Stofwisseling 2 - B2 - Geneeskunde - UU - Notes (2014-2015)

Bevat aantekeningen bij de colleges, werkgroepen e.d. bij hte blok uit 2014-2015

HC 1 – Endocrinologie, basisprincipes

Een endocrien orgaan maakt een stof die wordt afgegeven aan de bloedbaan. Deze stof wordt een hormoon genoemd. Via de bloedbaan wordt deze door het lichaam vervoerd en kan het binden op cellen die hier een specifieke receptor voor hebben. Een neurotransmitter is een bepaald soort ‘hormoon’ dat ter plekke wordt afgeleverd bij de target cel. Er is ook een variant waarbij neurotransmitters via een synaps worden afgegeven aan de bloedbaan, dit zijn neurohormonen.

Een andere soort signaal overdracht is de paracriene secretie. Hierbij is er secretie van endocriene hormonen die hun specifieke werking hebben op dichtbijgelegen cellen. Het is dus lokale afgifte.

De verschillen tussen het endocriene en het neurale systeem zijn weergegeven in de volgende tabel:

Hormonen komen in zeer kleine hoeveelheden voor in het lichaam. Het zijn concentraties van enkele picomol/liter (1 picomol = 10^-12 mol).

Belangrijke endocriene organen en de hormonen die zij produceren zijn:

• Hypothalamus: GHRH, TRH, GnRH, CRH, ADH, dopamine, somatostatine

• Hypofyse: ACTH, GH, LH, FSH, TSH, prolactine, ADH, oxytocine

• Schildklier: T3 en T4

• Lever: IGF-1

• Maag, pancreas, darm: ghreline

• Bijnieren: cortisol, aldosterone, oestradiol, testosteron

• Vetweefsel: leptine, adiponectine

• Pancreas: insuline, glucagon, PP

• Ovaria: oestrogenen, inhibine

• Testes: testosteron, inhibine

Hormonen werken via het thermostaatprincipe. Er is een constant feedbackmechanisme, waardoor de concentratie hormonen in het bloed gereguleerd wordt. Vaak is het zo dat de hormonen uit de hypothalamus de productie van bepaalde hormonen in de hypofyse aanzetten. Het hormoon uit de hypofyse stimuleert weer de productie van een bepaald hormoon in het eindorgaan. Het eindorgaan-hormoon koppelt negatief terug op de hormoonproductie in de hypothalamus en de hypofyse.

Prolactine is een uitzondering. Dit hormoon dat in de hypofyse wordt geproduceerd staat onder voortdurende remming van dopamine. Wanneer de dopamineconcentratie daalt, zal er dus meer prolactine worden geproduceerd.

De synthese van hormonen wordt gecontroleerd op twee manieren:

• Er vindt meestal activatie plaats vanuit de hypothalamus. Deze activeert de hypofyse tot afgifte van trofische hormonen. Dan wordt er een orgaan aangezet tot productie van hormonen en deze hebben een negatieve feedback op de hypofyse en de hypothalamus. 

• Het hormoon wordt geactiveerd en activeert vervolgens een target. Dit effect zorgt dan voor de feedback. Hierdoor blijft het niveau van het hormoon en het effect ervan op een vaste concentratie. Dit is dus indirecte terugkoppeling.

Er wordt onderscheid gemaakt in drie soorten hormonen:

• Aminozuren (adrenaline, thyroxine)

• Peptiden, eiwitten (GH, LH, FSH, prolactine, ACTH, TSH, IGF-1)

• Steroïden (cortisol, oestradiol, testosteron, aldosteron, vitamine D)

Er zijn lipofiele en hydrofiele hormonen. Steroïden zijn lipofiel. Peptiden zijn hydrofiel. Het verschil is dat een lipofiele stof goed door een celmembraan kan diffunderen ( de lipide bilaag) en zijn werk doet in het cytoplasma, in tegenstelling tot hydrofiele stoffen (eiwitten). Een ander verschil is dat lipofiele stoffen niet zomaar kunnen oplossen in het bloed, hiervoor zijn transporteiwitten nodig. Een klein deel van de hormonen lost vrij op in het bloed, dit wordt de vrije fractie genoemd. Alleen de vrije fractie is biologisch actief.

De synthese van een peptidehormoon begint in het DNA. Er vindt transcriptie plaats waarna er mRNA ontstaat. Met behulp van ribosomen wordt hier een preproteïne uit gevormd. Deze komt in het endoplasmatisch reticulum terecht. Het proteïne heeft nog een aantal signaaleiwitten gebonden. Deze worden in het endoplasmatisch reticulum en in het Golgi-apparaat verwijderd. Vervolgens wordt het peptidehormoon opgeslagen in granula. Bij bepaalde stimulatie van de cel, vindt er exocytose van deze blaasjes plaats. Het peptidehormoon komt vrij.

In de bijnier worden uit cholesterol onder invloed van ACTH de steroïdhormonen (aldosteron, cortisol, testosteron en oestradiol) geproduceerd. Dit gebeurt in verschillende tussenstappen waarbij veel verschillende enzymen betrokken zijn. Alleen cortisol koppelt uiteindelijk terug op de ACTH-productie in de hypofyse. Wanneer een van deze enzymen door bijvoorbeeld een mutatie in het gen defect is, kunnen er problemen ontstaan in de productie van één of meer steroïdhormonen.

Bij problemen in de hormoonproductie in de bijnier is er vaak iets mis met het enzym 21-OH-ase. De stoffen die vlak voor deze stap zitten hopen zich dan op in de bijnier omdat ze niet meer worden omgezet door 21-OH-ase. De synthese van cortisol gaat dan moeizamer, waardoor de concentratie lager is en er dus minder feedback is. Hierdoor wordt er nog meer ACTH geproduceerd waardoor er nog meer synthese plaatsvindt van allerlei stoffen, net zo lang tot cortisol de normale waarde heeft. De bijnier maakt dan voldoende cortisol bij hele hoge ACTH-concentraties. 21-OH-ase speelt geen rol bij de synthese van testosteron in de bijnier, waardoor dit in overmaat wordt geproduceerd. Bij jongens levert dit niet zoveel problemen op, maar voor meisjes is dit lastig.

Steroïdhormonen hebben eiwitten nodig om in het bloed in oplossing te blijven, peptidehormonen niet. Gebonden is het steroïd  niet biologisch actief, alleen de vrije fractie is biologisch actief. Sommige peptiden worden ook gebonden aan transporteiwitten. Dit is niet noodzakelijk om het transport in het bloed mogelijk te maken, maar wordt vaak gedaan om de halfwaardetijd te verlengen.

De afgifte van hormonen gebeurt meestal pulsatiel. Er bestaat vaak een dag-nachtverschil. Groeihormoon wordt met name ’s nachts afgegeven. De afgifte is pulsatiel. Bij meting van de groeihormoonconcentratie kan er hierdoor soms een hele lage waarde gemeten worden en soms een verhoogde waarde. Ook cortisol heeft een dag-nachtritme. Dit hormoon wordt met name vlak voor het ontwaken afgegeven en neemt daarna gedurende de dag af. Ook prolactine, LH en FSH worden pulsatiel afgegeven.

Hormoonwerking via receptoren

Hormonen werken via receptoren, waar er diverse van zijn. De receptor bindt zijn hormoon heel specifiek (de cortisolreceptor bindt bijvoorbeeld alleen maar cortisol) met een hoge affinitieit. Na binding aan de receptor vindt activatie plaats waarna er vaak een gen wordt geactiveerd of er allerlei veranderingen in het cytoplasma plaatsvinden. Er zijn twee typen receptoren:

• De membraanreceptoren. Deze worden gebruikt door hydrofiele peptide- en eiwithormonen. Dit zijn goed in water oplosbare hormonen die niet door de lipide bilaag kunnen diffunderen.

  1. Een veel voorkomende receptor binnen dit type is de G-protein gekoppelde 7-transmembraanreceptor. Deze bevat een groot extracellulair stuk waar het hormoon aan kan binden en een groot intracellulair stuk dat zorgt voor de intracellulaire activatie van allerlei stoffen. Het receptoreiwit passeert 7 keer het celmembraan, vandaar de naam. Wanneer het hormoon bindt aan deze receptor wordt het G-eiwit geactiveerd. Deze zorgt intracellulair voor veranderingen en uiteindelijk voor het effect. Een voorbeeld zijn de ACTH-, LH-, TSH-, PTH- en glucagonreceptoren.

  2. De groeifactorreceptor. Deze receptoren hebben intrinsieke kinase-activiteit en activeren dus andere stoffen binnen de cel waardoor er uiteindelijk transcriptiefactoren worden geactiveerd. Voorbeelden zijn de insulinereceptor, de IGF-receptor en de EGF-receptor.

  3. De cytokinereceptor. Deze is geassocieerd met cytoplasmatische kinase. Voorbeelden zijn de prolactinereceptor, de GH-receptor en de EPO-receptor.

• De cytonucleaire/cytoplasmatische receptoren. Deze zijn voor lipofiele (steroïd) hormonen. Deze stoffen diffunderen over de celmembraan en binden in de kern aan een receptor. Dit zal vervolgens leiden tot het activeren van de transcriptie om eiwitten te vormen. Voorbeelden zijn T3, cortisol, aldosteron, vitamine D, testosteron, oestradiol, progesteron en retinolzuur.

Voorbeelden feedbackregulatie:

Een patiënt met een schildkliercarcinoom ondergaat een thyroïdectomie + ablatiedosis radioactief jodium. Om de TSH zo laag mogelijk te houden krijgt de patiënt T4 (negatieve feedback). Verhoogde TSH-concentraties kunnen namelijk eventueel achtergebleven schildklierweefsel doen groeien.

Nog een voorbeeld:

Een meisje wordt na de geboorte opgenomen in verband met hypoglykemie (mogelijk het gevolg van zwangerschapsdiabetes van de moeder). Ze blijkt wat groot en zwaar te zijn. Een deel van de labia zijn gefuseerd maar er zitten geen gonaden in. Het ACTH is hoog, maar het cortisol is normaal. Er is blijkbaar veel druk nodig om de bijnier cortisol te laten maken. Het testosteron is veel te hoog.

De hoge concentratie androgenen zorgen hier voor fusie van de labia. Dit kan soms zo ver gaan dat een meisje eruit gaat zien als een jongen. Dit beeld kan ontstaan door een 21-OH-asedeficiëntie. Als bijproduct wordt de route van testosteron versterkt waardoor veel testosteron wordt geproduceerd. Dit kan worden behandeld door extra cortisol toe te dienen omdat dit de hypofyse remt waardoor de ACTH-concentratie in het bloed daalt en daardoor ook de drive om testosteron te produceren.

HC 2 – Hypofysecollege

De hypofyse ligt in een botuitsparing van de schedel, het Turkse zadel genoemd. Net boven de hypofyse ligt het chiasma opticum waar de twee oogzenuwen elkaar kruisen. Via de hypofysesteel is de hypofyse verbonden met de hypothalamus.

De sinus cavernosus is een veneuze structuur waar zenuwen en onder andere ook de a. carotis doorheen loopt. De zenuwen die hier lopen zijn met name van belang voor de oogbewegingen. Het is van belang te weten welke zenuwen dit zijn en wat hun functie is omdat een gezwel in de hypofyse op de sinus cavernosus kan drukken en daarmee uitval van deze zenuwen kun veroorzaken:

• N. III, de nervus oculomotorius.

• N. IV, de nervus trochlearis.

• N. VI, de nervus abducens.

• Twee takjes van de N. V (opthalmicus en maxillaris). Deze takken zijn verantwoordelijk voor het gevoel in het gelaat.

Een gezwel van de hypofyse breidt zich meestal uit naar boven en geeft dus meestal een probleem in de n. opticus (II). Als hij zich echter naar opzij uitbreidt komt de sinus cavernosus in de verdrukking waardoor de patiënt scheel gaat kijken.

De hypofyse bestaat uit twee kwabben: de voor- en achterkwab. Dit zijn embryologisch gezien twee verschillende structuren die met elkaar fuseren in de loop van het embryonale leven. De achterkwab is een deel van het centrale zenuwstelsel en de voorkwab komt oorspronkelijk uit het monddak (ook wel het ‘’zakje van Rathke’’). Deze twee delen fuseren met elkaar.

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen de voor- en achterkwab, omdat de manier van secretie heel anders is. De achterkwab verzorgt neurosecretie, er wordt niet geproduceerd, alleen afgegeven. De productie vindt plaats in neuronen in de hypothalamus. De axonen van deze neuronen lopen door de hypofysesteel naar de achterkwab waar het vervolgens wordt afgegeven aan het bloed. In de voorkwab worden wel hormonen geproduceerd. Door een dicht capillairnetwerk worden ze aan het bloed afgegeven.

De hypofysevoorkwab maakt GH, prolactine, TSH (schildklier stimulerend hormoon), ACTH (adrenocorticotroop hormoon), LH (luteïniserend hormoon) en FSH (follikel stimulerend hormoon). LH en FSH worden ook wel gonadotrofines genoemd. Prolactine werkt op de melkproductie in de borstklier en groeihormoon heeft een groot aantal redelijk belangrijke functies op allerlei organen, zoals botten, lever en ook op de hersenen. ACTH werkt op de bijnierschors en stimuleert deze tot de productie van cortisol en androgenen. TSH werkt op de schildklier en stimuleert deze tot de productie van schildklierhormoon.

De hypofyseachterkwab secreteert vasopressine (=ADH) en oxytocine. Oxytocine zorgt ervoor dat de spieren van de uterus samentrekken na een bevalling zodat de bloeding niet door blijft gaan. Ook is het van belang voor de eerste melksecretie na de bevalling. De laatste tijd zijn er veel onderzoeken gedaan naar de werking van oxytocine op een aantal psychologische processen, zoals verliefdheid. Het lijkt erop dat het hier een rol bij speelt, maar er is nog niks officieel bekend. ADH werkt in de nierbuisjes en zorgt ervoor dat water wordt terug geresorbeerd in de nieren.

Groeihormoon is een hormoon dat in pulsaties wordt afgegeven. Vooral ’s nachts is er een secretiepiek maar deze kan ook overdag voorkomen, vooral wanneer er een tijdje niet gegeten is. De secretiepieken zijn bij kinderen en adolescenten hoger in amplitude dan bij volwassenen. GH wordt door de hypofysevoorkwab gemaakt onder invloed van een hypothalame factor, namelijk GHRH (groeihormoon releasing hormone). Er is ook een remmende factor vanuit de hypothalamus: somatostatine. Ghrelin (uit de maag) schijnt ook een stimulerende werking te hebben op de afgifte van GH. GH werkt maar voor een deel zelf op organen en weefsels. Voor het grootste deel wordt het gemedieerd door een factor die in de lever wordt gemaakt: IGF-1. Deze stof koppelt ook specifiek terug naar de hypofyse. Behalve de zuiver endocriene regulatiemechanismen zijn er ook metabole omstandigheden die de secretie van GH kunnen moduleren. Het wordt bijvoorbeeld afgegeven bij slaap en bij inspanning, ook bij het vasten stijgt de concentratie. Dit laatste kan gebruikt worden in de hypoglykemietest: er wordt dan insuline ingespoten en de hoeveelheid groeihormoon die dan gemaakt wordt kan gemeten worden. Hetzelfde effect kan worden bereikt door arginine toe te dienen, ook dit stimuleert de secretie van GH. De secretie van GH daalt juist bij hyperglykemie en vrije vetzuren (FFA).

Prolactine is het enige hormoon van de hypofyse dat met name onder een remmende invloed staat. Deze invloed wordt uitgeoefend door dopamine (dit is een stof die ook als neurotransmitter erg belangrijk is). De stimulerende invloed is afkomstig uit de hypothalamus in de vorm van TRH, maar deze positieve invloed is veel minder belangrijk dan de remmende invloed van dopamine. Als deze rem verdwijnt gaat de concentratie prolactine stijgen. Wanneer er een hoog gehalte in het bloed wordt gevonden ligt de oorzaak bijna altijd bij een verandering van de dopaminesecretie in de hypothalamus. Prolactine heeft een negatieve werking op de hypothalamus-hypofyse-gonade as. Prolactine remt namelijk GnRH, waarmee het dus de hele as remt. Dit geeft klinische verschijnselen.

Aandoeningen van de hypofyse zijn erg zeldzaam maar ze zijn wel erg belangrijk omdat het een aantal klassieke ziektebeelden betreft. Bovendien kunnen er belangrijke negatieve gevolgen zijn.

Hypofyseadenomen. Dit zijn bijna altijd goedaardige tumoren uitgaande van één of meer van de celtypes binnen de hypofyse. Het gaat bijna altijd om de cellen van de voorkwab. De hypofyseadenomen worden onderverdeeld in grootte. De grens ligt op 1 cm, daarboven spreken we van een macro-adenoom en daaronder van een micro-adenoom.

De klachten die bij een hypofyseadenoom optreden kunnen enerzijds ontstaan door een lokaal ruimte-innemend effect en anderzijds door een overproductie van één of meer hormonen. Soms kan er ook uitval ontstaan van de productie van één of meer hormonen. Er wordt vaak onderscheid gemaakt in niet-functionerende hypofyseadenomen en functionerende hypofyseadenomen. Prolactinomen en niet-functionerende hypofyseadenomen komen het meeste voor, gevolgd voor het groeihormoon-producerend adenoom, het ACTH-producerend hypofyseadenoom (geeft een beeld van bijnierziekte) en het TSH-producerend adenoom. De incidentie is ongeveer 20 per miljoen per jaar, dus ongeveer 300 patiënten.

• Niet-functionerend hypofyseadenoom. Dit is een hypofyseadenoom zonder hormoon-overproductie. Meestal is er sprake van een macro-adenoom. Deze worden vaak bij toeval gevonden en worden daarom ook wel aangeduid met de term incidentaloom. De symptomen die optreden zijn symptomen van lokale uitbreiding of druk, zoals hoofdpijn (door het uitrekken van de hersenvliezen), visusstoornissen (minder gezichtsscherpte omdat de n. opticus in het gedrang komt) en heel belangrijk is de bitemporale gezichtsvelduitval. Ook kunnen symptomen van hypofysaire hormonale uitval optreden en zelden oogspierparesen. De oospierparesen kunnen optreden wanneer de tumor in één van de twee sinus cavernosi is gegroeid. Therapie is chirurgisch door middel van een adenomectomie. Dit kan transsphenoidaal of transcranieel. Meestal wordt dit laatste gedaan. Hierbij wordt het adenoom via de neusholte verwijderd. Soms wordt radiotherapie gegeven.

• Groeihormoon producerend adenoom. Het ziektebeeld dat hierbij past is acromegalie. Dit is het klinisch beeld dat ontstaat als gevolg van overproductie van groeihormoon en wordt vrijwel altijd veroorzaakt door een groeihormoon producerend hypofyse-adenoom. Symptomen zijn groeihormoonexces, massa-effect van het hypofyseadenoom en hypopituitarisme. Een teveel aan groeihormoon geeft typische uiterlijke veranderingen: de gezichtsplooien worden duidelijker, de tong is groter, de neus is breder, de lippen dikker en de kin gaat meer naar voren staan. Vaak gaat de onderkaak ook naar voren staan. Er treedt zwelling op van de weke delen (waardoor carpaal tunnelsyndroom kan ontstaan), de handen worden breder en patiënten zweten heel veel. Door hypogonadisme kunnen verschijnselen optreden zoals moeheid, lethargie en hoofdpijn. Verder kunnen ook gewrichtsklachten optreden. Groeihormoon is diabetogeen en patiënten kunnen dus diabetes ontwikkelen. Diagnostisch kan acromegalie vaak bevestigd worden door IGF-1 te meten. De bevestigingstest kan gedaan worden door glucosedrank te geven waardoor de groeihormoonsecretie tot hele lage waardes zou moeten dalen. Bij acromegalie gebeurt dit niet. De therapie bestaat uit het weghalen van de tumor wanneer dit mogelijk is (transsphenoidale adenomectomie). Het kan zijn dat dit onvoldoende lukt omdat hij te groot is, dan kan er een medicamenteuze behandeling worden gestart waarbij de somatostatine-analogen het belangrijkste zijn. Er zijn ook middelen die de GH-receptor blokkeren zodat er geen IGF-1 meer wordt gevormd en er kan eventueel ook nog bestraald worden. Eventueel wordt er aanvullende radiotherapie gegeven.

• Prolactinoom. Dit is het meest voorkomende hypofyseadenoom. Er is sprake van een adenoom, die een overmaat aan prolactine produceert. Symptomen zijn dat vrouwen niet meer menstrueren (amenorrhoea) en infertiel worden. Mannen maken te weinig testosteron en ontwikkelen daardoor een verlies van libido en potentiestoornissen. De melkproductie wordt ook gestimuleerd (met name bij vrouwen). Hierdoor kan er melkafscheiding uit de tepels zijn (galactorrhoea). Bij vrouwen worden meer microprolactinomen gevonden en bij mannen meer macroprolactinomen. Dit komt omdat het ophouden van de menstruatie voor vrouwen een alarmsymptoom is. Zij melden zich met klachten daardoor eerder bij de dokter, waardoor de afwijking nog relatief klein is. Verlies van seksuele libido is, daarentegen, een heel geleidelijk probleem dat vaak aan stress en drukte wordt geweten. Het ophouden van de menstruaties geldt alleen voor vrouwen die niet aan de pil zijn en in de fertiele levensfase zitten. Postmenopauzale vrouwen missen dit alarmsymptomen en bij hun wordt dus ook vaker een macroprolactinoom gevonden. Normaliter wordt de prolactinesecretie geremd door dopamine, er kan dus als therapie een dopamine-agonist worden gegeven waardoor de prolactineconcentratie weer daalt. De gezwellen reageren uitstekend op deze medicatie en schrompelen in elkaar. Operatie is hierdoor bijna nooit nodig. Iemand met een hoog prolactine heeft echter bijna nooit een prolactinoom.

Als de waarde hoger komt dan 6 tot 10 maal de normale waarde gaat het meestal om een macro-adenoom. Bij lagere waardes is een micro-adenoom waarschijnlijk, maar het kan ook komen door een groot niet-functionerend hypofyseadenoom waardoor de hypofysesteel verplaats is en dopamine niet meer bij de cellen kan komen. Een kleine verhoging kan ook veroorzaakt worden door een gestoorde nierfunctie (minder afbraak), hypothyreoïdie (verhoogde TRH-secretie) en verhoogde oestrogeenconcentraties door zwangerschap of de pil. Ook antidopaminerge medicatie zoals antipsychotica en antibraakmiddelen kunnen een hyperprolactinemie veroorzaken.

Hypopituitarisme is het tekort aan één of meer hypofysaire hormonen die leiden tot verminderde stimulatie van de doelwitorganen. Hierdoor ontstaat ook een tekort aan het hormoon dat door deze organen wordt geproduceerd. Als alle hypofysaire hormonen zijn uitgevallen noemen we dat panhypopituitarisme. De oorzaak kan liggen bij een tumor (adenoom) van de hypofyse en omgeving, ontsteking, trauma, infarct of bloeding of het is een gevolg van operatie of bestraling. Een bijzondere vorm is de postpartum necrose van de hypofyse als gevolg van bloedverlies of shock. Dit wordt ook wel de ziekte van Sheehan genoemd. De symptomen zijn heel divers omdat er verschillende organen aangedaan kunnen zijn. De diagnose wordt gesteld door in het bloed het stimulerend hypofysehormoon te meten en het doelwithormoon, bijvoorbeeld schildklierhormoon en TSH (dit zou dan laagrespectievelijk laag moeten zijn en als de hypofyse normaal zou werken juist hoog resp. laag). Bij twijfel kan een stimulatietest gedaan worden.

HC 3 – Pathologie van de endocriene organen

Hypofyse

De hypofyse is een combinatie van een uitstulping van het monddak en een uitstulping van de hersenen. De hypofyse bestaat uit 2 delen:

• De adenohypofyse.

  • Deze beslaat 80% van het orgaan en ontstaat uit het zakje van Rathke, een uitstulping van de mondholte. Het fuseert met een uitstulping van het derde ventrikel waardoor de hypofyse gevormd wordt.

  • De adenohypofyse bestaat uit drie typen cellen:

    • Eosinofiele cellen, deze zijn roze of acidofiel en bestaan uit rode korreltjes.

    • Basofiele cellen, deze zijn blauwig of basofiel en bestaan uit blauwe korreltjes.

    • Chromofobe cellen, deze zijn zwak aankleurbaar.

Het is belangrijk te weten welke cellen in de adenohypofyse welk hormoon produceren. Het zijn allemaal eiwithormonen en ze worden uitgescheiden in neuro-endocriene granula. Deze fuseren met de celmembraan en komen vrij in het weefsel eromheen of in de bloedbaan.

• Somatotrofinen zijn de belangrijkste hormonen geproduceerd door de adenohypofyse. Deze worden geproduceerd door de eosinofiele cellen.

• Lactotrofinen worden ook geproduceerd door de eosinofiele cellen.

• Corticotrofinen zijn hormonen die de bijnierschors aanzetten tot de productie van bijnierschorshormonen. Voorbeelden zijn ACTH en MSH. MSH is het melatonine stimulerend hormoon. Deze worden geproduceerd door de basofiele cellen.

• Thyrotrofinen zorgen voor de productie van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Dit wordt gemaakt in de chromofobe cellen.

• Gonadotrofinen zoals LH en FSH worden geproduceerd in de basofiele cellen. Deze hormonen zijn belangrijk bij de productie van eicellen en spermatozoën.

Immunohistochemische kleuringen kunnen worden gebruikt om erachter te komen welke hormonen worden geproduceerd en welke cellen er teveel of te weinig zijn. Cellen zijn diffuus verspreid over de adenohypofyse, maar er is wel een beetje een zonale verdeling.

• De neurohypofyse. Deze maakt maar 20% uit van het totale orgaan en is ontstaan uit een uitstulping van het 3^e ventrikel. Het bestaat in feite uit gemodificeerde gliacellen, ook wel pituicyten genoemd. Dit zijn de cellen van het steunweefsel van de hersenen. De belangrijkste hormonen die hier geproduceerd worden zijn:

  • Oxytocine. Dit zorgt voor lactatie en uteruscontractie na de partus en ook de aanzet ervan. Het speelt ook een rol bij affectie.

  • Vasopressine. Dit is hetzelfde als ADH en zorgt ervoor dat er voldoende vocht in de bloedbaan circuleert.

Er zijn heel veel verschillende ziektes die in de hypofyse kunnen ontstaan. Er worden twee groepen onderscheiden:

• Overproductie van hypofyse-hormonen (hyperpituitarisme). Dit kan veroorzaakt worden door hyperplasie (een toename van het aantal cellen). Overproductie kan ook komen door een adenoom van de hypofyse of maligniteit elders in het lichaam die ectopische hypofysehormonen produceert. Dit gebeurt met name bij kleincellige tumoren in de longen. Verder is ziekte van de hypothalamus een belangrijke oorzaak van overproductie van hypofysehormonen. Deze stuurt de hypofyse immers aan tot de productie van hormonen.

• Te lage productie van hypofyse-hormonen (hypopituitarisme).  Dit is meestal het gevolg van destructie van de hypofyse door bijvoorbeeld ischaemie, ontsteking, metastasen of bestraling. Het kan ook veroorzaakt worden door een genetische afwijking of een ziekte van de hypothalamus.

Hypofyseadenomen zijn goedaardige tumoren die uitgaan van de hypofyse. Ze nemen wel 10% van de intracraniële tumoren in. De incidentie is niet hoog en ze komen met name voor bij vrouwen van middelbare leeftijd. Meestal komen ze geïsoleerd voor (zijn dus niet geassocieerd met andere syndromen), maar er zijn adenomen die voorkomen bij het MEN-syndroom. Men spreekt van een micro-adenoom wanneer het adenoom kleiner is dan 1 cm en van een macro-adenoom wanneer het groter is dan 1 cm. Ze worden vrijwel nooit maligne. Er zijn histologisch verder geen maligniteitskenmerken. Het vervelende is wel dat deze adenomen allerlei hormonen produceren waar patiënten meestal klachten van hebben. Met kleuring kan worden aangetoond van welke cellen het adenoom uitgaat. Het meest voorkomende hypofyseadenoom is het prolactinoom.

Bijschildklieren

De bijschildklieren worden ook wel de parathyroïden genoemd en ze zorgen voor de productie van parathormoon. Dit is een hormoon dat zorgt voor de regulatie van de calciumconcentratie. Zo heeft het invloed op de renale tubulaire terugresorptie van calcium en de gastro-intestinale resorptie van calcium uit de voeding. Daarnaast zorgt het voor de activatie van osteoclasten in het bot, wat leidt tot botafbraak, waardoor calcium wordt vrijgemaakt in de bloedbaan. Het stimuleert ook de omzetting van vitamine D in de actieve vorm en de uitscheiding van fosfaat in de nieren.

De bijschildklier is heel moeilijk te vinden, omdat deze zeer wisselend van locatie is. De bijschildklieren zitten in principe aan de achterkant van de schildklier, maar ze kunnen ook in de thymus zitten, zelfs helemaal in het mediastinum. Het aantal bijschildklieren per persoon varieert ook. Meestal zijn er 4 aanwezig, maar dit kunnen er ook meer of minder zijn. De bijschildklier is een epitheliaal orgaan dat neuropeptiden maakt die worden uitgescheiden in de neuro-endocriene granula. Deze fuseren met de plasmamembraan en komen terecht in de bloedvaten. Ook de bijschildklier is een sterk gevasculariseerd orgaan, hierdoor kunnen cellen de hormonen meteen aan de bloedbaan afgeven. De bijschildklier bestaat ook weer uit allerlei typen cellen, maar deze zeggen niks over de activiteit van de cellen en over wat ze maken aangezien ze allemaal parathormoon maken. Waarom deze cellen zo van elkaar verschillen is niet bekend.

Mogelijke functionele afwijkingen van de bijschildklier zijn:

• Primaire hyperparathyreoïdie. Er is sprake van een primaire aandoening van de bijschildklier. Dit kan ontstaan als gevolg van een carcinoom, adenoom of hyperplasie.

• Secundaire parathyreoïdie. Dit ontstaat als gevolg van een chronische verlaging van het serum calcium, meestal bij chronisch nierfalen. Ook kan het ontstaan bij een vitamine D-insufficiëntie.

• Tertiaire hyperprarthyroïdie: autonoom geworden vorm van secundaire hyperparathyreoïdie. 

Er kan geen onderscheid worden gemaakt tussen hyperplasie en een adenoom op basis van het histologisch beeld, maar wel door ook te kijken naar de andere bijschildklieren. Wanneer deze allemaal vergroot zijn is er sprake van hyperplasie. Is er slecht één vergroot, dan is er sprake van een adenoom. Een carcinoom komt zeer zelden voor. Het is te onderscheiden van een adenoom door de vaso-invasieve groei bij een carcinoom. 

Schildklier

De schildklier bestaat uit 2 symmetrische kwabben van 5 x 3 cm ter hoogte van de larynx. De twee kwabben worden met elkaar verbonden door de isthmus. De schildklier weegt ongeveer 15 tot 25 gram.

De normale schildklier bestaat uit schildklierfollikels die zijn opgebouwd uit folliculaire epitheelcellen (thyreocyten), die het schildklierhormoon produceren. Er zijn een paar neuro-endocriene cellen (C-cellen), deze maken calcitonine wat zorgt voor de opname van calcium in het skelet en de blokkering van botresorptie door osteoclasten. Deze zijn voornamelijk in het middelste derde deel van de schildklier gelegen. Histologisch kunnen rode bollen worden gezien, dit zijn de reservoirs waaraan de hormonen worden afgegeven. De thyreocyten worden gestimuleerd door de hypofyse (deze produceert TSH).

Ziekten van de schildklier worden onderscheid gemaakt in:

• Hyperthyreoïdie:

  • Ziekte van Graves. Dit is de meest voorkomende oorzaak van endogene hyperthyreoïdie. Het is een auto-immuunziekte, waarbij antilichamen de TSH-receptor van de schildklier stimuleren. Hierdoor is in het histologisch beeld te zien dat er gaten vallen in de opslagreservoirs. Ook is de grootte van de cellen toegenomen.

  • Hyperfunctionerend multinodulair struma. Bij een multinodulair struma is er vergroting van de schildklier veroorzaakt door te weinig schildklierhormoonproductie. Ook kan het ontstaan door een gebrek aan jodium of door een erfelijk enzymdefect. De vergrote schildklier is duidelijk zichtbaar. Dit wordt struma genoemd.

  • Hyperfunctionerend adenoom

• Hypothyreoïdie

  • Hypofyse dysfunctie door auto-immuunziekte, ontsteking, jodiumgebrek, bestraling, resectie, enzymdeficiëntie, congenitaal of geneesmiddelen.

  • Ontsteking van de schildklier.

    • Ziekte van Hashimoto: auto-immuunziekte waarbij er antistoffen zijn tegen de thyreocyten. Het treft voornamelijk vrouwen tussen de 45 en 65 jaar. Patiënten hebben een verhoogd risico op andere auto-immuunziekten en op B-cel non-Hodgkin lymfomen. In het biopt zijn grote velden lymfocytaire cellen te zien.

    • Ziekte van Riedel: fibroserende thyreoditis

    • Morbus van De Quervain

Bijnieren

De bijnieren zijn gepaard aangelegde organen die in het perirenale vet liggen, bovenop de nieren. Ze bestaan uit een cortex en een merg. De cortex zorgt voor de productie van bijnierschorshormonen. Dit zijn allemaal steroïdhormonen die gemaakt worden uit cholesterol. De medulla zorgt voor de productie van catecholaminen.  De cortex wordt onderverdeeld in drie zones:

• De zona glomerulosa. Deze ligt tegen het kapsel aan en bestaat uit bolletjes. Hier worden de mineralocorticoïden geproduceerd (aldosteron: verhoogt natrium- en waterabsorptie en kaliumsecretie).

• De zona fasciculata. Hier worden de glucocorticoïden, zoals cortisol, geproduceerd. Het betreft 75% van de cortex.

• De zona reticularis. Deze cellen zijn wat donkerder van kleur en produceren geslachtshormonen (oestrogenen en androgenen).

De ziekten van de bijnierschors worden onderverdeeld in 4 soorten:

• Nodulaire hyperplasie (niet-functioneel).

• Insufficiëntie: de bijnieren zijn niet meer in staat hun hormonen te produceren. Dit leidt tot moeheid, spierzwakte en gastro-intestinale klachten als misselijkheid, braken en diarree.

  • Acuut: dit kan optreden bij het syndroom van Waterhouse-Friderichsen (infarcering bijnieren als gevolg van meningokokkensepsis), te snelle afbraak van exogene corticosteroïden.

  • Chronisch: ook wel het morbus Addison genoemd. Dit kan veroorzaakt worden door een auto-immuun reactie, TBC, aids, metastasen of behandeling met corticosteroïden. Bij dit laatste treedt bijnierschorsatrofie op.

• Adenoom

• Carcinoom

Het bijniermerg bestaat uit grote basofiele cellen die catecholamines produceren. Ziektes van het bijniermerg zijn:

• Hyperplasie.

• Tumoren van het bijniermerg worden feochromocytomen genoemd. Deze maken catecholaminen, veroorzaken ernstige hypertensie en zijn een indicatie om te opereren.

• Neuroblastoom (bij kinderen).

HC 4 – Schildklierziekten

De schildklier ligt als een vlinder voor de luchtpijp. De twee helften worden met elkaar verbonden door de isthmus. De a. carotis loopt aan de achterkant omhoog naar het hoofd en de schildklier ligt onder de adamsappel (dit heet ook wel het schildkraakbeen). De schildklier bevat aan de achterkant meestal 4 bijschildklieren. De n. recurrens loopt langs de binnenachterkant van de schildklier en innerveert de stembanden.

De schildklier bestaat uit een heleboel follikels die omgeven worden door follikelepitheel. Aan de binnenkant zijn deze bekleedt met microvilli die het oppervlak vergroten. Het hormoon dat geproduceerd wordt, wordt afgegeven aan het colloïd. Tussen de follikels zitten bloedvaten om het hormoon aan af te geven en verspreid in het weefsel liggen C-cellen. De C-cellen maken een hormoon dat in principe niks met de schildklier te maken heeft: calcitonine. Dit heeft een belangrijke invloed op de bot- en calciumstofwisseling. De C-cellen zijn met name belangrijk omdat ze de voorloper zijn van een bepaald schildkliercarcinoom.

Er zijn twee schildklierhormonen: T3 en T4. T3 bevat 3 jodiumatomen en T4 bevat er 4. Schildklierhormoon wordt opgebouwd uit tyrosine door jodering. Als er één jodiumatoom aan wordt gekoppeld wordt gesproken van mono-jodotyrosine, worden er twee aangekoppeld van di-jodotyrosine. Wanneer er een mono- en di-jodotyrosine aan elkaar worden gekoppeld spreken we van T3, worden er twee di-jodotyrosines aan elkaar gekoppeld, dan spreken we van T4. Dit wordt allemaal keurig gereguleerd in de follikelcel.

De schildklierhormoonsynthese begint altijd met de belangrijkste bouwstof: jodium. Dit krijgt men via de voeding binnen en moet getransporteerd worden van bloed naar schildkliercel. Uiteraard moet dit gebeuren tegen een grote concentratiegradiënt in. Het is een actief transportmechanisme via de jodiumtransporter. Vervolgens beweegt jodium zich naar de apicale zijde van de thyreocyt waar het wordt geoxideerd met behulp van twee hulpstoffen en het enzym peroxidase (TPO: thyroid peroxidase). Ondertussen vindt er in de schildkliercel synthese plaats van een heel groot eiwit: het thyreoglobuline (Thyg). Als dit eenmaal gesynthetiseerd is, wordt dit ook naar de apicale zijde van de cel gebracht en wordt daar gekoppeld aan jodium. Daarna wordt dit opgeslagen in het colloïd.

Als er vraag is naar schildklierhormoon wordt het terug geresorbeerd en wordt het Thyg er weer afgekoppeld waardoor alleen T3 en T4 overblijven. T1 en T2 worden weer gebruikt voor de synthese, en T3 en T4 worden uitgescheiden in het bloed. Dit staat allemaal onder invloed van het hypofysaire hormoon TSH. T3 en T4 wordt in het bloed gebonden aan plasma-eiwitten (TBG, albumine en pre-albumine). Verreweg het grootste deel wordt gebonden door het bloed getransporteerd wat een mooie voorraad in het lichaam vormt (alleen het vrije deel is immers actief). Het vrije deel komt terecht in het perifere weefsel en wordt daar opgenomen. T3 heeft rechtstreeks een effect op de kernreceptor, T4 moet eerst gedegradeerd worden. T3 en T4 hebben een negatieve terugkoppeling richting de hypofyse en hypothalamus, waarvan die naar de hypofyse het sterkste is.

Schildklierhormoon werkt eigenlijk op alle belangrijke organen en weefsels in het lichaam. Het is heel belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen van het ongeboren kind. Wanneer het niet goed werkt, ontstaat er dwerggroei en een ernstige geestelijke achterstand. Het is dus voor ontwikkeling van belang, maar ook voor psychologische effecten. In het hart zorgt het voor toename van de contractiekracht en toename van de hartfrequentie (positief chronotroop en inotroop). Andere effecten zijn: toename van de darmmotiliteit (bij veel schildklierhormoon ontstaat diarree en bij weinig juist obstipatie), groei en ontwikkeling, het energieniveau, de temperatuurregulatie, eetlust en gewicht, het koolhydraat- en vetmetabolisme, de hormoonturnover, de EPO-productie (bij te weinig ontstaat anemie), een toename van de bot-turnover en ooglidcontractie. Schildklierhormoon is nodig bij energievragende processen in het lichaam. Weinig schildklierhormoon geeft een traag beeld, veel schildklierhormoon juist een hyperactief, opgejaagd en druk beeld.

Voor de diagnostiek is een goede anamnese en lichamelijk onderzoek essentieel. We doen aanvullend laboratoriumonderzoek waarbij een paar waardes nodig zijn:

• TSH en schildklierhormoon zelf (de vrije fractie: FT4 en FT3). De thyreoglobulineconcentratie kan ook gemeten worden, dit geeft heel weinig klinische indicatie maar is verhoogd bij schildklierkanker.

• Auto-antistoffen. Schildklierziekten berusten vaak op auto-immuunaandoeningen en de betrokken auto-antistoffen kunnen in het bloed gemeten worden.

Daarnaast kan er een echo worden gemaakt, een scintigrafie of een cytologische punctie worden gedaan (als er een knobbeltje wordt gevoeld).

De nucleaire geneeskunde is bij uitstek functionele beeldvorming. Het gaat dus niet zozeer om anatomie maar om de functie. Dit wordt gedaan door een radiofarmacon in te spuiten. De gammastraling wordt buiten het lichaam gevisualiseerd door een gammacamera. Het plaatje dat dan ontstaat is een scintigram. Dit zijn representaties van de functies van organen. Voor de schildklier worden het liefste gelabelde jodiumatomen gebruikt, maar deze hebben een lange halfwaardetijd waardoor de stralingsbelasting wat groter is dan die van een kortwerkend isotoop. Daarom wordt technetium ook vaak gebruikt; dit gedraagt zich bijna net als jodium. Dit principe kan ook als therapie worden gegeven met straling, hier is dan β-straling voor nodig, dit geeft namelijk ook weefseldestructie. Vaak wordt er jodium¹³¹ gebruikt om de schildklier van binnenuit te bestralen.

Bij de ziekte van Graves neemt de schildklier heel veel jodium op, omdat hij zo actief is. De rest van het lichaam valt dan een beetje weg op het scintigram. Wanneer er slechts één vlek is, maar de rest van de schildklier niet goed te zien is, dan is een toxisch adenoom het meest waarschijnlijk. Er kunnen ook meerdere knobbeltjes gezien worden (multinodulair struma), gecombineerd met gebieden die meer of minder actief zijn. Bij een ontsteking (thyreoïditis) kunnen de cellen niks opnemen van het radioactief isotoop waardoor er in feite niks wordt gezien. Een koud gebied betekent dat het radioactieve isotoop zich minder stapelt, er is dan minder activiteit.

Knobbeltjes worden vaak door de patiënt zelf gevoeld en komen heel regelmatig voor. Eerst is het belangrijk erachter te komen of de schildklierfunctie normaal is. Dit kan door T4 of TSH te meten. Als de schildklier maar iets teveel maakt zal de hypofyse meteen de TSH-afgifte terugbrengen naar 0. De TSH-spiegel is dus heel gevoelig voor de schildklieractiviteit. Wanneer TSH laag is maakt de schildklier teveel hormoon. Er wordt dan een scintigram gemaakt. Een hete nodus kan worden uitgeschakeld met I¹³¹ therapie.  Heel veel koude nodi zijn goedaardig, dus er wordt niet meteen geopereerd. Ongeveer 5% beslaat een kwaadaardigheid. Er wordt dan een FNAB (fine needle aspiration biopsy) gedaan om maligniteiten uit te sluiten. Afhankelijk van wat hierop wordt gezien, wordt er wel of niet geopereerd. Bij twijfel en kwaadaardigheid wordt altijd geopereerd.

Bij goedaardige knobbeltjes wordt mogelijk een expectatief beleid gevolgd.

Een struma is een vergrote schildklier. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen diffuus en multinodulair struma. Bekende oorzaken zijn:

• Een tekort aan jodium. Er wordt dan te weinig schildklierhormoon gemaakt, dit wordt opgemerkt door de hypofyse waardoor de TSH afgifte stijgt en de schildklier groeit door stimulatie van TSH.

• Auto-antistoffen, andere groeifactoren, enzymdefecten en somatische mutaties.

Als de schildklier normaal werkt, wordt dit euthyreoïdie genoemd. Strumae met veel knobbeltjes  (multinodulair struma) hebben in de loop van de jaren vaak de neiging teveel hormoon te gaan maken. Dit wordt heel veel gezien, maar men heeft er eigenlijk geen last van. Soms wordt de knobbel zo groot dat het op de luchtpijp of slokdarm drukt. Hierdoor kunnen stemklachten, slikklachten of een piepend geluid bij de ademhaling ontstaan (dit heet stridor). Dit kan behandeld worden met radioactief jodium of operatie. Het struma wordt vooral in landen zoals Afrika gezien door de gebrekkige jodiumvoorziening. Daarom wordt de schildklier al vanaf jonge leeftijd gestimuleerd waardoor hij heel groot kan worden.

Thyreotoxicose is het klinisch en biochemisch beeld van een verhoogde schildklierhormoon concentratie in het bloed. Dit is niet hetzelfde als hyperthyreoïdie! Toxicose: het beeld van verhoogde schildklierhormoonwaarden op grond van alle oorzaken, waarvan hyperthyreoïdie er één is die vaak voorkomt. Bij hyperthyreoïdie is de oorzaak gelegen in verhoogde productie door de schildklier zelf. De belangrijkste oorzaken van thyreotoxicose zijn:

• Met hyperthyreoïdie.

  • Een overmaat aan TSH. Dit kan voorkomen bij een TSH-producerend hypofyseadenoom. Dit is heel zeldzaam.

  • Een abnormale schildklierstimulatie, dit kan voorkomen bij morbus Graves.

  • Een intrinsieke autonomie van de schildklier.

Dit kan voorkomen bij:

• Een toxisch multinodulair struma.

• Een toxisch adenoom.

• Een overmaat aan jodium

• Zonder hyperthyreoïdie. Hierbij treedt ziekte op van de schildklier door een auto-immuunproces of virus.

  • Overmaat aan jodium. De actie van jodium is vreemd omdat het bij een hogere concentratie juist een toxisch effect heeft op de schildklier. Dit leidt tot beschadiging van de schildklier en dus voor lekkage van schildklierhormoon. Dit kan optreden als gevolg van contrastvloeistof voor een röntgenfoto.

  • Thyreoïditis.

    • De Quervain (subacuut). Hierbij zijn patiënten koortsig en hebben ze een hoog BSE. De thyreocyten gaan kapot waardoor het hormoon naar het bloed lekt. Het is geen kwestie van veel productie maar van lekkage. Deze ontstaat vaak na een luchtweginfectie en er treedt vaak ook pijn in de hals (uitstralend naar de oren) op.

    • Thyreoïditis op basis van een auto-immuunaandoening, vaak post-partum. Hierbij treden frequente recidieven op en hebben de patiënten geen pijn.

  • Het kan ook ontstaan door een exogene bron van schildklierhormoon (bijvoorbeeld tabletten). Dit wordt thyreotoxicosis factitia genoemd. De hele productie-as wordt dan uitgeschakeld. Op het scintigram wordt dan dus geen uptake van jodium gezien.

Verschijnselen van een thyreotoxicose zijn:

• Vermoeidheid.

• Snelle pols en hartkloppingen.

• Warmte-intolerantie en een toegenomen transpiratie.

• Gejaagdheid, onrust en nervositeit.

• Gewichtsverlies bij een toegenomen eetlust.

• Een toename van de defaecatiefrequentie.

• Een fijne tremor van de vingers.

• Een ‘boze’ starende blik.

De diagnose is op zich simpel te stellen. Het schildklierhormoon (T4 en T3) zijn in het bloed verhoogd. TSH is eigenlijk altijd verlaagd, tenzij er sprake is van een hypofyse-adenoom.

De ziekte van Graves is een belangrijke oorzaak. Hierbij zijn er antistoffen gericht op de receptor voor TSH en deze agoneren. Deze antistoffen kunnen in het bloed worden aangetoond. Met scintigrafie kan onderscheid worden gemaakt tussen een thyreotoxicose met of zonder hyperthyreoïdie.

Een subklinische hyperthyreoïdie houdt in dat iemand met een verlaagd TSH maar een T3 en T4 binnen het referentiegebied toch een, voor zichzelf, afwijkende concentratie kan hebben. Dit komt omdat 95% van de bevolking in een bepaald referentiegebied zit. Dit gebied is dus heel breed. Een individu schommelt rond dezelfde waarde, wanneer deze waarde verhoogt (maar nog binnen het referentiegebied), dan reageert de hypofyse door het TSH omlaag te brengen. Er kunnen dan wel degelijk klachten ontstaan. De individuele referentiewaarde is namelijk wel verstoord.

M. Graves is een auto-immuunaandoening die door antistoffen gericht op de TSH-receptor een hyperthyreoïdie kan veroorzaken en vaak ook een struma. Onderdelen van de aandoening zijn:

• Een diffuus struma.

• Een hyperthyreoïdie.

• Een orbitopathie. Er ontstaat een soort ontstekingsreactie, waardoor er oedeemvorming ontstaat in de oogkas. Hierdoor gaan de ogen uitpuilen. Dit is het deel van de ziekte waar de meeste mensen last van hebben. Soms kan het ook echt het gezichtsvermogen bedreigen. Het kan behandeld worden met prednison in een hoge dosering, of met operatie.

• Een dermopathie, ook wel pretibiaal myxoedeem genoemd. Deze is veel zeldzamer. Meestal wordt het op de scheenbenen gezien als een rode plaque die pijnlijk kan zijn en jeukt.

Graves komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De meeste mensen hebben alleen een hyperthyreoïdie, een kleiner deel presenteert zich ook met een orbitopathie en een nog kleiner deel met (daarbij ook) een dermopathie.

Een thyreoïditis is een ontsteking van de schildklier die vaak lekkage van een grote hoeveelheid schildklierhormoon in het bloed met zich meebrengt. Het typische beloop van een thyreoïditis is eerst een hyperthyreoïdie, daarna een hypothyreoïdie en vervolgens wordt de schildklierhormoonspiegel weer normaal. Thyreoïditis van De Quervain is een subacute vorm die meestal optreedt na een luchtweginfectie. Kenmerkend is de pijn in de hals uitstralend naar de oorlellen.

De therapie bij thyreotoxicose hangt af van de oorzaak:

• β-blokkers en andere sympathicolytica kunnen altijd worden gegeven. De symptomatologie wordt hiermee verminderd. Er wordt echter niks gedaan aan de oorzaak.

• Medicijnen die specifiek werken op de synthese van het schildklierhormoon zijn thyreostatica. Deze worden bij voorkeur gegeven bij mensen met de ziekte van Graves. Dan blijkt ongeveer 40% te genezen, er treden geen recidieven meer op. Het auto-immuunproces is dan inactief geworden. De overige 60% krijgt een recidief en moet dan anders behandeld worden. Deze behandeling kan ook worden ingezet bij een multinodulair struma of een adenoom, hierbij treedt echter na stoppen van de therapie bij 100% een recidief op. Het kan wel worden gegeven als voorbereiding op de definitieve therapie.

• Radioactief jodium, I¹³¹.

• Operatie (subtotale thyreoïdectomie).

Hypothyreoïdie

Hypothyreoïdie is een toestand waarin er te weinig schildklierhormoon is die bijna altijd wordt veroorzaakt door te weinig productie. De oorzaken liggen bijna altijd in de schildklier zelf, dus primair. Dit kan aangeboren zijn zoals bij agenesie van de schildklier of een afwijking in de synthese van de hormonen.  Dit kan ook ontstaan na operatie aan de schildklier wanneer de chirurg bijvoorbeeld teveel weefsel weghaalt of wanneer er door een nucleair geneeskundige te veel radioactiviteit is toegediend. Ook kan het gevolg zijn vaan een auto-immuun thyreoïditis. Men spreekt van centrale of secundaire hypothyreoïdie wanneer de oorzaak ligt in onvoldoende aansturing vanuit de hypofyse. Andere oorzaken liggen bij farmaca, een jodiumdeficiëntie of resistentie.

Verschijnselen zijn:

• Vermoeidheid.

• Een koude-intolerantie.

• Een droge huid, uitvallend bros haar en brokkelige nagels.

• Traagheid, langzame spraak en een dikke tong.

• Perifeer oedeem en oedeem in het gelaat.

• Een gewichtstoename.

• Psychische veranderingen, vaak depressie.

• Een hese stem.

• Spier- en gewrichtsklachten.

• Obstipatie.

• Stoornissen in de menstruatie.

• Een lage lichaamstemperatuur.

Diagnose kan door middel van bepaling van de FT4 (verlaagd), TSH (verhoogd) en auto-antistoffen (tegen TPO, thyreoglobuline of de TSH-receptor). De hypothyreoïdie verloopt subklinisch wanneer het FT4 normaal is maar het TSH verhoogd als teken dat de hypofyse vindt dat het schildklierhormoon te laag is. De therapie is heel simpel: substitutie van T4 (= levothyroxine). Dit wordt in een dosis van 1,7 mg/kg lichaamsgewicht gegeven en de dosis wordt langzaam opgebouwd.

Werkcollege 1 – Bijnierziekten

De bijnieren zijn gelegen bovenop de nieren. Ze bestaan uit schors en merg. De schors is uit drie delen opgebouwd, een ezelsbruggetje is GFR:

• De zona glomerulosa. Het enzym om aldosteron te produceren bevindt zich uitsluitend hier.

• De zona fasciculata. Hier worden cortisol en androgenen geproduceerd.

• De zona reticularis. Hier worden de androgenen geproduceerd.

Het belangrijkste hormoon dat geproduceerd wordt door de bijnierschors is cortisol, gevolgd door aldosteron en daarna de androgenen (deze lijken op testosteron maar zijn zwakker in hun werking). ACTH is de driving force voor het maken van cortisol en bijnierandrogenen. Alleen cortisol heeft een negatieve terugkoppeling naar de hypofyse en de hypothalamus. Aldosteron wordt maar voor een klein gedeelte gestimuleerd via ACTH. Het grootste deel van de stimulatie gaat via het RAAS systeem (90%).

Cortisol is een hormoon dat heel veel werking heeft op alle organen en weefsels van het lichaam. Het is een vitaal hormoon. Het effect van een hormoon is het beste te zien als het in overmaat aanwezig is, dan worden alle effecten uitvergroot. Cortisol heeft de volgende effecten:

• Het vetweefsel wordt op een speciale manier verdeeld. Alles komt in het centrum van het lichaam terecht en niet in de armen en de benen. Het gewicht zal stijgen.

• Het stimuleert de gluconeogenese en remt de glucoseopname in spier- en vetweefsel.

• Het brengt de spiereiwitsynthese omlaag omdat het een katabool hormoon is.

• De calciumresorptie in de darm gaat omlaag. De osteoclasten worden meer gestimuleerd dan de osteoblasten. Er zal dus osteolyse optreden. Er zal meer calcium met de urine worden uitgescheiden.

• Het verlaagt de fibroblastenactiviteit in het bindweefsel.

• Het verhoogt de cardiac output en de perifere weerstand.

• Het verhoogt de Na-retentie en de K-excretie.

• Het remt het immuunsysteem. Daarom wordt het veel voorgeschreven bij patiënten met auto-immuunaandoeningen.

• Het heeft via het centrale zenuwstelsel een hoop effecten op zowel psycho-emotioneel als cognitief gebied.

• Het doet de intra-oculaire druk toenemen waardoor een glaucoom kan ontstaan.

• Het doet de productie van GH en de secretie van LH en FSH afnemen. Door het gebrek aan GH houden kinderen op met groeien.

Van de mineralocorticoïden is aldosteron de belangrijkste vertegenwoordiger. Dit zorgt voor natriumretentie, waterretentie, kaliumexcretie en waterstofexcretie. Een teveel aan aldosteron leidt tot een hoge bloeddruk en een hypokaliëmie met alle gevolgen van dien.

DHEA is een afkorting voor dehydroepialdosteron. Dit heeft bij vrouwen een effect op de lichaamsbeharing en op het libido. Bij mannen gebeurt dit niet omdat zij testosteron hebben wat een veel sterker hormoon is.

Syndroom van Cushing

Het syndroom van Cushing wordt gedefinieerd als een klinische toestand die het gevolg is van langdurige blootstelling aan excessieve hoeveelheden glucocorticoïden. Dit wordt onder andere exogeen veroorzaakt door toediening van corticosteroïden door de arts. Het endogeen syndroom van Cushing is de primaire vorm: dan wordt er teveel cortisol aangemaakt. We kennen twee hoofdsoorten van het endogeen syndroom van Cushing:

• ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing. Er is een verhoogde concentratie ACTH. Hierdoor worden de bijnieren aangezet tot productie van cortisol. Wanneer er sprake is van een verhoogde productie van ACTH in de hypofyse (ectopisch) wordt gesproken van de ziekte van Cushing. Dit is de meest voorkomende oorzaak van het syndroom van Cushing (70%). ACTH kan ook op een andere plaats gemaakt worden, dit wordt ectopische ACTH-productie genoemd. Dit komt bijvoorbeeld voor bij een kleincellig longcarcinoom.

  • Hypofyse-adenoom. Hierdoor neemt de productie van ACTH toe en worden de beide bijnieren hyperplastisch (ze maken veel cortisol). Je zou verwachten dat via de feedback de ACTH-secretie dan omlaag werd gebracht, maar bij de ziekte van Cushing gebeurt dit niet.

• Als het ACTH van elders wordt toegevoerd wordt er veel cortisol gemaakt. Dit cortisol koppelt terug naar de hypofyse, waardoor deze weinig ACTH gaat produceren. De totale spiegel ACTH blijft wel hoog, doordat de productie elders wel door gaat.  Door de hoge productie van cortisol in de nieren, zal er hyperplasie van beide nieren optreden. In het lab kan dit echter niet van elkaar worden onderscheiden.

• ACTH-onafhankelijk syndroom van Cushing. De bijnieren maken dan autonoom veel cortisol zonder dat ze hiertoe worden aangezet door ACTH. Meestal is er sprake van een tumor in de bijnierschors die teveel cortisol maakt. Dit wordt opgemerkt door de hypothalamus en hypofyse. De negatieve feedback zorgt er voor dat de ACTH spiegels onmeetbaar laag worden. In de meeste gevallen ligt de oorzaak bij een bijnieradenoom en soms, gelukkig vrij zeldzaam, bij een carcinoom.

  • Bij het geven van exogeen steroïd worden de bijnieren atrofisch en maken zelf geen cortisol. Dit wordt niet opgemerkt door de exogene suppletie. Dit is een iatrogene Cushing.

  • Het bijnieradenoom wordt gekenmerkt door de lage ACTH-secretie in de hypofyse en verschrompeling van de andere bijnier en het bijnierweefsel rond het adenoom. Meestal kan dit weefsel niet meer worden onderscheiden van de tumor.

Symptomen:

• uiterlijke veranderingen

• gewichtstoename

• psychische klachten (depressie, psychose)

• een dunne, kwetsbare huid

• snel blauwe plekken

• striae, vaak onder buik en onder de oksels.

• spierzwakte (vooral proximaal)

• oligomenorrhoe/amenorrhoe

• libidoverlies

• impotentie

• groeiretardatie bij kinderen

• acne, hisutisme

• ‘spontane’ botfracturen (met name de rib)

Verschijnselen:

• Centrale obesitas

• Moonface met blosjes

• Buffalo hump: vetpartje onder aan de nek boven schouderbladen.

• Opgevulde supraclaviculaire groeven

• Paars-rode brede striae

• Atrofische huid

• Hypertensie

• Haematomen

• Proximale myopathie

• Hyperpigmentatie (bij de ACTH-afhankelijke vorm)

• Osteoporose

• Hypokaliëmie

• Hypoglykemie

De diagnostiek voor het syndroom van Cushing gaat in een aantal stappen:

• Stap 1: vaststellen van endogeen hypercortisolisme. De cortisolspiegels bepalen in het bloed is hier niet goed genoeg voor. Er is namelijk sprake van een dag-nachtritme en daarnaast kan de productie onder invloed staan van bepaalde stress. Het volgende moet blijken:

  • Een verhoogde excretie in de 24-uursurine van vrij cortisol.

  • Na het geven van dexamethason (een heel sterk werkend cortisol, 40 x sterker) vindt onvoldoende suppressie plaats van cortisol. Normaal zal de eigen productie van ACTH en cortisol meteen verlagen omdat de dexamethasonconcentratie wordt opgemerkt door de hypothalamus en hypofyse. Cortisol moet de ochtend na de proef worden gemeten, dexamethason wordt dan niet mee gemeten. Bij het syndroom van Cushing gaat de productie autonoom door. Er wordt dus alsnog cortisol gemeten. Bij gezonde mensen is de concentratie cortisol de volgende ochtend heel laag.

• Het dag-nachtritme is gestoord omdat er een autonome, vrijwel continue productie is van cortisol. Dit kan gemeten worden op het moment dat de cortisolspiegel normaal het laagst is, dus rond middernacht. Dit kan bepaald worden in het bloed, maar ook in het speeksel. Als de cortisolspiegel ’s nachts abnormaal hoog is, is dit een sterke aanwijzing voor het endogeen syndroom van Cushing.

• Stap 2. Biochemische differentiële diagnostiek van de oorzaak: ACTH bepalen.

  • ACTH gesupprimeerd: bijnieradenoom of – carcinoom.

  • ACTH normaal of verhoogd: ziekte van Cushing of ectopische ACTH-productie.

    • Beeldvorming/sinus petrosus inferior (links en rechts) sampling. De sinus petrosus wordt gevormd door de afvoerende veneuze bloedvaten van de hypofyse. We nemen bloed af en als daar een hoog ACTH in te zien is (in de hypofysevenen) ten opzichte van de perifere concentraties weten we dat de overmaat aan ACTH afkomstig is uit de hypofyse.

• Stap 3: radiologische diagnostiek.

  • Afhankelijk van wat gevonden wordt in stap 2.

    • CT-scan bijnieren, MRI-hypofyse, CT-scan thorax/abdomen.

De therapie van het syndroom van Cushing hangt af van de oorzaak:

• Bijnieradenoom/-carcinoom: unilaterale adrenalectomie (kan vaak laparoscopisch).

• Ectopische ACTH-secretie: bron zo mogelijk verwijderen, eventueel medicamenteuze blokkade van de cortisolsecretie (met metyrapon of ketoconazol).

• Ziekte van Cushing: selectieve transsphenoïdale adenomectomie.

• Last resort: bilaterale adrenalectomie. Het syndroom van Cushing kan namelijk de dood als gevolg hebben (de levensverwachting ligt rond de 8 jaar). Er kan nu geen cortisol geproduceerd worden, dus er ontstaat een Addisonpatiënt, maar dit is beter dan een Cushingpatiënt.

De ziekte van Conn

Dit is een primair hyperaldosteronisme. Er is sprake van een overmatige en autonome productie van aldosteron. Dit gebeurt óf in een adenoom van de bijnierschors die teveel aldosteron maakt, óf de aldosteronproducerende cellen in de bijnier zijn hyperplastisch geworden. Symptomen zijn:

• Hypertensie.

• Hypokaliëmie.

• Spierzwakte.

Wanneer iemand spontaan een laag kalium heeft moet altijd gedacht worden aan het syndroom van Conn. Biochemisch wordt een hoog aldosteron gevonden terwijl dit niet gestimuleerd wordt via renine. Het renine is zelfs heel erg laag. Dit aldosteron is niet manipuleerbaar (door houding of Na-intake bijvoorbeeld). Er wordt dan een CT-scan gemaakt op zoek naar een tumor. De behandeling kan bestaan uit operatie. Er is ook een uitstekend medicijn: spironolacton. Dit is een aldosteronantagonist. Hiermee kan de aandoening heel goed bestreden worden.

Feochromocytoom

Dit is de enige bijniermergziekte. Het is een zeldzame tumor van het bijniermerg (90%) die (gewoonlijk episodisch) catecholamines zoals adrenaline, noradrenaline en soms dopamine, produceert. 15% van deze tumoren is maligne. Een extra-adrenaal feochromocytoom (10% van de gevallen) wordt een paraganglioom genoemd, deze is meestal benigne.

Het is heel lastig om op grond van het histologisch beeld te bepalen of het om een goedaardige of kwaadaardige afwijking gaat. Er kan nooit met zekerheid worden gezegd dat de patiënten er de rest van hun leven geen last meer van zullen hebben. Meestal komt het solitair voor, maar er zijn ook aantal erfelijke tumorsyndromen waarbij het voorkomt:

• MEN 2A of 2B.

  • Bij 2A is er sprake van een mutatie in een pro-oncogen.

  • Bij 2B zijn er ook ganglioneuronen en hebben de patiënten een heel typisch uiterlijk: lange ledematen en vingers (marfanoïde habitus) en ganglioneuromen van loppen, tong, oogleden en tractus digestivus.

Het is een autosomaal dominant ziektebeeld.

• De ziekte van Von Hippel-Lindau.

De overmatige productie komt meestal in aanvallen voor, waardoor ook de symptomen vaak in aanvallen voorkomen:

• Hypertensie, dit komt ook voor buiten de aanvallen.

• Hartkloppingen, tachycardie.

• Overmatig zweten.

• Angstgevoelens, de patiënten zijn vaak bang dat ze dood gaan tijdens zo’n aanval.

• Tremor.

• Bleek zien.

• Moeheid en uitputting.

• Misselijkheid en braken.

• Pijn in de borst of in de buik.

• Visusstoornissen.

Vaak wordt eerst gedacht aan een paniekstoornis, dit komt ook veel vaker voor. Goed is dan in elk geval om de bloeddruk te meten. Vaak is deze namelijk ook buiten de aanval verhoogd. De catecholamines kunnen gemeten worden in de 24-uursurine of in het bloed (na een aanval). Als deze verhoogd zijn wordt een CT- of MRI-scan van de bijnieren gemaakt om te kijken of daar een probleem zit. Mocht dat niet zo zijn dan wordt een MIBG-scintigrafie verricht. MIBG is een stofje dat wordt ingebouwd in catecholamines. Hierdoor kan goed worden gezien waar deze stoffen geproduceerd worden. De tumor wordt chirurgisch verwijderd na adequate medicamenteuze blokkade van de α- en β-receptoren. Bij aanraken van de tumor kunnen de catecholamines er namelijk uitvloeien, wat kan leiden tot een dodelijke hoeveelheid catecholamines in het bloed. Voordat er chirurgisch wordt ingegrepen, wordt er dus een aantal weken behandeld met α- en β-blokkers.

Bijnierschorsinsufficiëntie

Het is een klinische toestand die gekenmerkt wordt door verminderde beschikbaarheid en werking van corticosteroïden in het lichaam (vrijwel altijd veroorzaakt door verminderde corticosteroïdproductie). Wanneer het probleem in de bijnierschors zelf ligt wordt van het syndroom van Addison gesproken (= primaire vorm). Een centrale of secundaire bijnierschorsinsufficiëntie komt ook voor. Hierbij wordt de bijnier te weinig gestimuleerd door ACTH uit de hypofyse. Een tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie komt ook voor. Dit kan bijvoorbeeld optreden bij hoge dosis prednison. Dit wordt opgemerkt door de hypothalamus en de hypofyse waardoor de productie van ACTH afneemt. De bijnieren worden dan atrofisch en als de prednison dan opeens gestopt wordt is het systeem niet meer in staat snel op gang te komen. Dit kan soms wel maanden duren. De dosis moet dus geleidelijk verminderd worden. De tertiaire vorm kan ook voorkomen bij hypothalamusziekten.

De ziekte van Addison is een ziekte waarbij de bijnierschors volledig gedestrueerd is waardoor de hormoonproductie door de bijnier (cortisol, aldosteron en androgenen) deficiënt, of zelfs helemaal nul is. Dit komt niet veel voor, de prevalentie is circa 10/100.000. Het komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Veel verschijnselen zijn aspecifiek waardoor er een lange tijd zit tussen het begin van de klachten en het stellen van de diagnose, namelijk gemiddeld 3 jaar. TBC was vroeger de belangrijkste oorzaak van de ziekte van Addison. Nu is de oorzaak vaak een auto-immuunziekte. Het heeft de volgende verschijnselen:

• Fysieke moeheid/zwakte

• Hyperpigmentatie

• Gewichtsverlies

• Misselijkheid

• Duizeligheid bij het overeind komen

• Hypotensie

• Psychische moeheid/zwakte

• Anorexie

• Zouthonger: sterke behoefte aan zout

• Braken

• Concentratieproblemen

• Spierzwakte

De dikgedrukte verschijnselen zijn specifiek voor de ziekte van Addison. Dit zijn alleen verschijnselen waarmee de patiënt niet vaak naar de dokter gaat. Het is dus belangrijk actief te vragen naar de behoefte aan zout of de bruine verkleuring.

De hyperpigmentatie kan op verschillende plekken worden waargenomen. De knokkels, handlijnen, ellebogen, oksels en bij mannen het scrotum zijn vaak donkerder bij Addisonpatiënten.

Ook het mondslijmvlies vertoont typische pigmentatie. Littekens verkleuren vaak ook donkerder. De oorzaak ligt bij de hoge ACTH-spiegels. Als er geen cortisol meer wordt geproduceerd wordt dit opgemerkt door de hypothalamus en hypofyse die heel veel ACTH gaan maken om de bijnier te bewegen tot productie van cortisol. ACTH wordt gesynthetiseerd uit een heel groot precursormolecuul, namelijk het POMC. Dit eiwit wordt gesplitst in een aantal delen, waarvan ACTH er één is, maar ook MSH (melanocyt stimulerend hormoon). Dit bindt aan receptoren in de huid waardoor de patiënt bruin wordt. Er is geen andere ziekte waarbij iemand zo bruin kan worden. Alleen bij Addison komen ook zulke hoge ACTH-waardes voor.

De meest voorkomende oorzaak is een auto-immuun adrenalitis. Vaak wordt dit veroorzaakt door een bepaald enzym. In de niet-westerse wereld is tuberculose vaak nog de oorzaak en er komen ook nog zeldzame andere oorzaken voor. Auto-immuunziekten gaan vaak gepaard met andere auto-immuunziekten. Ongeveer de helft van de Addison patiënten heeft er nog een ziekte bij, 10% zelfs 2 en een klein percentage zelfs nog meer.

Patiënten met de ziekte van Addison hebben vaak ook:

• Hypothyreoïdie (M. Hashimoto)

• Hyperthyreoïdie (M. Graves)

• DM type 1

• Pernicieuze anemie (door vitamine B12-tekort door auto-antistoffen tegen IF)

• Vitiligo

• Premature menopauze

• Hypoparathyreoïdie

• Coeliakie

Het belangrijkste bij het stellen van de diagnose is eenvoudig het denken aan het bestaan van de ziekte. Dan is het heel simpel om de diagnose te stellen. Er is een verlaagd cortisol met een verhoogd ACTH en een verlaagd aldosteron met een verhoogd renine. Het cortisol dient vanwege de fluctuatie zo vroeg mogelijk in de ochtend gemeten worden. Op dit moment bestaat er een zo groot mogelijk verschil tussen gezonde personen en mensen met de ziekte van Addison. Verder ook verlaagde bijnierandrogenen (zoals DHEA). De cortisolrespons bij een ACTH-stimulatietest is afwezig. Er kan getest worden op de auto-antilichamen gericht tegen het bijnierweefsel. Als deze negatief zijn kan met behulp van een CT-scan naar de bijnieren worden gekeken bij tuberculose of andere zeldzame oorzaken zullen er dan afwijkingen aan het licht komen.

De behandeling bestaat uit substitutie van wat mist. Om de glucocorticoïden aan te vullen wordt hydrocortison gegeven. Bij de ziekte van Addison (en ook bij andere vormen van bijnierschorsinsufficiëntie) is het belangrijk te realiseren dat cortisol een stresshormoon is. In situaties van stress wordt de concentratie normaal 2-4 keer zo hoog waardoor de stress verminderd wordt. Addisonpatiënten kunnen dit niet want die hebben een vaste hoeveelheid in behandeling. In dat soort gevallen moeten zij dus hun cortisoldosis verhogen, want als dat niet gebeurt kunnen ze in een Addisoncrisis terecht komen en dat kan heel slecht aflopen: een shocktoestand die uiteindelijk tot overlijden leidt. Het aldosteron wordt vervangen voor fluorhydrocortison (een aldosteron-analoog). Of  DHEA moet worden vervangen is nog in discussie. Het behoort nu in ieder geval nog niet tot de standaardtherapie.

Het verschil tussen de ziekte van Addison en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie:

• Geen hyperpigmentatie. Dit omdat er geen verhoogde ACTH is, die is zelfs relatief verlaagd. De patiënten zijn dus niet bruin.

• Ze hebben ook geen zouthonger omdat bijnierschors zelf intact is en aldosteron kan dus ook gewoon geproduceerd worden. En dit komt vooral tot stand via RAAS en niet via ACTH.

• Verlaagd cortisol met normaal of laag ACTH.

• De cortisolrespons tijdens een ACTH-test is normaal of verlaagd. Alleen als het langere tijd duurt worden de bijnieren atrofisch waardoor ze niet meer optimaal reageren.

• Aldosteron en renine zijn normaal waardoor Na en K dus ook normaal zijn.

• Er is geen indicatie voor mineralocorticoïdesubstitutie.

Een Addisoncrisis is een acute verergering van de ziekte van Addison door een ernstig tekort aan cortisol. Dit kan optreden in omstandigheden van ernstige lichamelijke of psychische stress of bij het niet nemen van de substitutietherapie. Symptomen die optreden zijn: koorts, hypotensie, dehydratie, gastro-intestinale klachten (misselijkheid en braken), verwardheid/coma, hoofdpijn en elektrolytstoornissen. Bij verdenking op een Addisoncrisis moet er direct 100 mg hydrocortison intraveneus worden toegediend. In de eerste 24 uur wordt dit 3-4 keer gedaan. Daarna wordt langzaam afgebouwd tot de onderhoudsdosering. Ter bestrijding van hypotensie/shock kan een zoutinfuus worden gegeven. De onderliggende predisponerende factor moet behandeld worden.

Congenitale bijnierhyperplasie

Dit wordt ook wel het adrenogenitaal syndroom genoemd. Bij deze aandoening ontbreekt het enzym 21-OH-ase volledig of gedeeltelijk. Dit enzym is nodig voor het maken van cortisol en aldosteron, maar niet voor het maken van bijnierandrogenen. Het gevolg is dat er geen aldosteron en cortisol meer worden gesynthetiseerd met alle klinische gevolgen van dien. De negatieve terugkoppeling is dan verlaagd. De hypofyse merkt dat er geen cortisol is en zal zijn ACTH-secretie sterk verhogen. Er worden nu meer voorlopers van cortisol en aldosteron geproduceerd, maar deze kunnen niet verder door gevormd worden tot de werkende hormonen. Er wordt dan een soort zijweg gevonden in de bijnierhormoonsynthese: er worden meer bijnierandrogenen geproduceerd. DHEA en androsteendion worden perifeer omgezet in het sterk werkzame testosteron.

Bij vrouwen kan dit vervelende gevolgen hebben. Meisjes kunnen zogenaamde ambigue genitalia krijgen. Dit kan heel erg lijken op het genitaal van een jongetje en vroeger werden deze meisjes ook regelmatig als jongetje aangegeven bij de burgerlijke stand. De clitoris groeit heel erg en dit kan lijken op een penis. De fusie van de labia doet denken aan een scrotum. De screening op deze aandoening zit nu in de hielprik die alle baby’s krijgen. Dat wordt nu dus heel snel herkend en behandeld. Deze patiëntjes kunnen ook een Addisoncrisis ontwikkelen vlak na de geboorte. De kinderen worden ziek en gaan spugen. Dit gebeurt veel sneller bij jongetjes.

Als het enzymdefect wat milder is, zijn de symptomen ook wat milder. Androgenen zorgen voor een wat snellere rijping, deze patiënten worden dus wat sneller lang, maar hun epifysairschijven sluiten ook eerder en uiteindelijk is hun lengte dus korter dan verwacht werd. Als het defect mild is, merkt een volwassen man niks, maar een vrouw heeft meer beharing. De therapie bestaat uit plastisch chirurgie bij meisjes maar natuurlijk ook endocriene therapie voor de rest van het leven: gluco- en eventueel mineralocorticoïden waardoor de ACTH-secretie weer normaliseert en de androgeensecretie weer afneemt.

Zelfstudie werkcollege

Casus A: Man 44 jaar. Voorgeschiedenis: ulcus duodeni. Klachten: gevoel van algehele spierzwakte sedert 2 maanden. Lichamelijk onderzoek: matige spierkracht, bloeddruk 210/115 mm Hg. Lab.: Na 142, K 2.6.

Primair hyperaldosteronisme (ziekte van Conn)

De bijnieren produceren te veel aldosteron. Dit leidt tot een verhoogde bloeddruk en een laag kaliumgehalte in het bloed. Kalium heeft invloed op de rustmembraanpotentiaal. Een hypokaliëmie kan leiden tot gegeneraliseerde spierzwakte, zoals bij deze meneer.

Casus B: jongetje, 5 dagen oud. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: wil niet drinken, spuugt voortdurend, wordt suf. Lichamelijk onderzoek: gedehydreerd, verlaagd bewustzijn, bloeddruk 60/35 mm Hg. Lab: Na 128, K 6.1

Adrenogenitaal syndroom

Dit is een aangeboren afwijking van de bijnier, waardoor deze onvoldoende cortisol kan produceren en meestal ook onvoldoende aldosteron. Als gevolg hiervan zullen de ACTH-concentraties in het lichaam hoog zijn. Door deze sterke aansturing wordt er teveel testosteron geproduceerd..

Casus C: vrouw 36 jaar. Voorgeschiedenis: bekend met m. Hashimoto sedert 3 jaar waarvoor adequate substitutie met levothyroxine. Klachten: ernstige, progressieve moeheid, anorexie, nausea, af en toe braken, gewichtsverlies (3 kg / 1 mnd). Lichamelijk onderzoek: geen afwijkingen behalve een wat lage bloeddruk (95/75 mm Hg), fraai gebruind. Lab: Na 131, K 5.8

Ziekte van Addison

Er is sprake van een bijnierschorsinsufficiëntie: er worden te weinig cortisol, aldosteron en testosteron geproduceerd. Het is een auto-immuunziekte. Omdat deze patiënt ook al de ziekte van Hashimoto (ook een auto-immuun ziekte) heeft, wordt deze diagnose waarschijnlijker.

Symptomen passend bij de ziekte van Addison zijn: algehele vermoeidheid, spierzwakte, emotionele labiliteit, hyperpigmentatie van de huid en slijmvliezen, afvallen, zouthonger, duizeligheid bij opstaan, misselijkheid, braken en buikpijn. Bij lichamelijk onderzoek wordt vaak een gepigmenteerde huid en een verlaagde bloeddruk gevonden.

Casus D: vrouw 56 jaar. Voorgeschiedenis: al jaren chronische buikklachten waarvoor 2 weken geleden echografie van de buik is verricht. Deze leverde geen afwijkingen op behalve een 2 cm groot ruimte innemend proces in de linker bijnier. Klachten: zeurende krampende buikpijn die de laatste week vooral links is gelokaliseerd. Lichamelijk onderzoek: drukpijn over de hele buik, links meer dan rechts. Bloeddruk 135/80 mm Hg. Lab: Na 141, K 4.3.

Bijnierincidentaloom

Dit is een afwijking aan de bijnier die per toeval wordt ontdekt bij een onderzoek, terwijl je op zoekt bent naar een andere oorzaak. De klachten van de patiënt hebben hier niets mee te maken. De ernstige bijnierpathologie moet worden uitgesloten. Wanneer dit is gedaan wordt het vervolgd. Bij veel groei wordt het chirurgisch verwijderd. Bij weinig/geen groei blijft het aanwezig.

Casus E: vrouw 27 jaar. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: gewichtstoename (5 kg / 4 mnd), emotioneel labiel, moe, spierzwakte, snel blauwe plekken. Lichamelijk onderzoek: opvallend opgezet gezicht met rode blosjes, veel hematomen vooral op de onderarmen, erg dunne huid, bloeddruk 160/100 mm Hg. Lab: Na 142, K 3.4.

Ziekte van Cushing

Bij deze aandoening is er een goedaardig gezwel in de hypofyse, dat teveel ACTH produceert. Hierdoor gaan de bijnieren teveel cortisol produceren. De volgende klachten treden op: vermoeidheid, afname/wegblijven menstruatie, gewichtstoename, verlies van spierkracht, psychische stoornissen (depressie en/of emotionele labiliteit). Ook kan er sprake zijn van een dunne huid en het gemakkelijk ontstaan van blauwe plekken. Bij lichamelijk onderzoek is er vaak een verhoogde bloeddruk en een abnormale vetverdeling over het lichaam (meer in het gelaat, de nek en de buik).

Casus F: man 41 jaar. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: aanvallen van hartkloppingen, transpireren, hoofdpijn, erg bleek zien, hij is er angstig bij. Lichamelijk onderzoek: geen afwijkingen behalve de hypertensie (170/105 mm Hg). Lab: Na 142, K 4.4.

Feochromocytoom

Tumor van de chromafiene cellen in het bijniermerg. Deze tumor geeft occasioneel grote hoeveelheden catecholamines (adrenaline) af. Hierdoor ontstaan de aanvallen van hartkloppingen, transpireren, hoge bloeddruk, hoofdpijn en bleekheid, zoals bij deze patiënt ook het geval is.

Zelfstudie kennisclip het gonadale systeem en hypogonadisme

Het grootste deel van het volume van de testis wordt ingenomen door de tubuli seminiferi. Dit zijn de zaadbuisjes waarin het sperma gevormd wordt. Via afvoergangen wordt het afgevoerd naar de epididymis en vanuit daar naar het vas deferens om tijdens de zaadlozing het lichaam te verlaten.

Onder de microscoop kun je tussen de tubuli seminiferigroepjes cellen zijn liggen: de Leydigcellen. Hier wordt testosteron geproduceerd. De tubuli seminiferi zijn opgebouwd uit Sertolicellen (steuncellen) waartussen rijpende spermacellen kunnen worden waargenomen.

Testosteron wordt gesynthetiseerd uit cholesterol. Het eerste deel van de productie kan ook in de bijnier plaatsvinden. Het aandeel van de bijnier in de synthese is echter gering. In diverse perifere weefsel kan testosteron verder worden omgezet. Onder andere door 5-alfa-reductase in di-hydrotestosteron. Dit heeft een nog sterkere androgene werking dan testosteron. Het kan ook door aromatase in het vrouwelijke hormoon oestradiol worden omgezet.

Testosteron en di-hydrotestosteron kunnen binden aan de androgeenreceptor. Oestradiol kan binden aan de oestrogeenreceptor. De effecten van testosteron op bot en seksuele libido lijken vooral te verlopen via de oestrogeenreceptor. Hiervoor is testosteron dus eerst omgezet door aromatase in oestradiol. Di-hydrotestosteron heeft voornamelijk effect op de genitaliën en de prostaat. Testosteron zelf grijpt meer aan op het spierweefsel, het botweefsel en beenmerg.

De testosteronsecretie wordt gereguleerd door de hypothalamus-hypofyse-testis as. De Leydigcellen gaan testosteron produceren nadat de hypofyse LH heeft afgegeven. De hypofyse doet dit onder invloed van het GnRH uit de hypothalamus. Wanneer testosteron wordt uitgescheiden wordt, wordt dit via het bloed verspreid door het gehele lichaam. Het heeft echter ook een lokaal effect in de testis. Het wordt namelijk in de tubuli seminiferi door het ABP op de Sertolicellen gebonden. Dit is van belang voor het goed laten verlopen van de spermaontwikkeling. Het testosteron en het oestradiol hebben een negatieve feedbackloop naar de hypofyse, waardoor het LH wordt geremd.

Naast LH maakt de hypofyse ook FSH. Dit is van belang voor het goed laten verlopen van de spermaproductie (samen met het intra-testiculaire testosteron). De Sertolicel produceert het stofje inhibin. Samen met testosteron, di-hydrotestosteron en oestradiol heeft dit een negatief terugkoppelingseffect op de FSH-productie in de hypofyse.

De testosteronsecretie heeft een dag-nachtritme met de hoogste waarden vroeg in de ochtend en de laagste waarden in de middag en de avond. Het verschil is ongeveer 30%. Het ritme verdwijnt steeds meer bij het ouder worden. Het is daarom van belang om de testosteronconcentratie in het bloed altijd in de ochtend te bepalen, omdat dan het verschil tussen normaal en afwijkend het grootst is.

Een groot deel (60-80%) van het in het bloed aanwezige testosteron is gebonden aan SHBG. Dit deel is niet biologisch beschikbaar en dient als voorraad. Een kleiner deel (20-40%) is losjes gebonden aan albumine. Slechts 1% komt vrij in het bloed voor.  Deze kunnen binden aan de inactieve androgeenreceptor. Bij binding wordt deze geactiveerd en naar de kern verplaatst waar het effect plaatsvindt.

De belangrijkste doelwitorganen en weefsel waar testosteron en effect op heeft zijn:

• Huid en beharing (haargroei en talgproductie)

• Mannelijke geslachtsorganen (penisgroei, spermatogenese, groei en functie prostaat)

• Bot (stimulatie groei pijpbeenderen in de puberteit)

• Beenmerg (stimulatie beenmerg tot productie rode bloedcellen)

• Nieren (stimulatie EPO-productie)

• Spieren (toename sterkte en volume)

• Hersenen (stemming en seksuele libido)

Een tekort aan testosteron, meestal gepaard gaande met verlaagde spermaproductie wordt hypogonadisme genoemd. De belangrijkste symptomen zijn: verlaagd seksueel libido, erectiele dysfunctie, stoornissen in orgasmebeleving, verminderde fertiliteit en verminderde groei van lichaamsbeharing.

Minder klassieke kenmerken zijn: moeheid, verminderde vitaliteit, verminderde spiermassa en spierkracht, verlaagde botdichtheid, verlaagde aanmaak van erytrocyten en stoornissen in de stemming (depressie en cognitiestoornissen).

In de anamnese moet er dus actief gevraagd worden naar afwijkingen bij de geboorte, indaling van de testis en de ontwikkeling in de puberteit. Dit om te kunnen kijken wanneer er problemen met testosteron ontstonden. Daarnaast moet natuurlijk actief worden gevraagd naar de symptomen: libido, potentie, fertiliteit, spierontwikkeling en kracht, lichaamsbeharing, moeheid, vitaliteit, stemming en cognitie. Er kunnen ook vragen worden gesteld ten aanzien van een mogelijke oorzaak. Zo kan er gevraagd worden naar de voorgeschiedenis (hypofysepathologie, bestraling of chemotherapie, anosmie (niet kunnen ruiken) of orchitis (ontsteking testis).

Bij het lichamelijk onderzoek wordt het testisvolume gemeten. Normaal is dit ongeveer 15-30 mL.  Er wordt gekeken naar de pubisbeharing (normaal ruitvorming over de liesplooien heen), gezichtsbeharing en lichaamsbeharing. Daarnaast kijkt men naar de spiermassa, luistert men naar de stem, controleert men of er gynaecomasthie aanwezig is en gemeten of er eunichoide proporties zijn (spanwijdte). Bij dit laatste wordt de spanwijdte van vingertoppen rechterhand naar vingertoppen linkerhand gemeten. Dit wordt vergeleken met de totale lichaamslengte. Bij kinderen die al jong een probleem hadden met te weinig testosteron, groeien de pijpbeenderen langer door dan normaal. Hierdoor is de spanwijdte vaak groter dan de lengte.

Hypogonadisme kan worden ingedeeld in 2 groepen:

• Primaire vorm/hypergonadotroop hypogonadisme. Er is sprake van een testisziekte, waardoor er te weinig testosteron wordt gemaakt. De hypofyse merkt het tekort, waardoor er een verhoogd LH en FSH wordt gemeten.

• Secundaire vorm/hypogonadotroop hypogonadisme. Er is sprake van een ziekte van de hypofyse of hypothalamus. Er wordt te weinig LH en FSH geproduceerd, waardoor de testis geen testosteron gaan produceren.

IC 1 - Hypogonadisme bij de man

Welke klachten ontstaan bij hypogonadisme is afhankelijk van het moment waarop het optreedt. Wanneer het zich ontwikkelt voor de puberteit zal er sprake zijn van eunuchoïdisme. Symptomen hiervan zijn:

• Weinig gelaats- en lichaamsbeharing

• Ontbreken typisch mannelijk patroon pubisbeharing

• Hoge stem

• Kleine genitalia (penis, testes en scrotum)

• Vrouwelijke vetverdeling (relatief veel vet rond heupen en dijen)

• Eunuchoide lichaamsproporties (spanwijdte armen meer dan 5 cm groter dan lengte)

Wanneer het hypogonadisme ontstaat na de pubertijd treden deze verschijnselen niet op. Met name zijn er dan klachten van: minder seksuele libido, erectiele dysfunctie en infertiliteit.

Vragen die van belang zijn bij de anamnese zijn:

• Medische voorgeschiedenis

• Medicatie / intoxicaties   

• Huidige klachten

• Bijzonderheden geboorte / kindertijd? (indaling testis)

• Puberteitsontwikkeling?

• Libido

• Potentie

• Fertiliteit

• Gelaats- en lichaamsbeharing

• Bijzonderheden genitalia?

• Borstvorming?

• Hoofdpijn / visusstoornissen (met het oog op een adenoom van de hypofyse)

• Reukvermogen

• Psyche / sociaal functioneren

• Familie-anamnese

Bij het lichamelijk onderzoek wordt er met name gelet op:

• Algemene indruk

• Lengte en gewicht

• Gelaats- en lichaamsbeharing

• Pubisbeharing

• Stem

• Penis

• Testes

• Shpanwijdte (is de spanwijdte groter dan de lichaamslengte (>5 cm)?

• Gynaecomastie

• Spierontwikkeling

• Vetverdeling

Als aanvullend onderzoek worden de volgende waarden bepaald:

• Testosteron in de ochtend geprikt (normaal 8-30 U/L)

• L (normaal 1-9 U/L)

• FSH (normaal 1-15 U/L)

• Hb en ijzerspectrum

Eventueel chromosoom onderzoek (vooral bij mensen met eunuchoïdisme) Dit is alleen nuttig bij primaire hypogonadisme. Bij secundair hypogonadisme kan er bij verdenking op een adenoom een MRI-scan van de hypofyse worden gedaan. Ook kunnen de andere hypofyseassen worden getest. Het is ook nuttig om het prolactine te bepalen, omdat dit een oorzaak kan zijn. Een hoog prolactine kan leiden tot een daling van de GnRH-productie en daarmee tot een daling van het LH en FSH. Ook kan er een reuktest worden gedaan.

Om het effect van het hypogonadisme op de botten te meten kan een DEXA-test worden gedaan om de botdichtheid te meten.

Primair/hypergonadotroop hypogonadisme komt vaker voor dan secundair hypogonadisme. Ook zie je hier vaker gynaecomastie bij. Dit komt doordat de hoge concentraties LH de aromatase-activiteit stimuleren, waardoor er meer oestrageen wordt gevormd. Daarnaast is meestal de spermaproductie veel meer aangedaan dan de testosteronproductie (de Leydigcellen).

Primair hypogonadisme kan congenitaal of verworven zijn. Een belangrijke congenitale aandoening is het syndroom van Klinefelter. Minder vaak is cryptorchisme de oorzaak. Hierbij blijven beide testis in het lieskanaal zitten. Verworven oorzaken zijn: infecties (bof-orchitis), bestraling, farmaca (cytostatica), trauma, bilaterale orchidectomie en bepaalde chronische systeemziekte (levercirrose en nierinsufficiëntie).

Het syndroom van Klinefelter is geen zeldzame ziekte (1 op de 1000 geboren jongens). Het genotype is meestal 47XXY. Soms zijn er meerdere X-chromosomen. Dit extra X-chromosomen is waarschijnlijk het gevolg van non-dysjunctie van geslachtschromosomen van elke ouder tijdens de conceptie. Als gevolg hiervan ontstaat er ernstige fibrotische schade van de tubuli seminiferi met meestal azoospermie. Deze fibrose zorgt er samen met retractie dat de testis klein en vast aanvoelen. Er bestaan ook mozaïekvormen waarbij maar een deel van de cellen een normaal karyotype hebben. Hier kunnen er wel levende spermacellen worden gevonden. De schade aan de Leydigcellen is wisselend. Meestal is testosteron laag, maar lang niet altijd.

Bij het lichamelijk onderzoek worden kleine vaste testis gevonden (kleiner dan 5 mL). Vaak is er een grote spanwijdte, een horizontale afgrenzing van de pubisbeharing. Ook kan er gynaecomastie voorkomen. Typische mannelijke kaalheid ontbreekt meestal. Vaak zijn er ook problemen bij de sociale interactie en is er een verlaag IQ. Er is een verhoogde kans op COPD, longemfyseem, kiemceltumoren, lymfomen, SLE, DM-2, en mammacarcinoom.

Secundair hypogonadisme kan ook genitaal of verworven zijn. Een mogelijke congenitale afwijking is het syndroom van Kallman. Hierbij is er een combinatie van secundair hypogonadisme met anosmie. Geïsoleerd idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme heeft dit niet. De oorzaak hierbij is onbekend. Zeldzame aangeboren afwijkingen zijn het syndroom van Prader-Willi en congenitaal hypopituitarisme.

De verworven afwijkingen komen vaker voor. Mogelijke oorzaken zijn: hypofyse adenoom, hyperprolactinemie, hoofdtrauma, infiltratieve ziekten (TBS, sarcoïdose), heamochromatose, chronische systeemziekten, anorexia nervosa, ernstige obesitas, farmaca (GnRH analogen, opiaten en steroïden).

Het syndroom van Kallman (dysplasia olfactogenitalis) is de combinatie van hypogonadotroop hypogonadisme met ansomie door een hyposmie of agenesie van de bulbi olfactorii. Daarnaast kan het gepaard gaan met rood-groenkleurenblindheid, midline defecten (zoals een open gehemelte), agenesie van één nier en neurosensorisch gehoorverlies.

Het komt voor bij 1 op de 10.000 mannen, Meestal is dit sporadisch, maar het kan ook familiair voorkomen. Er is dan vaak een X-gebonden overerving. Bij het typische Kallmansyndroom is er een mutatie in het KAL-1 gen op de korte arm van het X-chromosoom. Het KAL-gen codeert voor anosmine. Dit enzym is betrokken bij adhesie en migratie van neuronen. Hierdoor ontbreekt de migratie van de neuronaxonen door de lamina fibrosa heen naar de bulbus olfactorisch en de migratie van de GnRH-neuronen van de olfactorisch placode naar de hypothalamus. Hierdoor functioneren deze niet. Dit kan op de MRI worden waargenomen. Normaal gesproken kun je de sulcus olfactorius waarin de tractus olfactorius loopt en de bulbus olfactorius waarnemen. Bij een Kallmann-patiënt is dit afwezig.

Gynaecomastie

Gynaecomastie is de benigne proliferatie van borstklierweefsel. Dit is een stevige en rubberachtige zwelling onder de areola. Het is min of meer rond en meestal symmetrisch en dus bilateraal. Soms is het pijnlijk/gevoelig bij palpatie.

Pseudogynaecomastie is borstvorming door vetweefsel. Er is dus geen klierweefsel aanwezig. Het voelt week aan en er wordt geen weerstand gevoeld. Dit komt vrijwel altijd bilateraal voor.

Er moet altijd gedifferentieerd worden tussen andere zwellingen die in de borst kunnen voorkomen als mammacarcinoom. Dit komt meestal unilateraal voor en is een meestal excentrisch gelegen zwelling in de borst.

Gynaecomastie ontstaat bijna altijd als gevolg van een disbalans tussen oestrogenen en androgenen. Er is of minder testosteronproductie bij een normale hoeveelheid oestrogenen of een normale hoeveelheid androgenen bij een verhoogde hoeveelheid oestrogenen. Deze disbalans kan ontstaan door: verminderde androgeenproductie, verhoogde oestrogeenproductie, androgeenreceptorblokkade, verhoogde binding van androgenen aan SHBG of medicatie. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn:

• Idiopathisch (leeftijd, obesitas)

• Puberteitsgynaecomastie = tijdelijke (½-2 jaar) onbalans tussen eerdere stijging van oestradiol t.o.v. testosteron

• Geneesmiddelen, drugs (anti-androgenen, maagzuurremmers, cytostatica, ACE-remmers, calciumantagonisten, hormonen, psychofarmaca)

• Hypogonadisme (verlaagd testosteron leidt tot verhoogd LH, waardoor ook nog meer aromatase-activiteit)

• Levercirrose/malnutritie (toegenomen conversie van androsteendion naar oestron en van oestron naar oestradiol)

• Testistumor (door HCG bij kiemceltumoren (remt Leydigcelfunctie en stimuleert aromatase) of door oestradiolproductie door Leydigceltumoren )

• Thyreotoxicose (meer SHBG = minder bioactief testosteron, hogere aromatase-activiteit

• Terminale nierinsufficiëntie (Leydigceldysfunctie)

De diagnostiek berust op anamnese en lichamelijk onderzoek. Bij anamnese moet er vooral actief worden gevraagd naar medicatie, drugs en naar symptomen van hypogonadisme en thyreotoxicose. Bij lichamelijk onderzoek moet eerst gekeken worden of het wel echt gaat om gynaecomastie. Daarnaast is onderzoek van de test van belang. Als aanvullend onderzoek kan de nierfunctie, de leverfunctie en de schildklierfunctie worden bepaald. Daarnaast wordt van het hCG, LH, testosteron en oestradiol bepaald. Ook kan er een echo van de testis worden gemaakt.

De behandeling is afhankelijk van de oorzaak. Wanneer er geen oorzaak wordt gevonden kunnen de patiënten worden doorverwezen naar de plastisch chirurg. Er kan ook een oestrogeenantagonist worden voorgeschreven.

De behandeling bestaat uit testosteronsubstitutie. Je kunt dit bijna nooit oraal geven. Er is maar één preparaat waarmee dit enigszins lukt (testosteron-undecanoaatcapsules). Dit komt doordat een groot deel van het testosteron in het maagdarmkanaal onwerkzaam wordt gemaakt. Daarom wordt het vaker toegediend in de vorm van gels. Ook kunnen er depopreparaten worden gegeven. Deze moeten één keer in de zoveel tijd worden geïnjecteerd in de spier.

Met testosteronsuppletie wordt de fertiliteit niet hersteld. Hiervoor is ook LH- en FSH-suppletie nodig. Ook kan er soms GnRH worden toegediend.

Zelfstudie kennisclip het gonadale systeem en hypogonadisme

Calcium en fosfaat zijn van belang voor:

• Celmembraanpotentiaal

• Activering van bepaalde eiwitten

• Functie van het endoplasmatisch reticulum (secretie)

• Mitochondriale functie

• Actiepotentialen

• Contractie

• Zenuwfunctie

• Enzymactiviteit

• Secretie

• Cytoskelet

• Celdeling

Een mens heeft veel calcium in zijn lichaam. In totaal is dit ruim 1 kg. Het grootste deel hiervan is opgenomen in het bot. Een klein deel (9 gram) is opgenomen in het ER en de mitochondria (1 gram), in het plasma en (0,2 gram) vrij intracellulair. De variatie in de plasmaspiegels is gering.

Er zijn drie manieren van regulatie:

• Vrijkomen van calcium uit bot door PTH. PTH activeert osteoclasten en osteoblasten, maar de activatie van de osteoclasten overheerst. Hierdoor vindt er botafbraak plaats.

• Vasthouden van calcium in de nier door PTH. Normaal wordt calcium via de nieren uitgescheiden. Het PTH zorgt ook voor een stijging van de uitscheiding van fosfaat.

• Opname van calcium uit voedsel door actief vitamine D3. Vitamine D wordt in de nieren omgezet in deze actieve vorm. Dit wordt gestimuleerd door PTH.

Bij de calciumregulatie staat de bijschildklier centraal. De plaats en het aantal bijschildklieren kan variëren. De bijschildklieren produceren PTH. Bij een laag calcium wordt de afgifte van PTH verhoogd. Een hoog calcium remt de afgifte van PTH. Het celmembraan heeft een receptor die gevoelig is voor calcium. Bij binding van calcium gaan er signalen naar de kern die de PTH-gentranscriptie remmen en de proliferatie wordt afgeremd.

De meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie is primaire hyperparathyreoidie. Dit treedt op bij ongeveer 1 op de 1000 mensen.

IC 2 - Calciumstofwisseling stoornissen

De mogelijke oorzaken voor hypercalciëmie zijn:

• Verhoogd PTH (primaire hyperparathyreoidie)

• Overactief vitamine D (sarcoïdose, lymfoom)

• Botafwijking (botmetastasen)

• Receptorafwijkingen (afwijkingen calcium sensing receptor)

Symptomen die kunnen optreden zijn: botpijn, nierstenen, psychiatrische stoornis en obstipatie. Daarnaast kunnen er problemen ontstaan in alle andere functies van calcium. Zo kunnen er hartritmestoornissen, spierzwakte,  misselijkheid, geheugenstoornis, angst, depressie, polyurie (door calcium kan het ADH niet zo goed functioneren) en nierinsufficiëntie. Deze symptomen zijn niet erg specifiek. Hierdoor kan het even duren voordat de diagnose gesteld wordt.

Primaire hyperparathyreoïdie is een langzaam ontstane goedaardige tumor. Maligne ontaarding komt weinig voor. Het is van belang om bij een vastgestelde hypercalciëmie het PTH in het bloed te bepalen. Je verwacht dat deze sterk verhoogd is. Het fosfaat zal daarbij verlaagd zijn. Ook wordt er gekeken naar de calciumuitscheiding in de urine. PTH zorgt ervoor dat het calcium wordt vastgehouden. Echter, doordat er een hypercalciëmie is, zal er een verhoogde calciumuitscheiding zijn. Dit kan leiden tot nierstenen. Om de afwijking vast te stellen kan een MRI worden gemaakt. Er kan echter ook een sestamibi-scan in combinatie met technetiumscan (sestamibi in schildklier en bijschildklier en technetium alleen in schildklier opgenomen), echo of CT-scan worden gemaakt.

Ook botmetastasen kunnen hypercalciëmie als gevolg hebben.  Ook wordt het PTH bepaald. Dit zal verlaagd zijn. De botmetastasen kunnen zichtbaar worden gemaakt op een röntgenfoto. Dit komt onder andere voor bij mammacarcinoom. Hierbij kan het PTHrp verhoogd zijn. Dit is niet hetzelfde als PTH, maar heeft wel vergelijkbare functies. Er zijn ook bepaalde cytokinen die dit kunnen veroorzaken.

Wanneer het actief vitamine D verhoogd is (1,25 (OH)2-vit D), maar het PTH laag is er een verdenking op een afwijking omdat normaal PTH voor de activatie van vitamine D zorgt. Het spreekt dus tegen dat de concentratie PTH laag is. Dit kan voorkomen bij sarcoïdose of een non-Hodgkin lymfoom.

Wanneer het PTH iets verhoogd is en het calcium iets verhoogd is, is er sprake van een afwijkende toestand. Normaal gesproken zal bij een hoger calcium het PTH sterk dalen. Er is waarschijnlijk een afwijking in de bijschildklier. Er zou een primaire hyperparathyroïdie kunnen zijn. Er zou nog een 24-uurs calciumurine kunnen worden bepaald. Bij een hoog calcium verwacht je normaal gesproken een verhoogde uitscheiding. Wanneer deze laag is.  is er waarschijnlijk sprake van een mutatie in de calcium sensing receptor, waardoor sommige niet werken. Dit leidt tot een onvermogen om het PTH te remmen, waardoor er een hypercalciëmie ontstaat. Deze receptoren bevinden zich ook in de nieren. Door de mutatie zal er dus ook een verminderde calciumuitscheiding zijn. Deze afwijking komt familiair voor. Er is dan sprake van familiaire hypocalciurische hypercalciëmie.

Hypocalciëmie

Hypocalciëmie kan veroorzaakt worden door:

• Verlaagd PTH (post-operatief, auto-immuun)

• Verlaagd vitamine D (osteomalacie, rachitis) of verlaagd inactief vitamine D (nierinsufficiëntie)

• Receptorafwijkingen (calcium sensing receptor mutatie (zeer zeldzaam) of PTH-resistentie (zeldzaam))

Symptomen van hypocalciëmie zijn: tintelingen, krampen, spierpijn, spierkrampen in de keel, hartritmestoornissen. Een bekend teken bij lichamelijk onderzoek is het teken van Trousseau. Bij het oppompen van een bloeddrukband om de bovenarm ontstaat een spasme van de hand: deze kromt en de duim trekt naar binnen. Een ander teken wat je kunt vinden is het teken van Chvostek. Hierbij wordt getikt tegen de n. facialis vlak voor de oorlel. Hierbij ontstaan trekking van de mond en soms van de kin.

Bij een sterk verhoogd PTH, een gedaald calcium en een verhoogd alkalisch fosfatase moet worden gedacht worden aan nierinsufficiëntie of een probleem met het vitamine D. Het vitamine D en het actief vitamine D moeten worden bepaald. Bij een verlaagd vitamine D is er sprake van een te lage productie in de huid of opname uit de voeding. Het kan veroorzaakt worden doordat iemand weinig buiten komt, een donkere huidskleur heeft en/of bedekkende kleding draagt. Daarnaast kan het ook voorkomen bij een darmprobleem als coeliakie. Er is dan sprake van osteomalacie (rachitis). Wanneer het vitamine D normaal is, maar het actief vitamine D te laag, ligt het probleem in de nier. Het is van belang om de plasma creatinineconcentratie te bepalen om de nierfunctie te bepalen.

WG 1 – Endocrinologie en hypofyseziekten

De tekst uit de vragen en casus is afkomstig uit het blokboek Stofwisseling II, Geneeskunde bachelor CRU 2006, jaar 2, cursusjaar 2012-2013

Casus A

Vrouw, 71 jaar. Voorgeschiedenis: struma zonder klachten. Nu klachten van moeheid, gevoel van hartkloppingen, kortademig en veel transpireren. Lichamelijk onderzoek: multinodulair struma, pols 94/min irregulair, crepitaties over basale longvelden, pitting oedeem enkels. Lab: TSH 0, FT4 46.

Toxisch multinodulair struma (M. Plummer)
Er is een verhoogde concentratie schildklierhormoon in het bloed. De klachten die deze patiënt heeft, passen hierbij. Deze mevrouw was al bekend met een multinodulair struma. Deze kunnen op den duur gepaard gaan met autonome functie en hyperthyreoïdie.

1. Welke gevolgen op het hart kan hyperthyreoïdie met name bij oudere mensen hebben?
   Door hyperthyreoïdie gaan de hartfrequentie en de contractiekracht van het hart omhoog door sympathicusstimulatie. Er kunnen ritmestoornissen (met name atriumfibrilleren) ontstaan en uiteindelijk ook hartfalen. Ook kan er als gevolg van het atriumfibrilleren een longembolie ontstaan.

2. Voor welke behandeling zou u hier kiezen en waarom?
   Er wordt radioactief jodium toegediend. Dit zal leiden tot inwendige destructie van de nodus, waardoor de hyperthyreoïdie en daarmee de klachten verdwijnen. Om de symptomen te onderdrukken kan een bètablokker worden toegediend. Andere mogelijkheden zijn operatie of thyreostatica.

3. Wat is subklinische hyperthyreoïdie?
   Een FT4 die voor het individu te hoog is, maar nog wel binnen het referentiekader ligt. Het individu was gewend aan een lagere concentratie in het bloed, waardoor er wel klachten ontstaan.

Casus B

Vrouw, 44 jaar. Voorgeschiedenis: 3 maanden geleden geopereerd aan een klinisch niet-functionerend hypofyse-adenoom dat gezichtsveldstoornissen had veroorzaakt. Klachten: erg moe, anorexie, kouwelijk, spierklachten, amenorrhoe. Lichamelijk onderzoek: vermoeide, zwakke indruk, bleek, RR 105/60 mmHg. Lab: na 135, K 4.2.

Hypopituitarisme

Deze patiënt heeft pas geleden een operatie ondergaan van de hypofyse. Het kan zijn dat hierbij te veel hypofyse-weefsel is weggehaald waardoor er veel hormoonproductie is weggenomen. Dit is een heel breed klachtenspectrum. Gebrek aan groeihormoon kan leiden tot spierzwakte en moeheid, de koude-intolerantie duidt op een tekort aan TSH, de te lage bloeddruk door een verlaagd ACTH en de problemen met betrekking tot de cyclus duiden op een tekort aan LH en FSH.

1. Noem enkele oorzaken van hypopituitarisme.

   1. Tumoren van de hypofyse of omgeving.

   2. Ontstekingen.

   3. Trauma.

   4. Infarct.

   5. Bloedingen, shock.

   6. Na operatie of bestraling.

   7. Postpartum shock, ook wel het syndroom van Sheehan genoemd.

   8. Congenitaal (agenesie, empty cella turcica).

2. Welke klachten en verschijnselen kan hypopituitarisme geven?

Een verminderde spiermassa, spierzwakte, een grotere kans op obesitas, atherosclersoe, moeheid en een slechte concentratie door gebrek aan groeihormoon. Een bleke en droge huid, rimpels, minder beharing, depressiviteit, verlies van libido, amenorrhoea bij vrouwen en krimping van de geslachtsdelen door daling van de concentraties FSH en LH. Koude-intolerantie, gewichtstoename en bradycardie door daling van het TSH. Depressie, moeheid, gewichtsverlies, hypoglykemie en hypotensie door daling van het ACTH.

2. Welke laboratoriumbepalingen zou u laten verrichten om de diagnose hypopituitarisme te stellen?

Er moet worden gekeken naar de hormonen geproduceerd door het eindorgaan en de hormonen die door de hypofyse worden geproduceerd. Hierbij kan worden gezien dat ze allebei te laag zijn, of dat slechts één van beide laag is. Hiermee kan onderscheid worden gemaakt tussen een primaire en secundaire oorzaak. Er kunnen TSH en T4, ACTH en cortisol, GH en IGF1 en LH, FSH en oestradiol,  progesterol en testosteron getest worden.

3. Waarmee substitueert u een patiënt met panhypopituitarisme?

De hormonen die ontbreken worden kunstmatig teruggegeven aan de patiënt. Er wordt gesubstitueerd met doelorgaanhormonen omdat deze geen pulsatiele afgifte hebben maar constanter zijn. De doelorganen verschrompelen dan vaak wel.

Casus C

Vrouw, 28 jaar. Voorgeschiedenis: sedert 2 jaren onder psychiatrische behandeling wegens een psychotische beeld. Ze wordt succesvol behandeld met het klassieke antipsychoticum haloperidol. Klachten: zij is al bijna een jaar aan het proberen om zwanger te worden, maar het lukt nog steeds niet. Bij navraag blijkt de menstruatie onregelmatig en slechts weinig frequent op te treden (gemiddeld een keer per 3 maanden). Lichamelijk onderzoek: enige Parkinson-achtige verschijnselen, verder geen afwijkingen. Lab: Na 143, K 4.1.

Medicamenteuze hyperprolactinemie

1. Noem enige geneesmiddelen die tot hyperprolactinemie kunnen leiden en wat is het mechanisme?
   Antipsychotica en antibraakmiddelen (anti-emetica als metocloparine/primperam). Beide middelen remmen dopamine en dopamine is normaal een remmende factor voor de productie van prolactine. Zonder deze remming wordt er dus heel veel geproduceerd.

2. Noem een mogelijk ongunstig gevolg op lange termijn van hyperprolactinemie.
   Op de lange termijn bestaat bij de vrouw het risico op (omkeerbare) vruchtbaarheidsproblemen en vervroegde botontkalking. Dit door het gebrek aan oestrogenen door de invloed van prolactine op de gonade-as.

Casus D

Man, 54 jaar. Voorgeschiedenis: COPD, hypertensie (behandeld met diureticum). Klachten: afvallen (4 kg/5 weken), moe, diarree en hartkloppingen. Lichamelijk onderzoek: pols 98/min, nodus van ongeveer 3 cm links van de schildklierkwab. Lab: Na 136, K 3.2TSH 0, FT4 36.

Toxisch adenoom
Het FT4 is verhoogd en het TSH is 0. Dit betekent dat het probleem primair in de schildklier ligt. Een verklaring hiervoor is een toxisch adenoom. Andere differentiaal diagnostische overwegingen zijn morbus Graves en toxisch multinodulair struma.

1. Zou u bij een toxisch adenoom wel of geen cytologische punctie doen om maligniteit uit te sluiten?
   Bij een solitaire nodus is het eerst van belang om te bepalen of het TSH verhoogd of normaal/verlaagd is. Bij een verlaagd TSH wordt vervolgens een scintigram gemaakt. Bij een hete nodus is de kans op maligniteit klein en wordt gestart met I-131 therapie. Wanneer de nodus koud is of de TSH normaal of verlaagd is wordt wel een cytologische punctie gedaan, omdat er een grotere kans op maligniteit is.

2. Voor welke behandeling zou u hier kiezen en waarom?
   Er kan radioactief gelabeld jodium worden toegediend. Dit is erg specifiek voor de schildkliernodus. Je hebt zo het minste kans dat je een hypothyreoïdie veroorzaakt. Dit risico is bij bijvoorbeeld operatie wel aanwezig.

Casus E

Vrouw, 24 jaar. Voorgeschiedenis: sedert haar 6^e jaar diabetes mellitus type 1. Klachten: gewichtsverlies (6 kg/2 mnd.), emotioneel labiel, trillerig (ook als ze geen hypo heeft), redelijk normale bloedsuikers bij zelfcontrole. Lichamelijk onderzoek: diffuus struma, proptosis links > rechts, pols 110/min. Lab: TSH 0, FT4 61.

M. Graves

De verdenking op Graves is hoog vanwege de proptosis, het diffuse karakter van het struma, het gewichtsverlies, de trillerigheid en de snelle pols. Graves is bij haar extra waarschijnlijk vanwege de diabetes (auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis).

1. Welke verschijnselen, naast de thyreotoxische, kunnen er bij M. Graves nog meer optreden?

   1. Orbitopathie. Er ontstaat oedeem, waardoor de ogen uit gaan puilen, ontstoken zijn, kunnen jeuken en pijn doen.

   2. Dermopathie. Hierbij zijn er rode vlekken op het been. Dit wordt pretibiaal myxoedeem genoemd.

   3. Afwijkingen aan de nagels (nagels breken af)

2. Welke behandelingsmogelijkheden zijn er voor de ziekte van Graves?

Voor 1-2 jaar behandeling met thyreostatica (carbimazol, tiamazol). Daarna wordt gestopt met de behandeling. Bij 60% is deze kuur echter niet genezend. Als het toch weer terugkomt (in 60% van de gevallen) wordt er radioactief jood gegeven of wordt er een operatie gedaan. Er moet worden opgepast voor een hypothyreoïdie. Vaak wordt er na enige tijd gestart met suppletie van schildklierhormoon. Verder zijn er nog operaties om de ogen weer naar achteren te zetten (dit is namelijk niet reversibel van zichzelf). De oogafwijkingen kunnen in eerste instantie worden behandeld met prednison.

3. Voor welke ernstige bijwerking van thyreostatica moet u de patiënten waarschuwen?

Agranulocytose. Dit houdt in dat er een verlaagd aantal granulocyten is. Hierdoor is er een verlaagde afweer. Patiënten krijgen last van koorts, koude rillingen, keelpijn, zweertjes rond anus en mond. Wanneer dit optreedt moeten de patiënten direct naar de huisarts. Verder moet gelet worden op allergische reacties.

Casus F

Vrouw, 33 jaar, Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: ziek gevoel, koorts (38.8^oC), pijn in hals en oren, ‘onrustig’ gevoel. Lichamelijk onderzoek: diffuus licht vergrote, pijnlijke schildklier, pols 104/min. Lab: TSH 0, FT 4 34.

Thyreoïditis van De Quervain
De patiënt heeft koorts, een ziek gevoel en de schildklier is pijnlijk. Dit duidt op een ontsteking van de schildklier. Het gaat hier wel om een thyreotoxicose maar niet om een hyperthyreoïdie. Er is namelijk niet een te hoge productie van schildklierhormoon, maar lekkage van het schildklierhormoon.

1. Met welk onderzoek stelt u de diagnose definitief?
   Thyreoïditis van De Quervain is een subacute thyreoïditis die vaak optreedt na een luchtweginfectie en pijn in de hals geeft (uitstralend naar de oren). De patiënt heeft vaak koorts en een verhoogd BSE. Op een scintigram wordt niks gezien omdat het weefsel kapot is en dus geen jodium meer opneemt. In het bloed wordt een te hoog FT4 en een laag TSH gevonden.

2. Voor welke behandeling zou u hier kiezen en waarom?
   Een thyreoïditis is meestal self-limiting en dus is meestal geen behandeling nodig. Soms kan er een NSAID (tegen de pijn) of een β-blokker (tegen de symptomen) worden gegeven.

Casus G

Man, 22 jaar. Voorgeschiedenis: 6 uur geleden opgenomen i.v.m. ernstig schedeltrauma door ongeval met zijn motor. Klachten: polyurie 500 ml/uur. Lichamelijk onderzoek: comateus, wordt beademd, circulatoir stabiel. Lab: Na 161, K 3.9.

Diabetes Insipidus

Diabetes insipidus is het meest waarschijnlijk vanwege het schedeltrauma en de polyurie.

1. Welke vormen van diabetes insipidus kent u?

   1. Centrale diabetes insipidus. Hierbij wordt minder ADH geproduceerd in de hypothalamus en dus minder afgegeven door de hypofyseachterkwab.

   2. Renale diabetes insipidus. Hierbij is de nier minder gevoelig voor ADH in de verzamelbuisjes.

2. Hoe stelt u de juiste diagnose?
   Er kan een dorstproef worden gedaan. Hierbij moet de patiënt een tijdje niet drinken. Normaal gesproken zou je verwachten dat de patiënt minder gaat plassen en de urine geconcentreerder wordt (hogere osmolaliteit). Bij diabetes insipidus is dit niet het geval. Hiermee kan een psychogene polydipsie aan het licht komen. Het onderscheid tussen de centrale en de perifere vorm kan gemaakt worden door vervolgens ADH toe te dienen. Wanneer de urine hierdoor geconcentreerder wordt, reageren de nieren wel op ADH en is er dus sprake van een centrale vorm. Reageren de nieren niet, dan is er sprake van de nefrogene vorm. Ook wordt altijd de plasma-osmolariteit gemeten, deze is hoog. De urine-osmolariteit is laag.

Casus H

Vrouw, 29 jaar. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: al sinds 6 maanden amenorrhoea na het stoppen van de pil. Tevens galactorrhoea. Lichamelijk onderzoek: bij druk heldere-melkachtige vloeistof uit beide borsten. Lab: Na 140, K 4.2.

Prolactinoom

Galactorrhoea is de afgifte van melk of vocht uit één of beide tepels bij mannen of vrouwen wat niet berust op fysiologische lactatie. Dit is erg kenmerkend voor prolactinomen. Niet bij alle prolactinomen komt dit echter voor. Galactorrhoe wordt alleen veroorzaakt bij hele hoge spiegels prolactine. Er kunnen, naast het prolactinoom, nog vele andere oorzaken zijn voor galactorrhoe. Zo kan het voorkomen bij:

• Het gebruik van bepaalde geneesmiddelen als antidepressiva (dopamine-antagonisten)

• Het stoppen met het gebruik van de pil (onttrekking van oestrogenen na voorgaande stimulatie)

• Primaire hypothyreoïdie (de verhoogde TRH-concentratie heeft een stimulerende werking op prolactine)

• Fors gestoorde nierfunctie (afbraak prolactine daalt)

• Niet functioneren hypofyseadenoom, waardoor er hypofysesteelcompressie ontstaat en de remming door dopamine wegvalt)

• Noem de belangrijkste klinische verschijnselen van een prolactinoom bij vrouwen en bij mannen.

  1. Vrouwen: amenorroe, infertiliteit, galactorrhoe. Er kan ook osteoporose optreden omdat prolactine de gonade-as remt. Hierdoor treedt een oestrogeendeficiëntie op. Dit kan ook bijdragen aan de infertiliteit en de amenorrhoe.

  2. Mannen: libidoverlies, impotentie en soms ook galactorrhoe.

  3. Beide: drukverschijnselen zoals hoofdpijn en gezichtsvelddefecten (bitemporale hemianopsie). Dit komt vaker voor bij mannen, omdat ten tijde van de diagnose de prolactinomen vaak groter zijn. Dit komt doordat zijn minder alarmerende eerste symptomen ervaren.

• Wat is de voorkeursbehandeling van een prolactinoom?
  De behandeling bestaat uit een medicamenteuze behandeling met dopamine-agonisten, een operatie of bestraling. Door de dopamine-agonisten wordt de groei van het prolactinoom ook geremd. Het verschrompelt. Bestraling en operatie worden alleen toegepast als het prolactinoom ontzettend veel drukwerking geeft.

Casus I

Man, 58 jaar. Voorgeschiedenis: operatie voor carpaal tunnelsyndroom 1 jaar geleden; sedert 2 jaar een potentiestoornis (behandeling met sildenafil (Viagra) hielp niet veel). Klachten: moeheid, hoofdpijn, veel transpireren, diffuse gewrichtspijnen, nog steeds impotent. Lichamelijk onderzoek: lijkt niet echt afwijkend, de testes zijn wat aan de kleine kant, hij heeft een wat merkwaardig uiterlijk met erg grove gelaatsplooien, RR 155/95 mmHg. Lab: Na 139, K 4.1.

Acromegalie

De erg grove gelaatsplooien, het vele transpireren en het carpale tunnelsyndroom zijn kenmerkende kenmerken voor een teveel aan groeihormoon. Ook moeheid, impotentie en hoofdpijn komen hierbij voor. De impotentie en de kleine testis worden veroorzaakt door een tekort aan testosteron. Dit wordt veroorzaakt doordat de GH-producerende tumor een verdrukkend effect heeft op de andere functies van de hypofyse.

1. Noem de belangrijkste verschijnselen van acromegalie.
   Door een verhoogde concentratie groeihormoon treedt er zwelling van de weke delen op. Hierdoor treden er veranderingen in het gezicht van de patiënt op (vergrote plooien, brede neus, grote oren), vergroting van de handen en kan er een carpaal tunnelsyndroom ontstaan. Daarnaast treden vaak klachten op van excessief transpireren, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij vrouwen kan er amenorrhoea optreden en bij mannen impotentie door verdrukking van de hypofyse door het adenoom. Er kan ook diabetes optreden.

2. Op welke manier stel je biochemisch de diagnose acromegalie?
   Door de IGF-1 niveaus in het bloed te bepalen. Bij acromegalie zijn deze verhoogd door een verhoogde concentratie groeihormoon. Daarna kan er een glucose-tolerantietest worden gedaan. Het groeihormoon moet dan omlaag gaan, maar dit doet het bij acromegalie niet. Als laatste wordt er een MRI gemaakt om het adenoom in beeld te brengen.

3. Op welke manieren kun je acromegalie behandelen?
   Doel is om het groeihormoon omlaag te krijgen. Dit kan door operatie (transsphenoidale adenomectomie), radiotherapie of medicijnen (somatostatine agonisten (remmend effect op productie groeihormoon) en GH-receptor antagonisten (nog in ontwikkeling).

4. Wat is het belangrijkste verschil qua klinische presentatie tussen een kind en een volwassene met acromegalie?
   De pijpbeenderen van kinderen kunnen nog groeien dus kinderen kunnen heel erg groeien en volwassen doen dit niet bij acromegalie.

Casus J

Vrouw, 59 jaar. Voorgeschiedenis: 1 jaar geleden ernstig auto-ongeval met o.a. schedelbasisfractuur en contusio cerebri. Klachten: toenemend vermoeid en futloos, gewichtstoename (5 kg/4mnd). Ondanks anorexie. Lichamelijk onderzoek: geen duidelijke afwijkingen. Lab: TSH 0.9, FT4 4.6.

Secundaire hypothyreoïdie
Door de schedelbasisfractuur en de contusio cerebri is er waarschijnlijk iets met de hypofyse gebeurd waardoor er een secundaire hypothyreoïdie is opgetreden.

Met welke bloedbepaling(en) differentieert u tussen primaire en secundaire hypothyreoïdie?
Door het meten van de TSH en FT4 concentratie in het bloed. Bij een secundaire oorzaak zijn beide verlaagd. Bij een primaire oorzaak is alleen het FT4 verlaagd (en het TSH vaak verhoogd).  Bij tertiair is er een probleem in de hypothalamus.

Casus K

Vrouw, 46 jaar. Voorgeschiedenis: pernicieuze anemie sedert 3 jaar, vitiligo. Klachten: 7 kg/6 mnd aangekomen in gewicht, erg moe, kouwelijk, obstipatie. . Lichamelijk onderzoek: pafferig uiterlijk, krakende stem, vaalbleke huidskleur. Lab: TSH 8.4, FT4 8.

Primair hypothyreoïdie op auto-immuunbasis (M. Hashimoto)
Pernicieuze anemie is een auto-immuunziekte  waarbij ook problemen kunnen ontstaan met intrinsic factor en dus met de vitamine B₁₂-opname. Ook vitiligo is een huid-auto-immuunziekte. Auto-immuunziekten komen vaak gecombineerd voor.

1. Welke oorzaken kent u van hypothyreoïdie?
   Hypothyreoïdie is een toestand waarbij de lichaamsweefsels onvoldoende schildklierhormooneffect krijgen. Dit wordt vrijwel altijd veroorzaakt door onvoldoende hormoonsecretie door de schildklier en verlaagde schildklierhormoonspiegels in het plasma (met uitzondering van schildklierhormoonresistentie).

      Oorzaken:

• Centrale hypothyreoïdie (onvoldoende TSH-stimulatie).

Dit is een hypofyse- of hypothalamusaandoening. Dit wordt ook wel secundaire hypothyreoïdie genoemd.

• Primaire hypothyreoïdie.

  • Agenesie van de schildklier of aangeboren afwijking in de synthese van schildklierhormoon (congenitale hypothyreoïdie).

  • Destructie schildklier:

    • Na operatie of bestraling (extern of radioactief jodium).

    • Auto-immuun thyreoïditis (meestal TPO antistoffen).

• Andere oorzaken: bepaalde farmaca (lithium), jodiumdeficiëntie, perifere resistentie (dan moet er iets met de receptor zijn). Perifere resistentie geeft geen hypothyreoïdie maar geeft wel het beeld.

• Hoe wordt hypothyreoïdie behandeld?
  Substitutie met T4 (levothyroxine), ongeveer 1,7 μg per kilogram lichaamsgewicht in langzaam opklimmende dosis (om effecten op het hart te voorkomen). T4 wordt gegeven omdat de organen zelf kunnen reguleren hoeveel zij hiervan opnemen. Bij T3 kan dit niet.

• Wat is subklinische hypothyreoïdie?
  Hierbij ligt de FT4 waarde binnen het referentiekader en is de TSH concentratie verhoogd. De FT4 is echter voor het individu wel verlaagd. 

HC 5 en 6 – Diabetes Mellitus type 1 en 2

Diabetes kan primair of secundair zijn:

• Primair. De ziekte staat op zichzelf en is niet het gevolg van een andere ziekte of aandoening. Dit komt verreweg het meeste voor.

  • Type 1 diabetes mellitus. Dit is insuline-afhankelijke diabetes. Deze patiënten sterven als ze geen insuline krijgen. Er is een insulinedeficiëntie.

  • Type 2 diabetes mellitus. Dit is een insuline-behoeftige diabetes. Deze patiënten worden ziek als ze geen insuline krijgen. Dit is de grootste groep (80%). Er is een insulineresistentie. Er zijn twee andere vormen die ook onder DM type 2 vallen.

    • LADA staat voor late auto-immune diabetes in adults. De patiënten zijn relatief oud om een type 1 te ontwikkelen, maar vertonen toch tekenen van een auto-immuniteit. Een auto-immuundiabetes kan worden aangetoond met behulp van antistoffen (anti-GAD) in het bloed. Bij LADA is er dus sprake van een type 2 fenotype, maar met antistoffen. 

    • Zwangerschapsdiabetes ontstaat tijdens de zwangerschap, maar verdwijnt erna meestal weer. Het is een voorloper van type 2 diabetes. De placentahormonen verlagen de gevoeligheid voor insuline.

• Secundair. Dit is het gevolg van een andere ziekte of ingreep. Bijvoorbeeld:

  • Destructie van de pancreas (pancreatitis, cystic fibrosis)

  • Endocriene afwijkingen zoals m. Cushing, acromegalie en hyperthyreoïdie. Deze ziekten geven een verhoging van de insulineresistentie.

  • Virale infecties, zoals rubella (rode hond) of HIV. Bij HIV wordt de diabetes ofwel door het virus zelf, ofwel door de behandeling veroorzaakt.

  • Medicatie-geïnduceerde diabetes. Dit kan worden veroorzaakt door prednison, antipsychotica of immuun-suppressiva.

  • Genetische beelden:

    • Somatische mutaties (MODY = ouderdomssuikerziekte bij een kind. Door een genetische mutatie werkt de bètacel minder goed).

    • Mitochondriale mutaties.

    • APS. Dit is het auto-immuun polyglandulair syndroom. Hierbij treden er meerdere auto-immuunziekten tegelijk op.

    • Specifieke syndromen (DIDMOAD).

Type 1 diabetes is een selectieve auto-immuungemedieerde destructie van de β-cellen in de pancreas door T-cellen. Dit geeft een absolute insulinedeficiëntie en daardoor ontstaat een hyperglykemie. Omdat er destructie van de β-cellen optreedt worden er allerlei intracellulaire eiwitten voor het eerst blootgesteld aan het immuunsysteem. Hierdoor worden B-cellen geactiveerd en worden antistoffen geproduceerd. Deze kunnen, in tegenstelling tot de T-cellen, wel worden gemeten in het bloed. Dit kan dus worden gebruikt om de diagnose te stellen. 

De type 2 diabetes ligt iets ingewikkelder:

• De patiënt is insulineresistent. Hij heeft meer insuline nodig voor hetzelfde effect. De resistentie ligt op celniveau en komt door de intracellulaire signaalverwerking die optreedt wanneer insuline bindt aan de receptor. Dit proces kan beïnvloed worden door exogene en genetische invloeden. Bijvoorbeeld als gevolg van obesitas, inactiviteit of medicatie.

• Er is ook een mate van insulinedeficiëntie. De β-cellen schieten tekort in de insulineproductie. Dit is gebaseerd op genetische invloeden.

De insulineresistentie neemt toe naarmate de leeftijd stijgt en de secretie van insuline neemt af naarmate de leeftijd stijgt. Bij een gezonde persoon kruisen deze twee lijnen elkaar nooit en zal er dus geen diabetes optreden. In een normale situatie ontwikkelt een persoon dus geen diabetes. Bij diabetes mellitus type 1 is het zo dat de secretie van insuline daalt omdat de β-cellen niet meer functioneren. De daling in secretie is heel snel en geheel tot 0. Bij diabetes type 2 kan het ook zo zijn dat de secretie afneemt. Dit is echter een geleidelijke afname. Deze patiënten ontwikkelen op latere leeftijd diabetes. Het kan bij diabetes type 2 ook voorkomen dat de insulineresistentie met de leeftijd sterker toeneemt dan bij een normaal persoon. Hierdoor zullen de cellen op een gegeven moment niet meer goed kunnen reageren op de concentratie insuline in het bloed, waardoor zich diabetes type 2 ontwikkelt. De insulineresistentie wordt voor een deel beïnvloed door exogene factoren, waar nog wat aan gedaan kan worden (obesitas, inactiviteit, medicatie). Er zijn ook mensen met diabetes type 2 die zowel een insulineresistentie als een insulinedeficiëntie ontwikkelen. Deze mensen ontwikkelen op een jongere leeftijd diabetes. De term ‘ouderdomsdiabetes’ is feitelijk geschrapt omdat type 2 diabetes zich op steeds jongere leeftijd openbaart.

De symptomen van diabetes verschillen per leeftijd waarop de ziekte zich presenteert. Bij kinderen is er een relatief acute presentatie (dagen-weken) met frequent keto-acidose bij de eerste episode. Bij volwassenen is er een veel langzamere presentatie (maanden-jaren).

Er is een aantal theorieën over hoe DM1 zich nou precies ontwikkelt. Er is sprake van een genetische achtergrond. Sommige HLA-haplotypes geven een hoger risico op het ontwikkelen van diabetes type 1. Andere hebben juist een beschermende werking. De vraag is nu waarom patiënten hun DM1 op een specifiek moment ontwikkelen. Dit heeft waarschijnlijk te maken met bepaalde triggers zoals een specifieke virusinfectie doormaken of in aanraking komen met bepaalde stoffen als koemelk. Deze triggers zijn per persoon verschillend.

Er is dus een genetische achtergrond die tot een vorm van auto-immuniteit leidt wanneer de patiënt tegen een trigger aanloopt. Dan ontstaat er destructie van de β-cellen door T-cellen. De diabetes type 1 kan vastgesteld worden aan de hand van GAD en ICA (tekenen van B-cel-activiteit). Dit zijn antistoffen die door B-cellen worden geactiveerd als reactie op het vrijkomen van eiwitten uit de β-cellen.

Een belangrijk begrip bij type 1 diabetes is de honeymoon fase. Dit is een periode waarin de lijnen van secretie en resistentie vlak naast elkaar lopen. Feitelijk wordt er nog net genoeg insuline geproduceerd om bij de huidige insulineresistentie een reactie in de cellen te weeg te brengen. De diabetes komt in deze periode af en toe tot uiting wanneer er ook een andere ziekte is, bijvoorbeeld bij een infectie. Door de ontstekingsreactie wordt de insulineresistentie hoger (dit is een normaal verschijnsel). Hierdoor wordt de resistentie kortdurend hoger dan de secretie, waardoor de diabetes zich tijdelijk manifesteert. Als de insulineresistentie dan weer verminderd is, heeft de patiënt weer een tijdje voldoende β-cellen en dus geen insuline nodig. De fase tussen het begin van de ziekte en het moment dat er nog maar zodanig weinig β-cellen over zijn dat er zonder een uitlokkende factor insuline nodig is, wordt de honeymoonfase genoemd. Deze fase kan maanden duren.

Wanneer de diabetes zich presenteert bij een kind jonger dan 6 maanden kan er sprake zijn van diabetes type 1.

Er kan echter ook sprake zijn van een andere vorm van diabetes, bijvoorbeeld door een spontane mutatie waardoor er een defect in de bètacellen is ontstaan. Zo kan er sprake zijn van een defect in het kaliumkanaal van de bètacellen. Wanneer er een hoog glucose in het bloed ontstaat, wordt dit geregistreerd in de bètacel. Normaal gesproken wordt als reactie hierop het kaliumkanaal gesloten. Dit leidt tot een depolarisatie van de cel, waardoor het calciumkanaal in het celmembraan ook actief wordt. Calcium kan nu de cel instromen. De verhoogde intracellulaire calcium concentratie zorgt er voor dat insuline kan worden afgegeven aan het bloed. Wanneer het kaliumkanaal door een mutatie niet functioneert, kan er dus geen insuline worden uitgescheiden.

De chronische complicaties van diabetes kunnen als volgt worden ingedeeld:

• Macro-vasculaire schade. Dit kan overal voorkomen:

  • Cerebraal: TIA, ischemisch infarct.

  • Coronair: angina pectoris, myocardinfarct en acute dood.

  • Perifeer: claudicatio intermittens en de diabetische voet.

• Micro-vasculaire schade. Dit betreft een aantal aandoeningen:

  • De retinopathie. Dit heeft een vaste volgorde van ontwikkeling:

    • Achtergrondsretinopathie. Het begint met kleine afwijkingen, deze hebben geen invloed op het gezichtsvermogen van de patiënt:

      • Micro-aneurysmata. Kleine uitbochtingen in de capillairen.

      • Harde exudaten. Dit is lekkage van eiwitten vanuit de bloedvaten naar de retina. Dit is te zien als een soort streep of driehoekje in het netvlies. Dit zijn eiwitten die door de vaatwand heen lekken.

      • Kleine bloedingen in het netvlies.

      • De zachte exudaten. Dit zijn een soort wollige, witte stipjes die betekenen dat er ischemie in de retina is opgetreden. Het probleem van ischemie is dat er nieuwe bloedvaten worden aangemaakt om het stukje netvlies te redden. Dit is een haastklus, de bloedvaten groeien daarom ook het glasvocht in. Er komen dan bloedvaten te zitten op plekken waar ze niet horen. Bovendien zijn ze van slechtere kwaliteit. De bloedingen kunnen leiden tot fibrose. Er ontstaan dan littekens tussen de retina en het glasvocht. Samen met de ontstekingsreactie zorgt dit ervoor dat het litteken gaat samentrekken. Het netvlies wordt dan als het ware losgetrokken van de onderlaag. Hierdoor kan de retina niet meer goed functioneren. Het belangrijkste deel van het netvlies is de macula. Dit deel moet hoe dan ook gespaard blijven. Bij de behandeling wordt er een klein stuk van het netvlies opgeofferd om te voorkomen dat alles stuk gaat. Dit kan met een laser. Patiënten gaan niet beter zien, maar het is een preventieve behandeling om ervoor te zorgen dat ze niet veel slechter gaan zien.

      • Exudatieve retinopathie.

        • Oedeem van de macula (oedemateuze vorm).

        • Ischemie van de macula (ischemische vorm).

    • Preproliferatieve retinopathie.

    • Proliferatieve retinopathie. Hierbij ontstaat wel zichtvermindering.

• De nefropathie. Dit is een heel belangrijke morbiditeit bij patiënten met diabetes en een duidelijk bijdragende factor aan de mortaliteit. Er is een internationale classificatie bedacht om de ernst van de nierschade aan te geven. Deze indeling is gebaseerd op de eGFR en de micro-/macro-albuminurie.

  • Stadium 1: hyperfiltratie > 90 ml/min/1.73m² en verhoogde eiwituitscheiding

  • Stadium 2: normale klaring 60-90 met verhoogde eiwituitscheiding

  • Stadium 3: verminderde klaring 30-60

  • Stadium 4: verminderde klaring 15-30

  • Stadium 5: nierfalen

• De neuropathie. Hier zijn een aantal verschillende vormen van:

  • Polyneuropathie. Deze vorm is het meest voorkomend bij diabetes mellitus. Het houdt in dat de lange banen naar de voet en eventueel later naar de handen beschadigd zijn geraakt. Het gaat om een langzaam progressieve schade en de klachten beginnen altijd in de voeten en gaan daarna naar de handen. Kenmerken:

    • Een verminderd gevoel (negatieve symptomen). De patiënt voelt dingen niet.

    • Een afwijkend gevoel (neuropathische pijn). De patiënt voelt dingen wel die er niet zijn. De beschadigde neuronen worden geactiveerd waardoor het net lijkt alsof de patiënt op een brandende plaat staat of hij voelt bijvoorbeeld tintelingen.

    • Meestal is de polyneuropathie sensibel van aard. Er worden meestal geen grove motorische afwijkingen zien. Wel is de innervatie anders waardoor er klauwtenen ontstaan waardoor patiënten vooral op de voorvoet gaan staan.

  • Autonome neuropathie. Hieronder vallen:

    • Stoornissen in de motoriek van de darm.

    • Ontledigingsstoornissen van de blaas en maag.

    • Niet meer goed kunnen zweten

  • Mononeuropathie. Hierbij is er slechts één zenuw beschadigd, bijvoorbeeld de n. medianus in de hand. Hierdoor ontstaat het carpaal tunnel syndroom waarbij er 3 specifieke vingers afwijkingen vertonen in de sensibiliteit. Dit kan ook in de voet optreden. Een ander voorbeeld zijn oogbewegingsstoornissen door beschadiging van de betreffende hersenzenuw.

• Bindweefsel. Dit kan een limited joint mobility geven. Door veel productie van AGE’s krijg je crosslinking van bindweefselfibrillen. Hierdoor wordt een patiënt stijver en daardoor kan iemand de handen niet tegen elkaar leggen.

• Erectiele dysfunctie.

• Psychische problemen, met name depressie komt veel voor.

Waarschijnlijk is er een gemeenschappelijke pathofysiologie van de microvasculaire complicaties. Waarschijnlijk heeft dit te maken met overproductie van superoxide. Dit leidt tot intracellulaire schade en dysfunctie.

Er kunnen problemen optreden met de verzekering in verband met ziektekosten en het werk van patiënten is ook nogal eens een probleem.

Het doel van de behandeling bij diabetes is verbetering van de kwaliteit van leven. Hiernaast wordt geprobeerd acute en chronische complicaties te voorkomen. Om dit te bereiken moet de glucose zo optimaal mogelijk gereguleerd worden. Dit kan worden bereikt door de patiënt goed in te lichten over de diabetes, dieetadviezen mee te geven en medicatie voor te schrijven. Bij diabetes type 2 wordt meestal eerst gestart met orale medicatie. Bij diabetes type 1 moet insuline gespoten worden. Dit kan door de patiënt zelf gespoten worden of via een insulinepomp worden gereguleerd. Soms moeten mensen met diabetes type 2 op een later moment ook overstappen op insuline. Daarnaast moet met de therapie de bloeddruk en het lipidenspectrum van de patiënt goed gecontroleerd en gereguleerd worden. Wanneer er complicaties optreden, moeten deze natuurlijk ook behandeld worden. De behandeling van diabetes vraagt een intensieve begeleiding van de patiënt.

De insulinebehoefte van de patiënt schommelt gedurende de dag. In de ochtend is de insulinebehoefte het hoogst. Daarna zijn er weer pieken rond de lunch en rond het avondeten. Deze schommeling is niet elke dag hetzelfde. Zo zorgt een snack in de avond voor een toename van de insulinebehoefte op dat moment, terwijl sporten in de avond, juist voor een afname zorgt. De patiënt moet zijn insulinemedicatie hier constant op aanpassen.

De positieve effecten van de medicamenteuze behandeling van diabetes is dat het glucose in het bloed verlaagd wordt. Hierdoor wordt geprobeerd om complicaties te voorkomen. Daarnaast heeft de behandeling een positieve invloed op het beloop van de ziekte door de invloed op de bètacel massa. Nadelen van de behandeling zijn echter dat er vaak ook hypoglykemie optreedt. Daarnaast heeft de medicatie vaak een negatieve invloed op het gewicht en bestaat er door gebruik van sommige medicatie een verhoogd risico op CV-afwijkingen en maligniteiten.

Een tekort aan insuline-activiteit leidt tot een hyperglykemie. Symptomen hiervan zijn: polyurie, polydipsie, wazig zien als gevolg van hyperosmolariteit van het glasvocht, buikklachten als gevolg van maagatonie, algemene malaise, uitdroging en nierfunctiestoornissen en elektrolytstoornissen. Het leidt ook tot remming van de glucagonproductie door de alfacellen. Hierdoor is er remming van de endogene glucoseproductie, van de lipolyse en ketogenese. Door dit ontstaat er een metabole acidose met een toegenomen anion gap. Daarnaast ontstaat er door circulatoire insufficiëntie een overproductie van lactaat (lactaatacidose).

Bij een plasmaglucosewaarde van

Als je langere tijd vaak last hebt van hypo’s gaat je brein zich hieraan aanpassen. Je merkt dan minder snel dat je last hebt van een hypo, aangezien de adrenerge symptomen minder worden. De neuroglycopene symptomen kunnen echter niet minder worden. Je kan dan van het ene op het andere moment last krijgen van neuroglycopene symptomen. Dit levert levensgevaarlijke situaties op. 

De orale middelen die worden gegeven bij diabetes type 2 kunnen op verschillende punten aangrijpen:

• Vermindering insulineresistentie (TZD, metformine)

• Verandering glucoseopname (acarbose)

• Verhoging glucose-uitscheiding (SGLT2-remmers)

• Verhoging insulineproductie (SU-preparaat, DPP4-remmers, GLP1-agonist)

• Vermindering glucagonsecretie/-actie (metformine, DPP4-remmers, GLP1-agonist)

De glucoseconcentratie in het bloed wordt normaal sterk gereguleerd door afgifte van insuline door de bèta-cel en afgifte van glucagon door de alfa-cel. Wanneer er exogeen veel glucose wordt ingenomen zal de insulineafgifte stijgen en de glucagonafgifte dalen. Hierdoor wordt de hoge bloedsuikerspiegel weer verlaagd. Wanneer de bloedsuikerspiegel te laag is moet er endogeen glucose worden geproduceerd. Hierbij spelen de lever en de nier een belangrijke rol. Door de lage bloedsuikerspiegel daalt de afgifte van insuline. Hierdoor wordt de afgifte van glucagon niet meer geremd, waardoor deze stijgt. Hierdoor wordt de gluconeogenese gestimuleerd. Wanneer de bèta-cellen defect zijn zoals bij diabetes type 1 is het insuline altijd laag. Hierdoor zal de afgifte van glucagon niet geremd zijn, waardoor de concentratie glucagon in het bloed altijd hoog is. Er is daardoor constante stimulatie van de eiwitproductie in de lever. Er treedt dan vaak ketoacidose op. Een diabetische ketoacidose heeft vier essentiële kenmerken. Iemand heeft last van een metabole acidose (pH

HC 7 Therapie en macro-angiopathie

Het behandelen van diabetespatiënten is niet makkelijk. Er komen een heleboel verschillende factoren en disciplines bij kijken.

De CVRM-risicotabel wordt gebruikt als leidraad voor het risico op ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten. Als je diabetes, zowel type 1 of 2, hebt moet je er in de CVRM-risicotabel gelijk 15 jaar bij optellen. Hetzelfde geldt als iemand reumatoïde artritis heeft.

Bij de behandeling van diabetes zijn niet alleen medicamenten belangrijk, maar ook zelfmanagement van gewicht. Bij een patiënt met meer vet wordt diegene meer insulineresistent. Dit is slecht voor de behandeling. Dit is vooral bij diabetes type 2 belangrijk, maar ook bij type 2.

Een succesvol medicament moet voldoen aan een paar eisen. Het moet effectief zijn, dat wil zeggen dat het de glucoseregulatie moet verbeteren. De glucosespiegel moet gemonitord worden om te zien of de glucoseregulatie daadwerkelijk verbetert. Dit gebeurt aan de hand van glucosedagcurves en de HbA1c-waarde. Het medicament moet ook veilig zijn. Er moeten zo min mogelijk milde en ernstige hypoglykemieën optreden. Medicamenten hebben ook bepaalde bijwerkingen, zoals gewichtstoename en allergieën. Hier moet ook op gelet worden. De toedieningswijze kan invloed hebben op de compliantie van de patiënt. Als het medicament makkelijk is toe te dienen, zal de patiënt het sneller gebruiken. Het liefst mag het medicament geen nadelig effect hebben op de kwaliteit van leven. Ook de kosten moeten in overweging worden genomen. Als laatste moet worden gelet op de pleiotrope effecten. Dit zijn niet bedoelde, gunstige effecten van een geneesmiddel.

Los van wat je iemand geeft, is het ook belangrijk om te kijken hoe scherp je een patiënt wil behandelen. De arts stelt een individueel behandelplan op met de patiënt. Hierbij wordt op verschillende dingen gelet:

• Zelfmanagement van de patiënt. Als iemand een slecht zelfmanagement heeft, wordt diegene minder scherp ingesteld.

• Risico’s die hypoglykemieën hebben bij een bepaalde patiënt. Als iemand recent een hartinfarct heeft gehad of cardiale problemen heeft, zal een hypoglykemie voor die patiënt gevaarlijker zijn. Je kan de patiënt dan óf minder goed instellen (wel hogere HbA1c-waarde) óf middelen geven die geen hypoglykemieën geven. Deze zijn echter veel duurder. 

• Duur van de ziekte. Hoe langer iemand ziek is, hoe moeilijker het is om te behandelen.

• Levensverwachting. Als iemand een hele korte levensverwachting heeft, heb je niks aan voordelen van een behandeling op lange termijn.

• Belangrijke comorbiditeiten.

• Vastgestelde vasculaire complicaties.

• Hoeveel geld er beschikbaar is.

Je kan het ook op een andere manier bekijken, namelijk de positieve effecten neerzetten tegenover de negatieve effecten. Positieve effecten zijn glucoseverlaging, verandering in het beloop van de ziekte zelf door invloed op de bèta-celmassa en het voorkomen van complicaties door behandeling van risicofactoren. Negatieve effecten zijn hypoglykemie, veranderingen in het gewicht, een verhoogd risico op cardiovasculaire afwijkingen (TZD), een hoger risico op maligniteiten (glargine), de kosten en de compliance.

Metformine wordt primair gebruikt om glucose te verlagen. Het vermindert de insulineresistentie door meer GLUT-4-receptoren naar het celmembraan te brengen. Het remt ook de glucagonsecretie. Het heeft dus meerdere effecten. Mensen die metformine gebruiken hebben ook een lagere incidentie van maligniteiten, met name mammacarcinomen. Het heeft echter ook een groot nadeel, namelijk een grotere kans op lactaatacidose. Lactaatacidose komt alleen zo weinig voor dat het de vraag is of men overlijdt door metformine of door andere oorzaken.

Glucose komt in de bètacel en gaat vervolgens de glycolyse in. Hierdoor sluiten de kaliumkanalen en openen de calciumkanalen zich. Insuline komt hierdoor vrij uit de bètacel.

Een sulfonylureum-derivaat bindt irreversibel aan de kaliumkanalen. Hierdoor is er een persisterende insulineproductie onafhankelijk van de plasmaglucosewaarde. Bijwerkingen zijn dan ook hypoglykemie en gewichtstoename. Ook geeft het een verhoogde kans op cardiovasculaire sterfte.

Incretinen zijn hormonen (GIP en GLP-1) die door darmcellen gemaakt worden op het moment dat je gaat eten, waardoor je bètacellen extra gestimuleerd worden en alfacellen geremd worden. DPP4 inactiveert de hormonen weer. Stimulatie van de bètacel door GLP-1 is afhankelijk van je glucosewaarde. Daarom geven DPP4-remmers geen hypo’s. Deze darmhormonen zorgen alleen voor insulineproductie wanneer iemand eet. Als iemand niet eet, dan komt er ook geen insuline vrij. Dit in tegenstelling tot SU-derivaten. DPP4-remmers zijn echter 15 keer zo duur.

GLP1-analogen stimuleren de insulinesecretie bij hyperglykemie en remmen de glucagonsecretie. Daarnaast verminderen ze de maagmotiliteit en de voedselinname door een effect op het centraal zenuwstelsel. Het effect is verbetering van de glucoseregulatie zonder toename van hypoglykemieën en zonder toename van het gewicht. Het nadeel is dat ook deze ontzettend duur zijn.

Er zijn verschillende insulines. Er bestaan kortwerkende en langwerkende insulines. Kortwerkende insulines worden gegeven bij het eten. Langwerkende insulines remmen de (eigen) hepatische glucoseproductie, dus worden als een soort deken over de dag gegeven. Er bestaan ook gemengde insulines. Als laatste heb je externe en interne insulinepompjes.

Er zijn verschillende overeenkomsten en verschillen in fysiologische insuline en insulinetherapie. Beiden interacteren met de insulinereceptor en hebben een korte halfwaardetijd aan deze receptor. Het belangrijke verschil is echter dat fysiologische insuline door de bètacel maar een paar minuten lang wordt uitgescheiden, in tegenstelling tot de ingespoten insuline die een langere klinische halfwaardetijd heeft doordat het wordt ingespoten in de subcutis. Hierin wordt het als het ware opgeslagen en eens in de zoveel tijd diffundeert er een beetje naar de bloedbaan. Een ander groot verschil is dat normaliter de helft van de insulinewerking in de lever plaatsvindt, terwijl ingespoten insuline vooral in de periferie gaat zitten. Het laatste verschil is dat in de normale situatie er directe afschakeling van de insulinesecretie plaatsvindt bij een plasmaglucose onder of gelijk aan 4.4 mM. Bij insulinetherapie kan er geen afschakeling plaatsvinden van de insulinetoevoer. Normoglykemie is met de huidige therapieën dus niet mogelijk.

Er zijn een aantal mogelijkheden voor transplantatie. De nier-/pancreastransplantatie bestaat al erg lang. Dit is een enorme ingreep, dus wordt alleen uitgevoerd als de patiënt een hoge peri-operatieve mortaliteit en/of morbiditeit heeft. Immuunsuppressie is hierbij noodzakelijk. Dit geeft hogere kans op maligniteiten en kan ook weer diabetes veroorzaken. Alleen de pancreas opereren gebeurt eigenlijk niet. Bètaceltransplantatie is ook mogelijk. Hiervoor worden kadavercellen gebruikt, deze worden schoongemaakt, ingebracht en infunderen in de vena porta. De cellen nestelen zich in de lever in en hier gaan ze werken. Dit is gelijk een belangrijk verschil met insuline spuiten: de insuline is in dit geval op de plaats waar het zou moeten zijn, in de lever. Het tweede verschil is dat de getransplanteerde bètacellen niet alleen de lever infunderen, maar eigenlijk het hele eilandje, waaronder de alfacellen. Hierdoor heb je ook een soort glucagonrespons. Ook bij deze transplantatie is de immuunsuppressie diabetogeen. De bètacellen hebben een beperkte levensduur, dus er moet een keer in de 1 à 2 jaar opnieuw getransplanteerd worden. De indicatie voor deze behandeling is recidiverende, onbehandelbare, ernstige hypoglykemie. Naar behandelmogelijkheden zoals het gebruiken van stamcellen en bioprotectieve materialen wordt nog onderzoek gedaan. Met elke innovatie moet rekening worden gehouden met de directe kosten (kosten van het middel), indirecte kosten (besparing door bijvoorbeeld minder ziekteverzuim), goed gebruik voor de juiste patiëntengroep en implementatie.

Hypoglykemie kan leiden tot orgaanschade. Er zijn verschillende manieren waarop dat gebeurt. Bij de polyolpathway zorgt hyperglykemie door een verhoogde vorming van sorbitol. Voor deze vorming wordt NADPH gebruikt. Eigenlijk heb je de NADPH nodig om je geoxideerde glutathion om te zetten in gereduceerd glutathion. Gereduceerd glutathion heb je nodig om radicaalschade te voorkomen. Hyperglykemie zorgt dus voor een lage gereduceerde glutathionspiegel en zo voor meer radicaalschade.

AGE’s (advanced glycation endproducts) ontstaan door de glycosylering van allerlei celeiwitten. Deze eiwitten gaan hierdoor anders functioneren, de transcriptie verandert, de cel gaat anders functioneren en er ontstaat orgaanschade. AGE’s kunnen ook extracellulair voorkomen en kunnen dan binden aan AGE-receptoren op bijvoorbeeld immuuncellen. Hierdoor ontstaan er veranderingen in je immunologisch profiel en ook hierdoor kan orgaanschade ontstaan.

Hyperglykemie leidt ook tot een verhoogde PKC-activiteit. Dit heeft een heleboel effecten, waaronder abnormale bloedstroom, vasculaire permeabiliteit angiogenese, capillaire occlusie, vasculaire occlusie, pro-inflammatoire genexpressie en multipele effecten door verhoogde zuurstofradicalen. Verhoogde glucose zorgt bij de hexosamine-shunt pathway voor verhoogd PA-1 (stolling) en verhoogd TGF-B1. Door de zuurstofradicalen worden de vier pathways geactiveerd en deze zorgen dus via hyperglykemie voor orgaanschade. Deze vier pathways van orgaanschade bij diabetes zijn ook bekend als de Brownlee-hypotheses.

Diabetische ketoacidose begint met een extreem insulinetekort. De behoefte kan bijvoorbeeld meer zijn omdat je ziek bent en je niet extra spuit, je bent vergeten te spuiten of je pomp is kapot. Je krijgt hierdoor een hyperglykemie. Wanneer je boven de nierdrempel uitkomt, krijg je glucosurie (osmotische diurese) en polyurie. Je krijgt ook erge dorst en krijgt een polydipsie. De glucosurie en polyurie leiden tot dehydratie en dit leidt tot hypotensie. Je krijgt een verminderde nierfunctie met een verhoogd plasmacreatinine en ureum. Hypotensie geeft ook een cellulaire hypoxie. Je gaat van aerobe naar anaerobe glycolyse. Je krijgt een lactaatacidose als vorm van metabole acidose met respiratoire compensatie. Tegelijkertijd door de lage insulineactiviteit en hoge glucagonactiviteit krijg je een ontremming van de lipolyse en de ketogenese. De ketonlichamen komen in de urine terecht: ketonurie (een van de diagnostische punten voor een ketoacidose). Je verzuurt, zowel door lactaat als door vetzuren. Je krijgt dus een metabole acidose met respiratoire compensatie. Door deze metabole acidose krijg je een K+-efflux uit de cel. Dit wordt massaal uitgeplast. Je kan dus wel een normaal plasma K+ lijken te hebben, terwijl je totale lichaamskalium veel te weinig is. De belangrijkste behandeling is vocht geven, insuline geven en het kalium en glucose bewaken.

Het verschil bij iemand met een type II diabetes is dat deze mensen altijd nog net voldoende insuline hebben om de lipolyse te remmen. De andere delen gaan net zoals hierboven beschreven. Deze patiënten kunnen wel een lactaatacidose krijgen, maar geen ketoacidose. Zo’n ernstige ontregeling bij diabetes type II patiënten komt vaak voor in het kader van een andere ziekte, zoals een CVA of een myocardinfarct. Patiënten zijn zo ziek dat ze onvoldoende bijdrinken en dus het watertekort bij een hyperglycemisch hyperosmolair syndroom vaak groter is dan bij een diabetische ketoacidose.

Zelfstudie IC 1 - Hypoglykemie

Men spreekt van een hypoglykemie wanneer de glucosewaarde kleiner dan of gelijk is aan 3.9 mmol/l en er symptomen zijn passend bij hypoglykemie. Hypoglykemie kan verder worden onderverdeeld in ernst. Er wordt gesproken van een ernstige hypoglykemie, wanneer er hulp van anderen nodig is, onafhankelijk van hoe hoog de waarde van het bloedsuiker is. Ook is hiervan sprake bij een bewustzijnsdaling of een coma, een insult of een overlijden met hypoglykemie als waarschijnlijke oorzaak.

De symptomen van hypoglykemie kunnen worden onderverdeeld in adrenerge en neuroglycopene symptomen. Adrenerge symptomen kunnen zijn: beven, trillen, hartkloppingen en hoofdpijn. Neuroglycopene symptomen zijn de symptomen die ontstaan door glucosegebrek in de hersenen. Dit zijn afwijkend gedrag, afwijkende stemming, trage reactie, verminderd begrip, verminderd functioneren en insulten, verlaagd bewustzijn en sterfte. Hypoglykemiëen zijn dus potentiële levensbedreigende situaties.

Bij een langzame daling in de glucosewaarde treden eerst adrenerge symptomen op (trillen, hartkloppingen, honger). Dit is een waarschuwing dat de bloedsuiker te laag wordt. Je wordt als het ware gewaarschuwd om het bloedsuiker te gaan verhogen, zodat je geen neuroglycopene symptomen krijgt. De adrenerge symptomen hebben dus een belangrijke rol.

In de loop van de ziekte kan het zo zijn dat de drempelwaarde van de adrenerge symptomen lager komt te liggen dan de drempel voor de neuroglycopene symptomen. Bij een hypoglykemie zullen er dan eerst klachten als stemmingsstoornissen opreden. Deze symptomen worden door de patiënt niet zo goed opgemerkt als de adrenerge symptomen. Later treden pas de adrenerge symptomen op. Hierdoor wordt de hypoglykemie minder snel opgemerkt.

Deze situatie kan nog ernstiger worden wanneer de adrenerge symptomen niet meer optreden. De patiënt heeft dan bij een hypoglykemie alleen last van de neuroglycopene symptomen. Deze situatie is typisch voor de hypoglykemie unawareness. Je merkt hierbij geen waarschuwingssymptomen op en je wordt overvallen door potentieel levensbedreigende symptomen.

De differentiaal diagnose bij bewustzijnsverlies door een ernstige hypoglykemie is:

• CVA

• Ritmestoornis

• Longembolie

• Alcohol

Het cardiale ritme verandert bij een hypoglykemie. Hierbij treden voornamelijk ventriculaire extrasystolen op. Hoe lager de glucosewaarde, hoe meer extrasystolen en hoe hoger het risico op andere ritmestoornissen. Ook een milde hypoglykemie kunnen bij sommige patiënten tot gevaarlijke situaties lijden.

Ernstige hypoglykemiëen komen relatief weinig voor bij mensen met diabetes type 2 die gebruik maken van orale medicatie of nog maar kort insuline gebruiken. Bij langer gebruik neemt de kans op een ernstige hypoglykemie toe. Patiënten met een type 1 diabetes hebben meer hypoglykemieën dan mensen met een type 2 diabetes.

Bij een hypoglykemie unawareness is de andrenalinerespons van een patiënt bij hypoglykemie veel minder snel aanwezig. Hierdoor krijgt de patiënt geen adrenerge symptomen. Dit is erg gevaarlijk. De behandeling van hypoglykemie unawareness is erg moeilijk. Hierbij moet de patiënt langere tijd geen hypoglykemie krijgen. De scherpte van de regulatie van diabetes dient verminderd te worden.

De diagnose van een hypoglykemie kan worden gedaan door de glucosewaarde te bepalen door middel van een vingerprik. Dit is echter niet altijd mogelijk. Bij volledig bewustzijn dient de patiënt een vloeibaar of vast koolhydraatrijk product te nuttigen. Wanneer de patiënt niet volledig bij bewustzijn is, kan dit niet omdat er dan een risico bestaat op aspiratie. Er moet dan intramusculair glucagon worden toegediend of intraveneus glucose.

IC 1 – Hypoglykemie

Joop de Groot is 34 jaar. Hij is in goede conditie maar heeft wel type 1 diabetes mellitus sedert zijn 12e levensjaar. In het begin 2dd gemengde insuline gespoten, daarna een intensiever 4dd schema en nu sedert een jaar of 5 een insulinepompje. Daarmee is hij best goed gereguleerd. Hij heeft geen andere aandoeningen. Zijn internist vertelde hem dat zijn laatste HbA1c-waarde 42 mmol/mol was (dit is in principe goed, want hoe lager, hoe minder risico op complicaties. Er mogen echter ook niet teveel hypo’s optreden). Tot een tijdje geleden had hij nog wel eens hypo's, maar de laatste tijd niet meer. Vindt hij eigenlijk wel zo prettig. Want de symptomen waren niet zo leuk, zoals zijn vriendin Marith hem wel duidelijk heeft gemaakt. Ze heeft al eens met de koffer bij de deur gestaan.

Er wordt gesproken van een hypoglykemie wanneer de plasmaglucosewaarde lager is dan of gelijk is aan 3.9 mmol/liter en er symptomen optreden die passen bij een hypoglykemie. Bij mensen zonder diabetes spreek je van een hypoglykemie bij een glucose onder de 3.9 én symptomen. Bij mensen met diabetes tellen alle waardes onder de 3.9 als een hypoglykemie. Adrenerge symptomen die hierbij passen zijn: beven, trillen, zweten, honger, hartkloppingen en hoofdpijn. De neuroglycopene symptomen die hierbij passen zijn: afwijkend gedrag, afwijkende stemming, trage reactie, verminderd begrip, verminderd functioneren, insulten, cardiale afwijkingen (ritmestoornissen), verlaagd bewustzijn en sterfte.

Men maakt onderscheid tussen een milde en een ernstige hypoglykemie. In principe kan een milde hypoglykemie al gevaarlijk zijn. Al bij een milde hypo wordt het QT-interval langer, waardoor een hartritmestoornissen kunnen ontstaan. Een milde hypo kan nog zelf opgelost worden. Bij een ernstige hypoglykemie heeft de patiënt hulp nodig van anderen om er uit te komen. Er kunnen dan insulten, bewustzijnsdaling/coma en sterfte optreden. De patiënt kan hieruit gehaald worden door hem te injecteren met glucagon of met glucose. Door te injecteren met glucagon wordt de gluconeogenese gestimuleerd, waardoor de glucosespiegel in het bloed weer zal stijgen. Een hypoglykemie bij DM kan veroorzaakt worden door enerzijds een teveel aan insuline. Dit kan bijvoorbeeld doordat de patiënt te veel insuline heeft gespoten of overdosis een SU heeft genomen. Anderzijds kan het veroorzaakt worden doordat er minder insulinebehoefte was. Dit kan doordat de patiënt minder heeft gegeten of is gaan sporten (meer verbranden). Ook kan dit optreden bij hypothyreoïdie en hypocortisolisme.

Oorzaken van hypoglykemie bij iemand zonder DM kunnen zijn:

• Verminderde inflow

  • Hepatocellulaire ziekte (stoornis in de gluconeogenese in de lever)

  • Nierfalen (draagt ook bij aan de gluconeogenese)

  • Hartfalen

  • Medicamenten

  • Alcohol

  • Starvering (heel lang vasten)

• Verhoogde outflowinsuline aanmaak

  • Insulinoom (carcinoom in pancreas die te veel insuline produceert)

  • Nesidioblastosis (diffuus in de hele pancreas overproductie)

  • Hypothyreoïdie

  • Hypocortisolisme (bijvoorbeeld ziekte van Addison)

  • Glucoseverlagende medicatie (insuline, SU)

In principe treedt er bij iemand zonder diabetes geen hypoglykemie op, omdat er in het lichaam hiertegen allerlei verdedigingsmechanismen zijn ingebouwd. Zo zal er bij een lichte daling al een remming van de insulinesecretie optreden. Bij verdere daling neemt de secretie van glucagon, adrenaline, cortisol en groeihormoon toe. Glucagon zorgt ervoor dat de gluconeogenese wordt gestimuleerd. Wanneer de glucoseconcentratie nog verder daalt zullen de autonome symptomen optreden en daarna de neuroglycopene symptomen.

Joop zijn leven gaat zijn gangetje totdat Joop zijn Toyota Prius op onverklaarbare wijze tegen een boom had gezet en weinig helder achter het stuur was aangetroffen. Zijn bloedsuiker was door een slimme agent gemeten en die was 2.3 mmol/l (veel te laag).

In principe treden de adrenerge symptomen als eerste op. Deze dienen als een waarschuwing aan de patiënt dat er een hypoglykemie is en dat er snel neuroglycopene symptomen zullen optreden, wanneer de patiënt er niks tegen doet. Als patiënten vaker last hebben van hypoglykemiën, zullen de adrenerge symptomen steeds later optreden en kunnen deze uiteindelijk helemaal verdwijnen. Deze patiënten hebben hierdoor bij een hypoglykemie geen waarschuwingssignaal, waardoor er gevaarlijke situaties kunnen ontstaan. Dit wordt hypoglykemie unawareness genoemd: de hypoglykemie wordt pas bij een waarde lager dan normaal gevoeld (lager dan de 3.9 mmol/l) of helemaal niet.

Ongevoeligheid voor hypoglykemieën wordt behandeld door de hypoglykemiën voor langere tijd te voorkomen. Hierbij moet gedacht worden aan 3-4 weken. Dit wordt gedaan door de glucosewaarden van de patiënten standaard iets hoger in te stellen. Hierdoor zullen de adrenerge symptomen na een tijdje weer terugkomen. Bij mensen met langer diabetes of andere complicaties werkt dit steeds minder goed.

Patiënten met diabetes type 1 moeten rekening houden met de beroepskeuze. Door het risico op hypoglykemieën, waarin de patiënten anders kunnen reageren, mogen zij bepaalde beroepen niet uitoefenen. Dit omdat er dan een gevaar kan ontstaan voor de mensen in de omgeving. Denk bijvoorbeeld aan het beroep van piloot.

Hoe een hypoglykemie wordt behandeld is afhankelijk van de mate van bewustzijnsverlies. Wanneer de patiënt nog bij bewust zijn is kan hij/zij oraal glucose innemen. Wanneer de patiënt niet meer goed bij bewustzijn is, kan dit niet worden gedaan omdat er een risico bestaat op aspiratie. Er dient dan intramusculair glucagon of intraveneus glucose toegediend te worden. Bij twijfel tussen een hypo en een hyper wordt er altijd glucose intraveneus gegeven, want daarmee red je iemand met een hypo en bij een hyper maakt dat kleine beetje glucose dat je geeft niet uit.

Zelfstudie IC 2 - Ketoacidose

Ketoacidose is een acute levensbedreigende complicatie bij patiënten met een type 1 diabetes. Er is dan sprake van een metabole acidose met een pH lager dan 7.35. Het bicarbonaat is verlaagd en het pCO2 is verlaagd. Daarnaast zijn er bij diabetische ketoacidose ook ketonen in het lichaam aanwezig. Deze kunnen worden aangetoond in de urine en in het plasma. Er is ook een afwijkende anion gap.

Iemand met een keto-acidose presenteert zich met ziek zijn, veel plassen (door osmotische diurese bij hyperglykemie), veel dorst en dehydratie. Bij bijvoorbeeld een infectie ontstaat er meer insulineresistentie door uitscheiding van cytokines. Daarom ontstaat een ketoacidose eerder bij patiënten tijdens een infectie. Soms is er daarom ook koorts aanwezig.

De acidose wordt veroorzaakt door lipolyse en ketogenese. Deze worden aangezet door de lage insulinespiegel en de hoge glucagonspiegel. Normaliter onderdrukt insuline de lipolyse en ketogenese. Door de acidose wordt bicarbonaat gebruikt voor buffering van de pH en blaast de patiënt meer CO2 uit ter compensatie. Door de dehydratie neemt de doorbloeding van de nier af en daardoor de nierfunctie ook. Door de osmotische diurese en polyurie is er massaal verlies van kalium, fosfaat en magnesium. Bij de behandeling moeten deze stoffen dan ook worden aangevuld.

Diabetische ketoacidose ontstaat door een uitlokkende factor, bijvoorbeeld stress of een ontsteking. Dit veroorzaakt een verhoogde insulineresistentie. Er is dus relatief te weinig insuline. De glucagonproductie neemt toe. Er ontstaat een hyperglykemie. Boven de nierdrempel (14 mmol/L) ontstaat er glucosurie en polyurie. Dit leidt weer tot verlies van kalium, fosfaat en magnesium, polydipsie, maar ook tot dehydratie. Dehydratie is aan te tonen door verminderde turgor en een meer gestegen plasma-ureum dan plasmacreatinine. Als reactie op de dehydratie wordt het ADH geactiveerd. Dit kan leiden tot een hypernatriëmie. Door de dehydratie ontstaat er hypotensie. De nieren worden minder goed doorbloed, waardoor de nierfunctie vermindert (verhoging plasmacreatine).

Door de verhoogde concentratie glucagon en de lage concentratie insuline wordt de lipolyse en de ketogenese aangezet en niet meer onderdrukt. Dit leidt tot ketonurie. Door de ketonlichamen treedt ook metabole acidose op. Hierdoor treedt er efflux van kalium uit de cel op. Er ontstaat een flink tekort aan kalium intracellulair. Dit kalium wordt massaal uitgeplast. Dit kan betekenen dat het plasmakalium normaal lijkt, terwijl het totaal lichaamskalium veel te laag is. Bij behandeling worden deze rollen omgedraaid: het kalium gaat weer de cel in. Daarom moet er bij de behandeling kalium worden toegediend, omdat er anders een ernstige hypokaliëmie kan ontstaan.

Door de hypotensie kan er cellulaire hypoxie opgetreden. De cel gaat van aerobe verbranding over op de anaerobe verbranding. Er wordt dan lactaat gevormd. Dit verergert de acidose.

Een diabetische ketoacidose kan uitgelokt worden door een intercurrente infectie. Bij behandeling daarvan is de patiënt voor een tijdje weer ‘zonder’ diabetes. Deze periode wordt de honeymoon fase genoemd. Deze fase gaat altijd voorbij. Het duurt weken tot maanden. In deze fase liggen de lijnen van de insulinesecretie en de insulineresistentie dicht tegen elkaar. Bij een infectie neemt de insulineresistentie tijdelijk toe, waardoor de lijnen elkaar kruisen en er een insulinedeficiëntie ontstaat. Bij behandeling zal dit verholpen worden.

IC 2 - Ketoacidose

Puck is 22 jaar oud en studeert communicatiewetenschappen. Zij heeft sinds haar 16e type 1 diabetes mellitus en wordt behandeld met een intensief 4-daags schema. Het intensieve schema bestaat uit 1-maal langwerkend en 3-4 maal kortwerkend insuline. Althans in theorie. In werkelijkheid komt de diabetes vaak niet uit en slaat ze weleens een injectie over. Om van het zelfmeten van de glucosewaarden maar te zwijgen. Niet dat haar internist dit eigenlijk niet weet, de uitslagen bekijkend. De HbA1c-waarde is 77 mmol/mol (9.2%) en de spaarzame dagcurves laten forse uitschieters zien en ook wat lage waarden, zonder duidelijk patroon. Hypo’s voelt zij overigens heel goed aankomen, behalve als zij veel gedronken heeft. Op een decemberochtend wordt zij na een beperkt avondje stappen wakker met een katerig gevoel; zij heeft overal spierpijn en ook een zere keel. De temperatuur is 38.6 en de bloedsuiker 19 mmol/l. Zij spuit wat insuline bij. De dag trekt traag voorbij en de bloedsuiker wil niet lekker zakken. In de avond stijgt de temperatuur tot 39.2 en de bloedsuiker naar 22 mmol/l. Zij plast meer en moet ook veel drinken. Ook kan zij zich minder goed concentreren. Dat komt slecht uit met het tentamen na het weekend. Zij heeft nu ook pijn midden in de buik en is misselijk. Haar huisgenoten worden ongerust en bellen, zeer tegen haar zin, haar ouders wat te doen. Zij hebben Puck nog niet vaak zo gezien. Haar moeder vertelt hen naar de Spoed Eisende Hulp (SEH) te gaan in het nabijgelegen ziekenhuis. Op de SEH kijkt de dienstdoende arts naar haar en voert een aantal onderzoeken uit.

De risico’s van een dergelijk zelfmanagement zijn groot. Er kan keto-acidotische ontregeling ontstaan, hypoglycemie eventueel leidend tot coma en het dead in bed syndroom.

De differentiaal diagnose van een patiënt met een ketoacidose is:

• Urineweginfectie

• Pancreatitis

• Ulcus pepticum

• Appendicitis

• Cholecystitis

• Pneumonie

Om te differentiëren tussen deze verschillende diagnoses moet er labonderzoek gedaan worden naar het bloed, het urine (creatinine, K+, Na+, glucose) en het bloedgas (pH, pCO2, pO2, HCO3-). Het onderzoek heeft twee doelen: de diabetische conditie moet in kaart gebracht worden en een eventuele andere oorzaak moet achterhaald worden.

Er is sprake van een diabetische ketoacidose wanneer er sprake is van een metabole acidose met een pH lager dan 7.35. Hierbij is het bicarbonaat verlaagd en het pCO2 verlaagd. Daarnaast zijn er ketonen in de urine en het plasma aanwezig. Ook is anion gap afwijkend. De anion gap krijg je door de kationen en anionen bij elkaar op te tellen (Na-Cl-bicarbonaat). Normaal is dit ongeveer 9-14 mmol/l (net iets meer negatieve deeltjes). Bij acidose zijn er veel meer negatief geladen deeltjes. Bij diabetische ketoacidose treedt er vaak misselijkheid en buikpijn op. Dit komt door de maagatonie (stille maag).

De therapie van een diabetische ketoacidose is:

• Rehydreren (veel vocht, ongeveer 1 liter per uur)

• Insuline geven

• Bicarbonaat toevoegen wanneer de pH lager is dan 7.0

• Kalium toedienen om hypokalemie te voorkomen

• Fosfaat toedienen wanneer het plasmafosfaat lager is dan 0.4 mmol/L

Daarnaast moet de onderliggende oorzaak onderzocht en behandeld worden.

De prognose bij een ketoacidose is goed wanneer de behandeling is ingesteld. Na een aantal dagen ziek zijn zullen de patiënten weer volledig herstellen. Op langere termijn dient de glucose beter gereguleerd te worden om een recidief te voorkomen.

Diabetische ketoacidose treedt in principe alleen op bij diabetes type 1. Bij type 2 produceer je meestal wel insuline (misschien minder, maar in ieder geval wel iets), je bent er echter ongevoelig voor geworden. Je glucose kan dus wel hoog worden, maar het insuline zal nooit zo laag worden dat er lipolyse optreedt. Hierdoor zal er geen ketoacidose ontstaan. Uitzonderingen bestaan, meestal bij mensen van West-Afrikaanse afkomst.

Maar nu de 82-jarige Godelieve Janssen, al 20 jaar bekend met type 2 diabetes mellitus, behandeld met orale glucose verlagende middelen. Zij heeft een iets verminderde nierfunctie, reageert matig op aanspreken en heeft 8 jaar geleden een myocardinfarct gehad. Zij woont in een seniorenhuis net ziekenboegje. Zij heeft ook koorts, is lamlendig en haar bloedsuikers zijn gelijk aan die van Puck. Ook de laboratoriumuitslagen, alleen heeft zij geen acidose en geen ketonen in de urine. Maar weer wel een leukocyturie.

Er kan hier sprake zijn van een non-ketonische hyperglycemische coma uitgelokt door een urineweginfectie, een CVA, een myocardinfarct, een longembolie of een koortsende ziekte. Door de stress zal de glucagonconcentratie stijgen. Er zal echter geen lipolyse optreden door enige rest insulinesecretie. Er is dus wel een ernstige hyperglykemie, dehydratie, kaliumverlies (minder ernstig) en hypernatriëmie, maar geen ketoacidose.

De behandeling bestaat uit rehydratie. Er wordt ook insuline gegeven, maar in mindere mate. Ook het tekort aan kalium moet worden aangevuld, maar dit is niet zo groot als bij ketoacidose.

De prognose is wel slechter door de onderliggende oorzaak.

Patiëntdemonstraties

Er zijn verschillende mogelijkheden voor glucoseregulatie. Op korte termijn kan je zelf je bloedglucose meten. Er bestaat ook offline continue glucosemeting en online continue glucosemeting. Op langere termijn kan de HbA1c-waarde bepaald worden. Valkuilen hierbij zijn echter dat je valse waardes kan verkrijgen bij patiënten met een hemoglobinopathie, bij patiënten met hemolyse en bij patiënten met een nierinsufficiëntie. Een andere (duurdere) mogelijkheid is het fructosamine meten.

Als je zelf je glucose meet kan je net op de verkeerde momenten meten, waardoor je bepaalde pieken mist. Het is wel een makkelijke en snelle methode. Ook is het relatief goedkoop. Nadelen naast het missen van bepaalde pieken zijn dat er variatie in de waardes kan zitten en dat je de techniek goed moet beheersen. Ook kan het pijnlijk zijn.

Voordelen van een continue meter zijn dat het meer informatie geeft dan bij zelfmetingen. Nadelen zijn dat er hier ook variaties in de waardes kunnen zitten, het is relatief duur en je ziet achteraf de metingen pas. Online continue metingen geven direct informatie, maar dit kan ook als nadeel worden ervaren. Je ziet hierdoor al je waardes. Meestal is ingesteld dat bij bepaalde hoge en lage waardes een alarm afgaat. Dit gebeurt dan ook ’s nachts. Dit kan erg vervelend zijn voor de patiënt. Je kan hierdoor wel acuut reageren.

Je hebt voor continue metingen een sensor nodig die subcutaan wordt ingebracht. Er kan hierbij enige vertraging optreden in het meten van de waardes, omdat je de glucose in het interstitium meet. Als de glucose in het bloed stijgt, duurt het even voordat deze hogere waarde ook in het interstitium meetbaar is.

Bij een hypoglykemie gaat een diabetespatiënt vaak ongeremd eten. Dit komt door de reactie die het brein geeft op het tekort aan glucose. Bij een ernstige hypoglykemie is het van belang om zo snel mogelijk glucagon in te spuiten of een glucose-infuus te geven. De dagen na een ernstige hypoglykemie is er vaak sprake van algehele malaise en veel fluctuatie in de glucosewaardes. Een hypoglykemie na het sporten kan tot wel acht uur na het sporten optreden. Dit hoeft dus niet gelijk op te treden. 

Patiëntdemonstratie 2 - Zwangerschap en diabetes

Een moeder met diabetes moet goed gereguleerd worden tijdens de zwangerschap. Hogere HbA1c waarden geven namelijk een verhoogde kans op congenitale afwijkingen. Hart- en hersenafwijkingen zijn het meest voorkomend. Hoe beter de glucose is geregeld, hoe minder kans op afwijkingen van het kind.

Daarnaast is de perinatale sterfte van kinderen met een moeder met diabetes verhoogd. Kinderen worden vaak te groot en te zwaar geboren (macrosomie). Hierbij kan ook placenta-insufficiëntie optreden, doordat de placenta minder hard groeit dan het kind. Om dit te voorkomen moet de glucose goed gereguleerd worden. Omstandigheden moeten zo constant mogelijk worden gehouden. Hypoglykemie moet worden voorkomen door toediening van analoge insuline met een pomp en continue glucosemetingen.

Naast de risico’s voor het kind bestaan er ook risico’s voor de moeder. De sterfte van een zwangere vrouw met diabetes type 1 is hoger dan bij normale zwangere vrouwen. Sterk reguleren van de glucosewaarde in het bloed is beter voor het kind, maar hierdoor treden er vaker hypoglykemiëen op bij de moeder. Deze zijn vaker unaware. Dit geeft risico’s voor de moeder.

Zwangerschappen zijn voor diabetespatiënten erg intensief. In het begin van de zwangerschap komen hypo’s vaak voor. Vanaf 30 weken neemt de insulineresistentie toe. Diabetespatiënten moeten daarom tijdens de zwangerschap steeds meer insuline gaan spuiten. Het kan uiteindelijk zelfs nodig zijn om een insuline-infuus in te brengen.

Retinopathie ontstaat vaak tijdens de zwangerschap. Als je het al hebt, wordt het vaak erger. Om retinopathie tegen te gaan kan een patiënt gelaserd worden. Dit is erg pijnlijk, vooral een tijdje na de behandeling.

Zwangere vrouwen met diabetes 2 hebben dezelfde risico’s.

Werkgroepen

Casus 1

Peter de Bie is 48 jaar oud en heeft sinds 14 jaar diabetes mellitus type 1. In eerste instantie ging het goed met een insulineschema waarbij hij zichzelf 4 maal daags een injectie toediende, maar sinds 4 jaar heeft hij een draagbare insulinepomp. Zover hij weet zijn er geen orgaancomplicaties geconstateerd. De regulatie lijkt best wel goed met een HbA1c-waarde van 54 mmol/mol (7.1%). Bij het laatste bezoek aan de internist in het ziekenhuis werd er eiwit in de urine gevonden.

1. Wat wilt u nog meer weten wanneer er ‘eiwit’ in de urine wordt gerapporteerd? Wat is de differentiaal diagnose?

Je wilt weten hoeveel eiwit er in de urine voorkomt, hoe de creatinineklaring is, of er ook erytrocyten- en/of leukocyten(cilinders) in de urine zitten en wat de bloeddruk is.

De differentiaal diagnose is:

• Diabetische nefropathie (hierbij moet ook onderzoek worden verricht om een eventuele retinopathie vast te stellen)

• Hypertensie

• Acute glomerulonefritis

• Nierstenen

• Medicijnenbijwerking

• Allergische reactie

• Acute tubulus necrose

De lab-uitslagen laten een normale nierfunctie zien (berekende creatinineklaring (MDRD) 70 ml/min, met een normaal sediment en een verhoogde albumine excretie (micro albumine/creatinine: 50/7 = 7). De bloeddruk is 145/90, bij herhaling gemeten. De diagnose micro-albuminurie kan nu wel worden gesteld.

2. Wat wil micro-albuminurie zeggen? Wat is de definitie?

Een uitscheiding van 30-300 mg eiwit per 24 uur in de urine. De dagurine wordt meestal echter niet gespaard en daarom wordt de ratio gebruikt van albumine/creatinine. Deze moet normaal onder de 2.5 liggen voor mannen en onder de 3.5 voor vrouwen. Micro-albuminurie is het eerste teken van het optreden van diabetische nefropathie.

3. In welk stadium van nefropathie bevindt deze patiënt zich? Gebruik hierbij de K/DOQI-score.

De GFR is 70 ml/min. en er is proteïnurie, dit is stadium 2 (stadium 2: GFR van 60-90 met proteïnurie).

4. Welke factoren spelen een rol in de pathogenese van de micro-albuminurie?

Genetische aanleg, slecht gereguleerde diabetes, hoge bloeddruk en de duur van de diabetes.

5. Wat is de Kimmelstiel-Wilsonafwijking?

Dit is een nodulaire glomerulosclerose van het mesangium. Dit is het gevolg van een constant verhoogde intraglomerulaire druk waardoor schade ontstaat aan de bloedvaten. Het mesangium gaat hierop reageren door te scleroseren. Dit is erg kenmerkend voor diabetische nefropathie.

6. Welke interventies (medicamenteus/niet-medicamenteus) zou u overwegen? En waarom?

ACE-remmers worden hier gegeven om de nier te beschermen en de bloeddruk te laten dalen. Met behulp van ACE-remmers kan de intraglomerulaire druk verbeterd worden (ACE remt de omzetting van angiotensine I in angiotensine II). Angiotensine II zorgt normaal gesproken voor perifere vasoconstrictie en constrictie van de efferente arteriole, het stimuleert de aldosteronproductie in de bijnierschors en verzorgt een dorstprikkel. Glucose goed reguleren. De bloeddruk is hoog, eventueel kan er nog aanvullende medicatie voor de bloeddruk worden gegeven (ACE, ANGII-antagonsiten, diuretica). Je wilt geen bètablokker geven omdat hierbij de adrenerge symptomen bij een hypoglykemie niet meer optreden). Ongunstig lipidenspectrum behandelen met statines. Eiwitbeperkt dieet voorschrijven.

7. Met welke bloeddruk bent u tevreden?

Onder de 130/80.

8. Het is altijd de vraag of de nefropathie bij patiënten met diabetes wordt veroorzaakt door de diabetes, of dat de nefropathie optreedt bij een patiënt met diabetes. Welke andere oorzaken kunt u bedenken bij deze patiënt en hoe kom je erachter?

De kans op diabetische nefropathie is kleiner wanneer de nefropathie zich binnen 5 jaar na de diagnose manifesteert. Daarnaast wordt diabetisch nefropathie waarschijnlijker als er ook andere diabetische complicaties zijn (retinopathie). Eerst wordt bloedonderzoek en urineonderzoek gedaan. Wanneer er nog getwijfeld wordt aan de diagnose kan nog een echo worden gemaakt. Hier kunnen bijvoorbeeld nierstenen worden vastgesteld. 

Casus 2

Daryll-Ann is 30 jaar en heeft vanaf haar 9^de levensjaar type 1 diabetes mellitus. Zij heeft sinds een aantal maanden een moeilijk te omschrijven gevoel. Het voelt alsof zij op watten loopt. Tot nu toe viel die diabetes mellitus wel mee, behalve in haar puberteit. Toen was er met haar en haar diabetes vaak geen land te bezeilen. Er waren bij haar laatste bezoek aan de internist geen problemen en geen aanwijzingen voor orgaancomplicaties. De HbA1c-waarde was toen best redelijk vond zij, 60 mmol/mol (7.7%).

1. U denkt waarschijnlijk aan een perifere polyneurpathie bij diabetes. Hoe zou u op een simpele wijze de diagnose kunnen stellen?

Met behulp van een sensibiliteitstesten. De vibratiezin valt als eerste uit, deze moet dus als eerste getest worden. Eventueel kan de fijne tastzin worden getest (met microfilament of watje) en de pijnzin. 

2. Wat zijn de risicofactoren voor het ontwikkelen van een polyneuropathie? Hoe dragen deze bij aan de schade aan de zenuwen?

3. Hoge bloedsuikerwaarde (niet goed gecontroleerde diabetes).

4. Ontstaan van diabetes op jonge leeftijd.

5. Nierziekte (door de nierziekte is er een hogere concentratie toxinen in het bloed, die bijdragen aan het ontstaan van de nefropathie).

6. Roken (brengt ook schade aan de zenuwen en verslechtert de bloedtoevoer).

7. Man zijn.

3. Beschrijf de vasculaire en de metabole theorie over het ontstaan van de perifere polyneuropathie.

4. Metabool. Door de hoge glucose spiegel ontstaat sorbitol, wat ook leidt tot een verstoring van de myoinositolconcentratie. Myoinositol speelt een rol bij het functioneren van de zenuwen. Hiervan ontstaan een tekort. De NAD-NADH-systemen raken ook verstoord, waardoor er zuurstofradicalen ontstaan.

5. Vasculair. Het endotheel van de vasa nervorum (vaatjes van de zenuwen) raakt beschadigd door het hoge glucose in het bloed. Deze afwijkingen bevorderen de vorming van micro-trombi en verstopping van de bloedvaten. Dit leidt tot ischemie van alle kleine bloedvaatjes.

4. De symptomen van diabetische polyneuropathie worden wel omschreven als positieve en negatieve symptomen. Kunt u aangeven wat positieve en negatieve symptomen kunnen zijn?

5. Positieve symptomen: afwijkend gevoel. Een voorbeeld is neuropathische pijn. Je voelt iets wat er niet is. Voorbeelden zijn pijn, branden en tintelingen.

6. Negatieve symptomen: verminderd gevoel. Zo kunnen patiënten het gevoel hebben op watten te lopen en wondjes krijgen zonder dat te merken.

Naast sensibele afwijkingen zijn er ook in mindere mate motorische afwijkingen en afwijkingen van het autonome zenuwstelsel. De motorische afwijkingen veroorzaken de karakteristieke vorm van de voet bij een gevorderde polyneuropathie.

5. Hoe is deze karakteristieke vorm en waar zit het klassieke neuropathische ulcus?

De motorische neuropathie geeft klauw/hamertenen. Dit wil zeggen dat er in de PIP en DIP hyperflexie is en in het MTP hyperextensie. 
De klassieke ulcus bevindt zich aan de onderkant van de voet bij het MTP-gewricht. Het ontstaat door het verlies aan pijnsensatie. Zij voelen niet wanneer een bepaalde plek op de voet te veel drukbelasting krijgt (door de klauwtenen). Als dit doorgaat veroorzaakt dit weefselschade en ulceratie.

6. Wat zijn de twee functiestoornissen bij autonome neuropathie in de voet?

Geen zweetvoeten meer en oppervlakkige vasodilatatie van de vaten in de voeten (warme voeten), maar in dieper in het weefsel juist vasoconstrictie waardoor wondjes niet goed herstellen.

7. Waarvan denkt u dat een patiënt met een pijnloze neuropathie in het dagelijks leven het meeste last heeft c.q. de meeste hinder van ondervindt?

Door het verminderde gevoel hebben de patiënten vaak last van instabiliteit. De vibratiezin zorgt normaal voor een goede stabiliteit.  

8. Het is altijd de vraag of de polyneuropathie bij patiënten met diabetes mellitus wordt veroorzaakt door de diabetes of dat de polyneuropathie optreedt bij een patiënt met diabetes. Aan welke vitaminedeficiëntie zou u bij een patiënte denken speciaal gezien haar soort diabetes en waarom?

Bij patiënten met diabetes is er vaak een verlaagd magnesium. Dit kan ook leiden tot een polyneuropathie. Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte. Hierbij komen vaak ook andere auto-immuunziekten voor. Zo kan er een atrofische gastritis voorkomen. Hierbij is er een auto-immuunreactie op de pariëtaalcellen in de maag. Deze cellen produceren normaal HCl en intrinsic factor. Intrinsic factor zorgt in het distale ileum voor de opname van vitamine B12. Bij atrofische gastritis ontstaat daardoor een vitamine B12-deficiëntie. Dit kan leiden tot een pernicieuze anemie en polyneuropathie.

9. Wanneer een patiënt met diabetes een snel progressieve perifere polyneuropathie heeft, moet u altijd denken of het niet een teken van een maligniteit is. Welke tumoren zijn hiermee met name geassocieerd? Hebt u een idee over de pathogenese?

De tumoren die hiermee geassocieerd zijn, zijn kleincellige longcarcinomen, mammacarcinomen, ovariumcarcinomen en Hodgkin-carcinomen. Door aanwezigheid van de tumor gaat het lichaam hier antilichamen tegen maken. Het probleem is dat deze antilichamen ook bepaalde zenuwcellen aanvallen, waardoor er schade aan zenuwcellen ontstaat. De tumor zorgt eigenlijk voor een soort auto-immuunreactie.

HC 12 – Functionele anatomie van de tractus digestivus – pharynx t/m maag en lever en pancreas

De gehele tractus digestivus is ongeveer 9 meter lang. De dunne darm maakt hier het grootste deel van uit, namelijk 5-6 meter. De organen van de tractus digestivus zijn voornamelijk gelegen in het abdomen. Zij liggen intra- en retroperitoneaal. De tractus digestivus bestaat uit een aantal buisstructuren: mond, pharynx, oesofagus, maag, dunne darm en dikke darm en uit een aantal klieren: speekselklieren, lever/galblaas, pancreas en talloze kleine klieren. Deze kleine klieren bevinden zich voornamelijk in de wand van de maag en de dunne darm.

Pharynx

De pharynx is een trechtervormige buis die hangt aan de schedelbasis en verloopt tot aan de overgang naar de oesofagus. Het is gelegen ventraal van de cervicale wervelkolom en dorsaal van de neusholte, de mondholte en de larynx. Op basis hiervan wordt onderscheid gemaakt tussen drie delen:

• Nasopharynx

• Oropharynx

• Laryngopharynx.

De farynx is niet alleen onderdeel van het spijsverteringskanaal, maar ook van het ademhalingsstelsel. Deze systemen kruisen elkaar. De voorwand van de pharynx is voor een gedeelte deficiënt (niet geheel afgesloten). Hier zijn de doorgangen naar de neusholte, de mondholte en de luchtpijp. De wand van de pharynx is hetzelfde opgebouwd als de andere organen van de tractus digestivus (TD). Het bestaat uit: 

• Mucosa

• Submucosa

• Muscularis (longitudinaal en circulair)

• Bindweefsel.

De bindweefsellaag van de organen in de TD krijgt verschillende namen. Bij de pharynx wordt gesproken over fascia. Bij de slokdarm en rectum wordt gesproken over adventitia. Wanneer het bedekt is met peritoneum wordt er gesproken over serosa.

Normaal ligt de longitudinale spierlaag aan de buitenzijde van het orgaan, maar bij de pharynx ligt de circulaire spierlaag juist aan de buitenkant. Deze circulaire spieren van de pharynx worden constrictoren genoemd. Het zijn er drie, die elkaar een beetje overlappen. Ook de longitudinale spierlaag bestaat uit drie spieren: de levatoren. Bij slikken spannen de levatoren aan, zij heffen de pharynx en maken hem wat breder. Dit is gunstig voor het ontvangen van het voedsel. De constrictoren zullen daarna van boven naar beneden samentrekken en vormen zo een peristaltische beweging die het voedsel naar beneden verplaatst. De spieren van de pharynx bestaan uit dwars gestreept spierweefsel. Dit wil zeggen dat zij worden aangestuurd door het willekeurige zenuwstelsel (takken van de nervus vagus). Je hebt echter niet een volledig bewuste invloed op de spierwerking. Dit gaat ook op basis van reflexen.

De pharynx gaat over in de oesofagus ter hoogte van de UES (upper esophageal sfincter). Dit is in feite een onderdeel van de onderste pharynxconstrictor. Bij de overgang vindt er een ombouw van spieren plaats. Er kunnen hierdoor op deze plaats wat zwakke plekken in de spierwand ontstaan. Divertikels van de pharynx ontstaan dan ook meestal in dit overgangsgebied.

Oesofagus

De slokdarm heeft spijsverteringstechnisch geen functie. De slokdarm speelt een rol bij de passage van de voedselbrij door de thorax. Het is als het ware een soort stortkoker. De druk in de thorax is aan de lage kant en de druk in het abdomen en de hals is juist wat hoger. Het is van belang dat de slokdarm dicht is, want anders zou de slokdarm een aanzuigende werking hebben. Er zijn daarom sfincters aanwezig in de slokdarm. Dit zijn de UES en de LES (lower esophageal sfincter). De UES is de bovenste sfincter en bevindt zich bij de overgang van pharynx naar oesofagus. Het wordt gevormd door het onderste stukje van de onderste constrictor van de pharynx. Dit wordt ook wel de m. cricopharyngeus genoemd. De LES bevindt zich op de plek waar de oesofagus door het diafragma gaat. De sfincter zit in de spierwand van de slokdarm. Dit stukje van de spierlaag kan een hogere druk genereren dan in de rest van de slokdarm. Het wordt daarom een fysiologische sfincter genoemd.

Er zijn twee aanvullende factoren die de LES ondersteunen. Ten eerste het crus diafragmaticum dextrum. Dit is een uitloper van het diafragma dat zorgt voor bevestiging aan de wervelkolom. Deze uitloper ligt in een lusje om de slokdarm, waardoor het een functie heeft als externe sfincter. Ten tweede het feit dat de slokdarm een klein stukje doorloopt in het abdomen: pars abdominalis oesophagi. Dit is van belang omdat een drukverhoging in het abdomen ook zal plaatsvinden in dit laatste stukje slokdarm, waardoor deze wordt dichtgedrukt en er geen regurgitatie plaatsvindt.

Het spierweefsel van de slokdarm vormt een overgangsgebied. De slokdarm kan grofweg in drie stukken verdeeld worden:

• Bovenste 1/3 deel: bestaat uit dwars gestreept spierweefsel.

• Onderste 1/3 deel: bestaat uit glad spierweefsel.

• Middelste gebied: overgang tussen deze twee spiersoorten.

De slokdarm wordt geïnnerveerd door de nervus vagus. De nervus vagus is een gemengde zenuw met parasympatische en sympatische vezels. De slokdarm is dus in staat om de gehele slokdarm te innerveren.

De slokdarm heeft vier vernauwingen:

• Plaatsen van de twee sfincters (EUS en LES)

• Plaatsen van passerende structuren (aortaboog en de linker hoofdbronchus)

Deze vernauwingen zijn klinisch relevant. Denk bijvoorbeeld aan corpus alienum. Een corpus alienum zal vooral bij deze vernauwingen blijven hangen. Ook moet er rekening worden gehouden met deze vernauwingen bij het doorvoeren van instrumenten.

Maag

De maag is een zeer beweeglijk orgaan. Het kan in positie, grootte en vorm variëren. De maag heeft een functie in de opslag van voedsel en speelt een rol bij de afbraak. Het heeft hierbij een mechanische en chemische rol. Mechanische afbraak door contracties van de maagwand breekt voedselpartikels af tot deeltjes met een diameter van ongeveer 1 millimeter. Samen met de chemische afbraak door maagsappen ontstaat een voedselbrij, ook wel chymus genoemd, die via de pylorus wordt doorgegeven aan de dunne darm.

De maag kan twee liter inhoud bevatten. De maaginhoud is zuur. De inhoud van de maag kan niet in één keer worden uitgestort in de dunne darm, want de wand van de dunne darm kan de lage pH van de maag niet goed aan. Daarom zit er aan het einde van de maag de pylorussfincter: deze zorgt ervoor dat er steeds kleine beetjes voedselbrij worden doorgegeven.

De maag is een sterk beweeglijk orgaan en heeft daarom behoefte aan ruimte om zich heen. Achter de maag is de bursa omentalis gelegen. Dit is de ruimte achter het omentum minus en verschaft de maag bewegingsvrijheid ten opzichte van de achterste buikwand. Het omentum minus heeft een vrije rechterrand. Dit gedeelte van het omentum minus is wat dikker, omdat hier een aantal structuren verlopen die naar de lever gaan of van de lever afkomen, namelijk: a. hepatica propria, v. portae en de ductus choledochus. Normaal ligt de ductus rechts, de arterie links en de vene hierachter. Een ezelsbruggetje hiervoor is Dr. Alva (Ductus rechts, Arterie Links, Vene achter). Er bestaan hier echter ook variaties op. Soms is de arterie afkomstig van de a. mesenterica superior. Hierbij verloopt deze juist rechts in het omentum minus.

Lever en galblaas

De lever is onregelmatig van vorm, doordat hij tegen veel organen aan ligt. Het deel waar structuren de lever in gaan of de lever verlaten, wordt de porta hepatis/leverhilus genoemd. Zowel de a. hepatica propria als de v. portae zijn aanvoerende vaten. De meeste aanvoer gaat via de v. portae (75% van de flow). De arterie is zuurstofrijker dan de vene. Toch voorziet de vene nog 50% van de lever van zuurstof.

De vena portae voert bloed aan afkomstig van de buikorganen van de TD. Dit is gunstig vanwege de ontgiftende functie van de lever. Ook de milt is aangesloten op de vena portae. De milt speelt een rol bij de afbraak van rode bloedcellen. Het bilirubine dat hierbij ontstaat wordt uitgescheiden via het gal.

Op basis van de bloedvoorziening kan de lever verdeeld worden in 8 segmenten. Dit principe speelt een belangrijke rol bij de chirurgie, wanneer een deel van de lever verwijderd moet worden. De afvoer van bloed verloopt niet via de leverhilus, maar gaat via een drietal venen, de vv. hepaticae en de v. cava inferior. De v. cava inferior ligt vrijwel direct tegen de achterzijde van de lever.

De lever is opgebouwd uit leverlobjes. Deze hebben centraal een vene, die van belang is voor de afvoer. In een aantal gebieden om de leverlobjes heen liggen de portale gebieden: met een tak de v. portae en de a. hepatica propria en een galgangetje. Het bloed uit de vena portae en de a. hepatica propria stroomt via de leversinosoïden naar de centrale vene. Deze sinusoïden worden omgeven door de hepatocyten, die in platen gerangschikt zijn. De sinusoïden worden omgeven door endotheel met fenestraties. Filtraat komt terecht in de ruimte tussen het endotheel en de hepatocyten: de ruimte van Disse. In de ruimte van Disse liggen macrofagen die Kupffercellen worden genoemd. Deze spelen een rol bij het opruimen van ongerief. De hepatocyten produceren gal. Langs de hepatocyten lopen kleine galgangetjes. Deze worden de canaliculi genoemd, die uiteindelijk uitmonden op de grotere galgangen in de portale gebieden. De canaliculi zijn bekleed met een speciaal stukje celmembraan van de hepatocyt. Ze hebben dus geen eigen endotheel.

Al het gal dat door de lever wordt geproduceerd, wordt uiteindelijk afgevoerd via de ductus hepaticus. De ductus hepaticus komt samen met de ductus cysticus afkomstig van de galblaas. Na de samenkomst loopt de ductus hepaticus en ductus cysticus over in de ductus choledochus. Deze mondt samen met de afvoergang van de alvleesklier (ductus pancreaticus) uit in het duodenum via de papil van Vater. Deze uitmonding wordt omgeven door een sfincter: de sfincter van Oddi. Deze sfincter speelt een rol bij de opslag van gal in de galblaas. Wanneer de sfincter gesloten is zal het gal stuwen en terugstromen via de ductus cysticus naar de galblaas. Het feit dat de uitmonding gezamenlijk is, is klinisch relevant bij obstructie. Dit veroorzaakt zowel problemen in de lever/galblaas als in de pancreas.

De pancreas

De pancreas is een vrij lang orgaan, gelegen achter de maag in de achterwand van de bursa omentalis. Het ligt secundair retroperitoneaal. De pancreas is zeer karakteristiek gevat in de bocht van het duodenum en de staart reikt helemaal tot aan de milt. Er kan naast de ductus pancreaticus nog een accessoire ductus zijn. Er is dan ook een tweede uitmonding. Dit heeft te maken met de embryonale aanleg van de pancreas.

HC 13 – Functionele anatomie van de tractus digestivus – dunne darm en dikke darm

Duodenum

Het eerste stukje van de dunne darm is het duodenum. Het duodenum is ongeveer 25 centimeter lang (12 vingers naast elkaar). Karakteristiek voor het inwendige van het duodenum zijn de plooien van Kerckring (plicae circularis). Het duodenum ligt voor het grootste gedeelte retroperitoneaal. De eerste 2,5 centimeter niet. Dit gedeelte wordt bulbus duodeni genoemd en is ook vrij van plooien. Het is te herkennen aan de mijtervorm.

De dunne darm

Het jejunum en het ileum zijn het grootste deel van de dunne darm. Om deze te kunnen zien moet het omentum majus worden opgelicht. Het proximale 2/5e gedeelte van de dunne darm wordt jejunum genoemd en het distale 3/5e deel het ileum. De overgang tussen jejunum en ileum verloopt geleidelijk. Daarom is deze overgang moeilijk aan te wijzen. De morfologische verschillen tussen jejunum en ileum hebben te maken met functieverschillen tussen jejunum en ileum:

• De plicae circulares, ofwel plooien van Kerckring, zijn bij het jejunum rijker in aantal en groter dan in het ileum. Dit is logisch, want de functie van het jejunum is vertering en absorptie, dit vindt hier veel meer plaats dan in het ileum. In het laatste gedeelte van het ileum kunnen specifieke nutriënten en andere stoffen worden opgenomen die alleen maar daar worden opgenomen (zoals vitamine B₁₂ en galzouten).

• De spierwand van het jejunum is dikker dan die van het ileum.

• De doorbloeding van het jejunum is beter dan die van het ileum omdat hier meer absorptie is.

De primitieve darm ontstaat uit een afsnoering van de dooierzak. Aanvankelijk blijft er een verbinding bestaan tussen de primitieve darm en de dooierzak: de ductus vitellinus. Deze verbinding zal normaal gesproken weer verdwijnen. Bij een klein aantal mensen (2% van de bevolking) blijft er echter een stukje bestaan. Dit vormt een divertikel van het ileum, het divertikel van Meckel. Deze wordt meestal in het ileum gevonden, ongeveer 60 centimeter voor de overgang naar de dikke darm (ileocaecale overgang). Het divertikel van Meckel heeft het vermogen om weefsel te herbergen wat er niet hoort, het bekendste voorbeeld hiervan is maagslijmvlies, maar er kan ook pancreasweefsel in zitten. 15-20% van de divertikels bevat maagslijmvlies. Hier zouden mensen last van kunnen krijgen omdat het maagslijmvlies functioneel is en dus zuur produceert. Hier kunnen nare verschijnselen van ontstaan zoals een ulcus. Ook kan er van de ductus vitellinus een fibreuze streng overblijven die voor afklemming kan zorgen.

Dikke darm

De dikke darm begint bij de appendix vermiformis en verloopt tot het anale kanaal. De onderdelen van de dikke darm zijn: 

• Appendix/caecum

• Colon ascendens

• Colon transversum

• Colon descendens

• Colon sigmoïdeum

• Rectum

• Canalis analis.

De term colon staat dus niet gelijk aan ‘dikke darm’.

De lengtemusculatuur van de dikke darm is geconcentreerd in drie bundels, de taeniae. Op de overgang met het rectum waaieren die bundels uiteen zodat er weer een mooie egale verdeling ontstaat van de lengtemusculatuur over het rectum. Deze concentratie van de lengtemusculatuur in drie bundels is karakteristiek voor een groot gedeelte van de dikke darm. De taeniae zijn korter dan de feitelijke darmlengte waardoor de darm een beetje in elkaar wordt getrokken als een harmonica. Hierdoor ontstaan zakvormige uitstulpingen die haustra worden genoemd. De appendices omentales zijn gele, vettige aanhangsels. Zowel de taeniae, de haustra als de appendices omentales zijn kenmerkend voor de dikke darm en met name voor het colon.

De tractus digestivus heeft zijn eigen zenuwstelsel: het enteric nervous system. Dit hoort officieel bij het autonome zenuwstelsel en bevindt zich in de wand van het maag-darmkanaal zelf en is zeer uitgebreid. Het zenuwstelsel bestaat uit 100.000.000 neuronen; dit is net zoveel als in het ruggenmerg. Het enteric nervous system werkt zelfstandig. Het wordt overwegend op twee locaties teruggevonden:

• Plexus submucosus (plexus van Meissner). Deze ligt in de submucosa en wordt alleen in de dunne en dikke darm gevonden.

• Plexus myentericus (Auerbach). Deze is in de spierlaag gelegen, tussen de longitudinale en circulaire spierlaag in. De plexus van Auerbach wordt gevonden over de gehele lengte van de TD (van slokdarm tot en met het rectum). Deze innerveert die delen die uit glad spierweefsel bestaan. De pharynx bestaat uit dwarsgestreept spierweefsel en wordt dus niet geïnnerveerd door de plexus van Auerbach. De slokdarm is een mix van spierweefsel en wordt dus deels geïnnerveerd.

Het enteric nervous system is zelfstandig en werkt via reflexen. De essentie is dat er een sensibele component en een motorische component is, die met elkaar zijn verbonden via interneuronen of schakelneuronen (in de darmwand). Mechanoreceptoren nemen rek waar en bepaalde chemische waarden worden door chemoreceptoren waargenomen (zoals de pH en de osmolariteit). Via een schakelneuron kan een motorisch neuron worden gestimuleerd wat kan leiden tot beïnvloeding van gladde spiercellen (motorische neuronen) of secretie.

Er is wel degelijk beïnvloeding van buitenaf mogelijk. De motiliteit en secretie wordt beïnvloedt door de sympathicus en de parasympathicus. De parasympathicus stimuleert de motiliteit en de secretie en de sympathicus doet precies het omgekeerde. De sympathicus is een systeem wat vooral bij actie actief is. De parasympathicus is vooral in de rustsituatie actief.

Rectum

Het rectum heeft voor een deel een peritoneale bekleding. Het rectum mag echter geen peritoneaal orgaan genoemd worden. Hiervoor zou het helemaal omgeven moeten worden door peritoneum. Het rectum is aan de achterkant echter niet omgeven. Het ligt dus subperitoneaal. Het onderste 1/3e deel van het rectum heeft helemaal geen peritoneale bekleding meer. Onder het niveau van deze peritoneale omslag is het rectum vaak wat verwijd: de ampulla recti. Hier kan feces zich in verzamelen. De ampul vernauwt zich en daar begint het anale kanaal, dit is maar een klein stukje (4 cm lang) en wordt omgeven door een uitgebreid complex van sfincters.

De binnenbekleding van het anale kanaal kan worden onderverdeeld in 3 delen. Het bovenste gedeelte (bovenste 1,5 cm) van het anale kanaal bestaat uit typisch darmepitheel: cilinderepitheel. Dit is opgeworpen in een aantal kolommen: de columnae anales. Deze zijn aan hun onderzijde verbonden met kleine slijmvliesplooitjes die er een beetje uitzien als klepjes (de valvulae anales). Door deze valvulae kan een denkbeeldige lijn getrokken worden die officieel de linea pectinata heet, ook wel de linea dentata (klinische benaming). Achter de valvulae liggen kleine nisjes, de sinus anales, hierin worden uitmondingen gevonden van klieren gevonden, de glandulae anales. Deze klieren produceren een secreet wat de defecatie vergemakkelijkt. Het gedeelte onder de linea pectinata bestaat uit meerlagig plaveiselepitheel. Het eerste deel (1,5 centimeter) is nog niet-verhoornend meerlagig plaveiselepitheel (pecten), het gedeelte daaronder (de onderste centimeter) bestaat uit verhoornend meerlagig plaveiselepitheel, ofwel huid. De onderste centimeter van het anale kanaal bestaat uit huid en daar behoren ook alle aanhangsels toe die bij een huid verwacht kunnen worden zoals talgklieren, zweetklieren en haar.

Het anale kanaal heeft embryonaal gezien een dubbele oorspong. Het gedeelte boven de linea pectinata is ontstaan uit het endoderm. Het gedeelte onder de lijn is ontstaan uit het ectoderm. Dit verklaart de typische morfologische verschillen.

• Boven de linea: cilindrisch epitheel, innervatie door autonome zenuwstelsel (rekgevoelig), vascularisatie door a. en v. rectalis superior, lymfedrainage via lnn. Iliaca interni.

• Onder de linea: meerlagig plaveiselepitheel, somatische innervatie (tast, pijn), vascularisatie door a. en v. rectalis inferior (zetpil omzeilt portale systeem), lymfedrainage via lnn. inguinalis superficialis.

Het corpus cavernosum recti is een vaatkluwe die gevonden wordt op de overgang van rectum naar anale kanaal. Het is een soort zwellichaam dat in de submucosa ligt. In veel boeken wordt het benoemd als een veneuze structuur, maar het wordt arterieel gevoed. Het is een ringvormig zwellichaam dat de anorectale overgang bij vulling af kan sluiten. Zo is dit gasdicht en vochtdicht. Het speelt dus een belangrijke rol bij de continentie. Het komt vaak voor dat het op drie plaatsen wat meer geprovoceerd is: vaak op de 11 h’s-, 3 h’s- en 7 h’s-positie.

Het corpus cavernosum recti kan uitzakken, dit wordt aangeduid met de term hemorroïden. Het zakt dan uit in het anale kanaal en in het ergste geval zelfs via de anus naar buiten. Het is een functioneel zwellichaam dat betrokken is bij het mechanisme van de continentie, vroeger werd het weggehaald, waardoor de patiënt ging ‘lekken’. De moderne therapie bestaat uit het op zijn plek brengen van het corpus.

Rond het anale kanaal liggen een interne sfincter en een externe sfincter. De circulaire musculatuur verwijdt zich bij het canalis analis tot de interne sfincter (m. sfincter ani internus). Dit is dus niks anders dan een verdikking van de circulaire musculatuur van het rectum. Het bestaat uit glad spierweefsel en wordt dus autonoom geïnnerveerd (sympathicus). De externe anale sfincter bestaat uit dwarsgestreept spierweefsel en wordt willekeurig geïnnerveerd (n. pudendus). De interne sfincter omvat ook niet het complete anale kanaal, namelijk niet het laatste stukje. De externe sfincter doet dit wel.

De m. puborectalis bestaat uit spiervezels die een U-vormige lus vormen rond de anorectale overgang richting ventraal. Het is een deel van de m. levator ani. Er is al sprake van een hoek en contractie van de puborectalis zal die hoek versterken, waardoor er sprake is van een sfincterfunctie. Het is een accessoire sfincter.

In rust vormt de tonus van de beide sfincters het merendeel van de continentie. De interne sfincter levert hieraan de grootste bijdrage (75%), ook het gevulde corpus cavernosum recti doet mee. Op het moment dat de buikdruk verhoogd, dus bij lachen, niesen of aandrang, ontspant de interne anale sfincter zich. Om ervoor te zorgen dat de ontlasting dan niet gelijk gaat lopen, wordt de externe anale sfincter heel belangrijk, deze contraheert dan maximaal (zowel reflexmatig als willekeurig). Ook de m. puborectalis gaat dan een rol spelen, deze spant reflectoir aan bij drukverhoging.

HC 14 - Ondervoeding

Casus meneer H., 72 jaar.

Sinds 2 maanden heeft meneer H. toenemende problemen met eten. Hij had snel een vol gevoel en last van een moeilijke passage. De laatste dagen had meneer ook moeite met drinken. De laatste maanden had hij langzaam gewichtsverlies, maar de laatste week ging het opeens veel sneller en ging hij van 74 kg naar 67 kg (9,5% in een maand tijd). Zijn BMI is 22,2. Nu is meneer moe en slap en heeft hij vrijwel geen kracht in z’n armen en benen. Hij kan alleen nog maar in bed liggen of in een stoel zitten. Hij heeft vrijwel geen mictie en is duizelig bij opstaan. Meneer ziet eruit als een sterke, gezonde man.

De hoofdvraag is: is meneer H. ondervoed?

De definitie van ondervoeding is: een acute of chronische toestand waarbij een tekort of disbalans van energie, eiwit en andere voedingsstoffen leidt tot meetbare, nadelige effecten op lichaamssamenstelling, functioneren en klinische resultaten. Ook mensen met een normaal gewicht of overgewicht kunnen dus ondervoed zijn.

De criteria voor ondervoeding worden ingedeeld op de volgende manier:

• Men heeft een risico op ondervoeding bij:

  • In de afgelopen 6 maanden 5-10% gewichtsverlies

• Men is ondervoed bij:

  • Een BMI

  • Onbedoeld gewichtsverlies

    • > 10 % in 6 maanden of

    • > 5 % gewichtsverlies in 1 maand

Er spelen verschillende factoren een rol bij de oorzaak van ondervoeding: fysiek, psychisch, medisch en sociaal. Een fysieke oorzaak van ondervoeding is bijvoorbeeld wanneer iemand minder mobiel is, geen mogelijkheid heeft tot boodschappen doen of het eten niet zelf kan bereiden. Sociale factoren kunnen ook een negatief effect hebben, zoals bij eenzaamheid, verdriet of armoede. Medische factoren zoals bijvoorbeeld wanneer een ziektebeeld en/of behandeling (kanker) leidt tot mindere eetlust. De smaak en geur kan hierdoor veranderen, er kunnen gebitsklachten ontstaan of slikproblemen. Ook kan er een ontregeling zijn van het honger- en verzadigingsgevoel. Psychische factoren kunnen zijn: angst, depressie en verminderde cognitie (vergeten om te eten).

Er zijn verschillende soorten ondervoeding. De meest voorkomende soorten zijn cachexie, sarcopenie en protein-energy malnutrition. Het is vaak moeilijk om te onderscheiden welke soort een patiënt heeft. Cachexie is een aan ziekte gerelateerde ondervoeding. Er kunnen meerdere factoren meespelen bij het ontstaan van cachexie. De ziektefactoren spelen de grootste rol. Bijvoorbeeld een verhoogde behoefte aan energie bij bepaalde ziektes. Sarcopenie hoeft niet per se gewichtsverlies te zijn, maar hierbij heeft de patiënt wel sowieso afname van spiermassa. Bijvoorbeeld door immobiliteit en inactiviteit. Protein-energy malnutrition (ofwel wasting) is het gevolg van onvoldoende inname. Hierbij kan je denken aan alcoholisten of mensen met anorexia. De inname is vele malen minder dan de behoefte.

Behandeling bestaat uit voldoende voeding en voldoende beweging. Bij sarcopenie is ook krachttraining nodig en bij cachexie kunnen ook medicijnen uitkomst bieden.

Er zijn veel gevolgen van ondervoeding, zoals:

• Hogere mortaliteit

• Vertraagd herstel

• Verminderde afweer

• Algehele fysieke en psychische achteruitgang

• Afname van de kwaliteit van leven

• Kans op sociaal isolement

• Verhoogde kans op (verhoogde) ziekenhuisopname, extra thuishulp, opname in verpleeg- of verzorgingstehuis, vallen.

Je kunt ondervoeding meetbaar maken door bijvoorbeeld de spiermassa te meten of de spierfunctie te meten. De spiermassa kan worden gemeten met bio-elektrische impedantie of een CT-scan (vaak in onderzoeksverband). De spierfunctie kan gemeten worden met handknijpkracht of beenspierkracht.

In Nederland is het verplicht om te screenen op ondervoeding bij opname. Dit kan door de SNAQ of MUST screeningsmethode. Er worden bepaalde dingen bepaald of gemeten en hiervoor worden punten gegeven. Eerst wordt het BMI berekend. Dan wordt gekeken naar ongewenst gewichtsverlies in de afgelopen tijd. Vervolgens wordt meegenomen of de aandoening of ziekte invloed heeft op de voedselinname. Alles scores worden bij elkaar opgeteld om het risico op ondervoeding vast te stellen.

Voor de behandeling van ondervoeding wordt eerste de inname versus de behoefte bepaald. De inname wordt bekeken bijvoorbeeld door een voedingsanamnese. De eiwitbehoefte en de energiebehoefte worden geschat of gemeten. Vervolgens kan enteraal behandeld worden, namelijk oraal met behulp van een energie- en eiwitrijk dieet of middels drinkvoeding. Sondevoeding kan ook worden gebruikt. Als het echt niet anders kan, kan worden overgegaan op parenterale behandeling. Bij voorkeur enteraal. Bij de behandeling van ondervoeding zijn meerdere disciplines aanwezig, zoals een arts, voedingsassistent, verpleegkundige.

Het refeeding syndroom is een ernstige verschuiving in elektrolyten en vocht dat geassocieerd is met ernstige metabole veranderingen als gevolg van het herstarten van voeding bij ondervoede patiënten.

De patiënt voldoet hierbij aan 1 van de volgende criteria:

• BMI

• Ongewenst gewichtsverlies van > 15% in 3-6 maanden

• Weinig/geen voedselinname > 10 dagen

• Te lage fosfaat-, kalium- en magnesiumwaarden in het bloed voorafgaande aan het voeden

Of de patiënt voldoet aan twee of meer van de volgende criteria:

• BMI

• Ongewenst gewichtsverlies van >10% in 3-6 maanden

• Weinig/geen voedselinname voor >5 dagen

• In de voorgeschiedenis: alcoholabuses, chemotherapie of gebruik van insuline, diuretica of antacida.

Je moet dit altijd in je achterhoofd houden bij het herstarten van voeding bij een patiënt.

Is de patiënt uit de casus ondervoed?

Ja, deze meneer is ondervoed. Zijn inname is 20% van zijn behoefte. Daarom wordt gestart met sondevoeding.

HC 15 – Achalasie

Pijn achter het borstbeen kan meerdere oorzaken hebben, zoals: reflux, angina pectoris, pericarditis, maagzweer. Dysfagie kan ook verschillende oorzaken hebben, zoals:

• Spasmen

• Tumor

• Sfincterproblemen

• Achalasie

Achalasie is een bewegingsstoornis van de slokdarm. Het is bij een gastroscopie zichtbaar als een rosette-achtige vernauwing in de slokdarm. Wanneer röntgenfoto’s worden gemaakt waarbij de patiënt een bariumoplossing inslikt, kan worden gezien dat de bariumoplossing niet goed doorloopt naar de maag. Als het ziektebeeld lang genoeg bestaat kan de oesofagus erg verwijden. Achalasie is de best omschreven motoriekstoornis van de slokdarm. Het woord is afgeleid uit het Grieks en staat voor afwezigheid van relaxatie. De incidentie is 1 per 100.000 patiënten per jaar. De prevalentie is 8 per 100.000.

De diagnose wordt gesteld met behulp van manometrie. Bij manometrie wordt er een slangetje ingebracht via de neus tot in de slokdarm. De sensoren van dit slangetje zullen de drukken in de slokdarm en in de spieren van de slokdarm zelf registeren. De criteria voor achalasie zijn daarbij: afwezigheid van peristaltiek en afwezigheid van relaxatie van de LES.

De slokdarm heeft twee sfincters. Bovenaan bevindt zich de UES. Deze bestaat uit dwarsgestreept spierweefsel en wordt willekeurig geïnnerveerd. De sfincter is dicht in rust en opent bij een peristaltische contractie of bij boeren. Het oesofaguslichaam bestaat uit een circulaire en longitudinale spierlaag. Het proximale deel is dwarsgestreept en het distale deel is glad spierweefsel. Onderaan bevindt zich de LES. De LES sfincter bestaat uit glad spierweefsel en wordt door het autonome zenuwstelsel geïnnerveerd. De sfincter opent bij peristaltische contractie. Daarnaast opent het intermitterend (TLOSR’s). Dit gebeurt met name na de maaltijd om lucht en reflux door te laten. Het lichaam van de slokdarm vormt een overgangsgebied van dwarsgestreept spierweefsel naar glad spierweefsel.

De oorzaak van achalasie is niet geheel bekend. Wel is bekend dat er in de plexus myentericus verlies is van de inhibitoire neuronen. Daardoor is er verlies van de controle over de spiertjes die daar zitten. Deze zijn nodig voor het ontspannen van de slokdarmspieren. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door een auto-immuunreactie. Genetische aanleg is ook belangrijk.

De differentiaal diagnose bij achalasie is als volgt:

• Pseudoachalasie: als er in de buurt van de gastro-oesofageale overgang een tumor zit die ingroeit, kunnen er neuronen verloren gaan waardoor het beeld van achalasie ontstaat. Daarnaast kunnen sommige tumoren hormonen produceren (longtumoren, pancreastumoren, lymfomen) die er voor zorgen dat de inhibitoire neuronen uitvallen. Dit is dus een paraneoplastisch verschijnsel.

• Ziekte van Chagas: parasiet, erg zeldzaam.

• Trypanosoma cruzi: dit is een parasiet die in Zuid-Amerika voorkomt. De infectie zorgt voor uitval van de inhibitoire neuronen.

De kliniek van achalasie is:

• Dysfagie voor vast en vloeibaar voedsel

• Regurgitatie van onverteerd voedsel

• Nachtelijke hoest en aspiratie

• Thoracale pijn

• Gewichtsverlies

Als eerste is het van belang om onderscheid te maken tussen een slikstoornis of een passagestoornis. Om dit onderscheid te maken kun je vragen naar hoesten en verslikken (slikstoornis) of naar het gevoel dat het eten niet wil zakken (passagestoornis). Wanneer er is vastgesteld dat er sprake is van een passagestoornis moet onderscheid worden gemaakt tussen problemen met alleen vast voedsel of problemen met vast en vloeibaar voedsel. Wanneer de patiënt alleen last heeft met het doorslikken van vast voedsel is er sprake van een mechanische obstructie. Wanneer de aandoening dan progressief is kan gedacht worden aan oesophaguscarcinoom (vaak in combinatie met klachten van gewichtsverlies en anemie) of peptische stenose (vaak in combinatie met klachten van zuurbranden). Wanneer de klachten intermitterend optreden moet gedacht worden aan een oesofageale ring. Wanneer de patiënt klachten heeft met zowel vast als vloeibaar voedsel moet gedacht worden aan een motorisch probleem in de slokdarm. Wanneer de stoornis dan intermitterend optreedt kan onder andere worden gedacht aan slokdarm spasmen. Hierbij treedt er soms een sterke constrictie op van de slokdarmspieren, waarbij ook een hevige pijn achter het borstbeen ontstaat. De klachten worden vaak uitgelokt door eten, maar verdwijnen na een tijdje weer spontaan. Als de aandoening progressief is, kan er worden gedacht aan sclerodermie of achalasie. Bij achalasie zijn er ook klachten van regurgitatie en gewichtsverlies.

Bij achalasie zal de slokdarm steeds wijder worden. Ook kan er ontsteking ontstaan door het langdurig blijven staan van voedsel in de slokdarm. Dit kan beide worden waargenomen bij gastroscopie. Bij patiënten met dysfagie wordt altijd eerst gastroscopie gedaan om obstructieve oorzaken uit te sluiten. Hierbij worden er ook biopten genomen voor histologisch onderzoek. Als hier geen luminale afwijkingen worden gevonden kan manometrie worden gedaan. Hierbij worden er via de neus drukmetingen in de slokdarm uitgevoerd. Tijdens het onderzoek wordt de patiënt gevraagd slokjes water te nemen. Op deze manier kunnen de veranderingen in druk bij slikken worden waargenomen. Indicaties voor manometrie zijn:

• Patiënten met dysfagie zonder afwijkingen bij gastroscopie

• Voorafgaand aan plaatsing van pH-meter

• Pre-operatieve evaluatie of voorafgaand aan anti-refluxchirurgie

• Dysfagie bij bekende achalasie of na anti-reflux chirurgie

Manometrie meet de intraluminale druk van de slokdarm. Hiervan zijn twee varianten. Bij de eerste zitten de druksensoren in de katheter zelf.  Dit wordt de solid-state techniek genoemd. Bij de tweede wordt er vanuit een hoge druk reservoir water door de capillairen geleid, waarna buiten het lichaam de druk in het capillair wordt gemeten. Dit is de water-perfused techniek.

Bij een van deze manieren worden er op verschillende niveaus in de slokdarm drukmetingen gedaan gedurende een bepaalde periode. Het is de bedoeling dat de slokdarm na het nemen van een slokje van boven naar beneden samentrekt en dat de onderste slokdarmspier juist bij het nemen van een slokje ontspant. Uit een dergelijk onderzoek kun je afleiden of de pharyngeale contractie goed optreedt, of de UES goed relaxeert, wat de kwaliteit is van de peristaltische beweging (lettend op snelheid en amplitude), of de LES een juiste rustdruk heeft en of de LES goed relaxeert en of dit op het goede moment gebeurt.

Een nieuwere techniek om dit nog beter visueel te krijgen is HRM. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een katheter met niet zeven, maar veel meer sensoren. De gegevens worden als lijnen uitgezet met op de X-as de tijd en de Y-as de afstand tot de neus. De druk wordt in de afbeelding met verschillende kleuren weergeven. Hogere drukken worden aangegeven met rood-paars. Lage drukken met blauw. De afbeelding van een normale slokdarm die je dan krijgt staat in afbeelding 4. In deze afbeelding is te zien dat zodra er geslikt wordt, de UES ontspant (donkerblauwe kleur). Vervolgens komt er een peristaltische beweging op gang: de drukverhoging verschuift met de tijd naar onder. De voedselbolus heeft de hoogste druk (rood). Daarnaast is te zien dat na het slikken de LES zal relaxeren. Op deze afbeeldingen worden veel afwijkingen duidelijk weergegeven.  In de tabel van afbeelding 5 staan een aantal voorbeelden.

Er zijn drie verschillende vormen van achalasie:

• Klassieke type achalasie: Er is geen peristaltiek van de slokdarm zichtbaar en de LES ontspant niet.

• Achalasie met oesofageale pressurization: Over de gehele lengte van de slokdarm is er een verhoogde druk waarneembaar en de LES ontspant niet.

• Spastische achalasie: De slokdarm knijpt over een groot gedeelte van zijn lengte tegelijkertijd samen en de LES ontspant niet.

De klachten van achalasie kunnen met behandeling worden verminderd, maar zullen nooit geheel verdwijnen. Dit moet dus goed aan de patiënt verteld worden.

Er zijn verschillende mogelijkheden om achalasie te behandelen:

• Medicatie

  • Nitraten sublinguaal: zorgen voor relaxatie van gladde spiercellen door het vrijkomen van NO.

  • Calcium kanaal blokkers: ontneemt de kracht in de spier (LES)

Een nadeel van het gebruik van medicatie is dat er maar een tijdelijk effect optreedt. Er treedt na een tijdje tolerantie op. Daarnaast hebben de medicijnen veel bijwerkingen als hypotensie, hoofdpijn en perifeer oedeem. De werking is teleurstellend. Daarom heeft deze vorm van behandeling eigenlijk geen plaats in de kliniek.

• Botox: inhibitor van acetylcholine van de excitatoire motorneuronen, waardoor de spieren ontspannen. Het effect houdt gemiddeld zes maanden tot één jaar aan. Als gevolg hiervan moet de behandeling dus herhaald worden. Het nadeel is ook dat de behandeling erg duur is. Deze behandeling heeft voornamelijk goed effect bij patiënten boven de 50 jaar. Het wordt eigenlijk alleen maar toegepast bij patiënten waarbij geen andere behandelingsmogelijkheden zijn. Voorbeelden hiervan zijn significante co-morbiditeit, een inoperabele patiënt en als rescue tot aan de medicatie.

• Pneumodilatatie: ter hoogte van de LES wordt een ballon opgeblazen. Hier wordt dus een enorme kracht uitgeoefend met het doel de LES te verslappen. Dit gebeurt in drie stappen. In drie dagen wordt een steeds grotere ballon in de oesofagus opgeblazen. Er wordt begonnen met alleen een ballon van 30 millimter. Bij de tweede behandeling wordt ook een ballon van 35 millimeter gebruikt en bij de vierde behandeling wordt hier nog een ballon van 40 millimeter aan toegevoegd. Deze stapsgewijze aanpak wordt gedaan om het risico op perforatie te verkleinen.  Deze behandeling geeft gemiddeld drie jaar succes. Het heeft in 50-66% van de gevallen een goed resultaat. Deze behandeling is minder succesvol op jonge leeftijd (

• Chirurgische behandeling (Heller): de LES wordt aan één kant doorgesneden, waardoor deze niet meer mooi circulair kan samenknijpen. Hierdoor wordt een doorgang gecreëerd voor het voedsel. Hierbij moet wel een kleine anti-reflux chirurgie worden uitgevoerd om te voorkomen dat de patiënten last krijgen van reflux. Het succespercentage na drie jaar is ongeveer 90%. Uiteindelijk heeft 20% nog een operatie nodig. De operatie is voornamelijk succesvol bij patiënten die in rust een hoge LES druk hebben en/of nog geen eerdere behandeling hebben gehad.

Het behandelschema staat in afbeelding 6.

Een behandeling die op dit moment in ontwikkeling is, is een endoscopisch operatie waarbij de spier wordt doorgesneden. Nadeel is dat hierbij geen anti-refluxchirurgie kan worden toegepast. Andere mogelijkheden zijn het plaatsen van een stent voor een aantal dagen, waarna deze weer verwijderd wordt. Hier wordt op dit moment veel onderzoek naar gedaan.

Mensen met achalasie hebben een verhoogd risico op kanker ten opzichte van de gezonde populatie. De stage voedsel kan leiden tot ontsteking wat een predisponerende factor voor kanker is. Dit treedt echter pas op na tenminste vijftien jaar. De invloed van de behandeling hierop is niet duidelijk. Patiënten met achalasie moeten mede om dit risico op controle blijven.

HC 16 – Pancreatitis

De pancreas is gelegen in de bovenbuik achter de maag. Het bestaat uit een kop- en een staartgedeelte. Het kopgedeelte ligt in de C-bocht van het duodenum. De pancreas heeft een endocriene en een exocriene functie.

• Endocriene functie: zorgt voor de controle van glucose middels de eilandjes van Langerhans.

• Exocriene functie: betreft de productie van enzymen die van belang zijn voor de vertering van voedsel. Deze enzymen worden via de ductus pancreaticus in het duodenum uitgescheiden. De plek waar deze ductus uitmondt is de papil van Vater. Hier mondt ook de ductus choledochus in uit. Soms is er nog een accessoire uitmonding van de ductus pancreaticus: de papilla minor.

Acute pancreatitis

Een acute pancreatitis is een ontstekingsproces dat uitgaat van de exocriene delen van de pancreas. Hierbij kunnen de omliggende structuren en organen betrokken raken. De diagnose wordt gesteld op basis van de anamnese en het bloedonderzoek. Patiënten hebben last van pijn in het epigastrio met vaak uitstraling naar de rug. Daarnaast komt vaak misselijkheid en braken voor. Ook heeft de patiënt vaak koorts, is er sprake van tachycardie, tachypneu en hypotensie. In het bloed wordt een drie keer verhoogde waarde van amylase en/of lipase aangetoond. Er is geen verder aanvullend onderzoek nodig.

De incidentie van acute pancreatitis in Nederland is 18 per 100.000 per jaar. De incidentie neemt de afgelopen jaren sterk toe.

Het exacte mechanisme achter de acute pancreatitis is niet bekend. Normaal wordt het trypsinogeen dat in de pancreas wordt geproduceerd pas omgezet in het werkzame trypsine, wanneer het in de darm is aangekomen. Bij een acute pancreatitis vindt deze omzetting al in de acinaire cel, de ductus pancreaticus of de interstitiële ruimte plaats. Dit verschijnsel wordt autodigestie genoemd. De premature enzymactiviteit kan leiden tot schade aan de pancreas, waardoor necrose, oedeem en inflammatie optreedt.

De hoofdoorzaken van een acute pancreatitis zijn galstenen en alcohol (choledocholithiasis) in 45% van de gevallen en alcoholmisbruik in 35% van de gevallen. Galstenen kunnen vastlopen in de papil van Vater, waardoor ook de ductus pancreaticus wordt geblokkeerd. Er ontstaat een verhoogde druk in de ductus en de pancreas wat leidt tot schade. Hierdoor ontstaat waarschijnlijk ook de premature activatie van enzymen. Soms stroomt er ook gal terug naar de pancreas, wat ook een ontstekingreactie veroorzaakt. Alcohol heeft waarschijnlijk een direct toxisch effect op de acinaire cellen. Daarnaast wordt gedacht dat alcohol voor spasmen in de sfincter van Oddi kan zorgen. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn medicatie (azathioprine, HIV-medicatie), infectie (ascariasis, bof), trauma, genetische afwijking, hyperlipidemie en hypercalciëmie. In 10% van de gevallen is er geen oorzaak aanwezig. Dit wordt ook wel idiopatische acute pancreatitis genoemd.

Een biliaire pancreatitis is een pancreatitis die ontstaat als gevolg van een vastgelopen galsteen in de papil van Vater. Dit veroorzaakt een blokkering van de doorstroming van pancreasenzymen en gal naar het duodenum. Een obstructie van de papil van Vater kan in zeldzame gevallen ook worden veroorzaakt door ingroei van een tumor in het duodenum.

Bij de keuze voor behandeling wordt onderscheid gemaakt tussen de niet-biliaire pancreatitis en de biliaire pancreatitis. Bij de niet-biliaire pancreatitis wordt geprobeerd het circulerend volume te handhaven om shock te voorkomen. Dit wordt gedaan door op geleide van de bloeddruk, hartfrequentie en diurese vier tot zes liter NaCl 0.9% per 24 uur intraveneus toe te dienen. De bloeddruk kan enorm dalen door een ontsteking die optreedt als gevolg van de pancreatitis. De bloeddruk kan ook dalen door oedeem dat op de plek van ontsteking ontstaat. Daarnaast wordt pijnstilling gegeven met morfinepreparaten. Er wordt niets per os gegegeven, omdat de patiënt dit vaak uitbraakt. Soms wordt een maagsonde of enterale sondevoeding gegeven om te zorgen dat er calorieën binnen blijven komen bij een patiënt. Bij een niet-biliaire pancreatitis worden deze stappen ook ondernomen, maar bij sommige patiënten wordt er ook nog een ERCP (endoscopische retrograde cholangio-pancriaticografie) met sfincterotomie gedaan Dit gebeurt wanneer er sterke aanwijzingen zijn dat er nog steeds een obstructie van de galwegen en/of ductus choledochus is.

De acute pancreatitis kan ook mild verlopen. De patiënten zijn dan doorgaans niet erg ziek. Vaak zijn zij binnen enkele dagen weer op de been. De mortaliteit is 1%. Dit is in het grootste gedeelte van de patiënten het geval (85%). In 15% van de gevallen is er een ernstigere vorm van acute pancreatitis. De patiënten zijn ernstig ziek en er treedt orgaanfalen op. Het beloop kan per patiënt erg verschillen. Soms is opname op de Intensive Care noodzakelijk. De patiënten verblijven soms maanden in het ziekenhuis. Er treedt necrose op van de pancreas. In 60% is er sprake van een steriele necrose, waarbij de mortaliteit 5% bedraagt. In 40% is er sprake van een geïnfecteerde necrose, waarbij de mortaliteit 25-70% bedraagt.

Systemische complicaties die kunnen optreden bij acute pancreatitis zijn:

• Shock/cardiovasculaire collaps: door de transudatie/exsudatie van vocht naar het retroperitoneum ontstaat er hypovolumie. Daarnaast kan er sprake zijn van een leaky capillary syndroom als gevolg van sepsis en een depressie van het myocard door inflammatoire mediatoren. Hierdoor ontstaat er veel oedeem aan bijvoorbeeld de benen. Als gevolg hiervan is het hart niet meer in staat voldoende bloed naar de organen te pompen.

• Hypoxemie als gevolg van pleuravocht, atelectase en/of bilaterale infiltraten in de longen (ARDS),

• Nierinsufficiëntie

• Multi-orgaan falen

• Geïnfecteerde pancreasnecrose door darmbacteriën. Dit treedt pas op na een paar weken. Er treedt hierbij klinische achteruitgang op met toegenomen pijn, misselijkheid, braken, koorts en leukocytose. Bij een vermoeden op geïnfecteerde pancreasnecrose dient er een CT-scan van de buik gemaakt te worden. Wanneer er hierbij lucht in de pancreas wordt aangetoond is er sprake van een geïnfecteerde pancreasnecrose. Daarnaast kan er eventueel een punctie worden genomen van de pancreas, waarna deze een gramkleuring krijgt en op kweek wordt gezet om bacteriën aan te tonen,

De mortaliteit bij acute pancreatitis wordt in de vroege fase vaak veroorzaakt door een systemische infammatoire respons (SIRS) of door multipel orgaanfalen. In de latere fase is de oorzaak vaak een infectieuze pancreasnecrose of sepsis.

Bij een necrotische pancreatitis wordt een afwachtend beleid gevoerd. Er wordt sondevoeding gegeven en een infuus met vocht. Pas wanneer er sprake is van een infectieuze pancreas necrose dient er ingegrepen te worden. Vroeger werd chirurgisch debridement uitgevoerd, waarbij via een grote snede in de buik de pancreas necrose werd verwijderd. Tegenwoordig worden minder ingrijpende methoden gebruikt. Vaak wordt er een percutane drain aangelegd om de ‘rommel’ naar buiten te laten afvloeien. De drain kan behalve via de huid ook via de maag worden aangelegd. Dit wordt endoscopische transgastrische drainage genoemd. Eventueel kan ook via de maag een debridement worden uitgevoerd. Het uitvoeren van het debridement gaat tegenwoordig videogeassisteerd. Deze techniek wordt VARD genoemd: videogeassisteerde retroperitoneaal debridement. Soms is een drain niet genoeg en wordt een endoscopische necrosectomie uitgevoerd. Er wordt dan met een scoop in de necrose gegaan om het afgestorven weefsel eruit te trekken.

<

p>Een lokale complicatie van een acute pancreatitis is de acute pseudocyste. Dit is een pancreasvochtcollectie omgeven door een wal van fibreus of granulomateus weefsel. De vorming van een pseudocyste duurt vanaf het begin van de pancreatitis minstens vier weken. Wanneer er sprake is van een asymptomatische cyste (

Chronische pancreatitis

Chronische pancreatitis is een chronische ontsteking van de pancreas met irreversibele fibrose en verlies van functie. De patiënten hebben langer dan zes maanden last. Er zijn ongeveer 1000 nieuwe patiënten per jaar. Het is een hele nare, invaliderende aandoening. De patiënten zijn vaak ernstig geïnvalideerd. Zij hebben een verminderde kwaliteit van leven, beperkt sociaal functioneren en beperkte behandelingsmogelijkheden. Het hoofdprobleem is de chronische pijn.

In de meeste gevallen wordt de chronische pancreatitis veroorzaakt door overmatig alcohol gebruik. Dit vormt 60-70% van de gevallen. Dit is echter in totaal maar 5-10% van alle alcoholmisbruikers. In 20-30% is de oorzaak niet goed bekend. Dit noemen we idiopathische chronische pancreatitis. Mogelijk zitten hier onbekende genetische oorzaken bij. Bij 5-10% is de oorzaak een anatomische variant van de pancreas, waardoor een obstructie is ontstaan. Bijvoorbeeld een pancreas divisum, waarbij de ductus pancreaticus uitmondt in de papilla minor in plaats van in de papilla major. De genetische factoren die een chronische pancreatitis kunnen veroorzaken vormen ongeveer 5% van de gevallen in de Westerse wereld. Ook zijn er nog een aantal zeldzamere oorzaken, zoals auto-immuun pancreatitis, hyperlipidemie en hypercalciëmie.

De belangrijkste klacht bij chronische pancreatitis is pijn. Er zijn twee soorten pijnklachten. Er kan sprake zijn van recidiverende pijn, waarbij ook klachtenvrije perioden zijn (type A). Daarnaast kan er sprake zijn van persisterende pijn, waarbij de pijn constant aanwezig is met opvlammingen tussendoor (type B).

De belangrijkste andere symptomen zijn:

• Recidiverende/persisterende pijn

• Misselijkheid, anorexie

• Diarree (steatorroe door exocriene insufficiëntie, waardoor het vet niet meer goed verteerd kan worden)

• Gewichtsverlies (onder andere door pijn na het eten, waardoor patiënten minder gaan eten)

• Moeheid

Een complicatie die kan optreden is malabsorptie door exocriene pancreas insufficiëntie (met name van vet). Daarnaast kunnen de eilandjes van Langerhans worden aangetast, waardoor diabetes mellitus ontstaat. Ook kunnen pseudocysten ontstaan. Dit gebeurt wanneer de takjes van de ductus pancreaticus vernauwd raken door ontsteking. Het pancreassap gaat zich ophopen en dit kan uitgroeien tot een pseudocyste. Deze kan gaan drukken op de maag, waardoor misselijkheid ontstaat, of op de galwegen waardoor stase van het gal ontstaat. Ook kan het duodenum en/of het colon transversum geobstrueerd raken, waardoor passageklachten ontstaan. Vasculaire complicaties die kunnen optreden zijn portale hypertensie en pseudoaneurysmata. Daarnaast hebben deze patiënten een verhoogde kans op het ontwikkelen van een pancreascarcinoom (4% kans in een periode van 20 jaar).

Het stellen van de diagnose “chronische pancreatitis” kan lastig zijn. Dit komt doordat er geen duidelijk omschakelpunt is. Er is sprake van een heterogene presentatie, wat door veel aandoeningen kan worden veroorzaakt. Er is veel onderzoek nodig om de aandoening vast te stellen. In het algemeen wordt de diagnose gesteld op basis van een combinatie van kliniek (typische klachten: pijn in de bovenbuik, uitstraling naar de rug), morfologie (afwijkingen op de CT) en pancreasfunctie.

Criteria die worden gebruikt bij het stellen van de diagnose zijn de M-ANNHEIM criteria. Er moet tenminste één van de volgende verschijnselen aanwezig zijn:

• Pancreascalcificaties op röntgenfoto

• Matige tot ernstige pancreas ductus afwijkingen

• Persisterende exocriene insufficiëntie (verlaagd elastase in de ontlasting duidt hierop)

• Histologie of pathologie

De behandeling is multidisciplinair. De behandeling kan bestaan uit de volgende punten, afhankelijk van de klachten en problemen van de individuele patiënt:

• Leefstijl adviezen (stoppen met roken en met het drinken van alcohol)

• Medicatie (pijnstilling en pancreasenzymen, met name bij exocriene pancreasinsufficiëntie)

• Dieetaanpassingen

  • Balanceren van het dieet door met name de vet intake te reduceren

  • Waken voor gewichtsverlies

  • Vitamine suppletie waar nodig

• Endoscopie

  • Drainage van de ductus pancreaticus (plaatsen van een stent)

  • Drainage van galwegen (plaatsen van een stent)

  • Drainage van pseudocysten

  • Vergruizen van stenen (ESWL)

• Chirurgie

  • Drainage procedure: de ductus pancreaticus wordt over de gehele lengte opengesneden. Een jejunumlis wordt hier op aangesloten. De druk in de pancreas wordt hierdoor veel lager, omdat de pancreassappen direct de dunne darm in kunnen lopen.

  • Resectie procedure: meest ontstoken deel van de pancreas wordt verwijderd. Dit kan met de Begerprocedure. Hierbij wordt de pancreas ter hoogte van de overgang van de kop naar het corpus doorgenomen, waarna de kop wordt verwijderd. Vervolgens wordt een dunne darmlis op de restpancreas aangesloten.

• Maatschappelijk/psychologische begeleiding

HC 17 – Refluxziekte

De slokdarm is een orgaan gelegen in de thorax achter het hart, maar voor de wervelkolom. Het is een buisvormige structuur met twee belangrijke punten: de UES en de LES. De UES is de bovenste slokdarmsfincter. De sfincter heeft een hoge rustdruk, namelijk 100 mmHg. Dit is van belang omdat deze sfincter de laatste line of defense vormt om aspiratie te voorkomen. De LES is de onderste slokdarmsfincter. Deze sfincter heeft een veel lagere rustdruk dan de UES, namelijk 20 mmHg.

De normale werking van de slokdarm is als volgt: bij slikken ontspant de EUS. Op deze manier kan de voedselbolus de slokdarm in. Vervolgens ontstaat er via een autonome reflexboog een peristaltische beweging. De voedselbolus wordt hierdoor naar beneden richting de maag gestuwd. Bij de slikbeweging zal ook de LES gaan ontspannen. Dit maakt het mogelijk dat de voedselbolus in de maag terechtkomt.

In de thorax heerst een lage druk om het ademhalinsgmechanisme goed te laten werken. In het abdomen heerst echter een veel hogere druk. Hierdoor ontstaat er een aanzuigende werking van de slokdarm op de maag. Er is een constante neiging tot terugstroming van de inhoud van de maag de slokdarm in. Om te zorgen dat dit niet gebeurt bestaan er een aantal verdedigingsmechanismen.

Verdedigingmechanismen tegen reflux:

• LES

• Intra-abdominale segment LES (doordat een klein stukje van de slokdarm in het abdomen ligt, heerst hier dezelfde druk als in de maag)

• Hoek van His (hoek tussen de maaagkoepel en de slokdarm die scherper wordt bij bijvoorbeeld hoesten, niezen of persen)

• Rechter crus van het diafragma (is in staat de hoek tussen slokdarm en maag te vergroten)

• Zwaartekracht

• Peristaltiek

• Speeksel met bicarbonaat (buffert het zuur)

Het verdedigingsmechanisme van de LES wordt ondersteund door het crus dexter. Dit is een lus van het diafragma, die om de slokdarm heen ligt. Wanneer er een plosteling drukverhoging ontstaat in de buik door bijvoorbeeld hoesten of persen is de LES niet in staat voldoende weerstand te bieden. Als ondersteunend mechanisme zal deze lus van dwars gestreept spierweefsel snel contraheren, waardoor er een grotere knik in de slokdarm wordt getrokken. Samen met de LES voorkomt dit het terugstromen van maaginhoud naar de slokdarm. Deze twee mechanismen werken dus complementair.

Reflux is een verzamelnaam voor het terugstromen van maaginhoud in de slokdarm. Iemand heeft refluxklachten wanneer dit terugstromen gevoeld wordt. Er wordt pas gesproken van refluxziekte, wanneer een persoon hier veel last van heeft. In de engelse benaming wordt dit GERD (Gastro Esophageal Reflux Disease) genoemd.

Bij een patiënt met refluxklachten kunnen er bij endoscopie verschillende situaties worden aangetroffen. Bij sommige patiënten zijn wel degelijk refluxklachten aanwezig, maar worden er bij endoscopie geen afwijkingen aan het slijmvlies van de slokdarm gevonden. Dit wordt NERD genoemd, wat staat voor Non Erosive Reflux Disorder. Wanneer dit wel wordt gevonden wordt er gesproken over ERD (Erosive Reflux Disorder). Dit komt echter maar in 30% van de gevallen voor. Daarnaast kan er bij endoscopie ook een oesophagitis worden aangetroffen. Dit is beschadiging van de slokdarm. Oesophagitis en NERD zijn niet hetzelfde.

Reflux is een fysiologisch verschijnsel. Het komt bij alle mensen voor. Sommige mensen hebben er echter vaker last van. Slechts 10% van de patiënten met refluxklachten gaat naar de huisarts.

Factoren die een rol spelen bij het ontstaan van reflux:

• Verminderde LES rustdruk: normaal is de rustdruk ongeveer 20 mmHg. Bij sommige mensen is deze rustdruk veel lager, waardoor de LES minder weerstand kan bieden tegen het terugstromen van maaginhoud.

• Transient LES relaxation: bij dit verschijnsel gaat de LES regelmatig plotseling openstaan. Het af en toe openen van de LES is een fysiologisch verschijnselen (spontaan). Dit gebeurt bij iederen een aantal keer per dag gedurende een korte periode. Wanneer dit veel vaker en langduriger gebeurt kunnen er refluxziekten ontstaan. Dit is verreweg de grootste oorzaak voor refluxziekten (75%).

• Hernia diafragmatica: hierbij is de LES naar boven tot in de thorax doorgeschoven. Hierdoor is de complemmentoire werking van de LES met het diafragma niet meer aanwezig. Daarnaast heerst er nu in de gehele slokdarm een lage druk.

• Oesofagusmotiliteit (bijvoorbeeld sclerodermie)

• Slechte maagontleding (voedsel hoopt zich op, druk verhoogd en kan dan makkelijker terugstromen als de LES zich opent)

• Gallige reflux

• Dieetfactoren (voor iedereen persoonlijk)

• Overgewicht, zwangerschap

• Medicijnen

Reflux is een multifactorieel verschijnsel. Er is sprake van toegenomen reflux, afgenomen verdediging en toegenomen gevoeligheid van de slokdarm. Symptomen zijn:

• Klassieke symptomen (hebben direct met de slokdarm te maken)

  • Regurgitatie: het merkbaar terugstromen van maaginhoud naar de slokdarm

  • Pyrosis: het terugstromen van maaginhoud naar de slokdarm gaat gepaard met een pijnlijke onaangename sensatie op de borst.

• Aspecifieke symptomen (mogelijk te maken met de slokdarm)

  • Non-cardiac chest pain

  • Nausea

  • Hikken

  • Maagpijn in het epigastrio (maagkuiltje)

• Extra-oesofageale symptomen (symptomen buiten de slokdarm,

  • Tanderosies

  • Heesheid, stembandafwijkingen

  • Larynxoedeem

  • Keelpijn

  • Globusgevoel

    • Bovenstaande symptomen zijn voor de KNO arts

  • Chronische hoest

  • Astma

  • Nachtelijke dyspnoe

  • Aspiratie pneumonie

    • Bovenstaande symptomen zijn voor de longarts

  • NCCP, ritmestoornissen

    • Bovenstaand symptoom is voor de cardioloog

Refluxziekte kan soms vergelijkbare klachten geven net als angina pectoris. Wanneer er sprake is van een refluxepisode wordt de mucosa van de slokdarm geprikkeld. Er ontstaat dan een afferent signaal naar de hersenen. Dit verloopt via de nervus vagus. Er is een enorme overlap tussen het signaaltraject van de slokdarm en het hart. Hierdoor kan het zijn dat een klacht in de slokdarm wordt ervaren als een klacht aan het hart.

Wanneer er sprake is van GERD wordt er gastroduodenoscopie uitgevoerd. Hierbij kunnen de volgende verschijnselen worden aangetroffen:

• Niets in de meeste gevallen

• Hiatus hernia

• Refluxoesofagitis: de mate van ontsteking wordt aangeduid met behulp van de LA classificatie. In het eerste stadium zijn hier en daar roze tongetjes te zijn. In het laatste stadium is er ook ulcusvorming aanwezig (klasse A t/m D).

• Schatski ring: dit is een stenosering van de slokdarm. De chronische refluxsituatie heeft aanleiding gegeven tot fibrose. Dit kan passageklachten veroorzaken.

• Barret epitheel: hierbij is er sprake van intestinale metaplasie

• Stenose

De behandeling van refluxziekte is afhankelijk van de klachten van de patiënt. Het is handig om de patiënt gedurende een bepaalde periode een dagboekje bij te laten houden om erachter te komen hoe vaak de patiënt klachten heeft. Er kunnen daarna drie typen patiënten worden onderscheiden. Het eerste type heeft slechts af en toe last van zuurbranden. Bij deze groep patiënten volstaat het vaak om op het moment dat er klachten ontstaan een rennie in te nemen. Wanneer de patiënt periodiek last heeft van refluxklachten en ook langere tijd dan bij type 1 is er sprake van type twee. Bij deze patiënten wordt een kuur met een protonpompremmer voorgeschreven gedurende een dergelijke klachtenperiode. Wanneer de patiënt heel vaak last heeft van refluxklachten wordt vaak een onderhoudsbehandeling met een protonpompremmer gegeven (patiënt type drie). Er wordt begonnen met een lage dosering eenmaal daags, die eventueel later kan worden opgehoogd (hogere dosering of tweemaal daags). De medicijnen moeten één keer per dag een half uur voor het eten worden ingenomen. Bij het denken aan eten wordt de pariëtale cel al actief. Hierdoor is het mogelijk dat de protonremmer nu al inwerkt op de cellen. Wanneer het medicijn na het eten wordt gegeven is de pariëtaalcel ook nog actief, maar is de opname veel langzamer. Daarom is het heel belangrijk dat de patiënt een goede compliance heeft. Wanneer de medicamenteuze behandeling niet voldoet, kan worden overgegaan op  een chirurgische behandeling. De standaard hierbij is een toupetoperatie met een 270 graden fundoplicatie.

HC 18 – Chirurgische behandeling refluxziekten

Patiëntdemostratie

Patiënte met hoestklachten sinds 10 jaar. Mevrouw had altijd al hyperreactieve longen. Mevrouw is 25 jaar geleden gestopt met roken, toen was zij ook benauwd in de ochtend, bij inspanning en na het eten. Eigenlijk de hele dag door. Er is van alles geprobeerd, maar geen enkele medicatie hielp. De huisarts stelde voor om een scopie te maken van de slokdarm. Tijdens de gastroscopie werd een hernia diafragmatica gezien en een genezen refluxoesophagitis. Ook een rustig imponerend Barrett-segment. Hierduit werden biopten genomen en daaruit bleek geen dysplasie. Hierna werd een anti-refluxoperatie uitgevoerd door de chirurg. Mevrouw heeft nu veel minder last van hoesten.

College

Refluxziekte (GERD) komt heel veel voor: 20% van de westerse populatie heeft hiervan klachten. Dit wordt in de meeste gevallen succesvol behandeld met dagelijks gebruik van een protonremmer. Het werkt echter zeker niet bij alle patiënten en bovendien kunnen protonremmers op langere termijn vervelende bijwerkingen hebben zoals pneumonie, oesteoporose en hypomagnesie. Daarnaast blijft de reflux gewoon bestaan bij gebruik van PPI’s, deze is alleen minder zuur. De maagzuurremming doet namelijk niets aan de regurgitatie. Om dit op te lossen is operatie nodig. Ook bij patiënten waarbij de protonpompremmers niet helpen kan een operatie worden overwogen.

De meeste mensen die verwezen worden voor chirurgie hebben een middenrifsbreuk. Er zijn 4 typen:

• type I: een sliding hernia

• type II: een paraoesophagale hernia (een stukje maag ligt in de thoraxholte)

• type III: zowel overgang als een stukje van de maag ligt in de thoraxholte

• type IV: ook andere organen liggen in de borstkas, zoals lever en milt.

Wanneer de maag naar boven is geschroven naar de thorax wordt door de negatieve druk zuur aangezogen uit de maag naar de thorax. Normaal gesproken werkt het middenrif en de LES samen om dit tegen te houden. De operatie die dit verhelpt wordt een fundaplicatie genoemd. Hierbij wordt eerst de overgang van slokdarm naar maag terug onder het middenrif gebracht. Het diafragma defect wordt gesloten, zodat de maag niet meer zal terugschuiven. Vervolgens werd vroeger een plooi van maag om de slokdarm heen gelegd: de Nissen fundoplicatie (360 graden). Hierdoor ontstaat er een hoek in de slokdarm, die ervoor zorgt dat de reflux verminderd wordt. Deze operatie geeft goede resultaten tegen de reflux, maar er is bekend dat dit vaak leidt tot passageklachten. Daarom wordt er nu vaak een 270 graden fundoplicatie uitgevoerd (toupet fundoplicatie). Dit is net zo effectief tegen de reflux, maar hierbij zijn de bijwerkingen minder vaak aanwezig. De bijwerkingen van fundoscopie zijn dysfagie, doordat de klep “te goed” werkt en een opgeblazen gevoel (bloating), omdat de maagontlediging vertraagd is. Ook hebben patiënten vaak last van flatulentie en kunnen zij minder goed boeren na de operatie. Er is dus zeker nog ruimte voor verbetering.

Een operatie die nu in ontwikkeling is, is de electrical LES stimulation (EndoStim) technologie. Ook hierbij worden eerst de maag en de slokdarm teruggebracht tot onder het diafragma. Daarna wordt een elektrische stimulatie aangelegd bij de onderste kringspier van de slokdarm. Er worden twee elektroden ingebracht, die aangesloten zijn op een pacemaker. Deze zorgen ervoor dat de rustdruk van de LES hoger wordt. Deze kan echter nog steeds goed ontspannen. De elektrische stimulatie van de pacemaker kan worden aangepast aan de individuele patiënt. De resultaten van deze methoden zijn erg hoopgevend. Er zijn nog geen bijwerkingen gerapporteerd. Dit is een groot voordeel ten opzichte van de klassieke operatie bij refluxziekten.

Vroeger werd als therapie gebruik gemaakt van het doorhalen van de nervus vagus. De nervus vagus speelt namelijk een rol bij de stimulatie van de zuuraanmaak. Door deze door te halen gebeurt dit niet meer. De nervus vagus heeft echter nog meer effecten op de maag. Het verzorgt de gehele autonome innervatie. Hierdoor heeft deze behandeling veel bijwerkingen. Zo ontstaan er vaak maagontledingsstoornissen. Daarom wordt deze techniek niet meer toegepast.

Voorbereiding IC 1 - Coeliakie

De prevalentie van coeliakie is ongeveer 1 op de 100-300 inwoners.  Niet alle deze mensen hebben ook klachten. Slechts 1/8 van de mensen met coeliakie hebben hier ook daadwerkelijk klachten van. Een groot deel van de mensen met coeliakie is hierdoor niet gediagnosticeerd.

Bij de pathogenese van coeliakie spelen genetische achtergrond en omgevingsfactoren een belangrijke rol. De genetische achtergrond wordt bepaald door een specifieke HLA sequentie: HLA-DQ2 en HLA-DQ8. Wat betreft de omgevingsfactoren is de aanwezigheid van gluten het meest belangrijk. Gluten zitten in alle vormen van graan.

In het lumen van de darm bevinden zich voedingsstoffen, waaronder gluten. Gluten kunnen paracellulair of transcellulair getransporteerd worden naar de submucosa. Bij mensen met coeliakie worden de glutenpeptiden opgenomen door antigeenpresenterende cellen met het kenmerkende HLA-DQ2 of HLA-DQ8. Hierna komen zij in aanraking met weefsel-transglutaminases. Dit zijn enzymen die de glutenpeptiden kunnen veranderden. Deze verandering vindt plaats doordat de gluten gedeamineerd worden. De gluten worden nu immunogener gemaakt. Na de deaminering worden de gluten via de APC gepresenteerd aan onder andere T-helpercellen. Bij herkenning wordt een immunologische reactie tot stand gebracht. De belangrijkste hiervan zijn de T-cellen, die pro-inflammatoire cytokinen gaan produceren. Fibroblasten worden geactiveerd en gaan matrixmetalloproteinasen produceren, die de darmwand beschadigen, waardoor de vlokken op de mucosa verdwijnen. Ten tweede leidt het tot een stimulatie van B-cellen. Deze veranderen in plasmacellen, die antilichamen gaan produceren tegen onder andere gluten en transglutaminase-2.

Coeliakie is een multisysteem ziekte met een gevarieerde presentatie. De meest kenmerkende symptomen zijn: diarree, gewichtsverlies, groeiachterstand (bij kinderen), braken, buikpijn en een opgezette buik. Het kan ook gepaard gaan met dermatitis herpetiformis (een jeukende huidaandoening), anemie, vermoeidheid, stomatitis (kwetsbare mucosa in de mond), leverfunctiestoornissen en vitaminedeficiënties. Dit laatste ontstaat door vlokatrofie in het duodenum.

Coeliakie is geassocieerd met een aantal auto-immuunziekten:

• Diabetes Mellitus type 1.

• Ziekte van Sjögren.

• Auto-immuun hypothyreoïdie.

Daarnaast zijn er ook nog associaties met het syndroom van Down, het syndroom van Turner en microscopische colitis.

De diagnose wordt gesteld op basis van de symptomatologie. Er moet tijdens de anamnese nadrukkelijk gevraagd worden naar het voorkomen van coeliakie in de familie. Bij het voorkomen van coeliakie bij een eerstegraadsfamilielid is het risico met 3-17% verhoogd. Bij een tweedegraadsfamilielid is dit 3-19%. Coeliakie komt meer bij vrouwen voor dan bij mannen (2-3:1).

Wanneer er een vermoeden is op coeliakie dient er serologisch onderzoek gedaan worden. Er wordt dan in het bloed gekeken naar antilichamen gericht tegen weefsel-transglutaminase en endomysium-antistoffen (EMA). Dit heeft een hoge specificiteit. Daarnaast worden er vaak een endoscopie gedaan, waarbij biopten worden genomen. Hierdoor kan vlokatrofie worden aangetoond.

De behandeling van coeliakie is het mijden van gluten in de voeding. Gluten zitten voornamelijk in granen. Deze moeten dus gemeden worden.

IC 1- Coeliakie

Er is een verschil in werkwijze tussen de eerste lijn en de tweede lijn. Dit komt doordat zich in de eerste lijn een ongeselecteerde populatie aanbiedt. Er biedt zich een groot aanbod patiënten aan, waarvan maar een klein aantal ook werkelijk een ernstige diagnose heeft. De voorspellende waarde van testen is daarom veel lager dan in de tweede lijn. Daarom moet de arts keuzes maken wanneer hij de testen inzet. In de tweede lijn is, door de selectie bij verwijzing, de prevalentie van een aandoening hoger. Aanvullend onderzoek heeft nu een hogere voorspellende waarde en zal dus vaker worden ingezet.

Om in de eerste lijn een selectie te maken zijn de volgende factoren van belang:

• Kennis over de patiënt (voorgeschiedenis, comorbiditeit)

• Leeftijd/geslacht

• Kennis van epidemiologie

• Kennis van beloop van normale ziekten

• Kennis van normale hulpzoekend gedrag van deze patiënt

• Herkennen van alarmsymptomen voor ernstige en acute aandoeningen

Casus vage buikklachten

Renate van Laarhoven is 33 jaar. Ze vertelt u het volgende: laatste 12 weken erg zachte en meer frequente ontlasting. Daarvoor juist vaak obstipatie. Soms een ‘vervelend’ gevoel op wisselende plaatsen in de buik. Goede eetlust, maar af en toe wat misselijk. Haar buik voelt wat opgeblazen en ze is daarbij winderig. Geen bloed of slijm bij de ontlasting. Ze voelt zich niet koortsig. Ze is, zonder dat ze er moeite voor heeft gedaan, drie kilo afgevallen (maar ze wilde altijd al wat doen aan haar BMI van 26). Ze is meer vermoeid dan anders maar is gewoon aan het werk. Momenteel heeft ze geen vaste partner. Jaren geleden psychisch gedecompenseerd en depressief geweest. PID (pelvic inflammatory disease) gehad op basis van een chlamydia-infectie van haar vorige partner. Secretaresse bij de directie van een bouwbedrijf dat sinds de crisis toenemend in de problemen zit. Haar baan staat op de tocht en dat geeft haar veel stress. De laatste tijd vaker op het spreekuur voor advies in verband met verschillende vage klachten van hoofd en buik. Nooit aanknopingspunten voor ernstige lichamelijke aandoeningen. Advies: ontspanningsoefeningen en leefstijl.

Op basis van dit verhaal kan een differentiaal diagnose worden opgesteld:

• Prikkelbare darmsyndroom (PDS)

  • Opgeblazen gevoel

  • Veranderde defecatie

  • Stress

  • Flatulentie

  • Vrouw

  • Depressie gehad

• PID

• Endometriose

• Coeliakie

• Lactose-intolerantie

• Parasieten

• Angststoornis/depressie

Bij het lichamelijk onderzoek zie je een slanke vrouw, de buik is niet opgezet. Er is een levendige peristaltiek, geen pijn bij percussie, maar wel enige drukpijn over de gehele buik, misschien links

onder wat meer dan elders. U besluit geen RT of VT te doen.

Je doet geen RT omdat er geen bloed of slijm bij de ontlasting wordt waargenomen, Je verwacht ook geen bijzonderheden te vinden die passen bij de waarschijnlijkste diagnose: PDS. De uitslag van het lichamelijk onderzoek past bij de opgestelde differentiaal diagnose. Er is hier dus waarschijnlijk sprake van prikkelbare darmsyndroom. Je geeft de patiënt adviezen voor vezelverrijking in het dieet, stelt haar gerust en laat haar na drie weken terugkomen voor controle.

Na drie weken komt de patiënt terug bij de huisarts. Ze vertelt dat het eerst beter leek te gaan, maar haar klachten zijn nu eerder toegenomen: ze heeft meer pijn in de buik. Haar buik voelt ook meer opgeblazen. Ze heeft vaker zeer brijige ontlasting zonder bloed of slijm. Na het WC-bezoek spoelt de ontlasting moeilijker weg. Zij is niet koortsig. De spanningen rond haar werk lopen op. Om meer ontspanning te krijgen heeft ze een hondje uit het asiel aangeschaft. Helaas heeft die nu ook diarree. Na een ´wormenkuurtje´ van de dierenarts ging dit gelukkig weer over. Bij het buikonderzoek vindt u eigenlijk hetzelfde als twee weken geleden. Wel is de buik wat gevoeliger. U besluit nu wel een RT te doen. Er worden geen afwijkingen gevoeld. Er blijft geen bloed of slijm op de handschoen achter. Wel wat brijige defecatie.

Er kan gedacht worden aan een verband met de diarree van het hondje. Het is daarom handig om  fecesonderzoek te doen.

De DD:

• PDS

• IBD

• Coeliakie

• Protozoën

Na één week is de uitslag binnen: er zijn geen bijzonderheden gevonden in de feces. De buikklachten zijn hetzelfde. Zij is toenemend moe. Haar gewicht is weer 2 kg afgenomen. Het werken gaat steeds moeizamer. U beoordeelt haar situatie als ´niet pluis´ en vraagt zich af of er een meer bijzondere aandoening in het spel is. U doet labonderzoek.

Het is handig om bij het labonderzoek te kijken naar het CRP, BSE, Hb, tTGA, IgA en de schildklierfunctie.

Uitslagen:

• Hb 5.9 mmol/l (wijst op een anemie)

• tTGA positief; IgA normaal (wijst in de richting van coeliakie)

• Rest lab normaal

Bij het bloedonderzoek wordt gezien dat de antistoffen tegen tTG verhoogd zijn. Dit is een erg specifieke marker voor coeliakie. Deze diagnose kan vrij zeker gesteld worden. Het is handig om nog gastroscopie met biopten uit te voeren omdat hiermee ook daadwerkelijk de vlokatrofie, kenmerkend bij coeliakie, kan worden waargenomen. Overig onderzoek is niet nodig.

U verwijst naar de MDL-arts voor verder onderzoek naar werkdiagnose coeliakie.

De MDL arts stelt de diagnose: coeliakie.

1 op de 100-300 mensen heeft dit. Een groot deel van de mensen is echter symptoomloos.

De diagnose is gesteld, maar er moet nog wel aanvullend onderzoek gedaan worden: er moet een gastroscopie verricht worden om 5 biopten van het duodenum te nemen. De patholoog kijkt hiernaar en geeft het biopt een MARSH-classificatie van 0 tot 4. Er zijn twee dingen die worden bekeken: de afname van darmvlokken en de hoeveelheid lymfocyten aanwezig. In het eerste stadium zijn de vlokken nog intact, maar is er meer infiltraat van lymfocyten. In het tweede stadium zullen de vlokken hypoplastischer worden en zal het infiltraat met lymfocyten toenemen. In een nog later stadium zullen de vlokken geheel verdwijnen en zullen er infiltraten met intra-epitheliale lymfocyten ontstaan.

Voor het ontstaan van coeliakie heb je sowieso genetische aanleg nodig. In het lumen van de darm bevinden zich voedingsstoffen, waaronder gluten. Een onderdeel van gluten kan paracellulair of transcellulair getransporteerd worden naar de submucosa. Bij mensen met coeliakie wordende glutenpeptiden opgenomen door antigeen presenterende cellen met het kenmerkende HLA-DQ2 of HLA-DQ8. Hierna komen zij in aanraking met weefsel-transglutaminasen. Dit zijn enzymen die de glutenpeptiden kunnen veranderden. Deze verandering vindt plaats doordat de gluten gedeamineerd worden. De gluten worden nu immunogener gemaakt. Via de APC worden zij gepresenteerd aan onder andere T-helpercellen. Bij herkenning wordt een immunologische reactie tot stand gebracht. De belangrijkste hiervan zijn de T-cellen, die pro-inflammatoire cytokines gaan produceren. Fibroblasten worden geactiveerd en gaan matrixmetalloproteïnasen produceren, die de darmwand beschadigen, waardoor de vlokken op de mucosa verdwijnen. Ten tweede leidt het tot een stimulatie van B-cellen. Deze veranderen in plasmacellen, die antilichamen gaan produceren tegen onder andere gluten en transglutaminase-2.

Gevolgen en complicaties van coeliakie kunnen zijn: dermatitis herpetiformis, ijzergebreksanemie, groeiachterstand, deficiënties, amenorroe, infertiliteit en neurologische gevolgen als agitatie, vermoeidheid, depressie, epilepsie en migraine.

Coeliakie vertoont ook een relatie met andere auto-immuunziekten als diabetes mellitus, schildklierafwijkingen, hartafwijkingen, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis en lymfomen van het ileum.

De behandeling bestaat uit uitleg over de aandoening en het voorschrijven van een glutenvrij dieet. Daarnaast dient er bij deficiënties gesuppleerd te worden. Er kan gescreend worden in de familie op coeliakie, omdat het een erfelijke aandoening is. Daarnaast komt de patiënt in aanmerking voor screening op osteoporose. Er is sprake van een levenslange follow up. Er wordt vanuit gegaan dat de patiënt bij het volgen van de dieetadviezen na 2-8 weken verbetering van de klachten moet ervaren. Bij geen verandering moet goed worden nagegaan of de patiënt zich aan het dieet houdt. Als dit het geval is, moet er worden nagedacht of er een lymfoom over het hoofd wordt gezien.

Voorbereiding IC 2 – Peptic ulcer disease

Peptic ulcer disease geeft dyspeptische klachten. De benaming van deze klachten is afgeleid van het Griekse woord ‘dyspepsia’, wat slecht verteren betekent. De definitie van dyspepsie is: een continu of terugkerend symptoomcomplex, waaronder pijn van de TD, die vooral gelegen is in het epigastrium. Voorbeelden van dyspeptische symptomen zijn:

• Pijn

• Opgeblazen gevoel

• Opboeren

• Misselijkheid

• Regurgitatie

• Krampen

• Anorexia (dus verminderde eetlust)

• Opgezette buik

• Knellende kleding

• Vol gevoel

• Braken

• Zuurbranden

In principe is de defecatie normaal.

De dyspeptische klachten zijn niet heel specifiek voor een bepaalde aandoening. Er is een beperkt aantal symptomen die veroorzaakt kunnen worden door een groot aantal diagnosen. Dit maakt het lastig om een diagnose te stellen. Van al deze ziekten kunnen dyspeptische klachten veroorzaakt worden door peptic ulcer disease.

Peptic ulcer disease is een ziekte waarbij zuren een rol spelen. Zonder zuur ontstaan er geen ulcera. De behandeling bestaat dan ook voornamelijk uit zuurremming.

Peptic ulcer disease heeft twee belangrijke oorzaken:

• Infectie met H. Pylori van de maag en/of het duodenumj

• Gebruik van NSAID’s

Daarnaast is er een restgroep waarbij de oorzaak onbekend is of er een zeldzame ziekte aan ten grondslag ligt. Hierbij kan gedacht worden aan een aandoening in de maag zoals een carcinoom, Kaposisarcoom, lymfoom, stukje pancreas weefsel in de maag, syfilis of een candida-infectie, een aandoening van het duodenum, zoals de ziekte van Crohn of een doorgroei van pancreascarcinoom in het duodenum of een aandoening van de slokdarm als herpes simplex.

Een ulcus ontstaat als gevolg van twee factoren.

• Toename van agressieve factoren:

  • Waterstof

  • Pepsine

  • Roken

  • Ethanol

  • Galzuren

  • Slechte doorbloeding

  • NSAID’s: gebruik van NSAID’s komt veel voor. In het slijmvlies komt veel arachidonzuur voor. Onder invloed van twee enzymen: COX-1 en COX-2, worden hieruit prostaglandines gemaakt. Hierdoor komt een ontsteking op gang. Door NSAID’s worden deze enzymen geremd. Hierdoor wordt de ontsteking geremd en vermindert het de pijn. Nadelig is dat COX-1 ook prostaglandines remt die het maagslijmvlies beschermen en dat de trombocyten juist blijven functioneren. Hierdoor is er dus een verhoogde kans op een maagulcus.

  • Hypoxie

  • H. Pylori: deze bacteriën zitten in de mucosa van de maag en/of het duodenum. Zij zijn in staat om het licht zure milieu te overleven. Door te bewegen tot op het niveau van de cellen van de maag kan het zich voeden. De bacterie produceert stoffen die de cellen beschadigen. Hierdoor kan er een ontsteking en een ulcer ontstaan. 50% van de wereldbevolking is besmet met H. Pylori. Dit is afhankelijk van de virulentie factoren, het immuunsysteem en de genetische aanleg. De H. Pylori veroorzaakt eerst een acute infectie. Deze gaat altijd over in een chronische infectie. Er zijn verschillende vormen hiervan:

    • Er kan sprake zijn van een ontsteking van het antrum. Dit leidt meestal tot een ulcus van het duodenum.

    • In de meeste gevallen (80%) ontstaat er een gehele niet-atrofische gastritis. Dit leidt in de meeste gevallen tot een asymptomatische H. Pylori infectie (90%). In minder dan 1% ontstaat er een MALT-lymfoom. Dit is goed behandelbaar. In een klein deel ontstaat een ulcus in de maag.

    • In het andere deel van de gevallen ontstaat een atrofische ontsteking van de maag. Dit ontwikkelt zich vaak tot een maagulcus. Ook kan er een situatie ontstaan waarbij intestinale metaplasie optreedt. Dit kan weer aanleiding geven tot dysplasie en maagcarcinoom.

• Afname beschermende factoren

  • Normaal gesproken bicarbonaat (in de wand van het duodenum om het zuur te neutraliseren)

  • Mucosa

  • Doorbloeding

  • Groeipromoverende factoren

  • Prostaglandines

Normaal is er een evenwicht aanwezig om de mucosa intact te houden. Bij peptic ulcer disease is dit evenwicht verstoord.

Het gebruik van een NSAID in combinatie met een H. Pylori-infectie geeft een verhoogde kans op een maagulcus. Deze twee factoren versterken elkaar.

Peptische ulcera kunnen complicaties geven. Er kunnen bloedingen en/of perforaties optreden. Late complicaties zijn stenoses.

De diagnose wordt gesteld met behulp van een stappenplan. Als eerste moet uitgesloten worden dat er een coronair probleem is door de cardioloog. Bij alarmsymptomen zoals anemie of koorts moet gelijk een endoscopie gemaakt worden, om pathologie als een maagcarcinoom uit te sluiten. Je kunt hierbij denken aan een carcinoom of ulcus. Wanneer de patiënt ook pijn in de rug heeft, is er een verdenking op een pancreatitis en dient er pancreasgerichte diagnostiek uitgevoerd te worden. Als patiënt last heeft van pijn rechts boven in de buik na het eten, is er een verdenking op galstenen. Er dient dan een echo van de lever en galwegen gemaakt te worden. Wanneer de patiënt zegt dat het eten nog wel eens terugkomt denk je aan refluxziekten. Het is dan verstandig om eerst een behandeling te starten met een protonpompremmer. Als de patiënt hier goed op reageert is er geen indicatie voor verder onderzoek. Als de patiënt NSAID’s gebruikt is het het beste om deze behandeling te stoppen of om een protonpompremmer toe te voegen. Wanneer geen van deze diagnosen gesteld kan worden, dient getest te worden op een H. Pylori-infectie. Dit kan aangetoond worden in het bloed, in de adem of in de feces. Wanneer deze positief is, is het verstandig om een antibioticum te geven. Als ook deze testuitslag negatief is, dient er een endoscopie gemaakt te worden.

Bij de endoscopie is er 70% kans dat er niks gevonden wordt. Er zijn dan wel dyspeptische klachten, maar er wordt geen functionele oorzaak gevonden. Hier wordt gesproken over functionele dyspepsie.

De therapie van dyspeptic ulcer disease is het behandelen van de oorzaak. Wanneer er sprake is van een H. Pylori-infectie, wordt er een antibioticakuur van 7 dagen gegeven. Er moet na de kuur gekeken worden of H. Pylori verwijderd is, vanwege het risico op resistentie. Wanneer de patiënt NSAID’s gebruikt moet deze behandeling worden gestopt of dient gestart te worden met een protonpompremmer. Een protonpompremmer dient een half uur voor de maaltijd te worden ingenomen omdat de werking dan beter is. Wanneer de patiënt ASA (acetylsalicylzuur) gebruikt wordt er ook een protonpomp toegevoegd aan de behandeling.

IC 2 – Maagklachten

Peter Marsman, 52 jaar, verwarmingsmonteur. Komt op spreekuur in verband met pijn in de maagstreek. Nooit eerder gehad. Twee maanden geleden geleidelijk begonnen; niet constant. Eten maakt geen verschil. Soms opboeren en reflux. Soms verlicht alcohol zijn pijn een beetje (de huisarts heeft hem al eens eerder gewezen op zijn stevige bierconsumptie)

5% van de patiënten die naar de huisarts gaat heeft maagklachten. Van deze patiënten heeft 25% een refluxziekte. Minder dan 1% heeft een maagcarcinoom. Alarmsymptomen hiervoor zijn koorts, gewichtsverlies, bloedverlies (melena of bloedbraken), hogere leeftijd (>60 jaar), anemie.

In de voorgeschiedenis staat: appendectomie, pneumonie, torsio testis en hypertensie bij BMI

31. Patiënt gebruikt als medicatie diuretica en een ACEremmer. Hij rookt 10-15 sigaretten per dag.

Bij het lichamelijk onderzoek is de peristaltiek normaal. De buik is soepel met enige drukpijn in epigastrio.

Wat is nu het beleid?

Bij een eerste episode van dyspeptische klachten zonder alarmsymptomen wordt vaak een antacidumemmer voorgeschreven. Dit is een orale zuurbinder. De patiënt moet wel terugkomen voor controle. Na deze behandeling is 75% van de patiënten weer klachtenvrij.

De heer Marsman was langere tijd klachtenvrij. Nu is hij 10 maanden verder en heeft hij sinds 2 maanden weer toenemende refluxklachten. Hij moet zelfs rechtop slapen. Ook de maagpijn is terug en is erger geworden.

De refluxklachten duiden op gastro-oesofageale reflux disease. Hiervoor kan een proefbehandeling met een protonpompremmer gedurende 2-4 weken worden gegeven of er kan een gastroscopie worden uitgevoerd. Naast de refluxklachten heeft meneer ook nog pijn in de maag. Dit kan duiden op een maagzweer. De meest voorkomende oorzaak van maagzweren is een H. Pylori-infectie. Hiervoor wordt een behandeling gegeven met 2 antibiotica tegen H. Pylori in combinatie met een protonpompremmer (triple therapy). Ook kan er gastroscopie worden uitgevoerd.

Wanneer een patiënt bij de huisarts komt met maagklachten is het soms handig om door te verwijzen naar de MDL-arts. Redenen om te verwijzen zijn:

• Alarmsymptomen

• Recidiverende of persisterende klachten (en sterke behoefte aan diagnostische zekerheid)

• 24-uurs pH-meting

• Motiliteitsonderzoek

• Eerstegraads familielid met maagcarcinoom op jonge leeftijd

De huisarts verwijst de heer Marsman naar de MDL-arts vanwege de progressieve pijn in het epigastrio.

De MDL-arts zal de volgende vragen stellen tijdens de anamnese:

• Hoe heet u ? Peter Marsman

• Waar heeft u pijn? In het maagkuiltje

• Wanneer is de pijn begonnen? 10 maanden geleden

• Meteen hevig of langzaam erger? Langzaam erger

• Wanneer heeft u pijn? Vrijwel iedere dag, maar wel wisselend

• Hoe is het met uw eetlust? Minder (!)

• Bent u afgevallen? Ja, 2 kilo (!)

• Maakt het uit wat u eet? Bier en melk verlichten de pijn soms

• Bent u misselijk? Soms een beetje

• Heeft u koorts? Nee

• Heeft u nachtelijke pijn? Ja, vooral ‘s ochtends vroeg > glas melk

• Geeft u over en zo ja geeft u dan bloed op? Nee, kan ik niet

• Heeft u pijn op de borst? Nee

• Heeft u zuurbranden? Nee

• Komt het eten soms terug? Nee

• Beroep? Verwarmingsmonteur

• Lifestyle? Levensgenieter

• Sociale anamnese? Gehuwd, 2 kinderen

• Roken? 15 dd

• Alcohol? 6 dd

• Familie zelfde klachten? Vader was maagpatiënt

• Defecatie veranderd? Nee

• Medicatie? Alleen af en toe diclofenac

Belangrijke alarmsymptomen om naar te vragen zijn: koorts, progressief beeld, verlies van eetlust, vermagering van meer dan 10% van het lichaamsgewicht, braken, bloed opgeven en hevige pijn bij peritoneale prikkeling.

Op basis van de anamnese kan de volgende differentiaal diagnose worden opgesteld:

• Functionele dyspepsie (de patiënt heeft wel klachten, maar er kan geen organische ziekte worden vastgesteld)

  • vol gevoel

  • pijn/vol gevoel na de maaltijd

• Refluxziekte

  • pyrosis (= zuurbranden)

  • regurgitatie (tot in de keel)

  • laryngopharyngeale reflux

  • houdingsafhankelijke klachten

  • dysfagie

  • passagepijn

• Peptisch ulcuslijden

  • pijn in epigastrio

  • nausea en overgeven

  • hartwater (is een soort ingebouwde ‘rennie’, als compensatie voor het teveel aan zuur maakt het lichaam plotseling een heleboel speeksel aan en dat bevat bicarbonaat. Water loopt letterlijk in de mond)

  • nachtelijke pijn

  • voedingsafhankelijke pijn

  • melena

  • anemieklachten (vooral moeheid bij inspanning)

• Galblaaspathologie

  • koliekpijn/bewegingsdrang

  • uitstraling naar de schouder

  • nausea en vomitus

  • voedingsinvloed

  • familieanamnese

• Pancreatitis

  • chronische pijn in de buik

  • uitstraling naar de rug

  • vermagering

  • steatorroe

  • alcoholgebruik

  • galstenen

• Geneesmiddelen

  • NSAID

  • Ascal

  • Imuran (Azathioprine)

• Carcinoom

  • alarmsymptomen

  • icterus

  • vermagering

  • anorexia

Als eerste wordt lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Daarna is het handig om uitvoerig labonderzoek aan te vragen. De uitslag is als volgt:

Hb 7,8 (> 8.6)

Leuko’s 4,9 (4-10)

Na, K, Creat, leverenzymen, amylase normaal (amylase wordt bepaald in verband met de verdenking op pancreatitis, waarbij de waarde verhoogd zou zijn)

Helicobacterserologie: duurt 2 weken

Er kan daarnaast echografie worden uitgevoerd om pathologie aan de pancreas of galwegen aan te tonen.

De echografie toont geen afwijkingen

De volgende stap is gastroscopie.

Bij gastroscopie wordt een ulcus pepticum in het antrum van de maag gevonden.

De voornaamste oorzaken van een ulcus pepticum zijn het gebruik van NSAID’s (ook ASA!) en een H. Pylori-infectie. Bij een ulcus pepticum dient er aanvullend tijdens de gastroscopie een biopt genomen te worden. Vooral bij deze patiënt is dat van belang vanwege de familiegeschiedenis. H. Pylori-infecties geven namelijk een verhoogd risico op het ontstaan van een maagcarcinoom. Een ulcus in het duodenum predisponeert niet tot carcinoom. Naast het biopt dient er onderzocht te worden of er sprake is van een H. Pylori-infectie.

De behandeling bestaat uit het voorschrijven van een protonpompremmer. Daarnaast moet de H. Pylori-infectie behandeld worden: helicobactereradicatie. Dit moet na 4-6 maanden gecontroleerd worden. Wanneer de patiënt NSAID’s (ook ASA) gebruikt moet dit gestopt worden indien mogelijk. Als dit niet mogelijk is, moet een onderhoudsbehandeling met een protonpompremmer gestart worden. Belangrijk is dat de protonpompremmer een half uur voor de maaltijd wordt ingenomen.

Mogelijke complicaties van een ulcus zijn: bloeding, anemie, maagperforatie, maagstenose, anemie door bloedverlies. Op langere termijn kan er bij een maagulcus een carcinoom ontstaan.

WG 3 – Buikpijn

De teksten uit de vragen en de casus van de werkgroepen zijn afkomstig uit Blokboek Stofwisseling II, Geneeskunde Bachelor CRU 2006 Jaar 2, cursusjaar 2013-2014.

Deel 1

1. Welke soorten buikpijn kennen we?

Acuut: 3 maanden.

• Visceraal (niet/weinig gevoelig voor aanraking)

• Peritoneaal: pariëtale peritoneum geïnnerveerd door zenuwen (viscerale peritoneum niet)

• Referred pain: pijn op afstand (bijv. bij myocardinfarct)

• Functioneel: mensen hebben wel echt klachten, maar die zijn niet te herleiden tot een duidelijke structurele, mechanische oorzaak.

• Koliek (slecht te lokaliseren krampachtige pijn, die gepaard gaat met bewegingsdrang en gepaard kan gaan met misselijkheid) 

• Hoe verloopt de anamnese van buikpijn?

• Is de buikpijn acuut of geleidelijk ontstaan?

• Hoe is het verloop van de buikpijn? (continu/aanvallen, frequentie, duur)

• Waar zit de buikpijn?

• Heeft u dergelijke klachten eerder gehad?

• Waardoor worden de klachten verergerd?

• Heeft u koorts?

• Wat zijn de andere klachten?

  • Gastro-intestinaal: misselijkheid, braken, bloed braken, bloed bij ontlasting.

  • Mictieklachten: pijn bij het plassen, toegenomen frequentie, hematurie

  • Huidafwijkingen

• Wat voor soort pijn is het?

• Is er transportpijn? (duidt op peritoneaal prikkeling)

• Hoe is de menstruatie?

• Is er sprake van risicogedrag? (SOA)

• Hoe is het defecatiepatroon en is dit veranderd?

• Hoe is de ontlasting?

• Zit er bloed/slijm bij de ontlasting?

• Hoe is het voedingspatroon en is dit veranderd?

• Is er sprake van gewichtsverlies?

• Wat voor medicatie gebruikt de patiënt?

• Familieanamnese? (carcinoom, coeliakie, IBD)

• Voorgeschiedenis? (buikoperaties, chronische ziekten)

  • Hoe zijn de omgevingsfactoren? (stress)

• Hoe ontstaat buikpijn?

Buikpijn kan ontstaan door een ontsteking (acuut of chronisch). Een obstructie kan ook buikpijn veroorzaken (bijv. een obstructie van de ductus cysticus door galsteen, volvulus sigmoid colon, tumor darmlumen). Ischemie is een derde oorzaak. Arterieel geeft dit plotselinge, aanhoudende pijn. Veneus ontstaat de pijn meer geleidelijk. Er kan ook een zwelling in het orgaan ontstaan, waardoor het kapsel uitrekt. Dit geeft een doffe pijn. Bijvoorbeeld door een bloeding van een cyste in het ovarium of necrose door metastase in de lever.

4. Welke begeleidende symptomen zijn belangrijk?

5. Verschijnselen van shock: tachycardie, tachypneu, lage bloeddruk, hoge koorts, koude rillingen, minder plassen.

6. Andere begeleidende symptomen: vervoerspijn, braken en diarree (met of zonder bloed), bewegingsdrang, houdingsafhankelijke pijn.

5. Hoe verricht men het onderzoek van de acute buik?

6. Inspectie: littekens van bijvoorbeeld eerdere operatie (adhesies kunnen klemming van organen veroorzaken), adembewegingen, opgezette buik, zwellingen, roodheid, beweging van de buik bij valsalvamanoeuvre waarbij gelet wordt op het opkomen van zwellingen (navelbreuk, liesbreuk).

7. Auscultatie: de mate van peristaltiek, vaatgeruisen.

8. Percussie: leverdemping (afwezig door lucht in de buik bij perforatie), geproduceerd geluid normaal gesproken wisselende tympanie. Bij een obstructie kan de darm gevuld raken met lucht, waardoor er een hypersonoor geluid ontstaat.

9. Palpatie: drukpijn, loslaatpijn (peritoneaalprikkeling), abnormale weerstanden, slagpijn nierloges, defense musculaire (onwillekeurig spierverzet bij peritoneaalprikkeling), actief spierverzet (verdediging tegen pijn die eventueel gaat komen).

10. Rectaal/vaginaal toucher!

6. Wat is de betekenis van een patiënt met ‘acute buik’?

Met acute buik worden de gevallen van acute buikpijn bedoeld, waarvan de oorzaak nog onbekend is en waarbij met spoed een medische beslissing in het ziekenhuis noodzakelijk is. Dit is dus een potentieel levensbedreigende situatie. Er is snelle diagnostiek en therapie noodzakelijk.

7. Welke oorzaken zijn er voor acute gegeneraliseerde buikpijn?

Geperforeerde maagzweer, geperforeerde appendicitis, geperforeerd divertikel, geruptureerd aneurysma van de aorta abdominalis, geruptureerde extra-uteriene graviditeit, ruptuur van de milt en ischemie van een orgaan met perforatie.

8. Welke oorzaken van chronische buikpijn kennen we?

Je kan een onderscheid maken in organische versus functionele buikpijn. Bij organische buikpijn is er een afwijking of stoornis aan een orgaan, die de buikpijn veroorzaakt. Bij functionele buikpijn heeft de patiënt wel klachten, maar is er geen duidelijk aanwijsbare oorzaak. Er kan ook onderscheid worden gemaakt door middel van de volgende indeling:

• Gastro-intestinale aandoeningen

  • PBS

  • Obstipatie

  • Lactose-intolerantie

  • Diverticulair lijden/diverticulitis

  • Coeliakie

  • Inflammatory bowel disease (IBD)

  • Colorectaal carcinoom

• Vasculaire stoornissen

  • Angina abdominalis

  • Ischemie

• Urologische afwijkingen

  • Chronische urineweginfectie

  • Nierstenen

  • Nierinsufficiëntie

• Gynaecologische afwijkingen

  • Endometriose

  • Uterusmyoom

  • Ovariumcarcinoom

  • Pelvic Inflammatory disease (PID)

• Metabole afwijking

  • Diabetes Mellitus

  • Hypercalciëmie

  • Familiaire mediterrane koorts

• Overig

  • Adhesies na buikoperatie

  • Buikwandpijn

  • Bijwerking medicatie

• Welke oorzaken van acute koliekpijn kennen we?

Koliekpijn is wordt veroorzaakt door een forse verkramping van gladde spiercellen door een obstructie. De koliekpijn treedt op in aanvallen. De patiënten hebben naast de koliekpijn vaak bewegingsdrang. De pijn bevindt zich vaak in de midline. Het kan veroorzaakt worden door nierstenen, galstenen en dunne of dikke darmobstructie. Ook menstruatiepijnen zijn te vergelijken met koliekpijnen.

10. Welke oorzaken van niet-MDL-buikpijn kennen we?

11. Vasculaire afwijking

    • Embolie/trombus

    • Vasculitis

    • Aneurysma van de aorta abdominale

12. Urologische afwijkingen

    • Chronische urineweginfectie

    • Nierstenen

13. Gynaecologische afwijkingen

    • Endometriose

    • Uterusmyoom

    • Ovariumcarcinoom

    • Pelvic Inflammatory disease (PID)

    • Salpingitis

    • Torsio ovarium met als gevolg ischemie
      extra-uterine graviditeit

14. Psychisch

15. Cardiaal (angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis)

16. Metabole afwijking

    • Diabetes Mellitus

    • Hypercalciëmie

    • Familiaire mediterrane koorts (= immunologisch)

    • Overig

    • Bijwerking medicatie

11. Voorbeelden van oorzaken van pijn in epigastrio

Refluxziekte, ulcus pepticum, maagperforatie, angina pectoris, myocardinfarct, pancreatitis, gastritis, acute cholecystitis, galstenen.

12. Voorbeelden van pijn in rechter hypochondrium

Acute hepatitis, galstenen, ulcus pepticum in het duodenum, acute cholecystitis, pyelonefritis, leverabces, levertumor, sfincter van Oddisyndroom/dysfunctie, leverbloeding, pancreatitis, nierstenen.

13. Voorbeelden van pijn in linker hypochondrium

Miltinfarct, miltruptuur, obstipatie, nierstenen, PBS.

14. Voorbeelden van pijn in rechter fossa iliaca

Appendicitis, ingeklemde hernia inguinalis/femoralis, extra-uteriene graviditeit (EUG), ovariumcarcinoom, IBD (ziekte van Crohn), diverticulitis, corpus alienum, PBS, abces van de tuba of het ovarium, nierstenen, salpingitis, obstipatie.

15. Voorbeelden van pijn in linker fossa iliaca

Niet specifiek/constipatie, acute gastro-enteritis, acute diverticulitis, coloncarcinoom, ischemie colon, perforatie dunne darm.

Deel 2

Casus 1

Een 66-jarige vrouw wordt op de spoedeisende hulp gezien in verband met een acuut ontstane zeer heftige pijn in de bovenbuik. Bij het vervoer naar het ziekenhuis bleek er sprake van evidente transportpijn. Zij heeft niet gebraakt, er is geen sprake van diarree of koorts. Zij is bij de huisarts bekend met artrose en hypertensie, rookt 1 pakje sigaretten per dag en drinkt 2 glazen wijn per dag. Zij word behandeld met een bètablokker en diureticum.

Bij het lichamelijk onderzoek wordt een magere vrouw gezien met forse drukpijn in epigastrio. Zij gebruikt bij de ademhaling de buikspieren niet. De peristaltiek is zeer sporadisch aanwezig en er is sprake van evidente loslaatpijn en enige defense musculaire. Er is geen sprake van koorts.

1. Wat zou u verder nog willen weten?

2. Hoe is het verloop van de buikpijn? (continu/aanvallen, frequentie, duur)

3. Waar zit de buikpijn precies?

4. Heeft u dergelijke klachten eerder gehad?

5. Waardoor worden de klachten verergerd?

6. Waardoor worden de klachten verminderd?

7. Is er vervoerspijn?

8. Wat zijn de andere klachten? (misselijkheid, braken, bloed bij ontlasting)

9. Wat voor soort pijn is het?

10. Hoe is de menstruatie?

11. Hoe is het defecatiepatroon en is dit veranderd?

12. Hoe is de ontlasting?

13. Zit er bloed/slijm bij de ontlasting?

14. Hoe is het voedingspatroon en is dit veranderd?

15. Is er sprake van gewichtsverlies?

16. Familieanamnese? (carcinoom, coeliakie, IBD

17. Voorgeschiedenis? (buikoperaties)

18. Hoe zijn de omgevingsfactoren? (stress)

19. Gebruik van NSAID’s?

20. Refluxklachten?

21. Uitstraling?

22. Afvallen?

2. Wat is de differentiaal diagnose?

De patiënt is een 66-jarige vrouw met acuut ontstane zeer heftige pijn in de bovenbuik. Er is sprake van transportpijn. Er is geen sprake van koorts, overgeven of diarree. Bij lichamelijk onderzoek wordt er drukpijn in het epigastrio gevonden, spaarzame peristaltiek, loslaatpijn en defense musculaire. De bevindingen duiden op peritoneaalprikkeling. De differentiaal diagnose hierbij is:

1. Ischemie

2. Ulcus pepticum met maagperforatie

3. Acute pancreatitis

4. Acute cholecystitis met perforatie

5. Appendicitis met perforatie

6. Geperforeerd divertikel

7. Hernia

8. Obstructie van de darm

3. Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten en waarom?

Labonderzoek (amylase, lipase, CRP, Hb, BSE, nierfunctie, troponine), X-abdomen (vrij lucht), CT-scan, ECG

De buikoverzichtsfoto toont vrij lucht. Dit betekent dat er een perforatie aanwezig is.

Er wordt besloten tot een operatie waarbij een ulcus ventriculi wordt gevonden en overhecht.

4. Hoe komt de patiënte aan dit ulcus?

De meest voorkomende oorzaken voor het ontstaan van een ulcus is een H. Pylori-infectie en/of het gebruik van NSAID’s. NSAID’s remmen de aanmaak van prostaglandines. Dit gaat ontsteking tegen. Tegelijkertijd rem je ook een andere route van prostaglandine-aanmaak. Deze prostaglandines zijn belangrijk voor de opbouw van de maagwand. Door de remming hiervan door NSAID’s beschadigt het maagslijmvlies. Het roken van de patiënt kan hier aan bijgedragen hebben. Andere zeldzamere oorzaken zijn carcinoom, ziekte van Crohn, Zollinger-Ellisonsyndroom (tumor uitgaande van cellen die gastrine produceren, die ervoor zorgen dat er zuur gemaakt wordt).

5. Welke andere complicaties kent u van ulcuslijden?

Maagperforatie, bloeding, en stenose. Op lange termijn kan er een carcinoom ontstaan.

6. Welke aanvullende diagnostiek is geïnduceerd?

Een test op H. Pylori. Dit kan door antigeendetectie in de feces, door een ademtest en door antigeendetectie in het bloed. Daarnaast moet er een biopt worden genomen door middel van een gastroscopie om een carcinoom uit te sluiten. In het biopt kun je ook nog H. Pylori aantonen.

7. Welke behandeling moet ingesteld worden?

Er moet gestopt worden met het gebruik van NSAID’s als dat mogelijk is. Indien dit niet mogelijk is moet een onderhoudsbehandeling met een protonpompremmer worden voorgeschreven. Daarnaast moet de H. Pylori-infectie worden behandeld met antibiotica. Er wordt gebruik gemaakt van een triple behandeling bestaande uit twee antibiotica en een protonpompremmer.

8. In het verleden werd bij peptische ulcera vaak een zogenaamde BII-resectie verricht. Hierbij wordt het antrum verwijderd en een nieuwe anastomose aangelegd tussen de restmaag en het jejunum. Leg uit waarom deze ingreep een blijvend effect kan hebben op het ontstaan van ulcuslijden. Is er nog een andere chirurgische ingreep denkbaar die de zuurproductie kan verminderen?

Hierbij wordt het antrum van de maag verwijderd. In dit deel van de maag wordt gastrine geproduceerd. Dit zet de pariëtale cellen in de maag normaliter aan tot het maken van zuur. Bij verwijdering van dit deel wordt er minder zuur geproduceerd, waardoor er minder kans bestaat op het ontwikkelen van ulcera. 

Een andere optie is een vagotomie. Hierbij wordt een deel van de nervus vagus doorgesneden (tak naar de maag). Deze zenuw stimuleert de zuursecretie via acetylcholine, dus bij uitschakeling wordt de zuurproductie minder.

Voorbereiding HC 18 kennisclip 16 Anatomie en histologie lever

De lever is het grootste metabool actieve orgaan in het lichaam. De lever zit rechtsboven in de buik en heeft verschillende functies:

• Synthese en opslag van aminozuren, eiwitten (albumine, stollingseiwitten), vitaminen en vetten;

• Circulatie van het bloed en filtratie van vreemde stoffen uit het bloed;

• Glucose-, vet- en koolhydraatmetabolisme;

• Ontgifting van via de poortader aangevoerde uit de darm opgenomen stoffen (bijvoorbeeld ammoniak)

• Productie van gal;

• Uitscheiding van stoffen die het lichaam kwijt moet via gal zoals medicamenten, cholesterol en bilirubine (vaak na omzetting in hydrofiel metaboliet)

De lever ligt aan twee orgaansystemen geschakeld: circulatie en maagdarmkanaal. Het bestaat uit 8 functioneel onafhankelijke units: segmenten. De aan- en afvoer van bloed in deze segmenten is onafhankelijk. Bloed wordt aangevoerd via de arteria hepatica en de vena portae. Bloed wordt afgevoerd via de vena cava inferior. De indeling van de lever in segmenten is belangrijk voor de leverchirurgie.

De segmenten zijn opgebouwd uit lobuli (leverlobjes). Het zijn aan elkaar geschakelde zeshoekjes. Centraal in elk leverlobje ligt een afvoerende vene. Op de hoeken van elk leverlobje liggen de portale driehoeken met daarin een galgangetje, een aftakking van de a. hepatica en een tak van de vena portae.

De lobuli zijn weer opgebouwd uit platen van hepatocyten. Daartussen liggen de sinusoïden. Het bloed uit de vena portae en de arteria hepatica komt hierin samen en stroomt naar de centrale vene. De hepatocyten produceren gal, wat via galcanaliculi en daarna via galgangetjes wordt afgevoerd.

Hepatocyten hebben een beperkte levensduur. Ze worden continu opnieuw aangemaakt door stamcellen. Deze stamcellen liggen op de overgang tussen de hepatocytplaten en de portale driehoeken. Ze kunnen in twee richtingen differentiëren: in de richting van de hepatocyten en in de richting van cholangiocyten. De lever is het enige solide orgaan wat zich volledig kan regenereren. Deze regeneratie vindt continu plaats. Bij uitgebreide schade vindt er echter ook verbindweefseling plaats van de lever en dat is schade die niet meer hersteld kan worden.

Er zijn drie zones te onderscheiden in de lobuli naargelang de hoeveelheid zuurstof en voedingsstoffen in dat gebied (indeling van Rappaport):

• Zone 1: de periportale hepatocyten. Dit is het meest zuurstofrijke en voedingsrijke gebied. De concentratie van toxische stoffen is hier het hoogst, aangezien die worden aangevoerd via de vena portae.

• Zone 2: in het midden gelegen hepatocyten.

• Zone 3: de pericentrale hepatocyten. Dit is het meest zuurstofarme en voedingsarme gebied. Ook is hier de laagste concentratie van toxische stoffen.

Deze indeling is belangrijk om de oorzaak van en de soort leverschade te achterhalen met behulp van de lokalisatie van de schade. Bij een groot hartinfarct bijvoorbeeld zullen de pericentrale hepatocyten het meest aangedaan zijn.

Voorbereiding HC 18 kennisclip 18 Introductie leverziekten

De lever heeft een dubbele bloedvoorziening van relatief zuurstofrijk bloed door de arteria hepatica en de vena portae. Dit is belangrijk, want als er bijvoorbeeld een trombose in de vena portae optreedt, dan zal er geen necrose plaatsvinden in de lever.

De canaliculi grenzen aan de apicale zijden van de hepatocyten. Gal wordt hierin afgevoerd via de kanaaltjes van Hering naar de terminale ducti. De terminale ducti monden uit in de linker en rechter ductus hepatica en deze komen samen als de ductus choledochus. De ductus choledochus mondt uit in het duodenum.

De galstroom gaat vanuit centraal naar portaal, terwijl het bloed vanuit portaal naar centraal stroomt. Dit is het zogenaamde tegenstroomprincipe. Dit is belangrijk voor de uitwisseling van stoffen en de ontgiftende werking van de lever.

In het geval van gestoorde leverwaarden in het bloed moet een onderscheid gemaakt worden tussen bloedbepalingen gerelateerd aan leverfunctie en leverbiochemie. Bilirubine, albumine en PT horen bij de leverfunctie. Gamma GT, alkalisch fosfatase, AST, ALT en LDH horen bij de lever biochemie. Ook moet er onderscheid gemaakt worden tussen intrahepatische en posthepatische oorzaken.

Bij het syndroom van Gilbert vindt men normale leverwaarden, met alleen een verhoogd ongeconjugeerd bilirubine. Dit komt door een mutatie in het gen coderend voor het leverenzym dat bilirubine conjugeert met glucuronzuur tot bilirubine-diglucuronaat (dit is veel hydrofieler, dus kan makkelijker uitgescheiden worden). Dit syndroom komt vaak voor en is onschuldig. Hemolyse moet worden uitgesloten als diagnose. Dit kan je doen door het Hb en het LDH ook te bepalen.

Tussen twee hepatocyten ligt een canaliculus (galgangetje). Dit is omgeven door een canaliculaire (apicale) membraan wat onderdeel is van het membraan van de hepatocyt: de basolaterale membraan. Bij een posthepatisch probleem - zoals galstenen - zal er een verhoging zijn van de canaliculaire membraanenzymen in het bloed, zoals alkalisch fosfatase en gamma GT. Bij een intrahepatisch probleem met levercelbeschadiging – zoals virale hepatitis – zullen vooral intracellulaire enzymen verhoogd zijn in het bloed, zoals ASAT, ALAT en LDH. In beide gevallen kan er een verhoogd bilirubine gevonden worden. Naast de anamnese en labwaarden is voor het onderscheid ook echografie belangrijk.

De belangrijkste oorzaken van chronische leverziekten zijn:

• Alcohol

• Non-alcoholische steatose/steatohepatitis

• Hemochromatose (ijzerstapeling)

• Auto-immuun hepatitis

• Hepatitis B

• Hepatitis C

• Medicamenteuze oorzaken

Alcohol is de meest voorkomende oorzaak van leverziekte en cirrose in Nederland. Bij het LO worden soms verschijnselen van cirrose gezien. Bij labonderzoek is het ASAT meestal hoger dan het ALAT. Het gamma GT en MCV zijn meestal verhoogd. De behandeling is symptomatisch, ofwel stoppen met alcohol.

Steatose en non-alcoholische steatohepatitis (NASH) is een veel voorkomende oorzaak van leverbiochemiestoornissen in de westerse wereld. Vaak bij adipeuze patiënten met eventueel diabetes mellitus (metabool syndroom). Het heeft vaak een benigne beloop: in 10% is er progressie naar fibrose of cirrose. De diagnose kan gesteld worden met behulp van echografie, wat een hyperechogeen beeld laat zien. De behandeling bestaat uit afvallen.

Hemochromatose is een autosomaal recessieve aandoening met een beperkte penetrantie. Dit wil zeggen dat ook al is iemand homozygoot voor deze aandoening, het nog niet zeker is dat diegene de ziekte krijgt. Bij deze aandoening vindt stapeling van excessieve hoeveelheid ijzer in diverse organen plaats door teveel opname in de dunne darm. Het serum Fe en ferritine is vaak verhoogd, net als de ijzerverzadiging (>0,45). De behandeling bestaat uit aderlaten, het liefst in een vroeg stadium voordat orgaanschade opgetreden is.

Auto-immuun hepatitis berust op een gestoorde immuniteit die gericht is tegen de eigen levercellen. Het komt vaak voor bij jonge vrouwen met andere auto-immuunziekten, zoals schildklierziekten, coeliakie en diabetes. In het lab wordt vaak een hele hoge ASAT en ALAT gevonden.

De diagnose wordt gesteld door het IgG te bepalen (verhoogd), het ANF te bepalen en antilichamen tegen glad spierweefsel. Deze zijn dan positief. Ook een leverbiopt kan helpen bij de diagnose. Kenmerkend is dat er een ontstekingsinfiltraat te zien is op de overgang van de portavelden naar de lobuli. Onbehandeld is het beloop erg slecht: binnen enkele maanden cirrose/overlijden. Behandeling is onderdrukking van de sterke afweer van de patiënt met behulp van prednison of immuran.

HC 18 – Histopathologie van de lever

De lever heeft een complexe pathologie. Hij heeft een simpele anatomische structuur die vrijwel overal hetzelfde is: de lobuli. Hierdoor is er een beperkt repertoire aan reactiepatronen bij leverbeschadiging.

Na allerlei andere vormen van diagnostiek kan uiteindelijk een leverbiopt worden genomen. Dit is meestal een levernaaldbiopt. De lengte hiervan moet minimaal 2 cm zijn. Bij haardvormige afwijkingen moet er een biopt uit de laesie worden genomen en uit de “normale” lever.

De anatomische opbouw van de lever is een opbouw uit lobuli. De lobulus heeft een centrale vene waarin het bloed wordt afgevoerd en portale velden aan de randen. Dit is het klassieke lobulus-model. Functioneel bekeken (acinus-model van Rappaport) is het portale veld het centrale gedeelte met daaromheen het leverparenchym. Vanuit het portale veld stroomt het zuurstofrijke bloed door de lever naar de centrale vene (vena terminales). De hepatocyten kunnen worden ingedeeld in 3 zones. Zone 1 krijgt de meeste zuurstof, zone 3 het minste zuurstof. In zone 3 zijn de hepatocyten dan ook het meest gevoelig voor zuurstofmankementen. In zone 1 krijgen de hepatocyten het eerste te maken met toxische stoffen, dus deze hepatocyten zullen bij toxische schade het eerst aangedaan zijn. Deze indeling is belangrijk voor de verschillende leverziekten.

De meeste leverbiopten worden gefixeerd in formaldehyde. Het kan ook worden ingevroren. De normale kleuring is HE. Er zijn ook speciale histochemische kleuringen, zoals PAS, PAS na diastase, bindweefsel, ijzer, koper, reticuline en elastica.

De PAS-kleuring is belangrijk om meerdere redenen:

• Er kan worden gezien hoeveel glycogeen in de lever zit

• Galresten, lipofuchsine en afbraakproducten kunnen worden gezien

• Insluitsels in de periportale hepatocyten bij patiënten met alfa-1-antitrypsine deficiëntie kunnen worden gezien

• Er kan koperstapeling gezien worden (want koper is gebonden aan een eiwit wat in de PAS kleuring aankleurt)

• Amyloïd en schimmelinfecties kunnen worden aangekleurd

Iedere ontsteking in de lever kan aanleiding geven tot verbindweefseling, dit is een rest van ontstekingsactiviteit. Bindweefselvorming kan leiden tot cirrose. De mate van bindweefsel kan worden beoordeeld door verschillende kleuringen: Gomorri, EVG, AZAN, Masson-trichroom en Sirius-rood.

Casus 1

Vrouw, 34 jaar. Komt op het spreekuur in verband met vermoeidheid. LO: geen bijzonderheden. Lab: Hb en leuko’s normaal. ASAT: 52, ALAT: 70 (licht verhoogd, normaal 30-35). Wat wil de huisarts nu verder van de patiënte weten?

• Gebruikt u alcohol? Zo ja, hoeveel? Patiënte gebruikt geen alcohol.

• Gebruikt u medicatie? Geen medicatie.

• Bent u in het buitenland geweest? Niet gevraagd.

• Gebruikt u intraveneuze drugs (hepatitis C)? Tussen 17^e en 20^e levensjaar intraveneuze drugs.

• Hebt u bloedtransfusies gehad in het verleden? Niet bekend.

• Familieanamnese? Geen leverziekten.

• Nooit geelzucht gehad, geen andere (auto-immuun) ziekten

Wat is nu de waarschijnlijkheidsdiagnose?

• Hepatitis C

• Hepatitis B

Welk nader bloedonderzoek zal de huisarts nu aanvragen?

• Hepatitis C-serologie

  • Antilichamen tegen hepatitis C (anti HCV), indien positief ook:

  • HCV RNA (iemand die hepatitis C heeft kan in 15 % van de gevallen spontaan genezen. Deze patiënt blijft dan wel anti HCV in zijn of haar bloed houden. Daarom moet bij een positief anti HVC ook op HCV RNA getest worden om te zien of de hepatitis C nu nog aanwezig is)

• Hepatitis B-serologie

  • HBsAg (als dit positief is, is dat bewijzend voor het bestaan van een hepatitis B infectie, acuut of chronisch)

  • Anti HBc (als dit positief is en het HBsAg is negatief, heeft de patiënt in het verleden een hepatitis B infectie doorgemaakt en is daarvan genezen)

• Hemochromatose serologie

  • Serum ijzer

  • IJzerverzadiging (grens om verder te onderzoeken is verzadiging boven de 45%)

  • Ferritine

• Auto-immuun hepatitis serologie

  • ANF

  • Antilichamen tegen glad spierweefsel

  • IgG

Bij deze patiënt is het anti HCV positief en het HCV RNA is positief. De patiënte heeft hepatitis C. Daarom verwijst de huisarts naar de hepatoloog. Daar wordt een leverbiopsie gedaan. De laatste jaren wordt minder vaak een leverbiopsie gedaan, maar vaker snel overgegaan op medicijnen tegen hepatitis C, aangezien die erg goed werken.

Bij de beoordeling van een leverbiopt wordt naar verschillende dingen gekeken, zoals de architectuur van de lever (portale velden), de mate van fibrosering, de mate van steatose, waar de ontsteking zit en wat de ontstekingscellen zijn, galgangen, circulatiestoornissen.

Een periportale hepatitis is aantasting van het leverparenchym vanuit de portale velden. Dit wordt gezien als een chronische hepatitis. Ophopingen van vet kunnen in een leverbiopsie worden gezien: steatosecomponent.

De karakteristieke histopathologie bij hepatitis C is als volgt:

• Portale ontsteking met lymffollikels (B-cellen)

• Lobulaire ontsteking (necro-inflammatie bij levercelverval)

• Cholangiolitis (in de meeste gevallen, wel heel gering)

• Steatose (bij bepaalde subtypes HCV)

• Bij hele ernstige gevallen ook fibrose en later eventueel cirrose

De patholoog weet al dat er sprake is van hepatitis C door de kliniek. De pathologie is belangrijk voor de stagering en gradering.

Stagering leverafwijkingen:

0 = geen fibrose

1 = portale fibrose

2 = periportale fibrose

3 = septale fibrose

4 = cirrose

Gradering chronische hepatitis wordt bepaald door:

• Portale inflammatie

• Periportale inflammatie

• Lobulaire necrose

• Lobulaire inflammatie

Patiënte werd succesvol behandeld met antivirale therapie. Ze is 1 jaar na staken van de behandeling virusvrij.

Casus 2

41 jarige man, komt bij de huisarts op het spreekuur voor een keuring voor de levensverzekering. U ziet een adipeuze man. De labwaarden zijn: Hb en leuko’s normaal. ASAT 52 en ALAT 70.

Aan welke oorzaak denkt u voor de verhoogde leverwaarden? Welk aanvullend onderzoek vraagt u aan?

NASH.

Verder wordt uitgevraagd:

• Geen alcoholgebruik of medicatie

• Bij aanvullend lab is alles normaal:

  • antilichamen tegen hepatitis C (anti HCV)

  • HBsAg, anti HBc

  • Serum ijzer, ijzerverzadiging, ferritine

  • ANF, antilichamen tegen glad spierweefsel, IgG

• Echografie: hyperechogene lever, passend bij steatose

Als advies wordt gegeven dat meneer af moet vallen.

Bij meneer wordt een leverbiopsie gedaan. In dit geval zijn de transaminasen niet eens heel hoog. Normaliter wordt bij transaminasen > 100 een biopsie overwogen.

Er wordt een uitgebreide steatose gezien (veel grote vetdruppels) in het biopt. Ook wordt er fibrose gezien.

Bij leverbiopten van NASH-patiënten worden bepaalde kenmerken gezien:

• Steatose (micro- of macrovasculair; dit wordt gegradeerd in gering, matig en ernstig: het aantal hepatocyten waar steatosedruppels in zitten)

• Mallory-bodies (vaker bij ASH)

• Degeneratie van levercellen (“ballooning degeneration”) met opruim- en ontstekingsreactie

• Peri-cellulaire fibrose

• Bindweefselsepta, nodulaire ombouw, levercirrose

Casus 3

51 jarige man, een vluchteling afkomstig uit China. Sinds lang is hij bekend met hepatitis B. Recent is hij verhuisd en hij komt nu als nieuwe patiënt bij u in de huisartsenpraktijk. Hij heeft geen klachten. Bij lichamelijk onderzoek worden geen bijzonderheden gezien. De volgende labwaarden worden gevonden: normaal ASAT en ALAT. HBsAg positief. HBeAg negatief. Anti HBs negatief. Anti HBe positief.

Wat is uw diagnose en beleid?

Hepatitis B drager. Er is geen indicatie om te behandelen, er zijn geen klachten en normale transaminasen (ALAT en ASAT). Om het half jaar moet het ASAT en ALAT geprikt worden. Indien hier opeens een verhoging van optreedt wordt doorgestuurd naar de hepatoloog. Er moet voorlichting worden gegeven. Ook is het aanbevolen om de “household contacts” van de patiënt te vaccineren (zoals vrouw en kinderen).

Wat is de mate van besmettelijkheid? Zou de patiënt als chirurg mogen werken?

Hier zijn hele sterke beperkingen voor, want patiënten mogen absoluut niet besmet worden. De besmettelijkheid is echter laag bij een hepatitis B drager.

Casus 4
46 jarige man. 1,5 jaar geleden acute hepatitis B (bilirubine 300, ASAT 100, ALAT 1100) opgelopen na onbeschermd seksueel contact. Hij heeft geen klachten. Bij het LO zijn geen bijzonderheden te vinden. Het labonderzoek laat zien: ASAT 120, ALAT 180.

Heeft patiënt een acute of chronische hepatitis B?

Het wordt chronische hepatitis na 6 maanden. Deze patiënt heeft dus een chronische hepatitis B.

Wat voor aanvullend onderzoek vraagt u aan?

• HBsAg (positief)

• HBeAg (positief)

• Anti HBs (negatief)

• Anti HBe (negatief)

• HBV DNA > 100.000 IU/mL (hoge virusload)

• Anti HAV (mogelijk door vaccinatie), anti HCV (dus ook hepatitis C doorgemaakt), anti HIV

• Echo: korrelig aspect van de lever, geen hepatocellulair carcinoom

Patiënten met langdurige hepatitis B of C infectie hebben een verhoogde kans op een hepatocellulair carcinoom.

De kenmerkende histopathologie bij hepatitis B:

• Portale ontsteking (= chronische component)

• Periportale ontsteking

• (“grijpt over”) = actieve component

• Vooral T-cellen

• Matglas hepatocyten

• HBsAg + en HBcAg +

• Fibrose: minstens F2 (= matige fibrose)

Patiënt werd met antivirale therapie behandeld (entecavir). De leverfunctiestoornissen normaliseerden. Het HBV DNA was tijdens de entecavir niet aantoonbaar in het bloed. De ontsteking is dus met succes behandeld, maar de fibrose zal blijven bestaan.

HC 19 – Virale hepatitis

Ongeveer 60.000 Nederlanders hebben chronische hepatitis B en ongeveer 30.000 mensen hebben hepatitis C. De meeste patiënten weten niet van zichzelf dat ze hepatitis hebben.

Voor het beloop van de ziekte is het van belang om te kijken wanneer iemand een infectie met hepatitis B heeft opgelopen. Wanneer dit op jonge leeftijd is, bijvoorbeeld omdat een baby door de moeder geïnfecteerd is, is dit vaak asymptomatisch, maar de kans dat er een chronische hepatitis ontstaat is veel groter dan wanneer iemand op oudere leeftijd geïnfecteerd wordt. Op oudere leeftijd loopt men vaak een hepatitis B op door een SOA. 90% geneest spontaan. Het beloop bij een chronische infectie is bij de meeste mensen (80%) stabiel. In 20% van de gevallen leidt een chronische infectie echter tot cirrose.

Er zijn een aantal landen waar chronische hepatitis B heel veel voorkomt, zoals in Sub-Sahara Afrika en in Azië en dan vooral in China.

Hepatitis B werd in de jaren ‘90 behandeld met interferoninjecties, 1 keer per week. In deze injecties zitten cytokinen die de afweer stimuleren, zodat de eigen T-cellen in staat zijn om de geïnfecteerde hepatocyten aan te pakken. De kans op genezing hiermee was echter erg klein. Tegenwoordig wordt interferon daarom niet meer veel toegepast.

Casus

65 jarige patiënt, meer dan 6 maanden HBsAg positief (hepatitis B). Welke aanvullende informatie heeft u nodig?

Het belangrijkste om te weten is of de patiënt HBeAg positief of negatief is.

Ook is het belangrijk om te testen op andere soorten hepatitis:

• HCV

• HAV (als iemand nog geen hepatitis A heeft gehad en wel hepatitis B heeft, is dit een indicatie om te vaccineren tegen hepatitis A)

• HDV

Wees bedacht op hepatitis A als iemand op vakantie is geweest naar een land zoals Turkije of in contact is geweest met iemand anders met hepatitis B.

Er wordt ook vrijwel altijd getest op HIV.

Meneer R. is HBeAg negatief en anti E positief. HCV negatief, HAV, HDV en HIV ook negatief.

Er zijn verschillende markers waar op getest kan worden voor HBV. HBsAg staat voor hepatitis B surface antigen. Als dit wordt aangetroffen heeft de patiënt per definitie hepatitis B. Als je HBsAg positief bent kun je ook HBeAg positief zijn. Dit staat voor hepatitis B e antigen. Je hebt dan een hoge virusload. HBeAg is dus een maat voor de hoeveelheid virus in het bloed. Anti-HBs is een antilichaam tegen hepatitis B surface antigen. Als je bent genezen van een hepatitis B infectie heb je anti-HBs in je bloed. Ook als je gevaccineerd bent tegen hepatitis B bevat je bloed anti-HBs. Anti-HBe staat voor antilichaam tegen hepatitis B e antigen en dit heb je in je bloed als je in een volgend stadium van de ziekte komt (je bent dan HBeAg negatief). Anti-HBc is een antilichaam tegen hepatitis B core antigen. Dit heb je in je bloed als je HBsAg positief bent, dus als je met hepatitis B geïnfecteerd bent, maar ook als je ooit een hepatitis B infectie hebt doorgemaakt. Bij iemand die HBsAg negatief en anti-HBc positief is, kan je dus zeggen dat diegene ooit een hepatitis B infectie heeft doorgemaakt. Dit is soms belangrijk om te weten, want als de afweer laag is door bijvoorbeeld een chemokuur kan de “genezen” hepatitis B toch weer opvlammen. Er moet ook rekening meer worden gehouden bij levertransplantatie.

Er worden 4 fasen onderscheiden bij hepatitis B:

• Immunotolerante fase (als je als kind geïnfecteerd raakt)

  • ALT laag

  • HBV DNA hoog

  • HBeAg erg hoog (hier merk je weinig van)

  • HBsAg positief

• Immuno-actieve fase (wanneer de levercellen door de T-cellen aangepakt worden. Dit gebeurt wanneer je als volwassene geïnfecteerd raakt of wanneer er progressie is van de als kind opgelopen hepatitis B infectie)

  • ALT stijgt (door verval van levercellen)

  • HBV DNA daalt

  • HBeAg daalt en anti-HBe stijgt, waardoor je overgaat in de:

• Immuuncontrole fase (“hepatitis B drager”)

  • HBeAg negatief

  • Anti-HBe is aanwezig (HBeAg seroconversie)

  • ALT normaal

• HBeAg-negatieve chronische hepatitis B (dit gebeurt in 15-20% van de gevallen)

  • ALT hoog

  • Wisselende hoeveelheid HBV DNA

In fase 2 en in fase 4 wordt behandeld, omdat in die fasen door het levercelverval fibrose op kan treden.

Wat wilt u nu verder nog van de patiënt weten?

Het beloop van de transaminases gedurende een paar maanden als follow-up. Of deze verhoogd of normaal blijven. Je kijkt naar de hoeveelheid virus in het bloed: HBV DNA. Ook de leverfunctie is belangrijk: albumine, PT en bilirubine. Er wordt ook naar thrombocyten gekeken: als deze laag zijn moet gedacht worden aan portale hypertensie (de thrombocyten zitten dan in de milt). Verder wordt gekeken naar de hoeveelheid fibrose in de lever door middel van een fibroscan (soort echo).

De kans op cirrose hangt samen met de HBV DNA levels in het bloed. Hoe meer virus er aanwezig is, hoe groter de kans op cirrose is.

Het belangrijkste doel van de behandeling tegen hepatitis B is preventie van complicaties, zoals cirrose, decompensatie en hepatocellulair carcinoom. Dit is echter moeilijk te meten. Daarom zijn er een paar subdoelen opgesteld, waar naar wordt gestreefd:

• HBsAg seroconversie (HBsAg verdwenen, anti-HBs ontstaan). De patiënt is dan genezen.

• Verbeterde leverhistologie

• Normale serum transaminasen

• HBeAg seroconversie (HBeAg negatief, anti-HBe positief)

• HBV DNA zo laag mogelijk, het liefst 0

Tegenwoordig worden nucleosiden analogen gebruikt als therapie. Het nadeel van deze middelen ten opzichte van interferon is dat dit een levenslange behandeling inhoudt. Ook is gebleken dat er heel snel resistentie optreedt. De nucleosiden analogen lijken op de normale nucleosiden die in de hepatocyt nodig zijn om te repliceren. De werking berust hierop: omdat ze op normale nucleosiden lijken, worden ze door de geïnfecteerde cellen gebruikt in de DNA replicatie. Ze komen echter niet volledig overeen, waardoor de DNA replicatie stop wordt gezet.

Resistentie treedt op als er bepaalde mutaties in het DNA van het virus ontstaan. Bij een van de nieuwste middelen, entecavir, is de kans op resistentie bij naïeve patiënten heel erg laag, omdat er drie mutaties nodig zijn. Bij patiënten die eerder al behandeld zijn met andere middelen tegen hepatitis B is de resistentie voor entecavir veel hoger. Dit komt omdat er door de eerder gebruikte middelen al mutaties zijn opgetreden in het DNA van het virus, die meetellen voor de drie benodigde mutaties tegen entecavir.

HC 20 – Patiëntdemonstratie levercirrose

Meneer Z.

Meneer voelde zich duizelig en was heel snel moe. Hij had geen pijn. Hij was heel erg warm, maar voelde zich ijskoud. Meneer was een beetje geel. Aan de ontlasting heeft hij niets gemerkt. Hij had geen koorts. Hij was dikker rond de buik, verder normaal van postuur. Meneer kon niet meer eten wat hij normaal at, daarom in overleg met de diëtiste maaltijden over 5 momenten verdeeld, i.p.v. 3 maaltijden. Vorig jaar is toen op een gegeven moment de huisarts gebeld door een huisgenoot, omdat die meneer Z. er niet goed uit vond zien. De huisarts is langsgekomen en heeft meneer gelijk doorgestuurd naar het ziekenhuis.

Bij de eerste keer tappen is er 17 liter ascites uit de buik gekomen.

Voor de behandeling van ascites zijn een paar dingen belangrijk:

• Zoutbeperking. Een van de testen hiervoor is 24 uurs urine bijhouden. Je kunt hierbij zien hoeveel natrium wordt uitgeplast in 24 uur. Als dat meer dan 80 mmol is, moet de patiënt afvallen.

• Diuretica toedienen

  • Spironolacton (een aldosteronantagonist. De belangrijkste bijwerking hiervan is hypokaliëmie. Dit moet altijd in acht worden genomen)

  • furosemide (remt natriumabsorptie in lis van Henle)

Een punctie om ascites uit de buik te halen is meestal linksonder in de buik. Het vocht loopt er dan gewoon uit. Vaak wordt er albumine teruggegeven, zodat de circulatie intact blijft.

Stel dat er 17 liter ascites uit de buik is gekomen. Hoe lang duurt het dan voordat de buik weer op het oude niveau terug is?

Er zit ongeveer 140 mmol Na+ in 1 liter.

17 liter x 140 mmol/liter = 2380 mmol Na+.

Dit deel je door 80 mmol (want per dag zal de patiënt 80 mmol Na+ innemen met behulp van een zoutbeperkt dieet).

Dan kom je op het aantal dagen uit waarna de buik weer normaal is: ongeveer 30.

Bij mensen met cirrose gebeurt hetzelfde als bij iemand die een slecht hart heeft of een nefrotisch syndroom. Er ontstaat portale hypertensie en ascites. Doordat er veel vocht in de buik blijft, is er minder aanbod aan het hart, waardoor het hart minder goed kan pompen. Het lijkt dus alsof er te weinig vocht is, maar er is juist te veel vocht, alleen op de verkeerde plek. Door de lage bloeddruk wordt het RAAS aangezet, om zoveel mogelijk natrium terug te resorberen en zo de bloeddruk omhoog te krijgen. Het lichaam wordt misleid, want er komt zo alleen nog maar meer ascites door meer vochtretentie.

Patiënten met levercirrose hebben ook last van hyponatriëmie. Dit ontstaat als volgt. Het menselijk lichaam probeert de osmolariteit altijd in stand te houden (280 mosmol/kg). Osmolariteit wordt voornamelijk bepaald door de osmotisch actieve deeltjes: natrium. Naast de osmoregulatie heb je ook de volumeregulatie. Het lichaam zorgt ervoor dat het circulerende volume hoog genoeg blijft voor een goede bloeddruk. Als iemands bloeddruk heel laag wordt, zoals bij levercirrose, zal het lichaam proberen de bloeddruk weer hoger te krijgen. Dit wordt dan belangrijker dan de osmoregulatie. Er wordt dus water terug geresorbeerd ondanks dat de osmolariteit dan te laag wordt. Hierdoor ontstaat er hyponatriëmie.

Als je een CT maakt met contrast kan je hierop een levercarcinoom zien. Het aangedane gedeelte in de lever kleurt namelijk sneller aan door het contrast (hyperarterieel) en verdwijnt ook weer sneller (washout).

HC 21 – Toxische leverbeschadiging

Alcoholische leverbeschadiging, drug induced liver injury (DILI), herb induced liver injury (HILI), hepatotoxiciteit door medicatie bij chronische leverbeschadiging en acuut leverfalen

Alcoholische leverbeschadiging

Al 10.000 jaar geleden werd er alcohol gebruikt.

Er zijn drie stadia van leverschade ontstaan door alcohol:

1. simpele steatose

2. alcohol hepatitis

3. chronische hepatitis met verbindweefseling (fibrose) en eventueel cirrose

Bij meer dan 6 alcoholeenheden per dag heb je meer dan 90% kans op steatose. Een veilige grens (zonder andere risicofactoren) is 3 eenheden per dag bij de man en 2 (of 1) eenheden alcohol per dag bij de vrouw. Een vrouw heeft minder alcohol dehydrogenase in de maag, iets hoger lichaamsvet en de alcoholabsorptie schijnt te kunnen toenemen in relatie met de menstruele cyclus. Daarom is de veilige grens voor vrouwen lager. De eenheid van een unit alcohol verschilt tussen landen.

In de VS bevat 1 unit alcohol veel meer alcohol dan in Europa. Dit is belangrijk om in gedachten te houden.

Er zijn associaties dat bier minder goed is dan wijn. Dit is nooit echt bewezen. Na het stoppen met alcohol kan de leverschade geweldig verbeteren.

Er zijn meerdere risicofactoren die ervoor kunnen zorgen dat je van steatose naar de fibrose-fase gaat:

• Vrouwelijk geslacht

• Overgewicht

• Dieetfactoren

• Polymorfismen

• Drinkpatroon (het is beter om elke dag 1 glas alcohol te drinken, dan in het weekend opeens heel veel)

• Roken

• Co-morbiditeiten:

  • virale hepatitis

  • hemochromatose

  • HIV

De darm is een belangrijke factor bij alcoholgebruik en leverschade. Alcohol beschadigt de darmwand, waardoor de wand verhoogd permeabel wordt voor allerlei stoffen. Ook zorgt het voor minder lactobacillen in de darmflora.

Lang niet alle mensen die heel veel alcohol gebruiken zullen uiteindelijk aan levercirrose overlijden. Dit komt door verschillende oorzaken. Vaak gaan ze eerder dood aan hart- en vaatziekten, voordat de levercirrose hen fataal wordt. Er zijn ook bepaalde polymorfismen in bepaalde genen die een hoger risico geven op leverziekten bij veel alcoholgebruik. Sommige mensen hebben er dus wel of geen genetische aanleg voor.

Er zijn onderzoeken gedaan naar waarom mensen überhaupt teveel drinken. Hieruit blijkt dat als mensen eenzaam zijn ze meer gaan drinken. Ook wordt geen seksuele activiteit geassocieerd met meer drankgebruik.

Om het risico op alcoholproblemen te schatten kan je gebruik maken van de CAGE vragenlijst of de AUDIT vragenlijst van de WHO. Voor elke vraag krijg je dan een bepaald aantal punten en hiermee kan je je risico berekenen.

Een verhoogd Gamma GT, verhoogd MCV en verhoogd carbohydrate-deficient transferrine kunnen wijzen op alcoholmisbruik. Deze waarden willen echter niet zeggen dat u te maken heeft met een patiënt die alcoholist is!

Bij alcohol hepatitis is er naast steatose ook sprake van ontsteking in de lever. Meestal is de AST>ALT ratio boven de 2 (in 70% van de patiënten). Een ratio van boven de 3 is heel erg suggestief voor alcohol hepatitis. De AST is zelden boven de 500, de ALT zelden boven de 200 IU/L. Ernstige alcohol hepatitis hoeft dus niet per definitie hele hoge AST en ALT waarden te hebben. Iemand kan wel geelzucht hebben, een abnormale stolling en een laag albumine. Er is een groot risico op infecties, renale insufficiëntie en dood. Het belangrijkste voor de patiënt is voldoende voeding.

Om de kans op overlijden te verlagen wordt soms prednison gegeven. Hiervoor wordt de Maddrey score gebruikt: 4,6 x (Pt’ PT – Controle PT) + totaal bilirubine. Als deze score heel hoog is, is dat een indicatie om prednison te geven.

Welke aanvullende labtesten doe je om bepaalde leverziekten uit te sluiten bij een patiënt met alcohol hepatitis?

• Hepatitis A

  • IgM

  • Ig-tot

• Hepatitis B

  • HBsAg

  • Core IgG

• Hepatitis C

  • Virus antistoffen

• Hepatitis E

  • Virus IgM

  • Virus IgG

• HIV antistoffen

• Immunologie

  • Antistoffen tegen glad spierweefsel

  • IgG-totaal

  • ANF

• Hemochromatose

  • Transferrineverzadiging

  • Ferritine

  • Transferrine

  • IJzer

De behandelingsmogelijkheden om van alcohol af te komen zijn:

• Abstinentie (onthouding)

• Farmacotherapie

• Levertransplantatie (in NL gebeurt dit alleen als je minimaal 6 maanden droog staat)

DILI = drug induced liver injury

Dit is andere leverbeschadiging dan door alcohol. Alcohol is altijd hepatotoxisch. Bij geneesmiddelen is dit heel anders. De meeste mensen krijgen geen leverschade door geneesmiddelen. Bij een samenspel van verschillende factoren kun je dit wel krijgen (genetisch, immuniteit, omgevingsfactoren). Hoe ouder iemand is, hoe groter de kans hierop is. De reactieve metaboliet van het geneesmiddel bindt zich aan een eiwit. Deze combinatie van eiwit en metaboliet roept een immuunreactie op met cytotoxische T-cellen en helper T-cellen. Hierdoor kan je soms ernstige leverschade krijgen.

Wat kan je helpen om te zien welk medicament nu precies de oorzaak is?

Er kan een tijdsrelatie aangetoond worden. Een DILI kan optreden tussen 3 dagen en 1 jaar na de start van de medicatie. Ook de dagdosis kan informatie geven. Medicamenten die onder de 100 mg/dag worden voorgeschreven kunnen bijna niet de oorzaak zijn.

HILI = herb induced liver disease

Voedingssupplementen kunnen een oorzaak zijn van leverschade. Deze worden gewoon in de winkel verkocht, maar worden niet goed gecontroleerd. Er blijken allerlei ongezonde stoffen in te zitten. Soms blijkt een DILI in werkelijkheid een HILI te zijn.

Hepatotoxiciteit door medicatie bij iemand met chronisch leverlijden

Een belangrijke vraag bij patiënten met chronisch leverlijden is of medicamenten wel kunnen worden toegediend. Er zijn onderzoeken gedaan bij mensen met levercirrose. De vraag was of zij meer kans hebben op DILI. Hier is Hy’s law uitgekomen: het risico op DILI is niet groter bij iemand met levercirrose dan bij iemand zonder levercirrose. Het enige verschil is dat als een patiënt met levercirrose DILI krijgt, de gevolgen veel erger zijn dan bij iemand zonder levercirrose. Medicijnen kunnen dus gewoon voorgeschreven worden. De farmacodynamiek kan wel veranderd zijn. Er moet dus wel op de dosis worden gelet en die moet eventueel worden aangepast. Er zijn een paar uitzonderingen van middelen die direct hepatotoxisch zijn bij patiënten met levercirrose:

• Methotrexaat

• HAART (bij aids)

• Isoniazide (INH)

• Paracetamol (wel veilig tot 2-3 gram/dag)

• NSAID’s (kan nierinsufficiëntie veroorzaken, dus mag niet gegeven worden)

Statines en orale antidiabetica kunnen gewoon gegeven worden aan mensen met levercirrose.

Acuut leverfalen

Acuut leverfalen is een dramatisch gebeuren, wat bij mensen kan voorkomen die eerder nooit bekend waren met leverziekten. Het kan veroorzaakt worden door vele factoren, zoals acute hepatitis B of A, immuunhepatitis, DILI (door bijvoorbeeld paracetamol), de ziekte van Wilson. Het geeft vele ernstige effecten, zoals:

• Geelzucht

• Coma

• Stollingsproblemen

• Shock

• Bloedingen

• Infecties

• Nierinsufficiëntie

Binnen enkele dagen is transplantatie nodig.

HC 22 – Steatose en Niet alcoholische steatohepatitis (NASH)

NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease, omvat steatose en NASH.

Steatose wil zeggen dat er alleen vetdruppels in de lever aanwezig zijn. Bij NASH is er naast de steatose ook een ontstekingscomponent aanwezig.

NAFLD is een frequente oorzaak voor gestoorde leverwaarden in de Westerse wereld. Het komt vaak voor bij mensen die obesitas hebben en ook bij mensen met diabetes (type 2). Bij mensen die niet te zwaar zijn kan het echter ook voorkomen. Het heeft een goede prognose. Je kunt beter steatose hebben dan hepatitis B of C. In slechts 10% van de gevallen met NASH is er progressie naar cirrose. Deze patiënten gaan vooral dood aan de andere dingen die men heeft bij overgewicht, zoals cardiovasculaire problemen of een CVA. De diagnose kan met een echo gesteld worden als meer dan 20% van de hepatocyten vetbolletjes bevat.

2/3 van de Amerikanen is obese. 1/3 heeft NAFLD.

Naast een hoge calorie-intake, zijn genetische en andere factoren ook belangrijk bij het ontstaan van obesitas. Er zijn bijvoorbeeld bepaalde polymorfismen in genen die geassocieerd zijn met het krijgen van NASH.

In de tractus digestivus zitten ontzettend veel bacteriën. Er zijn bepaalde bacteriën die unieke metabole functies hebben bij leverziekten. De darmwand is verhoogd doorlaatbaar bij bepaalde ziekten (o.a. door alcohol en leverziekten). Hierdoor kunnen allerlei stoffen zoals LPS en TNF-alfa makkelijker door de darm worden opgenomen.

Via de poortader komen ze in de lever en hier kunnen ze een ontstekingscascade in gang brengen die leidt tot leverschade. De darm komt steeds meer in de belangstelling in verband met leverziekten.

Er zijn verschillende behandelopties voor NASH, die het best kunnen worden weergegeven als een piramide. Je begint aan de basis van de piramide: adviezen voor een betere levensstijl, zoals een dieet en fysische activiteit. Als dit niet voldoende werkt, kan over worden gegaan op een medicamenteus beleid. Als allerlaatste optie is er chirurgische behandeling.

Lifestyle behandeling omvat:

• Dieet en oefening

  • vet en fructose, wat bijvoorbeeld in frisdrank zit, moet worden vermeden. Dit kan bijdragen aan overgewicht en NAFLD.

• Voldoende slaap

  • langer slapen is beter voor de vetverbranding (minimaal 8,5 uur)

  • als je minder lang slaapt val je wel evenveel af, maar je verbrandt ook andere dingen zoals koolhydraten en juist minder vet

• Koffie drinken

  • hoe meer koppen koffie je per dag drinkt (minimaal 4/5), hoe beter dat is voor je lever

Als het lukt om af te vallen, heb je kans dat de steatose en NAFLD verdwijnt.

Er zijn verschillende chirurgische mogelijkheden. Dit wordt alleen toegepast bij morbide obesitas en als allerlaatste optie:

• RYGB. Hierbij wordt een stuk van de maag afgehaald. De dunne darm wordt rechtstreeks aan de maag gekoppeld, waardoor een deel van de dunne darm waar normaliter veel opname plaatsvindt, wordt omzeild.

• Sleeve gastrectomie. Hierbij wordt een deel van de maag afgehaald en dichtgenaaid. De maag is hierdoor kleiner en daarom krijg je sneller en vol gevoel.

• Adjustable gastric band. Dit is de zogenaamde maagband, proximaal in de maag. Ook hierdoor krijg je sneller een vol gevoel, door bepaalde signalen.

Er zijn ook endoscopische behandelingen. Tegenwoordig worden deze minder gebruikt. Een voorbeeld hiervan is het plaatsen van een maagballon. Hierdoor zit je snel vol. Dit leidt tot reductie van de hoeveelheid voedsel die men inneemt.

HC 23 – Darmischemie en patiëntdemonstratie

Patiëntdemonstratie

Mevrouw X, 70 jaar.

Mevrouw kwam op het spreekuur met heel acuut ontstane klachten: misselijkheid, buikpijn, diarree en overgeven. Deze klachten zijn van het ene op het andere moment ontstaan. De buikpijn ontstond telkens na het eten, zo’n half uur erna. Na het drinken had zij geen last. Mevrouw at bijna niks meer door de pijn na het eten en viel 18 kilo af. Tijdens het slapen had mevrouw geen klachten. De pijn ging ook weer weg, als patiënte niet at of als zij ging liggen. De ontlasting was veranderd, mevrouw had erge diarree. Voorgeschiedenis: psoriasis en reumapatiënt, ooit een keer nierstenen. Mevrouw rookt zo’n 10 sigaretten per dag, sinds haar 18^e.

Wat is je differentiaal diagnose?

• Maagzweer (ulcus pepticum)

• Reflux

• Chronische pancreatitis

• IBD

Welke aanvullende vragen zijn belangrijk?

• Gebruikt ook medicijnen? Nee

• Waar zit de pijn? In de hele onderbuik

• Familieanamnese? Blanco

• Wat was uw beroep? Secretaresse in schoolomgeving

Welke dingen zou je kunnen vinden bij LO?

• Souffles over de buik

Na verwijzing naar de specialist en later verwijzing naar het UMC wordt op de CT-scan een occlusie van de truncus coeliacus en de arteria mesenterica superior gezien. Mevrouw wordt geopereerd en daarna waren alle klachten eigenlijk gelijk weg. Eten kon langzaam weer, mevrouw was alleen nog een beetje bang om te eten.

Collegegedeelte

Bij klachten na het eten worden vaak standaard onderzoeken gedaan, zoals een gastroscopie. Vaak wordt als oorzaak gedacht aan ziekten zoals reflux of een ulcus pepticum.

Als patiënten aanhoudende klachten hebben met gewichtsverlies moet u ook denken aan maag/darmischemie. Als deze diagnose over het hoofd wordt gezien, kan dat desastreuze gevolgen hebben.

De truncus coeliacus, a. mesenterica superior en a. mesenterica inferior zijn de belangrijkste slagaders in het abdomen. Het is niet zo simpel dat 1 arterie naar de lever loopt, 1 naar de maag, etc. Er zijn overal belangrijke kruisverbindingen tussen deze systemen. De a. gastroduodenalis bijvoorbeeld is een belangrijke arterie die over de pancreas loopt en dient als anastomose tussen de truncus coeliacus en de a. mesenterica superior. De a. pudenda loopt naar het distale rectum. Deze komt vanuit de a. mesenterica superior, niet vanuit de inferior.

De bloeddoorstroming is niet continu. Als mensen gaan eten, is er een enorme toename van de flow. Er ontstaan allerlei neurologische signalen als iemand eet, waardoor de vaten in de buik open gaan staan en de flow hier verhoogd wordt. Als hier vaten geoccludeerd zijn, krijgen mensen te weinig bloed in de buik na het eten en daardoor pijn. Vet eten is een extra sterke trigger hiervoor. Hoe de ischemie leidt tot pijn is niet helemaal duidelijk.

Als de stenose in een arterie heel langzaam ontstaat hebben patiënten bijna geen klachten. Er is een enorme doktersdelay tussen het ontstaan van de klachten en het uiteindelijk stellen van de diagnose. Dit heeft consequenties. Een groot deel van de patiënten krijgt namelijk uiteindelijk een infarct en het overgrote deel van de mensen met een darminfarct sterft. Je moet deze diagnose dus zeker overwegen en uitsluiten.

Hoe stel je de diagnose maag- of darmischemie?

• Symptomen die wijzen in de richting van maag- of darmischemie

  • Pijn die optreedt na het eten en als mensen niet eten dan geen pijn

  • Ontlastingspatroon verandert

  • Gewichtsverlies

  • Angst voor eten

• Een aantoonbare vaatstenose

• Functional testing is in sommige gevallen nodig:

  • Gastroscopie

  • Tonometrie

  • VLS

Het is essentieel voor de diagnose dat je een vaatstenose hebt. In de boeken staat meestal dat je in minstens 2 arteriën een stenose moet hebben. Dit is echter niet zo. Ook bij 1 enkele vaatstenose kan de diagnose maag- of darmischemie gesteld worden.

Hoe ontstaat een stenose:

• Door atherosclerose (bij diabetes mellitus, hyperlipidemie, roken)

• Door het celiac artery compression syndroom (CACS). Hier zijn verschillende zeldzame varianten op.

Bij het CACS wordt de truncus coeliacus dichtgedrukt bij diepe uitademing door een ligament net onder het diafragma. Dit ligament is bij de meeste mensen niet aanwezig. Door de dichtdrukking ontstaat verlittekening van de truncus coeliacus. Dit komt heel soms voor. Juist bij jonge mensen met aanhoudende dyspeptische klachten moet je hier aan denken.

Bij iemand met klachten en een stenose is de diagnose nog niet rond. Bij één enkele stenose is het niet zeker dat de klachten daardoor komen. Je hebt hiervoor aanvullende testen nodig, zoals tonometrie of zuurstofmeting van het slijmvlies van het maag/darmstelsel.

Bij een gastroscopie bij iemand met klachten vindt je vrijwel niks, misschien wat roodheid rond de pylorus. Een negatieve gastroscopie sluit ischemie dus niet uit.

Er zijn verschillende behandelmogelijkheden:

• Endovasculair: plaatsing van een stent

• Chirurgie: bypass. Deze operatie is heel pittig. 12% van de patiënten overlijdt aan deze operatie.

• Afwachtend (alleen bij 1-vatsaandoening)

HC 24 en 25 – Patiëntdemonstratie en IBD

Patiëntdemonstratie

Meneer was 18 toen hij voor het eerst klachten kreeg. Daarvoor had hij nooit problemen, alleen ooit de ziekte van Pfeiffer gehad. De klachten begonnen met heel veel vocht bij de enkels. Dit ging niet weg na enkele dagen. Er kwamen meerdere klachten bij: buikpijn (de hele dag door), diarree en moeheid. De pijn werd minder na de ontlasting. Na het eten werd het juist erger. Meneer schommelde heel erg in gewicht en ook in eetlust. Ook moest hij zo’n 20 x per dag naar het toilet. In de familie komt de ziekte van Crohn voor.

Er was sprake van een ontsteking in de darm, waardoor er een groot eiwit tekort was. Hierdoor ontstond er een ernstige hypoalbuminie, waardoor ook het enkeloedeem en de ascites ontstond. Uiteindelijk werd de diagnose pas na 5 jaar gesteld: de ziekte van Crohn. Op dit moment heeft meneer geen klachten.

Enkeloedeem kan ontstaan door hartfalen. Het kan ook optreden omdat er te weinig eiwit in het bloed zit, bijvoorbeeld door het nefrotisch syndroom. Beide oorzaken zijn op 18-jarige leeftijd niet heel waarschijnlijk. Het tekort aan eiwit kan ook veroorzaakt worden door een slechte aanmaak van eiwitten in de lever of verlies van eiwitten via de darm. Er kan een enteroscopie gemaakt worden om de dunne darm in beeld te brengen. Hierin kunnen ontstekingen worden aangetroffen. Deze kunnen zorgen voor eiwitverlies.

“Tramrails-zweren”, langwerpige zweren liggend in verder normale mucosa, zijn kenmerkend voor de ziekte van Crohn. Op een gegeven moment ontstaan er vernauwingen in de darm. Dit doet heel erg veel pijn, vooral na het eten. Dit geeft ook een opgezet gevoel en je hoort het hard borrelen. Als de brij door de vernauwing heen slipt kan dat gehoord worden als een gorgelend gootsteen geluid.

IBD staat voor inflammatory bowel disease. Het wordt onderverdeeld in colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Sommige mensen kunnen niet worden onderverdeeld in een van deze groepen: zij hebben de diagnose indeterminate colitis.

IBD komt 1:100 voor in Nederland. Er is nog steeds een toename van de prevalentie, vooral van de ziekte van Crohn. De reden hiervoor is niet precies bekend. Het komt vooral voor in de Westerse wereld. Hierin is ook nog een Noord-Zuid verdeling te zien. In Zweden komt het vaker voor dan in bijvoorbeeld Griekenland.

Bij colitis ulcerosa blijft de ontsteking beperkt tot de mucosa. De aandoening bevindt zich meestal distaal in de dikke darm. Het rectum is bijna altijd ook aangedaan. Vanaf het rectum kan de aandoening in meer of mindere mate uitgebreid zijn in de dikke darm. Deze uitbreiding is continu. Er is een scherpe rand tussen het ontstoken en het niet ontstoken deel. De aandoening blijft altijd beperkt tot het colon. De zweren worden steeds erger en er ontstaat steeds meer oedeem. Roken bij colitis ulcerosa is goed. Dit betekent niet dat het wordt aangeraden, want het heeft nog steeds veel meer nadelen dan voordelen.

De ziekte van Crohn is een discontinue aandoening van de darm, waarbij het rectum vaak vrij van klachten is. De ziekte van Crohn kan elk darmdeel aandoen, maar komt vooral voor in de dunne darm. Het is een transmurale aandoening: de gehele darmwand kan ontstoken zijn. Er ontwikkelen zich hierdoor regelmatig stenosen en fistels. Fistels zijn heel erg pijnlijk en ontzettend vervelend. Bij de ziekte van Crohn komen gewichtsverlies en deficiënties meer voor. Een typisch beeld voor Crohn is dat er in verder normale mucosa een paar zweren te zien zijn. De ziekte van Crohn verergert als iemand rookt (vaker complicaties, ergere klachten).

Beide aandoeningen zijn systeemziekten: meerdere organen kunnen betrokken zijn. Bij beide is het risico op colonkanker verhoogd. Extraintestinale manifestaties kunnen zijn: oculaire inflammaties, ulceraties in de mond (vooral bij Crohn), gewrichtsklachten zoals artritis, de ziekte van Bechterew, erythema nodosum, primair scleroserende cholangitis, psoriasis en pyoderma gangrenosum. Primair scleroserende cholangitis is een ernstige aandoening en hierbij moet vaak over worden gegaan op een levertransplantatie.

De symptomatologie is als volgt:

• Bij colitis ulcerosa worden de volgende klachten gevonden:

  • diarree

  • bloedverlies

  • slijmverlies

  • tenesmi (pijnlijke krampen voor de ontlasting)

  • minder typisch:

    • buikpijn

  • anorexie

  • gewichtsverlies

• Bij de ziekte van Crohn worden de volgende klachten gevonden:

  • buikpijn

  • diarree

  • gewichtsverlies

  • bloedverlies

  • anorexie

  • koorts

  • perianale problematiek (bijv. fistels)

Colitis ulcerosa start met alarmsymptomen, zoals bloedverlies. Dit wordt dus vaker snel ontdekt dan de ziekte van Crohn. De diagnostische delay bij colitis ulcerosa is 4 maanden. Bij de ziekte van Crohn kan het heel anders verlopen. Als de ontsteking alleen in het proximale ileum zit, wordt vaak lang gedacht aan een prikkelbaredarmsyndroom, omdat de patiënt vaak alleen last heeft van buikpijn en af en toe wat krampen.

Bij het grootste deel van de patiënten is er in het begin van de ziekte van Crohn alleen sprake van inflammatie. Na verloop van tijd (jaren) heeft het grootste deel van de patiënten ook last van fistels of vernauwingen. Een fistel is een verbinding tussen een darmdeel en de huid of een ander orgaan.

IBD is chronisch en gaat gepaard en inducties en exacerbaties. De therapie bij IBD is in eerste instantie inductietherapie. Daarnaast wordt ook onderhoudstherapie gegeven. Bij exacerbaties wordt opnieuw inductietherapie gegeven. Bij de therapie moeten effectiviteit en bijwerkingen tegen elkaar worden afgewogen. De kwaliteit van leven moet voorop worden gesteld.

Mesalazine is een zeer effectief medicijn tegen colitis ulcerosa met weinig bijwerkingen. Het wordt gegeven als inductietherapie, maar ook als onderhoudstherapie. Het helpt niet bij Crohn. Als het niet voldoende is als inductietherapie wordt prednison gegeven (eerst oraal, dan eventueel intraveneus).

Als ook dit niet werkt, worden anti-TNF en integrine antagonisten gegeven, zowel voor inductie- als onderhoudstherapie. Thiopurine of methotrexate kan worden gegeven als onderhoudstherapie bij beide ziektes.

Als dit allemaal niet werkt, moet geopereerd worden. Bij de ziekte van Crohn moet vaker geopereerd worden dan bij colitis ulcerosa. Bij de ziekte van Crohn kan een deel verwijderd worden, bij colitis ulcerosa moet het hele colon verwijderd worden. Je bent dan echter wel de ziekte helemaal kwijt.

Verschillende factoren spelen een rol bij de pathogenese van IBD: genetische factoren, omgevingsfactoren en luminale factoren (bacteriën). Er zijn allerlei associaties, die echter niet bewezen zijn, zoals:

• rood vlees geeft meer kans op IBD

• na een appendectomie heeft men minder kans op het krijgen van IBD

Op dit moment zijn er 162 verschillende mutaties op genen die geassocieerd zijn met IBD. Uit alle genetische onderzoeken zijn een paar belangrijke dingen gekomen:

1. Autofagie is een proces waarbij bacteriën worden vernietigd en waarbij ook eigen celonderdelen worden gerecycled. Er is iets mis met autofagie bij de ziekte van Crohn. Bacteriën die worden opgenomen door een macrofaag kunnen dan niet vernietigd worden.

2. Allerlei cytokine-pathways spelen een belangrijke rol

3. Bij IBD is er vaak een probleem in de mucosale barrière functie. Bacteriën kunnen makkelijker de darmwand passeren. Hierdoor vindt er veel sneller een ontstekingsreactie plaats.

De pathogenen in de darm worden ten eerste buiten de deur gehouden door het aangeboren immuunsysteem. Dit is niet specifiek. Het speelt een rol bij de activatie van het adaptieve immuunsysteem. Dit systeem is wel specifiek en heeft een geheugen voor bepaalde prikkels. Een M-cel is een aangepaste enterocyt die makkelijk bacterie-onderdelen doorlaat. Deze zorgt ervoor dat de nuttige bacteriën eruit worden gepikt en dat tegen andere tolerantie wordt opgebouwd.

Defensines zijn antibiotica die het lichaam zelf maakt. Daarnaast maakt het lichaam IgA en slijm, die ook een beschermingslaag vormt. Tight junctions zorgen ervoor dat stoffen niet makkelijk tussen de cellen doorkunnen. Dendritische cellen en toll-like receptors zijn ook belangrijk. Tenslotte de T- en de B-cellen die belangrijk zijn en behoren tot het adaptieve immuunsysteem. Er zijn nergens zoveel immuuncellen als in de darm. De voortdurende weerstand die de darmwand moet bieden zorgt ervoor dat je elke 5 dagen een volstrekt nieuwe laag hebt gevormd. Het gaat mis wanneer de balans niet goed is.

Er komen dan allerlei ontstekingscellen in actie en het gevolg is dat de lymfocyten uit de bloedbaan gaan en er een ontsteking ontstaat.

TNF-alfa is een belangrijke ontstekingsmediator. Nieuwe behandelmogelijkheden worden steeds meer ontdekt, zoals TNF-alfa inhibitoren.

Lymfocyten hebben op hun oppervlak integrines. Hiermee herkennen zij MAdCAM wat op de endotheelcellen in het ontstoken gebied tot expressie wordt gebracht. Hierdoor komen de lymfocyten op de goede plek. Een van de nieuwe behandelmethoden grijpt hierop in. Het middel blokkeert de integrines, waardoor de lymfocyten niet meer weten waar ze heen moeten. Er zal dus geen effect optreden.

Iedereen heeft ontzettend veel bacteriën in het lichaam, vooral in de darm. Hier kan je niet zonder. Nog voordat je geboren wordt, is de darm steriel. Zodra je geboren bent veranderd dit. Met name de eerste jaren zie je een enorme stijging in de verschillende soorten bacteriën in het lichaam en in de darm.

Naast bloedgroepen zijn er ook drie enterotypes. Het is goed mogelijk dat mensen met bepaalde enterotypes gevoeliger zijn voor bepaalde aandoeningen. Dit zijn recente ontwikkelingen.

Het microbioom is belangrijk voor menselijke ontwikkeling, fysiologie, immuniteit en de voeding. Er is een balans tussen de symbionten (nuttige bacteriën) en de pathobionten. Je hebt ook commensalen. Deze zitten in je lichaam, maar hebben niet echt een functie.

Bij gezonde mensen is er veel meer biodiversiteit in bacteriën, het is veel stabieler en er zijn meer commensalen dan bij mensen met IBD.

Er zijn veel goede bacteriën, waarvan is gebleken dat als die meer voorkomen in de darm, er minder kans is op bijvoorbeeld opvlammingen bij IBD. Dit komt omdat deze bacteriën butyraat maken. Butyraten worden opgenomen en kunnen gebruikt worden als brandstof voor enterocyten. Ook sturen ze het immuunsysteem aan op tolerantie, in plaats van ontsteking.

Zelfstudie Galstenen

Galstenen komen heel veel voor, vooral in de Westerse wereld. Er zijn twee soorten galstenen: cholesterolstenen en pigmentstenen. In de Westerse zijn dit voornamelijk cholesterolstenen. Deze bevinden zich in de galblaas en ontwikkelen zich door slechte eetgewoontes. In het verre oosten komen voornamelijk pigmentstenen voor. Deze stenen bevinden zich in de galwegen en ontwikkelen zich op basis van infecties.

Dat iemand cholesterolstenen ontwikkeld heeft te maken met dieetfactoren. In het westerse dieet komt veel cholesterol voor. Cholesterol is een stofje dat slecht in water oplosbaar is. Daarom is het van belang dat het cholesterol in het gal door phosphatidylcholine en galzouten in micellen wordt opgenomen, waardoor het makkelijker kan worden uitgescheiden en wordt voorkomen dat het neerslaat. Wanneer iemand te veel cholesterol in de gal uitscheidt of te weinig oplosmiddel maakt, dan ontstaat oververzadiging van de gal. Hierdoor kunnen er cholesterolkristallen neerslaan. Dit treedt met name op in de galblaas, omdat hier de gal enige tijd verblijft. Een slechte galblaas lediging geeft een hogere kans op het ontwikkelen van galstenen. Normaal zou de galblaas na het eten van een maaltijd ledigen doordat het gestimuleerd wordt door het hormoon cholecystokinine. Wanneer dit niet gebeurd blijft de gal langer stilstaan en is de kans op neerslaan groter. De kristallen kunnen dan samenklonteren tot macroscopische stenen. De galblaaslediging is slecht bij zwangerschap en bij een sterk caloriearm dieet.

Het is van belang om onderscheid te maken tussen galstenen, galmodder en microlithiasis (galkristallen). Galstenen zijn op een echo zichtbaar als een hyperdensiteit met slagschaduw. Galmodder is op de echo zichtbaar als hyperdensiteit zonder slagschaduw. Galkristallen kunnen alleen onder de microscoop gezien worden.

Een sterk calorie-beperkt dieet met snel afvallen geeft een verhoogd risico op galstenen. Hoe sneller je afvalt, hoe hoger het risico. Door een klein beetje vet aan het caloriebeperkt dieet toe te voegen, wordt de kans op het ontwikkelen van galstenen sterk verminderd.

Bij galstenen treedt biliaire pijn op, ofwel koliekpijn. Complicaties die kunnen optreden zijn: acute biliaire pancreatitis, obstructieve icterus en acute cholangitis en acute cholecystitis.

Iemand met een galsteenkoliek krijgt een hevige pijn in de bovenbuik, die tenminste 30 minuten aanhoudt. De pijn bevindt zich rechts in de bovenbuik of midden in de bovenbuik. Door dit laatste wordt het soms ook verward met maagklachten. De positief voorspellende waarde van de pijn is beperkt.

Wat specifieker is voor de diagnose is als er ook bewegingsdrang aanwezig is en als de pijn uitstraalt tot tussen de schouderbladen. Daarnaast wordt het waarschijnlijker als er tussen de galsteenaanvallen geen andere pijnklachten en zijn en er geen moeizame ontlasting is. Als op het moment van de koliekpijn de leverwaarden verhoogd zijn, is de kans dat dit door galstenen wordt veroorzaakt groot.

Wanneer iemand voor de eerste keer een koliek heeft gehad is de kans dat je binnen een jaar weer een koliek krijgt 50%. Het risico op een complicatie is 1-2% per jaar. Wanneer een eerste koliek optreedt kan een afwachtende beleid worden gevoerd of er kan gekozen worden voor verwijzing naar de chirurg voor cholecystectomie. De keuze wordt gemaakt aan de hand van de voorkeur van de patiënt. Als iemand herhaald koliekaanvallen heeft is het handiger om gelijk een cholecystectomie uit te voeren.

Patiënten met atypische klachten hebben een toegenomen risico op complicaties. Een intolerantie voor koffie en vet komt evenveel voor bij mensen met galstenen als mensen zonder galstenen. Dit heeft hier dus niets mee te maken.

Wanneer iemand eenmalig een koliek heeft gehad en vervolgens gedurende 5 jaar geen klachten meer ervaart moet je deze persoon weer tot de asymptomatische groep gaan rekenen.

Ongeveer 5-10% van alle Nederlanders heeft galstenen. De meeste hiervan zal geen klachten ervaren. De kans dat iemand met asymptomatische galstenen klachten zal ontwikkelen is 2-3% per jaar gedurende de eerste 5 jaar. Na deze 5 jaar is de kans 1% per jaar. Het risico op complicaties is 0.1-0.3% per jaar. Om deze reden hoeven mensen met galstenen zonder klachten niet behandeld te worden,

Als er wordt gedacht aan galstenen zal laboratoriumonderzoek worden uitgevoerd, Hierbij wordt het bilirubine, alkaline phophatase, gamma GT, ASAT en ALAT bepaald. In de latere fase zullen voornamelijk het bilirubine, alkaline phophatase en het gamma GT verhoogd zijn. In de vroegere fase (eerste 24 uur) zie je ook hoge AST en ALT.

De volgende stap is echografie. Dit heeft een hoge sensitiviteit (90-95%) voor het aantonen van galstenen, Voor het aantonen van galwegstenen is dit een stuk onbetrouwbaarder. Er wordt dan vaak alleen verwijding van de galwegen gezien. Een onderzoek wat hierbij wel goed gebruikt kan worden is MRCP of een echo via een endoscopie.

Bij het uitvoeren van een cholecystecomie is het van belang dat het wordt uitgevoerd door een ervaren chirurg. Dan is het risico op het optreden van galwegbeschadiging veel lager.

Behandeling complicaties:

• Acute biliaire pancreatitis kan worden behandeld met ERCP

• Obstructieve icterus wordt behandeld met ERCP

• Acute cholangitis wordt behandeld met ERCP

• Acute cholecystitis wordt behandeld middel cholecystectomie

Een steen in de ductus kan worden verwijderd door endoscopisch de papil van Vater een klein beetje open te snijden en vervolgens met een ballonnetje de steen naar buiten te trekken.

Zelfstudie hemochromatose

Hemochromatose is een ijzerstapelingziekte in diverse organen, waardoor weefselschade ontstaat. Het ijzer geeft een reactie waarbij zuurstofradicalen worden gevormd. Dit leidt tot beschadiging en uiteindelijk fibrose. De schade ontstaat langzaam in de loop van tientallen jaren. Onbehandeld kan het dodelijk zijn. Er is een goede behandeling mogelijk.

Bij volwassenen vormt hemochromatose veruit het grootste deel van de erfelijke vormen van levercirrose. Bij kinderen is dit maar een klein deel.

Er zijn verschillende vormen hemochromatose:

• Hereditaire hemochromatose (HH)

• Secundaire ijzerstapeling

  • Anemie

  • Parenteraal Fe

  • Chronische leverziekte, alcohol, steatose

• Zeldzame vormen

Hereditaire hemochromatose is voornamelijk een ziekte bij het Kaukasische ras. 1 op de 12 personen is heterozygoot voor deze aandoening. 1 op de 250 mensen in homozygoot. Een persoon die homozygoot is voor deze aandoening hoeft echter geen ijzerstapeling te ontwikkelen. In 20% van de homozygote personen ontstaat er geen ijzerstapeling. Deze groep wordt genetic susceptibel genoemd. In 70% van de gevallen is er wel ijzerstapeling, maar leidt dit niet tot orgaanfalen. Deze groep ga je echter wel behandelen, omdat je van te voren niet weet of deze personen orgaanschade gaan ontwikkelen. In de andere 10% leidt de ijzerstapeling wel tot orgaanfalen.

IJzerstapeling vindt plaats in de lever (levercirrose, hepatocellulair carcinoom), alvleesklier (diabetes mellitus), huid (bruine verkleuring), hart (decompensatio cordis, geleidingsstoornissen), testis (atrofie), gewrichten (artropathie) en hypofyse (uitvalsverschijnselen).

Normaal wordt er 1-2 mg ijzer per dag opgenomen via de darm uit ons voedsel. Het wordt vanuit de darm afgegeven aan het plasma, dat in totaal ongeveer 4 mg ijzer bevat. Via het plasma wordt het ijzer gebonden aan transferrine vervoerd naar het beenmerg. Hier wordt het gebruikt voor de vorming van erytrocyten. Het totaal aan ijzer dat in de erytrocyten aanwezig is, is 2500 mg. De erytrocyten hebben een beperkte levensduur van ongeveer 100 dagen. Na deze periode worden zij afgebroken door macrofagen. Het ijzer wordt hierbij opgenomen in de macrofagen, dat vervolgens weer in het plasma terecht komt. Vanuit het plasma wordt ook ijzer opgenomen in het weefsel. Er wordt hierin ongeveer 300 mg ijzer gestapeld. In totaal is er in het lichaam 5-7 gram ijzer aanwezig. Er wordt elke dag ook ongeveer 1-2 mg ijzer uitgescheiden. In de onderstaande afbeelding is het normale ijzermetabolisme weergeven.

Bij hemochromatose is de uitscheiding van ijzer bemoeilijkt. De uitscheiding van 1-2 mg per dag stopt dus. Daarnaast is er een veel hogere opname via de darm van ongeveer 4 mg. Er ontstaat dus een teveel aan ijzer. Er wordt hierdoor elke dag 3 mg gestapeld. Dit is een stapeling van 1 gram ijzer per jaar. Er is daardoor vanuit het plasma een verhoogde stroom van ijzer naar de weefsels voor opslag.

Vanaf ongeveer 25 mg ijzerstapeling begint er weefselschade te ontstaan. Bij 35-40 mg ontstaat er orgaanfalen. Voordat het zover komt, kost het tientallen jaren. Bij mannen ontstaat de schade vaak op veel jongere leeftijd dan bij vrouwen. Dit komt doordat vrouwen instaat zijn via de menstruatie elke maand een bepaalde hoeveelheid ijzer te lozen.

IJzer wordt in de darm geabsorbeerd. Het ijzer wordt voor absorptie van Fe3+ omgevormd naar Fe2+ door een reductase enzym in het celmembraan van de enterocyt. Daarna kan het worden opgenomen door het DMT-1, waarna het ijzer in de cel terecht komt. Hier wordt het gebonden aan ferritine, wat zorgt voor het transport door de cel. Aan de andere kant van de cel wordt het ijzer door ferroportin-1 ui de cel getransporteerd. Buiten de cel wordt het ijzer weer terug veranderd in Fe3+ en gebonden aan plasmatransferrine, waarna het verder door het lichaam kan worden vervoerd.

Bij erytropoïse (het lichaam wil graag rode bloedcellen aanmaken) en bij hypoxie zal het ijzer gemakkelijk via de ferroportin-1 kanaaltje het bloed inkomen. Als de ijzerhoeveelheid in de het lichaam te hoog is of als er ergens in het lichaam een ontstekingsproces is zal de lever hepcidine produceren.

Dit stofje zal aan het ferroportin-1 binden en zorgen dat dit eiwit wordt afgebroken. Op deze manier blijft het ijzer in de cel, waarin het zat.

De ferroportinkanaaltjes zijn aanwezig op de enterocyten, de hepatocyten en de macrofagen. Bij de enterocyt zorgt het ervoor dat er wel ijzer uit het darmlumen wordt opgenomen, maar dit niet meer wordt afgegeven aan het plasma. Bij de hepatocyten en macrofagen geldt hetzelfde: het ijzer kan niet gemobiliseerd worden uit de cel en in de bloedbaan terecht komen. De ferroportinreceptoren bevinden zich in de lever, de milt, het hart, de pancreas, de testis, de gewrichten en de hypofyse.

Stimulatoren voor de afgifte van hepcidine zijn: verhoogd ijzergehalte, ontsteking.

Inhibitoren voor de afgifte van hepcidine: EPO, anemie, hypoxie, ineffectieve erythropoiesis.

Bij een hoog ijzergehalte wordt opgemerkt door de HFE receptor, wordt er een signaal aan de levercel gegeven om hepcidine te produceren. Het hepcidine wordt afgegeven aan het bloed, waardoor er niet meer ijzer kan worden opgenomen.

Bij hereditaire hemochromatose is een patiënt homozygoot voor een defect in het gen voor het HFE eiwit (C282Y). Hierdoor is dit eiwit niet functioneel en wordt het signaal voor de productie van hepcidine nooit gegeven. Er wordt dus nooit hepcidine geproduceerd. Er is geen rem op de ijzerabsorptie, wat leidt tot ijzerstapeling.

Wanneer er symptomen zijn van orgaanschade: het ontstaan van levercirrose, diabetes mellitus, decompensatio cordis of verhoging van de leverenzymen, is het van belang om diagnostiek te doen naar ijzerstapeling. Daarnaast is het van belang om te testen op HH wanneer er een positieve familieanamnese is. Aanwijzing voor HH bij het laboratoriumonderzoek zijn:

• Transferrine verzadiging > 60%

• Ferritine verhoogd

• Leverenzymen verhoogd

• Serum ijzer verhoogd

Het aantonen van HH wordt gedaan door de patiënt genetisch te testen op aanwezigheid van het HFE genotype (C282Y). Wanneer de patiënt hier homozygoot is en er zijn verhoogde leverenzymen is het handig om een leverbiopt te doen. Dit om de status van de lever te bepalen: is er inderdaad ijzerstapeling? Heeft dit geleidt tot fibrose/cirrose?

De therapie bij ijzerstapeling is aderlaten. Dit is al heel lang de behandeling. Hierbij wordt wekelijks 500 ml bloed afgetapt. Je moet hierbij wel in de gaten houden dat het hematocriet niet meer dan 20% daalt.

Anders kan de patiënt in de problemen komen met zijn ademhaling. Na 10 taps wordt het ferritine bepaald. Het ferritine is een maat voor de totale hoeveelheid ijzer in het lichaam. Wanneer het ferritine binnen de normaalwaarden valt, bepaal je het aantal taps op geleide van het ferritine. Naast de fysieke behandeling moet de patiënt goed worde voorgelicht. Eventueel moeten familieleden gescreend worden.

Tegenwoordig is er een ontwikkeling op het gebied van de therapie. Gedacht wordt dat het gebruik van een protonpompremmer de opname van ijzer verminderd, waardoor minder aderlatingen nodig zijn.

Interactief college 1

Mevrouw Holt, 47 jaar, komt op het spreekuur omdat zij de laatste tijd geel oogwit heeft. Daarnaast heeft zij geen klachten, ze is alleen een beetje moe. Zij komt zelden op je spreekuur. Ze werkt als verpleegkundige, heeft een partner en twee kinderen. Zij heeft hyperthyreoïdie waarvoor zij tabletten thiamazol slikt. Daarnaast heeft zij enkele malen een urineweginfectie gehad, waarvoor zij werd behandeld met antibiotica. Vanwege een onregelmatige en zeer heftige mensis gebruik zij de sub-50 pil. Na nachtdiensten gebruikt zij temazepam.

In de anamnese is het van belang om de volgende punten goed uit te vragen:

• Duur en beloop klachten

• Koorts

• Pijn

• Gewichtsverlies

• Ontlasting en mictie

• Misselijk/braken

• Risicogroep/risicocontact

• Hepatitis (vaccinatie)

• Voorgeschiedenis

• Familie-anamnese

• Medicijnen

• Recent in buitenland geweest

• Alcoholgebruik

• Eerdere episoden met geel oogwit (syndroom van Gilbert)

Je vraagt voornamelijk naar risicogroepen en risicocontacten met het oog op een infectie met een van de hepatitis virussen. De risicogroepen en de risicocontacten wisselen per soort virus. In de onderste tabel staat dit weergeven.

De hepatitisvirussen worden op verschillende manieren overgedragen. Het hepatitis A virus kan zich verspreiden via besmet voedsel en drinkwater, ontlasting en urine. Het hepatitis B virus verspreid zich via seksueel contact en bloedcontact. Het hepatitis C virus verspreid zich alleen via bloedcontact. Bij de geboorte van een kind bij een virus dragende moeder kan hepatitis B en hepatitis C worden overgedragen.

De patiënt heeft geen klachten behalve moeheid. Zij is verpleegkundige en vormt dus een risicogroep voor virale hepatitis in verband met eventuele prikaccidenten. Zij kan zich dit echter niet herinneren. Zij heeft nooit bloedtransfusies gehad en is niet in een endemisch gebied geweest. Zij heeft niet eerder last gehad van gele sclerae. De familieanamnese is negatief. Zij maakt normaal gebruik van alcohol.

Bij het lichamelijk onderzoek worden er inderdaad gelig verkleurde sclerae gezien. Verder zie je een adipeuze vrouw met een BMI van 31 en een bloeddruk van 140/90 mmHg. Er zijn geen halsklieren palpabel. In het abdomen palpeer je de lever. Deze is palpabel met een scherpe rand. De palpatie van de lever is wat gevoelig. De milt is niet palpabel.

De differentiaal diagnose die nu kan worden opgesteld is als volgt:

• Virale hepatitis

• NASH = niet alcoholische steatohepatitis

• Alcohol

• Medicatie

• Kanker

• Syndroom van Gilbert

Als aanvullend onderzoek is het handig om eerst laboratoriumonderzoek aan te vragen. Hierbij moet de leverfunctie worden bepaald (ALAT, ASAT, gamma GT, Alkalisch fosfatase en bilirubine). Met het oog op leververvetting is het handig om de hoeveelheid glucose, LDL en triglyceriden in het bloed te bepalen. Eventueel kan een CD-Tech NEG worden uitgevoerd om de patiënt te testen op alcoholgebruik. Dit is echter niet standaard in de huisartsenpraktijk. Daarnaast wordt een algemeen bloedbeeld aangevraagd met leukocyten differentiatie, Hb, CRP en MCV. Na het laboratoriumonderzoek kan eventueel een echo van het abdomen worden aangevraagd

Uit het bloedonderzoek van de patiënt blijkt het volgende:

Leverfuncties. ALAT 902; ASAT 804; gGT 86; AF 180; bili 70

CVRM: glucose NN 8.9; LDL chol 2.4; TG 2.0

CD-Tect NEG (niet standaard in HA praktijk)

Leuco en diff gb, Hb en MCV gb, CRP 10

Bij de echo van het abdomen worden geen afwijkingen gevonden.

Omdat de patiënt verhoogde transaminase waarden heeft en in een risicogroep zit, zal op dit moment serologie moeten worden uitgevoerd. Wanneer blijkt dat de patiënt inderdaad een virale hepatitis heeft wordt zij voor therapie verwezen naar de MDL arts.

Deze patiënt wordt voor aanvullende serologie en het stellen van de diagnose doorverwezen naar de MDL arts met een verdenking op hepatitis.

Het is van belang om als MDL arts ondanks de informatie van de huisarts de anamnese nog een keer over te doen. Het volgende wordt gevraagd:

• Hebt u altijd in Nederland gewoond?

• Hoelang is er sprake van geel oogwit?

• Gebruikt u alcohol?

• Gebruikt u drugs?

• Rookt u?

• Wisselende seksuele contacten?

• Wel eens een bloedtransfusie gehad?

• Recent op vakantie geweest?

• Recent andere medicijnen gebruikt?

• Recent geopereerd?

• Leveraandoeningen in de familie?

• Koorts gehad?

• Hebt u jeuk?

De patiënt geeft aan altijd in Nederland gewoond te hebben. Zij heeft al enige maanden het gele oogwit. Verder drinkt zij 2 glazen wijn per dag, gebruikt zij geen drugs, rookt zij alleen in het weekend 1-2 sigaretten en heeft zij geen wisselende seksuele contacten. Zij heeft na haar bevalling in 1992 eenmalig een bloedtransfusie gehad. Zij is recent niet op vakantie geweest, is niet recent gewisseld van medicijnen en is niet recent geopereerd. Of er leveraandoeningen in de familie voorkomen is niet bekend. Mevrouw geeft aan geen koorts te hebben gehad en geen jeuk te ervaren.

Bij het lichamelijk onderzoek wordt gekeken naar de sclerae. Daarnaast wordt een algemene indruk van de patiënt genomen (BMI, gewicht, bloeddruk). Er wordt extra op de huid gelet, waarbij gekeken wordt naar krabeffecten, spider naevi, geelheid en erythema palmare. Bij palpatie worden de klieren gepalpeerd, de lever en de milt. Ook wordt het hart en de longen onderzocht.

Kenmerken van chronische leverziekten die kunnen worden gezien bij het lichamelijk onderzoek zijn: krabeffecten, geelheid, erythema palmare (roodheid van de handpalmen), spider naevi (portale hypertensie), testis atrofie, masculinisatie (het ontstaan van mannelijke kenmerken bij een vrouw).

De differentiaal diagnose van icterus kan worden opgedeeld in drie soorten oorzaken:

• Prehepatisch: hemolyse,

• Intrahepatisch: hepatitis, gebruik van toxische stoffen, cirrose, zwangerschap, auto-immuun hepatitis.

• Posthepatisch: galstenen, tumoren, galwegstenosen, PSC.

Op basis van het laboratoriumonderzoek blijkt dat de patiënt een hepatitis heeft

Een hepatitis kan verschillende oorzaken hebben:

• Virale hepatitis (A, B, D, E (C))

• Overig infectieuze hepatitis (EBV, Weil, Gele koorts, Weil)

• Auto-immuun hepatitis

• Toxisch (alcohol, medicatie, drugs)

• Overig (bijv. Ziekte van Wilson)

Om te differentiëren tussen de verschillende oorzaken van hepatitis moet nogmaals een anamnese worden uitgevoerd, waarbij gericht wordt gevraagd naar de verschillende oorzaken van hepatitis. Vervolgens wordt virus serologie uitgevoerd. Ook moet er worden gezocht naar auto-immuun antilichamen (ANA, ASMA, AMA).

Bij deze mevrouw wordt een verhoogd IgG en een verhoogd ANA (anti-nucleaire antistoffen) gevonden.

Deze vrouw heeft dus een auto-immuun hepatitis. Deze vrouw had een verhoogde kans op een auto-immuun hepatitis door haar geslacht en door het feit dat zij al een andere auto-immuunziekte had. Om de aandoening verder te stadiëren is het handig om een biopt te nemen. Hierop kan worden gezien of er cirrose in de lever is.

Aan een patiënt met een auto-immuun hepatitis moet verteld worden dat er meestal een goede respons is op medicatie. Deze medicatie moet zij wel levenslang gebruiken en er is regelmatig controle noodzakelijk. De oorzaak voor de aandoening is onbekend. De behandeling bestaat uit prednison met azathioprine (imuran).

Interactief college 2

Mevrouw van Leeuwen is 44 jaar en komt naar het spreekuur van de huisarts. Zij heeft sinds kortere tijd af en toe pijn rechts boven in de buik; vaak ’s avonds na eten. Sinds minder dan 6 maanden heeft zij ook een onvoorspelbare misselijkheid. Zij is een alleenstaande moeder van 3 kinderen en werkt als crecheleidster. Ze heeft veel financiële zorgen en conflicten met haart ex-man. Zij brengt regelmatig een bezoek aan de huisarts. Onlangs is zij gediagnosticeerd met surmenage. In de voorgeschiedenis staat een operatie voor een liesbreuk en appendectomie.

Bij niet acute bovenbuikklachten kun je aan een scala van diagnosen denken:

• Functionele dyspepsie (obv angst; depressie)

• GERD/PUD

• Kanker oesophagus/maag

• Lever/pancreas/galblaas

• IBS/IBD

• Ontregelde Diabetes

• Coeliakie

• Angina pectoris (onderwand)

In de afgelopen maand heeft 25% van de bevolking bovenbuik klachten gehad. Hiervan gaat 25% naar de huisarts.

Tijdens de anamnese vraag je naar de volgende aspecten:

• Aard van de pijn

• Lokalisatie van de pijn

• Tijdsbeloop van de klachten

• Invloeden op de pijn

• Samenhang met andere klachten

• Alarmsymptomen (koorts, bloed bij de ontlasting, bloed overgeven, gewichtsverlies)

• Specifieke klachten bij specifieke diagnoses

• Medicatiegebruik

• Voorgeschiedenis

• Familie anamnese

De patiënt heeft geen alarmsymptomen, geen aanwijzingen GERD/PUD, geen reden voor coeliakie en diabetes en geen AP klachten. De pijn bevindt zich onder de ribbenboog. Het is geen typische koliekpijn. De pijn heeft geen relatie met het soort eten. De patiënt heeft een opgeblazen gevoel, dat verminderd na flatus.

De differentiaal diagnose is:

1. PDS

2. Galstenen

3. Obstipatie

Bij het lichamelijk onderzoek wordt het volgende gevonden:

• Geen koorts, niet ziek, niet icterisch

• Auscultatie: zeer levendige peristaltiek

• Enige drukpijn onder re ribbenboog, geen uitstraling

• Lever tikt aan; niet gevoelig. Milt niet palpabel

Vervolgens moet aanvullend laboratoriumonderzoek worden aangevraagd. Het is vooral van belang dat de leverenzymen, het bilirubine en de ontstekingswaarden worden bepaald. Ook is het in verband met de verdenking op galstenen handig om een echo aan te vragen.

De uitkomsten uit het aanvullend onderzoek zijn als volgt:

Lab:

• gGT en AF licht verhoogd

• ALAT, ASAT, bilirubine, bloedbeeld, CRP normaal

Echo :

• Meerdere stenen galblaas; galwegen verwijd? (slecht te zien)

• Lever homogeen

• Veel lucht en feces in de buik; pancreas niet goed te beoordelen

Er worden galstenen gevonden, maar de anamnese is niet typisch voor galsteenlijden. 15 % van de bevolking heeft galstenen, waarvan slechts 10% klachten ervaart. Dit kan dus ook het geval zijn bij deze patiënt. Omdat niet duidelijk is of de klachten door de galstenen worden veroorzaakt, wordt de patiënt doorverwezen naar de MDL arts.

De MDL arts zal opnieuw de anamnese uitvoeren. Hij stelt de volgende vragen en de patiënt geeft de volgende antwoorden:

• Hoe lang hebt U al pijn? Sinds 3 a 4 maanden.

• Waar voelt u de pijn? Vaak rechts in de buik

• Straalt de pijn uit? Soms naar de schouder

• Wat voor een soort pijn is het? Naar gevoel, krampachtig

• Wat doet u als u pijn heeft? Beetje rondlopen, kan niet stilzitten

• Waardoor wordt de pijn erger? Na het eten van een ei of slagroom

• Bent u misselijk? Af en toe, weet niet

• waarom/waardoor

• Hoe is de eetlust? Ik zit gauw vol

• Gewicht? Niet veranderd

• Ontlasting kleur verandert? Nee

• Urine donkerder? Nee

• Overgeven? Nee

• Koorts? Nee

• Familie galblaasziektes? Moeder galblaas OK

Bij lichamelijk onderzoek wordt er het volgende gevonden: Geen icterus, spider naevi of erythema palmare. Buik is wat opgezet. Litteken appendectomie. Auscultatie normaal.

Bij palpatie iets gevoelig hypochondrium. Lever niet vergroot. Geen pathologische weerstanden in de buik.

Op basis van de anamnese en het lichamelijk onderzoek kan de volgende differentiaaldiagnose worden opgesteld:

1. Galsteen lijden

2. Niersteen lijden

3. Gastro-intestinale infectie

4. Functionele dyspepsie

5. Geneesmiddelen bijwerking

6. Stress

7. Maligniteit

Om onderscheid te maken tussen de verschillende diagnosen wordt eerst het laboratoriumonderzoek herhaald.

De volgende waarden komen uit het laboratoriumonderzoek:

CRP Normaal

Hb 8,9 (Normaal)

Leuco 6,7 (Normaal)

Bilirubine 18 (Normaal)

ASAT 34 (Normaal)

ALAT 44 (Normaal)

gGT 260 (Verhoogd)

AF 210 (Verhoogd)

Amylase Normaal

Urine Normaal

Het feit dat ASAT en ALAT niet verhoogd zijn, maar het gGT en AF wel verhoogd zijn, pleit voor (post) hepatische cholestase. Om de oorzaak hiervan te achterhalen kan echografie worden uitgevoerd.

Bij echografie worden er galstenen in de galblaas gevonden. De galblaaswand is niet verdikt. De ductus choledochus is 7 mm (aan de wijde kant voor de leeftijd), maar er zijn geen choledochusstenen te zien. De pancreas is normaal, er is geen ascites en geen steatosis hepatis.

Ondanks dat er geen choledochusstenen worden gezien, is nog steeds de verdenking op stenen in de galgang groot. Echografie is niet heel sensitief voor het aantonen van choledochusstenen, waardoor deze best gemist kunnen zijn. Het verhoogd AF en gGT en de verwijde galwegen wijzen namelijk wel in deze richting. Om choledochusstenen aan te tonen kan endo-echografie worden verricht.

Bij de endo-echografie worden kleine steentjes in de ductus choledochus gezien.

De behandeling van choledochusstenen bestaat uit ERCP met papillotomie. Daarna wordt een laparoscopische cholecystectomie uitgevoerd, om choledochusstenen in de toekomst te voorkomen.

Werkgroep Icterus

De tekst uit de vragen en casus van de werkgroepen is afkomstig uit het Blokboek Stofwisseling II, Geneeskunde Bachelor CRU 2006, jaar 2, cursusjaar 2014-2015.

Deel 1

• Teken de anatomie van de lever (inclusief segmentale opbouw en vaatvoorziening)

De lever is opgebouwd uit 8 segmenten op basis van de doorbloeding (takken van de vena portae). Elk segment heeft een eigen tak van de v. portae, a. hepatica propria, v. hepatica en ductus hepaticus. Deze verdeling in segmenten is van belang bij de chirurgie. Het eerste segment is afwijkend van de rest van de segmenten. Dit segment wordt de lobus quadatus genoemd. De veneuze afvloed van dit segment verloopt niet via de v. hepatica, maar direct naar de v. cava inferior.

• Teken de galwegen vanaf de porta hepatis tot aan het duodenum

Uit de lever komen de ductus hepaticus sinistra en -dextra samen tot de ductus hepaticus communis. Vanuit de galblaas verloopt de ductus cysticus. Deze komt samen met de ductus hepaticus communis. Vanaf dit moment wordt het de ductus choledochus genoemd. De ductus choledochus mondt samen met de ductus pancreaticus uit in de papil van Vater. Het laatste kleine stukje waar deze twee samen lopen wordt de ductus hepatopancreaticus genoemd. Cholecystokinine zorgt voor relaxatie van de sfincter van Oddi, waardoor galafgifte plaats kan vinden.

• Hoe is de lever microscopisch opgebouwd, en welke relatie heeft dit met zijn functie?

De lever is opgebouwd uit hepatocyten. Deze hepatocyten liggen in platen gerangschikt tot lobuli (leverlobjes). Centraal in elk leverlobje ligt een afvoerende vene. Op de hoeken van het leverlobje liggen de portale gebieden met daarin een galgangetje, een takje van de a. hepatica en een takje van de vena portae. Het bloed uit de vena portae en de a. hepatica propria stroomt via de leversinusoïden naar de centrale vene. De sinusoïden worden omgeven door endotheel met fenestraties. Filtraat komt terecht in de ruimte tussen het endotheel en de hepatocyten: de ruimte van Disse. In de ruimte van Disse liggen macrofagen die Kupffercellen worden genoemd en ook Stellatecellen (slaan vitamine A op). Tussen de hepatocyten lopen kleine galgangetjes. Deze worden de canaliculi genoemd, die uiteindelijk uitmonden in de grotere galgangen in de portale gebieden (kanaaltjes van Hering).

Volgens de indeling van Rappaport worden de hepatocyten ingedeeld in drie gebieden:
- zone 1: zuurstofrijk gebied; vooral gluconeogenese, cholesterol synthese, beta-oxidatie vetzuren
- zone 2: midden gebied
- zone 3: zuurstofarm gebied; vooral glycolyse, lipogenese, cytochroom P450 detoxificaties.

• Beschrijf het tegenstroomprincipe voor galstroom en bloedstroom in de leverlobjes en leg uit welke gevolgen dit heeft voor de levercellen

Het bloed uit deze vena porta en de arterie hepatica verloopt via de sinusoïden naar de centrale vene. De galstroom is precies tegengesteld. De gal wordt gemaakt in de hepatocyten en stroomt daarna via galcanaliculi naar de grotere galgangen in de portale gebieden. Dit wordt het tegenstroomprincipe genoemd. Het is van belang voor de ontgiftende werking van de lever. Volgens de indeling van Rappaport zijn er drie zones te onderscheiden in het leverlobje, die door het tegenstroom principe aan een ander milieu worden blootgesteld:

• Zone 1: periportaal. Dit ligt het dichts bij het portale gebied. Het is een zuurstofrijk en voedingsrijk gebied. Ook is hier de hoogste concentratie toxische stoffen.

• Zone 2: Dit ligt midden in de leverlobulus

• Zone 3: pericentraal. Dit ligt het dichts bij de centrale vene. Het is een zuurstofarm en voedingsarm gebied. Ook is hier de laagste concentratie toxische stoffen.

De hepatocyten in zone 1 zullen door de eigenschappen van dit gebied, het snelst beschadigd raken door toxische stoffen. De hepatocyten in zone 3 zullen het snelst zijn gedaan bij ischemie.

• Beschrijf de functies van de lever. Hoe kun je dit meten?

De functies van de lever zijn:

• Synthese van veel eiwitten, waaronder albumine en stollingsfactoren. De functie van de lever kan gemeten worden door de albumineconcentratie in het bloed te bepalen en de protrombinetijd (PT) te bepalen. Bij dit laatste wordt de stollingstijd bepaald bij het deel van de stollingscascade waarbij de stollingsfactoren geproduceerd in de lever een rol spelen. In plaats van PT kan ook de IRN bepaald worden. Naast de PT moet ook vitamine K worden bepaald om uit te sluiten dat de stollingsfactoren niet kunnen worden geproduceerd door een gebrek aan vitamine K.

• Metabolisme van koolhydraten, vet en eiwitten. De lever speelt een rol bij de glycogeenopslag en de gluconeogenese. Dit kan worden bepaald door de glucose waarden in het bloed te bepalen. Metabolisme van eiwitten kan bepaald worden door albumine te bepalen.

• Ontgifting van stoffen die via de poortader worden aangevoerd vanuit de darm. Een van de stoffen die normaal gesproken door de lever uit het poortadersysteem wordt gehaald is ammoniak.

Door de ammoniakconcentratie in het bloed te meten kan men een idee krijgen over de ontgiftende werking van de lever.

• Uitscheiding van stoffen die het lichaam kwijt moet via de gal, zoals cholesterol. Een andere stof die wordt uitgescheiden via gal is bilirubine. Om de functie van de lever te bepalen kan het bilirubine gemeten worden.

• In wat voor omstandigheden vindt men afwijkende leverenzymen (ASAT, ALAT, LDH, alkalisch fosfatase, gamma GT), en kun je dit verklaren met de lokalisatie hiervan in de levercel?

In de bloedwaarden bij leverziekten kunnen twee type afwijkingen worden onderscheiden:

• Stoornissen door levercelbeschadiging: allerlei stoffen in het cytoplasma komen vrij omdat de cellen kapot gaan. Er is dus een verhoging van de intracellulaire enzymen in het bloed, waaronder:

• ASAT, in het cytoplasma, (redelijk) leverspecifiek.

• ALAT deels in het cytoplasma, deels mitochondriaal. Zit ook in o.a. het hart, skeletspieren, hersenen, nieren, longen en ery’s.

• LDH, weinig specifiek.

  • Stoornissen die gepaard gaan met obstructie, waardoor cholestase ontstaat (stilstaan van de galstroom). Hierbij wordt in eerste instantie gezien dat enzymen die zich bevinden in de apicale/canaliculaire membraan van de lever verhoogd zijn:

• Alkalisch fosfatase, in de apicale membraan, niet leverspecifiek.

• Gamma GT, in de apicale membraan.

De volgende levenenzymen kunnen zowel bij levercelbeschadiging als bij obstructie worden gevonden:

• bilirubine, geconjugeerd (dan zit het in de lever) vs. niet-geconjugeerd (dan zit het ergens anders)

• prothrombinetijd (PT); internationaal genormeerde PT ratio: INT

• (glucose)

• Leg uit wat er met bilirubine in de levercel gebeurt en waarom.

Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine. Ongeconjugeerd bilirubine wat gebonden is aan albumine wordt opgenomen in de hepatocyt. In de levercel wordt het geconjugeerd aan glucuronzuur. Hierbij speelt het enzym glucuronyltransferase een belangrijke rol. De conjugatie wordt gedaan om het bilirubine hydrofieler te maken, waardoor het oplosbaar wordt. Het geconjugeerde bilirubine wordt uitgescheiden in de darm. In de darm wordt dit door de darmbacteriën omgezet in urobilinogeen.

Voor 90% wordt dit met de ontlasting uitgescheiden. 10% wordt echter weer opgenomen. Dit deel wordt uiteindelijk weer uitgescheiden via de nieren.

• Wat is het syndroom van Gilbert?

Bij het syndroom van Gilbert vindt conjugatie niet goed plaats doordat het enzym glucuronyltransferase minder goed werkt. Iemand met het syndroom van Gilbert heeft daardoor een relatief hoge concentratie aan ongeconjugeerd bilirubine. De uitscheiding hiervan is minder makkelijk, waardoor er een lichte ophoping van bilirubine is. Dit kan bij bijvoorbeeld ontsteking of ziekte erger worden, waardoor de patiënt in episoden een iets gelere kleur krijgt. Daarnaast hebben patiënten een grotere kans op het ontwikkelen van (zwarte) galstenen. De rest van het laboratoriumonderzoek toont een normaal ASAT, ALAT, LDH, AF en gamma GT en een niet afwijkend geconjugeerd bilirubine. Het is van belang om onderscheid te maken tussen geconjugeerd en ongeconjugeerd bilirubine bij het laboratoriumonderzoek. Bij cholestase is er juist een verhoogde concentratie geconjugeerd bilirubine. Bij het syndroom van Gilbert en hemolyse is er juist een verhoogd gehalte ongeconjugeerd bilirubine.

• Wat is de functie van gal en de galblaas?

Gal emulgeert vetten, waardoor het oppervlakte vergroot wordt en lipase de vetten beter kan afbreken. Daarnaast speelt het gal een rol bij de uitscheiding van stoffen. Het gal wordt geproduceerd in de lever, waarna het kan worden opgeslagen in de galblaas. De galblaas contraheert als gevolg van stimulatie door cholecystokinine, waardoor het gal naar het duodenum wordt afgevoerd.

• Leg uit hoe galstenen ontstaan.

Er zijn twee soorten galstenen: cholesterolstenen en pigmentstenen. Dat iemand cholesterolstenen ontwikkeld heeft te maken met dieetfactoren. In het westerse dieet komt veel cholesterol voor. Cholesterol is een stofje dat slecht in water oplosbaar is. Daarom is het van belang dat het cholesterol in het gal door phosphatidylcholine en galzouten in micellen wordt opgenomen, waardoor het makkelijker kan worden uitgescheiden. Wanneer iemand te veel cholesterol in de gal uitscheidt of te weinig oplosmiddel maakt, dan ontstaat oververzadiging van de gal. Hierdoor kunnen er cholesterolkristallen neerslaan. Dit treedt met name op in de galblaas, omdat hier de gal enige tijd verblijft. Een slechte galblaas lediging geeft een hogere kans op het ontwikkelen van galstenen. De kristallen kunnen dan samenklonteren tot macroscopische stenen. De galblaaslediging is slecht bij zwangerschap en bij een sterk calorie-arm dieet. Bij pigmentstenen gaat het om het neerslaan van calciumbilirubinaat. Hierbij slaat het ongeconjugeerde bilirubine neer. Dit is afhankelijk van het aanbod van bilirubine en de kans is dus groter dat dit ontstaat bij bijvoorbeeld het syndroom van Gilbert.

• Noem drie complicaties van galstenen. Hoe kun je deze diagnosticeren?

• Acute biliaire pancreatitis: de diagnose kan worden gesteld op basis van de kliniek (heftige pijn in epigastrio) en het prikken van ontstekingswaarden, leverenzymen, serummarkers (amylase en lipase)

• Acute cholangitis: de diagnose wordt gesteld door ontstekingswaarden te bepalen. Deze diagnose wordt gesteld op basis van de kliniek (ziek met hoge koorts), echografie waarbij de galwegen verwijd zijn en pancreatitis en cholecystitis zijn uitgesloten.

• Acute cholecystitis: de diagnose wordt gesteld met behulp van laboratoriumonderzoek (CRP, BSE) en echografie.

• Benoem de verschillende soorten van icterus en hun oorzaken.

Er kan onderscheid worden gemaakt in prehepatische, intrahepatische en posthepatische oorzaken:

• Prehepatisch: hemolyse (auto-immuun of door een trauma), stoornissen in metabolisme van bilirubine

• Intrahepatisch: hepatitis (A, B, C), cirrose, syndroom van Gilbert, medicatie, hemochromatose, auto-immuun hepatitis, ASH (alcoholische steatohepatitis), NASH (non alcoholisch steatohepatitis), NAFLD (non alcoholisch fatty liver disease).

• Posthepatisch: cholestase door obstructie (door bijvoorbeeld ontsteking/tumor/galstenen)

• Hoe kun je op basis van anamnese of aanvullend onderzoek de oorzaak van icterus vaststellen?

Anamnese:

• Overgewicht, alcohol, medicatie, drugs

• Risicocontacten (seksuele contacten, beroep, onlangs in buitenland geweest, bloedtransfusies, etc.)

• Koorts

• Gewichtsverlies

• Familieanamnese

• Voorgeschiedenis

Lichamelijk onderzoek:

• Icterus

• Krabeffecten

• Adipositas

• Palpatie lever

• Palpatie milt

• Palpatie galblaas

Laboratoriumonderzoek: ALAT, ASAT, bilirubinewaarde, gamma GT, AF, PT, trombocyten en albumine. Daarnaast het algemeen bloedbeeld en ontstekingsparameters.

Aanvullend onderzoek:

• Virusserologie (wordt vaak als eerste gedaan)

• Auto-immuun antistoffen (IgG (auto-immuun hepatitis), ANA’s (auto-immuun hepatitis), AMA’s (PBC), ASMA (PSC, auto-immuun hepatitis))

• Echo

Deel 2

Casus 1 – Een patiënt met een gestoorde leverintegraal

Een 48-jarige Bourgondische man ziet u jaarlijks ter controle op uw spreekuur als huisarts. Hij is een CEO bij een middelgroot bedrijf en heeft uit dien hoofde regelmatig zakenlunches en diners. Uiteraard is het een drukke, maar wel zittende, baan. U kent hem met overgewicht (95 kg bij een lengte van 1.78) en een iets te hoge bloeddruk, waarvoor hij geen medicijnen gebruikt. Verder heeft hij een lichte vorm van psoriasis. Hij heeft geen klachten. Bij het laboratoriumonderzoek blijkt er echter sprake te zijn van een gestoorde leverintegraal: voor het gGT en het alkalisch fosfatase zijn verhoogd (190 U/L, resp. 293 U/L, normaal

• Welke gegevens mist u in de anamnese?

• Voorkomen van leveraandoeningen in de familie

• Voorgeschiedenis

• Vaccinatie hepatitis A/B gehad?

• Verblijf in het buitenland de laatste tijd?

• Gebruik van alcohol en drugs

• Medicatie?

• Seksueel risicogedrag

• Jeuk/geelheid

• Koorts

• Verandering in de ontlasting, urine (kleur)

• Gewichtsverandering

• Bloedtransfusies

• Komen er in de familie andere auto-immuunziekten voor (zoals psoriasis net als hijzelf)?

• Welke differentiaaldiagnose kun u op basis van het bovenstaande opstellen?

• Alcoholische steatose

• Auto-immuun hepatitis

• Niet alcoholische steatose (door overgewicht)

• Obstructie van de galwegen, zoals galsteen

• Virale hepatitis (A, B of C)

• Hemochromatose

• Welke aanvullende diagnostiek acht u zinvol?

Virusserologie (om hepatitis A, B en C uit te sluiten) en echografie van de lever en galwegen. ANF bepalen om auto-immuun hepatitis uit te sluiten.

Bij aanvullend laboratoriumonderzoek, gericht op mogelijke oorzaken van de gestoorde leverparameters en beeldvorming (echo van de lever), worden geen afwijkingen gevonden, behalve dat de lever opvallend echogeen wordt genoemd.

• Wat is hiervan de meest waarschijnlijke oorzaak?

Steatose (NAFLD/NASH/ASH)

• Wat zijn de mogelijke consequenties hiervan? Dient behandeling te volgen?

Er kan mogelijk een steatohepatitis ontstaan, wat kan leiden tot levercirrose. Er is op dit moment geen echte behandeling nodig. De patiënt dient zijn levensstijl te veranderen: stoppen met het drinken van alcohol en afvallen. Op deze manier kunnen de levercellen vaak nog volledig herstellen.

Casus 2 – Een patiënt met icterus

Peter van Bruggen is een 58-jarige ondernemer. Hij is getrouwd, heeft 4 kinderen en veel nevenfuncties. In het verleden heeft hij een maagbloeding gehad, waarvoor hij destijds meerdere bloedtransfusies heeft gekregen. Hij is verder bekend met bronchitis en m. Bechterew. Sinds 2 weken voelt hij zich moe, lusteloos en het eten smaakt hem niet meer. Verder heeft hij last van spier- en gewrichtspijnen. Hij maakt zich zorgen en komt op uw spreekuur voor advies. Wanneer u doorvraagt vertelt hij ook nog dat hij wat gelige ogen en donkere urine heeft. Zelf is hij niet zo’n zorgzoeker, maar zijn vrouw heeft hem gestuurd. Bij onderzoek vindt u gele sclerae, krabeffecten en een pijnlijke vergrote lever (bij percussie 13 cm). Als bijzonderheid moet vermeld worden dat hij voor zijn vak veel moet reizen naar tropische landen. Hij geeft aan monogaam te zijn en weinig te drinken en niet te roken.

• Welke aanvullende vragen stelt u?

• Voorkomen van leveraandoeningen in de familie

• Wanneer de bloedtransfusies waren?

• Vaccinatie hepatitis A/B

• Wanneer, waar heen geweest in het buitenland?

• Gebruik alcohol en drugs?

• Laatste tijd een tatoeage laten zetten?

• Gebruik medicijnen?

• Koorts?

• Veranderde ontlasting en kleur?

• Gewichtsverlies?

• Eerder deze klachten gehad?

• Wat is de betekenis van uw bevindingen bij het lichamelijk onderzoek?

Er is sprake van icterus. Ook heeft meneer pijnklachten. De krabeffecten duiden op een chronische leveraandoening. Er is een verdenking op een chronische hepatitis. Er wordt gedacht aan een intrahepatische oorzaak. Onderzoek moet direct worden ingezet.

• Wat is uw differentiaal diagnose?

• Virale hepatitis (A vanwege verblijf in het buitenland, B/C vanwege bloedtransfusie)

• Galstenen

• Hemochromatose

• Auto-immuunhepatitis (vanwege m. Bechterew)

• Maligniteit

• Welk onderzoek wilt u verrichten?

Laboratoriumonderzoek:

• Albumine

• Bilirubine

• PT

• Hb

• Alkalisch fosfatase

• Gamma-GT

• ASAT

• ALAT

• Serum Fe, ferritine, transferrineverzadiging.

Daarnaast moet virusserologie worden gedaan en moeten auto-antilichamen worden bepaald.

• Wat is de betekenis van de laboratoriumwaarden?

Het laboratoriumonderzoek kan meer duidelijkheid geven over de ernst van de leverziekte (ofwel leverfunctie) en dan eventueel de lokalisatie van het probleem.

• Welke beeldvorming is zinvol bij deze aandoening en waarom?

Echografie om eventueel maligniteit aan te tonen of obstructie. Op de echo kun je naast een posthepatische obstructie, de grote van de lever bepalen. De grootte zegt iets over cirrose. Daarnaast kan cirrose worden gezien door een hobbelige levercontour.

Transferrine saturatie 73% en een ferritine van 1200.

• Wat is uw diagnose?

Hemochromatose (transferrine verzadiging boven de 45% is afwijkend en ferritine hoger dan 200)

• Wat vertelt u de patiënt?

IJzer is zich gaan stapelen in de lever. Dit is toxisch voor de lever, doordat er zuurstofradicalen ontstaan die de hepatocyten aantasten. Hierdoor kunnen er leverfunctiestoornissen ontstaan. Op den duur ontstaat levercirrose. Het is goed te behandelen door aderlaten.

• Wat is zijn prognose?

De prognose is afhankelijk van het stadium waarin de patiënt gediagnosticeerd wordt. Als je er op tijd bij bent, is er met de juiste behandeling een goede prognose.

• Welke behandeling stelt u in?

De behandeling is aderlaten (flebotomie). Hierbij wordt wekelijks 500 ml bloed afgetapt. Je moet hierbij wel in de gaten houden dat het hematocriet niet meer dan 20% daalt. Anders kan de patiënt in de problemen komen met zijn ademhaling. Na 10 taps wordt het ferritine bepaald. Het ferritine is een maat voor de totale hoeveelheid ijzer in het lichaam. Wanneer het ferritine binnen de normaalwaarden valt, bepaal je het aantal taps op geleide van het ferritine.

• Welke adviezen geeft u de patiënt?

Het is handig om de eerstegraadsfamilieleden te screenen op hemochromatose. Daarnaast is het belangrijk om een gezonde levensstijl te handhaven: alcohol met mate. Daarnaast moet rekening worden gehouden met medicatie.

Hoorcollege – Endoscopie

Vroeger was endoscopie alleen maar voor diagnostiek, maar er kan ook steeds meer therapeutisch mee gedaan worden. Een endoscoop is erg geavanceerd. Het heeft een HD- en een zoomfunctie onder andere. Ook kan je met behulp van ‘narrow band imaging’ een ander type licht op bijvoorbeeld de darmwand laten vallen. Je ziet dan veel meer van het oppervlak van de wand wat je informatie geeft over eventuele benigniteit of maligniteit van een afwijking.

Darmpoliepen of andere afwijkingen kunnen wel altijd achter een haustra verscholen zitten. Daarom is er tegenwoordig ook de functie om met endoscopen zijwaarts te kijken. Een andere nieuwe techniek is capsule-endoscopie. Je slikt een capsule in met een cameraatje. Deze maakt om de 0,5cm een foto. Later vang je de capsule weer op. Deze methode is handig om de dunne darm in beeld te brengen. Met een endoscopie kun je ook echo’s maken om te zien hoe structuren buiten de darmen eruit ziet. Denk dan bijvoorbeeld aan de pancreas en lymfeklieren. Verder kan je met endoscopie ook biopten nemen.

Wat betreft therapie kan je onder andere ethanol in een insulinoom spuiten om deze te bestrijden, goudmarkers in bepaalde structuren spuiten zodat je tijdens radiotherapie erg nauwkeurig kan bepalen waar je precies gaat bestralen, een gat in de maag maken om een cyste te laten leeglopen of je kan pancreasnecrose draineren.

Met endoscopie kun je ook T1-tumoren van de darmwand wegsnijden. Je spuit een vloeistof onder de tumor zodat deze een beetje omhoog komt en verwijdert hem daarna met behulp van een lisje.

Hoorcollege – Stamcellen

Het dunne darmepitheel is extreem dun maar toch een erg goede scheidingslijn tussen de binnen- en buitenkant van het lichaam. Elke 5 tot 7 dagen wordt een darmcel vernieuwd. Hiervoor zijn vanzelfsprekend stamcellen nodig om deze nieuwe cellen aan te maken. De stamcellen in de darm kunnen alleen maar darmcellen aanmaken. Het zijn dus gespecialiseerde stamcellen. Net na de bevruchting kunnen de cellen nog heel veel soorten cellen aanmaken/worden. Ze worden dan totipotent genoemd. Naarmate de ontwikkeling vordert, worden de stamcellen steeds gespecialiseerder. In de natuur is dit een onomkeerbaar proces. In het laboratorium is echter gebleken dat sommige gespecialiseerde stamcellen wel weer terug veranderd kunnen worden in pluripotente stamcellen.

In de darm liggen de stamcellen in de cryptes. Ze delen zich en vormen zo stamcellen, enterocyten, Panethcellen, gobletcellen, M-cellen enz. De stamcel prolifereert en differentieert dus. Op de stamcellen zit de zogenaamde Lgr5+-receptor. Hierop bindt R-spondin. Als deze binding plaats heeft gevonden, is dat een ondersteuning voor de Wnt-pathway: het stofje Wnt bindt op de frizzled receptor en zorgt via een intracellulaire pathway voor celproliferatie. In het lab is het tegenwoordig mogelijk om met behulp van stamcellen stukjes van darm, lever, long en rectum te ‘kweken’. Deze kweekjes worden ‘biologicals’ genoemd.

Op de epitheelcellen van de darm liggen normaal gesproken microvilli voor oppervlaktevergroting. Bij de ziekte ‘microvillus inclusion disease’ blijven de in de cel aangemaakte microvilli in blaasjes in de cel vasthangen en worden nooit tot expressie gebracht op de epitheelcel. Een kind dat hiermee wordt geboren, raakt ernstig ondervoed. Vroeger kon dit behandeld worden met een darmtransplantatie. Tegenwoordig worden echter nieuwe mogelijkheden gezien met stamcellen: met stamcellen van een donor kan een nieuw stukje darm gekweekt worden. Ook worden er mogelijkheden gezien om de gendefecten van de lichaamseigen stamcellen te repareren.

Bij de proliferatie van cellen tot duodenum of ileum is het stofje GATA4 belangrijk. Een stamcel in de dunne darm prolifereert in de aanwezigheid van veel Wnt, en differentieert als er maar weinig Wnt aanwezig is.

In de toekomst zullen er misschien genetische afwijkingen gerepareerd kunnen worden met behulp van de CRISPR-CAS-machinerie. Dit eiwitsysteem komt voor in bacteriën. CRISPR herkent het DNA van een virus dat een bacterie is binnengedrongen. Hij kopieert een stukje van dit vreemde DNA en bouwt dit in het eigen DNA in. Op deze manier onthoudt de bacterie dat het aangetroffen DNA vreemd is. Mocht er nog een keer een infectie met hetzelfde virus plaatsvinden, dan herkent CRISPR dit virus-DNA omdat het zit ingebouwd in het eigen DNA. Dan wordt CAS actief en dat zorgt ervoor dat het virus-DNA kapot geknipt wordt. Met deze methode kunnen dus bepaalde stukken DNA verwijderd worden en ingebouwd worden. Dit is wellicht de oplossing voor het herstellen van genmutaties.

Hoorcollege – Microbioom

Naar schatting heeft een mens 10 keer zoveel bacteriën in en op zijn lijf dan lichaamseigen cellen. Alle bacteriën op en in het menselijk lichaam wordt het ‘microbioom’ genoemd. Er is veel onderzoek gedaan naar de samenstelling van het menselijk microbioom, waarvan het grootste gedeelte zich in de darmen bevindt. Het is echter moeilijk om de meeste bacteriën te kweken omdat er soms geen geschikte voedingsbodem beschikbaar is.

Het microbioom is bij ieder persoon verschillend. Dit komt door verschillende genen, eetgewoontes en leefomgeving. Ook verschilt het microbioom tussen kinderen en volwassenen heel erg. Het microbioom is bij kinderen nog in ontwikkeling. Vooral in de eerste twee jaar van het leven is het verschil in microbioom van kind en volwassene daarom heel erg groot. Het microbioom is uiteindelijk belangrijk voor heel veel dingen. Onder andere voor het produceren van vitamine K, het ondersteunen van het immuunsysteem en het metabolisme. Ook zou het een rol spelen bij ziektes als IBS, obesitas, kanker, depressie, reuma en autisme. Harde bewijzen zijn hier echter nog niet voor gevonden.

Er wordt dus vermoed dat het microbioom een heel grote rol heeft bij de gezondheid van een mens. Daarom wordt er de afgelopen jaren ook steeds meer onderzoek gedaan naar de zogenaamde ‘poeptransplantatie’ waarbij een bepaalde groep microben in de darmen van een ziek persoon worden geplaatst. Dit zou kunnen helpen bij een hoop ziektes. Op dit moment is in ieder geval duidelijk aangetoond dat een poeptransplantatie bijzonder effectief is bij het behandelen van een Clostridium difficile-infectie. Het is zelfs effectiever dan antibiotica. Het microbioom van dunne mensen zou er bij dikke mensen voor kunnen zorgen dat de insulineresistentie afneemt. Over dit laatste zijn wetenschappers het nog niet eens. Het schijnt echter wel zo te zijn dat hoe dikker je wordt, hoe minder Akkermansiabacterie er in je darmen zit.

Een ziekte waar het microbioom van de darmen belangrijk bij is, is m. Crohn. Deze ziekte kan onder andere ontstaan bij een NOD2-mutatie, waardoor Panethcellen minder lichaamseigen antibiotica aanmaken, de ‘defensines’ genoemd. Hierdoor is de darmwand minder goed beschermd en vindt er sneller inflammatie plaats. Bij een NOD2-mutatie komt daardoor E. Coli veel vaker voor in de darm. Dit zorgt er weer voor dat bijvoorbeeld de DUOX2-expressie verhoogt. Hierdoor verhoogt de productie van zuurstofradicalen. Deze zorgen dan wel voor een antibacteriële werking, maar veroorzaken ook darmepitheelaantasting.

Zo kan het microbioom dus m. Crohn beïnvloeden. Verder spelen ook genen en omgevingsfactoren een belangrijke rol.

Hoorcollege – Proctologie

Fissura ani zijn scheurtjes in de anodermis. Ze ontstaan doordat een wondje niet geneest en daardoor ‘chronisch’ wordt. Deze wondjes kunnen onder andere ontstaan door een verhoogde sfincterspanning. Er vindt een zwelling plaats rond de anus. Er kan helderrood bloed vrijkomen. Defecatie is extreem pijnlijk. Om obstipatie te voorkomen moeten voedingsvezels gegeven worden. De fissuur zelf is te behandelen met een crème met ISDN of diltiazem. Dit geeft spierontspanning. Als dit niet werkt (bij 30% van de mensen), kan er nog botox ingespoten worden of de spanning kan verlaagd worden door de LIS-methode. Hierbij wordt een klein sneetje in de sfincter gemaakt. Een laatste redmiddel is de anoplastiek.

Hemorroïden (in de volksmond bekend als ‘aambeien’) zijn zwellingen/slijtage/prolaps van de plexus hemorroïdales. Deze slijtage kan onder andere plaatsvinden door een te hoge druk, bijvoorbeeld als iemand heel veel staat of te hard perst. Hemorroïden moeten onderscheiden worden van zwellingen van de peri-anale randvenen, die onder de anusrand voorkomen. In beide gevallen kan er trombose optreden.

Hemorroïden geven jeuk (door slijmafscheiding), bloedverlies en pijn. Het komt erg vaak voor, maar mensen gaan uit schaamte vaak liever naar de drogist dan naar de huisarts. Naast zalfjes, kunnen aambeien onder andere behandeld worden door sclerotherapie. Hierbij wordt iets in de hemorroïden gespoten waardoor er sclerose plaatsvindt en ze uiteindelijk verschrompelen en afsterven. Bij Barren-ligaturen wordt er een elastiekje om de basis van de hemorroïden gedaan waardoor de ook afsterven. Bij de nieuwe DG-HAL-techniek worden het begin en het eind van de bloedvaten in de hemorroïden afgesloten. Er is ook nog de PPH-methode, waarbij de uiteinden van het slijmvlies naast de hemorroïden stevig aan elkaar wordt vastgemaakt zodat ze niet meer uit kunnen zakken. Ook wordt een deel van de hemorroïden verwijderd.

Een trombose in de randvenen presenteert zich als een redelijk pijnloze zwelling. Je voert een afwachtend beleid. Een trombose in hemorroïden is echter extreem pijnlijk en wil je dus verwijderen.

Een peri-anale fistel is een gangetje dat van het anaalkanaal loopt tot aan de huid. Dit ontstaat door een cryptitis (ontsteking van een kliertje) dat zich ontwikkelt tot een abces. Dit abces kan zich dan weer ontwikkelen tot een fistel. Het is daarom belangrijk dat abcessen gedraineerd worden, zeker als je je bedenkt dat 30-35% van de abcessen een fistel wordt. Je beschrijft de plaats van een fistel ten opzichte van de externe sfincter: intersfincterisch, transsfincterisch, suprasfincterisch en extrasfincterisch.

Je zorgt dus voor een goede abcesdrainage. Als er een fistel is, zorg je ervoor dat deze ook gedraineerd wordt (seton-drainage). Verdere behandeling is een fistulotomie (je haalt een deel van het kanaal door) en fistulectomie (je haalt het hele kanaal weg). Ook kan met een ‘advancement flap’ de intra-anale opening gedicht worden. Een nieuwe operatiemethode is de LIFT-methode. Als laatste kan er een soort lijm met plug in de fistel gezet worden.

Bij m. Crohn behandel je fistels alleen chirurgisch als ze heel hinderlijk zijn of als medicamenteuze therapie niet helpt. Je zorgt wel voor een goede drainage. Als medicamenten bestaan er antibiotica, immunosuppressiva en TNF-remmers.

Interactief college – Buikpijn

Een man van 60 heeft sinds enkele dagen buikpijn en diarree en is een beetje koortsig. In zijn familie komen divertikels voor. Als je aan oorzaken van buikpijn denkt zijn deze onder te verdelen in gastro-intestinaal, vasculair, urologisch, toxisch, metabool en endocrien. Aangezien er hier ook diarree is, denk je het meest aan een gastro-intestinale oorzaak.

Van de gehele populatie heeft 10% de afgelopen twee weken buikpijn gehad. 30% daarvan gaat ermee naar de huisarts. Een huisarts stuurt 8 keer per jaar iemand met buikpijn met spoed door naar het ziekenhuis. Bij onze patiënt is er sprake van drukpijn linksonder en loslaatpijn. Dit laatste duidt op peritoneale prikkeling. In combinatie met koorts en familie-anamnese denk je nu aan gecompliceerde diverticulitis met driegende perforatie. Je geeft dus een doorverwijzing naar de MDL-arts. Deze houdt rekening met een bloeding, perforatie, fistelvorming en stenose bij een diverticulitis. De MDL-arts doet een uitgebreide anamnese, doet een abdomenonderzoek, RT en labonderzoek. Uit dit laatste blijkt een verhoogd CRP en leuko-aantal. Als je bij een abdomenonderzoek geen leverdemping hoort, duidt dit op vrij lucht door perforatie.

Bovenaan in de DD staan diverticulitis en gastro-enteritis. Er wordt een CT-scan gedaan, waarop duidelijk de ontsteking (die zich buiten de darmwand bevindt) te zien is. Je ziet een verdikte darmwand, luchtbelletjes en wittig vet (ontsteking). 80% van de diverticulitisgevallen is ongecompliceerd en kan vanzelf overgaan. De gecompliceerde gevallen kun je operatief behandelen.

Proeftoets aantekeningen

• Bij een Billroth-2-resectie wordt het antrum met gastrinecellen weggehaald. De pariëtaalcellen, die vooral in het corpus en fundus zitten, worden nu minder gestimuleerd.

• HBsAg duidt op een actieve hepatitis B-infectie. Anti-HBc duidt erop dat er óóit een hepatitis B-infectie is geweest of dat die nog bezig is.

• Een faecestransplantatie wordt nu eigenlijk alleen nog overtuigend gebruikt bij de behandeling van een Clostridium difficile-infectie.

• Coeliakie komt vaker voor bij vrouwen en is geassocieerd met lymfomen in de dunne darm.

• Bij GERD kunnen klachten als heesheid, dysfagie, benauwdheid, odynofagie en hematemesis voorkomen.

• Bij IBD kan erythema nodosum, een pijnlijke subcutisontsteking, voorkomen.

• In pretibiaal myxoedeem kun je geen putjes duwen.

• Fistels bij m. Crohn zijn moeilijk behandelbaar.