Psychopharmacology van Ettinger - 1e druk - Hoofdstuk 8

Hoofdstuk 8: Middelenmisbruik en de neurobiologie van verslaving

Introductie

In de Verenigde Staten is de lifetime prevalentie van middelenmisbruik en -afhankelijkheid ongeveer 15% van de bevolking. Wanneer tabak wordt inbegrepen in deze schatting, komt het neer op 45%. Deze prevalentie is relatief stabiel gebleven over de afgelopen tien tot twintig jaar.

Verslaving is niet altijd hetzelfde als afhankelijkheid. Een verslaving is het gevolg van specifieke neurale veranderingen die het gevolg zijn van het gebruik van drugs. Het gaat hierbij om drugs die invloed hebben op de dopamine activiteit in de mesolimbische en mesocorticale systemen. Niet alle drugs die zorgen voor een afhankelijkheid produceren deze neurale veranderingen. Alcohol, cocaïne, amfetamine, opiaten en tabak doen dit onder andere wel.

Verslaving kan plots ontstaan of het kan zich juist ontwikkelen door de jaren heen. De rode draad bij verslaving is het patroon van vernieling in het persoonlijke en gezinsleven van de verslaafde. Mensen met een verslaving ontkennen de pijn die ze anderen aandoen alsmede de negatieve financiële en fysieke gevolgen die de verslaving heeft. Alcoholverslaving is onder andere comorbide met depressie, bipolaire stoornis en angststoornissen. Behandeling van middelenmisbruik is niet vaak succesvol en wordt zelden voltooid bij een eerste poging.

Diagnosticeren

De DSM-IV-tr maakt geen onderscheid tussen drugsafhankelijkheid en drugsverslaving. Drugsverslavingsstoornissen worden geclassificeerd door de mate van verslechtering en door de aanwezigheid van tolerantie en/of ontwenningsverschijnselen. Een individu kan dus afhankelijk zijn van een middel, zonder een stoornis te hebben. De diagnose van een middelenafhankelijkheidsstoornis vervangt een middelenmisbruikstoornis, waarbij het een vereiste is dat de additionele symptomen voor langere tijd aanwezig zijn. Als dit (nog) niet het geval is, is er dus sprake van een middelenafhankelijkheidsstoornis. Voor een uitgebreide beschrijving van de DSM criteria voor beide stoornissen zie pagina 190 en 191 van het boek.

Neurobiologie

Niet alle gedrags- en neurobiologische kenmerken van verslaving zijn aanwezig bij alle gevallen van afhankelijkheid. Een belangrijk kenmerk is het intense verlangen of de sterke motivatie om drugs te nemen, ondanks de ernstige nadelige gevolgen. Dit verlangen blijft zelfs vaak aanwezig na jaren van onthouding. Het kritieke verschil tussen drugsafhankelijkheid en drugsverslaving wordt veroorzaakt door neurale veranderingen die het gevolg zijn van het gebruik van bepaalde drugs.

Beloningssysteem van de hersenen

De reactie van de hersenen op verslavende middelen heeft te maken met het effect van de drugs op het beloningssysteem (‘reward pathway’) van de hersenen. Dit systeem is een evolutionaire verandering die meehelpt bij het toewijzen van hedonistische waarden aan stimuli. Het zorgt ook voor motivatie om seksuele partners te zoeken en om voort te planten. Verslavende drugs wijzigen en profiteren van het beloningssysteem, waardoor de motivatie om drugs te zoeken en te nemen aanhoudt.

De essentiële neurale structuren waar het beloningssysteem uit bestaat zijn: de nucleus accumbens en het ventrale tegmentale gebied (‘ventral tegmental area’, VTA). Onderzoek naar dit systeem is ontstaan door James Olds en zijn leerling Peter Milner in 1954, zij experimenteerden met elektrische stimulatie in het septum van ratten.

Het beloningssysteem bestaat uit (zie figuur 8.2, pagina 193):

• Het mesolimbische dopamine systeem: VTA, mediale voorhersenbundel (‘medial forebrain bundle'), amygdala, laterale hypothalamus en de nucleus accumbens.

• Het mesocorticale dopamine systeem: VTA en prefrontale cortex.

Elektrische stimulatie, zoals cocaïne, zorgt voor een toename van de beschikbaarheid van dopamine in het VTA en de nucleus accumbens. Natuurlijke bekrachtigers zoals lekker eten, sacharose oplossing en de beschikbaarheid van een seksuele partner zorgen hier ook voor. Het is dan ook waarschijnlijk dat bepaalde drugs dezelfde hersengebieden activeren als deze natuurlijke bekrachtigers en dat deze activering gecorreleerd is aan positieve gevoelens.

Drugs en beloningswegen

Drugs die indirect (o.a. heroïne) en direct (o.a. cocaïne) de dopamine activiteit in het VTA en de nucleus accumbens verhogen, zorgen bij proefdieren voor een hoge zelftoediening. Deze zelftoediening bestaat uit een groot aantal keer de hendel indrukken, waarna een kleine hoeveelheid drugs in specifieke hersengebieden terecht komt. De toename van dopamine activiteit in de mesolimbische structuren is echter niet voldoende om verslaving te veroorzaken. Er bestaan verschillende hypothesen die verklaren waarom de snelheid van drugsinname de verslaving bepaalt:

• Des te sneller drugs de hersenen binnenkomen, des te meer euforie.Uit onderzoek bleek namelijk dat wanneer cocaïne of heroïne intraveneus werd toegediend, dit meer euforie opriep dan wanneer een even grote dosis intranasaal werd toegediend. Het blijkt echter dat euforie wel een belangrijke rol speelt bij het drugsinname gedrag en een andere factor bijdraagt aan de verslavende werking van drugs.

• De psychomotore en prikkelsensibilisatie zijn nauw verbonden met de verslavende werking van drugs. Psychomotor sensitization betreft het vermogen van drugs om de bewegingsactiviteit en het drugszoekende gedrag te verhogen na herhaaldelijk toedienen van de drugs. Deze gedragseffecten worden gemakkelijk geconditioneerd en opgewekt door de context waarin de drugs wordt gebruikt. Incentive sensitization is de verhoging van de stimulerende waarde van de drugs en de aan drugs gerelateerde signalen. Deze twee soorten sensibilisatie worden veroorzaakt door neurale veranderingen in mesolimbische gebieden die het resultaat zijn van snelle drugsinname.

Neurologische veranderingen na snelle afgifte van drugs

Langdurige neurale veranderingen zorgen voor langdurige gedragsveranderingen na het gebruiken van drugs. Deze veranderingen kunnen waarschijnlijk verklaard worden door drugs geïnduceerde veranderingen in de genexpressie van dopaminerge neuronen in de mesolimbische en mesocorticale systemen.

Om te achterhalen hoe drugs deze genexpressie van specifieke neuronen kunnen veranderen heeft men veel onderzoek gedaan naar inmediate early genes (IEG’s). Dit zijn proteïnen die geactiveerd worden door stimuli die het intracellulaire seinen activeren. De IEG’s die door drugs geactiveerd worden, kunnen een sterke invloed hebben op het dopaminerge cel functioneren.

c-FOS proteïnen zijn transcriptie factoren die synthese van mRNA onder leiding van DNA promoten. Deze proteïne laat zich zien als reactie op verschillende extracellulaire signalen, waaronder cocaïne, amfetamine, nicotine en morfine.

Drugsverslaving is het gevolg van blijvende neurale veranderingen. Deze neurale veranderingen passen de breinreactie op dopamine aan. Het onderliggende mechanisme hiervoor lijkt door CREB geactiveerd c-FOS te zijn. c-FOS lijkt de reactie van de dopamine D1 receptoren op herhaaldelijk drugsgebruik te coördineren, door het verhogen van de dichtheid en groei van dendrieten. De D1 receptor speelt een belangrijke rol bij incentive- en psychomotor sensibilization die het gevolg zijn van het gebruik van verslavende drugs.

Behandeling van drugsverslaving

Verslaving is een van de meest urgente sociale problemen binnen de samenleving. Een beter begrip van de neurobiologie van verslaving is dan ook noodzakelijk voor het ontwikkelen van nieuwe behandelmethoden. Veel behandelingen zijn niet succesvol en de kans op terugval is erg groot. Behandeling bestaat uit (gedrags)therapie met medicijnen. De medicijnen hebben als doel het effect van de drugs na te bootsen om het verlangen en de ontwenningsverschijnselen te temperen. Gedragstherapie richt zich op problematische gedragspatronen en de sociale- en omgevingsbijdrage aan het gebruik van drugs. Er is momenteel geen genezing voor drugsverslaving.

• Immunisatie. een van de meest veelbelovende benaderingen is het voorkomen dat de drugs de hersenen binnengaat:

• Passieve immunisatie: met katalytische antilichamen wordt cocaïne gedegradeerd. Het lange termijn effect is hier echter nog niet van aangetoond.

• Actieve immunisatie: met een cocaïne-proteïne verbuiging (‘conjugate’) wordt de vorming van cocaïne specifieke antilichamen gestimuleerd. Dit effect is door verschillende dierstudies aangetoond. De resultaten van onderzoeken met mensen zijn gemengd.

• Terugval voorkomen. Tijdens periodes van stress of bij blootstelling aan drugs is de kans op terugval groot. Onderzoek heeft aangetoond dat projectie van corticale neuronen naar de nucleus accumbens hierbij een belangrijke rol spelen. Zo is er bewijs gevonden dat glutaminerge neuronen geprojecteerd worden van de prefrontale cortex naar de nucleus accumbens. Deze neuronen worden geactiveerd tijdens stress of bij blootstelling aan drugs en reguleren het vrijkomen van dopamine in de nucleus accumbens.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar farmacologische methodes om de remmende glutamaat receptoren te activeren of de glutamaat AMPA receptoren in de nucleus accumens te blokkeren. Dit zou terugval naar drugszoekend gedrag geïnduceerd door signalen moeten voorkomen. Medicijnen gericht op deze receptoren zijn in ontwikkeling.

Videospellen, gok- en seksverslaving

Om iets een verslaving te noemen, moet er een onderliggend patroon van neurale verandering aanwezig zijn, dat gelijk is aan het patroon na herhaaldelijk drugsgebruik. Hoewel er wel bewijs is gevonden dat videospellen, gokken en seksuele activiteit zorgen voor een verhoging van de dopamineactiviteit in het mesolimbisch systeem, is dit niet voldoende aanleiding om zulk gedrag een verslaving te nomen.

Ook wanneer het excessief spelen van videospelletjes, het excessief gokken en excessief seksueel gedrag omslaat in compulsief en soms levensverstorend gedrag kan dit geen verslaving genoemd worden. Totdat de wetenschap de neurale veranderingen in het mesolimbische systeem kan beschrijven die gepaard gaan met deze compulsieve gedragingen is er namelijk weinig bewijs dat er sprake is van een verslaving. Dit gedrag wordt in stand gehouden door een complex geheel van bekrachtigende/motiverende verwachtingen en geleerde consequenties.