7 dagen post infectie nog negatief zijn)

• Bloed- (meestal vind je niets, omdat het abces ingekapseld is en de bacterie niet in het bloed aanwezig is) en faeceskweken (amoebe, bacteriën en echinococcose kan aangetoond worden met een PCR om de wormen te diagnosticeren).

3. In het geval van een bacteriële infectie kan met een diagnostische punctie de verwekker gevonden worden en zo de goede antibiotica gekozen worden. Wanneer er sprake is van amoebiasis wordt bij een punctie een chocolade-achtige vloeistof gevonden.

Punctie is bij een maligniteit echter een contra-indicatie. Bij echinococcose doe je het ook niet, omdat je bang bent voor verspreiding.

Het is echter niet nodig een punctie te verrichten als op basis van andere manieren al een diagnose is gesteld.

Je moet altijd de rand van een abces aanprikken omdat hier de bloedvaten lopen en hier dus de meeste bacteriën zitten.

4. Echinococcose komt endemisch voor in de gebieden met veel schapen (Turkije en Noord-Afrika). Ook in Nederland komt het endemisch voor, vooral in Friesland. Echinococcose wordt behandeld met albendazol al dan niet in combinatie met percutane drainage. . Preventie bestaat uit slachthuiscontroles, droogvoer voor honden (in plaats van orgaan vlees), niet eten van bessen en paddestoelen (kan faeces van vossen op zitten met eieren).

Besmettingscyclus

De hond of vos krijgt de larven binnen via besmet orgaanvlees van schapen, runderen of geiten. Bij de hond of vos leeft de worm in de darmen en via feces worden de eitjes uitgescheiden. De besmettingsweg van mensen en schapen is fecaal-oraal. Uit het eitje komt een oncosfeer vrij, die de darmwand kan penetreren en zich in organen kan nestelen. Op verschillende plekken in het lichaam kunnen zich cystes vormen (meestal in lever of longen). Doordat de cystes langzaam groeien, kan het lang duren voor er klachten zijn.

Belangrijke parasieten die infecties van het maagdarmkanaal veroorzaken, kunnen worden onderverdeeld in protozoa, platwormen en rondwormen. Hieronder staan enkele voorbeelden van de verschillende parasieten:

• Protozoa: amoeben, babesia, cryptosporidium, cyclospora, giardia lambia

• Platwormen: echinococcus, schistosoma, taenia

Rondwormen: ascaris, mijnwormen

5. Amoebiasis

Er bestaan vele enterale amoeben. Een groot deel veroorzaakt bij de mens geen ziekteverschijnselen. In de mens zorgt met name Entamoeba histolytica voor klachten. Vaker komen echter infecties met E. dispar voor. Deze amoebe is voor de mens echter niet pathogeen. Presentatie van een infectie met E. histolytica bestaat meestal uit klachten van darm- of leveramoebiasis. Kan maanden tot jaren symptoomloos zijn.

Levenscyclus

Kleine vegetatieve amoeben ontwikkelen zich in de darm tot cysten. Deze zijn infectieus en worden met de feces uitgescheiden. Transmissie vindt plaats via de fecaal-orale route.

De vegetatieve vormen kunnen echter ook overgaan in grotere vegetatieve invasieve amoeben (trofozoïeten). Wanneer deze trofozoïeten de darm penetreren ontstaan ulcera. Vervolgens migreren de amoeben via de circulatie naar organen (onder andere naar de lever, long, pericard of hersenen).

Behandeling van amoebe in organen: metronmdazol (amoebicide middel met goede weefselpenetratie)

Luminale cyste elimineren: paromomycine

Casus 10

1/2. Overgevoeligheidsreacties volgens Gell & Coombs

Gell & Coombs onderscheiden 4 immunologische typen van overgevoeligheidsreacties.

Type I

• Mechanisme

IgE gebonden aan mestcellen herkent een specifiek antigeen (allergeen) en door crosslinking van 2 IgE’s vindt degranulatie van de mestcel plaats. Stofjes die vrij komen zijn o.a. histamine, prostaglandine en leukotrienen.

• Klinisch beeld

Histamine zorgt via binding aan de histaminereceptoren o.a. voor vasodilatatie, toegenomen vasopermeabiliteit en bronchoconstrictie. Vasodilatatie en de toegenomen permeabiliteit leidt o.a. tot angio-oedeem, urticaria, misselijkheid, diarree, hypotensie en shock. Bronchoconstrictie leidt tot benauwdheid.

• Tijdsverloop

Ontstaat binnen seconden tot minuten.

• Voorbeeld: geneesmiddelenreactie of hooikoorts

Type II

• Mechanisme

IgM of IgG (productie door B-cellen) herkent antigeen dat gebonden is aan de celmembraan van hematologische cellen. Ze binden hieraan en hierdoor worden complement en macrofagen geactiveerd (de target cel wordt min of meer geopsoniseerd). Deze maken de cel kapot: cytoxisch effect.

• Klinisch beeld

Vaak is er niets aan de buitenkant te zien, behalve soms een anemie (bleekheid) of een trombocytopenie (purpura e.d.). In het bloed kun je daling van de verschillende typen bloedcellen zien.

• Tijdsverloop

Ontstaat in dagen tot weken.

• Voorbeeld: ITP

Type III

• Mechanisme

IgM/IgG herkent vrij circulerend antigeen en vormt hiermee een complex. Deze immuuncomplexen ontstaan vooral bij een teveel aan antigeen. De immuuncomplexen kunnen o.a. door de vaatwand heen gaan, waardoor een vasculitis ontstaat Medicijnen die bestaan uit antistoffen kunnen ook immuuncomplexen geven. Dan wordt het serumziekte genoemd. Een voorbeeld is ATC (antistoffen tegen T-cellen; wordt gebruikt bij transplantaties).

• Klinisch beeld

Purpura, petechiën, erythemateuze pustels en maculae.

• Tijdsverloop

1-3 weken.

• Voorbeeld: vasculitis

Type IV

• Mechanisme

Een specifieke T-cel herkent een antigeen en maakt mediatoren (chemokines, cytokines, cytotoxinen) en activeert macrofagen/neutrofiele en eosinofiele granulocyten. Deze scheiden leukotrienen uit, die vervolgens weer zorgen dat er histamine vrij komt. Hierdoor ontstaat een gegeneraliseerde of lokale cutane ontsteking.

• Klinisch beeld

De ontsteking leidt tot erytheem, het klinische beeld is verder afhankelijk van betrokken mediatoren en cellen. Voorbeelden zijn maculopapuleus exantheem, erythema exsudativum multiforme, Stevens Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse en fixed drug eruption.

• Tijdsverloop

Ontstaat in dagen tot weken.

• Voorbeeld: geneesmiddelen reactie, mantoux.

3. Het klinisch beeld en het tijdsverloop past het beste bij een type 1 reactie (snel optredend, urticaria, hypotensie, etc.)

4. Anafylactische reacties op OK ontstaan in 70% van de gevallen door de spierverslapper rocuronium, latex of amoxicilline. Als er wordt gekeken naar het tijdsverloop zijn deze middelen ook het meest waarschijnlijk voor een type 1 reactie (toegediend 20-30 minuten voor begin klachten).

5. Diagnostiek

Diagnostische testen die je kunt doen om type I reacties aan te tonen zijn

• Serologie (RAST = radioallergosorbent test)

Aantonen van specifiek IgE (eigenlijk alleen bij penicillines, dus kan wel bij amoxicilline)

• Huidtesten

Skin-prick of intracutaan test (sensitief en lokaal; mestcellen zitten veel in de huid)

• Provocatietest

Met opklimmende dosering. Niet altijd een goede optie, vanwege de kans op opnieuw een ernstige reactie.

6. Diagnostische testen die je kunt doen bij type IV reacties zijn

• Huidtesten

Plakproef (of intracutaan-test), dit berust op de lokale reactie die ontstaat met T-cellen en macrofagen. Deze lees je – in tegenstelling tot de test bij type I reacties – pas na minimaal 48 uur af (net als een Mantoux-reactie); soms zelfs na 7 dagen

• Provocatietest

• Serologie heeft geen zin van dit type reactie wordt niet gemedieerd door antilichamen.

7. Histamine liberatoren zijn stofjes die zorgen voor het vrijkomen van histamine doordat ze het uit de blaasjes in de mestcellen verdringen. Een voorbeeld hiervan zijn opiaten. Een huidtest zal dus altijd positief zijn, omdat het medicijn sowieso een effect als bij een type I reactie veroorzaakt.

8. Latex-allergie

Als je een latex-allergie vermoedt is het belangrijk om te vragen naar contactmomenten met latex, zoals handschoenen, ballonnen en condooms. En verder moet je vragen naar allergieën voor fruit, omdat er kruisreacties op kunnen treden met tropische vruchten als banaan, kiwi, avocado en mango. Ook met de ficusplant kan er kruisreactiviteit zijn.

Latex geeft een type I reactie. In het bloed kun je specifiek IgE aantonen (RAST) voor latex en verder kun je huidtesten doen.

9. Niet bij iedereen treedt kruisreactiviteit op. Dit hangt ervan af voor welk epitoop van latex het IgE specifiek is. Als dit hetzelfde epitoop is als dat aanwezig is op het tropische fruit dan zal ook hier tegen een reactie ontstaan.

Casus 11 Overgevoeligheid NSAID’s – farmacologische mechanisme

1. Het feit dat er een reactie is ontstaan na inname van geneesmiddelen. NSAID is erg berucht.

2. Je verwacht een farmacologische reactie. Klinisch lijkt een overgevoeligheidsreactie door een farmacologisch mechanisme precies op een type I reactie. Het belangrijke verschil is dat een reactie op basis van een farmacologisch mechanisme pas ontstaat in een periode van 2 tot 8 uur. Verder komen zulke overgevoeligheidsreacties op NSAID’s veel vaker voor dan type I reacties door NSAID’s.

3. de tijdsrelatie wijst op een farmacologische reactie en niet op een type 1 reactie.

4. Diclofenac is een niet-selectieve COX-remmer. Het remt dus zowel COX-1 als COX-2. COX-enzymen zijn verantwoordelijk voor de synthese van prostaglandine. Dit is een stof die aangemaakt wordt op plaatsen waar letsels of ontstekingen zijn. Het zorgt voor pijn en koorts. Dit wordt dus geremd.

5. Een allergische reactie door een farmacologisch mechanisme werkt als volgt: NSAID’s remmen het enzym cyclo-oxygenase (1 en 2). Deze enzymen zorgen normaal voor de omzetting van arachidonzuur in prostaglandinen. Deze omzetting vindt dus minder plaats. Hierdoor ontstaat een stapeling van arachidonzuur. Dit leidt er toe dat het enzym lipoxygenase actiever wordt. Dit enzym zorgt voor de omzetting van arachidonzuur in leukotrienen. De daling van prostaglandinen en de stijging van leukotrienen zorgen ervoor dat er histamine vrij komt. Dit geeft symptomen die lijken op een type I reactie.

6. De kans is reëel dat iemand die overgevoelig is voor één NSAID ook overgevoelig is voor alle andere NSAID’s (in 70% van de gevallen), omdat ze op hetzelfde enzym werken. Andere opties voor pijnstilling zijn dan: paracetamol, opiaten en selectieve Cox-2-remmers. Het enzym Cox-2 is in tegenstelling tot Cox-1 niet in alle weefsels aanwezig, waardoor er mogelijk minder over gevoeligheid voor is. Deze remmers moeten eerst wel via een provocatietest getest worden. Als gebruik van de ‘normale’ NSAID’s niet te vermijden is moeten alle andere NSAID’s individueel getest worden met een provocatie test (vaak celecoxib). 20% verdraagt dit niet.

7. Risicogroepen voor deze overgevoeligheidsreacties zijn mensen met een atopische constitutie: mensen met astma, hooikoorts, chronische luchtweginfecties, nasale poliepen en recidverende urticaria. De reden hiervoor is niet opgehelderd, het heeft waarschijnlijk iets met histamine te maken.

8. Een ernstige overgevoeligheidsreactie wordt behandeld met adrenaline, prednison en een antihistaminicum (vaak clemastine). Co-medicatie kan een rol spelen. Een voorbeeld is metoprolol. Dit is een beta-1-blokker en blokkeert de sympathicus en dus voor een deel de werking van adrenaline, dat de alfa- en beta-receptoren stimuleert. Vaak is de reactie op adrenaline daarom vertraagd.

9. Om een overgevoeligheidsreactie op NSAID’s door een farmacologisch mechanisme verder aan te tonen is de anamnese erg belangrijk. Serologie is namelijk niet mogelijk (antistoffen zijn er namelijk helemaal niet bij betrokken) en de huidtest is onbetrouwbaar omdat deze ook irritatie oplevert bij gezonde personen. Je kunt eventueel een provocatie test doen en verder is het staken van de medicatie belangrijk.

Casus 11: Clostridium difficile

1. Clostridium difficile. Deze bacterie is de belangrijkste verwekker van diarree in het ziekenhuis. Het is erg besmettelijk en resistent. Een deel (25%) van de gezonde bevolking is drager van deze darmbacterie. Door veranderingen van de darmflora (door antibioticagebruik) kan de bacterie zich goed vermeerderen, waardoor er ziekteverschijnselen kunnen ontstaan. Het is dus een ziekte van verzwakte/zieke mensen.

De sporen van de bacterie kunnen heel lang op oppervlaktes (in het ziekenhuis) aanwezig blijven en zijn lastig te verwijderen. Een spore is een kopie van het DNA met eiwitten omgeven door een heel resistente celwand. De eerste stap van behandelen is het stoppen van het antibioticum; zodat de normale darm bacteriën weer terug kunnen komen. In het ziekenhuis worden patiënten in contactisolatie gelegd, omdat andere kwetsbare patiënten anders besmet kunnen worden. Artsen moeten schorten/handschoenen/water-zeep gebruiken. Thuis zijn er geen extra maatregelen nodig, omdat normale mensen hier niet ziek van worden door aanwezigheid van normale darmflora.

Kernsymptomen van een infectie met C. difficile zijn buikpijn en diarree met bloedbijmenging. Het is belangrijk om bij patiënten met deze klachten ook aan niet-infectieuze oorzaken te denken zoals een maligniteit.

11. Niet alle antibiotica geassocieerde diarree wordt veroorzaakt door C. difficile (dit is slechts 20%). Het kan een bijwerking zijn van de antibiotica zijn (bijvoorbeeld augmentin). Het kan ook worden veroorzaakt door andere micro-organismen. “Gewone” diarree (zonder bloedbijmenging) ontstaat ook door de verschuiving van de darmflora, maar meer door de verschuiving van stoffen in het darmlumen, omdat andere bacteriën voor de afbraak zorgen. Bij C. difficile is er echt sprake van een invasieve infectie.

12. C. difficile maakt 2 toxinen die voor de klachten verantwoordelijk zijn: enterotoxine (toxine A) en het cytotoxine (toxine B). Deze tasten het slijmvlies van de dikke darm aan waardoor de cellen niet meer goed werken, hierdoor kan diarree ontstaan. De infectie kan asymptomatisch zijn maar ook ernstig verlopen. Het beeld wat gezien wordt heet pseudomembraneuze colitis en kan gecompliceerd worden door een toxisch megacolon of een colonperforatie. De infectie kan letaal zijn.

Neutropene typhitis is de combinatie van een neutropenie met een clostridiuminfectie.

13.pseudemembraneuze colitis kan worden gezien bij een ernstige C. difficile. Bij colonscopie kun je diffuus verspreide gele plaques zien met daartussen normale mucosa.

Microbiologisch onderzoek naar C. difficile kan op verschillende manieren:

• Faeceskweek

• Cytotoxiciteitstest

• ELISA (toxine A); hierbij toon je antistoffen aan met fluorescerende stoffen

• PCR (genen die coderen voor toxine A en B)

• Beeldvorming: gasbelletjes in de darmwand

Een cytotoxiciteitstest gaat als volgt. Er wordt een mono-cellaag gemaakt, waarop de ontlasting van de patiënt gebracht wordt. De toxinen van C. difficile kunnen dan deze cellen kapot maken en dit is onder de microscoop te zien. Aan de manier van beschadiging is niet goed te zien dat het om C. difficile gaat. Daarom voeg je bij een andere (controle) cellaag antistoffen tegen de toxines toe. Door neutralisatie van de toxines zal hier de cellaag niet kapot gaan. De test duurt ongeveer een dag, maar is wel zeer gevoelig.

14. De behandeling van een infectie met C. difficile bestaat uit:

• Het zo mogelijk stoppen van het antibioticium

• Metronidazol (oraal, voor de minder ernstige gevallen) of vancomycine (moet oraal! Wordt dan niet geabsorbeerd maar maakt wel de clostridium dood; als je het intraveneus geeft komt er niet genoeg in de darmen)

• Ziekenhuis hygiënistische maatregelen.

• Een nieuw, maar duur alternatief is fidaxomicine.

• Er zijn ook positieve resultaten gevonden bij faecestransplantatie; dit wordt nog niet op grote schaal toegepast.

Recidieven van de infectie treden op bij 15-20% van de patiënten. Dit gebeurt typisch ongeveer 6 dagen na het staken van de anti-clostridiumbehandeling of als de patiënt later in zijn leven weer antibiotica krijgt.

College 13- Antimicrobiële therapie

Antibiotica

Antimicrobiele therapie kan worden onderverdeeld naar verwekkers

• Antibacterieel

• Antiviraal

• Antimycotica (schimmels)

• Antiprotozoica (eencellige parasieten); bijvoorbeeld malaria

• Antihelminthica (wormen)

Antibacteriële middelen kunnen worden onderverdeeld in antibiotica, afkomstig uit levende organismen en chemotherapeutica ontwikkeld door farmaceutische industrie. In de volksmond wordt alles antibiotica genoemd.

Penicilline is het bekendste antibioticum en ontdekt door Alexander Fleming in 1928. Penicillium, een schimmel, was per ongeluk op de kweek van een bacterie gekomen. Rond de schimmel groeiden geen bacteriën; doordat deze antimicrobiële stoffen uitscheiden.

Streptomyces zijn bacteriën die antimycotica en antibiotica produceren. Schimmels als penicillium maken ook antibiotica.

1940-1970, na ontdekken van penicilline, waren de gouden jaren, in deze tijd werden enorm veel verschillende klassen antibiotica gevonden. Tegenwoordig zijn het vooral variaties op bekende middelen die ontdekt worden.

Pas in de tweede wereldoorlog werd antibiotica op grote schaal geproduceerd en beschikbaar voor de bevolking.

De sterfte aan bijvoorbeeld een pneumonie of meningokokkenmeningitis is sterk gedaald als gevolg van het gebruik van antibiotica. De medische gevolgen waren enorm: miracle drugs.

Antibiotica hebben gunstig effect, er is sprake van een sterke daling van infectieziekten. Een ongunstig effect is het overmatig gebruik en waardoor resistentie wordt ontwikkeld. Wanneer er resistentie is, zijn de middelen ineffectief. Je kunt een patiënt ook niet steriliseren, ze moeten zelf ook de kans krijgen een infectie op te ruimen. Het is altijd een samenwerking tussen de afweer en antibiotica. Daarnaast moeten extra maatregelen worden genomen; bijvoorbeeld het verwijderen van invasieve lijnen, etc.

Soorten antibiotica

• Beta-lactam

  • Penicillines

  • Cefalosporines

  • Carbapenems

• Glycopeptiden (vancomycine)

• Macroliden en clindamycine

• Aminoglycosiden (gentamycine)

• Tetracyclines (doxycycline)

• Oxazolidinonen (linezolid)

• Quinolonen (ciprofloxacin)

• Sulfonamiden/trimethoprim (cotrimoxazol)

Deze indeling is gebaseerd op structuurformule van het antibiotica.

De beta-lactam antibiotica zijn de meest gebruikte ter wereld. Linezolid is een middel waar MRSA en andere ongevoelige bacteriën gevoelig voor zijn.

Er zijn nog andere indelingen

• Aangrijpingspunten

• Smal of breedspectrum

• Bactericide (doden van bacterie) of bacteriostatisch (remmen van bacterie)

Aangrijpingspunten

• Celwandsynthese: beta-lactam, glycopeptides. (als de celwand niet meer goed wordt aangemaakt, gaat de bacterie dood)

  • Grampositieve bacteriën hebben een celwand met een dikke laag peptidoglycaan (bij gramnegatieven is deze laag veel dunner). Voor de synthese zijn enzymen nodig, daar grijpen de antibiotica op in.

  • Relatief weinig bijwerkingen (menselijke cellen hebben geen celwand).

• Foliumzuurmetabolisme. Ziekteverwekkers hebben thimidine nodig voor DNA, dit wordt gemaakt uit foliumzuur. Dit is het target van bijvoorbeeld cotrimoxazol.

• Remming van eiwitsynthese. Het ribosoom van een bacterie bestaat uit twee subunits. Macroliden en clindamycine grijpen aan op de 50s subunit. Tetracyclines en aminoglycosiden werken in op de 30S subunit. Het gevolg is remming van de eiwitsynthese van de bacterie.

  • Het ribosoom van bacteriën is anders dan die van mensen; daardoor specifieke aangrijpingspunt en weinig bijwerkingen

• DNA/RNA-synthese

  • Quinolonen remmen het DNA-gyrase.

  • Metronidazol zorgt voor toxine wat DNA schade geeft. Voornamelijk voor anearobe infecties.

  • Rifampicine (een soort eigen klasse/restgroep) remt het DNA directed RNA polymerase. De aanmaak van RNA wordt geremd.

Deze aangrijpingspunten hebben weinig overeenkomsten met humane cellen. Daarom hebben de middelen relatief weinig bijwerkingen.

Spectrum van activiteit

Smal spectrum heeft alleen invloed op één soort bacteriën. Een voorbeeld is isoniazide, dit grijpt alleen aan op mycobacteriën.

Breed spectrum heeft invloed op meerdere bacteriën. Bijvoorbeeld tetracycline werkt tegen zowel gram positieven als gram negatieven en andere bacteriën.

Bacteriostatisch vs bactericide

Bacteriostatisch remt groei, bactericide doodt bacterie. Dit zijn vaak de antbiotica die op de celwand inwerken.

Bij een bactericide (bijvoorbeeld penicilline/ meeste betalactams) neemt de hoeveelheid bacteriën af. Bij een bacteriostatisch middel (bijvoorbeeld chlooramphenicol) vlakt de deling af, maar aanwezige bacteriën verdwijnen niet.

Waar zet je bactericide middelen in? Bij de meest ernstige infecties zoals endocarditis, waar klepdestructie kan ontstaan. Hetzelfde geldt voor meningitis. Voor andere categorieën, zoals bij patiënten met neutropene koorts of osteomyelitis, is er een relatief lagere indicatie. Bactericide middelen worden niet altijd gebruikt omdat ze vrij breed zijn en soms alleen intraveneus beschikbaar zijn.

Beta-lactam antibiotica

Deze middelen hebben een beta-lactam ring; de gemeenschappelijke structuur van deze middelen. Zowel penicillines, cephalosporines en carbapenems hebben beta-lactam ring, maar bevatten allemaal een andere omringende structuur.

Remmen de celwandsynthese (penicilline binding protein). Wordt vaak voorgeschreven, relatief lage resistentie in NL. Ruime keuze aan

Clavulaanzuur remt betalactamase, welke betalactam inactiveert. Waardoor de bacterie weer gevoelig is voor amoxicilline. Bijvoorbeeld bij S.aureus.

Penicillines

Deze worden veel gebruikt, in Nederland is er maar weinig resistentie. Ze worden vooral gebruikt voor urineweginfecties en luchtweginfecties. Ze grijpen in op de penicillin-binding proteins in de celwand van bacteriën. In Nederland wordt flucloxaxilline gegeven tegen S. aureus. Wanneer deze resistent is, wordt er gesproken van MRSA, deze ziekteverwekker is resistent voor alle beta-lactam antibiotica. Pseudomonas wordt behandeld met piperacilline.

Voorbeelden zijn

• Smal spectrum: penicillin

• Breedspectrum: ampiciline, amoxicilline en augmentin. Augmentin is amoxicilline met clavulaanzuur. Bacteriën breken beta-lactam af via beta-lactamase. Clavulaanzuur blokkeert dit enzym. (Benzyl)penicilline heeft een smal spectrum.

• Anti-stafylokokken: behandelen met flucloxacilline.

• Anti-pseudomonas: behandelen met piperacilline.

Cefalosporines

Cefalosporines zijn veel minder populair omdat ze minder goed oraal zijn toe te dienen. Ze worden dus vooral in het ziekenhuis gebruikt om intraveneus toe te dienen.

1e generatie vooral tegen gram positieve kokken (S. aureus, pneumokokken, groep A streptokokken). Voorbeeld is cefazoline.

2e generatie heeft activiteit tegen gram positieven en ook negatieve bacteriën. Voorbeeld is cefuroxim.

3e generatie werken nog beter tegen gram negatief maar minder tegen positief. Voorbeelden zijn cefotaxim, ceftriaxon en ceftazidim. Ceftriaxon wordt gebruikt als empirische behandeling bij ernstig zieke patiënten. De pseudomonas is ook gevoelig voor Ceftazidim.

Carbapenems

Deze antibiotica hebben een zeer breed spectrum; ze zijn onder ander actief tegen ESBL-positieve gramnegatieve staven. ESBL inactiveert een hele grote groep beta-lactam antibiotica. Carbapenems worden alleen in het ziekenhuis gebruikt en kunnen alleen intraveneus toegediend worden. Ze worden weinig gebruikt om resistentie te voorkomen. Alleen als laatste redmiddel. Voorbeelden zijn imipenem, meropenem en ertapenem.

Quinolonen

Deze groep remt de DNA synthese, zijn van breed spectrum (gramnegatieve bacteriën, stafylokokken en enkele andere aspecifieke verwekkers als Legionella, Chlamydia en Mycoplasma). Worden vaak bij urineweginfectie gegeven, maar ook bij atypische pneumonie zoals door Legionella of Chlamydia. Ze zijn snelle bactericides. Per os mogelijk met snelle opname uit de darm en geringe toxiciteit. Het is een reservemiddel omdat er snel resistentie ontstaat.

Macroliden

Remmen eiwitsynthese (50S). Werken goed bij atypische pneumonie. Ook is het de 1e keuze bij sommige infecties als gastroenteritis door Campylobacter en kinkhoest. Eerste macrolide was erytromicine, nu ook clarithromicine en azitromycine (lange halfwaardetijd, waardoor 1x per dag slikken; maar ook subtherapeutische spiegels wat de resistentie ontwikkeling bevorderd).

Aminoglycosiden

De aminoglycosiden zijn echte ziekenhuismiddelen. Ze zijn alleen intraveneus toe te dienen. Ze remmen de eiwithsynthese (30S) en hebben een snelle bactericide werking. Ze vertonen synergie met beta-lactam antibiotica; worden vaak gecombineerd. Resistentie ontstaat heel traag. Ze zijn nefro- en ototoxisch. Daarom worden er dalspiegels bijgehouden; als de concentratie in het bloed niet onder deze dalspiegels komen; is er hoge kans op toxiciteit. Voorbeelden zijn gentamycine en tobramycine.

Nitrofuronen

Dit is een soort restcategorie. Het werkingsmechanisme is niet geheel bekend. Waarschijnlijk remmen ze een aantal enzymen. Onder andere de eiwitsynthese wordt geremd en er ontstaat DNA-schade. Nitrofuronen worden alleen gebruikt bij ongecompliceerde urineweginfecties, omdat alleen in de blaas een hoge concentratie ontstaat (plasmaspiegels en weefselspiegels zijn laag). Ze zijn actief tegen gramnegatieve bacteriën (ook ESBL positieven) en enterokokken. Proteus spp. zijn standaard resistent.

Keuze voor een antibiotica

Welke antibiotica je kiest is afhankelijk van allerlei factoren.

• Diagnose

• Verwekker

• Resistentie

• Effectiviteit

• Toxiciteit

• Overgevoeligheid/allergie

• Nierfunctie en leverfunctie

• Zwangerschap

• Oraal of intraveneus

• Monotherapie of combinatietherapie

• Dosering

• Mate van ziek zijn (smal of breed spectrum nodig? Bij een ernstig zieke patiënt zal je breedspectrum inzetten)

• Farmacokinetiek en farmacodynamiek (niet elk geneesmiddel komt overal in het lichaam)

• Duur van de therapie

• Prijs

Het allerbelangrijkste is de diagnose. Als je geen diagnose hebt, kan je moeilijk een goed antibioticum kiezen. Als je eenmaal diagnose hebt kun je bedenken welke verwekkers je mag verwachten. In Nederland is bekend voor welke bacteriën resistentie is. Ook kan er gekeken worden of de patiënt resistent is door veelvuldig antibiotica gebruik. Bij zeer zieke patiënten wordt meteen gestart met een breedspectrum antibiotica. Het voordeel van snel beginnen met antibiotica is groter dan af te wachten wat de verwekker is.

Buiten het ziekenhuis wordt vaak voor goedkope orale middelen gekozen. In het ziekenhuis is er sprake van andere infecties, dan wordt er vaker gekozen voor intraveneuze therapie. De keuze van het middel verschilt ook veel tussen ziekenhuizen, zo kiest academisch voor andere middelen dan algemeen, zelfs binnen een ziekenhuis gebruiken de verschillende afdelingen andere middelen. Ieder ziekenhuis heeft een eigen antibioticumrichtlijn.

Antibioticarichtlijnen zijn lokaal (antibioticaboekje), maar er is ook een nationale versie. SWAB regelt antibiotica beleid nationaal en internationaal valt dit onder de IDSA. De IDSA publiceert richtlijnen, maar resistentie is een regionaal gebeuren, dus hier moet je niet teveel waarde aan hechten. Vanuit verschillende disciplines zijn mensen betrokken bij antibioticabeleid.

Casus I

Een man van 42 jaar wordt opgenomen met hoge koorts en een pneumonie. Mogelijke verwekkers zijn pneumokok, haemophilus influenzae, catarralis, chlamydia en moraxella. Vaak wordt geen verwekker gevonden. Een infectie met pneumokok komt verreweg het meeste voor en verloopt mogelijk ernstig, wanneer je antibiotica geeft wil je deze altijd dekken.

1e keus bij een milde pneumonie is amoxicilline of doxycycline. Hier dek je met name de pneumokok mee.

1e keus bij een ernstige pneumonie is moxifloxacine of penicilline+ciprofloxine. Dit doe je omdat je dan ook de legionella wil dekken.

Tetracyclines niet aan kinderen geven! Kunnen interfereren met tandglazuur en botgroei.

Casus II

Patiënt belandt na een motorongeluk op de ICU. Hij wordt beademt en krijgt na 2 weken een pneumonie. VAP = ventilation aquired pneumonia. In deze casus moet je op een heel andere verwekker rekenen dan bij de vorig casus. Je denk bijvoorbeeld aan gramnegatieve bacteriën;S. aureus uit de darm. Behandeling is met 3e generatie cefalosporines zoals ceftriaxon eventueel in combincatie met een aminoglycoside.

Streptokokken tonsilitis:

Penicilline (oraal, werkt tegen streptokok) (groep A streptokok of S. aureus)

Flucloxacilline

Casus III

Een vrouw van 28 jaar heeft last van pijnlijke mictie. Mogelijke verwekkers zijn vooral E.coli en Klebsiella. De huisarts geeft meestal nitrofurantoine, dit heeft een lage resistentie. Wanneer er sprake is van een pyelonefritis wil je een middel met een goede weefselpenetratie zoals augmentin of een cefalosporine.

Casus IV

Een man van 72 jaar met koorts en een scherp begrensde huidafwijking. Dit is een erysipelas beeld, verwekker is meestal S. aureus of groep A streptokok. Er wordt flucloxacilline gegeven.

Samenvattend wordt de keuze voor een bepaald antibioticum bepaald door

• Aard en plaats van de infectie

• Nier en leverfunctie

• Overgevoeligheid

• Bijwerkingen

• Richtlijnen

Vaak zijn er meerdere alternatieven mogelijk.

College 14 – Lage luchtweginfecties in de huisartspraktijk

In de huisartsen praktijk focus je op klachten van de luchtwegen, die mogelijk kunnen passen bij een bacteriële infectie. De patiënt komt bij je met hoesten en benauwdheid; dit is de nummer 1 klacht waarmee mensen komen. Is het bacterieel of viraal? Probeer te achterhalen of de klachten afwijken van de normaal; verloop van de klachten; symptomen.

Risico op bacteriële pneumonie: na virale infectie, bij zwak immuunsysteem, rokers, astma/COPD, na aspiratie. Dus vaak patiëntfactoren.

Koch heeft in 4 postulaten opgesteld wat een ziekteverwekker de oorzaak van een bepaalde ziekte maakt:

1. De ziekteverwekker moet in grote hoeveelheden in de patiënt voorkomen

2. De ziekteverwekker moet geïsoleerd en verder gekweekt kunnen worden

3. Een ander persoon moet dezelfde ziekte krijgen wanneer deze besmet wordt met de ziekteverwekker

4. De ziekteverwekker moet geïsoleerd kunnen worden en moet dan gelijk zijn aan de ziekte verwekker in de patiënt.

Een patiënt komt met een klacht op het spreekuur, een klacht staat lang niet altijd gelijk aan een infectieziekte!

Casus

Een man van 45 jaar komt bij de huisarts. Hij rookt niet en is niet bekend met een chronische ziekte. Hij hoest acuut (korter dan 21 dagen) en heeft sinds 2 dagen koorts. Hij piept niet en is niet benauwd, in de ochtend hoest hij groen-geel sputum om. Bij auscultatie zijn er diffuus wat ronchi te horen (expiratoir; dit wijst op slijm in de longen).

De diagnose is acute bronchitis. Je denkt aan een virale infectie. Het is geen pneumonie, want dan zou je meer horen bij auscultatie (links-rechtsverschil). Je doet geen aanvullend onderzoek; dat doe je alleen bij twijfel. Je verwacht dat het gunstig verloopt. De patiënt kan gewoon naar huis, wanneer het niet beter wordt binnen 3 dagen, moet hij opnieuw contact opnemen. Ook bij alarmsymptomen moet hij terug komen. Behandeling bestaat uit geruststelling, fluimucil en paracetamol. Fluimucil bevat acetylcysteine, dit knipt de eiwitten in slijm door waardoor het makkelijker oplost.

Crepitaties zijn het eindrespiratoir open knappen van de alveoli. Pijn bij de ademhaling wijst op pleuraprikkeling (of spierpijn).

De groene kleur van het sputum komt van myeloperoxidase uit neutrofiele granulocyten. ’s nachts gaan de leukocyten vanzelf uit elkaar. ’s Ochtends kan het sputum groen zijn, maar over de dag heen wordt het grijs/doorzichtig.

Incidentie in de huisartsenpraktijk

Acuut hoesten 100 per 1000 patiënten per jaar

Acute bronchitis 50 per 1000 patiënten per jaar

Pneumonie 5 per 1000 patiënten per jaar

In het ziekenhuis wordt een pneumonie veel vaker gezien.

De gouden standaard voor de diagnostiek van een pneumonie is de X-thorax. Dit doe je in de praktijk echter meestal pas 6 weken na behandeling: je wil een maligniteit als oorzaak uitsluiten. Bij twijfel maak je wel een X-thorax.

Slechts een kleine deel van de patiënten met hoestklachten komt in het ziekenhuis.

Acute bronchitis = verlegenheidsdiagnose. Self-limiting, meestal viraal, bij geen onderliggend leiden.

Oorzaken van luchtwegklachten

In de meeste gevallen gaat het om een virus, ook kan het primair en secundair bacterieel zijn. Meestal is het secundair bacterieel en was er eerst sprake van een virus infectie en is er later een bacterie bij gekomen. Primair bacteriële luchtweginfecties komen voornamelijk voor bij een verminderde afweer, bij veel roken (hierdoor gaat de functie van de trilharen achteruit) of door aspiratie. Luchtwegklachten kunnen echter ook een andere aard hebben. Het kan een voorbode zijn voor astma of COPD, hartklachten zijn echter ook niet uit te sluiten. De kans op longkanker is minder dan 1% in het primaire contact. Wanneer iemand vaker komt met luchtwegklachten, neemt de kans op longkanker toe.

Oorzaken van luchtwegklachten

• Virale infectie

• Bacteriële infectie

• Bronchiale hyperreactiviteit

• Hartfalen

• Tumor

• Corpus alienum

Bronchiale hyperreactiviteit is overdreven reactie van longweefsel op aspecifieke prikkels (kou, benzinedampen, parfum). Dit komt ook voor buiten de diagnose astma.

Specifieke prikkels zijn prikkels waar specifiek IgE tegen gemaakt kan worden zoals pollen. De klachten zijn hetzelfde.

Wanneer hoesten langer dan 14 dagen aanhoudt, is er geen sprake meer van self limiting disease. Er is een onderzoek gedaan onder patiënten met aanhoudende hoest. De groep patiënten was ouder dan 18 en gemiddeld 44 jaar. In deze groep bleek 39% astma te hebben en 7% COPD. Eenzelfde onderzoek is gedaan bij patiënten ouder dan 50. Binnen deze groep bleek 29% van de mensen die langer dan 14 dagen hoesten COPD te hebben. in 7% van de gevallen was er sprake van astma en in 23% van de gevallen bronchiale hyperreactiviteit. In totaal heeft dus 60% last van een obstructieve klacht en zullen antibiotica niet helpen.

Predictoren voor astma of COPD

• Piepen (wheezing)

• Kortademigheid

• Symptomen geïnduceerd door allergie (atopie)

• Verlengd expirium

• Aantal pack years

• Geslacht (<18 jaar komt astma meer voor bij jongens, >18 jaar meer bij vrouwen)

Hoe meer kenmerken, hoe hoger de kans op astma of COPD. Dit onderzoek is echter meer op astma gericht, dan op COPD. Omdat het onderzoek in een jonge patiënt groep plaats vond.

Wakker worden met een piepende ademhaling heeft geen grote voorspellende waarde voor astma. Astma behandel je met een luchtwegverwijder en steroïden (deze zijn ontstekingsremmend). Astma is een eosinofiele ontsteking. COPD normaal gesproken niet, alleen bij een exacerbatie. Dan geeft je ook steroïden. De diagnose COPD wordt vaker bij mannen gesteld dan bij vrouwen. Vrouwen zijn moeilijker te ausculteren. Ook is de presentatie van de klachten anders.

Diagnostische items voor COPD

• Leeftijd (per 5 jaar grotere kans)

• Geslacht (mannen hebben meer kans)

• Op dit moment roken

• Meer dan 20 pack years

• Cardiovasculaire ziekten

• Piepen (klachten)

• Piepen (bij auscultatie)

• Verminderd ademgeruis

Als al deze items aanwezig zijn is er 80% kans op COPD. 1 op de 7 rokers krijgt COPD.

Conclusie: patiënten met COPD, astma, hyperreactiviteit hebben een hoger risico op een pneumonie.

5 tot 6 dagen na een virusinfectie is het virus uit de neus. Klachten nemen toe 3 tot 4 dagen na de infectie, op dat moment is nog maar de helft van het virus aanwezig. Klachten kunnen zeer lang aanhouden, dus ook nog als het virus al lang weg is. Dit komt door schade aan luchtwegepitheel en eosinofilie.

Antibiotica hebben bij acute bronchitis meestal geen zin. Bij ouderen echter wel: het verkort de ziekteduur met 1-2 dagen. Omdat je mogelijk hele kleine bacteriële infectie, misschien toch bestrijdt.

Wanneer geef je antibiotica?

• Verdenking pneumonie (zieke patiënt, koorts, langdurige hoest, wordt niet beter, benauwd, pijn bij ademen, gastheerfactoren)

• Ouderen

• Ernst symptomen: Frequent hoesten en erg ziek voelen

• Co-morbiditeit (diabetes, COPD, astma, rokers, etc.)

• Mensen die geïnstitutionaliseerd zijn (gehandicapten etc.)

• Immuungecompromitteerden, malnutritie

Wat voor antibiotica je geeft hangt af van de verwekker (de meest voorkomende verwekker van de community acquired pneumonie is de pneumokok). Daarnaast H. influenzae, M. Cattheralis, Myoplasma pn, chlamydia pn, Gramnegatieven. Er moet ook gedacht worden aan resistentie. De eerste keus bij pneumokokken is amoxicilline (zonder clavulaanzuur, want dat heeft bij pneumokokken geen zin; maar geeft wel heel veel extra bijwerkingen). De tweede keus is doxycycline (dit doodt behalve de pneumokok ook atypische verwekkers als Mycoplasma). Cotrimoxazol is ook een goed middel.

Een staphylokokken pneumonie wordt heel snel heel ernstig; als je dit verwacht moet je insturen naar het ziekenhuis.

Een CRP doe je alleen bij twijfel bij volwassenen. Een laag CRP sluit een pneumonie uit, een hoog CRP wil echter niet zeggen dat er sprake is van een pneumonie, het wordt meer waarschijnlijk. Bij een CRP <20 mg/L is er sprake van een ongecompliceerde luchtweginfectie en geef je geen antibiotica (de kans op een bacterie is klein). Bij een CRP >100 mg/L is er een hoog risico op pneumonie, dus geef je wel antibiotica (grote kans op bacterie). Als het CRP tussen de 20 en 100 mg/L ligt is het klinisch beeld doorslaggevend (kan zowel wijzen op een virale infectie of bacteriële infectie). Bij hoog risico geef je dan ook antibiotica.

De longen zijn normaal gesproken steriel. Bij COPD is dit niet het geval: door stase van slijm zitten er altijd bacteriën. Deze geven niet altijd verschijnselen.

Een exacerbatie van COPD is een acute verslechtering van de conditie van de patient tegenover de stabiele status. Hierbij telt de variatie in conditie van dag tot dag niet mee. Het moet behandeld worden met prednisolon voor 7 dagen. Je geeft niet meteen antibiotica, alleen als de prednison niet werkt.

Vrouw 60 jaar, COPD gold 1, toename hoesten in 3 dagen, groen slijm, meer piepen dan normaal, meer benauwd. Medicatie: inhalatie corticosteorïden en beta-mimetische inhalator. Auscultatie: verlengd expiratoire weezing en meer rhonchi in beide longen.

COPD wordt geclassificeerd volgens de GOLD-stadia:

• GOLD 1: FEV1/FVC <70% en FEV1 > of gelijk aan 80%.

• GOLD 2: FEV1/FVC <70% en FEV1 tussen 50 en 80%

• GOLD 3: FEV1/FVC <70% en FEV1 tussen 30 en 50%

• GOLD 4: FEV1/FVC <70% en FEV1 <30% (of <50% en chronisch longfalen)

Dit lijkt op een exacerbatie. Er is geen duidelijke aanwijzing voor een bacterie. Er blijft echter een kans bestaan op een bacterie. Je geeft prednisolon (om de eosinofilie te remmen). Daarnaast laat je de patiënt terugkomen in 1-2 dagen om te kijken of het beter/slechter gaat. Als het slechter gaat is het mogelijk een pneumonie; dan antibiotica

College 15 - Worminfecties

Inleiding

Worminfecties worden in Nederland vaak vergeten als oorzaak van klachten en symptomen. Wereldwijd zijn meer dan 2 miljard mensen levenslang besmet. Vooral bij kinderen kunnen de infecties schadelijke gevolgen hebben, hun ontwikkeling kan namelijk geremd worden door enteraal eiwitverlies en anemie. Ontwormen lijkt het beste effect te hebben in combinatie met ijzersuppletie. De groepen waarbij het in Nederland vaak voorkomt zijn daklozen/armen (minder hygiëne, contact met honden) en kinderen (minder hygiëne, zandbakken met honden- en kattenuitwerpselen). Ook als vlees niet goed doorbaken wordt. De incidentie in Nederland is 2,9/1000/jaar. De aarsmade (oxyuris of Enterobius vermicularis) komt het meest voor.

wormen houden zich vaak in een bepaalde cyclus in stand.

Indeling wormen naar vorm

• Nematoden (spoelwormen/draadwormen; rond)

• Cestoden (lintwormen; plat en lang)

• Trematoden (zuigwormen, schistosoma; plat en bladvormig)

Endemisch in NL

Een andere indeling die ook wel gebruikt wordt is tussen endemisch (binnen Nederland) en import. Endemisch in Nederland zijn de aarsmade (oxyuris – Enterobius vermicularis), de spoelworm van de mens (ascaris) en de lintworm (taenia) en zweepworm (Trichuris).

Aarsmade (Oxyuris/Enterobius vermicularis)

Dit is een dunne draadworm van ongeveer 1 centimeter groot. Hij komt vooral bij kinderen voor. Klachten bestaan uit jeuk rond de anus, voornamelijk ’s nachts.

Bij lichamelijk onderzoek worden roodheid en anale krabeffecten gezien. Aanvullend onderzoek is de plakbandmethode. De ouders plakken plakband over de anus zodat de eitjes rond het perineum vastplakken en ’op het plakband onder de microscoop te zien zijn. Behandeling is vaseline (verstikt en helpt tegen de jeuk) en mebendazol (ook voor de gezinsleden). Mebenadazol maakt volwassen worden dood; daarom herhalen na 14 dagen; zodat ook nieuw uitgekomen eitjes worden behandeld. Preventie bestaat uit handen wassen, korte nagels, niet duimen. Door krabben kunnen de eieren opnieuw in het peri-anaalgebied terecht komen: auto-reinfectie. Mebendazol is vrij bij de drogist verkrijgbaar. Het werkt tegen alle Nederlandse wormen, behalve de lintworm.

Aarsmaden kan ook bij volwassenen! Vaak symptoomloos.

Spoelworm (Ascaris)

De volwassen vorm lijkt op een regenworm en is 8 tot 30 centimeter groot. De eitjes overleven tot wel 5 jaar. De bronnen voor de mens zijn: honden-/kattenpoep (tuinieren), zandbakken en ongewassen groente en fruit. 10% van de Nederlandse bevolking is wel eens besmet geweest! Vaak besmetting t.g.v. slechte hygiëne.

Vaak zijn spoelworden asymptomatisch. De wormen kunnen in het lichaam migreren (hoesten of . Symptomen die op kunnen treden zijn leverproblemen, hoesten (astmatisch = Loeffler syndroom, door migratie naar de longen) of buikpijn/ileus (door een kluwen wormen die de darm verstopt). De worm kan eruit komen via het hoofd (bijvoorbeeld bij algehele anesthesie). Diagnostiek bestaat uit faecesonderzoek op parasieten. De behandeling bestaat uit mebendazol. Ter preventie worden huisdieren ontwormd, andere maatregelen zijn wassen van handen, knippen van nagels, keuringen in slachthuizen.

Lintworm (Taenia)

Een lintworm zuigt zich met zuignappen aan de kop vast in onze darmen en groeit daar. Besmetting vindt plaats door het inslikken van eitjes in rauw vlees of door het eten van groente waar nog mestresten opzitten. In Nederland komen lintwormen nog maar weinig voor. De meest voorkomende is de Taenia saginata, deze zit op rundvlees. Andere soorten zijn de Taenia solium (varkensvlees) en Diphyllobothrium latum (vis).

De mens kan stukjes staart van de lintworm uitscheiden (ziet er uit als rijstekorrels op de faeces, 1-1,5 cm groot), dit komt in het riool terecht, vervolgens in het oppervlaktewater en weilanden, waar koeien en varkens er weer besmet mee kunnen raken. Door het eten van besmet vlees kan het weer bij de mens terugkomen.

Het is vaak asymptomatisch. Soms is er sprake van buikpijn, jeuk of malaise of heeft iemand de witte stukjes op de ontlasting bemerkt. Behandeling is met niclosamide eenmalig (dus geen mebendazol; dit helpt tegen alle Nederlandse wormen behalve de lintworm!). Preventie bestaat uit vlees goed verhitten en controles van slachthuizen.

Trichuris (zweepworm)

Dit is de meest voorkomende worm onder de importziekten. Deze lichtgele tot witte parasiet is 3-5 centimeter lang en komt vooral voor bij mensen uit mediterrane landen en Suriname (soms in Nederland). De eieren komen via de faeces van huisdieren in de aarde terecht. De mens kan fecaal-oraal besmet worden met deze eieren. Soms is er sprake van buikpijn of diarree. Behandeling is met mebendazol (2x100 mg 3 dagen).

Importinfecties

Faecesonderzoek onder vluchtelingen die net waren aangekomen in Nederland liet zien dat er bij 35% pathogene parasieten aanwezig waren, waarvan 25% wormen (voornamelijk mijnworm, schistosoma, trichuris). Dit waren vooral mensen die helemaal geen buikklachten hadden. Behandeling met mebendazol van alle vluchtelingen heeft niet veel zin, want het werkt niet tegen veel buitenlandse wormen (wel tegen de mijnworm). Het middel werkt niet bij de meest frequente protozoa, en ook niet bij lintwormen (dan geef je niclosamide), en verder niet bij schistosoma (dan geef je praziquantel), echinococcus en strongyloides.

Mijnworm (hookworm)

Deze komt voornamelijk voor bij mensen uit het Middellandse Zeegebied en Afrika. De larve besmet de mens via de huid (meestal de voet, bijv. bij Afrikaanse kinderen). Bij een hoge wormload kan dit anemie veroorzaken door lek van eiwitten via het darmlumen. Behandeling is met mebendazol. Preventie is erg belangrijk (hygiëne!), adviseren de kinderen in een tobbe te wassen in plaats van in open water.

Strongyloides stercoralis

Ook wel de ‘Birma-worm’ genoemd. Deze worminfectie komt vooral voor bij mensen uit de tropen. De worm kan levenslang blijven zitten door auto-infectie. De larve doorboort de huid. De eitjes komen weer uit in het duodenum, dus je moet in de faeces niet naar eieren zoeken maar naar larven. Verschijnselen zijn misselijkheid, diarree, urticaria. Soms invasie van de longen. Bij aanvullend onderzoek worden larven in de feces gezien en is er sprake van eosinofilie. Complicaties kunnen optreden bij patiënten met verminderde weerstand (HIV, TBC, maligniteit), invasie kan fataal zijn door hevige diarree, enteritis, meningitis of zelfs sepsis. Mensen die in de tropen zijn geweest moet je dus nooit cytostatica of corticosteroïden geven voordat je een Strongyloidesinfectie hebt uitgesloten middels serologie. De behandeling bestaat uit ivermectine of mebendazol (werkt minder goed).

Draadwormen (filaria)

Deze worm wordt via steekvliegen of muggen overgedragen. De larven groeien in de huid uit tot draadwormen van 1 tot 6 centimeter groot. Deze kunnen door de huid kruipen: larva migrans. Ze kunnen ook de darmen en lymfevaten binnendringen. Door lymfevocht in het scrotum kan deze extreem groot worden, elefantiasis ontstaat door verstopte lymfevaten in de benen en rivierblindheid ontstaat door invasie van de cornea. Behandeling met ivermectine (duur en zeldzaam).

Schistosomiasis

De schistosoma is een trematode (zuigworm) en wordt ook wel Bilharzia genoemd. Hij heeft een gespleten lichaam (vandaar de naam). Deze worm is de reden waarom geadviseerd wordt op vakantie niet met blote voeten in water te komen. Bilharzia komt voor als worm bij eenden (trichobilharzia). De worm legt eitjes die in het water terecht komen. In het water komt de larve uit. Deze larve wordt dan opgenomen door een zoetwaterslak en daarin krijgt de larve een staartje. Deze zogenoemde ‘cercariën’ kunnen in de huid van watervogels binnen dringen en daar in de bloedvaten terecht komen. Bij mensen kan de larve alleen een klein beetje in de huid terechtkomen. Dit veroorzaakt dermatitis (zwemmersjeuk). Na een halve dag ontstaan kleine rode bultjes: een reactie van de huid op de larves die doodgaan. Dit is tenminste het geval bij de Nederlandse schistosoma. Bij herbesmetting ontstaat heftigere jeuk (na 1-3 weken) door een allergische reactie.

Behandeling is niet nodig, eventueel kan symptoombestrijding met cortisonzalf lokaal gegeven worden. Zo nodig worden anti-histaminica voorgeschreven.

Preventie vindt plaats met behulp van meldpunten.

De tropische vorm kan wel verder in het lichaam komen en een ernstiger beeld geven.

Er zijn 2 varianten:

• S. haemotobium (meest voorkomend): gaat in de blaas zitten wat leidt tot hematurie

• S. mansoni/japonicum: gaat in de darm zitten wat leidt tot een dysenteriebeeld

Deze vorm wordt in Nederland vooral bij Egyptenaren en Marokkanen gezien.

Twee tot zes weken na infectie ontstaan aspecifieke symptomen als koorts, moeheid en malaise door een immunologische reactie op de wormen en de eerste eieren. Dit is de migratie/maturatiefase. De volwassen wormen (1-1,5 centimeter) gaan in de bekkenvenen rond de blaas zitten (bij S. haematobium) waar ze laesies en verkalking in die vaten veroorzaken, waardoor hematurie ontstaat. Er kan soms een chronische infectie ontstaan. Hierbij treden maanden tot jaren na infectie ernstigere symptomen op als portale fibrose, portale hypertensie, splenomegalie, slokdarmvarices, obstructie van de urinewegen en zelfs een blaascarcinoom.

De wormen kunnen via de urine weer uitgescheiden worden en in het water terechtkomen.

Ernstige blaas- of nierpathologie ontstaat alleen bij frequentie herinfecties. Aanvullend onderzoek bestaat uit serologie. In feces of urine kunnen eieren gevonden worden. Behandeling bestaat uit praziquantel (Biltricide).

Echinococcose (kleine lintworm)

Dit komt vooral voor in gebieden waar veel schapen gehouden worden. De cyclus vindt plaats tussen schapen (of runderen/geiten) en honden/vossen. De mens is een accidentele gastheer. De worm kan tot 20 cm lang worden. Meestal is het een toevalsbevinding. Er kunnen klachten ontstaan door cystevorming in de lever of longen. Bij het openbarsten van een cyste ontstaat een allergische reactie. Bij lichamelijk onderzoek kunnen drukpijn, icterus en portale hypertensie worden gevonden. Preventie bestaat uit slachthuiscontroles en droogvoer voor honden.

Helicobacter pylori

De prevalentie in Westerse landen is ongeveer 10-20%. In derdewereldlanden is dit 60-90%. Bij patiënten met maagklachten in de huisartsenpraktijk (<55 jaar) is de prevalentie 53% (40% bij autochtonen, 76% bij allochtonen, vooral mensen uit Suriname/Antillen, Marokko, Turkije, Azië).

H. pylori is een gramnegatieve, spiraalvormige bacterie. Een infectie met H. pylori is vaak asymptomatisch. Soms kan de patiënt last hebben van maagpijn, ulcera of gastritis. Het is belangrijk om te herkennen, want het is carcinogeen (maagkanker!). Mogelijk geeft het wel bescherming tegen een adenocarcinoom van de slokdarm.

Er moet diagnostiek uitgevoerd worden bij persisterende of recidiverende maagklachten als deze niet passen bij refluxziekte en ook bij klachten van of een verhoogd risico op ulcus (risicofactoren bestaan uit een ulcus in de voorgeschiedenis, mannelijk geslacht, hogere leeftijd, roken, hongerpijn). Er kan serologisch onderzoek gedaan worden (ELISA), een faecestest of een ureumademtest. Bij de laatste twee mogen in de twee weken voor de test geen PPI of antibiotica gegeven zijn! Bij negatieve tests geef je een proefbehandeling met protonpompremmers. Bij positieve tests of als een ulcus duodeni gevonden wordt ga je behandelen. Er wordt een triple therapie gegeven: een protonpompremmer in hoge dosering in combinatie met twee antibiotica (bij voorkeur amoxicilline en clarithromycine gedurende 7 dagen).

Bij aanhoudende klachten moet de effectiviteit van de therapie getest worden met opnieuw een ureumademtest (betrouwbaar vanaf 4 weken na antimicrobiële behandeling) of serologisch onderzoek (alleen nuttig als een antistoftiter van 6 maanden na behandeling kan worden vergeleken met een antistoftiter van 6 maanden voor behandeling). De behandeling is succesvol als klachten 6 maanden weg blijven.

Bij een persisterende infectie geef je quadrupeltherapie: dit is een combinatie van een PPI, bismutsubcitraat, metronidazol en tetracycline gedurende 7 dagen. Mocht dit nog niet werken dan ga je endoscopisch onderzoek doen met een kweek en resistentiebepaling.

Zelfstudie

Zelfstudie 5

• Infecties van de tractus digestivus worden besproken in zelfstudie 2 (week 1).

• Infecties uit de tropen worden besproken in zelfstudie 4 (week 1)

Zelfstudie 6

a. Worminfecties

Strongyloides

Strongyloides stercoralis behoort tot de nematoden (hiertoe behoren ook de mijnworm of Ascaris). Waarschijnlijk blijft de parasiet door auto-infectie levenslang in de gastheer aanwezig. De vrouwtjes (2 mm lang) leven in de mucosa van de dunne darm en produceren daar eieren. Nog in de darm ontstaan larven die met de feces worden uitgescheiden. Deze larven kunnen vervolgens de huid van een nieuwe gastheer binnendringen. Ook kan herinfectie van de gastheer via de darmmucosa of het perineum optreden. Via passage door de long en viscerale migratie komen de larven uiteindelijk in de dunne darm terecht, waar ze zich ontwikkelen tot volwassen worden.

De ziekteverschijnselen zijn afhankelijk van het ontwikkelingsstadium van de parasiet:

• Larven: wanneer de larven migreren ontstaan urticaria met jeuk. Tijdens de longpassage veroorzaken ze hoestklachten en milde koorts. Er is een duidelijke eosinofilie en het plasma-IgE is hoog.

• Darmlokalisatie: veranderd defecatiepatroon en buikklachten.

• Hyperinfectie (de larven invaderen andere organen): dit treedt alleen op bij patiënten met een langdurig probleem van de afweer. De larven kunnen vrijwel ieder orgaan infecteren en kunnen worden aangetoond in sputum, urine, peritoneaal exsudaat, enzovoorts. Deze complicatie is levensbedreigend.

De diagnostiek bestaat uit het aantonen van de larven in de feces met behulp van microscopie. Eventueel kan een kweek worden gedaan. Ten slotte kunnen IgG-antistoffen worden aangetoond bij serologie. De infectie wordt behandeld met ivermectine.

Schistosomiasis

Schistosomiasis wordt ook wel billharziose genoemd. Het is een platworminfectie waarbij in de circulatie levende trematoden bestaan. De belangrijkste verwekkers zijn Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium en Schistosoma japonicum.

Levenscyclus

De volwassen wormen van de S. mansoni en S. japonicum kunnen jarenlang in de darm leven. Hier leggen ze eieren, deze worden met faeces uitgescheiden. De S. haematobium zit in de blaas; hierbij verlaten de eieren het lichaam dus via de urine. Na contact met water komen er larven uit de eieren. Deze dringen zoetwaterslakken binnen. In de slak ontstaan vele cercariën die de mens weer kunnen besmetten door de huid binnen te dringen. Zij bereiken de darm ofwel de blaas na enkele weken door het lichaam gemigreerd te hebben. Daar ontwikkelen ze verder tot volwassen wormen.

Symptomen

Infecties met schistosomiasis kunnen zonder symptomen verlopen. Eventuele klachten hangen samen met de verschillende ontwikkelingsstadia:

• Binnendringende cercariën: dermatitis.

• Tijdens ontwikkeling tot volwassen worm (2-10 weken na infectie): algehele malaise, koorts, hoesten, hoofdpijn, hepatosplenomegalie, lymfeklierzwelling en eosinofilie.

• Eieren die lumen van darm of blaas niet bereiken geven aanleiding tot granuloomvorming. Granolomen in de lever kunnen portale hypertensie veroorzaken.

• Eieren in de darmwand: colitis met (bloederige) diarree.

• Eieren in de blaaswand: hematurie en nierafwijkingen.

Diagnostiek en behandeling

Diagnostiek bestaat uit het aantonen van eieren in de feces of urine. De eieren van de verschillende species hebben karakteristieke morfologische kenmerken. Tijdens de eerste periode (voordat eieren worden uitgescheiden) is serologie een sensitief diagnostisch middel. Behandeling bestaat uit praziquantel.

Echinokokkose

Echinokokkose wordt ook wel hydatidoze genoemd. De klachten worden veroorzaakt door de larven van bepaalde lintwormen: Echinococcus granulosus of Echinococcus multilocularis. In Nederland wordt infectie met E. multilocularis eigenlijk nooit gezien. Infectie met E. granulosis komt in Nederland tientallen keren per jaar voor. Het komt vooral voor in landen waar veel schapen gehouden worden.

Levenscyclus

Normaalgesproken speelt de levenscyclus van E. granulosis zich af tussen honden en schapen. De kleine volwassen worm leeft in de darm van de hond. In de darm komen larven uit de eieren die de darmwand penetreren. Deze nestelen zich vervolgens in organen, met name de lever (60%) of longen (20%). Ook kan infectie van de hersenen optreden. In deze eindorganen ontwikkelen de larven zich tot blazen of hydatidecysten met infectieuze protoscolides en vocht. Deze kunnen een doorsnede van 2 tot 20 cm krijgen. De eieren worden via de faeces uitgescheiden en besmetten de grond en vegetatie. Zo wordt het faecaal-oraal overgedragen naar schapen en soms mensen. Wanneer honden besmet schapenvlees eten is de cyclus rond. De mens is een accidentele gastheer. Mensen kunnen zowel via honden als schapen besmet raken.

E. multilocularis komt weinig voor. De cyclus speelt zich af tussen vossen en kleine knaagdieren (muizen). Ook hier is de mens een accidentele gastheer.

Symptomen en diagnostiek

Klachten treden op door massawerking van de cyste, die langzaam groeit. Meestal is deze gelokaliseerd in de lever. Er kan dan drukpijn en zwelling van de rechterbovenbuik worden gevonden. Icterus komt voor. Vaak is de cyste een toevalsbevinding bij routineonderzoek. De diagnose wordt gesteld door de combinatie van anamnese, lichamelijk onderzoek, beeldvorming (echo of CT-scan) en serologie naar IgG-antistoffen.

Behandeling

De medicamenteuze therapie bestaat uit albendazol. Eventueel kan dit worden aangevuld met percutane drainage of spoeling met hypertoonzout of ethanol. Vroeger werd ook wel chirurgisch behandeld, maar dit resulteerde regelmatig in lekkage van cystevocht. Hierdoor treden recidieven op. Bij multiloculaire en gecompliceerde cysten wordt soms nog wel chirurgisch ingegrepen. Infecties met E. multilocularis zijn meestal fataal, omdat het zeer therapieresistent is.

Zelfstudie 7

a. Hypersensitiviteitsreacties

Verschillende prikkels kunnen aanleiding geven tot een hypersensitieve reactie. Een hypersensitiviteitsreactie is een overdreven immuunrespons waardoor schade wordt veroorzaakt.

Prikkels

Prikkels die zo’n reactie kunnen opwekken zijn in 3 groepen onder te verdelen:

• Infectie: wanneer het immuunsysteem overdreven reageert op een infectieuze prikkel draagt juist de immuunreactie bij aan de klachten.

• Substanties in de dagelijkse omgeving: een voorbeeld zijn pollen bij hooikoorts. De substantie zelf is in principe niet schadelijk, maar de reactie van het immuunsysteem op die substantie wel.

• Auto-antigenen: wanneer het immuunsysteem reageert op een molecuul dat bij het lichaam hoort (een auto-antigeen) kan dit een auto-immuunziekte veroorzaken.

Infectie

Niet alle infecties kunnen een hypersensitiviteitsreactie veroorzaken. Influenza is een voorbeeld van een virus dat dit wel kan. Influenza zorgt altijd voor schade aan de epitheliale cellen van de luchtwegen. Er wordt echter pas over hypersensitiviteit gesproken wanneer de influenza een overdreven immuunreactie op gang brengt die aanleiding geeft tot meer schade dan het virus normaalgesproken zou veroorzaken. Het mechanisme is dat influenza een grote cytokine-secretie op gang kan brengen, wat leidt tot het beeld van een cytokinestorm. De cytokines trekken leukocyten aan, wat leidt tot vasculaire veranderingen. Hierdoor kunnen hypotensie en coagulatie optreden.

Substanties in de dagelijkse omgeving

Een bekend voorbeeld van een ziekte die gebaseerd is op hypersensitiviteit voor substanties uit de dagelijkse omgeving is astma. Maar ook een dermatitis op basis van een overdreven reactie op nikkel valt onder deze groep. Binnen de geneeskunde zijn geneesmiddelenreacties een groot probleem. Zelfs zeer lage doseringen kunnen bij sommige patiënten een sterke hypersensitiviteitsreactie veroorzaken.

Niet elke hypersensitiviteitsreactie binnen deze groep is een allergie. Van allergie is sprake wanneer er een veranderde reactie is op exogene prikkels. Een atopie is directe hypersensitiviteitsreactie gemedieerd door IgE. In de praktijk worden deze termen vaak door elkaar gebruikt.

Auto-antigenen

Enige immuunreactie tegen bepaalde auto-antigenen is normaal en komt bij de meeste gezonde mensen voor. Wanneer deze reactie echter heftiger wordt of wanneer steeds meer auto-antigenen een reactie opwekken, kan een hypersensitiviteitsreactie ontstaan. Wanneer er klachten ontstaan, wordt gesproken over een auto-immuunziekte.

Typen hypersensitiviteitsreacties

Er zijn 4 typen reacties die hypersensitiviteit veroorzaken. Coombs en Gell hebben deze indeling gemaakt. De indeling vindt plaats op basis van de soort immuunrespons die optreedt. Alle vormen van prikkels (infecties, omgevingsfactoren, auto-antigenen) kunnen alle typen hypersensitiviteitsreacties veroorzaken. Elk type resulteert in een eigen klinische presentatie en heeft ook een eigen tijdsverloop. Een hypersensitiviteitsreactie verloopt via het adaptieve immuunsysteem. Belangrijke mediatoren zijn IgE, IgG en T-cellen. Er moet dus antigenpresentatie zijn geweest voordat een reactie optreedt. Hieruit valt af te leiden dat bij het eerste contact met een prikkel geen hypersensitiviteitsreactie optreedt. Pas bij een herhaalde blootstelling aan een prikkel, treden klinische verschijnselen op.

Type I

Bij type I reacties treden de verschijnselen al binnen seconden of minuten op via mestcellen, eosinofielen en IgE. Dit type wordt ook wel immediate hypersensitivity genoemd. In feite is dit een allergie.

Type II

De reactie wordt veroorzaakt doordat IgG reageert met een antigeen dat door antigeen-presenterende cellen wordt gepresenteerd. Wanneer IgG aan een antigeen gebonden is, ontstaat interactie met complement en met de Fc-receptor op macrofagen. Deze onderdelen van het aangeboren immuunsysteem (complement en macrofagen) beschadigen vervolgens de targetcellen. Het duurt enkele uren voordat de klachten ontstaan.

Een voorbeeld: penicilline is te klein om zelf als antigen te functioneren. Toch kan het een type II reactie veroorzaken. Na eerdere blootstelling aan penicilline kan een patiënt antistoffen (IgG) hebben ontwikkeld. Wanneer penicilline bij een tweede inname bindt aan erytrocyten, kunnen de IgG-antistoffen dit herkennen. Via de reactie met complement en macrofagen, worden de erytrocyten vervolgend aangevallen en ontstaan een medicijn-geïnduceerde hemolyse.

Type III

Bij type III ontstaan de problemen door immuuncomplexen. De complexen bestaan uit antigenen en antistoffen. Bij het eerste contact zijn er nog maar weinig antistoffen en dus ontstaan er alleen kleine complexen. Deze zijn oplosbaar en veroorzaken dus nog geen problemen. Wanneer er bij een volgend contact meer antistoffen worden gevormd, ontstaan grote complexen die neerslaan in de vaten. Wanneer dit in de nieren gebeurd, kan dit leiden tot een glomerulonefritis. Een bekend voorbeeld is de post-streptokokken glomerulonefritis. Het duurt even voordat de immuuncomplexen zijn gevormd en ze schade aanrichten en dus ontstaan de klachten na enkele uren. In bloedvaten ontstaat vasculitis.

Type IV

Dit is het traagste type sensitiviteitsreactie. Klachten ontstaan na enkele dagen. Een antigen wordt door een antigeen presenterende cel aan de T-cel gepresenteerd. Deze scheidt daarop cytokines uit die macrofagen activeren. Door deze macrofagen en de ontstekingsmediatoren die ze produceren, ontstaan vervolgens de klachten.

Zelfstudie 8

• Infecties van de tractus digestivus worden besproken in zelfstudie 2 (week 1)

• Infecties uit de tropen worden besproken in zelfstudie 3 (week 1)

a. Bacteriële infecties van de huid

De huid vormt een belangrijk beschermingsmechanisme tegen ziekteverwekkers. Bacteriën, virussen, parasieten, gisten en schimmels kunnen allemaal huidinfecties veroorzaken. In deze zelfstudie worden echter alleen de bacteriële huidinfecties besproken

Huidflora

Op de huid leven vele bacteriën, die samen de huidflora vormen. Er zijn zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën te vinden. Ook zijn er zowel bacteriën met een aërobe als aan anaërobe verbranding. Verschillende factoren dragen bij aan deze flora:

• Vochtigheidsgraad

• Elektrolytenconcentratie

• Zuurgraad

• Vetten en vetzuren

• Bedlegerigheid: dit leidt tot meer Gram-negatieve bacteriën

• Antibiotica: leiden ook tot meer Gram-negatieve bacteriën

• Veranderd milieu

• Verschillende gevoeligheid voor antibiotica: bij gebruik van antibiotica zullen de bacteriën die daartegen resistent zijn, gaan overheersen.

Wanneer er een verschuiving is van Gram-positieve naar Gram-negatieve bacteriën (bedlegerig, antibiotica) krijgen gisten meer kans om zich te ontwikkelen.

Afweer tegen bacteriën

Normaalgesproken leven de bacteriën op het stratum corneum (de hoornlaag). Wanneer ze dieper binnendringen (door beschadiging van de hoornlaag) proberen de cellen van Langerhans ze op te ruimen. Dit zijn fagocyterende cellen in de epidermis.

De weerstand van de huid kan op verschillende manieren doorbroken worden. Er zijn exogene en endogene factoren. Exogene factoren zorgen van buitenaf dat de barrièrefunctie van de huid verslechterd. Endogene factoren bestaan uit pathologische processen in de patiënt zelf.

Exogeen:

• Trauma

• Langdurige blootstelling aan water

• Verbranding

Endogeen:

• Slechte vascularisatie: bijvoorbeeld bij patiënten met diabetes mellitus.

• Gebruik van cytostatica

• Gebruik van immunosuppressiva

• Immuundeficiënties

Veel voorkomende bacteriële huidinfecties

S. aureus is een belangrijke verwekker van huidinfecties. Er kunnen vele verschillende klinische beelden optreden. Deze zullen hieronder worden besproken. Sommige van deze beelden kunnen ook door andere verwekkers worden veroorzaakt. Naast deze veelvoorkomende beelden, zijn er nog vele zeldzame bacteriële huidinfecties. Hieronder vallen onder andere vlektyfus (Rickettsia spp.), de ziekte ven Lyme (Borrelia spp.), syfilis (Treponema pallidum) en geïnfecteerde huidafwijkingen bij sepsis, meningitis of enteritis.

Impetigo

Impetigo komt erg veel voor, met name bij kinderen. Er kunnen kleine epidemieën optreden op crèches of scholen. Impetigo is een infectie van de epidermis die veroorzaakt kan worden door Staphylococcus aureus of Streptococcus pyogenes. Bij infectie met S. aureus ontstaan meestal bullae, waarin wit pus of sereus vocht zit. In dit vocht zitten veel bacteriën. Bij S. pyogenes zijn de huidafwijkingen vlakker en ontstaan kleine blaasjes (vesiculae). Ook deze bevatten veel bacteriën en zijn erg besmettelijk.

Een aantal dagen na ontstaan van de eerste huidafwijkingen drogen de plekjes (bullae en/of vesiculae) in en ontstaan korsten. Er wordt dan gesproken over krentenbaard.

Voor de behandeling is het van belang te weten of de impetigo door S. aureus, door S. pyogenes of door beide bacteriën wordt veroorzaakt. Eventueel kan een kweek helpen dit onderscheid te maken, maar ervaren artsen kunnen ook op basis van de kliniek een waarschijnlijke verwekker aanwijzen. Afhankelijk van de ernst wordt een antibioticum voorgeschreven of wordt een afwachtend beleid gehanteerd. Antibiotische behandeling bestaat uit:

• Benzylpenicilline (penicilline G): wanneer S. pyogenes de verwekker is.

• Flucloxacilline (een penicilline dat stabiel is voor B-lactamase): wanneer S. aureus de verwekker is.

Verder is het belangrijk hygiënische maatregelen te treffen om verspreiding te voorkomen. Denk hierbij aan wassen met desinfecterende zeep, korte nagels en lichamelijk contact tussen de kinderen vookomen.

S. pyogenes valt onder de groep A streptokokken. Er kunnen dus late complicaties, zoals acute glomerulonefritis, optreden.

Folliculitis

Folliculitis is een milde ontsteking van de haarfollikel. Wanneer sebum (talg) in de haarschacht blijft staan, is er een verhoogde kans op een infectie met S. aureus. Een andere verwekker van folliculitis is Pseudomonas aeruginosa. Dit beeld treedt met name op name zwemmen in slecht gedesinfecteerd water, bijvoorbeeld whirlpools. De afwijkingen (papels) komen dan over het gehele lichaam voor. Ook wordt folliculitis bij veeartsen gezien. Verwekkers zijn dan Salmonella, Listeria, Mycobacterien bovis of Brucella abortus. Vaak treedt het op na het begeleiden van een bevalling van een besmette koe.

Furunkel

Een furunkel ontstaat wanneer er abcesvorming optreedt nadat een haarschacht met S. aureus is geïnfecteerd. Een furunkel wordt ook wel een steenpuist genoemd. Weefsel rondom de haarschacht wordt door het ontstekingsproces aangetast.

Karbunkel

Wanneer pus van een furunkel doorbreekt naar diepere lagen, in de subcutis en tot op de fascie, ontstaan fistels met meerdere drainageopeningen in de huid. Dit wordt een karbunkel genoemd. Er zijn dan meerdere haarfollikels aangetast. Behandeling van een furunkel of karbunkel is alleen noodzakelijk bij systemische ziekteverschijnselen (koorts) of wanneer de infectie op een gevaarlijke plaats zit. Bij een furunkel of karbunkel rond de neus bestaat namelijk het risico op uitbreiding richting de sinus cavernosus. Er moet dan behandeld worden met een antibioticum waar S. aureus over het algemeen gevoelig voor is.

Scalded skin syndrome

Het scalded skin syndrome is een ziektebeeld dat bij pasgeborenen voorkomt. Het wordt ook wel het syndroom van Lyell of syndroom van Ritter genoemd. S. aureus scheidt een pyrogeen exotoxine uit. Dit toxine veroorzaakt vervolgens ernstige epidermolyse. Zelfs bij zacht wrijven, laat de huid al los. Het is belangrijk dat snel wordt gestart met antibiotica.

Een ziektebeeld dat er op lijkt is het syndroom van Stevens-Johnson. Op basis van geneesmiddelentoxiciteit laat de huid dan los ter hoogte van het stratum basale. Het wordt ook wel erythema multiforme genoemd.

Infectie van de dermis: erysipelas

Streptococcus pyogenes kan een infectie van de dermis veroorzaken. Dit wordt erysipelas genoemd. De lymfevaten zijn ook bij de infectie betrokken. Vaak is er een wondje of voorafgaand trauma waardoor de bacterie de huid binnengedrongen is. Verschijnselen zijn roodheid, pijn en oedeem. Dit ontstekingsinfiltraat breidt zich uit. Er is een duidelijke grens met het gezonde weefsel en de rand van de infectie is iets verheven. Patiënten hebben vaak algemene ziekteverschijnselen, zoals koorts.

Erysipelas wordt het meest gezien bij jonge kinderen en ouderen. Risicofactoren zijn diabetes mellitus, veneuze stase en een okselkliertoilet. De meest voorkomende locaties zijn de extremiteiten en het gelaat.

Een kweek is niet mogelijk, omdat er geen materiaal kan worden afgenomen. De diagnose wordt op basis van het klinisch beeld gesteld. Bij serologie worden soms verhoogde antistoffen tegen streptolysine gevonden. Behandeling bestaat uit een antibioticum: in principe penicilline G. Als een patiënt jaarlijks meerdere recidieven krijgt, is profylaxe een optie.

Infectie van de subcutis: cellulitis

Cellulitis is een infectie van de subcutis en kan worden veroorzaakt door S. aureus en S. pyogenes. Cellulitis kan tot op de fascie voorkomen. De fascie is de grens tussen een oppervlakkige en diepe infectie. Een risico van cellulitis is daarom uitbreiding tot een diepe infectie. De verwekkers bereiken de subcutis via een trauma of vanuit de circulatie. Ook hier zijn een slecht veneus systeem of een slecht lymfestelsel risicofactoren.

Klachten bestaan uit roodheid en zwelling. Soms is er sprake van regionale lymfeklierzwelling. Een verschil met erysipelas is dat er geen duidelijke afgrenzing is met het gezonde weefsel. Cellulitis kan ernstige gevolgen hebben: necrose, abcesvorming, sepsis en secundaire infectie met fecale flora of anaëroben. Wanneer er zeer ernstige cellulitis is, kan chirurgische behandeling noodzakelijk zijn.

Cellulitis wordt behandeld met antibiotica. Vaststellen van de verwekker met behulp van een kweek heeft de voorkeur. Materiaal voor een kweek kan echter alleen verkregen worden indien er een ernstige infectie is, omdat dan met een punctie pus opgezogen kan worden. Een kweek is vooral belangrijk om mogelijke atypische verwekkers te vinden:

• Bij kinderen komt cellulitis op basis van Haemophilus influenzae type B voor.

• Na een beet van hond of kat kan Pasteurella multocida de verwekker zijn.

• Vanuit vlees- of visproducten kan een cellulitis op basis van Erysipelothrix rhisiopathiae of Vibrio vulnificus (in schaal- en schelpdieren) ontstaan.

Diepe huidinfecties

Wanneer cellulitis zich uitbreid tot voorbij de fascie is er sprake van een diepe huidinfectie. Er kan necrose van spieren en de fascie optreden. Dit wordt gangreen genoemd.

Necrotiserende fasciitis is een infectie die juist vanuit de diepte komt, bijvoorbeeld door een wondinfectie na een darmoperatie, waarbij fecale contaminatie optreedt. Het proces kan zich snel uitbreiden en alle lagen van de buikwand kunnen meedoen. De infectie begint bij de buikwond en breidt zich vervolgens uit via de fascie (richting de flanken).

In het begin is weinig aan de huid te zien, maar na enige tijd verkleurt de huid roodblauw. Ook kan pus op verschillende plaatsen doorbreken richting de huid. Wanneer Clostridium perfringens onderdeel is van de infectie, kan gasvorming optreden en kan knispering worden gevonden bij lichamelijk onderzoek. Dit wordt gasgangreen genoemd.

Diepe huidinfecties moeten worden behandeld met chirurgisch débridement. Daarnaast moet een breedspectrum antibioticum worden gegeven.

Week 3

College 16: Differentiële diagnose reumatische ziekten

Inleiding

Bij het opstellen van de differentiaal diagnose van een reumatische ziekte is de anamnese verreweg het belangrijkste. De differentiële diagnose voor reumatische ziekten is groot, maar met enkele stappen kun je je snel oriënteren:

1. Acuut of chronisch

2. Waar zit het?

3. Inflammatoir of niet-inflammatoir

Acuut is 3 maanden of minder, chronisch is meer dan 3 maanden. Bij de plaats let je op of het in het axiale skelet (wervelkolom) voorkomt, in de perifere gewrichten of in beiden. Als het in de perifere gewrichten zit kijk je of het in een (1, mono), enkele (2-3, oligo) of meerdere (≥4, poly) gewrichten zit.

Het onderscheid tussen een inflammatoir en een niet-inflammatoir beeld is soms lastig te maken, de volgende kenmerken kunnen je helpen.

Voorbeelden van inflammatoire aandoeningen zijn: chronische polyartritis (reumatoïde artritis, artritis psoriatica), acute monoartritis (jicht, pseudojicht), M. Bechterew (spondylitis ankylopoietica), en systeemziekten als SLE en vasculitiden.

Voorbeelden van niet-inflammatoire aandoeningen zijn: artrose, fibromyalgie, lumbago.

De meeste aandoeningen passen in de volgende indeling:

• Inflammatoir

  • In de rug (M. Bechterew)

  • In de gewrichten (jicht, acuut reuma, reumatoïde artritis, JIA)

  • In spieren/bindweefsel (myositis, SLE, PMR, vasculitis, artritis temporalis, M. Sjögren, systemische sclerose)

• Niet-inflammatoir

  • In de rug (spondylartrose, lumbago)

  • In de gewrichten (artrose)

  • In spieren/bindweefsel (tendinitis, fibromyalgie)

Wanneer deze grove indeling is gemaakt, kan men verder gaan met de verdere anamnese. Hierbij kan onder andere gevraag worden naar begeleidende ziektebeelden en overige symptomen.

Van al het fysisch diagnostisch onderzoek dat je kunt doen, is bij reumatologische ziekten de anamnese verreweg het belangrijkste. Daarna volgt het lichamelijk onderzoek. Het aanvullend onderzoek dient alleen om je waarschijnlijkheidsdiagnose te bevestigen of uit te sluiten.

Anamnese

Het is belangrijk om het stappenplan in je hoofd te hebben als je de anamnese bij een patiënt gaat afnemen, zodat je maar een beperkt aantal vragen nodig hebt, in plaats van dat je een standaardlijst afwerkt.

Voorbeeldvragen zijn:

• Zijn de meeste klachten ’s ochtends na rust (inflammatoir) of tijdens/na inspanning (niet-inflammatoir/mechanisch)?

• Is de pijn aan de belasting gerelateerd (mechanisch)?

• Ochtendstijfheid > 30 minuten (inflammatoir)?

• Heeft u koorts (gehad) of is er een infectie aan voorafgegaan?

• Is het acuut of chronisch ontstaan?

• Zit het in de nek/rug, gewrichten (axiaal of perifeer) of in spieren/bindweefsel?

• Als het in de gewrichten zit, zit het in één of meer gewrichten?

Verder is het belangrijk om te vragen naar aanknopingspunten voor systeemziekten (bijvoorbeeld huiduitslag bij SLE).

Lichamelijk onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek let je op verschillende dingen:

• Algemeen intern lichamelijk onderzoek (heel veen aandoeningen zijn geassocieerd met algemene interne symptomen)

• Reumatologisch onderzoek

  • Is er sprake van artritis/tendinitis (drukgevoeligheid)?

  • Onderzoek van de beweeglijkheid

  • Onderzoek van de kracht

• Altijd kijken naar huid, nagels, slijmvliezen en ogen

  • Kenmerken van vasculitis (purpura, petechieën)

  • Andere huid en/of nagelafwijkingen

  • Oogontsteking

  • Haaruitval

  • Slijmvliesafwijkingen in de mond

  • Slijmvliesafwijkingen urogenitaal

Het onderscheid tussen wel of geen artritis is lastiger dan je zou denken. De kenmerken van ontsteking zijn niet altijd even specifiek. Roodheid (rubor) is alleen bij een heel heftige ontsteking (zoals jicht) te zien en daarnaast alleen bij oppervlakkige gewrichten. Zwelling (tumor) is soms heel lastig vast te stellen, zeker in combinatie met bijvoorbeeld enkeloedeem, etc. Pijn (dolor) is aspecifiek want dat komt ook bij artrose bijvoorbeeld ook voor. Warmte (calor) is niet bij dieper liggende gewrichten, zoals de heup, te voelen.

Een functio laesa is alleen goed vast te stellen bij passief bewegingsonderzoek.

Bij afwijkingen aan een gewricht moet je ook altijd de andere gewrichten inclusief de wervelkolom nakijken.

Patroonherkenning

Wat betreft aangedane gewrichten in de hand, kun je soms een patroon herkennen:

• Bij hemochromatose zijn vaak MCP 2 en MCP 3 aangedaan.

• Bij artrose zijn de pols-, PIP- en DIP-gewrichten aangedaan, maar de MCP-gewrichten niet.

• Bij reumatoïde artritis zijn de pols, MCP- en PIP-gewrichten aangedaan, maar de DIP-gewrichten niet.

• Bij artritis psoriatica zijn alle gewrichten in de hand aangedaan.

Een aandoening komt vaak specifiek in bepaalde gewrichten voor. Door hier actief in mee te denken kom je verder in je diagnose.

Verder kun je aan de hand van de epidemiologie (leeftijd en geslacht) vaak ook diagnoses meer of minder waarschijnlijk maken (zoals dat acuut reuma of Bechterew bij ouderen onwaarschijnlijk is, en dingen als arteriitis temporalis, polymyalgia rheumatica, artrose en osteoporose juist meer bij ouderen voorkomen).

Er zijn ook gevaren van patroonherkenning:

• Foutieve patroonherkenning

  • Stereotypering

  • Toeredeneren naar een (te) gemakkelijke verklaring

• Foutieve attributie

  • Bevestigingsbias: voorkeur voor bevestiging eigen diagnose

  • Satisfaction of search: bij passende bevindingen niet verder zoeken.

Dit moet men voorkomen door altijd een volledig anamnese en lichamelijk onderzoek af te nemen. Daarna de gehele differentiaal diagnose uit te schrijven. Het is erg nuttig om de argumenten voor en tegen een bepaalde diagnose op te schrijven.

Aanvullend onderzoek

Aanvullend onderzoek moet je het niet gebruiken om te screeen. Je gebruikt het pas na het opstellen van de klinische differentiaal diagnose. Als je aanvullend onderzoek bij iedereen zou doen, zou je veel fout-positieven krijgen. Daarnaast kan de test ook fout-negatief zijn.

Aanvullend onderzoek moet zinnig zijn: het moet iets nieuws opleveren en het moet medische consequenties hebben, zoals bijvoorbeeld voor de behandeling.

Labonderzoek levert over het algemeen niet zoveel op. Wat je kunt bepalen zijn ontstekingsparameters, bloedbeeld (leukocytose), chemie (CPK bij myositis) en auto-immuun serologie (op indicatie, bijvoorbeeld reumafactor).

Als je al een ontsteking aan de buitenkant hebt gezien dan zegt een verhoogd BSE of CRP je niets extra. Een positieve reumafactor komt bij 5% van de normale bevolking voor, dus het hoeft niet per se te betekenen dat iemand reumatoïde artritis heeft. Bovendien kan de test in de eerste fase van de ziekte nog negatief zijn.

Onder bepaalde omstandigheden – met bepaalde verdenkingen – kan aanvullend labonderzoek een toegevoegde waarde hebben (bijvoorbeeld een verhoogd CPK bij myositis).

Qua beeldvorming is een röntgenfoto vaak niet van toevoegde waarde voor het aantonen van een artritis. Schade bij artritis is pas op een röntgenfoto te zien als deze erg fors is (na 6 maanden tot een jaar). Een röntgenfoto laat alleen het verleden zien. Dit geldt ook voor de CT. Een echo kan laten zien of er op dit moment sprake is van een artritis (ontstekingsactiviteit). De echo en de MRI laten wel het heden zien.

Biopten van weefsels kunnen nuttig zijn, maar wederom met een goede indicatie. Voorbeelden van biopten zijn gewrichtsbiopten, huidbiopten, synoviumbiopten, nierbiopten en spierbiopten.

Concluderend moet je dus altijd van tevoren goed nadenken over wat je met de (positieve/negatieve) uitslagen van een test gaat doen en of het invloed heeft op je beleid. Aanvullend onderzoek moet zinnig zijn.

Aandoeningen

Fibromyalgie

Fibromyalgie komt vaak voor bij vrouwen op middelbare leeftijd. Symptomen zijn gegeneraliseerde pijn, multipele tender points (drukpijn op meerdere plaatsen op het lichaam), zowel pijn axiaal (rug) als perifeer, pijn in het gezicht, hoofdpijn. Het lijkt samen te hangen met depressie en sociale isolatie. Vaak hebben deze patiënten ook last van moeheid en andere klachten. De oorzaak is niet helemaal duidelijk. Het is niet in het bloed aan te tonen. Fysieke deconditionering speelt een belangrijke rol. Als je pijn hebt en je gaat niet meer bewegen, gaat dit meer last geven.

M. Bechterew (spondylitis ankylopoetica)= krommakende wervelontsteking

Het komt voor bij 0,2% van de bevolking, evenveel bij mannen als bij vrouwen (maar bij vrouwen is het vaak minder ernstig). De oorzaak is grotendeels onbekend, maar er is een genetische component (HLA-B27 is aanwezig bij 90-95%, maar ook bij 5-7% van de gezonde bevolking). Het begint meestal voor het 30e jaar en meestal heeft iemand knie- of oogontsteking. Daarna beginnen de rugklachten. M. Bechterew geeft inflammatoire rugpijn die geleidelijk begint (maanden) en chronisch is (≥3 maanden). Er is sprake van langdurige ochtendstijfheid in de rug (> 1 uur) en in een later stadium verminderde beweeglijkheid van de rug. Bij een kwart van de patiënten komen ook ontstekingen van de perifere gewrichten voor (knie, heup). Vaak wordt ook enthesitis gezien (ontsteking van een pees waar hij aan het bot vast zit, vooral de achillespees). In een laat stadium zie je op de röntgenfoto een bamboo spine.

Artritis

Bij artritis er een ontsteking van het binnenmembraan van het gewricht: het synovium. Er zijn diverse theorieën over de pathofysiologie, maar duidelijk is in ieder geval dat er een ontstekingsproces is waarbij uiteindelijk erosies van het bot en kraakbeenschade ontstaan. De hypothese is dat deze schade de ontsteking onderhoudt.

Differentiaaldiagnose mono- en oligoartritis:

• Septische artritis (infectie met bacterie: gonorroe, Lyme)

• Kristalartritis (jicht, pseudo-jicht)

• Immuunartritis (reactieve artritis/acuut reuma, artritis psoriatica, begin van een poly-articulaire aandoening als reumatoïde artritis, M. Bechterew)

Het is van belang om deze indeling te maken, omdat ook de therapie van deze indeling afhankelijk is, Het is dus ook klinisch relevant om deze indeling te maken, Zo behandel je een septische artitis met antibiotica, een kristalartritis met jicht middelen en een immuunartritis met immunosuppressiva.

Gonorroe geeft huidafwijkingen, wat lijkt op een pustel met daaromheen erytheem (duim, handpalm). Lyme geeft een erythema migrans. Dit wordt groter en is in het midden vaak lichter dan aan de rand. Het ontstaat door een tekenbeet met een besmette teek. Als dit gezien wordt moeten direct antibiotica gegeven worden om de ziekte van Lyme te voorkomen.

Jicht

Het komt voor bij enkele 1000 mensen per jaar.Jicht staat erom bekend in de grote teen te zitten (podagra = acute ontsteking van de basisfalanx van de teen), maar komt ook vaak voor in andere gewrichten zoals de pols of knie. Soms zijn er tophi te zien: een doorschemering van een witte zwelling in de huid. De ontsteking ontstaat door het neerslaan van kristallen van uraat in het gewricht, deze zijn bij een punctie in het vocht te zien (onder de microscoop). De uraatkristallen van jicht zijn naaldvormig. Het teveel aan urinezuur ontstaat door een verhoogde aanmaak (bijv. door overgewicht, bepaalde voeding, alcohol of de afbraak van cellen door cytostatica) of een verminderde afvoer (bijv. door nierfunctiestoornis of medicatie zoals diuretica). Jicht kan acuut of chronisch voorkomen.

Pseudojicht

Pseudojicht ontstaat door het neerslaan van calciumpyrofosfaatkristallen. Deze zijn veel kleiner en plomper dan de uraatkristallen. Het klinisch beeld lijkt op jicht. De oorzaak is niet bekend. Het komt vaak voor bij zieke, oudere mensen, maar kan ook voorkomen bij een stofwisselingsstoornis (hyperparathyreoïdie, hemochromatose, hypomagnesiëmie; hieraan denken als iemand eigenlijk te jong is voor pseudojicht). Ook lijkt het gassocieerd met hevige stress. Op grond van het klinisch beeld is geen onderscheid te maken tussen jicht en pseudojicht. Wel is de typische jichtpatiënt een te dikke man van middelbare leeftijd die te veel drinkt, terwijl je pseudojicht juist eerder ziet bij een fragiel oud vrouwtje.

Reactieve artritis

Reactieve artritis kan ontstaan na urogenitale infecties (SOA’s, vaak chlamydia trachomatis) en enterale infecties met Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica en Campylobacter. Vraag dus altijd of de patiënt een voedselvergiftichting heeft doorgemaakt 2-4 weken voorafgaand aan deze klachten.

Met het syndroom van Reiter wordt bedoeld dat de trias conjunctivitis/iritis, urethritis en artritis aanwezig is. Maar omdat deze arts betrokken was bij experimenten in concentratiekampen wordt nu liever gesproken over reactieve artritis (hoewel er dus niet alleen een artritis aanwezig is). Behalve bovenstaande klachten komen balanitis (ontsteking van de eikel) en keratoderma (verdikking van de hoornlaag, met name voorkomend op de voetzolen) voor.

Differentiaaldiagnose polyartritis:

• Reumatoïde artritis

• Artritis psoriatica (letten op putjesnagels, deze zijn geassocieerd met de artritis)

• Postvirale polyartritis (bijv. parvovirus B19, dit is een voorbijgaand beeld)

• Collageenziekten en vasculitiden (SLE, PAN)

Differentiaaldiagnose inflammatoire reumatologische beelden van spieren/bindweefsel:

• Spieren (myositis): polymyositis, dermatomyositis

• Bindweefsel (collageenziekten): SLE, systemische sclerose

• Bloedvaten (vasculitis): PAN, ANCA-geassocieerde vasculitis (m. Wegener)

College 17 en 18: Vasculitis

Acute vs. chronische ontsteking

Bij een acute ontsteking zijn de dominerende cellen leukocyten (polymorfkernigen), bij een chronische ontsteking zijn de dominerende cellen macrofagen, maar verder blijven de leukocyten aanwezig en zijn er ook lymfocyten en plasmacellen. Soms zijn er veel eosinofielen. Bij een granulomateuze ontsteking zijn er geactiveerde macrofagen met een epitheloid uiterlijk met daarbij lymfocyten. Voorbeelden van een granulomateuze ontsteking zijn TBC en sarcoidose.

Macrofagen worden geactiveerd onder invloed van bacteriële endotoxinen en IFN-γ (geproduceerd door Th1-cellen). Een geactiveerde macrofaag fagocyteert niet alleen, maar zorgt ook voor weefselschade (door oxidatieve burst) en herstel in de vorm van fibrose. Stoffen die de macrofaag uitscheidt en die zorgen voor weefselschade zijn onder andere toxische O₂-metabolieten, NO, chemotaxinen (trekken polymorfkernige cellen aan), cytokinen (IL1, TNF, IL8), stollingsfactoren (V, VIII, TF) en arachidonzuur-metabolieten. Stoffen die leiden tot de fibrose zijn groeifactoren (PDGF, FGF, TGFβ), fibrogene cytokinen, angiogenese bevorderende factoren als VGF en remodellerende collagenasen (deze knippen het collageen waardoor meer ruimte ontstaat voor ontstekingscellen).

Opbouw bloedvaten

De lagen in de wand van een bloedvat zijn van binnen naar buiten:

• Endotheel

• Intima: fibro-elastisch weefsel

• Membrana elastica interna

• Media: circulair spierweefsel, elastine vezels

• Membrana elastica externa

• Adventitia: longitudinaal bindweefsel met vasa vasorum (kleine vaatjes die de grote vaten voeden)

De opbouw van de arteriën varieert ook van groot naar klein. Een kleine arterie moet namelijk andere karakteristieken hebben dan een grote lichaamsslagader. De grote arteriën hebben opvallend veel (40-60) elastische lagen in de media. De medium of small-sized arteriën hebben een duidelijke membrana elastica interna en externa, Daarnaast hebben zijn ongeveer 40 spiercellagen in de media. Arteriolen hebben geen subendotheliaal bindweefsel en hebben ongeveer 1-5 spiercellagen in de media.

Hoe kleiner de arteriën worden, hoe dunner de media wordt. Bij capillairen is er nauwelijks meer iets over van de wand en zie je bijna alleen maar een endotheelcelbekleding.

Venen hebben een dunnere wand en een groter lumen.

De bloedvoorziening van de arteriën wordt verzorgd door de vasa vasorum, deze liggen in de adventitia.

Vasculitiden

De vasculitiden zijn onder te verdelen naar de vaatgrootte:

• Kleine bloedvaten: cutane leukocytoclastische vasculitis, Henoch Schönlein, cryoglobulinemie.

• Iets grotere en de kleine bloedvaten: microscopische polyangiitis, ziekte van Wegener, Churg-Strauss-syndroom.

• Middelgrote bloedvaten: PANarteriitis/polyarteriitis nodosa, ziekte van Kawasaki

• Grote bloedvaten: reuscelarteriitis (waaronder arteriitis temporalis en de ziekte van Takayasu).

Vasculitiden komen bijna alleen in de arteriële circulatie voor. Venen zijn niet van belang.

Vasculitiden komen weinig voor, van alle vasculitiden komt arteriitis temporalis nog het meest frequent voor. Daarna volgt M, Wegener. De overige vasculitiden zijn al helemaal zeldzaam.

Hoewel de mechanismen nog niet altijd heel duidelijk zijn, lijken type II, III en IV reacties (Gell & Coombs) een rol te spelen. Een voorbeeld van een type III reactie (immuuncomplexen) is serumziekte. Afhankelijk van de optimale omstandigheden wat betreft hoeveelheid vrij antigeen (uit getransplanteerd serum) en hoeveelheid antilichamen kunnen er immuuncomplexen ontstaan. Deze slaan vooral neer in kleine bloedvaatjes, zoals die in de nier. Ze kunnen zorgen voor trombus-vorming. Door complementactivatie, stollingsactivatie en het aantrekken van PMN’s ontstaat een glomerulonefritis.

Aanwijzingen voor systemische vasculitis

Er zijn veelvoorkomende “clues” die je moeten doen denken aan een systemische vasculitis:

• Constitutionele verschijnselen: koorts, nachtzweten, gewichtsverlies

• Polymyalgia reumatica: proximale spierpijn (schouder en bekkenregio) met ochtendstijfheid, vooral bij arteriitis temporalis.

• Niet-destructieve oligo-artritis: bij PAN, Wegener (=GPA: Granulomatose met PolyAngiitis), Churg-Strauss. RA is wel destructief.

• Huidlaesies: onder andere purpura op de benen, livedo reticularis (netvormige blauw/rode huidafwijking, door een verstoring van de microvasculatuur in de huid), necrotische laesies (vingertoppen), ulcera, nodi, nagelrieminfarct, erythema nodosum (als gevolg van paniculitis = ontsteking van het onderhuidsvetweefsel).

• Mononeuritis multiplex: aantasting van enkele langebaanszenuwen op een asymmetrische wijze. Een voorbeeld hiervan is een plotselinge klapvoet door uitval van de n. peroneus, en later uitval van zenuwen aan de hand. Een stoornis in de bloedvoorziening van de zenuwen leidt hiertoe. Past bij PAN, Wegener, Churg-Strauss, cryoglobulinemie.

• Renale afwijkingen: nierinsufficiëntie (oedeem), glomerulonefritis (proteïnurie, dysmorfe erytrocyten en cilinders in het urinesediment). De nier is gevoelig voor het neerslaan van immuuncomplexen.

Een vasculitis kan systemisch of gelokaliseerd zijn.

Systemische vasculitiden kunnen primair of secundair zijn. Secundaire oorzaken zijn bijvoorbeeld infecties, paraneoplastische syndromen, medicijnen en systemische auto-immuunziekten (SLE, dermatomyositis, M. Sjögren en MCTD). Infectie, trombose en tumor moeten altijd uitgesloten worden!

Voorbeelden van gelokaliseerde vasculitiden zijn: leukocytoclastische vasculitis (huid), M. Wegener (bovenste luchtwegen), PAN (huid, appendix, galblaas).

Heel erg belangrijk om te onthouden is dat een subacute bacteriële endocarditis heel erg kan lijken om een systemische vasculitis, en dan dus ook in je DD moet staan. Het is dan bij lichamelijk onderzoek ook belangrijk dat je naar het hart luistert. Een souffle is een belangrijke indicatie voor endocarditis.

Reuscelarteriitis – Polymyalgia reumatica (PMR)

De diagnostische criteria uit onderzoeken zijn:

• Leeftijd ≥ 50

• Bilaterale pijn en stijfheid > 1 maand (proximaal: vooral nek, romp, schouders, heupen, bovenarmen en –benen). (de hinder kan echter wel unilateraal beginnen, maar wordt dan al snel bilateraal)

• BSE > 40

• Geen andere ziekte als oorzaak

• (Ochtendstijfheid >1 uur)

• (Snelle respons op lage dosering prednison)

Er kunnen ook sysremische verschijnselen zijn als koorts en gewichtsverlies. Bij het lichamelijk onderzoek is er met name een actieve bewegingsbeperking. Behalve het BSE is het CRP ook hoog en is er vaak een anemie.

Bij het begin van de ziekte heeft 80-95% schouderpijn en 50-70% pijn in de bekkengordel en/of nek. De pijn in de schouder is te verklaren door bilaterale subacromiale-subdeltoidale bursitis en pijn in de heup komt door bilaterale bursitis trochanterica.

De pijn is meestal bilateraal, maar kan eenzijdig zijn, en straalt uit naar de ellebogen en knieën. Bewegen verergert de pijn.

De oorzaak van de pijn is vooral ontsteking van de peri-articulaire structuren (bursitis, tendovaginitis en synovitis). Op echo en MRI is vocht rondom de pezen en bursae te zien. Ongeveer 30% van de patiënten heeft constitutionele symptomen.

PMR kan zich ook meer atypisch presenteren. Ongeveer 50% heeft distale verschijnselen zoals niet erosieve self-limiting perifere artritis of carpaal tunnelsyndroom ten gevolge van tenosynovitis. Daarnaast kan er diffuse distale zwelling van extremiteiten met pitting oedeem voorkomen (handruggen, polsen, enkels, voetruggen). Dit is ook het gevolg van tenosynovitis en synovitis in regionale structuren.

De diagnose is klinisch, belangrijke factoren zijn de duur van de symptomen, de locatie van de pijn, de leeftijd en eventuele constitutionele symptomen.

In de DD staan myositis, arthropathie, schouderaandoening, fibromyalgie, RA, infectie, tumor, Parkinson en hypothyreoïdie.

15-30% van PMR patiënten krijgt arteriitis temporalis. Andersom heeft 50% van de arteriitis temporalispatienten PMR. Er is dus een duidelijke overlap tussen deze twee ziektebeelden.

Als het verhaal klassiek is voor PMR en er zijn geen verschijnselen van een arteriitis temporalis dan is een biopt van de arteria temporalis niet strikt noodzakelijk, die is dan namelijk vaak niet afwijkend. Vaak wordt het toch gedaan omdat er veel overlap is tussen PMR en AT.

De behandeling is met prednison 20 mg, dit wordt langzaam afgebouwd.

Reuscelarteriitis – Arteriitis temporalis

Kort gezegd is deze aandoening een vasculitis met granuloomvorming en intima-hyperplasie. Het is niet alleen een vasculitis van de arteria temporalis (!).

De symptomen ontstaan door ischemie van de extra craniële arteriën (bij een toegenomen behoefte).

• Hoofdpijn (65%): hevig en nieuw voor de patiënt, vooral temporaal en/of occipitaal. Soms wat diffuser.

• Kaakclaudicatie (50%): pijn in de kaak tijdens het eten, soms ook van de spieren van de tong (dysartrie) of de pharynx (slikklachten). Atypische symptomen hiervan zijn een drukkend gevoel in het gelaat, geen vlees eten vanwege moeilijk kauwen, enz. Dit als gevolg van te weinig perfusie van de spieren van de tong, kauwen en farynx. Hierdoor kan er soms ook problemen ziojn met spreken.

• Visusklachten: amaurosis fugax (kortdurend plotseling met één oog niet meer kunnen zien), dubbelzien. Dit zijn alarmsymptomen voor de belangrijkste complicatie van arteriitis temporalis: blindheid. Blijvend partieel of compleet visusverlies treedt op bij 20%. Het kan de eerste manifestatie van de ziekte zijn. Zonder behandeling is de kans groot dat binnen 2 weken het andere oog mee gaat doen. Klassiek is eerst een schaduw over het gezichtsveld, gevolgd door volledig visusverlies.

• Systemische verschijnselen en PMR (50%). Koorts is meestal subfebriel.

• Pijnlijkheid bij aanraken van de temporalis regio.

Bij het lichamelijk onderzoek zijn soms nodulair verdikte, rode frontale/pariëtale takken van de a. temporalis te zien. Deze kunnen pijnlijk zijn. Soms zijn de pulsaties verminderd aanwezig. Soms zijn de occipitaal vaten pijnlijk. De temperatuur is meestal subfebriel, maar kan ook hoog zijn van 39-40 °C.

Diagnostische criteria zijn: Bij drie van de vijf cirteria is er sprake van GCA.

• Leeftijd >50

• Nieuwe (gelokaliseerde) hoofdpijn

• Pijnlijke palpatie a. temporalis en/of verminderd pulseren (hoeft niet altijd)

• BSE > 50 (echter in een klein deel van de patiënten kan het BSE ook lager dan 50 (11%) en zelfs lager dan 40(5%) zijn.

• Biopt positief (mononucleaire of granulomateuze vasculitis, vaak met reuscellen)

Risicofactoren zijn leeftijd (>50), ras (caucasische Noord-Amerikanen en Noord-Europeanen; weinig bij Afro-Amerikanen en Zuid-Europeanen), bepaalde HLA-DR 4 haplotypen en de hoogtelijn (in Scandinavische landen vaker dan in bijv. Spanje).

De diagnose wordt bevestigd met een biopt van de a. temporalis. De volgende afwijkingen zijn te zien bij een arteriitis temporalis:

• Transmurale of focale inflammatie met een mononucleair celinfiltraat van alle drie de wandlagen.

• Intima-hyperplasie met verkleining van het lumen.

• Granulomateuze media-infiltraten met geactiveerde T-lymfocyten en macrofagen.

• Reuscellen op de overgang van intima en media.

• Gefragmenteerde membrana elastica interna.

Omdat afwijkingen niet in het gehele biopt aanwezig zijn (patchy lesions, skip lesions) moet het gehele biopt bekeken worden. Het biopt moet minimaal 1 centimeter zijn en geheel in dunne coupes gesneden en bekeken worden.

Arteriitis temporalis tast de middelgrote musculaire arteriën aan (waaronder de extracraniële takken) en de grote elastische vaten als de aorta. Het blijft dus zeker niet beperkt tot de arteria temporalis. De extracraniële takken die het meest aangedaan zijn, zijn de a. opthalmica (met aftakkingen a. ciliaris posterior longus, a. ciliaris posterior brevis en a. centralis retinae), a. temporalis superficialis, a. vertebralis en a. occipitalis.

Aan de hand hiervan zijn ook de symptomen te verklaren.

Ook tast het de aorta met zijn primaire en secundaire takken aan. Hierdoor kan er dilatatie van de vaten en daarmee vorming van aneurysma optreden.

Uit de a. opthalmica komen alle bloedvaten voor het oog. Twee beelden die bij arteriitis temporalis blindheid kunnen veroorzaken zijn hiervan af te leiden:

1. Anterior Ischemic Optic Neuropathy (AION): door verminderde toevoer van bloed door de a. ciliaris posterior krijgt het voorste deel van de n. opticus te weinig zuurstof.

2. Occlusie van de a. centralis retinae: dierecte ischemie van de retina.

Hoofdpijn occipitaal kan ontstaan door verminderde bloedtoevoer van de a. occipitalis en er kan een occipitaal infarct ontstaan door verminderde bloedtoevoer via de a. vertebralis.

AION

AION geeft plotseling, eenzijdig, pijnloos, blijvend gezichtsverlies. Dit kan gedeeltelijk of volledig zijn. Verder wordt gezichtsvelduitval gezien en wordt het vaak voorafgegaan door amaurosis fugax en dubbelzien. Vaak wordt ook ischemie gezien in andere delen van het oog (retina, choroidea, oogspieren, orbita). Behalve arteriitis temporalis (maar 5% van de gevallen) zijn er ook andere oorzaken hiervoor zoals andere vormen van systemische vasculitis, hypotensie/shock, atherosclerose, hypertensie, diabetes en glaucoom. Bijna nooit is een embolie de oorzaak.

Bij fundoscopie is er kalkwit oedeem van de optic disc te zien, en in een later stadium atrofie met ‘cupping’. Verder zie je splinterbloedinkjes. Dit beeld kan ook passen bij papiloedeem, neuritis optica (bij MS) of opticus neuropathie door compressie. Bij fluorescentieangiografie wordt gezien dat de doorbloeding ontbreekt (de optic disc en delen van het choroid worden niet gevuld met fluorescine en blijven dus zwart).

Occlusie a. centralis retinae

Ook dit geeft plotseling, eenzijdig, pijnloos, blijvend gezichtsverlies. Dit kan gedeeltelijk of volledig zijn. Ook gezichtsvelduitval komt voor. Ongeveer 10% van de occlusies van de a. centralis retinae wordt veroorzaakt door arteriitis, andere oorzaken zijn voornamelijk embolieën uit het hart of de a. carotis. Patiënten hebben vaak diabetes en/of hypertensie.

Bij fundoscopie is te zien dat de grote arteriën dunner zijn en de kleinere haast onzichtbaar. De retina wordt melkwit (voornamelijk bij de discus en macula) en bij de fovea wordt een kersrode ‘cherry spot’ gezien (reflectie van het choroid).

Een ander geval van arteriitis temporalis is vaak sprake van onopgemerkte aantasting van de aorta en grote vaten door een ontstekingsproces in de vasa vasorum.

Hierdoor kunnen aneurysmata van de aorta ontstaan en herseninfarcten, wanneer de a. vertebralis is aangedaan. Het risico op een thoracaal aneurysma is 17x verhoogd, dat van een abdominaal aneurysma is 2,4x verhoogd. Bij 54% van de aorta’s van mensen met Reuscelarteriitis wordt op een PET-scan aanwijzingen voor inflammatie gevonden. Toch worden patiënten meestal niet vervolgd door middel van beelddiagnostiek; mensen hebben geen klachten en de kans op aneurysmata is nog steeds klein.

Behandeling

De standaardbehandeling voor AT en PMR is prednison. Bij acuut verlies van de visus (amaurosis fugax of dubbelzien) moet direct een hoge dosis gegeven worden: er wordt gestart met methylprednisolon intraveneus (1 gram). Bij AT geef je 40-60 mg per dag, bij PMR 20-30 mg per dag.

De behandeling is over het algemeen langdurig, bij meer dan de helft van de patiënten duurt deze meer dan 2 jaar. Bij 60% vindt een relapse plaats bij het uitsluipen van de steroïden. De behandeling wordt aangepast op geleide van de klinische verschijnselen en BSE/CRP.

Belangrijk bijwerkingen van prednisongebruik zijn: Cushingoïde uiterlijk (moonface, buffalo hump, striae, huidatrofie), osteoporose, diabetes mellitus, hypertensie, glaucoom, cataract, osteonecrose en een verhoogd risico op infecties.

Prednison remt NF-kappa-B: remming van de cytokine productie en daarmee van de systemische inflammatie. Hierdoor vindt meestal snel normalisatie van ontstekingsparameters plaats. Prednison zorgt ook voor een reductie van vaatwandoedeem.

Reuscelarteriitis – Pathofysiologie

GCA (Giant Cell Arteriitis) geeft een cellulaire immuunrespons in de vaatwand. Het begint rondom de vasa vasorum. In de omgeving van de vaso vasorum liggen dendritische cellen. Deze worden door een onbekend antigeen geactiveerd.

Het antigeen komt dus binnen via de vasa vasorum in de adventitia en activeert de dendritische cellen. Deze blijven ter plaatse (gaat dus niet naar lymfeklier) en produceert chemokinen die de endotheelcellen activeren. Door endotheelcelactivatie komen de T-cellen in contact met door dendritische cellen gepresenteerd antigeen, waardoor ze geactiveerd worden en een Th1-respons ontstaat. Het is dus een type IV reactie. De Th1-cellen produceren IFN-γ. Dit activeert macrofagen. Deze gaan IL-1 en IL-6 produceren, waardoor koorts ontstaat. Geactiveerde macrofagen migreren naar de media, waar ze schadelijke stoffen als metalloproteïnasen en reactieve zuurstofmetabolieten produceren. Andere macrofagen gaan samen reuscellen vormen. Er worden granulomen gevromd. Deze reuscellen produceren PDGF en VEGF. Hierdoor ontstaat intimaproliferatie en vaatnieuwvorming in de media. Uiteindelijk zorgen de geactiveerde macrofagen dus voor weefselschade.

In de vaatwand bevinden zich ook myofibroblasten. Dit zijn een soort myocyten die collageen maken. Ze spelen een belangrijke rol in de intima: bij irritatie van de bloedvaten (zoals bij GCA of harttransplantatie) migreren ze hiernaartoe en prolifereren zich. De collageenproductie verhoogt de kans op een infarct.

Uiteindelijk is de activatie van monocyten en macrofagen verantwoordelijk voor het systemische inflammatoire syndroom bij GCA en PMR.

De ziekte van Takayasu

Deze ziekte komt vooral bij vrouwen onder de veertig voor. De incidentie bij het Aziatische ras is 1/ 1 000 000 per jaar. Bij mensen van het Kaukasische ras komt het nauwelijks voor. De ziekte treft vooral de aorta en de grote (proximale) takken daarvan. Er is sprake van een ontstekingsproces en fibrosering waardoor stenose en ischemie optreedt. Klachten kunnen bestaan uit arm- of beenclaudicatio, visusklachten, CVA, TIA, syncope, duizelingen, angine abdominale, hypertensie (door stenose van de nierarterien). Er is meestal geen pols te voelen. Daarom wordt het ook wel pulseless disease genoemd.

De behandeling bestaat uit steroïden.

Werkgroep 5

Arteriitis temporalis

1a. De waarschijnlijkheidsdiagnose is artritis temporalis (reuscelartritis). De patiënt heeft typische klachten: De patiënt heeft al langer bestaande spierpijn en stijfheid proximaal in de ledematen, met name in de ochtend. Daarnaast is er sinds kort nieuwe en hevige hoofdpijn, kaakclaudicatio en visusklachten. Alleen pijn bij het aanraken van de temporalis regio is afwezig. Er worden bij het lichamelijk onderzoek wel verminderde pulsaties links gevoeld.

1b. Differentiaal diagnose plotselinge blindheid

• Systemische aandoeningen

  • Embolie

  • Shock en hypotensie (hypoperfusie)

  • Hyperviscositeit (Bijvoorbeeld ziekte van Waldeström)

  • Vasculitis

  • Vetembolie bij atherosclerose

• Aandoeningen aan het oog

  • Ablatio retina

  • Verhoogde oogboldruk

2. Er is geen goed laboratoium onderzoek naar AT, bevindingen bij bloedonderzoek zijn: verhoogd BSE en CRP, normocytaire anemie en trombocytose.

Er zijn 4 aandoeningen die passen bij een verhoogd BSE (rond de 100): TBC, PMR/AT, niercelcarcinoom en lymfoom. BSE is bij 11% van de mensen met AT <50 en bij 5% kleiner dan 40 mm/uur.

3. Om de diagnose AT te stellen wordt een biopt van de a. temporalis genomen.

Er wordt altijd een groot biopt genomen, minstens 1 cm omdat er vaak sprake is van skip lesions.

In de praktijk wordt er vaak een PET-CT gemaakt. Hierop wordt aan kleuring van de grote vaten gezien.

Behandeling

4. Wanneer er sprake is van visusproblemen wordt er meteen met de behandeling gestart, ookal is de diagnose nog niet bevestigd met een biopt. Je geeft dan hoge dosis methylprednison 1000 mg 3 dagen intraveneus.

5. Bij een positief biopt van de a. temporalis wordt het volgende gezien:

• Transmurale inflammatie, mononucleair celinfiltraat

• Granulomateuse infiltraten van geactiveerde T-cellen en macrofagen

• Reuscellen op media-intima overgang bij gefragmenteerde m. elastica interna

• Intima-hyperplasie

6. Pathogenese

Antigeen, welk is onbekend, komt via de vaso vasorum binnen in de adventitia. Het antigeen activeert dendritische cellen die in de adventitia tegen de membrana elastica externa aanliggen. De dendritische cel blijft ter plaatse en gaat niet naar een solide lymfoid orgaan. De dendritische cel produceert chemokinen die de endotheelcellen activeren. Door het activeren van het endotheel kunnen T-cellen in contact komen met dendritische cellen die antigeen presenteren. Hierdoor worden de T-cellen geactiveerd. Een Th1-cellen scheiden INF-γ uit waardoor de weefselmacrofagen (uit de bloedbaan getreden monocyten) geactiveerd worden. Geactiveerde macrofagen geven weefselschade. De macrofagen gaan op de overgang van media naar intima zitten en produceren groei- en angiogenese factoren (PDGF en VEGF). Deze factoren spelen een belangrijke rol bij de intima hyperplasie. Deze respons hangt samen met de mobilisatie van myofibroblasten uit de tunica media, welke migreren richting het vaatlumen en zich subendotheliaal nestelen. De activatie van monocyten en macrofagen is verantwoordelijk voor het systemische inflammatoire syndroom bij GCA.

8. De behandeling bestaat uit prednison 40-60 mg per dag. De totale behandeling kan 1,5-2 jaar duren. Verder geef je osteoporoseprofylaxe (vitamine D, calcium en bisfosfonaten). Wanneer iemand alleen PMR heeft wordt 20 mg prednison gegeven.

Prednison heeft veel bijwerkingen, onder andere osteoporose (corticosteroïden stimuleren calciumuitscheiding in urine, remmen absorptie van calcium in de darm en remmen osteoblasten.Er ontstaat hypocalciëmie, waardoor osteoclasten worden gestimuleerd), infecties (T-cel functie wordt aangetast) en steroïd-geïnduceerde diabetes mellitus. Je gaat dan de diabetes behandelen, maar je gaat wel door met de steroïden.

9. Nee, bij te snel afbouwen is er een groor risico dat de atritis temporalis terugkomt. De diabetes moet wel behandeld worden.

Mononeuritis multiplex

1a. Mononeuritis multiplex is een pijnlijke asymmetrische aandoening van de perifere zenuwen waarbij minstens 2 aparte perifere zenuwen (de axonen) schade hebben opgelopen. Verschijnselen zijn acuut of subacuut verlies van sensibiliteit en motoriek van de aangedane zenuw. Lange zenuwen hebben de grootste kans om aangedaan te worden, ze zijn vasculair het meest kwetsbaar. Meest aangedane zenuwen zijn n. ischiadicus, n. peroneus en n. radialis.

1b. Oorzaken

• DM

• Vasculitis (als gevolg van ischemie)

  • GPA (M. Wegener)

  • Churg Strauss

  • Poly artritis nodosa

  • MPA

• Amyloidose (eiwitneerslag in zenuwen, hart, nieren, etc.)

• Sarcoidose

• Reumatoide artritis

• SLE

• Paraneoplastisch syndroom

1c. Bij electromyografisch onderzoek is een senso-motore axonale neuropathie te zien, dat wil zeggen dat de zenuwen zelf aangetast zijn. Met dit onderzoek kun je bepalen of het in het neuron of in de synaps zit.

2. Verschijnselen van mononeuritis multiplex

• Pijn begint vaak onder in de rug en spreid dan uit naar de knie

• Pijn is zeer intens en vooral ’s nachts

• Doof gevoel

• Tintelingen

• Abnormale sensatie

• Brandende pijn

• Paralyse

Als iemand bij deze klachten ook KNO-klachten heeft, denk je aan GPA (M. Wegener) als oorzaak. Symptomen van GPA zijn langdurige verkoudheid, koorts, gewichtsverlies, vermoeidheid, gewrichtsklachten en algehele malaise.

3. Om de diagnose mononeuritis multiplex te stellen is een biopt van een aangedane zenuw nodig. Vaak wordt de n. suralis aan de buitenkant van de enkel gebruikt.

4a. 80% van de patiënten met Wegener hebben een positief ANCA (anti-neutrofiel cytoplasmatisch antigeen) bij serologie. Deze auto-antistoffen zijn gericht tegen de intracellulaire granulae van neutrofiele granulocyten. Je hebt c-ANCA (in het cytoplasma) en p-ANCA (perinucleair).

4b. Met behulp van donor granulocyten en serum van de patient wordt gekeken of antistoffen van de patient reageren met de granulocyten. Vervolgens worden gelabelde antilichamen toegevoegd, die kunnen binden aan de antistoffen. Met behulp van fluorescentie kan dit zichtbaar gemaakt worden. c-ANCA komt met 58% het meest voor, p-ANCA komt in 16% voor.

Wanneer de ANCA’s zijn aangetoond, kan met behulp van ELISA gekeken worden of het om anti Pr3 (proteïnase 3) of anti-MPO (myeloperoxidase) gaat. Deze twee hebben beide sterke associatie met systemische vasculitis en dus ook Wegener.

5. Bij patiënten met systemische vasculitis is het belangrijk om urine onderzoek te doen: sediment aanvragen. De vasculitis kan ook de nieren aantasten en voor glomerulonefritis zorgen. Wanneer dit het geval is, worden in de urine dysmorfe ery’s gevonden. Dysmorfe ery’s ontstaan omdat ze uit de glomerulus lekken. Wanneer ze niet dysmorf zijn ligt de oorzaak bijvoorbeeld in de blaas. Als de nieren zijn aangedaan moet je de dosis van de predison ophogen.

6. Bij M. Wegener kunnen zich in de longen bolvormige haarden vormen, dit zijn granulomen (verder in de DD: tumor (primair longcarcinoom of secundair vanuit een mammacarcinoom), TBC, sarcoïdose, reumanoduli).

7. In de biopten van neusslijmvlies kunnen granulomen en necrotiserende vasculitiden aangetroffen worden. Met lymfocyten, histiocyten en reuscellen. Je hebt een biopt nodig om het ziektebeeld te bevestigen. Dit wordt in eerste instantie in de neus gedaan.

8. Behandeling

Prednison in hoge dosering in combinatie met cyclofosfamide. Na 3-6 maanden wordt de cyclofosfamide vervangen door azathioprine (imuran). De prednison ga je afbouwen en na 9 maanden staken. Verder geef je osteoporose-profylaxe. Ook wordt er profylactisch antibiotica (cotrimoxazol) gegeven om een Pneumocystis jiroveci pneumonie te voorkomen (opportunistische infectie). Het dekt natuurlijk ook andere bacteriën.

8b. De ziekte gaat niet voorgoed weg met deze behandeling, bij 80-90% wordt remissie bereikt maar bij 80% vlamt de ziekte binnen 10 jaar weer op.

9a. Er moet aggressief behandeld worden om ernstige complicaties als glomerulonefritis te voorkomen.

Alternatieve behandelschama:

Er zou ook gekozen kunnen worden voor methotrexaat in plaats van cyclofosfamide. Dit alleen indien de nieren niet aangedaan zijn omdat methotrexaat nefrotoxisch is. Verder is een nieuwe ontwikkeling de toepassing van rituximab (grijpt aan op de B-cellen).

9b. De 5 jaars overleving is 85%. Onbehandeld overlijdt 90% binnen een jaar.

9c. De meest voorkomende doodsoorzaken zijn infecties, nierfalen, cardiovasculaire problematiek, tumoren en respiratoir falen. Infecties en tumoren zijn deels het gevolg van de immuunsuppressie.

10. Bijwerkingen van cyclofosfamide zijn te beredeneren doordat dit cytostaticum ingrijpt op snel delende cellen:

• Blaascarcinoom: vrij specifiek hiervoor: de metabolieten van cyclofosfamide zijn toxisch voor de urotheelcellen. Voorkomen door veel water drinken en Mesna geven (bindt aan de metabolieten zodat die niet aan de blaaswand kunnen binden).

• Opportunistische infecties

• Beschadiging spermatogenese, onvruchtbaarheid

• Hemorragische cystitis: de metaboliet van cyclofosfamide is toxisch voor urotheelcellen. Hiertegen wordt Mesna gegeven.

• Lymfoom (op lange termijn)

• Beenmergdepressie (afname van leuko’s en trombo’s)

• Myelodysplasie (MDS = beenmergfaalsyndroom)

• Misselijkheid en braken

• Anorexie

• Diarree of obstipatie

• Reversibele haaruitval

• Ontstekingen van slijmvliezen

11. Kenmerken bij een nier biopt:

• Focale necrotiserende segmentele glomerulonefritis met halve maanvorming (crescent vorming)

12. Bij andere ANCA geassocieerde aandoeningen wordt eenzelfde beeld gezien, bijvoorbeeld bij Churg-Strauss en MPA, IgA glomerulonefritis, SLE, post-streptokokken glomerulonefritis of Goodpasture (antistoffen tegen basaalmembraan).

13. Bij immuunfluorescentie zijn de bevindingen echter niet hetzelfde: bij Wegener worden geen immuuncomplexdeposities gezien, bij de andere bovenstaande aandoeningen wel. Bij GPA, MPA en Churg-Straus hebben geen immuuncomplexdeposities.

14. Pathogenese: de ANCA’s binden aan antigeen op granulocyten waardoor een Th1-respons ontstaat. De Th1-cellen gaan IFN-γ produceren, waardoor macrofagen aangetrokken worden. Deze zorgen voor weefselschade.

Bij reumatische ziekten is er altijd sprake van een Th1-respons.

PAN (PolyArteritis Nodosa)

1. Differentiaal diagnose bij acute darmischemie

• Torsie van de darm (volvulus, intussusceptie, hernia, streng)

• Embolie

• Vasculitis (polyarteriitis nodosa)

• Atherosclerose

2. PAN kan zorgen voor afsluitingen van darmen en nieren en voor enorme hypertensie. Het betreft redelijk grote vaten. Er kan mononeuritis multiplex bij voorkomen.

3. Polyarteriitis nodosa wordt in verband gebracht met de virussen die hepatitis B en C en HIV veroorzaken. Als een van deze virussen wordt aangetoond heeft dit consequenties voor de behandeling. Ook de virus infectie moet worden behandeld. Als je dit niet doet en je geet immuunsuppresie, dan flamt de ziekte ernstig op. Daarnaast wordt ook gedacht dat de virusinfectie in de pathogenese past. Door de virusinfectie te behandelen wordt ook de stimulus voor PAN weggenomen.

SLE

1. Fenomeen van Raynaud

Dit is een trias van verkleuring van de vingers bij kou of emotie. Eerst kleuren de vinger wit door vasospasme, er is geen bloed. Daarna worden ze blauw door cyanose (te weinig zuurstof). Wanneer ze weer opwarmen worden ze rood door reperfusie.

2. De diagnose SLE wordt gesteld met behulp van 11 criteria, bij 4 positieve is er sprake van SLE. Dit is echter heel zwart wit, er zijn combinaties waarbij maar aan 3 criteria voldaan wordt en er toch sprake is van SLE. De 11 criteria zijn als volgt:

1. Vlindervormige huiduitslag

2. Discoïde huiduitslag (erythemateuze rode plekken met hyperkeratose)

3. Fotosensitiviteit

4. Orale ulcera

5. Artritis in 2 of meer perifere gewrichten

6. Serositis (pleuritis, pericarditis)

7. Nierafwijking (0,5 gram/dag eiwit in de urine_

8. Neurologische afwijking (epilepsie, psychose)

9. Hematologische afwijking (hemolytische anemie, leuko-, lymfo- of trombopenie)

10. Afwijkende immuunserologie (anti-dsDNA, anti-Sm, anti-fosfolipiden antistoffen)

11. Antinucleaire antistoffen (ANA)

3. Waar let je op om uitingen van SLE op het spoor te komen?

• Huid- en nagelafwijkingen

• Gewrichten

• Ulcera mond

• Oedeem (.i.v.m. proteïnurie)

• Neurologische afwijkingen

• Ulcera

4. Laboratoriumbepalingen

• Bloed: bloedbeeld (hemolytische anemie, leuko-, lymfo- of trombopenie), creatinine, albumine, complement (C3 vaak verlaagd als infectie-parameters verhoogd zijn; er wordt meer verbruikt)

• Urine: dysmorfe ery’s, eiwitten, creatinine

• Antistoffen: ANA, anti-dsDNA

5. Pathofysiologie

Niet geheel duidelijk, maar auto-antistoffen en immuuncomplexen spelen een rol. Een theorie is dat het apoptotisch materiaal van cellen niet goed wordt opgeruimd. Stukjes daarvan worden als antigeen aangeboden aan T-cellen, waardoor een reactie ontstaat. Er komt een B-cel respons op gang: ANCA, antid-dsDNA

6. Bij 4 van de bovenstaande classificatie criteria.

College 19 en 20: Vasculitis

Vasculitiden van de middelgrote vaten

1. Polyarteriitis nodosa (PAN)

Polyarteriitis nodosa / Panarteriitis nodosa / Klassieke PAN

Bij dit ziektebeeld zijn de middelgrote en kleine musculaire arteriën betrokken.

Histologie laat een transmurale arteriitis zien met fibrinoïde necrose.

Het infiltraat is gemengdcellig (zowel mononucleaire cellen als polymorfkernigen).

De vaatwandaantasting kan segmenteel zijn, op een dwarse sneden kun je dan stukken zien die niet aangedaan zijn.

De symptomen zijn

• Constitutionele verschijnselen (soms lang voor diagnose): malaise, moeheid, afvallen, myalgie, artralgie (>50%), koorts meestal subfebriel, maar kan ook hoog piekend.

• Huid: ischemie van vingers en tenen, livedo reticularis, noduli, ulcera.

• Perifere zenuwen: mononeuritis multiplex

• Darmen: angina abdominalis, darmperforatie

• Extra- en intrarenale arterieën: hypertensie, nierinfarct, hematurie, proteïnurie, géén nefritis (dit treedt juist op bij vasculitis van de kleine vaten)

Opvallend is dat de longen niet meedoen.

Mononeuritis multiplex is een niet-gelijktijdige asymmetrische aantasting van bepaalde zenuwen. Het begint meestal pijnlijk en geeft plotselinge uitval. Het wijst bij afwezigheid van diabetes mellitus of compressie-beschadiging (zoals door ligging op operatietafel) sterk op een systemische vasculitis.

Het kan het eerste symptoom zijn bij een primaire vasculitis: PAN, microscopische polyangiitis, ziekte van Wegener (GPA), Churg-Strauss syndroom en cryoglobulinemie. Hierbij komt het regelmatig voor dat dit het eerste verschijnsel is. Het kan ook in het kader van een secundaire vasculitis ontstaan: RA, SLE, syndroom van Sjögren. Het ontstaat dan vaak maanden tot jaren na de diagnose.

Mononeuritis multiplex ontstaat bij vasculitis door aantasting van de vasa nervorum aan de buitenkant van de schede van de zenuw. De bloedvoorziening van de zenuw wordt dus aangetast.

Diagnostiek bestaat uit histologie en/of angiografie. Histologie kan in de volgende preparaten onderzocht worden:

• Chirurgisch resectiepreparaat (bijvoorbeeld bij een darmperforatie)

• Huidbiopt (diepe dermis en subcutaan vet moeten meegenomen worden omdat de grotere vaten dieper gelegen zijn)

• Huid-spier-fasciebiopt (als de patiënten klachten hebben van de spieren levert dit het meeste op)

• Testisbiopt (als patiënten klachten hebben van testikelpijn)

• N. suralis biopt (bij neurologische verschijnselen)

Bij histologie zie je een segmentele ontsteking. Influx van cellen rondom bloedvaten. Fibrinoïde necrose. Eosinofiel materiaal in bloedvat.

Verder kan contrastonderzoek (angiografie) van de truncus coeliacus, lever- of nierarteriën worden gedaan. Door de masale transumurale ontsteking van het bloedvat raken de lamina elastica interna en externa kapot. De vaatwand is hierdoor minder sterk en daardoor ontstaan uitstulpingen: micro-aneurysmata. Deze worden zichtbaar tijdens angiografie.

De oorzaak van polyarteriitis nodosa is vaak niet bekend, maar het kan door hepatitis B, C en HIV veroorzaakt worden. Dit moet je altijd uitsluiten, omdat het consequenties heeft voor de behandeling. De therapie is dan niet immunosuppressief maar antiviraal.

Vasculitiden van de kleine vaten (arteriolen – venulen)

2. Microscopische polyangiitis (MPA)

3. GPA (M. Wegener)

4. Churg-Strauss

5. Idiopathic rapidly progressive crescent glomerulonephritis (IRPCG).

Deze vormen van vasculitis zijn vaak geassocieerd met ANCA. De nieren zijn vaak aangedaan.

ANCA-geassocieerde vormen van vasculitis

ANCA geassocieerde vasculitis zijn: MPA, wegener en Churg Strauss.

ANCA staat voor anti neutrofiele cytoplasmatische antistoffen. Dit zijn antistoffen die gericht zijn tegen enzymen die zich in de granules van de granulocyten bevinden. De belangrijkste voorbeelden van zulke enzymen zijn proteïnase 3 (Pr3) en myeloperoxidase (MPO). Deze twee ANCA zijn geassocieerd met klinisch relevante ziektebeelden

ANCA wordt gedetecteerd met behulp van indirecte immuunfluorescentie. Er wordt gebruik gemaakt van donorgranulocyten. Hierbij wordt serum van de patiënt gebracht. Wanneer zich hierin ANCA bevinden, zullen deze gaan binden aan de granulocyten. Vervolgens worden er antilichamen met een label toegevoegd die weer kunnen binden aan de ANCA. Deze label kan zichtbaar worden gemaakt met immuunfluorescentie. Er kunnen twee patronen worden onderscheiden: cANCA en pANCA.

Als de opkleuring het hele cytoplasma van de granulocyt betreft dan wordt dit C-ANCA (cytoplasmatisch) genoemd. Als de opkleuring alleen om de kernen zit, maar niet in het gehele cytoplasma dan wordt dit P-ANCA (perinucleair) genoemd.

Je kunt nu alleen nog niet weten tegen welk eiwit deze ANCA gericht zijn (proteïnase 3 of MPO). Hiervoor wordt aanvullend een ELISA gedaan, waarbij wel duidelijk wordt of het om antistoffen tegen Pr3 of MPO gaat.

Bij de ziekte van Wegener hebben veel patiënten een positieve C-ANCA met een specifiteit voor Pr3. Bij microscopische polyangiitis is dit juist vooral P-ANCA en MPO. Bij Churg-Strauss en IRPCG zijn beiden aanwezig.

Vaak laten antistoffen tegen Pr3 een positieve C-ANCA zien terwijl antistoffen tegen MPO vooral een P-ANCA laten zien, maar dit is geen altijd geldende regel.

De ziekte van Wegener

Deze ziekte kenmerkt zich door een necrotiserende vasculitis van vooral de kleinere bloedvaten. Een ander kenmerk is de granuloomvorming, vooral in het KNO-gebied en de longen. Granulomen in kleine vaten zijn specifiek voor de ziekte van Wegener. De trias die meestal is aangedaan: KNO, longen, nieren.

De KNO-klachten zijn onder andere recidiverende ernstige sinusitis, korstvorming in de neus, bloederige afscheiding uit de neus, otitis media, gehoorverlies, oorpijn en orale laesies. Het neuskraakbeen kan uiteindelijk beschadigd raken waardoor een typische inzakking van de neusbrug: ‘zadelneus’ ontstaat.

Als de longen aangedaan zijn hoeven er niet per se symptomen te zijn. Soms ontstaan er klachten, dat kan heel sluipend gaan, maar ook fulminant verlopen. De symptomen ontstaan door infiltraten, noduli en pleuritis. Er kan onder andere hemoptoë zijn. Bij histologie van de longen kun je necrotiserende granulomateuze ontsteking zien met lymfocyten, histiocyten en reuscellen. Op een X-thorax kunnen 2 typen afwijkingen worden gezien: nodeuze afwijkingen (granulomen) of diffuse longbeelden (alveolitis bij ontsteking van de kleine vaatjes).

Als de nieren aangedaan worden ontstaat er focale en segmentele necrotiserende glomerulonefritis met halvemaanvorming (crescent). Immunohistologisch zijn er geen of nauwelijks immuuncomplexdeposities te zien zoals bij SLE. De glomerulonefritis bij Wegener komt frequent voor en is ernstig en progressief.

Deze soort nefritis komt ook voor bij microscopische polyangiitis en de idiopathic rapidly progressive crescent glomerulnephritis, en soms bij SLE.

De ziekte van Wegener is géén immuuncomplexziekte. De T-cel is betrokken bij de granuloomvorming, de B-cel bij de productie van ANCA.

De hypothese is dat er endotheelcelschade ontstaat door geactiveerde en gefrustreerde granulocyten die veel antigenen zoals Pr3 of MPO op hun celmembraan tot expressie brengen. ANCA kan hieraan binden met het Fab gedeelte, maar bindt ook met zijn Fc-staart aan de granulocyt. Hierdoor wordt de granulocyt verder geactiveerd. Door interactie met het endotheel raakt dit beschadigd (o.a. door proteolytische enzymen).

Vasculitiden van de hele kleine vaten (capillairen, arteriolen/venulen)

6. Leukocytoclastische vasculitis (vroeger ook wel vasculitis allergica genoemd)

Leukocytoclastische vasculitis (LCV)

Dit ziektebeeld is eigenlijk geen diagnose, maar een symptoomHet kan bij verschillende aandoeningen voorkomen.

Omdat de huid een spiegel is van de kleine bloedvaten zie je daar de verschijnselen, en dan vooral op afhangende delen (zoals benen, voeten) en op drukplaatsen. De verschijnselen zijn petechiën/purpura/ecchymosen (palpabel doordat ze licht verheven zijn).

In een huidbiopt uit purpura zie je necrotiserende vasculitis. Er is necrose van de wand van de kleine bloedvaatjes, met een neutrofiel celinfiltraat en kernpuin (donkere plekjes door resten van celkernen van leukocyten). De necrose is fibrinoïd.

De oorzaak van dit beeld is in het algemeen depositie van immuuncomplexen (bestaande uit antigeen, immunoglobulinen en complement) in de vaatwand. Hierdoor worden complement en fagocyten geactiveerd waardoor een ontstekingsreactie met schade aan de vaatwand ontstaat. In een biopt zijn deze immuuncomplexen of complementfactoren te detecteren met directe immunofluorescentie. Hierbij wordt dierlijke antistof (met daaraan een fluorescerende stof gekoppeld) tegen humaan Ig (G, M of A) of tegen complementfactoren bij de cellen gevoegd. Kenmerkend is de granulaire vasculaire aankleuring.

Leukocytoclastische vasculitis komt voor bij:

• Allergische reacties (bij geneesmiddelen)

• Henoch-Schönlein

• Cryoglobulinemie (eiwitcomponenten die bij koude neerslaan)

• Andere vormen van primaire en secundaire vasculitis

Henoch-Schönlein purpura

Het klassieke verhaal is een kind dat zich presenteert met acuut ontstane koorts, palpabele purpura (op benen en billen), buikpijn met soms bloedige diarree, artritis (vooral knie en enkel), hematurie en proteïnurie. In 2/3e van de gevallen is er voorafgaand een bovenste luchtweginfectie geweest. Dit is extreem zeldzaam bij volwassenen.

Als je een biopt uit purpura neemt zie je een leukocytoclastische vasculitis met als predominant immunoglobuline IgA (je ziet IgA-deposities in de huid).

Deze ziekte is meestal self-limiting binnen ongeveer 1 maand, de behandeling is dus vaak alleen symptomatisch. Zelden ontstaat er een ernstige progressieve glomerulonefritis met nierinsufficiëntie, waarvoor agressieve immunosuppressie geïndiceerd is.

SLE

Bij SLE kan ook cutane vasculitis bij optreden. Het verloop van SLE is in remissies en exacerbatie. 90% van de patiënten zijn vrouwen in geslachtsrijpe leeftijd. Bij SLE worden ern auto-antistoffen gemaakt tegen atigenen in de celkern. Vrijwel elk orgaan kan aangedaan zijn.

SLE is bij uitstek een voorbeeld van vasculitis bij een auto-immuunziekte. Bij 70% van de patiënten komen huidafwijkingen voor.

Het gaat ook vaak gepaard met een nefritis (in 50% van de gevallen). Er worden sediment afwijkingen gezien met witte celcilinders, dysmorfe ery’s en eiwit in de urine. Als er een heleboel glomeruli beschadigd raken wordt de nierfunctie aangetast (stijging creat). Daarnaast kan de patiënt hoge bloeddruk ontwikkelen. In het nierbiopt zijn veel cellen te zien. Daarnaast is er proliferatie van mesangium en endotheelcellen. Er zijn ook enkele granulocyten te zien. Bij immunfluorescentie wordt een korrelige deposities in de basaalmembraan van de glomerulus (IgG) gezien. Het basaalmembraan is verdikt.

Cryoglobulinemie

Om te onderzoeken of iemand cryoglobulinemie heeft moet het bloed worden afgenomen en op lichaamstemperatuur bewaard worden. Wanneer dit niet wordt gedaan zullen de cryoglobulines al vervroegd neerslaan, waardoor de test fout negatief zal zijn. Het bloed moet daarom vanaf de afname op 37 graden worden gehouden en snel tot serum worden bewerkt. Zodat er daarna onderzoek kan worden gedaan naar cryoglobulinen. .

Er zijn 3 types cryoglobulinemie te onderscheiden:

1. Monoclonale immunoglobulines (geassocieerd met lymfo-proliferatieve ziekten, kliniek: hyperviscositeit, vaatafsluiting)

2. Monoclonale immunoglobulines (geassocieerd met lymfo-proliferatieve ziekten en infecties (vooral HCV), kliniek: immuuncomplex-vasculitis)

3. Polyclonale immunoglobulines (geassocieerd met o.a. SLE, RA, infecties zoals HCV, HBV en CMV, kliniek: immuuncomplex-vasculitis)

Symptomen die kunnen voorkomen bij de “essential mixed cryoglobulinemie” zijn palpabele purpura, artralgieën, malaise, nefritis en perifere neuropathie. Verder worden nog wel eens leverfunctiestoornissen gezien en is de reumafactor in de meerderheid positief.

43-85% van deze gevallen is gerelateerd aan het hepatitis C virus. Van de mensen met chronische hepatitis C heeft 40-54% cryoglobulinemie (waarvan de meerderheid type II, de rest type III). Predisponerende factoren hiervoor zijn: vrouwelijk geslacht, alcohol, veel fibrose, genotype 2 en 3 van het virus.

Belangrijk is dat niet bij iedereen met cryoglobulinemi vasculitis optreedt. Dit treedt slechts op bij 2.5% van de patiënten,

Subacute bacteriële endocarditis

Dit kan een beeld veroorzaken wat sterk lijkt op een systemische vasculitis. Het is daarom belangrijk om naar het hart te luisteren om zo een nieuwe souffle of veranderde souffle te ontdekken. Op een echo zijn vegetaties te zien op bijvoorbeeld de aortaklep. Een bloedkweek kan de verwekker aantonen. Dit is belangrijk voor de behandeling, want een endocarditis wordt met antibiotica behandeld in tegenstelling tot de systemische vasculitiden.

Specifieke huidmanifestaties bij een subacute bacteriële endocarditis zijn:

1. 1. Perifere splinterbloedinkjes (bijvoorbeeld op de nagels)

   2. Conjunctivale petechiën (door emboliën)

   3. Hemorrhagische Janeway lesions op de voetzolen (rood, niet pijnlijk)

   4. Osler nodes op de handen (pijnlijke, subcutane noduli)

Therapie vasculitis

• Cutane leukocytoclastische vasculitis: geen therapie

• Henoch-Schönlein purpura: geen therapie, soms prednison (bij glomerulonefritis)

• Microscopische polyangiitis, Wegener en Churg-Strauss: prednison + cyclofosfamide

• Polyarteriitis nodosa: prednison evt. met cyclofosfamide

• Arteriitis temporalis, Takayasu (reuscelarteriitis): prednison

Ziekte van Behçet

Dit is een buitenbeentje binnen de vasculitiden. Het is een vasculopathie die alle kalibers en typen vaten kan aantasten. Het komt vooral voor in het verre oosten (Japan, China) en aan de oostelijke Middellandse Zee (Turkije, Iran). Je ziet het met name bij jongvolwassenen (25-30). De oorzaak is onbekend. Er is een sterke associatie met HLA-B51, maar minder dan 5% komt familiair voor.

De volgende organen kunnen aangedaan zijn:

7. Mucocutaan (mondulcera altijd aanwezig, afteus, recidiverend, pijnlijk; verder ulceraties, pseudofolliculitis, erythema nodosum, daarnaast ook genitale ulcera)

8. Ogen (uveïtis, retinale vasculitis; meestal jaren na mucocutane verschijnselen; in Japan is Behçet de meest voorkomende oorzaak van blindheid)

9. Darmen (ulceraties kunnen voorkomen in de gehele tractus digestivus en tot perforaties leiden)

10. Gewrichten (vluchtige symmetrische oligoartritis)

11. Vaten (arteriële en veneuse trombose, aneurysmavorming en ruptuur in onder andere de aorta en longen)

12. CZS (aseptische meningitis, beroerte)

In de omgeving van het orgaan zijn vasculitis-achtige laesies met neutrofielen te zien. Er is een vasculitis van de vasae vasorum van de grote vaten. De neutrofielen zijn heel prominent. Door hypercoagulabiliteit worden de EC en bloedplaatjes geactiveerd en vindt er minder fibrinolyse plaats. Door hyperactieve granulocyten stijgen de superoxide-productie, productie van lysosomale enzymen en chemotaxie. Er is een expansie van autoreactieve B- en T-cellen die past bij peptides van HSP 60.

Diagnostiek bestaat uit de pathergietest. Er ontstaat een pathologische reactie op een kleine verwonding. Er wordt met een naald een klein prikje in de huid gegeven. Als dit na 48 uur geïndureerd en rood is, is de test positief. Het kan ook een pseudofolliculitis geven. De test is niet bij alle patiënten positief, vooral niet bij mensen die niet uit endemisch gebied komen.

De behandeling bestaat uit lokale corticosteroïden, colchicine (remt neutrofielen) of thalidomide (niet bij zwangerschap). Bij ernstige vormen of als het niet lokaal behandelbaar is geef je orale steroïden, azathioprine of cyclofosfamide.

College 21: SLE

SLE staat voor systemische lupus erythematosus, het is een systemische inflammatoire autoimmuunziekte welke een sterke voorkeur heeft voor vrouwen (man:vrouw verhouding is 1:9). De ziekte heeft zijn debuut meestal in de geslachtsrijpe leeftijd. Het kan vrijwel ieder orgaan aantasten, het is daarom een zeer een heterogeen ziektebeeld. Het beloop bestaat uit remissies en exacerbaties. De geschatte prevalentie is 30-70 per 100.000 personen ouder dan 18. Vele autoantistoffen (vooral gericht op elementen in de celkern) spelen een rol. Vooral anti-ds-DNA antistoffen zijn typisch voor SLE. Er ontstaan immuuncomplexen.

Pathogenese

LE-cell phenomenon was een van de eerste aanwijzingen voor de pathogenese van SLE. In het beenmerg van patiënten werd een afwijkend beeld gezien met monocyten en neutrofielen en apoptotisch debris. Wanneer bij het beenmerg van gezonde personen het serum van de SLE patiënt werd gevoegd, werd eenzelfde beeld verkregen. Er was dus een component in het serum van de SLE patiënten aanwezig, dat ziekmakend was.

Vermoedelijk is de trigger apoptose (vaak veroorzaakt door zonlicht). Door apoptose komen celdelen vrij. Normaal worden deze snel opgeruimd, maar bij SLE blijven deze bestandelen langdurig aanwezig. Hierdoor zijn er antigenen beschikbaar, die normaal gesproken veilig in de cel zitten. Deze antigenen worden door dendritische cellen opgenomen en gepresenteerd als gevaarlijk. De dendritische cellen produceren veel IL-12 waardoor T-cellen worden aangetrokken. Auto-reactieve T-cellen kunnen hierop reageren. Deze kunnen op hun beurt weer auto-reactieve B-cellen activeren. Er zullen vervolgens auto-antistoffen (IgG) worden gevormd. Bij SLE raakt dus zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem ontregeld.

Mogelijk spelen ook de neutrofielen een belangrijke rol in het ontstaan van SLE. De dendritische cellen produceren IFN-α. Dit stofje stimuleert de neutrofiele granulocyten tot het uitstoten van netvormig dubbelstrengs DNA (netosis). Dit DNA vormt samen met het IgG complexen die vervolgens neerslaan en de verschijnselen veroorzaken.

SLE zorgt dus voor een soort type III allergische reactie. Hierbij worden immuuncomplexen gevormd welke niet kunnen binden aan complement. Hierdoor worden de complexen niet opgeruimd en blijven de in de circulatie. De complexen komen vast te zitten in capillairen in organen.

Diagnose

• Kliniek

Huid, mucosa, gewrichten, pleura/pericard, nier en centraal zenuwstelsel kunnen aangedaan zijn.

• Lab

Haemotologie (trombopenie/anemie, leukocytopenie) en immunologische tests (ANA, ENA)

De diagnose SLE wordt gesteld door het aantonen van ANA met indirecte immuunfluorescentie. Bij deze methode wordt er bij donorcellen serum van de patiënt gedaan. Als er ANA aanwezig zijn, zullen deze binden aan de kernbestanddelen. Vervolgens worden er gelabelde antilichamen tegen de ANA toegevoegd. Vervolgens wordt het preparaat onder de fluorescentie microscoop bekeken. Wanneer er ANA aanwezig was kunnen er verschillende patronen van aankleuring worden gezien.

Heel veel mensen hebben ANA’s (5-10%), maar niet iedereen die deze heeft, heeft ook SLE. Je moet deze test dus alleen doen bij een typische kliniek ter bevestiging. De sensitiviteit van ANA voor SLE is hoog, maar de specificiteit is laag.

Wanneer iemand ANA positief is, doe je aanvullende testen op de specificiteit te bepalen. Je bepaalt hiermee welke antigenen worden herkent. Voor SLE ben je geïnteresseerd naar antigenen tegen kernbestanddelen(dsDNA, Sm, RNP, etc.). Dit onderzoek je met ELISA. De specificiteit van dsDNA is echter wel hoog voor SLE. Bovendien stijgt anti-dsDNA voor een exacerbatie, dit kan dus gebruikt worden als middel voor de follow up.

ACR criteria voor de classificatie van SLE, bij minstens 4 van de 11 criteria is er sprake van SLE

1. vlindervorminge huiduitslag (huiduitslag in het gezicht, maar de nasolabiaal plooi blijft vrij)

2. discoide huiduitslag

3. zonlichtovergevoeligheid

4. orale ulcera

5. artritis in 2 of meer perifere gewrichten

6. serositis (pleuritis/pericarditis)

7. nefritis

8. neurologische afwijkingen (epilepsie, psychose)

9. hematologische afwijkingen (anemie, leukopenie, lymfopenie en trombopenie)

10. afwijkende immuunserologie (anti-dsDNA, anti-Sm, anti-fosfolipiden antistoffen)

11. anti nucleaire antistoffen (ANA)

Constitutionele klachten zijn moeheid, futloos, koorts en gewichtsverlies. Bijna alle patiënten hebben last van artralgie. Soms komt ook het fenomeen van Raynaud voor.

Huidafwijkingen

Er zijn verschillende vormen van huiduitslag:

• Acuut - vlindervorminge rash en fotosensitief exantheem
  In 30-60% van de gevallen is sprake van vlindervorminge rash. Dit is de meest karakteristieke huidafwijking. Er is sprake van vaak verheven erytheem. Vaak uitslag op voorhoofd en kin, de nasolabiale plooien blijven gespaard.

• Subacute cutane LE (SCLE)
  Bij 7-27% van alle SLE patiënten. Verspreide erupties op aan de zon blootgestelde huidgebieden. Het is papulo-squameus of annulair. Genezing is bij beide bovenstaande beelden zonder littekens.

• Chronische discoide LE (CDLE)
  15-30% van de SLE patiënten. Voorkeurslokaties zijn gelaat, behaarde hoofdhuid, achter de oren, oorschelpen, gehoorgang en nek. Het gaat om plaques met schilfering, centraal atrofie. Lokale alopecia op behaarde hoofdhuid. Het geneest met littekens.

• Vasculitis
  Purpura, niet wegdrukbaar, maar ook gangreen en pijnlijke noduli.

Typisch zijn ook mondulceraties, meest kenmerkend op het palatum. Soms ook op het wangslijmvlies en op de tong. Dit is meestal niet pijnlijk.

Gewrichtsklachten

Artralgie (gewrichtspijn) en milde artritis zijn de meest voorkomende klachten bij presentatie. De klachten zijn vaak vluchtig en symmetrisch. Polsen, MCP en PIP zijn het meest aangedaan. Vaak is er sprake van ochtendstijfheid. De artritis is niet destructief. Soms wel sprake van deformatie: een Jaccoud artropathie (ulnaire deviatie).

SLE nefritis

SLE nefritis wordt gekenmerkt door hypertensie, oedeem en nefrotisch syndroom. Wanneer een patient overlijdt aan SLE is dit typisch door complicaties aan nier, long of CZS.

Bij lab wordt er gekeken naar creatinine en albumine. Ook wordt de urine onderzocht op aanwezigheid van eiwit en wordt er gekeken naar cellen in de urine (dysmorfe ery’s en leukocytencilinders).

De nefritis wordt ingedeeld in klassen (1-6), op basis hiervan wordt de therapie bepaald. Bij klasse 1 en 2 is hoeft er nog niet behandeld te worden met immunosuppresiva de patiënten moeten goed in de gaten gehouden worden. De hoge bloeddruk kan gecorrigeerd worden met een ACE-remmer. Bij klasse 3 of 4 moeten de patiënten wel behandeld worden. De behandeling bestaat uit steroïden en immunosuppresiva (cyclofosfamide of MMF).

Neuropsychiatrische beelden bij SLE

Dit kan bijna alles zijn:

• Diffuse cerebrale disfunctie (cerebritis) (psychose, angstsyndromen, stemmingsstoornissen, cognitieve stoornissen, affectieve stoornissen, bewustzijnsstoornissen, coma)

• Focale cerebrale disfunctie (epilepsie, ischemisch CVA)

• Neuropathie (hersenzenuwen, perifeer (sensibel, motorisch, gemengs of mononeuritis multiplex), acute demyeliniserende polyradiculoneuropathie (Guillain-Barré))

• Overig (myelitis transversa, chorea, aseptische meningitis)

Bloedbeeld

In het bloed kunnen een anemie, leukopenie en trombopenie te zien zijn. Verder is het BSE vaak hoog en het CRP vaak laag. BSE en CRP zijn echter slechte parameters om te relateren aan de ziekteactiviteit. Het zegt dus niks over het wel of niet hebben van actieve ziekte. De anemie kan een Coombs positieve hemolytische anemie zijn of een anemie door een chronische ziekte.

Pulmonale complicaties

• Pleuritis

• Pleurodynie

• Pneumonitis

• Longbloeding

• Longembolie

• Pulmonale hypertensie

Cardiovasculaire complicaties

• Pericarditis

• Hartklepafwijkingen

• Myocarditis

• Atherosclerose

• Libman Sacks endocarditis

Therapie

Therapie bij algemene SLE (huid, gewrichten, serositis en haematologie) bestaat uit

• Vermijden van de zon, UV-blokkers

• Lokale therapie

• NSAID’s

• Plaquenil (= hydrochloroquinine, een oud malariamiddel)

• Prednison

• Azathioprine

• Methotrexaat

Wanneer er complicaties aan het zenuwstelsel of de nieren zijn, wordt er anders behandeld.

• Inductie

Hoge dosis prednison, cyclofosfamide iv of mycofenolaatmofetil (cellcept)

• Onderhoud

Prednison, mycofenolaatmofetil en azathioprine

• Overig

Antihypertensiva, anti-proteinurische therapie (ACE-remmer, diuretica)

• Biologicals

Bijvoorbeeld belimumab, dit zijn vrij nieuwe middelen.

In de jaren 50 was de 5 jaars overleving van SLE 50%. In de jaren 90 was dit gestegen naar 82-95%. Vroeger waren de problemen ziekteactiviteit, infecties en anti phospholipiden syndroom (APS). Nu ontstaan problemen door het langdurig gebruik van immuunsuppressieva. Hierdoor ontstaan B-cell lymfomen, arteriosclerose en botnecrosen.

APS is een stollingsneiging veroorzaakt door het voorkomen van auto-antistoffen tegen fosfolipiden. Het kan primair vookomen, maar ook in het kader van SLE. Patiënten hebben vaak meerdere meerdere keren trombose is verschillende vaten (groot, klein, arterieel en/of veneus). Er zijn verschillende antistoffen die hiermee geassocieerd zijn: lupus anticoagulant, anticardiolipine antistoffen en anti-bèta2-glycoprotein1. Deze antistoffen dienen herhaald te worden gemeten met een tussenpoos van 12 weken. Je kun deze meten in het bloed.

Bij SLE geeft APS met name problemen tijdens de zwangerschap. Er moet aan APS gedacht worden bij drie of meer onverklaarde miskramen of 1 of meer onverklaarde foetale dood van een morfologisch normaal kind. Daarnaast ook bij 1 of meer premature geboorden wegens ernstige pre-eclampsie of placenta insufficiëntie.

Werkgroep 6

Sarcoïdose

1. De meest waarschijnlijke diagnose is het syndroom van Löfgren, Dit is de acute vorm van sarcoïdose. Geen typische casus. In de meeste gevallen komt dit voor bij vrouwen. Daarnaast wordt niet de gehele trias van symptomen duidelijk beschreven.

2. De trias van symptomen die hierbij hoort:

• Erythema nodosum: rode, pijnlijke bulten, vaak op de strekzijde van de onderbenen.

• Acute (peri-)artritis van enkels en knieën.

• Bilaterale hilusklierzwelling.

3. Het syndroom van Löfgren is in principe self-limiting. Het erythema nodosum verdwijnt normaal gesproken in een paar maanden. De gewrichtsklachten kunnen echter nog lang aanhouden. De behandeling hiervoor is symptomatisch. Dit bestaat uit NSAID’s en/of analgetica. Indicaties voor behandeling met corticosteroïden (prednison) zijn ernstige oog-, long-, hart-, lever- of neurologische afwijkingen.

4a. Ruim 80% van de patiënten met de acute vorm van sarcoïdose komt binnen 2 jaar in remissie. De prognose is dus gunstig.

4b. De chronische vorm van sarcoïdose heeft een langzamer, geleidelijker begin en de symptomen zijn minder hevig, maar houden langer aan. Er zijn periodes met opvlammingen en periodes waarin het wat beter gaat. 75% van de patiënten reageert goed op therapie. 1-5% overlijdt hier uiteindelijk aan.

5. Sarcoïdose komt bij alle rassen voor (globaal 10-20 per 100.000), maar vaker bij het negroïde ras (40 per 100.000). Ook bij Noord-Europeanen wordt het vaker gezien. De prognose voor het negroïde ras is ook slechter, bij Noord-Europeanen is dit niet het geval. Het syndroom van Löfgren zou vaker bij vrouwen voorkomen en de chronische vorm vaker bij mannen. 90% van de patiënten is tussen de 10 en 40 jaar oud. Bij patiënten ouder dan 40 is de prognose slechter.

6. Bijna alle orgaansystemen kunnen worden aangedaan door sarcoïdose, maar voornamelijk de longen, ogen en huid doen vaak mee:

• Longen: niet-verkazende granulomen, fibrose, intrapulmonale noduli, endobronchiale afwijkingen enz.

• Huid: erythema nodosum, subacute maculopapulaire laesies, wasachtige nodulaire laesies enz.

• Ogen: uveïtis anterior (=iridocyclitis, ontsteking van iris en corpus ciliare, presentatie met acuut rood pijnlijk oog), uveïtis posterior (chorioretinitis, presentatie met visusverlies), keratoconjunctivitis enz.

• Gewrichten: peri-artritis van enkels en/of voeten (soms andere gewrichten, axiale skelet blijft gespaard) enz.

• Reticulo-endotheliaalsysteem: lymfadenopathie, levergranulomen, hepato- en splenomegalie.

• Andere organen: spieren, hart, zenuwstelsel enz.

Daarnaast ontstaat er ook hypercalciemie en hypercalciurie, waardoor risico op nierstenen. Er is een associatie met syndroom van Sjögren.

7. Behandeling met glucocorticoïden is geïndiceerd bij patiënten met hinderlijke symptomen, uitgebreide afwijkingen op de röntgenfoto en significante afname van de longfunctie. Ook bij andere ernstige afwijkingen van oog-, hart-, lever- of neurologische afwijkingen. Ook bij hypercalciëmie.

8. Niet-verkazende (zonder centrale necrose) granulomen zijn het meest kenmerkende verschijnsel in een biopt van een door sarcoïdose aangedaan orgaan.

Granulomen komen voor bij:

• Sarcoïdose

• TBA

• GPA (wegener)

• M. Crohn

Andere meer zeldzame ziekten met granulomen zijn: Ziekte van Whipple en primaire biliaire cirrhose

9. De granulomen produceren het ACE (angiotensineconverterend enzym). Een verhoogde ACE-spiegel komt bij ongeveer 60% van de patiënten met sarcoïdose voor. Het kan je diagnose dus ondersteunen, maar een normale spiegel sluit de diagnose niet uit. De ACE-spiegel kan wel gebruikt worden om het effect van de therapie en eventuele remissie te monitoren. ACE kan verhoogd zijn bij veel andere aandoeningen (zoals hyperthyreoïdie, non-Hodgkinlymfoom, TBC, andere longziekten enz.). Bij gezonde mensen is de hoeveelheid ACE in het bloed ongeveer 12-86 U/l.

Artritis psoriatica

1. De meest waarschijnlijke diagnose is artritis psoriatica. Deze aandoening veroorzaakt een combinatie van huidproblemen en gewrichtsklachten. Bij deze vorm kan de artritis in veel gewrichten zitten: rug, MCP, MTP, PIP- én DIP-gewrichten van handen en voeten. Kenmerkend zijn de worstenvingers en tenen (dactilitis).

2. Bij het lichamelijk onderzoek moet goed gekeken worden naar:

• De huid: uitslag op de behaarde hoofdhuid, ellebogen (strekzijde), knieën (strekzijde), rond de navel en in de bilspleet, eventueel met het kaarsvetfenomeen.

• De nagels: putjesnagels, olievlekfenomeen, subunguale hyperkeratose, onycholysis.

• De tenen en vingers: deze kunnen worstvormig verdikt zijn bij artritis psoriatica (dactylitis).

3. De behandeling is afhankelijk van de klachten. Bij milde klachten in niet meer dan 4 gewrichten wordt er behandeld met een NSAID. Bij ernstigere klachten wordt er bij voorkeur behandeld met methotrexaat. Dit kan zowel oraal als intramusculair, subcutaan of intraveneus gegeven worden. Vaak wordt begonnen met orale toediening, waarbij de dosering (7,5 mg 1 x per week) geleidelijk verhoogd wordt tot niet meer dan 25 mg per week, tot er een optimale klinische respons is. Als de patiënt orale toediening niet verdraagt, kan gekozen worden voor subcutane toediening.

4a. De belangrijkste klachten die patiënten melden bij het gebruik van methotrexaat zijn: misselijkheid, anorexie, dyspepsie, stomatitis (zeldzaam), diarree en griepachtige verschijnselen (vaak, dag na inname). Ook kan een interstitiële alveolitis of pneumonitis ontstaan met klachten als een droge, niet-productieve hoest met benauwdheid en koorts. Beenmergdepressie kan voorkomen, maar is zeldzaam.

4b.In het lab kunnen bij gebruik van methotrexaat afwijkingen gevonden worden als verhoging van de transaminasen (ASAT en ALAT, door hepatotoxiciteit), leukocytopenie, anemie en trombocytopenie (door beenmergdepressie). Dit moet dus worden gemonitord.

4c. De concentratie van niet-eiwitgebonden methotrexaat kan worden verhoogd door stoffen die methotrexaat uit zijn plasma-eiwitbinding kunnen verdringen, zoals salicylaten en andere prostaglandinesynthetaseremmers, sulfonamiden, cotrimoxazol, fenytoïne, orale anticonceptiva, tetracyclinen en chlooramfenicol. Combinatie met een prostaglandinesynthetaseremmer kan door verminderde uitscheiding via de urine, de plasmaspiegel van methotrexaat verhogen; Daarnaast moet het niet gelijktijdig worden gebruikt met andere potentieel hepatotoxische middelen zoals leflunomide, azathioprine en sulfasalazine.

De belangrijkste contra-indicaties voor het geven van methotrexaat zijn het gelijktijdig gebruik van cotrimoxazol en/of trimethoprim. Deze middelen zijn net als methotrexaat een foliumzuurantagonist en gelijktijdig gebruik van deze middelen met methotrexaat kan door een soort synergistisch effect tot nog meer beenmergdepressie leiden.

Met NSAID’s moet opgepast worden bij hogere doseringen (> 15 mg per week). Omdat deze via hetzelfde systeem in de lever verwerkt worden kan gelijktijdig gebruik tot hogere methotrexaat-spiegels leiden. Om dit te voorkomen kan aangeraden worden op de dag van de methotrexaattoediening geen NSAID’s te nemen.

Verder dienen ciclosporine en hepatoxische middelen (zoals azathioprine en sulfasalazine) vermeden te worden.

4d. Methotrexaat is een foliumzuurantagonist en remt daardoor de DNA-synthese en zo de celdeling. De bijwerkingen ontstaan dus vaak op plekken met sneldelende cellen zoals maag, darmen, huid, haar en bloed. Om de bijwerkingen wat tegen te gaan wordt er vaak ook foliumzuur voorgeschreven, behalve op de dag dat methotrexaat toegediend wordt..

Reumatoïde artritis

1. Differentiaal diagnose van poly-artritiden:

• Reumatoïde artritis (geeft een meestal symmetrische polyartritis. Er zijn met name klachten van de handen en voeten, maar alle gewrichten met synovium kunnen worden aangetast. Distale Dip doen niet mee. Uiteindelijk kan destructie van het gewricht ontstaan met deformiteiten en bewegingsbeperking, vrouw, langdurige ochtendstijfheid, nachtelijke pijn. Hetgeen dat tegen RA spreekt is dat het een vrij acuut beeld is.)

• Spondylatropathie

  • Artritis psoriatica (artritis zit in MCP, MTP, PIP- én DIP-gewrichten van handen en voeten, daarnaast is er sprake van huidafwijkingen)

  • In combinatie met M. crohn of collitis ulcerosa

  • Becheterew (klassiek rugklachten, vaak ook familiair voorkomen (HLAB27), vaker bij mannen)

• Systeemziekten

  • SLE (argumenten voor: er is sprake van een polyartitis en jonge vrouw. Echter geen manifestaties in andere organan: geen vlindervormige huiduitslag, geen orale ulcera, geen neurologische verschijnselen)

• Postvirale reactieve artritis bijvoorbeeld door parvo-virus (er is sprake van een acuut beeld. Ook zijn er huidafwijkingen.

• Hemochromatose (komt voor in combinatie met leverfunctiestoornissen. De voorkeuslokalisatie is de MCP. Het komt voor op oudere leeftijd (er is tijd nodig voor de stepeling) en meer bij mannen)

• Hypothyreoïdie (geeft poly-atralgie en niet zozeer artritisbeeld)

• Syndroom van Sjögren (meestal presentatie met vergoting van de gladula parotis, droge ogen en droge mond. De ziekte ontstaat door chronische lymfoïde infiltratie in exocriene organen, Het komt met name voor bij vrouwen van mildepare leeftijd.)

2. Om verder te differentieren tussen de verschillende aandoeningen let je bij het lichamelijk onderzoek onder andere op:

• Hijdafwijkingen

  • Virusinfectie: rash

  • SLE: vlindervormig exantheem

  • Psoriasis: schilferig exantheem op strekzijde

  • Hematochromatose: bruine verkleuring van de binnenkant van de handpalm

• Slijmvliesafwijkingen

• Bewegingsonderzoek van de aangedane gewrichten (bewegingsbeperking)

• Inspectie van de aangedane gewrichten (zwelling, deformiteiten, roodheid, etc.)

3. Reumafactoren zijn IgM-autoantistoffen die gericht zijn tegen het Fc-gedeelte van immunoglobulinen (meestal van IgG, maar kan in principe op elk immunoglobuline aangrijpen). De aanwezigheid en de hoeveelheid van reumafactor kan worden onderzocht met behulp van ELISA. Ongeveer 5% van de gezonde bevolking heeft reumafactor. Diagnostiek naar de reumafactor heeft dus alleen zin als je een sterke verdenking op reumatoïde artritis hebt.

4. Verder kan reumafactor ook nog positief zijn bij sommige patiënten met andere infectieziekten: TBC, EBV, parasitaire infecties, endocarditis maar ook bij chronische long en lever aandoeningen.

5. Lab: CRP, BSE (activiteit van de ziekte), TSH (hypothyreoïdie), ferritine, serum Fe, hematocriet (hemachromatose),

Beedlvorming: röntgenfoto’s (bij reumatoïde artritis in een vroeg stadium zullen waarschijnlijk nog geen afwijkingen zichbaar zijn).

De test voor de aanwezigheid van anti-CCP (anti cyclisch gecitrullineerd peptide) heeft een veel hogere sensitiviteit en specificiteit. Gecitrullineerde eiwitten komen overal voor, maar voornamelijk in het synovium..

6. celecoxib is een selectie COX 2 remmer. COX remmers zijn prostglandine synthase remmers. Normaal zet het COX enzym arachidonzuur om in prostaglandines. Door een COX remmer wordt dit voorkomen. Niet selectieve COX remmers remmen zowel het COX-1 als het COX-2 enzym. Het COX-1 enzym is van belang voor de bescherming van de maag, maar het speelt ook bijvoorbeeld een rol bij trombocytenaggregatie en de bloedvoorziening van de nier. In de therapeutische doseringen remmen selectief COX-2 remmers alleen het enzym COX-2, en niet het enzym COX-1 (maag, trombocyten) dat door de normale NSAID’s ook wordt geremd. COX-2 remmers hebben dus minder gastro-intestinale bijwerkingen.

Bijwerkingen van NSAIDs zijn dus maagklachten, bloedingsneiging, verminderde perfusie nier waardoor nierfunctiestoornis (aanvoerende vat constrictie). Daarnaast ook allergieën.

Indicaties voor een selectieve COX-2 remmer zijn: leeftijd boven de 60 jaar, gebruik antistolling, maagbloeding/ulcus in de voorgeschiedenis. Het wordt vooral bij reumatologie voorgeschreven omdat er dan vaak sprake is van een langdurige behandeling.

Contra-indicaties voor COX-2 remmers zijn congestief hartfalen, ischemische hartziekte en cerebrovasculair lijden.

COX-2-remmers geven wel meer risico op cardiovasculaire problemen (hartinfarcten) en nierfunctiestoornissen (dit is ook zo bij gewone NSAID’s).

7. De pathofysiologie van reumatoïde artritis is nog niet geheel opgehelderd.

Er is in ieder geval een ontsteking van het synoviale weefsel in de gewrichten met infiltratie van onder andere macrofagen, lymfocyten en plasmacellen die auto-antilichamen (waaronder reumafactoren) produceren. Verder is er een toename van het aantal fibroblastachtige synoviocyten. Het ontstoken weefsel kan lokaal ingroeien bij de overgang van kraakbeen naar bot (pannus), waardoor lokale schade aan kraakbeen en bot ontstaat. Ook is er sprake van een osteoblast/osteoclast disbalans. Het is een Th-1-gemedieerde reactie, dus pro-inflammatoir.

Reumatoïde artritis is een immuungemedieerde ziekte, maar de precieze oorzaak is nog niet gevonden. Mogelijk leiden immuuncomplexen tot activatie van het complementsysteem waarbij chemotactische factoren vrijkomen die zorgen dat granulocyten naar het synovium komen, waarna de ontstekingsreactie verder wordt geactiveerd.

CD4+ cellen produceren cytokinen (TNF-α, IFN-γ). Deze activeren macrofagen, waardoor deze pro-inflammatoire cytokinen gaan produceren (IL-1, IL-6, TNF-α). Deze trekken andere cellen aan, zoals B-cellen, die dan auto-antistoffen gaan produceren. Behalve pro-inflammatoire cytokinen maken de macrofagen ook toxische stoffen als metallo-proteïnase. Door inflammatoire stoffen ontstaat ook synoviumhyperplasie.

Pro-inflammatoire cytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α) en een Th1-respons lijken te zorgen voor het onderhouden van de synovitis en geven aanleiding tot gewrichtsdestructie.

Ontstekingsremmende cytokinen als IL-4 en IL-10 en een Th2-respons zouden juist voor minder ernstige reumatoïde artritis zorgen. Mogelijk speelt dus een disbalans tussen Th1-respons en Th2-respons een rol bij deze ziekte.

Andere factoren die genoemd worden die mogelijk bijdragen aan de ziekte zijn: roken (meer gecitrullineerde eiwitten) en vrouwelijk geslacht (invloed van oestrogenen).

8. Niet-medicamenteuze behandelingen voor reumatoïde artritis zijn:

• Educatie (heel erg belangrijk, zowel door arts als reumaverpleegkundige)

• Fysiotherapie

• Ergotherapie

• Lokale koeling

• Orthesen

• Psychologische begeleiding

• Stoppen met roken

9. De medicamenteuze behandelingsopties zijn:

• 1e lijn: NSAID’s (alleen symptomatisch)

• 2e lijn: DMARD’s: Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (veranderen het ziekteproces): eerste keuze is methotrexaat

Voorbeelden van DMARD’s zijn methotrexaat, plaquenil, sulfasalazine. Het is belangrijk om de reumatoïde artritis al vroeg agressief te behandelen om zoveel mogelijk gewrichtsschade te voorkomen. Er worden ook wel combinaties van DMARD’s gegeven als methotrexaat alleen niet voldoende helpt.

10. Vaak wordt methotrexaat gegeven, eerst 7,5 mg/week. Dat wordt opgehoogd met 2,5 mg/week tot een optimale klinische respons is bereikt (tot maximaal 25 mg/week).

Van methotrexaat wordt na ongeveer 4-8 weken verbetering van de klinische verschijnselen verwacht, de optimale respons is er binnen 2-3 maanden. Om deze reden begin je vaak direct met prednison om de klachten op korte termijn te verminderen. Dit bouw je daarna af.

11. Op een röntgenfoto van een door reumatoïde artritis aangetast gewricht kunnen de volgende kenmerken gezien worden (maar deze hoeven, zeker in de beginfase, nog niet aanwezig te zijn):

• Peri-articulaire ontkalking

• Gewrichtsspleetversmalling (door kraakbeenverlies)

• Erosieve afwijkingen aan het bot

• Standsafwijkingen

• Luxaties

De afwijkingen zijn meestal het eerst te zien aan de kleine gewrichten van handen en voeten, waarbij het vaak in de voeten eerder meer uitgesproken is door mechanische factoren.

12. Met name erosieve afwijkingen aan het bot. Daarnaast ook gewrichtspleet versmalling, standsafwijking en peri-articulaire ontkalking.

13. Belangrijk bijwerkingen van glucocorticoïden zijn: Glucose interolerantie waardoor diabetes mellitus, osteoporose, cataract, hypertensie, slapeloosheid, hoofdpijn, cushinoïd uiterlijk, vatbaarheid voor infecties, maagulceraties en bloedingen.

14. Een biological is een kunstmatig antilichaam die aangrijpt op een bepaalde receptor of eiwit. Het zijn de geneesmiddelen die eindigen op -mab, en –min. Het zijn monoklonale antilichamen. Deze werden vroeger uit diermateriaal gemaakt. Nu worden zij vaak synthetisch geproduceerd. Deze stoffen zijn in staat langdurig de receptor of het eiwit te binden.

Voorbeelden van bij reumatoïde artritis toegepaste biologicals zijn:

• Anti-TNF-α (infliximab  antilichaam tegen TNF-α of etanercept  bindt aan TNF-α-receptor) Deze zijn van belang bij atritis.

• IL-1 receptorantagonisten (anakinra)

• IL-6 receptorantagonisten (tocilizumab)

• B-cel-blokkeerders (rituximab - blokkeert CD20)

• T-cel-blokkeerders (abatacept - anti-CTLA4)

De biologicals lijken een beter effect te hebben dan de conventionele DMARD’s. Ze hebben wel wat nadelen zoals een verhoogde infectiegevoeligheid, hogere kosten, kans op een TBC- of hepatitis B-opvlamming. Altijd thoraxfoto en mantouxtest/IGRA voor TBC en Hep B serologie (HbsAG positieve mensen = chronische hep B).

De toediening is intramusculair of intraveneus; het kan niet oraal omdat het dan in de maag wordt afgebroken.

15. Patiënten met reumatoïde artritis zijn gevoeliger voor infecties vanwege verschillende redenen:

• De behandeling met medicijnen als methotrexaat, corticosteroïden en biologicals.

• Door de afwijkende stand van gewrichten ontstaan er drukplekken en wondjes die kunnen gaan infecteren zich hematogeen kunnen verspreiden naar andere gewrichten.

• Door gewrichtsschade kunnen de gewrichten eerder bacterieel geïnfecteerd raken.

16. De griepprik wordt aangeraden bij het gebruik van methotrexaat en biologicals, maar de patiënten mogen geen levende vaccins krijgen.

17, Methotrexaat is teratogeen en kan tot abortus en/of congenitale afwijkingen van de foetus leiden. Het is vooral teratogeen tijdens het eerste trimester en verder vindt er ook overgang van het middel in de moedermelk plaats.

Anticonceptie moet sterk aanbevolen worden. Als een vrouw zwanger wil worden moet zij 3 maanden voor de conceptie stoppen met methotrexaat. Ook mannen moeten voor de conceptie eerst 3 tot 6 maanden gestopt zijn met methotrexaat.

Andere medicamenten die wel tijdens de zwangerschap gebruikt kunnen worden zijn sulfasalazine, imuran (azathioprine) of plaquenil (hydroxychloroquine). Een man die een kind wil verwekken mag ook geen sulfasalazine gebruiken.

Zelfstudie

Zelfstudie 9

Vasculitiden

Vasculitis is een ontsteking van bloedvaten waarbij vaak destructie en afsluiting van die vaten optreedt. Het is een verzamelnaam voor een zeer heterogene groep van aandoeningen. Symptomen kunnen veroorzaakt worden door de ontstekingsreactie (koorts, malaise, gewichtsverlies) of door de vaatafsluiting (darmperforatie door ischemie). Verder zijn de symptomen sterk afhankelijk van in welke vaten het optreedt.

De vasculitiden kunnen worden ingedeeld in primaire (idiopathische), secundaire en ‘look-alike’ vasculitiden.

Primaire vasculitiden zijn door de Chapel Hill Consensus Conference verder onderverdeeld in vasculitis van de grote vaten (reuscelarteriitis/arteriitis temporalis, ziekte van Takayasu), vasculitis van de middelgrote vaten (polyarteriitis nodosa, ziekte van Kawasaki) en vasculitis van de kleinere vaten (ziekte van Wegener, ziekte van Churg-Strauss, microscopische polyangiitis, ziekte van Henoch-Schönlein, essentiële cryoglobulinemische vasculitis en cutane leukocytoclastische vasculitis). Verder zijn er classificatiecriteria voor de verschillende vasculitiden opgesteld door de American College of Rheumatology (ACR). De indelingen kennen hun beperkingen: er is vaak overlap tussen ziektebeelden.

Secundaire vasculitiden zijn vaak immuuncomplexziekten. Hierbij kunnen microbiële, niet-microbiële of auto-antigenen een rol spelen. Behalve immuuncomplexen kan ook directe invasie van de vaatwand door micro-organismen een vasculitis geven.

‘Look-alike’ vasculitiden zijn ziektebeelden die zich presenteren als vasculitis, maar het niet zijn, zoals cholesterolembolieën en het antifosfolipidensyndroom.

Ziektebeelden

Arteriitis temporalis

Dit is een van de meest voorkomende vasculitiden. De incidentie is niet geheel bekend (76,6/100.000 personen boven de 50 volgens een onderzoek, 10-27/100.000 volgens een andere). Het komt vooral voor bij ouderen en vaker in landen die liggen op een hogere breedtegraad ten noorden van de evenaar. Het begint geleidelijk en meestal tussen het 60e en 80e levensjaar. Symptomen zijn hoofdpijn, claudicatie van de kaak, amaurosis fugax, polymyalgia rheumatica en constitutionele verschijnselen zoals koorts en malaise. Het ziektebeeld is vaak niet beperkt tot de a. temporalis. De behandeling bestaat uit prednis(ol)on 40-60 mg per dag. Bij visusdaling moet direct worden gestart met behandeling. De prednison wordt weer uitgeslopen op geleide van het CRP.

De levensverwachting daalt in principe niet bij arteriitis temporalis, maar er kan wel blindheid ontstaan. Doodsoorzaken zijn een myocardinfarct, CVA, aortadissectie en ruptuur van een aneurysma van de thoracale aorta,

Ziekte van Takayasu

Dit komt voor bij jongere mensen (10-30 jaar) en heeft in Europa een incidentie van 1-2 per miljoen personen. Het komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Het verloopt in twee fasen. De eerste fase bestaat uit constitutionele klachten en artralgieën/myalgieën. De tweede fase begint maanden tot jaren later en geeft klachten van verminderde bloeddoorstroming: syncope, fenomeen van Raynaud, angina pectoris en claudicatieklachten. Verder kan de polsdruk wegvallen (pulseless disease) en kunnen renovasculaire hypertensie, pulmonale hypertensie en/of aorta-insufficiëntie optreden. De behandeling bestaat uit prednis(ol)on, bij actieve ziekte (vastgesteld met CRP of beeldvorming) in dezelfde dosis als bij arteriitis temporalis. Bij sommige mensen zijn corticosteroïden niet genoeg, hierbij wordt methotrexaat ernaast gegeven. Verder wordt een lage dosis acetylsalicylzuur gegeven om trombose te voorkomen. Bij ernstige vaatmalformatie kan chirurgie nodig zijn.

De vijfjaars overleving is 83%. Hypertensie, myocardinfarct, CVA, ruptuur van een aneurysma, hartfalen en nierfalen verslechteren de prognose.

Polyarteriitis nodosa

Dit is tegenwoordig vrij zeldzaam. Het begint met vage klachten als malaise, anorexie en afvallen. Andere symptomen die kunnen voorkomen zijn koorts, artralgieën, myalgieën, ernstige spierzwakte (staat vaak op de voorgrond), buikpijn, asymmetrische polyneuropathie (mononeuritis multiplex) en hypertensie (bij 75%). Bij 50% zijn de huid, spieren, gewrichten, het perifere zenuwstelsel en de tractus digestivus betrokken, bij 33% ook het hart en het centrale zenuwstelsel. De longen doen niet mee.

De behandeling bestaat uit prednis(ol)on, 30-60 mg per dag. Bij betrokkenheid van meerdere viscerale organen wordt hier cyclofosfamide aan toegevoegd in een dosis van 2-3 mg/kg/dag.

Ziekte van Kawasaki

Dit komt voor bij 6,2/100.000 kinderen. Het komt vooral voor bij kinderen jonger dan 5 jaar. Het begint met hoge koorts die >5 dagen duurt. Binnen 2-3 dagen ontstaan conjunctivitis beiderzijds, roodheid van de orofarynx, roodheid, schilfering en fissuurvorming op de lippen en een aarbeientong. Hierna ontstaat roodheid en verharding van handpalmen en voetzolen. Dit geneest met vervelling. Bij 50% komt lymfadenopathie in de hals. Meestal is het self-limiting, maar als er sprake is van vasculitis in de coronairarteriën kan het gevaarlijk zijn: bij 20-25% van de kinderen ontstaat dilatatie en aneurysmavorming in de coronairen.

De behandeling bestaat uit één enkele dosis intraveneus immunoglobuline (2 g/kg). Dit heeft een gunstig effect op koorts en myocardontsteking en remt de ontwikkeling van aneurysmata van de coronairen. Zolang de patiënt koorts heeft wordt ook 80-100 mg/kg/dag aspirine voorgeschreven. Als de koorts over is wordt dit verminderd tot 5 mg/kg/dag voor 6-8 weken, om trombose tegen te gaan. Bij ernstige afwijkingen aan de coronairen moet soms een bypass worden aangelegd. De prognose is afhankelijk van afwijkingen aan de coronairen. Minder dan 1% sterft op korte termijn aan een myocardinfarct. Late complicaties als hartfalen komen meer voor.

Ziekte van Wegener (granulomatose met polyangiitis)

Dit komt regelmatig voor, vooral in noordelijke landen. Het komt meer voor bij mannen en vooral tussen de 50 en 55 jaar. De ziekte van Wegener geeft een trias van symptomen: glomerulonefritis, ontstekingsverschijnselen van de luchtwegen en symptomen van systeemvasculitis. In het begin staan klachten van de luchtwegen op de voorgrond, samen met constitutionele verschijnselen. Andere symptomen zijn artralgieën en/of artritis, (epi)scleritis, purpura, necrotiserende huidulcera en mononeuritis. Deze eerste fase duurt maanden tot jaren. In de tweede functie ontstaan een snel achteruitgaande nierfunctie, een snel progressieve dyspnoe met hemoptoë en/of symptomen van systeemvasculitis (necrose van vingertoppen). Indien onbehandeld leidt dit binnen een jaar tot de dood. De ziekte verloopt in remissies en exacerbaties.

De behandeling bestaat uit een combinatie van cyclofosfamide, 2-3 mg/kg/dag en prednis(ol)on, 1 mg/kg/dag. Tijdens het gebruik van cyclofosfamide wordt ook profylaxe gegeven tegen een Pneumocystis carinii pneumonie (cotrimoxazol 3x/week 960 mg) en tegen schimmelinfecties (fluconazol 50 mg/dag of amfotericine-B-zuigtabletten 4dd 10 mg en amfotericine-B-suspensie 4dd 5 ml). Bij gedialyseerde patiënten kan plasmaferese gedaan worden. Bij foudroyant verlopende beelden kunnen stootdoses methylprednisolon nodig zijn (1 g intraveneus gedurende 3 dagen).

Bij 80-90% treedt remissie op. Echter, bij 50% vlamt het binnen 5 jaar weer op en bij 80% binnen 10 jaar. Om deze reden wordt de immuunsuppressieve behandeling minimaal 1,5 jaar gecontinueerd met azathioprine, 2 mg/kg/dag. De vijfjaars overleving is 85%. Het sterftecijfer is 5 maal zo hoog als bij de gezonde populatie. Doodsoorzaken zijn infecties, nierfalen, cardiovasculaire aandoeningen en maligniteiten.

Ziekte van Churg-Strauss

Dit is een zeldzaam beeld. De vasculitis gaat gepaard met luchtwegklachten als astma en allergische rhinitis (neusobstructie t.g.v. neuspoliepen). Deze zijn al aanwezig voor de vasculitis (gemiddeld 8 jaar). Bij 50% komt ook een Löfflersyndroom (vluchtige infiltraten op de X-thorax) en diarree (eosinofiele gastro-enteritis) voor. Het vasculitis-stadium begint met koorts en afvallen met daarbij vaak huidafwijkingen, mononeuritis multiplex en cardiopathie. Bij 50% doen de nieren ook mee. De behandeling bestaat uit prednis(ol)on, 1 mg/kg/dag. Soms moet ook cyclofosfamide gegeven (bij falen van de behandeling en ernstige orgaanbetrokkenheid).

Microscopische polyangiitis

Dit is een vorm van polyarteriitis nodosa, maar dan in de kleine bloedvaten. Het komt vooral voor in zuidelijke landen. Het beeld lijkt op de ziekte van Wegener maar dan zonder de granulomen in de luchtwegen. MPA is, in tegenstelling tot PAN, sterk geassocieerd met ANCA (een merker-auto-antistof). Patiënten presenteren zich met een renopulmonaal syndroom: snel progressieve glomerulonefritis al dan niet in combinatie met een hemorragische alveolitis (dyspnoe en haemoptoë). Andere symptomen zijn constitutionele verschijnselen, (epi)scleritis, artralgieën, palpabele purpura en mononeuritis. De behandeling is hetzelfde als bij de ziekte van Wegener. Er treden bij MPA wel minder recidieven op.

Ziekte van Henoch-Schönlein

Dit komt vooral voor bij kinderen en adolescenten (137 per miljoen kinderen). Het verloopt in episoden geeft bij 80% een trias van symptomen: purpura (benen en billen), artritis (knieën en enkels) en krampende buikpijn met vaak invaginatie en bloed in de ontlasting. Bij 50% zijn de nieren betrokken (vaak mild; bij volwassenen erger), <5% ontwikkelt nierinsufficiëntie; 10-15% heeft in de beginfase hypertensie. Het gaat meestal na een paar weken over, maar kan recidiveren. Het is vaak self-limiting. Behandeling is dan symptomatisch, bijvoorbeeld niet-steroïde antiflogistica bij artritis. Bij ernstige buikklachten worden soms wel kort corticosteroïden gegeven. De prognose is niet anders dan die van de totale populatie. Betrokkenheid van de nieren beïnvloedt de prognose.

Essentiële cryoglobulinemische vasculitis

Hiervan is de pathofysiologie duidelijker dan van andere vasculitiden. Circulerende cryoglobulinen (monoklonaal IgM-klasse reumafactor en polyklonaal IgG) kunnen neerslaan in kleine bloedvaatjes in de vorm van immuuncomplexen en daar voor ontsteking zorgen. Het belangrijkste symptoom is purpura (vaak confluerend en leidend tot ulcera). Verder worden artralgie/artritis, neuropathie en glomerulonefritis (1/3) gezien. Het is vaak geassocieerd met een virale infectie (meestal hepatitis C). De behandeling bestaat dan uit interferon, 3-6 M eenheden, 3x/week subcutaan gedurende 6-12 maanden of langer in combinatie met ribavirine (mits de nierfunctie niet gestoord is). Bij ernstige orgaanbetrokkenheid worden ook kortdurend cortico-steroïden en plasmaferese gegeven. Als er geen virus bij betrokken is, bestaat de behandeling uit prednis(ol)on en cyclofosfamide.

Cutane leukocytoclastische vasculitis

Dit is een vasculitis van de kleine vaten die beperkt is tot de huid. Klinisch worden purpura gezien, soms confluerend en leidend tot ulceraties. De behandeling bestaat uit dapson 50-100 mg/dag, colchicine 0,6 mg 3dd of thalidomide 50-100 mg/dag. Bij ernstige vormen kunnen immuunsuppressiva gegeven worden. De prognose is goed. Let op: dapson kan hemolyse geven, thalidomide kan neuropathie geven.

Pathofysiologie

Bij secundaire vasculitiden spelen immuuncomplexen een belangrijke rol. Bij primaire vasculitiden meestal niet. De pathogenese hiervan is voor een groot deel nog niet duidelijk, met uitzondering van polyarteriitis nodosa en cryoglobulinemische vasculitis.

Een aantal ziektebeelden zijn geassocieerd met ANCA. Deze auto-antistoffen kunnen granulocyten activeren, mits deze eerst gepreactiveerd zijn door TNF-α (priming). Dit leidt tot expressie van bepaalde eiwitten op de membraan waar ANCA aan kan binden. Dit leidt uiteindelijk tot lysis van deze cellen. Deze reacties worden versterkt door de gelijktijdige aanwezigheid van een pro-inflammatoire prikkel. Exacerbaties van de ziekte van Wegener worden dan ook vaak voorafgegaan door een infectie. Het risico op exacerbaties wordt vergroot door dragerschap van S. aureus en verminderd door preventieve onderhoudsbehandeling met cotrimoxazol.

Diagnostiek

Histopathologisch onderzoek is verreweg het belangrijkst. Dit is echter niet altijd eenvoudig. Materiaal kan worden verkregen middels biopten van zichtbare laesies (purpura, slijmvlieslaesies) of organen die bij andere onderzoeken (beeldvorming, lab, functietest) afwijkend bleken. Een enkele keer wordt een blind biopt gedaan (meestal een huidspierfasciebiopt). Dit geeft echter vaak weinig informatie. Een uitzondering is het a. temporalisbiopt bij verdenking op arteriitis temporalis.

In twee gevallen is beeldvorming handiger. Bij de ziekte van Takayasu kun je met angiografie van de aortaboog de typische vernauwingen met soms aneurysmatische verwijdingen zien. Men spreekt dan van een ‘ontrolde’ aorta. Bij polyarteriitis nodosa kan met histopathologisch onderzoek soms geen diagnose gesteld worden; in dat geval wordt angiografie van de viscerale vaten en/of nierarteriën gedaan, waarbij microaneurysmata kunnen worden gezien. Deze zijn echter niet specifiek voor dit ziektebeeld.

Als eenmaal de diagnose vasculitis is gesteld, moet classificatie plaatsvinden: is het primair of secundair, en welk ziektebeeld dan precies? Voor de primaire vasculitiden kunnen de ACR-criteria worden gebruikt.

Bij primaire vasculitiden kan ook een ANCA-bepaling gedaan worden. Hierbij worden auto-antistoffen aangetoond die bij indirecte immunofluorescentie typisch aankleuren op met ethanol gefixeerde granulocyten (C-ANCA). C-ANCA zijn gericht tegen proteïnase 3. Bij systemische vasculitis komen ook P-ANCA voor, deze laten een perinucleaire aankleuring van de granulocyt zien. Ze zijn meestal gericht tegen myeloperoxidase en in enkele gevallen tegen elastase. Anti-Pr3 komt vooral voor bij de ziekte van Wegener; anti-MPO bij verschillende vormen van systemische vasculitis, maar vooral bij microscopische polyangiitis en de ziekte van Churg-Strauss. Beide antistoffen zijn specifiek voor primaire vasculitis. P-ANCA kan ook gericht zijn tegen andere antigenen, bijvoorbeeld bij reumatoïde artritis en inflammatoire darmziekten. De diagnostische betekenis is dus beperkt. Bij de ziekte van Wegener zie je bij een stijging van ANCA in het bloed vaak een exacerbatie.

Als de diagnose gesteld is, is het belangrijk de uitgebreidheid (betrokken orgaan-systemen) en activiteit van de ziekte te bepalen.

De behandeling is besproken bij de verschillende ziektebeelden.

Zelfstudie 10

• Hypersensitiviteitsreacties worden besproken in zelfstudie 7 (Week 2)

Systemische ziektebeelden met artritis

Hieronder wordt een aantal systemische ziektebeelden besproken waarbij artritis voorkomt.

Amyloïdose

Amyloïdose is een verzamelnaam voor aandoeningen waarbij een fibrillaire neerslag van laagmoleculaire delen van verschillende serumeiwitten plaatsvindt. Het is vrij zeldzaam. Het meest voorkomend is waarschijnlijk de primaire amyloïdose (AL). Dit is een monoklonale uitgroei van plasmacellen, waardoor productie van een monoklonaal immunoglobuline plaatsvindt in het serum of als lichte ketens in de urine. Secundaire amyloïdose (AA) komt voor als complicatie van chronische ontstekingsziekten, zowel auto-immuunziekten als infecties. De prevalentie hiervan daalt. Door nierfunctie-vervangende behandelingen is een nieuwe vorm ontstaan, waarbij β2-microglobuline, wat niet uit de spoelen is met hemodialyse, stapelt in het serum en neerslaat in de gewrichten. Erfelijke amyloïdose (Aβ) ontstaat door mutaties in genen die coderen voor circulerende eiwitten. Hierdoor slaan deze neer in de vorm van fibrillen met een β-pleated sheet conformatie. De prevalentie neemt toe, vooral bij Alzheimer.

Het klinisch beeld wordt sterk bepaald door de betrokken organen. Verder zijn het precursoreiwit en de hoeveelheid amyloïd van invloed. Bij primaire en secundaire amyloïdose (de meest voorkomende vormen) zijn voornamelijjk het hart, de nieren en de lever betrokken. Dit geeft symptomen als geleidingsstoornissen, coronair-insufficiëntie, hartfalen, proteïnurie, nefrotisch syndroom en hepatomegalie zonder splenomegalie. Dit laatste wordt bij meerdere vormen van amyloïdose gevonden. Gemengde neuropathie komt voor bij erfelijke en primaire amyloïdose. Dit kan diffuus of lokaal (carpale tunnel syndroom) zijn. Ook autonome neuropathie kan optreden (orthostatische hypotensie, disfunctie darm en blaas). Andere symptomen zijn (pseudo) hypertrofie van de spieren, macroglossie (AL), amyloïdartropathie (door neerslag van amyloïd in de gewrichten), bloedingsneiging (door binding van stollingsfactor X aan amyloïdfibrillen) en een wasachtige verdikking van de huid.

De diagnose wordt gesteld met behulp van een weefselbiopt, zowel van aangetaste als klinisch niet aangetaste organen. Onder de microscoop zijn amyloïdneerslagen zichtbaar als homogeen, amorf, hyalien materiaal. Er worden verschillende kleuringen gebruikt. Het beste is directe karakterisering van de eiwitten in amyloïdneerslagen met behulp van aminozuurvolgordebepaling, maar dit kan alleen in gespecialiseerde centra. Scintigrafie kan gebruikt worden om de uitgebreidheid en de totale hoeveelheid amyloïd te bepalen. Er moet aan AL-amyloïdose gedacht worden als er geen chronisch ontstekingsproces is, bij langdurige nierfunctievervangende behandeling of een positieve familieanamnese. Je gaat dan op zoek naar monoklonale eiwitten in serum, urine en beenmergaspiraat- en biopt.

De behandeling is afhankelijk van het onderliggende ziektebeeld. Bij AL-amyloïdose geef je chemotherapeutica tegen de onderliggende plasmaceldyscrasie (melfalan, prednisolon; of polychemotherapieschema’s). Bij AA-amyloïdose behandel je de onderliggende infectie of ontsteking (vaak tuberculose, lepra of osteomyelitis). Als de amyloïdose geassocieerd is met hemodialyse, pas je de dialysetechniek aan. Bij de erfelijke vorm waarbij de precursoreiwitten door de lever worden geproduceerd kan een levertransplantatie gedaan worden (tot 5 jaar na het ontstaan van de ziekte).

De prognose van primaire amyloïdose en light chain deposition is slecht; de gemiddelde overleving is een half jaar. Bij secundaire amyloïdose is de vierjaars overleving zonder behandeling omgeveer 50%.

Sarcoïdose

Sarcoïdose is een chronische granulomateuze ontstekingsziekte. De longen zijn bij 90% aangedaan, deze zorgen ook voor de meeste morbiditeit en mortaliteit. De prevalentie is wereldwijd 10-20/100.000. Het komt vooral voor bij jonge mensen (20-30) en mensen van het negroïde ras (40/100.000). Het komt meer voor bij mannen.

Bij de diagnose heeft de helft nog geen specifieke klachten en is 90% tussen de 10 en 40 jaar oud. Het wordt vaak gevonden bij beeldvorming vanwege vage klachten of extrathoracale verschijnselen (gewrichtsklachten). Pulmonale verschijnselen zijn een droge hoest, pijn op de borst, kortademigheid, haemoptoë en cysteuze afwijkingen. De verschillende radiologische stadia zijn:

• 0: geen afwijkingen

• 1: dubbelzijdige hilaire lymfadenopathie, mediastinale lymfadenopathie en rechts paratracheale lymfadenopathie; 80% komt binnen 2 jaar in remissie

• 2: lymfadenopathie hetzelfde als in stadium 1, maar met longinfiltraten, de meeste gevallen worden in dit stadium ontdekt; 30-50% spontaan in remissie

• 3: longinfiltraten zonder lymfadenopathie; 20% spontaan in remissie

• 4: uitgebreide fibrose

• Bijkomende verschijnselen zijn intrapulmonale noduli, submucosale granulomen, endobronchiale afwijkingen en stenose van de luchtwegen

Behalve de longen kunnen bijna alle organen aangedaan zijn. Bij 20% worden huidafwijkingen gevonden (erythema nodosum, maculopapulaire laesies, wasachtige nodulaire laesies, chronische plaquevormige laesies) en bij nog eens 20% worden oogafwijkingen gezien (íridocyclitis, chorioretinitis, keratoconjunctivitis en folliculitis van de conjunctiva). Ook het reticulo-endotheliaalsysteem is vaak aangedaan; dit geeft lymfadenopathie, hepatomegalie, splenomegalie en granulomen in de lever.

Sarcoïdose kan acuut of chronisch zijn. Bij acute sarcoïdose komt peri-artritis voor, vooral in de enkels en voeten. Het syndroom van Löfgren is de trias van acute artritis, erythema nodosum en bilaterale hilusklierzwelling en heeft een goede prognose. Bij chronische sarcoïdose zijn de gewrichten minder vaak aangedaan en meer in de vorm van een oligo- of monoartritis. Artritis bij een langer bestaande sarcoïdose kan ook acuut of chronisch (vaak dactylitis) zijn.

De pathofysiologie is onduidelijk. Waarschijnlijk is er sprake van een externe ontstekingsprikkel. In de longen is sprake van een alveolitis met CD4+ cellen. Deze produceren IL2, waardoor macrofagen, epitheloïdcellen en reuscellen worden aan-getrokken en granulomen gaan vormen. Ze zitten ook rond de bronchioli waardoor de luchtwegen geobstrueerd kunnen raken. Granulomen in andere organen zorgen door druk op omliggende weefsels en cytokineproductie voor systemische verschijnselen en aantrekking van ontstekingscellen. Uiteindelijk kan de Th1-respons een Th2-respons worden, waardoor IL4 geproduceerd wordt en fibrose ontstaat. Lokaal (BAL) wordt een lymfocytair beeld gezien met hoge CD4/CD8 ratio; in de circulatie juist een lymfopenie met een lage CD4/CD8 ratio. 70% heeft een cutane anergie.

De diagnose wordt gesteld op basis van de kliniek en het aantonen van niet-verkazende granulomen. Infecties als tbc, maar ook niet-infectieuze oorzaken als allergische pneumonitis, geneesmiddelreacties en maligniteiten moeten worden uitgesloten.

De behandeling hangt af van de kliniek en het stadium. Bij stadium 1 behandel je vaak symptomatisch. Als er sprake is van artritis worden vaak niet-steroïde anti-inflamma-toire middelen gegeven. Corticosteroïden (0,5 mg/kg/dag) worden alleen gebruikt bij ernstige gevallen en ernstige afwijkingen aan longen, hart, lever, ogen en hersenen. De dosis wordt afgebouwd met 5 mg per 2 weken.

De prognose van sarcoïdose is in principe goed, omdat veel mensen spontaan in remissie komen. 25% houdt een verslechterde longfunctie, 10% overlijdt.

Erfelijke hemochromatose

Bij erfelijke hemochromatose is er sprake van een toegenomen ijzerabsorptie, waardoor ijzerstapeling ontstaat in verschillende organen. Het HFE-eiwit zorgt voor ijzerabsorptie. Klinisch manifeste ijzerstapeling ontstaat bij een totaal lichaamsijzer van minstens 20 g. Door ijzerstapeling worden lokaal zuurstofradicalen geproduceerd die leiden tot weefselschade en fibrose. Het is een autosomaal recessieve aandoening. De prevalentie is 5-10/1000 mensen van het kaukasische ras. 10% van de populatie is drager. Bij mannen begint het rond het 40e jaar, bij vrouwen later.

De meest voorkomende symptomen ten tijde van de diagnose zijn leverfunctiestoornis-sen (75%; door ijzerstapeling in de lever die eerst leidt tot enzymstoornissen en hepatomegalie en uiteindelijk tot cirrose en soms een hepatocellulair carcinoom), moeheid (70%), hyperpigmentatie (70%), diabetes mellitus (50%), gewrichtsklachten (45%), impotentie (45%) en geleidingsstoornissen (30%). IJzerstapeling in de hypofyse kan leiden tot hypogonadisme en daardoor osteoporose. De gewrichtsklachten zijn niet evenredig met de hoeveelheid ijzerstapeling. Ze kunnen bij diagnose aanwezig zijn maar ook later optreden; vaak eerst MCP 2 en 3 en later grotere gewrichten. Chondrocalcinosis komt voor bij 2/3. Afwijkingen op de röntgenfoto’s zijn subchondrale ophelderingen van de heupkop, osteofyten bij de MCP-gewrichten, sclerotische onregelmatige oppervlakken van de metacarpalia en gewrichtsspleetversmalling.

Om de diagnose te stellen worden het serumijzer, transferrine en ferritine bepaald. Bij 90% is sprake van een ijzerverzadiging van ≥60% bij mannen en ≥50% bij vrouwen. Verhoogde ferritineconcentraties ondersteunen de diagnose, maar het is ook een acute fase eiwit en dus minder sensitief. Verder kan een leverbiopt gedaan worden; er wordt dan gekeken naar fibrose en naar het ijzergehalte, waarbij <36 µmol/l normaal is en >71 µmol/l wijst op hemochromatose. Verder wordt de lever-ijzerindex bepaald (relatie tussen leeftijd en ijzergehalte): ≥1,9 µmol/l/jaar wijst op hemochromatose. Omdat een leverbiopt risicovol is wordt de diagnose ook vaak gesteld op de combinatie van een leeftijd <40, homozygoot voor C282Y (of compound heterozygoot C282Y en H63D) en biochemische aanwijzingen voor ijzerrstapeling. Er is geen landelijke screening voor erfelijke hemochromatose, maar familieonderzoek wordt aangeraden.

De behandeling bestaat uit wekelijkse aderlatingen. Per aderlating van 500 ml kan 200-250 mg ijzer worden onttrokken (12,5 g in een jaar). Dit heeft een gunstig effect op de leverschade en hartfunctie, maar geen effect op de geleidingsstoornissen. De wekelijkse aderlatingen kunnen anemie geven, In dat geval moet tijdelijk gestopt worden. Als het serum ijzer laag genoeg is (MCV 80, ijzerverzadiging 10-50%, ferritine 10-50 mg/l) wordt overgegaan op een onderhoudsbehandeling om het zo te houden. Er wordt dan eens in de 2-4 maanden een aderlating gedaan.

Diabetes en levercirrose zijn sterk van invloed op de prognose; de mortaliteit is dan veel hoger.

Hypertrofische artropathie

Bij hypertrofische artropathie is er sprake van proliferatie van huid en bot van de vingers en tenen. Het ontstaat door oedeem en neerslag van collageen. Er vindt endotheelactivatie en vasculaire hyperplasie plaats. Het kan primair, familiair en secundair zijn. Bij secundaire hypertrofische artropathie is er een andere ziekte als onderliggende oorzaak (longziekten, hartziekten, leverziekten, gastro-intestinaal, etc.). In het begin geeft het trommelstokvingers en –tenen. Later ontstaat ook een periostale reactie van de pijnbeenderen en gewrichtseffusie en kunnen een benige verdikking van gewrichten (polsen, enkels), hydrops en verdikking van de huid (pachydermo-periostosis) worden gevonden. Het komt vooral voor bij mannen met een positieve familieanamnese. Het geeft vaak geen klachten (behalve bij longkankerpatiënten).

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. Bij twijfel kan skeletscinti-grafie worden gedaan; hierop kunnen periostale reacties gezien worden.

Meestal is het asymptomatisch en is geen behandeling nodig. Bij pijn worden analgetica of NSAID’s gegeven. Bij de secundaire vorm moet de onderliggende oorzaak opgespoord en behandeld worden.

Endocriene aandoeningen

Artropathie bij endocriene aandoeningen wordt veroorzaakt door hormonen en geeft dus ook systemische verschijnselen. De meest voorkomende is diabetes mellitus.

Diabetes mellitus

Diabetes kan leiden tot veel verschillende reumatische klachten. Voorbeelden zijn diabetische amyotrofie (bilaterale spierzwakte zonder pijn, door mononeuropathie die zorgt voor atrofie van spiervezels), mononeuritis multiplex, carpale tunnelsyndroom (door neuropathie), Charcot-gewricht (door osteolyse, osteoporose), diabetische cheiroartropathie (stijve, wasachtige dikke huid en contracturen van gewrichten van de handen), capsulitis adhaesiva van de schouder (capsulogene beperking, soms bilateraal) en spierinfarcten (ontstaan acuut, geeft ernstige pijn, vaak bij patiënten met eindorgaanschade). De reumatische complicaties ontstaan door de microangiopathie, neuropathie of proliferatie van bindweefsel (het collageen in huid en gewrichten is stijf en stug).

Schildklierstoornissen

De symptomen zijn zeer variabel. Hier wordt vaak naar gezocht bij reumatische klachten, omdat het makkelijk te testen en te behandelen is. Bij hyperthyreoïdie zie je osteoporose (door activatie van osteoclasten door schildklierhormoon), myopathie (reversibel, goed te behandelen), peri-artritis/capsulitis adhaesiva en acropachy (complicatie van Graves; geeft pijnlijke wekedelenzwelling van handen, vingers en tenen, trommelstokvingers en periostitis). De hyperthyreoïdie wordt behandeld met thyreostatica. Bij hypothyreoïdie zie je artralgie, symmetrische polyartritis, hypermobiliteit (bij myxoedeem), carpaletunnelsyndroom (komt vaak voor), chondrocalcinosis, jicht, pseudojicht, myopathie (bij ernstige gevallen, compleet reversibel), flexor tendovaginitis, capsulitis adhaesiva en osteonecrose. De klachten ontstaan door neerslag van mucoproteïnen als hyaluron-zuur, waarschijnlijk doordat door TSH een overproductie ontstaat.

Bijschildklierstoornissen

Hyperparathyreoïdie wordt vaak gediagnosticeerd op basis van een verhoogd calcium. Hierbij zie je vaak osteoporose (deels reversibel door behandelen van zowel hyper-thyreoïdie als osteoporose). Verder subperiostale erosieve resorptie (door PTH, vooral aan de radiaire zijde van de middenfalangen, tibia, femur en claviculae), hypermobiliteit (door verhoogde collagenaseactiviteit door PTH), chondrocalcinose (20%) en pseudojicht (niet reversibel!) en jicht als er ook nierinsufficiëntie is. De klachten ontstaan doordat parathormoon zorgt voor resorptie van bot en bindweefsel. Door de hypercalciëmie ontstaan chondrocalcinose en ectopische calcificaties.

Bij hypoparathyreoïdie worden ectopische calcificaties en myopathie gezien.

Acromegalie

Dit wordt veroorzaakt door een GH-producerend hypofyseadenoom. Het geeft reuzengroei bij kinderen. Bij volwassenen geeft het uitgebreide symptomen, zoals dikke vingers, vergrote bursae, hypermobiliteit door toegenomen gewrichtskapsel en kraakbeenproliferatie (grote gewrichtsspleet). Er is meer spiermassa maar minder spierkracht. Ook het Raynaudfenomeen kan optreden. De klachten ontstaan doordat groeihormoon de insulin-like growth factor stimuleert. Deze hormonen zorgen voor groei van weke delen en bot.

Corticosteroïden

Een teveel aan glucocorticosteroïden kan ontstaan door het syndroom van Cushing (teveel productie in de bijnier), de ziekte van Cushing (teveel ACTH-productie in de hypofyse) of iatrogeen (door behandeling met glucocorticosteroïden). Gevolgen zijn osteoporose en steroïdmyopathie (proximale spierzwakte).

Een tekort aan glucocorticosteroïden kan ontstaan door de ziekte van Addison (bijnierschorsinsufficiëntie). Dit is vaak iatrogeen. Het geeft spier- en gewrichtspijnen en flexiecontracturen, naast de verstoring van de minerale stofwisseling.

Carcinoïd

Een carcinoïd is een maligniteit die vasoactieve aminen produceert (serotonine, bradykininen, histaminen). Reumatische klachten (pijn aan handen en polsen, pijn en stijfheid bij bewegen) komen voor bij 10%. Er ontstaan erosies in de kleine gewrichten in de handen (vooral MCP).

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en door hormonale disfunctie aan te tonen met behulp van laboratoriumonderzoek.

Dialyseartropathie

Door hemodialyse ontstaat een nieuw evenwicht in allerlei onderdelen van de stofwisseling. Dit kan verschillende gevolgen hebben voor het bewegingsapparaat.

De oorzaken worden hieronder besproken.

Secundaire hyperparathyreoïdie

Dit ontstaat door een laag fosfaatgehalte, te weinig calciuminname en te weinig actief vitamine D, waardoor een verhoogde productie van PTH ontstaat. Hierdoor stijgen het alkalisch fosfatase en osteocalcine, de markers voor botombouw. Dit kan leiden tot pijn in botten en gewrichten. Er ontstaan subperiostale osteolyse, erosies ter plaatse van peesaanhechtingen en sclerose. Het kan beperkt worden door een hoge calcium- en een lage fosfaatinname (fosfaatbinders), en toediening van actief vitamine D. Bij ernstige en therapieresistente vormen kan geopereerd worden.

Β2-microglobulineartropathie

Dit ontstaat door periarticulaire deposities van β2-microglobuline door onvoldoende klaring bij hemodialyse. Het kan ook al ontstaan in de predialysefase van terminale nierinsufficiëntie. Het kan een bilateraal carpaletunnelsndroom geven. Verder komen chronische symmetrische polyartralgie met hydrops voor (vooral de schouders). Soms zie je synoviale cysten, subchondrale cysten en tenosynoviale zwelling van de hand. Ook kan myelum- of wortelcompressie ontstaan door artropathie in de wervelkolom.

Er is geen curatieve behandeling. Wel kan een beter doorlaatbaar dialysemembraan gebruikt worden of een niertransplantatie verricht worden.

Aluminiumintoxicatie

Door aluminium ontstaat osteomalacie met botpijnen, proximale spierzwakte en pathologische fracturen. Aluminium kan ook leiden tot een perseniele dementie.

De calciumconcentratie is normaal tot hoog, het AF en PTH zijn verlaagd. Het serumaluminium is verhoogd. De diagnose wordt gesteld met behulp van een botbiopt. De behandeling bestaat uit deferoxaminemesylaat en het vermijden van aluminium bevattende spoelvloeistof en medicijnen.

Infecties

Doordat hemodialysepatiënten een verlaagde afweer hebben en er een regelmatige open verbinding bestaat tussen de bloedbaan en de buitenwereld, kunnen gemakkelijk infecties ontstaan, vooral in combinatie met de eerder beschreven afwijkingen.

Neuroartropathie

Dit is een destructieve artropathie die gepaard gaat met neurologische uitval, fracturen en (sub)luxaties. Het komt vooral voor bij sensorische neuropathie. Het ontstaat acuut of subacuut en meestal in één gewricht, wat gezwollen, rood en wisselend pijnlijk is. Het gevoel is ter plaatse verminderd, waardoor de patiënt minder pijn aangeeft dan je zou denken. In het begin zijn vooral de ontstekingsverschijnselen opvallend, later zijn dat meer osteofyten en verlies van range of motion. Tussen die twee fasen lijkt het even te genezen. De lokalisatie is afhankelijk van de onderliggende ziekte. Hoe het ontstaat is grotendeel onbekend. De bevindingen lijken op die van artrose (osteofyten, kraakbeenbeschadiging, vrijliggend bot).

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. Aanvullend onderzoek kan de diagnose ondersteunen (beeldvorming, synoviumonderzoek). Het röntgenbeeld is ongeorganiseerd met niet scherp afgegrensde gewrichtsoppervlakken. Bij botscans kan een verhoogde activiteit worden gezien (vergelijkbaar met osteomyelitis). Het synoviaalvocht is niet-inflammatoir en soms hemorrhagisch. Er kunnen, net als bij pseudojicht, calciumpyrofosfaatdihydraatkristallen en basic fosfaatkristallen gevonden worden.

Er is geen goede behandeling. De eerste 2-6 maanden wordt het gewricht vaak geïmmobiliseerd met behulp van een spalk. Verder moet de onderliggende aandoening goed behandeld of gereguleerd worden. Na de acute fase kan een operatie helpen (artrodese in voet, rug, enkel of knie, of artroplastiek). De prognose hangt af van de onderliggende ziekte. De neuropathie kan leiden tot verwoesting van gewrichten.

Zelfstudie 11

Reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte van voornamelijk de perifere gewrichten. De peri-articulaire structuren zijn vaak ook aangedaan. Het is een systemische aandoening, dus andere organen kunnen ook betrokken zijn. De prevalentie is 0,3-1,5% en neemt toe met de leeftijd. Het komt 2-3 maal zoveel voor bij vrouwen als bij mannen. Meestal ontstaat het tussen de 40 en 60 jaar.

Pathofysiologie

Kenmerkend voor RA is ontsteking van het synovium. Dit is normaal 1-3 cellagen dik, maar door infiltratie van ontstekingscellen en toename van fibroblastachtige synoviocyten is de dikte bij RA sterk toegenomen. Soms ontstaan aggregaten van CD4+ T-cellen, B-cellen en dendritische cellen. Deze lijken op kiemcentra in lymfeklieren. In deze gebieden vindt actieve stimulatie en rijping van de humorale immuunrespons plaats. Als het ontstoken synovium ingroeit in de overgang van synovium naar kraakbeen wordt het pannus genoemd. Hier kan lokale schade ontstaan en uiteindelijk erosies. Enzymen die door het ontstoken synovium geproduceerd worden (matrix-metalloproteïnasen, serine-proteïnasen en aggrecanasen) zorgen voor diffuse afbraak van kraakbeen, waardoor de gewrichtsspleet versmalt.

Bij 70-80% wordt reumafactoren gevonden; dit zijn auto-antistoffen tegen het Fc-deel van immunoglobulinen. Ook antistoffen tegen gecitrullineerde antigenen worden geassocieerd met RA. Mogelijk zorgen reumafactoren en andere autoantistoffen in immuuncomplexen voor activatie van het complementsysteem. Hierbij komen chemotactische stoffen vrij die zorgen dat ontstekingscellen (vooral granulocyten) naar het synovium kunnen migreren.

Auto-antistoffen kunnen al jaren voor het begin van de ziekte aanwezig zijn. Dit geeft aan dat de humorale afweerreactie een rol speelt in de pathogenese. Reumafactoren kunnen ook aanwezig zijn zonder dat iemand RA heeft. Gevoeligheid voor de ziekte wordt bepaald door het geslacht (vrouw) en de aanwezigheid van bepaalde HLA-allelen. Dit wijst erop dat ook CD4+ T-cellen een rol spelen.

In het synoviale ontstekingsinfiltraat worden vooral macrofagen en hyperplasie van de fibroblastachtige synoviocyten gevonden. Deze zorgen beide voor de productie van pro-inflammatoire cytokinen en matrix-metalloproteïnasen. De aanwezigheid van macrofagen is geassocieerd met de activiteit van de ziekte. De synoviocyten spelen mogelijk een rol in het in stand houden van de ziekte.

Symptomen

Meestal staan de gewrichtsklachten (pijn, functieverlies) op de voorgrond. Verder komen constitutionele verschijnselen en gegeneraliseerde ochtendstijfheid veel voor. Het begint vaak met een symmetrische ontsteking van de gewrichten in handen en voeten, vooral de MTP-, PIP- en MCP-gewrichten. Later kunnen andere gewrichten mee gaan doen. De cervicale wervelkolom kan mee gaan doen in een laat stadium, dit zorgt voor instabiliteit. De DIP-gewrichten zijn meestal niet aangedaan!

Een atypische presentatie is palindroomreuma: voorbijgaande aanvallen van gewrichtsontstekingen met koorts. Dit kan later overgaan in RA.

Pijn en zwelling zijn de belangrijkste symptomen van een gewrichtsontsteking. Verder komen functieverlies en bewegingsbeperking meestal voor. Zelden wordt roodheid gezien. Grotere gewrichten voelen vaak warmer aan dan normaal.

Complicaties

Intra-articulair kunnen beschadigingen aan kraakbeen, bot, gewrichtskapsel en pezen ontstaan, waardoor irreversibele vervormingen ontstaan. Typische standafwijkingen zijn de zwanenhals- en knoopsgatdeformiteiten (PIP), ulnaire deviatie (MCP), hamertenen (subluxatie MTP) en hallux valgus. Verder kunnen cysten ontstaan (uitpuiling gewrichtskapsel). De meest voorkomende zijn de Bakercyste (in de knieholte: strak gevoel, pijn uitstralend naar kuit, gering eenzijdig pitting oedeem, bij barsten trombosebeen-achtige symptomen), cysten bij de PIP-gewrichten en cysten bij het schoudergewricht. Andere complicaties zijn het carpaletunnelsyndroom bij ontsteking van de pols, ruptuur van de extensorpezen (4e en 5e straal) in de hand door ernstige tenosynovitis, myelumcompressie door een verhoogde beweegelijkheid C1-C2 en heesheid of kortademigheid door ontsteking van het synoviale weefsel rond het cricoarytenoïdgewricht.

Extra-articulaire verschijnselen zijn bijvoorbeeld pericarditis, pleuritis, het syndroom van Sjögren, reumanoduli en vasculitis. Ze treden meestal op tegelijk met de gewrichtsontstekingen.

Diagnostiek

Bij actieve RA worden vaak een verhoogd CRP en BSE, trombocytose en anemie gezien (bij 10-20% niet). Bij 80% kunnen reumafactoren worden aangetoond met ELISA of agglutinatietesten. Er zijn 3 verschillende vormen: IgA, IgG en IgM. IgM komt het meeste voor. Verder kunnen antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten worden aangetoond (anti-CCP). Deze zijn specifiek voor RA.

Ter uitsluiting van andere ziektebeelden kan synovium worden onderzocht. Met echo en MRI kunnen ontstekingsverschijnselen in en rond de gewrichten worden gezien; met röntgenfoto’s en MRI afwijkingen aan kraakbeen en bot.

De diagnose wordt gesteld op basis van de volgende 7 classificatiecriteria, waarvan er 4 aanwezig moeten zijn:

1. Ochtendstijfheid >1 uur

2. Artritis in 3 of meer gewrichten

3. Artritis van de handgewrichten pols, MCP, PIP)

4. Symmetrische artritis

5. Noduli

6. Reumafactoren

7. Radiologische afwijkingen

Behandeling

Het doel van de behandeling is het voorkomen van irreversibele gewrichtsschade. De aanpak is multidisciplinair. Er is een relatie tussen de ziekteactiviteit en het optreden van schade aan de gewrichten. Als de ziekte voor langere tijd onderdrukt wordt, ontstaat deze schade niet.

De medicijnen die worden gebruikt worden onderverdeeld in eerste- en tweedelijns. Eerstelijns middelen zijn NSAID’s en selectieve COX-2-remmers. Deze werken puur symptomatisch tegen de pijn en stijfheid. Als dit niet genoeg effect heeft kunnen tweedelijns middelen worden ingezet: DMARD’s (disease modifying antirheumatic drugs). Voorbeelden zijn antimalariamiddelen (chloroquine), methotrexaat, sulfasalazine en goudinjecties. Nieuwere middelen zijn de biologicals, zoals de anti-TNF-α middelen en IL-1-receptorantagonist. Verder worden vaak corticosteroïden gebruikt. DMARD’s, biologicals en steroïden kunnen het beloop van de ziekte gunstig beïnvloeden. Hierdoor kan gewrichtsschade worden vertraagd of voorkomen.

Naast medicamenteuze behandeling zijn fysiotherapie, ergotherapie en educatie van de patiënt belangrijk. Ook kan gebruik worden gemaakt van orthesen. Eventueel kan chirurgisch behandeld worden. Dit zijn voornamelijk heup- en knieprothesen; bij persisterende synovitis kan een synovectomie gedaan worden. Hierbij wordt een radioactieve isotoop geïnjecteerd. Geruptureerde extensorpezen kunnen hersteld worden. Ook kan het lig. carpale gekliefd worden bij carpaletunnelsyndroom en kunnen geluxeerde cervicale wervels gefixeerd worden.

Prognose

De presentatie en het beloop zijn heel verschillend, van mild tot sterk progressief met functieverlies en gewrichtsschade. De levensverwachting is niet afgenomen. Voorspellende factoren voor een ernstig beloop zijn de ernst van de ziekte bij presentatie en de aanwezigheid van diverse reumafactoren bij het begin van de ziekte. Bij 90% is sprake van irreversibele schade aan de gewrichten en functieverlies. Functieverlies door het ontstekingsproces zelf is reversibel.

De ziekteactiviteit wordt in de gaten gehouden met behulp van de disease activity score (DAS). Deze bestaat uit het aantal gezwollen/pijnlijke gewrichten, de acutefaserespons (BSE/CRP) en de visual analogue scale (VAS), die de globale ziekteactiviteit van de patiënt beoordeelt.

Spondylartropathie

De spondylartropathieën zijn een verzameling aandoeningen met verwante maar heterogene verschijnselen. De belangrijkste gezamelijke kenmerken zijn:

• Perifere artritis (asymmetrisch, meestal onderste extremiteiten)

• Radiologische sacro-iliitis

• Enthesitis (frequent)

• Extra-articulaire aandoeningen (zoals uveïtis posterior, psoriasis en IBD)

• Afwezigheid van reumafactoren

• Afwezigheid van subcutane noduli

• Sterke familiale aggregatie

• Associatie met HLA-B27 (prevalentie loopt van 20% bij artritis psoriatica tot 90% bij Bechterew)

De verschillende spondylartropathieën zijn spondylitis ankylopoetica (M. Bechterew), reactieve artritis (syndroom van Reiter), artritis psoriatica, enteropathische artritis, ongedifferentieerde spondylartropathie en juvenile onset spondylitis ankylopoetica.

Spondylartropathie wordt ook wel spondylitis genoemd. De verschillende ziektebeelden worden hieronder besproken.

Spondylitis ankylopoetica

Dit wordt ook wel de ziekte van Bechterew genoemd. Het ontstaat meestal bij jongvolwassenen en 2 maal zo vaak bij mannen als bij vrouwen. Bij vrouwen verloopt het ook vaak milder. De oorzaak is onbekend. Er is wel een sterke associatie met HLA-B27 (90% van de patiënten is positief; 8% van de gezonde bevolking is positief).

De meest voorkomende symptomen zijn chronische inflammatoire rugklachten. Kenmerken van inflammatoire rugklachten zijn een begin voor het 40e levensjaar, duur van de klachten langer dan 3 maanden, een geleidelijk begin, ochtendstijfheid en verbetering bij bewegen. Ook nachtelijke pijn is typisch. De pijn is vaak dof en moeilijk te lokaliseren. In het begin is het vaak eenzijdig en soms wisselend links en rechts, later wordt het symmetrisch. De klachten verergeren bij hoesten, niezen en plotselinge bewegingen. De manubriosternale of costovertebrale gewrichten kunnen ook aangedaan zijn, dit geeft parasternale pijnplachten. Bij 25% zijn perifere gewrichten ontstoken (vaak de knieën, vaak asymmetrisch) en bij nog eens 25% de axiale gewrichten (schouders en heupen). Bij lichamelijk onderzoek moet vooral gelet worden op de beweeglijkheid van de wervelkolom.

Extra-articulaire symptomen zijn acute uveïtis anterior (AUA)/iridocyclitis (25%), psoriasis (5-10%) en inflammatoire darmziekten (5%). Door de ziekteactiviteit en ankylose (benige vergroeiing) van de wervelkolom kan osteoporose optreden in het axiale en perifere skelet en daardoor fracturen. Een renale complicatie is IgA-nefropathie en soms secundaire amyloïdose. In zeldzame gevallen komen cardiovasculaire, pulmonale of neurologische complicaties voor.

AUA leidt tot een rood, pijnlijk oog met visusdaling en lichtschuwheid. Meestal is het eenzijdig. Aanvallen duren 4-8 weken. Het moet behandeld worden met oogdruppels met corticosteroïden en pupilverwijders, anders kunnen irreversibel visusverlies en verklevingen van de iris aan de lens en daardoor secundair glaucoom optreden.

De diagnose wordt grotendeels gesteld op basis van het klinisch beeld en bevestigd door beeldvorming van de sacro-iliitis (wijdere en onregelmatige gewrichtsspleet met subchondrale sclerose en erosies). Ook aan de wervelkolom worden soms afwijkingen gezien (blokvorming in het begin, bamboo spine in een laat stadium). Een verhoogd BSE en CRP ondersteunen de diagnose. Bij ongeveer 15% is sprake van een lichte normocytaire anemie.

De behandeling bestaat uit educatie, oefentherapie met de fysiotherapeut, zwemmen en andere sporten waarbij je moet strekken en NSAID’s in voldoende hoge dosering. Sulfasalazine kan worden gegeven tegen de perifere artritis. Bij onvoldoende effect van de NSAID’s kan anti-TNF-therapie voorgeschreven worden. Tegen enthesitis en persisterende artritis kunnen lokale injecties met corticosteroïden gegeven worden. Als coxitis leidt tot secundaire coxartrose kan operatief behandeld worden (heupprothese).

Het beloop is erg wisselend. Als er sprake is van coxitis verloopt het vaak ernstiger. Bij veel patiënten blijft het bij pijn en stijfheid. Bij een kleinere groep ontstaat volledige verstijving van de wervelkolom en daardoor verminderd functioneren.

Artritis psoriatica

Dit is een combinatie van artritis en psoriasis. De prevalentie is 0,04-1%. Het komt evenveel voor bij mannen en vrouwen. Ongeveer 5% van de psoriasispatiënten krijgt het. Bij 15% van de patiënten ontstaat de psoriasis later dan de artritis. Nagelafwijkingen zijn geassocieerd met artritis in de DIP-gewrichten.

Het klinisch beeld is wisselend. Er is een vorm met vooral perifere artritis (incl. DIP) die lijkt op RA. Een andere vorm is de HLA-B27-geassocieerde vorm (20%), die echt bij de spondylartropathieën hoort en gepaard gaat met inflammatoire rugklachten en dactylitis, samen met de psoriasis. Ook een oligoartritis van vooral de benen kan voorkomen. De artritis is asymmetrisch.

Bij lichamelijk onderzoek moet gezocht worden naar psoriasis op de hoofdhuid, ellebogen en knieën, in de navel en in de bilspleet en naar nagelafwijkingen. De gewrichten die het meest aangedaan zijn, zijn de MCP-, PIP- en DIP-gewrichten van de handen en de MTP-, PIP- en DIP-gewrichten van de voeten. Ook de grote gewrichten van de onderste extremiteiten kunnen meedoen.

Reumafactor is niet aanwezig. Het BSE kan wel verhoogd zijn (bij actieve ziekte). Op röntgenfoto’s wordt naast erosies en gewrichtsspleetversmalling ook botnieuwvorming gezien. In ernstige gevallen krijg je het ‘pencil-in-cup’ fenomeen, waarbij het gewricht volledig gedestrueerd is en aangrenzende botstukken oplossen. Sacro-iliitis wordt vaak bij toeval gezien.

De behandeling is hetzelfde als bij RA en Bechterew, afhankelijk van welke vorm van artritis psoriatica op de voorgrond staat. Het beloop is zeer wisselend. Bij een kleine groep ontstaat een artritis mutilans, waarbij de gewrichten van vooral de vingers volledig verwoest worden.

Reactieve artritis

Reactieve artritis is een secundaire gewrichtsontsteking die ontstaat door een infectie op afstand. Met het syndroom van Reiter wordt vaak hetzelfde bedoeld, maar dat is meer de klassieke trias van artritis, conjunctivitis en urethritis.

Er is sprake van een genetische component (HLA-B27 bij 70-80%) en een infectie. Het is vaak een reactie op een urogenitale (vaak Chamydia trachomatis) of gastro-intestinale (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter) infectie. Het ziektebeeld ontstaat meestal 1-2 weken na de voorafgaande infectie.

Er is altijd sprake van perifere artritis (vaak oligoarticulair, asymmetrisch en in de onderste ledematen). Ook dactylitis, enthesopathie (20-50%, vooral achillespees) en inflammatoire lage rugpijn met radiologische sacro-iliitis (10-30%) komen voor.

Extra-articulaire manifestaties zijn oogafwijkingen (conjunctivitis, uveïtis anterior, panoftalmitis met visusverlies, blindheid), urogenitale afwijkingen (urethritis, acute hemorrhagische cystitis) en mucocutane afwijkingen (aan de glans penis en aften in de mond en op de tong). Een ander kenmerkend symptoom is keratoderma blenorrhagica (voetzolen en handpalmen).

De behandeling van de acute gewrichtssymptomen bestaat uit NSAID’s. Als dat niet werkt kunnen intra-articulaire injecties met corticosteroïden gegeven worden. De onderliggende bacteriële infectie wordt in principe niet behandeld, omdat deze ten tijde van de gewrichtssymptomen vaak niet meer aanwezig is of aangetoond kan worden. Bij Chlamydia trachomatis moeten wel antibiotica gegeven worden. Als de ziekte chronisch wordt kan behandeld worden met sulfasalazine.

Meestal is reactieve artritis self-limiting, maar er kunnen persisterende gewricht-ssymptomen zijn.

Enteropathische artritis

Dit is artritis die geassocieerd is met inflammatoire darmziekten (IBD; de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa). De perifere artritis is niet geassocieerd met HLA-B27, maar de sacro-iliitis en spondylitis wel. Mogelijk ontstaat enteropathische artritis door een reactie tussen bacteriële en genetische factoren.

De darmsymptomen bestaan bij Crohn uit buikpijn, gewichtsverlies en diarree. Het begint sluipend maar kan zeer ernstig worden en zich door de hele darm verspreiden. Bij colitis ulcerosa staat (vaak ernstige en bloederige) diarree op de voorgrond. Het zit alleen in het colon.

Bij 10-20% van de IBD-patiënten komt perifere artritis voor (Crohn>CU). Het komt evenveel voor bij mannen en vrouwen en ontstaat meestal bij mensen van 25-45. De artritis is pauciarticulair (soms monoarticulair), asymmetrisch, verspringend, voorbijgaand en recidiverend. Voornamelijk de onderste extremiteiten zijn aangedaan (knieën, enkels, MTP). Dactylitis kan voorkomen, tendinitis komt regelmatig voor. Bij een exacerbatie van de darmsymptomen, verergeren ook de gewrichtsklachten. Bij 40% ontstaan de darmsymptomen als eerste, bij 20% de gewrichtssymptomen.

Bij 5-10% zijn de wervelkolom en SI-gewrichten aangedaan. Andere extra-intestinale symptomen zijn acute uveïtis anterior (3-11%; acuut, unilateraal, recidiverend), huidafwijkingen (10-25%, vooral erythema nodosum en pyoderma gangraenosum) en secundaire amyloïdose (bij Crohn, is vaak fataal).

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en aanvullend onderzoek. In het bloed worden een verhoogd CRP en BSE, hypochrome anemie, leukocytose en trombocytose gevonden. In het synoviale vocht is een matige leukocytose. Bij histologie wordt ontsteking gezien, maar dit is aspecifiek. Bij röntgenonderzoek worden aan de perifere gewrichten geen erosies gezien; destructieve aantasting van de heupen komt voor bij ernstige aantasting van de wervelkolom.

De behandeling bestaat uit NSAID’s (tegen de gewrichtsklachten, maar hierdoor verergeren vaak de darmklachten), systemische corticosteroïden (tegen darmklachten, geen effect op wervelkolom), soms intra-articulaire corticosteroïden, sulfasalazine tegen perifere artritis en tendinitis (kan voor remissie zorgen, doet niets voor wervelkolom, wel voor darmsymptomen). Methotrexaat werkt tegen de darmklachten maar niet tegen de gewrichtsklachten. Infliximab (TNF-blokker) zou effectief zijn tegen zowel Crohn als de artritis.

Zelfstudie 12

SLE

Systemische Lupus Erythematosus is een chronische auto-immuunziekte. De prevalentie is 27,7/100.000. Het komt vooral voor in de geslachtsrijpe leeftijd (gemiddeld 25-35), meer bij vrouwen en meer bij Afro-Amerikanen. Zowel genetica als omgevingsfactoren spelen een rol. Er ontstaat een antistofrespons tegen een groot aantal auto-antigenen.

De theorie is dat apoptotisch materiaal van cellen niet goed opgeruimd wordt; dit wordt dan als antigeen gepresenteerd aan T-cellen, die de B-cellen vervolgens aanzetten tot antistofproductie. Deze reactie kan gedetecteerd worden via ANA (antinucleaire antistoffen). 95% van de SLE-patiënten is ANA-positief. Deze kunnen specifiek zijn tegen bepaalde onderdelen: DNA of extraheerbare celbestand-delen (ENA’s), zoals SS-A-, SS-B-, Sm- en RNP-antigenen. Behalve ANA zijn er auto-antistoffen tegen celwandbestanddelen van erytrocyten en trombocyten en tegen circulerende antigenen die betrokken zijn bij het stollingsproces (zoals protrombine). Voornamelijk de anti-Sm- en anti-dsDNA-antistoffen zijn heel specifiek voor SLE. De titer van anti-dsDNA fluctueert met de ziekteverschijnselen.

De relatie tussen de auto-antistoffen en de symptomen zijn niet geheel duidelijk. De antistoffen zijn pathogeen, maar ze zijn al jaren voor het begin van de ziekte aanwezig. Ook hebben eerstegraads familieleden van patiënten vaak auto-antistoffen zonder ziek te zijn. Een auto-antistof kan tot ziekte leiden doordat binding aan een cel of eiwit de functie verstoort, door aan een celantigeen te binden waardoor de cel gefagocyteerd wordt, of door aan een antigeen te binden en vervolgens complement te binden en te activeren, zodat een immuunrespons en ontstekingsreactie optreden. Dit laatste wordt gezien bij lupusnefritis, waarbij deposities van IgG en complement in het nierbiopt gezien worden. De relatie van auto-antistoffen met symptomen is dus afhankelijk van activatie van cellen, die vervolgens een effectormechanisme in werking zetten; alleen de aanwezigheid van auto-antistoffen is niet genoeg.

De diagnose SLE wordt gesteld op basis van de volgende 11 criteria, waarvan er 4 aanwezig moeten zijn:

1. Vlindervormige huidafwijking

2. Discoïde huidafwijking

3. Zonlichtovergevoeligheid

4. Orale ulcera

5. Artritis van 2 of meer perifere gewrichten

6. Serositis (pleuritis of pericarditis)

7. Nierafwijkingen

8. Neurologische afwijkingen

9. Hematologische afwijkingen

10. Immunologische afwijkingen

11. Antinucleaire antistoffen

De kliniek bepaalt de behandeling. Bij milde symptomen kan behandeld worden met leefregels, NSAID’s of antimalariamiddelen. Bij matig-ernstige symptomen kunnen steroïden gegeven worden in combinatie met azathioprine (een prednisonsparend middel, om morbiditeit door langdurig steroïdengebruik te voorkomen). Bij ernstige symptomen die tot orgaanschade leiden geeft men prednison 1 mg/kg en intraveneus cyclofosfamide 750 mg/m2.

De verschillende klinische manifestaties van SLE worden hieronder besproken.

Constitutionele symptomen

Deze komen voor bij de meerderheid van de patiënten. Voornamelijk malaise, moeheid en een subfebriele temperatuur worden gezien. Deze klachten verlopen wisselend. De behandeling is symptomatisch en bestaat uit leefregels, NSAID’s of antimalariamiddelen.

Huidafwijkingen

De huid is aangedaan bij 60-90%. Er zijn verschillende vormen: acute, subacute en chronische cutane lupus erythematodes. ACLE geeft een vlindervormig erytheem, bulleuze lupus erythematodes of diffuus papulosquameus erytheem. SCLE geeft papulosquameuze of annulaire polycyclische huidafwijkingen. CCLE geeft gelokaliseerde of gegeneraliseerde discoïde lupus erythematodes, hypertrofische lupus erythematodes of lupus profundus.

Therapie bestaat uit bescherming tegen UV-licht (zonlicht vermijden, UV-filterende crèmes), lokale therapie (zalf met corticosteroïden) en systemische therapie (meestal dapson, andere mogelijkheden zijn steroïden, methotrexaat en azathioprine; bij ernstige gevallen kan cyclofosfamide gegeven worden).

Vasculaire afwijkingen

Cardiovasculaire pathologie is een belangrijke doodsoorzaak bij SLE-patiënten. Het ontstaat door premature atherosclerose. Vaatschade treedt op door de ziekte zelf, door medicijnen en misschien door antifosfolipiden-antistoffen. Verder spelen de normale risicofactoren voor hart- en vaatziekten een rol.

Tractus locomotorius afwijkingen

Bij 50-95% van de patiënten wordt artritis gezien, meestal in de MCP- en PIP-gewrichten. Het ontstaat geleidelijk en geeft vooral synoviale zwelling zonder veel schade aan het bot of kraakbeen. Het beeld lijkt op acuut reuma en wordt ook wel Jaccoud-artropathie genoemd. Standafwijkingen die kunnen ontstaan zijn ulnaire deviatie, zwanenhalsdeformiteiten en subluxatie. De behandeling bestaat uit NSAID’s en antimalariamiddelen. Bij onvoldoende effect kan methotrexaat worden gebruikt en als dit ook niet werkt zijn azathioprine, leflunamide en ciclosporine nog opties.

Ook tenosynovitiden komen veel voor, deze worden lokaal behandeld. Een complicatie van SLE die de botten betreft is avasculaire necrose. Corticosteroïden verhogen het risico hierop.

Cardiopulmonale afwijkingen

Serositis komt voor bij ongeveer 50% (vooral pleuritis en pleuropericarditis). Het wordt behandeld met NSAID’s, prednison (10-40 mg) en antimalariamiddelen.

Verder kunnen myocarditis en diffuse interstitiële longziekten voorkomen. Deze worden ingedeeld in langzaam progressief (hoesten, en geleidelijk toenemende dyspnoe d’effort) en acuut (acute lupuspneumonitis: koorts, dyspneu, haemoptoë, productieve hoest en pleurapijn). De behandeling bestaat uit steroïden in hoge doses en cyclofosfamide.

Nierafwijkingen

Deze komen voor bij 50% van de patiënten. Het meest voorkomend is de glomerulo-nefritis, die veroorzaakt wordt door immuuncomplexen. Verschijnselen variëren sterk (hypertensie, nefrotisch syndroom, nierfalen) en zijn niet altijd aanwezig. Het is belangrijk om regelmatig het urinesediment, het serumcreatinine en de bloeddruk te controleren, om dit te voorkomen. Bij snelle behandeling is de prognose goed. Bij verdenking op betrokkenheid van de nieren moet histologisch onderzoek gedaan worden.

Lupusnefritis wordt onderverdeeld in de volgende histologische klassen:

• WHO-klasse I: normale glomeruli. Er zijn bij immunofluorescentie wel immuun-deposities gevonden, maar er is minimale of geen nierziekte. De prognose is gelijk aan die van patiënten zonder nierbetrokkenheid.

• WHO-klasse II: mesangiale glomerulonefritis. Hierbij is mesangiale hypercellulariteit zichtbaar. Meestal zijn er minimale afwijkingen bij urine-onderzoek; nefrotisch syndroom en nierfalen komen haast niet voor. De prognose is goed, tenzij progressie optreedt.

• WHO-klasse III: segmentale glomerulonefritis. Hierbij worden actieve laesies gezien in de glomeruli met necrose en littekenweefsel. Het is segmentaal verdeeld over de glomeruli, minder dan 50% is aangedaan. De prognose is wisselend.

• WHO-klasse IV: diffuse glomerulonefritis. Dit geeft hetzelfde beeld als bij klasse III, maar hierbij is meer dan 50% aangedaan. Deze patiënten hebben vaak wel klachten (hypertensie, nierinsufficiëntie) en veel afwijkingen in de urine (forse proteïnurie, hematurie, sedimentafwijkingen). Zonder behandeling heeft dit een slechte prognose.

• WHO-klasse V: membraneuze glomerulonefritis. Hierbij wordt een verdikking van de capillairwand gezien. Deze wordt veroorzaakt door subepitheliale immuundeposities. Patiënten hebben meestal geen hypertensie of nierinsufficiëntie, maar wel matige tot ernstige proteïnurie. De prognose is afhankelijk van de mate van proteïnurie.

• WHO-klasse VI: chronische glomerulonefritis. Hierbij wordt littekenweefsel gevonden in meer dan 80% van de glomeruli. De prognose is slecht.

De behandeling van nierafwijkingen zijn afhankelijk van de prognose. De huidige therapie bestaat uit hoge doses prednison in combinatie met cyclofosfamide, voornamelijk bij WHO-klasse IV en soms III. De eerste 4 weken wordt 1 mg/kg prednison gegeven, daarna wordt het elke 4 weken verlaagd met 10 mg tot een onderhoudsdosis van 10 mg. Cyclofosfamide wordt eerst 6x elke 4 weken intraveneus gegeven, daarna 6x elke 3 maanden. Bijwerkingen van cyclofosfamide zijn alopecia, ovariële disfunctie, verhoogde infectiegevoeligheid en beenmergdepressie.

Er wordt nog veel onderzoek gedaan naar andere behandelmogelijkheden.

Immuungemedieerde cytopenieën

Deze komen regelmatig voor. Voorbeelden zijn auto-immuun hemolytische anemie, de immuun trombocytopenische purpura en antistofgemedieerde leukopenie. Anemie komt voor bij meer dan de helft van de patiënten. Dit kan veroorzaakt worden door de chronische ziekte, maar ook door hemolyse, ijzergebrek en erytropoëtinedeficiëntie bij nierinsufficiëntie. Leukopenie (vooral lymfopenie) worden ook vaak gezien. Deze waarden kunnen gebruikt worden als activiteitsparameter.

Neurologische afwijkingen

Meer dan 25% heeft in een episode van 10 jaar neuropsychiatrische verschijnselen. Een zeer breed scala aan symptomen kan optreden. Er wordt onderscheid gemaakt tussen lokale afwijkingen (sterk geassocieerd met antifosfolipiden-antistoffen) en niet-lokale afwijkingen (waarschijnlijk immuungemedieerd).

Er wordt vaak een MRI gedaan om andere oorzaken uit te sluiten. Bij SLE met neuropsychiatrische verschijnselen kunnen ook MRI-afwijkingen gevonden worden, zoals minder macromoleculen in de normaal uitziende grijze en witte stof. De behandeling is symptomatisch. Bij kans op schade wordt immuunsuppressieve behandeling gegeven (steroïden en cyclofosfamide).

Oogafwijkingen

Bij 10% van de SLE-patiënten komt conjunctivitis voor, bij 1% iritis en bij een enkeling choroïdale/retinale vasculitis. In het kader van het antifosfolipidensyndroom of vasculitis kan acuut visusverlies optreden.

Gastro-intestinale afwijkingen

Deze komen veelvuldig voor, voornamelijk dysfagie, anorexie en misselijkheid. De klachten zijn zelden ernstig genoeg voor immuunsuppressieve therapie. Complicaties zijn SLE-pancreatitis en mesenteriale en intestinale vasculitis. Deze zijn levensbedreigend en moeten wel met hoge doses immunosuppressiva behandeld worden.

Week 4

College 22 en 23: Poly-artritis

De anamnese is veruit het belangrijkste om tot een differentiaaldiagnose te komen; daarna pas lichamelijk onderzoek. Aanvullend onderzoek dient om een diagnose te bevestigen.

Anamnese poly-artritis:

• Pijn en ochtendstijfheid

• Beperkingen gewrichten

• Zwelling gewrichten

• Roodheid? (alleen bij heftige artritis)

Inflammatoire kenmerken:

• Langdurige ochtendstijfheid (>30-60 minuten)

• Pijn in rust en ’s nachts, afnemend bij bewegen.

• Pijn vooral ’s ochtends

• Algemene verschijnselen: verhoging en afvallen.

We spreken van polyartritis als er meer dan 4 gewrichten zijn aangedaan.

We spreken van chronische artritis als de klachten > 3 maanden bestaan.

Er moet tijdens de anamnese gevraagd worden aan voorafgaande gebeurtenissen of bijkomende symptomen:

• voorafgaande uro-genitale of enterogene

• infectie, keelontsteking, tekenbeet

• huidafwijkingen (psoriasis, erythema migrans)

• oogontsteking (conjunctivitis, iridicyclitis)

• slijmvliesafwijkingen (balanitis, orale of genitale

• ulcera)

• diarree passend bij morbus Crohn of colitis

• ulcerosa

Klinische verschijnselen van artritis tijdens lichamelijk onderzoek: pijn, zwelling, warmte, roodheid, beperking.

DD artritis:

• Septische artritis
  (beloop acuut, behandeling: antibiotica)

• Kristal artritis
  (beloop acuut en chronisch, behandeling: jichtmiddelen)

• Immuun artritis
  (beloop chronisch, behandeling: immuun suppressie)

  • Reactieve artritis, acuut reuma

  • Artritis psoriatica

  • Begin van een poly-artriculaire ziekte (RA)

  • Begin van m. Bechterew

We hebben 44 synoviale gewrichten in ons lichaam.

Voor artritis zijn eigenlijk geen goede tests. Alleen jicht kan met zekerheid vastgesteld worden. De rest gebeurt op basis van patroonherkenning.

Differentiaaldiagnose chronische polyartritis

• Reumatoïde artritis (komt het meest voor)

• Artritis psoriatica

• Artritis geassocieerd met IBD

• Chronische jicht

• SLE

Spondylartropathie/spondyloartritis (wervel-gewrichtsontsteking):

Spondylartropathieën worden gekenmerkt door artritis van axiale en perifere gewrichten (vaak met inflammatoire rugpijn) en enthesitis. Deze aandoeningen zijn geassocieerd met HLA-B27. Er komt daarnaast vaak dactylitis en extra-articulaire verschijnselen (uveïtis) voor. Deze aandoening zijn reuma factor negatief.

De prevalentie is 1/1000. Bij mannen is de wervelkolom vaker betrokken.

Aandoeningen:

• Artritis psoriatica
  Chronische inflammatoire oligo/poly artritis. Komt voor bij >20% van de patiënten met psoriasis. Soms kan de artritis aanwezig zijn voor de huidafwijkingen. Bovendien worden de huidklachten niet altijd gemeld; dus je moet er naar kijken. Komt evenveel voor bij mannen en vrouwen.
  Kenmerken:

  • Er is sprake van distale artritis; de DIP gewrichten zijn kenmerkend betrokken (niet bij RA).

  • Asymmetrisch oligo-artritis of symmetrische polyartritis.

  • Spondylarthtitis (sarcoillitis en spondylitis)

  • Enthesisits (daar waar de pees aan het bot vast zit)

  • Tenosynovitis (peesontsteking met zwelling van peesschede)

  • Dactilitis (zwelling van de gehele vinger; dit zie je niet bij RA).

  • Gewrichten kunnen uiteindelijk helemaal kapot gaan = artritis mutilans (met harmonica fenomeen = je kan de vinger uittrekken/verlengen).

• Reactieve artritis
  Hierbij ontstaat de artritis als reactie op een infectie. Het wordt ook wel het syndroom van Reiter genoemd en geeft een trias van klachten: urogenitale klachten, conjunctivitis/uveïtis en artritis. De artritis betreft vaak de grote gewrichten en is asymmetrisch. Ook enthesitis en extra-articulaire verschijnselen (aften, keratoderma) kunnen optreden. Het is meestal self-limiting (duurt maanden), maar omdat het chronisch kan worden wordt het vaak toch behandeld.

• M. Bechterew (ankylosing spondylitis)
  Dit heet ook wel spondylitis ankylopoetica. Het geeft inflammatoire rugpijn (die uitstraalt naar de billen/bovenbenen) en ochtendstijfheid. Het begint voor het 40e jaar, geleidelijk en duurt langer dan 3 maanden. De pijn vermindert bij bewegen. Ook nachtelijke pijn en sacro-iliitis (diagnostisch criterium) komen veel voor. Je ziet dit beeld meer bij mannen dan bij vrouwen. Meestal begint het eenzijdig, maar uiteindelijk zijn beide kanten aangedaan. Bij 25% is er ook sprake van perifere artritis. Mogelijke extra-skeletale manifestaties zijn uveitis anterior (30%), cardiaal, pulmonaal, osteoporose (!) en IgA nefropathie. Ongeveer 95% is HLA-B27-positief.

• Enteropathische artritis (IBD-related arthritis)
  Dit ziektebeeld is geassocieerd met IBD; collitis ulcerosa en Crohn (10-20% van de patiënten, met name bij Crohn). Kenmerken van deze aandoening.

• Axiale en perifere gewrichten zijn betrokken (vaak ook inflammatoire rugpijn).

• HLA-B27 geassocieerd.

• Daarnaast: enthesisits, dactylitis, extra-artriculaire verschijnselen (uveïtis).

• Reuma factor negatief.

  Andere associaties van artritis met darmontsteking: M. Wihiple, M. behcet, reactieve artritis.

Chronische jicht:

Prevalentie 0,2%, meer voorkomen bij mannen (10:1). Gemiddelde leeftijd 40 jaar (man) of 55 jaar (vrouw). 30% heeft een positieve familieanamnese. 50% gebruikt fors alcohol.

Typische patiënt: man 40-60 jaar, overgewicht, alcohol gebruik, hypertensie, adipositas, diabetes. Komt met klachten van acute heftige monoartritis (pijn, roodheid); voet, enkel, knie, pols. Soms koorts.

Zonder therapie gaat het vanzelf over na 2-3 weken. Er is echter een kans op het ontwikkelen van chronische poly-artritis. De tofi die bij chronische jicht kunnen ontstaan, kunnen erg op reumanoduli lijken. Het verschil tussen reuma-noduli en tofi:

• Tofi zijn wit doorschijnend.

• Reumanoduli zitten op druk-plekken. Jicht noduli zitten ook op plekken waar geen druk is.

Diagnostiek: punctie van gewricht of tofi om kristallen aan te tonen.

• Primaire jicht = risicofactoren. Aanleg

• Secundaire jicht (onderliggende oorzaak)

  • Te lage excretie:

    • Nierinsufficiëntie

    • Medicatie (diuretica, ciclosporine)

  • Te hoge aanmaak urinezuur

    • Lymfomen, leukemie

    • Genetische enzymdefecten

Reumatoide artritis

Pathofysiologie

De pathofysiologie is slechts deels verklaard. Er is sprake van een genetische gevoeligheid; HLA-DR genen. Deze genen coderen voor humane leukocyten antigenen bij de receptoren van immuuncellen. Dit zorgt voor het onderscheidt tussen self en non-self. Naast de genetische gevoeligheid moet er sprake zijn van triggers uit de omgeving; die uiteindelijk leiden tot een immuunrespons. Omgevingsfactoren die een rol lijken te spelen: vrouwelijk geslacht, hormonen (tijdens zwangerschap rustig), roken, bepaalde infecties?Triggers/omgevingsfactoren zijn zwak voorspellend.

Genetische gevoeligheid is aangetoond in eeneiige tweelingen. Er is 30% concordantie in monozygote tweelingen. Ondanks identieke genen; hebben dus slechts 30% van de onderzochte tweelingen beide RA.

70-80% van RA-artritis heeft een positieve reumafactor.

De volgende factoren zijn aanwezig: RF, anti-CCP, SE+
Roken en andere omgevingsfactoren kunnen leiden dat er meer gecytrolineerde aminozuren ontstaan; waardoor er daar een afweer tegen kan ontstaan.

De ontsteking begint in het synovium (dus niet enthesis). Normaal is het synovium een één cellaag dik. Bij RA is deze echter sterk verdikt, daarnaast infiltratie van ontstekingscellen en cytokines/ontstekingsmediatoren (TNF-alfa = interleukine). De ontsteking kan uiteindelijk leiden tot botaantasting.

In de beginfase is er periarticulaire ontkalking van bot te zien. Later ook erosies.

Kliniek

Prevalentie 0,6-1,0%. Voornamelijk bij vrouwen. Er is sprake van destructieve poly-artritis met mogelijk extra-artriculaire betrokkenheid.

De verschijnselen van reumatoïde artritis bestaan uit chronische polyartritis (pijn, stijfheid, functieverlies). de ontsteking zit distaal aan de perifere gewrichten: armen/benen distaal (behalve DIP); met name polsen/enkels, MCP, PIP. Kan ook in nekgewricht.

Vermoeidheid is een centrale klacht,

Extra-artriculaire verschijnselen:

• Secundair sjögren (droge ogen, droge mond)

• Osteoporose

• Vasculitis

• Pleuritis

• Uveïtis

• Nodulosis (ellebogen waar mensen op leunen, achillespees bij de schoenrand)

Patiënten kunnen zich ook presenteren met een pre-klinisch stadium: Atralgie, RF positief, geen artritis, geen BSE verhoging, geen ontstekingskenmerken bij LO. Als de anamnese wel bij RA past, moet je deze patiënt laten terugkomen. De symptomen komen later pas tot uiting.

Diagnostiek:

Als RA niet behandeld wordt kan het ernstige schade van kraakbeen en bot veroorzaken: laterale deviatie van de vingers, swanneck deformaties, boutoiniere deformatie. Dit geeft ernstig functieverlies en wil je voorkomen. Dit is mogelijk door vroege diagnostiek een behandeling.

Oude classificatie criteria; beschrijven de kliniek goed:

• Ochtendstijfheid langer dan 1 uur

• Artritis van 3 of meer gewrichten

• Artritis van handen of polsen

• Symmetrische artritis

• Reumanoduli aanweizg

• Reumafactor test positief

• Readiologische gewrichtsafwijkingen

Deze criteria zijn voornamelijk vroeg in de ziekte erg moeilijk te gebruiken. Tegenwoordig wordt de diagnostiek veel vroeger toegepast.

Nieuwe criteria:

• Gewrichtsbetrokkenheid (aantal gewrichten?)

• Serologie reumafactor en antiCCP

• Duur van de klachten (> 6 weken?)

• Acute fase eiwitten (CRP en ESR)

Aan de hand van deze criteria worden er punten toegekend. >6 punten duidt op RA.

We proberen de diagnose zo vroeg mogelijk te stellen; zodat er vroeg kan worden behandeld.

Gevolgen van RA voor de patiënt

Belangrijke problemen voor patiënt:

• Disability: functiebeperkingen en afhankelijkheid van anderen. Het functieverlies/afhankelijkheid fluctueert (door de ziekteactiviteit) en neemt toe over de jaren.

• Discomfort: vermoeidheid en pijn. Discomfort blijft het gehele ziekteproces opspelen (afhankelijk van de ziekteactiviteit).

• Iatrogenic issues: onderzoek, bijwerkingen, medicijnen

• Economic consequences: verlies van baan, kosten van behandeling, ziektekostenverzekering

• Death: complicaties van ziekte en/of medicatie

Behandeling

Doel is verminderen van pijn, functie behouden en voorkomen van progressie. De benadering is multidiciplinair. De patiënt speelt een centrale rol.

Vormen van behandeling

• Voorlichting, ondersteuning, zorgen voor coping

• Medicamenteuze behandeling, injecties

• Hulpmiddelen en voorzieningen, ergotherapie

• Fysiotherapie, oefeningen, badtherapie

• Operaties (peescorrecties, kunstgewrichten)

Medicijnen

Start zo snel mogelijk na diagnose met intensieve behandeling. Het doel is geen symptomen of verschijnselen meer op korte termijn (3-6 maanden); remmissie. Als de ziekte vroeg onder controle is; zal er geen schade aan het gewricht ontstaan. Inflammatie is namelijk reversibel, maar de daadwerkelijke schade niet. Schade leidt daarnaast weer tot meer ziekteactiviteit. Dus vroeg en intensief behandelen geeft een betere toekomst (window of opportunity). De behandelingsstrategie is ‘tight control’ = de patiënt is strikt onder controle om remissie te bereiken. Er wordt ook wel gesproken over ‘treat-to-target’…

Soorten anti-reumatica:

• Analgetica; zuivere pijnstillers (paracetamol, tramadol)

• Niet-steroïden ontstekingsremmers; NSAID’s (ibuprofen, celecoxib)
  zorgen voor pijnstilling en werken ontstekingsremmend (waardoor ook de stijfheid vermindert).

• DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs); onderdrukken de ziekte activiteit en zorgen daarmee voor pijnstilling en remming van de ontsteking.

  • Conventionele DMARDs (methotrexaat)
    Kan meestal oraal worden ingenomen. Het is een chemische/synthetische stof. De werkingsmechanismen zijn niet altijd bekend; vaak vele verschillende effecten. Na toediening duurt het lang voordat er effect optreedt. De middelen zijn goedkoop. Het infectiegevaar is matig.

  • Biologische DMRADs (anti-TNF, abatacept, rituximab, toxilizumab)
    Dit zijn biologicals; eiwitten (vaak antilichaam) tegen immuun gerelateerde processen. Deze middelen moeten altijd i.v. gegeven worden. Ze hebben een specifiek aangrijpingspunt (immunologische target). Ze zijn snel effectief. Echter dure middelen! Het infectiegevaar is hoog.

  • Glucocorticoiden (prednison)

Zuivere pijnstiller zoals paracetamol. Meestal onvoldoende electief. NSAID’s zijn bewezen effectiever. Er zijn twee groepen NSAID’s, de klassieke en de COX II remmers.

COXIBs zijn duurder, maar geven minder gastro-intestinale bijwerkingen. Echter meer arteriële trombose.

Bij laag cardiovasculair (CV) risico en laag gastro-intestinaal (GI) risico dan kan je elk NSAID geven.

Tabel:

Wanneer de diagnose zeker is, wordt direct agressief behandeld. S

tart o.a. methotrexaat 1x per week 10-30mg. Binnen 3-6 maanden moeten de symptomen afwezig zijn. Bijwerkingen zijn: misselijkheid, stomatitis, leverenzymstoornissen, beenmergsuppressie. Deze bijwerkingen worden verminderd door gebruik van foliumzuur 5mg/week.

Bij contra-indicaties voor methotrexaat: ander middelen kiezen.

Als de ziekte na 3-6 maanden niet weg is, wordt gestart met fase 2: methotrexaat combineren met biologicals of andere conventionele DMARDs.

Biologicals hebben indrukwekkende resultaten voor RA. Bij ruim 50% is het zeer effectief, 20% gedeeltelijk effectief, maar bij 30% niet effectief. Na staken van therapie treedt er vaak een recidief op. Bijwerkingen zijn o.a. infecties en maligniteiten.

De prognose van RA is indrukwekkend verbetert. Veel mensen komen met beginnende RA in remissie. Beperkingen worden zeldzaam. Nu moet er naar genezing worden gezocht.

College 24: Systemische sclerose en het syndroom van Sjögren

Fenomeen van Raynaud (winterhanden)

Dit is een aanvalsgewijze, trifasische verkleuring van handen en/of voeten in reactie op kou, stres of emotie. Vaak asymmetrisch. De fases zijn:

1. Wit: door vasospasme

2. Blauw: door cyanose (shunting)

3. Rood/gevlekt: door revascularisatie, dit kan pijnlijk zijn.

Het fenomeen komt veel voor, bij zo’n 4-15% van de bevolking, en vooral op jongere leeftijd (15-25 jaar). Vaak bij vrouwen.

De primaire vorm komt vooral voor bij jonge mensen, in families en meer bij vrouwen dan bij mannen. Er is geen vasculaire schade door ischemie, ANA’s zijn over het algemeen niet aantoonbaar en er zijn geen nagelriemafwijkingen bij capillaroscopie. Vaak symmetrisch.

De secundaire vorm kent verschillende oorzaken, komt vaker voor bij oudere mensen en is niet familiair. Hierbij kan er wel vasculaire schade zijn/optreden, zijn er soms ANA’s aantoonbaar en soms zijn er nagelriemafwijkingen te zien. Voorbeelden van secundaire oorzaken zijn:

• Bindweefselziekten (veel reumatische aandoeningen)

• Occlusieve vaatziekte (bijv. atherosclerose of thrombo-angiitis obliterans bij rokers)

• Medicatie (bijv. bètablokkers, nicotine)

• Vasculaire schade door o.a. vibratie (bouwvakkers)

• Hemorrheologisch (paraproteïne, cryoglobulines): bloed kan niet goed doorstromen.

Bij een normale nagelriem zie je bij capillaroscopie regelmatige kleine dunne lisjes naast elkaar. Als de lisjes groter zijn en ze liggen niet meer netjes naast elkaar, dan is dat abnormaal. Dit komt de bloedvoorziening niet ten goede. Bij afwijkingen is het risico op een secundaire Raynaud veel groter.

De behandeling van het fenomeen van Raynaud kan symptomatisch zijn (zoals het aantrekken van handschoenen) of medicamenteus (het tegengaan van vasospasme). Medicamenten zijn o.a. calciumantagonisten, SSRI’s, prostacyclines en α-blokkers. De calciumantagonisten zijn het belangrijkst. Voor de andere medicijnen is weinig evidence.

Syndroom van Sjögren

Dit is een chronische ontstekingsziekte waarbij exocriene klieren, voornamelijk de traan- en speekselklieren, ontstoken raken, waardoor klachten ontstaan als droge ogen en een droge mond. Ook vermoeidheid en gewrichtsklachten. Uiteindelijk ontstaat er totale dysfunctie van de klieren.

De prevalentie van de aandoening is vrij hoog 0,1/1000. 50% van deze patiënten heeft het syndroom secundair aan andere ziekten (vooral RA en SLE). Het komt ook vaker bij vrouwen voor (vrouw:man = 10:1) en op jongere leeftijd (20-40 jaar).

De etiologie is nog niet helemaal opgehelderd, maar het idee is dat een bepaalde omgevingsfactor bij een bepaalde genetische achtergrond een auto-immuunreactie triggert, waardoor er weefselbeschadiging ontstaat. Mogelijk door virussen of weefselbeschadiging. De auto-antistoffen die aangetoond kunnen worden zijn ANA’s: SSA en SSB (primaire voorkomend; 50-70% heeft één van de laatste twee, vrij typisch voor sjögren, minder bij SLE voorkomen. 1/3 heeft geen auto-antistoffen).

De symptomen van het syndroom zijn:

• Droge ogen (keratoconjunctivitis sicca), kan tot hoornvliesbeschadiging leiden.
  (gevoel van zandkorrels in de ogen)

• Droge mond (xerostomia), dit kan onder andere leiden tot beschadiging van de tanden.

• Droge vagina, hier spreken patiënten niet vanzelf over!

• Speekselklierzwelling (meestal bilateraal)
  submandibulaire klieren (werken tijdens rust/’s nachts) worden sneller aangedaan, dan de parotis (tijdens eten).

• Extraglandulaire manifestaties (zie verderop).

Droge ogen kunnen ook voorkomen bij andere aandoeningen zoals mucine deficiëntie, ooglidabnormaliteit, cornea epitheliopathie en verminderde ooglidfunctie.

Ook een droge mond komt niet alleen voor bij Sjögren: het kan ook veroorzaakt worden door medicatie (antidepressiva, diuretica, antihistaminica), psychogeen, systemische aandoeningen (amyloïdose, sarcoïdose, HIV, slecht gereguleerde DM) en dehydratie.

Speekselkliervergroting kan unilateraal of bilateraal voorkomen.

• Unilateraal: past bij een bacteriële infectie, een obstructie of een neoplasma.

• Bilateraal: past bij een virale infectie (bof, EBV, HIV, CMV, Coxsackie A), granulomateuze ziekten (TBC, sarcoïdose), Sjögren, hyperlipidemie, amyloïdose, cirrose, acromegalie en anorexia.

Bij de diagnostiek zijn van belang:

• Anamnese

• Lichamelijk onderzoek

• Oogheelkundig onderzoek: o.a. Schirmertest waarbij de traanproductie gemeten wordt via een filtreerpapiertje (< 5 mm traanvocht is zeer abnormaal); verder Bengaalsrood-kleuring en spleetlamponderzoek.

• Mondheelkundig onderzoek: sialometrie waarbij speekselklierproductie gemeten wordt (weinig toegepast) en sialografie waarbij contrastmiddel in de speekselkliergangen wordt gespoten.

• Histopathologisch onderzoek: speekselklier- of lipbiopt

Bij histologie wordt gezien dat de kliertjes niet zoals normaal meer dicht bij elkaar liggen, ertussen bevindt zich een lymfocytair infiltraat. Als er meerdere foci (één focus = 50 lymfocyten bij elkaar) worden gezien dan pleit dit voor Sjögren. De B-cellen in de speekselklier maken normaal IgA, dus als er nu minder dan 70% IgA wordt gezien is dat abnormaal en kan dat passen bij Sjögren.

Het syndroom van Sjögren kent ook extraglandulaire manifestaties. Vermoeidheid komt bij bijna elke patiënt voor. Andere manifestaties zijn: niet-erosieve artritis (20-30%), fenomeen van Raynaud (50%), lymfadenopathie, vasculitis, pulmonale betrokkenheid, renale betrokkenheid (interstitiële nefritis), MDL-betrokkenheid, endocriene aandoeningen, perifere neuropathie, myositis en maligne lymfoom (5-10%). Vooral het maligne lymfoom is iets om patiënten op te controleren. Het relatieve risico wat patiënten met Sjögren hebben ten opzichte van de gewone bevolking is 40x verhoogd.

De classificatiecriteria voor een primair syndroom van Sjögren zijn als volgt:

1. Droge ogen

2. Droge mond

3. Positieve oogtesten: Schirmer <5 mm na 5 minuten

4. Positieve speekselkliertesten: speekselflow <0,10 ml/min

5. Histologische kenmerken: 1 of meer foci (50 lymfocyten bij elkaar)

6. Aanwezigheid van auto-antistoffen (SS-A/anti-Ro, SS-B/anti-La of allebei)

Van een primair syndroom kan gesproken worden als:

• 4 van de 6 items aanwezig zijn en óf 5 óf 6 positief is.

• 3 van de 4 objectieve items (3 t/m 6) aanwezig zijn.

De behandeling van het syndroom is symptomatisch met behulp van oogdruppels, goede mondverzorging en eventueel kunstspeeksel (is heel vies). Er is geen duidelijke plaats voor immunosuppressie, tenzij er sprake is van bijv. vasculitis, pulmonale betrokkenheid of mononeuritis multiplex. Of B-celdepletie met behulp van rituximab (anti-CD20) een rol kan spelen is nog onduidelijk.

Systemische sclerose

Systemische sclerose wordt ook wel sclerodermie genoemd, maar bij deze ziekte is niet alleen de huid aangedaan (maskergelaat; harde/strakke huid). Ook spieren, gewrichten en organen als slokdarm, longen, hart en nieren kunnen betrokken raken.

De ziekte komt meer bij vrouwen dan bij mannen voor (4-5:1) en vooral in de leeftijdscategorie van 30-50 jaar. Het komt bovendien bij negroïde mensen veel meer voor en in ernstige vormen. De incidentie is 0,77 per 100.000. De prevalentie is 8,9/100.000.

Pathologie is niet noodzakelijk voor de diagnose. Patiënten genezen slecht, dus liever geen bioptie. PA toont veel collageen in de dermis.

De etiologie is nog onbekend, maar men vermoedt dat weer een genetische predispositie in combinatie met een externe stimulus aanleiding geven tot vasculaire schade en immuunactivatie. De vasculaire schade en immuunactivatie hebben weer invloed op elkaar en zorgen allebei voor fibroblastactivatie, waardoor er veel extracellulaire matrix gemaakt wordt dat gaat accumuleren.

Klinisch is te zien dat naast de huid ook andere organen sclerotisch (hard) worden.

• Huid: meestal zijn de vingers aangedaan, dit kan voorafgegaan worden door jeuk en opgezette handen. Andere uitingen: moeite met openen van de mond, verkort tongriempje, verticale i.p.v. horizontale rimpels in nek, ulceratie, wondjes aan vingertoppen (slechte wondgenezing), calcinose, teleangiectasieën. De strakke huid kan zelfs leiden tot contracturen.

• 95% heeft het syndroom van Raynaud.

• Pulmonaal: bijna iedereen met systemische sclerose heeft hier in wisselende mate last van. Het is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Meestal komt een interstitiële longfibrose en/of alveolitis voor (80%), maar pulmonale hypertensie kan ook voorkomen (10-15%). De klachten zijn meestal aspecifiek of bestaan uit kortademigheid. Bij alveolitis is er een indicatie voor immunosuppressie. De overleving is bij pulmonale hypertensie zonder behandeling minder dan 40%.

• Cardiaal: dit wordt vaak pas bij postmortemonderzoek gevonden (myocardiale inflammatoire fibrose en infiltraten), maar als er klinische uitingen zijn dan is er een slechtere prognose (bijv. pericardiale effusie, cardiomyopathie, aritmieën, diastolische dysfunctie enz.)

• Gastro-intestinaal: droge mond, slokdarmdysmotiliteit (bij 75-90%) dysfagie, reflux(oesofagitis), misselijkheid, braken, boeren, vertraagde maaglediging, winderigheid, krampen, versnelde passage (diarree), obstipatie, malabsorptie, pseudo-obstructie, occult bloedverlies.

• Renaal: geen verbindweefseling maar vaatmanifestatie: scleroderma renale crisis (met name periferen niervaten). Er ontstaat maligne hypertensie en verminderde nierfunctie. Voor het ACE-remmer tijdperk was dit de belangrijkste oorzaak van mortaliteit en morbiditeit. ACE-remmers worden niet profylactisch gegeven, maar alleen therapeutisch, waardoor het een stuk beter gaat.
  hoge dosis prednison bij renale …. Kan leiden tot een crisis.

• Digitale ulceratie (door Raynaud)

• Musculoskeletaal (niet specifiek zoals artralgie, myalgie)

• Vasculair: fenomeen van Raynaud (bij gelimiteerde vorm jaren tevoren, bij diffuus bijna gelijktijdig met andere symptomen, komt bij 95% voor)

Pulmonale arteriële hypertensie is een dodelijke complicatie bij auto-immuunziekten en heeft een slechte overleving. Pulmonale arteriële hypertensie wordt behandeld met bosentan, een endotheline-antagonist die het vaatbed relaxeert. Vroegtijdige behandeling verbetert de overleving. Andere therapeutische maatregelen zijn ontwateren, prostacycline-analogen, sildenafil (viagra) en zuurstof. Met name symptoombestrijding, niet genezend. Als je een longfunctie-onderzoek doet is bij longfibrose een restrictieve stoornis te zien en bij pulmonale hypertensie een diffusiestoornis.

Subtypen:

Systemische sclerose kent verschillende subtypen, waaronder gelimiteerde cutane systemische sclerose, diffuus cutane sclerose, systemische sclerose sine scleroderma (geen afwijkingen aan de huid), overlapsyndroom en pre-systemische sclerose. Bij de diffuse vorm komen longfibrose, alveolitis en een renale crisis vaker voor. Ook is hier de huid van de romp vaker aangedaan. Pulmonale arteriële hypertensie komt iets vaker voor bij de gelimiteerde vorm. Bij deze vorm zijn de huidmanifestaties meestal distaal van de ellebogen en knieën te vinden.

De diagnose wordt gesteld aan de hand van de kliniek. Hierbij is een goede anamnese van belang.

Bij follow-up is onder andere de huidscore van belang (mate van hardheid van verschillende stukken huid). De mate van huidbetrokkenheid is belangrijk voor de prognose. Als de symptomen aan de huid verergeren neemt over het algemeen de orgaanbetrokkenheid toe. Verder kan laboratoriumonderzoek worden gedaan (met name de nierfunctie), bloeddruk (maligne hypertensie), longfunctie, echocardiografie en ander onderzoek op indicatie.

De behandeling is ondersteunend en symptomatisch. Het effect van immunosuppressie is niet goed bewezen.

De symptomatische therapie voor complicaties kan o.a. bestaan uit:

• Vaatverwijding

• Zuurremming

• Prokinetica

• Immunosuppressiva (stamceltransplantaties zijn experimenteel)

• ACE-remmers

• Dialyse

Misschien kan er in de toekomst behandeld worden met anti-fibrotica of middelen die ingrijpen op de vasculopathie.

Het is belangrijk om andere oorzaken voor symptomen die lijken op systemische sclerose uit te sluiten, zoals endocriene stoornissen, medicijnen (bleomycine), Graft versus host Disease, paraneoplastisch syndroom bij longkanker etc.

Werkgroep 7

De 5e ziekte

1. DD inflammatoire poly-artritis:

• Reumatoïde artritis

• Artritis psoriatica

• Artritis geassocieerd met IBD

• Chronische jicht

• Postvirale artritis (parvovirus B19)

• Collageenziekten en vasculitis

  • SLE, systemische sclerose

  • PAN

2. Primo infectie met Parvo virus B19 kan bij volwassenen snel ontstaande symmetrische polyartritis vooral van de kleine handgewrichten veroorzaken.

Bij kinderen ontstaat een week na besmetting koorts en een griepgevoel. Drie weken na besmetting ontstaat de karakteristieke huiduitslag op de wangen (‘slapped cheeks’), die zich later uitbreidt over het hele lichaam.

3. Aanvullend onderzoek: serologie naar parvovirus IgG en IgM, Reumafactor, antiCCP.

4. Behandeling bestaat uit geruststelling en NSAID. De prognose is goed, er ontstaat geen schade aan de aangedane gewrichten.

Wanneer de klachten aanhouden, en na ongeveer 6 weken nog niet over zijn, is de diagnose waarschijnlijk onjuist. Reumatoide artritis wordt dan waarschijnlijker. Dit wordt behandeld met antireumatica.

Topheuze jicht

1. Bij topheuze jicht zijn knobbeltjes op het aangedane gewricht te zien.

2. Specifieke vragen die je stelt aan een patiënt die komt met dit beeld zijn:

• Hoe lang bestaan de knobbeltjes al?

• Is er iets veranderd aan de dosering van het diureticum?

• Is er iets veranderd aan de urine?

• Alcohol gebruik?

• Overmatig gebruik van purinerijk voedsel (rood vlees, ansjovis, haring en peulvruchten)?

• Dosering diuretica

3. Urinezuur is het afbraakproduct van purinebasen van nucleïnezuren (voornamelijk adenine en guanine): tweederde ontstaat uit purinemetabolisme en een derde uit voeding. Xanthine is een metaboliet van purines en wordt door xanthine-oxidase omgezet in urinezuur.

Jicht wordt veroorzaakt door een teveel aan urinezuur. Dit kan komen door een verhoogde aanvoer (aangeboren, overgewicht, dieet, alcohol en de afbraak van cellen) of door een verminderde afvoer (nierfunctiestoornissen, alcohol). Het urinezuur slaat neer in kristalvorm in de gewrichten en zorgt daar voor ontsteking.

4. Jicht wordt behandeld met NSAID’s of colchicine (eerste keus) en rust. Ook kunnen bij onvoldoende effect intra-articulaire glucocorticoidinjecties gegeven worden. Deze werken voor 3 maanden. Bij onvoldoende respons kan behandeld worden met systemisch prednison. In eerste instantie wordt de acute jicht

aanval behandeld.

Wanneer er sprake is van topheuze jicht of de frequentie van de jichtaanvallen hoog is (>2-3 aanvallen per jaar), wordt behandeld met allopurinol en NSAID’s of colchicine. Allopurinol is een remmer van xanthine-oxidase (de purines zijn er nog wel maar worden niet meer afgebroken tot urinezuur). Bij tolerantie voor allopurinol wordt behandeld met benzbromaron. Dit middel bevordert de urinezuuruitscheiding. Ook veel drinken helpt, dan worden de kristallen beter opgelost in je bloed.

Groeipijn

1. groeipijn is nooit wetenschappelijk aangetoond. Vaak wordt de term groeipijn verkeerd gebruikt, er blijkt later een ernstig probleem te zijn als juveniele idiopatische artritis (JIA) of een maligniteit (sarcoom). De term groeipijn mag pas toegepast worden na een goede anamnese en lichamelijk onderzoek. Het is een diagnose per exclusionem.

Groeipijn komt voor bij kinderen tussen de 4 en 12 jaar. Het gaan om vaak krampende pijn bij voorkeur in de kuiten. De pijn treedt meestal ’s nachts of in de avond op. Overdag zijn er geen klachten. Bij lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek worden geen afwijkingen gevonden. De klachten zijn te behandelen met massage of lichte pijnstilling.

2. DD mono-artritis:

• Reumatische ziekte:

  • Juveniele idiopathische artritis

• Infectieuze artritis:

  • Lyme artritis

  • Septische artritis

• Reactie artritis

• Trauma

• Hemofilie bij jongens

• Maligniteit

  • Bottumoren

  • myosarcoom

  • leukemie

3. Je gaat kijken naar ontstekingsparameters (CRP, BSE), anti-CCP, reumafactor, auto-antistoffen (ANA) en je doet serologie voor Lyme om dat uit te sluiten. HLA-B27 is geen diagnostisch criterium.

4. Juveniele Idiopathische artritis

De diagnose JIA mag alleen gesteld worden bij kinderen waarbij de eerste ziekteverschijnselen ontstaan zijn voor de leeftijd van 16 jaar. Daarnaast moet de gewrichtsontsteking minimaal 6 weken bestaan en niet verklaard kunnen worden door een andere ziekte. De classificatie is gebaseerd op de ziekteverschijnselen die binnen de eerste 6 maanden van de ziekte ontstaan.

Ongunstige prognostische factoren

• Jonge leeftijd

• ANA en reumafactor positiviteit

• Snelle progressie naar polyartritis

Classificatie (gebaseerd op de ziekteverschijnselen die binnen de eerste 6 maanden van de ziekte ontstaan):

• • JIA zonder systemische verschijnselen

    • Oligoartriculaire JIA (<4 gewrichten);
      Meest voorkomend. knieën en enkels zijn vaak aangedaan. Met juiste behandeling is de prognose goed. Bij uitgebreidere ziekte is de prognose wisselend.

      • Extended oligoartritis: in de eerste 6 maanden breidt de ziekte zich uit naar meer gewrichten >4.

    • Polyartriculaire JIA (>4 gewrichten):

      • RF- (seronegatief): dit is meestal het geval

      • RF+ (seropositief): geeft een slechte prognose. Vaak symmetrische artritis beginnend in de kleine gewrichten, maar later uitbreidend naar andere gewrichten.

  • Systemische JIA (zonder auto-antistoffen):
    Ook wel de ziekte van Still; geeft intermitterende piekende koorst, exantheem, lever- miltvergroting, lymfekliervergroting en andere systemische verschijnselen. Artritis kan hierbij ook intermitterend optreden.

    • Behandelen met anakinra (IL-1β-blokker)

  • Artritis psoriatica:
    artritis in combinatie met psoriatische kenmerken.

  • Artritis met enthesitis
    Oligoartritis waarbij met name de grote gewrichten van de onderste ledenmaten zijn aangedaan. De aanhechting van de pees aan het bot is ontstoken. Treft voornamelijk jongens.

5. JIA wordt geassocieerd met chronische uveïtis. Ongeveer 1 op de 5 kinderen met JIA krijgen ook oogafwijkingen. Meestal zijn de meisjes aangedaan, daarnaast vormt ANA+ een risico. Deze complicatie kan in het begin stadium asymptomatisch verlopen en kan vroegtijdig opgespoord worden met behulp van spleetlamp onderzoek. Een slecht gecontroleerde chronische ontsteking kan voor blijvende schade zorgen, in het ergste geval blindheid.

6. Behandeling

Behandeling van JIA bestaat in eerste instantie uit NSAID’s. Wanneer hiermee onvoldoende bereikt wordt, kan behandeld worden met methotrexaat. De dosis is dermate laag dat dit niet gepaard gaat met haaruitval en de vruchtbaarheid wordt op de lange termijn niet aangetast. Bijwerkingen die hier wel voorkomen zijn moeheid, misselijkheid, diarree, buikpijn, soms leverfunctiestoornissen en heel soms beenmergdepressie, een longbeeld fibrose of subcutane noduli. Bijwerkingen van NSAID’s zijn maag-darmklachten, verhoogde bloedingsneiging, nierfunctiestoornissen en farmacologische overgevoeligheidsreacties.

7. Er is een genetische predispositie voor JIA, familiair voorkomen is echter zeer zeldzaam. Gewrichtsklachten bij broertjes of zusjes komen vaak voor door verhoogde alertheid op symptomen.

Henoch-Schönlein purpura

1. Dit geeft palpabele, niet wegdrukbare purpura. Andere symptomen zijn buikpijn en artritis (enkel/knie). Patiëntjes zijn niet heel ziek. Soms komt wel koorts voor. Het komt vaak voor na een bovenste luchtweginfectie.

2. De organen die zijn aangedaan zijn de huid, gewrichten (vooral onderste extremiteiten), nieren en darmen. In de nieren en darmen zit ook een vasculitis, daar kunnen bloedingen en ischemie optreden.

3. Je doet een biopt van de huid (aan de rand van de purpura) om de ziekte aan te tonen. Heel karakteristiek zijn de IgA-immuuncomplexen.

4. In principe wordt het niet behandeld, de ziekte is meestal self-limiting binnen gemiddeld 1 maand. Je gaat de patiënt wel vervolgen en regelmatig de urine onderzoeken. Eiwit in de urine wijst op milde nierbetrokkenheid; dan geef je een ACE-remmer. Bij ernstiger nierbetrokkenheid (verhoogd creatinine, hypertensie) of bloederige ontlasting ga je behandelen met prednison.

College 25 en 26: Juveniele Idiopatische Artritis

Filmpje jeugd reuma: biologicals heeft toekomst verbeterd.

Anamnese

• Karakter van de pijn – bij reumatische klachten is de pijn vaak zeurend. Bij kinderen staat pijn meestal niet op de voorgrond, vaker klagen ze over dingen die ze niet meer kunnen. Ochtendstijfheid komt ook vaak voor bij reuma.

• Hoe begonnen – gevallen, vaccinaties, infecties. Bij reuma kunnen patiënten vaak niet precies aangeven wanneer het begonnen is. Wel zijn kinderen onhandiger met reuma/artritis; vallen vaker.

• Hoe lang aanwezig

• Variatie over de dag – reumatische klachten worden in de loop van de dag minder (ochtendstijfheid is erg beperkend).

• Leidt de pijn tot beperkingen – kleine kinderen worden voorzichtiger, doen dingen niet meer zoals klimmen. Bij reuma wordt de beperking veroorzaakt door vocht in het gewricht (bewegingsuitslag beperkt).

• Wat vermindert, wat verergert de pijn – helpt pijnstilling?

Bij kleine kinderen staat een trauma altijd in de DD. Bij een kind van 3 met een dikke knie wordt al gauw gedacht dat hij wel gevallen zal zijn. Ook aan infecties moet gedacht worden; kleine kinderen zijn vaak ziek, zo’n 6-10 keer per jaar.

VAS = visual analogue scale. Hierop kunnen patiënten hun pijn aangeven (0-10).

Bijkomende klachten: hier vraag je naar om andere oorzaken aan te tonen

• Koorts – infectie (septische artritis en dergelijke), IBD, maligniteiten, systemische jeugdreuma.

• Gewichtsverlies – maligniteit (leukemie, Hodgkin lymfoom), IBD

• Algehele malaise

• Autonome ontregeling (dat patiënten heel veel pijn hebben en daardoor het het autonomen zenuwstelsel ontregeld raakt)– bij chronische ontstekingsziektes; snel last van zweten, het koud of juist warm hebben, ontregeld slaap-waak ritme, geprikkeld zijn

• Gastro-intestinale klachten – enteropathische artritis (IBD), reactieve artritis na darminfectie.

• Spierzwakte – er zijn auto-immuunziekten waarbij de combinatie van artritis en myositis voorkomt

Bij de anamnese is de familie anamnese ook belangrijk. JIA komt zelden twee keer binnen een familie voor. Wel moet gevraagd worden naar spondylartropathie (M. Bechterew). Denk ook aan hemofilie, dan krijg je gewrichtsbloedingen (bijvoorbeeld bij een jongetje van <1 jaar met een ontstoken gewricht).

Fibromyalgie (weke delen reuma); kinderen kunnen klachten van ouders overnemen. Bij kinderen is de prognose veel gunstiger dan bij volwassenen.

Pijnsyndromen

Groeipijn

Groeipijn wordt vaak onterecht gebruikt. Het komt even vaak voor bij jongens en meisjes en vooral in de leeftijd tussen 4 en 12 jaar. Vaak zit de pijn in de bovenbenen. De meeste klachten zijn ’s avonds en ’s nachts: krampende pijn in de kuiten. Overdag worden de kinderen niet belemmerd. Bij onderzoek is niks te vinden. Het is niet bekend waardoor het veroorzaakt wordt en of het zelfs wel met groei te maken heeft. Masseren en paracetamol helpt voldoende. Geen afwijkingen bij aanvullend onderzoek.

Nachtelijke pijn kan echter ook voorkomen bij leukemie

Complex regionaal pijn syndroom (sympathische reflex dystrofie)

Dit komt vaker voor bij meisjes van bij jongens. Patiëntjes worden helemaal gek van de pijn. Meestal zit de pijn in distale deel van de extremiteiten. Bij lichamelijk onderzoek worden pijn, zwelling, temperatuur- (koud) en kleurverschillen (blauw/grauw) gezien. Lokaal kunnen ook trofische stoornissen aan de nagels en haren worden gezien. Bij volwassenen komt reflex dystrofie vaak voor na een trauma, bij kinderen treedt het spontaan op. De pathogenese is onbekend. Het belangrijkst is om de extremiteit te blijven bewegen en aan te raken, anders kan reflex dystrofie leiden tot amputatie (omdat het zo pijnlijk is).

Allodenie = verdraagt geen aanraking.

Benigne pijnsyndroom

Voornamelijk bij meisjes. Met name rond de pubertijd. Zij hebben overal pijn, waardoor beperkingen. Er is met name een enorme pijnbeleving; heel veel prikkels worden doorgegeven (bij chronische pijn worden de drempels verlaagd). De centrale inhibitie klopt niet meer. Regelmatig ook autonome dysregulatie. Behandeling met fysiotherapie en psychologie. Geen afwijkende afwijkingen aan gewrichten te zien.

Gewrichtsklachten door mechanische stress

• Hypermobiliteit (overstrekken van gewrichten en overbelasting van spieren)

• Overbelasting (opsporters)

• Trauma’s.

Fibromyalgie

Pijn in drukpunten over het hele lichaam.

Osteochondritis dissecans

Aseptische botnecrose, een stuk bot komt los te liggen en wordt necrotisch. Het kan door trauma of overbelasting komen, maar dit is niet altijd het geval. Het kan op verschillende plaatsen zitten; en heeft dan vaak een andere naam.

Juveniele idiopatische artritis

Ook wel: juveniele chronische artritis of juveniele reumatische artritis.

Ontstaat voor het 16e levensjaar, chronische ontsteking van 1 of meer gewrichten. In het algemeen geen duidelijke HLA associatie. Er zijn wel HLA B27 geassocieerde subtypes; die wel hogere familiair risico geven 20-30%. De andere vormen van JIA komt in principe niet meerdere keren binnen een familie voor. Er bestaat wel een genetische aanleg.

Systemische JIA kan je al na 2 weken stellen.

Aanvullend onderzoek: bij JIA eigenlijk niet nodig. We doen het wel!

Antistoffen bij JIA

• ANA (of ANF, dit is hetzelfde)

50% van de kinderen met JIA heeft positieve ANA. 10% van de gezonde kinderen heeft het ook. We doen deze test toch omdat er een relatie met het risico op uveïtis bestaat. ANA-positieve kinderen worden meer gescreend. ANA komt met name voor bij oligoarticulaire vormen (4 of minder gewrichten binnen een half jaar). Het is meer een prognostische marker dan een diagnostische.

• Reumafactor

uitsluitend bij polyarticulaire JIA (>5 gewrichten binnen een half jaar) en volwassen RA

Uveïtis kun je aan de buitenkant niet zien. Het ontstaat sluipend en kan uiteindelijk leiden tot blindheid. Daarom moeten patiënten elke 4 maanden gecontroleerd worden door een oogarts. Deze kijkt met een spleetlamp naar het oog.

Classificatie JIA

• Systemische JIA
  De artritis gaat gepaard met systemische verschijnselen als koorts, lever- en miltvergroting en lymfekliervergroting. (innate gemedieerd)

• Polyartriculaire JIA: (5 of meer)

• Polyartritis seronegatief
  Bij deze vorm gelden twee criteria: meer dan 4 gewrichten ontstoken en daarbij afwezigheid van reumafactor in het bloed.

• Polyartritis seropositief (RA vorm bij volwassenen)
  Bij deze vorm gelden twee criteria: meer dan 4 gewrichten ontstoken en daarbij aanwezigheid van reumafactor in het bloed. Ook het anti-CCP is positief. Het is een soort volwassen reuma bij kinderen. Hier kan je niet overeen groeien.

• Oligoartritis (1-2-3-4)
  ANA/ANF is bij een deel positief. Er is een risico op uveïtis, daarom regelmatige controle bij oogarts. Zo’n 30-40% uit deze groep geneest weer.

• Extended oligoartritis
  De term extended oligoartritis is gebaseerd op een progressie van oligoartritis (4 of minder gewrichten) naar polyartritis (meer dan 4 ontstoken gewrichten). Pas na een halfjaar kan de arts zeggen of de oligoartritis zich uitbreidt, het is dus even afwachten.

• Persisting = het blijft altijd een oligo-artritis.

• Juveniele psoriatische artritis
  De artritis gaat gepaard met psoriasis.

• Enthesitis gerelateerde artritis
  Enthesitis is ontsteking van de peesaanhechtingen, komt meestal voor bij jongens boven de 8 en er bestaat een link met IBD. Bechterew variant. Vaak met sacro-iliitis. HLA-B27.

• Overige vormen
  In deze groep horen kinderen niet in bovenstaande groepen horen of in meerdere groepen.

JIA kan leiden tot schade in de gewrichten.

Kinderen met JIA zijn ’s ochtends erg stijf. Ze komen moeilijk uit bed wat leidt tot moeilijkheden met naar school gaan. Reuma heeft direct invloed op de groei: kinderen zien er vaak kleiner uit. Naar de aangedane gewrichten stroomt meer bloed waardoor deze gewrichten vaak dikker zijn en meer groeien dan de niet-aangedane gewrichten. Dit kan bijvoorbeeld leiden tot beenlengteverschil.

Differentiaal diagnose monoartritis

• Traumatische artritis

• Artritis als gevolg van infectie

  • Bacteriele artritis, osteomyelitis

  • Lyme artritis

  • Virale artitis

  • Post-infectieuze artritis

    • Reactieve artritis

    • Acuut reuma

    • Artritis bij een infectie van het maagdarmkanaal (Salmonella, Shigella, Campylobacter)

• Auto-immuun artritis

  • JIA

  • SLE

  • IBD

• Maligniteit

Een (verdenking op) een bacteriële ontsteking in een gewricht is een absolute spoedindicatie! Dit vreet namelijk het kraakbeen weg. De patiënt moet meteen aan het infuus. Het begint acuut en is heel pijnlijk en rood, vaak is er koorts. Dik, rood en glanzend.

Systemische JIA (ziekte van Still) definitie:

• Artritis in meer dan 1 gewricht met of voorafgegaan door

• >2 weken koorts waarvan minstens 3 dagen piekend (wisselend boven de 39 en onder de 37); meestal hoog in de avond; patiënten zijn dan echt ziek. ’s Ochtends valt het vervolgens wel mee.

• Met minstens 1 van deze symptomen:

  • Vluchtige erythemateuze rash (Zalmkleurig, vaak op de romp)

  • Gegeneraliseerde lymfekliervergroting

  • Hepatosplenomegalie

  • Serositis (pericarditis, peritonitis)

Een maligniteit (leukemie) staat vaak hoog in de DD. Artritis ontstaat meestal pas laat in het beloop. Het wordt dan ook vaak verkeerd gediagnosticeerd.

Complicaties zijn pericarditis en endocarditis, dit kan dodelijk zijn. Het is daarom heel belangrijk om een echo van het hart te maken!

Systemische JIA is een diagnose per exclusionem. Onthoud dat koorts en artritis of artralgie ook een ernstige infectie kan zijn!

Prognose sJIA

50% krijgt systemische flares met een beetje persisterende artritis

50% krijgt ernstige artritis

30-40% krijgt ernstige gewrichtsschade

10-30% krijgt macrofaag activatie syndroom: macrofagen worden hierbij heel actief (eten de cellen in het beenmerg op). 10% heeft een bedreigende vorm. Anakinra en prednison hogere dosering kan dit behandelen.

Met anakinra is de prognose veel gunstiger geworden

Therapie JIA artritis

In eerste instantie wordt behandeld met NSAID’s (milde oligo-artriculaire JIA).

Daarna komen de DMARDs. Eigenlijk wordt alleen gebruik gemaakt van methotrexaat. Oraal of subcutaam. Grootste bijwerking is gastro-intestinaal. Om bijwerkingen te voorkomen, wordt foliumzuur geven. Pas na 2 maanden effect verwachten.

Vroeger zijn kinderen met goud behandeld, dit doet echter niks en zorgt voor veel bijwerkingen.

Corticosteroïden (prednison) hebben geen genezende werking. Het gebruik is beperkt wegens ernstige bijwerkingen. Worden alleen gebruikt bij uveïtis of levensbedreigende condities; pericarditis, macrofagen activatie syndroom, etc. Som ook ter overbrugging bij ernstige klachten; om te wachten tot de methotrexaat gaat werken. Lokale therapie wordt ook gebruikt: spuiten in gewrichten.

Kinderen worden behandeld met NSAID’s, deze hebben als bijwerkingen blauwe plekken. Voor buitenstaanders kan dit lijken op kindermishandeling. Ook worden biologicals zoals akinra ingezet, dit is een IL-1 receptor antagonist.

De medicijnen zijn niet genezend. Alleen een beenmergtransplantatie kan genezend zijn (meestal autoloog).

Biologicals:
TNF-alfa (etanarcept, adalimumab - werkt beter bij oogontsteking)
IL-1
Il-17
IL-18 (sJIA); wordt gebruikt als bepaling voor sJIA

De medicijnen zijn veelbelovend. Maar de mogelijke lange termijn gevolgen zijn niet altijd duidelijk (veiligheidsrisico?). uit onderzoek blijkt geen verhoogd risico op kanker, maar wel meer ernstige infecties (ook t.o.v. methotrexaat).

Zelfstudie

Zelfstudie 13 Reumatoïde artritis wordt besproken in zelfstudie 11 (week 3)

Systemische sclerose

Systemische sclerose is een systemische auto-immuunziekte. Er wordt teveel collageen en bindweefsel geproduceerd, waardoor fibrosering optreedt in organen en de huid strak komt te staan. Het wordt ook wel sclerodermie genoemd. Systemische sclerose komt vooral voor bij mensen tussen 30-50, en 4-5 maal zoveel bij mannen als bij vrouwen. De incidentie is 4-19 per miljoen per jaar. Het is niet duidelijk familiair bepaald. Wel komen bij familieleden vaak auto-antistoffen voor.

De criteria voor systemische sclerose zijn als volgt:

• Major criterium:

  • Proximale sclerodermie

• Minor criteria:

  • Sclerodactylie (verharding/ verdikking van de huid bij de vingers zodat deze kromtrekken)

  • Littekens of afname subcutaan vet op de vingertoppen

  • Bibasilaire pulmonale fibrose

Er moeten 1 major criterium en 2 minor criteria aanwezig zijn.

Systemische sclerose kan verder worden onderverdeeld in subtypen:

• Gelimiteerde cutane ssc (lssc)
  Hierbij zitten de huidafwijkingen alleen distaal van de ellebogen, op de knieën en in het gelaat. Andere symptomen zijn het fenomeen van Raynaud (al lang bestaand), calcinosis en teleangiëctasieën al vroeg in het beloop van de ziekte, afwezigheid van tendon friction rubs, een motiliteitsstoornis van de slokdarm (dysfagie) en later in het ziektebeloop pulmonale arteriële hypertensie. Verder zijn inwendige organen meestal niet aangetast. Bij 50% zijn anti-centromeer-antistoffen aan te tonen.

• Diffuse cutane ssc (dssc)
  Hierbij zijn ook huidafwijkingen aanwezig proximaal van de ellebogen en knieën en op de romp. Andere symptomen zijn het fenomeen van Raynaud (recent ontstaan), calcinosis en teleangiëctasieën pas later in het beloop en vaak ernstige aantasting van inwendige organen, bijvoorbeeld een motiliteitsstoornis van de slokdarm, cardiomyopathie, ritmestoornissen, longfibrose en renale crisis. Bij 30% zijn anti-Scl 70 antistoffen aan te tonen.

• Ssc sine scleroderma
  Hierbij is sprake van aantasting van inwendige organen en auto-antistoffen, maar zonder de huidafwijkingen.

• Ssc-overlapsyndroom
  Hierbij zijn symptomen aanwezig van systemische sclerose, maar ook symptomen die passen bij andere systemische auto-immuunziekten.

• Pre-ssc
  Hierbij zijn wel het syndroom van Raynaud, nagelriemafwijkingen en/of auto-antistoffen aanwezig, maar is het nog geen echte systemische sclerose.

Symptomen

Vrijwel alle klachten worden veroorzaakt door fibrosering van structuren.

Huidafwijkingen

Het begint vaak met stijve, diffuus gezwollen vingers. Bijna alle patiënten (95%) hebben last van het fenomeen van Raynaud. Bij lssc is dit vaak al heel lang aanwezig. De huid in de vingers en het gelaat wordt strakker. Bij sommige mensen verspreidt het zich van distaal (vingers/tenen) naar proximaal, bij anderen is ook de huid van de romp aangedaan. Er kunnen dermatogene contracturen ontstaan en ulcera (meestal op MCP- en PIP-gewrichten, polsen, ellebogen). Digitale ulcera genezen moeilijk en met littekens (digital pitting scar). Andere verschijnselen zijn teleangiëctasieën en subcutane verkalkingen.

Tractus locomotorius

Bijna alle patiënten hebben artralgieën en myalgieën. Ook synovitis komt voor (overlapsyndroom ssc en RA), verder fibrinedeposities in peesscheden die pijn veroorzaken (geassocieerd met dssc) en spierzwakte (door atrofie, fibrosering en myositis).

Tractus digestivus

Aantasting van het maagdarmkanaal komt voor bij 75-90% van de patiënten. Oorzaken zijn atrofie, fibrose en een gestoorde innervatie. Symptomen zijn onder andere te weinig speekselsecretie, heesheid, een motiliteitsstoornis van de slokdarm (passage- en refluxklachten, uiteindelijk strictuur), maagretentie (vol gevoel, reflux, misselijkheid, braken), gewichtsverlies (door minder eten), een motiliteitsstoornis van de dunne darm (vaak asymptomatisch, soms diarree), obstipatie, divertikels, incontinentie en rectumprolaps. De lever is zelden aangetast.

Tractus respiratorius

Veel voorkomende symptomen (en ook belangrijke doodsoorzaken) zijn interstitiële fibrose (vooral bij dssc) en pulmonale arteriële hypertensie (late complicatie bij lssc).

Symptomen zijn kortademigheid (bij inspanning), crepitaties over de basale longvelden bij auscultatie en bij PAH (= pulmonale arteriële hypertensie) een disproportioneel afgenomen CO-diffusie, een luide pulmonale component van de tweede harttoon en rechterasafwijkingen op het ECG.

Hart

Hartklachten bij ssc zijn kortademigheid, palpitaties en soms retrosternale pijn. De symptomen zijn vrij aspecifiek.

Nieren

Renale crisis is een dodelijke complicatie van ssc. Het komt vooral voor bij dssc, meestal binnen 4 jaar na de eerste verschijnselen. Risicofactoren zijn het gebruik van corticosteroïden, snel toenemende huidafwijkingen, tendon friction rubs en bepaalde auto-antistoffen. Het is een snel progressieve nierinsufficiëntie die gepaard gaat met maligne hypertensie. Klachten zijn hoofdpijn, verminderde visus, verwardheid, hartfalen, soms insulten, proteïnurie of erytrocyturie, hemolytische anemie met trombocytopenie.

Overig

In zeldzame gevallen treedt aantasting van het CZS (trigeminusneuropathie, carpale tunnelsyndroom) en impotentie op.

Pathofysiologie

Dit is grotendeels onbekend, maar er zijn 3 processen die er waarschijnlijk mee te maken hebben.

Ten eerste veranderingen in de humorale en cellulaire immuniteit. Er zijn auto-antistoffen, er is T-celinfiltratie in de aangedane weefsels. In de BAL zijn bij een actieve alveolitis geactiveerde T-cellen te vinden en er zijn verhoogde spiegels van cytokinen, oplosbaar CD4 en oplosbaar IL-2R. Het lijkt op een graft versus host disease. Vaak is er een overlap met andere systemische auto-immuunziekten. 90% is ANA-positief. Verder zijn er antistoffen tegen bepaalde typen collageen en tegen eiwitbestanddelen van het bindweefsel.

Een tweede proces is endotheelceldisfunctie. Waarschijnlijk treedt zeer vroeg endotheelschade op. De oorzaak is onbekend. Er zijn vaak verhoogde concentraties van factor VIII, Von Willebrandfactor en ACE. Er is fibrose en proliferatie van de vaatwand, het beeld lijkt op een graft versus host disease.

Tenslotte treedt fibrose op. Bij ssc nemen extracellulaire matrixcomponenten sterk toe (collageen, fibronectine, glycosaminoglycanen). De oorzaak is een verhoogde productie van fibroblasten. Wat de oorzaak is van deze overproductie is niet bekend. Ook verhoogde endothelineconcentraties worden gezien, vooral in combinatie met PAH. Endotheline zorgt voor vasoconstrictie, meer collageen en minder metalloproteïnasen.

Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en eventueel lab- en radiologisch onderzoek en longfunctietesten. Huidbiopten hebben weinig toegevoegde waarde. De volgende onderzoeken worden gedaan om de ernst te bepalen:

• Lab: Hb, leukocyten, trombocyten, CPK, nier- en leverfunctie, ANA, ENA

• Skinscore

• Thoraxfoto

• Longfunctietest

• ECG

• Echocardiogram

• HRCT

Behandeling

Niet-medicamenteuze therapie bestaat uit fysiotherapie, ergotherapie en bindweefselmassage.

Medicamenteuze therapie wordt onderverdeeld in symptomatisch en causaal. Voorbeelden van symptomatische behandeling zijn:

• Protonpompremmers tegen refluxklachten

• Antibiotica tegen diarree (bacteriële overgroei)

• Prokinetica (domperidon, erytromycine) tegen passageklachten slokdarm

• Trombocytenaggregatieremmers (aspirine) of vaatverwijders (nifedipine, losartan) tegen het fenomeen van Raynaud

• Iloprost is zowel een trombocytenaggregatieremmer als een vaatverwijder, dit kan ook gebruikt worden

• Behandeling hypertensie (maar niet met β-blokkers, die verergeren Raynaud)

• ACE-remmers tegen renale crisis met maligne hypertensie

Wat betreft causale behandeling kunnen gegeven worden:

• Immunosuppressiva

  • Methotrexaat 15 mg/week, eventueel na 2 maanden ophogen naar 25

  • Cyclofosfamide bij actieve alveolitis (oraal 2,5 mg/kg/dag of intraveneus per vierweekse puls 750-1000 mg/m2/puls)

  • Azathioprine 3,5 mg/kg/dag in plaats van methotrexaat

  • Corticosteroïden soms in het begin, maar geeft een verhoogde kans op renale crisis

  • Stamceltransplantatie: dit is nog in de onderzoeksfase

• Medicijnen tegen fibrose

  • d-penicillamine tegen de vorming van bindweefsel

• Medicijnen tegen vasculaire afwijkingen

  • Epoprostenolol (prostacycline-analogon) tegen PAH; nadeel: moet continu intraveneus

  • Bosentan (endotheline-1-receptorantagonist), ook tegen PAH

Prognose

De prognose hangt af van de betrokken organen. Lssc heeft vaak een goede prognose (10% echter na 10-15 jaar PAH). De vijf-jaars overleving van PAH is 20%. De prognose van dssc is slechter: 50% vijf-jaars overleving.

Respiratoire insufficiëntie door longfibrose en/of PAH zijn de belangrijkste doodsoorzaken. Vroeger (voor het gebruik van ACE-remmers) was dit de renale crisis.

Syndroom van Sjögren

Het syndroom van Sjögren is een auto-immuunziekte waarbij progressieve lymfocytaire infiltratie plaatsvindt in exocriene klieren. De destructie van het epitheel door deze infiltraten leidt tot een verminderde secretie door de klieren. Verder zijn er bepaalde auto-antistoffen aanwezig (anti-Ro/SS-A en anti-La/SS-B). Na RA is het waarschijnlijk de meest voorkomende auto-immuunziekte. De prevalentie is 0,5-1/100. Het komt meer bij vrouwen voor dan bij mannen en vooral tussen de 20-40 jaar. Bij ongeveer de helft is het secundair aan een andere auto-immuunziekte.

Symptomen

Het begint vaak aspecifiek en het kan 5-10 jaar duren om een volledige manifestatie van het syndroom van Sjögren te ontwikkelen. Moeheid komt voor bij vrijwel iedereen.

Ogen

Door verminderde traanproductie is er sprake van droge, rode en branderige ogen en lichtschuwheid. Dit beeld heet keratoconjunctivitis sicca en wordt veroorzaakt door een instabiele traanfilm en destructie van het oogepitheel. Bij LO zie je verwijde bulbaire conjunctivale vaten, roodheid, erosies aan de cornea en soms vergrote traanklieren.

Mond

Door hyposialie (verminderde speekselproductie) ontstaat xerostomie (een droge mond). De meeste klachten zijn er ’s nachts en soms overdag in rust; het eten gaat nog goed. In de loop van de tijd komen er overdag meer klachten, ook tijdens eten en praten. Er kan pijn in de mond ontstaan door hypersensitiviteit van de mucosa, tand-cariës, opportunistische infecties of sialoadenitis. Bij LO zie je rhagaden, een droge gefissuurde tong, droge slijmvliezen, weinig tot geen speeksel op de mondbodem en bij 40% van de patiënten met primair Sjögren een bilaterale zwelling van de parotis door chronische ontsteking.

Extraglandulaire verschijnselen

Het meest voorkomend zijn moeheid, koorts, artralgieën of artritis (vaak eerste symptoom bij de primaire vorm), myalgieën en het fenomeen van Raynaud. Verder kunnen aangedaan zijn:

• Longen (interstitiële alveolitis, chronische obstructie kleine luchtwegen)

• Nieren (interstitiële nefritis met soms nier- en blaasstenen of glomerulonefritis; die laatste komt minder voor en is geassocieerd met minder complement en cryoglobulinemie)

• Vaten (purpura, urticaria, ulcera)

• Hersenen (geassocieerd met vasculitis; vaak een langzaam progressieve sensorimotorische polyneuropathie, soms mononeuritis multiplex, neuropathie van hersenzenuwen en autonome zenuwen)

• Lymfoproliferatieve ziekte (44x zoveel kans op non-hodgkin)

Pathofysiologie

Genen spelen waarschijnlijk een rol (verhoogde frequenties verschillende HLA-typen). Ook virussen hebben er waarschijnlijk iets mee te maken, evenals veranderde expressie van cytokinen voordat de infiltratie van lymfocyten plaatsvindt.

In de grote exocriene klieren is een lymfo-epitheliale laesie (myo-epitheliale sialoadenitis, MESA) en in de kleine speekselklieren een focale lymfocytaire sialoadenitis. Het lymfocytaire infiltraat bestaat voor 80% uit CD4+ cellen en voor 20% uit B-cellen. Ook zijn er auto-antistoffen aanwezig.

Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld op basis van bepaalde criteria. Bij labonderzoek vind je een verhoogd BSE en hypergammaglobulinemie (90%), milde anemie en leukopenie (25%), meestal geen trombocytopenie, ANA en RF (70-90%), anti-Ro/SS-A (70-97%) en anti-La/SS-B (40%). De Schirmertest en bengaalsrood-kleuring worden gebruikt voor de ogen. Ook kan de samenstelling van het speeksel worden bepaald (meer natrium en minder fosfaat in parotisspeeksel), een sialometrie (speekselproductie) en sialogram (beeldvorming klierbuisstelsel) worden gedaan. Je ziet dan sialectasieën: kleine ophopingen van contrastvloeistof in de periferie van de klier. Verder kan een biopt van de lip of de parotis worden genomen.

Behandeling

Tegen de keratoconjunctivitis sicca worden oogdruppels of gel gegeven. De ogen moeten ook weer niet te vaak bevochtigd worden, aangezien beschermende factoren uit de traanklieren dan teveel verdund worden. Soms worden lokaal anti-inflammatoire of immunosuppressieve middelen gegeven of de traanwegen geplugd (het hoornvlies blijft dan langer vochtig).

Tegen de xerostomie worden speekselklierstimulerende middelen of speekselsubstituten gegeven. Verder moet goed voor de tanden gezorgd worden (goede mondhygiëne, vaak fluoridepreparaten).

Systemische therapie kan gegeven worden bij ernstige extraglandulaire verschijnselen. Mogelijkheden zijn NSAID’s, hydroxychloroquine en corticosteroïden (bij moeheid en gewrichtsklachten). Corticosteroïden en andere immunosuppressiva worden samen gegeven bij bijvoorbeeld glomerulonefritis, vasculitis, polyneuropathie en interstitiële pneumonitis. Behandeling met biologicals is nog in ontwikkeling.

Prognose

In de eerste 4 jaar neemt de speekselproductie het meeste af. Daarna gaat het geleidelijk verder tot er vrijwel geen speekselproductie meer is. Als de diagnose vroeg gesteld wordt kan schade aan de ogen en mond voorkomen worden middels preventieve maatregelen.

Zelfstudie 14

Juveniele idiopathische artritis

JIA is een chronische artritis op de kinderleeftijd zonder specifieke oorzaak. Het is een verzamelnaam voor een heterogene groep van aandoeningen. Het is een artritis van 1 of meer gewrichten die minimaal 6 weken duurt en begonnen moet zijn voor het 16e levensjaar. De incidentie is 2-20/100.000; de prevalentie is 16-150/100.000.

Het kan worden onderverdeeld in 11 subgroepen:

1. Systemische JIA

2. Oligoarticulaire JIA

3. Persisterende JIA

4. Uitgebreide JIA

5. Polyarticulaire JIA, RF-negatief

6. Polyarticulaire JIA, RF-positief

7. JIA met enthesitis

8. Juveniele artritis psoriatica

9. Overige vormen van JIA

10. Past niet in groep 1 t/m 6

11. Past in meer dan een van de groepen 1 t/m 6

Pathofysiologie

Zowel genetische factoren als omgevingsfactoren spelen een rol.

In het ontstekingsproces zijn vooral de T-cellen, macrofagen, dendritische cellen en misschien ook de B-cellen belangrijk. Er zijn pro-inflammatoire cytokinen aanwezig (TNF-α, IL-1), maar ook anti-inflammatoire cytokinen (IL-4, IL-10). Die laatste groep wordt vooral gezien bij de oligoarticulaire vormen. Bij systemische JIA speelt IL-6 een belangrijke rol. Er zijn aanwijzingen dat ontregeling van het neuro-endocriene systeem iets te maken heeft met hoe de ziekte tot uiting komt.

Behandeling

Een vroege behandeling geeft een betere prognose. Er moet gestart worden met behandelen voor er gewrichtsschade is. Er zijn 4 categorieën medicijnen:

• Pijnstillers, salicylaten, NSAID’s

• DMARDs (sulfasalazine, methotrexaat)

• Corticosteroïden

• Cytostatica (methotrexaat, cyclofosfamide

Bij polyarticulaire JIA geef je naast NSAID’s zo snel mogelijk DMARD’s. Bij hoge ziekteactiviteit kunnen ook corticosteroïden gegeven worden (lage dosering). Een injectie in het gewricht gebeurt op indicatie. Als dit alles niet werkt is er een experimentele behandeling met hoge doses cyclofosfamide en daarna autologe stamceltransplantatie.

Bij oligoarticulaire JIA behandel je in eerste instantie met NSAID’s. De laatste tijd worden intra-articulaire injecties met corticosteroïden echter populairder (kan in combinatie). Als dit alles niet werkt kunnen DMARD’s gegeven worden. JIA met enthesitis behandel je hetzelfde als de oligoarticulaire vorm. Als dit niet werkt kun je methotrexaat of azathioprine geven.

Behalve medicatie spelen fysiotherapie, ergotherapie, orthopedische maatregelen en psychosociale begeleiding een belangrijke rol.

Oligoarticulaire JIA

Dit komt vooral voor bij jonge meisjes (5x zoveel bij meisjes als bij jongens). Het uit zich meestal rond de leeftijd van 5 jaar. Meestal zijn de patiënten ANA-positief.

De artritis zit vooral in de grote gewrichten, regelmatig maar in 1 gewricht (meestal de knie). Patiënten hebben een verhoogd risico op chronische iridocyclitis. Dit treedt op bij 15-20%. Een complicatie is visusverlies. Het wordt behandeld met corticosteroïden en indien dat niet werkt met methotrexaat of ciclosporine. Bij moeilijk te behandelen iridocyclitis kan een verhoogde oogboldruk optreden. ANA-positieve patiënten moeten 2x/jaar voor controle naar de oogarts, ANA-negatieve 1x/jaar.

De prognose van de gewrichten is goed. Vaak is er wel lokale schade waardoor een beenlengteverschil kan ontstaan. De artritis kan recidiveren. Bij 10-20% wordt het later polyarticulair.

Als je denkt aan een infectie kun je een gewrichtspunctie doen, bij verdenking op een anatomische afwijking een MRI. ANA/ANF kan aangetoond worden in het serum.

De behandeling bestaat vaak uit NSAID’s. Bij standsafwijkingen worden spalken en oefeningen gegeven. In ernstige gevallen, bijvoorbeeld bij ernstige iridocyclitis, kan behandeld worden met methotrexaat of salazopyrine.

Polyarticulaire JIA

Ook dit komt vaker voor bij meisjes. Bij 25-40% van de JIA-patiënten begint het polyarticulair. Tot 10% is RF-positief. RF-positieve JIA komt vooral voor bij meisjes vanaf 8 jaar met een piek in de puberteit (associatie met HLA-DR4, net als bij RA), RF-negatieve JIA heeft zijn piek rond de 4 jaar.

Het geeft een symmetrische polyartritis van tenminste 5 gewrichten, vooral de kleine hand- en voetgewrichten. Ook grote gewrichten en de cervicale wervelkolom kunnen zijn aangedaan. Er kan zwelling zijn, maar ook synovitis zonder uitgesproken effusie. Bij de RF-positieve vorm is er meer kans op kraakbeenschade. Bij 20% zijn reumanoduli aanwezig (op drukplekken). Het kan lokale groeistoornissen geven.

Ook constitutionele verschijnselen komen voor. Vooral in het begin staan deze op de voorgrond (malaise, verminderde eetlust, afvallen, subfebriele temperatuur, veel zweten, stijfheid). ANA-positieve kinderen kunnen een uveïtis anterior krijgen. Verder kan een groeivertraging ontstaan (al dan niet lokaal) of vertraagde seksuele ontwikkeling. Ook osteopenie of osteoporose wordt gezien.

In het lab wordt bij 5-10% IgM-RF gevonden en bij 40-50% ANA. Verder is het BSE verhoogd, is er vaak een normochrome, normocytaire anemie, milde leukocytose en trombocytose.

Bij 80-90% van de RF-positieve kinderen is de ziekte agressief met kraakbeenschade van de kleine gewrichten. Bij 45% is na 10 jaar nog ziekteactiviteit. RF-negatieve JIA reageert vaak goed op behandeling.

Systemische JIA

Dit wordt ook wel de ziekte van Still genoemd. Ongeveer 15% van de JIA-patiënten heeft dit. Het begint meestal rond het 5e levensjaar. Het verloopt vaak episodisch.

Het geeft piekende koorts (een of meer malen per dag boven de 39 graden, 2 weken aanwezig, geen andere oorzaak), vluchtig maculopapulair exantheem en artritis. De gewrichtsklachten ontstaan vaak pas later (artralgie, myalgie). Malaise en moeheid staan vaak op de voorgrond. Bijkomende verschijnselen zijn lymfadenopathie, serositis, myocarditis en hepatosplenomegalie. Als het niet goed behandeld wordt kan het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) optreden, een dodelijke complicatie. Een andere complicatie is amyloïdose, ook dit is levensbedreigend. Bij teveel steroïden kunnen osteoporose en groeiretardatie optreden.

In het lab zie je een ontstekingsbeeld, er zijn geen auto-antistoffen.

Vaak verdwijnen de systemische symptomen na 3-4 jaar. Ongeveer 30% houdt er een chronische polyartritis aan over. Deze kan tot destructie van gewrichten leiden als het niet goed behandeld wordt.

JIA met enthesitis

Dit is vaak moeilijk te onderscheiden van een vroege of ongedifferentieerde spondylartritis. Het betreft 5-13% van de kinderen met JIA. Het komt meer voor bij jongens dan bij meisjes (6:1). 75-90% is HLA-B27-positief. De incidentie is 2/100.000, de prevalentie is 15-24/100.000. De criteria zijn als volgt:

• Artritis en enthesitis
  of

• Artritis of enthesitis met minimaal 2 van de volgende:

  • Inflammatoire rugpijn of pijn van het SI-gewricht

  • HLA-B27 positief

  • HLA-B27-geassocieerde ziekten bij minimaal 1 eerste of tweedegraads familielid (Bechterew, sacro-iliitis met IBD, acute uveïtis anterior)

  • Uveïtis anterior (pijn, roodheid, fotofobie)

  • Artritis bij een jongen, begonnen voor 8e levensjaar (sterke associatie met HLA-B27-spondylarthropathie)

De diagnose kan niet gesteld worden bij systemische JIA of bij psoriasis bij minstens 1 eerste of tweedegraads familielid.

Meestal is er een asymmetrische oligoartritis van de grote gewrichten van de onderbenen. Sacro-iliitis kan voorkomen (27%). Ook dactylitis wordt soms gezien (combinatie artritis en tenosynovitis aan vingers of tenen). Er kunnen erosies optreden in de gewrichten, voornamelijk de heupen (risicofactoren: persisterende artritis, HLA-B27 positief, leeftijd: jonger = betere prognose). Bij een enthesitis is de peesaanhechting aan het bot ontstoken. Dit geeft (druk)pijn en zwelling. Het zit meestal in de achillespees of fascia plantaris. Later kunnen erosies optreden.

Spondylitis en sacro-iliitis treden pas laat op in het ziektebeloop. Een spondylitis geeft stijfheid, bewegingsbeperking en pijn van de wervelkolom. In een laat stadium geeft het een bamboo spine op de röntgenfoto.

Vaak komt er een acute uveïtis anterior bij voor (unilateraal, reageert goed op behandeling). De ogen moeten regelmatig gecontroleerd worden. De prognose is goed, al komt de chronische vorm ook een enkele keer voor.

Vaak zijn het BSE en CRP verhoogd, soms is er anemie en vaak is er HLA-B27.

De prognose is wisselend; een meer polyarticulair beeld geeft een slechtere prognose.

Juveniele artritis psoriatica

Dit betreft 2-15% van de kinderen met JIA. De prevalentie is 10-15/100.000. Bij meisjes begint het rond de 4,5, bij jongens rond de 10 jaar. De criteria zijn als volgt:

• Artritis en psoriasis
  of

• Artritis en minimaal 2 van de volgende:

  • Dactylitis

  • Nagelafwijkingen (putjes of onycholyse)

  • Psoriasis bij minstens 1 eerstegraads familielid

De diagnose kan niet gesteld worden bij systemische JIA, spondylitis ankylopoëtica, JIA met enthesitis, sacro-iliitis met IBD, acute uveïtis anterior bij een eerstegraads familielid, IgM-RF op 2 tijdstippen die 3 maanden uit elkaar liggen of bij artritis bij een HLA-B27-positieve jongeman bij wie de artritis na het 6e levensjaar is ontstaan.

Vaak komt de huiduitslag pas later, waardoor niet altijd aan deze ziekte gedacht wordt. De gewrichtsklachten bestaan uit een mono- of asymmetrische oligoartritis (10-20%). Soms wordt het een polyartritis. Chronische iridocyclitis treedt op bij 8-27%, vooral ANA-positieve patiënten. De acute vorm komt haast niet voor.

SLE

Bij kinderen worden SLE-achtige beelden soms gezien bij complementdeficiënties (Ciq, C3, C2, C4). Bij kinderen onder de 10 jaar moet hieraan gedacht worden.

Als de moeder subklinische SLE of het syndroom van Sjögren heeft, kan ze antistoffen doorgeven aan haar kind, waardoor pasgeborenen een SLE-beeld kunnen vertonen. Het meest voorkomend is het congenitaal compleet hartblok; dit kan irreversibel zijn (pacemaker nodig). De incidentie van SLE bij kinderen is 0,6/100.000. Het komt vooral voor bij negroïden, er is geen duidelijk verschil tussen de geslachten.

Er zijn geen speciale criteria voor juveniel SLE, maar de criteria voor volwassenen kunnen als richtlijn worden gebruikt.

Er is ook een vorm die zich tot de huid beperkt: DLE, discoïde lupus erythematosus. Dit geeft een lokale roodheid met schilfering en teleangiëctasieën. Het komt voor op het gezicht, behaarde hoofd, slijmvliezen, armen en borst. De behandeling bestaat uit lokale therapie en hydroxychloroquine. Het kan overgaan in SLE.

Als SLE alleen in huid, slijmvliezen en gewrichten zit geef je NSAID’s en antimalaria-middelen. Bij ernstigere symptomen en andere orgaanbetrokkenheid geef je corticosteroïden. Bij onvoldoende effect kunnen nog cytostatica gegeven worden.

Juveniele dermatomyositis

Hierbij treedt een diffuse ontsteking op van dwarsgestreept spierweefsel en huid. In een biopt is ook vasculitis te zien, dit onderscheidt het van polymyositis. 80% is ANA-positief. De incidentie is 0,3-3 per miljoen kinderen onder de 16 jaar. Het komt 2 keer zoveel voor bij meisjes als bij jongens en begint meestal rond de 7 jaar. De diagnose wordt gesteld aan de hand van de volgende criteria:

• Proximale spierzwakte

• Verhoogde spierenzymen

• Afwijkingen op het EMG

• Kenmerkende histopathologie van het dwarsgestreepte spierweefsel

• Karakteristieke huidafwijkingen

Er moeten 4 van de 5 criteria aanwezig zijn.

Het geeft vooral spierzwakte van de schouder- en bekkengordel en van de hals. Soms zijn ook slikklachten en respiratoire problemen aanwezig. Er bestaat een pluriforme livide roodroze verkleuring van de huid. Verder zijn er teleangiëctasieën, periorbitaal oedeem en vaak erytheem van het voorhoofd. Ook schilferende exanthemateuze dermatitis (Gordon’s sign, strekzijde gewrichten), nagelriemafwijkingen (teleangiëcta-sieën, splinterbloedinkjes), ulcera en calcificaties komen voor.

De behandeling bestaat uit corticosteroïden. Als dit niet genoeg is of ernstige bijwerkingen ontstaan kan ook methotrexaat gegeven worden (of ciclosporine, azathioprine, cyclofosfamide). Verbetering wordt gecontroleerd aan de hand van spierkracht. Tegen huidafwijkingen kunnen hydroxychloroquine en steroïden gegeven worden. Calcificaties moeten soms chirurgisch verwijderd worden (bij veel pijn)

De mortaliteit is 5-10% (respiratoire insufficiëntie, aspiratiepneumonie etc.)

Vasculitiden bij kinderen

Bij de volgende symptomen moet een vasculitis overwogen worden:

• Constitutionele verschijnselen

• Palpabele purpura, noduli, myositis/myalgie

• Onverklaarbare pulmonale en cardiovasculaire afwijkingen, nefritis

• Anemie, leukocytose, verhoogd BSE/CRP, leverfunctiestoornissen

De meest voorkomende vasculitis bij kinderen is de ziekte van Kawasaki. De incidentie is het hoogst in Azië. Het komt vooral voor bij zeer jonge kinderen (rond 1 jaar) en iets meer bij jongens (1,36:1). De oorzaak is onbekend.

Het begint met remitterende hoge koorts, niet reagerend op antibiotica. Deze houdt 1-3 weken aan (onbehandeld; gemiddeld 10 dagen). In die periode is er vaak ook een bilaterale niet-purulente conjunctivitis en ontstaan een polymorf exantheem en slijmvliesafwijkingen (erytheem lippen en orofarynx, aardbeientong, gebarsten en bloederige lippen, petechiën op het palatum). Verder komen lymfadenopathie (unilateraal, cervicaal), buikpijn, artralgie/myalgie (soms artritis), prikkelbaarheid en symptomen van een bovenste luchtweginfectie voor. Een gevaar zijn de cardiale complicaties. In het lab zie je een verhoogd BSE/CRP, leverfunctiestoornissen, anemie, soms ANCA, etc. Bij een echo kun je coronaire aneurysmata zien. De diagnostische criteria zijn als volgt:

• Koorts >5 dagen

• Conjunctivitis (bilateraal, bulbair, niet purulent)

• Cervicale lymfadenopathie (>1,5 cm)

• Exantheem (polymorf, geen blaasjes of crustae)

• Veranderingen aan lippen/orale mucosa

• Veranderingen aan extremiteiten (erytheem handpalmen/voetzolen, oedeem handen en voeten, reconvalescentie: vervelling vingers en tenen)

Er moeten 5 van de 6 criteria aanwezig zijn.

In de acute fase helpt behandeling met hoge doses immunoglobulinen (eenmalig 2 g/kg). Verder worden hoge doseringen salicylaten gegeven. In ernstige gevallen kunnen corticosteroiden gegeven worden.

Oefenvragen

1. U bent huisarts op Ameland en wordt in het weekend gebeld door de moeder van de 17 jarige Hans uit het dorp. Hans is ziek sinds de avond ervoor, koorts en hoofdpijn. Hans ligt in bed en transpireert veel. U vindt het verhaal alarmerend en gaat naar Hans toe. Hij is duidelijk ziek en ligt stuk in bed met gesloten ogen. Temperatuur is 39,5 en er is sprake van nekstijfheid.

Beschrijf lichamelijk onderzoek bij nekstijfheid. Maak onderscheid tussen nekstijfheid en een stijve nek.

2. Noem symptomen of verschijnselen (buiten nekstijfheid) bij lichamelijk onderzoek die helpen de ernst in te schatten van de meningitis.

3 Noem criteria van systemic inflammatory response syndrome.

4. Een normaal aantal leukocyten bij een persoon die net terug is uit de tropen met koorts kan duiden op een infectieus ziektebeeld. Noem er drie.

5. Het binnendringen van een virus in een gastheercel wordt voorkomen door... ?

A Natural killer cellen die het virus doden

B Antistoffen tegen virale oppervlakte eiwitten

C Cytotoxische T lymfocyten

D Cytotoxische T lymfocyten gericht tegen de gastheercel

6. Chronische ontstekingen gaan vaak gepaard met granulomen. Multinucleaire reuzecellen in granulomen zijn afkomstig van...?

A T lymfocyten

B megakaryocyten

C gefuseerde macrofagen

D Polymorf kernige granulocyten

7. Welke combinatie van verwekker van bacteriële meningitis en leeftijdsgroep ziet men over het algemeen niet?

A Neisseria meningitides bij neonaten

B Streptococcus pneumoniae bij jonge kinderen

C Neisseria meningitis bij jong volwassenen

D Streptococcus pneumoniae bij bejaarden

8. Welk van de onderstaande antibiotica is eerste keus voor de behandeling van kinkhoest?

A Amoxicilline

B Azitromycine

C Ciproflaxacin

D Penicilline

9. Arteriitis temporalis en polymyalgia rheumatica onderscheiden zich door?

A De ernst van de anemie

B Visusklachten

C Effect van corticosteroïden

D Verschil in ochtendstijfheid

10. Een patient met bloederige diarree veroorzaakt door Campylobacter behoeft behandeling met antibiotica als hij... ?

A Uit de tropen komt

B Immuuncompetent is

C Afweerstoornissen heeft

D Koorts heeft

11. Shigella is besmettelijker dan Campylobacter door:

A Snellere groei van Shigella

B Lage hoeveelheid Shigella bacteriën die ziek maken

C Grotere toxiciteit van Shigella toxinen

12. Welke cytokine speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van reumatoïde artritis?

A Interleukine 10

B Tumor necrosis factor alfa

C Interleukine 6

D Interferon gamma

13. Bij welke leeftijdsgroep is de incidentie van bacteriële meningitis het hoogst?

A Pasgeborenen

B Jonge kinderen

C Jong volwassenen

D Bejaarden

14. Bij een kind met ernstige recidiverende onderste luchtweginfecties is uw eerste diagnostiek gericht op het aantonen van een defect in de functie van...

A B-cellen

B T-cellen

C Granulocyten

D Complement

15. Wat speelt geen rol bij de afweer tegen urineweginfecties?

A IgA

B Flow van urine

C Mucus

D Trilhaarepitheel

16. De meest voorkomende verwekkers van bacteriële meningitis bij oudere kinderen en volwassenen zijn

A H. Influenzae en N. Meningitidis

B H. Influenzae en S. Pneumoniae

C N. Meningitidis en S. Pneumoniae

Antwoorden oefenvragen

1.

Laat de patiënt de kin op de borst leggen. Iemand met nekstijfheid kan dit niet. Vanuit zittende en liggende houding kunnen de knieën niet geheel gestrekt worden door uitstralende pijn. Wanneer de knieën opgetrokken worden bij de kin naar de borst brengen, is er sprake van het teken van Brudzinski. Bij nekstijfheid is alleen de flexie beperkt, bij spierpijn zijn alle bewegingen van de nek beperkt.

2.

• petechiën

• verlaagd bewustzijn

• convulsies

• lage bloeddruk (SIRS criterium)

• lage hartfrequentie (SIRS criterium)

3.

• ademfrequentie >20

• temperatuur boven de 38° of onder de 36°

• hartslag >90

• leukocyten groter dan 12 of minder dan 4

4.

• Malaria

• Tyfus

• Virale infectie bijvoorbeeld dengue of rickettsiose

5. B

6. C

7. B

8. B

9. B

10. C

11. B

12. B

13. A

14. C

15. D

16. C