Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 20 – Groei

Groei is de toename van het aantal cellen en de toename van de grootte van cellen. Ontwikkeling of rijping is de differentiatie van cellen. Hierdoor treden veranderingen van systemen en functies op.

Hoe meet je groei?

Om de groei te bepalen kan de lengte, het gewicht, de schedelomtrek, de spanwijdte en de zithoogte gemeten worden. De zithoogte meet je door de afstand van stuit tot kruin te meten. Het geeft een idee over hoe harmonisch een kind gebouwd is. Niet alleen metingen, maar ook verhoudingen zijn namelijk van belang.

De groei van een kind weerspiegelt de algemene gezondheidstoestand. Een groot aantal ziekten beïnvloedt de groeisnelheid. Door groeimonitoring kun je daarom ziekten op het spoor komen.

De gemeten waarden kunnen worden uitgezet op een curve. Op een groeicurve zijn een aantal lijnen te zien, dit zijn de zogenaamde percentiellijnen. Vroeger werd veel gesproken over p50, p10, p3, p2 en p0,6 (respectievelijk 1,3, 1,9, 2,1 en 2,5 SD). Tegenwoordig spreekt men steeds meer over standaarddeviaties ten opzichte van het gemiddelde. In de normale verdeling zijn er uitersten (-2 en +2 standaarddeviaties). Het is belangrijk te kijken naar het jaartal van de groeicurve, omdat de groei van de referentiepopulatie ook verandert met de tijd. Er moet daarnaast worden gekeken naar een curve die representatief is voor de regio waar het kind vandaan komt en voor de groei in dat tijdperk.

De Nederlandse bevolking is tussen 1980 en 1997 langer geworden, dit wordt de seculaire groeiverschuiving genoemd. De Nederlandse bevolking is niet alleen langer geworden, maar ook dikker. Momenteel lijkt de seculaire groeiverschuiving op zijn einde. Daarom zijn er sinds kort weer nieuwe groeicurves ontwikkelt.

Wat maakt dat je groeit?

De hypofyse voorkwab geeft na stimulatie door de hypothalamus met GHRH groeihormoon af. Groeihormoon werkt maar voor een klein deel rechtstreeks op de groeischijven, maar met name via een tussenproduct: IGF1 (insuline like growth factor). Dit wordt na stimulatie door GH in de lever geproduceerd. In het serum wordt dit gebonden aan IGF-BP’s. Groeihormoon wordt pulsatiel afgegeven, het heeft dus geen constante waarde in het bloed. GHF1 heeft een meer constante waarde in het bloed. Groeihormoon stijgt fysiologisch in het bloed bij slaap stress en hormonen. Ook kan het worden beïnvloed door farmacologische stimuli.

Door de pulsatiele afgifte van GH is het random bepalen van de concentratie GH in het serum niet diagnostisch. Er kan dan beter worden gekeken naar de concentratie IGF-1 in het serum. Dit heeft namelijk wel een min of meer constante waarde in het bloed. Daarna kan de diagnose GH deficiëntie bewezen worden met behulp van GH stimulatietesten.

Wat is normale groei

Normaal groeit het kind na de geboorte relatief snel. Deze groeisnelheid neemt in de jaren daarna steeds verder af. Rond het 4^de levensjaar blijft de groeisnelheid lange tijd constant. Vlak voor de puberteit kan de groeisnelheid nog iets verder afnemen. Dit wordt de pre-pubertale dip genoemd. Daarna neemt de groeisnelheid in de puberteit weer toe: de groeispurt. Hierna neemt de groeisnelheid af tot 0.

Dit patroon is terug te zien wanneer je kijkt naar de gemiddelde groei op verschillende leeftijden. Een baby groeit gemiddeld 20-25 cm in het eerste levensjaar. Een kind met een leeftijd van 3-10 jaar groeit gemiddeld 5-6 cm per jaar. In de puberteit (10-12 bij meisjes 12-14 bij jongens) groeit het kind gemiddeld 10-20 cm per jaar.

Regulatoren van de groei

• Genetische factoren

De target height is de streef eindlengte van het kind. Deze wordt bepaald aan de hand van de lengte van de ouders. De lengte van het kind is namelijk in grote mate genetisch bepaald. De TH kan worden berekend met de volgende formules:

Jongen: 44.5 + 0.376 x lengte vader + 0,411 x lengte moeder.

Meisje: 47,1 + 0,334 x lengte vader + 0,364 x lengte moeder.

Ook het tijdstip van de puberteit is in hoge mate genetisch bepaald. Het is dus van belang om bij de anamnese bij de ouders te vragen naar hun puberteit. Wanneer werd de moeder voor het eerst ongesteld? Hoe verliep de groei en de rijping bij de vader?

• Voeding

Voeding is nodig om te kunnen groeien. Echter te veel voeding is ook niet goed voor de groei. Vetweefsel produceert oestrogenen. Een hogere concentratie oestrogenen in het lichaam versneld de rijping van de groeischijven, waardoor het kind sneller is uitgegroeid. Vroeger werden kinderen over het algemeen langer dan hun ouders. Nu worden de kinderen over het algemeen kleiner. De verklaring is dat de kinderen tegenwoordig zwaarder worden.

• Orgaanfunctie

Stoornissen in verschillende orgaansystemen kunnen invloed hebben op de groei. Denk aan stoornissen in het hart, de longen, de lever, de darm, de nier, het bloed, de spieren en het bindweefsel. Daarnaast heeft de medicatie voor deze aandoeningen vaak ook invloed op de groei.

• Hormonale status

Naast groeihormoon hebben ook het schildklierhormoon, cortisol en de geslachtshormonen (testosteron/oestradiol) invloed op de groei.

• Psychosociale factoren

Groei evaluatie

Bij de evaluatie wordt gekeken naar:

• De lengte. Is het kind normaal of te klein of te groot
• Groeisnelheid: Om de groeisnelheid van een kind te bepalen moeten er 3 metingen worden verricht in meer dan 6 maanden.
• Proporties
• Vorm van de groeicurve: is er sprake van afbuiging. Je moet vooral alert zijn op afbuigingen van meer dan 0.25 SDS per jaar of meer dan 1 SDS over een langere periode.
• Target height en target height range: de lengte is in grote mate genetisch bepaald. Het is dus raar als lange ouders een erg klein kind hebben. De target height kan berekent worden met formules. Het is van belang om de lengte van de ouders zelf te meten. Er wordt daarna gekeken of het kind binnen de target height range groeit: +/- 1,6 SDS rond de TH.
• Kanalisatie: het is normaal wanneer het kind is de eerste drie jaar nog verschuift van groeikanaal.
• Botrijping. De botrijping wordt beoordeeld door te kijken naar een röntgenfoto van de linker hand. Er wordt vooral gekeken naar de groeischijven. Op deze manier kan de skeletrijping ingeschat worden.

Groeistoornissen

Oorzaken te kleine lengte

• Primaire groeistoornis
  • Skeletafwijking
  • Syndromaal/chromosomaal
    • Turner syndroom 45X: patiënten zijn klein en dysmorf. Daarnaast komen vaak hartafwijkingen en nierafwijkingen voor. Er is sprake van hypogonadisme (onderontwikkelde ovaria). De behandeling bestaat uit groeihormoonsuppletie. Hiermee kan circa 10 cm eindwinst worden behaald.
• Secundaire groeistoornis
• Hormoon afwijkingen
  • GH deficiëntie: komt voor bij 1 op de 2000 kinderen. Deze kinderen hebben vaak een bol voorhoofd, hypogonadisme en adipositas rond de romp. Er wordt een MRI van de hersenen gemaakt om een eventuele aanlegstoornis op te kunnen sporen. Kan worden behandeld met GH suppletie. Bij behandeling treedt een snelle inhaalgroei op, waarna de kinderen hun eindlengte gewoonlijk behalen.
• Familiair kleine lengte met normale of late puberteit
• Niet-familiair kleine lengte met normale of late puberteit
• Idiopatische groeistoornis

Er wordt gesproken van te lange kinderen bij kinderen met een extreem grote lengte (>2,5 SDS), bij kinderen met een lengte-SDS van meer dan 2 die buiten hun target range valt of kinderen ouder dan 3 jaar met een groeiversnelling (toename in lengte SDS).

Oorzaken te grote lengte:

• Primaire groeistoornis
  • Geslachtschromosoom gerelateerde afwijkingen
    • Syndroom van Klinefelter
    • Fragiele X-syndroom
  • Syndromen
  • Ziektebeelden met grote lengte als symptoom
  • Syndroom van Marfan: Kinderen met Marfan syndroom zijn lang, hebben een pectus excavatum en arachnodactylie (lange smalle vingers). Daarnaast kan aorta dissectie/aneurysma en lensluxatie voorkomen. Bij het lichamelijk onderzoek kan een wrist sign (duim en wijsvinger omvatten pols met overlap) en thumb sign (bij vuisten maken met de duim erin, steekt de duim ver uit buiten de hand) worden gezien. De oorzaak is een mutatie in het fibrilline (15q21) gen.
• Secundaire groeistoornis
• GH overproductie
• Hyperthyreoïdie
• Centrale pubertas preacox
• Constitutioneel grote lengte: er is sprake van een lengte van meer dan 2 SD boven het gemiddelde, maar die wel binnen de target range valt. De geboortelengte is meestal ook meer dan 0 SDS. Er is geen sprake van groeiversnelling.
• Idiopatische groeistoornis

Om de oorzaken van een groeistoornis in kaart te brengen is het van belang om de anamnese en het lichamelijk onderzoek zorgvuldig uit te voeren. Bij de anamnese zijn de volgende punten van belang:

• Voorgeschiedenis kind
• Groei gegevens kind
• Geboorte lengte en gewicht
• Medicatie gebruik
• Lengte ouders
• Familiaire anamnese en problematiek

Bij het lichamelijk onderzoek is het van belang goed en zorgvuldig alle metingen uit te voeren (auxiologie). Daarnaast moet gelet worden op dysmorfe kenmerken en de puberteitsstadia.

Puberteit

Een puberteit is een periode van lichamelijke veranderingen. De kinderen ontwikkelen de secundaire geslachtskenmerken. Bij meisjes bestaan deze uit borstontwikkeling en beharing in de pubisstreek en in de axilla. De puberteitsontwikkeling begint bij hen met de ontwikkeling van de borsten. Bij jongens bestaat dit uit de genitale ontwikkeling en beharing in de pubisstreek en in de axilla. De puberteit begint bij het met toename van het testisvolume. De puberteit begint wanneer deze groter dan 4 ml zijn.

De puberteit wordt gestadiëerd met behulp van de Tanner stadia. Bij meisje wordt gekeken naar borstontwikkeling (M), pubisbeharing (P) en axillabeharing (A). Bij jongens wordt gelet op testesvolume (G), pubisbeharing (P) en axillabeharing (A). De stadiëring begint bij 1. M1 betekent dus geen bortsontwikkeling.

De normale puberteitsontwikkeling staat ook onder in de groeicurve vermeld.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen centrale en perifere puberteit. De centrale puberteit wordt gereguleerd door LHRH afgifte door de hypofyse. Dit stimuleert de hypofyse tot afgifte van FSH en LH. FSH stimuleert bij de man de sertolicellen tot de productie van zaadcellen. Bij vrouwen stimuleert het de follikels tot het plaatsvinden van de eisprong. LH stimuleert bij de man de leydigcellen tot productie van testosteron. Bij de vrouw stimuleert het de theca cellen tot productie van oestrogenen/testosteron.

De gonadotrophine spiegels worden gedurende de kinderleeftijd onderdrukt. In de baarmoeder zijn deze spiegels wel hoog. Dit is van belang voor de ontwikkeling van de primaire geslachtskenmerken. In de baby periode kan deze onderdrukking ook tijdelijk opgeheven zijn, waardoor de kinderen een minipuberteit doormaken.

Tijdens de puberteit zorgen de oestrogenen voor de borstontwikkeling bij meisjes en de groeispurt bij zowel jongens als meisjes. Testosteron zorgt voor de groei van de penis bij jongens en voor de beharing bij zowel jongens als meisjes. Bij meisjes wordt het testosteron gevormd in de bijnier en het ovarium. Bij jongens wordt het oestradiol gevormd door omzetting van testosteron.

Het begin van de puberteitsontwikkeling vind bij meisjes gemiddeld plaats op een leeftijd van 10,7 jaar en bij jongens op een leeftyijd van 11,5 jaar. De eerste menstruatie bij meisjes vindt gemiddeld plaats op een leeftijd van 13,2 jaar.

Er wordt gesproken van een te vroege puberteit wanneer de borstontwikkeling bij meisjes eerder begint dan een leeftijd van 8 jaar of wanneer het testikelvolume groter is dan 4 ml op een leeftijd van 9 jaar.

Er wordt gesproken van een te late puberteit wanneer de borstontwikkeling bij meisjes later begint dan een leeftijd vanaf 12 jaar of wanneer er geen menarche optreedt op een leeftijd van 15 jaar of wanneer het testikelvolume kleiner is dan 4 ml op een leeftijd vanaf 14 jaar.

Centrale puberteit wordt ook wel pubertas precox genoemd. Er is een aansturing van de puberteit vanuit de hypofyse. Er is sprake van borstontwikkeling bij een meisje jonger dan 8 jaar of testis groei tot 4 ml of meer op een leeftijd van 9 jaar bij een jongen. Daarnaast is er sprake van een groeiversnelling en versnelde skeletrijping. Bij dergelijke verschijnselen moet altijd direct verwezen worden.

Bij pseudo pubertas precox komen de oestrogenen ergens anders vandaan. Er is een combinatie van beharing van os pubis en axilla, groeiversnelling en versnelde skeletrijping. Patiënten dienen altijd direct te worden verwezen.

Puberteit

De puberteit is een fase in het leven, waarin allerlei dingen veranderen. Bij meisjes begint de borstontwikkeling en de beharing en bij jongens de genitale ontwikkeling en de beharing. Het gaat ook gepaard met een belangrijke groeispurt. De puberteitsstadia worden in de Nederlandse terminologie weergegeven met een M (mammae), A,P (axilla en pubisbeharing) en een G (genitale ontwikkeling bij de man). De puberteitsstadia kunnen geclassificeerd worden.

Bij meisjes komen oestrogenen vrij die de borstontwikkeling reguleren. Bij jongens komt testosteron vrij voor de penisontwikkeling en beharing. Meisjes krijgen ook pubis- en axillabeharing door de invloed van androgenen (mannelijk hormoon), geproduceerd door bijnieren en ovaria.

De gonaden liggen onder invloed van de gonadotrofines: FSH en LH. FSH werkt bij de man op de Sertoli cellen en bij de vrouw op de granulosa cellen (stimuleert tot productie van oestrogenen). LH werkt bij mannen op de Leydig cellen (stimuleert tot productie van testosteron) en bij de vrouw op de theca cellen (stimuleert tot productie van oestrogenen) en op de stroma cellen (stimuleert tot productie testosteron). Het feit dat deze hormonen actief zijn resulteert in een vergroting van de gonaden. Bij jongens is dat te zien, bij meisjes niet (kan alleen bepaald worden met behulp van een echo). Het onderscheid tussen wel of geen vergroting is belangrijk wanneer we over puberteitsafwijkingen praten.

Het eerste teken van de puberteitsontwikkeling bij meisjes is de borstontwikkeling. Bij jongens betreft het een toename van het testisvolume. Meisjes beginnen gemiddeld op 10,5 jaar met borstontwikkeling en jongens beginnen op 11,5 jaar met een vergroting van het testisvolume. Jongens zijn dus later dan meisjes. De groeitoename is bij meisjes in feite al begonnen op het moment dat de borstontwikkeling begint en piekt vrij snel tijdens de puberteit. De menarche treedt 2 jaar na de borstontwikkeling op. Als blijkt uit anamnese of lichamelijk onderzoek dat een meisje al 5 jaar borstontwikkeling heeft maar nog geen menarche is het foute boel. Op het moment van de menarche is de grootste groei voorbij. Bij jongens begint de groeispurt veel later.

Mannen zijn over het algemeen langer dan meisjes, omdat de puberteit bij mannen later begint en vooral ook omdat de puberteitsspurt later begint. Bij meisjes begint deze gemiddeld op 10,5 jaar en bij jongens op 12,5 jaar. Jongens hebben dus 2 jaar extra de tijd om in prepubertaire snelheid verder te groeien. De piek van de puberteitsspurt ligt bij meisjes op 12 jaar en bij mannen op 14 jaar (2 jaar verschil). Dit verklaart al gedeeltelijk waarom jongens langer zijn, maar de hoogte van de piek is bij meisjes iets meer dan 10 en bij jongens iets meer dan 12. Jongens hebben dus 2 jaar extra prepubertaire groei en een grotere groeispurt.

HC 21 – Groei- en puberteitsafwijkingen

Korte lengte

Verwijzingscriteria:

-       

-        Lengte tussen -2 en -2,5 SD en:

o   Laag geboortegewicht

o   Afbuigende lengtecurve.

o   Lengte meer dan 1,6 SD beneden target height.

o   Disproportie/dysmorfie.

o   Late of niet vorderende puberteit.

Dan kan de arts nagaan of er inderdaad iets aan de hand is.

De DD is heel gemakkelijk:

-        Ziekten steunweefsels/genetische afwijkingen/syndromen.

o   Bij inspectie kan een disproportie worden vastgesteld. Er kan sprake zijn van een skeletdysplasie. Vaak wordt een disproportie a vue gezien, mocht dit niet zo zijn dan kan hij gevonden worden met behulp van allerlei curves. Skeletdysplasie is het niet goed ontwikkeld zijn van het skelet. Dit kan in kaart worden gebracht via allerlei skeletfoto’s. Het kind komt terecht bij mensen die erin gespecialiseerd zijn, orthopeden en klinisch geneticus. Het is heel belangrijk je af te vragen of het kind hormonisch gebouwd is en helemaal in proportie is. Het kind op de foto had een achondroplasie. Typisch is dat de interpediculaire afstand toeneemt naar distaal, i.p.v. af (normaal het geval).

o   Je moet je altijd afvragen: is dit een funny looking kid? Mucopolysacharidose: mucopolysachariden zijn slecht opgebouwd.

o   Syndroom: samen voorkomen van een aantal ongerelateerde kenmerken. De genetica heeft verschillende syndromen in kaart gebracht en een genetische lokalisatie bepaald. Syndromen gaan vaak met slechte lengtegroei gepaard.

o   Turner syndroom: klein, dysmorf, hartafwijking (vernauwing van de aorta), nierafwijking, hypogonadisme (streak ovaries), karyotype: 45X. Pas veel later is bekend geworden dat ze 45 X zijn. Karyotypen:

§  45,X: 58%.

§  45,X/46,XX/47,XXX: 10%.

§  46,X,i(Xq) incl mozaïek: 19%.

§  45,X/46,XY of 47,XXY: 5%.

§  46,XXp-: 1%.

§  46,X,t (X; autosome): 1%.

Het syndroom van Turner komt zeer frequent voor (1 op de 5.000 geboorten). De meeste kinderen zijn dysmorf, maar soms is er uiterlijk niks te zien (behalve klein). Wel zijn er altijd streak ovaries. Bij een klein meisje moet altijd aan het syndroom van Turner worden gedacht wanneer er geen andere verklaring kan worden gevonden. Op het X chromosoom liggen genen die verantwoordelijk zijn voor de normale groei van de differentiatie van het ovarium. Bij het syndroom van Turner zijn specifieke groeigenen afwezig, maar ook bij andere primaire groeistoornissen (SHOX). Het voornaamste gen ligt op de pseudoautosomale regio. Tegenwoordig zijn er gevallen waarbij kinderen alleen een groeiretardatie hebben berustend op een mutatie in SHOX.

o   Downsyndroom. Deze kinderen zijn ook klein. Ze hebben een aantal afwijkingen: dysmorf (ogen, aangezicht, handen), hartafwijking, maag-darmafwijking, verhoogde kans op leukemie.

o   Prader-Willi. Dikke kinderen, zeer obees, hypotoon bij de geboorte (verminderde foetale bewegingen, dus al prenataal aanwezig), hypotoon, mental retardatie, short statue, hypogonadotrofisch/hypogonadisme, kleine handen en voeten. De afwijking ligt op chromosoom 15.

-        Voeding/systeemziekten. Er moet worden gekeken of de voedingstoestand goed of slecht is. Dit kan weer met behulp van inspectie en met groeicurves. Als het gewicht achter is in de lengte is er sprake van een slechte voedingstoestand. Dit komt in Nederland nauwelijks tot niet voor, maar wel hetgeen hier rechtstreeks op volgt, namelijk orgaanziekte.

o   Turks meisje, 8 jaar oud, werd naar de orthopeed verwezen voor X benen. De orthopeed vond haar nogal klein. Ze had een ijzergebreksanemie. De brede thorax valt ook op en op de overgang naar het kraakbenig deel van de ribben heeft ze dikke knobbels. Ze had een slechte voedingstoestand, ondanks een goede intake. Er wordt dan in de richting van maag, darm en nieren gedacht. Het typische klinisch beeld bij coeliakie is een kind met een dikke buik, dit heeft dit meisje niet, maar coeliakie komt in zoveel facetten voor dat het wel mogelijk is. Het moet dus in alle diagnostiek naar een kleine lengte worden meegenomen (antistoffen in het bloed screenen). De coeliakie leidde tot een chronische ondervoeding bij het kind. Vandaar ook een tekort aan ijzer en vitaminen (waaronder vitamine D) waardoor er een rachitis optrad (gevolg: X-benen, thoraxveranderingen). Screening: anti-gliadine antilichamen, anti-endomysium antilichamen, tissue transglutaminase. De diagnose kan bevestigd worden met een dunne darm biopt. Behandeling: glutenvrij dieet.

o   Belangrijk is de indeling:

§  Maag-darmstelsel.

·        Maldigestie: CF.

·        Malabsorptie: de ziekte van Crohn, coeliakie (gluten intolerantie).

·        Meestal staan de digestieve symptomen op de voorgrond, soms kan de groeiafwijking de enige klacht zijn.

·        Er moet altijd gescreend worden voor coeliakie en de ziekte van Crohn.

§  Lever.

§  Nierziekten.

-        Hormonen. Bij endocriene aandoeningen is het gewicht over het algemeen goed. Er worden kinderen gezien die vrij gezond zijn, maar klein. Indeling:

o   Tekort aan groeihormoon.

§  Geïsoleerd versus panhypopituitarisme.

§  Congenitaal versus verworven.

o   Hypothyreoïdie.

§  Auto-immuun (ziekte van Hashimoto).

§  Zelden congenitaal.

o   Ziekte (syndroom) van Cushing.

o   Bij een aanlegstoornis is er geen sprake van diabetes insipidus omdat het weefsel er wel zit, maar op een verkeerde locatie.

o   Bij een verworven groeihormoondeficiëntie buigt de lengtecurve af en neemt de gewichtscurve toe. Dit kan door een tumor die uitgaat van de hypofyse regio en zich uitbreidt in de hersenen. De voornaamste tumor die dit soort beelden geeft is een craniofaryngioma. Er kan uitval zijn van groeihormoon, TSH, cortisol, gonadotrofinen en ADH (diabetes insipidus).

o   Anna, 15 jaar, laag FT4, hoog TSH, anti TPO antilichamen positief: verworven hypothyreoïdie door de ziekte van Hashimoto. Ze wordt behandeld met thyrax en ze ziet er daarna een stuk beter uit.

o   Meisje, 8 ½ jaar, is dik en blijft dat ondanks hardnekkig dieet. Haar groeicurve buigt af. Normale dikke kinderen zijn vaak ook vrij lang, ze hebben een vooruitlopende skeletleeftijd. DD: syndroom van Cushing, hypothyreoïdie, groeihormoondeficiëntie, syndromen. Bij dit meisje wordt een hoog serum en urine cortisol aangetroffen. Dit kan komen door een verhoogd cortisol als gevolg van verhoogde ACTH secretie (hypofyse adenoom), of door verhoogde productie door de bijnier (adenoom/carcinoom?), of door gebruik van grote hoeveelheden corticosteroïden. Hier ging het om een hypofyse adenoom.

Werkplan:

-        anamnese.

o   Lengte geboorte.

o   Voedingsanamnese.

o   Doorgemaakte ziekten.

o   Groeigegevens van het consultatiebureau, target height.

-        Lichamelijk onderzoek inclusief groeicurve.

o   Inspectie.

o   Palpatie.

o   Percussie.

o   Auscultatie.

-        Aanvullend onderzoek (AO).

Een constitutionele vertraging van de groei en puberteit is een lastige diagnose, omdat het zo frequent voorkomt. Er is sprake van een groeivertraging, een late puberteit, een achterlopende skeletleeftijd en een positieve familieanamnese. Het komt met name bij jongens voor. Uiteindelijk behalen ze wel hun target height, maar later: ‘late rijper’. Er is in feite geen enkel argument om aanvullend onderzoek te doen om deze diagnose te stellen. Bij meisjes komt het niet veel voor. Vaak moet er veel diagnostiek gedaan worden en dan kan pas deze diagnose gesteld worden.

Lange lengte

Hierbij twee belangrijke punten:

-        Pre- en postnatale overgroei: syndromen.

-        Alleen postnatale overgroei.

o   Syndromaal. Vaak disproporties!

§  Marfan syndroom. Lang, lange vingers (arachnodactylie), aorta dissectie/aneurisme, lensluxatie. Op kinderleeftijd geen problemen, wel op volwassen leeftijd. 15q21 (fibriline), autosomaal dominant. Vaak ook funny looking parents.

§  Homocystinurie. Zit in dezelfde hoek als marfan, alleen als afwijking homocystine metabolisme probleem.

§  Klinefelter en andere polyX, polyY. 47 XXY, kind: gedragsproblemen. Puber: hypogonadisme (nauwelijks puberteit), testiculaire dysgenesie, gynaecomastie.

Diagnostiek: plasma homocysteine, stolling, chromosomen cq DNA diagnostiek, LH, FSH, oogarts, cardioloog, consult genetica.

o   Niet-syndromaal.

§  Met groeiversnelling. Als dit zo is dan denk je dat er een paar hormonen zijn die je harder doen groeien:

·        GH overproductie. Screenend onderzoek IGF. Verder bewijzen via glucose tolerantietest. Het probleem kan liggen bij een tumor. Groeihormoon werkt ook op andere organen: hart (cardiomyopathie), chiasma opticum (druk op oogzenuw, kan beschadigen à blindheid).

·        (pseudo)pubertas precox (overproductie geslachtshormonen).

§  Zonder groeiversnelling en binnen de target height. Dat zijn zogenaamde constitutionele lange lengtes. Kinderen die altijd lang geweest zijn en vaak ook van lange ouders. Lengte > +2SD boven het gemiddelde en binnen de target height range. Geboortelengte meestal > SD0. Rond de leeftijd van 4 jaar reeds op of boven de +2SD. Behandeling: groeiremmende medicatie (oestrogenen/androgenen in hoge concentratie). Kinderen ontwikkelen wegens lange lengte houdingsafwijkingen zoals scoliose.

De diagnose wordt gesteld op basis van lichamelijk onderzoek en laboratoriumbepalingen (IGF1, GH tijdens OGTT, oestrogenen, androgenen en een GnRH test).

Afwijkende puberteit

-        Vroeg (praecox).

o   Meisjes: begin voor 8 jaar. Borstontwikkeling is een oestrogeen effect. Beharing is een androgeen effect (pseudopubertas praecox).

o   Jongens: begin voor 9 jaar.

-        Laat (tarda).

o   Meisjes: geen borstontwikkeling op 13 jaar.

o   Jongens: geen testesvergroting op 14 jaar.

Onderscheid:

-        Pubertas praecox: LH, FSH gemedieerd. Net als de normale puberteit, alleen te vroeg.

-        Pseudopubertas praecox: autonome productie androgenen of oestrogenen.

o   Bij meisjes: borstontwikkeling is een oestrogeen effect: pubertas praecox of pseudopubertas praecox).

o   Bij jongens: beharing + testisvergroting is zeker een pubertas praecox. Daar is LH en FSH voor nodig.

§  Beharing zonder tesitsvergroting: pseudopubertas praecox.

Oorzaak pubertas praecox:

-        Vroege activatie LH en FSH. Idiopathisch of tumor.

-        Kliniek:

o   Vroege puberteitskenmerken (testis, beharing, borstontwikkeling).

o   Groeispurt.

o   Voorlopende skeletleeftijd.

o   Klein indien onbehandeld.

Pseudopubertas is niet FSH LH gerelateerd. Bij vrouwen kan een overproductie van oestrogenen ook ontstaan door een ovariumcyste of -tumor: alleen borstontwikkeling. Bij jongens overproductie androgenen uit testes/bijnier. Kliniek: meisjes borstontwikkeling zonder beharing (oestrogeenproblemen), beharing zonder borstontwikkeling (bijnierproblemen).

Overzicht:

Meisjes:

Jongens:

Pubertas tarda: verlate puberteit.

Dit kan op grond van twee redenen ontstaan: centraal (hypogonadotroop), of probleem in de gonaden.

-        Hypogonadotroop: laag FSH, laag LH.

o   Hypofysepathologie.

o   Congenitaal gonadotrofine defect.

o   Late rijpers.

o   Chronische ziekten.

-        Hypergonadotroop: hoog FSH, hoog LH.

o   Gonaden pathologie: Turner, Klinefelter.

De behandeling is etiologisch en bestaat uit substitutie van oestrogenen en androgenen. 

Deel 2 – Werkgroepen

WG 7 – Genetische diagnostiek bij aangeboren afwijkingen en/of mentale retardatie

Casus 1

Merel is 5 jaar wanneer zij via de kinderarts wordt verwezen naar de afdeling klinische genetica in verband met een ontwikkelingsachterstand. Haar voorgeschiedenis vermeldt een operatie vanwege een aangeboren hartafwijking (tetralogie van Fallot). De ouders van Merel willen weten hoe groot de kans is dat zij nog een kind krijgen met een hartafwijking en/of een ontwikkelingsachterstand. Om hier een zo nauwkeurig mogelijke uitspraak over te kunnen doen is een oorzakelijke diagnose bij Merel wenselijk.

De klinisch geneticus merkt bij het lichamelijk onderzoek op dat Merel naast een ontwikkelingsachterstand een nasale spraak heeft. Verder heeft zij een wat smalle neus en wat kleine oren. Vanwege deze combinatie van verschijnselen denkt de klinisch geneticus aan een chromosomale afwijking.

-        Welke laboratoriumtesten kun je allemaal gebruiken om de aanwezigheid van een chromosomale afwijking aan te tonen?

o   Karyotypering. Afwijkingen op chromosomen kunnen worden gezien aan de hand van het bandenpatroon, bijvoorbeeld deleties, duplicaties en andere structurele afwijkingen.

o   Een andere techniek is FISH. Hierbij wordt een gelabelde probe gehybridiseerd met de metafase, profase of interfase chromosomen. Het kan gebruikt worden om ontbrekend of additioneel chromosomaal materiaal of veranderingen in het chromosoom te detecteren. Deze techniek kan worden uitgebreid met meerdere kleuren om verschillende veranderingen in chromosoom aantal tegelijk te kunnen detecteren. Verschillende probes kunnen worden gebruikt om elk chromosoom met een specifieke kleur te kleuren waardoor de detectie van structurele veranderingen vergemakkelijkt wordt. Bij FISH moet je weten naar welke afwijking je zoekt omdat je specifieke probe’s moet kiezen.

o   CGH (comparative genomic hybridization) is een techniek waarmee duplicaties of deleties van hele chromosomen of specifieke chromosoom regio’s kunnen worden opgespoord. Dit gebeurt door stukjes DNA van de patiënt met een bepaalde kleur te kleuren (bv. Rood) en stukjes DNA te nemen van een controlegroep en dit met een andere kleur te kleuren (bv. Groen). Het DNA wordt met elkaar gemengd. Vervolgens zullen complementaire strengen elkaar opzoeken en met elkaar hybridiseren. Wanneer de patiënt een stukje genoom mist, zal het stukje normale DNA niet hybridiseren en zal een rode kleur blijven bestaan. Wanneer de patiënt een duplicatie heeft blijft er een stukje van het DNA van de patiënt over, waardoor dit als een groene kleur zichtbaar blijft.  Met deze techniek kunnen dus duplicaties en deleties worden gedetecteerd. Array CGH kan deleties en duplicaties korter dan 100 kb detecteren en heeft slechts kleine hoeveelheden DNA nodig.
Bij CGH wordt echt naar alles gekeken, het is een screeningsmethode. Bij

o   MLPA. Je hebt een probe en je kijkt per exon of deze aanwezig is of niet en of deze in meervoud of enkelvoud voorkomt. Op deze manier kun je deleties en duplicaties opsporen. MLPA wordt veel gebruikt bij monogenetische ziektes.

-        De figuur in het blokboek laat zien dat er een deletie van ongeveer 3,5 miljoen basenparen in chromosoomband 22q11.2 wordt gevonden bij Merel. Welke techniek is gebruikt om deze deletie op te sporen en hoe werkt deze?
Er is gebruik gemaakt van CGH, zie bovenstaande vraag voor uitleg.

-        Welke diagnose stelt u bij Merel?
Het 22q11.2 deletie syndroom (ook wel diGeorge of velocardiofaciaal syndroom). Dit is een aandoening die veroorzaakt wordt door de deletie van een klein deel van chromosoom 22. De deletie vindt meestal plaats in de buurt van het midden van het chromsoom (q11.2). De belangrijkste kenmerken zijn een karakteristiek aangezicht, een gespleten palatum, hartafwijkingen en een slecht ontwikkelde thymus.

-        Passen de verschijnselen van Merel bij de gevonden chromosoomafwijking?
De klinische verschijnselen passend bij dit syndroom kunnen sterk variëren: hartafwijkingen, palatoschisis, milde afwijkingen in gezichtskenmerken. Vaak lijden deze mensen aan terugkerende infecties veroorzaakt door problemen van het immuunsysteem. Sommige ontwikkelen auto-imuunaandoeningen zoals RA en de ziekte van Graves. Er kan ook sprake zijn van nierafwijkingen, lage niveaus van calcium in het bloed (kan resulteren in insulten) door hypoparathyreoïdie, een trombocytopenie, significante problemen met de voeding en gehoorverlies. Ook zijn veranderingen in het skelet mogelijk, zoals een korte lengte en soms afwijkingen in de spinale botten. Veel kinderen met dit syndroom hebben ontwikkelingsachterstanden en leerproblemen. Later in het leven hebben ze een verhoogd risico op mentale ziekte zoals schizofrenie, depressie, angststoornissen en bipolaire stoornissen. Ook ADHD komt vaker voor bij deze kinderen en ontwikkelingsstoornissen zoals autisme die de communicatie en sociale interactie kunnen beïnvloeden.
De klinische verschijnselen van Merel kunnen dus bij deze afwijking passen (met name de hartafwijking, nasale spraak (palatumdefect?), gezichtskenmerken en de ontwikkelingsachterstand). Omdat de symptomen gevarieerd zijn is dit natuurlijk lastig met zekerheid te zeggen.

Bron: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/22q112-deletion-syndrome

-        Noem een specifiek gen dat in de deletie ligt en verantwoordelijk is voor een deel van de klinische verschijnselen bij Merel.
TBX1 is een specifiek gen wat op chromosoom 22 ligt. Dit is waarschijnlijk verantwoordelijk voor bijvoorbeeld de hartafwijkingen, de palatoschisis, de afwijkende gezichtskenmerken, het gehoorverlies en de lage calciumniveaus. Het codeert voor een transcriptiefactor die helpt bij het reguleren van de migratie van de neurale lijstcellen. Het verlies van het gen COMT zou verantwoordelijk zijn voor het verhoogde risico op gedragsstoornissen en mentale ziekte. Het NEBL gen zou betrokken zijn bij de hartproblemen.

-        De moeder van Merel is opnieuw zwanger. Hoe groot is de kans dat de ouders een kind krijgen met dezelfde diagnose? Wat voor aanvullend onderzoek is mogelijk om hier meer duidelijkheid over te krijgen?
De overerving van 22q11.2 deletie syndroom is in principe autosomaal dominant. De meeste gevallen zijn echter niet overgeërfd maar betreffen een random deletie tijdens de formatie van de voortplantingscellen, of tijdens de vroege foetale ontwikkeling. Aangedane patiënten hebben vaak geen geschiedenis van de aandoening in hun familie, hoewel ze de aandoening wel kunnen doorgeven aan hun kinderen. In Nederland betreft 90%-95% een spontane mutatie. 1 op de 3000 tot 1 op de 4000 kinderen heeft deze aandoening.
Het kan ook gaan om mozaïcisme, de mutatie kan in een lager percentage ook in andere cellen voorkomen. Het is dus belangrijk te kijken of de ouders een aantoonbaar mozaïcisme hebben. Er kan bij de ouders worden gezocht naar milde verschijnselen. Je kunt ook in het bloed kijken of er sprake is van mozaïcisme. Dit doe je met MLPA of FISH. Een andere oorzaak kan zijn dat één van de ouders drager is van een gebalanceerde reciproque translocatie.
In principe wordt geen vlokkentest of vruchtwaterpunctie verricht. Er wordt gezocht naar een probleem bij de ouders en wanneer er niks gevonden wordt hoop je dat het goed komt bij het kindje.

De ouders willen zich vanwege de zwangerschap nu niet laten onderzoeken. Er wordt een dochter, Ellen, geboren, die een palatoschisis blijkt te hebben.

-        Wat zijn uw differentiaal diagnostische overwegingen als verklaring hiervoor? Welk onderzoek zet u in bij Ellen?
22q11.2 deletiesyndroom en eventueel teratogene middelen van de moeder. Er moet nu aan kiemcelmozaïcisme worden gedacht. Schisis is echter een multifactoriële aandoening dus het kan ook toeval zijn. Er kan een FISH of MLPA gedaan worden aangezien je weet waar je naar moet zoeken om 22q11.2 deletie syndroom aan te tonen of uit te sluiten, dit is de snelste methode.
 

Casus 2 – Fragiele X syndroom

Dennis van 6 jaar komt uit een grote familie. Hij wordt door de huisarts verwezen naar de kinderarts vanwege leerproblemen gecombineerd met gedragsproblemen.

De kinderarts neemt de anamnese af. Vanwege de verdenking op een erfelijke aandoening betrekt zij de familie daarbij. Uit de anamnese blijkt dat Dennis vanaf de peuterleeftijd anders was dan de beide andere kinderen in het gezin (het oudste kind is een meisje (18 jaar), het middelste kind een jongen (17 jaar)). Die beide kinderen ontwikkelen zich mentaal en motorisch normaal. Zij hebben normaal basisonderwijs gevolgd en hebben geen problemen met voortgezet onderwijs.

Dennis ontwikkelde zich trager en bereikte de motorische mijlpalen later dan zijn broer en zus. Op school was hij in groep 1 en 2 met veel moeite te handhaven, maar hij liep met name door zijn afwijkende gedrag vast in groep 3.

De familieanamnese vermeldt voorts dat de enige, jongere, broer van de moeder van Dennis bijzonder onderwijs heeft gevolgd (MLK). Hij heeft twee kinderen, een jongen (20 jaar) en een meisje (18 jaar). Hij werkt momenteel als archiefmedewerker. Een jongere zus van moeder, het derde kind in dit gezin, is gezond en heeft na de basisschool een vervolgopleiding (MEAO) gedaan. De jongste zus heeft eveneens MLK onderwijs gevolgd; zij heeft een zoon met leer- en gedragsproblemen.

De ouders van de moeder van Dennis leven nog en zijn gezond. Zij hebben geen leerproblemen gehad.

Bij het lichamelijk onderzoek dat de kinderarts verricht, doet zij de volgende bevindingen:

-        Psychomotore retardatie.

-        Autistiform gedrag + stereotypieën.

-        Lichte spierslapte.

-        Groot hoofd.

Gezien het onderzoek, de anamnese en de familieanamnese is de werkdiagnose het Fragiele X syndroom. De kinderarts vraagt DNA onderzoek aan, de uitslag toont: Dennis heeft een ‘full mutation’ in het FMR-1 gen.

-        Teken een stamboom van deze familie, gebruik hiervoor de standaard symbolen.

-        Noem de punten uit de anamnese, de familieanamnese en het lichamelijk onderzoek, waardoor de kinderarts gedacht heeft aan het Fragiele X syndroom.
Jorde: het fragiele X-syndroom wordt gekenmerkt door bepaalde gezichtskenmerken, waaronder grote oren en een lang gezicht, hypermobiele gewrichten en macro-orchidisme (vergroot testiculair volume) bij postpubertale mannen. De aandoening is X-gebonden dominant, maar komt wel veel meer voor bij mannen door het proces van X-inactivatie bij vrouwen. Het verantwoordelijke gen (FMR-1) komt met name tot expressie in de hersenen. Hierdoor ontwikkelt ongeveer 1/3 neurologische ziekte zoals ataxie en tremoren later in het leven. 20% van de vrouwen heeft prematuur ovarium falen door de toxische mRNA effecten (net als in de hersenen). De mate van methylering heeft effect op de ernst van de expressie van de aandoening. Het eiwitproduct van FMR1, FMRP, bindt aan RNA en is betrokken bij het transport van mRNA van de nucleus naar het cytoplasma en de translatie van mRNA.
Klinische verschijnselen waardoor kinderarts gedacht heeft aan het fragiele X syndroom: leerproblemen, groot hoofd en misschien ook het autistiforme gedrag.

-        Bij wie zult u in deze familie nu DNA onderzoek adviseren? Geef bij iedere persoon, waarvan u graag DNA onderzoek zou willen, aan wat u verwacht dat de uitslag van het DNA-onderzoek zal zijn (premutatie, volledige mutatie, normaal aantal repeats).
Bij het fragiele X-syndroom zijn stukjes repeats in het FMR-1 gen onstabiel geworden, waardoor deze zich bij meiotische delingen zullen verlengen. Hierbij is sprake van de Sherman paradox: bij een vrouwelijke meiose heeft een repeat sneller de neiging tot te expanderen. Dochters vanuit vaderlijke drager zullen altijd ongeveer dezelfde aantal repeats doorgegeven krijgen. Zonen en dochters van een moederlijke drager krijgen waarschijnlijk meer repeats doorgegeven. In normale personen zijn er 6-50 repeats aanwezig. Patiënten met het fragiele X-syndroom hebben 200 tot 1000 of meer repeats. Wanneer een persoon 50 tot 200 repeats heeft wordt gesproken over een premutatie. Dit kan lichte verschijnselen geven.

De moeder van Dennis: premutatie.
De moeder van de moeder van Dennis: premutatie.
De broers en zussen van de moeder van Dennis: 1^e broer: normaal of premutatie, jongste zus: volledige mutatie, 3^e zus premutatie of normaal.

Je biedt een test aan, het is aan hun of ze dat willen. Je wilt het graag weten in verband met de prognose, ook van het neefje. Dan weet je meteen wat je moet doen en kan verwachten. Alle kleinkinderen hebben een verhoogde kans op kinderen met het fragiele X syndroom. Het is handig te weten hoe groot de mutatie telkens is, stel dat de mutatie van oma nog klein is (ongeveer 51 basenparen), dan is de kans kleiner dat het expandeert. Hoe groter de repeat, hoe instabieler hij wordt. Hij expandeert dan makkelijker tot grotere grootte. De fragiele X premutaties zijn verder geassocieerd met premature ovarian failure (pof). Dit kan van belang zijn voor de 3^e zus. Zij kan dan automatisch kinderloos blijven.

-        Wat zult u de moeder van Dennis vertellen over haar kansen en mogelijkheden bij een volgende zwangerschap?
De kans dat zij haar allel doorgeeft is 50%. De kans dat de repeats zich verlengen is niet precies te zeggen. Een jongetje zal een kans van 50% op fragiele X hebben. Een meisje heeft een kans van 50% op dragerschap. De mate waarin zij manifesteert hangt af van de expansie en skewing.

Deel 3 – Interactieve colleges

IC 8 – Groei, groeistoornissen en puberteit

Casus 1

Maartje is naar u verwezen in verband met kleine lengte. Ze is net 8 jaar oud, weegt 23.5 kg en is 116,0 cm lang. Anamnestisch zijn er geen bijzonderheden; ze eet en drinkt goed. Ontlasting en mictie verlopen normaal. Als peuter had zij regelmatig oorontsteking en daarvoor heeft zij trommelvloesbuisjes gekregen. De zwangerschap en bevallingzijn normaal bevallen. In de familie komen geen relevante aandoeningen voor. Zij heeft twee zusjes. Vader is anamnestisch 190 cm lang en moeder is gemeten 176,2 cm.

Bij lichamelijk onderzoek ziet u een meisje met en gespierde, gedrongen bouw. Over hart en longen hoort u geen bijzonderheden. Zij heeft palpatoir geen organomegalie. Zij heeft opvallend veel moedervlekken en is nog prepubertair. Moeder heeft het boekje van het consultatiebureau meegenomen. Daarin staan de volgende groeigegevens:

Geboortegewicht: 3755 gram, lengte onbekend

1 jaar: 76 cm, 10,5 kg

2 jaar: 86 cm, 13 kg

3 jaar: 93,5 cm, 14,9 kg

6 jaar: 108 cm, 18,5 kg.

1.     Construeer de groeicurve. Wat vindt u van haar groeicurve?

De groeicurve buigt af vanaf de leeftijd van 1 jaar. Het begint op 0 SDS, maar op 8 jaar is deze al -2,6 SDS. Het gewicht naar lengte is wel normaal.

2.     Wat is haar target height? Groeit ze binnen haar Target Height range?

De target height (TH) is 174,7 (formule staat op het blad van de groeicurve). De target height range is +/- 1,6 SDS van de TH. Dit meisje ligt buiten de range (-2,6 SDS). Bij het bepalen van de Target Height zijn drie dingen van belang. Je moet opletten dat je de ouders zelf hebt gemeten. Waarden uit de anamnese zijn vaak niet betrouwbaar. Je moet de ouders daarnaast altijd controleren op de genetische afwijking waar je het kind op verdenkt. Hebben zij zelf ook niet een abnormale lengtegroei door deze afwijking? Als laatste is het van belang om te controleren of de ouders de ouders wel zijn.

3.     Wat is de differentiaal diagnose ten aanzien van haar lengte bij deze groeicurve en waarom?

DD:

- Partieel groeihormoon tekort

- Constitioneel late rijping

- Turner syndroom

- Andere syndroom

- Hypothyreoïdie

- Hypercortisolisme

4.     Welke anamnestische gegevens wilt u nog meer weten?

Het is van belang altijd te vragen naar het slapen. Groeihormoon wordt namelijk afgegeven tijdens slaap. Ook moet gevraagd worden naar eten drinken. Daarnaast moet gevraagd worden hoe de rijping bij de ouders is verlopen. Wanneer werd moeder ongesteld? Groeide vader ook pas laat? Hoe verloopt de groei bij broertjes en zusjes. Je moet ook vragen naar medicatiegebruik van het kind en dan met namen naar steroïden gebruik. Dit is ook in sommige astmamedicatie aanwezig. Daarnaast vraag je naar allergieën.  en  prednison en astmamedicatie (met steroïden).

Vervolgens kun je specifiek per diagnose vragen stellen naar bijkomende symptomen.

Hypothyreoïdie: Vermoeidheid, kouwelijk en obstipatie.

Hypercortisolisme: vermoeidheid, cushing wangen, striae, snel blauwe plekken.

Turnersyndroom: hart er nier problemen, leerproblemen (ruimtelijk inzicht), KNO problemen.

5.     Welk aanvullend onderzoek zou u inzetten?

Je maakt een röntgenfoto van de linker hand om de skeletrijpheid te controleren. Bij een groeihormoon deficiëntie en constitutioneel late rijping verwacht je dat deze achterloopt. Ook bij hypercortisolisme en hypothyreoïdie loopt de rijpheid achter. De skeletrijpheid bij Turner syndroom is vaak normaal. Om te onderzoeken op Turner syndroom doe je een karyotypering. Daarnaast doe je bloedonderzoek. Je prikt: TSH, T4, IGF1, ACTH en cortisol (’s morgens vroeg want deze is dan het hoogst). Eventueel bepaal je het 24 uurs cortisol in de urine. Naast de genoemde hormonen doe je ook consensusdiagnostiek:  je bepaalt het Hb, de functie van de nieren (creatinine) en van de lever. Daarnaast screen je op coeliakie (anti-TTG en anti endomysium). Langzame groei kan namelijk het enige symptoom zijn. Ook meet je de bloeddruk. Bij een te hoge bloeddruk kan het kind namelijk ook slecht groeien. 

Bij turner is er sprake van gonadale dysfunctie: de ovaria zijn niet ontwikkelt doordat er maar één X-chromosoom is. In de puberteit zal de hypofyse de ovaria gaan stimuleren om oestrogenen te produceren. Doordat bij Turner syndroom ovaria niet ontwikkelt zijn, komt deze productie niet op gang. De FSH concentratie is daardoor heel hoog. Op de leeftijd van Maartje is dit waarschijnlijk nog niet aanwezig, omdat zij zich nog voor de puberteit bevindt.

6.     Wat is op basis van de bovenstaande gegevens de meest waarschijnlijke diagnose? Hoe wordt dit ziektebeeld veroorzaakt? Zou u hiervoor behandeling in (kunnen) zetten?

De meest waarschijnlijke diagnose is Turner syndroom. Dit vanwege de KNO problemen, de vele moedervlekken en de kleine lengte.

Dit ziektebeeld wordt veroorzaakt door het missen van een X chromosoom (45X0). Dit kan ook in mozaïek vorm aanwezig zijn. De diagnose wordt bevestigd met behulp van een karyogram. Dit wordt bij alle slecht groeiende meisjes gedaan. Het is van belang om de diagnose te stellen voor de puberteit begint. Bij Turner is er een grotere kans op hartafwijkingen (Coarctatio) en nierafwijkingen (hoefijzernier)

Verschijnselen zijn:

·        Beperkte groei

·        Lage haarlijn

·        Vouw van de huid in de nek (web nek)

·        Schildvormige thorax

·        Weinig borstontwikkeling

·        Elleboog deformiteit (valgus stand)

·        Onderontwikkelde ovaria

·        Veel moedervlekken

·        Kleine vingernagels.

De behandeling bestaat uit suppletie met groeihormoon. Dit is een dagelijkse injectie voor het slapen gaan.

7.     Wat is de prognose ten aanzien van haar lengte?

Met groeihormoon kan het kind circa 10 cm winst in eindlengte halen.

8.     Moeten haar zusjes gescreend worden?

Nee. Er is geen sprake van een genetische aandoening.

Casus 2

Pieter is naar u verwezen in verband met kleine lengte. Hij is 15 jaar oud, weegt 42 kilo en is 160 cm lang. Anamnestisch eet en drinkt hij goed. Hij klaagt af en toe over moeheid, maar hij voetbalt drie keer per week zonder problemen. Mictie en defecatie verlopen normaal. Zijn voorgeschiedenis vermeldt een cruris fractuur rechts opgelopen tijdens voetbal. Hij heeft 1 jongere broer. Op school wordt hij gepest met zijn kleine lengte.

In de familie komen geen aandoeningen voor op de kinderleeftijd. Vader en diens broer waren wel laat in de puberteit. Vader is 185 lang en moeder is 167,7 lang. Moeder had haar menarche op een leeftijd van 13 jaar.

Bij lichamelijk onderzoek ziet u een jongen met milde acne in het gelaat. Over het hart wordt een systolisch geruis gehoord graad I/IV gerelateerd aan de ademhaling. Hij heeft donker gepigmenteerde haren in de pubisstreek rond de basis van de penis. Het testisvolume wordt geschat op 5 ml. Het scrotum is duidelijk uitgezakt, dun en gerimpeld.

1.     U vindt zijn groeicurve in de bijlage achterin dit blokboek. Wat vindt u van zijn groeicurve?

Het gewicht buigt af van 0 SD naar -1 SD. De lengte tot was tot op een leeftijd van drie jaar op 0 SD, maar buigt vervolgens af naar -1 SD en daarna naar -2 SD. Deze groeicurve pas typisch bij late rijping.

2.     Wat is zijn target height? Groeit hij binnen zijn target height range?

TH: 183 cm met een range van +/- 1,6 SD. Hij zit daar nu onder -1,9 SD.

3.     Hoe zou u de puberteitskenmerken stadiëren volgen Tanner?

A niet bekend, P2, G2

4.     Wat is uw differentiaaldiagnose t.a.v. zijn lengte en waarom?

DD:

- constitutioneel late rijping

- coeliakie

- medicijngebruik (steroïden)

- Partiële GH deficiëntie

- chromosomale afwijking

- Syndromaal (Noonan syndroom: lijkt een beetje op Turner)

- Primair testiculair falen (bof, bestraling, chemo, cryptorchisme)

5.     Welke anamnestische gegevens wilt u nog meer weten?

Het is van belang te vragen naar:

Rijping van de ouders en van broers en zussen

Gebruik van medicatie

Schoolprestatie

Voorgeschiedenis

Allergieën

6.     Welk aanvullend onderzoek gaat u verrichten?

Röntgenfoto van de linker hand

7.     Wat is op basis van de bovenstaande gegevens de meest waarschijnlijke diagnose? Zou u hiervoor behandeling in (kunnen) zetten?

De  meest waarschijnlijke diagnose is een constitutioneel late rijping. Je hoeft hier geen behandeling voor te starten. De groei komt later vanzelf op gang. Het kind kan echter emotioneel en sociaal problemen ondervinden door de late groei. Je zou daarom een behandeling met testosteron injecties of zalf kunnen geven. De behandeling wordt bepaald aan de hand van de wensen van de patiënt.

8.     Wat is de prognose ten aanzien van zijn lengte?

Uiteindelijk behalen deze jongens wel hun TH, maar later dan andere kinderen. Gemiddeld is de puberteitsspurt enkele cm minder dan bij ‘normale’ kinderen.

9.     Moet zijn broer ook gescreend worden?

Nee

Bij late puberteit gelden de volgende grenzen:

Wanneer bij jongens ouder dan 14 jaar nog geen puberteitsontwikkeling zichtbaar is (kijken naar de testis) moet pathologie worden uitgesloten. Wanneer het kind ouder is dan 15 kan eventueel puberteitsinductie plaatsviden.

Wanneer bij meisjes op een leeftijd van 12,5 jaar nog geen puberteitsontwikkeling plaatsvind (kijken naar de borstontwikkeling) moet pathologie worden uitgesloten. Wanneer het kind ouder is dan 14 jaar kan puberteitsinductie overwogen worden.

Casus 3

Bas is naar u verwezen in verband met afbuigende groeicurve. Hij is 10 jaar oud, weegt 38,5 kg en is 138,2 cm lang.

Een jaar geleden was hij nog bij de jeugdarts geweest en toen groeide hij nog goed. In het afgelopen jaar was zijn gewicht echter enorm toegenomen, maar was hij nauwelijks gegroeid. Daarnaast ging het afgelopen jaar niet goed op school. Hij kon zich moeilijk concentreren en was snel moe. Na school ging hij vaak eerst onder een dekentje op de bank een uurtje slapen voor hij aan zijn huiswerk begon. Hij eet en drinkt goed. De mictie verloopt ongestoord. Zijn ontlastingsfrequentie wisselt. Soms is dit maar één keer in de week, soms vaker.

Zijn voorgeschiedenis is blanco. Zwangerschap en bevalling waren goed verlopen. In de familie komt coeliakie voor. Hij heeft 1 broer en 1 zusje. Vader is 186 cm lang en moeder 170 cm. Bij lichamelijk onderzoek ziet u een forse jongen met  bolle wangen en een adipeuze buik. Hij heeft geen struma, geen striae en een normale bloeddruk. Onderzoek van cor, pulmones en abdomen leveren geen bijzonderheden op. Zij huid voelt wat pasteus aan. Zijn testesvolume is 3 ml en hij heeft nog geen oksel- of pubisbeharing.

1.     U vindt zijn groeicurve in de bijlage achter in het blokboek. Wat vindt u van zijn groeicurve?

Het gewicht neemt toe maar de lengte niet. Het gewicht is van 0 SD naar +2 SD gegaan en de lengte van 0 SD naar -1 SD. Dit is een alarmsymptoom. De puberteitsontwikkeling is nog niet van belang.

2.     Wat is zijn target height? Groeit hij binnen zijn target height range?

TH is 184,3 +/- 1,6 SD. Hij groeit nog wel binnen TH range.

3.     Wat is zijn BMI, wat vindt u daarvan?

BMI (kg/m²) = gewicht in kg /(lengte in m)²

Het BMI van dit jongentje is 20,2

Een normaal BMI bij een jongen op een leeftijd van 10 jaar ligt tussen de 14,69 en 19,84. Bas is dus iets te zwaar.

4.     Hoe zou u zijn puberteitskenmerken stadiëren volgens Tanner?

A1,P1,G1

5.     Wat is uw differentiaal diagnose t.a.v. de groei en waarom?

·        Hypothyreoïdie (pasteuze huid, moeheid, toename gewicht, weinig ontlasting (obstipatie) lengt groei afnamen)

·        Hypercortisolisme (dikke wangen, lengte groei afnamen, gewichtstoename, echter geen striae)

·        Hersentumor bij hypofyse regio (alarmsymptoom: niet groeien wel dikker)

·        GH deficiëntie (pre-abdominaal vet)

6.     Welke anamnestische gegevens wilt u nog meer weten?

Je wilt weten of de ziekte van Hashimoto in familie. Dit is een erfelijke vorm van hypothyreoïde. Het komt vaak in combinatie voor met diabetes type 1 en coeliakie. Daarnaast is het van belang om te vragen naar alarmsymptomen van een tumor als ochtendbraken, hoofdpijn, problemen met de visus)

7.     Welk aanvullend onderzoek wilt u inzetten?

Bloedonderzoek: IGF1, IGFBP-3, TSH, vrij T4 en anti-TPO.

Meten cortisol in 24 uurs urine

Ook X-hand

8.     Wat is op basis van de bovenstaande gegevens de meest waarschijnlijke diagnose? Zou u hiervoor behandeling in kunnen zetten?

De meest waarschijnlijk is hypothyreoïdie. Als behandeling start je met thyrax suppletie.

9.     Wat is de prognose ten aanzien van de lengte?

Bas zal waarschijnlijk een inhaalgroei doormaken, waardoor hij uiteindelijk weer in de TH range terecht zal komen.

10.  Moeten zijn broer en zusje ook gescreend worden?

Nee dit gebeurd pas bij klachten (afbuigende lengtegroei)

Casus 4

Sanne is naar u verwezen omdat zij al geruime tijd harder groeit dan haar klasgenoten. Zij is 6 jaar oud, weegt 20,2 kg en is 116,5 cm lang. Sanne wordt regelmatig ouder geschat dan ze is. Moeder verteld dat zij dat lastig vindt omdat ze niet altijd alle verwachtingen van mensen waar kan maken. Hier wordt ze erg onzeker van. Verder gaat het goed met Sanne. Ze eet en drinkt goed. Mictie en defecatie verlopen normaal. Ze zit op tennis.

De zwangerschap is goed verlopen. Na de bevalling moest Sanne 24 uur in het ziekenhuis blijven voor observatie i.v.m. meconium houdend vruchtwater, maar dit is ongestoord verlopen en daarna is ze nooit meer in het ziekenhuis geweest. Haar vader is 180 cm en haar moeder is 165,4 cm lang. Haar moeder had haar menarche op 12 jarige leeftijd. Ze heeft een zusje. In de familie komt suikerziekte voor.

Bij lichamelijk onderzoek vindt u over hart, longen en abdomen geen bijzonderheden. Zij heeft geen struma. Wel lijkt ze al wat borstontwikkeling te hebben: er is wat klierweefsel palpabel rondom haar areola aan beide kanten. Zij heeft geen oksel of pubis beharing.

1.     U vindt haar groeicurve in de bijlage van het blokboek. Wat vindt u van deze groeicurve?

Er is sprake van groeiversnelling met normaal gewicht en vroege rijping (voor haar 8^ste borstvorming).

2.     Wat is haar Target height? Groeit zij binnen haar target height range?

Haar target heigt is 164,8. De target height range is +/-1,6 SDS. Sanne groeit nog binnen haar target height range.

3.     Hoe zou u haar puberteitskenmerken stadiëren volgen Tanner?

B2P1A1

4.     Wat is uw differentiaal diagnose ten aanzien van de groei en waarom?

Er is sprake van pubertas praecox. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn:

·        Centraal (verhoogde hersendruk door tumor, meningitis, spina bifida)

Door de verhoogde hersendruk valt de rem op de puberteit weg.

·        Perifeer (ovarium cyste, ovariumtumor, exogeen, syndroom van McCune Albright)

Daarnaast kan er sprake zijn van telarche: borstontwikkeling zonder activatie van de gonadale as.

Pubertas precox (kans dat er iets aan de hand is: meisje 20%,  jongen 90%). Meisjes hebben dus vaak een fysiologisch vroege rijping.

5.     Welke anamnestische gegevens wilt u nog meer weten?

Puberteitsstart ouders.

Visusproblemen, hoofdpijn, ochtendbraken (problemen hypofysie)

Voorgeschiedenis (meningitis, verhoogde hersendruk als neonaat à meet schedelomtrek!)

Exogeen oestrogenen (uierzalf)

Medicatie gebruik

Vaginale afscheiding, bloedverlies

6.     Welk aanvullend onderzoek zou u inzetten?

Handfoto (bij pubertas prevox voorlopende skeletrijping)

Bloedonderzoek: FSH en LH bepalen. Bij een centraal probleem zijn FSH en LH erg hoog. Bij een perifeer probleem zijn er primair veel oestrogenen, waardoor FSH en LH onderdrukt worden en dus laag. Er kan ook een LHRH stimulatietest worden gedaan.

Bij verdenking op centraal probleem: MRI hersenen

Bij verdenking op perifeer probleem: echo buik

7.     Wat is op basis van de bovenstaande gegevens de meest waarschijnlijke diagnose? Wat zou u hieraan kunnen doen?

Pubertas preacox e.c.i. Er kan een behandeling met puberteitsremmers worden gestart indien wenselijk. Dit kan fijn zijn met betrekking tot emotionele ontwikkeling en eindlengte. Er wordt dan continu een GNRH analoog toegediend. Bij de puberteit is de pulsatiele afgifte van belang. Door de continu afgifte wordt de puberteit dus onderdrukt. Dit zijn pijnlijke injecties, waardoor men hier terughoudend mee moet zijn.

8.     Wat is de prognose ten aanzien van de lengte?

Doordat het meisje eerder in de pruberteit komt groeit zij nu erg hard. Haar groeischrijven zullen echter onder invloed van de geslachtshormonen ook eerder sluiten, waardoor zij minder lang doorgroeit. Uiteindelijk zal zij dus kleiner zijn dan andere kinderen. De winst op de eindlengte door de puberteit te remmen met medicatie is gering.

9.     Moet haar zus  ook worden gescreend?

Nee

IC 9 – Geïntegreerde casus

Casus / niet behandeld tijdens IC

Mevr. J is 28 jaar en voor de 4e maal zwanger. Zij heeft een gezonde zoon uit een eerder huwelijk (8 jaar) en 2 maal een miskraam gehad met haar huidige partner, bij respectievelijk 10 weken en 12 weken. Verder is zij bekend met een essentiële hypertensie 140/95; haar nierfunctie is normaal. De verloskundige controleert de zwangerschap.

1. Welk aanvullend onderzoek zou u adviseren bij het horen van deze anamnese?
   Je laat een karyogram maken van de moeder en de nieuwe partner. 2 keer een miskraam is een indicatie voor een karyogram omdat daarmee eventuele translocaties opgespoord kunnen worden. Bij ongeveer 50% van de miskramen is één van de ouders translocatiedrager en geeft deze de ongebalanceerde vorm door aan het kind.

De bloeddruk van mevr. J bedraagt bij 18 weken 145/95 en bij 28 weken 150/100. er is geen eiwit in de urine. De volgende controle vindt plaats bij 32 weken en de bloeddruk is gestegen tot 155/105 en er is eiwit in de urine. De verloskundige verwijst haar met spoed naar de gynaecoloog.

Er is sprake van pre-eclampsie. De definitie van pre-eclampsie is: hypertensie (2 keer gemeten met minimaal 6 uur ertussen van 140/90) in combinatie met albuminurie (meer 300 mg per 24 uur). Het is raar dat deze patiënt bij 28 weken, terwijl de bloeddruk al stijgt, nog 4 weken naar huis wordt gestuurd. Deze patiënt is een risicopatiënt (al hoge bloeddruk) en had je dus veel beter in de gaten moeten houden.

Bij onderzoek bevindt de fundus uteri zich 3 vingers boven de navel.

Normale waarden:

24 weken uterus tot navelhoogte

32 weken uterus halverwege tussen navel en xiphoid

Echoscopisch onderzoek vermeldt de volgende bevindingen: DBP: p10, HC: P 10, AC:

DBP: distantia bipariëtalis = van oor tot oor

HC: head circumference = hoofdomtrek

AC: abdominal circumference = buikomtrek

FL: femur length = femurlengte

Er is vrijwel geen vruchtwater meer en de pulsatiliteitsindex in de arteria umbilicalis is zeer hoog > 3SD waarbij er tijdens de diastole gedeeltelijk een 0 flow is.

Weinig vruchtwater is een aanwijzing voor een verminderde placentafunctie of een verminderde nierfunctie van het kind.

Bij het meten van de flow door de a. umilicalis, meet je het volume dat per tijdseenheid vanuit het kind naar de placenta wordt gepompt. Wanneer de weerstand in de placenta verhoogt is neemt de flow af. Er kan dan sprake zijn van een eind diastolische 0 flow.

Continue registratie van het hartritmepatroon laat een zeer geringe variabiliteit zien en tevens zijn er spontane desceleraties. Bij inwendig onderzoek is de cervix 3 cm lang en stevig van consistentie. Vanwege het afwijkende cardiotocogram besluit de gynaecoloog over te gaan tot het inleiden van de baring met prostaglandines. Er ontstaat weeënactiviteit maar tevens langdurige desceleraties en na een spoedsectio wordt een zoon, Tim, geboren met een Apgarscore van 1 na 1 minuut.

Desceleraties kunnen optreden bij weeën maar spontane descerelaties zijn afwijkend. Als dit wordt gezien is er sprake van foetale nood.

De bloedgas uit de navelarterie toont een pH van 7.01 en een BE van -18. Na resuscitatie door de aanwezige kinderarts is de Apgarscore na 10 minuten 6 en volgt na opname op de neonatale intensive care. Het gewicht bedraagt 1020 gram. Na 10 weken wordt Tim uit het ziekenhuis ontslagen, gewicht 2400 gram. Gedurende de follow up blijkt dat hij op de leeftijd van 18 maanden gaat lopen. Bij 27 maanden zegt hij zijn eerste twee-woord-zinnetjes. Bij aanvang van de lagere schoolperiode blijken zijn leerprestaties achter te blijven bij die van leeftijdgenootjes.

2.     Welke factoren uit de neonatale periode zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de geschetste problemen tijdens de follow-up?
Hij heeft een lage apgar score en een lage navelstreng pH. Een Apgarscore moet minimaal 7 zijn, maximaal 10. Een Apgar score van 1 na 1 minuut is dus heel slecht. Na 10 minuten is hij 6, dit is iets beter, maar nog steeds niet goed. Een pH van 7,01 betekent dat er een acidose is. Hij heeft te weinig zuurstof gehad dus de acidose is waarschijnlijk respiratoir, maar ook metabool vanwege de productie van lactaat als gevolg van het tekort aan zuurstof (dus gecombineerd). Bovendien verliest een neonaat HCO₃^- in de urine.

3.     Waren de antenatale controles van goede kwaliteit?
Ze had een essentiële hoge bloeddruk (145/95) en bij 28 weken al 150/100. De bloeddruk was toen al veel te hoog. Omdat ze essentiële hypertensie heeft had ze een kans op hypertensie voor de 20^e week van de zwangerschap. Ze had dus überhaupt al niet bij de verloskundige op controle moeten zijn, maar bij de gynaecoloog. Daarnaast zaten er ook nog eens 4 weken tussen de verschillende controles. Dat is bij deze vrouw, met een verhoogd risico op pre-eclampsie, veel te lang. Er zou zelfs kunnen worden overwogen om haar te behandelen met antihypertensiva: methyldopa of β-blokkers.

4.     Welke diagnose stelde de gynaecoloog bij zijn onderzoek?
Pre-eclampsie. Dit omdat er een hoge bloeddruk wordt gevonden met eiwit in de urine.

5.     Hoe verklaart u de bevinding ‘vrijwel geen vruchtwater meer’?
Dit heeft te maken met de placenta insufficiëntie. Er is een hele slechte circulatie door placenta. De circulatie in het kind is daardoor waarschijnlijk ook slecht.  Bij het kind treedt hierdoor een herverdeling van het bloedvolume op. De hersenen krijgen relatief veel ten opzichte van de rest van het lichaam, hierdoor ontstaat praktisch een intra-uteriene nierinsufficiëntie. Hierdoor plast het kind weinig en is er maar weinig vruchtwater.

6.     Wat is uw commentaar op het beleid van de gynaecoloog om het kind door middel van een inleiding met prostaglandines geboren te laten worden.
Dit is een kunstfout. Prostaglandines kunnen heel sterke ongecontroleerde contracties veroorzaken. Dit kind vertoont al voor de geboorte tekenen van foetale nood (spontane desceleraties). Een natuurlijke bevalling zal de situatie van het kind alleen maar verslechteren. Er zitten veel risico’s aan verbonden. Zo  is al bijna geen vruchtwater meer, waardoor de navelstreng tijdens de baring beklemd kan raken tussen het kind en de baarmoederwand.. Bovendien is er nu nog minimaal 12 uur nodig om het kind vaginaal geboren te laten worden vanwege de consistentie van de cervix. Deze is namelijk nog onrijp Er moet een keizersnede verricht worden.

7.     Beschrijf de maatregelen die de kinderarts heeft ondernomen bij de resuscitatie?

a.     Afdrogen: je moet voorkomen dat het kind te veel afkoelt. Daarnaast prikkel je hem op deze manier om adem te gaan halen.

b.     B: breahting. De ademweg moet worden vrijgemaakt: slijm en bloed moet worden weggezogen. Daarna wordt 100% zuurstof gegeven. Als het kind niet vanzelf op gang komt begin je met beademing door middel van een masker en een ballon (positieve druk). Je geeft in eerste instantie 5 inflaties. Daarna controleer je het kind weer. Wanneer het kind niet reageert ga je door met beademen.

c.      C: ciculation. De hartfrequentie moet worden gemeten. Wanneer deze lager is dan 60 slagen per minuut moet worden gestart met hartmassage. Hierbij geef je elke keer 3 compressie en daarna 1 beademing. Wanneer de hartslag boven de 60 komt, mag je stoppen met de hartmassage. Wanneer de hartslag onder de 60 blijft ga je door naar D.

d.     D: drugs. Adrenaline toedienen. Dit gebeurd het liefste via de v. umbilicalis in de navelstreng. Wanneer dit niet lukt kan het via intubatie in de longen worden gegeven. Dit word endotracheaal genoemd.

Verder geldt: DONT EVER FORGET GLUCOSE!

Als Tim 15 jaar oud is komt mevr. J samen met Tim bij de kinderarts. Tim volgt speciaal onderwijs, dat gaat eigenlijk best goed. Mevr. J maakt zich meer zorgen over zijn ‘hormonen’. Hij is de laatste jaren enorm ‘de lucht in geschoten, hij wordt zo lang’. Het lijkt wel of Tim teveel ‘vrouwelijke hormonen’ heeft. Hij heeft een opvallende borstontwikkeling en ook wel ‘vet op de heupen’. Bij lichamelijk onderzoek valt het volgende op:

-        Lengte 1.80 m, gewicht 65 kg, SO 56 cm.

-        De testikels zijn palpabel klein en vast, de penis is klein voor de leeftijd, er is normale pubisbeharing.

-        Er is een opvallende gynaecomastie en een rompadipositas.

-        De span is boven de 2 SD en er is een lage zithoogte/beenlengte ratio.

8.     Welke belangrijke anamnestische gegevens ontbreken om de huidige problemen van Tim te kunnen beoordelen?
De lengte van de ouders en daarmee dus de target height. Daarnaast ook de gegevens hoe hij tot nu toe is gegroeid.

9.     Hoe zou u zijn puberteitsstadium scoren?
G1P4 A?

10.  Wat vindt u van zijn lengte?
Erg lang voor zijn leeftijd. Daarnaast is hij ook erg lang voor het puberteit stadium waarin hij verkeert.

11.  Waarom heeft hij pubisbeharing, hoewel penis en testes eerder klein?
Er is geen testosteronproductie waardoor de ontwikkeling van penis en testes achterblijven. Er is wel androgeenproductie, deze worden immers geproduceerd door de bijnier. Deze zorget voor de beharing.

12.  Waar denkt u aan, aan het einde van het consult (met de bovengenoemde gegevens)? Welk aanvullend onderzoek zou u daarom adviseren?
Aan het syndroom van Klinefelter. Hierbij zijn de testes niet ontwikkeld waardoor er geen negatieve terugkoppeling is van testosteron naar de hypofyse. Er zijn dus hoge waarden van LH en FSH in het bloed (normaal stimuleert dit de aanmaak van testosteron door de testes). De diagnose kan worden bevestigd met behulp van een bloedtest (LH en FSH, testosteron) en een karyogram.

13.  Chromosoomonderzoek toont een geslachtschromosomale afwijking, wat zal het karyogram zijn?
47XXY.

14.  Wat verwacht u van endocrienologisch onderzoek?
Een verhoogd LH en FSH en een verlaagd testosteron.

15.  Is er een verband tussen de problemen tijdens de zwangerschap en de diagnose?
Er kan niet worden uitgemaakt of de trage psychomotoriek te maken heeft met de zwangerschapsproblemen of met het syndroom van Klinefelter. Het is ook onduidelijk of dit syndroom problemen geeft tijdens de zwangerschap.

16.  Wat vertelt u de moeder van Tim over het herhalingsrisico, eventueel onderzoek voor de zwangerschap en de mogelijkheden van prenataal onderzoek tijdens een eventuele volgende zwangerschap?
Het syndroom van Klinefelter komt met een frequentie van 1/1000 voor in de populatie. Als het gaat om een trisomie dan heeft het niks te maken met het chromosoompatroon van de ouders maar is het puur pech (een fout tijdens de meïotische deling). Het herhalingsrisico is wel iets hoger dan de 1/1000 voor de populatie wanneer ouders al eerder een kind met het syndroom van Klinefelter hebben gehad. Het ligt nog wel onder de 1% maar is groter dan het bevolkingsrisico.

17.  Zou u Tim behandelen? Waarom (niet)? En indien ja: waarmee?
Ja, met testosteron. De gynaecomastie zou chirurgisch kunnen worden verwijderd.