HC12: Diagnostische begrippen

Begrippen

Een kans is een getal tussen 0 en 100% dat weergeeft hoe waarschijnlijk iets is. Deze kans stijgt als een test positief is, en daalt als een test negatief is. Belangrijke termen zijn:

• Voorafkans/a-priori kans/prevalentie: voor een test
• Achterafkans/a-posteriori kans/voorspellende waarde: na een test
• Sensitiviteit: kans op een positieve test als de ziekte aanwezig is
• Specificiteit: kans op een negatieve test als de ziekte afwezig is
• Positief voorspellende waarde: kans dat de ziekte aanwezig is als de test positief is
• Negatief voorspellende waarde: kans dat de ziekte afwezig is als de test negatief is

Achterafkans

Op een polikliniek chirurgie komt een jonge patiënt, die sinds een halve dag buikpijn heeft. De pijn is heftig, continue en gelokaliseerd op het punt van McBurney. De dokter denkt aan appendicitis acuta:

• 20% van alle acute buik patiënten heeft een appendicitis acuta → de voorafkans is 20%
• Van alle acute buik patiënten met appendicitis acuta zegt 90% pijn te hebben op McBurney → de sensitiviteit is 90%
• Van alle acute buik patiënten zonder appendicitis acuta zegt 15% pijn te hebben op McBurney → de specificiteit is 85%

Positieve testuitslagen kunnen terecht positief (TP) of fout positief (FP) zijn:

• TP = voorafkans op ziekte x sensitiviteit → 20% x 90% = 18%
• FP = voorafkans op geen ziekte x (1 – specificiteit) → 80% x 15% = 12%

2x2 tabel:

Deze gegevens kunnen gezet worden in een 2x2 tabel:

De achterafkans na een positieve test is 18% van 30% → 60% kans. De kans dat de patiënt appendicitis heeft is 60%. Dit heeft ook wel de positief voorspellende waarde:

• VW+ = TP/(TP + FP) = 18%(18% + 12%) = 60%

De negatief voorspellende waarde is de kans dat ziekte afwezig is, gegeven de negatieve testuitslag:

• VW - = TN/(TN + FN) = 68%/(68% + 2%) = 97%
  • Er zijn heel weinig fout negatieve testuitslagen

Bayes’ theorema

Thomas Bayes (1701-1761) was een Engelse dominee en wiskundige. Hij is bekend geworden door zijn theorema over conditionele kansen:

• Als bekend is dat X waar is, wat is dan de kans op Y?
• Als het vandaag regent, wat is dan de kans dat het morgen regent?
• Als de test positief is, wat is dan de kans op ziekte?

Odds:

Een kans kan beschreven worden als “odds”:

• Een kans van 50% is een odds van 1:1 → odds van 1
• Een kans van 80% is een odds van 80:20 → odds van 4
• Een kans van 20% is een odds van 20:80 → odds van 0,25
• Een kans van 1% is een odds van 1:99 → odds van 0,010

Likelihood ratio:

De likelihood ratio van een testuitslag zegt hoeveel maal vaker de testuitslag voorkomt bij mensen met ziekte dan bij mensen zonder ziekte:

• Kans op testuitslag X bij mensen met de ziekte/kans op testuitslag X bij mensen zonder de ziekte
  • Als LRX> 1, dan vergoot X de kans op ziekte
  • Als LRX< 1, dan verkleint X de kans op ziekte
• Voor een positieve testuitslag: LR+ = Se/(1 – Sp)
• Voor een negatieve testuitslag: LR- = (1 – Se)/Sp

Formule van Bayes’:

Op basis hiervan maakte Bayes een theorema voor de achteraf-odds van ziekte:

• (pZX/(1 - pZX)) = LRXx (pZ0/(1 – pZ0))
  • pZX= achterafkans op ziekte na testuitslag X
  • pZ0= voorafkans op ziekte
  • LRX= likelihood ratio van testuitslag X
    • Kan zowel positief als negatief (vaak in als de kans met een negatieve test berekend moet worden) zijn

De achteraf-odds op ziekte is dus gelijk aan de vooraf-odds op ziekte maal de likelihood ratio. Het lastige van deze formule is dat deze in termen van odds is → de formule wordt daarom vaak omgeschreven in termen van kansen:

• pZx= pZ0/(pZ0+ (1 – pZ0)/LRX)

Verschillende factoren beïnvloeden de formule van Bayes:

• Als de voorafkans stijgt, stijgt de achterafkans
• Als de sterkte van de test hoger is, stijgt de achterafkans

Hierdoor geeft Bayes het correcte midden tussen 2 uitersten:

• Het negeren van testresultaten
  • Vastohuden aan de oorspronkelijke verachting
  • Tunnelvisie
  • Het uitvoeren van testen om niet-diagnostische redenen
• Het negeren van de a-priori kans
  • “Base rate neglect”
    • Negeren dat er vooraf onzekerheid was
  • Na een positieve test kan de diagnose nog steeds onwaarschijnlijk zijn

Nomogram:

Ook met een nomogram wordt de formule van Bayes toegepast, maar door lijntjes te trekken in plaats van te berekenen. Dit werkt als volgt:

1. Op de eerste schaal wordt de voorafkans opgezocht
2. Op de middelste schaal wordt de bijbehorende likelihood ratio gezocht
3. De lijn van de eerste naar de middelste schaal wordt doorgetrokken naar de laatste schaal → de achterafkans worst gegeven

Odds benadering:

De formule van Bayes kan ook toegepast worden door het verschil van odds en kansen te negeren. Voor lage kansen geldt bij benadering:

• pZX≈ LRXx pZ0

Een voordeel is dat hiermee een snelle indicatie gegeven kan worden. Echter overschat deze benadering de verandering tussen de voorafkans en achterafkans en is alleen nauwkeurig voor kleine kansen tot 10%.

Niet-dichotome testen

Dichotome testen zin testen die 2 uitslagen kunnen hebben → positief of negatief. Niet-dichotome testen:

• Geven 3 of meer uitslagen
  • Goedaardig/niet-diagnostisch/verdacht/kwaadaardig
  • Mate van zekerheid bij beeldvormende diagnostiek
  • Et cetera
• Zijn continu
  • Temperatuur, bloeddruk, serum concentratie, etc.

Labuitslagen:

Labuitslagen zijn continu. De verdeling van deze labuitslagen verschillen voor zieken en niet-zieken. Dit kan vastgesteld worden door:

• Gemiddeldes van waardes te berekenen
• Waardes in te delen in categorieën
  • Ook hiervoor kan een likelihood ratio berekend worden
    • Bijv. de kans op een waarde van 5 is 6x zo groot voor zieke mensen als voor niet zieke mensen

Beleid:

Diagnostiek is vaak niet-dichotoom → de begrippen sensitiviteit en specificiteit zijn niet te gebruiken. Echter is behandeling vaak wel dichoom → de patiënt wordt of wel, of niet, behandeld. Om te bepalen of de patiënt ziek is kunnen 2 dingen gedaan worden:

• Het dichotomiseren van de testuitslag met een afkappunt
  • Met een receiver operating characteristic (ROC) curve
• De likelihood ratio per testuitslag gebruiken

ROC-curve:

De gedachte achter een ROC-curve is dat hoewel labwaarden niet dichotoom zijn, ze wel dichotoom gemaakt kunnen worden door een grenswaarde in te stellen → 1 kant van de grenswaarde is normaal (niet ziek), de andere kant is abnormaal (wel ziek). Afhankelijk van de gekozen grenswaarde ontstaat er een sensitiviteit en een specificiteit → niet iedereen boven de grenswaarde is ziek en niet iedereen onder de grenswaarde is niet ziek.

De ROC-curve ontstaat als de sensitiviteit en specificiteit tegen elkaar worden gezet in een figuur met op de X-as de fout-positieven en op de Y-as de terecht positieven:

• Linksbovenin zou ideaal zijn, maar is onbereikbaar
  • De sensitiviteit en specificiteit zijn 1
• In het midden van de figuur zitten de slechte testen
  • De sensitiviteit 0,5 en de specificiteit 0,5
• Rechtsbovenin is iedereen positief
  • De sensitiviteit is 1
• Linksonderin is iedereen negatief
  • De specificiteit is 1

De sensitiviteit en specificiteit zijn dus omgekeerd evenredig. De meeste testen liggen tussen het midden en linksbovenin.

Op basis van een ROC-curve kan gezien worden hoe goed een test is → het is een maat voor het onderscheidend vermogen van een test, onafhankelijk van de grenswaarde:

• Hoe groter de oppervlakte onder de curve, hoe beter de test
• Een diagonale curve is slecht → heeft een oppervlakte van 0,5
• De beoordeling is afhankelijk van de specifieke toepassing, maar over het algemeen geldt:
  • 1,0-0,9: uitstekend
  • 0,9-0,8: goed
  • 0,8-0,7: redelijk
  • 0,7-0,5: slecht

Het optimale punt op de ROC-curve is afhankelijk van de soort ziekte/diagnose. Over het algemeen geldt:

• Meer sensitief (rechtsboven) testen in het geval van
  • Aversie tegen onderdiagnose (FN)
    • Niemand willen missen
  • Hoge prevalentie
• Meer specifiek (linksonder) testen in het geval van
  • Aversie tegen overdiagnose (FP)
    • Niemand lastig vallen
  • Lage prevalentie
    • Velen op wie de specificiteit van toepassing is

Het optimale afkappunt voor een testuitslag is dus nog onbepaald en afhankelijk van zowel de voorafkans als uitkomsten (het vooral niet willen missen of vooral niet willen lastigvallen).

Likelihood ratio’s:

Een tweede manier om om te gaan met niet-dichotome testen is met behulp van likelihood ratio’s. Per testuitslag wordt het volgende gedaan:

1. De voorafkans wordt bepaald
2. De likelihood ratio van de testuitslag wordt bepaald
3. De achterafkans met Bayes’ theorema wordt berekend

Het voordeel hiervaan is dat dichotomiseren niet nodig is → formules met sensitiviteit en specificiteit zijn niet nodig. Iedere testuitslag heeft zijn eigen likelihood ratio, bijvoorbeeld:

• LR maligne: 63,0
• LR onzeker: 2,5
  • Een onzekere uitkomst komt 2,5 voor bij mensen met een tumor dan bij mensen zonder een tumor
• LR benigne: 0,06

Vervolgens kan met deze ratio’s de achterafkans berekend worden. In het geval dat de voorafkans op een tumor 5% is, wordt de formule van Bayes als volgt ingevuld:

• pZmaligne: 0,05/(0,05 + ((1-0,05)/63)) = 0,77
• pZonzeker: 0,05/(0,05 + ((1-0,05)/2,5)) = 0,12
• pZbenigne: 0,05/(0,05 + ((1-0,05)/0,06)) = 0,003

Bij een voldoende hoge achterafkans wordt de behandeling ingezet. Echter is het optimale afkappunt voor de achterafkans nog onbepaald → niet meer afhankelijk van de voorafkans, maar wel nog afhankelijk van de uitkomsten.