College 8 - Psychofarmacologie III

Innovation and validation

Dit college gaat onder andere over hoe fundamentele kennis over de werking van het geheugen gebruikt kan worden voor het ontwikkelen van een therapie voor angststoornissen.

Drugs die beschikbaar zijn voor de behandeling van angststoornissen zijn GABA-agonisten. Deze stoffen maken je kalm. Alcohol is er een voorbeeld van. Barbituraten zijn stoffen die direct de GABA receptor activeren, als gevolg kan je hier heel makkelijk te veel van kan innemen en er aan kunt overlijden. Benzodiazepines zijn ook GABA-agonisten, andere namen hiervoor zijn valium en middelen die eindigen op –am. Ze werken goed om een acute vrees-respons te onderdrukken (bv. mensen met een paniek aanval, flashbacks bij PTSS). Het is erg verslavend en heeft allemaal bijeffecten.

Een andere aanpak is om SSRI’s of SNRI’s voor te schrijven, deze worden voorgeschreven bij paniekstoornissen en PTSS. Mensen houden vaak klachten over die klinisch significant kunnen zijn. Ze werken goed om angstigheid enigszins te helpen, maar de echte heftige acute vrees-reacties worden er niet echt mee opgelost.

Alle medicatie bij angst die symptomen onderdrukken lijden tot psychologische afhankelijkheid; mensen denken dat ze het nodig hebben om te functioneren. Je leert niet minder angstig te zijn, je wordt alleen afhankelijk van het middel.

Psychotherapie laat 40% van de gevallen onverbeterd. Om angststoornissen te verhelpen wordt exposure therapie gebruikt.

Exposure therapie voor PTSS

Je moet iemand blootstellen aan datgene waar hij bang voor is. Je begint bijvoorbeeld met de gedachte aan een spin, dan een foto aan een spin, dan een namaak spin, en dan een echte spin uiteindelijk. Exposure kan in vivo (in het echte leven) of in vitro (in gedachte). Hierdoor worden mensen bang. Dit is belangrijk voor de therapie. Dan moeten ze het volhouden totdat ze aanzienlijk minder angstig zijn. Dit herhaal je, net zolang totdat iedere sessie begint met minder angst.

Hier zijn twee theorieën over:

1. Pavlov’s extinctie theorie: Exposure aan de stressor zonder gevolg zorgt voor minder reactie op de stressor.
2. Emotional processing theory: Er bestaat een totaal aan herinneringen die met elkaar geassocieerd zijn. Om de angst af te leren moet je het totaal activeren, niet 1 van de gedachten, anders blijft de angstrespons bestaan. Mensen moeten gaandeweg minder angstig worden binnen een sessie met als doel dat als je wat rustiger bent je er aan toe kunt komen om complexere cognitieve inzichten te krijgen die je niet kunt krijgen als je zo angstig bent.

Basis van geheugen

Door te tijd heen zijn er verschillende stadia in geheugen. De eerste stap is encoding; het in je opnemen van stimuli. Vervolgens is er consolidatie waarbij de herinnering vast komt te liggen, dus informatie gaat van het werkgeheugen in het lange termijn geheugen. Hierbij zit het eerst in de hippocampus en uiteindelijk komt het terecht in de cortex. Daarna is er retrieval; opnieuw wordt de informatie gerepresenteerd in het werkgeheugen. Tijdens retrieval worden de geconsolideerde herinneringen instabiel, dus het kan verstoord of veranderd raken. Hierna is er her-consolidering; een herinnering zal in een gewijzigde vorm geconsolideerd worden. Geheugen is dus niet permanent; het is plastisch. Het lange termijn geheugen kan dus veranderen.

Hebb zegt: “cells that fire together, wire together”. De postsynaptische cel moet plastisch zijn om gedachtes te kunnen veranderen. De NDMA receptor werkt ionotropisch en metabotropisch. Een glutomaatreceptor heeft glutamaat nodig en glycine zodat de calcium naar binnen kan stromen voor een actie-potentiaal.

Op de post-synaptische cel komen meer receptoren na long-term potentiation.

Het lijkt er op dat er na een aantal stappen stofjes vrijkomen die ervoor zorgen dat de pre-synaptische cel meer gaat vuren en meer glutamaat laat vrijkomen. Op deze manier kan de communicatie tussen twee cellen te versterken.

Consolidatie heeft de synthese van verschillende eiwitten nodig.

Er zijn dierstudies gedaan waaruit blijkt dat wanneer je een dier een herinnering laat ophalen en zijn eiwitten geblokkeerd worden, zijn herinneringen verstoord raken.

In het brein zit het geheugen in de hippocampus (LTG) en in de prefrontrale cortex (werkgeheugen). Pas na lange tijd gaan herinneringen van de hippocampus naar de associatiecortex; dat bestaat uit meerdere delen van de cortex.

Wat is er betrokken bij het creëren van geheugen?

Als cortisol wordt vrijgelaten heeft dat een heleboel functies, het gaat ook terug naar het brein; het kan door de BB-barrière heen.

Vanuit de lage gebieden van het brein wordt er via een vertakking van het sympathische zenuwstelsel er een signaal gestuurd naar de bijnier-medulla. Adrenaline activeert alpha- en beta-receptoren, adrenaline gaat niet door de BBB heen, het activeert de vagus nervus. Als er beta-receptoren geactiveerd worden gaan er signalen naar een kern in de hersenstam. Deze gaat noradrenaline vrijmaken, dit is een transmitter omdat het door zenuwcellen wordt vrijgemaakt. Dan gaat het naar de amygdala. Adrenaline gaat dus niet door de BBB maar zorgt ervoor dat er indirect NA in het brein komt.

Cortisol wordt aangemaakt en gaat door de BBB en hecht aan de glucocorticoïden-receptoren in de amygdala, deze is sterk verbonden met de hippocampus. Daarnaast wordt adrenaline vrijgemaakt wat ervoor zorgt dat NA de basolaterale amygdala (BLA) activeert. De basolaterale amygdala heeft veel connecties met de hippocampus en is dus belangrijk voor consolidatie.

In een onderzoek kregen gezonde mensen cortisol toegediend, hierdoor zouden ze moeite moeten krijgen met het ophalen van herinneringen. Ze moesten een lijst woorden onthouden en werden na 24u getest. Als de stof voor het leren werd toegediend zou dit effect moeten hebben op coderen en consolideren. Toedienen na het leren zou invloed moeten hebben op consolidatie. Voor het testen toedienen zou de retrieval moeten beïnvloeden. Uit de resultaten bleek echter dat het alleen effect had als het voor het testen werd toegediend. De deelnemers kregen namelijk alleen cortisol binnen maar geen (N)A, ze waren dus niet gestrest. Adrenaline heeft namelijk milliseconden later effect. De woorden die in dit onderzoek gebruikt waren waren allemaal neutraal, dus lokten geen reactie uit die adrenaline zou kunnen opwekken. Als je alleen een verhoogd cortisol niveau hebt heb je dus geen effect, alleen als adrenaline geactiveerd wordt is er een effect.

Er bestaat een inverted U shape; een beetje verhoogd cortisol/adrenaline is goed voor je geheugen omdat de BLA de hippocampus aanstuurt, als er te veel cortisol is wordt het geheugen juist minder goed.

Om retrieval te beïnvloeden is de hippocampus nodig. Ook de stress-hormonen zijn hierbij nodig. Als mensen negatieve woorden te lezen kregen en cortisol toegediend hadden gekregen had dit een effect op het geheugen. Bij neutrale woorden was er nauwelijks een effect; deze wekken namelijk geen stress op.

Het model van geheugen is als volgt: Iemand heeft een negatieve herinnering, die wordt opgehaald, dan wordt de herinnering herbeleefd, dan wordt hij her-consolideerd. Als je iemand cortisol geeft voor het retrieval-proces, wordt er misschien minder gedetailleerde informatie opgehaald en wordt de persoon minder bang van de herinnering; de herinnering zou op deze manier dus in wat minder angstaanjagende vorm her-consolideerd kunnen worden.

Pavlovian conditioning

De ongeconditioneerde stimulus wordt aangeboden samen met de geconditioneerde stimulus. In eerste instantie zal je een ongeconditioneerde respons krijgen, maar na lange herhaling krijg je een geconditioneerde respons.

Extinctie

Als je herhaaldelijk de geconditioneerde stimulus krijgt maar niet de ongeconditioneerde stimulus zal je uiteindelijk niet langer een geconditioneerde respons vertonen.

Het vermijden van de geconditioneerde stimulus zorgt ervoor dat er geen extinctie plaatsvindt bij angststoornissen.

Extinctie is niet alleen het afleren, maar ook het leren van een nieuwe, geïnhibeerde associatie.

Als er een plotselinge terugkeer van de ongeconditioneerde stimulus optreedt zal er ook een terugkeer van de angst plaatsvinden.

In het lab

CS+ = plaatje van spin met schok

CS- = plaatje van spin zonder schok

1^e fase - Acquisitie: meerdere trials met een geconditioneerde stimulus (CS) en een vervelende ongeconditioneerde stimulus (US). Er wordt gevraagd naar de subjectieve verwachting, dus er wordt gekeken of er op cognitief niveau een koppeling is gelegd tussen de stimuli. Op fysiologisch niveau wordt er ook gekeken naar het angstniveau, met behulp van de galvanic skin respons (kijken naar de geleiding van de huid vanwege de hoeveelheid zweet op de huid). Je meet hier echter alleen het arousal niveau, maar je weet niet of dit positieve of negatieve arousal is. De fear potentiated startle wordt daarom ook gebruikt; elektromyografie wordt gebruikt om te kijken hoe veel spieractiviteit er plaatsvindt bij de ogen, dus hoe erg mensen schrikken als je ze een positief of negatief plaatje laat zien; bij negatieve plaatjes wordt er harder met de ogen geknipperd. Hiermee kan je dus zien of de arousal positief of negatief is.

2^e fase – Extinctie: meerdere keren de CS+ aanbieden zonder dat de schok daarbij gegeven wordt.

3^e fase – Reinstatement: de schok wordt heel even aangeboden; de CS gaat nu toch weer de CR oproepen. De reinstatement of fear vindt hier dus plaats. De angst is blijkbaar nooit echt weg, hij kan zo weer opgeroepen worden, dit is een probleem voor de behandeling van angststoornissen.