Psychopharmacology van Ettinger - 1e druk - Hoofdstuk 10

Hoofdstuk 10: De farmacologie van alcohol

Alcohol

Alcohol is de meest misbruikte drug in de wereld. Gezien de beschikbaarheid en het grote percentage van de bevolking dat het gebruikt, is het niet vreemd dat alcohol leidt tot de meest voorkomende middelenmisbruikstoornis.

Destillatie is een proces waarbij alcohol door verhitting wordt gescheiden van andere fermentatie producten. Doordat alcohol een lager kookpunt heeft, verdampt het eerder in het verhittingsproces. Deze alcoholdamp wordt dan afgekoeld tot een product dat gezuiverde alcohol heet. Hoewel destillatie kan resulteren in pure ethylalcohol (ethanol), bevatten de meeste sterke dranken 40-50 procent alcohol.

Farmacologie van alcohol

Opname

Alcohol/ethanol is zowel oplosbaar in water als in vet en kan zich gemakkelijk verspreiden door alle celmembranen. Hogere alcoholconcentraties (sterkere dranken) verspreiden zich sneller dan lagere. Ethanol passeert de bloed-brein barrière snel en pieken in de plasma concentraties worden tussen 30 en 60 minuten bereikt.

De aanwezigheid van voedsel in de maag en darmen vertraagt de verdeling van alcohol. Ongeveer tachtig procent wordt opgenomen door de wand van de dunne darm en de rest wordt opgenomen door de maag of wordt vrijwel onmiddellijk uitgescheden door middel van transpiratie, ademhaling of urine. Doordat alcohol zo gemakkelijk wordt opgenomen door alle weefsels, waaronder de placenta, stelt een zwangere vrouw haar foetus bloot aan bloedspiegels gelijk aan die van zichzelf.

De bloed alcohol concentratie (BAC) wordt uitgedrukt in het aantal gram alcohol per honderd milliliter bloed. Een blaastest kan onmiddellijk de BAC bepalen door de adem van een individu te analyseren. De adem bevat namelijk alcohol die via de bloedbaan in de longen terecht is gekomen. In tabel 10.1 op pagina 247 staan de cognitieve en gedragseffecten beschreven die bij bepaalde BAC’s horen.

Metabolisme

Het alcoholmetabolisme begint gelijk na consumptie. Ongeveer 90-95 procent van de alcohol wordt gemetaboliseerd door de enzymgroep alcoholdehydrogenase. De overige vijf tot tien procent wordt uitgescheden door transpiratie en ademhaling of wordt gemetaboliseerd door een ander leverenzym. Dit enzym heet P450 en is essentieel voor zuurstofreacties die betrokken zijn bij de stofwisseling. Slechts een kleine fractie van alcohol wordt niet-gemetaboliseerd uitgescheden via de urine.

Kleine hoeveelheden van alcoholdehydrogenase beginnen onmiddellijk alcohol in de maag te metaboliseren. Wanneer alcohol de dunne darm binnengaat wordt het snel opgenomen in de bloedtoevoer. Via deze weg komt het in de lever terecht, waar het resterende deel (80-85 procent) wordt gemetaboliseerd door lever alcoholdehydrogenase. ‘First-pass metabolism is alcohol die wordt gemetaboliseerd door maag- en leverenzymen voordat het de weefsels kan bereiken. Ongeveer 25-30 procent van de ingenomen alcohol valt hieronder.

De hoeveelheid gemetaboliseerde alcohol is afhankelijk van de beschikbaarheid van alcoholdehydrogenase en het co-enzym nicotinamide adenine dinucleotide (NAD). Dit co-enzym wordt gezien als een snelheidsbeperkend enzym, omdat de beschikbaarheid de snelheid van alcohol metabolisme bepaalt.

Doordat mannen en vrouwen verschillende niveaus van alcoholdehydrogenase hebben, metaboliseren ze alcohol op verschillende snelheden. Doordat vrouwen minder maag alcoholdehydrogenase hebben en een grotere vet-alcohol verhouding, hebben zij grotere bloedconcentraties dan mannen voor gelijk doses alcohol.

In de eerste fase van het metabolisme wordt alcohol omgezet in acetylhyde, wat zeer giftig is. Dit wordt snel gemetaboliseerd in azijnzuur door het enzym aldehyde dehydrogenase. Genetische variaties in de vorm en expressie van dit enzym kunnen een grote invloed hebben op het alcoholmetabolisme. Het middel disulfiram (Antabuse) remt aldehyde hydrogenase en veroorzaakt misselijkheid, overgeven, zweten, duizeligheid en ernstige hoofdpijn bij alcoholisten om drinken te ontmoedigen.

Farmacodynamica van alcohol

Omdat alcohol dus zowel oplosbaar is in vet als in water, heeft het effect op een breed scala aan cellulaire functies en systemen. De aspecifieke effecten van alcohol op het neuronaal functioneren omvatten de effecten op alle cellulaire membranen. Doordat alcohol oplost in het lipide celmembraan verstoort het meerdere celprocessen.

Vroeger geloofde men dan het belangrijkste actiemechanisme van alcohol membraan fluïdisatie was. Men ging er namelijk vanuit dat alcohol oploste in celmembranen om ze meer vloeibaar te maken. Deze fluïdisatie zou meerdere membraanprocessen verstoren waaronder de beweging van ionen door kanalen, de geleiding van membraanpotentialen en de afgifte en opslag van neurotransmitters. Hoewel membraan fluïdisatie verantwoordelijk lijkt te zijn voor veel dempende en verdovende effecten (bij hoge dosis) van alcohol is het niet de oorzaak van vele andere effecten (voornamelijk bij lage dosis), waaronder euforie, cognitieve en motorische verstoringen en anxiolyse.

Neurotransmitter systemen

GABA: alcohol heeft een agonistisch effect op GABA receptoren, specifiek op de GABA_A receptor. Veel van de gedragseffecten van alcohol worden gemedieerd door verhoogde GABA activiteit. Het middel Ro15-4513 is een sterke competitieve antagonist voor de effecten van alcohol. Omdat dit middel zich competitief bindt aan de delta receptor wordt er aangenomen dat alcohol ook een affiniteit heeft met dit receptor subtype.

Chronische blootstelling aan alcohol tijdens de zwangerschap veroorzaakt schade aan de hersenen die nog in ontwikkeling zijn en veroorzaakt het fetal alcohol syndrom (FAS). Opregulatie van foetale GABA_A receptor expressie in de cerebrale cortex en de hippocampus draagt bij aan dit syndroom. Een kenmerkend symptoom van FAS is abnormale corticale morfologie en ontwikkeling.

Glutamaat: bij hoge concentraties is alcohol een sterke antagonist van het N-methyl-D-aspartaat (NMDA) subtype van glutamaat receptoren. Deze receptoren zijn wijd verspreid door de hersenen en het ruggenmerg en spelen een belangrijke rol bij leren en geheugen en de algemene prikkelbaarheid van corticale neuronen. NDMA receptoren zijn allemaal ‘ligand-gated’ receptoren, wat betekent dat de ionenstroom alleen plaatsvindt wanneer een neurotransmitter eraan gebonden is. Het antagonisme van alcohol bij NDMA receptoren draagt ook bij aan geheugenverlies effecten bij gemiddelde doses en black-outs bij hogere doses. Chronische blootstelling aan alcohol draagt bij aan de NDMA receptor opregulatie wat lijkt te zorgen voor geïntensiveerde activiteit in het centrale zenuwstelsel en voor beroertes die vaak worden waargenomen tijdens perioden van onthouding en ‘alcohol withdrawal’.

Dopamine: alcohol heeft een sterk effect op de dopamine activiteit in het mesolimbisch systeem. Inname van bedwelmende alcohol doses verhoogt de dopamine afgifte in het ventrale tegmentale gebied en de nucleus accumbens. De mechanismen waarmee alcohol de dopamine afgifte verhoogt zijn onbekend. Recent onderzoek toont aan dat alcohol een bifasisch effect heeft op de dopamine activiteit. Alcohol veroorzaakt een verhoging in dopamine prikkelbaarheid in het mesolimbisch systeem, gevolgd door door GABA gemedieerde inhibitie.

Opioïden: acute toediening van alcohol verhoogt ook de opioïde activiteit in verschillende hersengebieden, waaronder het VAT. Minstens een gedeelte van de effecten van alcohol op dopamine neuronen worden gemedieerd door opioïde onderdrukking van GABA-erge inhibitie. Alcohol beïnvloedt dus de activiteit van de meeste grote neurotransmitter systemen. Deze invloed is direct als het gaat om glutamaat en GABA en indirect als het gaat om opioïden en dopamine. Door het brede scala aan aspecifieke effecten op deze systemen is het nog onduidelijk hoe alcohol precies invloed uitoefent op deze systemen.

Alcohol tolerantie

Het ontwikkelen van tolerantie van alcohol is afhankelijk van het drinkpatroon en de hoeveelheid drank die er wordt gedronken. Zware, frequente drinkers ontwikkelen vrij snel tolerantie ten opzichte van sporadische drinkers.

Er is sprake van kruistolerantie als drugs dezelfde actiemechanismes delen. Mensen die bijvoorbeeld tolerantie voor benzodiazepinen hebben ontwikkeld laten ook tolerantie voor alcohol zien, ook als zij nog nooit alcohol hebben gedronken.

Metabolisme tolerantie

Er vindt metabolische tolerantie plaats als de lever compenserende toenamen in alcoholdehydrogenase en P450 produceert. Negentig procent van alle alcohol wordt door deze enzymen gemetaboliseerd. Metabole tolerantie draagt voor ongeveer vijfentwintig procent bij aan de tolerantie voor alcohol.

Cellulaire tolerantie

Verschillende veranderingen in het neuronale functioneren vallen onder cellulaire tolerantie, waaronder receptor en c AMP downregulatie. Tolerantie lijkt het resultaat te zijn van het feit dat specifieke GABA_A receptor subtypes zich niet langer manifesteren op cel oppervlakten. Verschillen in GABA_A receptor expressie kunnen verantwoordelijk zijn voor de verschillen symptomen van ontwenningsverschijnselen na chronisch alcoholgebruik.

Gedragsmatige tolerantie

Tolerantie voor de motorische effecten van alcohol wordt gedragsmatige tolerantie genoemd. Dierstudies laten zien dat gedragsmatige tolerantie voor alcohol aangeleerd kan worden. Dit leerproces lijkt betrekking te hebben op bewegingscoördinatie (operante conditionering) bij de aanwezigheid van ‘alcohol onset cues’. Een andere term voor gedragsmatige tolerantie is ‘state-depended-learning’.

Associatieve tolerantie

Associatieve tolerantie refereert naar Pavloviaanse conditioneringsreacties die worden opgeroepen door ‘drug onset cues’. Er wordt aangenomen dat deze opgeroepen reacties te maken hebben met snelle internalisatie van receptoren, waardoor er minder beschikbaar zijn voor de binding van drugs of neurotransmitters.

Alcohol afhankelijkheid

Afhankelijkheid van alcohol is een patroon van symptomen dat wordt waargenomen tijdens onthouding van alcohol na chronisch gebruik. De duur en de ernst van deze symptomen is afhankelijk van de duur en intensiteit van het alcoholgebruik en de genetische factoren die neuronale veranderingen controleren. Symptomen zijn onder andere misselijkheid en overgeven, hoofdpijn, zweten, trillen/beven en beroertes tijdens de periode van onthouding.

‘Delirium tremens kan ontstaan bij ernstige gevallen van lange termijn alcoholgebruik. Symptomen hiervan zijn onder andere verwarring, koorts, irritatie, hypertensie en tachycardia. Als het niet behandeld wordt kan het in vijfendertig procent van de gevallen fataal zijn.

Farmacologische behandeling

Benzodiazepinen kunnen de ernst van de ontwenningsverschijnselen verminderen door de gelijkenis in het actiemechanisme. In tabel 10.2 op pagina 256 staat een samenvatting van verschillende medicamenten die worden gebruikt bij de behandeling van alcoholafhankelijkheid en -verslaving. De CB1 Receptor antagonist Rimonabant (SR141716) vermindert de vrijwillige alcohol inname bij zowel mensen als dieren.