Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 51 – Aangeboren afwijking skelet

Skelet dystrofie is een algemene verzamelnaam voor afwijkingen aan het skelet (dwerggroei).

Achondroplasie is de meest voorkomende skeletdysplasie. Het wordt gekenmerkt door een sterke verkorting van alle lange pijpbeenderen, een afwijkende schedelvorm (frontal bossing en ingezonken neusrug/zadelneus), een lumbale kyfose, een thoracolumbale kyfose, een behoorlijke lordose, genu varum en korte, brede vingers. Deze patiënten hebben wel een normale romp lengte (normale zithoogte), een normale grootte van het hoofd en ze hebben een normale intelligentie. Het erft autosomaal dominant over. Er is één specifieke FGFR3 mutatie, die bij meer dan 95% van de gevallen voorkomt. Het is de fibroblast groei factor receptor. Dit is een punt mutatie en het is een missence notatie. Het aminozuur glycine wordt vervangen door een arginine. Er is een signaalroute waarin het groeien van het bot wordt aangestuurd. In deze signaalroute zijn er dingen die remmen (FGFR3 receptoren) en er is een stimulatie pad (natriuretisch peptide receptor-B). De FGFR3 receptor geeft een remming op de chondrocyt differentiatie en proliferatie. Er is een mutatie die een constitutieve activering geeft van die FGFR3 receptor en dus blijft hij steeds signaal afgeven dat er gestopt moet worden: gain of function mutatie. De groei wordt geremd in de groeischijf: in de proliferatieve zone. Het RAS zit ook in dit pathway, maar het geeft hier een remming in tegenstelling tot de stimulatie bij kankergroei. Er is uiteindelijk dus maar weinig botgroei: er is een verzwakte enchondrale ossificatie, maar er is normale periosteale botformatie. De groeischijven differentiëren van kraakbeen naar bot en daar kan van alles misgaan. Er is dus sprake van een kwantitatief defect en niet van een kwalitatief defect. Recent is gevonden dat het systeem beïnvloed kan worden met behulp van meclozine. Dit is een antihistaminicum en het kan in vitro de rem opheffen. Als er sprake is van een symptomatische stenose, dan kan men behandelen door een decompressie en/of een fusie. Bij progressieve spinale deformiteit kan men een brace gebruiken. Wanneer een brace niet werkt, kan men kiezen voor een fusie.

Pseudo-achondroplasie geeft hetzelfde klinische beeld, maar er is een ander defect. Het erft autosomaal dominant over. Deze patiënten hebben een normaal gezicht. De mutatie zit hier in chromosoom 19, in het cartilage oligometric matrix protein (COMP). Er is sprake van cervicale instabiliteit, scoliose met een vergrote lumbale lordose en buigen van de onderste extremiteiten. Verder zijn er heup, knie en enkel flexie contracturen.

Spondylo-epifyseale dysplasie gaat om een abnormale spinale en epifyseale ontwikkeling. Er is dus betrokkenheid van de ruggengraat. Het wordt veroorzaakt door een genetisch defect in het type II collageen (COL2A1). Deze aandoening erft autosomaal dominant over. Er is een congenitale vorm (congenita), die zich klinisch uit in een korte romp, primaire betrokkenheid van de vertebra en epifyseale centra, een verlate verschijning van de epifyses, een kyfoscoliose, coxa vara (heup aandoening) en genu valgum. Deze congenitale vorm is ernstiger dan de verlate vorm (tarda). Deze verlate vorm is X-gebonden recessief en heeft een late manifestatie: het start rond het 6^e levensjaar. Het zit primair in de ruggengraat en in de lange ledematen.

MED = multipele epifyseale dysplasie. Hierbij zijn meerdere groeischijven aangedaan. Het is een groeistoornis waarbij de ene kant van de groeischijf sneller groeit dan de andere kant, waardoor er vormafwijkingen ontstaan. Er zijn twee vormen, namelijk ribbings (mild) en Fairbanks (ernstiger). Deze ziekte ziet men pas als kinderen wat ouder zijn, dus tussen de 5 en 14 jaar. E ris sprake van een irregulaire vertraagde ossificatie bij multipele epifyses. Verder hebben patiënten korte metacarpalen, metatarsalen, een irregulaire proximale femur en abnormale ossificatie. Deze aandoening erft autosomaal dominant over. Er is een verbening van de binnenkant van de heupkop. Er zijn kleine en irregulaire ossificatie centra, voornamelijk in heupen en knieën. De capitale femorale epifyses zijn heel klein en hypoplastisch en er is een slecht gevormd acetabulum dak. De knieën hebben metafyseale verwijding en irregulariteit. De handen hebben korte vingers (brachydactyly) en proximale metacarpale rondingen. De patiënten hebben gewrichtspijn en zijn moe na inspanning. Er kan een bijzonder loopje ontwikkeld worden, omdat de heup niet goed ontwikkeld wordt. Bij ouder worden is er sprake van slijtage. Deze ziekte kent ook een recessieve vorm en die kinderen blijven vaak achter in de groeispurt.

Congenitale afwijkingen aan de bovenste ledematen

Sprengelse deformiteit van de schouder wordt geassocieerd met het Klippel-Feil syndroom (een aangeboren afwijking van de wervels), nier ziekte, scoliose en diastematomyelie. Vaak hebben patiënten alleen last van de schouder. Er is een bult te zien tussen de nek en de schouder en vaak zit dit unilateraal. Er is vaak hypoplasie van de aangedane kant. Vooral abductie is beperkt. Het wordt alleen behandeld wanneer de schouderfunctie verzwakt is of als er een lelijke deformiteit is. Het beste is het als er wordt behandeld voor de leeftijd van 6 jaar. Tot het 8^e jaar is er een grote capaciteit tot herstel. Het bestaat uit het vrijmaken van de vertebroscapulaire spieren van de ruggengraat, terwijl het supraspineuze deel van de scapula wordt weggesneden.

De madelungse pols is een heel specifiek probleem. Er is een abnormale groei van de distale radius epifyse met een premature fusie van het ulnaire deel van de distale radius epifyse. Deze afwijking wordt erger wanneer iemand groeit. Het kan geassocieerd zijn met een aantal ziektes, zoals het Turner syndroom en het Langer syndroom. Een X-foto is er een vergrote afstand tussen de distale radius en ulna en er is een relatief lange ulna vergeleken met de radius. De behandeling bestaat uit een verkorting van de ulna en/of wig osteotomie van de dorsale radius.

Er zijn heel veel types van falen. Er is bijvoorbeeld focomelie, waarbij men slechts een stompje heeft (een eindstuk van een extremiteit). Verder is er amelie: volledige afwezigheid van een ledemaat, en er is ectromelie waarbij een ledemaat gedeeltelijk afwezig is.

Er kunnen ook allerlei dingen fout gaan bij de formatie. Er kan bijvoorbeeld een absentie zijn van de radius of er kan een radiale club hand zijn. Verder kan er absentie of hypoplasie zijn van de preaxiale structuren, zoals de radius, de radiale carpus en de duim. Het komt voornamelijk voor in de rechter hand en in 50% van de gevallen is het bilateraal.

Een cleft hand (lobster klauw) is een aandoening waarbij er ten minste één vinger mist. Andere vingers kunnen daarnaast gefuseerd zijn (syndactyly). Syndactyly kan simpel zijn (alleen de huid is vergroeid) of complex (ook het bot is gefuseerd). Een typische deformiteit erft autosomaal dominant over, komt voornamelijk bilateraal voor en het komt meer voor bij jongens. Een atypische deformiteit komt sporadisch voor en is geassocieerd met hart- en GI-abnormaliteiten.

Polydactyly is het hebben van een duplicatie van vingers. Vaak kan er een vinger weggehaald worden door chirurgie. Er zijn drie types: alleen extra weefsel, extra bot/pees/kraakbeen en een compleet ontwikkelde vinger met een eigen metacarpaal (zeldzaam). Bij 1 op de 1000 geboortes wordt een baby geboren met twee duimen. Men moet dan onderzoeken of er cardiale afwijkingen zijn en of er fanconi anemie is.

Macrodactyly is de vergroting van alle structuren, voornamelijk de zenuwen van één of meer vingers. Dit kan geassocieerd worden met neurofibromatosis.

Congenitale deformiteiten van de onderste ledematen

Proximale femorale focale deficiëntie (PFFD) is een congenitale, niet erfelijke aanlegstoornis van het proximale femur. Er is een partieel skelet defect met instabiliteit van het heupgewricht en verkorting van het femur. Het is de 3^e meest voorkomende longitudinale deficiëntie van de onderste extremiteit. De Aitken’s classificatie is een radiologische indeling voor progressieve verkorting van het femur. A is het minst ernstig, de femurkop is aanwezig en ossificeert later aan de schacht. Aanwezigheid van het acetabulum kan worden bepaald door middel van een zichtbaar goed gevormd acetabulum. De femurkop is ter hoogte van het acetabulum of net craniaal. Er is een subtrochanter defect, wat uiteindelijk wel ossificeert. Er is een blijvende deformiteit, namelijk een subtrochanter varus stand. B: de femurkop (indien aanwezig) kan later ossificeren. De proximale femur is meer verkort of absent, ossificeert niet en er is geen verbinding tussen kop en schacht. De proximale femur ligt craniaal ten opzichte van het acetabulum. C: femurkop absent, ossificeert niet, geen verbinding tussen kop en schacht. De totale proximale femur is afwezig en de femurschacht is kleiner dan bij type B. Er is ernstige dysplasie van het acetabulum. D: de meest ernstige vorm. Er is een ernstig verkorte of absente femurschacht. Er is irregulaire ossificatie proximaal van de distale femur epifyse. Er is een absent acetabulum en een afgeplat lateraal bekken. De behandeling heeft als doelen functionaliteit en cosmetiek. De problemen worden vastgesteld aan de hand van de stabiliteit en de evaluatie van de functie van heup, knie en enkel. Er kan een chirurgische ingreep gedaan worden en er kan een prothese geplaatst worden. Omkeerplastiek betekent dat het onderbeen 180 graden gedraaid wordt in combinatie met een arthrodese van de knie. De voet blijft het gewicht dragende oppervlak en de enkel fungeert als knie. Hierdoor is er een actieve controle over de prothese.

Aangeboren afwijkingen skelet

Een jongen is gezond, maar hij zit bijna 4 SD beneden het gemiddelde van de groei. Hij heeft wel een lange romp, maar zijn lange pijpbeenderen zijn verkort. Dus hij is disproportioneel gegroeid. Hij heeft brede handen en voeten en korte vingers. Hier is sprake van hypochondroplasie. De mutatie zit in hetzelfde gen als bij achondroplasie, FGFR3, maar op een andere plek. Het is een missence mutatie, waarbij asparagine verandert in lysine. Het is een veel minder sterke mutatie. Het kan geërfd zijn, maar het kan ook een de novo mutatie zijn. De overerving is dominant.

Het syndroom van Marfan heeft een aantal karakteristieke dingen. Zo is er het thumb sign: wanneer een patiënt de duim onder de vingers klemt, dan zal de duim nog een stuk uitsteken terwijl dit normaal niet zo is. Iets anders is het wrist sign: met twee vingers om de pols heen: normale mensen halen dat precies en marfan mensen hebben nog een ‘stuk vinger over’. Andere klinische verschijnselen zijn dat de lengte van de armen groter is dan de lichaamslengte. Er kan een pectus excavatum zijn, wat een ingezakte borst is. Er kan ook een subluxatie van de lens zijn: ectopia lentis. Dat wat deze mensen het meest bedreigd is dat de vaten ook zwakker kunnen zijn. Die kunnen gaan uitbochten en gaan groeien. Het gevaarlijkste is de aorta wortel dilatatie, wat kan eindigen in dissectie en dit kan letaal zijn. Het is een autosomaal dominant syndroom en het ligt op chromosoom 15. Een gen codeert voor fibriline en men dacht heel lang dat het een structureel defect was, omdat het fibriline een structuur eiwit is. Hiermee kon men echter niet alles verklaren. Het is een missense mutatie, een nonsense mutatie of er zijn deleties in het FBN gen. Er is sprake van een loss of function mutatie. 1 kopie is uitgevallen, wat men haploinsufficiëntie noemt: er zijn twee kopieën nodig om het netjes te laten draaien. Als er één kopie kwijt is, dan krijgt men hier in variabele mate problemen mee. In de matrix wordt een T-cel derived growth factor gebonden en als men te weinig fibriline heeft, dan komt er te veel van dat T-cel derived growth factor vrij en dat gaat de groei aanjagen. Er blijkt een geneesmiddel te zijn, een blokkeerder van de angiotensine receptor, die dit signaal kan remmen: Losartan en nog een aantal varianten. Nu zijn er trials gaande, die proberen aan te tonen dat Losartan het uitbochten van de aorta kan remmen. Syndromen die lijken op Marfan komen ook voor en dit wordt veroorzaakt door de TGF-beta receptor. Dan kan het ook zo zijn dat het signaal wordt aangejaagd.

Stel dat er een gezin is met 10 kinderen, waarvan er 4 heel klein zijn. Dan is er sprake van een autosomaal recessieve aandoening: acromesomelic dysplasia – type Maroteaux. Het gen dat is aangedaan kan men op zoeken met micro-array analyse. Er wordt gekeken naar ongeveer een miljoen plaatsen in het genoom waar men varianten zou hebben. Men kan dan kijken of er defecten zijn. Wat er opvalt, is dat er vier aangedane personen zijn. Het bloed wordt onderzocht en ze hebben een hele rits markers homozygoot: hetzelfde. Op die manier kan men vaststellen wat de regio van de homozygositeit is. Dat is namelijk de regio die alle aangedane personen gemeen hebben qua homozygositeit en daar moet het gen dan liggen. Het blijkt om het CNP gen te gaan: dit jaagt de groei normaal gesproken aan. Het is het C-natriuretisch peptide.

De groeischijf: er zijn allerlei signalen die de groei regelen, zoals het groeihormoon, thyroïd hormoon, oestrogeen, PTH en insuline-like groeifactor.

Trombocytopenie absent radius syndroom – deze patiënten hebben geen radius. Er mist een gedeelte van de lange arm van chromosoom 1. Het bleek dat deze mutatie ook voorkwam bij gezonde mensen. Er moest dus een modifyer zijn: dit gen moet ook gemuteerd zijn, voordat de deletie iets gaat doen. Dus de haploinsufficiëntie van chromosoom 1 heeft geen fenotype. Maar als er een modifyer bij is, dan vindt men wel de afwijkingen. De modifyer is gevonden en het idee is dat er een tweede mutatie is door middel van sequencing. Combinatie van deletie + variant = probleem. Dit noemt men complexe overerving: het gaat niet volgens de wetten van Mendel; het is ingewikkelder.

Spina bifida: een openruggetje. Als het met de huid bedekt is, is het occulta. Als het open is: aperta. Dit is een sluitingsdefect van de neurale buis. Er is een plaat van cellen die krult zich op en moet gaan sluiten. Als dit sluiten niet gebeurt, dan zal er aan de ene kant een spina bifida ontstaan en aan de andere kant anencefalie. Dit laatste ontstaat als de neurale buis niet sluit aan het craniale einde. De grote hersenen kunnen dan niet groeien. Dit is een letaal iets. Tegenwoordig wordt dit al vroeg gezien bij een echo. Het is multifactorieel erfelijk, maar eigenlijk betekent dit dat men niet weet wat precies de oorzaak is. Wel is aangetoond dat foliumzuur een grote rol speelt bij spina bifida, dus vrouwen moeten foliumzuur innemen als ze zwanger zijn.

Encephalocele – dit zit meestal occipitaal en is ook een gevolg van het niet sluiten van de neurale buis. Er vormt zich een zakvormige structuur, waardoor de hersenen deels naar buiten komen. Als het heel klein is, dan kan het eraf gehaald worden. Als het heel groot is, dan zit een deel van de hersenen in de zwelling en dan is de prognose heel ongunstig.

Een aantal afwijkingen is multifactorieel bepaald, zoals een klompvoet (de pes equinovarus) en de heupdysplasie. Er is bij deze ziektes een heel duidelijke erfelijke component, maar de precieze oorzaak is onbekend.

De ontwikkeling en groei van het skelet is een subtiel samenspel van signalen in cellen. De meeste aangeboren skeletafwijkingen zijn multifactorieel bepaald. Dominante ziektes zijn vaak nieuwe mutaties en recessief erfelijke aandoeningen zijn zeldzaam. Puntmutaties, maar ook grote deleties, kunnen aangeboren skeletafwijkingen veroorzaken. Mutaties kunnen gain of function tot gevolg hebben maar ook loss of function. Verder kan er een missense mutatie, een nonsense mutatie en een frameshift zijn.

HC 52 – Aangeboren afwijking skelet

Skelet dystrofie is een algemene verzamelnaam voor afwijkingen aan het skelet (dwerggroei).

Achondroplasie is de meest voorkomende skeletdysplasie. Het wordt gekenmerkt door een sterke verkorting van alle lange pijpbeenderen, een afwijkende schedelvorm (frontal bossing en ingezonken neusrug/zadelneus), een lumbale kyfose, een thoracolumbale kyfose, een behoorlijke lordose, genu varum en korte, brede vingers. Deze patiënten hebben wel een normale romp lengte (normale zithoogte), een normale grootte van het hoofd en ze hebben een normale intelligentie. Het erft autosomaal dominant over. Er is één specifieke FGFR3 mutatie, die bij meer dan 95% van de gevallen voorkomt. Het is de fibroblast groei factor receptor. Dit is een punt mutatie en het is een missence notatie. Het aminozuur glycine wordt vervangen door een arginine. Er is een signaalroute waarin het groeien van het bot wordt aangestuurd. In deze signaalroute zijn er dingen die remmen (FGFR3 receptoren) en er is een stimulatie pad (natriuretisch peptide receptor-B). De FGFR3 receptor geeft een remming op de chondrocyt differentiatie en proliferatie. Er is een mutatie die een constitutieve activering geeft van die FGFR3 receptor en dus blijft hij steeds signaal afgeven dat er gestopt moet worden: gain of function mutatie. De groei wordt geremd in de groeischijf: in de proliferatieve zone. Het RAS zit ook in dit pathway, maar het geeft hier een remming in tegenstelling tot de stimulatie bij kankergroei. Er is uiteindelijk dus maar weinig botgroei: er is een verzwakte enchondrale ossificatie, maar er is normale periosteale botformatie. De groeischijven differentiëren van kraakbeen naar bot en daar kan van alles misgaan. Er is dus sprake van een kwantitatief defect en niet van een kwalitatief defect. Recent is gevonden dat het systeem beïnvloed kan worden met behulp van meclozine. Dit is een antihistaminicum en het kan in vitro de rem opheffen. Als er sprake is van een symptomatische stenose, dan kan men behandelen door een decompressie en/of een fusie. Bij progressieve spinale deformiteit kan men een brace gebruiken. Wanneer een brace niet werkt, kan men kiezen voor een fusie.

MED = multipele epifyseale dysplasie. Hierbij zijn meerdere groeischijven aangedaan. Het is een groeistoornis waarbij de ene kant van de groeischijf sneller groeit dan de andere kant, waardoor er vormafwijkingen ontstaan. Er zijn twee vormen, namelijk ribbings (mild) en Fairbanks (ernstiger). Deze ziekte ziet men pas als kinderen wat ouder zijn, dus tussen de 5 en 14 jaar. E ris sprake van een irregulaire vertraagde ossificatie bij multipele epifyses. Verder hebben patiënten korte metacarpalen, metatarsalen, een irregulaire proximale femur en abnormale ossificatie. Deze aandoening erft autosomaal dominant over. Er is een verbening van de binnenkant van de heupkop. Er zijn kleine en irregulaire ossificatie centra, voornamelijk in heupen en knieën. De capitale femorale epifyses zijn heel klein en hypoplastisch en er is een slecht gevormd acetabulum dak. De knieën hebben metafyseale verwijding en irregulariteit. De handen hebben korte vingers (brachydactyly) en proximale metacarpale rondingen. De patiënten hebben gewrichtspijn en zijn moe na inspanning. Er kan een bijzonder loopje ontwikkeld worden, omdat de heup niet goed ontwikkeld wordt. Bij ouder worden is er sprake van slijtage. Deze ziekte kent ook een recessieve vorm en die kinderen blijven vaak achter in de groeispurt.

Congenitale afwijkingen aan de bovenste ledematen

Sprengelse deformiteit van de schouder wordt geassocieerd met het Klippel-Feil syndroom (een aangeboren afwijking van de wervels), nier ziekte, scoliose en diastematomyelie. Vaak hebben patiënten alleen last van de schouder. Er is een bult te zien tussen de nek en de schouder en vaak zit dit unilateraal. Er is vaak hypoplasie van de aangedane kant. Vooral abductie is beperkt. Het wordt alleen behandeld wanneer de schouderfunctie verzwakt is of als er een lelijke deformiteit is. Het beste is het als er wordt behandeld voor de leeftijd van 6 jaar. Tot het 8^e jaar is er een grote capaciteit tot herstel. Het bestaat uit het vrijmaken van de vertebroscapulaire spieren van de ruggengraat, terwijl het supraspineuze deel van de scapula wordt weggesneden.

De madelungse pols is een heel specifiek probleem. Er is een abnormale groei van de distale radius epifyse met een premature fusie van het ulnaire deel van de distale radius epifyse. Deze afwijking wordt erger wanneer iemand groeit. Het kan geassocieerd zijn met een aantal ziektes, zoals het Turner syndroom en het Langer syndroom. Een X-foto is er een vergrote afstand tussen de distale radius en ulna en er is een relatief lange ulna vergeleken met de radius. De behandeling bestaat uit een verkorting van de ulna en/of wig osteotomie van de dorsale radius.

Er zijn heel veel types van falen. Er is bijvoorbeeld focomelie, waarbij men slechts een stompje heeft (een eindstuk van een extremiteit). Verder is er amelie: volledige afwezigheid van een ledemaat, en er is ectromelie waarbij een ledemaat gedeeltelijk afwezig is.

Er kunnen ook allerlei dingen fout gaan bij de formatie. Er kan bijvoorbeeld een absentie zijn van de radius of er kan een radiale club hand zijn. Verder kan er absentie of hypoplasie zijn van de preaxiale structuren, zoals de radius, de radiale carpus en de duim. Het komt voornamelijk voor in de rechter hand en in 50% van de gevallen is het bilateraal.

Een cleft hand (lobster klauw) is een aandoening waarbij er ten minste één vinger mist. Andere vingers kunnen daarnaast gefuseerd zijn (syndactyly). Syndactyly kan simpel zijn (alleen de huid is vergroeid) of complex (ook het bot is gefuseerd). Een typische deformiteit erft autosomaal dominant over, komt voornamelijk bilateraal voor en het komt meer voor bij jongens. Een atypische deformiteit komt sporadisch voor en is geassocieerd met hart- en GI-abnormaliteiten.

Polydactyly is het hebben van een duplicatie van vingers. Vaak kan er een vinger weggehaald worden door chirurgie. Er zijn drie types: alleen extra weefsel, extra bot/pees/kraakbeen en een compleet ontwikkelde vinger met een eigen metacarpaal (zeldzaam). Bij 1 op de 1000 geboortes wordt een baby geboren met twee duimen. Men moet dan onderzoeken of er cardiale afwijkingen zijn en of er fanconi anemie is.

Macrodactyly is de vergroting van alle structuren, voornamelijk de zenuwen van één of meer vingers. Dit kan geassocieerd worden met neurofibromatosis.

Congenitale deformiteiten van de onderste ledematen

Proximale femorale focale deficiëntie (PFFD) is een congenitale, niet erfelijke aanlegstoornis van het proximale femur. Er is een partieel skelet defect met instabiliteit van het heupgewricht en verkorting van het femur. Het is de 3^e meest voorkomende longitudinale deficiëntie van de onderste extremiteit. De Aitken’s classificatie is een radiologische indeling voor progressieve verkorting van het femur. A is het minst ernstig, de femurkop is aanwezig en ossificeert later aan de schacht. Aanwezigheid van het acetabulum kan worden bepaald door middel van een zichtbaar goed gevormd acetabulum. De femurkop is ter hoogte van het acetabulum of net craniaal. Er is een subtrochanter defect, wat uiteindelijk wel ossificeert. Er is een blijvende deformiteit, namelijk een subtrochanter varus stand. B: de femurkop (indien aanwezig) kan later ossificeren. De proximale femur is meer verkort of absent, ossificeert niet en er is geen verbinding tussen kop en schacht. De proximale femur ligt craniaal ten opzichte van het acetabulum. C: femurkop absent, ossificeert niet, geen verbinding tussen kop en schacht. De totale proximale femur is afwezig en de femurschacht is kleiner dan bij type B. Er is ernstige dysplasie van het acetabulum. D: de meest ernstige vorm. Er is een ernstig verkorte of absente femurschacht. Er is irregulaire ossificatie proximaal van de distale femur epifyse. Er is een absent acetabulum en een afgeplat lateraal bekken. De behandeling heeft als doelen functionaliteit en cosmetiek. De problemen worden vastgesteld aan de hand van de stabiliteit en de evaluatie van de functie van heup, knie en enkel. Er kan een chirurgische ingreep gedaan worden en er kan een prothese geplaatst worden. Omkeerplastiek betekent dat het onderbeen 180 graden gedraaid wordt in combinatie met een arthrodese van de knie. De voet blijft het gewicht dragende oppervlak en de enkel fungeert als knie. Hierdoor is er een actieve controle over de prothese.

Patiëntdemonstratie - DDH

DDH is heup dysplasie. Hierbij kan er sprake zijn van dislocatie, subluxatie en acetabulum dysplasie. Milde heup instabiliteit is heel normaal bij pasgeborenen: de incidentie is namelijk 60%. Binnen twee maanden stabiliseert dit bij 90%. DDH blijft bestaan in 3 tot 5 per 1000 kinderen. Bij 20-40% van deze kinderen is het bilateraal. Als het unilateraal is, dan komt het links drie keer zo vaak voor als rechts. Bij 1 tot 4% blijft de dysplasie bestaan. Het komt acht keer zo vaak voor bij mannen en dit kan komen door de hormonale huishouding van het vrouwelijke kind. De ontwikkeling van bindweefsel is dan namelijk anders. Er zijn een aantal risicofactoren, zoals een gelimiteerde foetale mobiliteit (stuitligging, tweeling, eerstgeborene en >4000 gram) en een familiaire predispositie. De pathogenese is multifactorieel. Het lijkt erop dat dysplasie een resultaat is en niet een oorzaak van instabiliteit. In de laatste maand van de zwangerschap is de femur kop slechts voor 50% bedekt. Er kunnen contracturen ontwikkelen en er kan zich een vals acetabulum vormen. Met of zonder volledige dislocatie kan de heup dysplastische veranderingen ontwikkelen. Er is een verlaagde anterolaterale bedekking van de femur kop. Bij klinisch onderzoek zijn er vroege kenmerken:

Kinderen met onbehandelde DDH hebben zelden signalen van pijn of andere limitaties. Een bilaterale gedisloceerde heup kan prima functioneren voor veel jaren. Zwakheid van de heup abductor spier kan resulteren in een Trendelenburg loop patroon. In de tijd kan er een progressie zijn van functie verlies, pijn en versnelde degeneratieve heup ziektes. Het risico van deze complicaties is niet duidelijk. De follow-up op de lange termijn kan bestaan uit een chirurgische ingreep, of niet. Ultrasound is de primaire techniek voor het onderzoeken van de morfologie en stabiliteit van de heup.

Vroege opsporing en behandeling zorgen niet voor het voorkomen van een operatie. Een operatie is nodig bij ongeveer 5% van de kinderen behandeld met een abductie splinting of Pavlik. Een residu van dysplasie kan resulteren in een progressie van premature degeneratieve gewrichtsziektes.

Screening gaat via onderzoek en ultrasound. Een vroege behandeling verbetert de uitkomst en verlaagt de risico’s. Ultrasound is onder de drie maanden de gouden standaard. Boven de 3 maande gebruikt men X-foto’s voor de diagnostiek en follow-up. Pavlik/Camp is succesvol in 95% van de gevallen met DDH.

PD – Leri-Weill dyschondrosteose

Er zijn heel veel skeletdysplasieën, en dit is er één van. Deze ziektes komen niet zo heel vaak voor, namelijk 1 op de 3000 levendgeborenen. Wel komt het heel veel voor bij perinataal overleden kinderen: 1:110. Er zijn afwijkingen van de epifyse, metafyse en/of de diafyse. Het leidt meestal tot een disproportionele kleine lengte. Het kan zijn dat de ledematen kort zijn met een normale romp, of iemand heeft een korte romp en normale ledematen. Meestal gaat het om verkorte ledematen. Er kunnen ook combinaties zijn: korte ledematen en korte romp. Skeletdysplasieën zijn een heterogene groep. Er is geen uniforme terminologie. Elke skeletdysplasie heeft een eigen naam gekregen door de ISDS. In 2010 ging het om 456 aandoeningen, waarvan er 316 geassocieerd waren met mutaties in een of meer van 226 verschillende genen. Dus er zijn ook aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties in hetzelfde gen.

Klinische benadering:

In de anamnese vraagt men aan de ouders wat het geboortegewicht, de geboortelengte en de schedelomtrek was. Kinderen die klein zijn bij de geboorte, daarbij gaat men uit van een andere groep dan kinderen die een normale lengte hadden bij de geboorte. Achondroplasie heeft alles normaal aan het begin, maar het ligt ver uit elkaar (hoofdomtrek is +..SD en lengte is -…SD). Verder heeft men veel aan de groeicurve en een groei diagram. Ook is de familie van belang, net als miskramen, intra-uteriene vruchtdood, consanguiniteit, kleine lengte en orthopedische problemen.

Bij lichamelijk onderzoek let men op dezelfde dingen: lengte, schedelomtrek, zithoogte, span. Men kijkt naar de patiënt én naar de ouders. Men let ook op dysmorfe kenmerken. Er zijn skeletdysplasieën met specifieke kenmerken die je op het spoor van de diagnose zetten.

Radiologisch: skeletstatus (schedel, wervelkolom, bekken, arm, bene, hand en voet. Voet wordt niet altijd gedaan). Een volwassene met kleine lengte: de groeischijven zijn al dicht, dus een foto heeft geen nut. Men probeert dan de röntgenfoto’s van voor de puberteit op te sporen. Waar let de radioloog op? Op de proporties (botlengte tegen elkaar zetten), epifyse/metafyse/diafyse en normaal versus pathologisch.

Leri-Weill dyschondrosteosis is voor het eerst beschreven door Leri en Weill. Wat ziet men bij deze ziekte? Een kleine lengte, korte ledematen en madelungse deformiteit. Vaak valt ook een spierhypertrofie op en een korte vierde metacarpaal. Dit laatste ziet men vooral als iemand een vuist maakt. Er zit een hoek in de pols door de deformiteit. De carpale botten zakken naar beneden, waardoor de ulna kan luxeren. Dit komt doordat een groeischijf later dichtgaat. De groei zit bij vrouwen rond de -2,8 SD en bij mannen rond -2,4 SD. Er is een progressieve afname van de SD score in de tijd.

Andere problemen zijn dat er een incomplete penetrantie is: mensen hebben allemaal een ander beeld. Er zijn zelfs mensen die niet klein zijn. Vrouwen hebben meestal een ernstiger beeld, wat te maken kan hebben met de werking van oestrogenen. Er zijn mutaties in het SHOX gen. Als er mutaties zijn in beide SHOX genen, dan is er sprake van Langer mesomele dysplasie. Mesomeel = voornamelijk onderarmen en onderbenen zijn aangedaan, maar in principe is de hele arm en de hele been verkort. Dit kan komen doordat het een incomplete penetrantie heeft. PAR1 = pseudo autosomale regio. Dit betekent dat het geen X-inactivatie kent. Het kent een pseudo-autosomale overerving, dus zowel mannen als vrouwen kunnen het krijgen en er is bij beide en 50% kans om het door te geven aan nakomelingen. In die PAR1 regio is er een hoge mate van crossing-over.

De verschillende vormen van afwijkingen in SHOX: in 30% zijn er mutaties (missence en nonsense die loss of function geven). Er kunnen ook deleties zijn (intrageen of enhancer). Er hoeft niet eens een deletie van het SHOX gen te zijn, maar het kan ook in de enhance regio zijn van het SHOX gen. Dit geeft dan precies dezelfde verschijnselen, maar er is wel een intact SHOX gen aanwezig.

De pathofysiologie: expressie in lange pijpbeenderen en in hypertrofische chondrocyten, klinisch beeld bij LWD en Langer mesomele dysplasie. Het speelt een rol bij botontwikkeling en groei.

SHOX is een homeobox gen, wat een transcriptie gen is. Er is maar heel weinig bekend over de pathofysiologie van het SHOX gen. De behandeling kan men niet goed richten op de pathway, omdat men de pathway niet goed kent. Behandeling kan dus voornamelijk symptomatisch. Dit gaat door middel van groeihormoon. Patiënten zijn vergeleken met meisjes met het Turner syndroom, want zij missen ook 1 SHOX gen. Het effect van groeihormoon bij Turner meisjes is heel positief en toen is besloten om hetzelfde toe te passen op mensen met LWD. Het is een kortlopend onderzoek dus men kan nog weinig zeggen. Er is iemand die een aantal onderzoeken op een rijtje gezet heeft. Het grootste effect is te zien in het eerste jaar. Na twee jaar: toename van 0,84 SDS. Er is een progressieve toename van lengte. Het uitgangspunt was -3,1 SD dus als er 0,84 bijkomt, dan is er dus nog ‘maar 2,3 SD’.

Conservatieve behandeling gaat via een spalk, aanpassing van de werkplek en het is gericht op vermindering van klachten. Operatieve behandeling is gericht op de vermindering van klachten en het verbeteren polsfunctie. Er wordt pas een operatie gedaan bij volwassenheid. Een operatie wordt nu vaker profylactisch gedaan. Hierbij neemt men afwijkende chondrocyten weg en men klieft het afwijkende ligament. Dit bevordert een normale groei van de radius.

Patiëntdemonstratie - DDH

DDH is heup dysplasie. Hierbij kan er sprake zijn van dislocatie, subluxatie en acetabulum dysplasie. Milde heup instabiliteit is heel normaal bij pasgeborenen: de incidentie is namelijk 60%. Binnen twee maanden stabiliseert dit bij 90%. DDH blijft bestaan in 3 tot 5 per 1000 kinderen. Bij 20-40% van deze kinderen is het bilateraal. Als het unilateraal is, dan komt het links drie keer zo vaak voor als rechts. Bij 1 tot 4% blijft de dysplasie bestaan. Het komt acht keer zo vaak voor bij mannen en dit kan komen door de hormonale huishouding van het vrouwelijke kind. De ontwikkeling van bindweefsel is dan namelijk anders. Er zijn een aantal risicofactoren, zoals een gelimiteerde foetale mobiliteit (stuitligging, tweeling, eerstgeborene en >4000 gram) en een familiaire predispositie. De pathogenese is multifactorieel. Het lijkt erop dat dysplasie een resultaat is en niet een oorzaak van instabiliteit. In de laatste maand van de zwangerschap is de femur kop slechts voor 50% bedekt. Er kunnen contracturen ontwikkelen en er kan zich een vals acetabulum vormen. Met of zonder volledige dislocatie kan de heup dysplastische veranderingen ontwikkelen. Er is een verlaagde anterolaterale bedekking van de femur kop. Bij klinisch onderzoek zijn er vroege kenmerken:

Kinderen met onbehandelde DDH hebben zelden signalen van pijn of andere limitaties. Een bilaterale gedisloceerde heup kan prima functioneren voor veel jaren. Zwakheid van de heup abductor spier kan resulteren in een Trendelenburg loop patroon. In de tijd kan er een progressie zijn van functie verlies, pijn en versnelde degeneratieve heup ziektes. Het risico van deze complicaties is niet duidelijk. De follow-up op de lange termijn kan bestaan uit een chirurgische ingreep, of niet. Ultrasound is de primaire techniek voor het onderzoeken van de morfologie en stabiliteit van de heup.

Vroege opsporing en behandeling zorgen niet voor het voorkomen van een operatie. Een operatie is nodig bij ongeveer 5% van de kinderen behandeld met een abductie splinting of Pavlik. Een residu van dysplasie kan resulteren in een progressie van premature degeneratieve gewrichtsziektes.

Screening gaat via onderzoek en ultrasound. Een vroege behandeling verbetert de uitkomst en verlaagt de risico’s. Ultrasound is onder de drie maanden de gouden standaard. Boven de 3 maande gebruikt men X-foto’s voor de diagnostiek en follow-up. Pavlik/Camp is succesvol in 95% van de gevallen met DDH.