Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013.

College 1

Hydrofiele stoffen zijn makkelijker in vet oplosbaar en gaan daardoor sneller door de bloed-hersen barriere. Zuurstof, vitamines en CO₂ gaan automatisch door de barriere heen, ze zijn zo klein die kunnen passief passeren. Actief transport is wanneer deeltjes te groot zijn, dit zijn glucose en aminozuren. Hiervoor is energie nodig. Bij mensen met een slechtere bloed-hersenbarriere (laat sneller stoffen door) zijn gevoeliger voor infecties. Wanneer stoffen in de hersenen zijn aangekomen vindt er neuronale signaaloverdracht plaats. Hierdoor kan een gewenst effect optreden (medicijn). Psychofarmaca proberen invloed uit te oefenen op chemische en elektrische activiteit in de hersenen.

Afbraak neurotransmitters: deel gaat weg door diffusie en een ander deel wordt heropgenomen door transporter eiwitten en een deel afgebroken door enzymen. Bijna alle psychofarmaca werken op de transporter eiwitten. Biijvoorbeeld antidepressiva die zorgt voor inhibitie van de heropname receptoren waardoor meer serotonine in de synaptische spleet blijft. Een ander deel op metobotrobe receptoren. De andere psychofarmaca doet de rest. Heel weinig medicijnen werken op enzymen. Een agonist zorgt ervoor dat er meer van een stof naar binnen gaat. Hij doet meer dan de neurotransmitter. Aan antagonist doet alleen iets als er eerst een agonist op heeft gezeten. Als er eerst een agonist was en daar komt een antagonist bij dan gaat deze weer terug naar ruststand.

Desentisatie: ongevoelig voor een bepaalde prikkel. Vaak uit zelfbescherming. Wanneer dat lang genoeg duurt is er sprake van downregulation. Er worden dan minder receptoren aangemaakt. Voorbeelden van neurotransmitters zijn:

• Glutamaat (exciterend)

• GABA (inhiberend)

• Glycine (inhiberend)

• Histamine

• Dopamine

• Acetylcholine

• Adrenaline

• Serotonine

Synthese van neurotransmitters begint bij voedsel. Voedingsstoffen worden omgezet in de bovengenoemde neurotransmitters. Het is meestal zo dat serotonine dopamine remt wanneer je beide stoffen tegelijk binnenkrijgt. Dit komt omdat dopamine sneller wordt opgenomen. Cafeine kan bijvoorbeeld in combinatie met andere stoffen geremd worden omdat er een enzym in werking wordt gezet. Zo inhibeert fluvoxamine (grapefruitsap) de werking van leverenzymen (er wordt minder afgebroken, hogere suikerspiegel). Het kan daarmee het piekplasma waarde verhogen en de halveringstijd van cafeine aanzienlijk verlengen. Er bestaat genetische variatie in de activiteit van enzymen. Genetisch ben je een ‘slow metabolizer’ of een ‘fast metabolizer’. Dit houdt in langzaam of snelle stofwisseling. De piekplasma is de maximale concentratie in het bloed. Tijd tot piekplasma is belangrijk bij werkingssnelheid en verslaving. Afbraak van zware middelen gebeurt niet alleen in de lever, maar ook in de nieren, vooral bij oudere mensen.

College 2

Waarvoor kunnen antipsychotica gebruikt worden?

• Schizofrenie

• Psychose

Schizofrenie bevat twee belangrijke symptoomclusters, namelijk positieve symptomen en negatieve symptomen. Positieve symptomen zijn wanen en hallicunaties en negatieve symptomen zijn apatie en anhedonia. Schizofrenie ontstaat vaak door een combinatie van genen en omgeving waarbij de genen een sterke belasting zijn. bepaalde stressors uit de omgeving kunnen het gen triggeren en in werking laten treden waardoor de symptomen ontstaan. Het is vaak een combinatie van verschillende risico genen en stressors die ervoor zorgen dat iemand schizofrenie ontwikkeld. Er zijn verschillende hypothesen over schizofrenie:

• Dopamine hypothese

• Amfetamine, l-dopa en D2 blokkers

• NMDA hypothese

• PCP/ketamine, genen

Bij dopamine is het belangrijk de 5 dopamine systemen te kennen bij het geven van medicijnen.

1. Mesolimbisch

2. Mesocorticaal naar dorsolaterale prefrontale cortex

3. Mesocorticaal naar ventromediale prefrontale cortex

4. Nigrostriataal

5. Tuberoinfundibulair

Bij iemand met schizofrenie blijven de waardes van de laatste twee systemen normaal, maar bij systeem 1 is de waarde veel te hoog waardoor positieve symptomen ontstaan. Bij systeem 2 en 3 zijn de waarden te laag waardoor negatieve, cognitieve en affectieve symptomen ontstaan.

Klassieke antipsychotica werken door middel van D2 antogonisme. Na het toedienen van dit middel is het zo dat alle bovenstaande systemen een lage waarde krijgen en systeem 1 een normale waarde krijgt. Bijwerkingen hiervan zijn echter bewegingsstoornissen, hyperprolactinemie, anhedonie en parkinson problemen. De positeve symptomen verdwijnen hiermee, maar niet de negatieve symptomen. Via andere receptoren kunnen er nog meer bijwerkingen optreden namelijk: Histamine antagonisme, cholinerg antagonisme, alpha adrenerg antagonisme en verlenging QT-interval.

Atypische antipsychotica werkt door D2 en 5HT2a antagonisme. De waarde van het eerste systeem wordt hierdoor laag, de rest van de waarden normaal. Negatieve symptomen worden hiermee aangepakt, ook is er sprake van een afname in EPS en een verminderde prolactine stijging. Bijwerkingen zijn nog niet allemaal bekend, maar zijn onder andere Gewichtstoename, cardiometabole veranderingen, bijv. Insuline resistentie en sedatie.

Clozapine is het bekendste a-typische antipsychotica middel. Het is zeer effectief bij negatieve symptomen. Wel heeft het zeer veel bijwerkingen (gewichtstoename, speekselvloed e.d.). Er moet dus altijd een afweging worden gemaakt tussen het gebruik van atypische antipsychotica of klassieke antipsychotica.

College 3

Antidepressiva worden voor veel stoornissen gebruikt. Een aantal voorbeelden hiervan zijn:

• Angststoornissen

• OCD

• Boulimia

• Chronische pijn

• Premature ejaculatie

• Incontinentie

• Migraine

• Premenstrueel syndroom

• Nicotine afhankelijkheid

• Slaapproblemen

Alle antidepressiva verhogen de neurotransmitters in de synaptische spleet. Voor elke antidepressiva werkt dit op een andere manier. Het kan door heropname remming, monoamine oxidase enzym inhibitie of desinhibitie van neurotransmitter uitstoot.

Wanneer er sprake is van heropname remming worden de receptoren van het postsynaptisch membraan beinvloed waardoor zij minder van de neurotransmitter opnemen. Hierdoor blijft de neurotransmitter langer in de synaptische spleet waardoor deze meer invloed heeft dan anders.

Monoamine oxidase enzym inhibitie zorgt ervoor dat er minder van het enzym wordt geproduceerd wat ervoor zorgt dat de neurotransmitter wordt afgebroken. Hierdoor blijft er meer neurotransmitter in de synaptische spleet.

Desinhibitie van neurotransmitter uitstoot is wanneer er wordt voorkomen dat er inhibitie optreed bij het uitstoten van de neurotransmitter. Er wordt dus meer uitgestoten waardoor er meer van de neurotransmitter in de synaptische spleet aanwezig is.

De verhoging van het neurotransmitter niveau zorgt voor een betere stemming. Verder normaliseerd behandeling met antidepressiva de HPA-as. De HPA-as geeft de hoeveelheid cortisol weer in het bloed. Hippocampus remt de cortisol uitstoot (stress respons). Teveel cortisol (oftwel teveel stress) maakt de hippocampus kapot. Op een gegeven moment zijn er steeds meer stimuli die de stress respons veroorzaken (steeds kleinere stimuli). Hierdoor ontstaat chronische stress. Dit is uitgelegd in de theorie van Stahl: ‘diabolical learning’.

Verder remmen antidepressiva ontstekingsprocessen. Dit komt omdat het de werking en/of uitstoot van de ontstekingsbevorderende stoffen remt (pro-inflammatiore cytokinen). Aan de andere kant kan het de uitstoot en/of werking van ontstekingsremmende stoffen stimuleren (anti-inflammatoire cytokinen). Het blijkt namelijk zo dat wanneer mensen behandeld worden met ontstekingsbevorderende stoffen, zij in 30-50% van de gevallen depressief worden. Behandeling met antidepressiva met ontstekingsremmende stoffen kan dus een positief effect hebben op depressie.

Verder verlaagt antidepressiva ketamine (NMDA-receptor). NMDA ook belangrijk voor

exitotoxiciteit. Behandeling leidt hierbij tot neurogenese in de hippocampus. Verder veranderen antidepressiva de depressieve informatieverwerking. Dit komt door de stoffen reboxetine en citapram. Deze verbeteren namelijk het geheugen voor positieve informatie en verminderen de perceptie van angst en boosheid. Het blijkt echter dat antidepressiva niet altijd een blijvend verbeterend effect heeft. Bij ernstige of langdurige depresie of dysthimia is het effect het grootst.

Bij bipolaire stoornissen is er sprake van een depressieve episode afgewisseld met een manie. Een unipolaire stoornis is wanneer er alleen sprake is van depressieve episoden. De opkomst van een episode is bij een bipolaire stoornis snel en vaak kort. Bij een unopolaire stoornis duren de episodes vaak lang en is er vaak genetische aanleg aanwezig.

Behandeling van bipolaire stoornissen bestaat vaak uit stemmingsstabilisatoren, antipsychotica of antidepressiva. Het kan ook een combinatie zijn. Een atypisch antipsychotica is bedoeld om ervoor te zorgen dat wanneer iemand een manie heeft, deze weer terugkeert in ‘normale’ toestand. Volgens meta analyse werkt het toedienen van dit antipsychoticum beter dan een placebo. Echter, nog beter werkt dit medicijn wanneer het wordt gecombineerd met een stemmingstabilisator. Vaak wordt er bij een bipolaire stoornis meerdere middelen voorgeschreven – combinatiebehandeling.

Wanneer er sprake is van rapid cycling is er een snelle afwisseling tussen depressieve episodes en manische episodes. Ook kan er een gemengde episode optreden. Dat komt voor bij rapid cycling, maar ook wanneer dit niet het geval is. Bij een bipolaire stoornis kan behandeling met een tricyclische antidepressivum zorgen voor een manie. Lithium wordt ook vaak gebruikt, het werkt vooral bij depressie, maar kan ook worden gebruikt in combinatie met een stemmingstibilisator om beide soorten episodes te behandelen.

College 4

Mensen hebben pijn nodig om te kunnen functioneren, pijn is functioneel. Hierbij gaat het om acute pijn. Dit is de directe pijnprikkel. Het is mogelijk om weerstand te ontwikkelen tegen deze soort pijn. Mensen hebben geen specifieke pijnreceptoren, pijn komt binnen door nociceptoren en blind eindigende a-delta –en c-vezels. A-delta vezels zijn verantwoordelijk voor acute pijn en c-vezels voor langdurige, brandende of zeurende pijn. Pijn heeft dus een dualistisch karakter: eerst heb je de prikkel (a-delta) en daarna het doorbranden (c-vezels).

Pijn is eigenlijk het vrijkomen van neurotransmitterstof die receptoren bezet. Hoe meer receptoren er zitten in de huid, hoe meer pijn. Aantal receptoren verschilt per gebied. In de hersenen zitten bijvoorbeeld vrijwel geen pijnreceptoren. Pijn ontstaat dus door het vrijkomen van neurotransmitters en binding aan de receptoren, hierna gaat de pijnprikkel door naar de dorsale hoorn (achterkant) van het ruggemerg. Er worden aftakkingen gegeven van deze prikkel naar andere delen van het lichaam, zonder dat je daar zelf invloed op kan uitoefenen. De prikkel komt terecht in het symphatisch systeem. Bij prikkeling van dit systeem krijgen wij automatisch een hogere bloeddruk, snellere pols, wijde pupillen en een stress-respons. Het symphatisch systeem is dus heel belangrijk bij acute pijn. Nadat de pijnprikkel in het ruggemerg is geweest gaat deze door naar de thalamus door de tractus spinothalamicus. In de Thalamus zitten allemaal pakketjes met neurotransmitterstof en receptors. Belangrijk is het pakketje op de derde ventrikel, want daar zitten de opioide receptoren. Deze zijn belangrijk bij pijnbestrijding. Daarnaast is er in de hersenen een pijnsturend mechanisme waardoor we ons kunnen wapenen tegen pijn.

De Thalamus is eigenlijk het pijncentrum van de mens. Het bestaat uit een mediaal deel en een lateraal deel. In de mediale kant wordt motivatie, affectie, cognitie, pijngeheugen en het autonome neuro-endocriene systeem en bij de laterale kant wordt acute pijn gereguleerd. Deze kanten kunnen interacteren met elkaar. Dit is te zien aan het feit dat mensen met veel pijn depressief kunnen worden. Vanuit de Thalamus gaat een prikkel signaal naar de hersenen en daar begint de gewaarwording van de pijn. De gebieden die hier actief in zijn kun je zien op een fMRI scan.

Wanneer iemand weerstand heeft voor bepaalde acute pijn betekent dit dat iemand bepaalde neurotransmitter stoffen heeft aangemaakt waardoor hij pijn beter kan verdragen. Je kunt je wapenen tegen pijn door bijvoorbeeld ergens anders mee bezig te zijn in je hoofd.

Bij chronische pijn is het zo dat er iets veranderd in je zenuwstelsel. De kwaliteit en kwantiteit van je neurotransmitters veranderen. Langzame neurotransmitters komen dan vrij. Een andere manier waarop chronische pijn ontstaat is door een opwindmechanisme wat plaatsvindt wanneer iemand langdurig bloot wordt gesteld aan verschillende pijnprikkels. Hierdoor ontstaat een opwindmechanisme van het symphatisch systeem waardoor chronische pijn ontstaat. Dit is moeilijk omkeerbaar, maar wel mogelijk. Belangrijk is dat je er vroeg bij bent en dat iemands c-vezels rustig worden.

Klinische pijn ontstaat wanneer alle prikkels zorgen voor een pijn impuls. Dit gebeurt wanneer iemand gordelroos heeft gehad en dit is verdwenen, fantoompijn is een ander voorbeeld. Iemand heeft dan een verhevigde influx, dit houdt in dat prikkels worden versterkt waardoor een pijnprikkel ontstaat. Soms is het zo dat de tastzin zenuw en de gevoelszenuw één zenuw worden.

Niet alle pijn is even goed te behandelen. De moeilijkst te behandelen pijnen zijn er 5, namelijk:

1. Zenuwpijn, neuropatische pijn

2. Psychologische pijn

3. Doorlichtpijn, zweren

4. Incident pain (wanneer iemand pijn heeft bij bewegen maar niet bij stil lichaam, bijv. bij botbreuk)

5. Buikpijn veroorzaakt door darmen

Pijn is over het algemeen nog op te delen in soorten pijnoorzaken, zo heb je:

• Nociceptieve pijn (zenuwpijn)

• Neuropathische pijn (pijn veroorzaakt door hersenen)

• Pijn door psychologische oorsprong

• Gemengde pijn

Wanneer mensen last hebben van chronische pijn, heeft men vrijwel altijd ook last van een rotstemming, slecht functionere, cognitieve problemen en slaapproblemen. Dit komt door de connectie in de thalamus die eerder al werd genoemd.

Definitie van pijn: Pijn is een onaangename, sensorische en emotionele ervaring die in verband wordt gebracht met bestaande of dreigende weefselschade of wordt beschreven in termen van weefselbeschadiging. Een pijnprikkel veroorzaakt in eerste instantie pijn, maar ook lijden en daardoor pijngedrag. Pijngedrag kan daardoor veel groter zijn dan de pijnprikkel zelf. Uit een kleine pijnprikkel kan heftig gedrag ontstaan.

Er zijn verschillende vormen van therapeutisch behandelen van pijn, namelijk:

• Medicatie

• Zenuwblokkades

• Fysiotherapie, ergotherapie

• Psychotherapie

• Maatschappelijk werk

• Overige (TENS)

Wanneer iemand pijnklachten heeft die moeten worden bestreden met medicatie wordt er gestart met een basisdosering. Een hogere dosering volgt wanneer de klachten blijven aanhouden. Vaak wordt begonnen met een opiaat bijvoorbeeld paracetamol. Wanneer de pijn aanhoudt wordt er overgegaan op een milde opiaat zoals asperine. Deze twee kunnen ook samen worden voorgeschreven. Milde opiaten worden ook wel NSAID’s genoemd (non sterodial inflammatory drugs). Door de opiaten wordt een neurotransmitter die de pijn veroorzaakt geblokkeerd wat zorgt voor pijnverlichting. Echter deze NSAID’s hebben bijwerkingen, ze zorgen bijvoorbeeld voor:

• Maag-darm problematiek

• Nierinfluctiestoornissen

• Veranderingen in de bloedstolling

• Allergische reacties

Opiaten werken goed als pijnbestrijding, omdat ze aansluiten op het natuurlijke verloop. Zelf maken we ook opiaten aan en we hebben dus zelf de receptoren om ze te binden. Er zijn nog twee soorten opiaten, de zwakwerkende en sterkwerkende opiaten.

Zwakwerkende opioiden zijn bijvoorbeeld codeine en tramadol. Deze werken ook op neuropatische pijn op een manier zoals antidepressiva zou doen, namelijk door het blokkeren van de heropname van serotonine. Een sterkwerkende opioide is bijvoorbeeld buprenorfine, deze opioide heeft een snelle release in het lichaam waardoor ze snel inwerken. Een minder snel werkende opioide zoals methadon of fenthanyl wordt een slow releasing opioid genoemd. de werking is langer, maar de inwerktijd ook.

Belangrijk bij het toedienen van opiaten is dat dit alleen mag wanneer er een duidelijk aantoonbare afwijking is te vinden. Dit voorkomt dat iemand verslaafd wordt.

Slapen en slaapstoornissen

Slaapverloop bij mensen kun je meten door middel van een EEG-scan. Je plaatst elektrodes op het hoofd waardoor je kunt zien wat er in de cortex gebeurd gedurende de slaap. Dit wordt weergeven door een grafiek. Slaap wordt gekenmerkt door een periode van inactiviteit in een comfortabele houding waarin iemand geen informatie van buitenaf kan verwerken. Slapen wordt ook gekenmerkt door slaapfases.

1. De eerste fase duurt niet langer dan 1 minuut en is het inslapen. Iemands ogen gaan rollen, maar diegene kan nog wel horen wat er wordt gezegd. Dit is het grensvlak van slapen en waken.

2. De tweede fase is er sprake van uitschieters in de EEG, er zijn trage golven te zien in de figuur, dit wordt het k-complex genoemd en geeft weer dat iemand echt slaapt en zich niet meer bewust is van de omgeving.

3. In fase 3 slaapt iemand echt diep. De golven in het EEG figuur zijn nu zeer langzaam geworden. Fase 4 is eigenlijk hetzelfde als fase 3, maar wordt fase 4 genoemd wanneer deze vormen het gehele EEG papier beslaan.

4. De REM-slaap is wanneer iemand beeldende dromen krijgt. Er is nu sprake van rapid eye movement. Snelle oogbewegingen alsof iemand wakker is. het is als het ware alsof je je eigen droom bekijkt.

In de hersenen zijn er bepaalde gebieden belangrijk voor slaap. De hypothalamus is het regelstation dat samenwerkt met de hersenstam. De hypothalamus is verantwoordelijk voor het bepalen van het slaap-waak ritme. Ook wordt hierdoor bepaald of je nog in staat bent informatie uit de omgeving te verwerken. Het hormoon hypcretine is hierin belangrijk. Dit is te regelaar van de zogenaamde ‘switch’ tussen slapen en waken. Verder zijn de hormonen GABA, amines en orexine belangrijk:

• GABA: slaap stimulerend

• Amines: waak bevorderend

• Orexine reguleert de switch

Tijdens slaap worden er geen amines meer afgegeven, die werken immers waak bevorderend. Hierdoor is het zo dat de hersenen geen activerende input meer krijgen en daardoor niet meer in staat zijn informatie van buitenaf te verwerken. Behalve in de REM-slaap, dan komt het hormoon acethylcholine vrij.

Slaapstoornissen door te weinig slaap:

• Insomnia, dit is echter een subjectieve klacht en bij ieder mens verschillend. Geschat wordt dat 10% van de bevolking hiermee te kampen heeft en is dus epidemisch. Wel is hierbij belangrijk dat je dagelijks functioneren hierdoor wordt beperkt. Oorzaken zijn vaak te vinden in andere neurologische stoornissen zoals parkinson of MS. Ook kunnen er psychiatrische oorzaken zijn. Het komt ook voor dat slaapklachten op zichzelf voorkomen, dan heet het psychofysiologosche insomnie. Voorbeelden zijn moeilijk inslapen, moeilijk doorslapen of te vroeg wakker worden.

• Restless legs syndrome (RLS), bij dit syndroom is het net als bij onderstaand syndroom dat je beweegt met je benen tijdens de slaap. Dit kan regelmatig zijn (PLMS) of onregelmatig (RLS). Je kunt hierdoor wakker worden.

• Periodic limb movement syndrome (PLMS)

• Narcolepsie, dit is wanneer iemand oncontroleerbare slaapaanvallen heeft. Iemand is dan verlamd en heeft vaak last van hallicunaties. Het is ook onvoorspelbaar en de aanvallen komen vaak gepaard met een bepaalde emotie.

• Apnea, dit is wanneer iemand tijdens slaap niet meer goed kan ademhalen. Het kan voorkomen dat de keel dicht zit, gewichtsverlies is dan een goede bestrijding. Wanneer het neuronaal bepaald is (in de hersenen) kan er gewerkt worden met een ademhalingskastje naast het bed of een operatie.

Er zijn verschillende soorten slaapmedicatie. De meest gebruikte is GABA I. Dit zijn benzodiazepines en induceren slaap. Echter ze hebben een lange inwerktijd en je wordt er suf van gedurende de dag. Ook zijn deze verslavend. Een nieuwe oplossing is GABA II. Dit zijn snelwerkende medicijnen en worden ook wel Z-drugs genoemd. het heeft een psychologisch voordeel dat je ze niet altijd hoeft te nemen waardoor ze minder verslavend werken.

Bij narcolepsie wordt GHB als medicijn gebruikt. Het kan heel erg snel werken en zorgt ervoor dat iemand ’s nachts beter slaapt waardoor aanvallen van slaap overdag niet meer voorkomen. Narcolepsie wordt veroorzaakt door een gebrek aan het hormoon orexine waardoor er geen regulatie is van de switch tussen slapen en waken. Er is geen ritme aanwezig waardoor iemand zowel ’s nachts als overdag slaap aanvallen heeft.

College 5

Bij het voorschrijven van medicijnen aan kinderen moet rekening worden gehouden met het feit dat de hersenen van kinderen nog in ontwikkeling zijn en nog groeien. Dit zorgt ervoor dat er een verschil bestaat tussen de reactie op psychofarmaca tussen volwassenen en kinderen. Ook verschillen de symptomen, hersengebieden en functionele circuits van kinderen en volwassenen. Er moet vooral rekening worden gehouden met stimulantia bij het brein in ontwikkeling en met medicatie bij kinderen met depressieve stoornissen, angststoornissen en dwangstoornissen.

Zoals bekend bestaat het brein uit grijze stof en uit witte stof. De aanwezigheid van grijze stof in de hersenen neemt af naarmate iemand ouder wordt. Witte stof zorgt voor groei. Hersengebieden voor basisfuncties ontwikkelen eerst en gebieden voor complexere functies ontwikkelen later.

ADHD is een bekende stoornis en wordt vaak geconstateerd op jonge leetijd. Symptomen zijn vaak: onoplettendheid, hyperactiviteit en impulsiefheid. Volgens de DSM-IV moet iemand aan de volgende criteria voldoen bij onoplettendheid:

• Maakt fouten in schoolwerk

• Moeite om aandacht vast te houden

• Lijkt niet te luisteren wanneer aangesproken

• Moeite om werk op school af te maken

• Moeite met plannen

• Vermijdt huiswerk

• Raakt vaak spullen kwijt die nodig zijn om een taak uit te voeren

• Snel afgeleid door externe stimuli

• Vergeetachtig bij dagelijkse activiteiten

Voor hyperactiviteit:

• Wriemelt met handen en voeten

• Staat vaak op in de klas

• Loopt weg uit situaties waarin dit niet gepast is

• Moeite om rustig te spelen

• Praat aan een stuk door

• Is vaak in de weer of draaft maar door

Voor Impulsiviteit:

• Gooit antwoord er zomaar uit

• Kan niet op beurt wachten

• Verstoort bezigheiden van anderen

Wereldwijd heeft 5% van alle kinderen ADHD en 3% van de volwassenen. Het percentage kinderen met ADHD is groter dan het percentage volwassenen. Vaak is er sprake van comorbiditeit met oppositioneel opstandige gedragsstoornis (35-50%), conduct disorder (25%), depressieve stoornis (15%), leerstoornissen (15-40%) of angstoornissen (25%). Meer dan 50% voldoet aan criteria voor 2 comorbide stoornissen. De symptomen van ADHD zijn gelinkt aan afwijkingen in bepaalde hersengebieden. Zo is de prefrontale motor cortex verantwoordelijk voor de hyperactiviteit, de orbitale frontale cortex voor inpulsiviteit, de dorsale ACC voor selectieve aandacht en de DLPFC voor gebrekkige aandacht voor probleemoplossing. De stroop taak is een manier om kinderen te testen op ADHD.

Vaak wordt er bij de behandeling van stoornissen zoals angststoornissen en ADHD behandeld volgens een stappenplan. Dit verschilt echter tussen volwassenen en kinderen hoe dit in de praktijk uitpakt. Eigenlijk moet er begonnen worden bij substance abuse stoornissen, daarna humeurstoornissen, dan angststoornissen, ADHD en als laatste nicotine afhankelijkheid. Bij volwassenen wordt echter nadruk gelegd en vaak begonnen bij angststoornissen en bij kinderen bij ADHD. Ritalin wordt daarbij het vaakst voorgeschreven als medicatie tegen ADHD. Ritalin zorgt voor de afgite van dopamine en noradrenaline. Ook blokkeert het medicijn de heropname hiervan. De stoffen blijven daardoor langer in de synaptische spleet waardoor ze meer invloed kunnen uitoefenen. Ritalin heeft daardoor een stimulerende werking op het zenuwstelsel en zorgt daarmee voor een betere concentratie. Klachten van hyperactiviteit, chaotisch gedrag en prikkelbaarheid nemen 70-80% af.

Bij het bekijken van hersenactiviteit wordt meestal gebruik gemaakt van fMRI, ofwel functionele MRI. Het maakt hersenactiviteit zichtbaar d.m.v. het meten van verschillen in doorbloeding door te kijken naar:

• Blood-oxygen-level dependent (BOLD)

• Perfusie (ASL)

Meestal is dit gerelateerd aan een (cognitieve) taak die iemand doet tijdens de scan.

Een andere mogelijkheid is DTI – Diffusion tensor imaging. Dit meet de mate en de richting van de diffusie van watermoleculen in de hersenen. Maten die worden gebruikt heten ADC, FA en MD. Hiermee wordt de richting en dichtheid van de witte stof bepaald en de banen (=axonen).

Een andere vorm van MRI is farmacologische MRI (=phMRI). Er wordt nu geen cognitieve taak uitgevoerd, maar er wordt gekeken naar resting state (staat in rust). De maat is hierdoor veel directer en het is niet gerelateerd aan bepaalde hersengebieden zoals bij fMRI. Wel is het moeilijker te interpreteren en moet er gebruik worden gemaakt van grote groepen.

Afwijkingen in het brein bij kinderen met ADHD die gevonden zijn door middel van structureel MRI onderzoek (Valera, 2007) zijn dat die kinderen een kleiner volume hebben van het brein ten opzichte van controle personen. De witte stof en grijze stof zijn hierbij minder. De grijze stof is te vinden in het striatum, prefrontale cortex en cerebellum. De witte stof ligt in de corpus callosum.

Met een functionele MRI scan kan onderzocht worden of iemand ADHD heeft door tijdens de stroop taak te kijken naar gebieden actief bij aandacht, door te kijken naar respons inhibitie (stop-signal taak) en te kijken naar werkgeheugen (n-back). Wat er typisch wordt gevonden bij kinderen met ADHD volgens de fMRI is het volgende:

• Resultaten respons inhibitie:

• Afname activiteit prefrontaal

• Afname activiteit in het striatum

• Afname andere gebieden: Anterior cingulaire cortex en parietaal kwabben

• Resultaten werkgeheugen:

• Afname activiteit in dorsolaterale en prefrontale cortex

• Resultaten aandacht:

• Activatie frontaal

• Activatie striataal en ACC

Bevindingen over de verstoorde dopamine transmissie in deze gebieden is gebleken uit eerdere PET-scans. Er is namelijk iets aan de hand met de dopamine transporter(DAT). Ritalin kan dit verhelpen met methylfenidaat, dit blokkeert namelijk DAT, hierdoor is er minder heropname van dopamine en meer extracellulair aanwezige dopamine. Dit werkt anders op kinderen dan op volwassenen. MPH lijkt ontwikkeling van hersenen bij kinderen met ADHD in de richting van gezonde kinderen te

Stimuleren.

Psychofarmacologie van depressie, angst en dwangstoornissen:

Een major depressive disorder wordt door de DSM-IV gekenmerkt door

• Sombere ( of bij kinderen prikkelbare) stemming

• Verminderde interesse en plezier bij actriviteiten (anhedonie)

• Significant gewichtsverlies

• Moeite om in slaap te vallen (insomnia) of langer slapen dan gebruikelijk (hypersomnia)

• Geatigeerd of juist vertraagd reageren

• Vermoeidheid, energieverlies

• Schuldgevoeles of gevoelens van waardeloosheid

• Verminderde concentratie

• Moeite om beslissingen te nemen

In de kindertijd zijn er ongeveer evenveel jongens als meisjes die last hebben van depressie, aan het eind van de pubertijd twee keer zoveel vrouwen als mannen. Vaak worden SSRI’s voorgeschreven. Dit zijn serotonine heropname remmers. Voorbeelden bij depressie zijn: citalopram, escitalopram, mirtazapine, nefazodone, paroxetine en venlafaxine. Depressie heeft een verloop dat jaren kan voortduren. Eerst is er sprake van acute depressie. Deze duurt meestal 6-8 weken. Daarna wordt de stemming weer op normale hoogte en kan er een eventuele terugval plaatsvinden. Dit kan na 4-6 maanden gebeuren, maar ook na een jaar. Dan heet het recurrence.

Bij angststoornissen wordt als eerste keus vaak cognitieve gedragstherapie voorgeschreven. Medicatie (SSRI’s) blijkt vaak effectief als CGT niet werkt. Tussen de SSRI’s zit geen onderling verschil. De suicidaliteit veroorzaakt hierdoor is minder prominent dan bij depressie. Bij kinderen met meer motorische onrustigheid, slapeloosheid, impulsiviteit en ontremd gedrag is vaak sprake van angst. CGT (cognitieve gedragstherapie) werkt beter op het in remissie blijven en op het algemeen functioneren. De combinatie van CGT met een SSRI lijkt meest effectief. Dit geldt ook voor de obsessief compulsieve stoornis. De SSRI’s kunnen echter wel een effect uitoefenen op het brein in ontwikkeling: het blijkt namelijk dat fluotexine de hersenontwikkeling beinvloedt in proefdieren. Deze laten langdurige gedragsveranderingen zien na toediening van fluotexine. Dit gebeurt alleen in jonge, maar niet in volwassen dieren. Dit is een model voor depressie neonatale exposie. Er vindt een afname van aggressief gedrag, sexueel gedrag, pijn sensatie, motorische ontwikkeling en impulsiviteit plaats. Ook vindt er een toename van REM-slaap, anhedonie, immobiliteit en gevoeligheid voor verslaving plaats. Verder is er nog weinig bekend over periadolescente gedrags effecten. Er is wel bekend dat het exploreer gedrag afneemt.

Samengevat is het brein van kinderen in ontwikkeling en reageert daarom anders op medicatie dan een volwassen brein. Het is mogelijk dat door medicatie er structurele effecten op de lange termijn optreden. Nieuwe technieken maken onderzoek naar effecten van medicijnen op de hersenen steeds meer mogelijk. Hersenontwikkeling kan, zoals bijvoorbeeld bij ADHD door medicatie weer op het normale pad van een gezonde ontwikkeling komen.

College 6

Dementie: 60 jaar  1%

85 jaar  30%

Wanneer iemand gezond is wordt het APP eiwit op een normale manier afgebroken. Er komt een enzym vrij wat ervoor zorgt dat APP wordt gesplitst, het deel wat in het membraan achterblijft wordt door een tweede enzym gesplitst. Wanneer er een afwijking is wordt APP niet goed afgebroken. Hierdoor ontstaat de stof aβ. Een overschot aan de stof aβ leidt tot verschillende processen:

• Er treedt oxidatie op. Dit kunnen veel neuronen niet hebben waardoor er celdood optreedt. Neuronen sterven. Dit heeft ook invloed op neurotransmitters.

• Er treedt aggregatie op. Aβ slaat neer in cellen wat ervoor zorgt dat witte bloedcellen uit de hersenen hieraan gaan hechten. Normaal zorgen deze witte bloedcellen voor het tegengaan van ontstekingen. Het hechten van de witte bloedcellen leidt in deze situatie tot chronische ontsteking.

• Celdood, slecht functionerende neuronen zorgen dus voor problemen met neurotransmitters. Er komt een tekort aan acetylcholine, norepinephrine en serotonine. Ook ontstaat er een overschot aan glutamaat. Dit zorgt voor problemen met gedrag en geheugen.

Een hypothese over het ontstaan van dementie is de Amyloid Cascade hypothese. Deze stelt dat dementie begint bij de Beta-amyloid plaques, dit zorgt ervoor dat er oxidatie, inflammatie, glutaminerge excitotoxiciteit, activatie van apoptose cascade (geprogrammeerde celdood) en neurofibrillaire tangles ontstaat. Veel onderzoek naar dementie wordt gedaan door te kijken naar genetica. Het blijkt dat er een afwijkend gen bestaat wat ervoor zorgt dat er op jonge leeftijd al mutaties optreden. Het is hierbij het geval dat het eiwit wat normaal aβ afbreekt gemuteerd is waardoor er meer aβ aanwezig is. Dit zorgt voor neuronale plaques en cognitieve stoornissen. Het genotype dat iemand dan heeft heet het: Apolipoproteine E4 genotype en is een ernstige risico factor voor dementie.

Het beste is als medicijnen aan het begin van de cyclus in konden grijpen, dit is helaas nog niet mogelijk. Medicatie van nu grijpt in op het gebrek aan serotonine, norepinephrine, acetylcholine en het overschot aan glutamaat. In de toekomst zou het beter zijn medicatie te ontwikkelen gericht op anti-amyloid, anti oxidanten en anti inflammatie.

De diagnostiek van dementie zit gebonden aan allerlei ethische richtlijnen. Het moet via biomarkers wat ervoor zorgt dat een diagnose nauwkeuriger is en ook gesteld kan worden wanneer iemand nog niet dement is. Dit heeft zowel voor, -als nadelen.

De eerste vorm van medicatie is met chonlinesteraseremmers en memantine. Deze zijn gericht op de nevensymptomen bij dementie zoals wanen, depressieve stemming en gedragsstoornissen. Preventie van progressie is hierbij nog niet aangetoont. De medicatie is als eerste gericht op acetylcholinesterase. Dit zorgt ervoor dat acetylcholine langer in de synaptische spleet blijft waardoor de werking wordt versterkt. Door de cholinerge neurotransmissie in mensen met dementie worden de symptomen verlies van cognitie en motoriek veroorzaakt. Deze medicijnen gaan dat dus tegen. Medicatie die daarbij vooral wordt voorgeschreven zijn rivastigmine (Exelon) en galantamine (Reminyl). Dit wordt voorgeschreven bij lichte en matige alzheimer, matige parkinsondementie en lichte parkinsondementie met visuele hallicunaties. Bijwerkingen zijn maag/darm klachten, gewicht en hartritmestoornissen. Contra indicatie voor deze medicijnen is ernstige alzheimer en ernstige lever en/of nieraandoeningen. De werkzaamheid is vrij laag. Je hebt 20 patienten nodig om bij 1 of 2 mensen effect te vinden.

De tweede vorm van medicatie is tegen de verhoging van glutamaat, wat wordt gebruikt is Memantine. Dit werkt op de NMDA receptor. Memantine bindt aan NMDA receptor en blokkeert daardoor het effect van te hoge concentratie glutamaat. Hierdoor wordt de prikkeloverdracht verbeterd. Dit verbetert leerprocessen, het geheugen en opwinding. Memantine Indicatie is matig ernstig-ernstig Alzheimer, bij lichte tot matige Alzheimerdementie werkt memantine minder goed dan galantamine en rivastigmine. Ook dit medicijn heeft bijwerkingen namelijk duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, verstopping en kortademigheid. Contra indicatie is hierbij belangrijk, men moet namelijk erg alert zijn wanneer iemand epilepsie heeft of recent een hartinfarct heeft gehad. Werkzaamheid is hier groot, namelijk 3 op de 10.

Er zijn verschillende vormen van dementie waarbij allemaal een andere vorm van medicatie het beste werkt. Alle vormen onder elkaar:

Wetenschappelijke onderbouwing

medicamenteuze behandeling

1.Minimal Cognitive Impairment (MCI). Patienten die komen met subjectieve geheugenklachten. Alleen op het domein geheugen wordt minder goed gepresteerd. Geeft geen directe problemen in het dagelijks leven. 10% van de mensen met MCI ontwikkeld dementie. Geen effect van remmers op progressie van dementie, wel op bijwerkingen. Er wordt nu geen cholinesteraseremmer gegeven bij deze vorm van dementie.

2. Alzheimers dementie (AD). Vooral geheugenproblemen op de voorgrond. Rivastigmine is getest, het gaf een positief effect op cognitief functioneren in vergelijking met placebo. Het effect is wel klinisch relevant. De galantomine medicatie werkt ook op cognitief vermogen, maar minder goed. De memantine medicatie werkt het beste op cognitie en gedrag. Dit is allemaal gemeten door middel van een vragenlijst.

3. Vascular dementia and Vascular Cognitive Impairment (VCI). Ander soort pathofysiologie, geheugenproblemen spelen een grote rol, maar ook cognitieve problemen en andere neveneffecten van dementie. Kan ook komen door meerdere herseninfarcten of witte stof afwijking. Er zijn weinig studies gedaan. Galantomine lijkt geen effect te hebben op cognitie, wel wanneer er gemengde dementie is geconstateerd. Dit komt waarschijnlijk door de component alzheimer dementie.

4. Parkinson dementie (PD)/Lewy Body dementie (LBD). Dementieen waar veel meer aandacht en concentratie en gedragsproblemen. Eerst parkinson en daarna dementie. Spectrumstoornis. Er wordt gekeken naar rivastagmine vs. Placebo. Er wordt wel effect op cognitie gevonden. Bijwerkingen zijn groot, maar worden steeds minder door ontwikkeling. Mensen overlijden minder met rivastigmine. Moet echter nog verder onderzocht worden.

5. Behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD). Gedrags en psychiatrische problemen bij mensen met dementie. Bijvoorbeeld agressie en agitatie. Depressie komt ook vaak voor. Een medicamenteuze interventie is hierbij lastig, er moet altijd worden gekeken naar onderliggende problematiek. Niet-medicamenteuze interventies blijken vaak veel effectiever. Er zijn meerdere studies gedaan naar Haloperidol dit heeft een effect op agressie. Antidepressiva werkt tegen agitatie, maar niet tegen gedragssymptomen. Trazodone is een antipsychoticum werd vroeger vaak gegeven aan mensen met dementie. Het blijkt dat dit geen enkel effect heeft op de symptomen.

Samenvattend:

• Alzheimer dementie: rivastigmine heeft effect op cognitie. Memantine bij matig/ernstige dementie heeft effect op: cognitie, gedrag.

• Vasculaire dementie. Memantine heeft een effect bij lichte dementie op cognitie, maar vooral wordt effect gevonden bij gemengde dementie door het AD component. Galantamine heeft effect op cognitie en gedrag.

• Bij parkinson dementie heeft rivastigmine invloed op cognitie, haloperidol op agressie, srtraline en citalopram (antidepressiva) op agitatie.

In de praktijk is het belangrijk te bespreken met patient zelf en mantelzorger wat de opties zijn en welke effecten je kunt verwachten. De positieve effecten zijn gering en er is een groot placebo effect. Na 6 maanden moet er geevalueerd worden.

Psychofarmacologie van angst

Vijf types van angstproblemen:

1. Algemene angststoornis=voortdurende angst zonder reden

2. Paniekstoornis=plotselinge aanvallen van overweldigende angst, gepaard gaande met somatische

symptomen zoals zweten, beven en tachycardie

3. Fobieën=grote angst voor objecten of situaties zoals spinnen, vliegen, grote open ruimten

4. Post-traumatische stress stoornis (PTSD)=angst door herinnering aan stressvolle traumatische ervaringen

5. Obsessieve compulsieve stoornis (OCD)=dwangmatig ritueel gedrag als gevolg van een hele irrationele angst, bijvoorbeeld smetvrees. Behandeling door psychologische benadering als farmacotherapie. Cognitieve gedragstherapie wordt vaak toegepast.

Er moet bij behandeling altijd worden gekeken naar de individuele patient. Angstprikkels komen binnen via de amandelkern en de amygdala. Deze staat in verbinding met een groot aantal hersengebieden en de periferie via het autonome zenuwstelsel. Daarom kan angst ook lichamelijke en hormonale problemen optreden. Er is een scala van effecten wat wordt ontlokt aan angst. Angstgevoelens kunnen heel makkelijk onderzocht worden bij proefdieren. Er zijn veel verschillende modellen voor. Farmaca kan dus goed worden getest. Het bekendste testje is de elevated plus maze bij ratten. Een rat verblijft wanneer hij zelf mag kiezen bij de gesloten arm van het doorhof. Hij heeft namelijk de angst om eraf te vallen. Een angsteffect kan worden waargenomen als een toegenomen preferentie voor de open arm tijdens de testperiode (conflictsituatie). Zo zijn er nog meer modellen waarbij angst getoetst kan worden en ook psychofarmaca om het te verhelpen. Wat opvallend is, is dat de anti conflict testen bij ratten heel goed kunnen voorspellen hoe een angstmedicijn bij een mens werkt en zelf in dezelfde dosering. Er zijn verschillende medicijnen op de markt.

De belangrijkst zijn de Benzodiazepinen, vooral angststoornissen(algemene angst, PTSD), slaapstoornissen en paniekstoornissen worden hiermee behandeld. Ze hebben nare bijwerkingen en worden veel gebruikt bij alcoholverslaving. Het gaat lichamelijke ontwenningsverschijnselen tegen. Ze werken door een interactie met GABA receptoren. GABA is onze belangrijkste inhibitoire neurotransmitter. Benodiazepines faciliteren het effect van GABA-A receptoren. Ze werken betrekkelijk lang doordat ze worden opgenomen in vet. Het effect hangt ook af van de metabolisatie in de lever. Je hebt langwerkende en kortwerkende benzodiazepines. Dit heeft ook te maken met de halfwaardetijd. Benzodiazepinen worden, oraal gegeven, goed geabsorbeerd. Hieronder een overzicht van alle benzodiazepinen die worden voorgeschreven. Benzodiazepines hechten aan GABA-A receptoren. Dit is een ionotrope receptor waardoor chloride ionen goed worden doorgelaten. Hierdoor ontstaat hyperpolarisatie en daardoor inhibitie. Wanneer benzodiazepines hechten aan de gamma subunit (benzodiazepinereceptor) van GABA zal de frequentie toenemen. Het versterkt de werking van GABA. Benzodiazepines zijn agonisten.Inverse agonisten zijn stoffen die juist het omgekeerde doen. Ze veranderen de receptor met een lage gevoeligheid en zorgt ervoor dat GABA minder toenemen dan bij benzodiazepines. Dit wordt gebruikt bij een overdosering.

Bij benzodiazepines zijn er ook bijwerkingen. Er zijn bijwerkingen bij overdosering, afhankelijkheid en therapeutisch gebruik. Iemand bouwt tolerantie op, heeft meer nodig. De toxische werking van Benzodiazepines is gering, veel minder dan barbituraten. Je moet dus goed opletten aan welke patient je welke hoeveelheid meegeeft. Ook kan langdurige slaap optreden, dit is verder niet heel schadelijk. Het kan wel levensbedreigend zijn in combinatie met alcohol. Je ademhaling houdt het dan niet vol. Therapeutische bijwerkingen zijn dufheid, je mag niet me er rijden, reactievermogen neemt af, spiertonus neemt af (vooral bij ouderen) en bij sommige mensen kan het leiden tot een milde vorm van depressie.

De tolerantieafhankelijkheid is de belangrijkste. De toename van een geneesmiddel wat nodig is om het gewenste effect te bereiken – Tolerantie. Oorzaak: neuronen gaan tegenmaatregelen nemen tegen het effect van een benzodiazepine. Er treden cellulair veranderingen op om het effect te verminderen. Het probleem ontstaat pas echt wanneer iemand stopt met het middel. De tegenmaatregelen die zijn genomen door de cellen komen tot uiting wat leidt tot lichamelijke en psychische ontwenningsverschijnselen. Het is echter geen verslaving te noemen, het is tolerantieafhankelijkheid. Dit kan ook gevaarlijk zijn, wanneer er geen tolerantie optreed voor het ene effect van een benzodiazepine, maar niet voor het andere effect. De dosering moet hierdoor zodanig hoog zijn om te werken waardoor het kan leiden tot een overdosering wat de ademhaling kan stoppen. Er zijn enorm veel individuele verschillen.

Buspirone is een partiële serotonine 5-HT1A receptor antagonist. Deze is niet effectief bij plankenkoorts en examenvrees, maar met name werkzaam bij fysieke symptomen van angst zoals zweten en beven. Dit komt doordat het de symphatische responsen van een angstreactie blokkeert. Een groot voordeel is dat de stof niet sedatief is, hij grijpt niet aan op de GABA-A receptor waardoor de bijwerkingen minder problematisch zijn en er treedt geen afhankelijkheid op. Het kan wel erg lang duren voordat de stof gaat werken. Dit komt doordat het niet het actieve effect van de stof is wat het effect veroorzaakt, maar de stof verandert het brein en dat kost tijd-adaptief effect. Het zijn intracellulaire veranderingen die lang kunnen duren (neuroplasticiteit). Dit zorgt vaak voor therapeutische uitval, veel patienten haken af, omdat ze denken dat het niet werkt. Onttrekkingsverschijnselen van Buspirone. Buspirone is nog steeds effectief na het stoppen met het middel.

Ook SSRI’s worden gebruikt (Selectieve serotonine heropname remmers). Een voorbeeld is Fluoxetine, wat vooral wordt voorgeschreven bij OCD, fobieën, PTSD en paniekstoornissen. De werking is niet gerelateerd aan het antidepressief effect. De werking komt omdat de SSRI’s de heropname van serotonine blokkeert waardoor het langer werkt.

Als laatste heb je de Barbituraten zoals Pentobarbital, wordt nu bijna niet meer gebruikt vanwege ernstige bijwerkingen (onderdrukking respiratoir en cardiovasculair systeem). Wordt alleen nog gebruikt tegen epilepsie. Het verhoogt de GABA-transmissie.

College 7

Verslavingen

Verslaving heet ook wel middelenafhankelijkheid en staat in de DSM-IV beschreven als:

Gedurende 12 maanden ten minste 3 van de volgende symptomen –

1. Tolerantie

2. Onthoudingsverschijnselen

3. Meer of langer gebruik dan van plan

4. Niet-succesvolle stoppogingen

5. Neemt veel tijd in beslag

6. Belangrijke activiteiten worden verminderd/opgegeven

7. Doorgaan ondanks kennis negatieve gevolgen

Tolerantie en onthoudingsverschijnselen kan worden samengenomen in het begrip craving. Dit is de hunkering naar een bepaald middel. Deze twee symptomen worden niet meer meegetelt als het gaat om medische behandeling met voorgeschreven medicijnen.

Waarom gebruiken mensen verslavende middelen? Mechanisme bij middelenafhankelijkheid.

Het begint bij het zogenaamde A-proces. Liking is wanneer een persoon een prettig gevoel ervaart bij het nemen van een middel. Na meerdere keren kan tolerantie optreden – desensitatieproces. De receptoren worden door overbelasting minder gevoelig voor de stof. Liking neemt af bij het nemen van het middel en er is steeds meer nodig om hetzelfde effect te bereiken (Solomon en Corbit, 1974): Opponent-process theory. Volgens deze theorie vindt er een shift plaats van positive reinforcement naar negatieve reinforcement. Dit betekent dat je alleen gebruikt omdat je af wilt van de onthoudingsverschijnselen. Dit gebeurd vooral bij benzodiazepine afhankelijkheid. Hier treedt echter geen craving op.

Een ander proces wat een grote rol speelt is wanting, dit wordt ook wel het B-proces genoemd. Dit is het optreden van craving (hunkering) en het sensitatieproces. Mensen denken de stof nodig te hebben om te overleven. Robinson &Berridge hebben hiervoor het incentivesitizationmodel bedacht. Het gaat hierbij om de sensitatie van het mesolimbische DA-systeem. Dit is het systeem wat je dopamine afgifte reguleert. Het incentivesalience proces is de shift van liking naar wanting. Wanting is hierin het gemotiveerd willen van het middel en liking is het genot. Er is sprake van attentional bias. Alles in de omgeving zal aanzetten tot wanting.

Het gebruik van middelen heeft te maken met het beloningssysteem in de hersenen. Dit is de nucleus accumbens. Samen met de amygdala (gebied voor emotie) leert het systeem dat het gebruik van dat middel een beloning heeft (genot). Als in het gevolg het systeem te zwak is om de respons te inhiberen (dmv GABA) zal die persoon blijven hunkeren naar die beloning.

De biopsychosociale oorsprong van verslaving is het gevolg van een continue interactie tussen aangeboren kwetsbaarheid, persoonlijke ontwikkeling, omstandigheden en leerervaring. In de biologische verklaring speelt erfelijkheid een grote rol. Er is geen verslavingsgen, maar wel inter-individuele verschillen tussen personen betreft verslavingsgevoeligheid. Sommige mensen zijn van nature gevoeliger en minder gevoelig voor beloningen. Dit heeft te maken met de D2-receptor dichtheid. Wanneer dit aan de lage kant is heeft iemand een grotere kans verslaafd te worden, een hoge dichtheid is juist beschermend. Erfelijkheid speelt geen belangrijke rol voor eerste gebruik of incidenteel gebruik, maar wel voor probleemgebruik. Herhaald gebruik leidt tot blijvende veranderingen in de hersenen. Het model van Volkow et al. (2006) beschrijft het proces:

Het circuit van de verleiding is als volgt te beschrijven. In het ventrale tegmentale gebied in de hersenen bevinden zich de celkernen van dopamine neuronen (DA-neuronen). De axonen van deze neuronen eindigen in de nucleus accumbens (gebied voor belonig). GABA neuronen inhiberen dit effect via activatie van remmende GABA-receptoren. Dit is bottum-up gedrag (verleiding). De verbindingen tussen de DA neuronen en de amygdala zorgen er vervolgens voor dat er beloningsgericht leergedrag ontstaat. Dit heeft ook te maken met de associatie met positieve emoties wat veroorzaakt wordt door de amygdala. Als amygdala een interne of externe cue detecteert zorgen de verbindingen met de Nucleus accumbens voor een directe impulsieve actie om de drug te krijgen.

Er is niet alleen een circuit van verleiding, maak ook van controle. Het reflectieve beloningssysteem werkt op een top down manier (door wilskracht). Projecties van de orbitofrontale cortex zijn betrokken bij de regulatie van impulsen veroorzaakt door craving. Doordat je emoties kunt reguleren kun je een uiteindelijke beslissing maken over wat je doet. Extra input voor deze beslissing komt van de insula en sensorische cortex en hippocampus. De hippocampus bevat context informatie.

Het begint altijd bij de eerste keer. De eerste keer dat het middel wordt genomen komt er veel dopamine vrij. Door een herhaling krijg je overbelasting van het systeem waardoor downregulatie van dopamine plaatsvindt. Het gevolg is dat er meer van de beloning gezocht gaat worden. Het stresshormoon speelt een rol bij verslaving. Dit is het hormoon CRF (corticotropin releasing factor of CRH corticotropin releasing hormone). Dit hormoon speelt in rol in de compulsiviteit die een rol speelt bij de instandhouding van een verslaving.

Er zijn verschillende stages van verslaving die iemand doorloopt.

• De intoxicatie fase: actief zijn de nucleus accumbens en het dorsale striatum. Dit is het moment van intoxicatie, dopamine en opioide receptoren zijn actief.

• De negatieve effecten fase: de amygdala is actief. Een rol spelen de corticotropin-releasing factor, norepinephrine en dynorphin.

• De preoccupatie stage (craving): Amygdala, hippocampus en Glutamaat.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar een medicijn of methode om middelengebruik te verminderen. Drie voorwaarden waar een medicijn aan moet voldoen:

1. Verminderen van terugvalverschijnselen

2. Het hunkeren (craving) naar het middel verminderen

3. Het belonende effect van het middel verminderen

Als interventie tegen middelenverslaving wordt er vaak gebruik gemaakt van medicatie, psychotherapie en sociale interventies. Voor de behandeling van verslaving wordt psychotherapie, medicijnen of een combinatie ingezet. Het gaat hierbij om het voorkomen en omgaan met onthoudingsverschijnselen en om het voorkomen van een terugval.

Voorbeelden van medicijnen die worden gebruikt zijn: Ibogaine, Baclofen, Benzodiazepines. Ook wordt cognitieve gedragstherapie en farmacotherapie vaak toegepast. Er is ook wel eens een spierverslapper voorgeschreven. Dit helpt mogelijk vooral bij angstige mensen. Het stimuleert namelijk GABA-B receptoren (metabotroop) en is een GABA-B antagonist.

Ibogaine werkt door middel van serotonine. Het geeft meer serotonine en minder catecholamines waardoor DA release vermindert. Het Iboga-extract remt de werking van acetylcholinesterase(een enzym dat acetylcholine afbreekt). Ibogaïneis een agonist van serotonine. Ibogaine helpt vooral bij een opoidverslaving. Het is getest op ratten met een cocaineverslaving. Het helpt tegen ontwenningsverschijnselen en ook het verlangen neemt af. Echter het is zeer gevaarlijk voor het hart waardoor de stof in de meeste landen verboden is.

Baclofen(spierverslapper) werkt vooral tegen de craving. Wanneer iemand ermee stopt zijn er geen bijwerkingen, maar verslaving kan terugkomen. De GABA-B receptor is metabotroob en bevindt zich in het centrale en perifere autonome zenuwstelsel. Benzodiazepines zijn juist ionotroob. Het helpt vooral tegen angst, onrust en slapeloosheid. Dit grijpt alleen in op de GABA-A receptor.

Drugs hebben effect op de signaalverwerking. Verschillende effecten zijn:

• Verminderen of vermeerderen van neurotransmitter uitstoot.

• Afbraak van neurotransmitters

• Blokkeren van heropname in cel

• Imitatie van neurotransmitters

• Aanmaak van neurotransmitters

Acute intoxicatie: verschillen in gevoeligheid voor bepaalde drugs is genetisch bepaald.

Nicotine. De werkzame stof in nicotine is nAChR (nicotine cholinerge receptor). Vooral de alfa4beta2 receptoren reguleren de werking van nicotine. Hechting aan deze stoffen leidt tot DA activatie in de VTA (ventrale tegmentale area). Dit leidt weer tot DA afgifte in de nucleus accumbens. Vooral deze reactie is verantwoordelijk voor nicotineverslaving. Na 1 sigaret treedt er desentisatie op van de alfa4beta2 receptoren. Op het moment dat de receptoren resentiseren (hun gevoeligheid terugkrijgen) ontstaat craving, hoe meer receptoren, hoe meer craving. Rensentisatie treedt meestal op na ongeveer 45 minuten. Behandeling kan bijvoorbeeld door een nicotine pleister. Dit leidt niet tot bekrachtigde DA afgifte in de hersenen, maar wel gelijkmatige nicotine op de receptoren wat craving voorkomt. De werkzame stof is Varenicline (NPA: nicotine partiele agonist) heeft grotere affiniteit tot de α4β2-nicotinerge acetylcholinereceptor dan nicotine. Het voorkomt daarmee dat nicotine het mesolimbisch dopaminesysteem volledig kan activeren. Een noradrenalineopnameremmer in de locus ceruleus kan zorgen voor minder onthoudingsverschijnselen. Bupropion is tevens een DA-heropnameremmer, deze keer in het mesolimbische systeem. Ook naltrexon wordt onderzocht, dit is een nicotineacetylcholine receptor die ervoor zorgt dat craving afneemt. Het vermindert namelijk de bekrachtigende effecten van nicotine.

Cannabis is een vorm van psychedelica. Het geeft een indirect belonend effect. Cannabis werkt op de CB-receptoren. Er wordt een retrograde neurotransmitter van endocannabinoids (anandamide) gemaakt in de postsynaptische cel. Deze wordt afgegegeven in de presynaptische cel en gaat daar op de presynaptische cannabinoid 1 (CB1) receptor zitten. Hierdoor stroomt er minder calcium de presynaptische cel in waardoor een remmende feedbackloop ontstaat. Er is namelijk minder neurotransmitterafgifte waardoor een toxische ontregeling van de andere neurotransmitters wordt voorkomen. THC doet hetzelfde met de CB1 receptor als anadamide, maar zonder het voorwaartse signaal. THC remt ook het GABA-A systeem (ionotroop). Het kan dus zowel een inhiberend als exciterend effect hebben. THC blijkt het DA-gehalte bij de nucleus accumbens te kunnen verhogen, waardoor het motivatiesysteem beinvloed wordt. Tegen cannabisafhankelijkheid is nog geen geneesmiddel. Wel wordt het voorgeschreven als geneesmiddel bij misselijkheid, chronische pijn ed.

Cocaïne en methylfenidaat hechten aan de allosterische zijde van DAT. Hierdoor wordt DA niet in de cel teruggevoerd. De piek wordt bereikt afhankelijk van soort inname. Na inhaleren komt de piek na 1,4 minuten, bij injecteren 3,1 en bij snuiven 14,6 minuten. Het verschil tussen cocaïne en methylfenidaat zit in de manier van toedienen. Methylfenidaat – oraal, het duurt hierdoor langer en het effect is geleidelijker. Als het geinjecteerd wordt is het nog verslavender, maar minder van cocaine. Cocaïne werkt niet oraal. Komt niet gemakkelijk van het maag-darmstelsel in het bloed terecht (amfetamine wel). Alcohol vertraagt de afbraak van cocaïne, dit kan dodelijk zijn. Cocaïnepsychose: hoge dosis cocaïne/methamfetamine: paniek, achterdocht, tremor, emotionele labiliteit, rusteloosheid, hallucinaties, herseninfarct, epileptische aanvallen, hartfalen. Er is geen goedgekeurde behandeling met medicijnen voor cocaine verslaving. Wel zijn studies met Baclofen redelijk positief.

Amfetamine is een zogenaamde reverse transporter. Het echt direct aan het DA substraat en gaat op de plek van DA zitten waardoor het direct mee de presynaptische cel in wordt gevoerd in plaats van DA. In de presynaptische cel laat het zich in de VMAT blaasjes stoppen. Dit leidt tot ophoping van intracellulaire DA. Dit leidt weer tot openen van kanalen in het membraan, waardoor DA in de spleet wordt gestort. Ook wordt de intracellulaire DA door de DAT de cel uitgevoerd. Het wordt ook gebruikt als medicijn (Ritalin) tegen ADHD en narcolepsie.

Voor afhankelijkheid is er nog geen goedgekeurd medicijn. Mensen hebben mogelijk baat bij tricyclische antidepressiva. Topiramaat, baclofen en valproinezuur behoren ook nog tot mogelijke behandelmedicatie. Dit leidt mogelijk tot minder gebruik, maar niet tot onthouding.

Ecstasy: Neurotransmitterstoffen worden afgegeven in de synapsspleet. Een deel bindt aan de receptoren van de andere cel en een deel wordt teruggenomen door de transporter in de eigen cel. XTC leidt tot meer afgifte van serotonine. XTC bevindt zich in de synapsspleet waar het bindt aan de transporters, zo voorkomt het dat serotonine terug wordt genomen in de cel. Door de werking van XTC in het presynaptisch neuron werkt de transporter reversed serotonine weer de spleet in. De werking treedt vaak op na 20-40 minuten. De werkzame stof is MDMA. Op een lege maag sneller dan wanneer iemand goed heeft gegeten. Het MDMA molecuul is klein genoeg om te worden opgenomen via de membraan gebonden serotonine transporter. Hiermee gaat het de presynaptische serotonine axonen in. MDMA verhoogt de hoeveelheid getransporteerde serotonine uitstoot. De hoeveelheid serotonine uistoot daarna wordt tevens gevolgd door een verhoogde afgifte van dopamine vooral in de nucleus accumbens. Het vrijkomen van oxytocine zorgt voor de stimulans van 5-HT serotonine receptoren. MDMA heeft een vergelijkbaar effect op norepinephrine wat zorgt voor een toename in hartslag en bloeddruk. Iemand voelt euforie, energie, empathie, sensualiteit, praterigheid en verhoogde sensorische perceptie. Bij een actute intoxicatie is er sprake van hyperthemie (spierafbraak, nierfalen, leverfalen). Gevolgen zijn vooral voor hart en bloedvaten (snelle hartslag en hoge bloeddruk). Hierdoor kunnen hartritmestoornissen voorkomen, herseninfarcten en hersenbloedingen. Ook kan hyponatriemie optreden waarbij het zoutgehalte van een persoon te laag wordt. Het zoutgehalte daalt doordat ADH geactiveerd wordt, hierdoor wordt minder water afgegeven, het drinken van isotone dranken is daardoor beter. Serotonine wordt afgebroken door MAO-B. Na gebruik is de serotoninecel uitgeput. Hersenen gaan zich aanpassen door middel van downregulatie. Door de grote plotselinge toename van serotonine schakelen de receptoren zichzelf uit als tegenreactie om het evenwicht zo te herstellen. Door downregulatie is serotonine minder effectief wat kan leiden tot depressie. De depressieve gevoelens enkele dagen na XTC gebruik worden mogelijk ook veroorzaakt door een te laat herstel van de receptoren, ze blijven te lang uit.

Alcohol heeft een ingewikkeld werkingsmechanisme. Het is een opioid receptor antagonist. GABAa receptoren worden gestimuleerd en glutamaat wordt ermee geremd. Cannabioiden en endorfinen worden ook gestimuleerd. Er zijn verschillende behandelmethoden voor alcoholafhankelijkheid. Eerst worden onthoudingsverschijnselen tegengegaan met benzo’s. Hiervoor worden bijvoorbeeld chloordiazepine, diazepam en evt haloperidol gebruikt. Daarna kan er worden overgegaan op een aantal andere psychofarmaca:

1. Naltrexon is een mu opiaat receptor antagonist. Het euforische gevoel van alcohol verdwijnt hierdoor, craving neemt af.

2. Disulfiram is een remmer van enzym dat acetyladehyde afbreekt. Bij het drinken van alcohol leidt dit tot een ophoping van het toxine niveau aldehyde. Binnen 3 tot 5 uur wordt iemand misselijk en zal gaan braken. Ook treedt er hypotensie en hartkloppingen op.

3. Acamprosaat is een soort kunstmatige alcohol. Het imiteerd het effect. Het vervangt de effecten van alcohol tijdens de ontwenning. Tijdens onthouding van alcohol krijg je namelijk een overstimulatie van glutamaat en een tekort aan GABA. Acamprosaat blokkeert metabotrobe glutamaat receptoren waardoor glutamaat afgifte vermindert.

4. Topiramate vermindert glutamaat en bevordert GABA net als alcohol zelf. Ook vermindert het de positieve bekrachtiging en craving.