Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Hoofdstuk 20 (pagina 299-311)

Levende cellen hebben constant brandstoffen nodig om ATP uit te halen voor hun functioneren en groei. Er moet dus een balans zijn tussen de inname van koolhydraten, eiwitten en vetten en de opslag daarvan, en wanneer ze weer nodig zijn om te gebruiken. De balans tussen de behoefte aan stoffen en de beschikbaarheid aan deze stoffen heet de metabole homeostase. Er zijn drie principes die hieraan ten grondslag liggen:

1. De concentratie van voedingsstoffen in het bloed bepaalt de mate waarin stoffen worden opgenomen, gebruikt of afgegeven aan of in verschillende weefsels.
2. Hormonen geven signalen door aan organen over de fysiologische staat van het lichaam en over de vraag en het aanbod aan voedingsstoffen.
3. Het centrale zenuwstelsel regelt het metabolisme van een weefsel door direct signalen af te geven aan het weefsel of via hormonen.

 Insuline en glucagon zijn de twee belangrijkste hormonen die de opname en afgifte van brandstoffen voor het lichaam regelen. Insuline is het belangrijkste anabole hormoon van het lichaam. De functie van insuline is het stimuleren van opname van brandstoffen en het gebruiken van de stoffen voor bijvoorbeeld groei. Glucagon stimuleert de glycogenolyse waarbij glycogeen wordt omgezet in glucose. Insuline verlaagt dus het bloedsuikerspiegel, en glucagon verhoogt het juist. Een ander hormoon dat invloed heeft op de metabole homeostase is epinephrine. Die worden uitgescheiden tijdens inspanning, hypoglycaemie of als gevolg van stress. Het zorgt ervoor, net zoals andere stress hormonen, dat de brandstoffen beschikbaar worden voor het lichaam om te gebruiken.
Glucose speelt een speciale rol in de metabole homeostase omdat heel veel weefsels voor een deel of helemaal afhankelijk zijn van glucose. Sommige weefsels hebben ononderbroken glucose nodig, zoals bijvoorbeeld de hersenen. Per dag heeft een volwassene ongeveer 190 gram glucose nodig, 150 gram voor de hersenen en 40 gram voor andere weefsels.

Insuline en glucagon worden afwisselend uitgescheiden gedurende de dag. Hieronder een lijstje wat de hormonen nu precies voor invloed hebben.
Insuline:

• Stimuleert opname van glucose als glycogeen in de lever en in de spieren
• Stimuleert het omzetten van glucose in triacylglycerol in de lever en stimuleert het opnemen van glucose in vetweefsel
• Stimuleert het opnemen van aminozuren en stimuleert eiwit synthese in de skeletspieren
• Stimuleert de synthese van albumine en andere bloed eiwitten door de lever
• Stimuleert transport van glucose naar de spieren en het vetweefsel, wat er voor zorgt dat ze glucose als brandstof gaan gebruiken.

Glucagon:

• Stimuleert het uitscheiden van glucose door de lever (nadat glycogeen is afgebroken)
• Stimuleert glyconeogenese van lactaat, glycerol en aminozuren
• Zorgt ervoor dat vetzuren gemobiliseerd zijn zodat ze als brandstof kunnen dienen als er een tekort aan brandstoffen zou zijn.

Glucagon heeft vooral invloed op de lever en het vetweefsel. Omdat de skelet spieren geen glucagon receptoren hebben, heeft glucagon daar geen invloed op.

Andere belangrijke hormonen die een rol spelen bij metabole homeostase zijn epinephrine en cortisol:
Epinephrine:

· Mobiliseert brandstoffen tijdens acute stress

· Stimuleert glucose productie uit glycogeen (lever en spieren)

· Stimuleert het afgeven van vetzuren door het vetweefsel

Cortisol:

· Stimuleert mobilisatie van aminozuren

· Stimuleert gluconeogenese

· Stimuleert het afgeven van vetzuren door het vetweefsel

 Het uitscheiden van insuline door de pancreas wordt vooral geregeld door de suikerspiegel in het bloed. De hoogste concentratie insuline treedt op 30-45 minuten na een koolhydraatrijke maaltijd. Ze bereiken weer een normale concentratie ongeveer 120 minuten na de maaltijd. Het uitscheiden van glucagon van de pancreas, wordt vooral geregeld door inhibitie door glucose en insuline. Dit wil zeggen dat de laagste glucose concentratie optreedt na een koolhydraatrijke maaltijd (omdat de insuline concentratie dan juist zo hoog is).

Hormonen die een tegengestelde werking hebben op de werking van insuline, zoals glucagon, heten “insulin counterregulatory hormones”.
Insuline en glucagon worden gemaakt in verschillende celtypes in de endocriene pancreas, die bestaat uit klieren die de eilandjes van Langerhans worden genoemd. De alfa-cellen maken glucagon, en de bèta cellen maken insuline die vervolgens via de pancreas vaten naar de poort ader van de lever worden vervoerd.
 

Insuline synthese en afgifte
Insuline is een polypeptide hormoon. De actieve vorm van insuline bestaat uit twee polypeptide ketens, een A keten en een B keten, die gekoppeld worden door sulfide bindingen. Insuline wordt gemaakt als preprohormoon, die in het RER wordt gevormd tot pro-insuline. Pro-insuline vouwt zich dan tot de juiste vorm en wordt getransporteerd naar het Golgi apparaat. Pro-insuline verlaat het Golgi apparaat in vesikels, waarna een protease een C-peptide verwijdert van het pro-insuline. Nu is er een actieve vorm van insuline ontstaan. Het uitscheiden van deze actieve vorm van insuline vanuit het cytosol van de bèta cel wordt gestimuleerd door een hoge bloedsuikerspiegel. Glucose komt de bèta cel binnen via een glucose transport eiwit, GLUT2. Glucose wordt gefosforyleerd om glucose-6-fosfaat te vormen, vervolgens de glycolyse in te gaan, de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering. Deze reacties zorgen voor meer ATP in de bèta cel, waardoor de [ATP/ADP] ratio hoger wordt. De ATP afhankelijke natrium-kalium pomp wordt geinhibeerd en wordt dus afgesloten. Dit zorgt voor een depolarisatie van het membraan, wat weer zorgt voor het openen van de Ca2+ pomp. Hierdoor stijgt de intracellulaire concentratie van calcium, die de afgifte van insuline stimuleert waardoor insuline wordt afgegeven aan het bloed.
Deze afgifte van insuline gebeurt binnen enkele minuten nadat de pancreas in contact is geweest met een hoge glucose concentratie. De drempel voor insuline afgifte is ongeveer 80 mg glucose per deciliter. Dit is geen alles-of-niets drempel, maar het gaat in proporties boven de 80 mg. Als insuline wordt gemaakt, worden ook de bèta cellen gestimuleerd om nieuwe insuline te maken, zodat er geen tekort kan ontstaan. Als de bloedsuikerspiegel weer normaal is geworden, wordt insuline snel weggehaald uit het bloed door de lever. Ook het autonome zenuwstelsel kan afgifte van insuline stimuleren of inhiberen, net als bepaalde aminozuren, GIP (gastric inhibitory hormone) en epinephrine.

Glucagon synthese en afgifte

Glucagon wordt gesynthetiseerd in de alfa cellen van de pancreas. Net zoals bij insuline wordt dit hormoon als preproglucagon gemaakt in het RER en wordt daarna in het ER gemaakt tot proglucagon.
De secretie van glucagon wordt vooral gereguleerd door de concentratie van glucose en insuline in het bloed. Als van een van beide de concentratie stijgt, wordt glucagon geinhibeerd. Bepaalde hormonen stimuleren de secretie van glucagon, zoals epinephrine en cortisol. Ook aminozuren kunnen de secretie van glucagon stimuleren. De verhouding van glucagon en insuline na een maaltijd hangt af van de voedingsstoffen die in de maaltijd zitten, omdat glucose insuline stimuleert en aminozuren juist glucagon stimuleren.

 Signaal transductie

Polypeptide hormonen zoals glucagon en insuline hoeven niet de cel binnen te gaan om hun werk te doen. Ze binden aan de receptor aan de buitenkant, die op zijn beurt de boodschap als het ware doorgeeft aan de kern van de cel. Er zijn drie typen signaal transductie voor hormonen:

1. Receptor-koppeling via een G-eiwit aan adenylate cyclase die cAMP produceert.

2. Receptor kinase activiteit

3. Receptor-koppelen via een G-eiwit door hydrolyse van fosfatidylinositol bifosfaat.

Signaal transductie bij insuline gaat als volgt: insuline bindt aan een receptor op het plasma membraan van de weefsels. De insuline receptor heeft 2 types, de alfa-subunit, waar insuline aan bindt, en de bèta-subunit, die in verbinding staat met het cytosol. Het cytosolische gedeelte van de bèta-subunit is een tyrosine kinase. Als insuline bindt, fosforyleert tyrosine kinase tyrosine resten van de bèta unit (autofosforylering) en andere enzymen in het cytosol worden gefosforyleerd. Het insuline receptor substraat herkent en bindt aan signaal transductie-eiwitten op een bepaald gedeelte die SH2 domeinen heten, en zorgen daar voor veel fysiologische reacties.

Signaal transductie bij glucagon gaat als volgt: de glucagon receptor is gekoppeld aan adenylate cyclase en cAMP productie. Glucagon, door middel van G-eiwitten, activeert het membraan gebonden adenylate cyclase, waardoor de synthese van de second messenger (3’,5’ cAMP) in de cel wordt gestimuleerd. cAMP activeert eiwit kinase A, die verschillende eiwitten fosforyleert, wat een verandering in functie kan betekenen. De G-eiwitten, die de glucagon receptor koppelen aan adenylate cyclase, zijn eiwitten in het plasma membraan die kunnen binden aan GTP (guanosine trifosfaat) en hebben afgezonderde subunits die kunnen communiceren met de receptor en adenylate cyclase. cAMP wordt heel snel AMP, waardoor de concentratie cAMP in de cel heel laag is. De concentratie cAMP in een cel is een goede weerspiegeling voor de hormoon bindingen, omdat het niet wordt beïnvloed door ATP, ADP of AMP concentraties in de cel.

Signaaltransductie van cortisol verloopt door het binden van cortisol aan intracellulaire receptoren. Het gaat er hier dus om dat het hormoon in de nucleus van de cel terecht komt. In de nucleus reageert het namelijk met chromatine en daardoor kan de snelheid van transcriptie in de cel worden aangepast.
Norepinephrine en epinephrine zijn catecholamines. Ze kunnen zich zowel als neurotransmitter of als hormoon gedragen. Hun belangrijkste taak is om ons voor te bereiden voor “fight or flight”. Deze stress hormonen zullen in zo’n stituatie dus brandstoffen mobiliseren, hartslag en bloeddoorstoming, zodat het lichaam in een parate staat is om te vechten. Deze catecholamines binden aan adrenergische receptoren. Er zijn 9 verschillende adrenergische receptoren, alfa 1A, 1B, 1D, 2A, 2B en 2C en bèta 1,2 en 3. De 3 bèta receptoren werken volgens het adenylate cyclase-cAMP systeem. De bèta 1 receptor is de belangrijkste adrenergische receptor in het hart en wordt gestimuleerd door norepinephrine. De bèta 2 receptor is aanwezig in de lever en betrokken bij mobilisatie van brandstoffen, maar heeft ook invloed op vasculaire, bronchiale en baarmoederlijke contracties. De bèta 3 receptor vindt men vooral in vetweefsel en activatie van deze receptor zorgt voor meer afgifte van vetzuur oxidatie en thermogenese.

Hoofdstuk 25 (pagina 373-389)

Glucose is een brandstof voor de meeste weefsels van het lichaam. Het is de belangrijkste en soms enige brandstof voor bijvoorbeeld de hersenen en de rode bloedcellen. Eten is de belangrijkste bron van glucose: de lever oxideert de glucose tot glycogeen en slaat het op in de lever. De lever gebruikt ook de glycolyse om glucose om te zetten in pyruvaat. Als men niet eet, scheidt de lever glucose uit in het bloed om de glucose concentratie in het bloed constant te houden zodat glucose-afhankelijke weefsels kunnen blijven functioneren.
Gluconeogenese is het proces waarbij glucose wordt gemaakt van aminozuren, lactaat en glycerol. Lactaat wordt geproduceerd bij anaerobe glycolyse in weefsels zoals spieren, maar bijvoorbeeld ook vetweefsel. Er kunnen verschillende stappen beschreven worden in de gluconeogenese:
1. Van pyruvaat naar phosphoenolpyruvaat (PEP)
2. Van PEP naar fructose 1,6-bifosfaat
3. Van fructose 1,6-bifosfaat naar fructose 6-fosfaat
4. Van fructose 6-fosfaat naar glucose 6-fosfaat
5. Van glucose 6-fosfaat naar glucose

 Regulatie gluconeogenese

Gluconeogenese wordt op een aantal manieren geregeld:
1. Beschikbaarheid van het substraat: als er veel lactaat, aminozuren en glycerol in het bloed is zal het lichaam over gaan op gluconeogenese.
2. Activiteit of aantal “key enzymes”: de bovengenoemde processen worden gereguleerd door bepaalde enzymen. Als deze heel erg actief zijn, zal gluconeogenese makkelijker worden gestart. Zo niet, komt het proces langzamer op gang.
3. Pyruvaat naar PEP: er zijn een aantal dingen die kunnen gebeuren waardoor deze stap niet zal plaats vinden.

• Pyruvaat dehydrogenase is inactief
• Pyruvaat carboxylase is actief
• Pyruvaat kinase is inactief

 Het glycogeen uit de lever is de belangrijkste bron van glucose, en daarmee dus energie, voor het lichaam als men niet eet. De belangrijkste factoren die meewerken aan een goed bloedsuikerspiegel zijn glucose zelf, en de hormonen insuline en glucagon.
Als er niet wordt gegeten, gebeuren er een aantal dingen:

1. Veranderingen in hormoonspiegel van insuline en glucagon: minder insuline en meer glucagon om het bloedsuikerspiegel gelijk te houden.
2. Stimulatie van glycogenolyse: een aantal uur na de maaltijd gaat de glucagon concentratie omhoog. Deze bindt aan de receptor en activeert adenylate cyclase, waardoor de concentratie cAMP in de lever stijgt. Dit zorgt ervoor dat het eiwit kinase A wordt geactiveerd, waardoor glycogeen synthase wordt gefosforyleerd en daarmee geïnactiveerd. Het eiwit kinase A stimuleert aan de andere kant dan ook de afbraak van glycogeen zodat het bloedsuikerspiegel op pijl kan worden gehouden.
3. Stimulatie van gluconeogenese: ruim 4 uur na een maaltijd gaat het lichaam over op gluconeogenese, omdat het de glucose nodig heeft.
4. Stimulatie van lipolyse: de hormonale veranderingen in het bloed zorgen ervoor dat de triacylglycerol moleculen worden afgebroken, waardoor vetzuren en glycerol vrij komen in het bloed. Dit kan dan weer gebruikt worden in de gluconeogenese.

 Als er een hele tijd niet wordt gegeten, is er sprake van uithongering. Het belangrijkste wat er dan veranderd in het lichaam is dat er een hoge concentratie ketonlichamen in het bloed terecht komt, na ongeveer 3 of 5 dagen vasten. De hersenen gaan deze ketonlichamen gebruiken als energie bron omdat de concentratie zo hoog is, waardoor de gluconeogenese minder wordt omdat er immers minder glucose wordt verbruikt. Hierdoor worden essentiële aminozuren niet afgebroken door het lichaam zelf (die namelijk nodig waren voor gluconeogenese).
Kortom: het stijgen van de concentratie van ketonlichamen in het bloed, zorgt ervoor dat essentiële aminozuren van het lichaam kunnen worden gespaard, waardoor men langer zou kunnen overleven zonder eten.

Basic Pathology of disease (Blz. 94-97)

Shock

Shock geeft aanleiding tot systemische hypoperfusie (verminderde bloedtoevoer naar een orgaan); het kan veroorzaakt worden door verlaagde cardiale output of door verminderd circulerend bloed volume. Het resultaat hiervan is hypotensie, verminderde perfusie (aanvoer van voedingsstofrijk bloed) en cellulaire hypoxie (te lage zuurstoftoevoer).

De resultaten van shock zijn reversibel zolang de shock niet te lang duurt. Als de shock langere tijd aanhoudt kan de schade irreversibel zijn. Er zijn een aantal soorten shock die hieronder op een rijtje staan met de daarbij behorende voorbeelden en mechanismen.

Pathologie van septische shock

In het algemeen zorgt septische shock voor arteriële en veneuze dilatatie, wat leidt tot hypoperfusie van weefsels. Dit betekent dat de organen niet genoeg bloed meer krijgen waardoor ze niet meer goed kunnen functioneren.

Septische shock is het resultaat van de reactie van het aangeboren immuunsysteem op een infectieus organisme in het bloed of specifieke locatie. De meeste septische shocks zijn endotoxische shocks. Endotoxinen zijn bacteriewand-lipopolysachariden (LPS) die bestaan uit een toxische vetzuurkern, gelijk aan alle gramnegatieve bacteriën en een polysacharidecoat.

Vrije LPS bindt aan het circulerend LPS binding eiwit. Deze koppeling bindt aan de receptoren CD14 van monocyten, macrofagen en neutrofielen.

Binding aan CD14 zorgt voor intracellulaire signalering door middel van toll-like receptoreiwit 4 (TLR4). Dit activeert vervolgens de cytokines IL1 en TNF.

Deze cytokines hebben invloed op het endotheel en zorgen voor verminderde stollingsfactoren.

TLR-gemedieerde activatie prikkelt het immuunsysteem, maar de effecten op LPS kunnen leiden tot een fatale shock.

Bij ernstige infecties kan deze activatie van cytokines leiden tot koorts en verhoogde productie van neutrofielen.

Bij nog hogere LPS concentraties in het bloed treedt het septische shock syndroom op. Dezelfde cytokines en mediatoren treden op en zorgen voor:

1. Systemische vasodilatatie (hypotensie)

2. Verminderde myocardcontractiliteit

3. Wijdverspreide endotheelschade en activatie die zorgt voor systemsiche leukocytadhesie en schade van alveolaire capillairen in de long

4. Activatie van het bloedstollingsysteem, dat uiteindelijk leidt tot verspreidde intravasculaire stolling (DIC = disseminated intracascular coagulation)

DIC leidt tot multi-orgaanfalen, dit brengt schade aan de lever, nieren en het centraal zenuwstelsel, als er niet snel iets aan gedaan wordt, overlijdt de patiënt.

Superantigenen kunnen ook een syndroom veroorzaken dat gelijk is aan het septische shocksyndroom. Superantigenen zijn polyklonale T-lymfocytactivators die systemische inflammatoire cytokinecascades aanzetten. Deze cascades zijn gelijk aan de geactiveerde cascades bij een reactie op LPS.

Septische patiënten kunnen een hyperglycaemie krijgen. Cytokines zoals TNF en IL-1 en stress-geïnduceerde hormonen zorgen voor stimulatie van gluconeogenese. Tegelijkertijd zorgen ze er voor dat insuline wordt geinhibeerd. Hierdoor kan een hyperglycaemie ontstaan. Een hyperglycaemie zorgt ervoor dat neutrofielen niet goed hun werk kunnen doen.

Stadia van shock:

• Non-progressieve stadium: de compensatoire mechanismen worden geactiveerd zodat de organen nog van zuurstof worden voorzien.

• Verschillende neurohumorale mechanismen helpen om de output van het hart en bloeddruk op pijl te houden. Gevolg: tachycardie (verhoogde hartslag) perifere vasoconstrictie, renale conservatie van vloeistof.

• Progressief stadium: weefsel hypoperfusie (er is een verminderde bloedstroom naar de weefsels) en verslechtering van het evenwicht van circulatie en metabolisme
  Intracellulaire aerobe respiratie wordt vervangen door anaerobe glycolyse, waardoor er melkzuuracidose optreedt. Dit verlaagt de weefsel pH en verandert de vasomotore respons.

• Irreversibel stadium: dit begint nadat er weefselschade is opgetreden die zo ernstig is dat zelfs als de hemodynamische defecten worden hersteld, overleven onmogelijk is.
  Wijdverspreide cel schade wordt gereflecteerd in lysosomale enzymlekkage. De myocardfunctie verslechterd gedeeltelijk door de NO-synthese.
   

Hypovolemische en cardiogene shock hebben een ander beloop en worden gekenmerkt door hypotensie, d.w.z. een zwakke, snelle pols, tachypneu (versnelde ademhaling) en een klamme cyanotische huid, terwijl septische shock juist gekenmerkt wordt door een warme huid, urineverlies en elektrolyten disbalans.

Basic Pathology of Disease: Endocriene pancreas (739-751)

De endocriene pancreas
 

De endocriene pancreas bestaat uit 1 miljoen eilandjes van Langerhans die bestaan uit verschillende celtypen: alfa-, bèta-, delta- en PP (pancreatische polipeptide) cellen. De bètacellen produceren insuline, alfacellen produceren glucagon,

deltacellen bevatten somatostatine, deze onderdrukt insuline- en glucagonvrijlating.

PP-cellen bevatten een unieke pancreatische polypeptide die gastro-intestinale effecten uitoefent zoals secretie van enzymen en remming van motiliteit.

Diabetes mellitus
 

Diabetes mellitus behoort tot een groep van metabolische afwijkingen die zich allemaal kenmerken door hyperglykemie, dus defecten in de insulinesecretie, insuline-actie of beiden. De nieren, ogen zenuwen en bloedvaten kunnen hierdoor beschadigd raken. Zo kan diabetes mellitus uiteindelijk chronische nierinsufficiëntie en blindheid tot gevolg hebben.

Diagnose:

Bloedglucose niveaus zijn normaal tussen 70 en 120 mg/dL. De diagnose wordt gesteld als:

• Een willekeurige bloedglucose hoger is dan 200mg/dL met klassieke symptomen.

• Tijdens vasten een glucoseconcentratie van 126 mg/dL of hoger wordt gemeten.

• Tijdens de abnormale orale glucosetolerantie test (OGTT) het glucose hoger dan 200 mg/dL wordt gemeten.

Mensen met een glucose concentratie tussen 110 en 126 tijdens vasten, of OGTT tussen 140 en 200 hebben “impaired glucose intolerance”. Deze personen hebben een hoge kans om diabetes te ontwikkelen en hebben een hoog risico op cardiovasculaire ziekte.

Classificatie:

1. Type 1 diabetes: een absolute deficiëntie in insulinesecretie, veroorzaakt bij pancreatische bètacelvernietiging, ontstaan door een auto-immunologische attack. Dit is bij ongeveer 10% van de diabetespatiënten het geval.

2. Type 2 diabetes: veroorzaakt door een combinatie van perifere resistentie voor insuline en een slechte reactie op insuline.

De normale insuline fysiologie en glucose homeostase

Normale glucosehomeostase wordt gereguleerd door drie onderlinge processen:

1. Glucoseproductie in de lever

2. Glucose opname en gebruik in de perifere weefsels, vooral skeletspieren

3. Actie van insuline en regulatoire hormonen

De principiële metabole functie van insuline is om de hoeveelheid glucosetransport in het lichaam te verhogen. In spiercellen is glucose omgezet in glycogeen of ATP. In vetcellen is glucose opgeslagen als vet. De metabole effecten van insuline zijn anabool, met verhoogde synthese en verlaagde degradatie van glycogeen, lipide en eiwitten. I

nsuline verlaagt de productie van glucose van de lever.

De belangrijkste stimulus die insuline vrijlating prikkelt is glucose zelf, het start de insuline synthese in de pancreatische bètacellen.

Insuline bindt aan insulinereceptoren die de glucose-opname prikkelen.Dit wordt duidelijk uitgelegd in de samenvatting van Marks’ Essentials of Medical Biochemistry.

Pathogenese van type 1 diabetes mellitus

Type 1 diabetes is een auto-immuunziekte waarbij de eilandjes van Langerhans zijn vernietigd. Dit wordt veroorzaakt door de T-lymfocyten als reactie op de bètacel-antigenen.

Diabetes type 1 ontwikkelt zich tijdens de jeugd, wordt zichtbaar tijdens de puberteit en is progressief met de leeftijd.

Verschillende mechanismen dragen bij aan de bètacelvernietiging, en het is waarschijnlijk dat velen van deze immuunmechanismen samenwerken om een verlies van bètacellen te veroorzaken.
 

1. T-lymfocyten reageren tegen bètacelantigenen en veroorzaken cel schade. CD4 cellen van T- cellen veroorzaken weefselschade en CD8 cytotoxische T-cellen doden bètacellen. De eilandjes vertonen nu necrose (insulitis).

2. Lokaal geproduceerde cytokines beschadigen bètacellen. INF-gamma, tumornecrose factor en IL-1 zijn geactiveerd.

3. Auto-antilichamen zijn tegen verschillende bètacel antigenen.

Diabetes type 1 heeft een complex patroon van genetische associatie en een vermeende gevoeligheid. Genen zijn in kaart gebracht op minstens 20 chromosomale regionen. Type 1 diabetes ligt in de regio die codeert voor klasse II MHC moleculen op chromosoom 6p21. De meeste personen die dit allel erven hebben echter geen diabetes. Ook wordt verwacht dat omgevingsfactoren, vooral infecties, betrokken zijn in de ontwikkeling van diabetes type 1.

Pathogenese van type 2 diabetes mellitus.|

Er is een verband gevonden tussen diabetes en obesitas, maar een nog duidelijkere oorzaak voor diabetes type 2 is genetische aanleg. Mensen met diabetes type II hebben diabetesgenen. Deze genen zijn in tegenstelling tot diabetes type I niet gelinkt aan de genen voor immuuntolerantie en regulatie.
 

Twee metabole effecten van diabetes type II:

• Verlaagde mogelijkheid van perifeer weefsel om op insuline te reageren (insulineresistentie)

• Bètacel dysfunctie dat is ontstaan als inadequate insulinesecretie en hyperglykemie

   

Insulineresistentie

Insuline resistentie is resistentie tegen de effecten van insuline op glucoseopname, metabolisme of opslag. Deze resistentie wordt vaak ongeveer 10 tot 20 jaar gevonden voordat diabetes ontwikkelt. Insulineresistentie wordt beïnvloed door genetische en omgevingsfactoren.

Genetische defecten van de insulinereceptor en insuline signaleringsroute:
 

Functio laesia abnormaliteiten van de insulinereceptor of de signaleringsmoleculen zorgen voor insulineresistentie in diabetes type II.

Insulineresistentie is de link tussen obesitas en diabetes type II. Het risico voor diabetes verhoogt als het BMI verhoogt. Waarschijnlijk gaat het hier om een dosis-respons relatie.

• Vetcellen stoten verschillende stoffen uit waarvan vrije vetzuren her belangrijk zijn. Deze vrije vetzuren hebben een rol in het moduleren van insulineresistentie in perifere weefsels.

• Vetcellen werken ook als endocriene klieren die leptine, adiponectine en resistine uitscheiden. Resistine is geassocieerd met insulineresistentie.
  Adiponectineleves (zijn verlaagd bij obesitas) is een insuline sensitief adipocytokine
  Leptine is ook insuline sensitief maar heeft invloed op centrale receptoren in de hypothalamus

• Het peroxisoom proliferator- geactiveerde receptor gamma (PPAR gamma) is een adipocyt nucleaire receptor die wordt geactiveerd door insuline sensitieve medicijnen genaamd thiazolidinediones (TZDs) Het mechanisme van TZDs wordt gemedieerd door de modulatie van adipocytokine en FFA (Vrije vetzuur) niveaus die de staat van insuline optimaal maken

Bètacel dysfunctie

Bètacellen zijn niet in staat om zich aan te passen aan de perifere insulineresistentie en verhoogde insulinesecretie.

Monogene vormen van diabetes
 

Diabetes type I en type II zijn genetische complex, maar ondanks de verschillende loci voor diabetes kan er geen gen-mutatie gevonden voor worden.

In tegenstelling, monogene vormen van diabetes zijn voorbeelden van het diabetes fenotype door mutaties in een enkel gen.

Er zijn drie metabole routes die op lange termijn invloed hebben op lange termijn diabetes:

1. Niet-enzymatische glycolysatie: dit is het proces waarbij glucose chemisch aan een vrije groep aminozuren of eiwitten hecht zonder hulp van enzymen. De advances glycosylation eindproducten (AGEs) hebben een aantal chemische en biologische eigenschappen die bijdragen aan diabetes complicatie

2. Activatie van proteïne kinase C (PKC): intercellulaire hyperglykemie kan deze kan PKC activeren

3. Intracellulaire hyperglykemie met verstoringen in de polyol route: hypoglykemie leidt tot een verhoogd intracellulaire glucose dat wordt gemetaboliseerd door het enzym aldose reductase naar sorbitol (een polyol). Het doel van deze route is nog onbekend.

Klinische kenmerken:

De lange termijn effecten van diabetes, meer dan acute metabolische complicaties zijn verantwoordelijk voor de grote mortaliteit en morbiditeit. Hieronder een aantal voorbeelden:

• Cardiovasculaire dingen als myocardinfarct, renale vasculaire insufficiëntie en cerebrovasculaire accidenten zijn de meeste oorzaken van dood
• Diabetische nefropathie
• Visuele achteruitgang
• Diabetische neuropathie
• Diabetici zijn vatbaarder voor huidinfecties, tuberculose, longontstekingen en pyelonefritis (gelijktijdige ontsteking van de nier en het nierbekken)

Fysiologie

Hoe is het lichaam opgebouwd?:

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit cellen. Cellen kunnen zich vermenigvuldigen, zoals gebeurt bij het uitgroeien van het embryo, waarbij uit één cel een heel organisme ontstaat. Cellen kunnen zich differentiëren, waardoor zij een eigen taak krijgen. Ook kunnen cellen migreren gedurende de ontwikkeling en komen zij zo op verschillende locaties terecht. Gedifferentieerde cellen kunnen samen een weefsel vormen. Een samenstelling van weefsels kan een orgaan vormen en een samenstelling van organen vormt een orgaanstelsel.

In het menselijk lichaam worden vier categorieën cellen onderscheiden:

1. Spiercellen: spiercellen zijn er om mechanische kracht uit te oefenen, zodat een beweging gemaakt kan worden. Hierin worden ook weer verschillende types onderscheiden.

2. Zenuwcellen: zenuwcellen verplaatsen elektrische signalen over (vaak) grote afstanden om andere celtypes aan te sturen.

3. Epitheelcellen: epitheelcellen zorgen voor een selectieve uitwisseling van ionen en organische stoffen en zorgen voor bescherming. Er bestaan epitheelcellen op de grenzen met het externe milieu, maar epitheel cellen vormen ook de bekleding van bloedvaten.

4. Bindweefsel cellen: deze cellen ondersteunen het weefsel en zorgen deze dat deze op hun plek blijven liggen.

Weefsels

Er worden aan de hand van de verschillende celcategorieën ook vier verschillende weefseltypes onderscheiden:

1. Spierweefsel

2. Zenuwweefsel

3. Epitheel

4. Bindweefsel

Om de cellen zit extracellulaire matrix. Dit dient twee functies:

1. Het dient als een stellage voor celaanhechtingen.

2. Het zendt informatie naar de cellen in de vorm van chemische boodschappers.

De extracellulaire matrix bestaat uit collageen vezels en elastine vezels.

Homeostase

Homeostase wordt beschreven als een staat van balans tussen verschillende fysiologische variabelen. Homeostase is een dynamisch proces. De variabele is niet constant maar schommelt om een bepaalde waarde en wordt continue gecorrigeerd om zo dicht mogelijk bij de ‘oorspronkelijke’ waarde te blijven. Wanneer de orgaansystemen zich in homeostatische toestand bevinden is het individu in goede gezondheid. Om veranderingen in de homeostatische toestand van een variabele te onderscheiden moet eerst de normaalwaarde bekend zijn. Hierbij is het belangrijk om te weten dat een variabele gedurende 24 uur verschillende normaalwaarden heeft.

Bij homeostase zijn er twee vormen van homeostatische toestand:

1. Evenwichtige toestand (steady state): hierbij verandert de variabele niet maar er moet constant energie worden toegevoegd om de variabele constant te houden.

2. Evenwicht (equilibrium): hierbij verandert de variabele niet maar hoeft er ook geen energie te worden toegevoegd om de variabele constant te houden.

    

Stabiliteit van het interne milieu wordt verkregen door een balans tussen input en output.

Bij homeostase heb je verschillende soorten van feedback en correcties om een variabele weer terug te brengen naar zijn oorspronkelijke waarde. Je hebt negatieve feedback, positieve feedback, feedforward feedback en ten slotte reflexen. Feedback is essentieel voor een goede homeostase en kan gebeuren op vele verschillende niveaus.

Negatieve feedback: hierbij zorgt een stijging of daling in de variabele voor een reactie waarbij de variabele in de tegengestelde richting wordt bij gesteld. De term negatief komt vanwege het feit dat het de variabele in de tegengestelde richting bijstelt (terug naar de oorspronkelijke waarde).

Positieve feedback: hierbij zorgt een stijging of daling voor een nog verdere stijging of daling. Er ontstaat een soort explosie van de variabele. Positieve feedback komt veel minder voor dan negatieve feedback omdat het geen stop kent. Pas als er geen signaal meer is stopt de feedback. Een voorbeeld van positieve feedback is de geboorte. Het signaal stopt wanneer de baby geboren is.

Feedforward regulatie: hierbij treedt er al reactie op voordat de oorspronkelijke stimulus heeft plaatsgevonden om een daadwerkelijke verandering aan te brengen. Het zorgt voor minimale fluctuaties in de variabele. Een voorbeeld is het ruiken van voedsel. Hierbij worden de zenuwen in de neus geprikkeld, deze geven vervolgens een signaal af naar het maagdarm kanaal waardoor deze al voorbereiding treft (o.a. zuurproductie) voor de komst van voedsel. Feedforward regulatie gebeurt niet alleen door invloeden van buiten af maar juist vaker door een leerproces. Een voorbeeld hiervan is de verhoogde hartslag van een atleet voor de wedstrijd.

De oorspronkelijke waarde waarom een variabele schommelt wordt het setpoint genoemd.

Hierbij is het mogelijk om het set point van een variabele opnieuw in te stellen. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij koorts. Het setpoint voor de lichaamstemperatuur wordt verhoogd om de infectie te bestrijden. Het hele proces van homeostase gaat gewoon door, alleen nu rond een verhoogd setpoint. Daarnaast veranderen de setpoints van vele variabele gedurende de hele dag (zoals al eerder genoemd).

Het veranderen van het setpoint van een variabele is de ene keer een aanpassing en de andere keer een manier om andere variabelen constant te houden.

Bij homeostase is er sprake van hiërarchie. Dit betekent dat niet altijd alle variabelen constant kunnen worden gehouden omdat andere variabelen nu eenmaal belangrijker zijn.

Reflexen: Veel homeostatische controlesystemen zijn afhankelijk van reflexen. Deze reflexen gebeuren vaak onbewust en zijn essentieel.

De definitie van een reflex is: een reflex is een specifieke, onvrijwillige, vooraf vastgestelde, niet aangeleerde, ingebouwde reactie op een bepaalde stimulus. Daarnaast zijn erook reflexen die het gevolg zijn van leren. Deze reflexen worden verworven ( acquired ) reflexen genoemd. Eigenlijk is het merendeel van de reflexen aangeleerd en is er geen duidelijk verschil tussen een reflex en een verworven reflex. De weg die een reflex aflegt word de reflexboog genoemd. Deze reflexboog bevat verschillende componenten:

• stimulus: de verandering in het interne of externe milieu.

• receptor: deze registreert de stimulus.

• intergrating centrum: hier stuurt de receptor zijn signaal naar toe zodat het intergrating centrum deze kan verwerken en door kan sturen naar de effector. Het intergrating centrum kan signalen binnenkrijgen van vele receptoren van verschillende stimulus. De output is dan het netto-effect van de verschillende stimuli.

• effector: deze zorgt ervoor dat het hele systeem reageert op de verandering. Bijna alle lichaamscellen kunnen dienen als effectoren maar er zijn twee gespecialiseerde type van weefsels dat de hoofdeffectoren zijn: spieren en klieren.

• afferent pathway: dit is de weg tussen de receptor en het intergrating centrum.

• efferent pathway: dit is de weg tussen het intergrating centrum en de effector.

   

Lokale homeostatische respons

Reflexen zijn éénvorm van biologische respons. Daarnaast is er nog een vorm van biologische respons, de lokale homeostatische respons. Ze worden opgewekt door een verandering in het externe of interne milieu en veroorzaken een verandering van celactiviteit met als netto effect een neutralisatie van de stimulus. Net als een reflex is de lokale homeostatische respons een opeenvolging van activiteiten. Maar in tegenstelling tot een reflex vindt de actie van een lokale homeostatische respons alleen plaats in het gebied van de stimulus.

Intercellulaire chemische messengers

Bij homeostase is het van belang dat de cellen kunnen communiceren met elkaar. Communicatie tussen de cellen wordt intercellulaire communicatie genoemd en wordt verzorgd door 3 soorten chemische messengers: hormonen, neurotransmitters en paracriene stoffen.

1. Hormonen: via deze weg kunnen cellen die hormonen secreteren communiceren met de zogenoemde ‘doelcellen’, de cellen die op het hormoon reageren. Het bloed is hierbij de transportweg.

2. Neurotransmitters: zenuwcellen communiceren via deze weg. Hierbij is de extracellulaire vloeistof tussen de twee verschillende zenuwcellen de transportweg.

3. Paracriene agents: dit zijn de messengers die betrokken zijn bij de lokale respons. Ze worden door de cel zelf gesynthetiseerd en afgegeven aan de extracellulaire vloeistof in reactie op een stimulus. Paracriene agents worden niet aan het bloed afgegeven omdat ze door enzymen snel inactief worden gemaakt.

Er bestaat nog een soort chemische messengers, deze messengers werken alleen niet tussen de cellen maar op de cel die de messenger gesecreteerd heeft zelf. Deze chemische messengers worden autocriene agents genoemd. Vaak werkt een chemische messenger dan als paracriene én als autocriene agent.

De stimuli om paracriene en/of autocriene agents los te laten zijn erg gevarieerd. Het kunnen veranderingen in het milieu zijn maar ook neurotransmitters en hormonen zorgen voor het secreteren van agents. Hierbij werken de agents tegengesteld aan de hormonen of neurotransmitters.

Het is belangrijk om te onthouden dat een zenuwcel, een endocriene kliercel en alle andere celtypen allemaal dezelfde chemische messenger kunnen produceren. Dit betekent dat een messenger de ene keer als neurotransmitter fungeert, de andere keer als hormoon en weer een andere keer als paracriene/autocriene agent.

Bij bovengenoemde drie vormen van chemische communicatie wordt er elke keer een stof afgegeven aan de extracellulaire vloeistof. Maar er bestaan nog twee vormen van chemische communicatie waarbij dit niet gebeurt. Deze twee vormen zijn communicatie via ‘gap-junctions’ en communicatie via het plasmamembraan, hierbij plaats de cel zijn messenger op zijn membraam. Een andere cel kan via de messenger aan de cel binden en krijgt zo het signaal. Deze twee vormen van communicatie worden in hoofdstuk 3 en hoofdstuk 18 uitgebreid besproken.

Adaptatie en acclimatisatie

Homeostatische controlesystemen zijn biologisch aangeboren aanpassingen. Daarnaast heb je ook nog acclimatisatie. Dit houdt in dat een aangeboren homeostatisch systeem wordt verbeterd. Bij acclimatisatie heb je 2 vormen. De onomkeerbare en de omkeerbare. De onomkeerbare versie van acclimatisatie, ook wel ontwikkelde acclimatisatie genoemd, heb je geleerd in de kritische periode van je leven en zal je altijd bij blijven. Terwijl je de omkeerbare versie later in je leven hebt geleerd, vaak als aanpassing aan een bepaalde omstandigheid. Deze versie verdwijnt weer nadat de omstandigheid ook verdwenen is (en de verbetering niet meer nodig is.)

Biologische ritmes

In het lichaam heb je allemaal ritmische veranderingen. Het meest gebruikte ritme is het circadiane ritme. Welke elke 24 uur herhaald wordt. Biologische ritmes worden automatisch en onmiddellijk geactiveerd op tijden waarop verandering (kunnen) voorkomen maar gebeuren wel voordat de verandering daadwerkelijk optreedt.

Biologische ritmes worden van binnenuit gedreven en worden niet veroorzaakt door omgevingsfactoren. Maar deze omgevingsfactoren bepalen wel de tijd van het biologische ritme. Het dag-nacht ritme is de belangrijkste maar niet de enige. Ook de temperatuur van het externe milieu, de eettijden en sociale factoren zijn van belang.

Wanneer deze omgevingsfactoren afwezig zijn ontstaat er een free-running ritme. Hierbij is het wel belangrijk dat een ritme nooit korter kan zijn dan 23 uur en nooit langer dan 27 uur.

Biologische ritmes kunnen ook ‘verplaatst’ worden. Dit wordt phase-shift genoemd. Hierbij wordt de interne klok verzet. Dit is het geval wanneer je vliegt naar een andere tijdzone. Doordat daar o.a. het dag-nacht ritme anders is wordt je circadiane ritme langzamerhand omgezet naar een nieuwe tijd.

Het verschil tussen de externe tijd en de interne tijd is hetgeen wat een jetlag veroorzaakt wanneer je naar een andere tijdszone vliegt.

De neuronale basis van de biologische lichaamsritmes ligt in de hypothalamus. De hypothalamus ontvangt signalen vanuit de ogen en andere delen van het zenuwstelsel. De hypothalamus zendt vervolgens andere/nieuwe signalen door naar andere delen van de hersenen, die vervolgens het lichaam besturen. Een belangrijk signaal van de hypothalamus wordt gestuurd naar de epifyse (pijnappelklier). Deze produceert het hormoon melatonine. Dit hormoon wordt echter alleen tijdens het donker gemaakt en niet tijdens ligt. Het is bewezen dat melatonine een belangrijke invloed uitoefent op de andere organen.

Naast het gegeven dat ons lichaam biologische ritmes heeft, hebben ook ziektes biologische ritmes. Hartaanvallen bijvoorbeeld komen vaker voor in de eerste uren na het wakker worden en astma-aanvallen gebeuren vaker ’s nachts.

Balans in de homeostase van chemicaliën

Veel homeostatische regelmechanismen zorgen voor de balans tussen de toevoeging en verwijdering van chemische bestanddelen van het lichaam.

Een chemisch bestanddeel kan het lichaam binnen komen via het maagdarmkanaal of via de longen. Daarnaast kan het ook nog door het lichaam zelf gesynthetiseerd worden.

Via de urine, feces, menstruatiebloed, uitgeademde lucht en het lichaamsoppervlak (zoals nagels, haar huid, zweet, tranen) kunnen bestanddelen weer verwijderd worden. Ook kunnen ze gebruikt worden voor metabolische processen.

In het midden van de homeostatische balans staat de ‘pool’. Daar komen alle bestanddelen binnen en vanuit daar worden ze ook weer uit het lichaam verwijderd. Daarnaast kunnen er vanuit daar ook nog bestanddelen worden opgeslagen of omgezet in andere bestanddelen.

Er bestaan in totaal drie vormen van lichaamsbalans wat de chemicaliën betreft: negatieve , positieve en stabiele balans.

• Negatieve balans: er worden meer bestanddelen verwijderd waardoor de totale hoeveelheid van bestanddelen in het lichaam daalt.

• Positieve balans: er worden meer bestanddelen opgenomen en de totale hoeveelheid bestanddelen in het lichaam stijgt.

• Stabiele balans: inname en verwijdering van bestanddelen is gelijk.

Reactie op stimuli door receptoren

Receptoren zijn de eerste stap op weg naar een reactie op een stimulus. Door de binding van een messenger aan een receptor komt er een keten van reacties op gang.

Receptoren kunnen zich op twee plekken in de cel bevinden: in het plasmamembraan van de cel of in de kern. Hierbij is het plasmamembraan de meest gebruikelijke plek omdat vele messengers niet in vet oplosbaar zijn en dus niet door het vetrijke membraam heen komen.

De receptoren die zich in het membraam bevinden hebben een hydrofoob gedeelte in het membraam zitten en een hydrofiel gedeelte steekt uit het membraam.

Verschillende cellen kunnen dezelfde receptoren bezitten voor een messenger, hierbij isde reactie van de verschillende cellen op dezelfde messenger anders.

Het is ook mogelijk dat een cel verschillende receptoren bevat voor dezelfde messenger, ook hierbij is iedere reactie uniek.

Receptoren beschikken over affiniteit, dit is de mate waarmee messengers aan receptoren binden. Een receptor met een hoge affiniteit kan met lagere concentraties messengers binden dan receptoren met een lage affiniteit.

Begrippen bij receptoren

Saturatie: de mate waarmee de receptoren bezet zijn met messengers.

Competitie: strijd tussen gelijkende messengers om bezetting van de receptor. Hiervan wordt gebruik gemaakt bij het bestrijden van ziektes/ontwikkelen metmedicijnen. Daarbij kunnen dan twee soorten medicijnen worden gevormd: antagonisten en agonisten.

Antagonisten: dit zijn medicijnen die de receptor bezetten waardoor de oorspronkelijke messenger zich niet meer aan de receptor kan binden en de pathologische respons niet plaatsvindt.

Agonisten: deze medicijnen bezetten ook de receptor maar zorgen nu juist dat de fysiologische, oorspronkelijke respons optreedt.

Regulatie van receptoren

Het aantal receptoren van een cel kan vermeerderd of verminderd worden. Dit wordt up- en down- regulatie genoemd. Down-regulatie vindt plaats wanneer er extracellulair een hoge concentratie van de messenger aanwezig is. De receptoren worden dan via endocytose de cel binnengehaald. Zo wordt de stimulatie tot een respons van de cel geremd. Down-regulatie is een vorm van negatieve feedback.

Up-regulatie is het tegenovergestelde van down-regulatie, hierbij wordt het aantal receptoren vermeerderd als reactie op een lage extracellulaire concentratie van de messenger. De receptoren, die opgeslagen liggen in de cel, worden via exocytose naar buiten gebracht. Daarnaast wordt ook nog eens extra sensitiviteit verkregen.

Naast het reguleren van het aantal receptoren via endo- en exocytose vindt er ook regulatie plaats via genexpressie.

Signaaltransductie

Signaaltransductie staat voor de opeenvolging van acties vanaf de receptoractivatie tot aan de cellulaire respons. Hierbij is het signaal afkomstig van het feit dat deze de receptor activeert en transductie staat voor het proces waarbij de stimulus wordt omgezet in een respons.

Wanneer een messenger aan een receptor bindt verandert deze van vorm, dit wordt receptor activatie genoemd. Dit is de eerste stap naar de respons. De respons kan plaatsvinden in de vorm van:

• Permeabiliteit van de celmembraan, transport eigenschappen van de cel, of de elektrische status van de celmembraan.
• Het metabolisme van de cel.
• De secretie activiteit van de cel.
• De snelheid van deling en groei van de cel.
• De contractie activiteit van de cel.

Signaaltransductie voor intracellulaire receptoren

In vet oplosbare messengers binden aan de receptoren in de kern. Deze activeren de receptoren als een transcriptiefactor om de hoeveelheid specifieke genen die afgelezen worden te veranderen. Wat resulteert in een verandering in de concentratie van stoffen of in secretie.

Signaaltransductie bij receptoren op het plasmamembraan.

Bij deze vorm van signaaltransductie heb je vaak te maken met second messengers. De first messenger is hierbij de eerste messenger die vanuit de extracellulaire vloeistof aan de receptor bindt. De second messenger is een product van de activatie van de receptor die vervolgens de chemische fabriek van de cel aanzet.

Het eiwit kinase is bij deze vorm van belang. Dit is een verzamelnaam voor elk enzym dat van ATP een fosfaat groep splits om deze aan zichzelf te binden.

Er zijn 4 vormen van signaaltransductie bij receptoren op het plasmamembraan:

1. Receptoren die fungeren als ionkanalen: hierbij is de receptor zelf een ion kanaal dat opent wanneer de first messenger gebonden wordt. De opening resulteert hierbij in een netto diffusie door het plasmamembraan van de specifieke ionen. Door deze verandering in ionen diffusie verandert het membraam potentiaal. Deze verandering is de ‘echte’ actie tot de respons.

2. Receptoren die fungeren als enzymen: deze receptoren zijn allemaal kinase eiwitten. Door de binding van de messenger verandert de vorm van de receptor waardoor de enzymatische kant van de receptor wordt geactiveerd. Hierdoor fosforyleert de receptor zijn eigen tyrosine groep waardoor nieuwe moleculen ontstaan. Het uiteindelijke resultaat is de activatie of synthese van moleculen die de respons van de cel op de messenger bemiddelen. Bij deze receptoren zit één uitzondering die niet als kinase eiwit fungeert maar als guanylyl cyclase.

3. Receptoren die interactie hebben met cytoplasma JAK kinase: door binding aan de receptor wordt het eiwit JAK kinase geactiveerd. Die zorgt voor hetzelfde uiteindelijke effect als receptoren die fungeren als enzymen.

4. Receptoren die interactie hebben met G-eiwitten: de receptor verandert van vorm wanneer de first messenger gebonden is. Vervolgens laat er een sub-unit van het G eiwit los. Deze heeft interactie met een effector eiwit, ionkanalen of enzymen. Als de sub-unit van het G-eiwit zijn werk heeft gedaan, keert het met behulp van andere componenten van de cel, weer terug naar de andere twee sub-units. Bij deze vorm van signaaltransductie zijn er ook nog verschillende G-eiwitten aanwezig. Hierbij zijn adenylyl cyclase en phospholipase C de belangrijkste twee effector eiwitten.Het is wel belangrijk om te onthouden dat bij receptoren die als ionkanalen fungeren de first messenger zorgt voor het openen en dat bij ionkanalen als respons op de messenger door second messengers geopend worden.

Ionkanalenionkanalenionkanalen

Calcium als second messenger

Calcium is een second messenger met een grote variëteit aan cellulaire respons op stimuli. Hierbij kunnen de stimulus chemisch en elektrisch zijn.

Calcium bevindt zich in het cytosol in extreem lage concentraties, door calcium ionkanalen op het plasmamembraan en het endoplasmatisch reticulum kan dit veranderd worden. Door een stimulus kunnen de kanalen geopend worden. De kanalen in het plasmamembraan kunnen direct geopend worden door een elektrische stimulus. Wanneer het calcium in de cel komt kan het binden aan calcium gevoelige kanalen op het endoplasmatisch reticulum en ze openen. Op deze manier is calcium een second messenger en zorgt een kleine concentratie calcium van buitenaf voor een hele grote concentratie binnen in de cel.

De vraag is dan hoe kan calcium vervolgens zorgen voor een cellulaire respons? Het calcium in de cel kan binden aan eiwitten waardoor deze van vorm veranderen. Vervolgens kan deze verandering zorgen voor een activatie of remming van een grote diversheid aan enzymen en andere eiwitten. Via fosforylatie leidt dit dan tot activatie of remming van het uiteindelijke eiwit dat zorgt voor de cellulaire respons op de stimulus.

Arachidonic Acid en Eicosanoids

De eicosanoids zijn een familie chemicaliën die worden geproduceerd van het onverzadigde vetzuur arachidonic acid, die zich bevindt in het plasmamembraan van fosfolipiden. De eicosanoids omvatten de cyclic endoperoxidns, de prostaglandinen, de thromboxanen en de leukotrienen. Ze worden allemaal gegenereerd in verschillende celtypen als reactie op een extracellulair signaal.

Als de eicosanoids gesynthetiseerd zijn kunnen ze fungeren als intracellulaire messengers maar meestal worden ze afgegeven en werken ze lokaal.

Er zijn ook verschillende medicijnen die de synthese van de eicosanoids blokkeren. Aspirine is daar één van, het remt de cyclooxygenase en daarmee de synthese van prostglandinen, thromboxanen en cyclic endoperoxiden. NSAID’s hebben hetzelfde effect. Voor de volledige synthese van de eicosanoids staat een schema op blz 147 die meer duidelijk maakt dan woorden.

Receptoren en gentranscriptie

Al eerder is beschreven dat receptoren die zich in de kern bevinden werken als transcriptiefactoren om de gentranscriptie te stimuleren of te remmen. Naast deze receptoren zijn er nog vele andere transcriptiefactoren in de kern die via externe stimuli geactiveerd kunnen worden. Wanneer een transcriptiefactor wordt geactiveerd door een first messenger wordt deze een PRG genoemd, primary responsgenes. Hierbij is vaak de PRG zelf ook nog een transcriptiefactor voor andere genen zodat door activering van de PRG ook andere transcriptiefactoren worden gesynthetiseerd.

Uitzetten van signaaltransductie

Dit gebeurt meestal door de first messenger concentratie te laten dalen zodat de activatie van de receptor stopt. De second messenger bevindt zich meestal inactief in de cel en zal dus niet meer functioneren als er geen first messenger meer is. Het calcium wordt altijd automatisch al uit de cel gepompt of weer terug in het endoplasmtisch reticulum en zonder first messengers zijn er geen open calcium kanalen dus is er ook geen extra calcium instroom in de cel die voor een respons kan zorgen.

De activatie van de receptor kan nog op twee andere manieren worden verminderd. Namelijk door een chemische verandering in de receptor waardoor zijn affiniteit voor de first messenger afneemt en de receptor kan van het membraam worden verwijderd met behulp van endocytose.

Autonome zenuwstelsel

De innervatie van alle weefsels, behalve die van de skeletspieren, gebeurt door het autonome zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel is opgebouwd uit 2 neuronen met als tussen station een ganglion waar de synaps van de twee neuronen verzameld ligt. Het eerste neuron heeft zijn cellichaam in het centraal zenuwstelsel liggen en wordt het preganglionaire neuron genoemd. Deze loopt tot de ganglion waar de postganglionaire neuron begint. Deze ligt dus tussen het ganglion en de effector cellen.

Het autonome zenuwstelsel kent nog een verdere splitsing, namelijk in het sympathisch en parasympathisch. Hierbij is het sympathische deel verantwoordelijk voor de activiteit (fight-or-flight respons) en het parasympathische deel voor rust (rest-or-digest)De neuronen van deze twee onderdelen van het autonome zenuwstelsel verlaten op verschillende niveaus het centrale zenuwstelsel.

De sympathische vezels verlaten het CZS vanaf de thoracale en lumbale regio’s van het ruggenmerg. De parasympathische verlaten het CZS vanaf de hersenen en het sacrale gedeelte van het ruggenmerg. Daarnaast verschillen ze ook in locatie van ganglia. De sympathische ganglia liggen dicht tegen het ruggenmerg aan en vormen langs iedere kant van het ruggenmerg een keten. Ook wel de sympathische grensstreng genoemd. Ook zijn er ganglia die zich in de abdominale holte bevinden en dichter tegen de organen aanliggen. Deze worden ook wel de collaterale ganglia genoemd.

De parasympathische ganglia liggen in of heel dichtbij de organen die ze innerveren.

Al hoewel de preganglionaire sympathische neuronen het ruggenmerg verlaten tussen het eerste thoracale segment en het tweede lumbale segment bevinden de sympathische grensstrengen zich wel over de lengte van het hele ruggenmerg.

In beide vormen van het autonome zenuwstelsel is acetylcholine de hoofd neurotransmitter tussen pre- en postganglionaire neuronen.

Bij de parasympathische vorm is acetylcholine ook de hoofd neurotransmitter tussen het postganglionaire neuron en de effector cel. Bij de sympathische vorm is dit nor-adrenaline.

In het sympathische deel bevind zich ook nog een uitzondering. Dit zijn een aantal postganglionaire neuronen die geen axonen hebben maar hun neurotransmitter afgeven aan het bloed. Deze ganglion wordt het bijniermerg genoemd.

Vele organen en klieren worden door zowel het sympathische als het parasympathische zenuwstelsel geïnnerveerd, dit wordt tweevoudige innervatie genoemd. Hierbij worden de twee vormen vaak zo geïnnerveerd dat wanneer de ene vorm in activiteit stijgt, de ander in activiteit daalt.

Hormonen

Hormonen zijn onder te verdelen in drie chemische klassen: amines, peptides en eiwitten en steroïden.

1. Amines

Amine hormonen stammen allemaal af van het aminozuur tyrosine. De thyroïd hormonen, catecholamines (: adrenaline en nor-adrenaline) en dopamine zijn vormen van amine hormonen.

De catecholamines worden geproduceerd door het bijniermerg. De bijnieren bevinden zich op de top van elke nier en bevatten ieder twee klieren namelijk merg en cortex. Cortex produceert steroïde hormonen..

2. Peptide en eiwithormonen

De meeste hormonen zijn peptide of eiwithormonen. Ze worden gesynthetiseerd in de endocriene cel. Eerst ontstaat er een preprohormoon, deze wordt vervolgens gebonden aan een prohormoon, het prohormoon wordt verpakt en ontpopt zich tot hormoon. Het verpakte hormoon wordt opgeslagen en uiteindelijk gesecreteerd als daar behoefte aan is.

3. Steroïde hormonen

Dit zijn lipiden en worden geproduceerd door de cortex van de nieren en door de geslachtsklieren (testes en ovarium). De hormonen worden samengesteld uit cholesterol dat de cel ontvangt via zijn receptoren. Wanneer de hormonen gevormd zijn worden ze niet opgeslagen maar diffunderen ze door het plasmamembraan naar de circulatie. Omdat ze niet goed in bloed oplossen worden ze gebonden aan carrier eiwitten.

Bijnierhormonen en dopamine

De bijnier bestaat uit een binnenste merg en een buitenste schors. De merg produceert amine hormonen, de schors produceert steroïde hormonen. De bijnier is eigenlijk een gemodificeerde sympathische ganglion wiens cellichamen geen axonen hebben, maar hun secreet afgeven aan het bloed en daarom een endocrien orgaan is.

De bijnier maakt (in fysiologisch significante hoeveelheid) 5 hormonen:

Aldosteron, cortisol, corticosteron, dehydroepiandrosteron (DHEA) en androstendion.

Aldosteron is een mineralocorticoïd, omdat het effect heeft op de zout/mineralen huishouding. Cortisol en corticosteron zijn glucocorticoïden omdat ze belangrijke effecten hebben op het glucose meatobilsme. DHEA en androstendion zijn androgenen.

De bijnier schors is niet homogeen en bestaat uit 3 lagen. De buitenste laag, zona glomerulosa genoemd, zet corticosterone om in aldosterone, maar kan geen cortisol en androgenen maken. Daarna komen de zona fasciculata en de zona reticularis, deze lagen produceren cortisol en androgen en géén aldosterone.

De bijniermerg maakt adrenaline en noradrenaline.

De geslachtsklieren

Deze klieren bezitten geen enzymen om aldosteron of cortisol aan te maken. Wel bevatten ze vele enzymen om androstenedione te vormen. Deze wordt vervolgens door de testes omgezet tot testosteron (mbv enzymen). Het ovarium zet het om in oestrogenen.

Het corpus luteum maakt progestoron.

Hormonentransport in het bloed

De meeste peptide hormonen en alle catecholamine hormonen zijn in water oplosbaar. Deze hormonen worden dan ook simpelweg getransporteerd via het plasma. De steroïde en thyroïd hormonen zijn slecht in water oplosbaar. Deze circuleren in het bloed gebonden aan plasma eiwitten. Daarnaast komen ze ook voor in het plasma, gebonden én ongebonden (in zeer kleine hoeveelheden). Hierbij zijn de gebonden en ongebonden hormonen in evenwicht met elkaar. Voor het metabolisme en de uitscheiding van hormonen is het van belang om te weten hoeveel ongebonden en gebonden rond circuleert.

Hormoonmetabolisme en uitscheiding

De concentratie van een hormoon is afhankelijk van twee variabelen:

• De hoeveelheid geproduceerd door endocriene klieren

• De hoeveelheid verwijderd vanuit het bloed

De verwijdering uit het bloed kan op twee manieren:

• metabolische omzetting in een andere stof

• uitscheiding via de nieren

De belangrijkste organen hiervoor zijn de lever en nieren.

Daarnaast isomzetting door de cellen die het hormoon gebruiken, belangrijk.

Peptide en catecholamine hormonen verkeren vaak slechts korte periodes in het bloed in tegenstelling tot de eiwitgebonden hormonen.

Wanneer een hormoon afgegeven is kan het verschillende wegen ingaan, het kan:

• uitgescheiden worden

• inactief worden gemaakt door metabolisme

• geactiveerd worden door metabolisme en op doelcellen werken

• rechtstreeks op doelcellen inwerken en een cellulaire respons veroorzaken

Omdat de hormonen in het bloed rond circuleren kunnen ze technisch gezien alle weefsels bereiken. De mogelijkheid om te reageren op een hormoon is echter afhankelijk van specifieke receptoren.

Effecten van hormonen

Peptide hormonen en catecholamines reageren met celoppervlakte receptoren, want ze zijn te groot en hydrofiel om het celmembraan te passeren.

Ze kunnen een snel effect hebben – via veranderingen in enzymactiviteit – of een vertraagd effect – via gentranscriptie.

Steroïde en thyroïd hormonen reageren met kernreceptoren en zijn lipofiel. Er uitzonderingen van cellen die ook celoppervlaktereceptoren hebben voor deze hormonen. Dit zijn bijvoorbeeld de geslachtshormonen progesteron en oestradiol/oestrogeen.

Deze hormonen werken via gentranscriptie.

Permissiveness. Hormoon A is nodig om de volledige sterkte van het effect van hormoon B te krijgen. Vaak gaat het om kleine hoeveelheden hormoon A.

Controle van hormoonsecretie

Hormonen worden vaak in korte ‘uitbarstingen’ vrijgelaten, waarbij er tussen die uitbarstingen bijna of geen vrijlating plaatsvindt. Sommige hormonen volgen een cicardiaan ritme.

Er zijn 4 soorten input voor endocriene cellen:

1. Veranderingen in de plasmaconcentraties van ionen of organische voedingsstoffen

via negatieve feedback.

2. Neurotransmitters van neuronen die de endocriene cel innerveren.

3. Een ander hormoon of neurohormoon (soms ook paracriene/autocriene stof).

4. De chemische en fysiologische factoren in het lumen van het maagdarmkanaal.

Een hormoon dat de afgifte van een ander hormoon reguleert heet een tropic hormoon. Vaak reguleert het niet alleen de afgifte van een ander hormoon, maar stimuleert ook de groei van de klier die het hormoon produceert.

Kandidaathormonen

Dit zijn hormonen waarvan vermoed wordt dat ze hormonen zijn.

De reden dat ze niet gezien worden als klassieke hormonen:

• hun functie in het menselijk lichaam is niet beslissend genoeg gedocumenteerd

• hun functie is wel degelijk goed gedefinieerd als paracriene/autocriene agent maar het is niet zeker of ze hun doelcellen ook via het bloed bereiken

Endocriene ziekten

Hyposecretie = te weinig hormoon

• Primaire hyposecretie: hierbij functioneert de klier onvoldoende vanwege een fout in de klier

• Secundaire hyposecretie: hierbij functioneert de klier onvoldoende vanwege de afwezigheid van een tropic hormoon

• Tertiaire hyposecretie: hierbij functioneert de klier onvoldoende vanwege de afwezigheid van het hormoon dat de aanmaak van het tropic hormoon moet stimuleren

Diagnose: Toediening tropic hormoon.

• doelcellenAls de doelcellen reageren wijst dit op een secundaire of tertiaire hyposecretie.

Behandeling: Toediening ontbrekend hormoon.

Hypersecretie = te veel hormoon

• primaire hypersecretie: hierbij maakt de klier uit zichzelf te veel hormoon

• secundaire hypersecretie: hierbij is er te veel tropic hormoon, waardoor de klier te veel hormoon aanmaakt

• tertiaire hypersecretie: hierbij is er teveel hormoon, wat het tropic hormoon stimuleert, waardoor de klier te veel hormoon aanmaakt

De meest voorkomende oorzaak is een tumor.

Diagnose:

Vaststellen van de concentraties tropic hormoon en hormoon.

• Hormoon + Tropic hormoon verhoogd? Dan wijst dit op eensecundaire of tertiaire hypersecretie.

• Hormoon verhoogd, Tropic hormoon normaal of verlaagd?  Dan wijst dit op een primaire hypersecretie.

Soms werkt het endocriene systeem niet normaal, maar is er niets mis met de hormonen. Het probleem is dan dat de doelcellen niet normaal reageren. Dit noemt men een hyporespons.

• Oorzaken zijn: doelcellenontbreken van receptoren

• abnormale receptoren

• reactie na binding aan receptor werkt niet

• katalyserende enzym ontbreekt

Hyperrespons = te heftige reactie van de doelcellen. Oorzaak:

• up-regulation

De hypothalamus en de hypofyse

De hypofyse bestaat uit een voor- en achterkwab.

De voorkwab wordt ook wel de adenohypofyse genoemd, de achterkwab wordt ook wel de neurohypofyse.

Hormonen van de neurohypofyse

De neurohypofyse is eigenlijk een neurale verlenging van de hypothamalus. De hormonen worden daarom ook in de hypothalamus gemaakt en niet in de achterkwab zelf.

De cellichamen van de twee hypothalame nuclei (supra-optisch en paraventriculair) maken deze hormonen en sturen ze via hun axonen, die door het infundibulum gaan, naar de achterkwab. De achterkwab geeft de hormonen af aan de systemische circulatie.

Hormonen van de hypofyse-achterkwab, neurohypofyse:

• Oxytocine

• Vasopressine

Oxytocine stimuleert contractie van de gladde spiercellen in de borsten wat resulteert in melksecretie en stimuleert contractie van de baarmoeder wanneer dit nodig is. Oxytocin komt ook bij mannen voor maar daar is hun functie onduidelijk.

Vasopressine (ook wel anti-diuretisch hormoon (ADH) genoemd vanwege zijn werking op de nieren) werkt op de gladde spieren rondom bloedvaten en kan zorgen voor contractie zodat de bloeddruk stijgt. Vasopressine werkt ook op de nieren, daar zorgt het ervoor dat de nieren water vasthouden om het bloedvolume op peil te houden.

Vasopressine en oxytocine worden ook in andere delen van het lichaam geproduceerd, daar functioneren ze als neurotransmitters en neuromodulators.

Hormonen van de hypofysevoorkwab, adenohypofyse

De adenohypofyse produceert wel zelf zijn hormonen.

De 6 (erkende) hormonen (allemaal peptide hormonen):

• Follikel stimulerend hormoon (FSH): stimuleert de geslachtsklier tot het produceren van oestradiol en progesteron en reguleert de groei en ontwikkeling van eicellen.

• Luteïniserend hormoon (LH): stimuleert de geslachtsklier tot het produceren van testosteron en reguleert de groei en ontwikkeling van spermacellen.

• Groeihormoon (GH): stimuleert de lever tot de secretie van insuline groei factor 1 en heeft direct effect op het metabolisme.

• Thyroïd stimulerend hormoon (TSH): zorgt voor afgifte van thyroxine en triiodothyronine door de schildklier.

• Prolactine: stimuleert de ontwikkeling van de borstklieren en de melkproductie.

• Adrenocorticotropic hormoon (ACTH): stimuleert de adrenal cortex tot de afgifte van cortisol

Er zijn dus hormonen die alleen als functie hebben het aanzetten van de doelcel tot secreteren (ACTH en TSH); hormonen die naast bovenstaande functie ook nog zelf een functie hebben (FSH, GH, LS) en een hormoon die geen functie heeft als ‘aanzetter’ maar alleen zelf werkt (prolactine).

Hypofysiotrope hormonen

Andere hypothalame neuronen dan die de achterkwab innerveren, scheiden hormonen uit die de secretie van voorkwabhormonen reguleren. Deze hormonen heten hypofysiotrope hormonen. Met één uitzondering zijn alle hypofysiotrope hormonen de eerste in een sequentie van drie hormonen:

1. hypofysiotroop hormoon stimuleert de voorkwab

2. de voorkwab maakt een hormoon dan in het bloed terecht komt

3. het hormoon uit het bloed reguleert de secretie van een ander hormoon

De axonen van de hypothalame neuronen die de achterkwabhormonen uitscheiden verlaten de hypothalamus en eindigen in de achterkwab. De axonen van de hypothalame neuronen die de voorkwabhormonen uitscheiden blijven in de hypothalamus en eindigen in de median eminence.

De meeste capillairen van de achterkwab (waarin de hormonen terecht komen) draineren direct in de systemische circulatie. De hypofysiotrope hormonen gaan de capillairen van de median eminence binnen, draineren in de hypothalamo-hypofysaire-portaalvaten. De portaal vaten transporteren de hormonen naar de voorkwab. De capillairen van de hypofyse voorzien de eigen cellen. Als die cellen een receptor hebben voor de hypofysiotrope hormonen zullen ze hun eigen hormoon afgeven. Dit hormoon komt dan in dezelfde capillairen terecht. Deze capillairen draineren in vaten die de systemische circulatie betreden.

Hypofysiotrope hormonen Corticotropine-Releasing hormoon (CRH)  (+) Corticoptropine (ACTH)

Groeihormoon-releasing hormoon (GHRH)  (+) Groeihormoon (GH)

Thyrotropine-releasing hormoon (TRH)  (+) Thryotropine (TSH)

Gonado-tropine-releasing hormoon (GnRH)  (+) LH en FSH

Somatostatine (SS)  (-) Groeihormoon

Dopamine (DA)  (-) Prolactine

De neuronen van de hypothalamus ontvangen stimulerende en remmende synaptische input vanuit bijna alle gebieden van het CZS. Hierdoor wordt de secretie van de individuele hypofysiotrope hormonen met elk een aparte neurale route geregeld.

Long-loop negatieve feedback vindt plaats in een keten waarin 3 hormonen een rol spelen. Het laatste hormoon uit de keten geeft negatieve feedback op de hypofyse en de hypothalamus.

Short-loop negatieve feedback vindt plaat in een keten waarin maar 2 hormonen een rol spelen. Het hormoon geeft negatieve feedback direct naar de hypothalamus.

Regulatie van de lichaamstemperatuur

Energieverbruik hangt samen met onze mogelijkheid om een stabiele, warme lichaamstemperatuur te handhaven. Een stabiele lichaamstemperatuur houdt in dit geval in dat de hitteproductie gelijk is aan de hitte die wordt afgegeven. Door onze stabiele lichaamstemperatuur zijn de chemische reacties in ons lichaam niet afhankelijk van de temperatuurveranderingen in ons externe milieu.

Er zijn een paar belangrijke punten wat betreft lichaamstemperatuur die vooraf duidelijk moeten zijn:

• De kern lichaamstemperatuur is ongeveer 0.5 graden Celsius lager dan de temperatuur in het rectum.

• De interne temperatuur van het lichaam verschilt enkele graden als reactie op activiteiten en veranderingen in de externe omgeving.

• Er is een circadian ritme voor de temperatuur met een verschil van 1 graden Celsius waarbij de temperatuur het laagst is tijdens de nacht.

• Bij vrouwen is de temperatuur tijdens de tweede helft van hun menstruatie hoger als effect op progesteron.

Mechanismen achter warmtewinst en -verlies

Er zijn vier manieren waarop het lichaamsoppervlak hitte kan kwijtraken en ontvangen aan/van het externe milieu:

Straling(radiation), geleiding(conduction), convection en verdamping.

• Straling is het proces waarbij de oppervlaktes van alle objecten warmte uitzenden in de vorm van elektromagnetische golven. De snelheid van afgifte is afhankelijk van het verschil in temperatuur tussen de verschillende oppervlaktes die warmte uitzenden. Bij deze vorm gaat het dus niet alleen om warmte verlies maar kan het lichaam ook warmte ontvangen (van de zon bijvoorbeeld.)

• Geleiding is het ontvangen of verliezen van warmte door de overdracht van (warmte) energie tijdens de botsing van moleculen. Het lichaam verliest of ontvangt warmte door direct contact met koudere of warmere substanties. Hierbij moet wel onthouden worden dat niet alle substanties de warmte evengoed geleiden.

• Convection is het proces waarbij geleidingswarmte wordt geholpen door de bewegingen van water of lucht naast het lichaam. Omdat convection eigenlijk een onderdeel van geleiding is zal dit verder niet meer genoemd worden en wordt met geleiding ook convection bedoeld.

• Verdamping is een manier om hitte kwijt te raken, dit kan ook nog op een andere manier dan alleen via het lichaamsoppervlak, namelijk via de uitgeademde lucht.

Temperatuur regulerende mechanismen

De temperatuurregulatie is een klassiek voorbeeld van een biologisch controlesysteem. De balans tussen hitteproductie en hitte-afgifte wordt continue verstoord door het externe milieu én door verandering in het metabolisme. De veranderingen in de lichaamstemperatuur worden waargenomen door thermoreceptoren die vervolgens zorgen voor een reflex die ingrijpt op de verandering en de lichaamstemperatuur weer herstelt.

In het controle systeem van de lichaamstemperatuur zijn er twee soorten thermoreceptoren: de perifere thermoreceptoren, deze bevinden zich in de huid, en de centrale thermoreceptoren, deze bevinden zich diep in de lichaamsstructuren. Omdat het de kerntemperatuur is die constant moet worden gehouden zijn het de centrale thermoreceptoren die de essentiële component vormen van de feedback reflex. De perifere thermoreceptoren zorgen voor feedforward.

De hypothalamus is de integrator van de reflexen en de sympathische zenuwen (naar de zweetklieren, huid arteriolen en het bijniermerg) en de motor neuronen naar de skeletspieren zijn de effectoren van het systeem.

1. Controle van de warmteproductie

Veranderingen in de spier activiteit is de hoofdcontrole van de warmte productie voor de temperatuur regulatie. Wanneer de kerntemperatuur daalt stijgt onmiddellijk de spiercontractie waardoor het lichaam gaat rillen/trillen. Bij dit proces komt veel energie vrij, omdat er bijna niks verloren gaat komt alle energie die vrijkomt bij het metabolisme ten goede aan de interne warmte. Dit proces wordt ook wel shivering thermogenesis genoemd.

Er bestaat ook een proces dat nonshivering thermogenesis wordt genoemd, dit houdt in dat er warmte vrijkomt dat niet is ontstaan door de activiteit van de spieren. Bij deze vorm wordt de adrenalinesecretie verhoogd en stijgt de sympathische activiteit naar de vetweefsels. Dit proces komt vaker bij kinderen voor dan bij volwassen.

2. Controle van warmteverlies (door geleiding en straling)

Door middel van vernauwing of verwijding kunnen bloedvaten hitte vasthouden of juist afgeven. Als het lichaam hitte kwijt wil, zal het veel bloed vanuit de kern naar de huid sturen en zullen de bloed vaten in de huid verwijden. Wanneer het lichaam hitte vast wil houden zullen de bloedvaten vernauwen.

Naast de bloedvaten als regelmechanisme om warmte kwijt te raken of vast te houden zijn er ook nog drie gedragsmechanismen om de warmteverlies of winst te reguleren: verandering in het oppervlaktegebied, verandering in de hoeveelheid kleding en de keuze van de omgeving.

Verandering in het oppervlakte gebied: door jezelf op te rollen verklein je je oppervlakte gebied en raak je minder warmte kwijt.

Kleding keuze: door de juiste kleding aan te trekken bij warm weer kun je het koeler hebben dan dat je helemaal naakt bent. De tussenliggende luchtlaag in de kleren is hierbij van belang.

Gladde spieren

Er zijn twee overeenkomsten met alle gladde spieren:

1) De zenuwen waardoor ze geïnnerveerd worden zijn afkomstig van het autonome zenuwstelsel.

2) Ze hebben geen bandenpatroon zoals skeletspieren en hartspierweefsel.

Gladde spiercellen zijn spoelvormig en kleiner dan skelet spiervezels. Gladde spiervezels zijn éénkernig, in tegenstelling tot skelet spiervezels, en zijn in staat om zich te delen. Deze deling wordt gestuurd door paracriene agents, het gebeurt vaak in reactie op weefselschade.

Gladde spiercellen hebben net als skeletspiercellen dikke myosine filamenten en dunne actine filamenten. Het verschil is dat bij gladde spiercellen het eiwit troponin afwezig is. Tropomyosin is wel aanwezig.

De dikke en dunne filamenten liggen niet georganiseerd in myofibrilen en er is geen patroon van sacromeren in de filamenten waardoor ook het bandenpatroon ontbreekt. Ondanks dat het bandenpatroon ontbreekt vindt contractie bij gladde spieren wel plaats via het ‘sliding-mechamismen’.

Contractie van gladde spieren en de controle erover

Veranderingen in de calciumconcentratie van het cytosol reguleren de contractie activiteit van gladde spiervezels. Het verschil met de skeletspieren is hierbij de manier waarop calcium de cross-binding cyclus activeert en het mechanisme waarbij stimulatie leidt tot veranderingen in de calciumconcentratie.

Gladde spieren hebben niet het calciumbindende eiwit troponine. De cross-binding cyclus wordt dan ook geregeld via een calcium regulerend enzym dat myosine fosforyliseerd. Alleen de gefosforyliseerde vorm van myosine kan aan actine binden en de cross-binding cyclus ondergaan.

Het proces is als volgt:

• Calcium bindt aan calmodulin, dit is een calcium bindend eiwit dat zich in het cytoplasma van de meeste cellen bevind.

• Het calcium-calmodulin complex bindt aan een ander cytosol eiwit, myosine light-chain kinase en activeert het enzym.

• De actieve myosine light-chain kinase gebruikt vervolgens ATP om myosine light chains te fosforyliseren dat zich in het hoofd van de myosine bevind.

• Vervolgens kan het binden aan actine.

De cross-binding cyclus gaat door zolang myosine light chains worden gefosforyliseerd.

Het verschil met de skeletspieren is hier dat het calcium in de gladde spieren veranderingen bemiddelt met de dikke filamenten en in de skeletspieren gebeurt dat met de dunne filamenten.

De myosine van de gladde spieren hebben een heel laag getal van ATPase activiteit. Omdat dit samenhangt met het aantal cross-bindingen dat wordt aan gegaan is dit getal dus ook laag. Dit houdt in dat het verkorten van gladde spieren veel langzamer gaat dan het verkorten van skeletspieren.

Het voordeel voor de gladde spieren is dat er ook een heel laag energieverbruik is en de spieren niet moe worden als er een hele lange periode van activiteit is.

Het is wel belangrijk om te onthouden dat ATP twee rollen heeft in gladde spiercellen:

1) Het splitsen van ATP om de fosfaat groep aan de myosine light chain te koppelen waardor de cross-binding cyclus wordt gestart.

2) De ATP die wordt gesplitst na het aangaan van de cross-binding (hydrolyse) om energie vrij te maken om kracht voor te brengen/op te wekken.

Om een gecontracteerde spier de laten ontspannen is de defosforylisatie van myosine nodig. Aangezien niet gefosforyliseerde myosine niet aan actine kan binden. Deze defosforylisatie wordt geregeld door het enzym myosine light-chain fosfatase.

Wanneer in gladde spieren de stimulatie aan blijft houden en de calcium concentratie van het cytosol verhoogd blijft en het getal van ATP splitsing door de cross-bindingen afneemt maar de isometrische kracht/spanning gelijkt blijft verkeren de spieren in een toestand die latch state (slot stand) wordt genoemd.

Dit gebeurt wanneer de gefosforyliseerde cross-bindingen worden gedefosforyliseerd terwijl ze wel blijven vast zitten aan actine. Zo wordt de spanning in de spier wel behouden maar is er geen beweging. Dit houdt in dat de spanning in een spier voor lange tijd behouden kan blijven terwijl er geen, tot heel weinig energie wordt verbruikt. De spieren waarbij dit voorkomt zijn de spieren in de bloedvaten.

Bronnen van calcium in het cytosol

Er zijn twee bronnen van calcium die de concentratie in het cytosol kunnen laten stijgen:

1) Het sarcoplasmatisch reticulum

2) Het calcium dat zich extracellulair bevindt en de cel kan binnenkomen via plasmamembraan calcium kanalen.

Het sacroplasmatisch reticulum bevindt zich vlakbij het plasmamembraan, wanneer hier een actiepotentiaal aankomt kan dit worden gekoppeld aan de vrijlating van calcium in de cel. Daarnaast kan het sacroplasmatisch reticulum zich ook meer centraal in de cel bevinden. Via second messengers wordt dan gezorgd voor de calcium vrijlating.

Het calcium dat zich extracellulair bevindt kan de cel dus binnen komen via plasmamembraan calcium kanalen. Deze kanalen kunnen spanningsgevoelig zijn of worden gecontroleerd door chemische messengers. Wanneer zo’n kanaal open gaat zal dat direct resulteren in een stroom van calcium de cel in omdat de extracellulaire concentratie vele male groter is. Omdat de cel maar heel klein is hoeft het calcium niet ver te gaan om bindingsplekken te bereiken.

Om vervolgens te zorgen dat de spier zich weer ontspant moet het calcium weer uit de cel verwijdert worden. Dit gebeurt via actief transport. Dit gebeurt (net als alle andere processen in gladde spiercellen) erg traag.

In sommige gladde spiercellen is de calciumconcentratie voldoende om een kleine activiteit te onderhouden voor de basale cross-bindingen zonder externe stimulus. Deze activiteit wordt gekenmerkt als gladde spier toon.

Membraanactivatie

In gladde spiercellen zijn vele soorten input verantwoordelijk voor de contractiele activiteit van de spier, dit in tegenstelling tot de skeletspieren waarbij alleen de neuronale input van het somatische zenuwstelsel invloed heeft. Het is hierbij ook mogelijk dat een stijging in het aantal depolarisaties van het membraan kan leiden tot een stijging in het aantal calcium kanalen dat opengaat.

Spontane elektrische activiteit

Sommige typen gladde spiercellen kunnen actiepotentialen genereren zonder enige neuronale of hormonale input. De plasma membramen van deze spiercellen hebben geen constant rust potentiaal.

De pacemakerpotentiaal is de potentiaal die ontstaat door spontane depolarisatie van het membraan.

Zenuwen en hormonen

De contractiele activiteit van gladde spiercellen wordt beïnvloed door neurotransmitters, afgegeven door uiteinde van het autonome zenuwstelsel. Gladde spiercellen hebben geen gespecialiseerde moter-eindplaat regio’s zoals skeletspieren. Wanneer een axon of een postganglion neuron de regio van gladde spiercellen binnen komt verdeelt het zichzelf waarbij iedere tak een aantal gezwollen ‘bolletjes’ bevat die varicosities worden genoemd. Deze varicosities bevatten allemaal verschillende vesikels met neurotransmitter.

Varicosities van een axon kunnen verspreid liggen over verschillende spiercellen maar een spiercel kan ook vlak naast een varicositie liggen. Hierdoor kunnen een aantal gladde spiercellen beïnvloed worden door neurotransmitters afgegeven door één zenuwvezel maar kan één gladde spiercel beïnvloed worden door neurotransmitters van verschillende neuronen.

Hoe een spiercel reageert op zijn input is niet afhankelijk van de input maar van het soort receptor dat de chemische messenger bindt en van het intracellulaire signalering mechanismen dat hierdoor geactiveerd wordt.

Lokale factoren

Naast hormonale en neuronale input kan een gladde spiercel ook reageren op locale factoren. Veel van deze locale factoren zorgen voor relaxatie en NO is een voorbeeld van zo’n paracriene agent.

2 Typen van gladde spiercellen

Gladde spiercellen worden ingedeeld in twee groepen waarbij veel spieren vaak in beide groepen thuishoren. Deze twee groepen zijn single–unit en multi-unit gladde spieren

Single-unit gladde spieren

Deze gladde spieren ondergaan synchronische activiteit, de hele spiereenheid reageert als een eenheid.

Dit is zo omdat iedere spiercel vastzit aan naastgelegen spiervezels via gap junctions zodat actiepotentialen die in de ene cel ontstaan worden doorgegeven aan de naastgelegen cellen. Vaak wordt in een gladde spier die functioneert als single unit spier maar enkele cellen geïnnerveerd.

Vaak kan een contractie van zo’n spier worden verkregen door uitrekking van de spier.

Multi-unit gladde spieren

Deze spieren hebben geen gap junctions en iedere cel reageert individueel op een stimulus. Ze worden dan ook rijk geïnnerveerd door het autonome zenuwstelsel. Vaak is er ook geen sprake van een actiepotentiaal maar hangt een contractie af van het aantal cellen dat wordt gestimuleerd door zenuwvezels en hoe sterk die prikkel is. Ook hormonen kunnen de contractie beïnvloeden maar het uitrekken van de spier heeft weer geen enkele invloed. Spieren in de luchtwegen naar de longen en van de lange bloedvaten zijn van dit type spier gemaakt.

Arteriële baroreceptoren

Baroreceptoren zijn de receptoren die de bloeddruk waarnemen, arteriele baroreceptoren zijn de receptoren die de bloeddruk in de arteriën waarnemen en tot deze groep behoren twee baroreceptoren. De ene baroreceptor bevindt zich aan weerszijde van de hals op de plaats waar de carotis arterie splits en de ander bevindt zich in de aortaboog.

Afferente neuronen vanuit de baroreceptoren reizen naar de hersenstam en geven informatie af aan de neuronen van het cardiovasculaire controlecentrum. Dit centrum wordt het medullary cardiovasculaire centrum genoemd en ligt in de hersenstam in de medulla oblongata. De input van de baroreceptoren wordt omgezet in een output voor de n. vagus (parasympathisch) en sympathische neuronen.

Wanneer de bloeddruk stijgt wordt de input via de sympathische wegen naar het hart vermindert en de input via de parasympathische wegen gestimuleerd.

Absorptie en na-absorptie

Er zijn twee staten van perioden die het lichaam ondergaat om energie te winnen voor de activiteiten van zijn cellen:

• absorptie: wanneer de verteerde materialen het bloed binnengaan vanuit het maagdarmkanaal.
• na-absorptie: wanneer het maagdarmkanaal leeg is en de energie uit de voorraden van het lichaam moet komen.

Het lichaam bevindt zich ongeveer 4uur na een maaltijd in de absorptiestaat.

Absorptieperiode

Een maaltijd bevat de drie hoofdbestanddelen voor energie van het lichaam, koolhydratenkoolhydraten, eiwitten en vetten. Over het algemeen bevindt de meeste energie zich in het koolhydraten. Hierbij worden koolhydraten en vet geabsorbeerd als monosacharide en aminozuren. Deze worden afgegeven aan het bloed, die het via de leverpoortader naar de lever brengt. De lever bepaalt de concentraties van de stoffen in het bloed en geeft het vervolgens af aan het hart. Vet wordt opgenomen door de lymfevaten en dan afgegeven aan het adersysteem, lever heeft dus geen invloed op de vetconcentratie voordat het naar andere weefsels gaat.

Koolhydraten

Koolhydraten worden door het lichaam opgenomen als glucose. Glucose is de hoofdenergievoorziening van het lichaam tijdens de absorptieperiode. Veel van de geabsorbeerde glucose worden in de cellen gesplitst tot water en koolstofdioxide voor de aanmaak van ATP. De skeletspieren bezitten het grootste gedeelte van het lichaam en zijn dan ook de hoofdgebruikers van glucose. Naast het gebruik slaan ze het ook op in de vorm van polysacharide glycogeen.

Ook vetweefsel gebruikt glucose voor energie. In de vetweefsels wordt glucose omgezet in triglycerides (vet).

Ook de levercellen gebruiken een groot deel van de glucose. De lever slaat de glucose op in de vorm van glycogeen en als alfa-glycerol fosfaat en vetzuren. Hierbij worden de laatste twee weer gesynthetiseerd tot triglycerides (net als in vetweefsel). Hiervan wordt een beetje vet opgeslagen in de lever maar het grootste gedeelte wordt verpakt samen met speciale eiwitten en vormen zo lipoproteïnen. Deze worden vervolgens afgegeven aan het bloed. Vervolgens worden ze weer bewerkt door het enzym lipoproteïnenlipase, wat zich bevindt op de wand van de capillaire van vetweefsels, tot monoglycerides en vetzuren. Vervolgens vind er diffusie plaats naar de vetweefsels. In de vetweefsels worden er weer tryglyceriden gevormd en zo wordt glucose dat door de lever is omgezet opgeslagen in de vetweefsels. Dus glucose wordt tijdens de absorptieperiode gebruikt voor energie, opgeslagen in de lever en skeletspieren en opgeslagen als vet in de vetweefsels.

Triglycerides

Er zijn drie hoofdbronnen voor de vetzuren in de vetweefsels:

1. Glucose dat de vetweefsels binnenkomt en vetzuren vormt, en vervolgens trilgyceriden

2. Glucose dat is omgezet door de lever in lipoproteïnen en dan via het bloed het vetweefsels binnen komen.

3. Verteerde triglycerides die worden getransporteerd naar de vetweefsels.

Bij bron 2 en 3 is de aanwezigheid en werking van lipoproteïnen lipase noodzakelijk.

Aminozuren

Sommige aminozuren worden geabsorbeerd door de levercellen. Hier worden ze gesynthetiseerd tot verschillende eiwitten of er vind afsplitsing van de aminogroep plaats. Deze aminogroep wordt vervolgens gebruikt voor de synthese van ureum dat wordt afgegeven aan het bloed en uitgescheiden via de lever. Het restant dat overblijft na afsplitsing van de aminogroep kan in de kreb cyclus worden gebruikt om energie te verkrijgen. Ook kan het restant worden gebruikt bij de synthese van vet.

Het grootste gedeelte van de aminozuren wordt opgenomen door andere lichaamscellen. Hier worden ze gebruikt voor de synthese van eiwitten.

Er vind altijd een netto synthese van eiwitten plaats. De hoeveelheid eiwitten die tijdens de na-absorptieperiode zijn verbruikt worden tijdens de absorptieperiode weer aangemaakt. Het teveel aan aminozuren dat wordt ingenomen wordt niet opgeslagen als eiwitten maar worden omgezet in koolhydraten of vet.

Na – absorptieperiode

Als de absorptieperiode stopt, staakt de netto synthese van glycogeen, vet en eiwitten. Het is wel van belang dat de glucoseconcentratie van het plasma gelijk blijft want de hersenen gebruiken alleen glucose als energiebron. Om te zorgen dat het niveau gelijk blijft, gebruiken de cellen het opgeslagen vet als energie zodat de glucoseconcentratie in het bloed beschermd blijft.

Bronnen van glucose in het bloed

1. glycogenese: de hydrolyse van glycogeenopslag naar monomeren van glucose-6-fosfaat. Dit gebeurt in de lever en de skeletspieren. In de lever wordt glucose-6-fosfaat via enzymen omgezet naar glucose en komt in het bloed. De glycogenese in de lever wordt geregeld door het orthosympathische zenuwsysteem. De skeletspieren bevatten geen enzymen en kunnen glucose-6-fosfaat dus niet omzetten naar glucose zoals de lever dat doet. De skeletspieren zetten glucose-6-fosfaat om naar ATP, pyrodruivensuiker en lactate via glycolyse. Het lactate wordt afgegeven aan het bloed, komt bij de lever en wordt daar omgezet in glucose. De skeletspieren zorgen dus indirect via de lever voor glucose.

2. lipolyse: de katalyse van triglycerides levert glycerol en vetzuren op. Deze reactieproducten komen in het bloed door diffusie en de glycerol komt via deze weg bij de lever. Hier wordt het omgezet naar glucose.

3. eiwitten: na een paar uur in de na-absorptieperiode worden eiwitten de belangrijkste bron van glucose. Ze worden afgebroken tot aminozuren, deze komen weer in het bloed gaan naar de lever en worden daar omgezet naar glucose.

Glucose sparing / vet gebruik

Het lichaam heeft veel meer energie nodig dan er op een dag met glycogenese wordt geproduceerd. Om de glucose voorraad niet aan te tasten ondergaan de weefsels een soort transformatie waarbij ze hun glucosegebruik verminderen en hun vetverbruik verhogen. Dit proces wordt glucosesparing genoemd. De lipolyse is van groot belang bij dit proces. Hierdoor worden glycerol en vetzuren afgegeven aan het bloed. De glycerol die hierbij vrijkomt gaat naar de lever en zorgt voor glucose (zie ook hierboven) maar ook de vetzuren hebben een belangrijke rol. De vetzuren circuleren rond, gebonden aan albumine. Deze vetzuren worden opgenomen door bijna alle weefsels voor hun metabolisme. Dit zorgt voor energie op 2 manieren:

1. de vetzuren ondergaan bèta-oxidatie en zorgen zo voor hydrogene ionen en acetyl co-enzym A. De hydrogene ionen gaan naar de oxidatieve fosforylering en verzorgen zo energie.

2. het acetyl co-enzym A. gaat de krebs cyclus binnen en wordt gekataliseerd tot koolstofdioxide en water.

De lever speelt hierbij een unieke rol. Het meeste acetyl co-enzym A dat ontstaat gaat namelijk niet de kreb cyclus in maar wordt door de lever omgezet in ketonen. Deze ketonen worden weer afgegeven aan het bloed en verzorgen een belangrijke energie bron waarvan zelfs de hersenen gebruik kunnen maken.

Endocriene en neuronale controle van de absorptie en na-absorptieperiode

De hormonen glucagon en insuline zijn de belangrijkste hormonen bij het regelen van de processen tijdens de absorptie en de na-absorptieperiode. Ook adrenaline, cortisol en de orthosympathische zenuwen naar de lever en het vetweefsel spelen een rol.

Insuline en glucagon worden geproduceerd door de eilandjes van langerhans, dit is verzameling endocriene cellen in de pancreas. Er zijn verschillende type cellen bij deze eilandjes, de beta cellen en de alpha cellen. Hierbij zijn de bètacellen voor insuline en de alfalfacellen voor glucagon.

Insuline

Insuline is een hormoon met vele mogelijkheden. De secretie, en daarmee de plasmaconcentratie, van insuline stijgen tijdens de absorptiestaat en dalen tijdens de na-absorptie. Deze veranderingen zijn adequaat voor de metabolische processen die tijdens deze twee periodes in het lichaam plaatsvinden. De metabolische effecten van insuline werken voornamelijk op spiercellen, vetweefselcellen en levercellen. De hormonen die de tegengestelde werking van insuline hebben, cortisol en het groeihormoon zijn opmerkelijk niet gebonden aan de twee periodes. Wel is een basale concentratie van beide vereist om processen goed te laten verlopen. Insuline is een peptidehormoon en werkt dus door binding aan specifieke receptoren op de celmembranen van de doelcellen. Deze binding prikkelt signaaltransductie die vervolgens invloed uit oefent op het plasmamembraan transport eiwitten en intracellulaire enzymen.

Insuline heeft invloed op een heleboel cellen en iedere cel heeft weer zijn eigen enzymen en processen die insuline regelt maar over het algemeen komt het erop neer dat in iedere doelcel insuline een respons teweegbrengt door een aan een schakeling van reacties.

De insulinesecretie wordt geregeld door de concentratie glucose in het plasma. Een stijgende glucoseconcentratie in het plasma zorgt voor een stijgende secretie van insuline. Insuline zorgt voor de opname van glucose in de spieren en het vetweefsel en voor de netto opname en afgifte door de lever. Hierdoor daalt de glucoseconcentratie en dus ook de stimulans voor de insulinesecretie waardoor de absorptieperiode overgaat in de na-absorptieperiode

Naast de glucoseconcentratie van het plasma zijn er ook nog andere factoren die de insulinesecretie kunnen beïnvloeden. Een verhoogde aminozuurconcentratie zorgt ook voor een verhoogde insuline afgifte waarbij een verhoogde insulineconcentratie weer zorgt voor de opname van aminozuren door de spieren en andere cellen zodat er een systeem ontstaat met negatieve feedback.

Er zijn ook hormonen die de insulinesecretie beïnvloeden zoals glucose-independent-insulinetropic peptide. Dit hormoon wordt afgegeven door endocriene cellen die zich in het maagdarmkanaal bevinden en reageren op een maaltijd.

Ook de autonome neuronen van de eilandjes van langerhans hebben invloed op de insulinesecretie. Activatie van de parasympathische neuronen, wat het geval is tijdens de vertering, stimuleert de secretie van insuline. Het tegenovergestelde is het geval bij activatie van orthosympathische neuronen.

Glucagon

Glucagon wordt afgegeven door de alfacellen en heeft een functie die tegenovergesteld is aan die van insuline. Tijdens de absorptieperiode is de glucagonconcentratie dan ook laag en tijdens de na-absorptie.

Glucagon zorgt voor een verhoogde afbraak van glycogeen, het verhoogt de glycogenese en de synthese van ketonen. Het algemene resultaat van deze drie acties is een verhoogde glucose en ketonen concentratie in het plasma. Hierbij zorgt een afnemende glucoseconcentratie voor een stijgende secretie van glucagon.

De secretie van glucagon wordt geregeld door de concentratie glucose in het plasma, door hormonen en door neuronen. Hierbij zorgen orthosympathische voor een stijgende secretie van glucagon.

Adrenaline en sympathische zenuwen naar de lever en vetweefsels

Adrenaline en sympathische innervatie naar de eilandjes van Langerhans remmen de insulinesecretie en stimuleren de glucagonsecretie.

Daarnaast beïnvloedt adrenaline ook het voedingsstoffen metabolisme direct. Zijn voornaamste effect op het metabolisme is het stimuleren van de glycogenolyse in de lever en de spieren, de glycogenese in de lever en de lipolyse in de vetweefsels.

In de vetweefsels stimuleert adrenaline ook nog de activiteit van het enzym hormoon-sensitieve lipase (HSL). Dit hormoon kan, als hij eenmaal geactiveerd is, triglycerides afbreken tot vrij vetzuren en glycerol. Beide worden dan afgegeven aan het bloed en dienen als energie of als de voorloper van glycerol. Insuline remt de activiteit van HSL tijdens de absorptieperiode.

Kortom, het sympathische zenuwstelsel zorgt voor stijgende plasmaconcentraties van glucose, glycerol en vetzuren.

Bij een persoon met hypoglycemia wordt de secretie van adrenaline en de activatie van het sympathische zenuwstelsel dan ook beide verhoogt en de secretie van glucagon verlaagt.

Cortisol

Cortisol is de belangrijkste glucocorticoïd dat geproduceerd wordt door de cortex van de bijnier en speelt een belangrijke rol tijdens de na-absorptieperiode. Tijdens deze periode hoeft de cortisolconcentratie van het plasma niet veel te stijgen maar het is wel noodzakelijk dat er een geringe hoeveelheid cortisol aanwezig is om de concentraties van belangrijke lever- en vetweefselenzymen op peil te houden. Wanneer cortisol niet aanwezig is kan dit leiden tot hypoglykemie die ernstig genoeg kan zijn om de cellulaire functies te belemmeren.

Tijdens stress kan de cortisolconcentratie stijgen. Wanneer cortisol voor langere tijd in verhoogde concentraties in het lichaam aanwezig is kan het de sensitiviteit van de insulinereceptoren verminderen.

Fysiologische functies van cortisol

Naast zijn bijdrage aan de stressreactie heeft cortisol ook nog vele andere functies in het lichaam. Het heeft een aanwezigheidsfunctie voor adrenaline en noradrenaline. Basale concentraties van cortisol zijn nodig om een goede reactie van adrenaline en noradrenaline op de spieren rondom de bloedvaten te handhaven, zodat de normale bloeddruk kan worden gehandhaafd. Ook zijn basale concentraties nodig om de cellulaire concentraties van bepaalde enzymen, die betrokken zijn bij het metabolisme, in stand te houden.

Daarnaast heeft het ook twee systematische acties, namelijk de anti-ontstekingsreactie en de anti-immuunreactie. Cortisol remt het immuunsysteem, dit is een complex en veelzijdig proces en wordt verder niet in het boek beschreven. Het remt ook de productie van leukotrienes en prostaglandines, welke beide betrokken zijn bij de ontstekingsreactie. Het beschermt ook het celmembraan van beschadigde cellen zodat hun inhoud niet weglekt.

Ook speelt cortisol tijdens de foetale en neonatale periode van het leven een belangrijke rol in de ontwikkeling van hormonen.

Groeihormoon

Het primaire effect van groeihormonen is het stimuleren van de botgroei en het eiwitanabolisme. Het groeihormoon heeft hetzelfde effect als cortisol op het metabolisme van voedingstoffen en het tegenovergestelde effect van insuline. Het maakt adipocyten reactiever op lipolytische stimuli, de glucogenese door de lever gaat erdoor omhoog en het verlaagt de mogelijk van insuline om glucose op te nemen door spieren en vetweefsels.

Stress en inspanning

Tijdens inspanning moeten grote hoeveelheden brandstof worden gemobiliseerd om energie te verkrijgen voor de spiercontractie. De brandstof voor deze contractie wordt verkregen uit glucose (die zich in het plasma bevindt), uit vrije vetzuren en het glycogeen die de spieren zelf bezitten.

De glucose die zich in het plasma bevindt tijdens inspanning wordt voorzien door de lever die zijn eigen glycogeen afbreekt door de glycogenese. Glycerol wordt aan de lever gepresenteerd door de verhoogde lypolyse in de vetweefsels waarbij glycerol en vrije vetzuren vrijkomen. Hierbij kunnen de vrije vetzuren ook weer dienen als energiebron voor de spieren.

Over het algemeen is de productie van glucose bij de lever in evenwicht met de het verbruik door de spieren. Pas na lange inspanning (langer dan 90 min) treedt er een verschuiving van het evenwicht op waarbij de lever het niet meer kan bijbenen en er een verlies is van ongeveer 25 procent.

Het proces dat zich in het lichaam afspeelt tijdens inspanning is hetzelfde als wanneer het lichaam zich in de na-absorptieperiode bevindt. Het verschil is dat de sympathische activiteit, secretie van cortisol en het groeihormoon tijdens inspanning wel stijgen en tijdens de na-absorptieperiode niet.

Tijdens inspanning worden deze processen in gang gezet door het sympathische zenuwstelsel, hierbij wordt deze niet gestimuleerd door veranderingen in het interne milieu maar door het centrale zenuwstelsel.

Een ander verschil tussen de na-absorptieperiode en inspanning is dat tijdens inspanning de spieren niet in rust zijn en tijdens de na-absorptieperiode wel. Het is dan ook opmerkelijk dat alle factoren (verlaagde insulineconcentratie, verhoogde concentratie cortisol en groeihormoon) aanwezig zijn om glucose niet op te nemen in de spieren, de spieren het juist wel (in grote mate) doen. Het mechanismen dat hieraan ten grondslag ligt is dan ook nog onbekend. Spieren hebben tijdens inspanning dus meer glucose nodig dan spieren in rust maar een lagere insulineconcentratie om de glucose naar de spieren te transporteren.

Klinische voorbeelden

Diabetes mellitus

Er zijn twee typen diabetes, diabetes mellitus 1 en 2. Bij diabetes mellitus 1 is er sprake van insulinegebrek doordat de lever niet meer in staat is om genoeg insuline te produceren. Deze vorm van diabetes kan ook leiden tot diabetische ketoacidose. De behandeling is het toedienen van insuline.

Bij diabetes mellitus produceert het lichaam zelf genoeg insuline maar zijn de receptoren voor insuline niet meer gevoelig en wordt het niet meer door de cellen opgenomen. Deze vorm is vaak gerelateerd aan obesitas en de insulineconcentratie van het plasma is vaak normaal of verhoogd.

Hypoglykemie

Hypoglykemie wordt gedefinieerd als een abnormaal lage glucoseconcentratie van het bloed en kan leiden tot hersenbeschadiging of zelfs tot de dood als het niet wordt behandeld.

Verhoogde cholesterolconcentratie van het bloed

Plasmacholesterol is de voorloper voor de synthese van plasmamembranen, galzouten en steroïde hormonen. Cholesterol kan ook gesynthetiseerd worden door de lever, dit proces is in evenwicht met het binnengekomen cholesterol via het maagdarmkanaal. Daarnaast kan de lever ook cholesterol afgeven met het gal en zet het om in galzouten.

Plasmacholesterol wordt getransporteerd door low-densitiy lipoproteinen (LPL) en deze leveren het af bij de cel. High-density lipoproteinen (HDL) transporteren het cholesterol weg van de cel naar de lever en steroïde producerende cellen. De ratio LDL/HDL is van belang voor diverse hartziekte.

De schildklier, schildklierhormonen en de synthese van deze hormonen

De schildklierhormonen hebben vele en verschillende functies door het hele lichaam maar zijn toch niet absoluut essentieel voor het leven.

De schildklier produceert twee hormonen: thyroxine en triiodothyronine. Thyroxine bestaat uit vier jodide ionen en wordt ook wel aangeduid als T4, triiodothyronine bestaat uit 3 jodide ionen en wordt dus ook wel aangeduid als T3. T4 wordt meestal omgezet in T3 door enzymen al deiodinases en daarom wordt T3 als het hoofd schildklierhormoon gezien, terwijl de T4 concentraties in het bloed hoger zijn.

De schildklier is een gebobbelde structuur en bevindt zich in de nek tegen de trachea aan. Tijdens het foetale leven van een mens is de schildklier al belangrijk bij de ontwikkeling van hersencellen.

In de schildklier bevinden zich verschillende follikels met een eiwitrijke kern en ze worden omgeven door zeer gespecialiseerde cellen, ook wel follikelcellen genoemd.

De synthese

De synthese van de schildklierhormonen begint wanneer de circulerende jodide ionen via co-transport de cel in worden getransporteerd. Wanneer het jodide ion eenmaal in de follikel is kan het niet meer terug, dit wordt jodide trapping genoemd.

Vervolgens gaat het jodide ion via diffusie naar het lumen van de cel. Eenmaal in het lumen wordt de jodide geoxideerd tot vrije radicalen zodat het vervolgens weer kan binden aan ringen van thyrosine moleculen. Bij dit proces kunnen er één of twee jodide ionen binden. Vervolgens zweven er ook nog losse ringen thyrosine rond. Deze binden vervolgens aan een thyrosine ring die vast zit aan een thyroglobuline en zo ontstaat een molecuul met drie of vier jodide ionen.

Wanneer het hormoon vervolgens nodig is in het bloed wordt deze endocytose van het lumen gesnoerd en afgegeven aan de bloedbaan.

Controle van de schildklierfunctie

Het is belangrijk om in te onthouden dat alle acties van de follikelcellen worden gestimuleerd door TSH (thyroïd stimulerend hormoon), die op zijn beurt weer gestimuleerd wordt door TRH. Het achterliggende basisprincipe is de negatieve feedback van TH op de adenohypofyse en de hypothalamus.

TSH is naast het stimulerende hormoon voor de follikelcellen ook nog een tropic hormoon. Het zorgt voor verhoogde eiwitsynthese in de follikelcellen, verhoogde DNA replicatie en celdivisie en verhoogt het aantal ruwe endoplasmatisch reticulum en de andere mechanismen van de cel die nodig zijn voor de eiwit synthese. Dit houdt wel in dat als de schildklier wordt blootgesteld aan hogere TSH concentraties dan normaal er hypertrofie optreedt. Een vergrote schildklier wordt een goiter genoemd.

Acties van de schildklierhormonen

T3 en T4 komen dus wijdverspreid voor in het lichaam en hebben dan ook op vele plekken receptoren. In totaal zijn er vier soorten receptoren waarvan er drie in staat zijn om schildklierhormonen te binden.

Metabolische acties

Schildklierhormonen hebben invloed op het koolstofhydroxide en het vet metabolisme. TH stimuleert de koolstofhydroxide absorptie vanuit de dunne darm en verhoogt de afgifte van vetzuren door adipocyten. Deze twee acties zorgen voor het vrijmaken van energie wat nodig is om aan één van de hoofd acties van TH te voldoen, namelijk het verwijderen van natrium/kalium uit het lichaam.

Aanwezigheid acties sympathische zenuwstelsel

Dit houdt in dat de acties van het sympathische zenuwstelsel mogelijk worden gemaakt door de aanwezigheid van T3 en T4

Groei en ontwikkeling

TH is nodig voor de normale productie van het groeihormoon. TH heeft een belangrijke functie bij de groei en ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel tijdens de foetale periode van het leven.

Klinische voorbeelden

Hypothyroidisme is het resultaat van een auto-immuun ziekte van de gehele of een deel van de schildklier. Het wordt gekarakteriseerd door gewichtstoename, vermoeidheid, kou intolerantie en veranderingen in de spanning van de huid.

Hyperthyroidisme is ook het resultaat van een auto-immuun ziekte. Deze vorm wordt gekarakteriseerd door gewichtsverlies, warmte intolerantie, irritaties en angst en goiter.

Stress

Er zijn veel verschillende stimuli die zorgen voor stress, zoals: psychologisch trauma, te lange blootstelling aan kou, verlangde blootstelling aan extreme hitte, infectie, shock, verminderde zuurstof toevoer, pijn, angst en andere emotionele ervaringen.

Hierbij is het duidelijk dat de reactie op kou anders is dan de reactie op een infectie maar over het algemeen hebben ze allemaal iets hetzelfde: de secretie van het hormoon cortisol door de bijniercortex wordt verhoogd.

Tijdens stress verhoogt ook de sympathische activiteit en de vrijlating van het hormoon adrenaline.

De verhoogde cortisolsecretie tijdens stress wordt veroorzaakt door neuronale input naar de hersenen. Het hormoon CRH wordt afgegeven door de hypothalamus en wordt via het bloedvatenstelsel tussen de hypothalamus en de adenohypofyse naar de hypofyse vervoerd. Daar stimuleert het de secretie van ACTH, deze komt vrij in het bloed, circuleert in de bloedbaan en stimuleert de bijniercortex tot de secretie van cortisol.

Functies van cortisol tijdens stress

Cortisol heeft tijdens stress effect op het metabolisme zodat er voldoende brandstof vrijkomt. Het stimuleert het eiwitcatabolisme in botten, spieren en de lymfe. Het stimuleert de lever tot de opname van aminozuren en hun omzetten tot glucose. Het remt de glucose opname en oxidatie door verschillende lichaamscellen, maar niet door de hersenen. En het stimuleert het triglyceride catabolisme in vetweefsels waarbij glycerol en vrije vetzuren ontstaan.

Cortisol verhoogt de vasculaire reactiviteit zodat het beter kan reageren op noradrenaline.

Cortisol maakt het mogelijk dat het lichaam de schadelijke invloeden van stress weerstaat. Het mechanismen dat hiervoor zorgt is echter nog onbekend.

Cortisol remt de ontstekingsreactie bij beschadiging van weefsels en specifieke immuun reacties.

Als laatste remt cortisol ook nog de niet essentiële functies van het lichaam, zoals groei.

Kortom tijdens stress is het belangrijk dat de bloeddruk gehandhaafd wordt, er voldoende energie is voor het lichaam en de niet essentiële lichaamsfuncties worden uitgeschakeld. Cortisol verzorgt al deze functies.

Functies van het sympathische zenuwstelsel tijdens stress

Het sympathische zenuwstelsel speelt een hoofdrol in de stressreactie. Activatie van het sympathische zenuwstelsel tijdens stress wordt ook wel het fight-or-flight respons genoemd.

Tijdens stress zorgt het verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel voor een verhoogde glycogenolyse door de lever en de spieren zodat er weer glucose vrijkomt.

Het verhoogt de afbraak van vetweefsel triglyceride wat zorgt voor een voorraad glycerol dat gebruikt kan worden voor de glycogenolyse en voor vrije vetzuren die gebruikt kunnen worden voor de oxidatie.

Het vermindert de vermoeidheid van skeletspieren.Zorgt voor een verhoogde activiteit van het hart, wat oa leidt tot een verhoogde hartslag.

Het zorgt dat bloed van de viscera naar de skeletspieren gaat door vasoconstrictie en vasodilatie.

En het zorgt ook nog voor een verhoogde ventilatie door stimulatie van hetademhalingscentrum in de hersenen en door verwijding van de luchtwegen.

Stress en andere hormonen

Aldosteron, vasopressine (ADH), groeihormoon, glucagon en beta-adrenaline zijn hormonen die ook vrijkomen tijdens stress. Daarnaast wordt de insulinesecretie verlaagd.

Vasopressine en aldosteron zorgen voor de water- en zouthuishouding in het lichaam, met het oog op het feit dat iemand die zich in een stress situatie bevindt zweet. Daarnaast stimuleert vasopressine ook de secretie van ACTH (wat weer leidt tot een verhoogde secretie cortisol). De vrijlating van het groeihormoon en glucagon hebben hetzelfde effect als cortisol en adrenaline, het mobiliseren van energie. De rol van bèta-adrenaline is nog niet geheel bekend maar heeft waarschijnlijk een pijnstillend effect.

Daarnaast is het zo dat vrijwel ieder hormoon beïnvloed wordt door stress.

Ziektes door stress

Wanneer een persoon chronisch wordt blootgesteld aan stress kunnen er ziektes optreden. Chronische stress zorgt immers oa voor een verminderde activiteit van het immuunsysteem. Hierdoor wordt de weerstand van het lichaam voor infecties (en misschien ook wel kanker) minder. Het kan ook de symptomen van diabetes verergeren vanwege de anti-insuline effecten die stress met zich meebrengt.

Ook kan lange en herhaalde blootstelling aan stress arteriesclerose of hypertensie ontstaan. Dit komt door de verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel dat stress met zich meebrengt.

Klinische voorbeelden

Bijnier insufficiëntie is de term die wordt gebruikt wanneer de cortisol concentraties chronisch lager zijn dan normaal. Cortisol is essentieel voor het handhaven van homeostatische regelmechanismen en dus om in leven te blijven. Het is dan ook fataal wanneer bijnier insufficiëntie niet wordt behandeld. Er bestaat een primaire en een secundaire vorm van bijnier insufficiëntie. Primair houdt dat in dat de cortisolfunctie van de bijnieren verloren gaat, door bijvoorbeeld een infectie.

Secundair houdt dat in dat er een deficiëntie is in ACTH, afkomstig van de adenohypofyse waardoor de cortisol secretie niet wordt gestimuleerd.

Cushing’s syndroom is het resultaat van chronisch verhoogde plasmaconcentraties van cortisol. Dit syndroom is gerelateerd met hypertensie, hoge bloedsuikerspiegel, obesitas, spier- en botzwakte en het veel lichaamsvet. Wanneer het niet behandeld wordt kan het leiden tot onderdrukking van het immuunsysteem.

Ook van het cushing’s syndroom bestaat een primaire en een secundaire vorm. Hierbij wordt de secundaire vorm cushing disease genoemd wanneer de oorzaak een ACTH secreterende hypofyse tumor is.

Groei

Groei is een complex proces dat wordt beïnvloed door genetische, endocriene functies een groot aantal omgevingsfactoren. Het proces omvat cel divisie en eiwitsynthese. De lengte van een persoon is afhankelijk van botgroei en dan met name van de wervelkolom en de benen.

Botgroei

Bot is een levend weefsel dat bestaat uit eiwitmatrix, collageen genaamd. Een groeiend bot wordt verdeeld in een shaft en 2 uiteinde met een epifyse. De epifyse is een actief profilerende kraakbeenschijf. De osteoblasten en osteoclasten die zich in de schaft bevinden zorgen voor de omzetting van kraakbeen in bot waardoor het bot steeds langer wordt. Dus zolang de epifyse bestaat zal er lengte groei plaatsvinden. Tijdens deze pubertijd wordt de epifyse, onder invloed van hormonen, omgezet in bot en houdt de lengte groei op. Dit wordt ook wel de epifyse sluiting genoemd.

In het leven bestaan twee periodes van snelle lengtegroei, tijdens de eerste twee jaar van het leven en tijdens de puberteit.

Omgevingsfactoren

Adequate voeding en vrijheid van ziektes zijn de primaire omgevingsfactoren die de groei beïnvloeden. De afwezigheid van aminozuren, vetzuren, vitaminen en mineralen interfereren met groei en ook het totaal aan eiwit en voedingstoffen voor de energie is van belang.

De remmende groei die optreedt door onvoldoende voedingstoffen zijn merkbaar op tijdens de hele periode van de groei maar zijn het meest merkbaar tijdens de eerste levensfase. Dit is ook de reden waarom laag geboortegewicht samenhangt met kindersterfte.

Voedingstoffen zijn niet alleen belangrijk voor de lengtegroei maar ook voor de intellectuele ontwikkeling van een kind.

Het is wel opmerkelijk dat wanneer er een periode in het leven is van ziekte of ondervoeding maar deze vervolgens wordt hersteld met voldoende voedingstoffen het kind een groeispurt ondergaat, dit wordt catch-up groei genoemd. Het mechanisme dat hiervoor zorgt is totnogtoe onbekend.

Hormonale invloed

De hormonen die het meest belangrijk zijn tijdens de groei van een mens zijn het groeihormoon, de insuline-like groei factoren 1 en 2, het schildklierhormoon, insuline, testosteron (voor mannen) en oestrogenen (voor vrouwen). De meeste van deze hormonen zijn peptide en werken als paracriene of autocriene agents.

Een hormoon dat de cel divisie stimuleert word een mitogen genoemd. Naast stimulerende groeifactors heb je ook groei-remmende factoren.

De factoren die verantwoordelijk zijn voor de groei worden in 60 procent van de gevallen niet door endocriene klieren geproduceerd.

Daarnaast zijn de verschillende hormonen ook niet allemaal even actief tijdens verschillende periodes in het leven

Groeihormonen en insuline-like groei factoren

Het groeihormoon is de hoofd stimulus tijdens postnatale groei. De secretie van het hormoon is het grootst tijdens de adolescense Het stimuleert de afgifte van IGF 1 door de lever en andere cellen. IGF factoren hebben ondanks hun naam geen overeenkomsten met insuline en hebben geheel zelfstandige functies. Ze werken lokaal op de cel in om cel divisie te stimuleren. Naast het feit dat het groeihormoon de afgifte van IGF 1 stimuleert heeft het ook zelf direct effect op de cellen waarbij het de eiwit synthese stimuleert. IGF 2 is niet afhankelijk van het groeihormoon en is een belangrijk mitogen tijdens de prenatale periode. Zijn functie tijdens de postnatale periode is echter onbekend.

Thyroïd hormonen

Schildklierhormonen zijn belangrijk voor de groei omdat ze essentieel zijn voor de botgroei en de groei-stimulerende effecten van het groeihormoon. Ook is hun aanwezigheid van belang voor de ontwikkeling van de hersenen tijdens het kind zijn.

Insuline

Insuline is een anabolisch hormoon en zijn aanwezigheid is dan ook belangrijk voor normale groei. Daarnaast stimuleert het de groei tijdens de utero periode van het leven.

Sekshormonen

Sekshormoonsecretie begint tijdens het achtste en het tiende levensjaar. De sekshormonen zijn nodig voor de groei van de lengtebotten en de wervelkolom tijdens de puberteit. Daarnaast zorgen ze ook dat de groei weer stopt door de epifysesluiting. Ook het sekshormoon heeft een groei-promoting effect, het stimuleert de secretie van het groeihormoon en IGF 1

Cortisol

Cortisol is het hormoon met een anti-groei effect (onder sommige omstandigheden). Wanneer het in hoge concentraties aanwezig is remt cortisol de DNA-synthese en stimuleert het eiwitkatabolisme in vele organen. Het remt botgroei en breekt het zelfs af. Daarnaast remt het ook nog de secretie van het groeihormoon.

Compensatiegroei

Dit is groei bij volwassenen en gebeurt in organen. Het houdt in dat als bijvoorbeeld een nier verwijderd wordt de andere nier aangroeit tot het even groot is als twee nieren.

Klinische voorbeelden

Wanneer iemand een verhoogde secretie van het groeihormoon heeft tijdens de periode voor de puberteit ontstaat gigantisme. Wanneer de verhoogde secretie blijft aanhouden terwijl de lineaire groei is gestopt worden de botten dikker en ontstaan er afwijkingen in het metabolisme.