Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

HC 1 Onderzoek in de praktijk

Wetenschappelijk onderzoek is vaak nauw verbonden met de klinische praktijk.

Een vrouw (86 jaar) valt:

• Konden we dit zien aankomen?

• Voorspellen?

• Voorkomen?

• Hard maken?

• Evidence nodig?

Vallen heeft met meerdere factoren te maken. Bij ouderen kan het te maken hebben met medicatie.

Arts in de praktijk: hoe kan ik deze patiënt beter helpen?

Biomedische onderzoeker: ziekte onderzoeken

• Dit is de rol van de academicus (CANMEDS).

Achtergrond  methode  resultaat.

Er is nog zeer veel wat men nog niet weet. Wel zijn er ideeën over wat goed is, maar nog niet over alles is er evidence.

HC 2 – Opzet van onderzoek

Bij onderzoek maakt men gebruik van twee groepen: 1 groep met de onderzochte factor en 1 groep zonder (de controle groep).

Vaak maakt men gebruik van observationeel onderzoek. Hierbij worden mensen geselecteerd en voor een bepaalde tijd geobserveerd.

Wanneer mensen gevolgd worden in de tijd: follow-up onderzoek (cohort onderzoek). Hierbij worden eerst mensen geselecteerd en vervolgens stelt men een risicofactor vast. Hierna zoekt men naar een uitkomst.

Dit kan op twee manieren gebeuren:

1. Vooruitkijkend/prospectief: hierbij is meer controle, maar het is niet waterdicht.

2. Terugkijkend/retrospectief: dit kost minder tijd, maar de gegevens zijn iets minder.

Retrospectief en prospectief onderzoek kan even goed zijn, maar dit hoeft niet.

Iemand kan prospectief gegevens verzamelen, maar voor de persoon die deze gegevens gaat gebruiken zijn de gegevens retrospectief verkregen.

Voor een grotere betrouwbaarheid is een grote onderzoeksgroep nodig. De groep moet echter niet zó groot zijn, dat het onderzoek niet meer efficiënt is.

Case-control study (patiënt-controle onderzoek): hierbij begint men met de uitkomst  terugkijken  controlegroep vinden en onderzoeken  case groep en controle groep vaststellen.

Een voorbeeld hierbij: roken en longkanker.

De conclusie is bij beide vormen van onderzoeken hetzelfde. Beiden vormen van onderzoek zijn observationeel en de vormen zijn even goed.

RCT: Randomized Control Trial  randomiseren. Dit wordt vaak gebruikt bij onderzoek naar effect van medicatie.

Bij observationeel onderzoek: restrictie of stratificeren.

Cross-sectioneel onderzoek: risicofactor en de uitkomst meten op hetzelfde moment (vaak slechter).

Case report: beschrijving van één of enkele patiënten.

Case serie: beschrijving van een groepje patiënten.

HC3 – Opzet van het blok WV-1

De klassieke benadering:

• Eerst: veel theorie.

• Oefenen met fictieve voorbeelden.

• Luisteren naar voorbeelden van de docent.

• Literatuuronderzoek doen.

• Wetenschapsstage.

Bij LUMC:

• Integratie met kliniek.

• Zelf doen.

MMSE test meet de cognitie.

ADL test is de Barthel index.

HC4 – Kansrekening

Kans: een proportie in een populatie. Hierbij kans: P (probability).

P = (gevallen van het fenomeen) / populatie = frequentie.

Statistische populaties: vaak abstract of potentieel oneindig groot.

Prevalente populatie: de populatie op tijdstip x.

Incidente populatie: de populatie die erbij komt tussen a & b (periode).

Meten m.b.v. een steekproef. Dit is een aselecte (willekeurige) trekking uit de populatie  iedereen heeft gelijke kans om in de steekproef te komen en het gegeven dat persoon A in de steekproef zit, zegt niks over de kans van persoon B om in de steekproef te zitten.

Wet van grote aantallen: als de steekproef groot is, ligt de proportie in de steekproef dichtbij de kans in de populatie.

Men is nooit geïnteresseerd in de steekproef, maar in de achterliggende populatie.

Statistiek: uit een steekproef conclusies trekken over de achterliggende populatie.

Voorwaardelijke kans: een proportie in een deelpopulatie.

De kans op TB gegeven een positieve Mantoux-test: P( TB | positieve Mantoux)

P (A|B) = P (A én B) / P (B)

Regel van Bayes:

P (A|B) = PBA*P(A)PBA*PA+ PBnietA*P(nietA)

In diagnostiek zijn er twee soorten fouten: vals positief en vals negatief.

• Sensitiviteit: P (test + | echt +)

• Specificiteit: P (test - | echt -)

Als beide hoog zijn  goede test.

Positief voorspellende waarde: P (echt + | test +)

Negatief voorspellende waarde: P (echt - | test -)

Prevalentie: P (echt +)

Een hoge sensitiviteit en specificiteit kunnen een slechte PVW geven. Dit is vaak het geval bij lage prevalentie (zeldzame aandoeningen).

Numerieke waarnemingen en kansen:

• Niet m.b.v. een steekproef

• Normale verdeling met μ=gemiddelde en σ=standaarddeviatie (gemiddelde afwijking / spreiding).

• 95% van de bevolking ligt tussen μ-1,96σ en μ+1,96σ  dit is de normaalwaarde of het referentie interval. Hierbuiten: zeer hoge/lage waarden.

A en B zijn statistisch onafhankelijk als: P(A|B) = P(B)  het optreden van B is niet informatief over de kans op het optreden van A. Als A en B onafhankelijk zijn, geldt: P(A en B): P(A) * P(B).

Binomiale verdeling – sommige kansen gaan over tellingen en deze worden gemodelleerd met een binomiale verdeling.

• Telling: resultaat van een aantal n onafhankelijke ‘pogingen’

• Iedere poging had kans p op ‘succes’.

• Parameters p en n.

Responsie 1

Subtiele verschillen in de definitie van de (sub)populatie kunnen resulteren in heel verschillend ekansen  goed opletten! Voorbeeld: ‘er is een dochter’ versus ‘de oudste is een dochter’. In plaats van de formule van Bayes, kan je ook een tabel maken om de kans uit te rekenen.

HC 5 – Betrouwbaarheid van gegevens (1)

Meten = weten, maar niet bij iedereen komen er dezelfde meetwaardes uit (bijv. bloeddruk).

• Biologische variatie

  • Tussen personen

  • Binnen een persoon

• Meetfouten

  • Systematisch  onderzoeker / bloeddrukmeter

  • Random

Precisie: reproduceerbaarheid. Er zijn dan weinig random fouten.

Validiteit: ‘meten wat je wilt meten’. Er zijn dan weinig systematische fouten.

Random fouten zijn voor een individu wel erg, maar voor een groep niet (het middelt uit).

Het gemiddelde is goed, maar de standaarddeviatie is te groot, net als de standard error.

Het betrouwbaarheidsinterval is te groot (verschillen zijn niet significant).

Random fouten: willekeurige verstoringen die nu eens in de ene richting werken, dan weer in de andere richting, en nu eens groot zijn, dan weer klein. Deze fouten heffen elkaar per saldo op.

Random fouten voorkomen door te standaardiseren (instructie/procedures); herhaald te meten bij dezelfde persoon; synoniemen (meer vragen stellen); meer mensen in onderzoek op te nemen.

Of systematische fouten erg zijn is afhankelijk van het doel van de meting (evalueren van verandering of classificeren/onderscheiden).

Systematische fouten: bias: werken steeds in dezelfde richting. Per saldo blijven ze daarom aanwezig; verschillende waarnemingen van hetzelfde object lijden aan dezelfde systematische fouten, zodat we ze niet kunnen door onze waarnemingen eenvoudigweg te herhalen zoals bij random fouten wel mogelijk is.

Inherent variability: er kan een uitschieter zijn  er is dan niet meteen iets aan de hand. Na een nieuwe meting kan de waarde weer tussen de normale grenswaarden zitten. Hierdoor kan er weer regressie naar het gemiddelde zijn (dit is wanneer men selecteert op extremen en vervolgens nog een meting doet  er zullen mensen zijn die ‘per toeval’ 1x een extreme waarde hadden en boven het afkappunt zaten, maar bij de tweede meting een heel andere waarde hebben. Hierdoor halen ze het gemiddelde naar beneden/boven).

HC 6 – Betrouwbaarheid van gegevens (2)

Bias: onzuiverheid: heeft betrekking op de aanwezigheid van systematische fouten en dus op problemen met de validiteit. Deze worden ingedeeld naar de bron van de fout:

• Selectie bias: probleem t.g.v. selectie onvergelijkbare groepen  probleem zoals het zoeken van een controle groep.

• Informatie bias: probleem t.g.v. onvergelijkbare informatieverzameling  liegen over bepaalde informatie controle en index groep.

• Confounding: probleem t.g.v. vertekening door andere risicofactor

Hoe groter de study size, hoe minder random fouten er gemaakt worden. Het aantal systematische fouten neemt niet af.

Bias:

• Onvergelijkbaarheid

• Het zit in alle designs

• Oplossing door preventie

• Richting van effect soms in te schatten

Selectiebias (exposure +/-)  Follow-Up of Case-control  Informatie bias (outcome +/-)

Bij verschillende onderzoeken kunnen op verschillende momenten bias ontstaan.

Misclassificatie: verwijst naar meetfouten.

Non-differentiële misclassificatie – onafhankelijk van de blootstellingsstatus of uitkomst; de proportie misclassificatie is dan in beide groepen hetzelfde  leidt tot een onderschatting van het effect (verdunning/uitdoving)

Differentiële misclassificatie – afhankelijk van de blootstellingsstatus of uitkomst; de proportie misclassificatie is dan in beide groepen ongelijk  effect kan twee kanten opgaan: onderschatting of overschatting van het effect.

Confounding – vermenging van het effect van de bestudeerde determinant op de uitkomst door andere determinanten. Een determinant is een confounder als deze zelf een onafhankelijke determinant is van de bestudeerde uitkomst én gerelateerd is met de bestudeerde determinant, maar geen tussenschakel is in de keten tussen de bestudeerde determinant en de uitkomst.

Confounder:

• Additional risk factor for outcome

• Unequally distributed on levels of risk factor under study

• No causal effect of risk factor itself

Een risico factor is geen confounder.

HC 7 – Ethische aspecten bij het doen van wetenschappelijk onderzoek

Moet nog komen! Donderdag 31 januari is dit HC.

HC 8 – Beschrijvende Statistiek

Statistiek: het afleiden van kenmerken van een populatie uit kenmerken van een steekproef.

Aanname bij alle statistiek: de steekproef is aselect (willekeurig).

Beschrijvende statistiek: het beschrijven van kenmerken van de steekproef.

Wet van de grote aantallen: als de steekproef steeds groter wordt, zullen de kenmerken van de steekproef steeds meer gaan lijken op de kenmerken van de populatie.

Via een grote steekproef kan een populatie vaak adequaat beschreven worden.

Toetsende statistiek: realiseert zich dat steekproeven altijd een beetje afwijken van de populatie  het kwantificeren van de onzekerheid.

Steekproeven zijn variabel.

De kenmerken van een steekproef zijn altijd ongeveer gelijk aan die van de populatie.

Onze conclusies over de populatie zijn daardoor altijd onzeker.

Dataset: een steekproef van N subjecten (rijen  de individuen) en een aantal variabelen (de kolommen).

Typen variabelen:

• Categorisch: data zijn categorieën

  • Nominaal: zonder volgorde (beroep of geslacht).

  • Ordinaal: met volgorde (tumorstadium of 5-punts schaal).

• Numeriek: data zijn getallen

  • Discreet: tellingen; alleen gehele getallen (pariteit of apgar score).

  • Continu: kan niet-gehele waarden aannemen (lengte of bloeddruk).

Categorische variabelen beschrijven we in een frequentietabel. Visualiseren kan m.b.v. een cirkeldiagram of een staafdiagram.

Numerieke variabelen beschrijven:

• Locatiematen

  • Gemiddelde

  • Mediaan: hierbij sorteert men de getallen & kiest men de middelste als de mediaan. Wanneer er een even aantal getallen is  gemiddelde van de middelste twee.

  • Modus

• Spreidingsmaten

  • Standaarddeviatie

  • Kwartielen; interkwartielafstand

• Overige kenmerken

  • Scheefheid

  • Uitbijters

Gemiddelde en mediaan: maten voor de centrale tendentie. Dit is de meest ‘typische’ waarde die de variabele kan hebben.

Spreiding: hoe ver ligt een waarde ‘typisch’ van het gemiddelde af.

De steekproefstandaarddeviatie: dit meet de ‘typische’ afstand tot het gemiddelde.

De kwartielen: meten de ‘typische’ afstand tot de mediaan.

Steekproefvariatie: De wortel van het gemiddelde van de som van de kwadraten van de afstanden tot de gemiddeld waarde. Let op: niet x 1/n maar x 1/ (n-1)

Hoe ver ligt een punt van de mediaan?

• 1^e kwartiel (Q1): de middelste van alle waarnemingen onder de mediaan. 25% van de waarnemingen ligt onder het 1^e kwartiel en 75% van de waarnemingen ligt erboven.

• 3^e kwartiel (Q3): de middelste van alle waarnemingen boven de mediaan. 75% van de waarnemingen ligt onder het 1^e kwartiel en 25% van de waarnemingen ligt erboven.

Een kwartiel is een lijn! Bij 25%, 50% en 75%.

1^e kwartiel berekenen: de waarden onder de mediaan & hier het gemiddelde van nemen.

Interkwartielafstand: het verschil tussen twee kwartielen (Q3-Q1).

K-de percentiel: de waarde waaronder k% van de data ligt.

Het 97,5-de percentiel van de standaardnormale verdeling ligt op 1,96.

Boxplot: hierin zijn de uitbijters (hele extreme waarden), de kwartielen en de mediaan te zien.

Uitbijters kunnen meetfouten of schrijffouten zijn, maar het kunnen ook extreme waarden zijn die biologisch correct zijn.

Het gemiddelde wordt meer beïnvloed door uitbijters dan de mediaan. Standaarddeviatie wordt meer beïnvloed door de uitbijters dan de kwartielen.

Histogram: een staafdiagram.

Scheve verdelingen hebben een grote staart naar één kant  gemiddelde is groter dan de mediaan. Er zijn frequente uitbijters.

Symmetrische verdeling  gemiddelde is gelijk aan de mediaan; aan beide kanten zijn staarten.

Centrale limietstelling: in grote steekproeven is de waarde van een schatting van een gemiddelde of proportie altijd normaal verdeeld met gemiddelde mu (gemiddelde of proportie in de populatie) en standaarddeviatie sigma (de standaarderror van de schatter).

Standaarderror van een gemiddelde: s/ wortel(n). Waarbij s: standaarddeviatie van de populatie.

Standaarderror van een proportie: wortel (p(1-p)) / wortel(n). Waarbij p: proportie in de populatie.

Handige sites met de begrippen uitgelegd:

http://www.pico.nu/begrippenlijst/

http://www.leidenuniv.nl/fsw/psychologielexicon/index.php3-c=117.htm

Literatuur:

Gezondheidsrecht; hoofdstuk 9 (2^e druk)

HC 9 – De empirische cyclus

Op basis van waarnemingen (empirie) wordt geconcludeerd of een hypothese waar kan zijn, of dat die verworpen moet worden. Deze hypothesen worden afgeleid (deductie) van een bepaalde theorie. Deze theorie is zelf weer gebaseerd (inductie) op eerder onderzoek of waarnemingen.

Empirische cyclus:

Probleemstelling  literatuur  vraagstelling  methode  dataverzameling  analyse  interpretatie  publicatie  literatuur (…)

Werkelijkheid  observatie  inductie  deductie  toetsing  evaluatie  werkelijkheid (…)

Geel: kwalitatief & Blauw: kwantitatief.

Artikel:

Inleiding – vraagstelling – methode – resultaten – discussie.

Vraagstelling:

Precies, concreet, duidelijk ; beperkt ; wetenschappelijk ; relevant ; onderzoekbaar.

• Doelgroep

• Determinant

• Uitkomst

Wat is het effect van determinant X op uitkomst Y?  2X2 tabel.

HC 10 – Hypothese toetsen / Statistisch toetsen

De uitkomst van een analyse van een steekproef is onderhevig aan steekproefvariatie.

Waar het om gaat: de achterliggende ideeën en begrippen  weten hoe de resultaten geïnterpreteerd moeten worden.

Nulhypothese (H0): een veronderstelling over de populatie.

Statisch toetsen: doel  twee uitkomsten:

• Verwerpen van de nulhypothese;

• Niet verwerpen van de nulhypothese.

Toetsstatistiek (V – verschil): het criterium waarop we de steekproef met de veronderstelde populatie vergelijken; meet hoezeer de steekproef afwijkt van een typische steekproef onder H0. Dit is het verschil tussen de twee P’s.

Centrale limietstelling: V is ongeveer normaal verdeeld met gemiddelde mu=0 en standaarderror sigma = wortel (p(1-p)/n)

Als de V niet binnen de 95% van de steekproeven valt (en dus een extreme waarde is), dan is de data geen steekproef uit de veronderstelde populatie.

Verdeling van de toetsstatistiek: de verdeling van de toetsstatistiek in typische steekproeven als H0 waar is.

Extreme waarden: de 2,5% grootste en 2,5% kleinste waarden  P-waarde < 5%: verwerp H0. ; P-waarde > 5%: verwerp H0 niet. Met: P-waarde: het percentage van de verdeling van V dat meer extreem is dan de gevonden waarde van V.

Extreme toetsstatistiek; kleine P-waarde  H0 wordt verworpen.

Niet-extreme toetsstatistiek; grote P-waarde  H0 wordt geaccepteerd, maar het is niet bewezen dat H0 waar is.

Twee fouten bij het wel/niet verwerpen van H0:

• Type I: men verwerpt H0 als H0 waar is  kans: 5%.

• Type II: men verwerpt H0 niet als H0 niet waar is.

Power: 1- de kans op een type II fout. Dit is de kans dat het lukt om H0 te verwerpen als hij niet waar is.

Betrouwbaarheidsinterval: alle waarden die niet onwaarschijnlijk zijn.

Hoe groter de steekproef, hoe nauwer het betrouwbaarheidsinterval.

Wald-betrouwbaarheidsintervallen: eenvoudige manier van maken van betrouwbaarheidsintervallen: schatter - 1,96*standaarderror tot schatter + 1,96*standaarderror.

HC 11 – Effectmaten

PICO:

P – patiënt / probleem

I – interventie

C – controle groep

O – outcome

Vraagstellingen:

1. Welke ziekte heeft mijn patiënt (diagnose)?

2. Hoe is het beloop van de ziekte (prognose)?

3. Wat zijn de oorzaken van de ziekte (etiologie)?

4. Is er een behandeling voor de ziekte?

Onderzoek begint op tijd 0: het moment dat de patiënt in het onderzoek komt.

Diagnostisch onderzoek: op tijdstip 0 kijken naar een diagnostisch criterium.

Prognostisch onderzoek: op tijdstip 0 beginnen & volgen in de tijd, vervolgens kijken of bepaalde determinanten van ziekten samenhangen met bepaalde ziekten.

Therapeutisch onderzoek: of een bepaalde therapie werkt bij een bepaalde ziekte.

Onderzoek is predictief of voorspellend: diagnostisch en prognostisch onderzoek.

Onderzoek is causaal of oorzakelijk: etiologisch of therapeutisch onderzoek.

Onderzoek is transversaal/cross-sectioneel/dwarsdoorsnede: verticaal kijken  diagnostisch.

Onderzoek is longitudinaal/follow-up: door de tijd heen kijken  prognostisch/etiologisch/therapeutisch.

Onderzoek is observationeel: diagnostisch, prognostisch en etiologisch. Dit is het niet manipuleren, maar kijken wat er gebeurt.

Onderzoek is experimenteel: gerandomiseerd onderzoek / therapeutisch.

Likelihood ratio LR: de verhouding van het percentage testpositieven onder de zieken, gedeeld door het percentage testpositieven onder de niet zieken. Deze kan worden uitgerekend voor de positieve en voor de negatieve test  bij de negatieve test is het de verhouding van het percentage negatief getest onder de zieken, gedeeld door het percentage negatief getest onder de niet-zieken.

Als LR=1  test is niet discriminatief / predictief.

Nomogram

Post-Test-Probability de kans dat iemand met een positieve test ook echt ziek is óf de kans dat iemand met een negatieve test toch ziek is. Deze volgt na de Pre-Test-Probability uit de LR.

Bij prognostisch onderzoek:

Incidentiecijfer: aantal nieuwe gevallen met de ziekte / aantal persoonsjaren.

Cumulatieve risico: de kans / risico (op een ziekte / op overlijden).

Relatief risico: risico in de positief geteste groep gedeeld door het risico in de negatief geteste groep  dit noemt men ook wel risico ratio.

Odds: kans op dood / kans op niet-dood = aantal dood / aantal niet-dood.

Odds ratio: verhouding van twee odds’en (de odds’en van de positief en negatief geteste groep).

Persoonstijd – tijd dat een persoon in een onderzoek zit.

Cumulatieve incidentie: aantal nieuwe gevallen / totaal aantal aan het begin.

Hazard: risico op het event.

Hazard ratio: hazard in exposes / hazard in non-exposed.

Etiologisch onderzoek – op zoek naar oorzaken. Lijkt vaak op prognostisch onderzoek, maar de interpretatie is anders. Bij prognostisch: er is een verband, maar het maakt niet uit of het oorzakelijk gerelateerd is. Bij etiologisch is het juist belangrijk of iets oorzakelijk gerelateerd is.

Therapeutisch onderzoek – het lot bepaalt wie welke behandeling gaat krijgen  randomisatie.

Risicoverschil (RV): verschil tussen het risico bij toepassing van de therapie en het risico bij geen toepassing van de therapie.

Number-needed-to-treat: NNT: 1 / RV (in decimaal getal).

HC 12 – Hoe schrijf ik mijn verslag?

Indeling:

Inleiding – methoden – resultaten – discussie – tabellen en figuren – referenties.

Inleiding: betoog. Óf: algemeen probleem  specifiek probleem  vraagstelling. Óf: Wat is bekend  wat is niet bekend  vraagstelling.

Methode: design, patiënten (inclusiecriteria, exclusiecriteria, wervingsprocedure), verzamelde gegevens, statistische analyse.

Resultaten: logische volgorde; naar elke tabel verwijzen in de tekst; alleen feiten.

Tabellen: helder en beknopt; geen verticale lijnen.

Grafieken: helder en beknopt; alle assen een label; alle assen beginnen bij ‘nul’.

Discussie: hoofdresultaat, limitations, reference to previous research, interpretation / mechanism, clinical relevance, conclusion.

Per alinea één boodschap.

Eisen voor het verslag: 1 A4 + 2 tabellen + 3 referenties.

HC 13 – Welke toets?

Numeriek: parametrische toetsen en niet-parametrische toetsen.

Categorisch: toetsen voor proporties.

Parametrisch: nulhypothese in termen van gemiddelde.

Niet-parametrisch: nulhypothese in termen van de mediaan (gebruiken bij uitbijters).

Één steekproef

Proporties  binomiale toets.

Gepaarde data: er is twee x gemeten en iedere meting in de tweede steekproef, hoort bij precies één meting uit de eerste. De twee steekproeven zijn altijd precies even groot.

Ongepaarde data: er is twee x gemeten, maar in verschillende groepen. De twee steekproeven kunnen in omvang verschillen.

Meer steekproeven: er is meer dan 2 x gemeten, en in verschillende groepen.

Alternatieve hypothese: er zijn twee mogelijkheden:

• Eenzijdig: het is groter dan… x  niet geïnteresseerd in bijv. de negatieve uitkomst.

• Tweezijdig: het is niet hetzelfde als… x

HC 14 Valkuilen van statistisch toetsen

Toetsstatistiek: meet hoezeer de steekproef afwijkt van wat men verwacht als H0 waar zou zijn.

Alles wat men uit een steekproef berekent, is variabel:

• Steekproefgemiddelde en – standaarddeviatie

• Boxplot

• Histogram

• P-waarde

• Betrouwbaarheidsinterval

Hoe groter de steekproef, hoe kleiner de variabiliteit.

Bij een uniforme verdeling van de p-waarde: iedere waarde van P tussen 0 en 1 komt even vaak voor bij het gebruik van een x-aantal steekproeven. Dit is het geval wanneer de nulhypothese waar is.

Als de nulhypothese niet waar is, is er vaak een veel kleinere p-waarde. De kans dat de p-waarde kleiner is dan 0,05 is dan veel groter. Hierdoor ontstaat er een scheve verdeling van de p-waarde.

Type I fout: fout positief  dit is links in de grafiek te zien, dus bij p ≤ 0,05. Dit is te zien in een grafiek van een uniforme verdeling.

Type II fout: fout negatief  dit is rechts in de grafiek te zien, dus bij een hoge p. Het is te zien in een grafiek van een scheve verdeling.

De kans op een type II fout is groter dan de kans op een type I fout. Type I fouten zijn veel ernstiger, omdat die leiden tot de publicatie van artikelen met verkeerde gegevens.

Betrouwbaarheidsintervallen variëren in locatie en lengt. Het betrouwbaarheidsinterval klopt als de echte waarde in die populatie binnen het betrouwbaarheidsinterval valt. Er is 5% kans dat het betrouwbaarheidsinterval niet klopt. Vanwege dit gegeven spreekt men vaak van een 95% betrouwbaarheidsinterval.

De p-waarde zegt hoeveel waarden er nog extremer zijn. Hoe kleiner deze waarde is, hoe meer effect. De p-waarde zegt ook hoe zeker men weet dat het effect niet nul is; het zegt niet direct iets over de grootte van het effect.

Twee ‘dingen’ mogen nooit vergeleken worden op basis van de p-waarde. Dit mag wel op basis van het betrouwbaarheidsinterval.

Bij een kleine p-waarde zijn er twee opties:

1. Bij een kleine studie: groot effect.

2. Bij een grote studie: er kan ook een klein effect zijn.

Significant is niet altijd klinisch relevant.

Als de Odds ratio 1 is: er gebeurt niks.

Als 1 binnen het betrouwbaarheidsinterval valt, dan werkt het niet.

Gerandomiseerde studies hebben een precies onderzoeksprotocol.

P-waarde-piek: een p-waarde die relatief vaak voorkomt. Dit zorgt ervoor dat de kans op type 1 fouten groter is dan 5%.

HC - Medisch wetenschappelijk onderzoek: regelgeving en toetsing

Typen van onderzoek:

• Met mensen (patienten en gezonde vrijwilligers)

• Met dieren

• Humaan lichaamsmateriaal (materiaal dat niet ten behoeve van onderzoek -restanten van de patiëntenzorg- wordt afgenomen, anders is het al menselijk onderzoek)

• Persoonsgegevens (gegevens op naam of code, die herleid kunnen worden naar een persoon)

Bij volstrekt anonieme gegevens is er geen sprake meer van persoonsgegevens, maar noemt men het data.

Per instelling wordt bepaald of er naar de Commissie Medische Ethiek gegaan wordt. Wordt niet alleen bepaald door de wet.

WMO: Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Dit is het overkoepelende raamwerk van reglementen.

Wet bescherming persoonsgegevens heeft alleen betrekking op levende mensen; het gaat niet alleen over wetenschappelijk onderzoek. Wet beroepsgeheim heeft wel betrekking op overleden mensen. Meestal is het zodat je de strengste regel moet navolgen.

Wet geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO): hierin staan een paar bepalingen over wetenschappelijke onderzoek in (over gebruik van restmateriaal en over het gebruik van patient gegevens.) Deze wet is onderdeel van het Burgerlijk Wetboek (WB)

Wet bevolkingsonderzoek: ‘diagnostisch’ onderzoek op initiatief van de onderzoeker. Bevolkingsonderzoek is geen wetenschappelijk onderzoek, maar het kan dicht in de buurt komen.

Bepalingen in afzonderlijke wetten): wet orgaandonatie (als er een nier is weggenomen voor transplantatie, maar als nier ongeschikt is, dan mag je die nier gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van transplantatiegeneeskunde). Wet bloedvoorziening: hetzelfde geldt voor bloeddonatie. Dit mag dan gebruikt worden voor wetenschappelijk onderzoek op gebied van transfusiegeneeskunde.

Doel van al deze wetten: bescherming van patiënten/proefpersonen; bescherming van persoonlijke levenssfeer; bevordering van zorgvuldige omgang met gevoelige situaties.

Wetenschappelijk onderzoek: medisch wetenschappelijk onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze.

Binnen deze definitie vallen categorie drie en vier van soorten onderzoek niet!

Men is een persoon als men is afgenaveld en nog in leven is. Overledenen, embryo’s en foetussen vallen hier dus niet onder.

Thema’s WMO:

- definities

- Protocolplicht (enige wet waarin staat dat je je onderzoek in protocol moet schrijven)

- Toetsing en goedkeuring door erkende METC

- Toetsingsnormen METC’s

- bescherming extra kwetsbare personen (kinderen, dementen, gedetineerden)

- informatie en toestemming

- centrale commissie medisch gebonden onderzoek

- Aansprakelijkheid en verzekering

- Beschikbaarheid van de niet-betrokken deskundige

Alle academische ziekenhuizen hebben zo’n locale commissie, METC.

Kernbegrippen:

Wilsbekwaam (verstandelijk vermogen om te kunnen kiezen of men iets wel of niet wil) vs wilsonbekwaam.

Therapeutisch (proefpersoon heeft potentieel gezondheidsvoordeel – dit is dus nooit het geval bij vrijwilligers) vs niet-therapeutisch.

Observatie vs interventie: observationeel onderzoek is onderzoek warbij je een stand van zaken bestudeert en interventie onderzoek is onderzoek waarbij je iets doet en daarvan de gevolgen bekijkt.

Invasief vs niet-invasief. Invasief onderzoek is belastend. Dit is zowel het geval bij observatie als bij interventie.

MRI met contrast, CT, rontgenscan is invasief.

Wat maakt onderzoek met mensen aanvaardbaar?

Wetenschappelijkheid:

Deugdelijkheid: het moet kloppen

Belang van onderzoek

Kwalificatie van onderzoekers en locatie

Toestemming (informed consent)

Medisch-ethische toetsing

• Duur van het onderzoek

• Beperkingen (leefstijl, dieet, dagboek)

• Hospitalisering

• (extra) poli- bezoeken

• Extra verichtingen

Biopten

Puncties

Scopieen

Catheterisaties

Sham-procedures: een chirurgische placebo

Verklaring van helsinki is het gezaghebbende wereldwijde document, waarin standaarden staan die wereldwijd zijn aanvaard als normen. Er staan richlijnen en basisprincipes voor het verrichten van wetenschappelijk geneeskundig onderzoek op mensen in, en de omstandigheden waaronder deze zijn toegestaan.

CCMO: houdt toezicht op de toetsing van medisch-wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen in NL.

Als weefsel wordt afgenomen met als doel onderzoek, dan valt het onder de WMO.

Als weefsel over is, mag het soms gebruikt worden zonder expliciete toestemming van de patient.

Een arts mag de gegevens van een patient die hij al kent gebruiken voor een onderzoek, omdat hij de gegevens toch al kent & ze heeft verkregen in rol van behandelaar.

Het is niet zo dat je in elk dossier mag kijken omdat je arts bent, dus het moet gaan om je eigen patient.