Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014. De online samenvattingen zijn nog te gebruiken.

Hoorcollege 9

De drie voedselcomponenten waar wij onze energie uithalen zijn koolhydraten, vetten en eiwitten. Voor sommige mensen is ook alcohol een belangrijke energiebron. Alcohol kan in twee stappen via acetaldehyde en azijnzuur in acetyl coA worden omgezet. Vervolgens kan dit in de TCA cyclus verder worden afgebroken, waarbij energie vrijkomt.

Glucose komt de lever en -cellen van de pancreas in via de insuline onafhankelijke GLUT-2 transporter.

Glucose kan via glucokinase in de lever en β-cellen van de pancreas omgezet worden tot glucose-6-fosfaat. Glucokinase is een enzym dat door insuline wordt gereguleerd. Zodra er veel insuline is, vindt er transcriptie van glucokinase plaats. Vanuit glucose-6-fosfaat kan glucose omgezet worden tot glycogeen (glycogenese) of tot pyruvaat (glycolyse). Het pyruvaat kan verder omgezet worden tot vetzuren, of verbrand worden.

Glucose wordt de spieren in getransporteerd via de insuline afhankelijke GLUT-4 transporter. GLUT-4 receptoren komen naar het oppervlak van het celmembraan wanneer er insuline in het bloed zit. Het opgenomen glucose wordt door hexokinase omgezet in glucose-6-fosfaat. Behalve de levercellen en de β-cellen van de pancreas, hebben alle cellen het enzym hexokinase. Als de cellen genoeg glycogeen hebben wordt de concentratie glucose-6-fosfaat hoger. Glucose-6-fosfaat heeft een remmende werking op hexokinase Hierdoor wordt er niet langer glucose omgezet en opgenomen. In een spier wordt glucose vooral omgezet in glycogeen. Alleen vlak na het eten haalt een actieve spier zijn energie uit de reactie glucose-6-fosfaat naar pyruvaat. De glycolysereactie zal alleen lopen als de spier energie nodig heeft. Alle enzymen van de glycolyse worden in een spier geremd als de ATP spiegel hoog is. Een rustende spier gebruikt vetzuren om aan zijn energie te komen.

Glucokinase begint pas bij een hoge concentratie glucose in het bloed te werken. Wanneer hij eenmaal op gang is, worden er hele grote hoeveelheden glucose omgezet tot glucogese-6-fosfaat. Glucokinase wordt op transcriptieniveau gereguleerd door insuline. Er is dus geen directe activering van glucokinase dat in de cel aanwezig is. Er wordt glucokinase gemaakt als insuline in het bloed zit. Hexokinase dat alle andere lichaamscellen hebben, werkt al bij een lage concentratie glucose in het bloed. De eindsnelheid van hexokinase wordt al heel snel bereikt, maar ligt ver onder de eindsnelheid van glucokinase.

Door middel van de reactie glucose naar glucose-6-fosfaat (glucose fosforylering) leggen weefsels glucose uit het bloed vast (glucose capture). Het gemaakte glucose-6-fosfaat moet snel weggewerkt worden, zodat een weefsel meer glucose vast kan leggen. De lever voert een klein deel glucose-6-fosfaat af naar reacties die glucose-6-fosfaat omzetten tot glycogeen en een groot deel naar reacties die glucose-6-fosfaat omzetten naar vet. In de spier remt glucose-6-fosfaat het hexokinase als de glycogeenopslag vol is.

Glucogenese

Insuline activeert een receptor tyrosine kinase. Dit actieve receptor tyrosine kinase activeert een heleboel insuline gevoelig proteïne kinase C (PK-C). Één actief PK-C kan heel veel proteïne fosfatase 1 activeren. Bij deze transductieroute treedt dus heel veel amplificatie op. Het geactiveerde proteïne fosfatase 1 defosforyleert glycogeen synthase en fosforylase kinase. Het glycogeen synthase wordt door defosfoylering actief. Het fosforylase kinase wordt door defosforylering inactief. Het ge-defosforyleerde glycogeen synthase zet glucose-6-fosfaat om naar glycogeen.

Genolyse

Glucose-6-fosfaat wordt omgezet tot fructose-6-fosfaat. Deze stap wordt niet door insuline gestimuleerd. De enzymen die dit doen, hoeven we niet te kennen.

Na deze omzetting komt de belangrijkste stap in de omzetting van glucose naar pyruvaat: fructose-6-fosfaat wordt omgezet tot fructose-1,6-difosfaat. Deze stap wordt zeer streng gereguleerd door insuline en heet ook wel snelheid bepalende stap. De omzetting van fructose-6-fosfaat naar fructose-1,6-fosfaat wordt gedaan door PFK-I. Dit enzym wordt echter niet gereguleerd door insuline. Fructose-6-fosfaat kan ook worden omgezet tot fructose-2,6-bifosfaat door het enzym PFK II. Dit enzym wordt wel gestimuleerd door insuline.

De omzetting van frustose-6-fosfaat in fructose-2,6-bifosfaat is een zijstap in de omzetting van glucose naar pyruvaat. PFK II is een onderdeel van een eiwit dat zowel een kinase als een fosfatase activiteit heeft. Het PFK deel is actief als het gedefosforyleerd is. Het andere deel, dat bij defosforylering inactief wordt, heet fructose-2,6-bifosfatase, dat 2,6-bifosfaat omzet in fructose-6- fosfaat. Als PFK II dus gestimuleerd is, maakt het fructose-2,6-bifosfaat. Dit fructose-2,6-bifosfaat stimuleert PFK I en remt fructose-2,6-bifosfatase. Door de stimulatie van PFK I kan fructose-6-fosfaat omgezet worden tot fructose-1,6-bifosfaat en wordt glucose zo verder geholpen richting pyruvaat. Tegelijkertijd vindt de omgekeerde reactie niet plaats (fructose-1,6-bifosfaat naar fructose-6-fosfaat).

Vervolgens wordt via een aantal andere stappen fructose-1,6-difosfaat omgezet tot pyruvaat. In de laatste stap naar pyruvaat werkt pyruvaatkinase dat gestimuleerd wordt door insuline en op transcriptieniveau wordt gereguleerd.

De reactie van pyruvaat naar acetyl coA is onomkeerbaar . Deze reactie wordt uitgevoerd door pyruvaat dehydrogenase (PDH). Dit enzym is actief in gedefosforyleerde vorm. In deze gedefosforyleerde vorm zet hij pyruvaat + NAD⁺ om in acetyl coA + NADH + CO₂. De producten (ATP, acetyl coA en NADH) remmen de activiteit van pyruvaat dehydrogenase. Daarnaast stimuleren zij PDH kinase om een fosfaatgroep op pyruvaat dehydrogenase (PDH) te zetten. Door deze fosfaatgroep wordt het PDH inactief. Insuline stimuleert de werking van PDH fosfatase, die de fosfaatgroep weer weghaalt. Zodra de fosfaatgroep eraf is gehaald, is PDH weer actief.

Acetyl coA kan omgezet worden in vetzuren. Deze reactie wordt ook door insuline positief beïnvloed. De vetzuren worden via VLDL vervoerd. Lipoprotein lipase (LPL) hydrolyseert vetten uit VLDL en chylomicronen. Ook LPL wordt gestimuleerd door insuline.

Zie afbeelding 1

Tussen de maaltijden door is nog steeds glucose nodig voor de hersenen (150 gram per dag), rode bloedcellen en andere cellen. Andere cellen hebben glucose nodig voor de efficiënte verbranding. Rustende spiercellen bijvoorbeeld maken oxaalzuur van glucose. Dit oxaalzuur hebben ze nodig om vet te verbranden.

Hoorcollege 10

Glucagon en adrenaline zorgen voor de omgekeerde processen van insuline, namelijk de glucogenolyse en gluconeogenese. Glucagon heet ook wel hongerhormoon: als de bloedsuikerspiegel laag wordt, gaat hij aan het werk.

Glucogenolyse

Glucose komt vrij door afbraak van glycogeen in de lever. Dit gebeurt tijdens kort vasten ongeveer 8 tot 9 uur zonder eten, bijvoorbeeld 's nachts. Glucose wordt dan afgegeven aan het bloed, zodat weefsels het kunnen opnemen. Spiercellen hebben geen receptoren voor glucagon en zullen dus geen glucose afstaan.

Glucagon of adrenaline (epinephrine) binden aan hun receptoren op het celmembraan, waardoor een G-eiwit in de cel geactiveerd wordt en uit elkaar valt. De a-subunit activeert adenylate cyclase, die heel veel cAMP maakt. cAMP activeert protein kinase A (PKA). Protein kinase A doet twee dingen:

• het fosforyleert glycogeen synthase. Door deze fosforylering wordt glycogeen synthase inactief. De glycogeenproductie is hiermee stil gelegd.

• Het fosforyleert fosforylase kinase. Hierdoor wordt fosforylase kinase actief.

Fosforylase kinase activeert en fosforyleert fosforylase b, zodat deze verandert in fosforylase a. Fosforylase a ofwel gefosforyleerd glycogeen fosforylase zorgt voor de omzetting glycogeen naar glycose-6-fosfaat.

De omzetting van glucose-6-fosfaat naar glucose vindt plaats door het enzym glucose-6-fosfatase dat zich alleen in de lever en nieren bevindt. Dit enzym wordt via een transcriptie regulatiemechanisme gereguleerd door glucagon. Glucose komt in het bloed via GLUT-2 transporters.

Gluconeogenese

Na vijf tot zes uur vasten is de lever nog bezig de glycogeenvoorraad af te breken, maar begint de gluconeogenese al. Dit proces is de nieuwvorming van glucose uit andere componenten.

Glucose kan gemaakt worden uit aminozuren, glycerol en lactaat. Hormoon-gevoelig lipase zit in vetcellen en breekt bij een glucagonsignaal triglyceriden af tot vetzuren en glycerol. Deze afbraakproducten vervoerd via het bloed en worden in de lever opgenomen. Van de vetzuren kan daar Acetyl CoA gemaakt worden. Helaas kun je van acetyl CoA nooit meer pyruvaat maken. Het acetyl CoA hoopt zich op in de lever. Hoewel de reactie van acetyl coA naar pyruvaat niet kan plaatsvinden, kan de reactie pyruvaat naar acetyl CoA wel nog steeds plaatsvinden. Omdat dit het glucosetekort totaal niet oplost, moet deze reactie zoveel mogelijk geremd worden. Dit gebeurt via de activering van pyruvaat dehydrogenase kinase. Pyruvaat dehydrogenase is een enzym dat in niet-gefosforyleerde, actieve vorm pyruvaat omzet naar acetyl CoA. Pyruvaat dehydrogenase kinase maakt een fosfaatgroep aan pyruvaat dehydrogenase, waardoor deze inactief wordt. Pyruvaat dehydrogenase wordt naast ATP en NADH ook gestimuleerd door acetyl CoA. Omdat er in de lever zoveel vetzuren zijn omgezet in acetyl CoA, wordt de concentratie acetyl CoA heel hoog. Dit activeert pryruvaat dehydrogenase.

Aminozuren uit spieren, lactaat uit rode bloedcellen en glycerol uit vetcellen kunnen omgezet worden tot pyruvaat. Je spiereiwit wordt afgebroken onder invloed van adrenaline.

Aminozuren kunnen glucogeen of ketogeen zijn. Glucogene aminozuren kunnen omgezet worden tot glucose. Deze kunnen dus worden gebruikt tijdens de gluconeogenese. Ketogene aminozuren kunnen omgezet worden tot acetyl CoA. Leucine en lysine zijn uitsluitend ketogene aminozuren. Deze aminozuren kunnen niet worden gebruikt voor gluconeogenese. Bij de afbraak van sommige glucogene aminozuren, kunnen meerdere brokstukken vrijkomen Sowieso kan één van de brokstukken gebruikt worden voor gluconeogenese. Andere brokstukken kunnen dit niet. Uit deze brokstukken worden dan ook acetyl co-A gemaakt.

Bij de rode bloedcellen geldt de zogenaamde Cori-cylus: de rode bloedcellen geven lactaat af aan de lever. De lever maakt daar glucose van en geeft dat weer aan de rode bloedcellen. Het maken van glucose uit lactaat kost de lever energie. De rode bloedcellen maken daar weer lactaat van.

Pyruvaat kan niet in één keer omgezet worden tot fosfoenolpyruvaat, want dat is energetisch onmogelijk. Het gaat daarom via een tussenstap van oxaalacetaat. Via het enzym pyruvaat carboxylase en de toevoeging van één CO₂ molecuul (carboxylatie) ontstaat uit pyruvaat oxaalacetaat. Het enzym pyruvaat carboxylase wordt gestimuleerd door glucagon en adrenaline. Aminozuren kunnen worden omgebouwd tot pyruvaat én oxaalacetaat.

Een enzym dat onafhankelijk van glucagon en adrenaline werkt zet fosfoenolpyruvaat om naar glyceraldehyde-3-fosfaat. Weer een ander glucagon- en adrenaline-onafhankelijk enzym zet glyceraldehyde-3-fosfaat om naar fructose-1,6-difosfaat.

In de lever is het grootste probleem dat de belangrijkste stap van de glycolyse omgedraaid moet worden. Het PFK I enzym moet geremd worden. Ook hier gebeurt dat niet rechtstreeks. Glucagon stimuleert het fructose-2,6-bifosfatase enzym. Dit is de fosfatase kant van het PFK II/ fructose-2,6-bifosfatase enzym. Hierdoor wordt fructose-2,6-bifosfaat omgezet in fructose-6-fosfaat. De concentratie fructose-2,6-bifosfaat neemt af, waardoor de remming van het fructose-1,6-bifosfatase wegvalt en de PFK I niet meer gestimuleerd wordt. De glycolyse wordt dus verminderd. Hierdoor verschuift de reactie naar de kant van de fructose-1-6-bifosfatase. Er wordt fructose-6-fosfaat gemaakt.

In de spieren is deze situatie precies omgedraaid. Onder invloed van adrenaline moet juist zo veel mogelijk energie vrijgemaakt worden (fight or flight-response). Wanneer adrenaline bindt aan de β-reseptor wordt de glycogenolyse juist bevordert.

Langdurig vasten

Bij langdurig vasten maakt de lever het acetyl CoA uit de vetzuren aan elkaar. Dit is het gevolg van een grote concentratie vetzuren. Wanneer twee acetyl coA aan elkaar worden geplakt, ontstaat aceto acetyl coA. De gevormde producten worden ketonbodies genoemd en worden aan het bloed afgegeven. Het vormen van ketonbodies wordt ketogenese genoemd. Dit wordt dus gestimuleerd door een overmaat van vetzuren in de levercellen. Alle cellen, behalve de hepatocyten en rode bloedcellen, kunnen deze ketonbodies opnemen en verbranden in de citroenzuurcyclus. Twee moleculen acetyl CoA leveren tien ATP moleculen op. De hersenen bezitten aan het begin van de vastenperiode nog niet de enzymen om ketonbodies te gebruiken. Na drie dagen zijn er wel genoeg enzymen gemaakt, waardoor hersenen ook ketonbodies als brandstof gaan gebruiken.Ook andere weefsels kunnen overgaan op verbranding van ketonbodies, waardoor de spieren worden gespaard. Na twee tot drie maanden vasten heeft een persoon bijna geen spieren meer. De doodsoorzaak heeft vaak te maken met verzwakte spieren, zoals een verzwakte hartspier of ademhalingsspier.

Inspanning

Bij inspanning maakt je lichaam als eerste gebruik van zijn fosfagene energie: ATP en creatinefosfaat. De eerste seconde gebruikt het lichaam de aanwezige ATP in het lichaam. Daarna is de aanwezige creatinefosfaat voorraad (ATP opslag) aan de beurt om omgezet te worden tot ATP. ADP wordt ATP en creatinefosfaat wordt omgezet tot creatine. Er is ongeveer vijf keer meer creatinefosfaat dan ATP in je weefsels. Je lichaam haalt er ongeveer vijf seconde energie uit. Tegelijkertijd met de start van creatinefosfaatverbranding begint de anaerobe verbranding van glucose tot lactaat. Bij stess stelt adrenaline namelijk heel snel glucose beschikbaar door glycogeenafbraak. De glycolyse wordt bevorderd. Na een paar minuten gaat deze glycolyse over in glucoseverbranding met de citroenzuurcyclus, waarbij zuurstof nodig is. De zuurstofaanvoer is dan al op gang gekomen. Bij langdurige inspanning komt ook de vetverbranding op gang. Deze neemt toe naarmate de inspanning langer duurt. Glucoseverbranding blijft nodig om de citroenzuurcyclus-intermediairen voor de vetverbranding aan te vullen.

Zelfstudie 6

Metabolisme tijdens inspanning en vasten

Tijdens inspanning zullen de spieren eerst gebruik maken van het aanwezige ATP en creatinefosfaat. Vervolgens zullen zij energie halen uit het anearoob verbranden van glucose. Glycogeen uit de spieren wordt omgezet in glucose, maar ook uit de lever wordt glucose vrijgemaakt om aan de energievraag te voldoen. Wanneer het hart voldoende zuurstof rondpompt zal het glucose aeroob verbrand worden. De glucose voorraad in het lichaam is echter niet heel groot. Vooral bij een langdurige inspanning zal de benodigde energie niet alleen door glucose geleverd kunnen worden. Op een gegeven moment daalt de glucoseconcentratie in het bloed. Glucagon stimuleert dan het hormoon gevoellig lipase om vertzuren vrij te maken. De spiercellen zullen nu steeds meer overgaan op vetzuurverbranding. Het is van groot belang dat dit gebeurd, omdat niet al het aanwezig glucose verbruikt mag worden. Er is altijd nog een beetje glucose nodig voor de glucoseafhankelijke weefsel als de hersenen en de rode bloedcellen. Ook is glycolyse van belang om een efficiënte vetzuurverbranding in stand te houden. Door de verbranding van glucose kunnen de TCA intermediaren worden aangevuld.

Bij langdurig vasten zal het lichaam ketonlichamen gaan vormen. De glycogeen voorraad in het lichaam is op en dus is het lichaam overgestapt op gluconeogenese. Er worden aminozuren vrijgemaakt door spieren af te breken en ook glycerol wordt uit het vetweefsel vrijgemaakt. Naast het glycerol komen er ook vetzuren vrij. Van vetzuren kan echter geen nieuw glucose worden gevormd. De concentratie vetzuren in de lever stijgt. Dit zorgt ervoor dat de levercellen van de vetzuren via acetyl co A ketonlichamen vormen. Dit doen zij door het acetyl co A aan elkaar te koppelen. De ketonlichamen kunnen als brandstof dienen in al het weefsel behalve in de levercellen zelf en in de rode bloedcellen. Zij worden hier door bepaalde enzymen weer omgevormd tot moleculen acetyl co A, waarna zij in de citroenzuurcyclus verbrand kunnen worden.

Insuline, glucagon en adrenaline (epinephrine) hebben de controle over het glycogeen en het glucose metabolisme in de lever:

• Insuline verlaagt de bloedsuikerspiegel doordat weefsels glucose opnemen en opslaan als vet of glycogeen. Ook keert insuline de acties van glucagon om.

• Tijdens vasten en verhongering wordt eerst het vrijmaken van glucose uit glycogeen gestimuleerd door glucagon. Wanneer de glucosevoorraad opraakt wordt de gluconeogenese in de lever geactiveerd door glucagon. Glucagon (in spier adrenaline) coördineert hierbij de afbraak van eiwitten en afgifte van aminozuren uit de spier, de afbraak van triglyceriden en de afgifte van vrije vetzuren vanuit vethoudend weefsel (lypolyse). In vetcel controleert het enzym hormoon gevoelig lipase de lypolyse. Hormoon gevoelig lipase wordt geactiveerd door een fosforylatie door cAMP-afhankelijk protein kinase A. Dit gebeurt als de glucagonconcentratie in het bloed hoog is. Insuline remt hormoon gevoelig lipase. In tegenstelling tot de lever heeft de spier geen glucagonreceptoren en kan ook eigenlijk niets doen met het glucagonsignaal. Hierdoor geeft de spier geen glucose af aan het bloed. De lever kan glucose afgeven aan het bloed via GLUT-2.

• Adrenaline activeert glycogenolyse in de lever en lipolyse in vethoudend weefsel. Hierdoor wordt tijdens stress situaties de concentratie vrije vetzuren en glucose hoog.

De levercellen bevatten glucagonreceptoren en kunnen het gevormde glucose uit glycogeen weer afgeven aan het bloed. Spiercellen hebben geen glucagon receptoren. De spiercellen bevatten ook geen enzymen die het glucose-6-fosfaat weer kunnen omzetten in glucose.

Gluconeogenese kan plaatsvinden in de lever en de nieren tijdens langdurig vasten. In dit proces worden een aantal enzymen gestimuleerd door glucagon. De belangrijkste regelplaats is het enzym Fructose-1,6-bifosfatase. Het fructose-1,6-bifosfaat wordt uiteindelijk gestimuleerd, doordat Fructose-2,6-bifosfatase gestimuleerd is door glucagon . In hoorcollege 10 staat hier meer over. Ook pyruvaat carboxylase wordt door glucagon indirect gestimuleerd. Glucagon stimuleert het vrijkomen van vetzuren uit vethoudend weefsel. Dit leidt tot een stijging van hepatisch acetyl CoA. Hepatisch acetyl CoA is een remmer van pyruvaat dehydrogenase (PDH) en een belangrijke activator van pyruvaat carboxylase (PC). De laatste stap van de glycolyse, namelijk de stap van PEP naar pyruvaat is onomkeerbaar. Toch moet deze stap op een of andere manier gemaakt worden, om uit pyruvaat weer PEP te maken. De lever heeft twee unieke enzymen om dit te doen:

• pyruvaat carboxylase (PC) dat pyruvaat in de mitochondriën omzet in oxaloacetate. In de malaatshuttle wordt het oxaalacetaat omgezet in malaat.

• Het malaat komt in het cytoplasma terecht . Hier wordt het weer omgezet in oxaalacetaat. Vervolgens zet fosfoenolpyruvaat carboxylase (PEPCK) oxaloacetate in het cytoplasma omin PEP (fosfoenolpyruvaat).

Het glucose dat tijdens de gluconeogenese is de nieren en de lever wordt gevormd, wordt aan het bloed afgegeven en vervoerd naar de weefsel die glucose nodig hebben. Voor de gluconeogenese zijn als substraatmoleculen koolstofskeletten met minimaal drie C-atomen nodig. Dit is dan ook de reden waarom Acetyl co A niet kan worden gebruikt voor de gluconeogenese en puruvaat en lactaat wel. Ook vetzuren kunnen niet worden gebruikt voor gluconeogenese, omdat deze worden afgebroken tot stukjes met twee C-atomen. Uit vetzuren wordt acetyl co A gevormd.

Glucogene aminozuren zijn aminozuren die kunnen worden gebruikt voor de gluconeogenese. Ketogene aminozuren kunnen niet worden gebruikt voor gluconeogenese, omdat bij de afbraak acetyl co A ontstaat. De enige aminozuren waarbij geen enkel deel kan worden gebruikt voor de gluconeogenese zijn leucine en lysine. Deze aminozuren zijn dus ketogeen.

Rode bloedcellen geven lactaat af aan het bloed, wat overblijft na de glycolyse van glucose. Dit lactaat wordt door de lever opgenomen zodat de lever er weer glucose van kan makenHierbij wordt de energie uit vetzuurverbranding gebruikt. De door de lever gemaakte glucose, wordt weer afgegeven aan het bloed en weer opgenomen door de rode bloedcellen. Ze maker er weer lactaat van. Deze kringloop heet de Cori-cyclus. Het is een manier om energie uit vertzuurverbranding te transporteren naar de rode bloedcellen, zonder dat hiervoor ‘nieuw’ glucose moet worden gemaakt.

Glucagon stimuleert de hydrolyse van triglyceriden (lipolyse) door het hormoon gevoelig lipase. Het glycerol kan gebruikt worden in de lever om glucose van te maken. Triglyceriden bestaan naast glycerol ook uit vetzuren. Deze vetzuren kunnen alleen gebruikt worden om acetyl-CoA te maken. Omdat elke triglyceriden uit één glycerol en drie vetzuren bestaat, heeft de lever al snel heel veel vrije vetzuren. Om zich van deze vetzuren te ontdoen, plakt de lever ze aan elkaar (ketogenese) en geeft ze af aan het bloed.

Tijdens langdurig vasten halen vooral de hartspier en de skeletspier hun energie uit ketonbodies. De concentratie thyroid hormoon gaat omlaag. Hierdoor gaat ook de metabolische tempo omlaag. Vetzuren vormen nu de belangrijkste energiebron. Gluconeogenese gebruikt oxaloacetate. Dit is een metaboliet in de TCA cyclus. Omdat oxaloacetaat gebruikt wordt, gaat ook zijn concentratie omlaag in de mitochondriën. Daardoor kan de TCA cyclus niet goed zijn werk doen. Dit leidt weer tot ophoping van acetyl CoA vanuit de b-oxidatie van vetzuren. Acetyl CoA gaat in de ketogenese en de concentratie van ketonbodies in het plasma stijgt. Tijdens langdurig vasten gaat de lever meer eiwitten afbreken (alanine en glutamine) voor de gluconeogenese. De gluconeogenese door eiwitten is echter op een laag pitje gezet doordat vetverbranding bijna helemaal de energiebron is geworden. Hierdoor daalt ook de Cori-cylus en de hoeveelheid GLUT-4 transporters in de vethoudende weefsels en spierweefsels. Zo wordt het overige 'glucose' beschermt. Uiteindelijk kunnen ook de hersenen vetten verbranden via ketonbodies.

Op bladzijde 81 van je blokboek (bijlage 1) vind je de energievoorraden van een man van 70 kg. Zijn gemiddelde energiegebruik ligt tussen de 2000-3000 kcal per dag. In dit voorbeeld hebben we aangenomen dat dit energieverbruik 2500 kcal per dag is:

• In totaal heeft de man voor 1600 kcal aan koolhydraten in zijn lichaam zitten. Met deze voorraad kan hij (1600/2500) 0,64 dagen doen.

• In totaal heeft de man voor 135.000 kcal aan vetten in zijn lichaam zitten. Hier kan de man (135.000 / 2500) 54 dagen mee doen.

• In totaal heeft de man voor 24.000 kcal aan eiwitten in zijn lichaam zitten. Hier kan hij (24.000/2500) 9,6 dagen mee vooruit.

Niet al deze reserves kunnen zonder bezwaar volledig benut worden. Ook tijdens het vasten moet een deel van de energie geleverd worden door glucose, omdat sommige weefsels alleen glucose als brandstof kunnen gebruiken en de glycolyse nodig is om de intermediairen van de TCA cylcus te vormen. Vetzuren kunnen niet voor de nieuwvorming van glucose dienen. Daarom worden er veel spieren afgebroken om van de eiwitten het benodigde glucose te maken. Wanneer de totale eiwitafbraak te groot wordt, wordt het organisme vatbaar voor infecties. De immuunrespons is vermindert door het kleinere aantal witte bloedcellen. Vooral de longen worden vatbaar voor infecties. Daarnaast verslappen de ademhalingspieren en de hartspieren door de vele spierafbraak/ Dit is fataal bij de hartspier en ademhalingsspier.

Het aminozuurmetabolisme houdt verband met de urinaire stikstofsecretie. Enkele dagen na het begin van het vasten raakt de glycogeen voorraad in de lever op. Om toch aan de glucosevraag te voorzien wordt overgestapt op gluconeogenese. Hiervoor worden grote hoeveelheiden aminozuren afgebroken en omgevormd tot glucose. Bij de gluconeogenese uit eiwitten komt de aminogroep vrij, die in de vorm van ureum via het urine wordt uitgescheiden.

Na enkele dagen wordt het mogelijk om in de hersenen ketonbodies te verbranden, doordat de enzymen die hiervoor nodig zijn zich in de hersencellen hebben ontwikkeld. De hersenen zullen nu in plaats van glucose ketonbodies gaan verbranden, die worden gevormd uit vetzuren. De vraag naar glucose neemt hierdoor af en dus ook de gluconeogenese uit eiwitten. De stikstofuitscheiding zal dus in vergelijking met de eerste dagen lager zijn. Wanneer het lichaam door alle triglycerol voorraden heen is, blijft het eiwit alleen over om nog als substraat voor energie te dienen. Het zal dan veel gemetaboliseerd worden, waardoor de stikstofuitscheiding flink stijgt.

Bij iemand met een 'normale' vetreserve zal dit laatste niet voorkomen. Het lichaam heeft namelijk voor langere tijd vetvoorraden dan dat het aminozuurvoorraden heeft. Vetvoorraden zijn er namelijk voor vele maanden.

Wanneer de aminozuurvoorraden opraken, werken de spieren slecht en zal de hongerstaker dood gaan, door sterk verslapte spieren.

Een hongerstaker leeft langer wanneer hij vitaminen inneemt (en water). Vitaminen zijn als co-enzymen betrokken bij je metabolisme. Als een hongerstaker vitamine blijft innemen, blijft zijn metabolisme goed functioneren. Vooral de opname van wateroplosbare vitaminen is van belang, omdat voor deze vitaminen geen opslag is in het lichaam.

Werkgroep 6

Kortdurend vasten

Enkele uren na een maaltijd circuleren voedingstoffen door het bloed. Deze voedingstoffen zijn voldoende om aan de energievraag van het weefsel te voldoen. Na deze uren zal er echter al aanspraak worden gemaakt op de energiereserves. Door het glucoseverbruik van de hersenen zal de glucose concentratie van het bloed dalen. De afgifte van insuline stopt. Vervolgens komt eerst de afgifte van adrenaline en vervolgens de afgifte van glucagon door de α-cellen in de pancreas op gang. Door insuline en glucagon worden glycolyse en gluconeogenese gestimuleerd. Om de glucose concentratie in stand te houden wordt er glycogeen in de lever omgezet in glucose en afgegeven aan het bloed. De glycogeenvoorraad mag echter niet te ver dalen, waardoor het proces van gluconeogenese zal worden gestart. De gluconeogenese start in de mitochondriën van de lever. Hier wordt het pyruvaat met CO2 omgezet in oxaalacetaat met behulp van oxaalacetaat carboxylase. Om het proces van gluconeogenese verder te laten verlopen moet het oxaalacetaat naar het cytosol getransporteerd worden. Het kan echter zelf niet het membraan van het mitochondrium passeren. Voor het transport wordt gebruik gemaakt van een shuttle die het oxaalacetaat omzet in malaat, het malaat door het membraan heen transporteert en vervolgens weer terug omzet in oxaalacetaat. Voor de synthese van een molecuul glucose uit twee moleculen pyruvaat is 6 ATP en 2 NADH nodig. Deze energie wordt geleverd door de vetzuurverbranding. De vetzuren komen vrij uit vetweefsel door het hormoon gevoelige lipase. Dit enzym wordt gestimuleerd door adrenaline en glucagon. De vrij vetzuren en het glycerol worden aan het bloed afgegeven. In de lever wordt het glycerol gebruikt voor de gluconeogenese. De vetzuren kunnen daarnaast in sommige andere weefsel ook als energiebron dienen, zoals in rustende spieren. In spiercellen zijn aan het oppervlak van het celmembraan geen GLUT-4 receptoren meer aanwezig. Zij kunnen wel glucose-6-fosfaat vormen door gebruik van eiwitten. Dit glucose-6-fosfaat kan niet worden omgezet in glucose en dus niet worden afgegeven aan het bloed. Bij de anaerobe verbranding die soms in de spiercellen plaatsvindt en altijd in de rode bloedcellen komt lactaat vrij. Dit lactaat wordt naar de lever vervoerd waar het gebruikt kan worden om weer glucose te vormen. De cirkel die het glucose en lactaat tussen de rode bloedcellen en de levercellen afleggen staat bekend als de Cori cyclus. Ook de hersenen zijn tijdens kortdurend vasten volledig aangewezen op de glucosevoorraad en de gluconeogenese in het lichaam.

Langdurig vasten

Bij langdurig vasten wordt de vetafbraak steeds meer gestimuleerd. Door de remming van glycolyse en het tekort dat ontstaat aan TCA intermediairen onstaat er een overschot aan acetyl-co A. Een deel hiervan wordt omgezet in ketonlichamen. Deze worden na vorming aan het bloed afgegeven. Alle weefsel kunnen deze ketonlichamen gebruiken, behalve de levercellen zelf en de rode bloedcellen. In de hersencellen zijn de enzymen die nodig zijn om gebruik te maken van ketonlichamen niet direct aanwezig. Deze kunnen echter wel gevormd worden, waardoor de hersenen iets later ook gebruik kunnen maken van de ketonlichamen. De aanmaak van deze enzymen wordt geïnduceerd door de stijgende concentratie ketonlichamen in het bloed. Doordat de hersenen nu voor hun energie gebruik maken van ketonlichamen, daalt de vraag naar glucose. De gluconeogenese neemt dus iets af. Voornamelijk de eiwitten afkomstig van skeletspieren worden nog gebruikt om nieuw glucose te maken. Door hydrolyse ontstaan uit de eiwitten aminozuren. Een groot deel van deze aminozuren worden al in de spiercellen gemetaboliseerd tot intermediairen van de TCA cyclus. Alleen alanine en glutamine komen vrij in het bloed terecht. Glutamine wordt in de enterocyten vervolgens gedeeltelijk geoxideerd, waarbij alanine ontstaan. Voornamelijk alanine bereikt dus de lever, en wordt gebruikt voor de vorming van glucose. Het spierweefsel maakt als energiebron nog steeds gebruik van de vetzuren die, door het door glucagon en adrenaline gestimuleerde hormoon gevoelige lipase, in grote hoeveelheden in het bloed zitten. In de rode bloedcellen is nog steeds glucose nodig. Deze wordt gevormd uit het lactaat dat de rode bloedcelen na de anaerobe verbranding aan het bloed afgeven en het de lever wordt opgenomen. Voor de vorming van glucose uit lactaat is energie nodig, die de lever haalt uit de verbranding van vetzuren. Tijdens langdurig vasten vindt niet alleen in de lever gluconeogenese plaats, maar ook in de nieren. De nieren gebruiken voor de gluconeogenese voornamelijk het overige glutamine.

Metabolisme bij inspanning

Bij kortdurende inspanning is de tijdsduur zo kort, dat er geen tijd is voor de inductie van veranderingen in metabole processen via hormonale signalen. Daarom zie je dat bij kortdurende inspanning voornamelijk gebruikt wordt gemaakt van anaerobe verbranding. Bij langdurige inspanning is deze tijd er wel en wordt op een gegeven moment overgeschakeld op aerobe verbranding. De spiercellen maken bij een kortdurende inspanning eerst gebruik van het in de spiercellen aanwezige ATP en creatinefosfaat. Vervolgens wordt ook het opgeslagen spierglycogeen omgezet in glucose om verbrand te worden. Bij kortdurende inspanning is vaak sprake van sterke spiercontractie en compressie van de bloedvaten. Er is dus geen zuurstof aanwezig, waardoor de glucose anaeroob verbrand wordt.

Wanneer de inspanning langer duurt, zal na enige tijd de aerobe verbranding van glucose op gang komen. De adrenaline concentratie in het bloed is ondertussen sterk gestegen. Adrenaline stimuleert de lipolyse in het vetweefsel. De glucagon en adrenaline concentratie in het bloed stijgt nog verder. Uiteindelijk wordt er steeds meer overgeschakeld op de verbranding van vetzuren. Bij langdurige inspanning zij je op een gegeven moment ook een toename van het ademhalingsquotiënt. Dit is logisch, want er wordt steeds meer zuurstof verbruikt, omdat de aerobe verbranding toeneemt.

Vitamines:

Vitamine B1, ofwel thiamine, vormt samen met pyrofosfaat thiamine pyrofosfaat. Dit is een coënzym van ongeveer 20 enzymsystemen in de koolhydraatstofwisseling. Het is onder andere van belang bij de stap in de glycolyse waar pyruvaat wordt omgezet in acetyl co A. Daarnaast speelt het ook een rol in de TCA cyclus en bij de prikkelgeleiding in zenuwen. Voor vitamine B1 is geen opslag in het lichaam. Er moet dagelijk ongeveer 1,3 mg thiamine worden ingenomen. Vitamine B1 is aanwezig in alle dierlijke en plantaardige weefsel. Voor de mens zijn voornamelijk de plantenzaden van belang als bron van vitamine B1. Bij een gebrek aan vitamine B1 treedt Beri Beri op. Dit uit zich in spierslapte en gebrek aan energie. Daarnaast kan een tekort leiden tot neurologische problemen. Een teveel aan vitamine B1 heeft geen toxisch effect en wordt gewoon via de urine uitgescheiden.

Vitamine B2, ofwel Riboflavine, vormt ook een co-enzym van flavoproteïnen. Dit zijn de dehydrogenasen in de elektronentransport keten. Het speelt dus een rol bij de oxidatieve fosforylering. Het vormt een onderdeel van FAD en FMN. Daarnaast speelt vitamine B2 een rol in het metabolisme van vitamine B6.Het is nodig voor de aanmaak van rode bloedcellen, voor de ademhaling, voor de productie van antilichamen en voor een gezonde huid. Bij een gebrek aan vitamine B2 kunnen er defecten aan de huid, haar en slijmvliezen ontstaan. Daarnaast uit het zich vaak in groeistoornissen. Om een gebrek te voorkomen dient per dag ongeveer 1,5 mg ingenomen te worden. Vitamine B5 is aanwezig in zuivel, vlees, groenten en graanproducten. Er is geen opslagplaats in het lichaam voor vitamine B2. Er is geen toxisch effect wanneer iemand te veel vitamine B2 inneemt. Het teveel wordt gewoon uitgescheiden.

Vitamine B3, ofwel niacine, vormt een coenzym van vele dehydrogenases, Het speelt dus een belangrijke rol bij de energievoorziening en de aanmaak van vetzuren. Er is geen opslag voor vitamine B3 in het lichaam. Er dient dus voldoende met het voedsel te worden ingenomen. Vitamine B3 is aanwezig in vlees, vis, volkoren graanproducten, groenten en aardappelen. Bij een gebrek aan vitamine B3 treedt pellagra op. Dit uit zich in huidproblemen. Daarnaast kan dermatitis, dementie en diarree optreden.

Vitamine B5, ofewel panthoteenzuur, is een onderdeel van co-enzym A. Dit enzym speelt een rol in vele enzymreacties is ons lichaam. Het is onder andere van belang bij de energie voorziening, doordat co-enzym A er voor zorgt dat de azijnzuurunits aan de intermediaren van de TCA-cyclus worden gekoppeld. Daarnaast is het van belang bij de opbouw en afbraak van eiwitten en vetten. Vitamine B5 is een water oplosbaar enzym. Het lichaam heeft geen opslagcapaciteit voor dit vitamine. Het dient daarom regelmatig met het voedsel te worden opgenomen. Vitamine B5 is aanwezig in vlees, eieren, gaanproducten, melkproducten, groenten en fruit. Een tekort aan vitamine B5 is uiterst zeldzaam. Een teveel aan vitamine B5 is niet schadelijk. Het teveel wordt gewoon weer via de urine uitgescheiden. Er is geen aanbevolen dagelijkse hoeveelheid vastgesteld. De adequate inname wordt op 5 mg per dag geschat.

Zelfstudie 7

Ad absorptie

De fysico-chemische eigenschappen en (patho)fysiologische factoren die van belang zijn bij de absorptie van stoffen vanuit het maagdarmkanaal naar de systemische bloedbaan zijn:

• De toedieningsvorm is belangrijk voor absorptie, want druppeltjes hebben een snelle diffusiesnelheid dan vaste stoffen die eerst opgelost moeten worden.

• De mate van hydrofilie. Het geneesmiddel moet in opgeloste vorm worden opgenomen vanuit het darmlumen.

• Molecuulgrootte. Grote moleculen kunnen moeilijk door het celmembraan heen diffunderen.

• Molecuullading. Ongeladen stoffen kunnen door het celmembraan heen diffunderen. Geladen stoffen kunnen dit niet. Veel geneesmiddelen zijn zwakke zuren of basen. Of zij in geladen of ongeladen vorm aanwezig zijn hangt af van het PH en de ionisatiegraad.

• Mate van lipofilie

• De aanwezigheid van actief carrier-gemedieerde transportsystemen.

De toestand van het maagdarmkanaal. Zo zijn bijvoorbeelheid het oppervlakte, de motiliteitscontracties, de voedingstoestand, de aanwezigheid van galzure zouten en de pathologie van het maagdarmkanaal van invloed.

Lipofilie speelt dus een rol bij de absortiesnelheid. Celmembranen zijn zelf lipofiel, doordat zij bestaan uit een dubbele laag fosfolipiden. Om door het membraan heen te diffunderen heeft een stof dus een bepaalde mate van lipofilie nodig. . Volgens de diffusiewet van Fick is de diffusiesnelheid groter naarmate de lipofilie groter is. Lipofilie wordt aangegeven met een Log P waarde.

Veel geneesmiddelen zijn zwakke basen of zuren. Zij zijn kunnen dus worden geïoniseerd. De ioniseerbaarheid van een stof wordt uitgedrukt in een pKa waarde. De ionisatie van een stof is ook afhankelijk van de PH in de omgeving. Wanneer het geneesmiddel niet geïoniseerd is, is het lipofiel. In deze vorm kan het dus worden geabsorbeerd.

Stoffen die niet door middel van diffusie kunnen worden geabsorbeerd, kunnen worden opgenomen via carrier-gemedieerd transport of door gefaciliteerde diffusie. Bij carrier-gemedieerd transport wordt de stof via een transporter door het celmembraan getransporteerd. Hierbij wordt ATP verbruikt. Het transport gaat tegen de concentratiegradient in. Bij gefaciliteerde diffusie is dit niet het geval. Er wordt ook geen ATP gebruikt bij het transport.

Ondanks dat sommige stoffen hydrofiel zijn, hebben zij in de dunne darm toch een grote kans om geabsorbeerd te worden. Dit komt doordat het oppervlakte in de dunne darm erg groot is. Volgens de wet van Fick is de diffusiesnelheid recht evenredig met het oppervlak.

Voedsel interfereert op drie manieren met de absorptie van geneesmiddelen. Een volle maag (met voedsel) zorgt ervoor dat de passagesnelheid daalt, waardoor geneesmiddelen langer de tijd hebben om opgenomen te worden. Voedsel vertraag namelijk de maaglediging. Het geneesmiddel is dus langer aanwezig in het maagdarmkanaal. Ook heeft de mate van galzouten invloed op de absorptie. Wanneer een vetrijke maaltijd genuttigd is, zullen er veel galzouten aanwezig zijn. Dit bevordert de oplosbaarheid van slecht oplosbare lipofiele stoffen. Sommige voedselcomponenten kunnen concurreren met transporteiwitten die ook van belang zijn voor het geneesmiddel. Op deze manier wordt de absorptie dus ook beïnvloed.

Ad biotransformatie

Biotransformatie is gericht om een stof chemisch hydrofieler te maken, zodat hij makkelijker uitgescheiden kan worden via de nieren. Biotransformatie vormt dus een onderdeel van het eliminatiesysteem.

De lever kan veel verschillende stoffen biotransformeren, omdat het een grote hoeveelheid enzymsystemen bevat die vreemde stoffen kunnen omzetten naar meer hydrofiele verbindingen. De lever heeft hiervoor een zeer strategische positie. Via de vena porta heeft het een rechtstreekse verbinding met voedsel absorberende organen. Op deze manier vormt het een beschermend orgaan.

De lever maakt producten die van belang zijn voor je lichaam, 'afvalstoffen' horen daar niet bij en moeten er dus uit worden gehaald. Deze biotransformatie gebeurt in twee fasen:

• fase I reacties veranderen de werkzaamheid van een molecuul. Dit gebeurt door oxidatie, reductie en hydrolytische splitsing. Deze processen vinden plaats op het endoplasmatisch reticulum.

• fase II reacties werken verder met fase I producten. De producten (metabolieten) worden gekoppeld aan hele hydrofiele lichaamseigen stoffen. Dit proces kan een glucuronidering, een acetylering of sulfatering zijn. Dit proces vindt plaats in het cytosol.

Veel stoffen worden al in de fase I zo hydrofiel gemaakt, dat fase II niet nodig is. Andere stoffen hebben juist fase II hard nodig. Beide fasen zijn dus belangrijk.

De biologische beschikbaarheid is de fractie (F) van de dosis (D) van een farmacon die onveranderd in de algemene circulatie (voorbij de lever) komt. De fractie die uit de aangeboden hoeveelheid farmacon wordt weggehaald door een eliminerende orgaan, heet extractie ratio (ER). De extractie ratio is het deel dat wordt afgebroken en de biologische beschikbaarheid is het deel dat niet wordt afgebroken door een eliminerend orgaan. Dus: F = 1 - ER

Bij het first-pass effect wordt de hoeveelheid van een bepaalde stof na de eerste passage door de darm en/of lever komen sterk verminderd. De biologische beschikbaarheid wordt door het first pass effect minder.

De vena porta brengt bloed van de darmen (dikke en dunne), maag, milt en alvleesklier naar de lever.

De enterohepatische kringloop is de kringloop tussen lever en enterocyten. Galzouten worden door de lever uitgescheiden met het gal. Dit komt in de darm terecht. Hier worden zij weer opgenomen en vervolgens via het bloed vervoerd naar de lever.

Ad alcohol

Wanneer vijf tot tien procent van de dagelijkse inname alcohol is, spreken we van normaal alcoholgebruik. Tien procent van de dagelijkse energie-inname is ongeveer 1200 kJ. Wanneer bij een persoon chronisch 35 tot 50 procent van zijn energie afkomstig is uit alcohol, heet dat zelfdestructief.

In het experiment van 4.72 krijgen de proefpersonen 0,15 gram alcohol per kg lichaamsgewicht toegediend. Bij iemand van 70 kg bedraagt dit 10,5 gram alcohol. In een Amerikaans biertje, glas wijn, of glaasje whisky zit nog meer alcohol. Dit valt onder de 10% energie-inname en is dus een kleine hoeveelheid.

Bij gewone alcoholafbraak (<25% van energie-inname) wordt alcohol (ethanol) eerst omgezet in acetaldehyde door alcoholdehydrogenase (ADH) in het maagslijmvlies en de lever. Bij deze reactie komt één NADH + H⁺ vrij. acetaldehyde wordt vervolgens omgezet in azijnzuur door acetaldehyde-dehydrogenase (ALDH) in de mitochondriën. Dit levert ook één NADH + H⁺ op.

Er zijn vier factoren die invloed kunnen hebben op de snelheid van alcoholomzetting in de maag. Deze factoren zijn:

• De snelheid van drinken. Een snelle maagpassage vermindert de opname in de maag.

• Slikken van anti maagzuur tabletten. Hierdoor wordt de hoeveelheid ADH in de maag verminderd.

• Geslacht. Vrouwen bezitten minder ADH in de maag.

• Alcohol nuttigen tijdens het eten. Hierdoor is het contact met ADH langerm waardoor er meer wordt verteerd. Er komt dus minder alcohol in de bloedbaan.

Wanneer koolhydraten vervangen worden door een energetisch equivalente hoeveelheid alcohol in het dieet van een alcoholist, zal zijn gewicht afnemen. Alcoholisten zetten alcohol namelijk minder om in bruikbare energie. Alcohol zal afgebroken worden via het MEOS systeem, dat geen energie oplevert. Bij de oxidatie van ethanol wordt dan NADPH verbruikt. De verdere oxidatie tot azijnzuur levert een vergelijkbare hoeveelheid energie op, als die bij de oxidatie verloren is gegaan. De totale omzetting levert dus bij alcoholisme netto minder energie op dan die van koolhydraten. Het azijnzuur kan echter wel volledig worden verbrand. Het gewichtsverlies kan hier dus niet door verklaard worden. Waarschijnlijk heeft dit te maken met eetlustremmende werking.

Alcohol is goed in water en slecht in vet oplosbaar. Mannen hebben minder vet en meer water in hun lichaam én hebben meer alcohol dehydrogenase dan vrouwen. In vrouwen of personen met veel vetweefsel zal de alcoholconcentratie hoger zijn dan bij mannen of personen met minder vetweefsel bij het drinken van eenzelfde hoeveelheid alcohol.

Alcohol interfereert met een aantal medicijnen. Kijk hiervoor bij het 'Interactief college'.

Bronnen: Algemene Farmacologie, van Ree J.M., Beimer D.D., mei 2006

Farmacotherapeutisch kompas 2010, oktober 2009, Sitsen J.M.A., Oppenraay M.L.H.A.

Atlas van de farmacologie tweede druk, 2009, Lüllmann H., Mohr K., Lutz H., Sesam

Interactief college Farmacologie

De farmacokinetiek beantwoordt de vraag wat het lichaam doet met een geneesmiddel. Het lichaam kan een geneesmiddel opnemen (absorptie/resorptie), afbreken (metabolisme of biotransformatie), verdelen over het lichaam of verwijderen uit het lichaam (elimineren)

Het geneesmiddel kent een plasmaconcentratie-tijd grafiek na orale toediening. Op de y-as staat de plasmaconcentratie en op de x-as de tijd. Door absorptie stijgt de concentratie in het bloed. Door eliminatie daalt de concentratie in het bloed.

Absorptie en biotransformatie vinden plaats in het maag-darmkanaal en de lever. Vanuit het maag-darmkanaal gaan geneesmiddelen via de poortader naar de lever. In de lever vindt biotransformatie plaats. Na de lever zitten geneesmiddel en metabolieten (omgezette geneesmiddelen) in het bloed.

Absorptie (maag-darmkanaal bij orale toediening)

Bij absorptie vindt transport over membranen plaats. Stoffen die opgenomen worden moeten hierbij door de mucus en het celmembraan.

Om de stoffen in de bloedbaan te brengen gaan stoffen via de interstitiële ruimte (tussen cel en bloedvatepitheel) en (bloedvat)epitheel naar een capillair. Dit vindt plaats in de maag, in de dunne darm (duodenum, jejunum en ileum) en in het colon. In de dunne darm vindt de meeste absorptie plaats.

Absorptie kan via twee transportmechanismen plaatsvinden:

Ten eerste is passieve diffusie, zowel door (trans) als langs (para) een cel, een transportmechanisme. Passieve diffusie gaat met de concentratiegradiënt mee. Dit heeft als gevolg dat een hoge dosis een snelle diffusiesnelheid heeft. Ook de oppervlakte speelt een rol. Als de het absorptieoppervlak groot is, worden er meer stoffen geabsorbeerd. Ten slotte zijn ook de eigenschappen van het farmacon van belang. Als het geneesmiddel een groot molair gewicht heeft, wordt het minder snel opgenomen. Dit geldt ook bij een hele hoge, of juist een hele lage vetoplosbaarheid (lipofilie). Geladen moleculen kunnen niet zomaar door een celmembraan. Een hoge ionisatiegraad zorgt dus voor weinig opname.

Absorptie kan ook via carrier transport plaatsvinden. Carrier transport is actief transport en is dus afhankelijk van de hoeveelheid energie (ATP). Carriertransporters zijn verzadigbaar en kunnen daardoor zorgen voor competitie tussen stoffen voor een bindingsplaats op een carrier transporter.

Absorptie kan beïnvloed worden door de concentratiegradiënt, het oppervlak en de oplossnelheid. Alle stoffen moeten opgelost zijn voordat ze worden opgenomen. De eigenschappen die een farmacon moet bezitten, zijn een zekere mate van lipofilie (niet te klein en niet te groot) en een gewenste pKa. De pKa zegt iets over de sterkte van zuren en basen. De pKa en de PH in de omgeving bepalen dus samen of stoffen opgenomen worden of niet. Stoffen worden wel opgenomen in ongeladen vorm en niet opgenomen in geïoniseerde vorm. Geladen vormen zijn heel hypofiel en kunnen nooit door het lipofiele celmembraan heen.

Daarnaast spelen factoren in het maagdarmkanaal een rol bij de absorptiesnelheid van een geneesmiddel. Zo is de doorbloeding van het maagdarmkanaal van invloed, maar ook de snelheid van maaglediging en de motiliteit. Door een langzame maaglediging is de verblijftijd van het geneesmiddel in het lumen van het maagdarmkanaal langer, waardoor er meer absorptie kan plaatsvinden. Een betere doorbloeding vergroot ook de absorptiesnelheid. Daarnaast zorgt veel motiliteit voor een verminderde contractduur. Hierdoor wordt de absorptiesnelheid juist verminderd, Een asperientje (acetylsalisylzuur/ASA) is een zwak zuur. Door het FTK wordt geadviseerd om altijd een bruistablet te geven. Zwakke zuren worden voornamelijk opgenomen in de maag, omdat hier een zuur milieu heerst. Door dit zure milieu, ligt het evenwicht van de oplossingsreactie van het zwakke zuur naar links liggen. Het geneesmiddel is voornamelijk aanwezig in de niet geïoniseerde vorm. De capaciteit in de darm is echter veel groter. In de praktijk zal je hierom zien, dat voornamelijk absorptie in de dunne darm plaatsvindt. Door het geneesmiddel met veel water in te nemen, is de concentratie ook minder, waardoor minder schade optreedt aan de maag. De concentratie gaat echter ook omlaag, waardoor absorptie minder is. Innemen na de maaltijd, omdat ASA het maag mucosa aantast. De FTK adviseert bruistabletten om de oplosbaarheid te vergroten.

De mate van lipofilie wordt weergegeven door de partitie-coëfficient P of door de log P waarde. Hoe groter de log P waarde, hoe lipofieler het molecuul. De lipofilie bereken je met de vergelijking van Henderson-Hasselbach:

pH= pKa - log (o/g) bij een zwak zuur

pH =pKa - log (g/o) bij een zwakke base

In de vergelijking betekent o ongedissocieerd en g gedissocieerd.

Bij een gelijke pH en ongeveer gelijke pKa geeft lipofilie de doorslag bij opname. Hoe hoger de log P-waarde, hoe groter de opname..

Tussen geneesmiddelen (bifosfatanen, quinolones, tetracyclines) en voedsel met veel kalk of metaalionen kunnen interacties voorkomen. Er vormen zich complexen, waardoor zij niet kunnen worden geabsorbeerd.

Tussen geneesmiddelen kunnen ook interacties voorkomen. Dit gebeurt met quinolones (ciprofloxacines), deoxycyclines of ketoconazol in combinatie met antacium. Quinolones en tetracyclines zijn antibiotica. Antacium is een middel dat vooral in de maag de pH verlaagt. Hierdoor verandert de absorptie van bovengenoemde medicijnen, die juist worden opgenomen bij een zure omgeving. Om deze interacterende medicijnen toch te nemen, is het verstandig dat er meer dan drie uur tussenzit.

Biotransformatie

Biotransformatie maakt xenobiotica zoals medicijnen polair (minder lipofiel), waardoor ze beter via de urine uitgescheiden kunnen worden. Het zijn dus enzymatische omzettingen van lipofiele farmaca naar polaire (hydrofiele) metabolieten. Biotransformatie kan plaatsvinden in de darmcellen (enterocyten),maar voornamelijk in de lever. Biotransformatie bestaat uit twee fasen:

• Fase I reacties: functionalisering. Aan het xenobiotica worden functionele groepen gemaakt om het hydrofieler te maken. Dit gebeurt door oxidatie, reductie, alkylatie enz. Het metaboliet dat ontstaat, dient als substraat voor fase II. Soms vormt de fase I reactie de eindstap en wordt het metaboliet uitgescheiden met de urine.

• Fase II reacties: koppelings- of conjugatiereacties. De metabolieten uit fase I worden gekoppeld aan endogene (lichaamseigen) substraten om ze nog hydrofieler te maken. Dit gebeurt onder andere door glucuronidering en acetylering. Uitscheiding gebeurd via gal.

De belangrijkste fase I omzettingen worden gedaan via CYP enzymen (cytochroom P450 enzymen). Dit zijn haemproteïnen die zowel in de lever als in de darm zitten. Via hun haemgroep binden ze aan substraten. Vervolgens vindt er een reactie plaats en geven ze metabolieten af. De CYP familie is onderverdeeld in:

• familie. Binnen deze familie is 36% homogeen in aminozuurvolgorde. Er zijn drie families. Het eiwit CYP 3A4 behoort tot de derde (3) familie.

• subfamilie. Binnen een subfamilie is 77% homogeen in aminozuurvolgorde. Er zijn zeven subfamilies. Het eiwit CYP 3A4 behoort tot subgroep A.

• specifieke enzymen. Het eiwit CYP 3A4 is specifiek enzym 4.

• De belangrijkste CYP enzymen zijn CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP 2D6 en CYP 3A4.

Door herhaalde toediening van een geneesmiddel, wordt de microsomale enzymactiviteit groter (vooral door de CYP's). Het geneesmiddel verhoogt het aantal CYP enzymen selectief of niet selectief. Dit komt binnen dagen tot weken volledig tot expressie, omdat de transcriptie tijd in beslag neemt. Dit heeft in totaal tot gevolg dat de werking van het enzym geinduceerd wordt (enzyminductie). Wanneer je stopt met het geneesmiddel gaat het herstel van de normale hoeveelheid CYP langzaam (dagen tot weken) omdat er veranderingen op RNA en DNA niveau moeten plaatsvinden.

Bij enzyminhibitie verdringen substraten elkaar van de haemijzer bindingsplaats van P450 (competitie). Er treedt bindingsselectiviteit voor specifieke iso-enzymen op. Hierdoor stijgt de concentratie van het geneesmiddel in het bloed. De inhibitor kan specifiek of niet specifiek zijn. Bij staken treedt snel weer herstel op, omdat er niets op DNA en RNA niveau veranderd is.

Enoxacine is een vrij directe inhibitor. Deze zorgt ervoor dat andere stoffen niet worden omgezet, waardoor de concentratie van de stoffen in het bloedplasma hoog is.

Rifampicine is een inducerend middel. De reactie is pas na een week merkbaar, omdat er na een week veel enzymen zijn bijgemaakt. Wanneer de patiënt ook het slaapmiddel midazolam krijgt toegediend is een gevolg merkbaar. Het gevolg voor de patiënt hiervan is dat hij moeilijker in slaap te brengen is (bijvoorbeeld voor een operatie). Dit omdat de concentratie midazolam in het bloed bij een normale dosering snel heel laag is.

De biologische beschikbaarheid (F) is de fractie van de dosis van het geneesmiddel die na passage door de vena porta en lever onveranderd in de circulatie komt.

De biologische beschikbaarheid loopt van 0 tot en met 100% of in fractie van 0 tot en met 1.

De biologische beschikbaarheid wordt verminderd door absorptie en biotransformatie.

De metabole omzetting van het geneesmiddel na de eerste passage door de lever/darm na orale toediening heet first pass effect. Bij een hoog first pass effect is de biologische beschikbaarheid laag.

Een prodrug is een geneesmiddel dat na biotransformatie in de lever actief wordt. Het metaboliet is dus actief.

Grapefruit remt CYP3A4 in de darm, niet in de lever. Door deze remming wordt simvastatine niet afgebroken in de darm. Hierdoor wordt er meer simvastatine opgenomen in het bloed. De concentratie is hoger. Het first pass effect wordt verlaagd en er kunnen bijwerkingen optreden. Activering van simvastatine in simvastatinezuur gebeurt door esterases die simvastatine hydrolyseren.

Alcohol

Alcoholdehydrogenase (ADH) zit in de maagwand en in de lever. Dit enzym zet ethanol (alcohol) om en acetaldehyde. Bij deze reactie wordt één NADH + H⁺ gevormd. Acetaldehyde-dehydrogenase (ALDH) bevindt zich in de lever en zet acetaldehyde om in acetaat. Hier wordt ook één NADH + H⁺ gevormd.

Bij chronisch alcoholisme of bij een acute hoeveelheid alcohol, treedt MEOS ofwel CYP2E1 in de lever op. Hierdoor verandert de eerste stap in het alcohol metabolisme: MEOS / CYP 2E1 zet ethanol om in acetaldehyde. Dit kost één NADP + H⁺. De tweede stap is hetzelfde als bij het gewone alcoholmetabolisme en levert één NADH + H⁺ op. Deze manier van alcoholafbraak levert netto dus niets op. Bij chronisch gebruik van ethanol vindt inductie van het metabolisme plaats, bij acuut ethanol inhibitie.

Er kunnen interacties optreden tussen geneesmiddelen en alcohol (ethanol):

• cimetidine en alcohol: ADH inhibitie

• orale anticoagulantia (bloedverdunners): MEOS inductie of inhibitie

• orale antidiabetica: MEOS inductie of inhibitie

• metronidazol / orale antidiabetica: disulfiram effect. Disulfiram remt ALDH, dus hoopt acetyldehyde zich op. Dit veroorzaakt een kater

Meet the expert

ADP + ADP vormt een evenwichtsreactie met ATP + AMP. De energie uit deze reactie komt uit de fosfaatgroepen. De evenwichtsligging wordt bepaald door de kant waar het meeste stof is.

De gluconeogenese kost vier ATP meer dan de glycolyse. De vier ATP zijn nodig voor de omzetting van acetyl coA naar pyruvaat. De vier ATP worden gehaald uit vetverbranding.

Zie afbeelding 2

Verplichte stof :Farmacologie (Toedieningsvormen via de mond)

De keuze van de toedieningsvorm hangt af van de volgende factoren:

• de gewenste plaats van werking

• de hoogte van de dosis

• het gewenste starttijdstip en duur van de werking

• comedicatie

• farmaceutische aspecten

• economische factoren.

Dragees: tabletten met een deklaag.

De drageekern of het tablet wordt voorzien van een deklaag van bijvoorbeeld was.

Dit gebeurt om verschillende redenen namelijk:

• het goed houden van de tabletten

• onaangename smaak of geur verhullen

• inslikken vergemakkelijken

• kleurkenmerk aan brengen (onder andere voor herkenning van de medicijnen)

• het beschermen van de werkzame stof tegen de zuurgraad van de maag.

Capsules:

Bestaan meestaluit een lange huls, gewoonlijk van gelatine, waarin de werkzame stof in de vorm van een poeder, een granulaat of een oplossing aanwezig is.

Matrixtabletten:

De werkzame stof isin een matrix ingebed. deDze komt door diffusie vrij bij het natmaken van het tablet.

Bij gebruik van vaste toedieningsvormen moeteerst het tablet uiteenvallen of de capsule opengaan (desintegratie) en het geneesmiddel oplossen (dissolutie) waardoor,voordat de werkzame stof kan worden opgenomen door het kanmaagdarmstelsel (resorptie). Omdat desintegratie en dissolutie een tijdje duurt, zal de resorptie voornamelijk in de darm plaatsvinden. Bij toedienen van een oplossing, begint de resorptie al in de maag.

Ter bescherming van zuurgevoelige werkzame stoffen kan de desintegratie (uiteenvallen van de tablet of het opengaan van de capsules) in de maag worden verhinderd met een deklaag. De desintegratie en de dissolutie (oplossen geneesmiddel) vindt dan plaats in de dunne darm. De resorptie (opname in het bloed) zal bij tabletten en capsules in de darm plaatsvinden (de stof komt langzaam vrij). De resorptie van het geneesmiddel uit matrixtabletten of in de vorm van een oplossing begint al in de maag.

De vrijmaking van de werkzame stoffen kan worden vertraagd door:

- Deklaag: Matrixtabletten en tabletten, door de dikte van de deklaag aan te passen kun je ervoor zorgen dat de stof in het bovenste deel van het colon wordt opgenomen of juist in het onderste deel.

- Speciale productiemiddelen: capsules

De afgifte van de werkzame stoffen kan worden vertraagd:

Het granulaat in de capsules kan worden bedekt met bijv. was. Hetzelfde principe geld voor tabletten.

Retardtabletten hebben tegenover retardcapsules het voordeel dat ze willekeurig deelbaar zijn: ook kleinere aparte doses dan het complete tablet zijn mogelijk.

De vertraagde afgifte van de werkzame stof wordt toegepast als een snelle opname van de werkzame stof in het bloed niet gewenst is of als bij werkzame stoffen met een heel korte verblijftijd in het lichaam de werking moet worden vertraagd door een gelijkmatige nalevering vanuit de darm.

Verdeling van geneesmiddelen in het lichaam

Geneesmiddelen bereiken hun doelorganen gewoonlijk via het bloed. Farmaca moeten dus eerst in het bloed terecht komen en dat gebeurt in de aderen van de bloedsomloop. Verschillende toedieningswijzen:

• oraal

• rectaal: via de mond ingenomen en vervolgens opname via het maagdarmslijmvlies.

• Sublinguaal: onder de tong

• Buccaal: via het wangslijmvlies

• inhalatie

• transdermaal

• intraveneus: rechtstreeks in de bloedbaan geïnjecteerd of geinfundeerd

• subcutaan: injectie onderhuids waarbij hetde werkzame stof eerst door diffusie vanuit de plaats van toediening in het bloed moet terechtkomen

• intramusculair: injectie in de spier, waarbij hetde werkzame stof door diffusie vanuit de plaatsspier in het bloed moet terechtkomen

Intramusculair, subcutaan en intraveneus brengen verwondingen mee en dus risico op infectie. Daarom wordt vaker gekozen voor oraal. Het nadeel van oraal (even als bij rectaal) is dat de geneesmiddelen in principe eerst in de lever terecht moeten komen. De lever kan wijzigingen in het geneesmiddel aanbrengen of het geneesmiddel inactiveren. (first-pass-effect) Ook komen ze doorgaans eerst door de longen. Hier kunnen vooral hydrofobe stoffen worden tegengehouden. Zij bellemeren zo snelle concentratie stijging van het perifere bloed na intraveneuze injectie.

De passage door de lever wordt volledig vermeden als de resorptie buccaal of sublinguaal plaatsvindt, omdat het veneuze vloed vanuit de mondslijmvlies in de bovenste holle ader afvloeit.

Ook via inhalatie wordt de lever vermeden. Dit heeft echter vaak een lokaal effect en heeft bijna nooit een systematisch effect.

Transdermaal (via de opperhuid) heeft als voordeel dat de werkzame stof met constante snelheid uit het reservoir wordt vrijgegeven. Er zijn maar weinig stoffen die transdermaal gegeven kunnen worden.

De snelheid waarmee het geneesmiddel in het lichaam terechtkomt, hangt ook af van de plaats en wijze van toediening. Het gebeurt het snelst na een intraveneuze injectie, minder snel bij intramusculaire toediening en langzaam bij subcutane toediening. Na het aanbrengen van de werkzame stof op het mondslijmvlies (buccaal, sublinguaal) komt de werkzame stof sneller in het bloed dan bij de gebruikelijke orale toediening van een tablet, want het geneesmiddel wordt rechtstreeks op de resorptieplaats gebracht. Daarnaast ontstaant er bij sublinguale/buccale toediening speekseleen zeer hoge concentratie diein het speeksel,at de opname via het epitheel van de mondholte versnellend. Bovendien wordt na de resorptie door het mondslijmvlies de lever omzeild, zodat een presystemische eliminatie vervalt. De toediening via het mondslijmvlies is niet geschikt voor slecht in water oplosbare en moeilijk resorbeerbare geneesmiddelen. Voor deze werkzame stoffen is orale toediening de aangewezen vorm, omdat het vloeistofvolume dat in de dunne darm voor de oplossing voorhanden is en de oppervlakte die voor de resorptie ter beschikking staat veel groter zijn dan in de mondholte.

Doordringbaarheid van het membraan

Voor de resorptie van geneesmiddelen moeten zij het vermogen hebben dubbele lipidelagen (het membraan) door te dringen. Dit is daarnaast van belang voor hun intrede in cellen en celorganellen en voor de doorbreking van de bloed-hersenbarriere.

Een stof kan op verschillende manieren door de membraan heen dringen:

• paracellulair transport vindt plaats tussen de cellen, die de barrière vormen. Tussen de enterocyten in het maagdarmkanaal lopen smalle kanaaltjes bij de tightjunctions, die met water gevuld zijn. Water oplosbare, kleine, geladen verbinding kunnen hierdoor stromen. Om de opname via paracellulair transport te bevorderen kunnen er opnamebevorderaars worden toegevoegd.

• Transcellulair transport vindt plaats door de cellen heen, dit kan op verschillende manieren:

• diffusie;
  lipofiele stoffen kunnen vanuit de extracellulaire ruimte in het membraan binnendringen, afhankelijk van de concentratiegradiënt. In de celkunnen de stoffen worden geconcentreerd en van daaruit het membraan weer verlaten. De richting en de snelheid van de doordringing hangen af van de concentratieverhoudingen in het cytosol en de extracellualirevloeistofruimten. Hoe groter het concentratieverschil (gradiënt) is, des te groter is de hoeveelheid werkzame stof die in de tijdseenheid zal gediffundeerd.ren Voor hydrofiele stoffen vormt het lipofiele membraan een onneembare hindernis.
  Diffusie kan worden beschreven aan de hand van de wet van Fick:
  dm/dt = D∙P∙(O/d)∙∆C. hierin is dm/dt de getransporteerde hoeveelheid stof per tijdseenheid, D de diffusie coëfficiënt, P de verdelingscoëfficiënt tussen water en vet, O het oppervlak van het membraan, d de dikte van het membraan en C het concentratieverschil van de stof aan beide kanten van het membraan.

  • Passief carrier transport;
    enkele geneesmiddelen kunnen membraanbarrierenbarrières doorbreken met behulp banv transportsystemen. (porie, kanaal of transporter) Voorwaarde hiervoor is dat de te transporteren stof een hechtvermogen (affiniteit) met een transportsysteem vertoont en daaraan gebonden door het membraan kan worden gesluisd. ActiefBij passief transport wordt geen energie verbruikt, omdat het transport in de richting van de concentratie gradiënt verloopt. carrier
    bepaalde transporters maken direct of indirect gebruik van energie in de vorm van ATP en transporteren stoffen tegen hun concentratiegradiënt in. Bij primair actief transport kunnen de transporters zelf ATP hydrolyseren. Secundair actief transport is gekoppeld aan het primair actief transport, die zorgt voor een concentratie gradiënt van bepaalde ionen. Vervolgen kan er gekoppeld transport plaatsvinden, waarbij de ionen met de concentratie gradiënt mee stromen en een andere stof tegen de gradiënt in wordt meegenomen.
     

  • Transcytose
    dit is vesiculair transport. Extracellulaire stoffen worden door het celmembraan ingesloten en in de cel vervoerd.

Endocytose door receptoren
het ligand bindt aan een receptor in het membraan, vervolgens bindt adaptine en clatharine intracellulair aan de receptoren. Er wordt een blaasje gevormd, dat zich afsnoert van het membraan en de coat wordt afgeworpen. Hiermee is het vroege endosoom gevormd, waarin de H+ concentratie stijgt. Door het zure milieu laten receptor en ligand van elkaar los. De receptoren kunnen zo worden gerecycled. Het endosoom wordt naar het doelorgaan vervoerd.Veel geneesmiddelen zijn ioniseerbare verbindingen, doordat zij zwak zuur of zwak basisch zijn. Bij de heersende zuurgraad in de maag en darm komen zij niet alleen in ongeladen, maar ook in geladen vorm voor. Alleen ongeladen vorm kan echter door het membraan diffunderen. De ionisatiegraad van een stof is afhankelijk van zijn zuurgraad pKa en de omgevings pH. Door de lage Ph in de maag kunnen zwak zure medicijnen hier gemakkelijk worden opgenomen, aangezien zij dan voornamelijk ongeladen zijn. De maag heeft echter een veel kleiner absorptie oppervlak dan de darm. Waardoor de opname in de darm toch sneller en vollediger verloopt.
Bij een hoog aanbod aan substraat kan bij carrier transport verzadiging optreden. Het transport kan dan maar met een maximale snelheid verlopen. Bij passieve diffusie verloopt het transport daarentegen steeds lineair met de aangeboden concentratie. Voordat een farmacon wordt geabsorbeerd, moet deze eerst worden opgelost in de vloeistof van het maagdarmkanaal. Daarom is de samenstelling van deze vloeistof van belang. In het maagdarmkanaal moet heerst door diffusie en daarvoor moet het geneesmiddel in zekere mate hydrofiel zijn.

Zie afbeelding 3

Uitscheiding van de lever

Door de verbreding van de stroomdoorsnede wordt de bloedstroom in de lever vertraagd.

Het speciale endotheel van de leversinus maakt het mogelijk dat proteïnen de bloedbaan snel kunnen verlaten en zorgt dus voor intensieve uitwisseling van stoffen tussen bloed en leverparenchymcellen. Dit wordt ook bevorderd door microvilli aan het oppervlak van de levercel dat naar de ruimte van Disse is gekeerd.

Groot aantal enzymen in levercellen:

• in de mitochondriën

• aan de membranen van het ruw ER

• aan de membranen van het glad ER; Hier vinden oxidatiereacties plaats. Dit worden gemengd functionele hydroxylasen of oxidasen genoemd, omdat deze de splitsing van -N-C- of -O-C-bindingen kunnen katalyseren. Het belangrijkste bestanddeel van dit enzymsysteem is cytochroom p-450.

• Reductasen, glucuronzuur

Er zijn veel iso-enzymen bekend. Ze bezitten verschillende patronen en substraat specifiteiten. Onderling komen genetische verschillen voor in de enzymuitrusting voor, wat tot gevolg heeft dat de biotransformatie van geneesmiddel per persoon kan verschillen.

(Veel therapeutische gebruikte werkzame stoffen worden in het lichaam chemisch gewijzigd in het lichaam. Dit heet biotransformatie.)

Lipofiele geneesmiddelen worden sneller uit het bloed in de levercellen opgenomen en bereiken de gemengde functionele oxidasen sneller dan hydrofiele stoffen.

De fase I metaboliet en de fase II metaboliet kunnen vanuit de levercellen weer in het bloed worden gesluisd of door ABC transporteiwitten in de gal worden afgescheiden.

Voor de afzonderlijke doelen staan verschillende transporteiwitten klaar.

Bij een langer aanhoudende blootstelling aan geneesmiddelen of vreemde stoffen kan een uitbreiding van het glad ER ontstaan. Dit verdwijnt weer zodra dit blootstelling wordt beëindigd.

Dit leidt tot versnelling van biotransformatie

Binding aan plasma-eiwitten

In het bloed kunnen de geneesmiddelen binden aan plasma-eiwitten en zo geneesmiddel-proteïnen complexen vormen. Of de binding plaatsvindt wordt bepaald door de concentraties en affiniteit. Albumine is in een zeer hoge concentratie aanwezig en heeft daarom een hoge bindingscapaciteit. Voor de meeste geneesmiddelen geldt echter dat bij de therapeutische concentraties lang niet alle bindingsplaatsen verzadigd raken.

De binding aan plasma-eiwitten vindt snel plaats en is omkeerbaar. De binding is er belangrijk omdat alleen het vrije deel de werking van het geneesmiddel en de snelheid van eliminatie bepaald. Door de vermindering van de vrije concentratie wordt ook de biotransformatie beïnvloed. Alleen het vrije aandeel kan worden omgezet. Wanneer de vrije concentratie daalt, wordt er meer vrijgegeven vanuit de plasma-complexen. De complexen verminderen dus de intensiteit van de werking, maar verlengen wel de werkingsduur.

Chemische wijzigingen in het lichaam op het geneesmiddel

Veel therapeutische gebruikte werkzame stoffen worden in het lichaam chemisch gewijzigd in het lichaam. Dit heet biotransformatie. Meestal gaat dit gepaard met toename van de hydrofilie (bevorderd uitscheiding door nier). Omdat een goede structuurbaarheid van de concentratie van een werkzame stof alleen mogelijk is bij een snelle eliminatie (deel van molecuul wordt verwijderd), bezitten vele geneesmiddelen een soort breukbeveiliging.

De esterbinding bezit zo’n breukbeveiliging: wordt in het lichaam m.b.v. enzymen (bv. Acetylcholine) gesplitst (gehydrolyseerd). Het voordeel hiervan is dat het weinig bijwerkingen heeft voor andere delen van het lichaam omdat veel geneesmiddelen worden in het lichaam chemisch omgevormd, zodat zij meer hydrofiel worden. Dit bevorderd de uitscheiding via de lever en nier, maar vermindert vaak de werkzaamheid. Als eerst ondergaat het geneesmiddel meteen al wordt geactiveerd. Enkele geneesmiddelen die amidebindingen bezitten kunnen door peptidasen worden gehydroliseerd en dus geactiveerd.

Metabolisering van geneesmiddelen:

Fase 1: alle stofwisselingsprocessen die met een verandering van het molecuul van de werkzame stof gepaard gaan dus reacties (hydrolytische splitsing van een geneesmiddelen, oxidatie, reductie, alkylering en desalkylering.

Fase 2: uit de reacties Hierbij wordt een polaire groep aan de werkzame stof gekoppeld, zodat de stof meer hydrofiel wordt. Daarna kunnen stoffen Fase 2 reacties ondergaan. Hierbij wordt de werkzame stof aan een lichaamseigen stof gekoppeld, er ontstaan koppelingsproducten uit het geneesmiddel of zijn metabolieten die in een fase-1-reactie zijn gevormd.

Een estersplitsing leidt niet principieel tot volledig onwerkzame metabolieten. In bepaalde gevallen worden werkzame stoffen in de vorm van esters aangevoerd. Dit is om de opname in het lichaam te bevorderen of om een betere verdraagzaamheid op het maag- en darmslijmvlies te bereiken. Hierbij is de ester zelf niet werkzaam maar het hydrolyse product. Er wordt dus een onwerkzame voorloper (pro drug) toegediend waaruit pas door hydrolyse in het bloed het werkzame molecuul ontstaat.

Een groot deel van de Fase 1 reacties wordt gekatalyseerd door cytochroom-P-450 enzymen. Deze bevinden zich voornamelijk in de lever en de darmwand. CYP450 enzymen kunnen vele stoffen binden (niet erg specifiek), Wanneer er meer soorten geneesmiddelen moeten worden afgebroken door hetzelfde CYP-enzym, kunnen er interacties ontstaan. Remmers binden aan CYP-enzymen en worden zelf langzaam gemetaboliseerd, waardoor andere geneesmiddelen niet kunnen binden. Hierdoor wordt de plasmaspiegel van het substraat verhoogt, dit kan leiden tot een toxisch effect. Andere exogene stoffen kunnen de expressie van CYP-enzymen verhogen, de CYP-inductoren. Hierdoor worden meer stoffen omgezet, waardoor er ook meer wordt uitgescheiden. De werkzaamheid vermindert.

Het menselijk lichaam wordt dagelijks aan een grote hoeveelheid lichaamsvreemde stoffen blootgesteld. Daarom heeft het lichaam beschermingsmechanisme ontwikkelt en deze werken ook tegen de meeste farmaca. De lichaamsvreemde stoffen kunnen op vele manieren uit het lichaam verwijdert worden, maar het belangrijkste is de renale excretie (via de nieren). Alleen stoffen die goed oplosbaar zijn kunnen zo worden uitgescheiden. De meeste farmaca zijn echter lipofiel, omdat dit de absorptie bevordert. Daarom moeten de geneesmiddelen eerst door het lichaam worden omgezet, voordat zij uitgescheiden kunnen worden. Zonder deze werking zouden geneesmiddelen in het lichaam werkzaam blijven (accumulatie).

Stoffen die ontstaan uit de fase-2 reacties worden vaak uitgescheiden via de gal.

fase 1 reacties: Oxidatiereacties

Oxidatie kan door verschillende enzymsystemen worden gekatalyseerd, maar meestal door CYP-enzymen. Er zijn 2 soorten oxidatiereacties namelijk die waarbij zuurstof in het molecuul van het geneesmiddel wordt ingebouwd en die waarbij als gevolg van primaire oxidatie een deel van het oorspronkelijke molecuul verloren gaat.

Zuurstof wordt in het molecuul van het geneesmiddel gebouwd: hiertoe behoren de hydroxyleringsreacties, epoxidevorming (kankerverwekkend) en de sulfoxidevorming. Als gevolg van primaire oxidatie gaat een deel van het oorspronkelijke molecuul verloren.

Het tweede type oxidatieve biotransformatie reacties omvat de dealkyleringsreacties. Dealkylering is hydroxylering van het C-atoom dat verwant is met stikstof of zuurstof in het geval van aminen. Het tussenproduct is niet stabiel en valt uiteen tot het gedealkyleerde amine en het aldehyde van de afgesplitste vervanger. Op dezelfde wijze verloopt de dealkylering aan zuurstof of een desarylering aan zwavel. Een oxidatieve desaminering, dat wil zeggen een afsplitsing van een NH2-groep, komt overeen met de dealkylering van een primaire amine. Het gehydroxyleerde tussenproduct valt dan uiteen in ammoniak en aldehyde. Aldehyde wordt voor een deel gereduceerd tot de bijbehorende alcohol en voor een deel geoxideerd tot koolzuur.

Reductiereacties:

Reductiereacties kunnen aan zuurstof of aan stikstof plaatsvinden. Aan stikstof speelt zich de reductie van azoverbindingen of van nitroverbindingen af. Nitroverbindingen worden via de tussentreden tot slot gereduceerd tot amine.

Mythelering: CH3 wordt overgedragen aan een molecuul; methylgroepen worden door methyltransferasen overgedragen op hydroxygroepen en op aminogroepen.

Cytochroom p450-enzymen

Cytochroom p450-enzymen katalyseren fase 1 (gencode: CYP1, CYP2, CYP3). GrootsteHet g deel van deze enzymen zitten in de lever en in de darmwand. Logisch dus dat daar het grootste deel van stofwisseling van geneesmiddelen plaatsvindt. Cytochromen hebben een brede specifiteitci van substraten. Als er meer geneesmiddelen door een CYP-iso-enzym worden afgebroken, kunnen klinisch relevante interacties ontstaan.

Substraten: geneesmiddelen die door CYP worden gemetaboliseerd

Remmers: geneesmiddelen met hoge affiniteit aan CYP binden en de afbraak van de substaten belemmeren. Hierbij worden ze zelf langzaam gemetaboliseerd.

De afbraakcapaciteit hangt af van de hoeveelheid hepatische CYP-enzymen. Hoe meer enzymen er zijn, hoe sneller de afbraak.

CYP-inductoren: verhogen de expressie van CYP-enzymen. Activeren in de celkern van de levercel specifieke transcriptiefactoren die de mRNA-synthese van CYP-iso-enzymen op gangen brengen.

Sommige CYP-inductoren verhogen ook de expressie van de P-glycoproteinedrager, zodat een verhoogde metabolisering door CYP-enzymen en transport door het membraan heen door p-glycoproteine-inductie elkaar aanvullen en een geneesmiddel onwerkzaam laten worden.

Roken vertraagd de afbraak van geneesmiddelen. Je hoeft dan minder medicijnen te slikken. Wat een gezond iets, dat roken! Bepaalde medicijnen kunnen ook CYP-remmers of CYP-inductoren bevatten. Hier moet van te voren eerst naar gekeken worden!

Cyclosporine A is een immunosupressor. O.a. sintjanskruid kan voor de inductie van CYP3A4 zorgen. Hierdoor vindt er een snellere eliminatie van cyclosporine a plaats. Het transplantaat kan dan worden afgestoten.

Intraconazol is juist een remmer van CYP3A4. Hierdoor wordt de elimnatie van cyclosporine A juist geremd. Dit heeft toxische effecten.

Werkzame stoffen die na orale inname in de darm worden geresorbeerd, komen met het poortaderbloed in de lever en kunnen daar gekoppeld worden met glucuronzuur, of met andere polaire moleculen.

Bilaire uitscheiding:

De hydrofiele koppelingsproducten kunnen met behulp van transportmechanismen vanuit de levercel in de galvloeistof overgaan en daarmee uiteindelijk weer in de darm terecht komen.

De hydrofiele koppelingsproducten kunnen het darmepitheel niet doordringe. O-glucuroniden kunnen worden gesplitst door bacteriën in de dikke darm. De vrijgekomen stof kan terug geabsorbeerd worden.

Dit is de enterohepatische kringloop en de werkzame stof lijkt dus in het lichaam te blijven.

Echter, de koppelingsproducten met een laag gewicht kunnen ook in het bloed terecht komen en worden dan via de nieren uitgescheiden.

Geneesmiddelen worden op deze manier dus langzaam uitgescheiden.

De koppelingsreactie verloopt alleen als het glucuron in zijn actieve vorm is.

Eliminatieen uitscheiding door de lever

Werkzame stoffen die in de darm worden geabsorbeerd, komen via het portaalsysteem in het bloed terecht. Hier worden zij gekoppeld met polaire moleculen, zodat zij beter oplosbaar worden. De koppelingsproducten kunnen in de gal worden opgenomen en zo worden uitgescheiden in de darm. De hydrofiele koppelingsproducten kunnen de darmwand niet meer passeren. Wel kunnen zij worden omgezet door darmbacteriën en worden terug geresorbeerd.

De koppelingsproducten komen vanuit de lever ook in het bloed terecht. Deze producten worden vervolgens in de nieren gefiltreerd en met de urine uitgescheiden.

De sinusoïden in de lever vertragen de bloedstroom.

Voordat opgenomen geneesmiddelen kunnen worden uitgescheiden, moeten zij eerst chemisch worden verandert. De chemische verandering gebeurt door verschillende enzymen.

De biotransformatie gebeurt voornamelijk door CYP450 enzymen. Hiervan ci, waardoor de activiteit van de biotransformatie wordt verhoogd.

De rol van de lever in het metabolisme

De lever speelt een centrale rol in de stofwisselingsprocessen van vet, koolhydraat en eiwitten. Het ontvangt veneus bloed uit de darm, met alle opgenomen stoffen, voordat deze in de systemische circulatie terecht komen. Daarnaast heeft de lever een ontgiftende functie en scheidt het gal uit.

De structuur van de lever bevordert de uitwisseling van stoffen tussen hepatocyten en het bloedplasma. De lever is opgebouwd uit een groot aantal lobjes, waarin bloedsinusoïde lopen (met bloed van de poortader en leverslagader). Alle sinusoïde komen uiteindelijk samen in de centrale vene. Door de sinusoïden wordt de deverbreedt en hierdoor De sinusoïde zijn bekleed met endotheelcellen en basaal membraan tussen de endotheelcellen en hepatocyten. Daarnaast komen er Kupffer cellen, soort fagocyten voor tussen de endotheelcellen.

Het koolhydraatmetabolsime

De lever zorgt met name voor het handhaven van de bloedglucosespiegel. Om deze functie te vervullen moet de lever zowel glucose kunnen opslaan als afgeven. De lever bezit Glucose-6-fosfatase, dat de afgifte van vrij glucose in het bloed mogelijk maakt. Vanuit de glycogeenvoorraad kan zo glucose worden vrijgegeven (glycolyse). Daarnaat kan er in de lever ook gluconeogenese plaatsvinden, waarbij uit lactaat, aminozuren en glycerol nieuwe glucose wordt gemaakt. Energie voor de gluconeogenese wordt verkregen door de β-oxidatie van vetzuren.

Na een maaltijd worde de glucose-afgifte door de lever onderdrukt door insuline, dat wordt afgegeven door de β-cellen als reactie op de hoge glucosespiegel. De GLUT2 transporters in de lever zijn afhankelijk van insuline en hebben een hoge Km-waarde. Pas bij hoge glucoseconcentratie transporteren zij glucose de cel in. In de lever wordt glucose vervolgens omgezet tot glycogeen. Een ander deel wordt opgeslagen in spier en vetweefsel.

eiwitmetabolisme

De meeste plasma-eiwitten worden in de lever gesynthetiseerd. Albumine is het meest aanwezig in bloed en kan alleen door de lever worden gesynthetiseerd.

Acute beschadiging van de lever wordt in verband gebracht met een brede verandering in de lever-eiwitsynthese. De acute-fase-respons is een term, die alle veranderingen in reactie op beschadiging omvat. De lever synthetiseert een aantal acute-fase-eiwitten, die verschillende functie hebben. Ten eerste binden zij aan macromoleculen, die worden vrijgegeven door de ziekteverwekker of het beschadigd weefsel en zij bevorderen de fagocytose hiervan. Daarnaast stimuleren zij factoren die nodig zijn voor het herstel.

Medicijn-metabolisme

De meeste geneesmiddelen worden gemetaboliseerd door de lever. Meestal wordt de werkzame stof hierbij meer hydrofiel gemaakt, zodat het beter kan worden uitgescheiden. Meestal wordt het substraat hierdoor minder werkzaam. Er bestaan echter pro-drugs, die pas na omzetting actief/werkzaam worden. De lever moet vele soorten stoffen kunnen verwerken, dit wordt mogelijk gemaakt door enzymen met een lage specificiteit. Het metabolisme verloopt in twee fase:

• Fase 1, toevoeging van polaire groepen, waardoor de polariteit van het geneesmiddel wordt verhoogd. Deze reacties worden gekatalyseerd door CYP-enzymen.

• Fase 2 cytoplasmatische enzymen koppelen de producten aan een goed oplosbaar molecuul.

CYP-450 enzymen bevatten een heam-groep en zijn vooral aanwezig in het endoplasmatisch reticulum. De aanmaak van CYP-enzymen wordt veroorzaakt door bepaalde geneesmiddelen en andere lichaamsvreemde stoffen. Dit verhoogd de snelheid van de fase 1 reacties. Anderzijds zijn er stoffen die een relatief stabiel complex kunnen vormen met CYP-enzymen. Hierdoor kunnen andere substraten niet worden omgezet en wordt het metabolisme geremd.

De inductoren en inhibitoren werken vaak via het nucleaire receptor mechanisme. Complexvorming met deze receptoren leidt tot de aanmaak van bepaalde transcriptie factoren.

Sommige geneesmiddelen hebben een toxisch effect op de lever, doordat na omzetting een schadelijk metaboliet ontstaat. Meestal kan een individu een bepaalde hoeveelheid toxische stof verdragen, deze toelaatbare concentratie verschilt echter per individu. Dit verschijnsel staat bekend als idiosyncratische geneesmiddel toxiciteit.

De reactie op bepaalde geneesmiddelen zal worden beïnvloed door de kinetische eigenschappen van het geneesmiddel (farmacokinetiek) en de gevolgen (farmacodynamiek). Individuele verschillen in reactie op een middel kunnen worden veroorzaakt door genetische diversiteit. De effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze behandelingen is soms een probleem. Onderzoek hierna is daarom noodzakelijk. Patiënten worden onderverdeeld in ultra-snelle, snel, gemiddeld of traag metabolsime. Door de verschillende CYP-varianten te identificeren, kan de klinische reactie worden voorspeld.

De overmatige consumptie van alcohol is vaak de oorzaak van een leveraandoening. Ethanol veroorzaakt afzetting van vet en uiteindelijk fibrose, wat leidt tot lever falen.

Ethanol wordt geoxideerd in de lever door alcohol dehydrogenase, waardoor acetaat en NADH ontstaat. Ook het CYP2E1 enzym draagt bij tot deze omzetting. Wanneer de NADH sterk verhoogd is, verandert de redoxpotentiaal van de hepatocyt. Hierdoor kan lactaat niet langer worden omgezet in pyruvvaat, omdat deze reactie NAD als cofactor nodig heeft. Lactaat stapelt zich op en er ontstaat ook een risico op hypoglykemie (doordat gluconeogenese niet kan vervolgen). Daarnaast wordt door de verhoogde NADH/NAD ratio meer vetzuren gesynthetiseerd en opgeslagen in de lever.

Farmacokinetiek (Wat doet het lichaam met het geneesmiddel?)

Er zijn 4 Processen betrokken bij farmacokinetiek:

1. Absorptie:
   Het medicijn komt na orale inname in het maagdarmkanaal terecht en zal daar, al dan niet ongewijzigd, in het bloed opgenomen worden en in de vena porta terechtkomen. Ook daar kan het nog gemetaboliseerd worden.

2. Metabolisme:
   Omzetting in bepaalde producten die gemakkelijk het lichaam kunnen verlaten

3. Verdeling (wordt behandeld in een ander blok)

4. Eliminatie

Na opname in het bloed (al dan niet nadat het gemetaboliseerd is) zal het geneesmiddel een bepaalde concentratie in het bloed veroorzaken. NaDirect n inname zal de concentratie van het geneesmiddel in het bloed snel stijgen ten gevolge van de opname in het bloed. Deze stijging wordt steeds minder en gaat uiteindelijk over in een daling van de concentratie door opname en verwerking in de weefsels. De relatie tussen de concentratie en tijd is de Concentratie-tijd relatie.

Absorbtie (=opname = resorptie)
Indien snel een effect gewenst is, kan er voor worden gekozen het geneesmiddel via een intraveneuze toediening direct in de circulatie te brengen. Bij alle ander wegen van toedienen moet de werkzame stof eerst uit de toedieningsvorm vrijkomen, waarna het kan worden opgenomen in de circulatie. De opname in de circulatie noemen wij absorptie, is dan. De absorptiesnelheid is afhankelijk van de toedieningsweg, toedieningsvorm en de eigenschappen van de werkzame stof zelf. Wanneer het geneesmiddel oraal of rectaal wordt toegediend, moet de werkzame stof eerst de darmwand passeren om in de circulatie te kunnen komen. Het is daarvoor belangrijk dat het geneesmiddel in kleine maten in vet oplosbaar is, zodat deze door de darmwand kan diffunderen. De absorptiesnelheid is mede bepalend voor de snelheid waarin een geneesmiddel werkzaam wordt.
 

Bij absorptie is er sprake van transport over membranen en gebeurt in de maag, de lever en de darm. Geneesmiddelen bereiken doorgaans het doelorgaan via het bloed (oraal via de poortader). Het geneesmiddel moet door de mucuslaag Voor geneesmiddelen die chronisch worden toegediend, is een langzame absorptie vaak gunstig, omdat de plasmaconcentraties dan min of meer constant blijven. Wanneer een geneesmiddel snel wordt geabsorbeerd, stijgt de plasmaconcentratie snel en plotseling. Dit kan leiden tot bijwerkingen. De gemiddelde tijd die een geneesmiddel nodig heeft om de maximale plasmaconcentratie te bereiken, wordt vaak aangeduid met Tmax.
 

In welke mate de werkzame stof wordt geabsorbeerd bepaald de biologische beschikbaarheid (F). Dit geeft aan hoeveel toegediende stof uiteindelijk in de circulatie terecht komt. De waarde ligt tussen 0 (helemaal geen werkzame stof in circulatie) en 1 (alle toegediende stof in circulatie). Verminderde absorptie in het maagdarmkanaal kan worden veroorzaakt doordat de stof niet geheel vrijkomt, deels wordt afgebroken of niet goed wordt opgenomen. Door middel van de biologische beschikbaarheid kan worden bepaald met welke factor de dosering moet worden aangepast wanneer men gebruikt maakt van een andere toedieningsvorm.

Verschillende geneesmiddelen worden op verschillende plaatsen in het maagdarmstelsel geabsorbeerd. Door veranderingen in de motiliteit (plotselinge beweegelijkheid) van het maagdarmkanaal, bivoorbeeld door ziekte, kunnen er veranderingen in absorptie plaatsvinden. Over het algemeen zijn deze veranderingen niet erg van belang. Behalve bij een intoxicatie. Hierbij kan de opname aanzienelijk worden vertraagd, waardoor het maximale effect pas na dagen merkbaar wordt.

Bij de biotransformatie en eliminatie (verwijdering) van geneesmiddelen uit het lichaam is het CYP450-enzymsysteem erg belangrijk. Het vermogen van de enzymen is grotendeels genetisch bepaald. Mutaties in het DNA kunnen daarom leiden tot afwijkende CYP-enzymen, die niet functioneel zijn. Ook kan het zijn dat er helemaal geen of juist heel veel enzymen worden gesynthetiseerd. Aangezien de mens dubbelstrengs DNA heeft, zijn er twee genen aanwezig die voor één enzym coderen. Hierdoor worden sommige mutaties opgevangen door het tweede gen.

Bij mensen die aanzienlijk kleinere hoeveelheden CYPenzymen maken, moet minder van het geneesmiddel worden gedoseerd. Mensen met een verhoogd CYP-activiteit, moeten juist een hogere dosis krijgen.

Interacties tijdens de absorptie van een werkzame stof treedt bijvoorbeeld op in het maagdarmkanaal, waarbij werkzame stoffen door een chemische reactie ongeschikt worden gemaakt voor absorptie. Van dit mechanisme wordt gebruik gemaakt bij intoxicaties, waarbij grote hoeveelheden kool worden toegediend.

presystematische metabolisering in het maagdarmkanaal is ook van invloed op de absorptie. Hierbij is vooral het darm-CYP3A4 enzym belangrijk. Remming van dit enzym kan de absorptie van een geneesmiddel verhogen.

Op verschillende manieren kan absorptie beïnvloedt worden namelijk door:

• Diffusie; dit is weer afhankelijk van de oplossnelheid (in onopgeloste vorm is er geen transport), van de dosering (concentratiegradiënt en het absorptie-oppervlak (een groter oppervlak is meer absorptie)

• De eigenschappen van het farmacon; dit is afhankelijk van de mate van lipofilie en de pKa

• Maagdarmvloeistof; pH (zuurgraad)

• Maagdarmkanaal; wanneer de doorbloeding goed is is er meer absorptie, mate van maaglediging (wanneer de maag slecht ledigt blijft het farmacon in de maag hangen) en de motiliteit oftewel de snelheid waarmee het door het kanaal heen beweegt

Geladen moleculen kunnen niet over het hydrofobe lipidenmembraan heen omdat geladen moleculen altijd hydrofiel zijn.

Over het algemeen kun je geneesmiddelen het best op een nuchtere maag innemen, dus vlak voor de maaltijd, want dan is er geen interferentie met het voedsel. Maar veel medicijnen irriteren het maagdarmstelsel doordat het lichaamsvreemde stoffen zijn, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur (aspirine). Het is dan ook beter om dit soort medicijnen gelijktijdig met het voedsel in te nemen of in de vorm van bruistabletten omdat het door het grotere oppervlak makkelijker oplost. Acetylsalicylzuur wordt al opgenomen in de maag omdat hier een zuur milieu heerst maar het grootste deel in de darmen door het grote oppervlak. ASA is een zwak zuur.

Biotransformatie

Het lichaam kan een stof elimineren via de lever of via de nieren. In de lever gebeurt dit voornamelijk door een chemische verandering aan te brengen (biotransformatie).
Biotransformatie = het proces waarbij stoffen in het lichaam veranderingen ondergaan, speciaal met betrekking tot de omzetting van geneesmiddelen in de lever of simpeler gezegd de omzetting van een geneesmiddel met behulp van CYP.

Biotransformatie heeft 2 fase reacties:

• Fase I reactie: functionalisering
  splitsingverandering van het geneesmiddel zodat deze hydrofieler wordt. door bijvoorbeeld hydrolyse, oxidatie of reductie Dit bevordert zo de uitscheiding via de nier. MetabolietSoms is het m uit fase 1 het substraat voor fase 2.

• Fase II reactie: koppeling (aan metaboliet)
  het ontstaan van koppelingsproducten uit het geneesmiddel of zijn metabolieten die hydrofiel zijn. Conjugatie met endogene hydrofiele substraten.

Voor de biotransformatie van geneesmiddelen is het CYP-450-enzymsyteem erg belangrijk. Dit systeem is onder te verdelen in verschillende enzym families, subfamilies en individuele enzymen. Doordat geneesmiddelen binden aan CYP-enzymen, worden zij omgezet. De CYP-enzymen komen voornamelijk voor in de lever, maag en dunne darm. Hun functie is dus voornamelijk het ontgiften van oraal ingenomen lichaamsvreemde stoffen.

Een andere eliminatie mechanisme is de zogenaamde efflucpomp. Deze pompt opgenomen lichaamsvreemde stoffen direct weer naar het lumen. Hierdoor wordt de biologische beschikbaarheid verlaagd.

Afname van eliminatie bij leverfunctiestoornissen is moeilijk te voorspellen. Doordat een deel van het lever niet meer goed functioneert, kan ook de activiteit van CYP-enzymen verminderen. Vaak heeft de lever echter een groot reserve-vermogen. Wel moet er rekening worden gehouden met de eliminatie via de nieren. Bepaalde metabolieten worden in de lever getransformeerd, zodat zij door de nieren kunnen worden uitgescheiden. Hierdoor kan er soms verminderde nierfunctie bij leverfunctiestoornissen optreden.

De capaciteit van CYP450 enzymen wordt voornamelijk genetische bepaald. Mutaties in het DNA kunnen leiden tot afwijkende CYP-enzymen. Hierdoor kan het voorkomen dat er geen enzymen worden aangemaakt, de enzymen niet functioneel zijn of dat zij juist meer of met een verhoogde activiteit worden gesynthetiseerd. Deze mutaties hebben invloed op het transformatiemetabolisme.

Alcohol

Wanneer minder dan 25% van de totale energie inname uit alcohol bestaat, kan alcohol compleet gebruikt worden als energie bron. Bij hogere inname komt er geen ATP meer vrij bij de afbraak van alcohol, maar alleen maar hitte. De meest alcohol wordt gemetaboliseerd in de lever. Bij het verbranden van één gram pure ethanol komt 29.7 KJ aan energie vrij.

Alcohol wordt gemetaboliseerd met behulp van het katalytische enzymen: alcohol dehydrogenase (in cytosol), aldehyde dehydrogenase (in mitochondrium) en het ethanol-oxidatie systeem (van het ER). Alcohol dehydrogenase katalyseert de reactie van ethanol (alcohol) in aceetaldehyde. Hierbij wordt NAD omgezet in NADH. De energie van deze NADH wordt vrijgemaakt in het mitochondrium. Het meeste aceetaldehyde wordt vervolgens geoxideerd met behulp van aldehyde dehydrogenase. Hierbij wordt ook NAD omgezet in NADH. 50% van de Aziaten missen aldehyde dehydrogenase in hun mitochondrium. De opbouw van aceetaldehyde in het bloedplasma leidt tot de kater-symptomen.

Eet tweede route van alcohol oxidatie wordt belangrijk bij het nuttigen van overmatige hoeveelheden alcohol: het ethanol oxidatie systeem van het ER. Dit systeem bevat een CYP-450 enzym en een ander eiwit. Wanneer de lever gehomogeniseerd is met alcohol, wordt het ER afgebroken in kleine blaasjes (microsomen). Bij de hoge concentratie van alcohol raakt ethanol dehydrogenase namelijk verzadigd en wordt het ethanol-oxidatie systeem belangrijker.

Daarnaast past het zenuwstelsel zich aan de grote hoeveelheden alcohol aan. Hierdoor blijven chronische alcohol drinker sober wanneer zij te weinig alcohol in hun bloed hebben.

In tegenstelling tot ethanol dehydrogenase, wordt door het ethanol oxidatie-systeem geen NADH gevormd en dus geen ATP gesynthetiseerd. Hierdoor kunnen zware alcoholisten veel energie aan alcohol binnenkrijgen, zonder in gewicht toe te nemen.

Er zijn veel problemen geassocieerd met het drinken van alcohol. Een alcohol concentratie in het bloed hoger dan 5.4 mM veroorzaakt vergiftiging, 22 mM veroorzaakt neurale disfunctie en meer dan 109 mM is fataal vanwege ademhaling falen. Ziektes veroorzaakt door alcohol zijn: alcoholische hepatitis, lever cirrose, het foetus alcohol syndroom (FAS) en pancreatitis. Alcoholische lever ziekte hebben drie stadia. In het eerste stadium hoopt vet zich op in de lever. Er ontstaat een balon-effect waarbij de hepatocyten in grootte toenemen. Het tweede stadium is lever hepatitis, waardoor de lever gaat ontsteken en vele levercellen dood gaan. In het derde stadium begint de lever cirrose door vorming van bindweefselstructuren en littekenweefsel in de lever.

De vervetting van de lever wordt als volgt veroorzaakt: door het nuttigen van grote hoeveelheden alcohol wordt de belangrijkste energie bron van de lever, vetzuren, vervangen door alcohol. Dit resulteert in de accumulatie van vetzuren in de lever, deze worden daar omgezet in triglyceride en zij vormen vet.

Het foetus alcohol syndroom (FAS) komt voor bij foetussen van moeders, die chronisch alcohol drinken gedurende de zwangerschap. FAS wordt gerkarakteriseerd door groeiachterstand, karakteristieken gezichtsabnormaliteiten en mentale achterstanden. Deze tekortkomingen worden niet hersteld als het kind ouder wordt.

Maar een klein deel van de alcoholisten ontwikkelen voedingsstof-deficiënties, vooral voor folaat, thiamine, riboflavin, vitamine B6, vitamine A en magnesium. Meestal wordt dit veroorzaakt doordat men niet voldoende van deze voedingstof inneemt, maar soms ook doordat de absorptie niet goed verloopt. Chronische alcohol inname leidt tot een toename in het aantal CYP-enzymen, waardoor bepaalde nutriënten inactief worden gemaakt. Dit kan leiden tot deficiëntie.

Medicijnen en Alcohol

De biotransformatie in de lever wordt door alcohol geremd, omdat de afbraak van alcohol zoveel CYPenzymactiviteit- vraagt dat de transformatie van geneesmiddelen vrijwel tot stilstand komt, zodat er ophoping van geneesmiddel dreigt. CYP staat voor cytochroom P450 en dit zijn haemproteinen. Dit is een enzymfamilie, die een rol spelen bij de oxidatieve afbraak bij verschillende stoffen; zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde stoffen. Cytochromen zijn gelokaliseerd in de mitochondrien en het SER.

CYP-450 isenzymen zijn werkzaam bij de fase I reacties en zitten in de darmwand en lever. Ze hebben een brede specificiteit voor substraten: dus meerdere geneesmiddelen kunnen door hetzelfde CYPenzym- worden afgebroken waardoor interacties (competitie) tussen de verschillende middelen kan ontstaan. In plaats van substraten zijn er ook remmers. Dit zijn geneesmiddelen die met hoge affiniteit aan CYP binden en zo de afbraak van substraten belemmeren en zelf langzaam gemetaboliseerd worden. Bij inductie stijgt de CYP concentratie waardoor er versnelde eliminatie van het geneesmiddel is en er verminderde werking van het geneesmiddel in het lichaam is. Enzym inductie kan bereikt worden door herhaald toedienen van het farmaca waardoor de CYP concentratie stijgt. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met een langzaam herstel bij het staken van toediening van het farmaca. Bij remming gaat de CYP concentratie omlaag waardoor er een vertraagde eliminatie van het geneesmiddel is wat als gevolg heeft dat er een te veel aan het geneesmiddel in het lichaam is en de patiënt risico loopt op toxiciteit van dit middel. Voorbeeld: grapefruitsap remt CYP3a4 in de darmwand wat de concentratie van de werkzame stof doet verhogen. Wanneer er bij inhibitie de behandeling wordt gestaakt is er snel herstel.

Biologische beschikbaarheid is de hoeveelheid werkzame stof die na orale toediening in de grote bloedsomloop terecht komt. First pass effect is de metabole omzetting van het geneesmiddel na eerste passage door de lever/darm na orale toediening. Een prodrug is een geneesmiddel dat actief wordt na biotransformatie in de darm of lever, dus na binding met CYP. De onwerkzame voorloper wordt dus toegediend die pas door hydrolyse in het bloed werkzaam wordt.

De snelheid van resorptie is afhankelijk van:

• Oplossnelheid van het geneesmiddel

• Oppervlakte

• Zuurgraad (pH) van de maag/darm vloeistof

• Snelheid waarmee de maag/darminhoud worden voortbewogen

• Membraanpermeabiliteit van de werkzame stof dus lipofilie, moleculair gewicht en de ionisatiegraad

• Concentratieverschil tussen darm en het bloed (=concentratiegradiënt)

• Doorbloeding van het darmslijmvlies

Verdeling: met het bloed bereikt de werkzame stof de afzonderlijke organen waarbij de goed doorbloede organen een groot aandeel werkzame stof ontvangen.

Simvastatine wordt door esterases omgezet in simvastatinezuur. Esterases bevinden zich in de lever en in het bloed, dus daar vindt de omzetting plaats. Lipofiel simvastatine wordt in enterocyten in de darmen gemetaboliseerd door CYP3a4. Het gedeelte dat niet door CYP3a4 gemetaboliseerd wordt gaat naar de lever waar simvastatine omgezet kan worden tot simvastatinezuur. Grapefruitsap remt CYP3a4 waardoor er meer simvastatine in de lever komt waardoor de biologische beschikbaarheid stijgt van simvastatine.

Kortdurend vasten

De eerste periode van vasten wordt ook wel de postabsorptieve fase genoemd. Dit is de periode die plaats vind tussen 6 en 12 uur na het vasten. Na deze periode komt het prolonged fasting of uithongering.

Tijdens het vasten zal de bloedglucosespiegel dalen, hierdoordaalt de insuline secretie en stijgt de glucagon secretie. Glucagon is een peptide hormoon, dat wordt uitgescheiden door de α-cellen in de eilandjes van Langerhans. De primaire functie van dit hormoon is het activeren van de glycogenolyse in de lever, zodat de bloedglucosespiegel op peil blijft. Glucagon bindt aan receptoren in het plasmamembraan van hepatocyten. Door deze binding wordt het G-eiwit geactiveerd (GTP gebonden). Het α-unit activeert adenyl cyclase, dat ATP omzet in cAMP (second messenger). cAMP bindt aan kinase A en verwijdert de inhibitors, waardoor kinase A actief wordt. Kinase A fosforyleert verschillende doeleiwitten:

• Glycogeen fosforylase, wordt geactiveerd door fosforylatie. Hierdoor wordt de glycogenolyse gestart: Glycogeen wordt omgezet in Glc-1-P eenheden en vervolgens via Glc-6-P in glucose, zodat deze het bloed in kunnen.

• Inhibitor-1, wordt geactiveerd door fosforylatie. Deze inhibitor remt fosfatase, dat fosforylase anders weer inactief maakt.

• Glycogeen synthase wordt geïnactiveerd door fosforylatie. Hierdoor wordt geen nieuw glycogeen meer aangemaakt.

Zie afbeelding 4

Om het versterkte effect van glucagon in de levercel in de hand te houden, heeft de levercel verschillende mechanische om de hormonale respons snel te stoppen. Het GTP-unit wordt snel verwisseld voor GDP en cAMP wordt omgezet in AMP door fosfodiesterase. Hierdoor wordt kinase A inactief en zal de respons stoppen.

Spiercellen bevatten geen glucagonreceptoren en kunnen Glc-6-P niet omzetten tot glucose. Hierdoor kunnen de spieren niet bijdragen aan het constant houden van de bloedglucosespiegel.

Glycogenolyse kan ook worden geactiveerd als reactie op stres door het hormoon adrenaline. Adrenaline werkt via vele verschillende receptoren op cellen, α- en β-adrenergic receptoren. Wanneer de bloedglucosespiegel te laag wordt, werken glucagon en adrenaline samen om deze te verhogen. Maar ook wanneer de bloedglucosespiegel normaal is kan adrenaline worden afgegeven als reactie op stres, zodat een ‘fight or flight’ respons veroorzaakt wordt. De signaleringsroute via de β-receptor is vergelijkbaar met die van glucagon (via G-eiwit in cAMP). Wanneer adrenaline bindt aan een α-receptor, wordt via het G-eiwit fosfolipase C geactiveerd. Hierdoor wordt het membraaneiwit PIP2 gesplitst in DAG en IP3. DAG activeert kinase C, dat fosforylase activeert. IP3 bevordert Ca++ transport, waardoor er CA++calmoduline complexen ontstaan. Dit leidt uitiendelijk tot de activatie van fosforylase A.

De glycogenolyse begint met de verwijdering van α1: 4 takken van glycogeen door glycogeen fosforylase. Glucose wordt afgekoppeld in de vorm van Glc-1-P, dat wordt omgezet in Glc-6-P door fosfoglucomutase. Glc-6-Pase zet Glc-6-P om in glucose, waardoor het vrijgegeven kan worden in het bloed via GLUT2 transporters. Glycogeen fosforylase kan alleen α1: 6 verbindingen klieven. ‘branching’ enzym zorgt ervoor dat 1: 6 verbindingen worden verplaatst tot 1: 4 verbindingen.
 

Tijdens de postabsorptieve fase wordt ruim 80% van de glucose opgenomen door erytrocyten en hersencellen, die alleen glucose als brandstof kunnen gebruiken (insuline onafhankelijk weefsel).

In principe vindt gluconeogenese pas plaats bij langdurig vasten. De spieren hebben een bijdrage bij de gluconeogenese. Lactaat geleverd door de spieren gaat als pyruvaat de gluconeogenese in. Dit is ook bekend als het Cori-cyclus. Grof gezegd is de Cori-cyclus een cyclus waarbij lactaat, afgegeven door de spieren, in de lever wordt omgezet tot glucose. Door de lage insuline concentratie wordt proteolyse gestimuleerd, waarbij eiwitten als glutamaat en alanine uit de spieren vrij komen. Deze eiwitten gaan vervolgens naar de lever, waar deze omgezet worden tot pyruvaat en de gluconeogenese ingaan om glucose te produceren. Door de stijging van glucagon wordt de lipolyse geactiveerd in vetcellen. Hierdoor komt er glycerol vrij die vrije vetzuren levert. De lipolyse stimuleert de ketogenese van acetyl CoA in de lever. Oxaalacetaat, hydroxybutyraat en aceton worden gevormd.

Cori-cyclus en glucose-alanine cyclus

Zie afbeelding 5

Postprandiale toestand = na de maaltijd
De postprandiale toestand wordt ook wel de gevoede toestand of absorptieve toestand genoemd. Tijdens deze toestand wordt insuline secretie gestimuleerd en daalt de glucagon secretie. In de insuline-afhankelijke weefsels, zoals skeletspieren, is er een stijging van glucose opname. Oxidatie van lipiden wordt geïnhibeerd, terwijl oxidatie van glucose en glycogeen synthese gestimuleerd wordt.

Glycogenese gebeurt direct na opname van een maaltijd. De energie opslag staat onder controle van het hormoon insuline, dat door de β-cellen in de eilandjes van Langerhans worden gemaakt. Het heeft twee belangrijke functies: ten eerste stopt insuline de acties van glucagon waardoor de glycogenolyse stopt en glycogenese begint. Daarnaast stimuleert het de opname van glucose door perifere weefsels. Insuline werkt via een tyrosine-kinase receptor. Deze kan verschillende intracellulaire eiwitten fosforyleren.

De lever is rijk aan GLUT2 transporters met een groot vermogen, maar een lage affiniteit. Daardoor zijn de levercellen bij een hoge concentratie na de maaltijd, goed doorlaatbaar voor glucose. De glucose opgenomen in de lever wordt meteen gefosforyleerd door hexokinase en glucokinasein Glucose-6-Pfosfaat. , zodat de glucose de levercel niet meer kan verlaten Glucokinase heeft een hoge Km (lage affiniteit) voor glucose en wordt dus pas werkzaam bij hoge concentraties, hexokinase is echter al bij lage concentraties actief. Belangrijk is echter dat hexokinase geremd wordt door Glc-6-P, maar glucokinase niet, waardoor de Glc-6-P concentratie na een maaltijd kan blijven stijgen.Glucose wordt vervolgens opgeslagen als glycogeen, zodat er een voorraad ontstaat voor tijdens de post-absortieve fase.

Glycogenese (de vorming van glycogeen) gaat als volgt:

• Glc-6-P wordt omgezet in Glc-1-P door fosfoglucomutase

• Glc-1-P wordt omgezet in UDP-glucose door UDP-glucose pyrofosforylase

• Glucose wordt vanuit UDP-glucose aan glycogeen gekoppeld door α1: 4 binding d.m.v glycogeen synthase.

• Wanneer een α1: 4 zijketting bestaat uit 8 glucoseresiduen, verandert transglycosylase de α1: 4 verbinding in een α1: 6 verbinding.

De overmaat aan glucose wordt , dat niet kan worden opgeslagen als glycogeen,gebruikt voor glycolyse en de pentose-fosfaat-pathway om NADPH + H+ te maken, wat nodig is voor verschillende reductieve biosynthetische processen (synthese van vetzuren en cholesterol). Vetten (tryglycerolen) worden, nadat zijzijn opgenomen, getransporteerd in chylomicronen. De chylomicronen gaan naar de periferalee weefsels en worden gehydrolyseerd tot glycerol en vrije vetzuren door lipoprotein lipase. Vetzuren worden opgenomen door cellen. Van deze vrije vetzuren wordt triacylglycerol gemaakt en opgeslagen. In de spieren worden vrije vetzuren als brandstof gebruikt. De synthese van triacylglycerolen uit vetzuren vereist glycerol, die wordt geleverd uit de glycolyse. In de lever en vetcellen onderdrukt insuline de lipolyse en neemt de intracellulaire vetzuursynthese toe. Insuline stimuleert de synthese van vetzuren in de lever en vetweefsels.

Glucose dat niet wordt opgenomen door de lever, maar doorstroomt naar het perifere bloed, veroorzaakt een stijging in de perifere bloedglucosespiegel. Deze glucose wordt in de lever gebruikt voor de opslag van glycogeen en in de vetweefsels als bron van glycerol voor de triglyceride synthese.

Langdurig vasten

Tijdens langdurig vasten wordt energie verkregen uit de verbranding van vetten. Daarnaast is het lichaam afhankelijk van gluconeogenese voor het constant houden van de glucose-concentratie.

TAG

Vet is normaal gesproken de belangrijkste energiebron van lever, spieren en de meeste andere weefsels (behalve hersenen en rode bloedcellen). Vet wordt opgeslagen en getransporteerd als triglyceriden. De vetzuren leveren de uiteindelijke energie. Deze worden vanuit vetweefsel gebonden aan albumine getransporteerd naar cellen voor metabolisme. De afbraak van vetzuren is geheel oxidatief en gebeurt zowel in het mitochondrium als in peroxisomen, voornamelijk door middel van β-oxidatie. Er worden steeds twee koolstofatomen van het vetzuur afgesplitst. De belangrijkste eindproducten zijn acetyl-coA, FADH2 en NADH. In spieren wordt acetyl-coA verder afgebroken in de TCA-cyclus om ATP te produceren. In de lever wordt acetyl-coA voornamelijk omgevormd tot ketonlichamen. Dit zijn water oplosbare afgeleide producten van vetten.

In de eerste stap van het vetzuurmetabolisme worden vetzuren geactiveerd in hun coA product, waarbij ATP als energiebron nodig is. Korte en medium vetzuren kunnen door het mitochondriaal membraan en ondergaan dit proces in het mitochondrium. Lange vetzuren worden omgezet in het cytoplasma. Nadat zij zijn geactiveerd als coA product, worden zij naar het mitochondrium getransporteerd via de carnitine shuttle. Deze shuttle is nodig omdat CoA een groot, polair product is, dat niet door het mitochondriaal membraan heen kan. Het vetmetabolisme wordt voornamelijk gereguleerd door de mate van triglyceride hydrolyse (lipolyse) in vetweefsel.

Acyl-CoA vetzuren worden vervolgens geoxideerd in een keten van reacties, waarbij uiteindelijk een keton ontstaat (β-oxidatie). Er wordt steeds gekliefd tussen een α- en β-koolstof. Gedurende elke reactie wordt één mol acetyl-CoA, FADH2 en NADH gevormd. De reacties vinden plaats in het mitochondrium en de gevormde FADH2 en NADH worden direct gebruikt om ATP te synthetiseren. Het ontstane acetyl-CoA kan verder worden gebruikt in de TCA-cyclus.

Vanwege gluconeogenese van aminozuren is er weinig oxaalacetaat. Hierdoor wordt de TCA-cyclus geremd en hoopt acetyl-coA zich op. Hierdoor ontstaat er een tekort aan CoA om aan vetzuren te binden voor de verbranding. Β-oxidatie zou daardoor worden geremd. Om acetyl-coA te recyclen gebruikt de lever ketogenese. Er worden ketonlichamen gevormd, die door andere weefsel kunnen worden opgenomen. Hier worden zij omgezet, waarbij CoA en energie vrijkomt.

Het mechanisme van vetzuurverbranding wordt voornamelijk gereguleerd door hormonale mechanisme, zoals insuline (remming) en glucagon, adrenaline, cortisol (stimulatie).

De lever gebruikt vetzuren als energiebron voor gluconeogenese tijdens langdurig vasten en verhongering. wordt in vetweefsel afgebroken tot 3 FA (fatty acid = vetzuur) en glycerol. Glycerol gaat vervolgens naar de lever, zodat deze gebruikt kan worden voor gluconeogenese. FA gaat onder andere naar de lever voor de β-oxidatie, zodat ketonlichamen geproduceerd kunnen worden en de oxidatie levert ook NADH op dat nodig is voor de gluconeogenese.

De lever ontvangt ook ander substraten voor gluconeogenese uit andere weefsels. De spier geeft alanine en de erytrocyten en niermedulla geven lactaat. De gevormde glucose gaat dan naar de weefsels die slechts glucose kunnen oxideren, zoals de niermedulla, erytrocyten, hersenen (1/3 benodigde energie uit glucose) en de ooglens. De ketonlichamen gaan naar de hersenen (2/3 van benodigde energie), niercortex en de spieren.

Glucose gaat deonderin deze weefsels glycolyse en zo mogelijk de Krebscyclus Het lactaat dat in de hersenen, niermedulla en erytrocyten gevormd wordt gaat terug naar de lever als substraat voor de gluconeogenese. Dit wordt de Cori-cyclus genoemd en het doel is om zo efficiënt mogelijk glucose te ‘recyclen’, zodat zo min mogelijk glucose verloren gaat.

Er zijn bepaalde hormonen nodig om de regulatie plaats te laten vinden.

Zie afbeelding 6

Bij langdurig vasten is er sprake van een chronisch laag insulinepeil en een hoog glucagon gehalte in het bloed. Ook neemt de thyroid hormoonconcentratie af, waardoor de snelheid van het metabolisme vermindert.

Glucagon beïnvloedt de werking van de lever. Het zorgt ervoor dat het metabolisme verschuift naar catabolisme en anabolisme geremd wordt. Het stimuleert glycogenolyse, gluconeogenese, oxidatie van vetzuren en ketogenese. Verder remt het glycolyse, glycogeensynthese en de synthese van triacylglycerolen (lipogenese).

Glucagon beïnvloedt de werking van de lever door te binden aan zijn membraanreceptor. Het glucagon-receptorcomplex zorgt voor de binding van GTP (guanosine 5’-trifosfaat) aan een G-eiwitcomplex. Hierdoor dissociëren de G-eiwit subunits en een van deze subunits (Ga) activeert adenylaat cyclase, wat ATP omzet in cAMP. Dit cAMP activeert de cAMP-dependent protein kinase, die verschillende regelenzymen forforyleert, waardoor de activiteit van sleutelenzymen in het koolhydraat en vetmetabolisme beïnvloed wordt. Een laag insulinegehalte stimuleert de afbraak van spiereiwitten tot aminozuren (proteolyse) en zorgt voor de vrijlating van aminozuren (vooral alanine en glutamine) vanuit de spieren.

Bij langdurig vasten is gluconeogenese essentieel voor het op peil houden van de bloedsuikerspiegel. Dit is in tegenstelling tot glycogenolyse een langzaam toenemend proces, afhankelijk van veranderingen in genexpressie, en komt binnen een aantal uur tot maximale activiteit. Voor gluconeogenese is energie en een bron aan koolstof vormennodig. De energie wordt uitgeleverd door de verbranding van vetzuren en de koolstofskeletten komen van lactaat (geproduceerd door weefsels als rode bloedcellen en spieren), aminozuren (uit weefselproteïnes) en glycerol (verkregen uit triglycerides tijdens lipolyse in vetweefsel).

Tijdens langdurig vasten verliezen we vet- en spiermassa. Vet wordt vooral voorals algemene energiebron voor het lichaam verbrandt (ook voorter ondersteuning van gluconeogenese,) waardoor de weefsel massa afneemt. Spiermassa neemt af doordat aminozuren uit het weefsel worden gebruikt voor gluconeogenese..

Gluconeogenese van lactaat
Voor gluconeogenese worden mitochondriale en cytosolische enzymen gebruikt. Glycoloyse kan niet omgedraaid worden, de enzymen glucokinase (GK), phosphofructokinase-1 (PFK-1) en pyruvaat kinase (PK) zorgen voor onomkeerbare reacties. De phosphoglyceraatkinase reactie is wel omkeerbaar en wordt dus ook bij gluconeogenese gebruikt.

De lever gebruikt voor gluconeogense vier unieke enzymen:

• Pyruvaat carboxylase (PC) in het mitochondrium, in plaats van PK

• Phosphoenolpyruvaat carboxykinase (PEPCK) in het cytosol, in plaats van PK

• Fructose-1,6-biphosphatase (Fru-1,6-BPase) in cytosol, in plaats van PFK-1

• Glc-6-Pase in cytosol, in plaats van GK

Het eerste onderdeel van gluconeogenese van lactaat is het omzetten van lactaat in phoshoenolpyryvaatpyruvaat door het enzym LDH (lacaat dehydrogenase). Vervolgens gaat pyruvaat het mitochondrium binnen, waar het wordt omgezet tot oxaalacetaat door PC. Dit kost CO2 en 2ATP. Vervolgens kan oxaalacetaat worden omgezet in malaat door MDH. Malaat kan de mitochondrium verlaten en komt is het cytoplasma. Uiteindelijk wordt u (PEP), waarin gevormdvoor twee ATP-moleculen geïnvesteerd moeten worden (in de hoge energiebinding van enol-fosfaat in PEP). PEP ondergaat vervolgens de omgekeerd glycolyse, totdat het volgende onomkeerbare enzym PFK-1 wordt bereikt. Deze reactie wordt omzeild door Fru-1,6-BPase. Deze stap kost geen energie. Vervolgens wordt de reactie van GK wordt omzeild door Glc-6-Pase. De vrije glucose wordt vervolgens in het bloed gelaten.De lever kan per dag een kilo glucose maken uit gluconeogenese. De normale productie is bij afwezigheid van koolhydraten uit voeding is zo’n 200 g per dag. De productie van glucose uit pyruvaat is vrij duur, er moet in totaal 4 mol ATP worden geïnvesteerd per mol glucose (2 mol ATP voor PC reactie en 2 mol ATP voor PEPCK reactie). De ATP wordt aangeleverd door oxidatie van vetzuren.

Zie afbeelding 7

Gluconeogenese van aminozuren en glycerol
De koolstofskelleten van glucogenische aminozuren kan na transaminering worden omgezet in glucose. Alanine en glutamine zijn de belangrijkste aminozuren die vanuit spieren worden geëxporteerd voor gluconeogenese. Alanine wordt meteen omgezet in pyruvaat door het enzym alanine aminotransferase (ALT), waarna gluconeogenese in dezelfde manier verloop als die van lactaat. Andere aminozuren worden omgezet in TCA-cyclus intermediairen, en daarna in malaat voor gluconeogenese. Deze intermediare worden in de TCA-cyclus omgevormd tot malaat, dat het mitochondrium kan verlaten en verder wordt verwerkt voor gluconeogenese. Vaak worden aminozuren ook eerst omgezet in Alanine, om vervolgens via gluconeogenese omgezet te worden in pyruvaat en uiteindelijk glucose.

Glycerol wordt gefosforyleerd tot glycerol-3-fosfaat, dat vervolgens wordt omgezet in dihydroxyacetonephosphate (DHAP). DAHP kan vervolgens verder worden omgevormd tot glucose. Alleen de glycerol-delen van vetten kunnen worden omgezet in glucose. In totaal kost dit 2 mol ATP per mol glucose.

De ketonlichamen gaan de Krebscyclus in, in de weefsels. Sommige organen oxideren ketonlichamen om energie te verkrijgen als de ketonlichaam concentratie in het bloed stijgt, zodat er meer glucose overblijft voor de organen die alleen glucose kunnen oxideren. Deze organen missen namelijk enzymen om bijv. ketonlichamen te oxideren.

Regeling
Gluconeogenese wordt voornamelijk geregeld door hormonale mechanisme, onder invloed van glucagon en insuline. De primaire controle punten zijn de regulerende enzymen PFK-1 en FRU-1,6-BPase. Deze zijn namelijk uiterst gevoelig voor FRU-2,6-BP, die PFK-1 activeert en FRU-1,6-BPase inactiveert. FRU-2,6-BP wordt geproduceerd door een bifunctioneel enzym, FRU-2,6-BPase/PKF-2, dat zowel kinase als fosforylase activiteit kan hebben. Door glucagon wordt de fosforylase ( FRU-2.6-BPase) activiteit gestimuleerd en wordt de Fru-2,6-BP hoeveelheid vermindert. Hierdoor wordt PFK-1 voor glycolyse niet meer gestimuleerd en de rem op FRU-2,6-BP voor gluconeogenese opgeheven.

Insuline werkt na een maaltijd juist andersom. Het bifunctioneel enzym wordt dan geactiveerd als PFK-2, waardoor er meer FRU-2,6-BP wordt gevormd. Hierdoor wordt gluconeogenese tegengegaan en glycogenese gestimuleerd.

Gluconeogenese wordt in de mitochondriën ook gereguleerd door acetyl-coA, dat een inhibitor voor pyruvaat dehydrogenase is en een activator van pyruvaat carboxylase. Vetmetabolisme remt hiermee de oxidatie van pyruvaat en stimuleert het gebruik voor gluconeogenese.

Kortdurende inspanning

Hormonale regulatie

Voorbeelden van kortdurende inspanning zijn gewichtheffen en de 100 meter sprint. De tijdsduur van deze inspanning is zo kort, dat er alleen anaerobe verbranding van glucose plaats vindt. Gedurende de eerste 10 seconden werkt het fosfaatsysteem (anaeroob). In tegenstelling tot andere anaerobe processen, komt er hier geen melkzuur vrij. Het lichaam haalt energie uit het aanwezige ATP en de stof creatine-fosfaat, dat gedurende een korte periode erg veel energie geeft. In de fase na deze 10 seconden, schakelt de spierstofwisseling voor korte duur (2 tot 3 minuten) over op het melkzuursysteem. Tijdens deze fase, wordt de kleine voorraad glycogeen die aanwezig is in de lever en spieren, omgezet in glucose. Vervolgens wordt vooral het spierglycogeen verbrand om te voorzien in de energiebehoefte. Een afvalproduct van het anaeroob verbranden van glucose, is lactaat (melkzuur).

Het proces bij kortdurende inspanning wordt door de korte tijdsduur niet gereguleerd door hormonen. Door spanning, ‘stress’, die een wedstrijd met zich mee kan brengen, kan het adrenalinegehalte wel verhoogd zijn. Door het adrenaline treedt vasoconstrictie op (vernauwen van de bloedvaten) en wordt de glycogenolyse (afbraak van glycogeen) gestimuleerd. Ook zorgt adrenaline voor een secretie van glucagon. Door glucagon wordt glycogeen omgezet in glucose, waardoor het glucosegehalte stijgt.

Spieren missen glucagon-receptoren en Glc-6-Pase. Daarom kan de spier-glycogeenvorraad niet worden gebruikt om de bloedglucoseconcentratie op peil te houden. Glycogenolyse in spieren wordt geactiveerd door adrenaline via de β-adrenergig receptor. Dit gebeurt in reactie op stres en tijdens langdurige inspanning. Daarnaast zijn er twee belangrijke hormoon-onafhankelijke mechanisme voor de activatie van glycogenolyse in de spieren:

• Door elektrische zenuwprikkeling stroomt Ca++ het cytoplasma van de spiercel in. Hierdoor worden Ca++calmoduline complexen gevormd, die fosforylase kinase activeert. Deze manier van glycogenolyse activatie is geschikt voor kortdurende inspanning.

• Een krachtige kortdurende inspanning leidt tot veel ATP-verbruik. Hierdoor stapelt ADP zich op en wordt dit omgezet in AMP. AMP is een directe activator van fosforylase, waardoor glycogenolyse start.

De glucose wordt vrijgemaakt uit glycogeen en gebruikt voor de glycolyse, waardoor energie vrijkomt voor de inspanning.

Bloedsuikerspiegel

Bij de vertering van de koolhydraten in het eten ontstaat er glucose. De glucose wordt opgenomen in de darm en komt in het bloed terecht. Hierdoor stijgt de glucosespiegel van het bloed. De β-cellen (eilandjes van langerhans) in de pancreas meten de verhoogde glucoseconcentratie in het bloed via GLUT2. De β-cellen scheiden daarom insuline uit. Insuline bevordert de opname van glucose in de cellen. In de lever- en spiercellen stimuleert insuline de glycogenese. Dit is de vorming van glycogeen. Daarnaast gaat insuline de werking van glucagon tegen. Dus Fosforylase wordt geïnactiveerd en de glycogeensyntase geactiveerd. Insuline oefent tenslotte ook invloed uit op spier en vetweefsel. Deze weefsels hebben normaal gesproken maar weinig glucose receptoren. Na binding aan insuline worden GLUT4 transporters naar het membraan bewogen. In spiercellen wordt glucose als spierglycogeen opgeslagen. In vetweefsel wordt glucose gebruikt voor de productie van glyceraldehyde-3-fosfaat, voor de synthese van triglycerides.

Insuline bindt aan transmembraan receptoren, waardoor de tyrosine-kinase activiteit wordt geactiveerd. De receptor fosforyleert intracellulaire effector eiwitten: kinase A , kinase C, GTPase en fosfatase.

De lever is ook direct verantwoordelijk voor de regeling van de bloedglucosespiegel. Ook zonder hormonale regulering stijgt de glycogenese en daalt de glycogenolyse na het nuttigen van een maaltijd. Dit komt doordat glucose direct fosforylase remt en fosfatase stimuleert.

Glucagon is een peptide hormoon dat door de α-cellen van de pancreas wordt uitgescheiden. Dit gebeurt alleen als de bloedsuikerspiegel te laag is. Glucagon activeert de glycogenolyse in de lever. Dit is de afbraak van glycogeen.

De bloedsuikerspiegel wordt dus op peil gehouden door insuline en glucagon.

Energieleveranciers

Als voorbeeld nemen we een sprint van 100 m. Stel dat de hardloper een gemiddelde snelheid heeft van 16 km/h (± 4,44 m/s). De marathonloper heeft tijdens de sprint dan gedurende (100 m /4,44 =) 22,5 seconde energie nodig.

De energieleveranciers zijn dan als volgt:

ATP (1 sec): dit is de ATP dat al aanwezig is in het lichaam en wat direct als brandstof kan worden gebruikt. Creatinefosfaat (4-5 sec): Creatine is een onderdeel van creatinefosfaat; een energierijke stof in de spiercel. Bij inspanning kan deze stof door de vorming van ATP (Adenosine Triphosfaat) zeer snel energie kan vrijmaken via een chemische reactie waarbij fosfaat wordt afgesplitst. Deze energie wordt vervolgens gebruikt voor de spiercontracties. Het creatine komt voor een deel in de bloedbaan terecht, waaruit het gedeeltelijk door de nieren met de urine uitgescheiden wordt. Het overige creatine wordt via de lever weer door de spieren opgenomen. Om opnieuw energie te kunnen leveren, zal creatine eerst weer gekoppeld moeten worden aan fosfaat. Voor deze koppeling is eerst energie nodig; energie die bijvoorbeeld vrijgemaakt kan worden door de verbranding van koolhydraten. De hoeveelheid creatinefosfaat in de spieren is voldoende voor zo'n 8 tot 12 seconden maximale (sprint)arbeid.

Totale fosfagene energie: 5-6 sec

Anaërobe verbranding (glycolyse): doordat er verbranding plaats vindt zonder zuurstof ontstaat er lactaat. Dit lactaat zorgt voor de energie. Aërobe verbranding: Dit is bij inspanning van korte duur eigenlijk niet van toepassing!

De enige energieleverancier is eigenlijk ATP. De energieleveranciers 2,3 en 4 zorgen ervoor dat er ATP vrijkomt. Hoe snel de aërobe verbranding op gang komt, en óf deze wel op gang komt tijdens de sprint, hangt af van de mate van getraindheid van de sprinter. Bij een goed getrainde sporter komt de aërobe verbranding sneller op gang dan bij een ongetrainde sporter.

Langdurige inspanning

Met langdurige inspanning gaat het om het hardlopen van tenminste 400m tot een marathon (42 km). Er is verschil in het metabolisme bij het lopen van een 400m en bij dat van een marathon.

Het probleem bij een langdurige inspanning is het opraken van opgeslagen glycogeen. Daarom moeten er andere energiebronnen worden gezocht. Het lichaam begint op den duur gebruik te maken van de vetzuurvoorraden die in het lichaam zijn aangelegd. Bovendien wordt op verschillende manieren de glucose voorraad gespaard.

De 400m-afstand is nog kort en daarom zal de energie nu nog voornamelijk worden geleverd door anaërobe verbranding: glycogeen dat wordt omgezet in lactaat. Het lactaat wordt via de Cori-cyclus weer omgezet in glucose. Bovendien zullen lever en nieren gluconeogenese bewerkstelligen.

Bij een inspanning zoals de 400m begint op een gegeven moment wel de aërobe verbranding van glucose op gang te komen. De glucose wordt dan vrijgemaakt uit het glycogeen. Glycogeen wordt dan afgebroken vanuit de voorraden in spieren en lever. De voorraden van de lever worden aan het bloed afgegeven en de voorraden van de spieren worden gebruikt voor hun eigen werk.
 

Bij echt langdurige inspanning, zoals een marathon, is pas echt de aërobe verbranding op gang gekomen. Aan het einde van een langdurige inspanning wordt wel 85% van de verbruikte energie geleverd door de verbranding van vetzuren. Om deze vrije vetzuren te verkrijgen, wordt eerst het vet in vetweefsel afgebroken tot vetzuren en glycerol (lipolyse). Deze lipolyse wordt uitgevoerd door lipase. Dan worden de vetzuren getransporteerd naar het bloed en in de doel-organen geoxideerd. Dit levert de benodigde energie. Op deze manier wordt pyruvaat gespaard, dat is handig aangezien pyruvaat omgezet kan worden in glucose en dat is nodig voor de hersenen en erytrocyten.
Hormonale regeling
Bij de 400m stijgt de concentratie van adrenaline in het bloed sterk. Dit hormoon zorgt samen met glucagon voor het inhiberen van insuline. Dat is logisch omdat deze hormonen een tegengestelde werking hebben. Doordat er niet wordt gegeten, wordt de concentratie van glucose in het bloed verlaagd. Daardoor stoppen de B-cellen van Langerhans met het produceren van insuline. Doordat er minder insuline in het bloed komt, zullen de GLUT-4 receptoren voor glucose op vet- en spiercellen afnemen, zodat meer glucose wordt gespaard en overblijft voor de rode bloedcellen. Bovendien neemt relatief de hoeveelheid glucagon in het bloed toe, waardoor dit hormoon tot expressie zal komen in het metabolisme.

Adrenaline heeft een werking die ongeveer gelijk is aan die van glucagon. Ook de transductieroute is gelijk. Het enige verschil is de transmembrane receptor uiteraard, deze zijn voor beide hormonen verschillend. Epinephrine wordt geproduceerd door de bijnier en glucagon door de a-cellen in de eilandjes van Langerhans. De hormonen grijpen aan op de cel via een GPCR, activeren zo het a-deel van een G-protein: adenylyl cyclase: cAMP: PKA actief: deze heeft twee verschillende werkingen:

• fosforyleren van een fosforylase kinase, deze wordt actief en fosforyleerd glycogeenfosforylase, waardoor deze ook actief wordt

• ook fosforyleerd hij glycogeensynthase, waardoor deze juist inactief wordt
   

Door deze beide enzymen te fosforyleren zorgt adrenaline er dus voor dat er glycogenolyse plaats vindt en geen glycogenese.
Glucagon wordt pas na verloop van tijd verhoogd aangemaakt. Eerst zal de werking van dit hormoon vooral tot expressie komen, doordat de concentratie in relatie tot insuline relatief toeneemt.
Glucagon stimuleert een aantal verschillende enzymen en stoffen:

• Om te beginnen heeft het dus de werking van adrenaline (zoals hierboven genoemd).

• Verder stimuleert het Glucose-6-P-phosfatase in de lever. Daardoor wordt glucose-6-P omgezet in glucose en de cel uit getransporteerd door de GLUT-2 transporters, omdat de concentratie van glucose in de hepatocyten uiteindelijk is gestegen.

• Ook stimuleert glucagon nog FRU-2,6-BP (enzym). Dit enzym zorgt voor de omzetting van fructose-2,6-BiP (stof) in fructose-6-P. Fructose-2,6-BiP inhibeert FRU-1,6-BP (enzym dat fructose-1,6-Bip omzet in fructose-6-P) en het stimuleert PFK-I (enzym dat fructose-6-P omzet in fructose-1,6-Bip). Doordat fructose-2,6-BiP nu wegvalt wordt dus de glycolyse gestimuleerd.

• Tot slot stimuleert glucagon lipase. Daardoor wordt de lipolyse in gang gezet. Dit is een zeer belangrijke ontwikkeling in de hormoonspiegel waardoor langdurige inspanning mogelijk wordt gemaakt.

Bloedsuikerspiegelhomeostase

Het is belangrijk dat de bloedsuikerspiegel op peil wordt gehouden. Glucose is namelijk de enige energiebron voor erytrocyten en het blijft een grote energiebron voor de hersenen. Er is echter niet veel van deze stof in het lichaam opgeslagen. Het zal dus eerst moeten worden vrijgemaakt en uiteindelijk worden aangemaakt. Bovendien is het belangrijk dat het glucose spaarzaam wordt gebruikt: zo min mogelijk dus door andere weefsel dan de hersenen en erytrocyten. Het lichaam verzorgt deze homeostase op verschillende manieren. Namelijk door glucose en pyruvaat te sparen door vetzuren te gebruiken als energiebron. Uiteindelijk zal bij langdurige inspanning het lichaam te weinig glucose aan kunnen maken. Dit wordt opgelost door de aanmaak van ketonlichamen in de lever (ketogenese). Dit zijn 2 aan elkaar gekoppelde acetylCoA moleculen. Ze kunnen worden gemaakt uit vetzuren en ook uit een aantal eiwitten (ketogene eiwitten). De ketogenese wordt gestimuleerd door een accumulatie van acetylCoA. Dat is op zich redelijk logisch. De hersenen passen zich op den duur aan en zullen dan in plaats van glucose ook deze stoffen als energiebron kunnen gebruiken. Alle weefsel, op erytrocyten na, kunnen ketonlichamen afbreken en gebruiken als energiebron.

Verder neemt de hoeveelheid GLUT-4 receptoren op vet- en spiercellen af, waardoor er minder glucose door deze cellen wordt opgenomen. Het lichaam zorgt er zelf voor dat de gluconeogenese zo veel mogelijk kan blijven bestaan. Als er namelijk veel acetylCoA, ATP en NADH+ zijn ontstaan bij vetzuurverbranding, remmen deze stoffen de omzetting van pyruvaat naar acetylCoA. Dit is een onomkeerbare stap en deze moet uiteraard vermeden worden, als er al weinig glucose aanwezig is in het lichaam. In deze fase van inspanning is namelijk nog wel glucose nodig. Dit is nodig voor bijvoorbeeld de hersenen en rode bloedcellen, maar ook voor een efficiënte verbranding van vetzuren. Het pyruvaat moet dan dus niet worden gebruikt als energiebron (maar onder andere) worden gebruikt voor de gluconeogenese.
 

Een gevaar voor iemand die een marathon loopt is echter dat de intermediairen van de TCA-cyclus opraken door te veel gluconeogenese. Deze intermediairen moeten nog wel worden gevormd en in de cellen aanwezig zijn, anders kan er ook geen verbranding van vetzuren meer plaatsvinden (‘Hitting the wall’).
Als marathonloper moet je dus niet te snel starten. In dat geval is de gluconeogenese in het begin ‘te diep’ en worden de intermediairen verbruikt.

De spieren van een marathonloper hebben veel ATP nodig. Naast het al aanwezige ATP kan er op vier verschillende manieren nieuw ATP gevormd worden uit energierijke verbindingen:

• Fosfagene energie (2 manieren):
  - Het aanwezig ATP geeft circa 1 seconde energie
  - Aanwezig creatinefosfaat >> ATP geeft circa 5 seconden energie

• Glucogeen (opslag in spier) (2 manieren):
  - Anaerobe verbranding glucose >> Lactaat geeft een aantal minuten energie
  - De aerobe verbranding komt nu goed op gang. Dit komt doordat er eerst voldoende zuurstof aanwezig moet zijn

• Glucose en vet (via bloed aangevoerd):
  - vetverbranding komt op gang, % bijdrage neemt toe met uiteindelijk een evenwicht aan het einde van de marathon van 15% glucose – 85% vetverbranding.
  Glucose blijft namelijk tijdens langdurige inspanning nodig voor bijvoorbeeld de hersenen, maar ook voor de efficiënte verbranding van vet!

Extra inzicht in week 1 en 4:

Waarom zet amylase polysachariden niet gelijk om tot monosachariden in de mond?

De verbindingen zijn te complex. Daarom gaat de afbraak met zuur van de pancreas verder. Bovendien zijn de polysachariden te kort in aanraking met amylase en worden er slechts enkele verbindingen verbroken.
 

Wat is ontkoppelen (met betrekking tot oxidatieve fosforylering)?

Het motortje van de citroenzuurcyclus is gekoppeld aan het elektronentransport en de vorming van ATP door het molentje. H⁺ kan terug in de binnenmembraan van het mitochondriën zonder door het ATP-molentje te gaan. Er wordt dus geen ATP gevormd maar het kost wel energie: warmte productie.

Er zijn dus natuurlijke ontkoppelaars die bijvoorbeeld actief zijn bij de winterslaap van dieren, ook baby’s hebben onder hun hart en longen ontkoppelaars. Als ze langdurig aan kou worden blootgesteld zorgen ontkoppelaars dat er geen ATP gevormd wordt maar de H⁺ kan wel naar de binnenmembraan en er wordt dus wel warmte geproduceerd.
 

Waarom pyruvaat => lactaat omzetting?

Korte inspanning => anaeroob => lactaat vorming

Rode bloedcellen bevatten geen mitochondriën en kunnen geen acetyl-CoA vormen, dus wordt lactaat gevormd van het pyruvaat. Lactaat kan wel uit de rode bloedcel en wordt naar de lever getransporteerd. Daar wordt lactaat omgezet naar pyruvaat. Dat kan worden omgezet in glucose als dat nodig is. Via deze weg wordt lactaat in noodsituaties gebruikt voor omzetting tot glucose als daar een tekort aan is.
 

Wat is het verschil tussen een chylomicron en VLDL???

Het grote verschil is de plaats waar het geproduceerd wordt. Chylomicronen worden in enterocyten gevormd en VLDL in hepatocyten (levercellen). Door het verschil in omgeving bevatten beide soorten andere eiwitten, verschillende hoeveelheden vetten (chylomicronen zijn groter) en zijn de dichtheden verschillend. Bovendien komt een chylomicron niet voor in de bloedbaan omdat het niet door de wand van de bloedvaten kan. Wat betreft de diameter zou een chylomicron wel in de bloedbaan kunnen maar het komt niet door de wand. Nu gaat het via het lymfe naar het sleutelbeen waar het overgaat in het bloed.

Zie afbeelding 8
 

Waarom kun je geen vetzuren verbranden via alleen de glycolyse?

Oxaalacetaat is nodig om vetzuren te verbranden. (vuur van vetverbranding werkt alleen bij waakvlammetje van glycolyse).
 

Waar komt ATP vandaan die bij glycolyse nodig is?

ATP die gevormd is bij vorige glycolyse wordt gebruikt. (En 1^e glycolyse dan? => kip eerder of ei eerder?)
 

Waarom wordt de ademhaling gestimuleerd bij ontkoppelen?

Er is meer zuurstof nodig.
 

Wanneer is een bepaald eiwit waardevoller dan een ander eiwit?

Een eiwit is waardevoller als het meer essentiële aminozuren bevat (kan het lichaam zelf niet aanmaken).
 

Glucogene aminozuren? Ketogene aminozuren?

Zie de figuur. Glucogene aminozuren kunnen nog glucose vormen. Ketogene aminozuren vormen acetyl-CoA en kunnen dus geen glucose meer vormen(het proces in de rode cirkel is onomkeerbaar). De 2 aminozuren die dus absoluut geen glucose kunnen vormen zijn leucine en lysine.
 

Is er verschil in het omzetten van glucose naar glycogeen tussen levercellen en spiercellen?

Nee, er zijn wel verschillende enzymen die glucose arresteren voor de omzetting tot glycogeen.
 

Hersenactiviteit=> veel glucose verbruik bij tentamens leren=> hoe aan te pakken met eten?

Over 24 uur is het glucoseverbruik van je hersenen ongeveer constant. Veel glucose binnennemen voor een tentamen helpt dus niet!
 

Is de geproduceerde hoeveelheid ATP via glycolyse, citroenzuurcyclus en ox.

fosforylering 36 of 38?

Tussen GAP en Pyruvaat wordt NADH omgezet tot NAD+. Dit proces gebeurd 2x. Er zijn 2 shuttles die de NADH naar het mitochondriën verplaatsen. De ene shuttle is onnauwkeuriger dan de andere. Als de onnauwkeurige shuttle werkzaam is verliest deze een ATP en als dit proces 2x plaatsvindt is er dus maar 36 ATP winst.

H:19 Aminozuren

Het koolstofskelet van sommige aminozuren kunnen worden gebruikt om glucose te produceren via gluconeogenese. Deze aminozuren worden ook wel glucogene aminozuren genoemd. Andere aminozuren kunnen worden gebruikt om acetyl-CoA of acetoacetaat produceren. Deze worden ook wel ketogene aminozuren genoemd. Zij kunnen direct worden gebruikt voor de synthese van ketonlichamen of vetten. Via deze routes wordt de aminogroep van de aminozuren afgesplitst, waarna zij in gemetaboliseerd kunnen worden via glycolyse, de TCA-cyclus of het ketonlichaam-metabolisme. de Aminozuren kunnen niet in het lichaam worden opgeslagen.

Wanneer aminozuren worden gemetaboliseerd, moet de overige stikstof worden uitgescheiden. Meestal gebeurt dit in de vorm van ammonia, dat zich giftig is en daarom direct wordt omgezet in ureum. Vervolgens kan dit worden uitgescheiden in de urine,

Aminozuren worden gebruikt voor de biosynthese van andere aminozuren. Als aminozuren zelf kunnen worden omgezet, hoeven zij niet noodzakelijk worden opgenomen in het voedsel. Er zijn echter aminozuren, die het lichaam niet zelf kan synthetiseren. Dit zijn de essentiële aminozuren en deze moeten via het voedsel worden opgenomen.

In het lichaam worden de meeste eiwitten weer afgebroken tot aminzuren, zodat hieruit weer nieuwe eiwitten kunnen worden opgebouwd. Dit proces van eiwit afbreken vindt voornamelijk plaats in de lysosoom via endoxytose. Cytoplasmatische eiwitten worden afgebroken door proteasomen. Aminozuren die worden gebruikt voor het energiemetabolisme, moeten worden gedeamineerd, zodat alleen het koolstofskelet blijft.

Afhankelijk van het moment waarop de koolstofatomen van het aminozuur het centrale metabolisme binnenkomen, worden zij beschouwd als glucogene of ketogene. Hiermee wordt bedoelt of zij het vermogen hebben ofwel de glucose concentratie ofwel de keton concentratie te verhogen. Aminozuren die kunnen worden omgezet in pyruvaat leiden tot glucose synthese via gluconeogenese. De aminozuren die in acetyl-coA worden omgezet zorgen voor ketonproductie. Glucogene aminozuren: alanine en glutamine. Ketogene aminzuren: leucine en lysine.

H21: Glucose homeostase en brandstof metabolisme

De belangrijkste metabolische brandstoffen zijn glucose en vetzuren. De hoeveelheid glucose aanwezig in de extracellulaire vloeistof is ongeveer 20 gram. Koolhydraten worden opgeslagen als glycogeen. In de lever wordt ongeveer 75 gram opgeslagen en in de spieren 400 gram.

Het lichaam transformeert niet-koolhydraten in glucose tijdens de gluconeogenese.

Calorische waarden:

• vetten 9 kcal/g

• koolhydraten 4 kcal/g

• eiwitten 4 kcal/g

Lange keten vetzuren zijn een ideale opslagvorm van brandstof. Aminozuren zijn vaak substraten voor de synthese van lichaamseigen eiwitten, in plaats van eenbron voor energie. Tijdens lang vasten of na ziekte of verwonding worden eiwitten gedegradeerd en de aminozuren worden omgezet in glucose. Het teveel aan aminozuren in voedsel wordt normaal omgezet in koolhydraten voor opslag of voor het energiemetabolisme.

Tijdens uithongering/langdurig vasten gebruiken de hersenen ketonen als alternatieve energiebron.

Gluconeogenese vindt vooral plaats in de lever. De substraten voor gluconeogenese zijn: lactaat, alanine en glycerol.

Spieren hebben geen glucose-6-fosfatase (G-6-Pase) en kanunnen daarom geen glucose vrijlaten in de circulatie. De spieren helpen wel bij de gluconeogenese door het vrijlaten van lactaat, wat getransporteerd wordt naar de lever en gebruikt voor de gluconeogenese.

De glucose homeostase wordt gecontroleerd door insuline en een aantal insuline-like groeifactoren. Een aantal catabole hormonen hebben de tegenovergestelde reactie van insuline, bekend als anti-insuline hormonen.

Door insuline daalt de plasma glucose concentratie door het stimuleren van de glucoseopname in weefsels, intracellulair glucosemetabolisme en glycogeensynthese. Anti-insuline hormoon stimuleert de vrijlating van glucose uit glycogeenopslag en het nieuw maken van glucose.

De balans tussen insuline en glucagon is dé factor in de controle van het brandstofmetabolisme. Insuline wordt uitgescheiden door ß-cellen van de eilandjes van Langerhans en glucagon door de a-cellen.

Na de maaltijd stijgt de glucoseconcentratie van het bloed. Via GLUT2 nemen de β-cellen glucose op, dat direct wordt omgezet door glucokinase. Wanneer glucose gemetaboliseerd wordt, stijgt de ATP/ADP ratio van de cel. Hierdoor worden de ATP-gevoelige kalium kanalen gesloten. De cel depolariseert, waardoor Ca++ kanalen worden geopend. Ca++ stroomt de cel in en stimuleren de secretie van insuline granules. Dit is de eerste fase van insuline secretie.

De tweede fase van insuline secretie is de synthese van nieuwe insuline.

Insuline heeft vooral invloed op 3 weefsels: lever, spier en vetcellen. In de eerste stap bindt insuline aan een vier-subunit eiwit membraanreceptor. De ß-subunit van de receptor bevat een transmembraan eiwit met een ATP-binding site en een latente tyrosine kinase activiteit. Door het binden van insuline wordt het tyrosine kinase geactiveerd, waardoor de recepter geautofosforyleert wordt. Dit veroorzaakt verdere intracellulaire fosforylaties. Zo wordt insuline receptor substraat-1 (IRS-1) gefosforyleert, hierdoor worden signalen afgegeven die het glucosetransport en de glycogeensynthese beïnvloeden. Ook G-eiwit routes zijn betrokken bij insuline.

In de lever stimuleert insuline de glycolyse en de glycogeensynthese. Ook onderdrukt insuline de lipolyse en stimuleert het de lipogenese. De vetten worden verpakt in VLDL, die uitgescheiden worden in het bloed. In de periferale weefsels haalt lipoproteïne lipase (o.i.v. insuline) triglyceriden uit VLDL en uit chylomicronen door ze te hydrolyseren in glycerol en vetzuren. Insuline stimuleert ook de triglyceridesynthese uit glycerol en vetzuren in vetcellen. In spieren stimuleert insuline het glucosetransport, het glucosemetabolisme en de glycogeensynthese. Door insuline neemt ook de cellulaire opname van aminozuren toe en wordt de eiwitsynthese gestimuleerd.

Glucagon zorgt voor de productie/vrijlating van glucose. Het grootste effect is de mobilisatie van brandstofreserves voor het op peil houden van de bloedglucosespiegel. Glucagon stimuleert de lever tot glycogenolyse en inhibeert de glycogeensynthese, glycolyse en lipogenese. Gluconeogenese en ketogenese worden geactiveerd. Als eerste bindt glucagon aan een specifieke membraanreceptor. Het glucagon-receptorcomplex bindt guanosine 5’-trifosfaat (GTP) aan een G-eiwit-complex. Deze binding stimuleert de loslating van G-eiwit-subunits, waaronder één die adenylate cyclase stimuleert.

Adenylate cyclase zet ATP om in cAMP. cAMP activeert het cAMP-afhankelijke eiwit kinase

die de activiteit van de belangrijke enzymen in het koolhydraat- en vetmetabolisme

controleert.

Adrenaline heeft hetzelfde effect als glucagon in de lever, maar werkt via een andere receptor, namelijk de ß-adrenergetische receptor. Adrenaline stimuleert een toename in de bloedglucose als reactie op stress. Hierdoor kunnen de rode bloedcel en de hersenen meer glucose opnemen. Spieren hebben geen glucagon receptoren. Glycogenolyse wordt daarom gestimuleerd door adrenaline bij stress.

Hormonen bepalen de richting van het metabolisme door de inductie of onderdrukking van

bepaalde enzymen. Andere mechanismen die op de korte termijn werken zijn:

• substraat interacties

• allosterische effectoren

• celenergieniveau

• redox-potentiaal

Er is sprake van een hypoglycaemie bij een bloedglucoseconcentratie lager dan 2.5 mmol/L.4 De lage bloedglucoseconcentratie stimuleert het sympathische zenuwstelsel, waardoor adrenaline en glucagon worden vrijgemaakt. Er ontstaat een stres-respons. De symptomen hiervan zijn: zweten, trillen, toegenomen hartritme en hongergevoel. Als de bloedglucose blijft dalen, wordt de hersenfunctie minder (neuroglycopenia). De patiënt wordt verward en kan bewusteloos raken.

Door alcohol neemt het intracellulaire NADH + H+/NAD+ ratio toe, waardoor de omzetting van pyruvaat tot lactaat de overhand krijgt en de hoeveelheid pyruvaat dat beschikbaar is voor gluconeogenese afneemt. Daarnaast kan hypoglycaemie voorkomen wanneer het hormonaal-regelmechanisme van anti-insuline niet goed werken, er een tekort is aan ACTH., of als er een insulinoma (insuline afgevende tumor). is ontstaan

Tijdens vasten blijft het plasmaglucose normaal beneden de 6.1 mmol/L. Een concentratie tussen de 6.1 en 7.0 mmol/L geeft verzwakte ‘fasting’ glucose aan. Een niveau van 7.0 mmol/L of hoger is een indicatie voor diabetes.

Je kunt ook de glucose en ketonen in de urine meten. Een hoog niveau van ketonen in de urine betekent veel lipolyse.

De eerste periode van vasten (tussen 6 en 12 uur) wordt de ‘postabsorptive state’ genoemd. Hierna wordt het ‘prolonged fasting’ of uithongering. Na een maaltijd wordt de oxidatie van glucose en de glycogeensynthese in de lever, vetcellen en spieren gestimuleerd, lipolyse wordt geinhibeerd.

Voedings- of absorptieve fase

Nutriënten die worden opgenomen stimuleren de afgifte van insuline. Hierdoor wordt er meer glucose opgenomen door insuline-afhankelijke weefsels. Glycolyse en glycogenese worden gestimuleerd en lipolyse wordt geremd. De glucose opgenomen in de lever wordt meteen gefosforyleerd door hexokinase in G-6-P bij lage concentraties en door glucokinase bij een hogere concentratie. Het overmaat aan glucose wordt naar de pentose-fosfaat-pathway gebracht om NADPH + H+ te maken, wat nodig is voor processen. de synthese van vet en cholestrolIntestinale absorptie van vetten leidt tot de vorming van grote chylomicronen. De triglyceriden in de chylomicronen worden gehydrolyseerd door lipoprotein lipase tot glycerol en vrije vetzuren. De vetzuren worden opgenomen door vetcellen en opgeslagen als triglyceriden. Vetzuren worden in de spieren gebruikt als brandstof.

In de lever en vetcellen onderdrukt insuline de lipolyse en neemt de intracellulaire vetzuursynthese toe. Ook stimuleert insuline de aminozuuropname en de eiwitsynthese.

Postabsorptieve status

De postabsorptieve status wordt ook vasten genoemd. De insuline secretie daalt en de glucagon secretie stijgt. Dit leidt tot verminderde glycogenese en verhoogde glycogenolyse. In deze periode wordt 80% van de glucose opgenomen door insuline-onafhankelijke weefsels, zoals rode bloedcellen en de hersenen. Na 12 uur vasten wordt 65-75% van de glucose geleverd door glucogenese en de rest door gluconeogenese. Wanneer het vasten langer duurt, zal deze verdeling meer richting gluconeogenese verschuiven.

De spieren nemen deel aan de gluconeogenese door het leveren van lactaat, wat geoxideerd wordt tot pyruvaat en vervolgens de gluconeogenese ingaat. Dit is bekend als de Cori-cyclus.

Het lage insulineniveau stimuleert ook de proteolyse, waarbij alanine en glutamate uit de spieren vrijkomt. Alanine komt in de lever de gluconeogenese in waar het omgezet wordt in pyruvaat door transaminatie.

In vetcellen activeert glucagon de lipolyse. Hierbij komt glycerol vrij en levert vrije vetzuren voor het energiemetabolisme in de spieren. De lipolyse stimuleert de ketogenese van acetyl CoA in de lever, waarbij oxaalacetaat, hydroxybutyraat en aceton (de ketonlichamen) worden gevormd. Deze worden geoxideerd in het hart en in de skeletspieren.

Aan het begin van de vastperiode, neemt de hoeveelheid vetzuren in het plasma toe en worden ze de grootste energiebron. Tegelijkertijd wordt de TCA-cyclus activiteit verminderd, doordat het nodige oxaalacetaat gebruikt wordt bij de gluconeogenese. Grote hoeveelheden acetyl CoA worden naar de ketogenese gebracht i.p.v. de TCA-cyclus. De hoeveelheid ketonlichamen in de circulatie neemt toe. De spieren laten aminozuren vrij die als substraten voor de gluconeogenese dienen. Het lichaam probeert het gebruik van eiwitten voor de gluconeogenese te beperken door bijna geheel afhankelijk te worden van vet als energiebron.

Bij uithongering is er sprake van een chronisch laag insuline gehalte en een chronisch hoog glucagon gehalte. Vrije vetzuren zijn nu de voornaamste energiebron. Omdat gluconeogenese oxaalacetaat gebruikt, kan de TCA cyclus niet verlopen. Acetyl-coA vanuit de β-oxidatie stapelt zich op en wordt verwerkt in de ketogenese. Gedurende uithongering vindt gluconeogenese zowel in de lever als in de nieren plaats. Het gebruikt van spiereiwitten voor gluconeogenese is zo min mogelijk en er wordt zoveel mogelijk glycerol gebruikt. De cori-cyclus in spieren verloopt bijna niet meer. GLUT4 transporters zijn vermindert om glucose te besparen. Eventueel kunnen zelfs de hersenen overstappen op ketonlichamen als energiesubstraat.

Stress

In de eerste fase van stress vindt er vasoconstrictie plaats, die het bloedverlies bij verwonding zo klein mogelijk houdt. Hoge concentraties adrenaline en glucagon stimuleren de glycogenolyse en gluconeogenese, dit leidt tot hyperglycaemie. Stress zorgt voor insulineresistentie in spieren, vetcellen en lever, waarschijnlijk op postreceptorniveau. De insuline-onafhankelijke opname van glucose neemt toe door de actie van tumor-necrose-factor (TNF) en andere cytokines. TNF stimuleert de afbraak van glycogeen in spieren. Glucocorticoiden nemen deel aan de stressreactie door het inhiberen van het glucosetransport in periferale cellen.

Cytokines simuleren lipolyse in vetweefsel en draagt bij aan de proteolyse in spieren. Over het algemeen nemen de bloedglucoseconcentratie en de lactaatconcentratie toe. Voortdurende stress kan leiden tot het falen van organen.

Kenmerken metabolische reactie op stress:

• onderdrukken anabole reacties

• stimuleren catabole reacties

• toename insuline-afhankelijke periferale glucoseopname

• insulineresistentie

De overige verplichte hoofdstukken uit Medical Biochemistry zijn samengevat in het overzicht van week 1.

bijlage_week_4_stofw_i.pdf