HC31: Anatomie depressie

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college worden de diffuse modulatoire systemen en de werking van het limbisch systeem besproken
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Diffuse modulatoire systemen

De activiteit van de modulatoire systemen wordt gecontroleerd door de nucleus ventrolateralis preopticus, via een inhibitoire GABA-projectie. De nucleus ventrolateralis preopticus wordt op zijn beurt weer gecontroleerd door de nucleus suprachiasmaticus, die op basis van zijn eigen 24-uurs ritme alle ritmes regelt.

Er zijn 4 diffuse modulatoire systemen:

• Serotonine: stemming en emotie
• Acetylcholine: algemene exciteerbaarheid
• Noradrenaline: exciteerbaarheid en opwinding
• Dopamine: stimulatie op basis van beloning

Cholinerge systeem:

Het cholinerge (acetylcholine) systeem is een kernencomplex gelegen op de overgang van de pons naar het mesencephalon → het ponto-mesencephalo-tegmentale complex. Dit complex projecteert naar de thalamuskernen. Via de exciteerbaarheid van de thalamuskernen kan de input in de cortex geregeld worden. De exciteerbaarheid van de thalamus wordt gecontroleerd door de nucleus tegmentalis latero-dorsalis, middels een cholinerge projectie.

Het PMT-complex zelf krijgt input van:

• Spinothalame systeem (pijn)
• Frontale cortex
• Limbisch systeem

Het PMT-complex is onderdeel van het tegmentum, en daarbij van de reticulaire formatie → het zijn reticulaire kernen. Het PMT-complex controleert het functionele van het motorsysteem.

Er zijn nog 2 andere cholinerge kernen, gelegen in de voorkant van het diencephalon → het "basal forebrain complex":

• Nucleus septalis medialis en de DBB (diagonale band van Broca)
  • Hier begint de ziekte van Alzheimer
  • Exciteren de hippocampus
• Basale kern van Meynert
  • Projecteert naar de hele neocortex → regelt de excitatiegraad
  • Projecteert naar de gyrus cinguli
    • De gyrus cinguli geeft kleuren aan de emoties

Serotonerge systeem:

Het serotonerge systeem ontspringt aan de raphe kernen. Alle raphe kernen zijn in het midden van de hersenstam gelegen. De raphe kernen gebruiken serotonine als neurotransmitter en hebben iets te maken met de stemming. Hoge gehaltes van serotonine bestrijden depressie.

De raphe kernen hebben een bovenste en een onderste gedeelte:

• Rostrale raphe kernen: bovenste gedeelte
  • Projecteren naar de voorhersenen
  • Stemming en emotie
  • Slaap/waak regulatie
• Caudale raphe kernen: onderste gedeelte
  • Projecteren naar het cerebellum, medulla oblongata en ruggenmerg
  • Pijnmodulatie
  • Controle van ademhaling
  • Temperatuurregulatie
  • Exciteerbaarheid van bulbospinale neuronen

Er is een belangrijke input van het afdalende limbisch systeem op de raphe kernen.

Noradrenaline systeem:

De locus coeruleus is zwart → gebruikt noradrenaline als neurotransmitter. Net als dopamine, is dit een catecholaminerge neuron. Bij de aanmaak van catecholamines wordt als bijproduct een zwart product aangemaakt.

De locus coeruleus is een hele kleine kern van slechts 12.000 neuronen. Echter projecteren hun axonen, de noradrenerge vezels, door het hele brein heen. Als er iets interessants gebeurt in de omgeving gebeurt het volgende:

1. De locus coeruleus gaat massaal af
2. De noradrenerge projectie wordt geactiveerd
3. Alle delen van het brein worden "opgepept"
4. De aandacht wordt gefocust op wat er gebeurt
5. Men kan optimaal reageren op wat er gebeurt en onthoudt dit

De functie van het noradrenerge systeem is dus:

• Opwinding en aandacht richten
• Pijnmodulering
• Angstmodulering

Dopaminerge systeem:

De mesostriatale pathway beïnvloedt de exciteerbaarheid van neuronen in het striatum. Dit zijn hele stabiele neuronen die moeilijk aan de gang kunnen komen. Deze neuronen moeten geëxciteerd worden zodat ze het pallidum kunnen inhiberen, zodat deze niet meer de thalamus remt. De substantia nigra projecteert met een dopaminerge projectie naar het striatum toe, waardoor deze wordt geëxciteerd.

Vlak naast de substantia nigra ligt de ventral tegmental area, die een dopaminerge projectie heeft naar de:

• Prefrontale cortex/mesocorticale pathway
  • Werkgeheugen
  • Initiatie van motoractiviteiten
• Limbische structuren/mesolimbische pathway
  • Op beloning gebaseerde stimulatie
    • Dit wordt gedaan via de nucleus accumbens
    • Heeft te maken van verslaving
  • Gevoel van realiteit

Het limbisch systeem

Het limbisch systeem is volledig anders dan de andere systemen in de hersenen. Zo heeft het limbische systeem een hele andere geschiedenis dan het somatomotorische systeem. Broca ontdekte dat als het cerebrum losgesneden is van de hersenstam en beide hersenhelften, er rond de snijrand een cortex gebied is → de allocortex. Omdat de snijrand de limbus heet, wordt dit de limbische lob van het brein genoemd.

De limbische lob bestaat uit:

• Area septalis
• Gyrus cingularis
• Gyrus parahippocampalis
• Hippocampus
  • De hippocampus is opgerolde allocortex

Circuit van Papez:

Het circuit van Papez is een van de belangrijkste banen van het limbische systeem. Het circuit bestaat uit:

• Corpus mamillare: verbinding van de hippocampus naar de hypothalamus
• Fornix: vezelverbinding van de hippocampus naar het corpus mamillare
• Mamillo-thalamische baan: verbinding van het corpus mamillare naar de nucleus anterior in de thalamus
• Terug-projectie van de nucleus anterior thalamus naar de gyrus cinguli naar de hippocampus

Op deze manier wordt het limbisch systeem uitgebreid → de hypothalamus, corpus mamillare en delen van de thalamus worden toegevoegd. Daarnaast ontdekte Papez dat er een verband was tussen het limbisch systeem en emoties. 

Hoe emoties werken is voor een groot deel onbekend. Emoties worden volgens onderstaande route verwerkt:

1. Er is een emotionele stimulus die naar de thalamus gaat
2. Van de thalamus wordt de input gesplitst:
   • Rationeel gedeelte → naar primaire sensibele cortex
   • Emotioneel gedeelte → via de hypothalamus naar de anterieure thalamus
3. De input gaat naar de gyrus cinguli
4. In de gyrus cinguli wordt sensorische input met elkaar vergeleken en wordt er bepaald hoe er gereageerd wordt → emotie komt tevoorschijn
5. De emotie wordt doorgegeven aan de hippocampus
6. De hippocampus geeft de emotie via de fornix door aan de hypothalamus
   • Geeft expressie aan de emotie

Emoties ontstaan in de allocortex omdat het primaire doel van emotie het in leven houden is → angst als een trigger, agressie voor eten, etc. Dit gebeurt o.a. via de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-systeem) → er kunnen hele snelle beslissingen over het gedrag gemaakt worden. Het HPA-systeem staat dus in verbinding met het limbisch systeem.

Maclean:

Maclean was een psycholoog, die stelde dat het brein bestond uit 3 lagen:

• Hersenstam/reptielenbrein: het alleroudste stuk
  • Hier zitten alle reflexen
• Limbisch systeem/allocortex: een schil om de hersenstam die in de evolutie is ontstaan
  • Bevat de emoties → zorgt voor het primair reageren op de dingen die er in de omgeving gebeuren → controleert reflexen
• Neocortex: een schil om het limbisch systeem
  • De ratio → controleert emoties

Ook voegde hij andere delen aan het limbisch systeem toe:

• Nucleus accumbens
• Orbitofrontale cortex
• Amygdala

Een aantal concepten in de geschiedenis kloppen niet helemaal. Zo werd er in de psychoanalyse gesproken van een "theoried mind":

• Het linkerbrein is rationeel
• Het rechterbrein is emotioneel

Zo zit het niet helemaal in elkaar. In de tijd van Maclean was er bewezen dat het limbisch systeem iets met emoties te maken heeft en is er wat bekend over de verbindingen van het limbisch systeem. Echter was niet bekend wat emoties zijn → er was geen echt bewijs voor het feit dat het limbisch systeem de veroorzaker van emotie is.

Amygdala:

De wetenschappers Klüver en Bucy voerden in 1930 bitemporale lobectomy uit om te testen welke invloed het limbisch systeem op emoties had. Bij bitemporale lobectomy wordt bij aapjes de lobus temporalis aan beide kanten weggehaald. Dit heeft 2 gevolgen:

• De aapjes herkennen dingen niet meer goed
  • Psychisch blind: de ventrale stroom vanuit de visuele schors valt weg → er wordt geen betekenis aan de inhoud van het beeld gegeven
  • Alles willen onderzoeken
• De aapjes vertonen compulsief gedrag
  • Emotionele responsen zijn afwezig
    • Geen angst
    • Geen boosheid
  • Volkomen seksueel ongeremd

Dit ondersteunt de theorie dat het limbisch circuit een rol in de emotionele controle/gedrag speelt.

Bij mensen heet dit het syndroom van Klüver-Bucy. Dit is heel zeldzaam, maar kan optreden bij bilaterale anterior temporale lobectomy. Symptomen zijn:

• Dociel: geen angst/boosheid
• Hyperseksueel gedrag
• Visueel dingen niet herkennen
• Veel te veel eten
• Hypermetamorphosis: zich overal mee bemoeien

Dezelfde symptomen ontstaan als de amygdala aan beide kanten wordt weggehaald → de amygdala is de kern die iets te maken heeft met emotie en wordt toegevoegd aan het limbisch systeem.

Circuit van Papez:

Als de hypothalamus kapotgaat, ontstaat er geen vervlakt effect, maar geheugenstoornissen. Er is sprake van het syndroom van Korsakoff als de corpora mamillare aan 2 kanten kapot zijn. Kenmerken van het syndroom van Korsakoff zijn:

• Geheugenproblemen
• Anterograde amnesie
• Confabulatie: het opvullen van gaten in het geheugen door zomaar een verhaal te vertellen
• Afasie
• Apraxie
• Agnosie

Het syndroom van Korsakoff kan veroorzaakt worden door thiaminegebrek of infarcten.

Vanaf het moment dat de hippocampus aan beide kanten wordt weggehaald, kan er geen geheugen meer aangemaakt worden. Er zijn nog wel herinneringen van alles wat daarvoor is gebeurd, maar er komt geen nieuw geheugen bij:

• Dingen kunnen maar heel even onthouden worden
• Motoriek leren en taken uitvoeren lukt wel
  • De volgende dag heeft een patiënt geen herinneringen van dit leermoment, maar kan hij het taakje wel uitvoeren

Het circuit van Papez heeft dus niet iets met emoties te maken, maar met het geheugen.

Limbohypothalame complex:

Tegenwoordig wordt er niet meer gesproken van het limbisch systeem, maar van het limbohypothalame complex. Dit is een diffuus georganiseerd, onduidelijk, multifunctioneel systeem:

• Homeostase
  • Endocrien systeem
  • Autonome zenuwstelsel
• Reuk
• Geheugen
• Emoties

Het is onduidelijk wat wel en wat niet bij het limbisch systeem hoort.

Homeostase:

De hypothalamus is het gedeelte wat de output van het limbisch systeem verzorgt. Door endocriene en autonome mechanismen te controleren, geeft de hypothalamus expressie aan emoties → geeft "body" aan emoties en bewaakt het evenwicht. De hypothalamus bestaat uit een mediaal en lateraal deel die zich tegenovergesteld gedragen:

• Lateraal
  • Een soort reticulaire formatie
  • Predatoire agressie
    • Voor het veroveren van voedsel
    • Wordt psychisch opgepept → heeft niks met het autonome zenuwstelsel te maken
  • Stimulatie zorgt ervoor dat men blijft eten
  • Projectie naar de ventra tegmentale area en nucleus accumbens → gerelateerd aan verslaving
    • Als de laterale hypothalamus wordt weggehaald, stopt het verslavend gedrag
• Mediaal
  • Een aantal keurig georganiseerde kernen
  • Affectieve agressie
    • Voor liefde
    • Via activatie van het autonome zenuwstelsel
  • Stimulatie zorgt ervoor dat men stopt met eten
  • Output naar het periaquedetale grijs → gedrag

De expressie van emotie wordt dus via de hypothalamus gemodificeerd, maar de emotie zelf komt uit de amygdala → de hypothalamus geeft kleur aan de emotie van de amygdala.

Hypofyse:

De hypothalamus controleert het endocrien systeem, wat zelf weer wordt gecontroleerd door de hypofyse. De hypofyse bestaat uit 2 delen:

• Adenohypofyse
  • Geeft releasing hormonen af die de hormoonklieren in het lichaam besturen
  • Staat onder hormonale controle van de hypothalamus → hormonen van de hypothalamus gaan via het poortadersysteem weer naar de hypofyse toe
• Neurohypofyse
  • 2 kernen in de hypothalamus geven via hun axonen in de neurohypofyse hun neurotransmitter af aan de bloedbaan → secretiesysteem
    • Nucleus paraventricularis: ADH
    • Nucleus supraopticus: oxytocine

Reuk

De reuk heeft heel veel invloed op de mens. Geuren komen binnen via de neus:

1. Neusharen: nares
   • Vormen een soort filter
2. Vestibulum van de neusholte
   • Het "peuterstuk"
   • De achterkant van de neusholte is de pharynx
3. Respiratoir gedeelte van de neusholte: bevat neusschelpen → zorgen ervoor dat de lucht wervelt in de neus
   • Dankzij het wervelen komt alle lucht in aanraking met het epitheel → verwarmen en bevochtigen
     • Dit is goed voor de longen
     • Al het vuil dat blijft plakken wordt vervolgens naar voren gebracht
4. Olfactoir gedeelte van de neusholte
   • Olfactoir epitheel: bestaat uit reukcellen
     • Hebben cilia bedekt met mucus → odoranten moeten eerst oplossen in het slijm -- > geur wordt waargenomen
5. Geurreceptoren: reageren op geurstoffen
   • Er zijn heel veel reukreceptoren
   • Elke reukreceptor reageert op een andere manier op een geurstof
     • Mensen kunnen eindeloos veel dingen ruiken, in tegenstelling tot smaak
   • Keurig geordend
     • De plek in de linker- en rechterhelft is hetzelfde
     • Specifieke plekjes voor specifieke geuren
6. Bulbus olfactorius
   • In de schedelholte, boven de lamina cribrosa
   • Hier worden de waarnemingen van reukreceptoren gecombineerd → sensatie van geur
   • Odorotopie: reukreceptoren die hetzelfde ruiken komen op dezelfde plaats terecht
     • Er is een geurkaart
7. Primaire olfactoire cortex
   1. Piriforme cortex
   2. Amygdala
      • Zorgt voor emoties
   3. Entorhinale cortex
      • Eerste stuk van het hippocampale complex
        • De hippocampus zelf heeft geen rol in het olfactoir systeem
      • Het olfactoire systeem spreekt rechtstreeks de emoties en het geheugen aan

Geheugen

Het begin van het geheugen is sensorische waarneming/sensory memory:

• Kortetermijngeheugen/werkgeheugen: het geheel aan sensorische waarnemingen
• Langetermijngeheugen: hier gaan de waarnemingen vanuit het werkheugen heen
  • Expliciet: het declaratieve geheugen
    • Episodisch geheugen: gebeurtenissen
      • Wordt continu bewerkt
    • Semantisch geheugen: feiten geheugen
  • Impliciet
    • Procedurale geheugen
      • Gaat voor een gedeelte door de hippocampus en het cerebellum

Hippocampus:

De hippocampus ligt onderin de lobus temporalis en is opgerolde cortex. Hiernaast ligt de entorhinale schors → vormt de input:

• Vanuit hier dringen axonen door in de hippocampus
  • Pyramidale cellen: hebben allemaal een dendrietboom
  • Schaffer colateralen: gaan samen door de dendrietboom heen
    • Net als in het cerebellum

Circuit van Papez:

Het circuit van Papez heeft meer met het geheugen te maken dan met emoties. Zo zijn er bij onderbrekingen meer problemen met het geheugen, zoals bij het syndroom van Korsakof en Molaison. Het circuit van Papez verloopt als volgt:

1. Entorhinale schors
2. Hippocampus
3. Subiculum
4. Mamillaire kernen
5. Mamillothalame baan
6. Anterior thalamus
7. Gyrus cinguli

Long term potentiation:

In het cerebellum zijn er parallelle vezels die synapteren op de dendrietboom van de Purkinjecellen. Deze kracht moet gemodicifeerd worden:

1. Een klimvezel gaat af
2. De purkinjecel depolariseert
3. Alle parallelle vezel-synapsen die actief zijn worden gemodilceerd → long term depression

Deze klimvezels zijn echter niet aanwezig in de hippocampus → er moeten heel van Schaffer collateralen tegelijkertijd actief zijn zodat er een actiepotentiaal in de Purkinjeboom wordt gegenereerd.

Bij long term potentiation gebeurt het volgende:

1. Schaffer collateralen die de visuele informatie en de olfactoire informatie verzorgen worden tegelijkertijd geactiveerd
2. Er wordt een piramidecel geactiveerd
3. De geur en kleur (van bijv. een roos) worden met elkaar geassocieerd
4. Er is nieuw geheugen aangemaakt

Dit gebeurt als volgt:

1. In de Schaffer collateraal synaps en dendrietboom van de piramidale cellen zitten 2 typen glutamaat receptoren
   • Voltage-gated AMPA-receptoren
   • Ligand-gated NMDA-receptoren
2. Er is glutamaat release → zet in eerste instantie AMPA open
3. Natrium gaat naar binnen → er ontstaat een EPSP
4. Verder gebeurt er niks

Het NMDA-kanaal gaat pas open als er een hele grote potentiaal optreedt:

1. Een heleboel Schaffer collateralen worden tegelijk geactiveerd
2. Er komen heel veel EPSP's → depolarisatie
3. Het magnesium dat het NMDA blokkeert gaat weg
4. Het NMDA-kanaal gaat open
5. Calcium kan via NMDA naar binnen
6. Calcium zorgt ervoor dat een PKC wordt geactiveerd
7. PKC fosforyleert de AMPA-kanalen
8. De AMPA-kanalen worden beter → laten gemakkelijker ionen door
9. De synaps wordt verbeterd
10. Tegelijkertijd wordt een andere PKC geactiveerd → zorgt ervoor dat er AMPA-kanalen bijkomen
    • Er kunnen op een dendrietboom zelfs synapsen bijkomen → synaptogenese
      • Er wordt dus geen heel nieuw axon aangelegd, maar een axon kan op een dendrietboom wel extra synapsen aanmaken

Long term depression:

Een mens moet ook dingen kunnen ontleren → via hetzelfde calciumkanaal kan ook long term depression gemaakt worden:

1. Een hele lage frequentie van actiepotentialen wordt gegeven
2. Er wordt een klein beetje gestimuleerd
3. Als het experiment weer wordt gedaan, zijn de synapsen minder effectief geworden

Hierbij is calcium de veroorzaker:

1. NMDA-receptor gaan open, maar calcium gaat het tegenovergestelde doen als bij een hele hoge concentratie → er zijn hele kleine pulsjes van calcium
2. Proteïne fosfatase wordt geactiveerd → defosforyleren de AMPA-kanalen
3. De AMPA-kanalen worden minder goed → de potentialen worden kleiner

Als AMPA-kanalen zijn gefosforyleerd werken ze dus beter, als ze zijn gedefosforyleerd werken ze slechter.

Emoties

Als beide amygdala worden weggehaald ontstaat het syndroom van Klüver-Bucy. De amygdala zorgt voor o.a. angst en heeft hiervoor speciale projecties:

1. Bij het zien van iets engs geeft de thalamus dit door aan de amygdala → de flight, frigt or fight respons wordt geactiveerd
2. De visuele informatie gaat verder naar de primaire visuele schors → er wordt geconstateerd of niet geconstateerd dat het iets engs is
   • Als het niet iets engs is geeft de visuele schors dit door aan de amygdala → onderdrukt de emotie

De amygdala projecteert naar verschillende structuren:

• Periaquedetale grijs: voor gedrag
• Hersenschors: voor het ervaren van emoties
• Diffuse modultoire systemen: voor het modilceren van de status van het brein
  • Kunnen omdat ze worden aangesproken door de amygdala de hele toestand van het brein op korte termijn aanpassen

De amygdala krijgt input van:

• Bulbus olfactorius
• Neocortex en hippocampus
• Thalamus
• Hypothalamus
• Periaquedate grijs
• Substantia nigra
• Diffuse modulatoire systemen → hier projecteert de amygdala ook weer naar terug → de amygdala kan goed naar deze systemen terugkoppelen en van alles veranderen
  • • Ventrale tegmentale area
    • Rafe kern
    • Locus coeruleus

De amygdala geeft output aan de diffuse modulatoire systemen:

• Raphe kernen
• Ventral tegmental area
• Acetyl-cholinerge systeem
• Locus coeruleus
• Substantia nigra

Commissura anterior:

De commissura anterior is een commissuur van de amygdala. Deze commissuur is heel belangrijk voor het limbisch systeem en is te zien als een heel dun streepje tussen de amygdala en hippocampus. Hij kan niet bij het corpus callosum en de lobus temporalis.

Ouput circuits:

De amygdala heeft 2 manieren om axonen naar buiten te brengen:

• Ventrale amygdalofugale baan
  1. Rechtstreeks naar de hypothalamus
  2. Septale kernen
  3. Thalamus
  4. Cortex
• Stria terminalis → langere weg
  1. Draait met de ventrikel mee
  2. Hypothalamus
  3. Nucleus accumbens
  4. Septale kernen

Gewaarwording emotie:

Samengevat ontstaan emoties dus als volgt:

1. De amygdala spreekt met de hypothalamus
2. De informatie gaat naar de thalamus nucleus anterior en medialus
3. De informatie gaat naar de schors