HC1: Research questions

Medical research

The ultimate goal of medical research is to improve medical practice. There are different aspects of medical practice which form 4 classes of medical research:

• Etiology (prevention/risk factors of a medical disease)
  • Is a high caloric diet a risk factor for cardiovascular disease?
• Diagnosis
  • What is the probability of having a hip fracture if the affected leg is shorter and in exorotation?
• Treatment
  • Does chloroquine treatment reduce the risk of mortality among COVID-19 patients admitted to the ICU?
• Prognosis
  • What is the probability of dying within 5 years after breast cancer diagnosis?

Research questions

Research questions arise in practice. It is important to particularly articulate a research question → they are the starting point when designing a study or when reading a paper. A research question should be answerable and have standard elements/components.

Components:

Research questions can consist of several types of standard components:

• PICO: most often used
  • Patient (population)
  • Intervention
  • Comparator
  • Outcome
• DDO
  • Domain
  • Determinant
  • Outcome

Examples:

Examples of research questions are:

• To what extent does alemtuzumab compared to interferon-β improve the time until relapse occurs in patients with relapsing remitting MS?
  • Classification: treatment
  • Patients: patients with relapsing remitting MS
  • Intervention: alemtuzumab
  • Comparator: interferon-β
  • Outcome: time until relapse occurs
• What is the predictive value of a second ultrasound, in case a first ultrasound was inconclusive, in patients suspected of having an acute appendicitis?
  • Classification: diagnosis
  • Patients: patients suspected of having an acute appendicitis, in whom a first ultrasound was inconclusive
  • Intervention: second ultrasound
  • Comparator: /
  • Outcome: appendicitis
• Is smoking a risk factor for lung cancer?
  • Classification: etiology
  • Patients: humans
  • Intervention: smoking
  • Comparator: no smoking
  • Outcome: lung cancer

HC3: Sample size calculation

Motivation

In medical papers, there often is a statistical analysis paragraph with a motivation of the number of people in a sample of a study.

The aim of an RCT is to compare 2 treatments → patients are recruited to the study and randomized to treatment A or B. It also needs to be determined how many patients are included in the RCT → the sample size:

• Too few
  • Imprecise results → no power to determine the effect of treatment
• Too many
  • Takes a lot of time, effort and money
  • It is unethical to include many patients in a study

Factors

Factors for deciding sample size are:

• Practical
  • Number of eligible patients treated at the center
  • Number of patients willing to participate
  • Time
  • Money
• Statistical
  • How big of an effect can be detected with a given number of patients?

Hypothesis testing

Hypothesis testing yields P-values and statements of statistic significance. Hypothesis testing is done as follows:

1. Decide on a null hypothesis (H0) about the population
   • H0: there is no difference between the 2 groups
2. Take a representative sample of the population
3. Calculate the observed difference in the sample
4. Calculate the p-value
   • P-value: the probability to observe at least this difference if H0is true
     • This is done by a statistical test
5. If the p-value is smaller than the prespecified value α, H0is rejected
   • The value αis called the significance level

Mistakes:

However, mistakes can be made in hypothesis testing. H0is rejected in case the observations are unlikely to occur if H0is true, and not if they are impossible:

• Correct decisions
  • H0is not rejected + H0 is true
  • H0is rejected + H0is not true
• Incorrect decisions
  • H0is rejected + H0is true → a type 1 error
    • α = the probability of a type 1 error
  • H0is not rejected + H0is not true → a type 2 error
    • β = the probability of a type 2 error
      • Power = 1 - β

Power:

The power is the probability of finding a significant effect in a sample when the effect is really present in the population. This depends on:

• Relevant difference (effect size)
• Sample size
  • If the sample size decreases, the power will also decrease
• Variance/standard deviation
  • If there is more variation in a group the power will be smaller
• Significance level α

The aim is to have a study with a large power of 80-90%.

Example:

There is an RCT on patients with high blood pressure:

• Intervention: 40 mg of ReDuCe
• Comparator: 25 mg of hydrochlorothiazide
• Outcome: blood pressure after 6 weeks of treatment

In order to calculate the optimal sample size of this trial, some extra information is necessary:

HC5: Case control studies

Case-control study

In a case control study, instead of a census (information about everybody), sampling is done. The cases are compared to a sample of the entire population. This happens as follows:

1. Case detection
2. Sample of the controls
3. Exposure status assessment among cases and among controls
   • E.g. comparison between the smoking status among the population and the smoking status among the population
4. Exposure-outcome relation estimation

Case-control versus cohort:

A case-control study is very efficient compared to a cohort study:

• Cohort: requires information about the entire study population
• Case-control: requires information about part of the controls
  • Advantage: practical efficiency, particularly when:
    • Disease is rare
    • There is a long/unknown latency period
    • Assessment exposure is expensive
  • Disadvantage: it is not possible to estimate absolute disease frequencies (risk/rate)

Case-control studies do not allow for:

• Randomization
• Absolute measures of disease frequency

Odds ratio

The odds ratio is the ratio of odds of exposure among cases and odds of exposure among controls. It is the only measure that can be estimated with a case control study.

The following calculations can be done:

• Odds ratio (OR) = (a/b)/(c/d) = ad/bc

Interpretation:

The interpretation of the odds ratio depends on how the control study is done and what the controls represent. How this can be interpreted depends on the moment of sampling controls. Moments of sampling controls are:

• At the end of the follow-up → sampling from non-cases
• At the start of the follow-up → case-cohort
• During the follow-up (each time a case occurs) → incidence density sampling
  • Each time a case is identified, a control is sampled from the cohort

Controls can represent various things, such as:

• Non-cases
• Total number of subjects
• Person time

Sampling of non-cases:

In this case, non-cases (those who did not develop the outcome of interest) are sampled → the controls represent the non-cases in the cohort study:

• c = k x C
• d = k x D
  • OR = ad/bc = (a/(k x C))/(b/(k x D))
  • RR = (A/(A+C))/(B/(B+D)) = (A/C)/(B/D) = AD/BC = OR
    • This only is the case if A ≪C and B ≪D → in case of a rare outcome
      • If the outcome is <10%
      • The odds ratio can be interpreted as the risk ratio

HC8+9: Survival analysis

When to use survival analysis

Survival is used to determine when a certain event happens, such as:

• When a tumor develops after exposure to a carcinogen
• When a patient dies after a cancer diagnosis
• When a patient becomes pregnant after the start of fertility treatment
• When a graft is rejected after transplantation

Possible questions that can be answered with survival analysis are:

• What is the distribution of the survival times?
• Is there a difference in expected life-time between different treatments?
• What is the fastest way to become pregnant?
• Which factors predict 5-year survival probabilities?

Example:

For patients with end stage renal disease, it needs to be determined which treatment gives better survival:

• Hemodialysis (HD)
• Peritoneal dialysis (PD)

Survival probabilities and survival times after start of dialysis can possibly be compared with help of T-tests of Chi square tests. However, there are several problems:

• Not all patients died
• Not all patients have the same follow-up time
  • Some started dialysis a while ago, some started dialysis recently
• Patients get lost (e.g. migration)

Censoring

Because the time of death of all patients isn’t known, some patients have censored survival times. In an ideal world, patients that are still alive in each group are compared after a certain time period. However, some patients may be lost to follow-up. This can be solved by censoring survival times → the time of event (e.g. death) is not observed, it is only known when the patient was last seen alive. Reasons for censoring are:

• Administrative censoring: individuals do not have the event (death) before the end of the study
• Lost to follow-up: the patient moves or does not show up for appointments
• The patient dies of another disease

Example:

In the peritoneal dialysis group, 207 patients died and 446 are still alive and were last seen between 0,8 and 5 years after the start of dialysis → the follow-up varies. Not only the data of the 207 patients should be used because it is very informative that someone is still alive after 5 years → all patients must be used.

This can be shown in a graph with on the y-axis the a line for each patient, with the length of the line corresponding to the time after start of dialysis on the x-axis. Red dots indicate that the patient has died, green dots indicate that the patient is still alive or, if the dots are before the time of measurement, that the patient was lost to follow-up.

The survival function

The aim of survival analysis is to estimate the survival function S(t):

• S(t) = probability that an event occurs after time (t) → the probability to be “alive” at time (t)
• Always starts at 1 → everyone is alive at the start of study

Kaplan-Meier method:

Survival probabilities can be estimated with the Kaplan-Meier method. Information of each patient is used until death/censoring, for instance the information

HC12: Diagnostische begrippen

Begrippen

Een kans is een getal tussen 0 en 100% dat weergeeft hoe waarschijnlijk iets is. Deze kans stijgt als een test positief is, en daalt als een test negatief is. Belangrijke termen zijn:

• Voorafkans/a-priori kans/prevalentie: voor een test
• Achterafkans/a-posteriori kans/voorspellende waarde: na een test
• Sensitiviteit: kans op een positieve test als de ziekte aanwezig is
• Specificiteit: kans op een negatieve test als de ziekte afwezig is
• Positief voorspellende waarde: kans dat de ziekte aanwezig is als de test positief is
• Negatief voorspellende waarde: kans dat de ziekte afwezig is als de test negatief is

Achterafkans

Op een polikliniek chirurgie komt een jonge patiënt, die sinds een halve dag buikpijn heeft. De pijn is heftig, continue en gelokaliseerd op het punt van McBurney. De dokter denkt aan appendicitis acuta:

• 20% van alle acute buik patiënten heeft een appendicitis acuta → de voorafkans is 20%
• Van alle acute buik patiënten met appendicitis acuta zegt 90% pijn te hebben op McBurney → de sensitiviteit is 90%
• Van alle acute buik patiënten zonder appendicitis acuta zegt 15% pijn te hebben op McBurney → de specificiteit is 85%

Positieve testuitslagen kunnen terecht positief (TP) of fout positief (FP) zijn:

• TP = voorafkans op ziekte x sensitiviteit → 20% x 90% = 18%
• FP = voorafkans op geen ziekte x (1 – specificiteit) → 80% x 15% = 12%

2x2 tabel:

Deze gegevens kunnen gezet worden in een 2x2 tabel:

De achterafkans na een positieve test is 18% van 30% → 60% kans. De kans dat de patiënt appendicitis heeft is 60%. Dit heeft ook wel de positief voorspellende waarde:

• VW+ = TP/(TP + FP) = 18%(18% + 12%) = 60%

De negatief voorspellende waarde is de kans dat ziekte afwezig is, gegeven de negatieve testuitslag:

• VW - = TN/(TN + FN) = 68%/(68% + 2%) = 97%
  • Er zijn heel weinig fout negatieve testuitslagen

Bayes’ theorema

Thomas Bayes (1701-1761) was een Engelse dominee en wiskundige. Hij is bekend geworden door zijn theorema over conditionele kansen:

• Als bekend is dat X waar is, wat is dan de kans op Y?
• Als het vandaag regent, wat is dan de kans dat het morgen regent?
• Als de test positief is, wat is dan de kans op ziekte?

Odds:

Een kans kan beschreven worden als “odds”:

• Een kans van 50% is een odds van 1:1 → odds van 1
• Een kans van 80% is een odds van 80:20 → odds van 4
• Een kans van 20%

HC14: Test en behandeldrempel

Behandeldrempel

De behandeldrempel beantwoord de klinische vraag: “Hoe zeker moet ik zijn van de ziekte, voordat ik overga tot behandeling, wetende dat elke behandeling zowel voor- als nadelen heeft?”

Kosten en baten:

Elke behandeling heeft voor- en nadelen. De consequenties van een behandeling bepalen wanneer een behandeling wordt ingezet → er wordt gekeken naar de balans tussen de voor- en nadelen:

• Baat: vermindering van de schade door de ziekte
  • Kan alleen optreden bij de aanwezigheid van die ziekte
• Kosten: gezondheidsschade door de behandeling zelf
  • Bij mensen met en zonder de ziekte
    • Bij mensen met de ziekte, zitten de kosten al verwerkt in de baat
    • Mensen zonder de ziekte hebben alleen de kosten
  • Baat het niet, dat schaadt het niet

Het volgende geldt:

• Bij zekerheid over de ziekte
  • Bij mensen met de ziekte is er baat
  • Bij mensen zonder de ziekte zijn er kosten
• Bij onzekerheid over de ziekte
  • Bij mensen met een hoge kans op de ziekte is er meer baat dan kosten
  • Bij mensen met een lage kans op de ziekte zijn er meer kosten dan baat

Bij de behandeldrempel is de baat gelijk aan de kosten.

Beslisboom:

De baat en kosten zijn ook zichtbaar in de beslisboom, bijvoorbeeld over AAAA:

• Opereren
  • De patiënt heeft AAAA → overlevingskans van 40%
    • De kans hierop is pAAAA
  • De patiënt heeft iets anders → overlevingskans van 95%
• Afwachten
  • De patiënt heeft AAAA → overlevingskans van 0%
    • De kans hierop is pAAAA
  • De patiënt heeft iets anders → overlevingskans van 100%

In dit geval is de baat 40% - 0% = 40%, en zijn de kosten 100% - 95% = 5%.

Utility:

Elke beslissing heeft zijn eigen uitkomst → elke uitkomst heeft een “utility” (waarde of nut):

• UTP= nut van “true positive” → terecht behandeld
• UFP= nut van “false positive” → onterecht behandeld
• UFN= nut van “false negative” → onterecht onbehandeld
• UTN= nut van “true negative” → terecht onbehandeld

Hiermee kunnen de baten en kosten berekend worden:

• Benefit (B) = UTP– UFN
  • Het verschil tussen wel en niet behandelen bij mensen met de ziekte, inclusief de behandelschade
• Costs (C) = UTN– UFP
  • Het verschil tussen wel en niet behandelen bij mensen zonder de ziekte, exclusief het behandelvoordeel

De “expected utility” (EU) is de verwachtingswaarde van het nut van de 2 mogelijke strategieën:

• EU (wel behandelen) = p x UTP+ (1-p) x UFP
• EU (niet behandelen) = p x UFN+ (1-p) x UTN

Door EU (wel behandelen) gelijk te stellen aan EU (niet behandelen), kan berekend worden wanneer het even goed is om wel/niet te behandelen:

1. EU (wel behandelen) = EU (niet behandelen)
2. p x UTP+ (1-p) x UFP= p x UFN+ (1-p) x UTN
3. p x (UTP– UFN) = (1-p) x (UTN–