Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Week 8: Voeding en stofwisseling

Collegeaantekeningen

Hoorcollege: Stikstofbalans, methoden en betekenis

Hoorcollege 1: Kwaliteit van voeding

Hoorcollege 2: Vitamines en deficiënties

Hoorcollege 3: Geneesmiddelafbraak 1

Hoorcollege 4: Geneesmiddelafbraak 2

Patientendemo 5: Stofwisselingsziektes ten gevolge van enzymdeficiënties

Hoorcollege 7: Samenhang van het metabolisme in verschillende organen

Vaardigheidsonderwijs

VO 1: Casus stofwisselingsziekten

VO 2: Metabole effecten van alcohol

VO 3: Endocriene pancreas

Zelfstudieopdrachten

ZO 1: De zin en onzin van voedingssupplementen

ZO 2: Vitaminetekort bij alcoholisme

ZO 3: Geneesmiddelenafbraak

ZO 4: Samenhang van het metabolisme in verschillende organen

Hoorcolleges

Aanvulling Week 7

Hoorcollege 3: Stikstofbalans, methoden en betekenis

Redenen voor verhoogde eiwitintake:

• Eiwitverlies.

• Anabool

• Groei

• Zwangerschap

• Training

• Refeeding

• Herstel na ziekte.

Het anabolisme en katobolisme moeten in balans zijn, er zijn wel andere aminozuren nodig, dan waaruit de voeding soms bestaat. Door middek van transaminatie (aminogroep van de ene naar de andere, deaminatie, aminogroep van het aminozuur. -> ureumcyclys). Kunnen andere aminozuren gevormd worden. De NH groep niet je ook weer uitscheiden in de vorm van ureum of amoniak.

Ammoniak wordt omgezet in ureum. Uit de amoniak kun je ook weer een tussenproduct czs vormen.

De stikstofbalans is te berekenen met de formule stikstofbalans = (proteine inname x0,16)- (totale urine stikstof +3)

Voor het in balans blijven is nodig:

1) stikstofinname dieet

2) Energiegehalte dieet

3) Kwaliteit eiwit

4) Metabole toestand.

Metabole stress.

20-25% van je dagelijkse energie haal je uit eiwit bij ernstige stress. Eiwitafbraak treedt daarnaast op bij 13-40 uur vasten. Spieren zijn het grootste eiwitreservoir. Er is geen opslag van aminozuren

Balansonderzoek in wetenschappelijk onderzoek kan opgedeeld worden in:

• Netto effect

• per orgaan

• per metabole fase.

Voor intensive care zorg geldt: vroegtijdig starten met enterale voeding, dit is de gouden standaard voor de ernstig zieke, want het is beter dan parenterale voeding op het gebied van wondgenezing en het immuunsysteem.

Week 8: Voeding en stofwisseling

Hoorcollege 1: Kwaliteit van voeding

Mensen kunnen ingedeeld worden in twee groepen:

1. Mensen met relatief meer ‘Uncoupled’ mitochondria produceert ATP + warmte

2. Mensen met relatief weinig ‘Coupled’ mitochondria  ATP

Dit houdt in dat mensen in groep 1 minder energie opslaan en over het algemeen het warmer hebben dan mensen in groep 2.

Kwaliteit van voeding:

• Sterk individueel bepaalde behoefte

• Kwaliteit dieet eiwit bepaalt o.a. eiwitbehoefte

• Eiwit en vetzuur samenstelling

Een disbalans kan uitgaan van bijvoorbeeld:

Melaena  bloed dat in contact is geweest met maagzuur  in ontlasting

Bloed is eiwitrijk. Bij gastro-intestinaal bloedverlies vindt er veel aminozuurverbranding plaats, waardoor er sprake is van ureumstijging. Er is nu een disbalans tussen synthese en afbraak van bouwstoffen van het lichaam. Dit normaliseert na enkele dagen.

De voedingssamenstelling en –behoefte zijn sterk individueel bepaald. Ook de kwaliteit van de voedingsstoffen heeft een invloed op de behoefte.

Het lichaam heeft bepaalde aminozuren nodig om te kunnen functioneren, dit zijn de essentiële aminozuren:

• Histidine

• Isoleucine

• Leucine

• Lysine

• Methionine

• Phenylalanine

• Threonine

• Valine

De niet essentiële aminozuren zijn:

• Alanine

• Arginine

• Asparaginezuur

• Glutamine

• Glutaminezuur

• Glycine

• Serine

• Tyrosine

Hiernaast zijn er ook conditioneel essentiële aminozuren:

• Cysteine

• Tyrosine

• Arginine

• Proline

• Glycine

• Glutamine

Voor een adequate eiwitbenutting dienen alle essentiële aminozuren in voldoende hoeveelheid aanwezig te zijn. Dierlijk bloed in de voeding is een voorbeeld van een stof met lage biologische waarden, het bevat alleen isoleucine.

Klinische voeding

Wat moet iemand eten die ziek is? Ondanks dat hier weinig onderzoek naar gedaan is, zijn er een aantal richtlijnen. In ieder geval moet de voedsel inname voldoende zijn (voldoende calorieën), en moet de samenstelling aan de behoeftes van de patiënt voldoen (o.a. essentiële aminozuren en vetzuren). Wanneer dit niet met normaal voedsel mogelijk is kan er gebruik gemaakt worden van:

• Parenterale voeding (als nadeel dat het immuunsysteem achteruit gaat, etc)

• Enterale voeding (verdient als het kan altijd de voorkeur)

Van belang:

• Essentiële aminozuren en FFA’s toedienen

• Metaboliet eisen zijn afhankelijk van aard en fase ziekte

• Voldoende inname van voeding met gebruikelijke samenstelling

Hoorcollege 2: Vitamines en deficiënties

De essentiële vetzuren omega 3 en 6 kunnen we niet zelf maken en moeten we dus via de voeding binnen krijgen. Hetzelfde geldt voor bepaalde aminozuren. Een aantal namen hiervan zijn histidine, valine, lysine, leucine etc.

Vezels is plantenmateriaal wat niet kan worden verteerd door enzymen. Het heeft verschillende functies als een minder snelle lediging van maag en darm, geeft in de dunne darm meer viscositeit en betere absorptie door een langer verblijf in de dunne darm. In het colon geeft het een verhoging van de bacteriën in de faeces, meer ontlasting, en een lagere druk in het colon en verkorte passeringstijd.

Essentiële aminozuren:

• Histidine

• Tryptophan

• Lysine

• Valine

• Phenyalanine

• Leucine

• Methionine

• Threonine

• Isoleucine

Hoge biologische waarde: voedsel wat alle aminozuren bevatten in de hoeveelheden waarin wij ze nodig hebben.

Mineralen maken 3% van het totale lichaamsgewicht uit.

Macromineralen  essentieel onderdeel van zacht weefsel, vloeistof en skelet:

• Magnesium

• Calcium

• Fosfaat

• Kalium

• Chloride

• Natrium

• Sulphur

Sporenelementen  essentieel voor de katalytische centra van enzymen:

• Ijzer

• Fluoride

• Koper

• Zink

• Iodine

• Kobalt

• Magnesium

• Chroom

• selenium

Overmaat aan vitamines en mineralen wordt uitgescheiden. Dit gebeurt niet bij een overmaat aan vetten, eiwitten of koolhydraten.

Vitamines zijn kleine organische verbindingen. Vitamines worden met name gebruikt voor het energiemetabolisme. Ze worden niet of onvoldoende aangemaakt in ons lichaam.

Gebruikelijke indeling vitamines:

Vetoplosbaar:

• A, D, E en K

• Onstaat sneller een overdosering en minder snel een gebrek

• Veel opslag

Wateroplosbaar:

• O.a. B1, B2, B3, B6, B12, C, B7/B8 (biotine), B5 (pantotheenzuur) en B11 (foliumzuur)

• Geen opslag dus sneller een gebrek

• Overtollige wateroplosbare vitamines worden uitgeplast

• Minder snel overdosering

Vitamine’s B fungeren als bouwsteen voor co-enzymen die essentieel zijn bij een stofwisseling.

Je moet niet teveel en niet te weinig vitamines hebben:

• Vitamine deficiënties kunnen ontstaan bij malabsorptie, interferentie met farmaca en alcohol bij ouderen.

• Bij verschillende doelgroepen bestaat er een specifieke behoefte  pasgeborenen en zwangere vrouwen.

• Lichaamsvoorraden verschillen sterk

• Overmatige intake kan ziekte veroorzaken

• Sommige vitamines hebben ook een therapeutische toepassing  bijv. B3 bij het tegengaam van progressie van atherosclerose.

Energy-releasing water-soluble vitamines  B1, B2, B3, B5, B6, B7.

Dit zijn essentiële co-enzymen in het energie metabolisme. Hierbij is geen sprake van toxiciteit. Deficiënties lijden tot de volgende symptomen:

• Dermatitis

• Glossitis (onsteking tong)

• Cheilitis (onsteking aan mondhoeken)

• Diarree

• Vermoeidheid

• Verminderde spier coördinatie

• Verwardheid

• Perifere neuropathie

• depressie

Vitamine C en E zijn antioxidanten, vitamine K werkt als cofactor in als stimulans voor de bloedstolling.

Vitaminen A en D zijn erg belangrijk voor baby’s en werken als signaalmoleculen. Zwangere vrouwen moeten genoeg foliumzuur binnenkrijgen, door bijvoorbeeld bladgroenten te eten.

Van koolhydraten is geen essentieel component.

Bij vetmalabsorptie is er een slechte opname van de vitamines A, D, E en K. Daarom is het van belang om de vitamines onder te verdelen in vet- en wateroplosbaar.

Vitamine B12 en vitamine A zijn in grote voorraad aanwezig in ons lichaam. Daarom wordt een tekort hieraan pas na jaren duidelijk. Bij folaat en thiamine wordt een tekort al binnen enkele weken duidelijk.

Vitamine deficiënties kunnen vaak ontstaan bij malabsorpties (bijv. de vetoplosbare bij vet-

malabsorptie of interferentie met farmaca/alcohol).

Er zijn specifieke behoeften bij bepaalde doelgroepen (pasgeborenen, zwangere vrouwen).

Lichaamsvoorraden verschillen sterk (bijv. Vit B12 en A pas uitgeput na jaren, folaat en thiamine al binnen een week).

Overmatige ‘intake’ kan ook ziekte veroorzaken (bijv. vitamine A intoxicatie en leverziekte).

Sommige vitamines blijken ook therapeutische toepassing te hebben (bijv. Vit B3 bij tegengaan van progressie atherosclerose).

Methoden voor het bepalen van vitaminedeficiëntie:

• Serum vitamine

• Uitscheiding van vitamine in de urine

• Meten van bepaalde enzymen in het bloed

Thiamine vormt in het lichaam thiaminepyrofosfaat (TPP). Thiaminepyrofosfaat is als cofactor betrokken bij oxidatieve decarboxyleringen en omzetting van glucose-6-fosfaat in ribose-5-fosfaat.

Pyruvaatdehydrogenase is een multi-enzymcomplex. In dit complex zijn meerdere enzymen verpakt. Thiaminepyrofosfaat is een essentieel onderdeel van dit enzym. Bij een tekort aan thiamine=> enzym werkt niet.

Verhoogde homocysteinespiegels in bloed  risicofactor voor hart- en vaatziekten.

Bij een tekort aan vitamine C  scheurbuik; bloedingen op de huid etc. (heeft te maken met protocollageen). Vitamine C kan elektronen vangen uit de elektronentransportketen.

Vitamine E beïnvloedt misschien verouderingsprocessen. Vitamine A zit in sterk gekleurde groenten.

Uit reacties in mitochondriën komen O2 radicalen (O2-, H2O2, OH-) vrij. Deze kunnen DNA oxideren. Ze hebben ook nog andere effecten; zo kan LDL met O2- reageren  LDL verandert hierdoor en wordt schadelijker.

Vit B1 - Thiamine

Thiaminepyrofosfaat of TPP⁺ is afkomstig uit Vit B₁ en cofactor van:

• Pyruvaatdehydrogenase (pyr ® acetyl-CoA)

• a-KG-dehydrogenase (a-KG ® succinyl-CoA)

• a-Ketoacid-dehydrogenases (betrokken bij oxydatie van vertakte aminozuren)

• Transketolase (reversibele deel van de pentose-monofosfaat ‘pathway’

  1. Chronische thiamine deficiëntie

Beriberi kan hiervan het gevolg zijn. Het geeft spierzwakte, ataxie, perifere neuropathie, oogspierverlaming, nystagmus en geheugenproblemen.

Twee types Beriberi die kunnen ontstaan die elkaar overlappen:

• Zgn. “natte” beriberi: Vergroot hart, tachycardia, high output decompensatio cordis, perifere oedemen, perifere neuritis, melkzuuracidose

• Zgn. “droge” beriberi: Polyneuritis, symmetrische motorische en sensorische dysfunctie van de extremiteiten, een psychose, verlies van oogcoördinatie

Nog een ziekte die kan optreden is Wernicke-Korsakoff syndroom. Dit is vaak gerelateerd aan alcoholisme. Klinisch zie je een oogspierverlamming, desoriëntatie, extreem geheugenprobleem en coma en overlijden.

Vitamine B5 (pantotheenzuur) defficiëntie:

Vit. B5 is een essentiële drager van geactiveerde vetzuren en acetaat door middel van co-enzym A (CoA-SH). Citroenzuurcyclus en synthese van ketonlichamen, sterolen en vetzuren zijn afhankelijk van CoA-intermediairen.

Symptomen deficiëntie:

• Overgeven

• Buikpijn

• Vermoeidheid

• “brandende voeten”

• Slapeloosheid

• Verminderde weerstand

Vit B6 – Pyridoxine

Vit. B6 is noodzakelijk voor transamineringsreacties, glycogeen fosforylase en synthese van monoamine signaalstoffen. Hierdoor veel metaboliet reacties en paden afhankelijk van vit B6

Een vitamine B6 deficiëntie geeft als klinische symptomen een droge huid, droge lippen, haaruitval, lusteloosheid, vermoeidheid, diarree, eetlustverlies, slapeloosheid, zenuwaandoeningen, anemie en stuipen.

Pyridoxaal-fosfaat (uit Vit B₆) is cruciaal bij aminozuurmetabolisme.

• Cofactor bij alle transaminase reacties (‘active site’ van deze enzymen bevat pyr-P

gebonden aan e-NH2 van een lysine-restgroep)

• Tevens cofactor bij decarboxyleringen, deamineringen, andere type reacties van aminozuren (bijv. omzetting van serine ® pyr + NH₄⁺ en threonine ® a-ketobutyraat door dehydratasen) en bij glycogeenfosforylase

Pyridoxine (Vit B₆) deficiëntie kan zich uiten in vele vormen:

• Verstoorde energieproductie uit aminozuren (® spierzwakte)

• Afgenomen aanmaak van de neurotransmitters serotonine en noradrenaline (® neuropatie)

• Minder aanmaak van D-aminolevulinezuur, een precursor van heem (® microcytaire anemie)

• Minder omzetting van homocysteine naar cysteine (® hyperhomocysteinemie)

• Minder omzetting Try naar NAD+ (verg. Vit B₃ def.)

• Deficiëntie van fosforylase (® glucose tolerantie¯)

Vitamine B7 (Biotine) deficiëntie

Vit. B7 bevindt zich in melk, yolk, leer, soya en barley.

Geeft als klinische symptomen droge huid, hoofdhuid, eczeem, schimmelinfecties, rode vlekken op de huid, dun/breekbaar haar, haaruitval, somberheid, spierpijn en hyperesthesie/paresthesie.

Carboxylering (als sleutelreactie!) betrokken bij de omzetting pyruvaat via de lipogenese.

Carboxylering (als sleutelreactie!) betrokken bij omzetting van pyruvaat via de gluconeogenese.

Vit B2 & B3 - Riboflavine & Niacine

Riboflavine (Vit B₂) en niacine (Vit B₃) zijn bouwstenen van FAD resp. NAD(P)⁺.

FAD en NAD+ (maar ook CoA!) o.a. cofactor bij de b-oxydatie van vetzuren en acetyl-CoA omzetting via de citroenzuurcyclus. FADH2 en NADH zorgen voor elektronen transport in mitochondriën.

Vitamine B2 deficientie

Vit. B2 bevindt zich in melk, eidooier, yolk nier en lever. Het is een bouwsteen van FAD.

Abroflavinosis:

• Rode pijnlijke ogen

• Mondmucosa zwelling / roodheid

• Droge lippen / kloofjes

• Glossitis

• Cheilitis

• Hoofhuid eczeem

• Pseudo-syphilis

• Normoctaire anemie

Vitamine B₃ deficiëntie (pellagra):

Vit. B bevindt zich in melk, ei, vlees, groente en ontbijtgranen cereals. Deficiëntie ontstaat door eenzijdige maisvoeding. Het is een NAD(P)+ bouwsteen

Pellagra:

• Zonlicht gevoeligheid

• Dermatitis (schilferig en rood)

• Slapeloosheid

• Lethargie en vermoeidheid

• Verwardheid

• Diarree

• Uiteindelijke dementie / dood

NB: Niacine kan in het lichaam gevormd worden uit Try, echter de capaciteit blijkt onvoldoende. Dus vit B₃ deficiëntie bij tekort in voeding aan Try.

Anemie:

Oorzaken:

• Vit. B12 defficiëntie (rol bij DNA-synthese, bevindt zich in melk, vlees en lever)

• Foliumzuur deficiëntie (gebladerde groenten)

• Ijzer deficiëntie (onderdeel van Hb)

• Vit. E defficiëntie (beschermt ery’s tegen oxidatie, zit in groene groenten)

Symptomen:

• Moeheid

• Verwardheid

• Kortademigheid

• Bleekheid

• Hoofdpijn

Foliumzuur geeft een megaloblastische anemie ( net als bij vit B12). In de embryonale fase kan dit leiden tot neurale buis defecten, waardoor de ruggengraat zich niet sluit om de zenuwbaan. Soms worden de hersenen ook niet aangelegd.

Vitamine D deficiëntie leidt tot osteomalacie. Er is onvoldoende beenmineralisatie, lage rugpijn, spierzwakte en breekbare botten. Het werkt dus op de calcium en fosfaathuishouding. Rachtis is een beeld wat hierbij kan ontstaan 9 kromme benen)

Vit C, E & A - Ascorbinezuur, Tocopherols & Retinol

Vit C treedt o.a. op als reducerende verbinding bij belangrijke hydroxyleringsreacties van lysine en proline in protocollageen. Speelt ook een rol in de synthese van carnitine en noradreline en heeft een functie als antioxidant. Een tekort aan vitamine c kan leiden tot scheurbuik, wat als uit heeft vermoeidheid, depressiviteit, huidbloedingen, neusbloeding, aangetast tandvlees, diarree. Doodsoorzaak komt door hart- of hersenbloeding.

Vit E komt in ons dieet voor als een mengsel van serie verbindingen, genoemd tocopherols. Is geen cofactor bij reacties. Deficiënties nog weinig bij mensen aangetoond. Klinisch leidt dit tot verminderde coördinatie, spierzwakte, hemolytische anemie en verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

De actieve stoffen in Vit A zijn retinol, retinal en retinoic acid. Retinal is belangrijk voor retina-functie. Retinol en/of retinoic acid voor glycosylering eiwitten, mucusvorming in epithelia en groei en differentiatie. Klachten die hier bij horen zijn visusproblemen ( nachtblindheid/cornea verhoorning), droge/ruwe huid, verminderde afweer en groeiachterstand.

Vit C, E en b-caroteen (= A) krijgen de laatste jaren een belangrijke rol toebedeeld als potentiële anti-oxydantia.Oxidanten ontstaan uit O2. Hier wordt stap voor stap een superoxide anion gevormd, daarna waterstofperoxide, gevolgd door hydroxyl radicaal. Het laatst genoemde geeft de meeste schade, maar kan weer worden omgezet naar water.

Anti-oxidanten kunnen de progressie van atherosclerose vertragen.

Vitamine E doet aan radical cycling. Dit doet hij met name bij de vetzuurafbraak, als katalysator. Hij gaat op een vetzuur zitten en kan een radicaal overnemen, dus de cyclus van radicaal overdracht over de vetzuren zelf onderbreken.

Hoorcollege 3: Geneesmiddelafbraak 1

Farmacodynamiek: wat doet het farmacon op het lichaam?

Farmacokinetiek: wat doet het lichaam op het farmacon? Het farmacon wordt afgebroken in de lever.

Farmacokinetiek

• Bestudering van de lotgevallen van het geneesmiddel

4 processen worden hierbij onderscheiden:

• Absorptie

• Distributie

• Metabolisme

• Eliminatie

Ionisatiegraad bepaalt (evenals vetoplosbaarheid en molecuulgrootte) de opname van een geneesmiddel. (alleen niet-geïoniseerde vorm past membranen)

Farmodynamiek valt onder distributie, metabolisme en eliminatie.

Een geneesmiddel moet in de bloedbaan terechtkomen, hiervoor moet het een aantal barrières doorkruisen.

Biologische beschikbaarheid: concentratie geneesmiddel in de bloedbaan. De biologische beschikbaarheid is de fractie van de oorspronkelijke dosis die uiteindelijk de systemische circulatie bereikt. Dit wordt bepaald door:

• diffusie: ionisatiegraad = pka ( hangt onder andere af ven pH, grootte, lipofiel ( passieve diffusie)

• lokale condities: pH, mesenteriaal flow, beweeglijkheid maag-darmkanaal, enzymen

Intraveneus is de biologische beschikbaarheid 100%, oraal tussen de 0 en de 100%.

De biologische beschikbaarheid bereken je door de oppervlakte onder de orale curve te delen door de oppervlakte van de intraveneuze curve maal 100%.

Dit ziet eruit als AUGoraal/AUGiv x 100%

Zo is lidocaïne niet oraal toepasbaar vanwege afbraak door maagzuur en de lever.

Propranolol geeft variabele systemische concentraties door een groot “ first pass” effect.

Dosis  deel vernietigd in darmkanaal  deel niet geabsorbeerd  deel vernietigd in darmwand  deel vernietigd in lever (first pass)  systemische circulatie.

Medicijnen maken gebruik van de enterohepatische kringloop.

Bij first pass effect speelt genetica een rol.

AUC  area under curve (bij een grafiek met concentratie op y-as en tijd op x-as), door integratie wordt deze maat bepaald

Biologische beschikbaarheid: AUC (oraal) / AUC (i.v.)

Verdelingsvolume

Het lichaam wordt hierbij als één compartiment gezien. De concentratie in het bloed geeft hierbij een representatieve voorstelling  verdelingsvolume kan echt of fictief zijn.

Vd = hoeveelheid geneesmiddel in lichaam / concentratie geneesmiddel in bloed

Wanneer een belangrijk deel van het geneesmiddel zich buiten de bloedbaan bevindt is de bloedconcentratie geen goede afspiegeling van de werkelijkheid (komt te groot Vd uit)  Fictief.

Geneesmiddel bevindt zich voor een deel in het vrije deel in de circulatie waar het aan eiwit gebonden kan zijn. Een deel bevindt zich gebonden of vrij op de plaats van de werking van receptoren en een deel bevindt zich vrij of gebonden in het weefselreservoir. Alleen het vrije gedeelte kan terug de circulatie in. Alleen niet gebonden deeltjes kunnen dus hun effect uitoefenen. Voordeel is echter dat de drug zo langzaam aan het bloed kan worden afgegeven en beschermd wordt door binding voor afbraak door de lever en uitscheiding door de nier.

Een geneesmiddel kan ook binden aan plasma-eiwitten  bijv. albumine. Aangezien eiwitten normaal niet/nauwelijks worden uit

Coumarines binden ook aan eiwitten, waardoor de concentratie vrije cumarine in het bloed lager wordt. Als je echter andere medicatie erbij neemt, kan er competitie optreden op de bindingsplaatsen van het eiwit, waardoor vrij coumarine in het bloed stijgt en kan leiden tot levensbedreigende situaties.

Als een geneesmiddel in de bloedbaan zit, kan het gaan binden aan receptoren  farmacologische effecten  worden vertaald in een klinische respons: gewenste werking vs. bijwerking.

De meeste geneesmiddelen zijn vetoplosbaar en niet-geïoniseerde verbindingen, door deze eigenschappen kan het in de bloedbaan komen. Om een geneesmiddel vervolgens uit het lichaam kwijt te raken, moet het wateroplosbaar en geïoniseerd zijn. Dit gebeurt in de lever, uitgescheiden door de nier.

Een niet-actief geneesmiddel wat in het lichaam omgezet wordt tot een actief geneesmiddel, heet een pro-drug. Dit kan handig zijn wanneer een drug niet goed wordt opgenomen, maar een de prodrug wel, zoals bij enalapril wat wordt omgezet tot enalaprilat.

Een geneesmiddel bindt aan een receptor, een deel van het geneesmiddel blijft in vrije vorm. Er bestaat hiertussen een evenwicht. Het geneesmiddel in vrije vorm is werkzaam.

Het geneesmiddel gebonden aan de receptor functioneert als ware het een reservoir. Als er minder vrije vorm geneesmiddel is, laat er wat geneesmiddel van de receptor los om zo het evenwicht te herstellen.

Als je nierinsufficiënt bent of je hebt een leveraandoening dan is de binding aan albumine minder. Als er minder binding aan albumine is dan krijg je een grotere werkzame (vrije) fractie.

Wat betreft het metabolisme van geneesmiddelen hebben fase 1 en fase 2 reacties.

Fase 1 reacties:

• Oxidatie cytochroom P450

• Hydrolyse esterases

• Reductie reductases

Fase 2 reacties:

• Acetyl N-acetyltransferases

• Glucuronide glucuronyltransferases

• Sulfaat sulfotransferases

Deze fases zijn nodig om de stoffen wateroplosbaar te maken.

De vrije concentratie van een geneesmiddel kan veranderen door het gebruik van enzyminductoren (bijv. Alcohol) die dan vooral cytochroom P450 beïnvloeden. Langdurig alcoholgebruik leidt tot achteruitgang leverfunctie waardoor de uitscheiding van alcohol langzamer gaat verlopen. Het is een van de weinige stoffen die volgens de 0e orde kinetiek uit het lichaam verdwijnt. Het verdeelt zich over het gehele lichaamswater.

1 op de 3000 mensen hebben een atypisch cholinesterase. Er is dan een trage suxamethoniumafbraak. Suxamethionium zijn spierverslappers. Als deze mensen dus na de operatie wakker worden zijn ze nog helemaal slap.

1. Aziaten hebben een trage variant van aldehyde dehydrogenase waardoor alcohol minder snel wordt afgebroken.

Over p450 zijn is de laatste tijd veel kennis verworven over genetische verschillen. Er zijn grote verschillen tussen de varianten.

Enzymatische afbraak:

0^de-orde: afbraak van een vaste hoeveelheid per tijdseenheid: er kan dan geen halfwaardetijd (= t½) berekend worden. In de grafiek een rechte lijn.

1^ste-orde: afbraak van een vast percentage per tijdseenheid: wel t½. In de grafiek een logaritmische lijn.

Halfwaardetijd is altijd hetzelfde onafhankelijk van de manier van toedienen.

In het begin van de grafiek heb je distributie en eliminatie na intraveneuze toediening. Wanneer de distributie klaar is, zie je een knik in de grafiek, wat dan wordt gevolgd door de verdere eliminatie. Na de knik moet je dus de eliminatie bepalen.

Dit doe je door de eliminatiegrafiek door te tekenen tot de y-as. Dit is Co.

Je krijgt dan de formule:

Plasmaconcentratie (Ct)= Co x e ^{-Kel x t} . De Kel is de eliminatieconstante.

Bij herhaalde toediening kan je een steady state krijgen. Je hebt een oplaaddosis en een onderhoudsdosis nodig. Er is dan altijd ongeveer een even hoge concentratie van het geneesmiddel in het bloed. De steady state hangt af van:

• Dosis

• Doseringsinterval

• Halfwaardetijd

• Verdelingsvolume

Csteady state: (dosis x T1/2) / (Vd x doseringsinterval x Ln2)

Wanneer je hoge dosis maar af en toe toedient, krijg je veel schommelingen. Beter is dus om minder en vaker toe te dienen.

Klaring is de maat van het vermogen van het lichaam om een geneesmiddel te elimineren. Het wordt aangegeven als de hoeveelheid plasma (mL) die per tijdseenheid (h) geklaard wordt van het geneesmiddel.

Q is de flow door het orgaan heen wat klaart ( lever, nier, longen). Als de klaring daalt door bijvoorbeeld een gestoorde nierfunctie bij diabetes mellitus dan neemt de halfwaardetijd toe en stijgt de AUCoraal. De biologische halfwaardetijd blijft gelijk omdat AUC i.v. evenredig toeneemt. Dosering moet dan lager of geneesmiddel moet minder frequent worden toegediend anders wordt de concentratie te hoog.

Klaring = Q (flow) x (Cin – Cout) / Cin

Hoorcollege 4: Geneesmiddelafbraak 2

Van metalen kan je een toxiciteit krijgen.

Bij Menke is er sprake van een koperdeficiëntie, leidend tot doofheid en neurologische ziekten.

Door een teveel aan bloedtransfusies kan je ijzerstapeling krijgen.

Desferrioxamine vangt ijzer weg, wat ook bij afwijkingen in concentratie tot problemen kan leiden.

Ontgifting vindt met name plaats door het P450. Het ontwikkelt/selecteert zodat het lichaam leert met bepaalde stoffen om te gaan.

P450 speelt een belangrijke rol in alcohol= ethanol afbraak.

Bepaalde stoffen kunnen processen remmen en ook zo een toxische werking hebben.

Bij een competitieve remmer gaat de stof op de receptor zitten op de actieve site, wat leidt tot blokkering voor het substraat.

Bij een non competitieve remmer bindt de stof ergens anders dan op de actieve site, waardoor de vorm van de receptor verandert en substraat niet meer kan binden.

Haem is een bestanddeel van onder andere hemoglobine en de cytochromen. De hemoglobine is de erytrocyt zorgt voor transport van zuurstof en koolzuurgas.

Afbraak van de erytrocyt vindt plaats in de milt. Onder normale omstandigheden wordt bij een volwassenen 1-2x 10^8 erytrocyten per uur vernietigd.

Er is een recycling van haem en ijzer (Fe). Apoproteine van hemoglobine wordt gehydroliseerd tot aminozuren. Er blijft hierdoor ijzer en vrij haem over, wat protoporphyrine wordt genoemd.

Het reticulo-endotheliale systeem bestaat uit lever, milt en beenmerg.

Haem is polair. 80% komt van de erytrocyten, 20% van de cytochromen.

Icterus bij neonaten: 80% van het bilirubine is afkomstig uit hemoglobine.

Redenen waarom een neonaat meer icterus heeft:

• Neonaten produceren per kg lichaamsgewicht twee keer zoveel bilirubine

• Meer erythropoeiese: verhoogde bloedcelaanmaak en dus afbraak

• Meer shuntbilirubine: 20% van het bilirubine komt van hemoproteine/ haem in alle cellen en niet van hemoglobine

Samen met zuurstof en NADPH wordt haem omgezet door hemeoxygenase naar biliverdine, wat niet toxisch is. Bij deze reactie wordt CO geproduceerd, CO komt in de uitademinglucht.

Biliverdine is niet toxisch.

Biliverdine wordt weer omgezet in bilirubine o.i.v. biliverdine reductase. Biliverdine reductase zit in het cytoplasma van zoogdieren en vissen. Bilirubine is een polair molecuul, maar wordt door een bepaalde vouwing apolair. Omdat bilirubine apolair is, is het toxisch. Deze processen gebeuren in lever en milt. Haem en biliverdine zijn polair en gaan door de placenta heen. Bilirubine is apolair maar kan ook de placenta passeren.

Je lichaam bouwt dus eigenlijk een stap in waardoor je een toxisch product krijgt, wat eigenlijk heel raar is. Biliverdine reductase bestaat waarschijnlijk toch omdat het mogelijk een scavenger van vrije radicalen is (scavenger van vrije radicalen wilt zeggen dat de vrije radicalen weggevangen worden door biliverdine reductase). ATP wordt namelijk gemaakt door oxydatieve fosforylase, waarbij zuurstof gebruikt wordt. Helaas krijg je hierdoor dus ook vrije radicalen.

Bij een blauwe plek kan je soms een verkleuring waarnemen van blauw naar groenig. De verandering van de kleuren komt dus door de omzetting (biliverdine is groen).

Icterus is een gele verkleuring van de weefsels (sclerae, tong, huid) als gevolg van de depositie van bilirubine. Weefseldepositie van bilirubine komt alleen voor wanneer hyperbilirubinemie bestaat.

Groen = oxidatie tot biliverdine

Caroteen = geen gele sclerae

D-penicillamine / peptide inhibitors blokkeren de haem oxygenase. Dit gaat via competitie voor binding aan de receptor tussen de stoffen. Nadeel van deze stoffen is dat je er erg fotosensitief wordt, je krijgt uitslag van licht.

Vrij bilirubine heeft de neiging te aggregeren. Zodoende beïnvloedt bilirubine ook de vloeibaarheid van het membraan. Bij lage concentraties treedt er reversibele schade op, bij hoge concentraties irreversibele membraanschade.

Bilirubine komt in de bloedbaan terecht en wordt gebonden aan albumine. Albumine bezit 2 bindingsplaatsen voor bilirubine; een primary (tight) en een secondary (loose) bindingssite. Als er veel bilirubine in het bloed is, gaat het bilirubine ook binden aan de loose bindingssite. Omdat dit slechts een losse binding is, kan het bilirubine er gemakkelijk van worden afgestoten, door o.a. vetzuren. Vrij bilirubine (het bilirubine is nog niet geconjugeerd) in de bloedbaan is toxisch. Bilirubine aan albumine is niet toxisch.

Lipofiel bilirubine wordt gebonden aan albumine. Er zijn drie soorten bindingen mogelijk aan albumine:

• 'primary tight binding'. Deze binding is equimolair (1 mol albumine aan 1 mol bilirubine). Bij zieke prematuren is er minder vermogen om bilirubine aan albumine te binden.

• 'loose binding'. Dit kan gebeuren op vele plaatsen van het albuminemolecuul. Er is competitie voor binding met organische anionen. Ook medicijnen kunnen hier invloed op hebben.

• FFA (free fatty accid). Er is dan een allosterische interactie bij een FFA/A molair ratio van 2-3

In 100 ml plasma kan 25mg bilirubine aan de hoge affiniteitsbindingsplaats zitten.

Bilirubine is tot 70 nmol/L in suspensie (oplosbaar).

Tot 1000 nmol/L vindt er een reversibel proces plaats, bij een hogere concentratie vindt er kristalvorming plaats (irreversibel).

Vrij bilirubine (toxisch!) is daarom belangrijker dan totaal bilirubine.

Het cytochroom P450 heeft een grote subfamilie. Deze zitten in lever, huis, longen, nieren, darm, kortom overal waar schadelijke stoffen van buitenaf kunnen zitten.

Zij voeren de eerste fase uit, waarbij ze de stof meer wateroplosbaar maken door biotransformatie.( oxidatie, reductie, hydrolyse etc)

Dit vindt met name plaats in de lever, ook wel het First-pass effect genoemd.

In de tweede fase vindt conjugatie plaats door snelle en langzame acetyleerders. Er wordt dus een groep aangeplakt.

Het doel is omzetting in een meer hydrofiele stof om met de urine uitgescheiden te worden. Procarcinogenen kunnen echter ook tot carcinogeen worden omgezet.

Genetische verschillen zijn er van persoon tot persoon. Het metabolisme kan worden beïnvloed door andere metabolieten.

Conjugatie met aminozuren vindt plaats met glycine en glutamine. Bilirubine transport in de levercel vindt plaats door glucuron conjugatie.

Het transport de levercel in is carrier mediated geholpen door diffusie (afhankelijk van de concentratie). De glucoroconjugatie in de lever vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum. Doordat het molecuul nu polair is is het dus wateroplosbaar. Polaire moleculen zijn niet toxisch, apolaire moleculen zijn wel toxisch.

UDPGT staat voor UDP glucuronyl transferase. Dit is een enzym dat een rol speelt bij de glucuronisatie. Bij sommige prematuren komt dit systeem moeilijk op gang, omdat het nog niet is uitgerijpt. Het transferase is induceerbaar, onder andere door fenobarbital. De vorming van mono en di- glucoronosyl is ATP afhankelijk, evenals het transport over de canaliculaire plasma membraan.

Bij het Gilbert syndroom is er een mutatie in het promotor gen waardoor je weinig aanmaakt, maar wat je aanmaakt is wel normaal. Mensen met het Gilbert syndroom gaan bij inspanning geel zien. Er is dus een probleem bij de opname en conjugatie.

Bij het Crigler-Najjar syndroom is er een mutatie in het gen zelf waardoor het UDPGT geheel afwezig is of niet normaal werkt. Er is dus een probleem met de conjugatie. Andere ziekten met conjugatieproblemen zijn neonatale icterus, toxische geelzucht icterus en Gilbert.

Problemen met de excretie zie je bij Dubin-Johnson en Roter syndroom.

G6PDH (cytoplasma glutathion level) zorgt hoog genoege glutathion levels. Als het enzym niet goed werkt dan kan je de vrije radicalen niet wegvangen. Je krijgt dan hoge waarden van ongeconjugeerd bilirubine. Dit is een wereldwijd probleem en klachten die je hierbij krijgt zijn: hemolyse en ernstige geelzucht.

De hepatocyt neemt bilirubine vervolgens op (albumine wordt hierbij niet opgenomen). In de hepatocyt wordt bilirubine gebonden aan ligandine (glutathione-S-transferase) Dit ligandine neemt a.h.w de functie van albumine over. In de lever zijn er enzymen die dit ongeconjugeerde bilirubine polair (geconjugeerd) maken  hierdoor kan bilirubine in de gal uitgescheiden worden en zo het lichaam verlaten. Deze opname vindt plaats door een verzadigbaar gemedieerd systeem en is niet snelheidsbepalend.

Bilirubine kan in de hersenen komen, ook als er een intacte bloed- hersenbarrière is. Het gaat namelijk door para en transcellulaire diffusie. De toxiciteit wordt bepaald door de concentratie en tijd van blootstelling. Bilirubine gaat dan door het membraan heen de hersencel in. Bij een vrij lage concentratie bilirubine vindt er apoptose plaats, bij een vrij hoge concentratie bilirubine vindt er necrose plaats.

Bilirubine gaat ook de hersenen uit. Dit gaat via de volgende transporters:

• OATPA (werkt twee richtingen uit)

• MRP (werkt alleen in de richting naar het bloed toe)

• MDR (bilirubine gaat hierdoor terug de bloedbaan in)

Primaire galzouten: worden voor 90% in het ileum geresorbeerd. Deze worden actief uitgescheiden in de galcanaliculi.

Secundaire galzouten: deze worden gevormd in het jejunum en ileum door bacteriele enzymen uit primaire galzouten.

PD 5: Stofwisselingsziektes ten gevolge van enzymdeficiënties

1. Back to top

    

Het patiëntje drinkt niet goed op de vierde dag post-partum. Het kreeg eerst borstvoeding, toen finger

feeding.

Verdere gegevens:

• Ouders zijn consanguin.

• Lage temperatuur.

• Partiele wissel.

• Polycythemie. 0.72l/l

• Uitgezette darmlissen bij braken.

Het kind wordt opgenomen als dit al twee dagen aan de gang is. Het krijgt bijvoeding tegen dalend gewicht , maar wordt desalniettemin toenemend suf. Het kind is lethargisch, het reageert dus niet op pijnprikkels.

Lichamelijk onderzoek:

-Geen gespannen fontanel.

-Buik is bol.

-lever 2 cm onder de ribbenboog.

-EMV score weinig punten.

-Ammoniak 800: normaal is 80

Het kind krijgt veel steun:

-Noninvasief beademd

-Vulling en inotropie in de vorm van dobutamine en noradrenaline

-Calorische intake, zonder eiwit.

Een liquorpunctie levert het volgende op:

Hyperammoniiemie van max 1200 micromol per liter. Welke ernstige encefalopathie kan veroorzaken.

Dit berust waarschijnlijk op argininosuccinaatlyasedeficientie. Daarvan worden 3 gevallen per jaar vastgesteld. Van alle ureum cycle defects (UCD) worden 24 gevallen per jaar vastgesteld.

Er werd voor de behandelin gestart met ammunol: Natriumbenzoaat fenylbutyraat. Om te zorgen dat excess ammoniak kan worden uitgescheiden.Hierop werd tevens gestart met arginine iv. Het ammoniak daalde door therapie met arginine en ammonul, jongetje werd meer alert.

Toch is er een ammoniumpiek naar 1200umolair nadat de behandeling is gestart, want de geneesmiddelen worden onverdund geleverd door de apotheek, de verdunning is echter niet uitgevoerd. Dit leidde tot extreme metabole acidose, anemie, hypokaliemie, hypernatriemie,

Er moest toch gedialiseerd worden om de overmaat medicatie weg te dialyseren.

De ziekte betreft een citroenzuurcyclus intermediairdeficientie. Het tekort aan glutamaat door omzetting van glutamine zorgt voor een tekort aan gaba neurotransmitters. Het arginine is heel laag. De sufheid wordt veroorzaakt door hyperammoniemie. Denk bij voedselweigering of spugen braken aan vermijden van intoxicatie door eiwitten bij wat oudere kinderen.

De functie ureumcyclus is simpel: ureum maken. Er dienen twee aminogroepen afgevoerd te worden: ammoniak zelf en een aminogroep van aspartaat. Het vrije ammoniak kan ontstaan door bacteriële werking in het darmkanaal, het metabolisme, glutamine kan ook ammoniak leveren. Glutamaat kan een aminogroep afgeven en na transaminering worden omgezet in aspartaat.

De ornitinecyclus vindt plaats in twee compartimenten: het mitochondrium en het cytosol. De regulatie van de cyclus vindt plaats in het mitochondrium, door de invloed van N-acetylglutamaat op het CPSI.

Voor het proces zijn vijf enzymen en twee carriers voor citrulline en ornitine nodig.

De aminogroep van ammoniak wordt aan ornitine gezet, de tweede groep wordt verderop in de cyclus in het cytosol aangeleverd via een omzetting naar succinaat. De volgende stap, Arginine, ontstaat als de fumaraatgroep eraf gaat. Deze stap is echter zwaar deficiënt. De cyclus is nodig om ornitine steeds opnieuw te maken steeds. Het kind kan dus aspartaat en ammoniak niet kwijtraken. (zie sheets Verhoeven)

De toxiciteit van NH4 zit hem in de onderbreking van de citroenzuurcyclus Ammoniak gaat aan alfa ketoglutaraat zitten en zet het om naar glutamaat en vervolgens naar glutamine. Er wordt dus steeds een stof uit de czc gehaald. Deze is dan ook niet meer rond. Dit is met name vervelend voor de hersenen en de rode bloedcellen, want dit geeft een energieprobleem. Ze kunnen immers niet overstappen op vetzuurverbranding. De hersenen gaan lactaat vormen, maar dit versterkt de acidose.

Het geeft echter niet alleen een energieprobleem, maar er kunnen ook geen neurotransmitters gemaakt worden.

Er ontstaat de volgende situatie:

-Tekort glutamaat en gaba

-Teveel serotonine NH4+ (tryptofaan opname verhoogd)

-Tekort NO (arginine is precursor)

-Cerebrale verzuring, meer ammoniak aantrekken

-cerebraal atp tekort,

-cerebraal oedeem

-verstoring ionenbalans.

Arginine is precursor van NO. Er is normaal ook ASL nodig om citrulline om te vormen naar arginine. Dit is deficient en kan dus niet.

Voor acute problemen is er de volgende oplossing:

• hemodialyse

• Natrium benzoaat

• Natriumfenylbutyraat.

• Arginine

• Laxantia

• Eiwitarm hypercalorische voeding.

• Benzoaat bindt glycine

• fenylbutyraat bindt glutamine.

• arginine suppletie is nuttig, want je kunt het product voordat het ornitine terug wordt gevormd kun je uitscheiden via de urine.

Het beginnende probleem is niet het gebrek aan arginine. Het is het gebrek aan ornitine. Ornitine wordt gevormd uit arginine. Glutamaat signaleert dat er veel aminogroepen beschikbaar zijn, het bindt dan AcCoA, uit de vetzuuroxidatie en zorgt ervoor dat de ureumcyclus actief moet worden. Het enzym wordt ook nog geactiveerd door arginine.

Hoorcollege 7: Samenhang van het metabolisme in verschillende organen

1. Waarom kunnen hersenen geen vetzuur verbranden?

Er is geen mitochondriale transport van vetzuren naar de hersenen. De hersenen hebben dus geen vetzuren om te kunnen oxideren.

2. Waarom kan vetzuur niet omgezet worden in glucose?

Glucose kan worden omgezet in pyruvaat. Pyruvaat kan door het pyruvaat dehydrogenase complex weer worden omgezet in acetyl-CoA. Uit acetyl-CoA kunnen dan weer vetzuren gemaakt worden, waarbij koolstofdioxide vrijkomt. Van vetzuren kan wel weer acetyl-CoA gemaakt worden. Alleen werkt PDH (pyruvaat dehydrogenase) maar in een richting waardoor de omzetting naar glucose niet verder kan gaan.

In de gevoede toestand stimuleert insuline het PDH fosfatase. PDH wordt gedefosforyleerd en geactiveerd (waardoor je dus omzetting krijgt van glucose naar vetzuren).

Maar als je aan het vasten bent remmen acetyl-CoA en NADH PDH. Daarbovenop activeren acetyl-CoA en NADH het PDH kinase waardoor PDH gefosforyleerd wordt en dus wordt geïnactiveerd.

NB: PDH kinase en PDH phosphatase zijn niet aanwezig in de hersenen. In de hersenen is er namelijk geen regulatie nodig, want de hersenen hebben altijd glucose nodig. Insuline heeft in de hersenen dus ook geen invloed.

Een tweede reden is dat acetaat geen glucogeen is. Zou je het om willen vormen naar oxaalacetaat, via de omgekeerde citroenzuurcyclus, moet je oxaalacetaat verbranden. Hierbij verlies je 2C’s in de vorm van CO2, dus omzetting heeft geen nuttig effect voor het lichaam.

3. Waarom blijft ook na langdurig vasten glucose nodig voor de hersenen?

Bij langdurig vasten wordt uiteindelijk 80% van de benodigde energie voor de hersenen gehaald uit ketonlichamen. De resterende 20% moet door de verbranding van glucose vrijkomen: glucose blijft dus altijd nodig.

In de citroenzuurcyclus worden er allerlei moleculen constant op allerlei plekken uit de cyclus gehaald. Als er niets meer in de citroenzuurcyclus bij zou komen dan zou die uiteindelijk stoppen (bij gebrek aan substraten). Dit wordt voorkomen door de omzetting van pyruvaat door pyruvaat carboxylase in oxaalacetaat, wat in de citroenzuurcyclus komt. Glucose ( en lactaat) levert de pyruvaat.

Acetyl CoA kan niet worden toegevoegd, maar is wel nodig om de omzetting van glucose naar pyruvaat aan te zetten door stimulans van pyruvaat carboxylase.

4. Waarom is ammoniak toxisch?

NH4+ leidt tot onderbreking van de citroenzuurcyclus ter hoogte van alda-ketoglutaraat. In de hersenen is de citroenzuurcyclus belangrijk. Hierdoor krijg je ophoping van bepaalde stoffen. Ook de hoeveelheid neurotransmitters veranderd door de aanwezigheid van ammoniak.

5. Kan leverglycogeen wel helemaal gebruikt worden?

Vrijwel. Dankzij het debranching (onttakkings) enzym.

6. Hoe kan spierglycogeen toch bijdragen aan de bloedsuikerspiegel?

Glucagon zorgt voor:

• Omzetting van glycogeen in glucose-6-fosfaat

• Omzetting van pyruvaat in glucose-6-fosfaat

• Omzetting van glucose-6-fosfaat in glucose (!!)

Spier glycogenolyse wordt niet geactiveerd door glucagon en wordt wel geactiveerd door contractie. Spierglycogenolyse wordt ook geactiveerd door adrenaline. Bij stress (bijvoorbeeld bij vasten) komt er adrenaline vrij.

Adrenaline of contractie zorgt voor de omzetting van glycogeen naar glucose-6-fosfaat naar pyruvaat, vervolgens lactaat en dat wordt in de lever omgezet in glucose. Dit heet de Cori cyclus.

7. Waarom kan fructose, maar niet galactose, uit de voeding de glucose homeostase verstoren?

Een fructose overload geeft hypofosfatemie, hyperuricemia, lactaat acidose, hypertriglyceridemie en leververvetting. In de tijd dat fructose intraveneus werd gegeven kwam dit voor, maar heden is een overload van glucose zeldzaam.

Fructose wordt door fructokinase gefosfolyleerd naar fructose-1-fosfaat. Deze stap is ongeremd, en de lever heeft veel capaciteit hiervoor. Het komt vervolgens in een cyclus, die zowel richting de glycolyse als gluconeogenese kan lopen. De gluconeogenese is het enige wat gereguleerd wordt, door middel van de stap fructose 1,6 bis-fosfaat en fructose 6-fosfaat, dor het enzym F1,6BPase. Wanneer de hoeveelheid fructose-1- fosfaat te hoog wordt, wordt de gluconeogenese geremd door het enzym, waardoor fructose richting de glycolyse gaat. Dit zorgt voor een verhoging van pyruvaat en lactaat ( lactaat acidose), meer omzetting naar glycerol-3 fosfaat ( leververvetting en hypertriglyceridemie) en doordat een groot gedeelte van de fosfaat wordt gebruikt om fructose 1-fosfaat te maken, is er sprake van hypofosfatemie. Dit leidt ook door een laag ATP ( door fosfaat tekort), waardoor er meer AMP vorming is wat leidt tot uricemia.

Nog een effect van het lage fosfaat is dat de glycogeen synthese ook niet werkt.

Bij vasten geeft een overload aan fructose geen problemen.

Dat we geen problemen krijgen met galactose, komt doordat hier geen remming plaatsvindt, en alles de glycogeensynthese of glucosesynthese ingaat.

Er zijn verschillende soorten fructose intoleranties.

Een fructose kinase deficiëntie is niet erg, en geeft alleen een frustosurie.

Een fructose-1-P aldolase deficiëntie ( stap na fructose-1-P) geeft naast fructosurie alle verschijnselen van een fructose overload en is levensbedreigend bij kinderen. Incidentie is 1:40.000.

Bij galactose intolerantie heeft ook verschillende oorzaken.

Een galactokinase deficiëntie leidt tot galactosurie en cataract.

Een transferase deficiëntie geeft een galactosurie, leverfunctiestoornis, hypoglycemie en hersenschade. Incidentie is 1:40.000.

Daarnaast heb je de Epimerase deficiëntie.

8. Waarom zijn vetzuren essentieel voor de glucoseneogenese?

B-oxidatie ('verbranding') van vetzuren vindt plaats in de lever. Glycerol (afkomstig van triglyceriden) wordt samen met drie vetzuren omgezet tot 1/2 glucose.

Alanine en lactaat kunnen via een aantal stappen worden omgezet tot glucose. Een van deze stappen is de omzetting van pyruvaat naar oxaalacetaat. Deze omzetting wordt gedaan door puryvaat carboxylase.

Bij de omzetting van vetzuren naar ketonlichamen ontstaat acetyl-CoA en energie in de vorm van NADH en ATP.

De omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA noem je pyruvaat dehydrogenase. Deze omzetting wordt geremd door acetyl-CoA. AcetylCoA stimuleert ook de pyruvaat carboxylase.

Vetzuuroxydatie zorgt dus door de aanwezigheid van acetyl-CoA voor de omzetting van alanine in uiteindelijk glucose.

NADH en ATP zijn nodig voor de energie van de gluconeogenese. De stap van oxaalacetaat naar malaat wordt gestimuleerd door NADH, waardoor de citroenzuurcyclus wordt geblokkeerd.

NB: Er zijn metabole ziekten die geassocieerd zijn met gestoorde B-oxidatie.

Mutaties in een b-oxidatie enzym:

• Circa 25 enzymen

• Verschillende isozymen voor verschillende keten lengtes

• Mutaties in 15 van de 25 enzymen geven metabole stoornissen

• Meest voorkomende is MCAD deficiëntie

MCAD staat voor MidChain Acyl-CoA Dyhydrogenase. Deze breekt C6-C10 vetzuren af. Wanneer dit niet goed werkt, vindt er oxidatie plaats door het cytP450 systeem, waardoor di-carbonzuren worden gevormd. Ze hebben metabole acidose ( hypoketotisch, hypoglycemisch) en de di-carbonzuren vindt je terug in bloed en urine. Dit presenteert zich op baby/peuterleeftijd. Deze kinderen hebben dan als symptomen: braken, lethargie, coma. Er is dan niet genoeg acetyl-CoA. De behandeling bestaat uit dieet waarbij periode van vasten vermeden moeten worden

Carnitine deficiëntie:

• Kan primair ontstaan door onvoldoende carnitine synthese

• Of secundair als gevolg van een stoornis in de B-oxidatie

Carnitine zorgt dat de vetzuren over het membraan van de mitochondriën kan.

Vaardigheidsonderwijs

VO 1: Casus stofwisselingsziekten

Casus 1
Op de spoedeisende hulp komt een 1-jarig Afghaans jongentje binnen met sinds het eten van een tuinbonenprak algehele malaise, blauwe lippen en ondergekleurde urine. Hij ziet er bleek, cyanotisch en icterisch uit. De HR is 135/min, de ademhalingssnelheid is 40/min en de temperatuur is 38,3 °C. Het capillaire bloedgas is acidotisch met een BE van -11,7 mM. De arteriële bloedgaswaarden zijn: pO₂ 27.2 kPa (N: 13,5), pCO₂ 3,9 kPa (N: 5,3). Verder is het Hb 3,9 mM (N: 6-9 mM), het Ht 0,20 (N: 0,34-0,42) en het MetHb is 9% (N<1%). In het urine zit veel bilirubine en hemoglobine. In het bloed zijn de reticulocyten 5,3 % (N<1,5%), bilirubine 102 µM (N <17), waarvan 90% ongeconjugeerd. Het lactaat is 3300 U/L (N<500) en het SGPT (=ALAT) is 41 U/L (N: 5-45)

Vanwege het hoge ongeconjugeerde bilirubine en het lage Hb kun je concluderen dat er sprake is van een hemolytische anemie. Lactaat is hoog, vanwege de hoge activiteit van de anaërobe glycolyse omdat er sprake is van een anemie. Daardoor is er een acidose, die door hyperventilatie geprobeerd verholpen te worden. Hierdoor is CO₂ laag en O₂ hoog.

Verder is het MetHb, de geoxideerde vorm van Hb, hoog. Geoxideerd Hb heeft een Fe³⁺ en kan geen zuurstof meer binden. In het Hb is een gevaarlijke combinatie van een reductor en een oxidator, namelijk ijzer en zuurstof. MetHb wordt normaal gesproken omgezet tot Hb door het om te zetten in waterstofperoxide, die omgezet kan worden in water o.i.v. gluthation. Daarbij binden twee gluthation (GSH), waarbij zwavelbruggen gevormd worden. Deze worden met NADP⁺ weer teruggevormd tot gluthation. NADP⁺ kan gevormd worden door het pentose-mono-fosfaatpad, een zijtak van de glycolyse. Glucose 6-fosfaat wordt omgezet in ribose 5-fosfaat en bij deze stappen komen twee NADPH en een CO₂ vrij. De ribose is nodig voor de synthese van DNA en als die niet nodig is, kan hij via evenwichtsreacties teruggevoerd worden naar de glycolyse. Een snel delende cel haalt zo de ribose uit de glyoclyse, omdat hij geen NADPH nodig heeft. In de erytrocyt is er wel veel NADPH nodig en geen ribose. Dit is de enige reactie waarbij CO₂ vrijkomt. Het sleutelenzym voor de reactie is glucose 6-fosfaat dehydrogenase, de patiënt heeft hier waarschijnlijk een deficiëntie.

NADPH is dus essentieel voor het omzetten van MetHb tot Hb. De capaciteit hiervan kun je meten met een oxidatieve stresstest. Hierbij worden zuurstofradicalen gevormd. De CO₂ wordt met behulp van een C-14 isotoop bepaald om te kijken of de pentose-fosfaat shunt werkt. Bij de patiënt werd deze slechts lichtelijk verhoogd bij oxidatieve stress. Dit betekent dat de patiënt deficiënt is in één van de enzymen van de shunt, waardoor bij oxidatie de MetHb niet omgezet kan worden tot Hb.

De patiënt heeft zeer waarschijnlijk een deficiëntie in de gluocse-6-fosfaat dehydrogenase. Het veroorzaakt dus hemolytische anemie door een verminderde tolerantie tegen oxidatieve stress, waarbij er membraan lipide peroxidatie is met hemolyse als gevolg. Hemolytische crises worden uitgelokt door medicatie, infecties en voedsel. Het is de meest voorkomende deficiëntie wereldwijd.

Casus 2

Een meisje van vijf jaar oud is bekend met regelmatig terugkerende hypoglycemie en een metabole acidose. Op zes maanden oud had ze een normale groei met hepatomegalie. Ze had symptomen van een longontsteking met koorts en een sterke metabole acidose. Bij bloedonderzoek waren leverenzymen normaal en het nuchtere glucose was 0,5 mM. Bij een leverbiopsie was het glycogeen niet verhoogd, maar het vet wel. Haar broertje had een plotse dood na zes maanden en had daarbij een metabole acidose, hepatomegalie en leververvetting. Er werd geen specifieke diagnose gesteld en er werd frequent gevoed. Het meisje is regelmatig opgenomen in het ziekenhuis vanwege een extreme hypoglycemie en een acidose. Ze kreeg een dieet ozner sucrose en fructose en genas daarna geheel.

Er werd een glucosebelastingstest gedaan en daarbij bleek dat het glucose niet steeg, terwijl dit normaal wel zou moeten. Voor het vormen van glucose uit fructose heb je een laag insuline, ATP, fructose 1,6 bifosfatse en glucose 6 fosfatase nodig. Het probleem zit dus in de fructose verwerking en in één van de twee genoemde enzymen.

Glucagon 6 fosfatase zet glucose 6- fosfaat om in glucose. De werking hiervan kun je testen door een glucagon belastingstest. Bij de patiënt bleek het enzym wel te werken, maar niet na een nacht vasten. Er lijkt iets mist te zijn met de gluconeogenese. Een alanine-, glycerol- en fructose belastingstesten gaven allen een lage glucose waarde, dus er is iets mis met het fructose 1,6-bifosfatase. De behandeling bestaat uit het regelmatig voeden, omdat je slechts leeft van je glycogeen tijdens het vasten.

Casus 3

Een jongen van 1 jaar oud met een normale geboorte heeft tot zes maanden een normale ontwikkeling. Daarna wordt hij mentaal geretardeerd, krijgt hij progressieve spierslapte en lethargie. Hij heeft ademhalingsondersteuning nodig en er is sprake van een chronische metabole acidose met een normale bloedsuiker, ook na een nacht vasten. Op de MRI is een subacute necrotiserende encefalomyelopathie te zien. In het bloed is lactaaat 13 mM (N<1.8 mM), pyruvaat 1,5 mM (N<0,1 mM) en alanine 1 mM (N 0,5 mM). In de urine zit veel lactaat en ook wat pyruvaat. Een glucagon belastingtest geeft een normale uitslag en de glucose tolerantietest is ook normaal, maar het lactaat stijgt van 2,5 naar 5,5 mM.

Normaal gesproken zou bij een glucose tolerantietest het lactaat juist dalen, omdat door een hoger insuline de lactaat in de lever omgezet wordt in pyruvaat met pyruvaat dehydrogenase, die gestimuleerd wordt door insuline. De gluconeogenese is echter uitgezet, dus lactaat daalt niet.

Bij leverbiopsie wordt gemeten wat het zuurstofverbruik is bij de vetzuuroxidatie en de pyruvaat oxidatie. Bij pyruvaat is deze sterk verlaagd en bij de vetzuuroxidatie is deze normaal. Uit het meten van de vorming van C-14 isotopen uit bepaalde substraten wordt de CTA activiteit gemeten: alleen uit pyruvaat wordt te weinig CO₂ gevormd. Geconcludeerd kan worden dat de pyruvaat dehydrogenase niet actief is. Dit is vooral in de hersenen een probleem, omdat de hersenen de glyoclyse als enige energiebron gebruiken. Er is wel activiteit uit de citroenzuurcyclus door de oxidatie van vetzuren. De spierzwakte van dit jongentje komt waarschijnlijk door de encefalomyelopathie, waardoor de spieren slecht aangestuurd worden. De behandeling bestaat uit een ketogeen dieet (Atkins) met extra inname van thiamine en dichlooracetaat.

Casus 4

In Turkije worden twee consanguine ouders verdacht van infanticide, omdat vijf kinderen op jonge leeftijd zijn overleden. Het nu nog levende kind wordt onderzocht en er wordt hypoglycemie, tachypnoe, vergrote lever, linker ventrikel hypertrofie, hoog ammoniak en hartfalen gevonden. Bij bloedonderzoek blijkt er sprake te zijn van een acidose met een verhoogde anion gap, een hoog lactaat en normale hoeveelheid ketonlichamen.

De vraag is nu waar de hypoglykemie vandaan komt. De glucagon-, glycerol- en citraatbelastingtest zijn normaal. Bij alanine wordt echter gevonden dat er een verminderde glucose stijging is. Bij de omzetting van alanine in glucose wordt het via transaminase omgezet in pyruvaat, waarbij er ureum gevormd wordt in de ureumcyclus. Pyruvaat wordt vervolgens in oxaalacetaat omgezet met pyruvaat carboxylase. Omdat in de stap van oxaalacetaat naar glucose ergens glycerol toegevoegd wordt, kan geconcludeerd worden dat hier niet een beperkend enzym zit.

Een lage hoeveelheid ketonlichamen duidt waarschijnlijk op een probleem met de beta-oxidatie en acetyl CoA. Uit de beta-oxidatie wordt acetyl CoA gevormd, wat o.a. nodig is voor activering van de ureumcyclus en verder voor de energievoorziening. In de ureumcyclus is het sleutel enzym carbamoyl fosfaat synthetase I (CPSI) en deze wordt allosterisch geactiveerd door N-acetylglutamaat. Deze stof wordt gevormd uit acetyl CoA en glutamaat. Als een van deze twee stoffen niet aanwezig is wordt de ureumcyclus onvoldoende gestimuleerd en krijg je een hyperammoniemie.

Bij een defect in de beta-oxidatie zijn de mogelijkheden: CPTI (translocase in het mitochondrium), beta-oxidatie enzym (verschillende mogelijkheden; VLC, MC en SC dehydrogenases) of een gebrek aan carnitine. Dit gebrek is ofwel primair of secundair aan carnitine-ester verlies in de urine. In de meeste gevallen zit het defect in de acyl CoA dehydrogenases. De Cytochroom P450 enzymen nemen het over en gaan dicarbonzuren vormen, waardoor er een acidose ontstaat. De behandeling bestaat uit een eiwitbeperkt en vetarm dieet wat toch hoog-calorisch is en waarbij er eventueel MCT gegeven kan worden.

VO 2: Metabole effecten van alcohol

Algemeen:

Alcohol zorgt voor malnutritie (chronische ondervoeding) en voor vetstapeling in de lever (leververvetting). Dit gebeurt bij 4-6 consumpties per dag en heeft niets te maken met de concentratie. Uiteindelijk leidt dit tot levercirrose. Tegenwoordig is een nieuw probleem het fenomeen comazuipers, waarbij er een acidose en een hypoglykemie ontstaat, wat leidt tot problemen met de ademhaling en uiteindelijk tot de dood. Alcohol heeft een positief effect op hart- en vaatziekten, bij consumptie tot twee glazen bij vrouwen en tot drie glazen bij mannen.

Ethanol (alcohol) verdeeld zich over alle waterige componenten van het lichaam, hierdoor kunnen we veel alcohol drinken. Wanneer we matig alcohol drinken krijgen we al best een aanzienlijke concentratie alcohol (10 mmol per 2 glazen) binnen. Een kleine hoeveelheid alcohol kan het metabolisme sterk beïnvloeden. Na het drinken van 20 gram ethanol (twee consumpties) is het promillage 0.5 g/L, oftewel: 10,9 mM. In vergelijking met glucose is dit hoog: 5 mM. Mannen hebben in de maag alcoholdehydrogenase zitten, die verzadigd is na één consumptie. De eerste consumptie komt dus nooit in het bloed van mannen. Verder bevatten vrouwen meer vet, dus het verdelingsvolume (alleen water) is kleiner. Bovendien zijn vrouwen in het geheel kleiner. Dit zijn de drie redenen waarom vrouwen sneller dronken zijn. Alcoholgebruik kan tot gewichtstoename leiden, doordat het veel calorieën bevat en doordat het de vetverbranding onderdrukt. Daarnaast is er ook het risico van ondervoeding: het bevat niet genoeg essentiële voedingsstoffen waardoor je in de katabole toestand komt en het onderdrukt de eetlust. De vertering van ethanol heeft de hoogste prioriteit en daardoor wordt vet niet verband (gevolg: bierbuik). Verder is ethanol schadelijk voor epitheel in de maag en slokdarm.

Ethanol wordt gezien als een giftige stof. Het kan worden verwerkt via alcoholdehydrogenase tot acetyldehyde en vervolgens via acetaldehydrogenase dat het geheel omzet in acetaat. Hiervoor is echter NAD+ nodig. De re-oxidatie van NADH vindt normaal gesproken plaats in de mitochondria in de elektronentransportketen (hierbij wordt water en ATP gevormd). Deze elektronentransport keten is echter goed gereguleerd en verloopt alleen wanneer er behoefte is aan energie (ATP). Na een avond flink drinken is de behoefte aan ATP niet zo hoog. Door het hoge aanbod ethanol vindt de omzetting re-oxidatie van NADH ergens anders plaats, namelijk via de omzetting van pyruvaat naar lactaat, van DHAP naar glycerol-3-fosfaat en van oxaalacetaat naar malaat. De citroenzuurcyclus wordt geremd omdat deze juist de omzetting van NAD+ naar NADH stimuleert. Er komen daarom grote hoeveelheden ketonlichamen, acetaat en lactaat in het bloed wat leidt tot een zuurbelasting, en hierdoor kan alcohol leiden tot acidose.

De toename van de omzetting van DHAP naar glycerol-3-fosfaat leidt tot een toename van vet (toename van afzetting van triglyceriden).

Een tweede systeem wat hierbij werkt zit in het ER van de levercel, hierin zit cytochroom P450. Deze stof is belangrijk bij de ontgifting van stoffen. Bij alcoholisten is het CYT P450 systeem geupreguleerd (‘getraind’), hierdoor kan de concentratie alcohol in de lever sneller dalen. Dit heeft echter een grote consequentie voor de patiënt wanneer deze medicijnen gaat slikken. Een nuchtere alcoholist zou medicijnen sneller afbreken omdat er meer CYT P450 is. Wanneer de alcoholist echter wel gedronken heeft is er sprake van competitie, het medicijn zal veel minder snel worden afgebroken dan bij niet-alcoholisten. Daarnaast wisselt de concentratie alcohol en dus de mate van competitie, hierdoor weet je niet hoeveel medicijn er effectief wordt opgenomen.

Naast verzuring is ook hypoglycemie een complicatie van overmatig alcoholgebruik omdat je de routes mist (of ze zijn juist omgedraaid) om gluconeogenese plaats te laten vinden. Dit is niet erg wanneer je gewoon eet, want dan krijg je hieruit je energie. Maar alcoholisten zien de ethanol juist als ‘voedsel’.

Casus:

32 jarige man met in het verleden (t/m nu) overmatig alcoholgebruik, 14 kilo afgevallen in het laatste jaar. Hij is drie keer opgenomen met een sterke verslechtering, de man heeft een beschadigde lever (drankgebruik doorgezet). Man overlijdt uiteindelijk aan een slokdarmbloeding.

De man heeft een aantal symptomen die duiden op de leverschade:

• Icterus door intrahepatische cholestase.

• Oedeem en ascites door verlaagd albumine en door portale hypertensie (door druk treedt vocht uit de lever).

• Slokdarmbloedingen door slokdarm varices (door portale hypertensie)

• Anemie en bloedstollingsprobleem in verband met een verslechterd dieet en door schade aan het maag-darmepitheel. Hierdoor gaat de spijsvertering minder werken en worden vitaminen minder goed opgenomen.

• Hepatisch coma door hepatische encephalopathie, dit komt door een verhoogde concentratie ammoniak. Daarom geef je een patiënt een eiwitrestrictie, dit leidt namelijk tot minder ammoniak productie. Ook een antibiotica werkt omdat de bacteriën in de dikke darm ammoniak vormen omdat deze het voedsel tegenkomen, de antibiotica werkt in op de bacteriën.

VO 3: Endocriene pancreas

Vóór de ontdekking van insuline was diabetes mellitus een dodelijke ziekte die met name kinderen en jongvolwassenen trof. Slachtoffers hadden constant dorst en honger, maar vermagerden desondanks: ‘het vlees vloeide als het ware weg naar de urine’. In 1889 ontdekten de Oostenrijkers Von Mering en Minkowski bij toeval dat de alvleesklier een belangrijke rol speelt bij diabetes. In hun onderzoek naar de spijsvertering werd bij honden de alvleesklier verwijderd. Het viel hen op dat er zoveel vliegen afkwamen op de urine van deze honden, naar later bleek omdat deze urine veel suiker bevat; de honden waren diabetisch geworden. In de jaren daarna stortten veel laboratoria zich op de isolatie van de anti-diabetische factor uit de alvleesklier, maar zonder succes. Begin 1920 deed de Amerikaan Barron een tweede toevallige ontdekking. In plaats van de alvleesklier te verwijderen, bond hij de afvoergang naar het darmkanaal af. Hierdoor verschrompelde de alvleesklier, maar de dieren werden niet diabetisch. Klompjes van afwijkende cellen die zich normaliter verspreid in de alvleesklier bevinden, bleven bij deze behandeling intact. Deze groepjes van cellen waren al in 1869 door de medisch student Langerhans beschreven, en werden daarom de eilandjes (islets) van Langerhans genoemd. De functie was echter onbekend. De Canadese arts Banting begreep onmiddellijk dat hij hiermee een methode had om de antidiabetische factor uit de alvleesklier te isoleren. “Tie off the pancreatic duct of dogs. Wait six to eight weeks for degeneration. Remove residue and extract.” In de zomer van 1921 ging Banting samen met zijn student Best aan de slag in het laboratorium van McLeod. Vier maanden later hadden ze een extract in handen dat na inspuiting de glucosurie bij diabetische honden deed verdwijnen, en waarmee de dieren wekenlang in leven gehouden konden worden. De werkzame stof werd isletine, en later insuline (insula = eiland) genoemd. Grotere hoeveelheden van gezuiverd runderinsuline werden geïsoleerd uit slachthuisafval. In januari 1922 werd hiermee voor het eerst een diabetische patiënt met succes behandeld. In februari 1923 kregen Banting en McLeod hiervoor de Nobelprijs. Diabetische patiënten kunnen niet meer zonder dagelijkse injecties met insuline. In 1942 behandelde de Franse arts Loubatières soldaten voor voedselvergiftiging met sulfa antibiotica, die hij gekregen had van een lokaal chemisch bedrijf. Veel patiënten werden echter hypoglycemisch, en enkele patiënten stierven zelfs. Sommige van deze antibiotica bleken een sterk bloedsuikerverlagende werking te hebben. Nu weten we dat deze antibiotica de afgifte van insuline door de eilandjes van Langerhans stimuleren. Deze sulfonylureas worden sindsdien toegepast als orale anti-diabetica bij type 2 diabetes.

In een hematoxiline-eosine kleuring (HE) van de pancreas kun je de exocriene pancreas herkennen aan het donkere gedeelte en de endocriene pancreas aan lichte eilanden tussen het exocriende deel. De exocriene pancreas is donker door het vele RNA wat nodig is voor de productie van al die verteringsenzymen, de endocriene pancreas hoeft minder insuline te produceren. Verder bevat het exocriene deel acini. Slechts enkele procenten bestaat uit endocrien weefsel. Bij het afsluiten van de ductus pancreatitis verteer je de acini, waarbij uiteindelijk de eilandjes overbleven. Als je dit niet afsluit en dan de pancreas onderzoekt zul je geen insuline aantreffen, omdat die wordt afgebroken door de verteringsenzymen. In 2004 zijn eilandjes geisoleed en in de vena porta ingebracht. Hierdoor komt de insuline gelijk in de lever (in plaats van in de periferie). Er is een enorme overcapaciteit wat de eilandjes betreft. Je wordt type 1 diabeet als je nog 10% over hebt. De beta-cellen worden het eerst afgebroken. De endocriene pancreas is beter doorbloed dan de exocriene pancreas. Dit komt omdat ze hun producten aan het bloed moeten afgeven en bovendien door glucose uit het bloed gestimuleerd worden.

In de exocriene pancreas heb je meer endplasmatisch reticulum. In de blaasjes van insuline zit er een kern met een minder gevulde granula. De blaasjes van de exocriene pancreas zijn geheel gevuld. De exocriene cel heeft een lumen tussen cellen en in de endocriene cellen zitten de granula om het endotheel heen. De alfacellen zitten meer aan de buitenkant en de beta cellen zitten meer aan de binnenkant. Hieruit kun je concluderen dat 70% uit betacellen bestaat. De doorbloeding is van binnen naar buiten, dus de alfacellen kunnen zien wat de betacellen doen (downstream). De communicatie van alfa naar beta is een lange weg. De delta cel produceert somatostatine. . Met histologie wet je niet zeker dat ze alleen insuline maken (je kleurt selectief aan). Als je dezelfde cel kunt kleuren met glucagon en insuline met verschillende kleuren, kun je in een coupe ziet of ze samenkomen. Je ziet nergens een gele cel, dus insuline en glucagon worden niet tegelijk geproduceerd. Dit is maar goed ook, omdat bij beiden mechanismen calcium verhoogd wordt.

Insulitis: bij aankleuring zie je lymfocyten die de beta cellen gaan infiltreren. Dit is waarschijnlijk de basis van type 1 DM, door een auto-immuunreactie worden de beta cellen aangevallen. Je ziet het toch bijna nooit: tegen de tijd dat iemand na overcapactieit last begint te krijgen, is het proces al bezig. Type 1 heeft geen erfelijke component.

Type 1 DM: in eerste instantie is er selectieve beta-cel destructie. Uiteindelijk krijg je alfacel destructie. Alfaceldestructie merk je niet, omdat je nog andere hormonen hebt. De alfa cellen worden niet langer geremd door de beta cellen, waardoor ze glucagon gaan produceren. De betacellen zijn vervangen door bindweefselcellen.

Type 2 DM: er zitten amorfe eiwitsubstanties (ECM) in het eilandje. Het eilandje is opgeblazen. De doorbloeding is gestoord, waardoor het glucose niet goed gemeten wordt. Het kan ook het gevolg zijn van DM2: er wordt meer insuline met amyloïd geproduceerd, waardoor de kans op aggregaat vorming vergroot wordt. Er wordt steeds meer insuline geproduceerd met veel amyloïd. Uiteindelijk gaan de beta cellen kapot, waardoor de insuline niet meer geproduceerd wordt. ze gaan kapot door veel amyloïd of door hoog glucose.

Insulinoma: een enorm eiland. Je onderscheidt een insulinoma van een tumor van glucagon door aankleuring of sowieso kun je het aan de bloedsuikerspiegel zien. Het eiland ziet er normaal uit, ingekapseld, maar dan heel groot. De klachten zijn een lage bloedsuiker, een hypoglykemie (rillen, duizelig, honger). Bij DM krijgen patiënten neuropathie, waardoor de hypoglykemische awareness afneemt.

Mechanisme van activering van de beta-cel:

Glucose hoog inb loed  glucose via GLUT2 in de beta-cel  fosforylering van glucose (glucokinase)  verbranding van glucose fosfaat in aërobe glycolyse  hoog ATP/ADP  sluiting ATP gevoelige K kanalen  membraandepolarisatie  opening voltage-gevoelig calcium kanaal  verhoging IC calcium  versmelting granula  vrijkomen insuline in poortader

GLUT2 is niet afhankelijk van insuline, want dan kan glucose nooit de cel in (insuline verhoogt pas als glucose de cel ingaat). Behalve GLUT2 is in de hersenen en in de lever glucose opname ook onafhankelijk. In de lever is dat handig omdat insuline in de levercel enzymen voor glycogenese en glycolyse aanzet. De ery en de hersenen moeten altijd glucose hebben.

De beta cel en de levercel bevatten glucokinase i.p.v. hexokinase, de isomeer kan dus onafhankelijk van elkaar aangestuurd worden. De Km van hexokinase is erg klein, de Km van glucokinase is velen malen hoger. Bij hexokinase is er bovendien terugkoppeling van glucose 6-P. Dus bij een glucosespiegel van ongeveer vijf gaat de GK minder actief worden, terwijl HK dan nog volledig actief is. Deze cellen hebben ook nog een GLUT 2 (IC en EC idem). Hierdoor blijft de glucosespiegel tussen 4-8 mM. In de spier en de vetcel heb je de combinatie met GLUT4 (insuline afhankelijk) en heb je de terugkoppeling met glucose 6-fosfaat. Als er hexokinase in de beta-cel zou zitten, zou de glucosespiegel tot 0,5 mM moeten zakken voordat de insulineproductie geremd wordt.

Sulfonylureum geeft een lage bloedsuiker. Het werkt op het ATP-gevoelige kalium kanaal. Het heeft een SUR-eiwit, wat voor sluiting zorgt. Bij sluiting wordt er meer insuline afgegeven. Dit is het eerste orale anti-diabetogene middel (sluiten kaliumkanaal, meer insuline afgifte door de betacel). Het kan alleen aan type 2 gegeven worden, omdat type 1 geen betacellen meer heeft.

Intraveneus glucose geïnduceerde insuline secretie verloopt bifasisch: initiële, snelle secretiefase en langdurige, langzame secretiefase. Eerst worden de granula afgegeven, daarna worden granula die verder liggen afgegeven(dit zie je eigenlijk alleen IV). Je mist dan de andere peptides om te zorgen dat de granula op gang komen.

Als je het oraal aanbiedt krijg je een hoog insuline en krijg je een normale glucose. Als het IV inbrengt, krijg je hoog glucose en laag insuline. Dit komt omdat de darmen geen hormonen afgeven aan de pancreas. De darmen geven GLP en CCK af, waardoor de beta cel veel gevoeliger wordt voor glucose. Adrenaline remt de insuline afgifte. Hierdoor gaat de bloedsuiker omhoog, wat je beschikbaar wilt stellen.

Alfa cellen worden gestimuleerd bij een lage bloedsuiker, maar niet bij geïsoleerde cellen. Alfa en beta communiceren via GABA (remmer). GABA opent een chloride kanaal, GABA wordt samen met insuline geproduceerd. Er gaat chloride de cel in, hyperpolarisatie. Bij vasten is er minder hyperpolarisatie en dus depolarisatie, waardoor er een calcium kanaal opengaat ( glucagonsecretie). Adrenaline zorgt voor meer glucagon secretie. Glucagon komt via de poortader in de lever en is vooral daar actief. Bij een selectieve betacel destructie heb je geen GABA rem meer, dus een te weinig insuline en een verhoogd glucagon. Hierdoor gaat de lever extra glucose maken.

Zelfstudieopdrachten

ZO 1: De zin en onzin van voedingssupplementen

In Nederland komen aandoeningen die het gevolg zijn van een tekort aan specifieke vitamines en mineralen nauwelijks meer voor. Er zijn echter wel uitzonderingen op deze regel en als we voor onze vitamine- en mineralenvoorziening volledig afhankelijk zouden zijn van ‘natuurlijke’ voedingsmiddelen, zou de prevalentie van specifieke tekorten veel hoger zijn.

Bij een suboptimale inname van voedingsstoffen via de normale voeding kan het tekort op twee manieren aangevuld worden:

Verrijking van voedingsmiddelen

Gebruik van voedingssupplementen

Verrijking van voedingsmiddelen

Verrijking van voedingsmiddelen betekent dat bepaalde voedingsstoffen aan een voedingsmiddel worden toegevoegd. Zonder deze verrijking zou er in Nederland een kans bestaan op tekort aan vitamine A en D en tekort aan jodium. Om dit te voorkomen, worden vitamine A en D toegevoegd aan alle margarines en wordt jodium aan zout toegevoegd.

Verrijking van voedingsmiddelen is in Nederland pas korte tijd echt toegestaan. In andere landen is dit al veel langer toegestaan. Een voordeel van verrijking van voedingsmiddelen kan zijn dat de kans op tekorten wordt verlaagd. Echter voor de meeste vitamines en mineralen geldt niet alleen een ondergrens voor inname, maar is het ook mogelijk om teveel in te nemen. Een nadeel van verrijking is dan ook dat de kans op een te hoge inname groter wordt, met name als een breed scala aan voedingsmiddelen wordt verrijkt.

Gebruik van voedingssupplementen

Mensen kunnen ook voedingssupplementen gebruiken om de inname van bepaalde voedingsstoffen te optimaliseren. Het gebruik van supplementen, multivitaminen, vitamine-E tabletten, seleniumpillen, vitamine C poeders, etc. is wijdverbreid. Veel voedingssupplementen worden ook aangeboden (en door reclamemakers aanbevolen) in hoeveelheden die veel groter zijn dan de officiële aanbevelingen.

Oorzaken en gevolgen van deficiënties

Bij vetoplosbare vitamines is de kans op overdosering het grootst, vooral bij vitamine A. Een overdosering van wateroplosbare vitamines wordt via de nieren uitgescheiden.

De drie hoofdoorzaken voor het ontstaan van vitaminetekorten:

Innametekort: Bij extreem lijnen, zieken met verminderde eetlust, ouderen, alcoholisten, drugsverslaafden.

Verhoogde behoefte: Kinderen in de groei, ziekte, trauma, bloedverlies door menstruatie, medicijnen, lichamelijk zware inspanning, zwangerschap en lactatie.

Malabsorptie: Diverse ziekten

Om deficiënties te voorkomen gebruiken verscheidene mensen voedingssupplementen.

Veel mensen maken gebruik van bijvoorbeeld vitamine C, E en B tabletten.

Voedingsnormen

1. Gemiddelde behoefte (Estimated Average Requirement, EAR)

Als in een populatie de behoefte aan een bepaalde voedingstof normaal verdeeld is, geldt dat met een inname gelijk aan de gemiddelde behoefte 50% van de mensen wel is voorzien en 50% van de mensen niet is voorzien. De gemiddelde behoefte is gelijk aan de inname die toereikend is voor 50% van de populatie.

2. Aanbevolen hoeveelheid (Recommended Daily Allowance, RDA)

De aanbevolen hoeveelheid is het niveau van inneming waarbj de inneming voor vrijwel iedereen in die populatie voldoende is. De gemiddelde behoefte verhoudt zich als volgt tot de aanbevolen hoeveelheid van een bepaalde vitamine:

Aanbevolen hoeveelheid = gemiddelde behoefte + 2 * SD (standaarddeviatie van die gemiddelde behoefte)

3. Aanvaardbare bovengrens van inneming

De aanvaardbare bovengrens van inneming is dus het niveau van inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten optreden.

Gebruik van voedingssupplementen in Nederland

De prevalentie van voedingssupplementen gebruik in Nederland was in 1992 ongeveer 22%. De meest gebruikte voedingssupplementen in Nederland:

Fluor: vooral jongere mensen, 1-4 jaar

Vitamine A-D: vooral jongere mensen, 1-4 jaar

Multivitamine en mineralen: alle leeftijden

Vitamine C: alle leeftijden

Knoflook: vooral bij ouderen, ouder dan 65 jaar

Vitamine B complex: vooral 50-65 jaar.

Calcium: alle leeftijden

Biergist: vanaf 10-13 jaar

Er is geen verschil tussen mannen en vrouwen. Het gebruik van voedingssupplementen is dus het hoogst tussen 0-4 jaar, daarna daalt het tot een leeftijd van 16-19 jaar, waarna het weer stijgt.

In de zomer wordt het minste gebruik gemaakt van voedingssupplementen. Waarschijnlijk heeft dit te maken met de onderliggende reden voor supplementgebruik. Bij een oriënterend onderzoek in Nederland werden als motieven voor gebruik van supplementen het meest genoemd: voor lichamelijk conditie en ter voorkoming van verkoudheid en griep.

Advisering gebruik voedingssupplementen in de medische praktijk

De Voedingsraad in Nederland gaat ervan uit dat een evenwichtige en gevarieerde voeding met voldoende groente en fruit in principe voldoende vitaminen en mineralen bevat voor gezonde individuen. Wel wordt aan bepaalde risicogroepen aanvulling via preparaten geadviseerd.

Momenteel wordt aanvulling van vitamine D geadviseerd aan kinderen tot 7 jaar, aan zwangeren en lacterenden en aan hoogbejaarden; foliumzuurtabletten worden aangeraden aan vrouwen die zwanger willen worden en in de eerste 8 weken van de zwangerschap. Onderzoek heeft namelijk uitgewezen dat het gebruik van foliumzuur supplementen in de vroege zwangerschap de incidentie van neuraalbuis defecten aanzienlijk kan verminderen.

Risicogroepen voor het ontstaan van vitaminetekorten:

oudere mensen (verminderde absorptie)

personen die dagelijks een of twee alcoholische dranken nuttigen

vegetariërs (vitamine B12 aanvulling)

vrouwen met een kinderwens

lagere economische klassen (te weinig geld voor het kopen van voldoende fruit)

Een dagelijks gebruik van een multivitamine voor de meeste volwassenen zou voordelen kunnen hebben. Er is namelijk een hogere waarschijnlijkheid van gezondheidsvoordelen dan van gezondheidsschade en lage kosten. Bovendien wordt de aanbevolen hoeveelheid hierdoor niet overschreden.

ZO 2: Vitaminetekort bij alcoholisme

Vitaminetekort kan ontstaan door:

onvoldoende voeding

onvolwaardige voeding

malabsorptie

verhoogd verbruik

Alcoholisten hebben vaak een gebrek aan eetlust, en gebruiken daarom minder voedsel, of gebruiken minder voedsel omdat de calorie-inname in de vorm van alcohol de behoefte al dekt. Ook ontregelt de stofwisseling bij langdurig overmatig alcoholgebruik en kan leverschade ontstaan. In de lever worden bepaalde vitamines opgeslagen en afgebroken. Door leverschade kunnen ook de vitaminetekorten bij alcoholisten verklaard worden.

Casus

Een 36-jarige vrouw van buitenlandse afkomst, asielzoekster in Nederland, presenteert zich op de SEH: Zij is sinds twee weken ziek, voorheen goed gezond. Sinds twee weken is zij ernstig vermoeid en heeft veel hoofdpijn. De klachten bestaan verder uit misselijkheid en veelvuldig braken. Eten lukt vrijwel niet meer. Sinds enkele dagen is er geen ontlasting meer gekomen. De patiënte heeft de laatste dagen nog wel geplast.

Ze drinkt per dag 6 flesjes bier.

Lichamelijk onderzoek levert het volgende op:

Een suffe vrouw, maar compos mentis, tachypnoisch, ademfrequentie 36/min, RR 90/70 mm Hg en pols 98 /min., regulair, temp. 36,3 °C, normale huidturgor, geen oedeem. Wel koude handen. Hart normale tonen, geen souffle’s. Longen vesiculair ademgeruis. Verder geen afwijkingen.

Beoordeling van de bloedsomloop: lage bloeddruk bij hoge polsfrequentie is suggestief voor een klein circulerend volume en dientengevolge verminderde weefselperfusie (koude

extremiteiten). Dit kan komen door veelvuldig braken met vochtverlies. Hierbij passen het relatief hoge Hb, en het relatief hoge creatinine.

De bloedsuikerspiegel is verhoogd (16.3 mmol/l). Dit kan door een verhoogde productie van catecholamines en cortisol (secundair aan de ontregelde circulatie) verklaard worden.

Andere laboratoriumwaarden: pCO2 is 2,2, kPa (laag), de pO2 is 7,1 kPa (laag), de bicarbonaat is 6,2 mmol/l (laag). De pH is 7,21 (laag). Bij deze vrouw is er sprake van een metabole acidose, partieel respiratoir gecompenseerd. De tachypnoe past hierbij. Lactaat is bij deze vrouw de oorzaak van het verstoorde zuur-base evenwicht. Een lactaatacidose is in dit geval ontstaan door het falen van de circulatie, met perifere hypoxie. Andere oorzaken voor een lactaat acidose: ernstige anemie, mitochondriale enzymdefecten, diabetesmellitus, nier- en leverfalen, ernstige infecties, darmischemie.

De patiënte krijgt vocht iv en thiamine. In de loop van de volgende uren gaat het geleidelijk aan beter met haar. Ook de laboratoriumwaarden verbeteren. De patiënte krijgt dus thiamine toegediend, lang voordat de thiamine-bepaling bekend was. De onderliggende gedachte is de volgende: voor een plotseling hartfalen bij een nog jonge patiënte zonder cardiale voorgeschiedenis zijn niet zoveel voor de hand liggende mogelijkheden. Deficiëntie aan thiamine is dan een plausibele hypothese. De ernstige schade die op korte termijn kan ontstaan dwingt snel handelen af: het geven van thiamine. Deze therapie is niet gevaarlijk voor een patiënte. Vandaar de snelle actie. De bewijsvoering komt dan later wel.

Bij neurologisch onderzoek wordt een nystagmus vastgesteld, en tekenen van polyneuropathie (DD: deficientie, critical illness, paraneoplastisch). De patiënte blijkt zich weinig te kunnen herinneren van het recente en verdere verleden. Dit is passend bij een gevorderde thiamine deficiëntie.

Haar alcoholinname, doch niet massaal, kan ten grondslag hebben gelegen aan deze deficiëntie. Bij deze patiënte kan de deficiëntie ook door wekenlang braken zijn bepaald. Verder is onduidelijk hoe adequaat de levensomstandigheden en de voedselinname van een asielzoekster thans zijn, en voor de komst in Nederland waren.

Biochemische achtergronden

Chronisch alcoholisme kan leiden tot deficiënties van verschillende vitamines. Meest voorkomende problemen zijn neurologische symptomen, geassocieerd met thiamine (vitamine B1) of pyridoxine (vitamine B6) deficiëntie.

Vitamines zijn verbindingen die in het lichaam omgezet worden in werkzame stoffen, die meestal als co-factor en soms als co-substraat betrokken zijn bij enzym- of eiwitactiverings reacties.

Vitaminetekorten bij alcoholisten door:

onvolwaardige voeding

verslechterde absorptie

verslechterde opslag in de lever

verstoorde activatie

versnelde afbraak

Vitamine B1 (thiamine) wordt na opname via de voeding omgezet in de cofactor TPP⁺. Als cofactor is het TPP⁺ gebonden aan de enzymen, waarbij het een rol speelt in de overdracht van een C2 of C4 eenheid van verschillende substraten. De substraten van de reacties waar TPP⁺ bij betrokken is:

pyruvaat en alfa-ketoglutaraat bij bijbehorende dehydrogenases

bij de transketolase en transaldolase: oa fructose 6-P en glyceralderyde-3-fosfaat.

Ook wordt thiamine omgezet naar thiamine trifosfaat, een stof die van belang is bij membranen van perifere zenuwen. De neurologische defecten die optreden bij een thiamine deficiëntie zijn hierdoor waarschijnlijk te verklaren.

De pyruvaat dehydrogenase (PDHC) reactie en de alfa ketoglutaraat dehydrogenase (a-KGDHC) zijn vrijwel onomkeerbaar, de transketolase reactie is in evenwicht.

Fysiologische rol van:

PDHC (in mitochondrien): sleutelreactie bij de aërobe glycolyse. Indien PDHC niet functioneert, zal lactaat en pyruvaat ophopen. De energievoorziening van de cel is dan defect.

a-KGDHC (in mitochondrien): deelreactie in de citroenzuurcyclus, nodig voor de aërobe glycolyse en vetzuuroxidatie. Een verlies van a-KGDHC leidt tot een verlies aan oxidatieve decarboxylatie van a-ketozuren.

Transketolase (in cytosol): transketolase is een deelreactie van het reversibele deel van de pentose-fosfaat shunt. Deze is belangrijk bij de vorming van pentose fosfaat, de enige bron van ribose voor de synthese van nucleine zuur prepursors en de belangrijke bron van NADPH voor FFA biosynthese.

Zowel een deficiëntie van PDHC en α-KGDHC zijn kritisch voor de stofwisseling, omdat ze nodig zijn voor het verloop van de aërobe glucose afbraak. Transketolase is minder kritisch omdat zij slechts een verbindingsreactie tussen glycolyse en pentose-P shunt katalyseert. Bovendien is bekend dat transketolase het TPP⁺ zeer sterk bindt zodat een thiamine

deficiëntie niet direct tot enzymdeficiëntie leidt.

Men spreekt van een pyruvaatdehydrogenase complex, omdat het een groot eiwitcomplex is dat bestaat uit meerdere soorten enzymmoleculen. Het complex katalyseert oxidatieve decarboxylatie van pyruvaat en verplaatsing van de acetyl groep naar lipoamide. Dihydrolipoyl transacetylase verplaats de acetyl groep vervolgens van lipoamide naar coenzym A.

Nettoreactie van het pyruvaaatdehydrogenase complex:

pyruvaat + NAD⁺ + CoASH → acetyl-SCoA + NADH + H⁺ + CO₂

Hierbij wordt CH₃-COH overgedragen

Reactie van het alfa-ketoglutaraatdehydrogenase complex:

alfa-ketoglutaraat + NAD⁺ + CoASH → succinyl-SCoA + NADH + H⁺ + CO₂

Hierbij wordt OOC-CH₂- CH₂-COH overgedragen

De pentose fosfaat shunt

De pentose fosfaat shunt is een proces waarmee NADPH en pentose gegenereerd worden. Er zijn twee fases in deze cascade:

De oxidatieve cascade: hier wordt NADPH gegenereerd. Hexose (C₆) wordt hierin afgebroken tot een pentose (C₅). Dit proces is irreversibel. De oxidatie reacties die hierbij optreden, leveren NADPH. Het gevormde NADPH wordt gebruikt voor biosynthetische cascades zoals voor de synthese van vetzuren en deoxyribonucleotiden. Daarnaast is NADPH nodig voor reductie van het glutathion (o.a. bescherming tegen zuurstofradicaalschade, SH groepen van eiwitten) en metabolisme van geneesmiddelen.

De niet-oxidatieve cascade: synthesefase van pentoses, waaronder ribose-5-fosfaat. Deze cascade (zie hieronder) is reversibel. Pentosesuikers zijn essentiële componenten van nucleotiden en nucleïnezuren: ribose-5-fosfaat is nodig voor de novo aanmaak van nucleotiden (ATP, nucleïnezuren, etc.).

Het TPP⁺ is ook als cofactor bij de transketolase reactie betrokken. De transketolase maakt deel uit van een aantal omkeerbare reacties in het niet-oxidatieve pentose-fosfaat pad, die een shunt is van het glycolyse pad. De functie van deze omkeerbare reacties is de omzetting van ribose-5-fosfaat, via xylylose-5-fosfaat, naar fructose-6-fosfaat en glyceraldehyde-3-fosfaaat en vice versa (niet oxidatieve deel van de pentose-fosfaat shunt).

Bij de transketolase reactie wordt een CH₂OH-COH groep overgedragen door het TPP⁺.

Ribose-5-fosfaat kan ook gevormd worden via een irreversibele weg, onder vorming van één molecuul CO₂ en twee moleculen NADPH, uit glucose-6-fosfaat (oxidatieve deel van de pentose-fosfaat shunt). Daarom geeft een tekort aan TPP⁺ geen probleem in de aanmaak van ribose-5-fosfaat.

Thiamine deficiëntie

Als gevolg van vitamine B1 (thiamine) tekort, kan onherstelbare schade ontstaan. Daarom is het van belang dat het thiamine tekort snel gediagnosticeerd wordt. Dit gebeurt in de kliniek met een bepaling waarbij het thiamine in volbloed via vloeistofchromatografie wordt gescheiden van alle andere aanwezige verbindingen.

TPP⁺ depletie kan echter d.m.v. directe meting van transketolase activiteit in de erytrocyten gemeten worden. Erytrocyten hebben geen mitochondrien, daarom kan de PDHC en alfa-KGDHC activiteit niet worden gemeten.

De pentose-fosfaat shunt, en dan met name het oxydatieve deel, is belangrijk voor het functioneren van erytrocyten. NADPH en ribose-5 fosfaat zijn de belangrijkste producten van het oxydatieve deel van de pentose-fosfaat shunt. Het ribose-5-fosfaat is een bouwsteen voor de DNA en RNA synthese. NADPH is nodig als reductiemiddel in veel biosynthese processen. Deze processen zijn uiteraard niet nodig in erytrocyten. NADPH in de erytrocyt is belangrijk voor het onschadelijk maken van zuurstofradicalen en andere vormen van oxydatieve stress (H₂O₂). Bij het onschadelijk maken van deze radicalen wordt eerst glutathion geoxydeerd: glutathion staat een H⁺ af aan de radicalen. Vervolgens wordt het glutathion weer gereduceerd (het ontvangt een H⁺) m.b.v. NADPH. De NADPH productiesnelheid is dus een maat voor de oxydatieve stress waaraan de erytrocyt

wordt blootgesteld.

De vorming van CO₂ uit glucose kan in erythrocyten gebruikt worden als maat voor de snelheid van de productie van NADPH. Erytrocyten zijn immers niet in staat tot aërobe glycolyse, daarom wordt alleen CO₂ gevormd door het oxidatieve deel van de pentose-fosfaat shunt.

Bij een thiamine tekort kan een lactaatacidose ontstaan omdat bij tekort aan TPP⁺ het PDHC en alfa-KGDHC geïnactiveerd worden. Hierdoor zijn de lichaamscellen niet meer in staat tot aërobe glycolyse of volledige vetzuurverbranding. De anaërobe glycolyse vindt dan versneld plaats, hierdoor ontstaat lactaatacidose.

Bij een thiamine tekort kan een hyperglycemie ontstaan: de anaërobe glycolyse wordt door verzuring (lactaat) geremd. Een lage pH heeft namelijk een remmende werking op de snelheidsbepalende stap fosfofructokinase. Hierdoor ontstaat een verlaagde glucose afbraak, waardoor hyperglycemie ontstaat. Daarnaast is TPP⁺ ook nodig voor glucose oxidatie in de insuline-producerende cellen van de pancreas, waardoor insuline afgifte sterk verlaagd wordt (wat ook leidt tot een hyperglycemie).

Bij langdurige thiamine deficiëntie ontstaan hartklachten en neuropathie, omdat de hersenen en het hart voor de handhaving van het cellulaire energiepeil sterk afhankelijk zijn van de activiteit van de aërobe glycolyse.

ZO 3: Geneesmiddelenafbraak

Verdelingsvolume (‘volume of distribution’)

In de farmacokinetiek wordt als maat voor de verdeling van de stof in het lichaam het schijnbaar of fictief verdelingsvolume (Vd) gebruikt. Dit geeft aan hoe groot het lichaamsvolume op grond van de bloedplasmaconcentratie zou moeten zijn, indien de stof door vrije diffusie zich homogeen in het lichaam zou hebben verdeeld.

 Het schijnbaar of fictief verdelingsvolume kan worden berekend door de gegeven dosis te delen door de concentratie op t=0. Er heeft dan nog geen metabolisme plaatsgevonden. Zie onderstaande formule:

Het verdelingsvolume wordt 'schijnbaar' genoemd, omdat dit een voor een lichaamsvolume irreële waarde kan hebben. Uitgaande van de gedachte van een homogene verdeling over het lichaam, ontstaat bij een lipofiel middel de indruk van een enorm groot lichaamsvolume.

In het echt is de verdeling over het lichaam veel meer heterogeen. Zo zal een lipofiele stof meer geneigd zijn zich te binden aan vet- en hersenweefsel. Zo geeft een lipofiele stof dus een lage plasmaconcentratie geven, waardoor Vd wordt overschat.

Het verdelingsvolume is praktisch van belang bij het geven van een oplaaddosis. Heeft een stof een groot verdelingsvolume of verloopt de verdeling in het lichaam traag dan moet de injectie langzaam of soms zelfs verdeeld over meerdere giften worden gegeven om een tijdelijke hoge plasmawaarde en daarmee intoxicatie te vermijden.

Het Vd kan groter zijn dan het lichaamsgewicht. Voor de berekening van het Vd wordt gebruikt gemaakt van de concentratie in bloed; als een belangrijk deel van het geneesmiddel zich dus buiten de bloedbaan bevindt (bijv. in vetweefsel) is de bloedconcentratie dus geen goede afspiegeling van de werkelijkheid, en zal een veel te groot Vd uit de formule rollen (‘fictief Vd’): dit is toch interessant omdat het je vertelt dat kennelijk het geneesmiddel zich niet alleen in extracellulaire vloeistof bevindt.

Biologische beschikbaarheid

Biologische beschikbaarheid is de fractie van de oraal ingenomen dosis van een geneesmiddel dat de systemische circulatie bereikt. Deze kan laag zijn omdat de absorptie niet volledig is of omdat het medicijn al is gemetaboliseerd in de maagwand of lever voordat het de systemische circulatie bereikt. Bij i.v. toediening is de biologische beschikbaarheid natuurlijk 100%.

De biologische beschikbaarheid kan afnemen bij bijv. orale toediening door:

het niet geheel vrijkomen van werkzame stof uit de toedieningsvorm, een gedeeltelijke resorptie van de hoeveelheid aangeboden werkzame stof afbraak van werkzame stof in het maag-darmkanaal en/of de lever bij eerste passage ('first-pass' effect). Het first-pass effect is het verschijnsel dat na orale toediening een deel van de geresorbeerde stof wordt gemetaboliseerd door enzymen in darmwandcellen, darmbacteriën en/of lever. De biologische beschikbaarheid wordt dus verlaagd. Dit effect zorgt er voor dat er een grotere hoeveelheid oraal moet worden gegeven dan intraveneus. Bovendien verschilt het first-pass effect tussen individuen, waardoor orale geneesmiddelen onvoorspelbaar kunnen zijn.

Als rekenmaat voor de biologische beschikbaarheid geldt de verhouding van oppervlakten onder de curve 'plasmaspiegel vs. tijd' na orale toediening en na intraveneuze toediening (AUC_oraal/AUC_iv). Doe dit maal 100% en je hebt de biologische beschikbaarheid in procenten. AUC is ‘area under curve’ en is dus een maat voor de totale blootstelling van het lichaam aan een geneesmiddel. De oppervlakte onder de curve kun je berekenen door integratie. De oplossing van de integraal (van 0 → ∞) C₀ * e^-kt dt luidt C₀/k. De eenheid van AUC is mg/liter x hr.

Verschillende orde reacties

Nulde orde proces: de eliminatie van het farmacon verloopt met een constante snelheid. Dat wil zeggen dat er per tijdseenheid (bijvoorbeeld per minuut) een constante hoeveelheid geëlimineerd wordt. Deze hoeveelheid is onafhankelijk van de concentratie in het bloed. Een voorbeeld van een stof die zo geklaard wordt is alcohol. Dit komt niet vaak voor.

Eerste orde proces: per tijdseenheid wordt er een constant percentage (bijvoorbeeld x %) van de hoeveelheid van een in het lichaam aanwezige stof geëlimineerd. De grootte van deze fractie is onafhankelijk van de concentratie. Dit houdt dus in dat er per tijdseenheid een afnemende hoeveelheid van het middel uit het lichaam verdwijnt (en dus geen constante hoeveelheid zoals bij nulde orde processen). Een eerste orde reactie neemt exponentieel af als je de concentratie uit zet tegen de tijd. Op logaritmisch papier is het een rechte lijn. Formule: C_t = C₀ * e^-kt waarbij k de elimination rate (k) constant is en t de tijd.

Halfwaardetijd

De halfwaardetijd is af te lezen uit de grafiek van de concentratie tegen de tijd. In de praktijk zullen er maar weinig bloedconcentraties bepaald worden (maximaal 2 of 3). Om in zo'n geval de t1/2 bepalen, kun je hiertoe de concentraties logaritmisch uitzetten tegen de tijd. De formule die bij deze grafiek hoort: ln Ct = ln C0 – kt. Deze formule komt overeen met vergelijking y = ax + b, ofwel een rechte lijn waarvan de r.c. gelijk is aan –k. Uit k kun je vervolgens de halfwaardetijd berekenen: k = ln 2/ t_1/2.

De halfwaardetijd van een medicijn is onafhankelijk van de manier van toedienen.

Henderson-Hasselbalch / ionisatiegraad

De pKa van ampicilline (een zuur geneesmiddel) is 2.5. Ampicilline wordt het best opgenomen in niet geïoniseerde vorm. Tijdens de maaltijd daalt de pH in de maag enigszins (neem aan van 3.5 naar 2.0). Met behulp van de formule van Henderson-Hasselbalch kun je berekenen hoeveel van het geneesmiddel bij de verschillende pH’s in de niet-geïoniseerde vorm (i.e., de vorm die het gemakkelijkst wordt opgenomen) voorkomt. Bij een pH die ver boven de pK ligt, komt het zuur voor in de geïoniseerde vorm. Je wilt ampicilline dus geven tijdens de maaltijd, want dan ligt de pH onder de pK (en is ampicilline niet geïoniseerd).

Steady state

Over het algemeen wordt ampicilline niet eenmalig maar meerdere malen per dag gegeven. Hierdoor kan een bepaalde concentratie in het bloed bereikt worden (steady state) die rond een gemiddelde fluctueert.

Door herhaalde dosering of verlengde aanvoer van een medicijn kan de plasmaconcentratie een vaste waarde bereiken. Als men bijv. een tablet geeft dan zal de concentratie meteen stijgen. Geeft men nog een tablet dan is de spiegel hoger als na de eerste tablet. Er is namelijk nog wat van de eerste tablet in het lichaam. Bij stijgende concentraties neemt de omzettingssnelheid toe (eerste-ordekinetiek: de eliminatiesnelheid is recht evenredig met de concentratie). Hierdoor treedt een evenwichtssituatie (steady state) op. Na enige tijd wordt er evenveel geneesmiddel ingenomen als uitgescheiden (eliminatie = infusie). Deze evenwichtswaarde zal hetzelfde zijn bij verschillende toedieningsvormen van hetzelfde geneesmiddel.

Steady state concentratie = t_1/2 x dosis / (doseringsinterval x V_d x ln 2)

Klaring

Klaring is het volume dat per tijdseenheid volledig van een geneesmiddel wordt ontdaan. Vaak in ml/min of L/dag. Ampicilline wordt via de nieren uitgescheiden door het lichaam. Stel dat we te maken hebben met een patiënt met diabetes, bij wie de nierfunctie ernstig gestoord is. Als gevolg hiervan daalt de renale klaring. Als de klaring daalt neemt de halfwaardetijd toe en stijgt AUC_oraal (de biologische beschikbaarheid blijft echter gelijk omdat AUC_iv evenredig toeneemt). Een verlaging van de dosering of minder frequente toediening is nodig om te voorkomen dat de concentraties te hoog worden vanwege de langere halfwaardetijd. De halfwaardetijd is neemt evenredig toe met Vd.

Bij een patiënt worden tijdens ampicilline therapie bloedmonsters genomen uit de aorta en de niervene. De gevonden ampicilline spiegels bedroegen 10 mg/L in de aorta en 4 mg/L in de niervene. Indien je aanneemt dat van de cardiac output (6 L/min) 20% door de nieren stroomt, kun je de renale klaring berekenen:

Klaring = ((C_art – C_ven)/C_art) x flow = ((10-4)/10) x 0.2 x 6 = 0.72 liter/min.

Eiwitbinding

Veel geneesmiddelen komen in gebonden vorm aan een eiwit voor. Het belangrijkste eiwit is albumine. Albumine is een groot molecuul waaraan talloze stoffen op reversibele wijze kunnen binden. Een geneesmiddel dat op deze wijze aan albumine bindt is inactief: het kan zijn werking alleen uitoefenen in ‘vrije vorm’. Er is dus als het ware sprake van een ‘albumine compartiment’. Eiwitbinding van een geneesmiddel beschermt het middel tegen klaringsprocessen. Eiwitten worden onder normale omstandigheden namelijk niet of nauwelijks uitgescheiden door de nieren of afgebroken in de lever.

De hoeveelheid geneesmiddel dat aan proteïnen gebonden is, is afhankelijk van de volgende factoren:

• De concentratie vrij geneesmiddel

• De concentratie van het bindende proteïne

• De affiniteit van de bindingsplaats

Intensieve eiwitbinding vertraagt de eliminatie van het geneesmiddel. Dit is klinisch van belang bij geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. Ook kunnen twee geneesmiddelen die binden aan hetzelfde plasmaproteïne om de bindingsplaatsen gaan concurreren. Dit kan leiden tot interacties tussen medicijnen. Zo kan het zijn dat geneesmiddel A een grotere bindingsaffiniteit heeft dan geneesmiddel B, waardoor de concentratie van vrij geneesmiddel B in het bloed zal stijgen.

Deze competitie tussen geneesmiddelen voor eiwitbinding leidt soms tot zeldzame, doch belangrijke interacties. De stof met de hoogste affiniteit voor het eiwit verdringt de andere stof uit de eiwitbinding: de vrije (werkzame) fractie in het bloed stijgt tijdelijk plotseling tot mogelijk toxische waarden. Dit principe is vooral van belang voor geneesmiddelen met een zeer nauwe therapeutische breedte. Dit zijn geneesmiddelen waar al snel schadelijke effecten kunnen optreden bij iets hogere concentraties, zoals bijv. bij coumarinederivaten (antistolling). Ook kunnen problemen ontstaan bij mensen met leverproblemen of een nierinsufficiëntie. Deze mensen hebben namelijk een verminderde detoxificatie en uitscheiding. Nierinsufficiëntie leidt bovendien tot eiwitverlies en leverfalen heeft een verminderde eiwitaanmaak als gevolg. Ook kan gelijktijdig gebruik van meerdere eiwitbindende farmaca tot hogere vrije concentraties van beide middelen leiden, zodat de dosis omlaag moet in het geval van simtrom, als je zowel aspirine als sintrom gebruikt.

Metabolisme en enzyminductie

Metabolisme vindt plaats in de lever en vooral door chemische verandering aan de moleculen van de stof (biotransformatie). We onderscheiden type 1 en type 2 reacties. Cytochroom P450 enzymen hebben een belangrijke rol voor de fase I reactie.

Fase I reacties zijn katabolische reacties die bestaan uit oxidatie, reductie en hydrolyse (door cytochroom P450 enzymen). Het is een afbraakreactie. De producten hiervan zijn echter vaak chemisch gezien meer werkzaam of hebben een werkzaamheid dat afwijkt van de oorspronkelijke stof (toxisch of carcinogeen). Het is een voorbereiding op de fase II reactie. Een toename van P450 enzymen kan zorgen voor een hogere toxiciteit.

Fase II reacties zijn conjugaties van een actieve groep (die vaak is toegevoegd tijdens een fase I reactie) zoals acetylering, glucuronidering en sulfatering. Door de koppeling van een polaire groep wordt het deeltje beter wateroplosbaar gemaakt. De producten zijn inactief en klaar om uitgescheiden te worden via excretie.

Een reden voor een (onverwachte) verandering in de vrije concentratie van een geneesmiddel is het gelijktijdig gebruik van enzyminductoren (vb. het stimuleren van de activiteit van P450). Een bekende enzyminductor is alcohol. Langdurig alcoholgebruik leidt echter uiteindelijk tot een achteruitgang van de leverfunctie, zodat de uitscheiding van

alcohol juist langzamer verloopt. Normaliter breken alcohol dehydrogenase en aldehyde dehydrogenase alcohol af. Alcohol is een van de weinige stoffen die volgens nulde-orde kinetiek uit het lichaam verdwijnen. Het verdeelt zich over het totale lichaamswater. Normaal kan een gezonde lever 8 gram alcohol/uur afbreken.

Twee compartimenten model

Bij het twee compartimenten model worden ook de transferprocessen tussen plasma en weefsel (fase I) en eliminatie vanuit het plasma (fase II) er bij betrokken. Compartimenten zijn bijv. vetweefsel, hersenen en botweefsel. Indien je de curve uitzet op semilogaritmisch papier, met op de y-as de concentratie en op de x-as de tijd, krijg je geen rechte lijn. De curve is de optelsom van twee exponentiële vergelijkingen (rechte lijnen bij gebruik van een logschaal) die resp. de verdeling en de eliminatie beschrijven.

Als de verdeling sneller verloopt dan de eliminatie zal op een gegeven moment alleen nog eliminatie plaatsvinden (na de knik in de curve), dus de halfwaardetijd voor eliminatie kan

afgeleid worden uit het tweede gedeelte van de curve (na de knik). Het eerste gedeelte (voor de knik) bestaat uit verdeling en eliminatie, en de verdelingscurve kan hieruit ‘gedestilleerd’ worden door de eliminatiecurve door te trekken naar de y-as, en deze in zijn geheel van de bestaande curve af te trekken.

ZO 4: Samenhang van het metabolisme in verschillende organen

Inleiding

Het metabolisme van koolhydraten, aminozuren en vetten vindt in alle organen van het lichaam plaats. Deze metabole processen zijn niet tegelijkertijd actief en niet in alle organen even actief/belangrijk. Het betreft de glycolyse, de gluconeogenese, glycogenolyse, vetzuursynthese en vetzuuroxidatie, de citroenzuurcyclus, de ketogenese, het aminozuurmetabolisme en de ureumcyclus. Deze processen in de lever, spier en vetweefsel zijn zodanig onderling op elkaar afgestemd, opdat de hersenen onder alle omstandigheden voldoende van energie zijn voorzien.

De onderlinge samenhang tussen de verschillende organen wat betreft stofwisseling wordt bewerkstelligd via de bloedbaan. Van alle energiesubstraten in de bloedbaan is de concentratie van glucose het meest constant, zelfs bij grote veranderingen in energieverbruik in de verschillende organen. Deze constante waarde wordt bereikt door de afgifte en het gebruik van glucose en andere energiesubstraten door de verschillende organen te reguleren afhankelijk van de voedings- en gezondheidstoestand.

Casus 1: Pyruvaat carboxylase deficiëntie

AcetylCoA heeft een stimulerend effect op pyruvaat carboxylase. AcetylCoA remt het pyruvaat dehydrogenase, wat pyruvaat omzet in acetylCoA.

Wat doet pyruvaat carboxylase?

Pyruvaat komt de mitochondriën binnen. In de mitochondriale matrix zit pyruvaat carboxylase. Pyruvaat carboxylase verzorgt dan de omzetting van pyruvaat tot OAA (oxaalacetaat).

Pyruvaat + HCO₃^- + ATP → OAA + ADP + P_i

Pyruvaat carboxylase twee functies:

1. Een functie in de gluconeogenese

2. Een functie in het aanvullen van citroenzuurcyclus intermediairen (anaplerotische reactie). De citroenzuurcyclus intermediairen worden namelijk ook gebruikt voor allerlei synthese processen, waardoor ze aan de cyclus worden onttrokken en de citroenzuurcyclus niet meer zou functioneren. Indien dit gebeurt, hoopt het acetyl-CoA op, waardoor pyruvaat carboxylase actief wordt. Het gevormde oxaalacetaat herstelt aldus de concentratie citroenzuurcyclusintermediairen weer.

Wat zijn de gevolgen van een pyruvaat carboxylase deficiëntie?

Bij een pyruvaat carboxylase deficiëntie hoopt melkzuur en pyruvaat op in het plasma. Dit komt doordat pyruvaat onvoldoende geoxideerd wordt via pyruvaatdehydrogenase en de citroenzuurcyclus. De citroenzuurcyclus kan namelijk niet goed functioneren door het verlies van intermediairen en energie.

Normaal gesproken kan lactaat worden omgezet in glucose. Hierbij wordt het eerst pyruvaat, vervolgens oxaloacetaat, aspartaat, oxaloacetaat, PEP, 2-phosphoglyceraat, 3-phosphoclyceraat, 1,3 bisphosphoglyceraat, glyceraldehyde-3-fosfaat, fructose-1,6-bifosfaat, fructose 6-fosfaat, glucose-6-fosfaat en dan uiteindelijk glucose.

Ook is het plasma alanine verhoogd. Dit omdat er nu erg veel pyruvaat in de lever is. Het is niet nodig dat er nog meer pyruvaat ontstaat uit alanine (de alaninecyclus). Alanine blijft dus in het bloed. Mogelijk wordt een deel van het gestapelde pyruvaat omgezet in alanine. Wanneer je een alaninebelastingstest doet, is er geen glucosestijging in het plasma. Bij deze test wordt na een nacht vasten alanine toegediend, waarna de veranderingen in de bloedglucose spiegel worden bepaald.

Soms kan er ook een hypoglycemie ontstaan. Dit gebeurt na een nacht vasten. Dit omdat het leverglycogeen opraakt en men afhankelijk wordt van gluconeogenese. De gluconeogenese functioneert echter niet goed door het ontbreken van een essentiële stap.

Aspartaat of glutamaat belastingstest

Bij een aspartaat of glutamaat belastingstest sla je de pyruvaatcarboxylase stap over en kan er wel glucose worden gevormd: Aspartaat wordt getransamineerd naar oxaalacetaat waarmee pyruvaat carboxylase deficiëntie wordt gebypassed. Glutamaat wordt getransamineerd naar α-ketoglutaraat, dat via een deel van de citroenzuurcyclus in oxaalacetaat wordt omgezet. De glucosebloedspiegel zal dus stijgen. Een normale bloedglucose spiegel is tussen de 3.3 - 6 mmol.

Kenmerken pyruvaat carboxylase deficiëntie

• Verhoogd plasma lactaat

• Verhoogd plasma pyruvaat

• Verhoogd plasma alanine

• Na alanine belastingstest geen stijging in bloedglucose spiegel

• Na aspartaat of glutamaat belastingstest wel een stijging in de bloedglucose spiegel

Casus 2: Carnitine deficiëntie

Wat doet carnitine?

Carnitine is belangrijk voor de mitochondriale bèta-oxidatie van langketen vetzuren. Carnitine zorgt voor het transport van geactiveerde vetzuren (fatty acyl CoA) over de mitochondriale binnenmembraan. Dit omdat de langketen vetzuren buiten de mitochondriën worden gevormd maar het oxidatiemechanismen voor de beta-oxidatie binnenin zit.

Gevolg van een carnitinedeficiëntie

Door het defect is er een verminderd transport van geactiveerde vetzuren over de binnenmembraan van het mitochondrium. De vetzuuroxidatie is sterk verlaagd. Dit geeft weinig acetylCoA vorming. Als gevolg hiervan is er een lage ketonlichaamvorming.

Invloed op pyruvaat dehydrogenase

Pyruvaat dehydrogenase zorgt voor de oxidatieve decarboxylatie van pyruvaat en geeft dus vorming van acetylCoA. Bij een carnitinedeficiëntie is de β-oxidatie gestoord. Hierdoor zal de oxidatie van pyruvaat toenemen om het tekort aan ATP productie te compenseren. Doordat acetylCoA/CoA-SH en NADH/NAD+ ratio’s in het mitochondrion relatief laag blijven zal pyruvaatdehydrogenase actiever zijn.

Gluconeogenese

Gluconeogenese vanuit pyruvaat zal gestoord zijn bij een carnitinedeficiëntie. Door de lage acetylCoA/CoA-SH ratio zal pyruvaat carboxylase minder geactiveerd worden. Tevens is er een relatief tekort aan NADH en ATP voor de gluconeogenese ten gevolge van verminderde β-oxidatie. Hierdoor heeft een patiënt met een carnitine deficiëntie een lage bloedsuikerspiegel.

Energievoorziening hersenen bij hoge ammoniaspiegels

Bij hoge ammonia spiegels reageert ammonia met α-ketoglutaraat onder vorming van glutamaat, onder andere in de hersenen. De energievoorziening van de hersenen schiet tekort bij hoge ammonia-spiegels. Vorming van glutamaat gaat ten koste van het citroenzuurcyclus intermediair α-ketoglutaraat. Aanvulling van citroenzuurcyclus intermediairen door middel van de pyruvaat carboxylase reactie is echter onvoldoende geactiveerd.

Ophoping TG

Het transport van vetzuur-CoA esters is verstoord, hierdoor zal het vetzuur-CoA hoog zijn in het cytosol. Dit is een substraat voor de TG synthese die daarmee verhoogd zal zijn. Er treedt vooral stapeling in de spier op, maar niet in de lever.

Kenmerken carnitinedeficiëntie

• Lage bloedglucosespiegel (gluconeogenese is gestoord)

• Hoog bloed ammoniak

• Carnitine is verlaagd

• Ophoping van TG in spieren

Een lage glucosespiegel in combinatie met een verhoogd ammoniak kan ook goed passen bij het Syndroom van Reye. Hierbij zijn de mitochondria beschadigd, waardoor FFA oxidatie en synthese van carbamoyl fosfaat en ornithine (voor ammonia detoxificatie) en oxaalacetaat (voor gluconeogenese) verminderd zijn. Kenmerken: oedeem, lethargie, coma, lever disfunctie (verhoogde plasma FFA, hypoglykemie, hyperammonemia).

Casus 3: Mogelijke rol van de glucose-vetzuurcyclus in de ontwikkeling van i insuline resistentie

De glucose-vetzuurcyclus wordt ook wel de Randle cyclus genoemd. In deze cyclus is het verbruik van glucose en vetzuren geïntegreerd. Centraal aan deze cyclus is dat de oxidatie van vetzuren in de spier de opname en oxidatie van glucose reduceert. Naast de spier zijn het vetweefsel en de endocriene pancreas belangrijk voor deze Randle cyclus. Bedenk dat vetzuuropname door de spier vooral bepaald wordt door het vetzuuraanbod, en dat glucose opname vooral afhankelijk is van insuline.

Wanneer de vetzuurspiegel in het plasma hoog is bij een normale glucose spiegel, verbruikt de spier bij voorkeur vetzuren als energiesubstraat. Dit gebeurt tijdens vasten (kort- en langdurend). Hierdoor kan de glucose worden gespaard voor de hersenen.

Pyruvaat dehydrogenase zet pyruvaat om in acetylCoA. Vetzuuroxidatie in de spier verlaagt de pyruvaatdehydrogenase activiteit: Vetzuuroxidatie leidt tot een hoge Acetyl CoA / CoA-SH en NADH/NAD⁺ ratio. Beide ratio’s zorgen voor verlaging van de pyruvaatdehydrogenase activiteit.

PFK-1 zet fructose-6-fosfaat om in fructose-1,6-bisfosfaat, en bevordert zo de glycolyse.

Ook de activiteit van het fosfofructokinase (PFK-1) in de spier is laag bij vetzuuroxidatie.

Bij weinig spierarbeid en voldoende vetzuuraanbod leidt tot voldoende ATP voorziening via de vetzuuroxidatie. Hierdoor blijft ATP hoog en AMP laag. Er is een lage PFK-1 activiteit zolang de allostere remmer ATP hoog blijft en de allostere activator AMP laag. Hoog vetzuuraanbod leidt tot veel β-oxidatie, dus relatief hoog acetylCoA. Dit leidt tot hogere citraatconcentratie in het cytosol van de spiercel. Citraat is ook een allostere remmer van PFK-1.

Er zijn twee mechanismen waardoor de spier preferentieel vetzuren verbrandt bij een hoog vetzuur aanbod ondanks een normale glucose spiegel: Lage GLUT4 en daardoor laag glucose-aanbod, lage PFK-1 en daardoor lage pyruvaatkinase (PDH) activiteit geeft lage glycolyse snelheid. Door hoge acetylCoA en NADH (β-oxidatie) zal bovendien PDH geremd zijn.

Onderdrukking van de glucose verbruik door de spier doet zich ook voor in condities met een verhoogd plasma VLDL. Lipolyse van VLDL-triglyceride door insuline-onafhankelijk LpL leidt tot verhoogd vetzuuraanbod in de spiercel, wat ertoe leidt tot preferentieel vetzuren worden gebruikt.

Nadelen

De Randle cyclus kan nadelig worden in condities waarin zowel plasma glucose als het vetzuuraanbod zijn verhoogd, zoals na een koolhydraat- plus vetrijke maaltijd. De opname van glucose door de spier gaat in deze situatie moeizamer dan na een koolhydraatrijke, vetarme maaltijd.

Bij volle voorraad glycogeen kan opgenomen glucose alleen de glycolyse in, die ten gevolge van hoog vetzuur aanbod onderdrukt is. Hierdoor stijgt glucose-6-fosfaat, wordt hexokinase geremd, en hoopt intracellulair glucose op. Verhoging van intracellulair glucose leidt tot verminderde glucose opname ondanks hoge expressie van GLUT-4. Deze vertraagde glucose opname probeert het lichaam vervolgens te compenseren door een verhoogde insulineafgifte door de pancreas. Er is dus een hogere plasma insuline spiegel nodig om éénzelfde plasma glucose spiegel te handhaven, dus schijnbaar is insuline minder effectief. Dit noemen we verminderde insuline gevoeligheid.

Overigens is de Randle cyclus geen echte cyclus want er vindt geen omzetting plaats van vetzuur naar glucose. Vetzuren kunnen nooit in glucose worden omgezet.

Casus 4: Glucose-lactaat cyclus en de glucose-alanine cyclus

Glucose-lactaat cyclus

In de door het echtpaar Cori rond 1920 gepostuleerde glucose-lactaat cyclus wordt lactaat dat in de rode bloedcel (en de spier) gevormd is in de lever via gluconeogenese omgezet naar glucose, waarna het als glucose weer door de rode bloedcel kan worden opgenomen door een insuline-onafhankelijke glucose carrier. Vervolgens weer vorming van lactaat via de anaerobe glycolyse. In principe is dit dus een echte cyclus. De Cori cyclus is in de rode bloedcellen werkzaam tijdens vasten; dan is er namelijk gluconeogenese in de lever.

Bij de spier werkt het anders: bij (anaërobe) arbeid wordt lactaat in de spier gevormd, en dan vooral uit glycogeen, niet zozeer uit plasma glucose. De spier neemt de glucose op als GLUT-4 in de plasmamembraan aanwezig is, dus onder condities met hoog insuline (gevoede toestand). De Cori cyclus tussen lever en spier opereert veel minder vaak.

Glucose-alanine cyclus

De glucose-alanine cyclus verloopt analoog aan de Cori-cyclus. Deze is als volgt werkzaam:

Lever: alanine via gluconeogenese (en ureumcyclus) naar Glucose-6-fosfaat, via Glucose-6 fosfatase naar glucose.

Spier: (1) netto eiwitafbraak naar aminozuren (waaronder alanine) en (2) pyruvaatvorming via glycogenolyse of opname van glucose en glycolyse, pyruvaat wordt vervolgens getransamineerd naar alanine. Het alanine gaat naar lever. Dus cyclus is operatief tijdens langdurig vasten plus spierarbeid.

Glucosehandhaving via de cycli

Via de glucose-lactaat en de glucose-alanine cycli kan spierglycogeen indirect bijdragen aan de afgifte van glucose (door de lever) aan het bloed. Dit gebeurt als volgt:

Tijdens langdurig vasten zal eiwit worden afgebroken tot aminozuren, die met pyruvaat uit glycogeen kunnen worden getransamineerd. Alleen bij (anaërobe) spierarbeid zal PFK-1 activiteit niet beperkend zijn voor de pyruvaatvorming, en daarmee voor de alaninevorming. Dus alleen bij spierarbeid in een periode van langdurig vasten zal op deze wijze spierglycogeen via alanine vorming kunnen bijdragen aan de afgifte van glucose door de lever.

Spierglycogeen kan niet rechtstreeks bijdragen aan de handhaving van de bloedsuikerspiegel want een spier mist glucose-6-fosfatase activiteit, dus uit glycogeen gevormd glucose-6-fosfaat kan niet worden omgezet in glucose