Gebaseerd op het curriculum uit 2014-2015.

Week 1

Hoorcollege 1.1 – Hematologie introductie

De incidentie van acute leukemie in vergelijking met solide maligniteiten:
De incidentie van solide maligniteiten is veel hoger en deze aandoeningen worden veelal poliklinisch behandeld. Verschillende vormen van leukemie komen dus minder vaak voor, maar deze ziektebeelden zijn wel vaak zwaarder/ernstiger en ze worden veelal middels ziekenhuisopname behandeld.

Hematopoiese

De aanmaak van bloedcellen vindt met name plaats in het beenmerg, verschillende soorten cellen ontstaan hierbij vanuit een pluripotente stamcel: deze cel heeft de eigenschappen dat het zichzelf kan vernieuwen (self-renewal) en dat er vanuit de stamcel meerdere andere celtypen kunnen worden gevormd. De aanmaak van deze cellen vindt bij kinderen in het gehele skelet plaats, bij volwassenen met name in het bekken, wervelkolom en het sternum en bij een foetus vindt dit met name plaats in de milt en lever. Per dag worden er 400.000.000.000 cellen in het beenmerg aangemaakt.

De levensduur van rode bloedcellen en plaatjes is kort: erytrocyt 120 dagen, leukocyten en neutrofiele granulocyt 7-10 dagen, lymfocyten enkele jaren en trombocyt 7-10 dagen. Bij patiënten kan je wel rode bloedcellen en plaatjes aanbieden middels een infuus, maar met witte bloedcellen kan dat niet.

Er kan een myeloïde en lymfatische reeks worden onderscheiden.
 

Uit de myeloïde reeks ontstaan uiteindelijk:

• Megakaryocyt, waaruit trombocyten ontstaan

• Dendritische cellen

• Monocyten

• Neutrofielen

• Eosinofielen

• Basofielen

• Erythrocyten

• Macrofagen

Uit de lymfatische reeks ontstaan uiteindelijk:

• Natural killer cellen

• T-helper cellen

• Cytotoxische T-cellen

• B-cellen

• Dendritische cellen

Hematologische maligniteiten kan men ook onderscheiden naar myeloïd en lymfatisch. Deze aandoeningen zullen in dit college kort worden besproken, later wordt hier dieper op in gegaan.

Hematologische maligniteiten ontstaan door genetische mutaties, deels specifiek (typerend voor het fenotype van de maligniteit) en deels algemeen (gezien bij alle hematologische maligniteiten). Een maligniteit kent meerdere mutaties. Voor hematologische maligniteiten geldt dat dit relatief weinig mutaties zijn, waardoor de pathways kunnen worden bestudeerd. Bij uitbreiding van de maligniteit ontstaan er steeds meer klonen, daarnaast treden er steeds nieuwe mutaties op. Dit leidt tot een complexe/heterogene maligniteit.

Diagnostiek naar hematologische maligniteiten:

• Celtelling en morfologie in bloed en beenmerg, door het bloedbeeld onder de microscoop te bekijken.

• Flowcytometrie = elke gedifferentieerde bloedcel kent specifieke eiwitten (markers op het celmembraan of intracellulair). Het patroon van de markers kan zichtbaar worden gemaakt met behulp van flowcytometrie. De cellen worden gemarkeerd en in een stroom (flow) langs een laser geleidt. hierdoor kan het aantal markers in het bloed worden gemeten. Per cel kunnen er meerdere parameters tegelijk worden gemeten. Het normale patroon van markers is bekend; afwijkingen kunnen wijzen op acute leukemie.

• Cytogenetische afwijkingen = hiermee wordt er gekeken naar grove chromosoom afwijkingen, bijvoorbeeld door karyotypering, bandering of array CGH. De cellen worden bestudeerd tijdens celdeling. Hiermee kunnen grote translocaties worden ontdekt.

• Moleculaire diagnostiek = hiermee wordt er gekeken naar specifieke DNA veranderingen (single gene mutaties). Het hele genoom kan in kaart worden gebracht. Mogelijkheden zijn: FISH, specifieke PCR, q-PCR, sequencing, next generation sequencing, WGS en WES

• Beenmerg biopt of crista aspiratie/sternum aspiratie = hierbij worden beenmergcellen afgenomen. Bij een biopt kan de 3D structuur van het weefsel worden bekeken. Een aspiraat is alleen geschikt voor moleculair onderzoek

Verschillende hematologische maligniteiten:

• Myeloid

• • Acute myeloïde leukemie (AML)

  • Myelodysplasie (MDS)

  • Myeloproliferatieve aandoeningen

• Lymfatisch

• • Leukemie: acuut (ALL) versus chronisch (CLL)

  • Lymfoom: Hodgkin (HL) en non-Hodgkin (NHL)

  • Multipel myeloom (ziekte van Kahler)

Myeloide hematologische maligniteiten

Acute leukemie

Ziekte van de stamcellen. Er is een rijpingsblokkade van de stamcellen, waardoor onrijpe cellen stappelen, welke blasten worden genoemd. Het defect zit na de splitsing van de stamcel in de myeloïde reeks. Normaal is 5% van het beenmerg myeloblasten, wanneer er meer dan 20% blasten in het beenmerg aanwezig zijn, is er sprake van acute leukemie. Door verdringen van de normale hematopoiese ontstaat anemie, neutropenie en trombocytopenie. Er kunnen ook extramedullaire lokalisaties zijn. Bij 25% leukopenie is er sprake van een aleukemische leukemie, de cellen blijven dan in het beenmerg waardoor het leukocyten getal niet verhoogd is.

Klinische verschijnselen

De klinische verschijnselen ontstaan door het verdringen van de normale hematopoiese. Verschijnselen zijn infecties, bloedingen, moeheid en gingiva hyperplasie.

De incidentie is 4/100.000 per jaar.

Prognose

De prognose is afhankelijk van verschillende factoren:

• Cytogenetica – welke chromosoom afwijking wordt in de leukemiecellen (myeloblasten) gevonden.

• • Gunstig t(15;17), t(8;21), inv16 en NPM mutatie

  • Ongunstig deletie chromosoom 5 of 7, Flt-3 mutatie, 11q23 abnormaliteit en complexe afwijkingen

• Respons na de 1^e kuur

• Leeftijd – boven de 60 jaar is er een slechtere genezingskans

• Primair of secundair – secundair heeft een slechtere prognose

Jongere patiënten hebben vaak een gunstigere cytogenetica. Oudere patiënten verdragen chemotherapie slechter. Complete remissie wordt vaker bij jongeren bereikt.

De behandeling van AML bestaat uit chemotherapie. Hiermee wordt binnen 1 week gestart. Eerst inductie therapie gevolgd door consolidatie. Dit wordt gevolgd door follow up of een stamceltransplantatie afhankelijk van de prognose.

Myelodysplasie (MDS)

Ziekte van de stamcellen, waarbij de uitrijping abnormaal (dysplastisch) en ineffectief is. Daarnaast is er sprake van intramedullaire apoptose. Er is sprake van actief beenmerg (toegenomen cellulariteit), maar inactieve hematopoiese. Dit leidt kwalitatief (dysplastisch) en kwantitatief (apoptose) tot ineffectieve hematopoiese. Er is sprake van dysplasie en cytopenie in één of meerdere cellijnen. In het beenmerg wordt er meestal toegenomen cellulariteit en verhoogde apoptose gezien. <20% blasten in het beenmerg. Dit kan uiteindelijk wel overgaan in acute leukemie.

De bron is hetzelfde als bij AML, na de splitsing van de stamcel in de myeloide reeks.

Het is een ziekte die vaak optreedt op oudere leeftijd, er wordt dan een bloedbeeld geprikt en mensen worden dan veelal doorgestuurd naar de internist of oncoloog. De incidentie is 4/100.000.

De diagnose wordt gesteld op basis van het bloedbeeld. De prognose is sterk afhankelijk van het stadium van de aandoening, ook de therapie is daarvan afhankelijk. Per patiënt wordt de behandeling opgesteld: behandeling is net als de prognose afhankelijk van het subtype. Verschillende vormen van behandeling zijn bloedtransfusie, chemotherapie en stamceltransplantatie.

Klinische verschijnselen ontstaan door (pan)cytopenie: anemie (macrocytair), trombopenie en leucocytopenie. Er is geen sprake van vergrote klieren of milt.

De classificatie gaat via IPSS, hiermee kan ook het risico worden opgesteld afhankelijk van het karyogram, de aanwezigheid van leukopenie/trombocytopenie/anemie/pancytopenie (er is dan sprake van zowel een tekort aan plaatjes en rode en witte bloedcellen) en het percentage blasten. In de laag risicoklassen kan men de cellen stimuleren met groeihormonen, bijvoorbeeld door middel van EPO proberen de anemie te behandelen. Wanneer er sprake is van een hoog risicoklasse dan is sterkere behandeling nodig. Ook de leeftijd speelt een rol bij de prognose.

Verschillende vormen van behandeling zijn bloedtransfusie, chemotherapie en stamceltransplantatie.

Myeloproliferatieve aandoeningen (MPD)

Ziekte van de stamcellen. De oorzaak ligt op dezelfde plaats als bij AML en MDS, na de splitsing van de stamcel in de myeloïde reeks. Er zijn mutaties in de cytokines receptor (MPL, GCSF-R) of signaalroutes (JAK2, STAT5, BCR-ABL). Dit leidt tot verhoogde aanmaak met normale uitrijping. Er is sprake van een toegenomen effectieve hematopoiese. Een klonale proliferatie van 1 of meer cellijnen. Er is een teveel aan cellen, maar deze functioneren wel goed. Ook kan er extramedullaire hematopoiese zijn wat leidt tot splenomegalie en hepatomegalie.

Er zijn 4 types MPD:

1. Chronische myeloide leukemie (CML) = specifieke translocatie (BCR-ABL), waardoor relatief meer myelopoiese door groeivoordeel. Dit leidt tot splenomegalie en jonge vormen in het bloed. Er is een hoge genetische instabiliteit, waardoor dit vaak (90%) overgaat in lymfatische of myeloide blastencrisis (Acute leukemie).

2. Essentiële trombocytose (ET) = JAK2, CALR (calreticulin) of MPL mutaties. Leidt tot teveel aan bloedplaatjes (trombocytose), waardoor kans op arteriële en veneuze trombose.

3. Polycythemia vera (PV) = meestal t.g.v. JAK2 mutatie. Leidt tot kwantitatieve stoornis: teveel bloedcelproductie (erythrocytose en daarnaast ook trombo- en leukocytose), waardoor kans op arteriële en veneuze trombose.

4. Myelofibrose (MF) = fibrosering van het beenmerg, megakaryocytaire cytokine productie (groei milt en constitutionele symptomen. Extramedullaire hematopoiese.

Cytogenetica

Polycythemia vera

5% gaat na 5-10 jaar over in AML. 30% gaat over in myelofibrose. Er is sprake van een erythrocytose eventueel gepaard met leukocytose en trombocytose. In 75% van de gevallen splenomegalie.

Klinische verschijnselen

• Rood gelaat

• Hoofdpijn

• Visusstoornissen

• Jeuk

• Erythromegalie veroorzaakt pijnlijke, rode handpalmen.

• Er is een verhoogde kans op veneuze en arteriële trombose.

Behandeling bestaat uit aderlaten, trombocytenaggregatieremmers en eventueel cytoreductie. De prognose is goed, 10-16 jaar.

Essentiele trombocytose

Trombocytose, in 40% van de gevallen splenomegalie en er kan ook sprake zijn van erythromegalie. Risico’s zijn trombotische complicaties en bloedingen. Behandeling bestaat uit trombocytenaggregatieremmers en eventueel cytoreductie. De prognose is goed, 10-20 jaar. Deze vorm zal nooit over gaan in AML.

Myelofibrose

In 10% van de gevallen gaat deze ziekte over in AML. Er is een sterke fibrosering van het beenmerg met extramedullaire hematopoise wat leidt tot hepatomegalie en splenomegalie. Dit noemt ment ook wel myoloide metaplasie.

Patiënten komen binnen met pancytopenie en kunnen B-symptomen hebben. De gemiddelde overleving zonder behandeling is 3,5 jaar. Behandelingsmogelijkheden zijn bloedtransfusie, hydroxyurea en allogene stamceltransplantatie.

Chronische myeloide leukemie

Oorzaak is de Philadelphia mutatie t(9;22), fusion protein BCR-ABL. Verschijnselen zijn splenomegalie en leukocytose met volledige uitrijping in perifere bloed. Door de mutatie gaan de cellen niet meer in apoptose, ze worden beschermd tegen de geprogrammeerde celdood. De ziekte heeft een chronische fase welke over kan gaan in een acceleratie fase. Dit kan uitmonden in een blastencrisis.

Behandeling bestaat uit imatinib, chemotherapie en allogene stamceltransplantatie. 5 jaar overleving is 50-70%.

Samenvattende tabel:

Lymfatische maligniteiten

Acute lymfatische leukemie (ALL)

Acute lymfatische leukemie (ALL) ontstaat door verstoringen in de differentiatie van de lymfatische cellen, het is onder te verdelen in B-ALL en T-ALL.

Kenmerken van ALL is dat het veelal extramedulair is gelokaliseerd: lymfadenopathie, hepato-splenomegalie en uitbreiding in het centrale zenuwstelsel. Op die plekken kunnen dan ook veelal recidieven voorkomen. Je moet dus altijd ook buiten het beenmerg kijken.

ALL is vooral een ziekte van de kinderleeftijd (de incidentie is het hoogste op kinderleeftijd, terwijl AML veelal voorkomt op oudere leeftijd). Kinderen kunnen veel meer chemotherapie krijgen omdat ze daar minder klachten van ondervinden. De overleving van kinderen is ook hoger met 80% tegen over 50-60% bij ouderen. De behandeling omvat ook altijd het geven van prednison, omdat lymfatische blasten hiervoor erg gevoelig zijn: de cellen vallen hierdoor uit elkaar, je kan de ziekte niet genezen middels prednison, maar het is wel erg werkzaam. Hetzelfde geldt voor de behandeling van lymfomen.

Met de behandeling gaat men ook bij volwassenen steeds meer kinderschema's volgen.

De prognose is afhankelijk van het leukocytengetal bij diagnose, cytogenetica en het wel/niet bereiken van complete remissie na de inductiekuur.

Lymfoblastair lymfoom

Hierbij is er sprake van vergroot mediastinum met minder dan 30% blasten in het beenmerg.

NHL staat voor het non-Hodgkin lymfoom:

• Hooggradig: de cellen delen heel snel, daardoor kan je deze vorm goed behandelen middels chemotherapie.

• Laaggradig: de tumorcellen delen hierbij veel langzamer, waardoor chemotherapie minder goed effectief is omdat de kans dat je kankercellen treft in de goede fase van de celcyclus veel kleiner is.

Mature B-cel differentiatie: afhankelijk van waar stoornissen optreden in de differentiatie is er sprake van een bepaald soort lymfoom. Om hier onderscheid tussen te kunnen maken is het belangrijk te kijken naar aanwezige markers op de celmembranen.

Chronisch lymfatisch leukemie (CLL)

Dit is een ziekte die met name optreedt op oudere leeftijd. De incidentie van CLL neemt toe omdat de levensverwachting van mensen steeds hoger wordt: er zullen meer ouderen zijn en daardoor ook meer patiënten met deze vorm van leukemie.

Klinische verschijnselen bestaat uit: opstapeling in het bloed van rijpe B- of T-cellen, lymfocytose, vergrote lymfeklieren (lymfadenopathie), splenomegalie, verdringing van het normale beenmerg leidend tot anemie, trombopenie, neutropenie, laaggradig Non-Hodgkin lymfoom. De aanwezigheid van Gumprechtse schollen zijn typisch voor deze aandoening (er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten die deels kapot gestreken zijn).

Volgens de WHO-classificatie is CLL onderdeel van de non-Hodgkin lymfomen, ze vormen 30% van alle leukemieën, de incidentie bedraagt 50/100.000/jaar (boven de 70 jaar) en 80% is van B-celorigine (B-CLL). In Nederland zie je met name het B-cel lymfoom, mensen uit Azië hebben met name de T-cel vorm.

Veelal wordt er een afwachtend beleid gevoerd, de prognose is redelijk goed en je kan er jaren lang mee leven zonder dat er sprake is van progressie. Wanneer de ziekte wel progressie vertoont (progressie komt voornamelijk voor bij jongeren en niet bij ouderen en het kenmerkt zich door de aanwezigheid van een vergrote milt/lever en opgezette lymfeklieren) is de prognose slechter en is intensievere behandeling nodig.

Hoorcollege 1.2 - Maligne lymfomen

Inleiding

In dit college worden de lymfatische hematologische afwijkingen besproken. Lymfocyten ontstaan in het beenmerg en zorgen voor de humorale (B-cel) en cellulaire (T-cel) immuniteit. Lymfocyten bevinden zich op 3 plekken:

• Perifeer bloed en lymfevaten

• Georganiseerd lymfoid weefsel: lymfeklieren, milt, thymus, tonsillen, adenoid, plaques van Peyer.

• Minder georganiseerde collecties: beenmerg, longen, tractus digestivus e.a.

Een toename van lymfocyten/lymfatisch weefsel kan voorkomen in:

• Bloed, er is dan sprake van een lymfocytose.

• • Reactief (infectie).

  • Leukemie. “Leukemie” is de verzamelnaam voor een grote groep afwijkingen van zowel de myeloïde als de lymfatische reeks.

• Lymfeklieren als gevolg van:

• • Reactief: dit is meestal het geval.

  • Maligne lymfoom

  • Metastase van solide tumor: dit is vaker het geval dan een maligne lymfoom, onder andere door uitzaaiing van een mammacarcinoom.

  • Stapelingsziekte: zeldzaam.

De term lymfoom betekent strikt genomen vergrote lymfeklier. Dit is dus bijna altijd goedaardig, omdat het in verre weg de meeste gevallen wordt veroorzaakt door een infectie (reactief). De term lymfoom wordt echter ook vaak gebruik als definitie voor een maligne aandoening. Het is daarom belangrijk in een status van een patiënt goed onderscheid tussen beide betekenissen te maken.

Er bestaan verschillende soorten lymfomen, het gaat hierbij om een toename van lymfatisch weefsel en dit uit zich door de aanwezigheid van een pijnloze vergroting van lymfeklieren (dit in tegenstelling tot pijnlijke vergroting van lymfeklieren als gevolg van infectieziekten). Deze pijnloze zwellingen zijn typisch voor deze maligniteiten. Voor de diagnostiek is een biopt nodig.

Opbouw van een lymfeklier

In de lymfeklier bevinden zich primaire follikels en secundaire follikels. Een primaire follikel is een maagdelijke follikel, die nog geen antigeencontact heeft gehad. Als er antigeencontact is dan wordt het een secundaire follikel. Een secundaire follikel bestaat uit een kiemcentrum met daaromheen een mantelzone met donkere cellen. Uit de mantelzone komen cellen die zich ontwikkelen tot immuuncompetente cellen en deze komen in het kiemcentrum terecht. In de mantelzone zijn alleen naïeve B-cellen aanwezig, deze doen niet mee met de reactie.

B-cel ontwikkeling

• In het beenmerg ontstaat uit een lymfoïde stamcel een precursor B-cel.

• Deze cel gaat het bloed in, daar is het een naïeve B-cel.

• Deze naïeve B-cel komt in een primaire follikel terecht.

• Deze ontwikkelt zich tot een secundaire follikel door antigeencontact.

• De B-cel ontwikkelt zich in de secundaire follikel van mantelcel naar folliculaire blast naar centroblast naar centrocyt naar marginale zone B-cel.

• De marginale zone B-cel wordt een plasmacel of een geheugen-B-cel.

• De plasmacellen gaan vaak terug naar het beenmerg en dan naar het bloed, maar ook naar organen waar ze immunoglobulines gaan produceren.

Bron: pathologie lymfomen, college mei 2015, Roos Leguit patholoog UMCU

De verschillende stadia van de B-cel worden gekenmerkt door een bepaalde expressie van eiwitten op het membraan:

Bron: pathologie lymfomen, college mei 2015, Roos Leguit patholoog UMCU

T-cel ontwikkeling

Het verschil met de B-cel ontwikkeling is dat de T-cel zich niet in het beenmerg maar in de thymus ontwikkelt. De precursor T-cel gaat van het beenmerg naar de cortex van de thymus, daar wordt het een naïeve T-cel. Deze gaat naar de medulla van de thymus en door antigeenstimulatie ontstaan er dan effector T-cellen (CD4+/CD8+). Deze gaan naar de paracortex van de lymfeklier (T-immunoblast).

Eiwitten die tot expressie komen bij verschillende stadia van de T-cel:

Bron: pathologie lymfomen, college mei 2015, Roos Leguit patholoog UMCU

In elk stadium in het differentiatietraject vanaf stamcellen kunnen B-cellen en T-cellen ontsporen en afhankelijk van de plaats waar die ontsporing plaatsvindt, ontstaat er een bepaald type lymfoom. Bij T-cellen speelt hierbij ook de thymus een rol.

Morfologisch lijken de verschillende stadia van de B-cellen op elkaar, maar je kan ze onderscheiden op basis van de markers die deze cellen dragen op het celmembraan.

Neoplasmata van lymfocyten/lymfatisch weefsel

• Leukemie: Lymfoide neoplasma zich presenterend in het beenmerg, meestal met ook veel tumorcellen in het perifere bloed. Er zijn dus ook myeloïde leukemieën (zie vorige college).

• Lymfomen: Lymfoide neoplasma zich presenterend als een weefselmassa. De maligne lymfomen zijn onder te verdelen in Hodgkin en Non-Hodkgin lymfomen, en kunnen ontstaan uit zowel B-cellen (meestal) als T-cellen en NK-cellen.

Beide typen kunnen in elkaar overgaan: uitgebreide lymfomen kunnen ook overgaan in een leukemie, wanneer het zich uitbreidt zodat er ook cellen in het perifere bloed komen. Andersom geldt dit eveneens zo. Bij de classificatie moet je hierbij uitgaan van de ziekte die er als eerste was.

Een lymfoom kan primair uitgaan van een lymfeklier (nodaal) maar het kan ook primair uitgaan van een extranodale lokalisatie zoals de huid. Extra-nodale lokalisaties bestaan uit: tractus digestivus, huid, testis, lever, hersenen en longen. In en verder gevorderd stadium doen vaak ook de milt en lever mee in het ziekteproces. De lymfoïde neoplasieën zijn volgens de WHO-classificatie onderverdeeld in:

• Non-Hodgkin lymfoom

  • Onrijpe B-cel neoplasieën

  • Onrijpe T-cel neoplasieën

  • Rijpe B-cel neoplasieën

  • Rijpe T-cel neoplasieën

• Hodgkin lymfoom

Non-Hodgkin lymfomen

Deze lymfomen gaan in 85% van de gevallen uit van B-cellen en in 15% van de gevallen ontstaat het lymfoom vanuit T-cellen. De incidentie is ongeveer 2500 per jaar, de prevalentie 7000 per jaar. De lymfomen kunnen variëren van laaggradig, intermediair tot hooggradig. Dit heeft betrekking op het natuurlijke beloop. Een laaggradig lymfoom heeft zonder behandeling bijvoorbeeld een overleving van gemiddeld 7-8 jaar en een bij een hooggradig lymfoom is dit korter dan een jaar. Non-Hodgkin lymfomen kunnen bijna altijd leukemisch worden.

Onrijpe neoplasieën

Van de B-cel:

• B-cel acute lymfatische leukemie en lymfoblastair lymfoom (B-ALL). Ontstaat vanuit de precursor B-cel in het beenmerg (wordt ook wel B-lymfoblast genoemd).

Van de T-cel:

• T-cel acute lymfatische leukemie en lymfoblastair lymfoom (T-ALL). Ontstaat vanuit de precursor T-cel in beenmerg (T-lymfoblast) of cortex van de thymus.

Acute Lymfatische Leukemie

Het grootste deel, 85% van de ALL is een B-ALL. Deze vorm komt met name bij kinderen voor met een piek op 4-jarige leeftijd. 15% is een T-ALL, die met name voorkomt bij adolescente mannen en dan vanuit de precursor T-cel vanuit de thymus. ALL komt verder wel voor bij volwassenen van alle leeftijd, maar dit is zeldzamer. De maligniteitsgraad is dan hoger en er is minder kans op genezing.

Het onderscheid tussen B- en T-ALL wordt gemaakt op basis van immuunfenotypering. Beide zijn TdT+, maar de B-cel is CD20+ en CD79a+ en de T-cel CD2+. In ongeveer 90% van de gevallen is er sprake van numerieke of structurele chromosomale afwijkingen.

Het begin van ALL is abrupt, met symptomen als:

• Botpijnen: door expansie van het beenmerg

• Anemie, neutropenie, trombopenie: door suppressie van de normale hematopoiese

• Gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie en hepatomegalie door tumorinfiltratie.

• Compressie van de mediastinale vaten en luchtwegen (acute benauwdheid) bij T-ALL in de thymus.

• CZS manifestaties als hoofdpijn, braken en zenuwuitval als gevolg van meningeale uitbreiding.

Rijpe B-cel neoplasieën

Er is een grote groep van rijpe B-cel neoplasieën. In elke ontwikkelingsstap van de B-cel kan er iets fout gaan, de namen van de neoplasieën zijn gerelateerd aan het ontwikkelingsstadium.

• Chronische lymfatische leukemie/Small lymfocytic lymphoma (CLL/SLL).

• Folliculair lymfoom.

• Marginale zone lymfoom (nodaal/extranodaal/splenic); MALT

• Hairy cell leukemie

• Lymfoplasmacytair lymfoom.

• Mantelcel lymfoom.

• Diffuus grootcellig B-cel lymfoom.

• Burkitt lymfoom.

• Multiple myeloom (M. Kahler)

De namen van de B-cellymfomen zijn af te leiden uit de namen van de cellen in de secundaire follikel in de lymfeklier:

• Mantelcel (mantellaag): Mantelcel lymfoom

• Folliculaire blast: Burkitt-lymfoom

• Centroblast + centrocyt: Folliculair lymfoom

• Centroblast: Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (deze vorm kan ook vanuit een folliculair lymfoom ontstaan, indien dat het geval is, is prognose slechter).

• Marginale zone B-cel : Marginale zone lymfoom

• Plasmacel: Plasmacytoom (ook wel multipel myeloom/ M. Kahler genoemd).

CLL/SLL (Chronische lymfatische leukemie/Small lymfocytic lymphoma)

Dit ontstaat uit de naïeve B-cel. CLL en SLL komen samen voor. Er is nooit CLL zonder SLL (lymfekliervergroting). Ook de behandeling en de prognose zijn hetzelfde.

Het komt vaker voor op oudere leeftijd en presenteert zich vaak met vage klachten. Er is sprake van een lymfocytose en een pijnloze lymfadenopathie. Andere symptomen zijn vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts, hepatosplenomegalie en klachten als gevolg van anemie, trombopenie of leukopenie.

De immuunfenotypering is CD20+, en karakteristiek ook CD5+ en CD23+. CLL/SLL is laaggradig, het beloop is sterk variabel (overleving 2-15 jaar), en afhankelijk van het stadium en cytogenetische afwijkingen. Ongeveer 5-10% van de gevallen gaat over naar een agressievere maligniteit, dit wordt het Richter syndroom genoemd. Vaak gaat het over naar een diffuus B-cel lymfoom, de overleving is dan minder dan 1 jaar.

Folliculair lymfoom

Dit is de meest voorkomende Non-Hodgkin lymfoom: ze vormen 45% van de lymfomen op volwassen leeftijd. Hij ontstaat vanuit centroblasten en centrocyten uit een secundair follikel (kiemcentrum). Hoe meer centroblasten in het lymfoom, hoe ongunstiger de prognose, maar op den duur is het folliculair lymfoom altijd slecht. Het komt vaak bij oudere patiënten voor, de gemiddelde leeftijd is 70 jaar, en presenteert zich met een gegeneraliseerde pijnloze lymfadenopathie in hals en oksels.

Het is een laaggradig lymfoom met een indolent/langzaam beloop en een betrekkelijk gunstige prognose, de overleving is gemiddeld 15 jaar. Deze lymfomen zijn niet goed te cureren ( alleen met stamceltransplantatie), maar wel in remissie te brengen. Daarom is de overleving relatief lang. Echter in 30-50% van de gevallen transformeert een folliculair lymfoom in een agressiever lymfoom, meestal ontstaat er daardoor diffuus grootcellig lymfoom.

In 90% van de gevallen wordt de etiologie gevormd door de aanwezigheid van een translocatie tussen chromosoom 14 en 18, met als gevolg dat de juxtapositie van BCL2 locus op chromosoom 18 naast de promoter-enhancer van IgH op chromosoom 14 komt te liggen. Dit BCL2-eiwit is een anti-apoptose eiwit, dat normaal gesproken niet actief hoort te zijn in het kiemcentrum. Het gevolg van die translocatie is echter overexpressie van het BCL2-eiwit: hierdoor staat dit eiwit de hele tijd aan, waardoor apoptose niet optreedt.

Histologisch kan worden gezien dat er wel soort van kiemcentra worden gevormd, maar dat deze niet zijn georganiseerd en ook geen mantelzone meer hebben. Onder de microscoop zie je follikels zonder een mantelzone, het lijkt alsof er veel meer follikels in de lymfeklier zitten dan normaal. Dit kan ook zo zijn bij een reactieve follikel, maar dan zie je een “sterrenhemelbeeld”: ophelderingen in de dichte proliferatie.

Deze ophelderingen ontstaan door macrofagen die apoptotische cellen fagocyteren.

Bij een folliculair lymfoom gaan de cellen juist niet in apoptose en zie je dus ook dat beeld niet. De hele lymfeklier zit helemaal vol met B-cellen en overal in de lymfeklier is het BCL2-eiwit actief. Het immunofenotype van de tumorcellen bestaat uit de volgende markers: CD20+, CD10+, BCL6+ en BLC2+.

Marginale zone lymfoom

Dit is ook een laaggradig lymfoom en ontstaat dus uit de marginale zone B-cellen. Een groot deel hiervan vormen de MALT-lymfomen. Deze zijn geassocieerd met chronische ontstekingen als een H. pylori gastritis, een Hashimoto thyreoïditis en M. Sjögren. Deze lymfomen blijven vaak lang lokaal en breiden pas laat uit. Ongeveer 50% van het MALT lymfoom in de maag is te genezen met simpele antibiotica (eradicatie van H. pylori). Sommige van de lymfomen hebben een bepaalde translocatie in het DNA waardoor ze niet meer reageren op antibiotica (antibiotica wordt gegeven bij een MALT-lymfoom door H. pylori).

Het immuunfenotype is: CD20+, CD5- en CD23- (positief bij CLL), Cycline D1- (positief bij mantelcellymfoom en CD10- (positief bij folliculair lymfoom).

Bij een MALT-lymfoom van de maag zie je tussen de crypten en klierbuizen infiltraten van lymfocyten. Deze lymfocyten hebben een epitheliotroop karakter en penetreren het epitheel van de klierbuizen waardoor lymfoepitheliale laesies ontstaan.

Hairy cell leukemie

Laaggradig lymfoom . Dit is een leukemie van geheugen B-cellen en ontstaat per definitie vanuit het beenmerg. De tumorcellen in het perifere bloed zien er microscopisch een beetje ‘harig’ uit, er lijken draden uit het cytoplasma te komen. Dit wordt veroorzaakt door verlies van integriteit van het celmembraan.

Hairy cell leukemie komt niet heel veel voor, het is echt een ziekte die zich voordoet bij mannen van middelbare leeftijd. Het wordt gekenmerkt door massale splenomegalie, soms is er daarbij sprake van hepatomegalie en zelden bestaat er lymfadenopathie. In meer dan de helft van de ziektegevallen treedt er als gevolg van de leukemie een pancytopenie op.

Door het uitscheiden van allerlei factoren stimuleren deze cellen fibrose binnen het beenmerg, daardoor is punctie/aspiratie niet goed mogelijk (dry tap). De ziekte kent een indolent beloop, reageert goed op chemotherapie en is daar zeer gevoelig voor. Vaak echter keert de ziekte wel weer terug, maar dan kan je opnieuw chemotherapie geven.

Lymfoplasmacytair lymfoom

Deze vormt komt meestal voor tussen de 6e en 7e decade met symptomen van een anemie, lymfadenopathie, hepato- en splenomegalie. Het ontstaat vanuit een plasmatoïde B-cel (die ontstaan is vanuit een B-immunoblast). De tumorcellen bevatten zowel een lymfocytaire als een plasmacomponent. Een oude naam van dit type is het immunocytoom, omdat deze lymfomen door de plasmacomponent nog immunoglobulinen kunnen uitscheiden: component maakt M-eiwitten/paraproteïne. Deze eiwitten zijn delen van antistoffen. Bij het lymfoplasmacytair lymfoom worden er heel typisch IgM eiwitten aangemaakt, dat in tegenstelling tot de aanmaak van IgG of IgA bij tumoren die uitgaan van rijpe plasmacellen. IgM is een groot molecuul, waardoor verschillende moleculen samen gemakkelijk kunnen gaan samenklonteren. Tevens zorgt de aanwezigheid hiervan tot hyperviscositeit van het bloed, waardoor de bloedstroom is verminderd: optreden hyperviscositeitssyndroom/Waldestroms macroglobulinaemie.

Dat kan weer leiden tot visusstoornissen, neurologische problemen (het optreden van neurologische problemen is eveneens typisch en ontstaat door zowel de hyperviscositeit als door de aanwezigheid van antistoffen die aangrijpen op het myeline), bloedingen etc. Het lymfoplasmacytair lymfoom is lastig te genezen omdat dit type niet snel groeit, de gemiddelde overleving bedraagt 4 jaar. Als symptomatische behandeling kan men plasmaferese inzetten om de M-eiwitten kwijt te raken.

Mantelcel lymfoom

Deze vormen ongeveer 3% van de Non-Hodgkin lymfomen. De maligniteitsgraad is intermediair, de gemiddelde overleving is 3-4 jaar, maar varieert echter sterk. Het mantelcellymfoom komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en wordt voornamelijk gezien in de 5^e en 6^e decade. Er bestaat een pijnloze lymfadenopathie en in de helft van de gevallen bestaat er een splenomegalie. In 70% van de gevallen is tevens het beenmerg betrokken.

Er is sprake van een typische translocatie tussen chromosoom 11 en 14, waardoor er een cycline D1 overexpressie bestaat, dit is een regulatie-eiwit voor de celcyclus. De verdere immuunfenotypering omvat CD20+, CD5+, Cycline D1+, CD10- en CD23-. Het mantelcel lymfoom kan leiden tot orgaanfalen wat uiteindelijk leidt tot overlijden.

Diffuus grootcellig lymfoom
Het diffuus grootcellig B-cel lymfoom vormt een heterogene groep en is een van de meest voorkomende typen (20-40%), het is intermediair-hooggradig. Het kan de novo ontstaan vanuit centroblasten (het lymfoom is dan best gevoelig voor chemotherapie en door behandeling kan je in aanzienlijk percentage van de ziektegevallen curatie bereiken), maar het kan ook ontstaan door transformatie vanuit een laaggradig lymfoom zoals CLL of een folliculair lymfoom (indien dit het geval is, dan is het lymfoom veel therapieresistenter en daardoor is de prognose slechter. Als er een BCL-2 translocatie kan worden aangetoond, dan is het ontstaan vanuit een folliculair lymfoom). Als het niet behandeld wordt, is het snel fataal, maar met intensieve chemotherapie is er vaak complete remissie te bereiken: chemotherapie is namelijk effectiever als de cellen sneller delen. De mediane leeftijd is 60 jaar, maar het komt ook bij kinderen voor. Het presenteert zich met een snel toenemende lymfeklierzwelling, 30% van de lokalisaties is extranodaal. Met name in de testes is dit het type lymfoom dat voorkomt. Histologisch bestaat er een diffuse massa van grote cellen en blazige cellen, dit zijn de tumorcellen die veel groter zijn dan normale B-cellen.

Burkitt lymfoom:

Dit is het agressiefste B-cellymfoom dat we kennen: heeft een verdubbelingstijd van een dag en snelle behandeling is dus noodzakelijk, de tumor reageert goed op behandeling met chemotherapie. Het is een hooggradige tumor die vooral bij kinderen en jongvolwassenen, meestal is het extranodaal gelokaliseerd. Er is sprake van een c-Myc translocatie, met name t(8;14). Het Burkitt lymfoom ontstaat vanuit folliculaire blasten en er kunnen drie 3 categorieën worden onderscheiden:

• De Afrikaanse (endemische) vorm: komt voor in Afrika rond de evenaar, is sterk geassocieerd met EBV en alleen gevaarlijk in combinatie met malaria (wat daar natuurlijk vaak voorkomt). Lokalisatie is vaak in kaak en botten, maar het kan ook in andere organen (zoals de ovaria bij meisjes) zitten.

• De sporadische (non-endemische) vorm: dit is de vorm zoals die voornamelijk voorkomt in Nederland en de Westerse wereld, de lokalisatie is vooral abdominaal en ileocoecaal. In 30-40% van de gevallen is deze vorm met EBV geassocieerd.

• Bij HIV-positieve patiënten. (immuungecompromiteerd).

Multipel myeloom (M. Kahler)

Dit is een heel vervelende ziekte. Er is sprake van een neoplasie van plasmacellen met karakteristiek meerdere lytische bothaarden. Hierdoor ontstaan pathologische fracturen. De piekincidentie is op 50-60 jarige leeftijd. Uitbreiding naar de lymfeklieren en naar extranodaal is mogelijk, maar dit komt meestal door doorgroei van de tumor in het bod. Er is in 99% van de gevallen sprake van een excessieve productie van monoclonale immunoglobulines (vooral IgG) of delen daarvan (M-proteïne). In de urine zijn de korte keten immunoglobulines aan te tonen, dit worden de Bence-Jones eiwitten genoemd. Deze eiwitten zijn toxisch voor de tubuli en kunnen leiden tot nierinsufficiëntie. Met chemotherapie wordt een remissie bereikt van 50-70%.

Rijpe T-cel neoplasieën

Deze aandoeningen vormen een kleinere groep maar zijn over het algemeen wel vervelender:

• Extranodaal NK/T-cel lymfoom, nasaal type. Deze aandoening is voor bij 100% geassocieerd met EBV. Wanneer er geen EBV in de tumorcellen kan worden aangetoond, dat kan je deze diagnose eigenlijk meteen al verwerpen. Het komt typisch voor in de nasale holte.

• Enteropatisch type T-cel lymfoom in de darm, geassocieerd met coeliakie in de etiologie als gevolg van chronische irritatie en prikkeling van de darm.

• Mycosis fungoides/Sézary syndroom: dit is primair een cutane manifestatie. Het is een primair T-cellymfoom van de huid en afhankelijk van het klinische beeld spreekt men van mycosis fungoides. Mycosis fungoides presenteert zich eerst als eczeem (niet te onderscheidend van normaal eczeem), daarna ontstaan plaques en vervolgens ook tumoren. Komt vaak voor in het zwembroek gebied. Deels ook progressie in lichaam. Het Sezary syndroom wordt gekenmerkt door erytrodermie (hele rode huid) en tumorcellen in het bloed. Het gaat hierbij dus om dezelfde tumorcel, alleen een andere klinische presentatie.
  Huidbiopt: T-cell oppervlakkig in epidermis en epitheel (epidermiotropisme). CD-3 positieve t-cellen. De therapie bestaat uit het aanbieden van lokale steroïden klasse III-IV, lichttherapie en eventueel chemotherapie in een laat stadium. De diagnostiek vindt plaats door middel van een huidbiopt, hierbij worden er T-lymfocyten (die er verder wel normaal uit zien) massaal in de epidermis aangetroffen.

• Primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom, dit is primair een cutane manifestatie, met ulceraties van de huid. De behandeling bestaat uit excisie en/of radiotherapie.

• Anaplastisch grootcellig lymfoom, dit is systemisch aanwezig en geassocieerd met ALK-translocaties. Indien een patiënt deze translocatie heeft en jong is, dan is de prognose over het algemeen goed. wanneer de patiënt echter ouders is en deze translocatie niet aanwezig is, dan is de prognose slechter.

• Perifeer T-cel lymfoom N.O.S. Dit vormt een restgroep, maar hieronder vallen wel de meeste patiënten. Het is een agressieve variant. Deze vorm gaat uit van mature T-cellen, wordt met name gezien op volwassen leeftijd en komt evenveel voor bij mannen als vrouwen. De klinische presentatie is aspecifiek: er is vaak sprake van een gegeneraliseerde lymfadenopathie, soms is er sprake van jeuk, eosinofilie (als enige wel specifiek), koorts en gewichtsverlies. De prognose is slecht met een vijfjaarsoverleving van 25%.

Hogdkin lymfoom

De ziekte van Hodgkin werd voor het eerst beschreven rond 1840 door Thomas Hodgkin. Deze beschreef patiënten met vergrote lymfeklieren, voornamelijk in de hals, die een slechte prognose hadden en dood gingen. Vroeger was alleen het Hodgkin lymfoom nog bekend, pas later kwamen er nog veel meer maligne lymfomen aan het licht. Deze groep wordt nu non-Hodgkin lymfomen genoemd, terwijl het eigenlijk een veel grotere groep is met veel verschillende soorten lymfomen.

Deze maligniteit kent leeftijdspieken rond 20-30 jaar en boven de 55 jaar. De gemiddelde leeftijd is 32 jaar, er zijn ongeveer 360 nieuwe gevallen per jaar en de mortaliteit is ongeveer 65 per jaar. Slechts 20% van de patiënten overlijdt er dus aan en dat zijn vooral de patiënten boven de 55 jaar, zij hebben een ongunstigere vorm.

70% van de lymfomen presenteert zich als een pijnloze zwelling van de lymfeklieren in de hals. De lokalisatie is vrijwel altijd nodaal en de uitbreiding is voorspelbaar/georganiseerd: het verspreidingspatroon volgt de lymfebanen en afvloed van dat weefselvocht. Dat geldt niet voor het non-Hodgkin lymfoom die veel minder georganiseerd metastaseren.

Je kan de Hodgkin lymfomen voornamelijk goed herkennen door de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen. Dit zijn typische reuscellen met dubbele kernen en prominente nucleoli. Deze Reed-Sternberg cellen trekken reactief infiltraat aan (normale cellen). Op basis van het patroon van markers op het celmembraan van de Reed-Sternberg cel (deze tumorcel was van oorsprong een B-cel) kunnen zij worden herkend. Deze cellen hebben de B-celmarkers (CD20 en CD79a) verloren, maar ze hebben wel andere markers verkregen (CD15 en CD30) en in 30-40% van de gevallen kan er in de cellen tevens EBV worden aangetoond. Het Hodgkin lymfoom wordt gekarakteriseerd door Reed-Sternbergcellen of varianten daarvan. De RS-cellen maken maar ongeveer 1-5% uit van de tumormassa, de rest bestaat uit reactieve cellen (lymfocyten, histiocyten, granulocyten, plasmacellen).

Er zijn eigenlijk 2 vormen van het Hodgkin lymfoom te onderscheiden

• Klassiek Hodgkin lymfoom (komt voor in 95% van de gevallen), is geassocieerd met EBV (30-40%). Deze vorm van het Hodgkin lymfoom bevat RS-cellen, is CD20-, CD79a -, CD15+ en CD30+. Het wordt meestal behandeld met chemotherapie. Er zijn 4 microscopische vormen te onderscheiden:

  • Nodulaire sclerose (vooral bij vrouwen in mediastinum en oksel): 65-75%

  • Mixed cellularity: 20-25%

  • Lymfocytenrijke vorm: weinig plasmacellen en RS-cellen, veel lymfocyten: 5%.

  • Lymfocytenarme vorm: voornamelijk pleiomorfe Reed-Sternberg-cellen: <5%.

• Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymfoom (5%), dit is niet geassocieerd met EBV. De tumorcellen bevatten nog wel B-cel markers (CD20+ en CD79a+) en geen CD15 en CD30. Er zijn grote nodules van lymfatisch weefsel met L&H cellen (worden ook wel popcorn cellen genoemd, vanwege het gelobde aspect). De prognose is goed, het presenteert zich vaak middels een zwelling in de oksels en reageert goed op behandeling met lokale resectie en bestraling.

De Hodgkin lymfomen worden behandeld met radiotherapie en chemotherapie.

Stadiëring bepaalt in sterke mate de behandeling en prognose en wordt verricht met behulp van CT-scans van thorax en abdomen en nemen van een biopt. Ann Arbor classificatie:

• Stadium I: beperkt tot 1 lymfkliergebied (I) of 1 extranodale lokalisatie (IE).

• Stadium II: 2 of meer lymfklierstations aan 1 zijde van het diafragma (II) of 1 extranodale lokalisatie met 1 of meer lymfklierstations aan zelfde zijde diafragma (IIE).

• Stadium III: lymfklieren aan beide zijden diafragma aangedaan (III), eventueel met 1 extranodale lokalisatie (IIIE).

• Stadium IV: diffuse aantasting 1 of meer extralymfatische organen of weefsels met of zonder begeleidende lymfeklierpathologie.

Lokalisatie in lever of beenmerg wordt altijd als stadium IV beschouwd. Betrokkenheid van de milt wordt aangeduid met een “s”.

B-symptomen: temperatuur verhoging (>38°C), nachtzweten, gewichtsverlies >10% in afgelopen 6 maanden. Indien B-symptomen aanwezig zijn, is dat prognostisch ongunstig. Als er B-symptomen aanwezig zijn wordt dit aangegeven met een B, wanneer er geen B-symptomen aanwezig zijn met een A.

Immuundeficiëntie en maligne lymfomen

Patiënten met immuundeficiënties vormen een risicogroep voor het ontstaan van maligne lymfomen. Er is dan ook meer kans op de ontwikkeling daarvan indien er sprake is van aangeboren immuundeficiëntie en verworven immuundeficiënties: post-transplantatie, HIV en iatrogeen (bijvoorbeeld door gebruik van Methotrexaat bij reumatoïde artritis). Er is sprake van een spectrum van maligniteitsgraden, meestal gaat de maligniteit uit van een B-cel (in ongeveer 85% van de gevallen), het wordt vaak met EBV geassocieerd en de lokalisatie is meestal extranodaal. Het kan gaan om lymfomen variërend van laag- tot hooggradig.

Zelfstudie 1 en werkgroep 1

De algemene DD bij een gezwollen lymfeklier in de hals is:

• infecties: TBC, kattenkrabziekte, BWLI, pfeiffer, CMV, Q-koorts, atypische mycobacterie

• Maligniteit: metastase (uit het hoofdhals gebied), primair lymfoom (hodgkin of non-hodgkin), andere hematologische maligniteiten (leukemie)

• Overig: Langerhanscel histiocytose (bij kinderen), auto-immuunziekten

Lichamelijk onderzoek: waar zit de lymfeklier (submandibulair benigne tot tegendeel bewezen, supraclaviculair maligne tot tegendeel bewezen), consistentie lymfeklier (zacht kan alles zijn, hard verdacht voor maligne), vast of los van de onderlaag, symmetrie (symmetrie meer verdacht voor een systemische oorzaak (bijv. infectie of leukemie), huid ter plekke van de zwelling, temperatuur huid.
 

Kijk altijd de gehele patiënt na: andere lymfeklierstations (oksel, liezen), milt en lever palperen, tonsillen (asymmetrische tonsillen is een alarmsymptoom), testis, huidafwijkingen (wondjes (porte de entree, slechtere wondgenezing bij kanker), caffe au lait vlekken, grillige bruine vlekken van de huid, leukemische infiltraten (m.n. bij kinderen vanwege oorzaak kanker, mogelijk syndromen), rode bloedpuntjes (lage trombocyten).

Casus 1.1 Ziekte van Hodgkin
 

1. Incidentie, klinische kenmerken en het natuurlijk beloop

Incidentie: 2-4 per 100.000 patiënten per jaar. (absoluut 300-400 per jaar). Deze maligniteit kent leeftijdspieken rond 20-30 jaar en boven de 55 jaar.

De belangrijkste klinische kenmerken zijn:

• Asymptomatische lymfeklierzwelling in de hals (in tegenstelling tot pijnlijke lymfeklierzwelling bij infecties).

• Mediastinale kliermassa, meestal is dit asymptomatisch en daardoor een toevalsbevinding of geeft het vage retrosternale druk. Indien een mediastinale massa leidt tot obstructieverschijnselen zoals het vena cava superiorsyndroom, dan is er meestal sprake van een non-Hodgkin lymfoom in plaats van een Hodgkin lymfoom.

• Voorkeurslokalisaties zijn: de halsklieren (60-70%, met name supraclaviculair) en de mediastinale klieren (50-60%). Minder vaak zijn de okselklieren, abdominale para-aortale klieren en ilio-inguinale klieren aangedaan.

• De milt is relatief vaak in het ziekteproces betrokken: splenomegalie in 30-40% van de gevallen.

• Beenmerginvasie komt veel minder vaak voor met <5%, komt daarnaast alleen bij gedissemineerde ziekte voor.

• B-symptomen komen voor bij 20-30% van de patiënten: nachtzweten, gewichtsverlies en temperatuursverhoging. Indien er sprake is van stadium I-II komen B-symptomen met een frequentie van 10-15%, bij stadium III-IV tot 50%. De meeste patiënten hebben tijde van het stellen van de diagnose een beperkte ziekte uitbreiding, dat wil zeggen stadium I of II.

• Verder typische verschijnselen zijn alcohol geïnduceerde klierpijn (een paar minuten tot uren na alcoholinname), de zogenaamde Pel-Ebstein fever (om de paar dagen piekende koorts, met daartussen een subfebriele of normale temperatuur) en gegeneraliseerde jeuk.

Hodgkin begint vanuit één lymfeklier, vaak in de hals, en gaat dan van lymfeklierstation naar lymfeklierstation, volgens een logische weg van de lymfebanen. Uiteindelijk worden ook milt, lever en ten slotte beenmerg en andere extranodale gebieden aangedaan. Deze uitbreiding kan maanden tot jaren duren.

Het beloop van het Hodgkin lymfoom is gunstig. Tegenwoordig kan bij meer dan 70% van de patiënten curatie worden bereikt, dit is echter wel afhankelijk van de stadiering en andere prognostische factoren. Afhankelijk daarvan wordt ook de behandeling vastgesteld, meestal bestaat die uit een combinatie van chemo- en radiotherapie.

2. Rol van een virus in de pathogenese

De pathogenese van HL is multifactorieel. EBV lijkt geassocieerd te zijn met HL. Een episoom van het EBV (een stukje DNA) wordt soms gevonden in de Reed-Sternberg-cel. Het EBV-episoom is hetzelfde in alle tumorcellen, dus het lijkt erop dat de infectie en het inbouwen van het DNA vooraf gaat aan de cellulaire transformatie.

EBV-positieve cellen brengen een eiwit tot expressie, LMP-1, dat zorgt voor upregulatie van NF-КB, een transcriptiefactor die van belang is voor de lymfocytenactivatie. Er wordt gedacht dat een Reed-Sternberg-cel een cel is, die door somatische hypermutatie niet in staat is om immunoglobulines tot expressie te brengen, maar toch overleeft doordat NF-КB deze cel behoedt voor apoptose. Hierna kunnen nog meer mutaties in de RS-cel ontstaan waardoor deze verder kan prolifereren.

3. Reed-Sternberg-cel

De Reed-Sternberg-cel ligt ten grondslag aan het ontstaan van M. Hodgkin. De morfologische kenmerken van deze cel zijn:

• Grote cellen (15-45 µm in diameter)

• Multipele kernen of 1 kern met multipele kernlobben

• De kern bevat een grote nucleolus zo groot als een kleine lymfocyt (5-7 µm in diameter).

• Veel cytoplasma.

• Immuunfenotypering: CD20-, CD79a-, CD15+, CD30+.

Cellen die normaal gesproken aanwezig zijn in de klieren zijn:

(Folliculaire) dendritische cellen: nemen mogelijke antigenen uit het perifere weefsel op en transporteren het naar de lymfeklieren en presenteren het aan de T-helper-cellen om een immuunreactie op gang te brengen.

Macrofagen: nog niet gefagocyteerde antigenen zullen in de lymfeklier door de macrofagen worden gefagocyteerd.

B-lymfocyten: Spelen een rol in de humorale afweer. Wanneer de unieke receptor op de B-cel in contact komt met het juiste antigen, zal het verder differentiëren in een plasmacel of een geheugencel.

T-lymfocyten: Spelen een rol in de cellulaire afweer. Onder andere:

• T- helper cel: reageert op het antigeen dat wordt aangeboden via de antigeen presenterende cel. Gaat als reactie hierop cytokinen produceren. Hiermee wordt de proliferatie van B-lymfocyten in plasma cellen gestimuleerd en worden cytotoxische T-cellen en macrofagen geactiveerd.

• Cytotoxische T-cellen: vernietigen cellen die met het virus zijn geïnfecteerd en tumoreuze cellen.

4. Morfologische subtypen

De ziekte van Hodgkin kan onderverdeeld worden in:

• Het klassieke type, met als onderverdeling:

• Nodulaire scleroserende type (65-75%)

• Mixed cellularity (20-15%)

• Lymfocytrijk (5%)

• Lymfocytarm (<5%)

• Het nodulaire lymfocyt predominante type (CD20+, CD15-, CD30-, met popcorncellen/L&H cellen)

5. Karakteristieken nodulair scleroserende vorm

Karakteristieken van de nodulair scleroserende vorm zijn:

• Aanwezigheid van lacunaire cellen (RS-variant): multilobaire kernen en een groot cytoplasma.

• Aanwezigheid van collageenstrengen die het lymfoide weefsel opdelen in nodules.

• Polymorfe achtergrond met kleine T-lymfocyten, eosinofielen, plasmacellen en macrofagen.

• Immuunfenotype: CD15+, CD30+, CD45- en B- en T-cel-marker-negatief.

• Even vaak bij mannen als bij vrouwen.

• Voorkeurslokalisatie: laag-cervicale, supraclaviculaire en mediastinale klieren van adolescenten/jongvolwassenen.

• Zelden geassocieerd met EBV.

• Prognose: goed.

6. Stadiëringsonderzoek en stadium-indeling

Met behulp van het stadiëringsonderzoek kan de prognose (deels) worden bepaald. Het stadium heeft ook invloed op de behandeling. In tabel 32.2 in van de Velde (blz. 584) staat een uitgebreide tabel met het stadiëringsonderzoek. Kort samengevat bestaat het uit:

• Anamnese

• Lichamelijk onderzoek (lymfeklieren, lever en milt)

• Laboratoriumonderzoek

• Beeldvorming van hals, thorax en abdomen

• Pathologisch onderzoek bestaande uit een cytologische punctie uit de aangedane klier, biopsie uit de klier en beenmergbiopsie.

Er wordt gebruik gemaakt van de stadiumindeling volgens Ann Arbor:

Voor elk stadium wordt nog weer een onderscheid gemaakt tussen:

• A: zonder systemische symptomen of B: met minstens 1 van de 3 systemische B-symptomen (nachtzweten, gewichtsverlies, koorts).

• S staat voor betrokkenheid van de milt.

• M (beenmerg), L (longen), H (lever), O (skelet), P (pleura), D (huid) als aangetaste organen.

• De toevoeging “bulky mass” betekent dat er een verbreding is van het mediastinum die meer dan 35% van de thoraxbreedte is.

• In de kliniek wordt vaak ook de origine vermeld, dat wil zeggen waar de patiënt als eerst de meest evidente symptomen had.

7. Therapie

De standaardchemotherapie die wordt toegepast bij het Hodgkin lymfoom is het ABVD-schema (adriamycine, bleomycine, vinblastine en decarbazine.

Voor stadium I en II met gunstige prognostische factoren (3 aangetaste stations, leeftijd < 50jaar, A+BSE < 50 mm of B +BSE < 30 mm en mediastinum thorax ratio < 1/3) wordt chemotherapie gegeven in 3 cycli volgens het ABVD-schema. Dit wordt gevolgd door radiotherapie van de aangedane lokalisaties, de dosis van de radiotherapie is afhankelijk van de respons op de chemotherapiekuren. Met deze behandeling kan een recidiefvrije overleving in meer dan 90% van de gevallen worden bereikt.

Indien er ongunstige prognostische factoren aanwezig zijn (>3 aangetaste stations, leeftijd > 50jaar, A+BSE  50 mm of B +BSE  30 mm of mediastinum thorax ratio  1/3), dan worden er 4 cycli volgens het ABVD-schema gegeven waarna radiotherapie volgt. Hiermee kan tegenwoordig in 80% van de gevallen curatie worden bereikt.

In stadium III en IV wordt primair met chemotherapie behandeld. In totaal worden er 6-8 cycli gegeven en ook hier is het ABVD-schema de gouden standaard. Bij oudere patiënten wordt nogal eens het mildere ChlVVP-schema aangehouden. De aanbeveling is om na het bereiken van complete remissie nog twee extra kuren als consolidatie te geven. De rol van radiotherapie is echter beperkt. Aanvullende radiotherapie bij complete remissie vermindert de kans op een recidief niet en geeft ook geen overlevingsvoordeel. Het is alleen geïndiceerd bij een partiële remissie, dat het geval is bij 20-30% van de patiënten. Er wordt dan overgegaan tot bestraling van de restafwijkingen.

Bij de nodulair lymfocyt predominante type wordt behandeld middels lymfeklierresectie en radiotherapie.

8. Prognose (met therapie)

In stadium I/II met een relatief gunstige prognose (afhankelijk van verschillende factoren) is er met therapie meer dan 90% recidiefvrije overleving, bij een relatief ongunstige prognose is dat nog steeds meer dan 80%. Stadium IV: 60-70%.

Als er een recidief optreedt na eerdere chemotherapie, dan is de prognose is sterke mate afhankelijk van de tijd tussen de eerste manifestatie en het recidief. Als deze periode meer dan 1-1,5 jaar bedraagt, dan kan men dezelfde chemotherapie eventueel in combinatie met radiotherapie weer toepassen. 30-40% heeft dan alsnog een langdurige ziektevrije overleving. Als het recidief sneller optreedt, dan overleeft maximaal 20% langdurig.

Als patiënten tijdens de eerste chemotherapie al progressie van de ziekte-activiteit hebben, dan is de 5-jaarsoverleving < 10%. Dan wordt nog geprobeerd met tweedelijns chemotherapie en eventueel zelfs hooggedoseerde therapie met infusie van autologe stamcellen, de overleving te verbeteren. In een palliatieve situatie moet je radiotherapie overwegen.

Van invloed op de prognose zijn de aanwezigheid van B-symptomen en factoren uit de Hasenclever Score, zoals leeftijd > 50 jaar, anemie en leukocytose/verhoogde BSE-waarden.

9. Late toxiciteit van chemo- en/of radiotherapie

Er is een risico op:

• Secundaire maligniteiten: leukemie door chemotherapie, solide tumoren op de plek waar mantelveldbestraling heeft plaatsgevonden. Dit risico bestaat vanaf ongeveer 10 jaar na de bestraling en lijkt met name toe te schrijven aan de in het verleden toegepaste bestralingstechnieken. Zo hebben vrouwen een verhoogde kans op borstkanker.

• Cardiale schade en vervroegde arteriosclerose door mantelveldbestraling, waardoor er een grotere kans bestaat op het doormaken van een myocardinfarct.

• Cardiotoxische effecten van chemotherapie

• Hypothyreoïdie na bestraling van de hals

• Longfibrose na chemo- en radiotherapie

• Infertiliteit door alkylerende chemotherapeutica: azoöspermie bij mannen, vervroegde menopauze bij vrouwen.

• Perifere neuropathie

• Lange termijn effecten van de chemotherapie: snelle vermoeidheid, concentratiestoornissen, vermindert intellectueel prestatievermogen.

Casus 1.2 Non-Hodgkin lymfoom

1. Incidentie

De incidentie van de Non-Hodgkinlymfomen is 10-15/1000 per jaar (abdolouut 2o00 per jaar) en de prevalentie 7000 per jaar. Het grootste deel hiervan zijn B-cellymfomen (in 85% van de gevallen). Het gaat om een zeer heterogene groep, die in de WHO-classificatie worden onderverdeeld in meer dan 30 specifieke klinisch-pathologische ziekte-entiteiten op basis van het immunohistochemische markerpatroon, genetische afwijkingen en morfologische spectrum.

Klinische kenmerken: Maligne lymfomen presenteren zich vaak als een pijnloze lymfeklierzwelling. De aangetaste lymfeklieren voelen bij palpatie vast-elastisch aan. De lymfadenopathie is vaak gegeneraliseerd en de uitbreiding is willekeurig. Daarnaast zijn er vaak systemische symptomen als nachtzweten, koorts en gewichtsverlies. Deze klachten komen bij 20-30% van de patiënten voor bij de eerste presentatie. Verder kunnen er vermoeidheidsklachten zijn.

In ongeveer 1/3 van de gevallen presenteert NHL zich met een extra-nodale lokalisatie. Dit kan onder andere voorkomen in de huid, de tractus digestivus, bot en centraal zenuwweefsel. De klachten zijn da gerelateerd aan de specifiek aangetaste organen.

Natuurlijk beloop: Het Non-hodgkin lymfoom is een zeer heterogene groep. Het wordt in de WHO classificatie verder onderverdeeld in meer dan 30 ziekte-entiteiten. Het klinisch beloop is heel verschillend.

2. Diagnostische onderzoeken en stadiëring

De diagnostische onderzoeken en stadiëring bij Non-Hodgkinlymfoom komt overeen met die van een Hodgkinlymfoom:

• Anamnese: B-symptomen en verminderde immuniteit.

• Lichamelijk onderzoek van lymfeklierstations, lever en milt.

• Labonderzoek: bloedbeeld, BSE, lever- en nierfunctie, eiwitspectrum: paraproteïne bij NHL.

• Röntgenonderzoek (X-thorax + CT-thorax en abdomen)

• Enkelzijdige beenmergbiopsie uit de crista iliaca posterior voor histologie en immuunhistochemie. Voor het stellen van de diagnose is een adequaat biopt noodzakelijk.

• Beenmergaspiratie: morfologie en Immunofenotypering, bij 60-70% van folliculair lymfoom aangetast.

• NHL lokalisatie in de keel: beoordeling door KNO-arts van de ring van Waldeyer

• NHL lokalisatie in de ring van Waldeyer: gastroscopie

• Diagnostische liquorpunctie bij (beenmergpositieve) agressievere NHL vanwege voorkeur voor disseminatie in de hersenvliezen.

• PET-scan in sommige ziekenhuizen.

3. Laaggradige, intermediaire en hooggradige B-cellymfomen: kliniek en voorbeelden

De maligniteitsgraad heeft betrekking op het natuurlijke beloop van de maligniteit en zegt dus iets over de groeisnelheid zonder behandeling.

Een laaggradig lymfoom heeft een overleving van ongeveer 7-8 jaar, een hooggradig lymfoom van minder dan 1 jaar en een intermediairgradig lymfoom zit daar tussen. Een hooggradig lymfoom is beter te behandelen met chemo- en radiotherapie, juist omdat de cellen snel delen.
Voorbeelden:

• Laaggradig lymfoom: lymfoplasmacytair lymfoom (Waldenström), marginale zone B-cel lymfoom, folliculair lymfoom, hairy cell leukemie en chronische lymfatische leukemie/Small lymfocytic lymphoma (CLL/SLL).

• Intermediair lymfoom: diffuus grootcellig B-cel lymfoom, mantelcel lymfoom.

• Hooggradig lymfoom: lymfoblastair lymfoom, Burkitt lymfoom (agressiefste).

4. Folliculair lymfoom vs. diffuus grootcellig B-cel lymfoom: ontstaan, groei en immunotypering

5. Prognose en therapie folliculair lymfoom en diffuus grootcellig B-cel lymfoom

Chronische lymfatische leukemie

6. Klinische kenmerken en beloop

• Er is een gebrek aan apoptose, waardoor cellen stapelen en de cellijnen verschuiven, er is minder sprake van een proliferatieve ziekte (cellen delen niet sneller).

• Vaak laaggradig, in 5-10% agressief.

• Optreden boven de 50-60 jaar.

• Man:vrouw 2:1.

• Lymfeklierzwellingen in meerdere stations, vaak symmetrisch.

• Asymptomatisch / vage klachten.

• Vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts.

• Hepato- en splenomegalie in vergevorderd stadium.

• Symptomen van beenmergfalen (laat): anemie, leukocytopenie, trombocytopenie (bloedingsneiging).

• Verhoogd risico op opportunistische infecties.

• Immuunfenotypering: CD5+, CD20+, CD23+, CD10-.

• Vaak per toeval gevonden.

• Therapie: expectatief/chemotherapie, radiotherapie voor hinderlijke lymfadenopathie.

• Profylaxe: griepprik.

7. Prognostische merker

De prognose is afhankelijk van o.a. stadium en cytogenetica.

Gunstige prognostische factoren:

• Cytogenetica: deletie 13q

Ongunstige prognostische factoren:

• Cytogenetica: deletie 17p, 11q.

• Lage mutatiefrequentie van het Ig VH-gen

• Sterke CD38-expressie

• Expressie van ZAP-70 (tyrosine kinase)

• Transformatie naar een agressiever lymfoom (Richter-syndroom)

8. Nieuwe therapeutische behandelmogelijkheden gebaseerd op nieuwe inzichten in de pathogenese, bijvoorbeeld de rol van de B-cel receptor.

De ontrafeling van de biologie van de cel in het algemeen en van de CLL-cel in het bijzonder heeft potentieel nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling opgeleverd.

9. MALT lymfoom

Aparte entiteit, rol van de pathogenese in de behandeling

MALT-lymfomen worden geassocieerd met ontsteking (meest frequent in de maag door H. pylori, maar ook met Hashimoto thryreoïditis en M. Sjögren). Ze zijn vaak nog lokaal bij presentatie.

Bij een infectie met H. pylori is de proliferatie van de lymfoomcellen deels afhankelijk van chronische antigene stimulatie door H. pylori. Door de bacterie te behandelen, kan bij meer dan 70-80% van de patiënten regressie worden bereikt met volledige en langdurige remissies. De eerste keuze van therapie is dan ook een combinatie van zuurremmers en antibiotica. Voorspellend voor een slechte reactie op deze therapie is de aanwezigheid van de t(11;18) translocatie, dan treedt er zelden regressie op. Als het lymfoom niet reageert, kan overgegaan worden op radio- en/of chemotherapie. Bij MALT-lymfomen op andere lokalisaties speelt chronische antigene stimulatie wel een rol, maar dit heeft niet te maken met H. pylori.

Practica 1

Normale lymfeklier

Een normale lymfeklier ziet eruit als een boontje met centraal de hilus, de lymfeklier wordt omgeven door een kapsel van bindweefsel met daarom heen vetweefsel waarin meerdere bloedvaten aanwezig zijn. In een geactiveerde lymfeklier (door een bepaalde prikkels zoals een infectie) zijn met name de secundaire follikels in de cortex aanwezig. Secundaire follikels zijn gemakkelijk herkenbaar: lichtere kiemcentra (met centrocyten en centroblasten) en donkere mantelzone (met naïeve B-cellen). Tussen de follikels in bevindt zich de paracortex, waar de T-cellen zich vooral bevinden. De blekere cellen met licht eosinofiel cytoplasma welke tussen de lymfocyten zijn gelegen betreffen veelal interdigiterende dendritische cellen, die functioneren als antigeen presenterende cellen. in de medulla zijn geen kiemcentra aanwezig, maar hierin bevinden zich de sinussen. In deze sinussen komt de lymfe binnen en zitten histiocyten voor antigenpresentatie.

CD20: door deze B-celmarker kleuren de follikels bruin aan. Het is dan goed te zien dat de B-cellen zich voornamelijk bevinden in de follikels en dat tussen de follikels weinig B-cellen voorkomen, dat is normaal.

CD3: door deze T-celmarker kleuren de T-cellen goed aan, deze bevinden zich met name in de paracortex tussen de follikels in. Er zijn ook enkele T-lymfocyten in de follikels aanwezig en dat is normaal: nodig voor kiemcelreactie. In de cortex komen immature T-cellen voor, in de paracortex en mix van immatuur en matuur.

Folliculair lymfoom

De schors en het merg zijn hierbij niet goed meer van elkaar te onderscheiden. Er zijn geen sinussen meer herkenbaar, deze zijn helemaal verdrongen (massawerking). Door de gehele lymfeklier heen worden veel follikel-achtige structuren aangetroffen (neoplastische follikels). Een verschil met de normale geactiveerde lymfeklier is dat de donkere mantelzone ronde follikels ontbreekt. De grenzen zijn vaak onscherp.

CD20 kleuring voor B-cellen: deze kleuring toont aan dat de abnormale follikels bestaan uit B-cellen. Ook liggen er tussen de abnormale follikels veel B-cellen (dat is bij een normale lymfeklier niet het geval, er liggen dan nauwelijks B-cellen buiten de follikels).

BCL-2 kleuring: de abnormale follikels kleuren geheel aan, dat betekent dat dit eiwit in alle B-cellen positief is. BCL-2 is een anti-apoptose eiwit, normaal gesproken hoort dit negatief te zijn in 99% van de B-cellen in de kiemcentra): alleen de beste moeten overleven en uitrijpen, de grootste groep moet in apoptose gaan. Door een translocatie tussen chromosoom 14 en 18 treedt er overexpressie op van BCL-2, leidend tot een woekering van de cellen en het ontstaan van een folliculair lymfoom.

Hodgkin lymfoom

Bij overzicht valt op dat de normale architectuur van de lymfeklier volledig verloren is gegaan en dat er brede banden van collageen en bindweefsel door de lymfeklier heen lopen. Door de aanwezigheid van deze banden ontstaan er noduli in het weefsel (passend bij het subtype nodulair scleroserende HL). In deze noduli zijn lymfocyten, eosinofiele granulocyten en plasmacellen te herkennen: dat is een betrekkelijk typische mix voor het Hodgkin lymfoom. Deze reactieve kleine lymfocyten worden aangetrokken door cytokinen die door tumorcellen/RS-cellen worden afgegeven. De daadwerkelijke tumorcel is de Reed-Sternbergcel: zeer grote cellen met 2 of meer kernen met vergrote nucleoli.

Er is een hele vage rand van eosinofiel cytoplasma aanwezig. Soms is het cytoplasma geheel teruggetrokken en lijken de cellen in holtes te liggen, er wordt dan gesproken van lacunaire cellen: subtype van de RS-cel die typisch is voor het nodulair scleroserende subtype van HL. Immunofenotypering: CD15+ en CD30+. De B-celmarkers CD20 en CD79a zijn verloren gegaan.

Metastasen adenocarcinoom

Veel vaker dan een maligne lymfoom is een metastase van een carcinoom (long, mamma, colon of slokdarm) de oorzaak van vergrote lymfeklieren. Adenocarcinoom: tumorhaard opgebouwd uit grote cellen (veel groter dan lymfocyten) die groeien in epitheliaal verband, welke op meerdere plaatsen nog duidelijke buisstructuren vormen.

Normaal Beenmerg

Biopt wordt afgenomen uit de crista iliaca en toont het beenmerg dat tussen de botbalkjes (zorgt voor stevigheid) is gelegen. De verhouding tussen hematopoeitische stamcellen en vetcellen hangt af van de leeftijd. Een normale cellulariteit/celrijkdom van het beenmerg is: 100% - leeftijd +/- 10%.

Er kunnen tussen de vetcellen verschillende celtypen worden gevonden: megakaryocyten, neutrofielen (gelobde kernen), eosinofielen (sterk rode korreling), voorlopercellen (grotere ronde tot ovale kernen en licht eosinofiel korrelig cytoplasma), voorlopercellen van rode bloedcellen (erytroblasten: liggen vaak in clusters, de zogenaamde erythronen, en bevatten hele donkere kogelronde kernen).

CD20 kleuring normaal beenmerg: verspreid komen er enkele solitair gelegen kleine B-cellen voor, slechts een paar %.

Chronische lymfatische leukemie

Beenmerg is celrijk/hypercellulair, er komen met name kleine rijpe lymfocyten voor. Er kunnen nog maar nauwelijks cellen van de normale/pre-existente hematopoeise worden onderscheiden. De oorzaak van pancytopenie bij deze patiënten: chemotherapie waardoor er een toxisch effect op het beenmerg optreedt (verminderde celrijkdom, leeg beenmerg) of door verdringing van de normale bloedcelvorming (toegenomen celrijkdom).

Verschillende B-celmarkers: CD20 (bekendste, echter negatief door blokkade middels rituximab), CD19 en CD79a.

Verschillende T-celmarkers: CD2, CD3, CD4, CD5, CD8.

Diffuus grootcellig B-cellymfoom

Gaat uit van de centroblasten, zien er morfologisch uit als grote grijzige cellen. In 30% van de gevallen extranodaal. Kan uitbreiding in het beenmerg, indien er sprake is van lokalisatie in het beenmerg of lever is er sprake van stadium IV in de Ann Arbor classificatie: ongunstige prognose.

Multipel myeloom

Er kan een hypercellulaire haard worden gezien, bij hogere vergroting wordt duidelijk dat deze haard geheel bestaat uit plasmacellen. Plasmacellen hebben een excentrische kern (ligt aan de rand) en een beetje cytoplasma, lymfocyten zijn kleiner en hebben alleen kernen zonder duidelijk cytoplasma. Dergelijke grote infiltraten (van meer dan 30 plasmacellen) bevestigen de diagnose multipel myeloom. Ook in de rest van het beenmerg worden veel plasmacellen aantroffen (infiltratie), met daartussen ook nog gebieden met een normale hematopoiese.

De diagnose multipel myeloom kan verder worden bevestigd door aan te tonen dat er sprake is van een monoklonale proliferatie van plasmacellen. Een reactieve plasmacelpopulatie bestaat uit plasmacellen waarvan een deel van de plasmacellen de kappa korte keten bevat, terwijl het andere deel de lambda korte keten bevat: het gaat dus om een mix. Bij een neoplastische plasmacelpopulatie zijn de plasmacellen allemaal afkomstig uit 1 kloon: ze bevatten dus allemaal dezelfde korte keten immunoglobuline, of allemaal kappa (vaker) of allemaal lambda.

Paraproteïne: M-proteïne/monoklonaal immunoglobuline of een deel daarvan.

Bence-Jones eiwitten: dit zijn de korte ketens die in de urine terecht kunnen komen. normaal gesproken worden er alleen intacte immunoglobulines gemaakt, die zijn te groot om in de urine te kunnen worden uitgescheiden. Bij een multipel myeloom bestaat er echter een overschot aan korte/lichte ketens, waardoor deze wel kunnen worden gefiltreerd.

Hoorcollege 2.1 – MPN en CML

MPN staat voor Myeloproliferatieve neoplasmata. Dit zijn ziekte van de hematopoetische stamcel en worden meestal veroorzaakt door mutaties in de cytokine receptor of signaalroutes. Deze mutaties leiden tot verhoogde aanmaak van cellen, met normale uitrijping. Het zijn klonale ziekten, maar er is wel normale functie van cellen. Hierdoor geen klachten van anemie, trombocytopenie, neutropenie. Juist een overschot aan bepaalde cellen!

Onder MPN vallen verschillende groepen aandoeningen:

• Chronische myeloïde leukemie (CML): BCR-ABL positief (breuk chromosoom 9;22)

• Essentiële trombocytose (ET): BCR-ABL negatief

• Polycytemia vera (PV): BCR-ABL negatief

• Myelofibrose (MF): BCR-ABL negatief

Chronische myeloïde leukemie

CML wordt als aparte ziekte herkend door BCR-ABL translocatie: dit leidt tot hyperproliferatie van myeloïde stamcellen. De diagnose wordt vaak op oudere leeftijd gesteld: gemiddeld 50 jaar. De BCR-ABL transformatie stimuleert met name de myeloïde proliferatie, maar ook de gehele hematopoiese. De uitrijping en functie van de gevormde bloedcellen is normaal. In de kliniek wordt vooral een leukocytose gezien. Een CML kent drie fasen:

1. Chronische fase

2. Acceleratie fase: toename milt, blasten in het bloed, constitutionele symptomen, anemie en trombocytopenie.

3. Blasten crisis: overgang naar acute leukemie (myeloïd of lymfatisch). De mediane overleving is 4- maanden. De blastencrisis ontstaat door genetische instabiliteit .

De behandeling van CML heeft tot doel het cellenaantal omlaag te brengen. Dit gebeurt met specifieke tyrosinekinase remmers (o.a. imatinib, dasatinib en nilotinib). Er wordt een allogene stamceltransplantatie uitgevoerd indien er geen respons is op tyrosinekinase remmers, of er sprake is van een blastencrisis (dan wordt deze eerst in remmissie gebracht zoals bij AML).

BCR-ABL-negatief:

PV, ET, MF waren lange tijd niet bekend als stamcelziekte. Pas na het vinden van mutaties werden deze ziektebeelden als maligniteiten beschouwd. Eerder werden zij dan ook myeloproliferatieve ziekten genoemd, i.p.v. neoplasmata. Klinisch worden zij gekenmerkt door een benigne verloop.

Polycythemia vera

Wordt gekenmerkt door erythrocytose (toename van rode bloedcellen), maar gaat vaak gepaard met leukocytose en trombocytose. Het hematocriet is sterk verhoogd. In 96% van de gevallen is er sprake van een JAK2-mutatie.

Klinisch wordt PV gekenmerkt door een rode huid, splenomegalie (75%), hoofdpijn, visusstoornissen en jeuk. Er is een hoog risico op trombotische complicatie door de hoge cellulariteit van het bloed (arteriële en veneuze trombose), Kenmerkend is de vena porta trombose.

De behandeling bestaat uit aderlatingen, trombocytenaggregatieremmers (ascal) en eventueel cytoreductie (omlaag brengen van het aantal cellen met medicatie; hydrea, interferon, busulfan). Deze behandeling is met name symptomatisch en gericht op het voorkomen van trombose. Langzamerhand wordt er ook steeds vaker behandeld met JAK2 remmers.

De prognose is goed. PV kent een gemiddelde overleving van 10-16 jaar, echter erg wisselend per patiënt De prognose is relatief ongunstiger op oudere leeftijd, wanneer er trombose is opgetreden en wanneer het aantal leukocyten boven de >15x10⁹ /L is (zie risicotabel). PV kan door de genetische instabiliteit overgaan in myelofibrose (post PV myelofibrose) en in acute leukemie.

Essentiële trombose

ET wordt gekenmerkt door trombocytose (toename van trombocyten). Klinisch wordt een splenomegalie in 40% van de gevallen gezien. Daarnaast is er sprake van erythromelalgie (doorbloedingsstoornissen). ET wordt vaak veroorzaakt door een mutatie in JAK2 (50%), MPL of calreticuline.

Het MPL codeert voor de trombopoëtine receptor (trombopoëtine stimuleert de proliferatie van megakaryoblasten en zo de ontwikkeling van bloedplaatjes). Door de mutatie ontstaat een onafhankelijke receptor; er is geen ligand meer nodig (autonome regulatie. Hierdoor wordt de aanmaak van trombocyten over gestimuleerd. Calreticuline is een eiwit dat aanwezig is in de JAK pathway.

ET geeft een hoog risico op trombotische complicaties. Echter is er ook risico op bloedingen. De hoge aanmaak van trombocyten verbruikt veel vWF (van Willebrand factor). Hierdoor kan de stolling verminderd worden.

De behandeling is weer symptomatisch: trombocytenaggregatieremmers (ascal) en eventueel cytoreductie (interferon of hydrea). Tegenwoordig wordt er steeds meer behandeld met JAK2-remmers. De prognose is goed (10-20 jaar stabiel). Ook ET kan echter overgaan in myelofibrose.

Myelofibrose
MF wordt gekenmerkt door fibrosering van het beenmerg, veroorzaakt door megakaryocytaire cytokine productie. Hierdoor is er geen hematopoese meer mogelijk in het beenmerg en verplaatst dit naar extramedullair: met name in de milt. Dit leidt tot enorme splenomegalie. Kenmerkend worden er jongere vormen/ voorlopercellen in het bloed gezien (leuco-erytroblastose). Constitutionele symptomen zijn: vermagering, vermoeidheid, botpijn, koorts en nachtzweten. De klinische presentatie kan erg wisselend zijn.

MF wordt veroorzaakt door mutaties in JAK2, MPL en calreticuline.

De behandeling bestaat uit: bloedtransfusies (indien onvoldoende cellen), hydroxyurea (cytostaticum), JAK2-remmers en allogene stamceltransplantaties (met name bij jonge patiënten).

De prognose is gemiddeld 3,5 jaar, variërend op basis van prognostische factoren. De prognose is relatief ongunstiger bij oudere leeftijd, leukocyten >25x10⁹/L, >1% circulerende blasten, constitutionele symptomen, trombocyopenie en erytrocyten transfusie afhankelijkheid. Daarnaast is het afhankelijk van het type mutatie. (CARL heeft een relatief gunstigere prognose).

JAK2 mutatie en JAK2-remmers

JAK2 mutatie in PV en ET. JAK2 is een tyrosine kinase eiwit, welke aanwezig is bij een cytokine receptor. Wanneer de cytokine bindt aan de receptor, zorgt JAK-tyrosine-kinase voor foforylering, waardoor de signaaltransductie pathway in gang wordt gezet. Hierdoor wordt uiteindelijk een gen afgelezen en een eiwit gemaakt. Bij de JAK2-mutatie is er een mutatie in het pseudo-kinase domein. Het pseudokinase domein werkt normaal als inhibitor van het tyrosine-kinase eiwit. Hierdoor wordt de fosforylering ongedaan gemaakt. Door de JAK2-mutatie valt deze remming op de fosforylering weg, waardoor de pathway continu gestimuleerd wordt.

JAK2 remmers werken goed bij PV, ET en MF. De milt slinkt en de cytokine respons verminderd (hierdoor minder symptomen van vermoeidheid, dyspneu, verminderde eetlust, slaperigheid, pijn, diarree, misselijkheid en braken en jeuk. JAK2 remmers helpen ook bij CALR mutatie (omdat dit dezelfde pathway betreft).

Hoorcollege 2.2 – Multiple myeloom

Multiple myeloom komt op alle leeftijden voor, maar vooral bij oudere patiënten, gemiddeld 70 jaar.

Multiple myeloom betekend meerdere haren (in het skelet). Er is sprake van een zieke plasmacel. Deze groeit in het beenmerg en activeert osteoclasen. Normale plasmacellen gaan terug naar het beenmerg, vanuit daar maken ze antistoffen. Bij multiple myeloom zijn er echter veel meer klonale plasmacellen in het beenmerg aanwezig. De klonale plasmacel stimuleert de osteoclast, waardoor er lytische haarden ontstaan in het beenmerg.

Gen herschikking in het beenmerg:

Uit de lymfoïde voorlopercel ontstaan B-lymfocyten en T-lymfocyten. De uitrijping van B-lymfocyten ivind plaats in het beenmerg. Tijdens deze uitrijping wordt door een proces van genherschikking de antigeenreceptoren van B-cellen gevormd. Door genherschikking worden de gensegmenten die coderen voor variabele delen van de immunoglobulineketen gerecombineerd. Hierdoor ontstaan immunoglobulines met een hoge mate van diversiteit.

Antistoffen (immunoglobulines) kunnen specifiek binden aan een bepaald antigeen. Alle immunoglobulines hebben dezelfde basis structuur: ze bestaat uit een licht en zware keten. Er zijn 5 typen zware ketens (welke specifiek zijn voor IgA, IgM, IgD, IgG, IgE). Er zijn 2 typen lichte ketens (kappa en labda). Het immunoglobuline molecuul bestaat daarnaast uit een Fab (fragment antigen binding), welke het antigeen bindt, en Fc (fraction cristallizable), welke de secundaire pathway na antigeen binding activeerd.

De lichte en zware keten van het immunoglobuline worden gecodeerd in het DNA door variabele en constante regio’s. deze regio’s zijn weer opgebouwd uit L (leader), J (joining) en D (diversity) segmenten. Tijdens de ontwikkeling van B-cellen worden deze segmenten gerangschikt om een gen te vormen. Wanneer dit gen is gevormd, kan het eiwit worden afgelezen. Omdat de gen segmenten elke keer worden ge-her-rangschikt, ontstaat een grote diversiteit aan immunoglobulines.

Wanneer in dit proces iets mis gaat, kan dit leiden tot een maligne plasmacel. Deze maligne plasmacellen vind je bij veel mensen. Veel zullen echter nooit tot een multiple myeloom ontwikkelen. Hiervoor zijn meerdere hits (genmutaties) nodig.

De moleculaire plasmacel ziekten is genetisch complex: er is steeds sprake van translocatie van een bepaald chromosoom met chromosoom 14. De translocatie leidt steeds tot overexpressie van bepaalde genen.

In het lab is typisch het Kreat hoog, Ca hoog, albumine laag en anemie. Het diagnostisch beleid bestaat verder uit beenmerg morfologie. Hierbij wordt een teveel en afwijkende plasmacellen gezien. Er is sprake van een klonale plasmacel. Dit zie je tijdens gelelektroforese als een band. De klonen bevatten allemaal kappa of labda (normaal is deze verdeling 50-50). Op een skeletfoto kunnen lytische bothaarden worden gezien Skeletfoto. Het multiple myeloom groeit in beenmerg, maar kan uiteindelijk ook doorgroeien in andere weefsels. De osteoclast stimulatie leidt tot botdestructie en pathologische fracturen (mogelijk ook dwarslaesies door aantasting van de wervelkolom).

Voorstadia multipel myeloom

MGUS = Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Hierbij worden er klonale immunoglobulines geproduceerd door een maligne plasmacel. Er zijn hierbij dus afwijkende plasmacellen, maar geen verschijnselen van bothaarden en beenmergsuppressie.

MGUS geeft geen symptomen en wordt vaak per toeval ontdekt. MGUS is zelf niet gevaarlijk en komt bij veel oudere patiënten voor. Er bestaat echter een kans van 1% per jaar dat MGUS over gaat in multipel myeloom. Plasmacel klonen zonder symptomen. Sommige zullen hier nog last van krijgn. In principe voorstadia van multipel myeloom.

Asymptomatisch multipel myeloom is een voorstadia waarbij al meer mutaties zijn opgetreden. Er zijn meer dan 10% plasmacellen aanwezig of >30 g/L M proteïne. Er zijn echter nog geen klachten. De kans op progressie naar multipel myeloom is 10% in de eerste 5 jaar.

M-proteïne
De klonale plasmacellen produceren m-proteïne, ook wel paraproteïne. Dit zijn monoklonale antistoffen. Ze bestaan uit een zware en een lichte keten. Het aantal M-proteïnes is kwantificeerbaar (gram/liter). Dit kan gebruikt worden als maat voor de hoeveelheid klonale cellen en dus de zeikte activiteit per individuele patiënt (aan de hand van toename/afname van M-proteïne).

Soms is er alleen lichte keten productie door de klonale plasmacel. Deze lichte ketens kunnen neerslaag, bijvoorbeeld in hart, nier, darmen tong, subcutis, perifere zenuwen. Dit noemen we amyloïdose. Dit komt voor bij 4%.

Mogelijke verschijnselen/symptomen:

• M-proteïne

• Anemie: Plasmacellen produceren cytokines (IL6). Dit zorgt voor anemie, maar ook door verdringing van de hematopoiese.

• Lytische bothaarden

• Botpijn

• Nier insufficientie. Door amyloïdose of door hypercalciemie door botafbraak.

• Hypercalciemie

• Hepatomegalie

• amyloidosis

Ezelsbruggetje voor de belangrijkste verschijnselen: CRAB = belangrijkste verschijnselen

C = calcium levels ↑.
serum calcium > 0.25 mmol/L above upper limit of normal or > 2.75 mmol/L.

R = renal insufficiency.
creatinine > 170 mmol/L

A = anemia
haemoglobin 2.0 g/dL below lower limit of normal or < 10 g/dL

B = bone lesions

lytic lesions or osteoporosis with compression fractures (MRI or CT may clarify)

Other = symptomatic hyperviscosity, amyloidosis, recurrent infections (> 2 episodes in 12 months)

Behandeling
De behandeling van multiple myeloom bestaat uit het remmen van de groei van plasmacellen. Omdat MS genetisch complex is, is er nog geen specifieke remmer. Er worden echter steeds meer middelen ontdekt, wat leidt tot een betere overleving. Het doel van de behandeling rond 1990 was; ziekte in remmissie brengen, stamcel afnemen, hoge dosis chemo en daarna stamcellen teruggeven. Rond 2000 was er een omslag; sovtenon (thalidomide), bortezomib (proteosoom remmer), lenalidomide. Langzamerhand begrijpen we via welk pathway deze middelen werken.

Tegenwoordig hebben we ook beschikking over antistoffen voor plasmacellen (pomalidomide, carfilzomib, daratumumab).

Hieronder het behandelschema:

Bron: college multipe myeloom, mei 2015, Dr. Sonneveld

Daarnaast bestaat de behandeling uit supportive care:

• hypercalciemie: hyperhydratie, anti-myeloom behandeling, APD (bifosfonaat, (dialyse)

• acuut nierfalen: hyperhydratie, anti-myeloom behandeling, (dialyse)

• bedreigd myelum: radiotherapie met spoed

• voorkomen van nieuwe botbreuken en hypercalciëmie: APD (bifosfonaat)

• pijnbestrijding

• bloedtransfusies, EPO

Tegenwoordig zien we een ziektebeloop met steeds remissies en relapse.

In ontwikkeling is de immunotherapie: zorgen dat het immuunsysteem weer tegen tumorcellen gaat werken.

Zelfstudie 3 en werkgroep 2

Casus 1.4 Acute myeloïde leukemie

1. Klinische verschijnselen van acute myeloïde leukemie kunnen het gevolg zijn van beenmerginsufficiëntie:

• Algehele malaise

• Anemie: bleekheid, moeheid, kortademigheid

• Granulocytopenie: koorts, verschillende soorten infecties: keel- en luchtweginfecties, perianale ontstekingen en andere infecties

• Trombocytopenie: spontane bloedingen, purpura, puntbloedinkjes, tandvleesbloedingen, menorragieën, neusbloedingen en in enkele gevallen inwendige bloedingen.

Verder kunnen klachten ontstaan door orgaaninfiltratie van leukemiecellen: botpijn, lymfeklierzwelling, huidinfiltratie (leukemia cutis), trandvleeszwelling, splenomegalie, hepatomegalie, mediastinale zwelling, meningeale leukemie (vaker bij ALL dan bij AML) etc.

Naast bovenstaande verschijnselen, kunnen ook klachten ontstaan door metabole afwijkingen: het gaat hierbij om hypokaliëmie, verhoogd serum-urinezuurgehalte (stijgt door hoge afbraak lymfocyten, kan leiden tot jicht) en nierinsufficiëntie.

Bij zeer hoge aantallen witte bloedcellen/hyperleukocytose kunnen retinabloedingen optreden.

DD: MDS, anemie, aplastische anemie (het beenmerg doet helemaal niets).

2. Diagnostiek

• Laboratorium onderzoek: gericht op het vaststellen van anemie, leukocytopenie en trombocytopenie, dit wordt gevormd door een algemeen hematologisch onderzoek.

• Hematocytologisch onderzoek van bloed en beenmerg: gericht op het karakteriseren van de afwijkende blasten/cellen. Je moet het beenmerg onderzoeken om te kijken wat er in het zieke orgaan aan de hand is. De diagnose wordt gesteld door het aantonen van de blasten.
  Onder hematocytologisch onderzoek valt morfologie en flow cytometrie.

• Cytogenetisch, immunologisch en moleculair-genetisch onderzoek: verder typeren leukemie en inschatten van de prognose. Hieronder vallen de belangrijkste prognostische markers.

>20% blasten in het beenmerg wijst op leukemie (wanneer dit al aanwezig is in het bloed, is dit zeker aanwezig in het beenmerg). Met peroxidasewaarden kan je onderscheid maken tussen myeloide en lymfatische blasten. Hierop kan je de cellen aan kleuren. Peroxidase positief past bij de myeloide cellijn, hieronder vallen de neutrocyten, monocyten en eosinofielen. Peroxidase negatief past bij de lymfoide reeks.

De FAB-classificatie vindt plaats op basis van het morfologische beeld, dit is van invloed op de prognose.

3. Prognostische factoren

Bron: Hovon prognostische indeling acute myeloïde leukemie (http://www.hovon.nl/patient/medische-informatie/aml.html)

FLIT3 mutatie is ongunstig
 

Naast genetische afwijkingen (grove chromosoom afwijkingen) ook moleculaire afwijkingen (specifieke mutaties in eiwitten) die heel bepalend kunnen zijn voor prognose en behandeling.

4. Behandeling

• Behandeling bij patiënten jonger dan 60-65 jaar
  hoge dosis chemotherapie (veroorzaakt blokkades in het celdelingsproces), welke de tumorcellen maar ook normale cellen doden. Hierdoor ontstaat diepe, voorbijgaande aplasie. Uiteindelijk zullen gezonde stamcellen weer uitrijpen. De periode van aplasie is erg gevaarlijk, daarom opname in het ziekenhuis op beschermde afdeling. Er wordt vaak beschermende antibiotica gegeven een bloedtransfusies om deze periode te overbruggen. De behandeling duurt een aantal maanden, waarbij er achter elkaar 3-4 kuren worden gegeven. De eerste kuur is de inductie kuur (induceert verdwijnen van de leukemiecellen). Hierna wordt er gekeken in het beenmerg of er complete remissie is bereikt (met het blote oog geen tumorcellen meer te zien in het beenmerg). De inductiekuur wordt vervolgens gevolgd door twee consolidatiekuren (zorgen dat echt alle leukemiecellen dood gaan).

  Aan het eind van de behandeling met chemotherapie, wordt bij voorkeur behandeld met een zeer hoge dosis chemie en stamceltransplantatie. Dit is afhankelijk van het soort AL. De stamceltransplantatie wordt gegeven om nieuwe stamcellen te geven als alles dood is en om eventueel overige leukemiecellen worden opgeruimd.

  Met name ook andere snel delende weefsels ondervinden veel schade van de chemotherapie.

• Behandeling bij patiënten ouder dan 60-65 jaar
  De oudere leeftijdsgroep wordt bij voorkeur buiten het ziekenhuis behandeld met lichtere therapie. AML bij ouderen heeft soms een milder beloop, is moeilijker te behandelen en de therapie is slecht te verdragen.

  Bij 70 tot 80% van de patiënten tussen de 15 en 60 jaar wordt na één of twee kuren complete remissie bereikt. Wanneer er geen remissie wordt bereikt, is de leukemie refractair voor chemotherapie.

  Bij het bereiken van remissie is het belangrijk toch een postremissiebehandeling uit te voeren. Deze behandeling is gericht op het opruimen van de losse cellen. Hiermee wordt een leukemievrije overleving bevorderd. Postremissiebehandeling bestaat uit intensieve chemotherapie en stamceltransplantatie.

5. Prognose

Prognostisch gunstige cytogenetische afwijkingen: t(8;21), t(15;17) en inv(16). HC: er is hierbij geen stamceltransplantatie nodig.

Wanneer een van deze gunstige kenmerken aanwezig is en de patiënt jonger is dan 60 jaar, dan is de kans op remissie 80% en bestaat er 60% ziektevrije overleving.

Prognostisch ongunstige cytogenetische afwijkingen: t(9;11), t(9;22), abn(3q), 11q23 en de aanwezigheid van complexe afwijkingen. Wanneer een van de ongunstige kenmerken aanwezig is, dan bestaat er 60% kans op remissie en 15% ziektevrije overleving. Wanneer de patiënt ouder is dan 60 jaar, dan is de kans op remissie 50% en ziektevrije overleving 15%.

De prognose is dus afhankelijk van de bevindingen bij cytogenetica en moleculaire markers. Verder is het afhankelijk van de respons op de 1^e kuur, secundaire AML na chemotherapie in het verleden is geassocieerd met een slechtere prognose evenals recidivering. Ook een hoge leeftijd > 60 jaar, (aanwezigheid van meer comorbiditeit) en een hoog leukocytengetal > 100x 10⁹/L in het bloedbeeld bij diagnostiek/presentatie zijn slechte prognostische factoren.

Myelodysplastisch syndroom

6. Klinisch beeld
MDS is een ziekte van de stamcellen, waarbij de uitrijping abnormaal (dysplastisch) en ineffectief is, daarnaast is er sprake van intramedullaire apoptose. Er is sprake van actief beenmerg, maar inactieve hematopoiese. Dit leidt kwalitatief (dysplastisch) en kwantitatief (apoptose) tot ineffectieve hematopoiese. Er is sprake van dysplasie en cytopenie in één of meerdere cellijnen. In het beenmerg wordt er meestal toegenomen cellulariteit en verhoogde apoptose gezien. <20% blasten in het beenmerg

MDS komt vaak voor bij oudere mensen. Met ondersteunde therapie (middels groeifactoren om de groei van cellen te stimuleren) is de mediane overleving 5 jaar bij laag risicogroepen en 6 maanden bij hoog risicogroepen. Erg afhankelijk van prognostische factoren (zie IPSS score model)

Aantal blasten, cytogenetica en de aanwezigheid van cytopenie zijn bepalend voor de prognose: classificatie op basis van IPSS. Ook de leeftijd is van belang voor de prognose.

Behandeling bestaat uit stamceltransplantatie, alleen dan is curatie te bereiken. Bij hoog risicogroepen wordt er hetzelfde behandeld als AML. Uiteindelijk zal iedereen een stamceltransplantatie ondergaan, terwijl dat niet het geval is bij AML: het omvat namelijk meerdere cellijnen en de aandoening zit vroeger dan bij AML.

Klinische verschijnselen

• Moeheid, dyspneu, bleekheid

• Malaise

• Inspanningstolerantie

• Bloedingsneiging

• Frequent optreden van infecties

De symptomen ontstaan door (pan)cytopenie. In sommige gevallen is de milt vergroot.

Prognose

De prognose is afhankelijk van het aantal cellijnen dat je mist, de ernst van de cytopenie en de kans op overgang naar acute leukemie. Laag risico MDS zijn RA en RARS. Hoog risico MDS zijn RAEB en CCMOL. De vijfjaarsoverleving bij laag risico is ongeveer 5 jaar, deze is 6 maanden bij hoog risico.

1. Refractaire anemie (RA): anemie, <1% blasten in het bloed en <5% blasten in het beenmerg.

2. Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS): anemie, <1% blasten in het bloed en sideroblasten aanwezig in het beenmerg.

3. Refractaire anemie met toename van blasten (RAEB): anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie in het bloed, 5-20% blasten in het beenmerg.

4. Chronische myelomonocytaire leukemie (CMMOL): anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie in het bloed met tevens > 1x10⁹ monocyten, <20% blasten in het beenmerg met toename van monocytoide cellen.

Polycytemia vera

7. Klinische verschijnselen

De klinische verschijnselen ontstaan voor hyperviscositeit van het bloed in combinatie met verhoogde celaanmaak en –afbraak: hoofdpijn, nachtzweten, jeuk, splenomegalie, arteriële en veneuze trombose, hypertensie en peptische ulcera

Behandeling: bestaat uit aderlaten, acetylsalicylzuur en het controleren van ijzerwaarden. Bij jonge patiënten wordt gebruik gemaakt van cytostatica. De levensverwachting van patiënten met PV is niet duidelijk anders dan de levensverwachting van gezonde mensen. Ook kunnen er tegenwoordig JAK2-remmers worden voorgeschreven.

Onbehandeld leidt PV en ET tot trombosecomplicaties.

Polycytemia vera vs. secundaire polycytemie

Secundaire polycythemie is een compensatieverschijnsel bij chronisch zuurstofgebrek. Dit wordt gecompenseerd door de aanmaak van extra rode bloedcellen.

Om de diagnose polycytemia vera te stellen, wordt het erytrocytenvolume in relatie tot het plasmavolume bepaald. Bij polycytemia vera (PV) is er sprake van een absolute toename van erytrocyten. De O₂-dissociatiecurve is naar links verschoven. Bij secundaire polycytemie zie je een verlaagde zuurstofspanning en bij rokers een hoog HbCO-gehalte. Bij PV is het EPO gehalte in het serum verlaagd, bij secundaire polycytemie is dit hoog. Daarnaast moet er ook worden gegeken naar symptomen van hypoxie (trommelstokvinger, enz.).

8. Myelofibrose
MF wordt gekenmerkt door fibrosering van het beenmerg, veroorzaakt door megakaryocytaire cytokine productie. Hierdoor is er geen hematopoese meer mogelijk in het beenmerg en verplaatst dit naar extramedullair: met name in de milt. Dit leidt tot enorme splenomegalie. Kenmerkend worden er jongere vormen/ voorlopercellen in het bloed gezien (leuco-erytroblastose). Constitutionele symptomen zijn: vermagering, vermoeidheid, botpijn, koorts en nachtzweten. De klinische presentatie kan erg wisselend zijn.

MF wordt veroorzaakt door mutaties in JAK2, MPL en calreticuline.

De behandeling bestaat uit: bloedtransfusies (indien onvoldoende cellen), hydroxyurea (cytostaticum), JAK2-remmers en allogene stamceltransplantaties (met name bij jonge patiënten).

De prognose is gemiddeld 3,5 jaar, variërend op basis van prognostische factoren. De prognose is relatief ongunstiger bij oudere leeftijd, leukocyten >25x10⁹/L, >1% circulerende blasten, constitutionele symptomen, trombocyopenie en erytrocyten transfusie afhankelijkheid. Daarnaast is het afhankelijk van het type mutatie. (CARL heeft een relatief gunstigere prognose).

9. Chronische myeloide leukemie

Er bestaat hierbij een toename van opeenvolgende rijpingsstadia van witte bloedcellen en dus is het vermogen tot uitrijping behouden. Het is een stamcelaandoening, in 98% van de gevallen veroorzaakt door Philadelphia translocatie tussen chromosoom 9 en 22 waardoor het BCR-ABL gen ontstaat, dit is cruciaal in de pathogenese van CML: fusie-eiwit heeft een verhoogde tyrosinekinase activiteit en is betrokken bij de maligne transformatie. Biedt een uniek aangrijpingspunt voor therapie: blokkeren activiteit door een specifieke remmer, er treedt daardoor apoptose van de maligne cellen op

Klinische verschijnselen

Bij presentatie bestaan de klachten uit moeheid, gewichtsverlies, malaise en nachtzweten. Andere symptomen zijn bovenbuiksklachten door splenomegalie (meeste patiënten hebben splenomegalie), jicht en verhoogde bloedingsneiging.

Behandeling

In de chronische fase wordt vaak afwachtend behandeld (CML kan gedurende vele jaren een rustig/stabiel verloop hebben): wait and see beleid. Deze chronische fase kan echter overgaan in een acceleratie fase, hierin is er sprake van een blastencrisis met een snelle toename van het percentage myeloblasten (in 70% van de gevallen) of lymfoblasten. De blastencrisis komt sterk overeen met acute leukemie en gaat gepaard met koorts, gewichtsverlies, hepato- en splenomegalie.

Behandeling bestaat uit imatinib mesylaat (specifieke tyrosinekinaseremmer), chemotherapie en allogene stamceltransplantatie.

Bijwerking: spierpijn, vermoeidheid, pijn in de benen,

Prognose

Wanneer er behandeld wordt met imatinib, is de prognose goed. Bij 75% van de patiënten wordt complete cytogenetische respons bereikt, en dus een langdurige overleving. Wanneer de patiënt niet goed reageert op imatinib, krijgt deze een stamceltransplantatie. De prognose is dan minder goed met een vijfjaarsoverleving van 50-70%.

Gevaar voor blastencrisis.

10. Stamceltransplantatie

Autogene/Autologe stamceltransplantatie

Eigen stamcellen van de patiënt worden terug getransplanteerd. Dit is alleen mogelijk wanneer er nog gezonde cellen te selecteren zijn. Indicaties zijn onder andere m. Kahler en diffuus grootcellig B lymfoom.

Allogene stamceltransplantatie

De patiënt krijgt stamcellen van een HLA matchende donor. Bij voorkeur is de donor een verwante, bijvoorbeeld broer of zus. Indicaties zijn onder andere CML en AML.

• Myeloblatieve vorm

  Zeer hoge dosis chemotherapie en bestraling. In 5 dagen gaat het eigen beenmerg naar 0. Donorcellen worden via bloed gegeven op dag 2. Na 12-16 dagen komt het nieuwe beenmerg op. Zeer intensieve behandeling, maximale leeftijd 40 jaar. De totale overlijdenskans is 35%.

• Niet-myeloblatieve vorm

Er wordt een beetje chemotherapie gegeven om het eigen beenmerg te verzwakken. Op dag 2 worden de donorcellen gegeven. Het beenmerg ‘dipt’ dus niet zo erg als bij bovenstaande vorm. Deze kuur is minder zwaar en wordt tot maximaal 65 jaar toegepast.

Casus 1.4

1. Immunoglobulines

B-cellen spelen een rol in het humorale immuunsysteem. Ze worden geproduceerd in het beenmerg en rijpen uit in de milt. Ieder type B-cel heeft 1 unieke receptor die aan 1 antigen bindt. Er zijn twee soorten B-cellen: plasmacellen en geheugen cellen. De plasmacellen maken actief immuunglobulinen, ze hebben geen CD20. plasmacellen worden geactiveerd door T2-helpercellen. Geheugencellen ontstaan na de primaire immuunrespons en zorgen voor een snellere respons bij een 2^e infectie. Deze hebben wel CD 20.

Een immuunglobuline molecuul bestaat uit 2 zware en 2 lichte ketens. De lichte ketens kunnen van het type κ of type λ zijn. Immuunglobuline bestaan uit een constant Fc gedeelte, en 2 variabele Fab-gedeelten die het antigen kunnen binden.

2. M-component

M-componenten zijn immuunglobulinen of fragmenten daarvan, met 1 idiotypische merker die wordt bepaald door identieke variabele regio’s in lichte en zware ketens. Een M proteïne kan een compleet Ig zijn (meestal type IgG, IgA of IgM).

In ongeveer 20% van de gevallen bestaat het alleen uit lichte ketens van het type κ of type λ. Wanneer deze worden geproduceerd, kan de nier ze gaan uitscheiden. De eiwitten die door de nier uitgescheiden worden, heten Bence Jones eiwitten. Deze abnormale immuunglobulinen komen voor bij patiënten met bijvoorbeeld macroglobulinemie en m. Kahler.

M proteïnes kunnen voorkomen bij: multipel myeloom, lymfoblastair lymfoom, chronische lymfatische leukemie, macroglobulinemie en amyeloïdose.

Type M-proteïne: Ig- A,M,G,D,E

3. Monoclonale gammopathy of uncertain significance (MGUS)

In het serum of urine van de patiënt worden per toeval M-proteïne aangetroffen zonder dat hier specifieke redenen voor zijn en zonder aanwezige ziekteverschijnselen. Dit is een benigne beeld en komt veel voor bij oudere mensen. Voor maligne ontaarding zijn nog meerdere mutaties nodig.

MGUS: Kans op progressie 1% per jaar naar Multiple myeloom.

4. M. Kahler/multipel myeloom

De incidentie is 3 per 100000 inwoners en de mediane leeftijd bij presentatie is 65 jaar. Klinische manifestaties lopen sterk uiteen, symptomen en verschijnselen hangen samen met de grootte van de tumormassa, groeikinetiek van de plasmacellen en fysische, immunologische en humorale effecten van de producten die deze plasmacellen produceren en afgeven: M-proteïne en factoren die invloed hebben op osteoclasten en osteoblasten.

Belangrijkste ziekteverschijnselen

• Typerend zijn osteolytische botlaesies, leidend tot skeletpijn, met name in de rug. Komt voor in 70% van de patiënten. Ingezakte wervels kunnen leiden tot afname van de lichaamslengte. Deze osteolytische laesies kunnen naast botpijnen ook leiden tot spontane (micro)fracturen.

• Hypercalciemie als gevolg van de verhoogde botafbraak. Dat kan weer leiden tot anorexie, misselijkheid, polyurie en dorst. Polyurie kan leiden tot dehydratie.

• De soms grote hoeveelheden circulerende M-proteïne kunnen aanleiding geven tot hypervolemie en hyperviscositeit, hemorragische diathese en cryoglobulinemie.

• Acute nierinsufficiëntie: door neerslag van lichte ketens kunnen vooral nier- en hartfunctiestoornissen ontstaan.

• De patiënt is vatbaarder voor infecties vanwege de vaak sterk verlaagde concentraties van normale immunoglobulines in het serum en de soms bestaande verminderde beenmergfunctie leidend tot neutropenie.

• Ook anemie komt vaak voor: vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid etc.

M. Kahler heeft verschillende ziektefasen

• Asymptomatische fase

• Symptomatische fase waarin behandeling noodzakelijk is

• Stabiele klinische remissiefase, plateaufase, concentratie M-proteïne is door chemotherapie gedaald en blijft stabiel

• Eindfase, toenemende pijnklachten, stijgend M-proteïne gehalte, toenemende osteolyse, beenmerginsufficiëntie, infecties, extramedullaire plasmacytomen.

Verschillende spoedeisende complicaties die kunnen voorkomen bij M. Kahler:

1. Pathologische fracturen: door de lytische bothaarden heb je bij M.Kahler een verhoogde kans op fracturen, met name wervelinzakkingen zijn gevaarlijk vanwege het gevaar op een dwarslaesie. Dit behandel je door de bothaarden te bestralen en bisfosfonaten te geven, deze remmen de osteoblasten en daarmee remmen ze de botafbraak.

2. Hyperviscositeit (vaker bij M.Waldestrom omdat deze IgM maakt, welke groter zijn): dit kan behandeld worden door middel van plasmaferese.

3. Hypercalciemie: door de verhoogde botafbraak komt er teveel calcium vrij. Dit kan leiden tot aritmieën. Dit kan behandeld worden door rehydratie en ook de bisfosfonaten zorgen voor vermindering van het plasma calcium. Gevolgen van de hypercalciemie zijn dehydratie, verwardheid en spierzwakte.

4. Infecties: dit moet behandeld worden met antibiotica.

5. Nierfalen: dit kan ontstaan door neerslag van de Bence-Jones eiwitten in de niertubuli. Deze eiwitten kunnen namelijk nefrotoxisch zijn. Behandeling vindt vaak plaats door middel van dialyse. Daarnaast kan er nier insufficiëntie ontstaan door amyloïdose of door hypercalciemie door botafbraak.

Soms is er alleen lichte keten productie door de klonale plasmacel. Deze lichte ketens kunnen neerslaag, bijvoorbeeld in hart, nier, darmen tong, subcutis, perifere zenuwen. Dit noemen we amyloïdose. Dit komt voor bij 4%.

Te hoog calcium kan ook leiden tot calcium fosfaat neerslagen.

Algemene behandeling omvat de volgende factoren:

• Immobilisatie vermijden: hoe minder in bed, hoe beter

• Conditieverbetering, bijvoorbeeld door wandelen zwemmen en eventueel fietsen.

• Spieroefeningen: gericht op versterking van onder meer de rugspieren

• Pijnbestrijding

• Voldoende vochtintake: ten minste 2,5 liter/24 uur

• Profylaxe voor botafwijkingen: bisfosfonaten.

• Bestrijding van bestaande hypercalciëmie.

• Eventueel hemodialyse bij sterk gestoorde nierfunctie.

• Steroïden: zijn lymfolytisch (maken de maligne B-cellen kapot) en remmen ontstekingsprocessen.

De behandeling van de maligniteit zelf bestaat uit intensieve chemotherapie. Ouderen worden behandeld middels chemotherapie (TAD kuren) met intermitterend melfalan en prednison bij het optreden van klachten. Jongeren (tot 65 jaar) worden behandeld met een autologe stamceltransplantatie na een inductiebehandeling met TAD. In 60-70% van de gevallen worden klinische remissie bereikt, de mediane overleving is inmiddels 5-6 jaar. De meeste patiënten krijgen echter een recidief, ter voorkoming daarvan worden verschillende vormen van onderhoudsbehandeling gegeven. Voor pijnlijke botlaesies biedt lokale radiotherapie snel verlichting.

Gunstig: (laag stadium ziekte)

• Relatief hoog albumine en hoog Hb (correleert met tumormassa)

• Laag beta-2-microglobulinemie

• Relatief laag calcium

• Relatief weinig lytische bothaarden

• T11;14 T6;14, del 13

Ongunstig: (hoog stadium ziekte)

• • Relatief laag albumine en laag Hb (correleert met tumormassa)

  • Hoog beta-2-microglobulinemie

  • Relatief hoog calcium

  • Relatief veel lytische bothaarden

  • Bence Jones proteïnurie

  • Translocatie chromosoom 14;16 of 14;20.
     

Bij de macroglobulinemie van Waldenström/lymfoplasmacytair lymfoom is er sprake van hyperviscositeit van het bloed door hoge levels IgM (groter en daardoor hebben patiënten meer last van hyperviscositeit) in plaats van IgG en IgA zoals bij M. Kahler. Hierbij komen geen Bence-Jones eiwitten en lichte ketens voor. Ook is er geen sprake van osteolyse. Bij Waldenström is er een mengsel van plasmacellen en geheugencellen. Bij M. Kahler zijn er alleen plasmacellen.

Je ziet bij waldenström geen osteolyse!

AML en MDS

AML definitie: >20% blasten in het bloed of beenmerg.

Er komen 450 gevallen van AML in Nederland voor per jaar. Het is een ziekte van de oudere mens.

• overleving 50% bij jonge

• boven 65 is overleving heel slecht.

Symptomen:

• Trombocytopenie → Bloedingen: slijmvliezen, blauwe plekken

• Leukopenie → Infecties

• Anemie

• Zowel hyperleukocytose (ook bij ALL, CML, CLL) of leukopenie (blasten in het bloed)

• Soms extramedullaire lokalisaties (tandvlies, milt enz,)

Pancytopenie = anemie, leukocytopenie, trombocytopenie
DD: AML, MDS, chemotherapie, andere medicatie, infecties (HIV, EBV), aplastische anemie (auto-immuun afbraak).

Diagnostiek Morfologie:

• CML: differentiatie uitrijping normaal dus alle uitrijpingsvormen zijn aanwezig in het perifere bloed. Alle stadia van blasten en uitrijping zijn te herkennen. Kenmerkend voor CML zijn coombrechtse schollen (stuk gestreken cellen),

• AML: de uitrijping is verstoord, waardoor leucemic cap (= , alleen maar blasten en rijpen cellen, maar daartussen helemaal geen stadia).

Diagnostiek: Sternum aspiraat is voldoende bij AML (cytologie). Beenmerg biopsie (stukje bot er uit halen) maakt beoordeling van de architectuur mogen.

• Morfologie

• Immunofenotypering = kijken naar de CD eiwitten (geven de differentiatie van de cel) → flowcytometrie (met heel veel antistoffen kunnen CD eiwitten worden gekleurd en geregistreerd met flowcytometrie)

• Genetisch onderzoek

• • Karyogram

  • FISH = fluorescentie van DNA-probes. Dan kan je kijken of ze bij elkaar liggen (normaal), of uit elkaar (niet normaal)

Classificatie AML: verdeling in risicogroepen, met name op basis van genetische afwijkingen. De cytogenetica is van groot belang voor de prognose!

• WHO =classificatie in de wereld

• FAB = morfologische classificatie (gebruiken we niet meer zo veel

• Risicostratificatie op basis van genetische afwijkingen.

De behandeling bestaat uit chemotherapie. Baat het niet, het schaadt altijd. Daarom bij oudere mensen goed bespreken, is behandeling wenselijk? Chemotherapie leidt tot pancytopenie. Daarom worden mensen 3 weken opgenomen vanwege ontbreken eigen bloedcellen. Er worden transfusies gegeven. Andere bijwerkingen zijn: Misselijk/diarree/buikpijn (mucositis), grote kans op infecties met darmbacteriën door neutropenie en mucositis. Daarom bescherming met antibiotica en overdruk kamer.

• Behandeling: intensieve chemotherapie

• • Patiënten <65 jaar: hoge dosis inductie chemotherapie, 2 inductiekuren, waarvoor opname in het ziekenhuis vanwege aplasie/pancytopenie (beschermde afdeling). Het duurt gemiddeld 3 weken voordat bloedcellen weer terug komen. Er worden beschermende antibiotica en transfusies gegeven. Na de inductie kuur wordt gekeken in het beenmerg of er complete remissie is bereikt (met het blote oog geen tumorcellen meer te zien in het beenmerg). Daarna worden er consolidatiekuren gegeven; om remissie te behouden. Na de chemotherapie kan een allogene stamceltransplantatie worden gegeven. Er moet worden afgewogen of het graft-versus-leukemia effect opweegt tegen het risico op graft-versus-host effect en het verhoogde risico op infecties. Er is een hoge transplantatie gerelateerde mortaliteit. Daarom wordt dit over het algemeen alleen gedaan bij hoog-risico patiënten.

  • Patiënten >65 jaar: De oudere leeftijdsgroep wordt bij voorkeur buiten het ziekenhuis behandeld met lichtere therapie. AML bij ouderen heeft soms een milder beloop, is moeilijker te behandelen en de therapie is slecht te verdragen.

MDS

<20% blasten , er is dysplasie

MDS is een ziekte van de oudere leeftijd (70^e decade). De klachten zijn hetzelfde als AML.

Pathogenese MDS; omgeving, leeftijd, radiotherapie/chemo en immuunsysteem leiden tot genetische mutaties. MDS is een poliklonale ziekten (cluster van MDS cellen). Hier kan alsnog een AML uit ontstaan (één cel die ontspoord).

Lab: bloedbeeld, leucodiff, MCV (MDS = macrocytair) daarom ook ijzer/B12/foliumzuur bepalen, om ander oorzaken uit te sluiten, Vraag ook naar medicijnen.

De prognose is afhankelijk van:

• Blasten in beenmerg percentsage (hoe mee hoe ongustiger)

• Karyotype

• Aantal cytopeniën (hoe mee hoe ongustigen)

IPPS score in risico groepen.

Low-risk hebben een redelijke prognose (geen AML en 50% overleden, vaak ook door ouderdom)

High-risk (allemaal AML en allemaal overleden)

Behandeling:

afhankelijk van het type MDS bestaat de behandeling uit chemotherapie. Eventueel kan een allogene stamceltransplantatie worden overwogen. Symptomatisch kan er behandeld worden met bloedtransfusies.

• • Bij laag-risico MDS: indien er geen symptomen zijn, wordt een afwachten beleid gevoerd. Bij symptomen kan er EPO/transfusies of in studie verband behandeld worden. Deze vorm transformeert heel weinig naar AML en mensen overlijden vaak aan ouderdom.

  • Bij hoog-risico MDS:

    • Jonge/fitte patiënt: intensieve chemotherapie in studie verband, eventueel met allogene stamceltransplantatie

    • Oude/niet-fitte patiënt: chemotherapie op ziekte af te remmen en palliatie.

Lymfomen en CLL

Lymfomen = woekering van lymfocyten (beenmerg en lymfeklieren)

Diagnostiek:

• Palpatie: hals, liezen, oksels, milt en lever. Testikels (vaak gecorreleerd met lymfoom in CZS)

• Lab: bloedbeeld, diff, LDH,

• Echo + het liefst de hele klier eruit (voor lymfeklier heb je architectuur nodig van het weefsel!) of biopt (noot punctie; heeft geen zin)

• PET-CT → snel delende structuren kleuren aan (meeste lymfomen zijn PET-positief)

• Beenmergpunctie/biopt

Hodgkin lymfoom

Reed-Sternbergcellen van B-cel origine, echter CD20 niet aanwezig. Komt voor bij jonge mensen en bij oudere mensen.

EBV lijkt geassocieerd met hodgkin lymfoom: leidt tot expressie van LMP-1, dat zorgt voor upregulatie van NF-КB, een transcriptiefactor die van belang is voor de lymfocytenactivatie.

Behandeling: standaard AVBD-schema: adriamycine, vinblastine, bleomycine en decarbazine

• Stadium I/II, niet bulky, geen B-symptomen = Early
  AVDB 3-4 cycli gevolg door radiotherapie (involved field/node)

• Stadium III/IV, bulky of B-symptomen = Advanced
  6-8 cycli AVDB (geen radiotherapie)

BEACOPP is een nieuwe chemo-schema. Het geeft veel bijwerkingen en infertiliteit. Echter 10% hogere kans op curatie.

Brentuximab (vedotin) is een nieuwe antilichaam aan welke een gif (vedotin) gekoppeld is. Het bindt aan CD30 van het klassieke hodgkin lymfoom. Het gif wordt opgenomen en de cellen gaan bij de celdeling dood.

Novulumab is een experimenteel middel. Het zorgt voor PD1-blokkade. De PD1 receptor zit op T-cellen en het ligand op tumorcellen; hiermee onderdrukken de kankercellen het immuunsysteem. Wanneer de PD1-receptor geblokkeerd wordt, kan er geen binding meer optreden en wordt het immuunsysteem weer actief tegen Hodgkin. Studies laten zien dat chemo-resistente patiënten hier erg goed op reageren.

Toxische effecten van de behandeling zijn: secundaire maligniteiten (leukemie door chemotherapie en solide tumoren door bestraling), vaatschade door bestraling (hogere kans op HVZ), cardiotoxische effecten van alkylerende chemotherapie, longfibrose na chemo- en radiotherapie, infertiliteit door chemotherapie, perifere neuropathie, hypothyreoïdie, spier en zenuw schade, vermoeidheid/concentratiestoornissen/verminderd intellectueel prestatie vermogen.

Hier komt steeds meer aandacht voor. Patiënten worden na genezing vervolgd op de polikliniek om late effecten van de behandeling vroegtijdig te ontdekken.

Prognose: advanced kan 90% worden genezen met chemo

Non-hodgkin
Afhankelijk waar het mis gaat krijg je een andere afwijking aan de B-cel.

Prognostische scores: -IPI score

(voor alle lymfomen specifiek)

Laaggradige lymfomen:

Wordt vaak laat ontdekt. Niet te genezen. Prognose: 2-10 jaar te leven.

Lymfoom behandeling: combinatie chemotherapie en antilichaamtherapie: retuximab (bindt aan alles wat CD20 positief is). Breed inzetbaar.

Een laaggradig lymfoom kan niet worden genezen (daarom niet al te zware chemo, maar wel zo lang mogelijk in remissie houden). Bij agressief lymfoom: SCT. (Daarmee wel kans op genezing, maar hoog risico behandeling. Dus wordt niet vaak gedaan).

Onderhoudsbehandeling met retuximab na chemo (houdt remissie langer in stand)

Hooggradig lymfoom (diffuus grootcellig lymfoom) wordt vaak eerder ontdekt. Hooggradig lymfoom moet je snel behandelen: chemo (R-CHOP) 8 cycli en retuximab. Een recidief is ongunstig

Chronische lymfatische leukemie

CLL (leukemicellen in bloed) en SLL (lymfoom). Met name ziekte van de oudere leeftijd (boven de 70 jaar). De klinische presentatie is vaak aspecifiek: vage klachten, lymfocytose (van B- of T-cellen), pijnloze lymfadenopathie, anemie (vermoeidheid), trombopenie (bloedingen), leukopenie (infecties), gewichtsverlies, koorts, hepatosplenomegalie. De ziekte verloopt zeer sluipend en blijft lange tijd zonder symptomen. Het wordt vaak per toeval ontdekt.

Diagnostiek: bij morfologie zijn Gumprechtse schollen (kapot gestreken cellen) erg typerend. Definitie CLL: er moeten meer dan 5x109 /L circulerende monoklonale B-cellen aanwezig zijn in het bloed. Daarnaast flowcytometrie.

CLL is laaggradig, kent een wisselend beloop, met een overleving van 2-15 jaar.

Behandeling: afwachtend beleid wanneer asymptomatisch, bij klachten eventueel behandeling met chemotherapie en retuximab. Niet te genezen!

Nieuw ontwikkelde behandeling met ibrutinib (BTK remmer). De B-cel receptor staat in verbinding met een signaal pathway. Bij lymfoom staat dit continu aan. BTK-remmer kan deze pathway onderbreken, waarna de cel dood gaat. Zonder chemo dus elegante behandeling om ziekte af te remmen.

Prognostische markers:

• del 13q en gemuteerd IG gen (post-kiemcentrum variant, na de somatische hypermutatie) geeft een betere prognose

• del 17p, del 11q en niet gemuteerd IG gen (pre-kiemcentrum variant, voor de somatische hypermutatie) geeft een slechte prognose.

Week 2

Hoorcollege 2.1 - Anemie

Inleiding

Rode bloedcellen worden aangemaakt in het beenmerg. Per dag worden er ongeveer 10¹² rode bloedcellen geproduceerd. De productie van rode bloedcellen wordt gereguleerd via erytropoietine. In het bloed blijven de rode bloedcellen ongeveer 110-120 in leven. Daarna worden ze afgebroken in de milt.

Reticulocyt is de eerste rode bloedcel zonder kern, dit is een grotere cel die ook in kleine getalen in het bloed voorkomt (minder dan 2%). Hoe harder het beenmerg wordt aangewakkerd, hoe meer reticuloyten je in het bloed kan aantreffen. Deze zal uitrijpen tot een volwassen rode bloedcel. In je bloed horen geen rode bloedcellen met kernen voor te komen.

Een erytrocyt ontstaat uit een reticulocyt en die is weer ontstaan uit een erytroblast (die heeft nog wel een celkern). De bouwstenen voor de erytropoiese zijn:

• Vitamines: vitamine B12 en foliumzuur

• Mineralen: ijzer

• Aminozuren

Het membraan van de erytrocyt is vervormbaar, dit is nodig omdat de erytrocyt door allerlei kleine kanaaltjes moet. Binnenin de erytrocyt zit hemoglobine. Het membraan bestaat uit verticale en horizontale eiwitten die samen het cytoskelet vormen. Een stoornis in de opbouw van dit membraan kan leiden tot de afbraak van de erytrocyt. De biconcave vorm van de bloedcel zorgt voor een zo groot mogelijk oppervlak voor zuurstofuitwisseling.

Het hemoglobine molecuul bestaat uit 4 ketens: 2 alfa ketens en 2 bèta ketens. Elke keten bevat een heemmolecuul, dat in het midden een ijzerion heeft gebonden. De heem-groep van het hemoglobine is heel toxisch. Doordat het in de erytrocyt zit is het niet meer gevaarlijk. Vrij heem zorgt voor vasoconstrictie en zo voor ischemie. Verpakt hemoglobine werkt bovendien een stuk efficiënter (beter zuurstoftransport).

Voor de geboorte heeft de mens foetaal hemoglobine (HbF). Deze vorm van hemoglobine bestaat uit twee alfa ketens en twee gamma ketens. Deze vorm van hemoglobine heeft een hogere affiniteit met zuurstof. Dit is nodig voor het onttrekken van zuurstof uit het bloed van de moeder. Na de geboorte neemt de hoeveelheid HbF snel af.

De erytrocyt bevat geen kern een geen mitochondriën. Het is daarom voor energie afhankelijk van de anaerobe verbanding.

Een rode bloedcel blijft ongeveer 120 dagen in de circulatie. Aan het eind van hun levensduur worden de rode bloedcellen gefagocyteerd door macrofagen in de milt, lever of beenmerg. In de macrofaag wordt de rode bloedcel afgebroken. Het vrijgekomen hemoglobine wordt omgezet in bilirubine. Dit verplaatst zich via het bloed naar de lever. In de lever wordt het bilirubine geconjugeerd en uitgescheiden via het gal. Een deel verlaat via de ontlasting het lichaam. Daarnaast wordt in de darmen een deel van het bilirubine ook weer opgenomen. Dit bilirubine komt weer in de bloedbaan terecht en wordt uiteindelijk door de nieren uitgescheiden.

Anemie

De definitie van anemie is dat er “een insufficiënte RBC-massa is voor adequaat zuurstoftransport naar perifere weefsels”. Anemie is op 3 manieren te meten:

• Hb (verlaagd): concentratie hemoglobine in het bloed in mmol/l. totale Hb/plasmavolume. Cave: dehydratie en acute bloeding.

• Ht (verlaagd): volumefractie van de erytrocyten in het bloed, even bruikbaar als Hb, voordeel is dat het wat stabieler is en minder schommelt over de dagen

• Erytrocytenaantal (verlaagd): aantal erytrocyten in een bepaald volume bloed.

Om te bepalen wat voor soort anemie het is zijn de volgende waarden van belang:

• MCV (mean corpuscular volume): Het gemiddelde volume van de erytrocyt uitgedrukt in femtoliter (normaal 82-98 fl). Wordt bepaald door het hematocriet door het aantal erytrocyten te delen.

• MCH (mean cell hemoglobine): het gemiddelde Hb in de cel ofwel de massa hemoglobine per erytrocyt. Wordt uitgedrukt in femtomol (normaal 1.70-3.10 fmol). Het is te berekenen door het hemoglobine te delen door het aantal erytrocyten.

• MCHC (mean cell hemoglobin concentration): gemiddelde concentratie hemoglobine per erytrocyt uitgedrukt in mmol/L, normaal 19.3-22.5 mmol. MCHC =is het hemoglobine gedeeld door hematocriet.

De WHO-criteria voor een anemie zijn:

• Man: Hb < 8,1 mmol/l

• Vrouw: Hb < 7,5 mmol/l

Een anemie is in te delen volgens een kinetische en een morfologische classificatie.

De kinetische classificatie is gebaseerd op het oorzakelijke mechanisme:

• Verminderde RBC aanmaak: Er is een verlaagd aantal reticulocyten. Oorzaken zijn:

  • Tekort aan foliumzuur of vitamine B12 door dieet of malabsorptie.

  • Tekort aan ijzer door dieet, malabsorptie of chronisch bloedverlies.

  • Beenmergaandoeningen (aplastische anemie, myelodysplasie)

  • Beenmergsuppressie (medicatie, bestraling, tumorinfiltratie)

  • Groeihormoon te kort

    • Tekort aan erytropoietine door nierziekte

    • Tekort aan TSH door hypothyreoïdie

    • Tekort aan androgenen door hypogonadisme

  • Chronische zieke

• Verhoogde RBC afbraak (hemolyse): Er is een verhoogd aantal reticulocyten. Andere tekenen van een verhoogde RBC afbraak zijn: verhoogd LDH, verhoogd bilirubine, laag haptoglobine, hoof urobilinogeen en verhoogd faecaal stercobilinogeen. Oorzaken zijn:

  • Intrinsieke oorzaken: Hb-pathie, afwijkingen aan de celmembraan, enzymdeficiënties. Een voorbeeld van een Hb-pathie is thalassemie. Ook sikkelcelanemie is een Hb-pathie.Afwijkingen van de celmembraan zijn: sferocytose, stomatocytose en eliptocytose. Sferocytose is het meest voorkomend. Hierbij zijn er kleine rode bloedcellen waarvan het membraan door een mutatie niet meer de biconcave vorm heeft. Bij stomatocytose hebben de rode bloedcellen een verhoogde osmotische fragiliteit. Een voorbeeld van een enzymdeficiëntie is G6PD, de erytrocyt krijgt dan te weinig energie.

  • Extrinsiek: mechanisch (door bijvoorbeeld kunsthartkleppen), door antistoffen (auto-immuun of allo immuun hemolyse), of door infectie/toxines TTP/HUS (micro-angiopathische hemolyse, met fragmentocyten).

• Bloedverlies: zichtbaar (trauma) of occult (tractus digestivus)

De andere classificatie is dus op basis van morfologie.

• Macrocytaire anemie:

  • Reticulocytose bij hemolyse: veel jonge, grotere cellen.

  • Vitamine B12 of foliumzuurtekort. Als er hypersegmentatie is (meer dan 5 lobben in een neutrofiele granulocyt) dan pleit dit voor een vitamine B12-deficiëntie.

  • Abnormale RBC maturatie: myelodysplasie

  • Overige oorzaken: alcohol, leverlijden, HIV-medicatie, hypothyreoïdie.

• Normocytair:

  • Acuut bloedverlies

  • Chronische ziekte

  • Beenmergsuppressie of beenmergziekte

  • Chronisch nierfalen (door tekort aan EPO)

  • Endocrien (hypothyreoïdie of hypopituitarisme)

• Microcytair:

  • Verminderde ijzerbeschikbaarheid (ijzergebrek, chronische ziekte)

  • Verminderde heemsynthese (sideroblastische anemie, loodvergiftiging)

  • Verminderde globineproductie (thalassemie, andere Hb-pathie)

Bij een microcytaire anemie bekijk je de ijzerstatus. Ferritine vormt de ijzeropslag. Een laag ferritine wijst op een ijzergebreksanemie. Een verhoogd ferritine komt echter bij heel veel dingen voor, het is namelijk een acute fase eiwit. Als het verhoogd is kun je dus niet uitsluiten dat iemand een ijzergebreksanemie heeft. Daarnaast is het transferrine (transporteiwit van ijzer) verhoogd. Als iemand een ijzergebreksanemie blijkt te hebben, dan moet je mannen en oudere patiënten altijd onderzoek doen naar een mogelijke bloeding in de tractus digestivus.

Het serum ijzer is laag bij zowel ijzergebrek als chronische ziekte (dan gaat het lichaam ook ijzer uit het bloed houden). Het transferrine is bij een chronische ziekte echter laag (door downregulatie). Hiermee kun je dus onderscheid maken.

Bij een thalassemie zijn het serum ijzer en het ferritine normaal of verhoogd, en het transferrine laag of normaal.

Om verder onderscheid te maken tussen micro, normo en macrocytair kan worden gekeken naar het MCHC:

Aanpak bij anemie

• Is er sprake van een (acute/chronische) bloeding?

• Is er beenmergsuppressie? Hiervoor moet je het volledig bloedbeeld bekijken.

• Zijn er aanwijzingen voor hemolyse (verhoogde reticulocyten, bilirubine en LDH verhoogd, haptoglobine verlaagd)?

• Is er ijzergebrek (MCV laag, ferritine laag)? En zo ja, waarom?

• Is er een vitamine B12 of foliumzuurtekort (MCV hoog)? En zo ja, waarom?

Als je een icterus en een anemie ziet is er sprake van hemolyse.

Bij thalassemie kan er vervorming van de schedel optreden omdat er extra beenmerg wordt gevormd.

Hemolyse

Hemolyse kan je meten in het bloed:

• Tekenen van RBC afbraak: hoog LDH, hoog bilirubine (leidend tot icterus), laag haptoglobine, hoog urine urinobilinogeen en hoog faecaal stercobilinogeen.

• Tekenen van verhoogde RBC productie: In het beenmerg zie je soms een reticulocytose en beenmerg hyperplasie.

• Tekenen van beschadigde RBC: morfologisch (microspherocyten, fragmentocyten), osmotische fragiliteit en verkorte RBC overleving.

Plan van aanpak bij hemolyse:

• Anamnese: afkomst, familie, eerdere ziektes. Je moet onderscheid maken tussen aangeboren en verworven aandoeningen.

• Lichamelijk onderzoek: lymfomen, lever/milt, gewrichten, glossitis (bij B12 deficiëntie)

• Perifeer bloeduitstrijkje: spherocyten, elliptocyten, fragmentocyten, target cellen, voorlopers,

• Lab: tekenen van RBC afbraak/productie/beschadiging, Coombs test.

De coombstest is een test die ontwikkelt is om de aanwezigheid van antistoffen tegen de rode bloedcel aan te tonen.

Hoorcollege 2.2 - Stolling

De vorming van een stolsel is een samenspel tussen bloedplaatjes, stolfactoren en de vaatwand. Bloedingsneiging en tromboseneiging zijn in balans, het kan echter naar beide kanten doorslaan.

Hemostase

De hemostase bestaat uit de primaire hemostase en secundaire hemostase. De primaire hemostase vindt plaats gedurende de eerste 8 minuten na het optreden van schade aan de vaatwand. Er treedt dan vasoconstrictie op en de trombocyten vormen een trombocytenplug om de wond te dichten. Deze plug is echter redelijk instabiel en houdt slechts circa 3 uur stand. Met de secundaire hemostase wordt de plug gestabiliseerd. Er worden dan fibrinedraden gevormd. Stoornis in de primaire hemostase geeft vaak slijmvliesbloedingen, neusbloedingen, tandvleesbloedingen en hevige menstruaties. Er is sprake van doorbloeden. Patiënten met een stoornis in se secundaire hemostase bloeden diep in de weefsels en spieren en hebben last van nabloedingen.

Primaire hemostase

In het beenmerg ontstaat uit een megakaryocyt door middel van uitlopers en afsnoering de trombocyt. Een trombocyt is geen platte schijf, het is een dynamisch geheel met organellen. Ze rollen continue over het endotheel op zoek naar een defect. Wanneer het endotheel stuk gaat, komt het collageen van de vaatwand bloot te liggen. Aan dit collageen kan von-Willenbrand factor (vWF) binden. De trombocyten rollen over de vaatwand en komen het defect met daaraan het aangechte vWF tegen. De glycoproteïne Ib (GP-IB) receptor op het membraan van het bloedplaatje kan vervolgens met vWF binden. Hierdoor komt de trombocyt tot stilstand en blijft op de plek van de beschadiging ‘kleven’. Dit proces wordt adhesie genoemd. Door het hechten van vWF aan de GP-Ib receptor wordt de trombocyt geactiveerd.

Hierdoor verandert de trombocyt van vorm en wordt deze plakkeriger. Er vindt activatie en secretie van de granules plaats. Hierin zitten stofjes, zoals ADP, die de bloedplaatjes verder activeren. Ook wordt glycoproteïne IIb/IIIa geactiveerd. In deze receptor kan fibrinogeen gaan zitten waardoor een andere trombocyt daar weer aan kan plakken. Op deze manier ontstaat een trombocytenplug. Het proces bestaat dus uit adhesie, activatie en aggregatie.

Voor een goed functionerende primaire hemostase is dus noodzakelijk

• GP Ib

• Collageen

• vWF

• Granules in de trombocyten

• GP IIb/IIIa

• Fibrinogeen voor aggregatie.

Een geactiveerde trombocyt heeft als doel de GP IIb/IIIa receptor open te krijgen (middels het flip-flop mechanisme), zodat andere bloedplaatjes kunnen gaan binden. Hoe meer het bloedplaatje gestimuleerd wordt, hoe meer receptoren er open gaan staan. Er zijn twee positieve feedbackloops die de activatie van de trombocyt stimuleren: via ADP en via tromboxaan A2 (TxA2). ADP komt vrij uit de granules van de trombocyt. Via de receptor op het trombocytenmembraan zorgt het voor verdere activatie. Bij de activatie komt in de trombocyt arachidonzuur vrij. Het COX-1 enzym kan dit omzetten in TxA2, wat buiten de cel wordt uitgestoten. TxA2 stimuleert daarna ook een receptor op het membraan van de trombocyt.

Er zijn verschillende middelen die aangrijpen op het bovenstaande mechanisme om de tromboseneiging te verlagen. Aspirine remt COX en doet dit irreversibel. Clopidogrel remt de ADP receptor. Abciximab schakelt de GP IIb/IIIa receptor uit.

Secundaire hemostase

Onder de secundaire hemostase valt de stollingsreactie.

Het principe van een stollingsreactie is als volgt: een pro-enzym moet worden omgezet in een enzym om daarna werkzaam te kunnen zijn. Een stolfactor is een enzym. Dit proces gaat langzaam, maar kan worden gekatalyseerd door een ander enzym. Dat kan je reguleren door middel van een co-factor. Het is dus gebaseerd op amplificatie en regulatie.

Stolling begint met factor VII. Tissue Factor komt vrij bij endotheelschade. TF bindt direct aan factor VII. TF-VIIa zorgt voor de activatie van factor X en daarmee wordt factor II geactiveerd (thrombine). Dit wordt gedaan met behulp van een cofactor: factor V. Thrombine zorgt uiteindelijk voor de omzetting van fibrinogeen in fibrine.

TF-VIIa activeert ook IX. Factor IXa kan weer factor X activeren en zo zorgen voor activatie van factor II.

Er zijn verder meerdere positieve feedback loops. Factor IIa is in staat om cofactor V en cofactor VIII te stimuleren. Hierdoor wordt uiteindelijk de eigen activatie gestimuleerd. Ook kan factor IIa factor XI activeren. Factor XIa zorgt voor activatie van factor IX. Via factor X stimuleert dit ook weer de activatie van factor II.

Bron – college stolling 19 mei 2015 (WebCT)

Om te zorgen dat het stollingsproces niet uit de hand loopt wordt het stollingsproces geremd door eiwitten die het stollingsproces van nature remmen: proteïne S, geactiveerd proteïne C (APC) en anti-thrombine. Zodra thrombine gestimuleerd wordt, wordt proteïne C geactiveerd. Dit heeft een cofactor nodig: proteïne S. Daarmee worden de cofactoren voor de fibrinestolling geremd (factor VIII en factor V). Dit is de natuurlijke rem. Anti-thrombine remt ook de stolling omdat het factor II en X bindt. Deze factoren zijn de centrale factoren in de stollingscascade.

Het gebruik van de pil geeft een lichte proteïne S deficiëntie, daardoor bestaat er een grotere kans op trombose.

Heparine bindt aan anti-thrombine, het heeft daardoor een anticoagulante werking.

aPTT, PTT en TT

Bij het meten van de aPTT meet je alle factoren behalve factor VII. Alleen factor VII deficiëntie kan je dus niet meenemen in deze meting. Dit is echter heel zeldzaam. aPTT is vaak 35 seconden (tijd dat een stolling duurt). Een verlengde aPTT wijst dus op een probleem met de secundaire hemostase. Een verkorte aPTT heeft geen klinische waarde.

Door het meten van de PT, meet je de eerste stappen: de hoofdroute van de stolling via factoren VII, X en II.

Door de aPTT en de PT samen te interpreteren kun je een idee vormen over het stollingsprobleem van de patiënt. Een hemofiliepatiënt heeft een verlengd aPTT en normaal PT.

Met de TT (thrombinetijd) meet je de omzetting van fibrinogeen naar fibrine. Heparine blokkeert factor II, dus bij heparinegebruik wordt de TT heel lang want er zit heparine in het plasma die factor II wegvangt. TT neemt ook toe als iemand geen fibrinogeen heeft, bijvoorbeeld bij diffuus gemetastaseerde intravasale kanker.

Bron - college stolling 19 mei 2011 (WebCT)

Stollingstesten

Primaire hemostase wordt altijd veroorzaakt door afwijkingen in de functie van de trombocyten en/of vWF. Dit kan gemeten worden met een bloedingstijd. Hierbij wordt er een sneetje gezet om te kijken hoelang het duurt voor het stopt met bloeden. Bloedingstijd is dus een test van de primaire hemostase. PFA (geautomatiseerde bloedingstijd) is dat ook. Echter de anamnese vormt nog steeds het belangrijke diagnosemiddel voor een probleem in de primaire hemostase.

Zoals eerder genoemd worden de PT en aPTT gebruikt om de secundaire hemostase te meten.

*XIII crosslinked fibrine. Meet je niet met PT APTT. Meestal manifesteerd zich met navelstreng bloeding of hersenbloeding als kind.

** Klein beetje factor VIII is genoeg om de cascade bij de meting plaatst te laten vinden, waardoor het gemist kan worden.

Hemofilie

Er zijn verschillende vormen hemofilie:

• Hemofilie A: tekort aan factor VIII

• Hemofilie B: tekort aan factor IX

• Hemofilie C: tekort aan factor XI

• Hemofilie D: tekort aan factor XII

Hemofilie is een X-gebonden recessieve aandoening (mannen hebben de aandoening en vrouwen zijn draagster). Het komt bij ongeveer 1 op de 5000 mannen voor. Er zijn ongeveer 1500 patiënten met hemofilie in Nederland. Het gaat hierbij vaker om hemofilie A (85%) dan op hemofilie B (15%). Meestal is er sprake van een positieve familieanamnese. Echter 33% van de patiënten heeft een spontane mutatie.

Afhankelijk van de mate hoeveelheid factor VIII of IX die nog aanwezig is, is er sprake van ernstige, matige of milde hemofilie.

• Ernstig: <1% factor VIII/IX, komt voor in 40% van de gevallen. Bloedingen treden spontaan op. Zonder behandeling treden er 15-20 bloedingen per jaar op. Patiënten hebben vaak gewrichtsbloedingen. Vooral de ellebogen, knieën en enkels zijn aangedaan. Dit is een groot probleem: het is enorm destructief voor het kraakbeen en zorgt voor chronische synovitis. Er blijft hierdoor weinig over van het normale gewrichtsoppervlak. Oudere hemofiliepatiënten (voor het opkomen van profylaxe) hebben dan ook vaak deformaties van gewrichten, atrofie van de spieren en dwangstand.

• Matig: 1-5% factor VIII/IX , komt voor in 20% van de gevallen. Bloeden na een ingreep of trauma en meestal niet spontaan.

• Mild: >5% factor VIII/IX, komt voor in 40% van de gevallen. Bloeden niet spontaan.

Klinisch beeld bestaat uit: gewrichtsbloedingen, spierbloedingen, slijmvliesbloedingen (epistaxis) en subcutane bloedingen. Ook kunnen hersenbloedingen optreden. Verder: spontane bloedingen, bloedingen na overbelasting, traumatische bloedingen en iatrogene bloedingen. Meest aangedane gewrichten zijn: knieën 38%, ellebogen 23% en enkels 13%.

Gevolgen van gewrichtsschade: op korte termijn functiebeperking

en synovitis, op lange termijn arthropathie (leidend tot pijn, functiebeperking, deformiteiten, beperkingen in het dagelijks leven en invaliditeit).

Behandeling van hemofilie:

• Profylaxe: geven van stollingsfactoren VIII en IX ter voorkoming van bloedingen. Je moet dan 3x per week intraveneus deze factoren toedienen en dat dient levenslang te gebeuren: het is dus een behoorlijke ingreep en het kost veel geld, in Nederland wordt deze behandeling vergoed. Artsen leren ouders om hun eigen kind intraveneus te prikken, vanaf ongeveer een leeftijd van 14 jaar worden de patiënten dit zelf aangeleerd. Het is bewezen werkzaam.

• On demand: geven van stollingsfactoren VIII en IX indien bloedingen optreden.

Bijwerkingen van therapie: je geeft plasmaproducten en vroeger rond 1980 zijn daardoor mensen geïnfecteerd met aids, hepatitis C etc. Tegenwoordig worden deze factoren gemaakt door recombinatie in het lab. Er wordt dus geen plasma meer gebruikt. De kwaliteit van leven is door verbetering van de behandeling is sterk verbeterd. Een probleem dat tegenwoordig optreedt is het ontwikkelen van antistoffen tegen factor VIII. Dit gebeurd bij 1 op de 8 jongetjes. Dit kan behandeld worden met immuun tolerantie inductie. Dit is een intensieve therapie waarbij de patiënt dagelijks moet worden geïnjecteerd met een hoge dosis factor VIII.

Zelfstudie 5 en werkgroep 3

Casus 2.1 Anemie

1. Geef een overzicht van de belangrijkste groepen oorzaken van anemie en noem per groep een aantal voorbeelden

• Kinetische classificatie: classificatie op basis van het oorzakelijke mechanisme, belangrijkste groepen oorzaken van anemie:

  • Verminderde aanmaak van rode bloedcellen, het absolute aantal reticulocyten is verlaagd:

    • Tekort aan foliumzuur, vitamine B12, ijzer door dieet, malabsorptie of bloedverlies.

    • Anemie door beenmergaandoeningen: aplastische anemie en myelodysplasie.

    • Beenmergsuppressie: medicatie, bestraling of tumorinfiltratie.

    • Groeihormoon tekort: tekort aan EPO bij nierziekten, TSH bij hypothyreoïdie en androgenen bij hypogonadisme.

    • Anemie bij chronische ziekten

  • Verhoogde afbraak (hemolytische anemie)

    • Intrinsiek: Hb-pathie (thalassemie, sikkelcelanemie), celmembraanafwijkingen (spherocytose) of enzymdeficiënties (G6PD, PK)

    • Extrinsiek: mechanisch trauma, door antistoffen (AIHA, SLE of transfusiereactie) of TTP/HUS, infecties

  • Bloedverlies

    • Acuut bloedverlies: trauma

    • Chronisch bloedverlies: laesies in tractus digestivus of gynaecologische oorzaken

2. Hoe wordt een anemie morfologisch geclassificeerd?

• Morfologische classificatie van anemie: classificatie door RBC grootte en reticulocyten respons:

  • Macrocytair (MCV > 100 fl)

    • Tekort aan vitamine B12 of foliumzuur

    • MDS

    • Hemolyse

  • Normocytair (MCV 80-100 fl)

    • Acuut bloedverlies

    • Chronische ziekte

    • Beenmergziekte of beenmergsupressie

    • Chronisch nierfalen (tekort aan EPO)

    • Endocrinologische oorzaak (hypothyreoïdie, hypopituitarisme)

  • Microcytair (MCV < 80 fl)

    • IJzergebrek

    • Verminderde aanmaak van haem

    • Verminderde globine productie

3. Welke mechanisme ligt ten grondslag aan een microcytaire hypochrome anemie?

Een microcytaire hypochrome anemie wordt meestal veroorzaakt door een ijzergebrek. Door het ijzertekort kan er minder hemoglobine met ijzer binden. Er ontstaat hierdoor een tekort aan hemoglobine. Er wordt minder hemoglobine opgenomen in de rode bloedcel, waardoor deze rode bloedcellen kleiner zijn.

4. Wat zijn de meest voorkomende oorzaken van ijzergebreksanemie bij kinderen, premenopauzale vrouwen en volwassen mannen?

Zuigelingen: tekort aan ijzer in de voeding

Kinderen: verhoogde behoefte door groei

Premenopauzale vrouwen: menstruatie, bloedverlies

Mannen en postmenopauzale vrouwen: (occult) gastro-intestinaal bloedverlies door maligniteiten (voornamelijk rechtszijdige coloncarcinomen presenteren zich middels anemie).

5. Welke diagnostische onderzoeken zijn dan noodzakelijk?

Laboratoriumonderzoek: Hb ↓, MCV ↓, reticulocyten ↓, Fe ↓, Ferritine ↓, LYBC ↑, Fe saturatie ↓ zpp ↑, soluble-transferrine receptor (sTfR) ↑.

Verder onderzoek moet eventueel plaatsvinden om de oorzaak van het ijzergebrek op te sporen zoals gastro-scopie/coloscopie bij verdenking op een gastro-intestinale oorzaak of gynaecologisch onderzoek.

6. Hoe kunnen ijzergebreksanemie, anemie bij chronische ziekten en heterozygote bèta thalassemie van elkaar worden onderscheiden?

7. Welke laboratoriumtesten kunnen hemolyse aantonen?

Er is een accumulatie van producten die ontstaan bij afbraak van rode bloedcellen: verhoogd LDH en verhoogd bilirubine, Daarnaast is er een verlaagd haptoglobine. Dit is een eiwit dat in de lever wordt gemaakt om hemoglobine te kunnen afbreken, Door het vele vrije hemoglobine wordt dit eiwit snel opgebruikt, waardoor een verlaagde concentratie aantoonbaar is.

8. Hoe worden hemolytische anemieen geclassificeerd? En hoe maak je het onderscheid?

Classificatie van hemolytische anemie:

• Intrinsiek: de hemolyse is het gevolg van een defect in de rode bloedcel zelf. Afwijking is vaak hereditair oftewel aangeboren/erfelijk

  • HB-pathie (thalassemie, sikkelcelanemie)

  • Celmembraanafwijkingen (spherocytose, elliptocytose, stomacytose)

  • Enzymdeficiënties (G6PD deficiëntie)

• Extrinsiek: de rode bloedcellen zijn bij aanmaak gezond, maar worden later aangetast. Dit kan onder andere door mechanische schade door bijvoorbeeld een hartklepprothese, een auto-immuunziekten en antilichamen.

Er kan daarnaast ook onderscheid worden gemaakt tussen intravasculaire en extravasculaire hemolyse. Bij intravasculaire hemolyse gaan de rode bloedcellen kapot in de circulatie, waardoor het hemoglobine vrij komt in het plasma. Dit kan veroorzaakt worden door mechanisch trauma of toxisch trauma aan de erytrocyten. Bij extravasculaire hemolyse worden de rode bloedcellen gefagocyteerd door macrofagen in de lever of de milt. Oorzaken hiervan zijn auto-immuun reacties of fysieke abnormaliteiten van de rode bloedcel als spherocytose.

9. Wanneer kan een splenectomie zinvol zijn bij een hemolytische anemie?

Splenectomie kan zinvol zijn bij sferocytose. Bij deze hereditaire ziekten worden de erytrocyten door de milt als vreemd gezien en worden zij afgebroken. Door de milt te verwijderen gebeurd dit niet meer en blijven de erytrocyten

10. Beschrijf de belangrijkste oorzaken van een megaloblastaire anemie.

Megaloblastaire anemie is de vorm van macrocytaire anemie die veroorzaakt is door deficiëntie van vit B12 en/of foliumzuur: dit zijn beide co-enzymen die nodig zijn voor de synthese van thymidine. Thymidine is één van de vier basen die worden gevonden in DNA: A, C, T en G. Deficiëntie leidt daardoor tot een stoornis is nucleaire maturatie.

Er is dus sprake van een verstoorde (kern)rijping of blokkering van de celdeling. Wanneer de rijping niet plaatsvindt, komen er reticulocyten (voorlopercellen) in de bloedbaan terecht. Wanneer er veel reticulocyten zijn, is het MCV hoger.

Pernicieuze anemie: vitamine B12-tekort door auto-immuun gastritis. Door een auto-immuunreactie tegen de pariëtale cellen van de maag is de productie van intrinsic factor verstoord en kan vitamine B12 niet worden opgenomen in het lichaam. Wordt ook wel kwaadaardige bloedarmoede genoemd.

11. Beschrijf het ziektebeeld van een aplastische anemie

Aplastische anemie is een syndroom als gevolg van een chronische stoornis is de primaire hematopoeise. Daarbij is er dus niet alleen sprake van anemie maar van een gehele pancytopenie: anemie, neutropenie en trombocytopenie. Bij de meeste patiënten is dit het gevolg van een auto-immuunaandoening, maar ook aangeboren en verworven afwijkingen in de hematopeoetische stamcellen zijn hierbij betrokken. Het kan voorkomen op elke leeftijd en komt zowel bij mannen als bij vrouwen voor.

Etiologie: het kan het gevolg zijn van blootstelling aan chemicaliën, benzeen en chemotherapie, persisterende beenmergsuppressie kan het gevolg zijn van verschillende virale infecties zoals virale hepatitis. De pathogenese is niet volledig opgehelderd, het is echter niet waarschijnlijk dat 1 enkel mechanisme aan de ziekte ten grondslag ligt.

Casus 2.2 Hemostase

1. Bespreek de klinische verschillen tussen de stoornissen in de primaire c.q. secundaire hemostase. Welke DD kun je maken voor beide groepen?

• Primaire hemostase: de primaire hemostase bestaat uit de vasoconstrictie door lokaal myogeen spasme, het vrijkomen van vasoconstrictor tromboxaan A2 uit de bloedplaatjes en adhesie van de plaatjesplug/plaatjesaggregatie. Bij de primaire hemostase spelen bloedplaatjes een belangrijke rol middels activatie, adhesie en aggregatie. Problemen in de primaire hemostase worden gekenmerkt door blauwe plekken, slijmvliesbloedingen (zoals neusbloedingen en darmbloedingen), directe nabloedingen en een verlengde bloedingstijd. Differentiaal diagnose primaire hemostase:

  • Trombocytopenie

    • Onvoldoende aanmaak, zoals bij een beenmergziekte of beenmergsuppressie

    • Verhoogd verbruik, zoals bij auto-immuuntrombocytopenische purpura, trombotische trombocytopenische purpura en het hemolytisch-uremisch syndroom.

  • Trombopathie

    • afwijkingen in adhesie van trombocyten aan de vaatwand

      • von Willebrand ziekte (deficiëntie of defect in von Willebrand factor)

    • afwijkingen in de aggregatie van trombocyten aan elkaar

    • afwijkingen van secretie en signaaltransductie

      • afwijkingen in granulae

      • afwijkingen in signaaltransductie

      • afwijkingen in arachidonzuurpathway en synthese tromboxane A2

      • afwijkingen in de interactie van trombocyten met stollingseiwitten

• Secundaire hemostase: De secundaire hemostase wordt ook wel de stollingsfase genoemd. In dit deel van de hemostase wordt door activatie van diverse stollingsfactoren die circuleren in het bloed uiteindelijk het onoplosbare fibrine gevormd. Voor stevigheid worden er tussen deze draden dwarsverbindingen gevormd/cross-linking. Problemen in de secundaire hemostase worden gekenmerkt door spierbloedingen, gewrichtsbloedingen en late nabloedingen. Differentiaal diagnose secundaire hemostase:

  • Hemofilie

  • α2 antiplasmine deficiëntie

  • Vitamine K deficiëntie: hierdoor worden de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren 2, 7, 9 en 10 verminderd aangemaakt.

  • DIS: diffuse intravasale stolling

2. Hoe belangrijk is de vermelding dat er sprake was van een directe nabloeding na de kiesextractie en wat betekent dit voor de DD?

Dit is erg belangrijk want het doet een probleem in de primaire hemostase vermoeden,

3. Waarom is een familieanamnese belangrijk bij verhoogde bloedingsneiging. Wat zijn de meest voorkomende erfelijke ziekten met een verhoogde bloedingsneiging en hoe is de wijze van overerving daarvan?

Familie anamnese is belangrijk bij een verhoogde bloedingsneiging omdat verschillende aandoeningen erfelijk zijn.

• Hemofilie A en B zijn X-linked recessieve aandoeningen

• Ziekte van Von Willebrand is autosomaal dominant en in het geval van type 3 autosomaal recessief

• Factor V Leiden is een aangeboren en erfelijke ziekte, het gaat om een puntmutatie in het gen voor factor V

4. Zijn medicamenten die bij chronisch gebruik het beeld (verlengde bloedingstijd bij normaal plaatjes aantal) kunnen verklaren? Beschrijf het pathogenetische mechanisme.

Sommige medicamenten kunnen bij chronisch gebruik het beeld geven van een verhoogde bloedingsneiging. Denk hierbij aan: cyclo-oxygenaseremmers (COX-remmers) en NSAID’s (in het bijzonder acetylsalicylzuur). Deze medicijnen remmen de trombocytenaggregatie door remming van het COX-1 enzym. COX-1 is een belangrijk enzym wat leidt tot de omzetting van arachidonzuur in tromboxaan A2 (TXA2). TXA2 is een belangrijke activator van bloedplaatjes. Door COX-1 te remmen, rem je dus de vorming van de hemostatisch plug.

Wanneer je deze middelen chronisch gebruikt, kunnen ze dus als bijwerking een bloedstollingstijdverlengende werking hebben. Ze zorgen dus voor een probleem in de primaire hemostase.

5. Vergelijk het klinisch beeld van hemofilie met de ziekte van Von Willebrand.

6. Met welke tests kan men een patiënt met hemofilie A onderscheiden van een patiënt met de ziekte van Von Willebrand?

7. Bespreek de behandeling van de ziekte van Von Willebrand, ernstige hemofilie A en lichte hemofilie A

Hemofilie

Klinische verschijnselen

• Verlengde bloedingstijd

• Snel blauwe plekken ontwikkelen

• Hemartros

• Nabloedingen operaties of ongelukken

Diagnostiek

• APTT, PT, factor VIII en factor IX activiteit

• Deficiënties van factor VIII of IX dienen bij herhaling bevestigd te worden

• Factor VIII en factor IX remmerbepaling

Bloedingstijd verlengd, aantal bloedplaatjes en PT zijn normaal, aPTT is verlengd.

Behandeling algemeen

Pijnbestrijding bij bloedingen is zeer belangrijk. Hierbij geen gebruik maken van NSAID’s. Ook mogen deze patiënten geen i.m. injecties krijgen en is bij een arterie punctie ook voorzichtigheid geboden.

Behandeling ernstige hemofilie A

Men spreekt van ernstige bloedingen bij voortgeschreden gewrichtsbloedingen, spierbloedingen in boven- of onderarm, kuit of iliopsoas, ernstige onverklaarde buikpijn en ernstig trauma zonder manifeste bloeding.

Gestreefd wordt naar een factor VIII en factor IX gehalte van ongeveer 0,5 IE/ml.

• Startdosis 25 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht

• Onderhoudsdosis 2 dd 12,5 IE/kg of 25 IE.kg/dag als continue infuus

Bij levensbedreigende bloedingen worden alle dosis verdubbeld.

Indicaties voor profylactische behandeling zijn recidiverende bloedingen in 1 gewricht, chronische synovitis, intensieve fysiotherapie en sociale indicaties. 3 keer per week 20-40 E/kg lichaamsgewicht

Behandeling lichte hemofilie A

Men spreekt van lichte hemofilie A bij beginnende hemartos, tandvleesbloedingen, neusbloedingen en hematurie.

Gestreefd wordt naar een factor VIII en factor IX gehalte van ongeveer 0,3 IE/ml

• 15 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht

Een enkele transfusie is meestal genoeg. Neus- en tandvleesbloedingen eerst trachten lokaal te stoppen. Bij hematurie moet de patiënt veel drinken om stolsels en kolieken te voorkomen.

Ziekte van Von Willebrand

Klinische verschijnselen

• Menorragie of bloedingen na de bevalling

• Spontane bloedingen van mucosa

• Excessief bloedende wonden

• Verlengde bloedingstijd

Diagnostiek

• Bloedingstijd – verhoogd

• Von Willebrand antigeen – verlaagd

• VWF ristocetine cofactor activiteit – verlaagd

• Factor VII activiteit – verlaagd

• PT verlengd

• aPTT normaal

Behandeling

• VWF/FVIII uit plasma van bloeddonoren

• DDAVP (desmopressin), synthetische vervanging voor vasopressine dat tijdelijk de plasmaconcentratie van VWF/FVIII verhoogt door een release van VWF uit de endotheelcellen

• Antifibrinolytica

Behandeling is afhankelijk van de ernst van de ziekte. Vaak zal behandeling met DDAVP niet volstaan. De respons op dit middel moet bij elke patiënt gecontroleerd worden om dat de individuele respons zeer variabel is.

Bij ernstige bloedingen, grote ingrepen en onvoldoende respons op DDAVP is substitutie met VWF aangewezen in de vorm van Haemate-P.

Bij vrouwen is er vaak sprake van hevige menstruatie. Gebruik van de pil of Mirena spiraal doet het bloedverlies afnemen. Ook kan de eerste dan van de menstruatie DDAVP gegeven worden bij type 1 en 2A en Haemate-P bij type 2B en 3.

Zelfstudie 7 en werkgroep 4

Casus 2.3 Leukemie bij kinderen

1. Beschrijf de verschillende vormen van leukemie op de kinderleeftijd. Is dit anders dan bij volwassenen?

De verschillende vormen van leukemie op de kinderleeftijd zijn:

• Acute lymfatische leukemie (ALL, 80%)

• Acute myeloide leukemie (AML, ongeveer 15%)

• Chronische myeloide leukemie (CML)

• JMLL komt af en toe voor

Kanker op de kinderleeftijd is een zeldzame aandoening, de incidentie is ongeveer 300-500 nieuwe gevallen per jaar in Nederland. Ondanks de relatief lage incidentie is kanker de meest voorkomende doodsoorzaak bij kinderen in de Westerse wereld. De kinderoncologie verschilt op een aantal punten met de oncologie van volwassenen:

• Incidentie van kanker op kinderleeftijd is laag.

• De kans op genezing is bij kinderen aanzienlijk groter: bij ongeveer 80% van de kinderen kan tegenwoordig genezing worden bereikt.

• Er komen andere tumoren voor bij kinderen en het beloop is vaak anders dan bij volwassenen. Zo komen leukemie en hersentumoren vaker voor op kinderleeftijd. Acute lymfatische leukemie vormt 30% van het totaal aantal maligniteiten op kinderleeftijd. Voor hersentumoren is dit 20%. Ook kiemceltumoren komen vaak voor: 10%. Daarnaast heeft ALL vaak een ander beloop op kinderleeftijd: het kan vaker goed behandeld worden.

• Kinderen zijn tijdens hun ziekteperiode in groei en ontwikkeling, ze hebben na genezing een langere levensverwachting, hierdoor neemt de zorg voor late effecten een belangrijke plaats in.

• Andere etiologie. Bij kinderen wordt de kanker vaak veroorzaakt door een genetische predispositie. Bij volwassenen zijn invloeden van buitenaf vaak van groot belang.

2. Beschrijf het diagnostisch proces bij verdenking op leukemie bij kinderen

Bij een verdenking op leukemie zijn van belang:

• Anamnese: tekenen van anemie (vermoeidheid, bleekheid, en kortademigheid bij inspanning), tekenen van granulocytopenie (verschillende soorten infecties), tekenen van trombocytopenie (spontane bloedingen, hematomen)

• Lichamelijk onderzoek: inspectie van de huid (petechiën, hematomen), bleekheid, lymfeklierzwellingen, hepatomegalie, splenomegalie, testisvergroting, gingivahypertrofie.

• Laboratoriumonderzoek: volledig bloedbeeld, LDH, K, urinezuur. CRP en BSE kunnen eventueel helpen bij het uitsluiten van andere oorzaken zoals een infectie.

• Beenmergaspiratie (onder narcose): cytomorfologie, cytochemie, immuunfenotypering met flowcytometrie (bijvoorbeeld common-ALL, pre-B-ALL, B-ALL en T-ALL), cytogenetica (invloed op prognose en behandeling), moleculair-genetisch onderzoek.

• Beeldvorming voor uitbreiding naar extramedullaire organen:

  • X-thorax: mediastinum (verbreed mediastinum is levensvegevaarlijk wegens risico op tracheacompressie)

  • Echo: lever en milt, testes

  • CT: mediastinum en abdomen

  • Lumbaalpunctie: centraal zenuwstelsel (vaak bestaat er bij de ontdekking van ALL al uitbreiding naar het centrale zenuwstelsel)

3. Wat zijn de verschillende extramedullaire manifestaties van ALL en AML?

De volgende extramedullaire gebieden kunnen aangedaan zijn:

• ALL: centraal zenuwstelsel, leptomeningeaal, mediastinum (vaker bij T-ALL), testes, nieren, lever en milt.

• AML: weke delen en huid (chloroom), soms centraal zenuwstelsel.

4. Wat zijn de belangrijkste prognostisch factoren op kinderleeftijd?

• Kwaliteit van de behandeling en de respons daarop: de prognose van kinderen die na de remissie-inductiebehandeling nog niet in remissie zijn (komt over het algemeen voor bij <5% van de kinderen) is zeer slecht.

• Respons op corticosteroïden.

• Persisteren van leukemische blasten op submicroscopisch niveau bij patiënten die morfologisch in remissie zijn: aanwezigheid van minimale residuale ziekte (MRD) na therapie resulteert in een slechtere prognose, de overleving is dan <25%.

• De prognose is slechter bij kinderen <1 en >10 jaar. ALL bij de zeer jonge kinderen (<1 jaar) is namelijk geassocieerd met een groot aantal blasten ten tijde van het stellen van de diagnose, relatief vaak bestaan er lokalisaties in het centrale zenuwstelsel, vaak is er sprake van MLL-genherschikking en co-expressie van myeloide antigenen. De prognose van infant leukemia was tot voor kort 35% kans op curatie, tegenwoordig kan curatie bij ongeveer 60% worden bereikt.

• Hyperleukocytose: prognose is slechter indien er >50 of 100 x 109 blasten/L voorkomen.

• Immuunfenotype: T-ALL gaat gepaard met een slechtere prognose dan B-ALL.

• Cytogenetische afwijkingen (zie volgende vraag)

• Optreden van resistentie van leukemische blasten in vitro (dat is naast de in-vivorespons van belang): resistentie correleert met een slechtere prognose.

• Optreden van recidieven: ondanks de verbeterde behandeling recidiveert de leukemie bij ongeveer 25% van de kinderen van ALL. De prognose en behandeling van een recidief zijn vooral afhankelijk van de lengte van de eerste complete remissie en de lokalisatie van het recidief: prognose indien er sprake is van een laat recidief is aanzienlijk beter en de prognose van een extramedullair recidief in centraal zenuwstelsel of testes is beter dan een beenmergrecidief na eenzelfde remissieduur.

5. Geef voorbeelden van prognostisch gunstige c.q. ongunstige cytogenetische afwijkingen bij respectievelijk ALL en AML.

Bij T-ALL gaat het in 70% van de gevallen om gain-of-function mutaties in NOTCH1-gen, dat is een gen dat essentieel is voor de ontwikkeling van T-cellen. Bij B-ALL gaat het daarentegen vaker om loss-of-function mutaties in genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van B-cellen. Al deze mutaties leiden tot een verstoring in de differentiatie van lymfoide precursorcellen en leidend tot stopzetten van de maturatie.

Voorbeelden van gunstige cytogenetische afwijkingen zijn:

• ALL:

  • hyperdiploidie, dit komt het meeste voor en hierbij zijn er meer dan 50 chromosomen in de celkern aanwezig of t(12;21), hierdoor ontstaat het TEL-AML fusie-eiwit.

• AML:

  • t(8;21), inv(16) en t(15;17).

Voorbeelden van ongunstige cytogenetische afwijkingen zijn:

• ALL

  • t(9;22), hierdoor ontstaat het Philadelphia-chromosoom: BRC-ABL fusie-eiwit met verhoogde tyrosine kinase activiteit of MLL-genherschikking (11q23 rearrangement), near-haploidie/hypoploidie (er komen dan minder chromosomen voor dan normaal).

• AML

  • del(7q), del(5q), FLT3-mutatie, t(9;11), t(9;22), abn(3q), 11q23 en de aanwezigheid van complexe afwijkingen.

6a. Wat zijn de belangrijkste mechanische effecten van allogene stamceltransplantatie bij maligne ziekten?

Bij een allogene stamceltransplantatie worden nieuwe stamcellen gegeven. De donorimmuuncellen zullen de normale en zieke hematopoiese van de patiënt opruimen. Er is echter ook herkenning van de normale weefsels van de patiënt.

6b. Wanneer wordt stamceltransplantatie toegepast bij kinderen met leukemie?

Indicaties om bij leukemie bij kinderen een stamceltransplantatie toe te passen zijn:

• Hoogrisicopatiënten met ongunstige prognostische factoren (bijv. Philadelphia-chromosoom).

• Patiënten die een recidief krijgen.

• Als er tijdens de behandeling al een slechte respons is.

6c. Wat zijn andere indicaties voor stamceltransplantatie bij kinderen?

Algemene indicaties voor stamceltransplantatie bij kinderen zijn:

• Maligniteiten: ALL (bij de bovenstaande hoogrisico-groepen), AML (alleen bij een recidief, nog niet goed uitgekristalliseerd), CML (discussiepunt sinds introductie met imatinib, een kind transplanteren is echter makkelijker, want minder kans op transplantatieziekte bij kinderen in vergelijking met ouderen), MDS en aplastische anemie (altijd, want het is een echte stamcelziekte die niet is te behandelen met chemotherapie).

• Aangeboren stofwisselingsziekten in leukocyten voor ziekten waarbij een heterozygoot geen problemen heeft: lysosomale stapelingsziekten, ziekte van Hurler, X-gebonden adrenoleukodystrofie, ziekte van Krabbe.

• Immuundeficiënties: SCID (severe combined immune defiency syndrome), CID, hemofagocytaire syndromen, granulocytafwijkingen etc.

• Beenmergfalen

• Hemoglobinopathieën

• Zeer ernstige auto-immuunziekten

• Restgroep

7. Wat is de huidige prognose ALL bij kinderen vs. Volwassenen?

Bij kinderen is het genezingspercentage ongeveer 80-90%, maar dit hangt ook af van de prognostische factoren. Voor een hoog-risico-ALL is het percentage ongeveer 50-80% en voor de intermediaire groep is de vijfjaarsoverleving 70%.

De prognose na een recidief hangt af van hoelang de remissie geduurd heeft (hoe korter, hoe slechter) en van de lokalisatie van het recidief. De prognose van een extramedullair recidief is beter dan die van een beenmergrecidief.

Bij volwassenen met prognostisch gunstige kenmerken gaat 80% in remissie en is er 70% langdurige ziektevrije overleving. Bij ongunstige kenmerken gaat 70% in remissie, maar is er slechts 25% langdurige ziektevrije overleving.

8. Veel gebruikte middelen in de behandeling van ALL zijn: anthracyclines (zoals doxorubicine), vincristine, corticosteroïden (prednison) en asparaginase. Wat zijn de mogelijke acute complicaties van deze cytostatica?

Algemene complicaties: beenmergdepressie (leukopenie, anemie, trombocytopenie, bloedingen, superinfectie), haaruitval, anorexie, misselijkheid en braken, aantasting van de slijmvliezen, allergische reacties.

• Antracycylines: cardiotoxiteit

• Vincristine: neurotoxiciteit: perifere neuropathie, spierzwakte, hersenzenuwaantasting, paresthesie en/of neuralgische pijn. Daarnaast is obstipatie vaan een groot probleem.

• Prednison: osteoporose, cushing,

• Asparaginase: allergische reacties, stollingsproblemen en pancreatitis.

Casus 2.4 Abdominale tumoren bij kinderen

1. Geef een differentiaaldiagnose van een zwelling in de buik bij jonge kinderen (benigne en maligne).

Benigne abdominale tumoren:

• Hemangioom

• Hemangio-endothelioom

• Hamartroom

• Ganglioneuroom

• Mesoblastisch nefroom

• Ook denken aan ‘gewone’ zwellingen: obstipatie, hydronefrose, organomegalie, invaginatie.

Maligne abdominale tumoren:

• Nefroblastoom

• Neuroblastoom

• Hepatoblastoom

• Maligne lymfoom

• Gonadale tumoren: ovariumcarcinoom, testiscarcinoom

• Rhabdomyosarcoom

• Teratoom

2. Er is in de casus sprake van een neuroblastoom. Waar gaat het neuroblastoom van uit? Met welke klachten kan het zich presenteren? Hoe is de diagnostiek?

Het neuroblastoom gaat uit van onrijpe neurale lijstcellen van het sympathische zenuwstelsel. De symptomeen zijn afhankelijk van de lokalisatie:

• Cervicale grensstreng: syndroom van Horner (eenzijdige uitval van de sympathische innervatie van het gelaat leidend tot ipsilaterale miosis, ptosis, anhydrosis)

• Thoracaal: ademhalingsproblemen, v.cava-superior-syndroom (presentatie met oedeem in het gelaat of in de armen, gestuwde aders in de hals of op de thoraxwand, kortademigheid en hoesten)

• Abdomen: palpabele tumor

• Bekkentumoren: mictie- en defecatieklachten

• Grensstrengtumoren met intraspinale uitbreiding: neurologische uitval, dwarslaesie

• Beenmerg- en skeletmetastasen: reumatische klachten

Daarnaast zijn de volgende symptomen vaak aanwezig:

• Opsoclonus-myoclonus beeld op basis van auto antistoffen komt (beeld dat bestaat uit een combinatie van snelle onrustige bewegingen met de ogen en kortdurende schokjes aan hoofd, arm, been of romp.

• Symptomen ten gevolgen van excessieve aanmaak van catecholaminen: transpireren, hypertensie, flush-syndroom, tachycardieën enz.

De diagnostiek bestaat uit:

• Laboratoriumonderzoek

• Beeldvorming

• Urine onderzoek: diagnostiek naar catecholaminen in de urine (VMA)

• Weefselbiopt (met name voor differentiatie. MYCN amplificatie geeft slechte prognose)

• Beenmergbiopt

• MIBG scan (metaiodobenzylguanide scan) naar pathologische uptake. MIBG is een voorloper van catecholaminen en worden selectief opgenomen door de tumor.

3a. Hoe wordt het neuroblastoom behandeld?

De behandeling is afhankelijk van het stadium van de ziekte, de leeftijd van de patiënt, de histologische kenmerken van de tumor en aanwezigheid van het MYCN oncogen. Er wordt op basis van deze kenmerken een onderverdeling gemaakt tussen low-risk patiënten,

• Low risk patiënts: Bij hele jonge (<2 jaar) patiënten kan de tumor soms spontaan in regressie gaan. Er wordt dan een wait and see beleid gevoerd. Dit is wel afhankelijk van de lokalisatie, de symptomen en/of aanwezigheid van het MYCN oncogen. Bij andere low risk patiënten bestaat de behandeling bestaat uit resectie van de tumor. Vaak is geen verdere behandeling nodig. Als de tumor vanwege de locatie niet (geheel) resectabel is dan wordt (aanvullend) chemotherapie gegeven. Wanneer de tumor niet reageert op chemotherapie kan ook radiotherapie gegeven worden.

• Intermediate risk patiënts: chemotherapie met wanneer mogelijk ook resectie. De duur van de chemotherapie varieert van 12 tot 24 weken. De chemotherapie bestaat uit doxorubicine, cyclophosphamide en ectposide.

• High risk patiënts: het behandeling schema bestaat uit chemotherapie, chirurgische resectie, hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie en radiotherapie. Ook wordt er een onderhoudsbehandeling gegeven met cis retnoic acid.

3b. Beschrijf de MIBG therapie.

Met MIBG therapie kan een lokale behandeling van het neuroblastoom worden gegeven. Via het eiwit MIBG wordt radioactief jodium door het bloed vervoerd en in de neuroblastoomcellen gebracht. Het verschil met het gebruik als diagnostisch middel, is dat de dosering veel hoger is.

3c. Beschrijf het idee achter therapie met cis retinoic acid

Therapie met cis retnoic acid is er op gericht om minimal residual disease the eradiceren. Ze brengen een stop toe in de celgroei en morfologische differentiatie van neuroblastoom cellen. Het precieze mechanisme is niet bekend.

3d. Wat is de prognose van het neuroblastoom en wat zijn de belangrijkste prognostische factoren?

De prognose is afhankelijk van de leeftijd en van het tumorstadium. Een leeftijd onder 1 jaar is gunstig (soms spontane regressie, en ook bij metastasen is de prognose goed.

Bij oudere kinderen is de vijfjaarsoverleving 70-90%, maar als er lymfeklier-, bot- of beenmergmetastasen zijn is de overleving slechter (20-40%). Verder zijn ongunstige markers uit moleculair-biologisch onderzoek: n-Myc-amplificatie, 1p-deletie en een verhoogd ferritinegehalte.

Prognostische factoren zijn:

• Leeftijd ten tijde van de diagnose: hoe jonger, hoe beter de prognose met uitzondering van een pasgeborene.

• Tumorstadium: distale metastase (beenmerg) geven een slechtere prognose

• Mate van chirurgische resectie.

• Histologische kenmerken van de tumor: mate van differentiatie

• Cytogenetische en moleculaire kenmerken van de tumor: MYCN amplificatie geeft een slechte prognose,

4. Beschrijf het onderzoek dat nodig is voor het diagnosticeren van het nefroblastoom en het bepalen van het stadium. Wat zijn de belangrijkste prognostische factoren?

Nefroblastoom wordt ook wel Wilms tumor genoemd. Het presenteert zich meestal met een pijnloze zwelling in de buik.

De diagnostiek bestaat uit:

• Urine onderzoek (andere diagnosen uitsluiten (neuroblastoom)

• Echografie abdomen (proces met of zonder uitbreiding naar venen, lymfeklieren, lever, ureteren)

• Thoraxfoto (longmetastasen)

• CT-scan buik en/of longen

• Biopt van de tumor (wordt vaak niet gedaan (bij klassiek voorbeeld), vanwege mogelijke uitbreiding van de tumor na prikken.

De belangrijkste prognostische factoren zijn:

• Aan-/afwezigheid van distale metastasen

• Resectiemogelijkheden initiële tumor

• Functie contralaterale nier

• Eén of tweezijdig

• Leeftijd (<2 jaar is beter)

• Grootte tumor

• Histologie: de sarcomateuze, anaplastische en clear-cell-variant hebben een slechtere prognose

5. Hoe is de behandeling en de prognose van het nefroblastoom?

De behandeling bestaat uit:

• Enkele weken pre-operatieve chemotherapie met actinomycine D en vincristine.

• Resectie van de tumor.

• Nabehandeling met chemotherapie en/of radiotherapie

• Prognose is goed. Overleving >90%.

6. Bespreek de mogelijke presenterende symptomen van bottumoren (osteosarcoom, ewings sarcoom) en het rhabdomyosarcoom en bespreek globaal de behandeling

De mogelijk presenterende symptomen van bottumoren zijn:

• Pijn (vaak als enige klacht), deze is zelden hevig. Vaak gelokaliseerd in knie of bovenbeen en soms wordt aangegeven dat er een klein, niet-ernstig trauma aan voorafgegaan is.

• Soms lokale zwelling en functieverlies.

• Soms een spontane fractuur als eerste symptoom.

• Algehele malaise is zelden een begeleidend symptoom. In 30% van de patiënten met ewings sarcoom komt koorts voor.

De behandeling van bottumoren is afhankelijk van de vorm, bijvoorbeeld:

• Osteosarcoom: komt voor in de lange pijpbeenderen, vooral tibia, knie en femur. Het is een maligne mesenchymale tumor uitgaande van de osteoblasten waarin de kankercellen botmatrix produceren. Behandeling: Inductiechemotherapie, gevolgd door chirurgische tumorverwijdering, daarna afronding van de chemotherapie. De chemotherapie is vooral om eventuele occulte longmetastasen te vernietigen. Geprobeerd wordt om het gewricht te sparen, maar dat kan lang niet altijd. Er worden dan verstelbare protheses geplaatst, zodat deze ook nog mee kunnen ‘groeien’.

• Ewing-sarcoom: spieren en bindweefsel rondom lange pijpbeenderen, soms in het bot, de oorsprong van deze tumor is zenuwweefsel. Het komt met name voor in de ribben, het bekken en het femur.

  • Behandeling van de primaire tumor is chirurgisch of met radiotherapie en langdurige chemotherapie voor metastasen.

• Over het algemeen is er dus vaak een chirurgische aanpak van de primaire tumor in combinatie met chemotherapie,

De symptomen van een rhabdomyosarcoom zijn afhankelijk van de lokalisatie:

• Hoofd/nek (30-40%): proptosis, visusstoornissen, nasale obstructie, bloederige neusuitvloed, doofheid, facialisparese.

• Urogenitaal (20%): dysurie, obstructie, scrotale massa, bloederige vaginale afscheiding.

• Klachten van metastase naar long, lever, bot en/of beenmerg.

Bij jonge kinderen gaat het vaak uit van embryonaal weefsel (blasteem), dan heet het een rhabdomyoblastoom, dat zit vaker urogenitaal. Bij oudere kinderen is het echt een rhabdomyosarcoom en zit het dus in de skeletspieren.

De behandeling is afhankelijk van het stadium van de tumor. Zowel chirurgie als chemotherapie en radiotherapie worden toegepast.

Primaire chirurgie is aangewezen als de tumor volledig kan worden verwijderd. Soms moet eerst chemotherapie worden toegepast ter verkleining van de tumor, op sommige plekken kan dit met radiotherapie.

7. Wat zijn de meest voorkomende klinische verschijnselen van een retinoblastoom en hoe is de behandeling?

Symptomen zijn:

• Strabismus (scheelzien)

• Witte pupil op de foto (doordat de tumor het oog in groeit)

• Visusverlies (maar dit wordt door kinderen niet zo vaak aangegeven).

Vaak is het Rb gen betrokken. Dit is een tumor supressorgen. Hierbij is er ook verhoogde kans op andere tumoren, met name osteosarcomen.

De behandeling kan neerkomen op enucleatie van het aangedane oog, oftewel het verwijderen ervan. Ook kan geprobeerd worden de visus te sparen met behulp van radiotherapie, cryocoagulatie, lichtcoagulatie, chemotherapie enz.

8. Wat zijn de late effecten van het gebruik van cytostatica en radiotherapie op de kinderleeftijd?

• Secundaire maligniteiten: voornamelijk na bestraling.

• Groeistoornissen van het skelet en weke delen zoals scoliose, kyfose (onder andere door radiotherapie)

• Cardiale schade met name door gebruik van antracycline

• Nierschade door platinaderivaten en hoge doses alkylerende cytostatica

• Steriliteit door radiotherapie en/of alkylerende cytostatica

• Psychologische belasting met invloed op de ontwikkeling

• Verder: longschade, ototoxiciteit, schade aan spieren, effecten op het zenuwstelsel en endocrinologische effecten.

Werkcollege – Kanker bij kinderen

Per jaar krijgen 550 kinderen in Nederland kanker. Het grootste deel hiervan heet ALL (110/jaar). De gemiddelde overleving van een kind met kanker is tegenwoordig 80%. Om dit nog beter te krijgen is verbetering van de behandeling nodig.

De belangrijkste prognostische factoren bij kinderen met kanker zijn: persoonlijke kenmerken van de patiënt (bijvoorbeeld leeftijd), het stadium van de kanker, cytogenetische en moleculaire kenmerken. Het belangrijkste wordt echter vaak vergeten: de kwaliteit van de behandeling.

Therapie kan op verschillende manieren verbeterd worden:

• Stratificeren en behandeling op maat: Het is belangrijk om in te kunnen schatte welk deel van de kinderen een slechte prognose hebben en welk deel van de kinderen een goede prognose hebben. Het indelen van de patiënten in dergelijke groepen wordt stratificeren genoemd. Om dit stratificeren mogelijk te maken moet er onderzoek worden gedaan naar prognostisch gunstige en ongunstige factoren. Voor de kinderoncologie is jarenlang veel informatie verzameld door het SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland), waaronder ook celmateriaal. Omdat het SKION deze informatie voor langere tijd heeft opgeslagen is inmiddels de uitkomst van de kinderen bekend. Door nu bijvoorbeeld cytogenetisch onderzoek te verrichten op de cellen kunnen de cellen van kinderen met een gunstige uitkomst worden vergelijken met de cellen van kinderen met een ongunstige uitkomst. Bij dit onderzoek kunnen mogelijk markers worden geïdentificeerd die geassocieerd zijn met een gunstige of ongunstige prognose. Het uiteindelijke doel van het stratificeren is het aanpassen van de behandeling op basis van de prognose. Kinderen waarvan je weet dat zij grote kans hebben op een slechte uitkomst, zou je zwaarder kunnen behandelen. Daarnaast kunnen kinderen met een grote kans op een goede uitkomst minder zwaar behandeld worden. Onderzoeken waarbij de uitkomsten van het onderzoek naar de kliniek worden gebracht, wordt translationeel onderzoek genoemd. Voorbeelden hiervan zijn:

• Het doel van de behandeling van acute lymfatische leukemie is om de ziekte in totale remissie te krijgen. We bepalen of een patiënt in complete remissie is door te kijken of er nog kankercellen aan te tonen zijn in het beenmerg (cytologisch). Er wordt gesproken van complete remissie wanneer er minder dan 1% kankercellen aanwezig zijn tussen 100 normale cellen. Echter als je in één sample geen kankercellen hebt, wil dat niet zeggen dat er nergens in het lichaam kankercellen zijn. Eigenlijk zou je dus meer cellen willen onderzoeken.

  Als er uiteindelijk nog wel kankercellen in het lichaam aanwezig blijken, maar deze zijn niet aantoonbaar bij cytologisch onderzoek wordt er gesproken over een minimal residual disease (MRD).

  Een uitgevoerd onderzoek keek naar aanwezigheid van kankercellen in het beenmerg na 8 en na 10 weken AL8 therapie. Er werden drie groepen onderscheiden: een hoog risicogroep (na 8 en 10 weken nog steeds ziekte aantoonbaar), medium risk groep (na 8 weken nog ziekte aantoonbaar, maar na 10 weken niet meer) en de standard risk groep (na 8 weken geen ziekte meer herkenbaar). Hierop kan de therapie worden aangepast. Bij de huidige behandelmethode (AL10) wordt na 10 weken de reactie op de chemotherapie bekeken. In combinatie met de bekende genafwijkingen wordt vervolgens de behandeling aangepast.

• Aantonen van gendefect: afwijking in IKAROS gen komt vaker voor bij kinderen die het slechter doen. De median risk groep kun je met de iKAROS afwijking weer verder onderverdelen: de groep met het IKAROS gen doet het slechter dan groep zonder het gen. Ook hier wordt de behandeling weer op aangepast: kinderen met IKAROS worden een jaar langer behandeld.

Op dit moment is het behandelschema voor acute lymfatische leukemie alweer verder ontwikkeld (AL11). Voor de kinderen met leukemie zijn er nu 11 verschillende behandelingen. De behandeling is nog niet individueel, maar door stratificeren wordt de behandeling wel meer op maat gemaakt.

• Verbeteren van de behandeling:

• Optimaal gebruik van geneesmiddelen:

  • Spiegel van medicijnen bepalen en eventueel aanpassen of andere variant geven (therapeutic drug monitoring)

• New agents based on pathology:

  • Specifieke behandeling richten op bepaald type leukemie op basis van genonderzoek.

• Individual treatment

Protocollen voor acute lymfatische leukemie worden steeds vaker internationaal ontwikkelt. Omdat er per jaar relatief zeldzame ziekte, geeft dit de mogelijkheid beter na te denken over de ziekte. Iedereen denkt als het ware mee. Een andere belangrijke factor hierbij is het centraliseren van de behandeling.

• Minder toxiciteit

Practica

Kindertumoren

Casus 1 - Osteosarcoom

Osteosarcoom: kwaadaardige tumor uitgaande van het bot, de tumorcellen zijn in staat tot productie van de voorstadia van bot. Het is de meest voorkomende bottumor, met name bij adolescenten. De leeftijdspiek ligt rond 10-25 jaar en na 60 jaar. Het komt vaker voor mannen dan bij vrouwen. Meest aangedaan: knie (60%).

De casus betreft een meisje van 6 jaar met een zwelling in de onderkaak. Op de röntgenfoto is deels verlies van botweefsel te zien, maar ook aanmaak van extra bot. Histologisch is dit terug te zien.

Aan de bovenkant van het preparaat is de slijmvliesbekleding van de wang en gedeeltelijk van de kaak te zien. De bekleding van de wang bestaat uit niet verhoornend plaveiselcelepitheel. De bekleding van de kaak is parakeratotisch plaveiselcelepitheel. In het onderliggend weefsel zijn er speekselklieren te zien.

Het tumorweefsel is erg celrijk. De cellen hebben grote onregelmatige kernen met prominente nucleoli en een wisselende hoeveelheid cytoplasma. Er zijn veel mitosefiguren te zien. Er is een uitgebreide destructieve groei. De tumor is in staat om bot te vormen. De kleur van het nieuw gevormd bot is basofiel en de lamellaire architectuur ontbreekt en er zijn grove osteocyten lacunes.

Aan de buitenzijde van het mandibulaire bot is door prikkeling van periost reactief bot gevormd, dat als slanke balkjes loodrecht op het coirticale bot staat. Het onderscheid tussen reactief bot en tumorweefsel is niet altijd duidelijk. Vaak kun je het reactieve bot herkennen doordat de collageen vezels een beetje onregelmatig door elkaar heen zijn gelegen. In normaal bot lopen deze in de krachtlijnen (langgerekt).

De kernen van de normale osteocyt zijn veel kleiner. De cellen zijn minder actief en daardoor zijn de kernen gecondenseerd.

Casus 2 - Rhadbomyosarcoom

Rhambomyosarcoom: gaat uit van dwars gestreept spierweefsel. Het komt met name voor bij kinderen <20jaar.

Casus betreft een jongen van 4 jaar met een grote zwelling in het gelaat. Er blijkt zich een tumor te bevinden in de sinus maxillaris met doorgroei in de oogkas.

In het preparaat zijn twee tumornodi te zien. Het tumorweefsel infiltreert in omliggende vet en spierweefsel. De tumorcellen hebben polimorfe donkere kernen met weinig cytoplasma. Er zijn veel mitosefiguren. Dit is een klassiek voorbeeld van een ongedifferentieerde tumor waarbij met gewone microscopie geen aanknopingspunten voor een classificerende diagnose wordt gezien. Om de tumor verder te classificeren kan gebruik worden gemaakt van immunohistochemische technieken waarbij de coupes worden behandeld met antilichamen gericht op weefselspecifieke eiwitten:

• Kleuring gericht tegen MYOD1 zorgt voor aankleuring van de kernen van het rhabdomyosarcoom. De kleuring kleurt een kerneiwit aan. Dit eiwit is een bepaalde transcriptiefactor die een rol speelt bij de differentiatie en het behoud van de cellen. Het is een transcriptiefactoren die in hele primitieve cellen gemaakt wordt als de cel de richting van spierweefsel moeten gaan differentieren. Wanneer deze factor aan staat kleuren de kernen bruin aan. Niet alle tumoren kleuren aan door random selectie van het MYOD1 eiwit en een ander eiwit.

• Normaal spierweefsel kleurt bruin aan met antilichamen tegen desmine (spiereiwit). Desmine is een gen dat codeert voor een spierspecifiek filament dat zorgt voor een netwerk tussen myofibrinen onderling en aan het plasmemembraan. Het tumorweefsel kleurt slechts aan met een klein randje.

De kernen van normaal spierweefsel zijn klein en rond. De rest van de cel wordt opgevuld door spiereiwit.

Typisch voor kindertumoren: bijna altijd hebben deze tumoren een heel primitieve component met cellen met heel weinig cytoplasma. De kernen kleuren donker aan, het cytoplasma kleurt lichter aan, maar omdat dit cytoplasma slechts weinig aanwezig is, zien de tumorcellen er klein, rond en blauw uit (small bleu round cells). Het is vaak heel lastig om de cel van oorsprong goed vast te stellen: differentiatiekenmerken zijn moeilijk te herkennen en de tumorcellen zijn veelal uniform. Trucjes om de cel van oorsprong wel te kunnen aantonen: antilichamen tegen eiwitten of transcriptiefactoren, verschillende soorten cellen/tumoren kleuren hierbij op een andere manier aan. Op basis daarvan kan je de diagnose stellen: van belang voor de prognose en behandeling.

Nefroblastoom

Wilms tumor/nephroblastoom. In 10% van de gevallen in associatie met:

• WAGR syndroom (30% kans op Wilms tumor)

  • Wilms tumor, Aniridie, Gentale afwijkingen, mentale Retardatie

  • Deletie van 11p13 (PAX 6 en WT1)

• Denys-Drash syndroom (90% kans op Wilms tumor)

  • Gonadale dysgenesie en diffuse mesangiale sclerose

  • Dominant negatieve mutatie in WT1

• Beckwith-Wiedemann syndroom

  • Overgroei van bepaalde spiergroepen, macroglossie (dikke tong), omphalocele. Abnormale groei van cellen in de bijnier, zeer zware placenta, buiwanddefecten. Er komen veel embryonale tumoren voor bij deze patiënten.

  • Afwijkingen in 11p15.5, WT2 locus.

  • Verlies van imprinting/overexpressie van IGF-2. Een bepaalde groeifactor wordt te veel versterkt/aanwezig: de groei van nieren vindt na de geboorte te sterk plaats.

De casus betreft een jongen van 1 jaar met macroglossie en omphalocele en sinds kort een zwelling in de buik. Er blijkt een tumor ui te gaan van de nier. Er wordt een biopt genomen. In de coupe is normaal nierweefsel te zien met glomeruli. Daarnaast is er een veld tumorweefsel met drie typen weefsels: stromacomponent, epitheliale component en blasteenhaardjes.

In de tumor is een stromacomponent te zien. Dit bestaat uit een tamelijk celrijk bindweefselstroma bestaande uit fijnvezelige tussenstof waarin verspreid langgerekte spoelvormige cellen liggen. Op enkele plaatsen zien we dat de stromacellen een ander aspect tonen. Deze cellen zijn plomper en hebben tamelijk veel diep oranje kleurend eosinofiel cytoplasma. Een deel van de cellen heeft een opvallend langgerekt cytoplasma. Deze cellen lijken op embryonale dwarsgestreepte spiercellen. (mesenchymale component) De heterologe component kan soms de gehele tumor uitmaken. Lijkt dan erg op rhabdomyosarcoom.

De epitheliale component bevat kleine buisjes. De tumor vormt primitieve glomeruli.

Als laatste zijn verschillende blasteenhaardjes te zien. Deze haardjes bestaan uit tumorcellen die voornamelijk uit kernen bestaan. De vormen haardjes van dicht opeengelegen kernen zonder herkenbare structuur.

In het preparaat is ook nog normaal nierweefsel te zien. Ook de medulla en de cortex zijn te onderscheiden. In de cortex zijn verschillende glomeruli te zien. Er zijn deel cysteuze afvloedbuisjes door massawerking van het tumorweefsel.

Indien alle drie de componenten aanwezig zijn, wordt gesproken van een trifasische Wilms-tumor. Combinatie van deze afwijkingen is typisch voor het Beckwith-Wiedemann syndroom.

Deel 2 – bloeduitstrijkjes

Het aantal leukocyten bedraagt normaal 4-9 x 10⁹. Daarboven spreekt men van leucocytosis. Dit kan berusten op toeneming van het aantal neurtofiele granulocyten, bijvoorbeeld neurtofilie bij een ontstekingsreactie, of op toeneming van het aantal lymfocyten, bijvoorbeeld een absolute lymfocytose bij een virusinfectie. Ook kan een leucocytose op leukemie berusten. Belangrijk is de verdeling van de leucocyten. Deze leukocytendifferentiatie verkrijgt met door 100 leucocyten te gaan benoemen. Een normale differentiatie is als volgt:

• Eosinofiele granulocuten : 0-4%

• Basofiele granulocyten: 0-2%

• Segmentkernige granulocyten.: 40-75%

• Lymfocyten: 20-45%

• Monocyten: 2-10%

Casus CLL

Bloedbeeld van een 68 jarige vrouw met een bij toeval gevonden leukocytosis van 108 x 10⁹ /L. Bij het bekijken van het bloeduitstrijkje valt direct op dat het aantal lymfocyten sterk verhoogd is. Het gaat om mononucleaire cellen. De celkern laat dicht chromatine zien zonder nucleoli en het cytoplasma is betrekkelijk schaars. Daarnaast worden kernschaduwen gezien van kapot gegane cellen, een kenmerk van veel lymfatische cellen. Deze schaduwen worden ook wel gumprechtse schollen genoemd.

Deze cytomorfologie is kenkerkend voor rijpere lymfatische cellen zoals dat bij een chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt gezien. Een klein deel van de cellen ziet er onrijper uit met meer cytoplasma en nucleoli. Deze pro-lymfocyten kunnen bij CLL voorkomen, maar maken slechts een fractie (10%) van de totale lymfocytenpopulatie uit.

Casus ALL

Bloedbeeld van een 20-jarige man, die in korte tijd ernstig ziek is geworden. Het aantal leukocyten was 43 x 10⁹.

Het aantal mononucleaire cellen is duidelijke toegenomen. De celkern laat 1 tot 2 vage nucleoli zien. Het cytoplasma is betrekkelijk weinig en bevat geen granula. Het gaat om blastaire cellen die duidelijk pathologisch zijn. Het onderscheid tussen lymfoblasten en myeloblasten is niet eenvoudig te maken. Hiervoor worden cytochemische kleuringen toegepast en wordt immuunfenotypering gedaan.

Week 3

Hoorcollege 3.1 - Tumoren in het hoofdhals gebied

Inleiding

Hoofdhals tumoren kunnen zich in de volgende anatomische gebieden voordoen:

• Mondholte: tong, mondbodem, tandvlees, trigonum retromolare en palatum durum. 1058 nieuwe gevallen per jaar en daarmee de meest voorkomende vorm.

• Strottenhoofd: larynx en hypopharynx, 675 nieuwe patiënten per jaar.

• Keelholte oftewel oropharynx: tongbasis, tonsil, vallecula en palatum molle. Hiervan komen 603 nieuwe patiënten per jaar voor.

• Lip. 204 nieuwe patiënten per jaar.

• Neus en neusbijholten: nasopharynx, vestibulum nasi en neusbijholte, 172 nieuwe patiënten per jaar.

• Speekselklieren, tumoren van de speekselklieren komen met 168 nieuwe gevallen per jaar het minst frequent voor.

De hoofdhals tumoren vormen in Nederland ongeveer 3% van alle tumoren, er komen ongeveer 3000 nieuwe gevallen per jaar voor. Het is dus een zeldzame kankersoort en daarom is de behandeling gecentreerd in enkele centra, waaronder alle academische ziekenhuizen. Patiënten uit de periferie worden dus altijd doorgestuurd.

Sinds 2008 is kanker doodsoorzaak nummer 1, dat heeft te maken met de vergrijzing en de afname van sterfte aan hart en vaatziekten.

Hoofd-Halstumoren zijn met name gerelateerd aan roken, alcohol en virale infecties;

• EBV-nasofarynx,

• HPV-oropharynx (tonsil en tongbasis).

Hoofd-Halstumoren komen helaas vaak terug (meestal binnen 2 jaar na de behandeling), en zelfs als ze genezen, hebben deze patiënten ook een verhoogde kans (17%) op het ontwikkelen van een tweede primaire tumor ten gevolge van de leefstijl (roken en alcohol zorgen voor mutaties in het gehele slijmvlies). In 1/3e van de gevallen zit de tumor weer in het hoofdhals gebied (gemiddeld interval van 4 jaar), in de overige gevallen betreft het vaak primaire tumoren van de long. Als de tweede primaire tumor weer in het hoofdhals gebied zit, dan is deze vaak lastiger te behandelen, waardoor de overleving slechter is.

De tweede primaire tumoren ontstaan door iets wat we ‘field cancerization’ noemen. Door gebruik van alcohol en tabak ontstaan langzaam genetische mutaties in cellen van de mond- en keelholte, maar ook in de longen. Deze mutaties stapelen zich op waardoor een cel uiteindelijk kan ontsporen in een maligniteit. Er zijn in het hoofdhalsgebied en de longen dus diverse cellen aanwezig die al een aantal stappen in het proces hebben doorlopen. Deze cellen zij nog niet maligne, maar kunnen dat wel eerder worden. Stoppen met roken wordt dus altijd geadviseerd. Een andere reden om te stoppen met roken is het verkrijgen van meer locoregionale controle tijdens radiotherapie en het optreden van minder bijwerkingen van de therapie.

Stoppen met roken heeft op elke leeftijd zin. De kans dat je 70 jaar wordt als roker is 58%, bij een niet roker is die kans vele malen groter met 81%. Op een leeftijd van 74 jaar is 50% van de rokers overleden, bij niet rokers geldt dat bij 84 jaar: de conclusie die daaruit kan worden getrokken, is dat roken iemand ongeveer 10 jaar van het leven kost.

Hoe vroeger je stopt met, hoe beter dat is. Wanneer je stopt op een leeftijd van 30 jaar, dan bestaat er nagenoeg geen invloed op je levensverwachting ten gevolge van het roken. Wanneer je echter pas stop met roken op een leeftijd van 60 jaar, kunnen nog slechts 3 levensjaren worden gewonnen.

Oorzaken van hoofdhalstumoren:

• Belangrijkste factoren bij de pathogenese zijn roken en alcohol: deze versterken elkaars werking waardoor het volgende geldt: 1+1=3 (synergistisch effect). Het relatieve risico bij forse rokers en drinkers is voor een glottisch larynxcarcinoom 44 en voor een supraglottisch/oro-hypopharynxcarcinoom 120.

• Virale infecties met EBV in nasopharynx
  Virale infecties met HPV typen 16 en 18 in de oropharynx. In 30% van de gevallen is HPV-DNA aantoonbaar. Het gaat hierbij vaak om een oropharynxcarcinomen bij mensen die nooit gerookt of gedronken hebben. In het biopt van een oropharynxcarcinoom wordt standaard HPV bepaald, het is een gunstige prognostische factor: er is een betere respons op radiotherapie en daardoor betere tumorcontrole en overleving.

• Voedingsdeficiënties: vitamine A en C

• Beroepsfactoren: meubelmakers en leerbewerkers. Bij deze beroepen bestaat er een continue prikkeling van het slijmvlies door stofdeeltjes met als gevolg een grotere kans op de ontwikkeling van met name een adenocarcinoom van de slijmvliezen in de neusbijholten.

• Slechte mondhygiëne

• Betel nut (eten ze vooral in Azië)

• Zonlicht speelt een rol bij het ontstaan van liptumoren.

Symptomen: de symptomen die kunnen voorkomen bij hoofdhalstumoren zijn soms heel duidelijk, maar kunnen ook heel vaag/aspecifiek zijn. Daarom bestaat er nog wel eens delay in de diagnostiek. Belangrijke en veel voorkomende klachten zijn:

• Heesheid

• Veranderde stem/hete aardappelspraak

• Eenzijdige oorpijn (referred otalgie), dit is altijd een belangrijk symptoom bij volwassenen: de n. vagus en de n. glossopharyngeus innerveren gebieden van het hoofdhals gebied en hebben takjes naar het oor. Als er prikkeling is van een zenuw ergens in het hoofdhals gebied, dan kan dit oorpijn geven via de takjes van deze zenuwen.”

• Eenzijdige doofheid

• Slikklachten

• Afvallen

• Gevoel dat er iets in de keel zit

• Verslikken

• Verstopte neus

• Bloedneus, deze treden met name op aan 1 zijde van de neus.

• Niet meer passende gebitsprothese (vaak bij mondholte tumoren)

• Benauwdheid en stridor door enorme tumor: dit is een laat symptoom dat ontstaat door afsluiting van de trachea.

Dus: vaak worden deze tumoren pas laat ontdekt wegens vage klachten, patients delay en doctors delay.

Diagnostiek:

T-stadium:

• Inspectie op poli en/of onder narcose middels een subtotoscopie, daarmee zijn alleen het oppervlak van de slijmvliezen en beweeglijkheid van de stembanden te beoordelen. Er moet altijd onderzoek onder narcose worden verricht, daarmee schakelt men namelijk de reflexen van de patiënt uit, waardoor de inspectie beter kan worde uitgevoerd. Tevens kan er direct een biopt voor histopathologisch onderzoek worden afgenomen. Daarnaast wordt er gekeken of er een tweede primaire tumor aanwezig is (bij 2,5%).

• Lichamelijk onderzoek incl. flexibele laryngoscopie om de mobiliteit van de stembanden te onderzoeken, als ze niet meer bewegen dan is de tumor blijkbaar ver ingegroeid, dit is dan al een T3-tumor.

• Beeldvorming door middel van MRI, CT-scan, echo hals en/of FDG-PETscan voor de beoordeling van diepte infiltratie.

  1. MRI: oro- en nasopharynxcarcinomen, deze zijn op een CT lastig van het gezonde weefsel te onderscheiden, voor de overige lokalisaties kun je wel een CT doen.

  2. PET-scan: als de lokalisatie van de primaire tumor niet bekend is, maar er wel positieve lymfeklieren worden aangetroffen.

• Subtotoscopie: dit onderzoek vindt plaats onder narcose, je onderzoekt de tumoruitbreiding, kijkt voor een eventuele 2^e primaire tumor en je neemt biopten.

• Stroboscopie: bij een vroeg larynxcarcinoom, hiermee onderzoek je het trillingspatroon van het slijmvlieslaagje over de stembanden. Dit gaat dus níet over de beweeglijkheid van de stembanden. Als dit trillingspatroon niet verstoord is dan groeit de tumor oppervlakkig en kun je met lasertherapie behandelen. Als het patroon verstoord is dan is de tumor dieper gegroeid en moet je de patiënt doorverwijzen voor bestraling.

• Onderzoeken van longen, oesophagus en andere structuren in de omgeving op de aanwezigheid van een tweede primaire tumor: in 2,5% van gevallen is er een tweede primaire tumor synchroon aanwezig.

TNM stadiering:

• T1: tumor van < 2 cm

• T2: tumor van 2-4 cm

• T3: tumor van > 4 cm

• T4: invasie in diepe en omliggende structuren zoals bot/kraakbeen/huid

N-stadium:

Daarnaast moeten de lymfeklieren in de hals wordt onderzocht en mee behandeld. De kans op metastasering richting de lymfeklieren is afhankelijk de histologie, tumorgrootte en de lokalisatie. Verschillende tumoren hebben dan ook een verschillende kans op lymfogene verspreiding.

Zo hebben tongbasis-, nasopharynx- en hypopharynxcarcinomen een grote kans op lymfekliermetastasen (>75%), terwijl de kans bij een neusbijholte tumor klein is (<10% is).

Kans op lymfekliermetastasen:

In de toekomst wil men steeds meer cytogenetisch onderzoek bij de tumorcellen doen om de kans op lymfogene metastaseren te beter kunnen bepalen: hierop kan de behandeling per patiënt beter worden opgesteld.

De lymfeklieren draineren allemaal een verschillend gebied van hoofd en hals: kan daarom richting geven aan de lokalisatie van de primaire tumor.

Hoe wordt het N-stadium bepaald:

• Palpatie bij lichamelijk onderzoek: is niet betrouwbaar genoeg, je kunt ook in de war raken met zwellingen van de glandula submandibularis of met de processus transversus.

• Echo hals met het verrichten van een cytologische punctie met een fijne van vergrote lymfeklieren (USFNAC), dit is de gouden standaard: middels een dunne naald kunnen cellen worden verkregen voor verder PA onderzoek. Je doet geen biopt in verband met de kans op entmetastasering.

• Indien verdenking op Non Hodgkin lymfoom: klierextirpatie

• CT/MRI scan: verdacht zijn bolronde klieren met een korte as diameter groter dan 1 cm. Ook centrale necrose in een lymfklier is verdacht voor maligniteit. Centrale necrose duidt op de aanwezigheid van pus of snelle delingen: de vaatvoorziening kan deze delingen niet bijhouden, met als gevolg necrose. Necrose is erg kenmerkend voor een uitzaaiing.

• Het verspreidingspatroon van hoofdhals tumoren via de lymfeklieren is redelijk voorspelbaar (zie onderstaande figuur):

  • IA: mondbodem, onderlip

  • IB: mondholte, voorste neusholte

  • II: mondholte, neusholte, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, larynx, parotis

  • III: mondholte, neusholte, nasopharynx oropharynx, hypopharynx, larynx

  • IV: hypopharynx, cervicaal oesophagus, larynx

  • V: nasopharynx, oropharynx, schildklier

Bron: Tumoren in het hoofdhals gebied College mei 2015, Nicolien Kasperts Radiotherapeut-oncoloog UMCU

Stadiering:

• N0: geen kliermetastasen

• N1: 1 klier kleiner dan 3cm

• N2a: 1 klier groter dan 3 cm

• N2b: 2 of meer klieren aan een kant in hals kleiner dan 6 cm

• N2c: bdz kliermetastasen kleiner dan 6 cm

• N3: kliermetastase groter dan 6 cm

M-stadium: het M-stadium en dus de aanwezigheid of afwezigheid van metastasen op afstand is zeer bepalen voor het beleid, kan worden verwacht dat de patiënt te genezen is of niet. Indien M0: tumor is in opzet curatief te behandelen. Indien M+: palliatieve behandeling, symptoomverlichting. Meestal metastasen hoofdhalstumoren naar de longen, maar ook naar botten en lever

Met welke onderzoeken wordt het M-stadium bepaald:

• X-thorax bij alle patiënten.

• CT-thorax, bij een vergrote kans op longmetastasen: bij uitgebreide lymfekliermetastasen aan beide kanten of supraclaviculaire klieren.

• FDG-PET-scan, bij halskliermetastasen, onderzoek naar metastasen of een 2^e primaire tumor. Pikt dit pas op >4-5 cm. Bij hoofdhals tumoren werd bij 10% van de patiënten met een PET-scan een tweede primaire tumor of metastasen op afstand gevonden. Bij deze methode wordt een traceerbare stof ingespoten en na 1,5 uur wachten kan er een nucleaire scan worden gemaakt. cellen die veel glucose opnemen kleuren daarbij aan en daarmee kunnen de tumorcellen worden aangetoond. Wordt toegepast bij oropharynxpatienten, bij verdenking op tumoren bij aangedane lymfeklieren, grote tumoren met verdenking op metastasen etc. Het wordt eigenlijk nooit gedaan bij een larynxtumor.

• De kans op afstandsmetastasen is afhankelijk van het soort tumor en van hoe snel je ze vindt. De kans op metastasen is het grootst bij naso- en hypopharynxcarcinomen (>20%) en het kleinst bij mondholte- en neusbijholtecarcinomen en bij glottische larynxcarcinomen (<10%).

Behandeling hoofdhalstumoren

Therapie hoofdhalstumoren, de keuze van je therapie hangt af van:

• Patiëntfactoren: leeftijd, comorbiditeit/bijkomende ziekten, algehele conditie en de eigen voorkeur van de patiënt.

• Tumorfactoren: lokalisatie, zoveel mogelijk orgaan sparend, weefseltype tumor, groeipatroon, gevoeligheid voor een bepaalde behandeling

• Lokale voorkeuren

Voorwaarden voor chirurgie zijn dat ziekte curabel is, dat er geen ernstig functieverlies mag ontstaan en dat er geen ernstige mutilatie mag ontstaan. Gelukkig kunnen we weefsel defecten steeds meer herstellen, bijvoorbeeld met behulp van myocutane lappen (m. pectoralis), vrije lappen en prothesen.

Bij lymfekliermetastasen wordt ook de hals behandeld. Als de hele nek vol tumor zit, doet men dit met een radicale halsklierdissectie, waarbij ook de n. XI, de vena jugularis interna en de sternocleidomastoïdeus worden verwijderd. Als het minder radicaal kan, dan doen chirurgen een gemodificeerde radicale halsklierdissectie, waarbij men probeert in ieder geval één van de hierboven genoemde structuren te behouden.

Soms wordt (uit voorzorg) electief de hals ook behandeld. Bijvoorbeeld als er een grote kans op recidieven is bij microscopische ziekte (>15%). De operatie is dan een selectieve halsklierdissectie, waarbij alleen bepaalde klierstations worden verwijderd, afhankelijk van de lokalisatie van de tumor. Electieve therapie kan ook met behulp van radiotherapie.

Principes van behandeling:

• Vroeg stadium of een kleine tumor: hierbij probeert men de patient te helpen middels 1 behandeling. Daarbij kan er gekozen worden tussen radiotherapie of chirurgie afhankelijk van de lokalisatie van de tumoren: chirurgie in de mondholte en radiotherapie in de oropharynx en tongbasis.

  • Mondholte → chirurgie (makkelijk te bereiken met chirurgie)

  • Oropharynx → radiotherapie (deze tumoren zijn hier gevoeliger voor)

• Laat stadium: vaak is een combinatie van eerst chirurgie gevolg door radiotherapie de aangewezen behandeling, soms moet eerst chemoradiatie worden toegepast. Soms zijn patiënten niet fit genoeg voor chemotherapie, dan kan gebruik worden gemaakt van cetuximab (immunotherapie) naast de radiotherapie.

Behandeling van de hals is afhankelijk van de lymfekliermetastasen.

• Nee: afhankelijk van de primaire tumor (en daarmee de kans op lymfekliermetastasen), wordt uit voorzorg de meeste at risk lymfeklieren weg gehaald. Electieve behandeling. 2-3 aansluitende kier-niveaus worden weggehaald. (of electieve bestraling)

  • Kleine kans op metastasen: niet weggehaald. Wel controle door echo.

  • Grotere kans op metastasen: wel weggehaald.

    • Risico op microscopische ziekte >15-20% → electieve lymfeklierbehandeling

• Ja: gemodificeerde radicale hals operatie of bestraling van de lymfeklieren. (of veel zwaardere bestraling).

  • • Pre-operatief aangetoonde lymfekliermetastasen in de hals → gemodificeerde radicale hals operatie

    • Bij zeer grote klieren (≥N3) → radicale halsklier dissectie
       

De lymfeklieren kunnen ook worden bestraald:

• Electieve bestraling = bestraling van 2-3 aansluitende klierniveaus

  • Doel: vernietigen microscopische tumorcellen

  • Dit wordt gedaan wanneer het risico op microscopische ziekte >15-20% is

• Bestraling bij bewezen lymfekliermetastasen (N+)

  • Doel: vernietigen van macroscopische tumorcellen

  • Dit wordt gedaan bij aangetoonde lymfeklieren in de hals

  • Hogere dosis radiotherapie in vergelijking met electieve bestraling.

Post-operatieve radiotherapie wordt gedaan bij:

• Hoog risico:

  • Irradicale resectie

  • Lymfekliermetastase met kapseldoorbraak (ook chemotherapie)

• Intermediair risico, bij 2 of meer van de volgende kenmerken:

  • 2 of meer lymfekliermetastasen

  • Krappe resectiemarge (<5 mm)

  • Perineurale groei

  • Sprieterige groei

  • T3/T4

Locoregionale controle is erg belangrijk, vandaar de agressieve aanpak.

Palliatief kan radiotherapie gegeven worden, bijvoorbeeld als er metastasen op afstand zijn.

Mondholte tumoren

Dit is de meest voorkomende tumor in Nederland. Ze kunnen gelokaliseerd zijn in tong, mondbodem, tandvlees, het palatum durum (harde gehemelte), wangmucosa, processen alveolaris (waar je tanden in zitten) en het trigonum retromolare (achter de achterste kiezen, dit is een beruchte plaats).

De mondholte wordt vaak verward met de oropharynx, de grens hiertussen is het denkbeeldige vlak door de tongbasis, ter hoogte van de papillae circumvallate, de voorste pharynxbogen en het palatum molle.

Symptomen mondholtetumoren:

• Prothese die niet meer past

• Zelf een zweertje in de mond gezien

• Moeilijker eten

• Pijn: echter een laat symptoom

• Onduidelijker spreken

• Zwelling in de hals

• Soms geen symptomen, maar ziet de tandarts het als eerste. In dat geval wordt de patiënt doorgestuurd naar de kaakchirurg.

In de etiologie van deze tumoren geldt de synergie tussen roken en alcoholgebruik: de gehele mucosa ondervindt deze irritatie. Langdurige blootstelling aan carcinogenen leidt tot mutaties in de cellen van het slijmvlies (precancerous field). Uit één van deze cellen kan uiteindelijk een invasief carcinoom ontstaan, door verdere mutaties. In het gehele precancerous field is er een grote kans op tweede primaire tumoren. Wanneer er twee tumoren aanwezig zijn kan er genetisch onderzoek worden gedaan, om te bepalen of het om een tweede primaire tumor gaat of om een recidief/metastasen.

Voorlopers van mondholtecarcinoom:

• leukoplakie (witte niet wegschraapbare afwijking in de mucosa). Prevalentie 0.1-0.5%. Kans op maligne ontaarding 1-2% per jaar. Geen bewijs dat behandeling kanker voorkomt.

• Erythroplakie (rode verkleuring in de mucosa). Microscopisch wordt hier bij 85% van de gevallen dysplasie gezien. De kans op progressie naar een carcinoom bij dysplasie is 5-36%. Met name laesies in de mondbodem of op de tong tonen vaak dysplasie.

Percentages van de verschillende aangedane lokalisaties:

• Orale tong: 32%

• Mondbodem: 30%

• Wangslijmvlies: 15%

• Gingiva: 12%

• Palatum durum: 9%

• Overige plekken in de mondholte: 2%

Behandeling: Primair chirurgisch, alleen radiotherapie is onvoldoende. Ook de lymfeklieren worden verwijderd, als de kans op metastasen >15% is. Indien de kans op kliermetastasen kleiner is, wordt de patiënt echografisch vervolgd. Wanneer de tumor te groot is om chirurgisch te verwijderen wordt er chemoradiatie toegepast.

Afhankelijk van risicofactoren (wel/geen radicale resectie) is nabehandeling nodig met radiotherapie en/of chemotherapie:

• Chemoradiatie bij hoog risicogroep: irradicale resectie met een marge < 1mm, kliermetastasen met kapseldoorbraak

• Radiotherapie bij intermediair risicogroep: T3-T4 tumoren, perineurale groei, sprieterige groei, krappe vrije resectiemarge 2-5mm.

• Geen nabehandeling in de laag risicogroep.

Larynxcarcinomen

Dit is de tweede grote groep van de hoofdhalstumoren in Nederland na de tumoren van de mondholte. De symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie:

• 450 glottische carcinomen per jaar (op de stembanden zelf): heesheid is een vroeg symptoom, de huisarts dient iedereen die langer dan 3 weken hees is te verwijzen naar een KNO arts. Daardoor kan 60% in stadium I worden gevonden. Een huisarts ziet 1x per 19 jaar dit type tumor. komt het meest voor bij mannen.

• Ruim 200 supraglottische carcinomen (boven de stembanden): hierbij bestaat er een vager klachtenpatroon met slijm in de keel, slikklachten, rauwe keel, referred otalgie (oorpijn), droge keel, zwelling in de hals: bij langer dan 6 weken bestaan van dergelijke klachten moet een patiënt worden doorverwezen. Omdat het klachtenpatroon vaag is, wordt slechts 10% in stadium I gevonden. Een huisarts ziet 1x per 42 jaar dit type tumor. Komen meer voor bij vrouwen.

Omdat deze typen tumoren zo weinig voorkomen, worden ze vaker gemist.

Reffered otalgie: via n. laryngeus superior (lift mee met n. vagus) kan via het ganglion de nervus auricularis worden geprikkeld. Daarnaast kan via de n. glossopharyngeus de n. tympaticus worden geprikkeld.

Het strottenhoofd bestaat naast de larynx ook uit de hypopharynx. De larynx vormt de toegangsweg tot de luchtpijp en heeft kraakbeenringen. Achter de larynx zit de hypopharynx, het stuk net boven de slokdarm en aan de zijkanten van de larynx. Hypopharynxcarcinomen hebben een aanzienlijk slechtere prognose (presenteren zich ook later).

Behandeling vindt meestal plaats middels radiotherapie, tenzij de tumor:

• door het kraakbeen heen groeit (extreem grote tumor)

• de ademweg bedreigt

• zorgt voor aspiratie

In deze gevallen wordt chirurgie toegepast. Bij heel kleine, oppervlakkige tumoren beperkt tot 1 stemband (T1a; niet op het scharnierpunt aanwezig) kan lasertherapie toegepast worden.

Door de behandeling met radiotherapie gaan alle cellen in het bestralingsveld stuk en deze behandeling duurt 5-7 weken, daarna moet het weefsel ongeveer 4-6 weken herstellen. Late complicaties van bestraling: CVA’s door intima verdikking van de a. carotis t.g.v. radiotherapie.

Als geopereerd wordt, dan is dit een totale laryngectomie (TLE); toegepast bij T4 tumoren, recidief of afunctionele larynx. Dit betekent dat de gehele larynx wordt verwijderd. Er moet dus een nieuwe voedselweg en luchtweg worden gemaakt, én er moet een stemprothese tussen de luchtpijp en de slokdarm moet worden geplaatst om te zorgen dat iemand nog kan ademen, eten en praten. Door de tracheostomie (opening luchtpijp in de hals) kan men lucht inademen. Ook wordt er een stemprothese tussen luchtpijp en voedselweg geplaatst. Als men de tracheostomie vervolgens dichtdrukt dan kan de lucht vanuit de longen omhoog gaan, door de stemprothese en daarmee kan worden gepraat. Een andere manier om weer te praten is met slokdarmspraak, maar dit kan slechts 20% van de patiënten uiteindelijk leren, hierbij maakt men gebruik van lucht dat langs de plooien van de slokdarm gaat.

Bij deze operatie wordt ook een deel van de schildklier verwijderd en daarnaast worden patiënten in dat gebied bestraald. Het gevolg daarvan is dat circa 30% van de patiënten hypothyreoïdie ontwikkeld.

De prognose van supraglottische tumoren is slechter dan glottische tumoren, omdat er veel sneller lymfkliermetastasen aanwezig zijn.

Oropharynxtumoren (huig tot strottenklepje)

Hiervan zien we er in Nederland 359 per jaar, het komt 2x zo vaak voor bij mannen en een huisarts ziet dit type tumor gemiddeld 1 keer in de 20 jaar. Vaak worden ze pas ontdekt in een gevorderd stadium.

Aantal rokers daalt, maar incidentie stijgt. Door HPV virus (type 16 en 18)! Pas laat na infectie maligne ontaarding. HPV is prognostische factor. Dit wordt in biopten van de tumor bepaald. Indien niet door roken/alcohol, maar door HPV veroorzaakt is dit prognostisch gunstiger.

Ze kunnen gelokaliseerd zijn in een tonsil, het palatum molle uvula, de pharynxbogen, de tongbasis en de vallecula.

De behandeling hangt af van het stadium:

• Vroeg stadium: chirurgie óf radiotherapie De uitkomst van deze therapieën zijn oncologisch vergelijkbaar, dus je kiest voor de behandeling die de minste functionele bezwaren oplevert. Voor het oropharynxcarcinoom komt dit meestal neer op radiotherapie, waarbij je ook de retropharyngeale klieren gelijk kunt mee behandelen.

• Gevorderd stadium:

• 1. chemotherapie en bestraling

  2. chirurgie (commandoresectie) met (chemo)radiatie. Bij recidief tumoren.

De commandoresectie (combined mandibular operation): de tumor wordt verwijderd met een stuk van de onderkaak, tong en/of mondbodem. Hierna is reconstructie nodig, voor de weke delen wordt een spierlap gebruikt, voor bot een metalen plaatje of een stuk kuitbeen. Tijdens de OK wordt een tracheotomie gedaan in verband met zwelling (tijdelijk). Na een aantal jaren ziet het resultaat er acceptabel uit.

Cetuximab geeft een kenmerkende acne-achtige huiduitslag in het bestraalde gebied, deze huiduitslag is een gunstige prognostische factor, de patiënten reageren beter op de therapie. Bij 5% van de patiënten die je met cetuximab behandelt treedt ernstige toxiciteit op.

Nasopharynxcarcinoom

Het nasopharynxcarcinoom komt weinig voor bij Nederlandse mensen, vooral bij Oost-Aziaten en Noord-Afrikanen. In Nederland zien we ze vooral bij mensen van Marokkaanse en Turkse origine. Symptomen zijn:

• Zwelling in de hals (achter de sternocleidomastoideus)

• Eenzijdig gehoorverlies (doordat tuba auditiva/buis van eustachius verdrukt wordt door tumor, middenoor kan niet belucht worden, loopt vol met vocht, patiënten horen slecht)

• Bloedneuzen/neusverstopping

• Hersenzenuwuitval

• Hoofdpijn

Behandeling: radiotherapie (al dan niet gecombineerd met chemotherapie)

Hypofarynx carcinoom

Vrij zeldzaam carcinoom, komt meestal voor bij mannen > 50 jr,

• Symptomen zijn:

• pijn die soms uitstraalt naar de oren,

• problemen bij het slikken,

• brok in de keel,

• heesheid

• zwellingen in de hals

De behandeling bestaat uit Radiotherapie bij vroege stadia en Totale laryngectomie bij tumoren met door groei in het kraakbeenskelet. Vaak wordt er postoperatief chemoradiatie gegeven.

Speekselkliertumoren

Speekselkliertumoren komen weinig voor in Nederland en de meerderheid (70%) is goedaardig. De meest voorkomende tumor is het pleiomorf adenoom. Deze tumor is benigne maar kan na 10-20 jaar toch nog maligne ontaarden. Hij wordt dus ook verwijderd (bij irradicale verwijdering ook bestraling), maar kan recidiveren (vaak op vele verschillende plekken). Als het recidiveert dan zijn er vaak veel meer noduli. Om het percentage recidieven te verlagen worden patiënten met tumorspil na de operatie nog nabestraald.

Hoe kleiner de speekselklier waaruit de tumor ontstaat, hoe groter de kans dat deze maligne is. Andere aanwijzingen voor een maligne tumor zijn: pijn (!) en uitval van de n. facialis. Als deze symptomen niet aanwezig zijn, wil dat niet zeggen dat er geen maligniteit is.

Speekselklieren:

• Glandula parotidea

• Glandula

Whartin tumor: groeit heel langzaam en wordt daarom niet opgemerkt door patiënten.

Adenoid cysteus carcinoom: groeit langs zenuwen. Operatie + bestraling. Recidief schedelbasis.

Altijd vragen naar huidkanker bij zwelling in glancula parotis. Huidkanker op het hoofd kan uitzaaien naar de lymfeklieren in de parotis.

Behandeling speekselklieren: chirurgie. Postoperatief bestralen.

Neus en neusbijholtecarcinomen

Slechts 110 per jaar in Nederland. Hardhout en leerbewerkers (meubelwerkers) hebben een verhoogd risico op het ontstaan van met name adenocarcinomen. Symptomen: enkelzijdige neusverstopping, epistaxis en sinusitis. Lokalisaties van deze tumoren:

• Vestibulum nasi: behandeling door middel van radiotherapie indien de tumor klein is. Brachytherapie (radioactieve implantatie)

• Sinus maxillaris, sinus ethmoidalis of sinus sphenoidalis: behandeling bestaat uit chirurgische debulking en postoperatieve radiotherapie.

Recidief:

• Kans op recidief na behandeling hoofdhalstumoren 15-50%. De meeste recidieven treden op < 2 jaar na behandeling

• Kans op tweede primaire tumoren ongeveer 2,5% per jaar ten gevolge van leefstijl

• 17 % ontwikkelde 2e primaire tumor elders in lichaam (waarvan zo’n 33 % weer in het hoofdhalsgebied)

• Gemiddelde interval 4 jaar

• Na diagnose 2e primaire tumor: gemiddelde overleving 12 maanden

Belang van locoregionale controle is groot! Tumoren zaaien pas laat uit, maar kunnen locoregionaal erg groot groeien.

Hoorcollege 3.2 - Pathologie van hoofdhals-tumoren

95-98% van het onderzoek dat een patholoog doet, vindt plaats bij levende mensen: het gaat daarbij om het stellen van de juiste diagnose, uitzoeken of een tumor voor bepaalde medicatie gevoelig is middels cytogenetica en markers etc. Tegenwoordig gaat het in de oncologie steeds meer om het opstellen van risicoprofielen voor metastasen en prognose: niet ieder tumortype is hetzelfde, op basis van moleculaire markers probeer je tot een voorspelling te komen: welke patiënten reageren wel goed op behandeling en welke niet. Het gaat dus steeds meer om personalised medicine.

Inleiding

Histopathologisch zijn er wat betreft de hoofdhals tumoren de volgende groepen te onderscheiden:

• Reactieve laesies

• Ontstekingen

• Aangeboren afwijkingen

• Goedaardige tumoren, zoals papillomen (plaveiselcelepitheel) en adenomen (klierbuisepitheel). Deze komen vrij veel voor.

• Preneoplastische laesies, zoals dysplasie (vooral van plaveiselcelepitheel). Deze afwijkingen gaan aan maligniteiten vooraf. Een maligniteit ontwikkelt zich langzaam, door verschillende genetische afwijkingen. Er zijn verschillende stadia met mutaties in supressor genen, oncogenen,

• Maligniteiten, zoals plaveiselcelcarcinoom (90-95% van de hoofdhalstumoren) en adenocarcinoom (vooral speekselklieren).

Dysplasie: kan zich op grofweg twee manieren voordoen:

• Leukoplakie: bij leukoplakie is er een witte slijmvlieslaesie, deze kan diverse oorzaken hebben. Histologisch zie je hyperplasie en keratinisatie (verbreding en toename van de verhooring van het epitheel), maar je ziet zelden dysplasie (bij 0,2-1%).

• Erytroplakie: bij erytroplakie zie je een rode (hyperaemische) slijmvlieslaesie, de mucosa is dun. Dit is sterk geassocieerd met maligniteiten en je ziet dus histologisch ook vaak dysplasie. Heeft vaak te maken met invloed van carcinogenen.

Leukoplakie en erytroplakie zijn klinische termen, en dus geen histologische termen.

De definitie van dysplasie is dat er een veranderd epitheel is met een verhoogde kans op het ontwikkelen van een maligniteit. Er zijn diverse graderingssystemen zoals die van de WHO uit 2005 (voor het gehele hoofdhals gebied) inclusief de term SIN (squamous intraepithelial neoplasia). De gradering is als volgt:

• Normaal.

• Hyperplasie zonder dysplasie: verbreding van het epitheel.

• SIN-1: geringe dysplasie: geringe verstoring van de uitrijping in de onderste laag.

• SIN-2: matige dysplasie: verstoring van de uitrijping tot over de helft van het epitheel, met een verhoogde delingsactiviteit.

• SIN-3: ernstige dysplasie/carcinoma in situ: sterke verstoring van de uitrijping tot aan het oppervlak van het epitheel.

Het normale meerlagig plaveisel epitheel ziet er als volgt uit: de delende cellen bevinden zich bij het basale membraan en hebben typisch een grote kern en weinig cytoplasma. De basaalmembraan is goed afgrensbaar en zorgt voor een scheiding tussen het epitheel en onderliggend stroma. De basale cellen delen asymmetrisch (eentje blijft basale cel, de ander verplaats naar boven). De nieuwe cellen verplaatsen zich naar het oppervlakte toe en worden geleidelijk platter (meer cytoplasma, plattere kernen). Normaal epitheel is 6-10 cellagen dik. We onderscheiden verhoornend en niet verhoornend epitheel.

Deze gradatie vindt plaats op basis van verschillende karakteristieken waarop pathologen letten:

Pathologen kijken naar:

• Architecturale criteria: onregelmatige epitheelopbouw, verlies van polariteit van de basale cellen, verbreding van de basale cellaag, druppelvormige retelijsten, toename van het aantal mitosen en abnormale mitosen.

• Cytologische criteria: variatie kerngrootte en -vorm (anisonucleose), variatie in celgrootte en vorm (anisocytose), hyperchromasie, verhoogde N/C-ratio (relatief grotere kern en minder cytoplasma)

• Markers voor dysplasie: Er zijn bepaalde genetische afwijkingen aanwezig in het dysplastische stadium, in de maligne tumorcellen zijn weer andere genetische afwijkingen aanwezig: multistap progressie model waarbij het normale epitheel veranderd volgens een bepaalde sequentie tot een maligniteit. De overgangen tussen deze fasen worden gekarakteriseerd door verschillende mutaties en processen, daarop kan therapie worden toegepast.

Helaas is er bij de beoordeling van dysplasie sprake van een forse intra- en interobservervariatie: bij ongeveer de helft van de casussen is er volledige overeenstemming tussen verschillende pathologen, dit zijn vooral de duidelijk ernstige dysplasieën en de normale uitslagen. Vooral bij de tussenliggende vormen is de overeenkomst tussen de verschillende pathologen aanzienlijk lager. Er bestaat dus een grijs gebied en discussie over de ware uitslag.

Overeenstemming:

• Ernstige dysplasie: 75%

• Matige dysplasie: 50%

• Geringe dysplasie: 38%

• Normaal weefsel: 92%

Plaveiselcelcarcinoom

Dit is de meest voorkomende maligne tumor in het hoofdhals gebied (90%). Er is een relatie met tabak en alcohol (75%) en met oncogeen HPV type 16 en 18 (vooral in de oropharynx). Bij deze laatste groep worden er meestal geen p53-mutaties gevonden. De patiënten zijn at risk voor het ontwikkelen van een tweede primaire tumor in 10-35% van de gevallen (ook primaire longcarcinomen)

Dysplasie kan vaak in een vroeg stadium worden herkend, waardoor behandeling in een vroeg stadium mogelijk. Prestentatie met: leukoplakie (reactieve verandering, witte slijmvlies, verbreding van het epitheel, verhoring, soms dysplasie) of erytroplakie (rode slijmvlies, sterk geassocieerd met carcinogenen. Dunne mucosa, zeer vaak dysplasie. Slijmvlies dunner en daardoor rode verkleuring (doorschemering vaten). Voorloper stadium van invasies plaveiselcel carcinoom.

Normaal epitheel → hyperplasie → dysplasie → invasief carcinoom.

Kenmerken van het plaveiselcelcarcinoom zijn:

• Squameuze differentiatie (plaveiselcellige differentiatie)

• • Hoornparelvorming

  • Individuele cel verhoorning

  • Desmosomen (door krimpartefact van weefsel is te zien dat de cellen aan elkaar blijven zitten met deze bruggetjes) = cel-cel verbindingen

  • Expressie van epitheliale markers (keratinen)

• Invasieve groei

• Verstoring van basaalmembraan en ingroei in onderliggend stroma. Per definitie invasief carcinoom, als er doorgroei door het basaalmembraan is.

• Desmoplastische stroma reactie: het lichaam reageert op deze invasieve groei middels stimulatie van (myo)fibroblasten, inflammatie/ontstekingsinfiltraat en het afscheiden van verschillende factoren als reactie op de tumorcellen. Men spreekt hierbij van desmoplastische stroma reactie. Dit is een reactie van het lichaam dat tracht de tumorcellen tegen te houden, maar dat is ineffectief. Door prikkeling wordt stroma compacter en dichter.

• Vaak ook ontstekingscellen als reactie op ingroei.

Het carcinoom is te graderen als goed, matig, slecht of ongedifferentieerd. De meeste plaveiselcelcarcinomen zijn matig gedifferentieerd, dit heeft weinig prognostische waarde. Dit doen we daarom eigenlijk niet.

PA-verslagen

In Nederland is er een protocol voor PA-verslagen, met als doel dat er een uniforme histologische diagnose kan worden gegeven. Verder moeten histopathologische parameters aangegeven worden die mede bepalend kunnen zijn voor de omvang van de (na)resectie, de eventuele postoperatieve behandeling, en voor de prognose.

In het verslag moet in ieder geval worden vermeld:

• Diagnose histologisch

• TNM stadiering: tumor diameter en dikte (dikte zegt iets over de kans op metastasering)

• groeipatroon: cohesief/expansief (goede afgeronde celgroepen die zich voortduwen = pushing margins) of sprieterig/infiltratief (agressiever beloop, tumorsprieten in het stroma: met strengetjes en/of individuele tumorcellen). De groeiwijze heeft dis invloed op de prognose.

• Perineurale groei, met name aan het front van de tumor. Dit is een ongunstig prognostisch kenmerk, omdat de tumor dieper infiltreert dan in eerste instantie leek. Perineurale groei is een slecht kenmerk, omdat de tumor zich gemakkelijk kan uitbreiden naar andere plekken.

• Botaantasting: arrosie versus invasie

• Vasoinvasieve groei

• Radicaliteit: de minimale marges tot resectieranden, deze zijn van belang voor de nabehandeling (specifieke marges voor hoofd-halstumoren:

  1. > 5 mm is vrij

  2. 1-5 mm is krap (mogelijk indicatie voor postoperatieve radiotherapie)

  3. < 1 mm is niet vrij

• Mate van dysplasie, ook in de resectieranden: dit bepaalt de kans op recidief (met name ernstige dysplasie is ongunstig).

• Lymfekierstatus (extranodale groei): belangrijkste factor die de prognose bepaald bij deze tumoren.

De differentiatie van het plaveiselcelcarcinoom (goed, matig, slecht, ongedifferentieerd) heeft weinig prognostische waarden.

Problemen bij diagnostiek:

Het stellen van de diagnose kan lastig zijn doordat het biopt te klein of te ondiep is (waardoor er naast het epitheel geen stroma aanwezig is; waardoor infiltratie slecht te beoordelen is). Als je met 100% zekerheid weet dat het maligne is dan stel je de diagnose. Als het minder zeker is zeg je dat iets ‘(zeer) verdacht is voor …’. Soms is een maligniteit niet met zekerheid aan te tonen of uit te sluiten. Ook hier kan er weer sprake zijn van inter-observer-variatie. Met multidisciplinair overleg vaak consensus te bereiken.

Varianten van het plaveiselcelcarcinoom:

• Verruceus carcinoom: hoog gedifferentieerd, groeit meer expansief dan invasief (metastaseert vaak niet), maar blijft wel doorgroeien, dus je moet hem radicaal verwijderen. Vaak van de tong.

• Basaloid squameus carcinoom: vrijwel geen verhoorning, de tumor bestaat vrijwel geheel uit cellen uit de onderste laag (basale cellen). De prognose is slecht, deze tumor behandel je3 agressiever na.

• Spoelcellig carcinoom: langgerekt, sprieterig, moeilijk om differentiatie te herkennen (alleen aan oppervlak, dieper verliezen ze architectuur) liggen los in het stroma.

• Adenosquameus carcinoom: zowel plaveiselcel- als klierbuisepitheel.

Andere tumortypen:

• Weke delen tumoren: Kaposi sarcoom, lymfangioom, granular cell tumor.

Deze laatste tumor prikkelt het plaveiselepitheel dat erboven ligt, waardoor dit er uit kan zien als een plaveiselcelcarcinoom, maar de ware tumor ligt eronder, het is namelijk een goedaardige tumor van het dwarsgestreepte spierweefsel.

• Hematologische tumoren: Non-Hodgkin lymfoom, plasmacytoom

• Melanoom

• Metastasen van elders

Moleculaire pathologie

Wordt steeds belangrijker aspect van de oncologie. De moleculaire eigenschappen van tumoren kunnen worden opgedeeld in 10 categorieën (EGFR):

• Resistent tegen apoptose

• Genoom instabiliteit en mutaties

• Inductie van angiogenese

• Activatie van invasie en metastase

• Promoten van inflammatie

• Onbeperkt kunnen repliceren

• Voorkomen van opruiming door het immuunsysteem

• Stimulatie van groei

• Blijvend proliferen

• Dereguleren van cellulaire energie

Wanneer je snapt wat er aan de hand is in de tumorcel, kan je deze pathways specifiek aanpakken met therapie.

Cetuximab: grijpt aan op EGFR receptor. Bij binding van een ligand aan de EGFR receptor leidt dit tot een intracellulaire pathway, die leidt tot deling van de cel. In tumoren is deze receptor ‘aan’ zonder dat er een stimulus nodig is. De cel blijft prolifereren. Cetuximab blokkeert de EGFR receptor, wat leidt tot verminderde groei.

Deze nieuwe medicijnen zijn vaak erg duur en leveren maar een beperkte overleving op. Dus er moet worden gekeken naar kosteneffectiviteit van deze therapieën. Daarnaast moet er worden voorspeld welke patiënten baat hebben bij de behandeling, met behulp van moleculaire diagnostiek (targeted medicine). Bepaalde tumoren zijn resistent tegen de behandeling, welke mechanisme van te voren in kaart kan worden gebracht. Hierdoor kan de reactie op behandeling voorspeld worden.

Beloop

• Lokaal beloop:

  • Verhoogde kans op lokaal recidief

  • Verhoogde kans op tweede primaire tumor (door field cancerization: alcohol en roken)

  • Lymfogene metastasen bij de regionale klieren

• Systemische beloop:

• >50% longmetastasen

• Echter bij deze patiënten ook een verhoogde kans op een primair longcarcinoom.

Als er een nieuwe tumor ontstaat in het hoofdhals gebied, dan kan de p53-mutatie een rol spelen bij het maken van een onderscheid tussen een recidief of een tweede primaire tumor. P53 is een eiwit dat een centrale rol speelt bij de reactie van de cel op DNA-schade. Het induceert celcyclusarrest en apoptose. Als het eiwit gemuteerd is dan is er een verminderde apoptose van cellen met beschadigd DNA. In meer dan 90% van de HNScc (head neck squamous cell carcinoma) is er een mutatie van p53. Deze mutatie is al vroeg in de carcinogenese aanwezig en blijft behouden tijdens progressie en metastasering.

De mutatie in een tweede primaire tumor verschilt zodanig van de mutatie in de eerste tumor dat daarmee een onderscheid gemaakt kan worden. Als het een recidief is dan vind je dus dezelfde p53-mutatie als bij de oorspronkelijke tumor gevonden was.

Genetisch onderzoek wordt steeds belangrijker: alles wat plaatsvindt in de tumorcellen kan worden teruggebracht tot 10 processen, dat geldt voor alle tumoren van het gehele lichaam. Geeft inzicht in het ontstaan van tumoren en biedt aangrijpingspunten voor targetted therapy: bijvoorbeeld in het hoofdhalsgebied EGFR receptor remmen middels cetuximab (monoklonaal antilichaam die bindt aan extracellulair deel van de receptor, waardoor het dimeer niet goed kan worden gevormd, met als gevolg remming van de cascade), hierdoor rem je de proliferatie. Daarnaast remt het de overleving van kankercellen (gaat in apoptose) en de migratie van kankercellen, waardoor de kans op metastasen afneemt. EGFR speelt daarnaast een rol in de vorming van bloedvaten en cytotoxische immuunreacties (immuun-cellen herkennen cetuximab, waardoor de cel wordt afgebroken). Er kunnen echter op verschillende manieren resistentie optreden tegen dit middel.

Patiënten die worden behandeld met cetuximab doen het significant beter: overleving verbeterd van 3,5 maand naar 6 maanden (bij patiënten bij gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom uit hoofd-hals), het kost echter heel veel geld.

Kosten besparen: testen van de gevoeligheid/kans op respons op behandeling per patiënt middels moleculaire markers. Er kunnen op verschillende manieren resistentie optreden, dat kan je testen bij patiënten

Speekselkliertumoren

Speekselkliertumoren komen minder vaak voor dan de plaveiseltumoren, er kunnen >30 typen worden onderscheiden (zowel benigne als maligne), maar 95% van de tumoren worden gevormd door de volgende typen:

• Pleimorf adenoom (benigne)/pleimorf adenocarcinoom

• Basaalceladenoom/basaalcelcarcinoom

• Warthin tumor (goedaardig)

• Mucoepidermoid carcinoom
  Adenoid cysteus carcinoom

• Acineus cel carcinoom

Het pleimorf adenoom komt het meeste voor, en vooral bij vrouwen vanaf 30 jaar (maar kan voorkomen op elke leeftijd). Het presenteert zich meestal met een pijnloze, langzaam groeiende massa (90% in de parotis, het vormt 60% van alle tumoren die voorkomen in de glandula parotis).

10% komt voor in submandibularis en zeldzaam in de sublingualis, vormen 50% van de speekselklier tumoren op het palatum. Het is een benigne tumor.

Het wordt behandeld met lokale radicale resectie (operatief): bij enucleatie bestaat er een kans op 25% op een recidief , bij een parotidectomie is deze kans slechts 4%. Recidieven ontstaan meestal binnen 18 maanden, maar kunnen tot 50 jaar later optreden. Na chirurgische behandeling voor een recidief, krijgt een kwart daarvan nogmaals een recidief. Recidieven blijven groeien, kunnen op een gegeven moment niet meer resectabel zijn.

Macroscopisch zie je een pleiomorf adenoom als een scherp afgrensbare, omkapselde tumor. Ze zijn grijs tot wit met een myxoid, rubber-aspect, meestal kleiner dan 6 cm in diameter. Microscopisch zie je:

• Door het kapsel uitbollende veldjes: dus hij is niet zo scherp afgrensbaar als macroscopisch lijkt.

• Epitheliale en mesenchymale cellen: bifasisch. Deze mesenchymale component is meer een meer secundair fenomeen door reactie van het stroma.

• De epitheliale component is meestal glandulair en soms squameus, spoelcellig of ovaal met grote hyperchromatische kernen en een myoepitheliale basale laag.

• Het stroma is myxoid, hyalien, chondroid of zeldzaam vetweefsel of bot.

Ongeveer 10% van de pleiomorfe adenomen ontwikkelt zich tot een pleiomorf adenocarcinoom. In een carcinoom zie je meer atypische kenmerken: meer mitosen en atypische mitosen, necrose, meer dan focale atypie, invasieve groei en een expansieve nodus.

Het adenoid cysteus carcinoom (maligne) groeit langzaam maar invasief en agressief en kent daardoor een slechte prognose. Het is niet alleen gelokaliseerd in de speekselklieren (komt meestal voor submandibulair, sublinguaal of in kleine speekselklieren: kan dus zowel uitgaan van de kleine als grote speekselklieren), maar ook in neus, sinussen en bovenste luchtwegen voorkomen. Er is vaak sprake van perineurale groei en metastasen op afstand, ook zie je vaak late recidieven. De vijfjaarsoverleving is nog 60%, maar bijvoorbeeld na 10 jaar nog maar 30% en na 15 jaar slechts 15%. Het wordt behandeld middels een radicale resectie. Omdat het een langzaam groeiende tumor is, is het niet gevoelig voor chemotherapie. Kunnen ook wel worden behandeld met radiotherapie, maar ook dat is moeilijk vanwege de lage groeisnelheid.

De microscopie van een adenoid cysteus carcinoom laat het volgende zien:

• Cribriforme, solide of tubulaire patronen

• Perifere perineurale groei en kleine echte buislumina

• Geen squameuze differentiatie

De tumor wordt dus gekenmerkt door buisvorming en perineurale groei.

Hoorcollege 3.3 – Tumoren van endocriene organen

Een klinisch palpabele schildkliernodus komt veel voor: 30.000-80.000 / 10^6). De jaarlijkse incidentie van manifest schildkliercarcinoom is veel lager: 13 (man) – 31 (vrouw) / 10^6. De A priori maligniteitskans van een schildkliernodus is 5%.

We zien tegenwoordig veel meer schildkliernodi door meer beeldvormend onderzoek (incidentaloom = die je normaal bij lichamelijk onderzoek niet gevonden zou hebben). Daarnaast vinden we circa 50% schildkliernodi en 10% occulte carcinomen bij obductie (deze zijn niet klinisch relevant).

Schildklier

De schildklier bevindt zich onder de glottis. In de normale situatie is een klein, glad randje te voelen. Wanneer een gedeelte van de schildklier vergroot is, is er sprake van een solitaire nodus. Wanneer we meerdere nodi zijn, wordt er gesproken over een multinodulair struma.

Er bestaat grote verschillen qua incidentie van maligne schildkliercarcinomen en benigne schildkliertumoren (nodus, struma etc.). Op de poli worden gemiddeld 2-3 patiënten per week met een schildkliertumor gezien welke nog niet zijn geclassificeerd. Het komt dus vaak voor, terwijl de kans op een maligne tumor veel en veel lager is: ongeveer 5% is maligne en het maakt daarbij niet zozeer uit of je kijkt naar een nodus of multinodulair struma: elke tumoreuze vergroting van de schildklier is potentieel maligne, het moet dan ook worden gediagnosticeerd en behandeld.

Er worden tegenwoordig steeds meer beeldvormende onderzoeken gedaan, daardoor komt steeds meer aan het ligt. Tot 50% van de overleden mensen heeft nodi, maar dat is niet de doodsoorzaak. Bij 10% van de obducties komen occulte maligniteiten voor, zonder dat deze bekend waren: indolent beloop en mensen gaan er niet echt dood aan. Je kan het vergelijken met prostaatkanker bij oudere mannen. Belangrijke vraag: hoe agressief moet je deze tumoren daarom behandelen

Er kunnen 4 grote groepen worden onderscheiden

• Adenomen: benigne tumoren, kunnen groot worden en klachten geven. Maar niet invasief.

• Carcinomen: maligne, ongeremde groei door andere structuren heen.

  • 75% papillair: goed gedifferentieerd

  • 10% folliculair: goed gedifferentieerd

  • 5-10% medullair: slechtere prognose

  • 5% anaplastisch: zeer slecht gedifferentieerd en deze patiënten sterven binnen ongeveer 2 maanden door groei waardoor mensen stikken. Erg zeldzaam.

  • Andere tumoren of Thyroïd lymfoom 5%

• Cysten

• Overige groepen, bijvoorbeeld:

  • Inflammatie

  • Ontwikkelingsafwijkingen (Demoid cyste)

Wat doe je wanneer er een patiënt bij je komt:

• Anamnese: over het algemeen zit het er al wel lang, snelle groei is een alarmsignaal. Van belang bij de anamnese: tekenen van hypo/hyperthyreoïdie, B-symptomen, roken speelt niet zo duidelijk een rol bij schildklierkanker, bestraling in het gebied in het verleden, familieanamnese)

  Kans op maligniteit verhoogd bij: voorgeschiedenis met bestraling hals, familiaire schildkliercarcinoom/syndromen (familiaire adenomateue polyposis coli, syndroom van Gardner, Carney complex, syndroom van Cowden, syndroom van werner voor folliculair schildkliercarcinoom en MEN2 syndroom voor medullair schildklier carcinoom), leeftijd <20 jaar, leeftijd >60 jaar, nieuwe nodus of duidelijke groei nodus, heesheid (druk op n. reccurens laryngeus)en/of stridor (bij inademing) en cervicale lymfadenopathie.

• Lichamelijk onderzoek: hals, schildklier zelf, lymfeklieren. Bij lichamelijk onderzoek doe je vooral palpatie. Bij de palpatie let je op grootte en consistentie. Een maligniteit is vaak harder en voelt vaster aan. Ook zit deze vaak vast aan de onderlaag. In het hele onderzoek hebben deze bevindingen slechts een beperkte waarden. Het moet echter wel gedaan worden. Meest belangrijk van het hele onderzoek is beeldvorming.

• Labonderzoek: TSH, het kan dat de nodus teveel schildklierhormoon maakt, dan is het TSH laag door negatieve feedback op de hypofyse, er is dan sprake van een hete nodus en die zijn zelden maligne (vaak toxisch adenoom). Indien er sprake is van een koude nodus, dan is kans op een maligniteit veel groter. In een koude nodus moet je dan ook altijd prikken.

• Scintigrafie: functioneel onderzoek, is er sprake van een koude of hete nodus. (wordt niet aanbevolen door de richtlijn (te weinig discriminerend en geen gevolgen voor behandeling).

  Een koude nodus = kans op maligniteit neemt toe circa 30%. Diagnostiek verder vervolgen.
  Een hete nodus = kans op maligniteit neemt af met circa 50%. Verder diagnostiek niet nodig. Volstaan met behandeling als toxisch adenoom (Radioacteif jodium).

• Echografie met echogeleide punctie. Echografie: heel belangrijk voor de chirurg

  • Waar gaat de nodus van uit: lymphoma, lipoom, bijschildklieradenoom, mediane halscyste, echt de schildklier etc.

  • Zijn er pathologische lymfeklieren bij een vastgestelde schildkliernodus

  • Is er sprake van een zuivere dunwandige cyste: goedaardige aandoening, prikken in cellen rondom een dergelijke cyste omdat je anders alleen muceus vocht opzuigt

  • Heeft de nodus maligne kenmerken. .

Kenmerken die de kans op een maligniteit vergroten: solide uitgesproken echoarme massa, irregulair begrensd, microcalcificaties, voornamelijk intranodulair vasculair patroon (centraal versterkte flow).

• FNAC: (fine needle aspiration cytology). Punctie met een fijne naald voor cytologie. Dit is de gouden standaard, echter in 8-20% kan er slechts onvoldoende materiaal worden verkregen om de diagnose te kunnen stellen (of er is bijmenging van ander materiaal). Echogeleide puncties gaat iets beter dan blinde puncties.

  Gebruik van Bethesda classificatie: om de cytologie te beoordelen:

• Niet diagnostisch (er moeten voldoende groepjes stereocyten/cellen aanwezig zijn).

• Benigne (follicualire nodus)

• Atypie (onzekere betekenis) = lastige groep, wat moe je hiermee doen?

• Folliculair neoplasie (risico op maligniteit neemt toe, tot 45% kans op maligniteit, daarom verwijderen)

• Verdacht voor maligniteit

• Maligne

Schildklier-incidentalomen:
Incidentalomen zijn schildkliernodi die per toeval met beeldvormend onderzoek worden gevonden. Er wordt geadviseerd niet altijd routinematig aanvullende diagnostiek te doen, Er wordt gekeken of de nodus palpabel is. Wanneer de nodus palpabel is, wanneer de nodus groter is dan 1 cm en bij risico verhogende factoren is verdere diagnostiek aangeraden. Wanneer er een nodus bij PET-CT wordt gevonden, geeft dit aan dat er verhoogde activiteit is. Gezien de hoge kans op maligniteiten bij positieve PET-CT, wordt hierbij ook aanvullende diagnostiek aangeraden.

Samenvattend stroomschema:

Bron: Schildkliernodi Schildkliercarcinoom College mei 2015, Dr. Stades Endocrinoloog UMCU

Indien er bij een maligniteit een totale thyreodectomie wordt utigevoerd, wordt de patiënt schildklierhormoon afhankelijk.

Prognose
Goede prognose en overleving van papillair schilkliercarcinoom. Het papillair carcinoom metastaseert alleen naar lymfeklieren in de directe omgeving. De 20 jaar overleving is 99%, de kans dat je aan de ziekte overlijdt, is dus zeer klein.

Het folliculair schildkliercarcinoom heeft een iets slechter prognose (hogere kans op metastasen op afstand, metastaseert hematogeen). Het anaplastisch schildklier carcinoom heeft een erg slechte prognose. Het groeit erg snel: in enkele weken kan de schildklier vier keer zo groot worden.
 

Complicaties chirurgie:

• Hypoparathyreoïdie = doordat de bijschildklieren mogelijk mee verwijderd worden bij de thyreodectomie. Bij afwezigheid van de bijschildklieren ontstaat hypocalciëmie. Dit leidt tot problemen, Ca++ is onder andere belangrijk voor spierfunctie.

• n. reccurens letsel = kan bij schildklierchirurgie worden beschadigd, wat leidt tot heesheid.
   

Lymfeklier metastasen

Lymfekliermetastasen worden meestal gezien op niveau III (mid jugulair) en IV (laag jugulair). Soms ook VI (centraal). Metastasen op deze niveaus heeft nog een redelijke prognose. Verdere niveaus of contralaterale metastasen heeft slechtere prognose.

Stadiëring en Behandeling:

Stadiëring van schildkliertumoren vind plaats via de TNM-stadiëring. Bij patiënten onder de 45 jaar wordt alleen stadium I en II (gunstige tumor) onderscheiden. Bij patiënten boven de 45 jaar wordt er wel een uitgebreidere stadiëring gehanteerd.

De behandeling bestaat uit:

• 1. Totale threoïdectomie (alleen bij T1a kan worden volstaan met hemithyrectomie)

  2. Unilaterale halsklier dissectie bij pre of peroperatief aangetoonde lymfogene metastasen.

  3. Radioactief jodium (I-131) ablatie: Het achtergebleven schildklierweefsel wordt behandeld met I-131 om zoveel mogelijk restweefsel en micrometastasen aan te pakken. Zeker bij goed gedifferentieerde tumoren, werkt dit goed. Mensen moeten hiervoor een jodiumarm dieet en geen contrast hebben gehad (speekselklieren nemen ook jodium op, dit leidt tot bijwerkingen).
     Behandeling met radioactief jodium is erg nuttige: het verlaagd de recidief kans en mortaliteit (geen ablatie 9% overlijdt en met ablatie 0% overlijdt)

Ook long/botmetastasen is met jodium aan te tonen (uptake van jodium)/

• 1. Levothyroixine substitutie / TSH suppressie therapie: De schildklier functie moet worden overgenomen of worden gesubstitueerd. Vaak wordt er teveel substitutie gegeven. TSH is groeifactor voor schildkliercellen en ook voor de kankercellen. Door teveel schildklier hormoon te geven (hyperthyreoïdie) wordt er geen groeistimulus voor schildklier(kanker)cellen gegeven. Dit kan echter wel bijwerkingen geven. Er wordt gestreefd naar TSH kleiner dan 0,1 in de eerste 2 jaar. Dit wordt levenslang vervolgd bij high-risk patiënten. Een verhoogd thyreoglobuline is een risicofactor voor recidief schildkliercarcinoom / persisterende tumor.

     Dit wordt gemaakt door de schildklier om schildklierhormoon aan te koppelen; wanneer dit aanwezig is weet je dat er ergens nog schildklierachtige cellen zijn. Daarom wordt dit gebruikt als tumormarker.

  2. follow up

• Het meten van thyroglobuline tijdens levothyroxine therapie

• Stimulatie met recombinant humaan TSH na 1 jaar, waarna meten van thyreoglobuline. Thyroglobuline is een erg specifieke en sensitieve tumormarker.

• palpatie hals

• 6-12 maanden na operatie echografie hals

• Op indicatie mogelijk opnieuw scintigrafie, PET, CT, MRI etc.

In de follow up worden laag en hoog risico groepen onderscheiden:

Laag risico groep:

• T1 of T2 tumor & N0 of N1A (zonder extranodale groei)

• Negatieve Thyreoglobuline antistoffen

• Alleen opname in schildklierbed op ablaties scan

• TSH Gestimuleerde Thyreoglobuline < 1ng/ml

Hierbij is de kans op recidief na 5 jaar 0,9%. De follow up stopt daarom na 5 jaar.

Bij een recidief wordt behandeld met chirurgie (node-picking) en hoge dosis I-131 therapie (nadeel hiervan is beenmergsuppresie en mogelijk tumor resistentie). Eventueel kunnen er externe radiotherapie en tyrosinekinase remmers worden gegeven.

Medullair schildklier carcinoom

Het medullair schildkliercarcinoom gaat uit van de C-cellen van schildklier (calcitonine). Het is een zeldzaam carcinoom. Het komt sporadisch voor of in het kader van M.E.N. 2 syndroom. De tumorcellen geven soms allerlei hormoonachtige stoffen af, die symptomen van diarree en flushes kunnen veroorzaken. De 10-jrs overleving is 60%. Het carcinoom kan lymfogeen (hals) en hematogeen (lever, longen, skelet) metastaseren. Tumormarkers zijn calcitonine en CEA (carcino-embryonaal antigeen).

MEN syndromen

Aandoeningen van neuro-endocrien weefsel waarbij ontsporingen plaatsvinden. Ontstaan door kiembaancelmutaties.

MEN type 1

Al het endocrien weefsel is aangedaan. Het gaat om bijschildklier, hypofyse, pancreas, dunne darm, bijnier en schildklier. De chirurg verwijdert alle bijschildklieren en plaatst een halve terug in de m. sternocleidomastoideus zodat de patiënt niet afhankelijk wordt van medicatie.

MEN 2a

Voornamelijk in de bijschildklier en bijnier maar kan ook in de schildklier. Zorgt voor medullair schildkliercarcinoom of chromocytomen in de bijnier. Wanneer er sprake is van dit type, wordt de schildklier vaak al op jonge leeftijd verwijdert.

Feochromocytoom bij 50%

MEN 2b = agressiever (al op kinderleeftijd schildkliercarcinomen)

Geen afwijkingen aan de bijschildklier. Kan in de bijnier feochromocytoom veroorzaken. Er zit een mutatie in het RET proto oncogen. Verder komt voor neuromen van tong en lip en soms een marfanoid fenotype.

Zelfstudie 9 en werkgroep 5

Hoofdhals tumoren

Anatomie: lymfeklierstations

1. De volgende tabel geeft weer welke hoofdhals gebieden de lymfeklierstations in de hals draineren.

Bron: Tumoren in het hoofdhals gebied College mei 2015, Nicolien Kasperts Radiotherapeut-oncoloog UMCU

IA: mondbodem, onderlip

IB: mondholte, voorste neusholte

II: mondholte, neusholte, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, larynx, parotis

III: mondholte, neusholte, nasopharynx oropharynx, hypopharynx, larynx

IV: hypopharynx, cervicaal oesophagus, larynx

V: nasopharynx, oropharynx, schildklier

2. Onderzoek van sensibiliteit is van belang:

Bij tumoren ter plaatse van de procesus alveolaris bestaat er kans dat als botinvasie is. De n. alveolaris inferior (een tak van de n. mandibularis  aftakking van de n. trigeminus) kan hierdoor worden aangetast via perineurale groei.

Halsklierdissectie: hierbij wordt vaak ramus marginalis mandibulae aangetast, opdat deze een nauwe relatie heeft met de glandula mandibularis en deze wordt bij de operatie verwijderd. Ook de n. accesorius (N.XI) loopt risico, vooral bij grote lymfekliermetastasen in de hals (innerveert m. trapezius en m. sternocleidomastoideus).

3. Differentiaaldiagnose tong- en keelpijn

• Infectie: viraal of bacterieel.

• Traumata

• Irritatie: verkeerd stemgebruik, keelschrapen, overmatig gebruik van zuigtabletten, rook, droge lucht, reflux, pusafvloed bij sinusitis etc.

• Gebitsproblemen (slecht passend gebit, cariës, tandzenuw ontsteking)

• Neoplasmata zowel benigne en maligne:

  1. Benigne afwijkingen zoals een fibroom, aften etc.

  2. Premaligne afwijkingen: leukoplakie (5-10% op maligne ontaarding) en erytroplakie (tot 50% kans op maligne ontaarding).

  3. Maligne: plaveiselcelcarcinoom met als risicofactoren roken, alcohol, beroepsfactoren, virale factoren, dieetfactoren (vit. A en C), vaker bij volwassenen > 45 jaar.

• Tong- en mondbranden

• Auto-immuun: aften, M. Sjogren etc.

• Overige aandoeningen

Je kunt de volgende verdere diagnostische stappen ondernemen:

• Anamnese: symptomen passend bij een infectie of maligniteit, risicofactoren (beroep, voeding etc.)

• Lichamelijk onderzoek: inspectie van mond en keel, palpatie van zwellingen en lymfeklieren

• Laboratoriumonderzoek: uitgebreid bloedbeeld

Als de klachten dan 3 weken aanhouden dan ga je verder onderzoek doen:

• Biopt uit de rand van de tumor als je daar bij kunt (bijv. bij de tong)

• (Echogeleide) cytologische punctie van vergrote klieren in de hals (>5 mm)

• CT/MRI voor stadiëring (afhankelijk van soort tumor waar je aan denkt)

• Subtotoscopie onder narcose, hierbij kijk je naar eventuele andere afwijkingen in oesophagus, bronchiën, naso- en oropharynx, larynx en mondholte.

• X-thorax/CT-thorax om metastasen of andere primaire tumoren op te sporen, eventueel PET-scan

4. Differentiaaldiagnose zwelling in de hals

• Maligniteit in het hoofdhalsgebied

• Maligniteit van lymfeklieren, lymfomen

• Lymfeklierzwelling door infectie/systemische ziekte: keelontsteking, TBC, HIV, Mononucleosis infectiose, toxoplasmose, auto-immuunaandoeningen etc.

• Ontsteking van de lymfeklier zelf: lymfadenitis.

• Struma of solitaire nodus van de schildklier

• Multinodulair struma, solitair nodus schildklier

• Laterale of mediale halscyste:

  • Mediaal/mediane: restant van ductus thyroglossus

  • Lateraal: gaan uit van de kieuwboog

• Cysten zijn dus aangeboren en gaan uit van embryonale resten, pas in de jonge volwassenheid vallen ze op omdat vollopen met vocht.

• Andere (benigne) tumoren: lipoom, atheroomcyste, sarcoom, paraganglioom (uitgaande van druk- en chemoreceptoren ter plaatse de carotisbifurcatie of de vene jugularis)

Lymfekliermetastasen en maligniteiten geven over het algemeen vast aanvoelende zwellingen.

Praktijk: eerst kijken waar het vanuit gaat, dan onderscheid maken tussen: infectie (pijnlijk, meest voorkomend bij mensen <40 jaar), benigne of maligne (voelen vast aan en zitten vaak vast aan de onderlaag, meest voorkomend >40 jaar). Naar huisarts: zwelling die groter wordt of >4 weken bestaat.

5. Bij het vinden van een (vergrote) lymfeklier in de hals is de volgende nadere diagnostiek nodig:

• Lichamelijk onderzoek: is echter niet betrouwbaar genoeg.

• Laboratoriumonderzoek (in verband met verdenking op een infectie): bloedbeeld, infectieparameters, serologie: EBV, CMV, HPV, toxoplasmose, rubella etc.

• (Echogeleide) cytologische punctie: PA onderzoek bij >5cm. Geen excisiebiopt in verband met kans op entmetastasering (bij cytologische punctie minder kans). Bij volwassenen doe je dus eerder een cytologische punctie, nadeel: grote kans om niets te vinden.

• Klierextirpatie (excisiebiopt) bij verdenking op de ziekte van Hodgkin: op jongere leeftijd wordt dus meestal overgegaan tot het verwijderen van de zwelling, vanwege kans op vals-negatieven bij cytologie (veel reactief weefsel)..

• Indien het een maligniteit betreft, ga je aanvullend onderzoek verrichten middels CT-scan.

6. Therapie bij tumoren van de mondholte, oropharynx en neus(bijholtes)

De behandeling is in het algemeen afhankelijk van:

• Patiëntfactoren: leeftijd, comorbiditeit, algemene conditie, voorkeur

• Tumorfactoren: grootte primaire tumor, lokalisatie, ervaringen behandelcentrum, zoveel mogelijk orgaansparend

• Verdachte klierzwellingen / risico op occulte metastasen: therapeutische / electieve halsklierdissectie, gevolgd door radiotherapie.

Bij mondholtetumoren:

• Kleine primaire tumoren (T1/T2): curatief chirurgie met op indicatie postoperatief radiotherapie (nadeel radiotherapie in de mond: mandibulanecrose)

• Grotere tumoren (T3/T4), botaantasting en/of halsklier metastasen: curatief combinatie chirurgie (commandoresectie) en radiotherapie.

• Irresectabel: chemoradiatie

Bij oropharynxtumoren:

• Vroeg stadium: chirurgie of radiotherapie of laser bij heel kleine oppervlakkige tumoren (afhankelijk van verwachte morbiditeit wordt gekozen, radiotherapie geeft meer functiebehoud, klieren kunnen worden mee behandeld).

• Gevorderd stadium: chirurgie (commandoresectie) + postoperatieve (chemo)radiatie, eventueel electieve halsklierdissectie of radiotherapie van de halsklieren.

• Irresectabel: chemoradiatie of radiotherapie + cetuximab.

Bij tumoren van de neus en neusbijholten:

• Chirurgie en postoperatief radiotherapie (waarbij geprobeerd wordt het oog te sparen).

• Grotere tumoren, recidieven: uitgebreide chirurgie in combinatie met lokale chemotherapie.

Bij irresectabele tumoren: cisplatine ?? chemo??

Algemeen:

• Curatief: radiotherapie en/of chirurgie, indien inoperabel chemotherapie en/of radiotherapie, reconstructieve chirurgie

• Palliatief: chemotherapie of radiotherapie

• Orgaansparend: radiotherapie of beperkte chirurgie, chemotherapie

7. Histologische kenmerken en hun invloed op de prognose en eventueel aanvullende therapie

De volgende tabel geeft de factoren weer en hoe ze in de casus zijn:

8. De histologie van de patiënt geeft de volgende indicaties voor postoperatieve radiotherapie:

• Hoog risico: lymfekliermetastase met kapseldoorgroei (chemoradiatie), 2 of meer klieren, irradicaliteit

• Intermediair risico: krappe resectiemarge, perineurale groei, sprieterige groei, T3/T4.

Indien de tumor te groot is om te opereren geef je chemoradiatie.

chemotherapie postoperatief: resectiemarge < 1mm, lymfekliermetastasen met extra-nodale groei.
 

9. Acute en late bijwerkingen radiotherapie en verloop → bladzijde 55 bb

De bijwerkingen zijn afhankelijk van dosis, de veldgrootte, het schema en de organen/anatomische gebieden die bestraald worden:

• Speekselklieren: droge mond (xerostomie), dit is meestal blijvend (>40 Gy)

• Mandibula: mandibulanecrose (acuut, >50 Gy)

• Larynx: chronisch larynxoedeem (slechtere stem, recidief moeilijker op te sporen, >70 Gy)

• Myelum: myelumschade

• Chiasma opticum: opticusatrofie

• Secundaire tumoren (ongeveer 1 per 1000, met een delay van 20 jaar, wordt dus vooral bij jongere patiënten gezien)

• Andere bijwerkingen: verminderde eetlust (acuut), haaruitval (kan deels reversibel zijn), verminderd libido, huidreactie (blaren, verkleuring, deels reversibel), vermoeidheid (acuut), verminderde smaak, heesheid.

Bijwerkingen ontstaan meestal vanaf de 3^e week en zijn erger bij roken en alcoholgebruik, herstel ongeveer 3-6 weken na de bestraling.

De bijwerkingen van radiotherapie kunnen ook op de volgende manier worden ingedeeld:

• Chronische of late klachten, gaan meestal niet over: eerder optreden van primaire en secundaire tumoren >20jaar na behandeling bij 1 op 1000 patiënten. Ook larynxoedeem: slechtere stem en daardoor zijn eventuele recidieven moeilijker op te sporen. Blijvend droge mond, fibrosering en gehoorverlies indien het oor in het bestralingsveld lag.

• Acute klachten, deze gaan meestal wel over: wonden, blaren, heesheid, huidproblemen, mucosistis, littekens, taai slijmvlies waardoor er een droge mond/xerostomie ontstaat (er is namelijk weinig speekselproductie met daardoor tevens grotere kans op cariës: blijvend), necrose van tandwortels en mandibula.

Behandeling met chemotherapie bij een hoofdhals carcinoom

Chemotherapie kan dienen als:

• Inductiechemotherapie

• In combinatie met radiotherapie (vooral bij inoperabele tumoren en hoog stadium tumoren)

• Als adjuvante therapie na chirurgie en/of radiotherapie

• Als palliatieve therapie (eerste keus methotrexaat, responspercentage 10% (maar is weinig toxisch), volgende keuze cisplatine en 5FC met een responspercentage van 30%).

10. Prognostische factoren hoofdhals carcinoom

• Roken en drinken, als de patiënt hiermee stopt heeft dat positieve effecten, de prognose is beter en de bijwerkingen van radiotherapie zijn minder.

• Goede mondverzorging, goed eten

• De histologische kenmerken zoals eerder genoemd, hier heeft de patiënt geen invloed op.

• TNM-stadium en lokalisatie primaire tumor

• HPV-16-gerelateerd is meestal prognostisch gunstiger

• P53-mutatie is prognostisch ongunstiger (gerelateerd aan roken)

• Soort tumor

• Lokalisatie/aantal halskliermetastasen

Larynxcarcinoom

De larynx draineert naar de mid- en hoog-jugulaire lymfeklierstations.

Kans op lymfekliermetastasen: Lymfekliermetastasen worden vaker gezien bij supraglottische tumoren (30%) dan bij glottische tumoren (5%).

• Laag: <10% kans bij T1-T2 glottisch en T1 supraglottisch

• Middel: 30% kans bij T3-T4 glottisch

• Hoog: >50% kans bij T3-T4 supraglottisch

Kans op afstandsmetastasen:

• <10% kans bij glottisch larynx

• 10-20% kans bij supraglottisch larynx

De symptomatologie van het larynxcarcinoom is direct afhankelijk van de plaats waar de tumor zich bevindt: 66% glottisch (stembanden, heel weinig metastasen naar lymfeklieren), 30% supraglottisch (mid en hoog-jugulair) en 4% subglottisch. Onder de subglotisch zit de hypophraynx, dat is het begin van de slokdarm.

Het is een voordeel dat 2/3^e van de tumoren in Nederland op stembandniveau ontstaat: een zeer kleine stembandafwijking veroorzaakt als heesheid. Veel ongunstiger is de situatie in de andere twee gevallen: ontstaan als het ware in een stille zone en gaan veelal gepaard met vage klachten. Pas in een laat stadium treden stemveranderingen en stridor op.

Hematogene uitzaaiingen vinden bij larynxcarcinomen pas zeer laat in het verloop van de ziekte plaats, wanneer er al lokaal en regionaal uitgebreide afwijkingen aanwezig zijn. voorkeursplaatsen zijn longen en skelet. Glottische tumoren metastaseren zelden, de andere twee vormen in ongeveer 40% van de gevallen.

2. Etiologie:

Roken speelt een belangrijke etiologische rol, het larynxcarcinoom ontstaat maar zelden bij niet-rokers. Andere factoren die een rol zouden kunnen spelen zijn: alcoholgebruik, beroepsfactoren (straling, cement- en textielindustrie) en virale factoren (HPV) en de individuele gevoeligheid voor deze carcinogenen (zoals bestraling in de voorgeschiedenis).

Histopathologisch betreft het is meestal een plaveiselcelcarcinoom van het goed of matig gedifferentieerde type. Andere maligne tumoren zoals adenocarcinoom, fibrosarcoom en chondrosarcoom zij uiterst zeldzaam.

3. Chirurgie

In principe bestraling

Toepassing chirurgie bij het larynxcarcinoom:

• Uitgebreide kraakbeen ingroei: totale laryngectomie. T4

• Lokaal recidief T1/T2: totale laryngectomie, kans op curatie rond de 65%.

• Lokaal recidief T3/T4: totale laryngectomie, kans op curatie rond 50%.

• Supraglottische tumoren: horizontale of verticale hemilaryngectomie (wordt in Nederland bijna niet gedaan).

Lasertherapie kan worden toegepast bij een glottische tumor op 1 stemband die oppervlakkig en klein is (niet op het scharnierpunt).

Het belangrijkste nadeel is dat iemand dan zijn stem verliest, en dat je die op andere manieren gaat vormen, maar dat is toch anders: het verlies van de stem betekend een ernstige mutilatie Daartegenover staat dat de 5jaarsoverleving van patiënten die een totale laryngectomie ondergaan ruim 60% is, terwijl de mogelijkheden tot revalidatie van de stem de laatste jaren aanzienlijk zijn toegenomen.

4. Na een laryngectomie moet de stem opnieuw gevormd worden. Hier zijn meerdere mogelijkheden voor:

• Stemprothesen (spraakknoopjes tussen trachea en slokdarm): deze worden direct na het uitnemen van de larynx tussen trachea en slokdarm geplaatst. Bij uitademing laten ze lucht van de trachea naar de slokdarm door, terwijl een klepmechanisme (ventielwerking) verhindert dat secreties uit de slokdarm de trachea in lopen. Het nadeel is dat de stoma moet worden afgesloten met de vinger tijdens het spreken. Een ander nadeel is dat de prothesen na een tijd gaan lekken en moeten worden vervangen (door schimmelgroei). Het belangrijkste voordeel is dat de kwaliteit van de prothesespraak natuurlijker is dan die van de volgende optie, de slokdarmspraak.

• Slokdarmspraak wordt ontwikkeld uit het geluid dat bij boeren ontstaat. Het wordt alle patiënten aangeleerd, zodat zij hier indien nodig op kunnen terugvallen. Ze ademen kleine beetjes lucht in en boeren die uit, en met behulp van de structuren waar de lucht dan langs stroomt, wordt geprobeerd een geluid te maken.

• Als prothesespraak en slokdarmspraak niet lukken, bestaat de mogelijkheid tot een elektrolarynx/kunstmatige hulplarynx: toongenerator met membraan die je op de hals houdt, lijkt een beetje op oesophagusspraak, maar is nog onnatuurlijker/mechanischer.

5. Verschillen tussen mannen en vrouwen:

Een opvallend verschil tussen mannen en vrouwen is dat bij mannen glottische carcinomen het meeste voorkomen en bij vrouwen supraglottische carcinomen. Daarnaast zijn patiënten met een supraglottisch carcinoom gemiddeld drie tot vijf jaar jonger dan patiënten met een glottisch carcinoom.

Subglottische carcinomen zijn zeer zeldzaam: bij mannen komen er vijf tot tien per jaar voor, bij vrouwen twee of drie. De verhouding man:vrouw is 7:1.

6. De schildklier: → hypothyreoïdie. Verlaagd T3/T4. Lab test op TSH (verhoogd bij hypothyreoïdie). Klachten hypothyreoïdie: kouwelijkheid, vermoeidheid, traagheid, gewichtstoename,

7. De differentiaaldiagnose van heesheid is als volgt:

• Benigne organische afwijkingen van de larynx

• Laryngitis

• Gastropharyngeale reflux

• Pseudotumor

• Reinke oedeem (vooral bij rokende vrouwen van middelbare leeftijd, je ziet diffuse dubbelzijdige zwelling van de stemband, die tijdens inademing toeneemt, de stem wordt laag en schor)

• Iatrogene inflammatie (bijv. door bronchoscopie)

• Benigne vormafwijkingen van de stembanden

• Poliepen

• Cysten

• Noduli

• Larynxcarcinoom (95% plaveiselcelcarcinoom, door aantasting van de n. laryngeus superior)

• Functioneel (verkeerd stemgebruik, emoties, conversie, hyperkinetische dysfonie)

• Paralyse van de n. recurrens (bijv. door oesophagus- of bronchuscarcinoom of beschadiging bij een hemistrumectomie pancoast tumor en aorts aneurysma lymfoom )

Vooral bij (rokende, alcohol gebruikende) patiënten boven de 50 jaar met een heesheid die langer duurt dan 3 weken moet een laryngoscopie plaatsvinden om een larynxcarcinoom uit te sluiten dan wel te bevestigen.

8. acuut: heesheid, oedeem en slikklachten, benauwdheid
later: hypothyreoïdie, secundaire tumoren, necrose kraakbeenskelet??, stemproblemen. CVA (a carotis wordt aangetast, intima verdikking).

Radiotherapie kan worden toegepast bij het larynxcarcinoom en is afhankelijk van:

• Het T-stadium

• De beweeglijkheid van de stembanden

• Uitbreiding van de tumor: glottisch, supraglottisch of subglottisch.

De kans op lymfekliermetastasen is zeer klein bij het glottisch larynxcarcinoom in stadium T1/T2, dan wordt alleen bestraald op de lokale tumor met een ruime marge. Bij een supraglottisch larynxcarcinoom is die kans groter, de lymfeklierstations langs de vena jugularis worden dan electief bestraald.

Het voordeel van radiotherapie is dat het meer weefsel sparend is, en in het geval van een larynxcarcinoom ontstaat er minder functionele schade dan wanneer je de larynx zou verwijderen. Nadelen van de radiotherapie zijn dat het bij grote tumoren onvoldoende is, dat de behandelingsduur relatief lang is, dat er bijwerkingen zijn en dat er bij (jonge) patiënten een kans is op de ontwikkeling van secundaire tumoren. Bij een recidief na radiotherapie is het lastig om nog een keer te bestralen, dan moet je chirurgie toepassen. Dit geeft alsnog een goede kans op curatie.

De kans op lokale controle met radiotherapie is bij T1 90%, bij T2 70% en bij T3/T4 50%. De kans overlijden bij T1/T2 is 15%, bij T3/T4 30-50%.

Prognostische factoren zijn:

• Het TNM-stadium

• De lokalisatie van de tumor (glottisch beter dan supraglottisch, supraglottisch beter dan subglottisch)

• Het geslacht (bij vrouwen betere lokale controle)

• Het wel/niet doorroken

• Beweeglijkheid stembanden (bij verminderde beweeglijkheid verminderde kans op lokale controle).

• Radicaliteit resectie (irradicaal is slechter)

• Aanwezigheid van lymfekliermetastasen

De kans op secundaire tumoren bij een larynxcarcinoom (na radiotherapie) is 3% per jaar (dus 15% na 5 jaar, 30% na 10 jaar)

9. Nasopharynxcarcinoom

Zeldzame tumor die gepaard gaat met vage klachten: meest voorkomend is een zwelling in de hals (lymfekliermetastasen in level V achter de m. sternocleidomastoideus), eenzijdig gehoorverlies door verdrukking tuba auditiva, bloedneus, neusverstopping, hersenzenuwuitval en hoofdpijn.

Komt vaker voor bij mensen uit Noord-Afrika en Azië. In de etiologie spelen EBV, genetische factoren en dieetfactoren (nitrosaminen in gezouten vis) een rol.

Eten van zoute vis

3 microscopische typen van te onderscheiden: keratiniserend, niet-keratiniserend en ongedifferentieerd (laatste geassocieerd met EBV).

Het komt 2-3x vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en vaker voor tussen het 40^e en 60^e jaar, maar komt ook voor bij jongere mensen. Met MRI valt de tumoruitbreiding beter te zien dan met CT. In 90% van de gevallen is er bij de eerste presentatie al sprake van lymfekliermetastasen. Histopathologisch gaat het veelal om ongedifferentieerde carcinomen en plaveiselcelcarcinomen.

Behandeling is afhankelijk van het stadium:

• Vroeg stadium: uitwendige radiotherapie, soms in combinatie met inwendige radiotherapie (brachytherapie). De prognose van T1 en T2 is goed: vijfjaarsoverleving van 70-90%.

• Laat stadium III-IV (meestal het geval): chemoradiatie. De prognose van grotere tumoren of bij uitgebreide lymfekliermetastasen is slechter, de vijfjaarsoverleving bij stadium III is dan 40-60%. Een redelijk deel van de patiënten overlijdt aan hematogene metastasen (30% heeft hematogene metastasen na 5 jaar). In stadium IV is de vijfjaarsoverleving slechts 10-30%. Postoperatief radiotherapie en chemotherapie

Zelfstudie 11 en werkgroep 6

Speekselklieren

Er zijn 3 grote speekselklieren

• Glandula parotis

• Glandula submandibularis

• Glandula sublingualis

Naast deze grote klieren zijn er nog honderden kleine speekselklieren die voornamelijk in het slijmvlies van de mond en farynx voorkomen.

Meest voorkomende speekselkliertumoren:

Komen weinig voor in Nederland en 70% is goedaardig. Hoe kleiner de speekselklier waar de tumor vanuit gaat, hoe groter de kans op maligniteit. Er kunnen >30 typen worden onderscheiden, 95% valt onder de volgende vormen:

• Pleiomorf adenoom (benigne)/pleiomorf adenocarcinoom. Meest voorkomende tumor is het pleiomorf adenoom: benigne, maar kan na 10-20 jaar maligne ontaarden in 10% van de gevallen. Komt het meeste voor, vooral bij vrouwen >30 jaar. Pijnloze en langzaam groeiende massa, 90% in de glandula parotis (vormt daarmee 60% van alle tumoren in de glandula parotis), 10% submandibulair en zeldzaam sublinguaal.

• Basaalceladenoom/basaalcelcarcinoom

• Warthin tumor (goedaardig)

• Mucoepidermoid carcinoom

• Adenoid cysteus carcinoom

• Acineus cel carcinoom

Anatomie

De nervus facialis loopt door de glandula parotis heen. In de klier splitst de zenuw zich in de plexus parotideus waarmee de klier verdeelt wordt in een pars superficialis en een pars profunda.

Syndroom van Frey (wordt vooral gezien na operatie of verwondingen in het gebied van de glandula parotidea en na cervicale sympathectomie), hierbij bestaan er klachten tijdens de maaltijd, de wang wordt rood en transpireert. Oorzaak: iedere prikkel die normaal gesproken speekselproductie opwekt, leidt tot zweten door kortsluiting van de zenuwtakjes: n. auriculotemporalis bestaat uit sympathische vezels, die de zweetsecretie pre-auriculair verzorgen, en uit parasympathische vezels, die de glandula parotidea innerveren. Zweetklieren en glandula parotidea, hoewel geïnnerveerd door verschillende systemen (het sympathische en het parasympathische), hebben beide een cholinerge prikkelgeleiding. Stimulatie van de glandula parotidea zou de overgevoelige zweetkliertjes daardoor kunnen activeren. Ook zou het kunnen dat na beschadiging of doorsnijding van de n. auriculo-temporalis een abnormale regeneratie optreedt (postoperatief).

Komt voor bij 30% van de mensen, zou na verloop van tijd kunnen verminderen/verdwijnen, maar vaak is dat niet het geval.

Differentiaal diagnose zwelling parotis

• Ontsteking

• Neoplasmata (benigne en maligne)

• Obstructie

Benigne neoplasmata

• Pleiomorf adenoom

• Monomorf adenoom

• Warthin tumor (soort monomorf, komt voor bij oude rokende mannen, bilateraal)

Maligne neoplasmata

• Mucoepidermoid carcinoom

• Acinusceltumor

• Adenoïd-cysteus carcinoom

• Carcinoom ex pleomorf adenoom

• Plaveiselcelcarcinoom

• Ongedifferentieerd carcinoom

Een mucoepidermoid carcinoom is bij kinderen moeilijk te diagnosticeren, het lijkt op een benigne afwijking.