Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Week 1

29-10-2013 – Openingscollege 1 – Patiëntcollege

dr. A. Boonstra

Ademhalen is noodzakelijk omdat er zuurstof het lichaam in, en koolstof het lichaam uit moet. In rust is volume dat een mens in- en uitademt ongeveer 500 cc. Dit volume noemt men het teugvolume. Een maximale inademing is ongeveer 6000 cc. Na een gewone uitademing in rust blijft er zo’n 2000 cc lucht in de longen en luchtwegen. Na een volledige uitademing is dit nog maar iets meer dan 1000 cc. Dit heet het residuaal volume. Er is ook een dode ruimte. Dit slaat op de lucht die in de trachea blijft en is ongeveer 150 cc.

Er zijn verschillende aandoeningen aan de ademhaling en luchtwegen. Zo zijn er obstructieve aandoeningen, waar astma, emfyseem en rokersbronchitis (COPD) onder vallen. Bij deze aandoeningen is op een röntgenfoto een afgevlakt diafragma te zien (minder bol), zijn de longgrenzen laag, ligt het hart laag en de ribben vrij horizontaal. De uitademing is zeer vertraagd. Hiernaast is er ook nog de aandoening fibrose. Deze is niet obstructief.

COPD

COPD is een rokersziekte. Iemand die nooit rookt, zal geen COPD ontwikkelen. COPD wordt ook wel rokersbronchitis genoemd en is een combinatie van chronische bronchitis en longemfyseem. Het is een chronische, irreversibele en progressieve luchtwegobstructie. Vaak is dit het gevolg van een chronische ontsteking in de luchtwegen. Bij COPD zijn in de centrale luchtwegen de tracheobronchiale submucosale klieren vergroot en wordt er veel mucus geproduceerd. De perifere luchtwegen bevatten ook meer submucosale klieren en slijmbekercellen en zijn vaak ontstoken. Door de ontstekingen ontstaat littekenweefsel. Ook is er meer glad spierweefsel.

Bij COPD zijn patiënten erg benauwd, omdat ten eerste de luchtwegen vernauwd zijn door zwelling door de ontsteking en ten tweede omdat er wanden tussen de alveoli kapot gaan.

Emfyseem

Bij emfyseem gaan de wanden van de alveoli kapot en verdwijnen. Hierdoor neemt het diffusieoppervlak af en kunnen CO₂ en O₂ verminderd uitwisselen: de diffusie capaciteit neemt af. De longvolumes veranderen. Zo neemt het volume lucht dat je in één seconde uit kunt ademen(FEV1) af, evenals de vitale capaciteit(VC) (de FEV1 is een percentage van de VC). Het residuaal volume (RV) en de totale longcapaciteit (TLC) nemen toe. Er is een toename van de compliantie en een afname van de diffusie capaciteit. Patiënten zullen in een verder gevorderd stadium vermageren, maar wel hun spiermassa behouden. Het kost met name veel moeite om uit te ademen. Patiënten zijn kortademig, hoesten veel, hebben een piepende ademhaling en vaak ontstekingen aan de luchtwegen.

Fibrose

Fibrose is een verlittekening van longweefsel. Het weefsel wordt hierdoor heel erg hard ten gevolge van collageenvorming. Er ontstaan gaten in de longen door tractie, waardoor een soort honingraadstructuur ontstaat. In een vergevorderd stadium zullen patiënten hele kleine ademteugen nemen met een hoge frequentie. Andere kenmerken zijn kortademigheid, cyanose, vermagering en ronde, bolle nagels. Emfyseem is het eindstadium van een heleboel longziektes.

29-10-2013 – Openingscollege 2 – Fysiologie van de ademhaling

W.J. van der Laarse

Cellen hebben energie nodig. Deze energie wordt geleverd nadat vetten en glucose geoxideerd worden en de stoffen die dan vrijkomen in de mitochondriën tot ATP, CO₂ en H_2­O worden omgezet. De omzetting tot ATP is 80%, de rest is warmte.

Voor glucose geldt de volgende formule: . De quotiënt tussen CO₂/O₂ is 1 en per mol zuurstof wordt 473 Joule energie omgezet. Voor de oxidatie van vet geldt het volgende: . De quotiënt tussen CO₂/O₂ is 0,7 en per mol zuurstof wordt 439 Joule energie omgezet.

In de buitenlucht is de druk van de zuurstof hoog in vergelijking tot de druk van koolstofdioxide (resp. 160mmHg en 0.3mmmHg). In de alveoli wordt dit reeds enigszins gerelativeerd tot resp. 105mmHg en 40mmHg. Vervolgens veranderen deze spanningen niet erg veel, tot in de capillairen, waar uitwisseling van zuurstof en koolstofdioxide plaatsvindt. De zuurstofspanning in de cellen is kleiner dan 40mmHg en in de mitochondriën zelfs lager dan 5mmHg. De koolstofdioxidespanning is in de cellen groter dan 46mmHg. Vervolgens komt het bloed via de venen weer bij de longcapillairen, waar de zuurstofspanning nog maar 40mmHg is en de koolstofdioxidespanning 46mmHg. De verschillen in capaciteit in de capillairen van zowel de longen als de weefsels zijn nodig voor diffusie. Deze waarden gelden bij een persoon in rust.

De eerste stap is de zuurstofopname in de longen. Deze wordt met behulp van de volgende formule bepaald: . Hierin is BF de frequentie van de ademhaling (20/minuut), VT het teugvolume (500cc),  de fractie zuurstof in ingeademde lucht (0.21) en  de fractie zuurstof in uitgeademde lucht (0.16). De zuurstofopname is dus ongeveer 600 ml/minuut. Deze waarde is te meten met behulp van een spirometer, waarbij een klok heen en weer gaat in het water. 

Hieronder een overzicht van de belangrijkste longvolumina:

-       Teugvolume: het volume dat bij een normale ademhaling in rust wordt in en uitgeademd. Dit is ongeveer 500 milliliter.

-       HierHiResiduaal volume (RV): dit is de inhoud die achterblijft in de longen na een maximale uitademing.

-       Functionele residuale capaciteit (FRC): dit is het volume dat achterblijft in de longen na een normale uitademing in rust.

-       Vitale capaciteit (VC): dit is de hoeveelheid die een persoon maximaal in kan ademen na een maximale uitademing.

-       Totale longcapaciteit (TLC): dit is de som van de VC en RV, de maximale hoeveelheid lucht die de longen kunnen bevatten.

-        

De dode ruimte beslaat het deel van de luchtwegen dat niet mee doet aan de gasuitwisseling. Er zijn twee classificaties: de anatomische en de alveolaire. De anatomische dode ruimte bestaat uit de trachea, dit is ongeveer 150 ml. De lucht die daar zit, komt uit de alveoli en daardoor is de zuurstofspanning laag. Deze lucht wordt vervolgens weer als eerst ingeademd en in de alveoli gemengd met ongeveer 300 ml verse lucht. Hierdoor is de zuurstofspanning in de alveoli veel lager dan in de lucht. De alveolaire dode ruimte bestaat uit alveoli die niet goed doorbloedt worden, bijvoorbeeld na een embolie. De som van deze ruimtes noemt men de fysiologische dode ruimte. Deze ruimte is te bepalen door de uitgeademde CO₂ te meten en vergelijken met de ingeademde. De CO₂ komt uit de geventileerde alveoli en niet uit de dode ruimte, omdat daar geen gasuitwisseling plaatsvindt. Dit heeft meneer Bohr ontdekt. Bij patiënten met emfyseem kan de dode ruimte veel toenemen.

Verandering in longvolumina ontstaan door drukverschillen. Om de longen heen ligt een longvlies met daaraan vast een borstvlies. Deze vliezen worden bij elkaar gehouden door pleuravocht. Dit vlies verbindt de longen met de thorax en het diafragma. Wanneer het diafragma contraheert, wordt het vlakker en trekt het als het ware aan de longen. Omdat de longen groter worden, ontstaat er een onderdruk en kan de lucht naar binnen stromen. Er zijn drie verschillende drukken van belang: de atmosferische druk, de alveolaire druk en de intrapleurale druk (dus tussen de twee vliezen). De intrapleurale druk is altijd negatief en zal van -4mmHg naar -6mmHg dalen wanneer het diafragma contraheert. Dan ontstaat er een onderdruk van -1 mmHg zodat er lucht naar binnen kan stromen. Wanneer het omgekeerde gebeurt zal de lucht weer naar buiten stromen.

De long is elastisch. Het vergroten van de long kost energie, omdat (voornamelijk) het diafragma moet contraheren. Bij een normaal persoon kost het inademen zo’n 4% van de zuurstof die we inademen. Uitademen is een ontspanning van de ademhalingsspieren en is een passief proces.

Bij emfyseem is de compliantie (rekbaarheid) van de long sterk toegenomen. Het inademen is dan erg gemakkelijk, maar uitademen is erg zwaar. Bij fibrose zijn de longen erg stijf. Er is een hoge transpulmonale druk nodig om de longen op te kunnen rekken. Dat kost veel energie.

De tweede stap is de opname van zuurstof in het bloed. Deze wordt bepaald door de diffusiecapaciteit in de longen te vermenigvuldigen met het verschil tussen de alveolaire zuurstofspanning en de gemiddelde zuurstofspanning in de longcapillairen. In de praktijk is dit erg lastig, omdat drie waarden moeten worden gemeten. Koolstofdioxide diffundeert makkelijker dan zuurstof.

De derde stap is het transport van zuurstof door het hart. De hoeveelheid zuurstoftransport door het hart wordt bepaald door de hartfrequentie te vermenigvuldigen met het slagvolume en het verschil in zuurstofgehalte tussen arterieel bloed en gemengd veneus bloed. De gehaltes worden bepaald door de hemoglobine saturatie curve. Dit is een S-curve. Deze laat zien dat bij inspanning de veneuze zuurstofspanning kan stijgen waardoor er meer verzadiging optreedt. De curve kan verschuiven onder invloed van metabolieten en gassen. Deze dienen er voor om de binding van zuurstof en koolstofdioxide te optimaliseren.

Het Haldane-effect beschrijft dat wanneer zuurstof aan hemoglobine bindt, koolstofdioxide wordt uitgedreven. Dit gebeurt in de longen. Het omgekeerde effect heet het Bohr-effect en vindt in de capillairen plaats.

01-11-2013 – Capita Selecta college 1 – Histologie van de long

Prof. dr. J. van Horssen

Tijdens dit college wordt de cellulaire opbouw van het ademhalingsstelsel besproken. Er wordt onderscheid gemaakt tussen het geleidende en het respiratoire deel. Ook wordt uitgelegd hoe onderscheid gemaakt kan worden (histologisch) tussen verschillende onderdelen van het ademhalingsstelsel.

Het bovenste ademhalingsstelsel bestaat uit de neusholte en pharynx. Het onderste ademhalingsstelsel bestaat uit de larynx, trachia, bronchi en longen. In de diepte van de longen liggen de bronchioli, ductus alveolaris en alveoli (longblaasjes).

De belangrijkste functies van het ademhalingsstelsel zijn de opname van zuurstof, de afgifte van koolstofidoxide en het in stand houden van het zuur-base evenwicht van het bloed. Het ademhalingssysteem valt onder te verdelen in vier delen. Ten eerste het geleidende deel. Dit is waar de lucht direct passeert en loopt van de neusholte tot de bronchioil terminalis. De functie hiervan is het verwarmen, bevochtigen en reinigen van de lucht. Het werkt als een soort airconditioning. Het tweede deel is het respiratoire deel, dat loopt van de bronchioli respiratorii tot de alveoli. Hier vindt de daadwerkelijke gasuitwisseling plaats. De pulmonale circulatie is het derde deel en de ventilatoire pomp (diafragma en ademhalingsspieren) vormen het vierde en laatste onderdeel.

Om te kunnen bepalen waar je naar kijkt onder de microscoop, is het handig op de volgende dingen te letten: kraakbeen, cilindrisch of kubisch epitheel, aanwezigheid van kliercellen, hoeveelheid gladde spiercellen, klierweefsel en elastische vezels.

Kraakbeen loopt als ringen om de trachea. Verder de long in, richting de bronchioli, verdwijnt het kraakbeen. Kraakbeen is alleen aanwezig in de trachea en de bronchus. Het is te herkennen aan de aanwezigheid van chondroblasten en chondrocyten en het wordt omgeven door het perichondrium. In het hoge gedeelte van de luchtwegen is veel slijm (Engels: goblet cells) nodig voor het bevochtigen van de lucht en het vangen van kleine deeltjes. Cilindrisch epitheel vlakt langzaam af tot kubisch epitheel tot naar de bronchioli. De trilharen nemen ook steeds meer af. Op het respiratoire deel is geen trilhaarepitheel meer aanwezig. Dit geld ook voor glad spierweefsel. Alleen de elastische vezels zijn overal te vinden.

Het respiratoire epitheel bevat vijf celtypen. Ten eerste is het te herkennen aan de cilindrische vorm van de epitheelcellen met trilharen. De trilharen zijn opgebouwd uit microtubili. Ook zijn er ten tweede slijmbekercellen dat op het epitheel een slijmlaagje vormt. De overige drie cellen zijn basale cellen, waaruit alle andere cellen in het epitheel zich ontwikkelen, borstelcellen en kleine korrelcellen. De borstelcellen bevatten microfili dat is opgebouwd uit actine. Hoe dieper in de long gekeken wordt, hoe vlakker de cellen zijn. Dat is zodat het epitheel dunner is en diffusie makkelijker kan plaatsvinden. In de hele kleine vertakkingen zijn bijna geen slijmbekercellen te vinden. Het slijm heeft daar namelijk geen functie. Het slijm dat door de slijmbekercellen is geproduceerd, ligt op een wateriger laagje slijm dat is geproduceerd door sereuze klieren in de lamina propria. De borstelcel bevat veel microvilli. Hun functie is niet helemaal duidelijk.

Bij rokers neemt het aantal slijmbekercellen toe en neemt het trilhaarepitheel af. Hierdoor hebben rokers vaak een hoest.

In de trachea zitten een soort ringen kraakbeen om de spieren heen. Verder zijn het om de bronchi meer plaatachtige structuren.

De kleinste vertakkingen in de longen heten de terminale bronchioli. Deze gaan vervolgens over in de respiratoire bronchioli. Hier zijn in de wand de eerste alveoli te zien en dit is dus het eerste moment waar gaswisseling mogelijk is. Aan het uiteinde zitten de alveoli. Het kraakbeen is hier niet meer aanwezig, evenals de slijmbekercellen.

In de bronchioli zijn kraakbeen en klierweefsel afwezig. Er is relatief veel spierweefsel. Dit zorgt voor stevigheid en voorkomt dat de long inklapt wanneer uitgeademd wordt.

In de bronchioli terminalis vindt nog geen gasuitwisseling plaats. Het epitheel is kubisch geworden. Er is nog steeds spierweefsel met daaromheen een laagje bindweefsel. Ook zijn hier clara-cellen te vinden. Deze cellen produceren surfactant, een stof die de oppervlaktespanning verlaagt van het vloeistoflaagje dat op het epitheel drijft. Dit verbetert de gasuitwisseling. De bronchioli respiratorii gaat via de alveolaire ductus over in de alveoli.

In de alveoli vindt de daadwerkelijke gasuitwisseling plaats. Onder de microscoop is te zien dat tussen de alveoli de septa ligt. Dit is het diffusieoppervlak. Het lumen wordt bekleed met pneumocyte I en pneumocyte II. Dit vormt het epitheel dat de alveoli bekleedt. Verder zijn er alveolaire macrofagen in het lumen te vinden. Bij hoesten kunnen deze richting het epitheel gestuurd worden. De pneumocyte I is heel plat en kan delen en tot pneumocyte II differentiëren. De pneumocyte II bevat veel vesikels met daarin surfactant. Bij vroeggeboren baby’s is de productie van surfactant nog niet voldoende waardoor zij lastig adem kunnen halen.

De barrière tussen bloed en glas bestaat uit vijf structuren. Vanuit de lucht is eerst het alveolaire epitheel te zien. Dit epitheel rust op een basaalmembraan. Aan de andere kant is weer een basaalmembraan en een endotheel. Tussen de twee basaalmembranen ligt een heel dun laagje interstitieel bindweefsel.

01-11-2013 – Capita Selecta college 2 – Biochemie van de ademhaling 1

Prof. dr. A.J.G. Horrevoets

Inademen is belangrijk om zuurstof binnen te krijgen en uitademen is belangrijk om koolstofdioxide kwijt te raken. Deze stoffen zijn van belang tijdens de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering. Tijdens deze twee processen worden voedingsstoffen omgezet tot ATP waarbij de citroenzuurcyclus koolstofdioxide produceert en de oxidatieve fosforylering gebruikt zuurstof. Uit elke voedingsstof is wordt acetyl-coA gemaakt, wat vervolgens wordt verbrandt waarbij CO₂ en water ontstaan. De oxidatieve fosforylering (en dus het gebruik van zuurstof) gebeurt in de mitochondriën. De membraan kan energie uit elektronen (NADH) omzetten in een proton gradiënt onder invloed van zuurstof, waarmee ATP gemaakt kan worden. Zuurstof wordt dan omgezet in water. Wanneer er geen zuurstof is, kan dit proces niet gebeuren. Ook in de citroenzuurcyclus leidt zuurstoftekort tot een langzamere CAC doordat er teveel NADH is en teveel NAD+. Zuurstof wordt dus continu gebruikt.

Zuurstof wordt getransporteerd door hemoglobine in erytrocyten. Deze stof bevat een heam-groep die bloed de rode kleur geeft. In het midden van de heam-groep zit een ijzer ion, wat verantwoordelijk is voor de binding van zuurstof. Hemoglobine bestaat uit vier verschillende globine moleculen, twee alpha en twee beta. In spieren bevindt zich myoglobine. Dit lijkt op hemoglobine en heeft ook een heamgroep. Dit molecuul heeft geen quaternaire structuur. De vier structuren van hemoglobine werken samen (cooperativiteit genoemd). Wanneer er één zuurstofmolecuul is gebonden, zal de structuur van de volgende groepen zodanig veranderen dat deze toegankelijker worden voor zuurstof. Dit komt doordat in afwezigheid van zuurstof het ijzerion teruggetrokken ligt. Myoglobine heeft deze affiniteitverandering niet en heeft altijd een hoge affiniteit voor zuurstof. Verzadiging treedt al bij een lagere zuurstofspanning op dan bij hemoglobine. De cooperativiteit van hemoglobine is erg belangrijk, omdat de zuurstofspanning in de meeste weefsels ongeveer 30mmHg is. Hemoglobine is dan al goed in staat om zuurstof af te geven aan omliggende weefsels. Als de situatie gelijk zou zijn aan myoglobine, zou de zuurstof niet loslaten omdat de affiniteit te hoog is. Myoglobine zorgt voor zuurstofopslag in de spieren. Wanneer hemoglobine niet meer in staat is voldoende zuurstof af te geven aan de spieren, zal de zuurstofspanning dalen en zal myoglobine zuurstof loslaten.

In rust is de zuurstofspanning in de spieren ongeveer 45mmHg, tijdens zware inspanning zal dit dalen omdat alle zuurstof nodig is voor de aanmaak van ATP. Hemoglobine zal meer zuurstof in de spier loslaten. Hemoglobine is door zijn ingewikkelde structuur in staat om precies genoeg zuurstof af te geven aan de omringende weefsels met behulp van de daar aanwezige zuurstofspanning.

Een ander aspect van ademhaling is de uitademing van koolstofdioxide. Dit CO₂ wordt geproduceerd tijdens de citroenzuurcyclus en dus in alle cellen. Hemoglobine speelt ook een belangrijke rol bij het transport van CO­₂. CO₂ bindt niet aan het ijzerion, de heamgroep speelt geen rol. CO₂ oplossing is zuur omdat er carbonzuur wordt gevormd. Het enzym carbonanhydrase bevindt zich in de erytrocyten en zal al het CO₂ in gasvorm omzetten in carbonzuur, wat beter oplosbaar is en waardoor zich geen gasbellen in het bloed bevinden. Carbonzuur is een zwak zuur en gaat een evenwichtsreactie aan met bicarbonaat en vormt een buffer. Hierdoor blijft de pH van het bloed constant. De belangrijkste manier van CO₂ transport naar de longen is via de omzetting tot bicarbonaat. De rode bloedcel neemt CO₂ op en zal direct weer HCO₃^- produceren. Het proton bindt aan hemoglobine (aan de aminozuurzijketens) en wordt zo getransporteerd. De binding van protonen aan erytrocyten zorgt voor een daling van pH in het bloed, waardoor de zuurstofsaturatiecurve van hemoglobine verandert. Dus als een orgaan veel arbeid levert, daalt de pH, waardoor hemoglobine lokaal meer zuurstof los zal laten. Dit heet het Bohr-effect.

De erytrocyt komt vervolgens in de long terecht, waar een hoge O₂ spanning en een lage CO₂ spanning is, waardoor het proces om zal draaien en het proton los zal laten. Van het bicarbonaat dat in de longen aanwezig is wordt koolstofdioxide gemaakt, wat weer uitgeademd ka worden.

Bij hyperventilatie wordt er meer CO₂ uitgeademd dan dat er geproduceerd wordt, waardoor de pH van het bloed stijgt. Om het weer te herstellen dient in een zakje geademd te worden, zodat er weer meer CO₂  ingeademd wordt.

Wanneer zuurstof aan hemoglobine gebonden is spreekt men van oxyhemoglobine. Bij de vorming hiervan kunnen twee dingen mis gaan. Ten eerste kan er een ion overspringen, waardoor Fe³⁺ ontstaat en er geen zuurstof aan dat ijzerion kan binden. Ten tweede kunnen er zuurstofradicalen gevormd worden. De erytrocyt kan zichzelf goed beschermen tegen zuurstofradicalen met behulp van glutathion. Het enzym glutathionperoxidase neutraliseert de vrije radicalen en zet ze om in water. Dit gebeurt doordat cysteïne in het molecuul wordt geoxideerd. De reductie equivalenten worden geleverd door NADPH wat ook in de erytrocyt gevormd wordt, via een zijtak van de glycolyse. Vanuit glucose wordt een ribose gemaakt, wat weer terug de glycolyse in kan waardoor geen NADH maar NADPH gevormd wordt (via de pentosefosfaatweg).

Flava beans bevatten moleculen die ervoor zorgen dat het lichaam veel vrije zuurstofradicalen produceert, wat inhoudt dat de erytrocyten extra glutathion zullen moeten produceren. Flava beans geven gedeeltelijk een bescherming tegen malaria omdat malariaparasieten in erytrocyten leven, die door de zuurstofradicalen instabieler zijn geworden. De erytrocyt zal uit elkaar vallen op het moment dat er een parasiet binnendringt en de parasiet zal het niet overleven omdat er geen voedingsbodem meer is. Voor 10-15% van de populatie is de flava bean dodelijk (evenals malaria-medicatie) omdat er bij hen geen pentosefosfaatweg is. In de erytrocyten is rode neerslag te zien (Heinz bodies). Er kan wel lactaat gevormd worden uit glucose, maar geen NADPH en kan gluthation niet gereduceerd worden, waardoor zuurstofradicalen niet onschadelijk gemaakt kunnen worden. Er worden teveel radicalen gevormd, waardoor hemoglobine aangevallen wordt een neerslag geeft. Deze Heinz bodies kunnen leiden tot hemolyse en uiteindelijk de dood.

01-11-2013 – Capita Selecta college 3 – Biochemie van de ademhaling 2

Prof. dr. A.J.G. Horrevoets

De mens is een van de weinige diersoorten die zowel kan sprinten als marathon lopen. Beide sporters zien er qua lichaamsbouw erg verschillend uit. Hun metabolisme is ook erg verschillend. Sprinters gebruiken als voedingsbron met name glycogeen en glucose. De marathonlopers hebben dunne spieren en gebruiken met name vetzuren voor hun metabolisme. Hun spieren zijn witter dan de spieren van een marathonloper.

Er bestaat een rechtstreekse koppeling tussen metabolisme, ademhaling en inspanning. Bij inspanning wordt meer CO₂ geproduceerd en het lichaam verzuurt door de aanmaak van lactaat. Dit wordt verwerkt door sneller uit te ademen. De hoeveelheid ATP in de spiercellen blijft vrijwel constant. Er zal een klein beetje meer ADP in de spiercellen vormen, maar AMP neemt met een factor 10 toe. Spiercellen bevatten creatine, wat dient als reserve om ATP te produceren. Creatine kan ATP in ADP zonder dat er energie verloren gaat. Creatine is gemakkelijk te kopen en verbetert de sportprestatie. Echter kan de hoeveelheid creatine in de spiercellen ook worden verhoogd door meer te sporten. Creatine is met namelijk bij de sprint belangrijk. De snelheid van een sprinter is gemiddeld 2x zo snel als de snelheid van een marathonloper. Een marathon kan niet worden gelopen met de snelheid van een sprint, omdat ATP niet snel genoeg gevormd kan worden. Creatine is heel snel maar raakt ook op. De spieren gebruiken bij een marathon een ander metabolisme dan bij een sprint. De snelheid waarmee ATP geproduceerd kan worden hangt af van de verschillende energiedragers die gebruikt kunnen worden. ATP kan snel worden vrijgemaakt, maar raakt op. Hierna wordt creatinefosfaat gebruikt (kan snel worden vrijgemaakt en ligt als reservevoorraad in de cellen). Dit raakt echter ook op. De snelle spieren kunnen gemakkelijk overschakelen op anaerobe glycolyse, waarbij glycogeen omgezet wordt in lactaat. Dit metabolisme is 2x langzamer dan wanneer creatinefosfaat wordt gebruikt, maar kan wel langer gebruikt worden. Wanneer dit op raakt, wordt overgeschakeld op de aerobe glycolyse waarbij zuurstof wordt gebruikt. Van dit metabolisme is de snelheid veel lager. ATP kan na een kilometer dus veel langzamer gegenereerd worden, daarom is de snelheid van een marathonloper langzamer dan van een sprinter. Uiteindelijk zullen vetzuren worden verbrand om ATP te genereren. Dit proces gaat nog weer langzamer dan gebruik van creatine of glucose. De snelle spiervezels bevatten veel creatine en de langzame spiervezels bevatten veel mitochondriën. Het is nuttig om een dag voor het intensieve sporten veel pasta (of aardappels) te eten. De spieren raken dan vol glycogeen, wat de spiercellen niet zomaar uit kan. De volgende dag hoeft dan in principe niet gegeten te worden, zodat je niet hoeft te sporten met een volle maag.

AMP (adeninemonofosfaat) speelt een rol bij de afbraak van glucose tot glycogeen dat in de glycolyse gebruikt kan worden. Bij een snelle contractie van de spieren wordt ATP verbrand tot ADP. In de spieren kan vervolgens met behulp van een enzym uit twee ADP moleculen weer één ATP molecuul maken. Hierbij wordt AMP gemaakt wat niet meer gebruikt kan worden. AMP is geen onderdeel van de energievoorziening maar is een signaalmolecuul. Bij een sprint is er een hoge concentratie AMP, wat inhoudt dat er veel ATP gevormd wordt en de glycolyse ook snel verloopt. AMP is een goed signaalmolecuul om de glycolyse te monitoren omdat het bij snelle, zware inspanning snel toeneemt.

De eerste stap om ATP te maken is de glycolyse waarbij fructose-1-6-bisfosfaat tot pyruvaat omgevormd wordt. Er wordt ook veel NADH geproduceerd. De glycolyse gebeurt in het cytoplasma, waar geen oxidatieve fosforylering is. Het NADH wordt daarom naar het mitochondrion getransporteerd waar het mee kan doen aan de oxidatieve fosforylering om omgezet te worden in ATP. Dit transportproces bepaalt of de cel anaeroob of aeroob gaat dissimileren. Pyruvaat moet ook het mitochondrion in, zodat het omgezet kan worden in acetyl CoA en de citroenzuurcyclus kan gaan starten. Bij een tekort aan zuurstof zal NADH niet hergebruikt worden om NAD+ te maken wat ervoor zorgt dat de citroenzuurcyclus niet meer werkt. Hierdoor zal pyruvaat dehydrogenase ook niet meer pyruvaat in acetyl CoA omzetten. Uiteindelijk zal ook de glycolyse stoppen. Beide processen hebben namelijk NAD+ nodig. Wat er dan gebeurt, is dat uit het pyruvaat, NADH en ATP van de glycolyse geen acetyl CoA wordt gemaakt maar lactaat. Spierpijn ontstaat door ophoping van lactaat. Dit principe is anaerobe dissimilatie en is erg belangrijk zodat spieren kunnen werken bij een te lage zuurstofaanvoer.

Naast CO₂ moet ook lactaat (melkzuur) het lichaam weer uit. Sporters hebben minder last van lactaat ophoping dan niet getrainde mensen. Bij training van de spieren, zullen deze ook beter doorbloed worden, waardoor zuurstof makkelijker de cellen bereikt. Sporters hebben ook meer mitochondria. Ze zullen ook minder lactaat maken omdat de dissimilatie langer aeroob kan verlopen. Ook kun je een lactaat tolerantie opbouwen. Lactaat kan beter worden afgevoerd omdat er een betere doorbloeding is. Daarnaast is de lever in staat om lactaat te gebruiken. Lactaatdehydrogenase zal het dan weer omzetten in pyruvaat wat de lever kan gebruiken. De lever kan lactaat via pyruvaat weer omzetten in glucose.

Glucose is de primaire bron van energie bij sporten. Wanneer deze bron is uitgeput, kan uit andere stoffen ATP worden gegenereerd, zoals uit vetzuren of aminozuren. Deze stoffen worden allemaal omgezet in acetyl CoA. Van aminozuren kan de aminogroep afgesplitst worden, wat omgezet kan worden in ureum. Vanuit de zuurrest kan dan ATP gemaakt worden. Ureum wordt uitgeplast. Een vet is opgebouwd uit een lange koolstofketen met een dubbelgebonden OH groep. Tijdens de bèta oxidatie wordt acetyl CoA afgesplitst. Er blijft dan een vetzuur met 2 koolstofatomen achter. Dit gebeurt in de lever. Hierna wordt dit acetyl CoA omgezet tot acetoacetaat en hydroxybutyraat. Dit zijn ketonlichamen en deze kunnen worden opgenomen door andere cellen, die er ATP van kunnen maken. Ketonlichamen zijn de enige alternatieve energiebron van neuronen. Ketonlichamen worden pas geproduceerd wanneer glucose afneemt.

De mens gebruikt zo’n 160-200 gram glucose per dag, waarvan 120-150 gram door de hersenen wordt verbruikt. De glycogeenvoorraad (in de lever) is ongeveer 190 gram. Wanneer de mens een dag niet eet, is alle glucose verbrand. Na meerdere dagen niet eten zal niet alleen het vetweefsel verdwijnen, maar ook spierweefsel. In spieren zit veel eiwit (actine en myosine) en spieren kun je grotendeels missen. Het afbreken van spiereiwitten dient als voedingsbron voor de hersenen. Dit heet de cori cyclus. In de afbraak van spieren wordt alanine gevormd. In de lever kan hieruit ureum afgescheiden worden en pyrvaat gevormd. Uit ureum ontstaat glucose wat naar de hersenen getransporteerd kan worden. Bij zo iemand zal het ureumgehalte in de urine heel hoog zijn. Als je af wilt vallen is het dus niet nuttig om een dag niets te eten.

04-11-2013 - Slotcollege 1 – Longen 

Dr. A. Boonstra, Dr. W.J. van der Laarse

Dyspneu is een ander woord voor kortademigheid. Het gevoel wordt beschreven alsof door een rietje geademd dient te worden. Hieraan kunnen vele oorzaken ten grondslag liggen. Het diafragma levert het grootste deel van de energie die nodig is voor de ademhaling. Wanneer het diafragma contraheert, ontstaat er onderdruk in de thorax, waardoor de long uitzet en er lucht naar binnen kan stromen. Uitademing is een passief proces en kost geen energie. De uitstroom van lucht wordt veroorzaakt door ontspanning van het diafragma. Een long met fibrose is erg stijf en heeft een lage compliantie. Het inademen gaat hierdoor erg lastig. Ook staat het diafragma erg hoog. Een long met emfyseem is juist erg elastisch en heeft een grote compliantie. Hierdoor gaat het inademen zonder problemen, maar loopt de long niet vanzelf leeg. Het uitademen wordt zo ook een proces dat energie vereist. Op een foto is een afgevlakt diafragma te zien en een grote longinhoud.

De longcompliantie wordt bepaald door het longvolume te delen door het verschil in transpulmonale druk.  De transpulmonale druk is het verschil tussen de alveolaire druk en de intrapleurale druk. De alveolaire druk kan worden bepaald door een ballon in te brengen in de slokdarm en daar lokaal de druk te meten. Deze drukken zijn ongeveer vergelijkbaar. Bij emfyseem is de transpulmonale druk lager. Dit houdt in dat er minder drukverschil nodig is om de lucht naar binnen te laten stromen. Bij fibrose is het precies andersom. Er is een hogere transpulmonale druk nodig voordat lucht naar binnen kan stromen.

De alveolaire ventilatie houdt in dat de ‘oude’ lucht in de trachea als eerst in de longen komt, gevolgd door ‘verse’ lucht uit de atmosfeer. De anatomische dode ruimte bedraagt ongeveer 150 cc en een ademteug ongeveer 450 cc. Dit betekent, dat de alveolaire ventilatie maar voor twee derde uit ‘verse’ lucht bestaat. In de alveoli zal in totaal 150 cc ‘oude’ lucht zitten en 300 cc ‘verse’ lucht. Deze menging beïnvloedt de alveolaire ventilatie. De alveolaire ventilatie is de hoeveelheid lucht die we per tijdseenheid uitademen. Voor een gezond persoon in rust is dit ongeveer 4200 cc/min. Wanneer eenzelfde persoon zal gaan hyperventileren, worden hele kleine teugen lucht genomen en zal er geen ‘verse’ lucht in de alveoli komen. De alveolaire ventilatie is dan 0. Bij een patiënt met emfyseem is de alveolaire ventilatie ongeveer 7950 ml/min, omdat zij grotere teugen nemen en een grote dode ruimte hebben. Patiënten met fibrose zullen een alveolaire ventilatie hebben van ongeveer 6000 ml/min omdat de ademfrequentie verhoogd is evenals de dode ruimte.

Bij zowel patiënten met fibrose als patiënten met emfyseem is de ademfrequentie verhoogd. Toch is de zuurstofspanning in de arteriën lager. Dit komt omdat in beide gevallen de diffusie is verminderd. Diffusie is de verplaatsing van een stof gedurende een tijdsperiode. Deze is afhankelijk van een diffusiecoëfficient (m²/s). Belangrijke parameters voor de diffusiecapaciteit zijn oppervlak en afstand.

Een te hoge koolstofdioxidespanning in het bloed is erger dan een te lage zuurstofspanning. Een lage zuurstofspanning is bij jonge mensen geen enkel punt, terwijl een te hoge koolstofdioxidespanning grote problemen kan geven. Patiënten met hypoxie zijn veel te zien op de eerste hulp. Hun saturatie is dan vaak laag of ze hebben last van dyspneu. Globaal zijn er vier oorzaken voor hypoxie te onderscheiden:

·        Diffusiestoornis

·        Ventilatie perfusie ongelijkheden. Hierbij is er geen goede verhouding tussen de opname van zuurstof en de uitstoot van koolstofdioxide. Normaal gesproken verloopt dit 1:1. Het kan gebeuren doordat er een alveolus afgesloten is maar er nog wel bloed langs kan stromen. Er kan dan geen zuurstof worden opgenomen. Ook kan het gebeuren dat de perfusie is verminder door hypoxische vasoconstrictie. Dit houdt in dat er aan één kant van de alveolus een ader is vernauwd, waardoor het bloed in de andere ader te snel stroomt waardoor geen uitwisseling plaats kan vinen.

·        Shunt. Hierbij is de zuurstofsaturatie nog maar 75% omdat veneus bloed met arterieel bloed wordt vermengd.

·        Hypoventilatie

Week 2

5-11-2013 - Openingscollege 1

Dr. J Bretschneider, Dr. F.G. Wouterlood, Dr. W.J. van der Laarse

Fysiologie van de stem

Geluid ontstaat doordat de luchtdruk snel en lokaal varieert. De hoogte van de toon wordt bepaald door de frequentie (in Hz) en de intensiteit van de toon wordt bepaald door de amplitude. De sterkte van het geluid wordt gegeven in decibel. Decibel is een relatieve maat en 0 decibel wordt aanschouwd als de gehoordrempel. De energie van geluid wordt gegeven in W/m². Het vermogen wordt geleverd door de uitademingsspieren. Zonder uitademingsspieren kan er geen stem gevormd worden, want voor geluid is lucht verplaatsing nodig.

Stemvorming bestaat uit drie stappen: aandrijving, fonatie en articulatie. Voor de aandrijving is het long-thorax systeem nodig dat de lucht verplaatst. De lucht wordt in de larynx omgezet in trillingen van de stembanden. Dit proces heet fonatie. De stembanden staan onder druk. Het werkingsprincipe van de stembanden berust zich op de wet van Bernoulli. Deze wet beschrijft dat bij toename van de druk van een gas (zoals een versmalling) de snelheid van dat gas toeneemt. De grondfrequentie hangt af van de lengte (hoe langer, hoe lager het geluid), de massa (hoe zwaarder, hoe lager het geluid) en de spankracht. Dit laatste wort geleverd door de spieren in de larynx. Deze grootheden kunnen variëren wat verschillen in stemgeluid geeft. Het derde proces heet articulatie. Door dit proces kunnen de boventonen worden toegevoegd, versterkt of verzwakt. De resonantieruimtes spelen een belangrijke rol. De resonantieruimtes in het lichaam zijn de neus- en mondholte, sinus maxillaris, farynx en borstholte. Variatie kan actief ontstaan, door bijvoorbeeld spieren in de onderkaak, lippen, tong of palatum molle aan te spannen, maar kan ook passief ontstaan, door bijvoorbeeld een verkoudheid.

Begin van de lucht- en voedselweg

Lucht komt via passages in de schedel binnen. Lucht passeert de volgende structuren: neusholte, keel, strottenhoofd en trachea. Het voedsel komt binnen via de mondholte, keel en oesophagus (slokdarm). De luchtweg en slokdarm kruisen elkaar. In de hals ligt de oesophagus dorsaal van de trachea. De verschillende compartimenten kunnen gezien worden als een blokkentoren. De neusholte en mondholte vormen twee compartimenten op elkaar. Achter deze structuren, volgt een lange schacht naar beneden. De neusholte heet de cavum nasi en de mondholte de cavum oris. De openingen in de cavum nasi heten nares en de mondholte is de rima oris. In de cavum oris ligt de tong. Deze twee cavi worden gescheiden door een septum. De schacht achter deze cavi begint bovenaan met de nasopharynx, gevolgd door de oropharynx en de hypopharynx (=laryngopharynx). De larynx bevindt zich ventraal van de hypopharynx. Tussen de verschillende compartimenten bevinden zich ook holtes. Van de cavum nasi naar de nasopharynx bevinden zich de choanen. Van de rima oris naar de orophanyx bevindt zich de isthmus faucium. Verder zijn er ook nog twee kleppen. De eerste is de palatum molle. Hier zit de huig aan vast. De functie hiervan is het scheiden van voedsel en lucht. Deze klep bevindt zich tussen de nasopharynx en de oropharynx. De tweede klep is de epiglottis. Dit is het slotklepje. Deze klep bedekt de opening van de larynx.

De neusholte is vrij smal. Rondom de neus zitten verschillende bijholten: de sinus paranasales. De functie van deze bijholtes is primair isolatie. Ze dempen temperatuurverschillen tussen het milieu interieur en het milieu exterieur. De neusbijholten bestaan uit drie baldakijnen: de sinus frontalis, sphenoidalis en maxillaris. Deze neusbijholten zijn bekleed met goed doorbloed slijmvlies. Dit vlies zorgt voor bevochtiging van de ingeademde lucht. Verder is de cavum nasi ook onderverdeeld in drie onderdelen, namelijk de concha nasalis superior, medius en inferior.

8-11-2013 – Capita selecta college 1 – Ontwikkeling Tractus Digestivus

Dr. W. Smeets

De tractus digestivus is het spijsverteringsstelsel. Dit college bespreekt de peritoneale verhoudingen. Het peritoneum is het buikvlies. De peritoneale verhoudingen betekent tot in hoeverre organen wel of niet in het buikvlies liggen. Daarnaast wordt de ontwikkeling van het spijsverteringkanaal besproken en het ontstaan van congenitale afwijkingen.

Het peritoneum is het buikvlies en bestaat uit een parietaal en een visceraal blad. De viscera zijn de ingewanden en parietaal is de buitenkant. Het parietale blad vormt de binnenkant van de buikwand. Het is één vlies. Als het vlies om de organen heet noemen we het het viscerale blad en als het daar niet ligt heet het het parietale blad. Wanneer een orgaan volledig wordt omgeven door visceraal blad en in het peritoneum ligt, noemen we die ligging intraperitoneaal. Alle intraperitoneale structuren worden met de buikwand verbonden via een mesenterium. In het mesenterium lopen de arteria en venen. Een mesenterium is een dubbel blad van het peritoneum. Als een structuur deels wordt bekleed met het peritoneum ligt deze structuur retroperitoneaal, zoals de nieren. Het retroperitoneale deel wordt nog onderverdeeld in een primaire en secundaire retroperitoneale ligging. Primair betekent dat het orgaan zich retroperitoneaal heeft ontwikkeld, en secundair betekent dat het orgaan is verschoven van intraperitoneaal naar retroperitoneaal gedurende de ontwikkeling. Hierbij is het dorsaal mesenterium verkort.

Het omentum majus is een vetschort dat voor de organen ligt. Het ontstaat vanuit het dorsale mesenterium van de maag en versmelt met de colon transversum. Het omentum majus dien ter bescherming van de buikorganen en kan bovendien ontstekingen isoleren door ze in te kapselen. Wanneer je het omentum majus naar craniaal toe omhoog klapt, zie je dat de colon transversum mee omhoog gaat. De colon transversum heeft ook een dorsaal mesenterium en is dus intraperitoneaal gelegen. Voor het jejunum en ileum geldt hetzelfde.

Het duodenum, de caecum, de colon ascendens en colon descendens liggen secundair retroperitoneaal. De plek waaruit het mesenterium ontstaat, het de radix mesenterii. Deze ligt aan de dorsale buikwand. De nieren, bijnieren, uterus, het rectum, de aorta en de v. cava inferior liggen primair retroperitoneaal.

Bij een operatie is het zaak om het peritoneum zo min mogelijk te invaseren omdat er anders verkleving kan ontstaan. Wanneer bijvoorbeeld een darm om een verkleving kronkelt, kan dit levensbedreigend zijn.

De bursa omentalis ligt achter het omentum majus. Dit is een holte achter de maag. Het omentum minus bevindt zich tussen de lever en de maag. Aan de onderkant zit een verdikking: het ligamentum hepatoduodenale, dat zich tussen de lever en het dueodenum bevindt. In dit ligament bevinden zich de v. portae, a. hepatica propria en de ductus choledochus.

Het ligamentum falciforme is een groot vlies dat van de navel naar de lever loopt. Dit ligament is sikkelvormig. Aan de onderkant zit een verdikking. Dit heet het ligamentum teres hepatis. Dit is waar de v. umbiquale liep (de ader naar de navelstreng).

Tijdens de ontwikkeling ontstaat de maag als een verdikking van de darm. Deze verdikking draait om de lengteas, met de klok mee. De maag zakt uit waardoor deze zijn typische vorm krijgt. De maag zit vast aan de achterkant en voorkant van de achterkant. De maag heeft dus een ventraal en een dorsaal mesenterium. Door de draaiing trekt de maag een holte: de bursa omentalis. Deze ligt achter de maag. Het dorsaal mesenterium vormt een dubbelblad.

De ontwikkeling van de tractus digestivus ontstaat vanuit één darm die plooien gaat vormen in longitudinale richting. Ook in de transversale richting ontstaat plooivorming, waardoor de dooierzak afgeknepen wordt. Bij 20 dagen is de embryo kanvormig, bij 24 dagen wordt de embryo langer en bij 26 dagen wordt de dooierzak smaller. Op een gegeven moment treedt een fysiologische navelbreuk plaats. Er is dan te weinig ruimte in de buik waardoor darmen naar buiten stulpen. Tijdens een later stadium zullen deze organen zich weer terug verplaatsten naar de buikholte.

De darmen moeten kronkelen om in de buikholte te passen. Uit de ductus vitellinus (verbinding met de dooierzak) komt de a. mesenterica superior, die dient als as voor de eerste draaiing. Deze rotatie is 90 graden tegen de klok in. Wanneer de darmen weer verder terug trekken, vindt er een tweede rotatie plaats van 180 graden tegen de klok in. In totaal worden de darmen dus 270 graden tegen de klok in gedraaid. Afhankelijk van de draaiingen ligt ook de appendix anders, waardoor soms een appenditis lastig te diagnosticeren is.

8-11-2013 – Capita selecta college 2 – Anatomie

Drs. M.W. van Emden

Thorax

In de thorax liggen de longen. De rechter long bestaat uit drie kwabben en de linker long uit twee. Om de long zit een vlies: de pleura. Je moet de long zien als een vuist dit in een ballon gaat. De kant van de pleura die contact maakt met de long heet de pleura pariëtalis en de rest heet pleura visceralis. Beide longen hebben een eigen pleura. In uitgeademde toestand bevinden zich holtes tussen de twee vliezen. Aan de onderkant zijn deze vrij groot. Zo’n holte aan de onderkant heet de recessus costodiaphragmaticus. Klinisch heet deze ruimte ook wel de sinus pleurae. De overgang van pleura visceralis naar pleura pariëtalis heet de longhilis. Via de longhilis treden allerlei structuren naar binnen, zoals de bronchiën, vaten en aders.

De ruimte tussen de twee pleura, het sternum en de ruggenwervel heet het mediastinum. De ondergrens is het diafragma en de bovengrens is de bovenste thorax opening. Deze ruimte valt in vier segmenten onder te verdelen. Ten eerste wordt een onderscheid gemaakt tussen een superior en een inferior deel. Deze grens wordt gemaakt door een lijn te trekken van de angulus sterni naar de discus intervertebralis van T4 en T5. Het mediastinum inferius is onder te verdelen in drie delen: anterius, medius en posterius.

De v. azygos sluit bovenin aan op de v. cava superior en onderin op de v. cava inferior. Het azygos systeem is een voorbeeld van een cavo-cavale anastomose. Een anastomose is een soort omleiding, zodat bloed eventueel een andere route kan kiezen en toch nog op plaats van bestemming kan komen. De v. cava inferior raakt bij een zwangerschap soms beklemd. Het bloed zal dan via het azygos systeem toch nog bij de v. cava superior uitkomen. Er bestaan ook anatomische variaties waarbij de v. cava inferior dood loopt. Mensen kunnen hier gewoon mee leven.

De mammae hebben een bijzonder lymfedrainage systeem. Het meeste gaat naar de oksel. De eerste klier heet de poortwachtersklier. Sommige mensen hebben accessoire tepels. Deze komen altijd voor op de tepellijn. Dit komt omdat wij ook zoogdieren zijn. De meeste zoogdieren hebben meerdere tepels.

Abdomen

De tractus digestivus bestaat uit alle onderdelen die betrokken zijn bij de spijsvertering. Van boven naar beneden passeert voedsel de oesophagus (slokdarm), gaster (maag), duodenum (twaalfvingerige darm), jejunum en ileum (samen dunne darm), colon (dikke darm), rectum (endeldarm) en uiteindelijk de anus.

Over de organen ligt een groot vetschort: het omentum majus. Dit vetschort kun je aan de onderkant pakken en omhoog klappen, naar craniaal. Daaronder is de hele dunne darm te zien (zowel het ileum als het jejunum). De conol transversum van de dikke darm zit vast aan het omentum majus en zal mee omhoog klappen.

Het omentum majus hecht vast aan de maag en aan de colon transversum. De verbinding tussen de lever en de maag heet het omentum minus. Dit omentum is onder te verdelen in een deel dat aanhecht aan de duodenum (twaalfvingerige darm): ligamentum hepatoduodenale, en het deel van de lever dat aanhecht op de maag: het ligamentum hepatogastricum. Het abdomen heeft ook een zak. De binnenkant van deze zak heet peritoneaalholte (buikholte). Achter de maag zit in die holte nog een holte, dit heet de bursa omentalis. De oorzaak van deze holtes ligt in de embryologie. Aan de zijkant van het omentum minus zit een opening waardoor de bursa omentalis bereikbaar is. Deze opening heet het foramen omentalis. Alles is bekleed met buikvlies, dit heet peritoneum.

De toegang van de maag gaat via de oesophagus. De binnenbocht heet de curva minor en de buitenbocht van de maag de curva major. De oesophagus komt terecht in de cardia. De bovenkant van de maag heet fundus en de onderkant het antrum met de pylorus. Daartussen zit het corpus. Distaal sluit de maag aan op de duodenum. Dit is het eerste deel van de dunne darm. Het tweede deel heet jejunum en het derde deel ileum.

De dikke darm bestaat uit coecum, colon ascendens, colon transversum, colon descendens, sigmoid, rectum en het anale kanaal. Het coecum (spreek uit: suikum) is de blinde darm. Hieraanvast zit de appendix (wormvormig aanhangsel). De appendix raakt vaak ontstoken. Men spreekt dan van een ‘blinde darm ontsteking’, maar slechts de appendix is ontstoken. De dunne darm bestaat voor 2/5 deel uit jejunem en 3/5 deel uit ileum. Het jejunem heeft een dikkere wand dan het ileum, meer plooiing aan de binnenkant, langere vaten en is rijker gevasculeerd.

Het ileum sluit aan op het coecum. Via een klepje komt de inhoud in de blinde darm. Dit klepje heet de ileocaecale klep of de klep van Bauhin.

De dikke darm heeft drie morfologische eigenschappen. De eerste is de aanwezigheid van plooien of bobbels: haustra. De tweede bestaat uit drie lijnen die over de darm lopen: de teniae coli. De derde eigenschap is de vetaanhangsels: appendices omentalis. Waar de drie tenia coli samenkomen bevindt zich de apendix.

Het meest distale gedeelte van het anale kanaal wordt op een andere manier van bloed voorzien, wordt anders geïnnerveerd en heeft een ander lymfdrainagesystem dan de structuren daarboven. De overgang is een soort slijmvlies. Deze overgang heet de pectinate lijn. Het distale gedeelte wordt voorzien van bloed door de a. iliaca interna en de afvoer gaat naar het cavale systeem, de v. cava. De bovenkant gaat direct naar de lever, waar medicijnen snel worden afgebroken. Het onderste deel van het anale kanaal wordt somatisch geïnnerveerd en is onder invloed van de wil. Daarom kun je je ontlasting ophouden.

Peritoneale verhoudingen

De organen in de buik kunnen intra- of retroperitoneaal liggen. Intraperitoneaal houdt in dat het orgaan voor het grootste deel bekleed is met visceraal peritoneum. Dit peritoneum is verbonden met een ophangband, het mesenterium, met het pariëtale peritoneum. Een orgaan in de buik dat is bedekt met peritoneum en een mesenterium heeft, ligt per definitie intraperitoneaal. Een orgaan dat deels bedekt is met visceraal peritoneum, heet een retroperitoneaal gelegen orgaan (of darmdeel). Alle organen hebben een relatie met het peritoneum. Het peritoneum is één continu geheel.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen primair en secundair retroperitoneaal. Organen die primair retroperitoneaal liggen, werden daar ook aangelegd en zijn daar nooit weggegaan. Er zijn ook organen die niet in eerste instantie retroperitoneaal lagen, maar later wel. Deze heten secundair retroperitoneaal. Voorbeelden hierbij zijn duedenum, pancreas, colon ascendens en colon descendens. Tijdens de embryogenese vinden allerlei draaiingen plaats in de darmen, waardoor ze verschuiven. Het mesenterium vouwt dan op en versmelt.

Het pariteale peritoneum wordt anders geïnnerveerd dan het viscerale peritoneum. Het peritoneum parietalis dat vast zit aan de thorax wordt op dezelfde manier geïnnerveerd en gevasculeerd als het deel van de thorax waar het aan vast zit. Het peritoneum visceralis wordt autonoom sensibel geïnnerveerd. Dit is veel minder gevoelig voor druk, pijn en temperatuur.

Er zijn drie ongepaarde abdominale takken van de aorta. In de bovenbuik is de eerste aftakking de truncus coeliacus. De tweede aftakking is de a. mesenterica superior en de derde aftakking is de a. mesenterica inferior. Tijdens de embryonale fase wordt de voordarm van de truncus coeliacus voorzien van bloed, de middendarm van de a. mesenterica superior en de achterdarm van de a. mesenterica inferior. De organen die ontstaan per darm-deel worden door die aftakking voorzien van bloed.

De lymfdrainage verloopt via een punt dat de cisterna chyli heet, hierna verloopt het via de ductus thoracicus.

Alle buikorganen worden geïnnerveerd via het autonome zenuwstelsel: de sympaticus en de parasympaticus. De zenuwen groeperen zich voornamelijk rond de arteriën. De n. vagus innerveert voornamelijk het parasympatische deel.

8-11-2013 – Capita selecta college 3 – Moleculaire Cell Biologie en Immunologie

Prof. dr. H.E. de Vries

Dit college bespreekt de organisatie en rol van verschillende organellen in de cel. Ook wordt besproken hoe eiwitten op juiste locatie terecht komen en hoe ze daar worden afgegeven. Dit transport kan namelijk op verschillende manieren verlopen.

Onder electronenmicroscoop zijn de verschillende organellen te zien. In het midden ligt de nucleus, met daaromheen het endoplasmatisch reticulum. De verschillende celogranellen bevatten allen hun eigen membraan. In de cel heerst een hoge mate van organisatie. Het membraan is hiervoor erg belangrijk.

De kern heeft een dubbel membraan. Deze heet de kernenveloppe. De buitenste kant van het membraan fuseert met het endoplasmatisch reticulum. Er is een nauwe interactie tussen moleculen die de kern verlaten en opgenomen worden in het endoplasmatisch reticulum. De kernenveloppe bevat poriën. Het ruw endoplasmatisch reticulum (RER) bevat ribosomen die op het membraan liggen. Het glad endoplasmatisch reticulum (GER) zorgt ervoor dat er steroid-hormonen afgegeven kunnen worden en speelt een rol bij de calcium signalering. Het GER bevat blaasjes met calcium, die snel vrijgegeven kunnen worden zodat ze effecten in de cel kunnen hebben. Het Golgi-apparaat bewerkt moleculen op verschillende manieren. Hoe het molecuul uit het Golgi-apparaat komt, bepaalt de verdere richting van het molecuul in de cel. De mitochondriën hebben ook een dubbel membraan. Ze zijn erg belangrijk voor de productie van energie. De mitochondriën zijn waarschijnlijk bacteriën (prokaryoten) die opgenomen zijn door de cel en daarna eigen gemaakt zijn. Ze bevatten ook hun eigen DNA. Bij de ziekte MS functioneren de mitochondriën niet meer goed.
Eiwitten moeten naar de juiste plek kunnen migreren om correct te kunnen functioneren. Dit migreren kan op verschillende manieren. Zo zijn er eiwitten die naar de kern moeten, naar de organellen moeten, moeten versmelten met een membraan of de cel uit getransporteerd moeten worden. Er zijn drie manieren van transport te onderscheiden.

• Eiwiten die naar de kern moeten passeren de poriën van het kernmembraan. Deze eiwitten kunnen deze poriën op een ongevouwen mannier passeren.

Op de kernporie zitten fibrillen waaraan eiwitten vast kunnen kleven. Deze eiwitten hebben ook een bepaalde sequentie, die een transporter eiwit kan herkennen. Het transporter eiwit kan na de binding het eiwit door de porie transporteren.

• Er zijn ook eiwitten die een bepaalde signaalsequentie bevatten, die hun richting bepalen en het feit of de eiwitten over het membraan kunnen worden getransporteerd. Het identieke membraan van een organel is dus erg belangrijk, om specifieke eiwitten al dan niet te kunnen laten passeren.

Zo zijn er bijvoorbeeld eiwitten met een bepaalde sequentie zodat ze op het ER terecht komen. Wanneer deze sequentie aan een ander eiwit wordt geplakt, zal dit eiwit er wél terecht komen. Op deze manier kan de sequentie achterhaald worden.

Bepaalde eiwitten kunnen alleen ongevouwen over een membraan diffunderen. Voor het ontvouwen van een eiwit is een receptor eiwit nodig. Dit eiwit zit op de membraan van het organel. Vervolgens is er een chaperone eiwit nodig, dat het eiwit over de membraan kan trekken. Eenmaal in de (bijvoorbeeld) mitochondriële matrix kan het eiwit weer naar zijn oorspronkelijke configuratie terug vouwen. Het eiwit kan niet meer terug, omdat daar geen receptor eiwitten zitten. De membranen spelen bij elk organel een andere rol.

• De derde optie is het transport via vesikels. Een voorbeeld van een proces dat belangrijk is bij de opname van een eiwit aan de buitenkant van de cel is het transport van het clathrine eiwit. Dit eiwit vormt clathine-coated vesikels door clustering. Een blaasje wordt afgesnoerd, dat kan worden opgenomen door de cel waarna de inhoud in de cel kan worden vrijgegeven.

Stapsgewijs gebeurt het volgende. Op de extracellulaire kant van de cel ziten receptoren. Wanneer deze zijn gebonden met het molecuul dat de cel in moet komen, zorgt adaptine voor verankering hiervan. Er vormt zich een eiwitcomplex omheen. Het adaptine-eiwit kan het clathrine eiwit binden aan de receptor. De receptoren gaan clusteren en vormt er een blaasje dat gevuld is met receptoren met gebonden moleculen. Dit is een heel actief proces, met name de afsnoering kost veel energie. De afsnoering gebeurt door middel van dynamine. Dynamine functioneert op GTP.

Vervolgens worden op de buitenkant van de vesikel zogenaamde Rab-eiwitten geboden. Deze Rab-eiwitten worden herkent door eiwitten op het membraan van het organel. Op het organel zitten namelijk een soort voelsprieten die die Rab-eiwitten herkennen en waar ze aan kunnen plakken. In het boek heten deze moleculen ‘tethering proteins’. Hierna vindt er fusie plaats met behulp van SNARE eiwtten. Er is een v-SNARE op de vesikel en een t-SNARE op het organel. Deze twee eiwitten draaien om elkaar waardoor de membranen van de vesikel en het organel bij elkaar komen en kunnen fuseren.

Eiwitten worden geproduceerd en deels bewerkt in het ER. Eén van de bewerkingen is dat de moleculen worden voorzien van suikermoleculen, waardoor die eiwitten minder makkelijk worden afgebroken. De suikergroepen hebben dus een beschermende functie voor het eiwitmolecuul. In het ER wordt het eiwit ook correct gevouwen. Wanneer dit niet goed gebeurt, bindt er een chaperone eiwit aan. Dit chaperone eiwit is een belangrijk eiwit dat zorgt dat niet goed gevouwen eiwitten het ER niet verlaten. Dit is een voorbeeld van een fast-forward mechanisme.

Het golgi-apparaat heeft een in- en uitgang. De ingang is de cis-kant en ligt aan de kant van het ER. De uitgang is de trans-kant. Van hieruit gaan eiwitten naar een lysosoom of naar het celmembraan.

Week 3

12-11-2013 – Openingscollege 2 –  Spijsvertering

Dr. A. Muller

De tractus digestivus heeft vier hoofdfuncties, namelijk de absorptie van voedingsstoffen, de digestie van voedsel, de secretie van vloeistoffen en motiliteit om het voedsel verder door de tractus te bewegen.

Voedingsstoffen moeten eerst worden gedigesteerd voordat ze kunnen worden opgenomen in de bloedbaan. Alleen monosachariden, zoals glucose, kunnen direct worden opgenomen zonder dat ze eerst afgebroken moeten worden. Om voeding te kunnen verteren, zijn vloeistoffen (secreten) nodig, van water met zouten en van enzymen. De enzymen zorgen ervoor dat de voedingsstoffen afgebroken kunnen worden, waarna ze in het water opgelost kunnen worden. De darmen zullen in principe alles trachten op te nemen. Er zit geen remming of regulatiemechanisme aan de opname gekoppeld. De mate van inname van voedsel wordt wel gereguleerd, door hormonen.

Vertering begint in de mond. Hier wordt voedsel fijn gemaakt en bevochtigd door speeksel. Het speeksel helpt ervoor dat voedsel beter door te slikken is en speeksel bevat amylase, een enzym dat koolhydraten afbreekt. De voedselbrij komt vervolgens in de oesophagus. De epiglottis zorgt dat het voedsel niet in de trachea komt. De oesophagus is eigenlijk alleen een transportbuis. De maag is een tijdelijke opslagplek van voedsel, zodat we niet de hele dag door hoeven te eten maar slechts een paar keer per dag. In de maag worden koolhydraten verder afgebroken en wordt begonnen met de eiwitafbraak door pepsine. Vervolgens komt het voedsel in het duodenum, jejunum en ileum. De overgang van maag naar duodenum wordt gereguleerd door de pylorussfincter. Hierdoor komen er telkens kleine porties in het duodenum en kan het voedsel ook niet weer terug de maag in.

De pancreas heeft ook een belangrijke rol bij de digestie. De pancreas secreteert ook enzymen die belangrijk zijn bij de vertering. Deze enzymen komen in het duodenum terecht. Deze enzymen neutraliseren de pH van de voedselbrij. De lever maakt gal met galzouten wat ook belangrijk is bij vertering.

Vervolgens komen onverteerde voedingsresten terecht in de dikke darm. Er worden zouten en water onttrokken aan de voedselbrij, zodat de massa indikt. Vervolgens komt het in het rectum, dat is afgesloten met een sfincter waar je controle over hebt.

Het spijsverteringkanaal kan worden voorgesteld als een lange, gewonden buis. De darm heeft een gemiddelde lengte van 6 meter. Met de hele tractus is een nauwe relatie met de circulatie. In de circulatie moeten voedingsstoffen opgenomen worden en de circulatie levert water en zouten die nodig zijn voor de digestie.

De motiliteit zorgt dat de voedselbrij van boven naar beneden verloopt en niet andersom. Sfincters verdelen de tractus in verschillende onderdelen en zorgen dat het voedsel niet weer de andere kant op kan gaan. We onderscheiden de volgende sfincters:

• UES: bovenste oesofagale sfincter. Deze bevindt zich boven aan de oesophagus en is altijd gesloten en opent zich bij slikken.

• LES: onderste oesofagale sfincter. Deze zit tussen de slokdarm en de maag.

• Pylorussfincter. Deze zit tussen de maag en het duodenum.

• Ileocaecale sfincter. Deze zit tussen het ileum en het colon.

• Sfincter ani. Dit zijn er eigenlijk 2 en vormen de anus.

Doordat door deze sfincters de tractus in compartimenten verdeelt, kunnen de compartimenten goed onderscheiden worden. De mond/keelholte dient ter voorbewerking, de oesofagus voor transport, de maag dient als opslagplek en digesteerd, de dunne darm continueert met digesteren en absorberen en de dikke darm functioneert weer als opslagplek. In de maag heerst een sterk zuur milieu. De maag is hier goed tegen bestand, maar de oesofagus en de dunne darm niet. Het zuur mag daar dus niet naartoe. De maaginhoud komt heel gecontroleerd in het duodenum terecht.

De inhoud van de tractus digestivus behoort tot het externe milieu. Hierdoor wordt het lichaam bloot gesteld aan pathogenen, virussen en bacteriën die met het voedsel meekomen. Het oppervlak van de tractus is erg groot, er is dus veel afweer nodig. Een a-specifiek afweer mechanisme hiertegen is mucus. Dit wordt over de hele tractus geproduceerd en zorgt voor een soepel transport maar kan ook deeltjes invangen. Er zijn ook bepaalde lymfocyten geassocieerd met de darmflora die directe afweer bieden.

De oppervlakte van de tractus wordt vergroot doordat deze geplooid is. De plooien heten plicae. Op een plica bevinden zich darmvlokken of villi, die zorgen voor een maximalisatie van het absorptie en secretie oppervlak. Naast villi zijn er ook inkepingen, crypten. Onder in zo’n crypt bevinden zich endocrine cellen. In een villus bevinden zich bloedcappilairen en lymfevaten.

De hele tractus digestivus is in principe hetzelfde opgebouwd, met aanpassingen per compartiment. De binnenkant is de mucosa met villi. Hierin bevinden zich de epitheelcellen die voedingsstoffen absorberen. Ook bevindt zich hier een dunne laag spieren: muscuscularis muscosae en een laag bindweefsel: lamina propria. Een laag verder heet de submucosa. Hierin bevinden zich grotere bloedvaten en lymfevaten en de zogeheten plexus submucosus. Dit is een laag zenuwcellen die zijn betrokken bij de regeling van secretie. De derde laag is de spierlaag, musculus externa. Deze laag bestaat uit twee delen, te weten een circulaire en een longitudinale spierlaag. De circulaire spierlaag bevat vezels die rondom het lumen lopen en de longitudinale spierlaag bevat vezels die in de lengterichting van de tractus lopen. De cellen staan haaks op elkaar. Tussen deze twee lagen spieren bevindt zich weer een laag zenuwcellen: de plexus myentericus. De buitenkant wordt bekleed met bindweefsel: de serosa.

Alle processen in het spijsverteringskanaal worden strikt gereguleerd. Deze relatie gebeurt neuraal en hormonaal. De plexus myentericus en de plexus submucosus vormen samen de plexus entericus. Dit systeem is zeer uitgebreid en zorgt voor een autonome functionaliteit van de tractus digestivus. Echter is er altijd een nauwe interactie met het centrale zenuwstelsel. De parasympaticus is de stimulator en de sympaticus remt de stimulatie. Bij hormonale regulatie worden twee factoren onderscheiden: autocriene en paracriene factoren. Een hormoon is een stof die wordt afgegeven aan het bloed, maar alleen daar werkt waar cellen receptoren hebben. Paracriene factoren werken op naburige cellen en autocriene factoren werkt op dezelfde cel terug. De autocriene factoren zijn: gastrine, secretine, cholecystokinine (CCK), motiline en GIP. Een paracriene factor is histamine.

Bij de neurale regulatie zijn lange en korte reflexen te onderscheiden. Voedingsstoffen die zich in de tractus digestivus bevinden kunnen er effecten op hebben. In de tractus digestivus zijn allerlei receptoren aanwezig, zoals chemoreceptoren die op aminozuren en vetten reageren, of osmoreceptoren, die de osmositeit monitoren en motiliteitsreceptoren, die de rek waarnemen. Via deze receptoren kunnen zenuwen van de intrinsieke plexus gestimuleerd worden, zodat via efferente zenuwvezels signalen naar klieren of glad spierweefsel kunnen migreren en daar effect hebben. Bij deze reflexen is het centrale zenuwstelsel niet betrokken. We noemen dit een korte reflex. Vaak gaan er afferente neuronen naar het centrale zenuwstelsel, waar ze worden geïnterpreteerd en via efferente zenuwvezels weer terug gaan om zich vervolgens te kunnen koppelen aan neuronen van de intrinsieke plexus en dan hun effect hebben. Zo’n reflex heet een lange reflex.

Zowel korte als lange reflexen kunnen niet alleen van binnenuit beïnvloed worden, maar ook van buiten. Een bekend voorbeeld hiervan het ruiken van voedsel waardoor speeksel wordt aangemaakt. Ook kan nervositeit of stress invloed hebben op de spijsvertering.

Er worden veel secreten geproduceerd in de tractus digestivus. Belangrijke stoffen die worden gesecreteerd zijn water, enzymen, mucus, maagzuur, bicarbonaat en gal. Deze secretie vindt plaats in externe klieren, zoals de speekselklieren, pancreas en lever, maar ook in geïsoleerde kliercellen en klierbuizen die zich in de tractus digestivus bevinden. De externe klieren worden niet aangestuurd door korte reflexen omdat ze geen deel uitmaken van de tractus digestivus. Per etmaal wordt zo’n 1500 ml speeksel geproduceerd en 2000 ml maagzuur. In totaal wordt er ongeveer 7 liter secreet geproduceerd. Tevens wordt ongeveer 1200 ml water via het voedsel opgenomen. In de dunne darm wordt vervolgens ongeveer 6700 ml vocht weer opgenomen en in de dikke darm wordt nog 1400 ml opgenomen. De rest wordt uitgescheiden via urine of feces. Het is belangrijk dat secretie en absorptie verhouding in balans blijft. Als dit mis gaat, ontstaat diarree of obstipatie. In water dat wordt gesecreteerd zit altijd NaCl 150 mM. De apicale zijde van de darm grenst aan het lumen en de basolaterale zijde van de darm grenst aan het bloed. De instroom van chloride het lumen in wordt geregeld door cAMP. Chloride komt de cel binnen via co-transport met natrium en kalium. De natrium-kaliumpomp is de drijvende kracht bij deze cellen. Deze pomp transporteert drie natrium-ionen naar buiten en twee kalium-ionen naar binnen. Kalium verlaat de cel ook nog via een uniporter.

De longitudinale spierlaag zorgt bij contractie van verkorting van de darm terwijl de circulaire spierlaag bij contractie zorgt voor vernauwing van de darm. Het spierweefsel van de tractus digestivus is glad spierweefsel, behalve het bovenste deel van de oesophagus en de externe anus sfincter. Deze twee delen zijn dwarsgestreept skeletspierweefsel en staan onder invloed van de wil (slikken en ontlasten).

Het gevolg van de twee lagen spierweefsel is dat er een samenwerking is die zorgt voor de peristaltische bewegingen. De functies van het spierweefsel zijn naast transport ook het mengen en kneden van het voedsel, het contact maken met mucosa om absorptie te maximaliseren, het functioneren als reservoir (de maag) en afsluiting.

14-11-2013 –  capita selecta college 1 – Darmflora

Dr. T.A.M. Hekker

De darmflora bestaat uit bacteriën, schimmels, gisten en parasieten. De darmflora bestaat van de mond tot de anus. De mens bestaat uit meer bacteriën dan cellen. Er zijn minstens 1000 soorten bacteriën. 80% hiervan kan niet gekweekt worden, omdat de groeifactoren niet bekend zijn. Al die bacteriën wegen samen ongeveer anderhalf tot twee kilo.

De oppervlakte van de darmen is ongeveer een tennisveld en de lengte van de darmen is 10 meter. Bacteriën zijn te zien bij een vergroting van 1000x. Dit is nog haalbaar met een lichtmicroscoop. Virussen zijn te zien met een electronenmicroscoop. Virussen hebben een gastheercel nodig om zich te kunnen vermenigvuldigen. Bacteriën zijn prokaryoten en hebben geen celkern. Ze kunnen wel zelfstandig vermenigvuldigen. Bacteriën zijn ubiquitair, dat wil zeggen dat ze overal voorkomen. Een minderheid is pathogeen voor de mens, toch zijn dat er nog steeds vrij veel. Bacteriën kunnen op twee manieren zichtbaar gemaakt worden: via microscopie (met gramkleuring) of macroscopie (met behulp van kweek). Zo zijn ze ook te classificeren. De gramkleuring resulteert of in een paarse kleur of een roze kleur. De paarse kleuring noemen we gram-positief en de roze kleuring gram-negatief. De gram-negatieve ontkleuren, ze worden nagekleurd en dan roze. Het verschil heeft te maken met de celwand. De gram-positieve bacteriën hebben een dikkere peptidoglycaanlaag dan de gram-negatieve. Postieve kleuren Paars en hebben een dikke Peptidoglycaanlaag. Op basis van deze kleuring kan bepaald worden wat voor soort antibioticum gegeven moet worden aan de patiënt. Het tweede punt waarop geclassificeerd kan worden is de vorm. Het kunnen kokken (bolletjes), staven, spirillen of kommavormige bacteriën zijn. Het derde punt is de ligging: of ze in trosjes, ketens of paren voorkomen. De kokken zijn meestal gram-positief en de staven zijn meestal gram-negatief.

Als kokken in trosjes liggen heten ze stafylokokken. Als ze in een keten liggen, heten ze streptokokken. Als ze in paren liggen heet dat duplokokken. Alleen bij kokken zeggen we altijd iets over de ligging.

Een darmbacterie is de enterococcus faecalis. Aan de naam is te zien dat het een kokken is en dat deze bacterie voorkomt in de ontlasting. Deze soort is gram-positief en ligt in duplo of in korte ketens.

Een andere bekende darmbacterie is escherichia coli (E. coli). Ze zijn gram-negatief en zijn staven. Ze liggen door elkaar.

Je kunt bacteriën laten groeien op voedingsbodems. Vaak wordt agar gebruikt met daarop voedingsstoffen, zoals schapenbloed. De meeste bacteriën groeien in 8 uur uit tot een kolonie. Aan de kolonie is uit de vorm, kleur, de eigenschappen van een bacterie in een kolonie, de voedingsstoffen en het milieu (temperatuur, luchtvochtigheid) af te leiden om welke bacterie het gaat. Ook kan deze bacterie behandeld worden met een antibioticum om te kijken hoe de bacterie daar op reageert.

Biochemische omstandigheden waaronder de bacteriën groeien kunnen ook gemanipuleerd worden. Zo kan bijvoorbeeld zuurstof aan het milieu onttrokken worden. Tussen de villi in de darmen heerst namelijk een anaeroob milieu.

In de maag heerst een sterk zuur milieu, daar leven weinig of geen bacteriën. De dunne darm is ook nog vrij zuur. Hoe verder het lichaam in, hoe meer bacteriën en hoe meer bacteriesoorten er te vinden zijn. De meeste bacteriën zitten in de dikke darm.

Een pasgeborene is bij de geboorte steriel. Pas in het geboortekanaal raakt de baby gekoloniseerd met bacteriën. Wanneer een moeder tijdens de bevalling ontlasting heeft, is dit eigenlijk goed omdat de baby dan met meer bacteriën al in aanraking komt. Tijdens de voeding komt de baby ook in aanraking met bacteriën. In eerste instantie is dit een vrij eenvoudige samenstelling. Bij een volwassenen is de flora volledig gevormd en heeft een vaste samenstelling. De exacte leeftijd waarop dit gebeurt is niet precies duidelijk.

De rol van de darmflora is het synthetiseren van vitamines, het produceren van gassen en het produceren van geuren en organische zuren. Er gebeuren allemaal enzymreacties. De darmflora heeft ook een belangrijke immunologische functie. De darmflora beschermt tegen indringers. De bacteriën bezetten alle plek in de darmflora, waardoor er geen plek is voor pathogenen en deze met de feces mee naar buiten zullen gaan. De flora produceert ook bacteriocines die de bacteriën kunnen doden. De flora kan ontstekingsreacties onderdrukken en bevordert de immunologische tolerantie via Toll Like Receptors. De anaerobe bacteriën zijn het belangrijkst, omdat ze een plek nemen, daar blijven zitten en dan bescherming bieden tegen indringers.

De normale darmflora is soms ook een bron van infecties. Blaasontsteking kan ontstaan door een bacterie uit de darm. Ook kan de darmflora zorgen voor infecties in het maag-darmkanaal. Verder kunnen die bacteriën op heel andere plekken in het lichaam infecties geven, zoals wondinfecties of longontstekingen. Dit gebeurt met name bij patiënten met een verminderde afweer, zoals patiënten die een transplantatie ondergaan of patiënten met chemotherapie. Ook premature neonaten en oude mensen hebben een minder goed werkende afweer. Meningitis is ook een voorbeeld. Meestal zijn het enterobacteriaceae, zoals de E. coli.

De bacterie clostridium difficile kan in de darmflora zitten (bij paarden altijd). Bij gebruik van antibiotica gaat deze bacterie toxines produceren. Deze bacterie groeit anaeroob. Ook dient de toxine aangetoond te worden. Er is een hond (Beagle) die deze infectie kan ruiken bij patiënten nog voordat de patiënt klachten heeft. Van deze bacterie kun je pseudomembraneuze colitis krijgen (PMC of CDAD in het Engels). Dit is een ernstige ontsteking van de darm. De patiënt zal overlijden aan sepsis omdat de darm permeabel wordt. Deze bacterie is slecht met antibiotica te behandelen. Patiënten hebben ernstige diarree en vallen veel af. Een mogelijke oplossing is fecestransplantatie. De ontlasting van een gezonde patiënt wordt dan getransplanteerd via een sonde voorbij de maag.

Wereldwijd gaan er 3 miljoen kinderen per jaar dood aan een gastro-enteritis. De oorzaken hiervan zijn vaak virussen (20%) of bacteriën. 20% van de oorzaken is niet bekend.

14-11-2013 – capita selecta college 2 – Histologie van de tractus digestivus

Prof. dr. J. van Horssen

De hele tractus is hetzelfde opgebouwd, met per segment andere morfologische kenmerken. Het maagdarmkanaal is belangrijk voor de opname van voedingsstoffen. Bij dit proces spelen een hele boel klieren een belangrijke rol.

Mond

In de mond begint de digestie door amylase dat zich in het speeksel bevindt. Hierdoor kunnen koolhydraten worden afgebroken. Er zijn drie grote speekselklieren. De eerste is de glandula parotis, deze ligt tegen het oor aan. De tweede is de glandula submandibularis die in de onderkaak ligt en de derde, de glandula sublingualis, ligt onder de tongbasis. Deze drie klieren zijn anders van opbouw en produceren andere stoffen. Kliercellen worden onderverdeeld in muceuze en sereuze cellen. Beide cellen zijn bekleed met myo-epitheelcellen. Dit is een soort spierweefsel en is nodig voor de stuwing van de secreten. Muceus klierweefsel produceert een slijmachtig secreet: mucine. Deze cellen bevinden zich veel in de oesophagus en in de dikke darm. In de sereuze kliercellen wordt amylase gemaakt. De glandula parotis bevat alleen sereuze kliercellen. Er wordt dus alleen amylase geproduceerd. De glandula sublingualis bevat voornamelijk muceuze cellen, maar ook wat sereuze cellen. Hier wordt mucine geproduceerd, een waterrijk product. De glandula submandibularis bevat met name sereuze cellen. De glandula parotis is ontstoken bij de bof. Dit is een virale infectie.

Tractus digestivus

De opbouw van de onderdelen van de tractus digestivus lijken qua opbouw veel op elkaar. Alle structuren bevatten vier lagen, van binnen naar buiten: mucosa (slijmvlies, opgebouwd uit bekledend epitheel, lamina propria en een dunne spierlaag), submucosa (bindweefsel met klierweefsel en bloedvaten), tunica muscularis (2 lagen spieren, circulair en longitudinaal) en de serosa of adventitia. Er bevinden zich ook 2 complexen van ganglion uitlopers in het spijsverteringskanaal. Dit zijn twee plexi. Ten eerste de plexus submucosus. Deze plexus ligt in de submucosa. De tweede plexus is de plexus myentericus. Deze ligt tussen de twee spierlagen in de tunica muscularis. Deze twee plexi innerveren de gladde spiercellen. In de darm zijn dus neuronen te vinden.

Oesophagus

De oesophagus is bekleed met meerlagig epitheel met cellen die nog steeds een kern bevatten (onverhoornd). Dit epitheel wordt bekleed met de lamina propria, met daarin kliercellen. Daaronder zit een laag spieren: muscularis mucosa. De kliercellen liggen relatief diep, met name in de submucosa, dus onder de spierlaag. Deze klieren produceren licht zure mucine.

Maag

In de maag heerst een heel lage pH. De overgang tussen de oesophagus en de maag is geen anatomische sluitspier, maar wel een fysiologische sfincter. Dit komt doordat de druk in de oesophagus hoger is dan in de maag en doordat er een kromming onder aan de oesophagus zit voordat deze in de maag terecht komt. Door deze twee aspecten wordt reflux al tegen gegaan. Mensen die erg lang reflux hebben, krijgen gemetaplaseerd oesophageel epitheel. Dit heet het Barrett’s syndroom. Het epitheel van de oesophagus gaat dan lijken op epitheel van de maag. Dit kan uitgroeien tot kanker. In de maag gaat het epitheel over van plaveisel epitheel naar eenlagig epitheel. De klieren bevinden zich wat minder diep, namelijk in de mucosa. De maag is opgebouwd uit drie spierlagen: een circulaire, longitudinale en een schuine laag. De circulaire laag vormt onder aan de maag uiteindelijk een sfincter. Het epitheel in de maag is cilindrisch. De mucosa is zeer uitgebreid en bevat heel veel inkepingen en uitstulpingen. In de inkepingen wordt maagzuur en intrinsic factor geproduceerd. Deze structuur heet gastric pit in het Engels en in het Latijn foveolae gastrica. De oppervlakte van de maag wordt bekleed door slijmnapcellen. Deze cellen produceren veel mucus, wat vrij basisch is. De kliercellen bestaan uit vijf typen cellen. Ten eerste uit de muceuze nekcellen. Deze produceren slijm dat licht zuur is. Naast deze cellen zijn er de wandcellen (pariëtale cellen), hoofdcellen (zymogene cellen), entero-endocriene cellen en stamcellen. De klierbuizen worden elke 2-3 maanden vervangen en het epitheel elke 4-7 dagen. De wandcellen procuderen zoutzuur dat voor de lage pH zorgt en intrinsic factor. Intrinsic factor speelt een belangrijke rol bij de opname van vitamine B12 in de dunne darm. In de wandcellen zitten heel veel mitochondria. Er is namelijk veel energie nodig voor het transport, omdat het tegen een gradiënt in gaat: actief transport. De protonen gaan het lumen van de darm in. Een proton wordt ingewisseld voor kalium. Dit is een antiporter. De zymogene cellen produceren pepsinogeen. Dit is een pro-enzym en kan pas in de maag geactiveerd worden tot pepsine, dat eiwitten afbreekt in polypeptiden. Deze cellen bevatten veel granulae, waar pepsinogeen in opgeslagen ligt. Het RER is goed ontwikkeld omdat deze cellen continu eiwit moeten produceren.

De maag is opgebouwd uit drie grote delen. De cardia ligt bij de overgang van oesophagus naar maag. Vervolgens ligt bovenin de fundus en daaronder de corpus. Deze twee gebieden lijken erg op elkaar. De overgang richting het duodenum wordt gevormd door de pylorus. In de pylorus zijn geen wandcellen en hoofdcellen. Wel zijn er g-cellen. Deze cellen zijn betrokken bij de productie van gastrine, wat er voor zorgt dat er meer maagzuur geproduceerd kan worden. De sfincter tussen maag en duodenum is heel duidelijk aanwezig

Duodenum

Achter de pylorussfincter ligt in het duodenum een heel typisch klierpakket. Dit zijn de klieren van Brunner. Deze klieren zorgen ervoor dat de pH van de maaginhoud wordt verhoogd en zorgen er ook voor dat de pancreasenzymen kunnen functioneren. In het duodenum is de middelste spierlaag van de maag verdwenen en is er alleen nog de longitudinale en de circulaire spierlaag te vinden. In het duodenum zijn al enkele enterocyten te vinden, er kunnen dus al voedingsstoffen worden opgenomen. Ook zijn er slijmbekercellen te vinden die mucus produceren. De afvoergang van zowel de pancreas als de gangblaas komen uit op het duodenum. Het duodenum wordt ook wel twaalfvingerige darm genoemd, omdat de lengte 12 vingers lang is (25 centimeter). Het duodenum mondt uit op de dunne darm.

Dunne darm

Hier vindt met name de uitwisseling van voedingsstoffen plaats. De dunne darm is opgebouwd uit het ileum en jejunum. De wand van de dunne darm bevat plicae, die bestaan uit mucosa en submucosa. De villi op de plicae zijn bekleedt met cilindrisch epitheel. De villi zijn darmvlokken en zijn uitstulpingen die zich op de plicae bevinden. De oppervlakte van de dunne darm is heel erg groot, om de opname te kunnen maximaliseren. De aanwezigheid van de plicae zorgen voor een vergroting van 3x en de villi voor een vergroting van 10x. Vervolgens zijn de villi voorzien van microvilli, die ook weer voor oppervlaktevergroting zorgen.

In de submucosa liggen veel bloedvaten en lymfklieren. Die lymfklieren vormen in de submucosa een netwerk. Hier liggen veel T-lymfocyten opgeslagen, die het immuunsysteem van de darmen vormen.

De darmvlokken bestaan uit de villi, die zorgen voor oppervlaktevergroting, en ook uit crypten die in de diepte liggen. De villi zijn bekleed met enterocyten (voor de opname van voedingsstoffen) en bevatten slijmbekercellen. In de crypten zijn entero-endocriene cellen, panethcellen (deze produceren defensines, met als belangrijkste lysozym. Dit zijn antibacteriële componenten) en stamcellen te vinden. De enterocyten zijn bekleed met microvilli: brush border. Deze zijn erg belangrijk voor de oppervlaktevergroting. Hoe verder richting het colon, hoe meer slijmbekercellen er zijn. Dit komt omdat de voedselbrij veel massiever wordt en er daarom steeds meer slijm nodig is.

De stamcellen beginnen zich in het diepste van de crypten. Deze cellen kunnen slijmbekercellen, enterocyten, entero-endocriene cellen of panetcellen vormen.

In de dikke darm verdwijnen de villi. Hier vindt namelijk minder absorptie van voedingsstoffen plaats, maar meer resorptie van water, zouten en vetten. Er zijn wel crypten. Hoe verder weg in de colon, hoe meer slijmbekercellen er te vinden zijn. Het rectum is bekleed met meerlagig, onverhoornd epitheel.

Klieren

De pancreas is een retroperitoneaal orgaan (net zoals het duodenum en de ovaria). Deze klier functioneert als een exocriene klier en produceert veel enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van vetten en afbraak. Ook heeft de pancreas een endocriene functie. Dit vindt plaats in de eilandjes van Langerhans. Daar worden hormonen geproduceerd die betrokken zijn bij de productie van glucagon en insuline.

De enzymen die geproduceerd worden in de pancreas, zijn pro-enzymen. Op deze manier wordt voorkomen dat de enzymen de pancreas zelf af gaan breken. De belangrijkste enzymen zijn trypsinogeen (samen met pepsine de krachtigste enzymen) en enkele peptidases die polypeptiden kunnen afbreken. Er wordt ook lypase gemaakt en amylase. De pancreas is heel cereus en bestaat uit klierbuisjes. De granulae worden afgegeven aan het lumen. In de granulae zitten de pro-enzymen.

18-11-203 – slotcollege 1 – Maagzuur en fysiologie

Dr . R.J.F. Felt, Dr. A. Muller

Maagzuur

Een groot deel van de bevolking (zo’n 44%) heeft last van reflux. Slechts vijf procent daarvan bezoekt daadwerkelijk een arts. De hoofdklacht van reflux is zuurbranden. Dit geeft een pijnlijk gevoel achter het sternum, net iets boven de maag. Soms komt het zuur hoger, en geven patiënten aan pijn hoger achter het sternum te hebben en soms zelfs tot in de mond. Er zijn voedingsmiddelen die refluxklachten kunnen verergeren. Een voorbeeld hiervan is vet (dit vertraagt de lediging van de maag), zuur en scherp voedsel. Andere symptomen van reflux kunnen lijken op astmatische klachten. Dit kan voorkomen wanneer het maagzuur de trachea in reflucteert. Deze klachten kunnen ook ontstaan wanneer zenuwen van de trachea worden gestimuleerd wanneer de oesophagus wordt geprikkeld. Bij erge reflux kunnen de larynx en zelfs de tanden geïrriteerd raken.

Een factor die reflux kan veroorzaken, is overgewicht. Het gewicht van de buik duwt dan op de maag. Een ander probleem is een hernia diafragmatica. Hierbij zit er een scheur in het diafragma, waardoor er veel minder steun is. Een deel van de maag kan dan in de slokdarm komen. De overgang van slokdarm naar maag bevindt zich dan in de thorax in plaats van in het diafragma. Soms hebben lange, slanke mannen ook last van reflux. Bij hen komt het dan doordat het diafragma slapper is.

Initieel kan reflux behandeld worden met protonpompremmers. Deze remmen de secretie van H⁺ ionen in het lumen van de maag. Wanneer dit niet genoeg werkt, kan er in het ziekenhuis een endoscopie gedaan worden. Met de endoscoop is in het onderste deel van de slokdarm dan roodheid te zien. In een erger stadium zijn er rode strepen in de lengte richting of zweren te vinden. In enkele gevallen wordt een pH meting gedaan bij een patiënt. Deze krijgt dan ongeveer 5 cm boven de gastro-oesofageale overgang een sonde geplaatst die 24 uur lang de pH meet. De patiënt moet ook aangeven wanneer hij last heeft van de klachten. Wanneer de pH daalt in de slokdarm, betekent dit dat er reflux is.

Omdat het probleem bij reflux vaak overgewicht is, moeten patiënten vaak afvallen. Ook kan geadviseerd worden om niet te bukken en het bed omhoog te zetten, om de zwaartekracht een beetje te helpen. Als dit niet voldoende helpt, wordt begonnen met protonpompremmers. De afwijking moet dan scopisch wel afnemen, omdat anders stenose kan optreden. Er dient na 3 maanden weer gekeken te worden. Soms wordt anti-reflux chirurgie toegepast. Hierbij wordt de maag ¾ om de oesophagus gedraaid en omlaag getrokken. Het is een ingrijpende operatie en er is een kans dat de n. vagus wordt beschadigd.

Een complicatie bij reflux is dat er door stenose vernauwing optreedt waardoor voedsel niet meer goed in de maag kan komen. Ook kan een zogeheten Barrett oesophagus optreden. Hierbij raakt een deel van het epitheel van de oesophagus bekleedt met maagepitheel. Uiteindelijk kan een Barrett oesophagus maligne worden.

Fysiologie

De maag is opgebouwd uit verschillende delen met allemaal hun eigen functie. Boven in de maag is de fundus. Hier onder ligt het corpus, daar onder het antrum en de overgang naar het duodenum wordt gevormd door de pylorus. De onderdelen verschillen in secretie en motiliteit. Deze indeling is anatomisch. Fysiologisch is er een tweedeling van de maag te onderscheiden: namelijk een proximaal en een distaal deel. De proximale maag wordt gevormd door de fundus en een deel van het corpus en dient als opslagplek. De distale maag wordt gevormd door de rest en hier wordt voedsel gemengd en afgebroken, en vervolgens getransporteerd naar het duodenum. De spierlaag is in de distale maag dikker dan in de proximale maag. De maag heeft een klein volume, wanneer er geen voedsel in zit, maar kan zich heel snel uitzetten. Dit gebeurt door relaxatie. Relaxatie begint al tijdens het slikken. Dit heet receptieve relaxatie. De druk in de pharynx neemt toe. De onderste slokdarm sfincter reageert hierop, waardoor de druk lokaal zakt en de druk in de maag ook. Dit gebeurt via reflexen. Drukreceptoren in de pharynx worden geprikkeld, waardoor een vago-vagaal reflex optreedt. Het parasympatische zenuwstelsel zorgt dus niet altijd voor contracties, maar in dit geval voor een relaxatie. De relaxatie komt tot stand via stikstofoxide en serotonine. Dit zijn neurotransmitters. In de maag treedt adaptieve relaxatie op. Dit is een proces dat langer duurt, en zich afspeelt wanneer het voedsel de maag binnen komt. Hierdoor worden rekreceptoren geactiveerd, wat een vago-vagale of een intrinsieke reflex induceert (verloopt via de intrinsieke plexus van de maag). Op een gegeven moment wordt de verzadigingsdruk bereikt. Mensen stoppen dan met eten. Na een maagresectie kan de verzadigingsdruk eerder bereikt worden, omdat de maag een kleiner volume heeft.

Voedsel moet in de maag worden fijngemaakt, en vervolgens getransporteerd naar het duodenum. Peristaltische contracties starten ongeveer 20 minuten na het eten en beginnen in het corpus. De contracties worden krachtiger naarmate ze langer aanhouden.

In het corpus vindt zuursecretie plaats, en de productie van mucus en pesinogeen. In het antrum wordt ook nog pepsinogeen gemaakt, maar geen zuur meer. Wel wordt er gastrine en mucus geproduceerd. Wanneer een deel van het antrum is verwijderd, heeft dit wel invloed op de zuurproductie omdat dit wordt gestimuleerd door gastrine.

De productie van zuur vindt plaats in klierbuizen, die zich in de crypten in het mucosa bevinden. Zuur wordt gemaakt door parietale cellen. Deze cellen produceren ook intrinsic factor, een belangrijk product bij de opname van vitamine B12. In de klierbuis bevinden zich ook hoofdcellen, die pepsinogeen produceren. Dit pepsinogeen wordt onder invloed van zuur omgezet in pepsine.

Maagzuur zorgt voor desinfectie. Wanneer er meer hygiëne is, is deze functie van het zuur minder belangrijk. Bovendien zijn niet alle bacteriën gevoelig voor het maagzuur. Maagzuur speelt ook een grote rol bij de digestie van eiwitten, omdat maagzuur de omzetting van pepsinogeen in pepsine stimuleert en omdat maagzuur de tertiaire structuur van de eiwitten verbreekt.

De protonpomp speelt een centrale rol bij de aanmaak van zuur in de pariëtale cellen. De protonpomp zorgt dat er H+ ionen het maag lumen in gaan; in plaats daarvan komen K+ ionen de cel in. Deze pomp moet tegen een grote gradiënt in werken, wat betekent dat er veel ATP in ADP omgezet wordt. De H+ ionen ontstaan door het uiteenvallen van water in OH^- en H⁺. H⁺ wordt het lumen in getransporteerd en OH^- bindt aan H⁺ ionen die zijn afgesplitst van bicarbonaat, wat is ontstaan door de koppeling van koolstofdioxide en water onder invloed van carbon anhydrase. De bicarbonaat ionen worden aan de kant van het bloed uitgewisselt voor chloride ionen. Hierdoor wordt het bloed alkalischer. Bij heftig overgeven, kan het bloed hierdoor alkalisch worden.

Het maagepitheel wordt beschermd door een laag mucus, dat wordt geproduceerd door muceuze cellen. Mucus bestaat voornamelijk uit mucine, een eiwit met een sterk vertakte structuur. Dit eiwit vormt een netwerk dat water en elektrolyten kan vangen. Deze cellen maken ook bicarbonaat wat in de matrix blijft zitten.

De secretie van HCl wordt geregeld door verschillende factoren. Gastrine, histamine en acetylcholine stimuleren de aanmaak van HCl. Somatostatine remt de zuurproductie. De pariëtale cel heeft receptoren voor deze vier factoren. Deze factoren werken via second-messengers.

Week 4

19-11-2013 – openingscollege  Stofwisseling –

A. Muller

Het vorige college besprak onder andere enterogastrische regulatie. Deze regulatie dient ter bescherming van het duodenum. Enterogastrische regulatie slaat op processen die in de maag gebeuren, die vanuit de darm worden aangestuurd. Als er meer binnenkomt dan het duodenum kan verwerken, wordt een seintje aan de maag gegeven waardoor de maag langzamer gaat werken. Dit seintje kan gegeven worden via neuronale reflexen (korte of lange) of via hormonen (enterogastronen, zoals CCK en secretine).

Maagmucosa beschermt het maagepitheel, en ook de tight junctions tussen de cellen, en het maagepitheel vernieuwt snel.

Digestie en absorptie

Onze voeding bevat koolhydraten, eiwitten, vetten, mineralen en vitaminen. De meeste absorptie vindt plaats in de dunne darm. In de dikke darm vindt alleen nog absorptie plaats van zouten en water. Wanneer de voedselbrij te lang in de dikke darm blijft wordt er teveel water uit onttrokken waardoor obstipatie ontstaat. Vezels kunnen alleen worden gedigesteerd door bacteriën. Vezels hebben wel een calorische waarde.

Het absorberend oppervlak is erg groot. De lengte van de darm is ongeveer 6 meter. Het oppervlak wordt vergroot door plooien (plicae, vergroting 3x) waarop villi zitten (vergroting 10x). Op de villi bevinden zich microvilli, die het oppervlak nog 20x vergroten. Er liggen ongeveer 1000 microvilli op één cel. In een villus bevinden zich capillairen, lymfevaten en spiervezels. De vlok kan daardoor intrekken en relaxeren. Dit helpt bij het contact maken met de inhoud van de darm en zorgt voor een pompwerking op de vaten. De vaten zijn belangrijk voor de opname. De monosacchariden en aminozuren worden via de bloedcapillairen afgevoerd en de vetten via de lymfevaten. Als er weinig vet in het lymfevocht zit is het heel helder, bij meer vet wordt het melkachtig.

De capillairen uit de darmvlokken komen uit op de poortader die naar de lever toe gaat. Dit is opmerkelijk, omdat er dus zuurstofarm bloed eerst naar de lever gaat en niet eerst naar de longen. De lever filtert de voedingsstoffen uit het bloed. Zuurstof voor de lever wordt aangevoerd door de a. hepatica. Vetten worden via het lymfesysteem afgevoerd, wat uitkomt op de bloedcirculatie, maar komen niet als eerste in de lever.

Voedingsstoffen moeten eerst worden gedigesteerd voor ze kunnen worden opgenomen. Digestie begint in de mond: speeksel bevat amylase wat koolhydraten afbreekt. In de mondholte van baby’s zitten cellen die lipase maken, wat vetten af kan breken. Dit komt omdat de pancreas nog niet helemaal volgroeid is. In de maag vindt eiwitvertering plaats door pepsine. De pancreas produceert enzymen die voor verdere vertering zorgen. De microvilli in de dunne darm zijn voorzien van zogeheten brush-border enzymen. Deze enzymen helpen bij de digestie van koolhydraten en eiwitten. De pancreasenzymen zijn erg belangrijk bij de digestie. De pancreas produceert naast enzymen ook bicarbonaat, wat dient om het maagzuur te neutraliseren. Dit is belangrijk voor de bescherming van de darmmucosa en is belangrijk voor een juiste werking van de pancreas enzymen. De eilandjes van Langerhans produceren insuline en glucagon. Dit zijn hormonen. In de klierbesjes worden enzymen gemaakt.

Het secretieproces kent verschillende fasen. De fase wordt benoemd naar de plaats waar de prikkel die de secretie beïnvloedt, aangrijpt. Zo wordt speeksel geproduceerd tijdens de cefalische fase. De prikkels zijn geassocieerd met voedsel, reuk- en smaakreceptoren. Bij de gastrische fase wordt maagzuur gesecreteerd. Dit gebeurt door prikkeling van receptoren in de maagwand, zoals rekreceptoren. Tijdens de intestinale fase worden receptoren in de dunne darm geprikkeld, waardoor er pancreassecreten worden gevormd. De receptoren bevinden zich in het duodenum. Vetzuren, aminozuren en zuur stimuleren deze receptoren. De reflexen kunnen neuraal verlopen, maar ook via hormonen (CCK en secretine). Secretine is een hormoon dat de maagzuursecretie remt en de bicarbonaatsecretie door de pancreas stimuleert. Secretine wordt via het bloed getransporteerd. Als de pH in het duodenum hoog genoeg is, wordt de secretie van bicarbonaat via negatieve feedback regulatie geremd. Het hormoon CCK is belangrijk voor de secretie van enzymen.

Vetten zijn onoplosbaar in water. De bouwstenen worden door middel van diffusie opgenomen in het darmepitheel en worden vervolgens via lymfecapillairen naar de circulatie afgevoerd. Eiwitten en koolhydraten daarentegen zijn wel oplosbaar in water, worden met behulp van speciale transporteiwitten in het darmepitheel opgenomen, en komen direct in de circulatie terecht via bloedcapillairen.

Koolhydraten zijn meestal plantaardig, zoals zetmeel. Dit is een polysacharide, dat wordt afgebroken door amylase tot disachariden. Wanneer een sacharide uit twee glucose moleculen bestaat heet het maltose, dit wordt door maltase verder afgebroken. Als het uit één glucose en één fructose bestaat heet het sucrose, dit wordt verder afgebroken door sucrase. Wanneer het uit één glucose en één galactose molecuul bestaat heet het lactose. Dit wordt door lactase afgebroken. Die drie enzymen zijn disacharidasen en zijn gebonden aan de microvilli in de dunne darm.

Bij lactose intolerantie is er sprake van een verlaagde lactase-activiteit, waardoor lactose niet wordt afgebroken in de dunne darm. Lactose houdt water vast, waardoor diarree ontstaat. De bacteriën in het colon breken lactose wel af. Dit geeft gasvorming, waardoor rek ontstaat wat pijn doet. Er worden korte keten vetzuren gemaakt, die ook water aantrekken en wat ook diarree geeft. De oplossing is geen zuivelproducten meer gebruiken.

Glucose wordt opgenomen in de cel door co-transport met natrium. Dit transport wordt aangestuurd door de natrium-kalium pomp, die twee kalium ionen naar binnen brengt en drie natrium ionen naar buiten. Daardoor ontstaat een gradiënt. Water zal de cel binnen komen door osmose. Patiënten met diarree hebben daarom glucose en zout nodig (O.R.S.). Glucose ondersteunt de opname van zouten.

Eiwitten die ontstaan bij afbraak worden hergebruikt. Eiwitten zijn ketens van aminozuren. Enzymen kunnen aan het uiteinde van de keten knippen, deze heten aminopeptidase of carboxypeptidase. Deze enzymen zitten ook aan de brushborder enzymen. De opname van aminozuren lijkt op de opname van monosachariden. De aminozuren moeten worden opgenomen vanuit het lumen, dit gebeurt met co-transport met natrium. De natrium-kalium pomp levert wederom de gradiënt zodat natrium ionen de cel in willen.

Vetten zijn niet oplosbaar in water, wat digestie moeilijker maakt. De meeste vetten zijn triglyceriden. Het enzym lipase werkt in een waterig milieu en werkt op de buitenzijde van een vetdruppel. Die druppels worden klein gemaakt (en daarmee de oppervlakte vergroot) door ze te emulgeren. Hiervoor is motiliteit belangrijk en emulgatoren (galzouten en fosfolipiden). Deze emulgatoren hebben een hydrofobe en een hydrofiele kant. Galzouten worden in de lever gemaakt en worden in de galblaas opgeslagen. Het hormoon CCK stimuleert de afgifte van gal uit de galblaas. Lipase zorgt ervoor dat triglyceriden worden omgezet in monoglyceriden en vetzuren. Op deze manier kunnen ze worden opgenomen door epitheelcellen.

25-11-2013 slotcollege – Stofwisseling

Dr. M.A.J.M. Jacobs, Dr. A. Muller

Diarree

Een jonge sportieve man presenteert zich met aanhoudende diarree. Na een faeceskweek werd er blastocystis hominis aangetroffen. Deze bacterie is niet pathogeen. Deze zijn behandeld met verschillende antibiotica, ook al was dit niet de oorzaak van zijn klachten.

Diarree wordt omschreven als losse ontlasting, die frequent komt en in grote hoeveelheden. Patiënten moeten ook ’s nachts na de wc. Wanneer de diarree langer dan vier weken blijft wordt het chronisch genoemd. In het laboratorium kunnen allerlei waardes bepaald worden. Zo kan de pH bepaald worden (laag duidt op koolhydraatmalabsorptie), gekeken worden of er bloed in zit, leukocyten bepalen en vetten bepalen. Dit laatste gebeurt 24-72 uur, wanneer dit verhoogd is, kan dit duiden op een pancreas inefficiëntie. Er zijn meerdere oorzaken van diarree: infectieus, non-infectieus, endocrine of factitious. Infectieus kan komen door bacteriën, virussen, schimmels of parasieten. Non-infectieuze diarree kan komen door inflammaties, radiotherapie, IBS (prikkelbare darm) en is vaak functioneel.

Er zijn ook vier mechanische oorzaken te onderscheiden. Diarree kan osmotisch zijn, secretoir, inflammatoir, of komen door abnormale motiliteit.

Acute diarree begint plotseling, duurt kort en komt vaak door. Vaak hebben patiënten geen behandeling nodig en gaat het vanzelf over. Patiënten moeten voldoende drinken. Als het langer dan één week aanhoudt moet de ontlasting verder onderzocht worden.

Als je op reis last krijgt van diarree, kun je cola drinken als middel dat als eerste bij de hand is. Salmonella zit in kip en eieren en campylobacter jejuni zit in barbecue vlees. Van deze bacteriën krijg je diarree.

IBS staat voor irritable bowel syndrome (prikkelbare darm). Dit komt 2x zo vaak voor bij vrouwen dan bij mannen en manifesteert zich vaak op jonge leeftijd. Het heeft een relatie met stress. Er zijn drie criteria voor IBS. Ten eerste moet de buikpijn afnemen na defecatie. Ten tweede moet er een verandering zijn in de defecatiefrequentie en ten derde moet de ontlasting er anders uitzien. Ook moet het de afgelopen drie maanden, drie dagen per maand aanwezig zijn. De patiënt heeft waarschijnlijk IBS.

Digestie en motiliteit

De pancreas heeft een exo- en endocriene functie. De endocriene cellen liggen in groepjes en heten eilandjes van Langerhans. Deze cellen produceren insuline en glucagon. Dit zijn hormonen die aan het bloed worden afgegeven. De exocriene cellen produceren enzymen. Dit zijn secreten die worden afgegeven aan de ductus pancreaticus. De afvoerbuiscellen produceren bicarbonaat. Dit komt ook in de ductus pancreatiticus. Secretine is belangrijk voor de afgifte van bicarbonaat. Dit wordt geregeld via een feedback mechanisme; wanneer de pH in het duodenum laag is neemt de productie toe. Wanneer iemand protonpompremmers slikt, zal de secretie van secretine afnemen en daardoor ook de bicarbonaatsecretie. Er hoeft namelijk minder zuur geneutraliseerd te worden. De pancreas produceert amylase (afbraak koolhydraten), lipase (afbraak triglyceriden) en enkele proenzymen die eiwitten kunnen afbreken. Ze worden als proenzymen uitgescheden zodat de pancreas niet wordt gedigesteerd door de enzymen. De proenzymen worden geactiveerd door een enzym dat op de darmepitheelcellen aanwezig is: enterokinase (is hetzelfde als enteropeptidase).

Bij een obstructie in de ductus pancreaticus kunnen de secreten van de galblaas en pancreas niet in het duodenum komen. Hierdoor ontstaat een ophoping van proenzymen, waardoor zij vroegtijdig gaan werken. Hierdoor kan pancreasweefsel geautolyseerd worden. De pancreas is essentieel voor de digestie van vetten, even als galzouten.

In de tractus digestivus zijn verschillende contracties. Fasische contracties worden gemaakt door afwisselende segmentatie contracties (zorgen voor mening en contact) en peristaltische contracties (zorgen voor tranport). Fasische contracties zijn heel kort van duur. Daarnaast zijn er tonische contracties, die heel lang kunnen aanhouden.

MMC staat voor migrating myoelectrical complex. Dit is een contractiepatroon wat de maag schoonveegt. Tijdens MMC neemt de secretie toe. De contracties worden steeds krachtiger en worden gestimuleerd door motiline. Als je hebt gegeten stopt het MMC. Het is ook wat je voelt wanneer je maag rommelt.

Contracties worden aangestuurd door een basaal electrisch ritme. Dit zijn spontane depolarisaties en repolarisaties van de membraanpotentiaal. De membraanpotentiaal fluctueert. Het basaal electrisch ritme bepaalt de frequentie van de contracties. De actiepotentialen worden gegenereerd door pacemakercellen. Neurotransmitters en hormonen bepalen de kracht van de contracties. Acetylcholine en gastrine zijn stimulerende factoren en (nor)epinephrine, serotonine, NO en CCK zijn factoren die de kracht doen verminderen.

Defecatie gebeurt doordat de bolus rek geeft aan het rectum. Hierdoor ontstaat het defecatiereflex, waardoor er contractie van het rectum plaatsvindt, relaxatie van de interne anale sfincer, contractie van de externe anale sfincter en verhoogde peristaltiek van het sigmoïd. Hierdoor ontstaat verhoogde druk in het rectum. De externe anale sfincter staat onder invloed van de wil. Deze kan relaxeren op commando.

Week 5

26-11-2013 –  week 5 – openingscollege

Prof. Dr. Jack van Horssen, Dr. A. Muller

Histologie

De lever is een heel groot orgaan en heeft veel functies. Zo is de lever betrokken bij het vetmetabolisme, doordat de lever gal produceert, koolhydraatmetabolisme, door de opslag en productie van glycogeen en bij het eiwitmetabolisme, doordat de lever plasma-eiwitten (albumine) maakt en stollingsfactoren (vitamine K). Ook kan de lever giftige stoffen ontgiften door biotransformatie. De levercellen leven heel erg lang. Ze zijn wel in staat om nog te delen maar doen dat niet veel.

De lever is opgebouwd uit leverlobuli. In het midden zit een groot bloedvat en langs de randen zijn afvoergangen. Het centrale bloedvat voert af naar de v. cava inferior. Aan de randen van een lobulus zijn takken van de a. hepatica en v. portae te vinden, en een galgang. Ongeveer 20-30% van het bloed dat door de lever stroomt, komt van de a. hepatica. De rest komt van de van de v. portae. Dit bloed gaat richting de centrale ader, door de levercellen heen. De gal draineert vanuit de cel naar de buitenkant van de lobulus, naar de galgang. De drie ‘buizen’ liggen bij elkaar en heten het driehoekje van Kiernan. Deze is goed te zien onder de microscoop. De v. portae heeft een slappe wand, en past zijn vorm aan. De a. hepatica is te herkennen aan glad spierweefsel en de galgang is te herkennen aan kubisch epitheel. Daarnaast is in de driehoek van Kiernan ook nog een lymfevat te vinden.

De lobulus bestaat uit hepatocyten (leverparenchymcellen). Deze kunnen meerdere kernen bevatten. Het is een losmazige structuur met veel bloedvaten. Een hepatocyt kan glucogeen stapelen en bevat microvilli, om de uitwisseling met het bloed te optimaliseren.

Het vaatbed van de lever bevat Kupffer cellen. Deze liggen op het epitheel, in de bloedbaan. Dit is een soort macrofaag die betrokken is bij de afweer. Een andere soort is de Stellate cel. Deze bevatten heel erg veel lipide druppels en zijn betrokken bij de opslag van vetten. Tussen de hepatocyten en het epitheel is ruimte. Deze wordt de ruimte van Disse genoemd. Daar liggen die Stellate cellen. In de onderkant van het epitheel zijn onderbrekingen, om de diffusie te optimaliseren. Dit is ook het geval in de nieren. Een galcapillair wordt omgeven door hepatocyten. Aan beide zijden worden ze afgesloten door tight junctions zodat het gal in het capillair blijft. De galcapillairen heten ook wel galcanaliculi. Deze draineren in het kanaaltje van Hering, wat weer uitkomt op de galgang in het driehoekje van Kiernan. Vervolgens wordt de gal afgevoerd richting de ductus cysticus.

De galblaas heeft dezelfde opbouw als de rest van de tractus digestivus. De cellen bevatten granula met mucus en hebben microvilli, die helpen bij de resorptie van water.

Fysiologie van de lever

De lever produceert gal om vetten te emulgeren, zodat ze kunnen worden verteerd. Ook is de lever de eerste plaats waar monosachariden kunnen worden opgenomen in de tractus digestivus.

De lever produceert ongeveer 900 ml gal geproduceerd. Wanneer er voedsel is in het duodenum, stroomt de gal direct daarnaartoe. De rest wordt opgeslagen naar de galblaas. Voordat het in de galblaas komt, wordt de gal eerst geconcentreerd. Dit gebeurt op basis van natrium. Wanneer de gal te sterk is geconcentreerd, kan er een galsteen ontstaan.

CCK zorgt voor contractie van de galblaas en voor relaxatie van de sfincter van Oddi zodat gal in het duodenum kan komen. CCK zorgt ook voor secretie van pancreasenzymen. Wanneer er veel vet in het duodenum is, wordt de secretie van CCK geactiveerd. CCK is een hormoon en komt dus in de bloedbaan terecht. CCK stimuleert dus niet de afgifte van gal door de lever. Dit wordt namelijk bepaald door de concentratie galzouten in het bloed.

Gal bestaat uit galzouten (emulgatie van vet, door hydrofoob en hydrofiel deel), fosfolipiden (emulgatie van vet) en bicarbonaat (neutralisatie van zuur in het duodenum). Gal wordt ook gebruikt als transportmiddel van apolaire stoffen. Daarom bevat gal ook cholesterol en bilirubine. Deze stoffen kunnen niet door de nieren worden uitgescheiden.

Bilirubine is het afbraakproduct van hemoglobine. De concentraties van bilirubine zijn belangrijk om leveraandoeningen te kunnen aantonen. Erytrocyten leven ongeveer 4 maanden. Bij afbraak wordt de haemgroep afgebroken, die wordt opgengeknipt. Wanneer het ijzer vrijkomt, wordt het bilverdine en vervolgens bilirubine. Bilirubine is apolair en wordt opgenomen door de lever. Hier wordt het geconjugeerd en afgegeven aan de galblaas. Zo komt het in het lumen van de darm. Daar wordt het door bacteriën omgezet tot urobilinogeen, wat oxideert tot stercobiline. Door stercobiline is poep bruin. Wanneer dit niet in de ontlasting zit, wordt het grijs.

Galzouten worden gemaakt uit cholesterol. Cholesterol heeft een aromatische ring en is daardoor apolair. Hier worden polaire groepen opgezet waardoor ze amfifiel worden. De galzouten zijn belangrijk voor de opname van vitaminen die in vet oplossen, zoals K, A, D en E. De galzouten worden opgenomen in het ileum. Via de v. portae komen ze in de lever en vervolgens gaan ze weer naar de darmen. Deze circulatie heet enterohepatisch. De lever hoeft dus niet veel galzouten te produceren.

Vanuit de tractus digestivus komen voedingsstoffen via de v. portae naar de lever, behalve de meeste vetten. Deze worden opgenomen in het lymfesysteem. Dit draineert ook op de bloedcirculatie. De lever slaat sommige voedingsstoffen op, zoals vitamine A, D en B₁₂, ijzer (gebonden aan ferritine) en glucose (in de vorm van glycogeen). De lever speelt een centrale rol bij het reguleren van de plasmaconcentraties van glucose, vetten en aminozuren.

28-11-2013 – capita selecta college 1 –  Enzymen

Prof. dr. A.J.G. Horrevoets

Alle biochemische reacties in het lichaam worden geregeld door enzymen. Deze enzymen kunnen aan en uit geschakeld worden, of kunnen minder werken. Een heleboel geneesmiddelen remmen enzymactiviteit.

Tijdens de eerste stap van de glycolyse wordt glucose omgezet in glucose-6-fosfaat. Hierbij wordt er één fosfaat van ATP aan glucose gebonden. In de lever gebeurt dit door het enzym glucokinase. Een enzym heeft een actief centrum, waaraan een molecuul (substraat) kan binden. Er ontstaat dan een complex, dat wordt gekatalyseerd. Vervolgens wordt het product losgelaten, en is het enzym niet verander en kan weer verder met een volgend substraat.

De eerste stap is de binding van het substraat aan het molecuul. Voor elk substraat is een ander enzym. De binding werkt als een sleutel in een sleutelgat. De vorm komt overeen en ook de bindingsplaatsen. Op het moment dat een enzym bindt aan een substraat, vouwt een enzym zich om een substraat heen. De vorm van het enzym verandert. De binding vindt plaats in het actief centrum. Proteasen in de darmen hydrolyseren eiwitten. Elk enzym knipt eiwitten op verschillende plekken. Een enzym is betrokken bij een chemische reactie, maar komt er onveranderd uit. Veel enzymen werken op dezelfde manier. In het enzym is vaak het aminozuur serine aanwezig. Serine heeft een hydroxylgroep, die aangrijpt op een esther of aminobinding. Er wordt een enzymcomplex gevormd en het eerste deel van het substraat wordt afgesplitst. Vervolgens blijft er een enzym over met een covalente binding en kan het substraat gehydrolyseerd worden omdat het instabiel is.

Enzymen gebruiken vaak cofactoren. Deze binden ook aan het actief centrum. Het enzym brengt de cofactor en het substraat bij elkaar. Deze cofactoren zijn vaak vitamines en maken katalyse mogelijk. Cofactoren hebben ingewikkelde structuren, die niet kunnen worden gemaakt in de mens.

De beweging van een enzym bestaat uit 2 delen. De eerste stap is de binding van het substraat. De tweede stap volgt hierop, waarbij het product wordt gevormd en los kan laten. In een cel zijn miljoenen enzymmoleculen en miljarden substraatmoleculen. De Km geeft de maat voor bindingsaffiniteit van het substraat aan het enzym. Dit kun je meten, evenals de snelheid waarmee een enzym wordt gekatalyseerd. Dit levert de Michaelis-Mentenvergelijking voor enzymkinetiek. Belangrijk is dat je hiermee verschillende enzymen kunt onderscheiden. Verschillende cellen gaan anders om met substraten en hebben daarom andere iso-enzymen. Dit zijn enzymen die een andere aminozuurvolgorde hebben, maar hetzelfde katalyseren. Ze hebben dus verschillende kinetische parameters. Dit is zo, omdat niet alle cellen hetzelfde nodig hebben. Zo komt hexokinase in alle cellen voor die energie consumeren, en glucokinase alleen in lever- en pancreascellen, omdat die pas gaan werken nadat suiker is geconsumeerd. Een normale cel kan glucose efficiënt omzetten, onafhankelijk van de concentratie. De maximale snelheid daarvan is relatief laag. In de lever is na een consumptie de glucoseconcentratie heel groot. Glucokinase werkt pas bij een hoge concentratie, maar werkt dan ook veel sneller dan hexokinase (ongeveer 100x sneller).

Enzymen kunnen ook geremd worden. Dit gebeurt door competitieve inhibitie. Deze competitieve inhibitor kan binden in het actief centrum, waarna substraten niet meer kunnen binden. Het enzym is dan inactief. Deze reactie is reversibel. Glucokinase kan glucose in glucose-6-fosfaat omzetten. Hexokinase zet glucose om in glucose-6-fosfaat, maar dit glucose-6-fosfaat kan nog steeds binden aan het actief centrum van hexokinase. Hierdoor blijft een inactief complex over. Dit zorgt ervoor dat normale cellen allen zoveel glucose omzetten als ze nodig hebben. Als de cel geen energie nodig heeft, zorgt de cel zelf voor remming van glucose-6-fosfaat omzetting doordat het enzym wordt geremd. Dit is een simpele manier van remming. Hetzelfde geldt voor moleculen die betrokken zijn bij transport over de plasmamembraan. In de plasmamembraan zit een transporter, waaraan een substraat kan binden. De transporter verandert van confirmatie, waardoor het substraat de cel in kan worden getransporteerd. Deze kinetiek lijkt heel erg op de kinetiek van een enzym. Er zijn vijf verschillende transporters voor glucose, afhankelijk van de behoefte van de cel. De lever en de pancreas hebben een aparte glucose transporter (GLUT2), die alleen werkt bij hoge concentraties. Daardoor neemt de lever niet alle glucose op, en komt de glucose ook nog in bijvoorbeeld de neuronen terecht. GLUT4 is een transporter die in spier- en vetcellen zit. Deze is gevoelig voor de effecten van insuline. Deze transporter is alleen actief wanneer er insuline aanwezig is. Verschillende cellen gaan dus anders om met de opname van voedingsstoffen. Een levercel kan na een maaltijd glucose opslaan als glycogeen. Tussen maaltijden door wordt glycogeen afgebroken tot glucose, en naar de rest van het lichaam getransporteerd. Dit gebeurt wanneer de glucosespiegel in het bloed laag is. Na een maaltijd vloeit glucose de hepatocyten in. Onder invloed van glucokinase wordt dit omgezet in glucose-6-fosfaat, wat wordt opgeslagen als glycogeen. Wanneer er glucose-6-fosfaat moet worden gemaakt vanuit glycogeen, speelt het enzym glucos-6-fosfatase een belangrijke rol. Dit enzym komt alleen in de lever voor. Tussen maaltijden door kan alléén de lever glucose afgeven aan het bloed. Glucosetransporters transporteren alléén glucose en geen glucose-6-fosfaat.

Spier- en vetcellen hebben de glucosetransporter GLUT4. Spier- en vetcellen kunnen alleen glucose opnemen na de maaltijd. Normaal gesproken zit GLUT4 in vesikels in het cytoplasma van de cel. Wanneer insuline bindt aan GLUT4, fuseren de vesikels met de plasmamembraan. Duursporters moeten een dag voor een duurprestatie veel koolhydraten eten (zoals pasta en rijst) en op de dag zelf niet eten. Hierdoor kunnen spiercellen zich volledig opladen met glucose, wat ze vervolgens niet meer kunnen loslaten omdat de transporters niet aan het membraan gebonden zijn omdat er geen insuline is.

Na een maaltijd wordt glucose omgezet in glycogeen wat wordt opgeslagen in de lever, wat tussen de maaltijden door kan worden afgegeven aan het bloed als glucose. Dit is een strikt gereguleerd proces.

Glycogeen fosforylase (afbraak glycogeen) en glycogeen synthase (omzetting naar glycogeen) kunnen niet tegelijk actief zijn. Wanneer een persoon eerst vast, is te zien dat fosforylase 100% actief is en synthase helemaal niet. Wanneer je die persoon vervolgens glucose geeft (injectie), wordt binnen 1-2 minuten fosforylase uitgeschakeld en synthase aangezet. Synthase wordt dan 100% actief. De activatie wordt geregeld door veranderingen aan te brengen aan het enzym. Vaak gebeurt dit door een fosfaatgroep aan een eiwit te plakken. Glycogeen fosforylase is pas actief wanneer er een fosfaat groep aan vast zit. Glycogeen synthase wordt actief als er géén fosfaatgroep aan zit. Er zit dus een enzym in de lever dat deze fosfaatgroep op fosforylase of synthase kan zetten. Dit wordt gereguleerd door hormonen. Na een maaltijd is namelijk insuline verhoogd in het bloed, waardoor fosforylase inactief wordt. Tussen maaltijden door is glucagon verhoogd in het bloed, wat synthase activeert.

Glucagon bindt aan een membraanreceptor in de lever. Daaraan zit een G-eiwit dat loslaat wanneer glucagon is gebonden. Via de membraan wordt ATP omgezet in cAMP, wat aan een eiwit bindt en dit actief maakt. Hierdoor wordt fosforylase wordt gefosforyleerd tot de actieve vorm. Hierdoor wordt glycogeen afgebroken. Wanneer glucose laag wordt, wordt fosforylase geactiveerd. Hormonen kunnen dus aan enzymen binden, waardoor ze actief worden.