HC20: Hypofyseaandoeningen

Anatomie

De hypofyse is een hormoonproducerende klier gelegen in de cella turcica, een homp in de schedelbasis. De hypofyse heeft een nauwe relatie met het chiasma opticum en enkele hersenzenuwen. De hypofyse bestaat uit een voorkwab en een achterkwab:

• Voorkwab
  • Via een poortadersysteem verbonden met de hypothalamus
• Achterkwab
  • Staat met lange axonen direct in verbinding met de hypothalamus

De hypofyse maakt de volgende hormonen, die invloed hebben op verschillende organen:

• Voorkwab
  • Prolactine → mammae
  • GH → lever en bot
  • TSH → schildklier
  • ACTH → bijnier
• Achterkwab
  • LH/FSH → testis/ovarium
  • Oxytocine → uterus

Hypothalamus-hypofyse as

De hypofyse wordt aangestuurd door hormonen en signalen vanuit de hypothalamus. Vervolgens produceert de hypofyse hormonen die invloed hebben op verschillende organen in het lichaam. Deze hormonen geven negatieve feedback op de hormoonaanmaak door de hypothalamus en hypofyse → de hypothalamus-hypofyse as. Er zijn verschillende hypothalamus-hypofyse assen:

• Thyreotrope as
  1. Hypothalamus: TRH
  2. Hypofyse: TSH
  3. Perifeer: T4 en T3
• Gonadotrope as
  1. Hypothalamus: GnRH
  2. Hypofyse: LH of FSH
  3. Perifeer: testosteron of oestradiol
• Corticotrope as
  1. Hypothalamus: CRH
  2. Hypofyse: ACTH
  3. Perifeer: cortisol
• Somatotrope as
  1. Hypothalamus: GHRH
  2. Hypofyse: GH
  3. Perifeer: IGF-1

Thyreotrope as

De thyreotrope as kan gemeten worden door de volgende gehaltes te bepalen:

• TSH
• Vrij T4

Bij een primaire stoornis van de hypofyse is de negatieve feedbackloop nog intact, bij een secundaire niet:

• Primaire hypothyreoïdie
  • Er is een laag vrij T4
  • De hypofyse reageert adequaat → stijging van de TSH-productie
• Primaire hyperthyeroeïdie
  • Er is een hoog vrij T4
  • De hypofyse reageert adequaat → daling van de TSH-productie
• Secundaire hypothyreoïdie
  • Er is een laag vrij T4
  • De hypofyse reageert niet adequaat → maakt onvoldoende of normale hoeveelheden TSH aan
• Secundaire hyperthyreoïdie
  • Er is een hoog vrij T4
  • De hypofyse reageert niet adequaat → maakt te veel of normale hoeveelheden TSH aan

Gonadotrope as

De gonadotrope as kan gemeten worden door de volgende gehaltes te bepalen:

• LH of FSH
• Testosteron of oestradiol

Voor vrouwen is deze as niet te beoordelen bij gebruik van de anticonceptiepillen. Bij een regulaire cyclus is deze test betrouwbaar, bij een irregulaire cyclus moet laboratorisch onderzoek worden gedaan. De referentiewaardes zijn afhankelijk van de cyclus en de menopauze → na de menopauze zijn de FSH/LH waardes verhoogd doordat de terugkoppeling van oestrogeen wegvalt

Bij mannen moet het testosterongehalte voor 11 uur ‘s ochtends gemeten worden.

Regelmatig is er sprake van onderproductie door de gonadotrope as. Overproductie is zeer zeldzaam en komt eigenlijk niet voor:

• Hypergonadotroop → primair hypogonadisme
  • Verlaagde testosteron of oestradiol
  • Verhoogde LH of FSH
• Hypogonadotroop → secundair hypogonadisme
  • Verlaagde testosteron of oestradiol
  • Verlaagde of gelijke LH of FSH

Corticotrope as

De corticotrope as is moeilijk om te testen → cortisol heeft een sterk circadiaan ritme waardoor de waardes gedurende de dag erg verschillen:

• Cortisol begint ’s ochtends met stijgen
• In de loop van de dag neemt cortisol af, met een dal in de nacht
• In stressvolle situaties stijgt de cortisolproductie

Ook valt cortisol niet te beoordelen bij gebruik van de anticonceptiepil.

Om de corticotrope as te beoordelen wordt voor 9 uur ’s ochtends de nuchtere cortisolwaarde gemeten:

• Als het cortisol boven een specifieke afkapwaarde is, kan een bijnierinsufficiëntie worden uitgesloten
• Als het cortisol verlaagd is, is een bijnierinsufficiëntie zeer waarschijnlijk

Vaak wordt dit gecombineerd met een ACTH meting om vast te stellen of de bijnierinsufficiëntie primair of secundair is:

• Primaire bijnierinsufficiëntie
  • Verlaagd cortisol
  • Verhoogd ACTH
• Secundaire bijnierinsufficiëntie
  • Verlaagd cortisol
  • Verlaagd of gelijk ACTH

Vaak valt de cortisolwaarde niet buiten de afkapwaardes en zijn specifieke functietesten nodig:

• Testen voor onderproductie door de corticotrope as
  • ACTH stimulatie test
    • Synthetisch ACTH wordt toegediend
    • Na 30-60 minuten wordt cortisol gemeten
    • Bij langer bestaande secundaire bijnierinsufficiëntie ontstaan er afwijkende waardes i.v.m. atrofie van de bijnieren
      • Dit gebeurt als er al langere tijd gebrek is aan de natuurlijke ACTH stimulatie
  • CRH stimulatie test
  • Insuline tolerantie test
    • Insuline wordt toegediend → induceert hypoglycemie, een zeer sterke stressor waardoor cortisol geproduceerd wordt
      • Cortisol zorgt ervoor dat de glucosewaardes weer stijgen
    • De gouden standaard
• Testen voor overproductie van de corticotrope as
  • Random cortisol waarde

Niet zinvol

• • 24-uurs urine op cortisol
    • Test of de totale cortisolproductie gedurende de hele dag verhoogd is
  • Midnight speeksel cortisol
    • Beoordeelt het circadiaan ritme
    • Patiënten kunnen dit thuis zelf doen
  • Dexamethason suppressietest
    • Toont aan of de negatieve feedback verstoord is
    • Dexamethason is een corticosteroïd dat in het lichaam hetzelfde effect heeft als cortisol → normaal is de volgende ochtend sterk verlaagd
  • ACTH meting
    • Wordt gedaan als hypercortisolisme al is aangetoond
    • Toont aan of de origine onderproductie van de bijnier of overproductie door de hypofyse is

Somatotrope as

De somatotrope as is net als de corticotrope as lastig te meten → GH heeft een duidelijk circadiaan ritme:

• ’s Nachts zijn de GH-waardes het hoogst
• Overdag zijn de GH-waardes het laagst
• GH wordt pulsatiel afgegeven → gedurende de dag verschillen de waardes erg
• GH-afgifte is afhankelijk van voeding en stress

Het IGF-1, wat in de lever onder invloed van GH wordt gemaakt, is stabieler. Hiervoor zijn leeftijdsafhankelijke referentiewaardes en afwijkingen worden aangegeven in het aantal SD’s van de gemiddelde waarde.

Groeihormoondeficiëntie of -overproductie kunnen als volgt worden aangetoond:

• Groeihormoondeficiëntie
  • IGF-1 meting
    • Bij een evident verlaagde waarde van IGF-1 is de diagnose groeihormoondeficiëntie zeer waarschijnlijk
  • Bij twijfel kan een functietest worden gedaan:
    • Insulinetolerantietest
    • GHRH arginine test
      • Dit is een groeihormoonstimulatietest
• Groeihormoonoverproductie
  • IGF-1 meting
    • Bij een normale IGF-1 meting is er geen acromegalie
    • Bij een verhoogde waarde is acromegalie zeer waarschijnlijk
  • Ter bevestiging van acromegalie kan een functietest worden gedaan
    • Groeihormoonsuppressietest (OGTT)
      • Door suiker toe te dienen hoort de GH-productie geremd te worden

Functietest achterkwab

Om de functie van de achterkwab te beoordelen wordt met name ADH gemeten. Bij uitval van de achterkwabfunctie zal een diabetes insipidus ontstaan.

Diabetes insipidus

Fysiologie

De hypothalamus en de hypofyse-achterkwab zijn essentieel voor de osmoregulatie, het voortdurend stabiel houden van de plasma osmolaliteit. Bij verstoringen van de plasma osmolaliteit gebeurt het volgende:

1. Water verschuift in of uit de cel
2. Het celvolume en -functioneren raakt verstoord

De hypothalamus bevat osmoreceptoren die de plasma osmolaliteit monitoren. Bij een stijgende plasma osmolaliteit gebeurt het volgende:

• De ADH productie verhoogt en wordt afgegeven door de hypofyse
• De osmoreceptoren in de hypothalamus produceren een dorstprikkel

ADH

ADH, antidiuretisch hormoon, reguleert de hoeveelheid renaal waterverlies → regelt de concentratie van de urine, ofwel de urine osmolaliteit. Een stijgende plasma-osmolaliteit, en dus een tekort aan water, leidt tot een verhoogde productie van ADH. Dit heeft de volgende gevolgen:

1. ADH zorgt ervoor dat de waterkanaaltjes in de verzamelbuis naar het tubulaire celmembraan worden getransporteerd
2. Meer terugresorptie van water uit de urine
3. De concentratie en osmolaliteit van de urine verhoogt

Bij afwezigheid van ADH zijn er geen waterkanaaltjes → de urine is erg dun.

Diagnostiek

Bij uitval van de functie van de hypofyse achterkwab, waardoor er geen ADH wordt afgegeven, ontstaat er een diabetes insipidus → patiënten krijgen last van dorst en polyurie. Er is sprake van polyurie als de 24-uurs urine >3L is. Voordat de diagnose diabetes insipidus gesteld wordt, moeten de volgende aandoeningen uitgesloten worden:

• Osmotische diurese
• Hypercalciëmie

Een ingewikkelde vraag is of de patiënt plast omdat hij veel drinkt, of drinkt omdat hij veel plast. Hiervoor moet de natrium plasma osmolaliteit en urine osmolaliteit bepaald worden:

• Primaire polydipsie: er is een wateroverschot → hyponatriëmie
  • Het serum natrium is onlangs de hoge wateruitscheiding verlaagd
• Diabetes insipidus: er is een watertekort → hypernatriëmie
  • Het serum natrium is verhoogd, of normaal door adequaat bijdrinken

Om de diagnose diabetes insipidus met zekerheid te stellen kan een dorstproef worden verricht:

1. Een patiënt wordt opgenomen in het ziekenhuis en onder stricte controle wordt het drinken volledig gestaakt
2. De urine osmolaliteit en het plasma osmolaliteit wordt gemeten
   • Bij stijging van de urine osmolaiteit is er geen diabetes insipidus
   • Bij onvoldoende stijging van de urine osmolaliteit, ontwikkeling van hypernatriëmie of stijging van de plasma osmolaliteit is er diabetes insipidus

Als de diagnose diabetes insipidus is gesteld, moet er onderscheid gemaakt worden tussen een centrale diabetes insipidus of een nefrogene diabetes insipidus door aan het einde van de test synthetisch ADH toe te dienen:

• Centrale diabetes insipidus: door uitval van de hypofyse-achterkwab is er onvoldoende ADH
  • Synthetisch ADH heeft effect
• Nefrogene diabetes insipidus: door dysfunctie is de nier onvoldoende gevoelig voor het effect van ADH
  • Synthetisch ADH heeft geen effect

Oorzaken

Centrale diabetes insipidus heeft de volgende oorzaken:

• Neurologisch trauma
  • Neurochirurgie
  • Hoofd trauma
• Idiopathisch
• Grote laesies
• Systemisch
  • Infecties
  • Granulomen
  • Ischemie
  • Vasculaire aandoeningen
• Familiair

De oorzaak kan met aanvullend onderzoek worden vastgesteld:

• MRI
• Hypofysefunctie testen
• PET-scan
  • Bij verdenking op een systemische oorzaak

Behandeling

De behandeling van centrale diabetes insipidus bestaat uit desmopressine:

• 1-3x per dag een tablet
• Neusspray

De dosering wordt ingesteld op basis van:

• Dorst
• Urineproductie
• Plasma natrium
• Osmolaliteit

Hypofyseadenoom

Er kunnen verschillende soorten massa’s ontstaan in de cellen van de hypofyse. De meest voorkomende is een hypofyseadenoom, een goedaardige tumor. Afhankelijk van de grootte zijn er 2 soorten hypofyseadenoom:

• Microadenoom: <1 cm
• Macroadenoom: >1 cm

Als een hypofyseadenoom is vastgesteld, moet het volgende onderzocht worden:

• Is het hypofyseadenoom functionerend?
  • Een hypofyseadenoom is functionerend als er overproductie is van de volgende hormonen:
    • ACTH
    • Groeihormoon
    • Prolactine
    • TSH
      • Dit is zeer zeldzaam
• Is er sprake van uitval van 1 van de hypofyse-assen?
  • Kan gebeuren door compressie van het adenoom op gezond hypofyseweefsel
• Is er massawerking?
  • Massawerking is compressie op omliggend weefsel
  • Kan leiden tot gezichtsvelduitval, visusstoornissen of dysfunctie van de hersenzenuwen
    • Compressie op het chiasma opticum door het hypofyseadenoom leidt vaak tot een bitemporale hemianopsie

Symptomen en diagnose

Door de verschillende symptomen kan een hypofyseadenoom door verschillende artsen worden gediagnosticeerd. Symptomen zijn:

• Gezichtsvelduitval of visusstoornissen
  • Diagnostiek door de oogarts of neuroloog
• Passende symptomen bij een functionerende tumor
  • Bijv. Cushing, acromegalie of secundaire amenorrhoe
• Aspecifieke symptomen door hypofyse uitval
  • Het duurt vaak lang voordat dit optreedt

Soms wordt een adenoom ook als toevalsbevinding gevonden. Aanvullende diagnostiek bestaat uit:

• MRI-scan
• Hormonale evaluatie
• Onderzoek door de oogarts
  • Bij een nauwe relatie met het chiasma opticum

Behandeling

De behandeling van een hypofyseadenoom is afhankelijk van de gevolgen:

• Functionerend adenoom
  • Sterke behandelindicatie afhankelijk van het gevolg
• Massawerking
  • Vaak is operatie geïndiceerd
    • Gezichtsvelduitval is vaak gedeeltelijk of geheel reversibel
    • Visusstoornissen behoeven vaak een spoedoperatie
    • Operatie om de hersenzenuwen vrij te maken
• Hypofyse uitval
  • Hormoonbehandeling van de specifieke uitgevallen assen

Indien er geen sprake is van de bovenstaande gevallen, is er geen acute behandelindicatie. Er vindt dan regelmatige controle en monitoring plaats.

Bij hypofyseuitval is de hormoonbehandeling dus per as verschillend:

• Thyreotrope as
  • Symptomen
    • Kouwelijkheid
    • Traagheid
    • Vermoeidheid
    • Obstipatie of gewichtstoename
    • Depressie
  • Behandeling: levothyroxine
    • Tabletten met T4
    • Moeten nuchter ingenomen worden, 30 minuten voor het ontbijt
    • De streefwaarde is een hoog-normaal vrij T4 omdat TSH door de uitval niet te beoordelen is
• Gonadotrope as
  • Symptomen
    • Bij vrouwen
      • Secundaire amenorroe en infertiliteit
      • Osteoporose
    • Bij mannen
      • Verminderd libido
      • Emotionele labiliteit
      • Verminderde lichaamsbeharing of baardgroei
      • Verminderde spierkracht
      • Osteoporose
  • Behandeling
    • Bij vrouwen
      • Anticonceptiepil
      • Oestrogeenpleister
    • Bij mannen
      • Testosteron gel of injecties
  • Bij kinderwens is een alternatieve behandeling nodig
• Corticotrope as
  • Symptomen
    • Malaise
    • Duizeligheid
    • Misselijkheid
    • Slechte eetlust
    • Gewichtsverlies
    • Orthostatische hypotensie
    • Cave addisonse crise
      • Bij veel stress
  • Behandeling: hydrocortison tabletten
    • ’s Ochtends 10 mg, ’s middags 5 mg en ’s avonds 5 mg
    • Onderdosering leidt tot meer klachten of een addisonse crise
    • Overdosering leidt tot gewichtstoename, hypertensie en osteoporose
    • Bij ziekte of stress moet een hogere dosering worden ingenomen
• Somatotrope as
  • Symptomen
    • Groeistoornissen bij kinderen
    • Verminderde energie en vermoeidheid
    • Verminderde botdichtheid
    • Hogere vetmassa
  • Behandeling: injecties met recombinant GH
    • De dosering wordt gebaseerd op de gehalte van IGF-1
• Achterkwab
  • De symptomen en behandeling voor centrale diabetes insipidus

Hypofyse uitval is dus goed te behandelen. Wel is dit levenslang → het is een chronische ziekte. Ook hebben patiënten met een hypofyseaandoening vaak restklachten en een verminderde kwaliteit van leven. De behandeling moet dus plaatsvinden in een multidisciplinair team met een individueel gericht zijn.

Prolactinoom

Een 28-jarige vrouw komt bij de huisarts met de volgende klachten:

• Amenorroe na het staken van de pil
  • Dit speelt al 9 maanden
• Verminderd libido
• Druppels witte vloeistof uit de linkerborst
• Zwangerschapswens

De vrouw heeft een prolactinoom. Een prolactinoom heeft de volgende symptomen:

• Galactorroe
• Hypogonadisme
• Lokale ruimtewerking
  • Als het prolactinoom groter is
  • Leidt tot gezichtsvelduitval of uitval van de hypofysefunctie

Prolactine regulatie

Prolactine wordt als volgt gereguleerd:

1. De hypothalamus produceert minder dopamine
   • Dopamine is een inhiberend hormoon voor prolactine
2. In de hypofyse voorkwab ontstaat een verhoogde prolactine secretie
3. Prolactine stimuleert het borstklierweefsel en het gonadale systeem
   • Galactorroe
   • Amenorroe

Oorzaken

Bij galactorroe kan de volgende oorzaken hebben:

• Medicamenteus
  • Dopamine-antagonisten
    • Anti-epileptica
    • Bloeddrukverlagers
    • Opiaten
  • Prolactine-stimulantia
    • Oestrogenen
    • Anticonceptiepil
• Niet-medicamenteus
  • Fysiologisch
    • (Recente) zwangerschap
    • Stimulatie van de tepels
    • Emotionele of fysieke stress
    • Slaapstoornissen
    • Lichamelijke inspanning
  • Pathologisch
    • Prolactinoom
    • Hypofysepathologie
      • Bijv. steelcompressie
    • Hypothyreoïdie
    • Chronische nierinsufficiëntie
    • Leveraandoeningen
    • Mammacarcinoom
  • Idiopathisch
    • Na uitsluiten van andere oorzaken
    • Bij een normaal prolactine gehalte
    • Bij geen recente zwangerschap

Hyperprolactinemie heeft dus veel verschillende oorzaken. Indien het prolactine gehalte sterk verhoogd is, is de oorzaak bijna altijd een macroprolactinoom in de vorm van een microadenoom of macroadenoom. Andere beelden hebben vaak een overlap.

Behandeling

De behandeling van hyperprolactinemie veroorzaakt door een microadenoom bestaat uit:

• Dopamine agonisten
  • De eerste keuze
  • Na een aantal jaren wordt een stoppoging gedaan
    • Een deel van de patiënten is dan in remissie
  • Bijwerkingen
    • Gastro-intestinaal
    • Orthostatische hypotensie
    • Psychische problemen
• Chirurgie
• Radiotherapie

Acromegalie

Casus

Een patiënt presenteert zich met:

• Hoofdpijn
• Moeheid
• Minder scherp zien
• Grote handen
• Uiterlijke veranderingen
• Carpaal tunnel syndroom in het verleden
• Verminderde vruchtbaarheid en minder libido

De diagnose is acromegalie.

Epidemiologie

Acromegalie is erg zeldzaam → de prevalentie is 60/1.000.000 en de incidentie is 4/1.000.000. Meestal wordt de ziekte rond een leeftijd van 50 jaar gediagnosticeerd. Heel af en toe krijgen patiënten op jonge leeftijd acromegalie.

Oorzaak

Acromegalie ontstaat als volgt:

1. De hypothalamus combineert GnRH en somatostatine prikkels met elkaar
2. GH productie in de hypofyse voorkwab
   • Normaal wordt GH in pulsen afgegeven, bij acromegalie wordt GH continu afgegeven
3. De lever produceert IGF-1

GH heeft de volgende effecten:

• Verlaagde insulineproductie
• Lipolyse
• Verhoogde IGF-1 productie
  • Zet de veranderingen in gang
• Verhoogde synthese van aminozuren → eiwitproductie

Acromegalie wordt bijna altijd veroorzaakt door een goedaardige tumor van de hypofyse.

Symptomen

Acromegalie ontstaat dus door een overschot van GH, wat de volgende gevolgen heeft:

• Veranderingen van het uiterlijk
  • Grote kaak, neus, oren, tong, handen en voeten
  • Groeven in de huid op de schedel
  • Uitgesproken naso-labiaal plooi
    • Naso-labiaal plooi: de plooi tussen de neus en de mond
  • Kyfose
    • Gebogen uiterlijk door veranderingen in de wervelkolom
  • Gigantisme
    • Als acromegalie ontstaat voordat de groeischijven sluiten
    • Mensen worden erg lang
• Zweten
• Tintelingen
• Hoofdpijn
• Vermoeidheid
• Gewrichtsklachten
• Comorbiditeit
  • Slaapapnoe syndroom
  • Hypertensie en diabetes mellitus
  • Cardiomyopathie
  • Compressie van de oogzenuw
  • Artropathie
  • Carpaal tunnel syndroom
  • Gestoorde cyclus, hypogonadisme, hirsutisme

Acromegalie geeft dus een geleidelijke verandering van het uiterlijk. Vrouwen kunnen minder symptomen hebben doordat oestrogeen het effect van groeihormonen verdempt.

Diagnostiek

Acromegalie kan als volgt gediagnosticeerd worden:

• Glucose belastingstest
  • Groeihormoonsuppressietest bij een milde verhoging
• IGF-1 meting
• MRI van de hypofyse
  • Ter identificatie van een adenoom in de hypofyse als acromegalie als is vastgesteld

Behandeling

Acromegalie heeft vaak een combinatie van behandelingen:

• Operatie
  • De hypofyse wordt via de neus bereikt
  • Microadenomen zijn goed chirurgisch te verwijderen
• Medicatie
  • Somatostatine analogen
    • Heeft de voorkeur
    • Remt de aanmaak van GH op het niveau van de hypofyse
  • GH-receptor antagonisten
    • Blokkeren het effect van GH op perifeer niveau
  • Dopamine agonisten
    • Zorgt voor milde verlagingen van GH
• Radiotherapie
  • Gefractioneerde radiotherapie met gammaknife
    • Duurt lang voordat er effect komt

Het is ook belangrijk regelmatig te screenen op co-morbiditeit:

• Darmpoliepen
• Gewrichtsproblemen en wervelfracturen
• Cardiovasculaire problemen

Het is belangrijk aandacht te geven aan de issues die de kwaliteit van leven beperken.

Aanvullend onderzoek

Aanvullend onderzoek van de hypofyse bestaat uit:

• Is er hormoon overschot?
  • Gemeten met gerichte endocriene functietesten
  • Testen om GH te meten
• Is er hormoon tekort?
  • Gerichte endocriene functietesten
  • Een hormoontekort kan samengaan met een overschot van een ander hormoon
• Is er een tumor?
  • Gericht radiologisch onderzoek
    • Gericht op het uitwerken van de exacte locatie van de tumor
• Welke behandelmogelijkheden zijn er?
  • Operatie
    • Het doel is totale resectie zonder schade
    • Gebeurt via de neus → de hypofyse wordt van onderen benaderd
      • Belangrijke vaten zoals de sinus cavernosus en arteria carotis moeten heel blijven
    • Een endoscoop geeft goed zicht van de hypofyse → tumoren kunnen heel selectief geopereerd worden
    • Postoperatief wordt er vaak een MRI-scan gemaakt
  • Medicatie
    • Het doel is goede suppressie zonder al te veel bijwerkingen
    • Vaak is dit chronische levenslange therapie
    • Vaak hormoon preparaten
      • Verschillen in gevoeligheid per tumor/individu
  • Radiotherapie
    • Het doel is tumorvolume controle
      • Kan goedaardige tumoren rustig houden
    • Heeft een langzaam effect
    • Leidt vaak tot hypofyse-uitval
  • Niets doen
    • Vaak bij kleine goedaardige tumoren die geen hormonen produceren

Nazorg

Endocriene ziekten hebben vaak een grote impact door het hormonale disbalans. Vaak is er comorbiditeit aanwezig:

• Diabetes
• Hypertensie
• Overgewicht
• Gewrichtsziekten
• Hartziekten
• Darmziekten
• Psychische aandoeningen

Het is dus belangrijk om te kijken naar het bio-psychosociaal model om een multidisciplinaire aanpak samen te stellen.

HC21: Bijnier

Endocriene hypertensie

Er is sprake van hypertensie bij een systolische bloedruk >140 mmHg en een diastolische bloeddruk >90 mmHg. Op basis van de bloeddruk kan het geclassificeerd worden:

• Optimaal: <120/80
• Normaal: <129/84
• Hoog-normaal: <139/89
• Milde hypertensie: <159/99 → graad 1
• Matige hypertensie: <179/109 → graad 2
• Ernstige hypertensie: >180/110 → graad 3
• Geïsoleerde systolische hypertensie: >140/<90
  • Vaak bij ouderen

Hypertensie geeft een verhoogd risico op veel andere ziekten, zoals hart- en vaatziekten. Dit risico is afhankelijk van de graad van de hypertensie en bijkomende risicofactoren zoals roken en dyslipidemie. Het risico neemt het sterkste toe als er geassocieerde klinische condities zijn.

Bloeddrukmeting

Er zijn verschillende methoden om de bloeddruk te meten:

• Direct: intra-arterieel
  • Wordt vaak op de IC gedaan
• Indirect: methode van Riva-Rocci → een stethoscoop en kwikkolom

1. Er wordt een manchet om de arm van de patiënt geplaatst
2. De manchet wordt opgepompt totdat de druk hoger is dan de systolische druk → er zijn geen kloppen meer hoorbaar
3. Als de manchetdruk weer lager is dan de systolische druk zijn de Korotkofftonen hoorbaar
4. De tonen verdwijnen weer bij de diastolische bloeddruk

De bloeddruk mag pas worden vastgesteld na 2 metingen op minimaal 2 verschillende dagen.

Vormen van hypertensie

Er zijn 2 vormen van hypertensie:

• Primaire hypertensie
  • 90% van de gevallen
  • De oorzaak is onbekend
• Secundaire hypertensie:
  • 10% van de gevallen
  • Verschillende oorzaken
    • Toegenomen bloeddruk/volume
      • Nierziekten
      • Mineralo-corticoïd exces
        • Primair hyperaldosteronisme
        • Hypercortisolisme
    • Toegenomen vaatweerstand
      • Angiotensine II exces
        • Nierarteriestenose
        • Coarctatio aortae
      • Catecholamine exces
        • Feochromocytoom

Diagnostiek

Het diagnostisch schema van hypertensie bestaat uit:

1. Bepalen of er een secundaire oorzaak is
2. Orgaanschade in kaart brengen
3. Kijken naar het individuele risicoprofiel

Hypertensie kan leiden tot schade aan verschillende organen, wat op verschillende manieren in kaart gebracht kan worden:

• Hart → linkerventrikelhypertrofie
  • ECG
  • Echo
• Hersenen → TIA of CVA
  • Intima media dikte van de carotiden (IMT) meten
• Nieren
  • Creatinine metingen
  • Echo
• Perifere vaten
  • Enkelarm index
    • Als de ratio van de bloeddruk in de enkel en armen <0,8 is, is er sprake van perifere vaatziekten
    • Echo van de aorta angiografie
• Ogen
  • Graad 3 hypertensieve afwijkingen: bloedingen en exsudaten
  • Graad 4 hypertensieve afwijkingen: oedeem

Om het individuele risicoprofiel te bepalen wordt er gekeken naar de volgende risicofactoren:

• Roken
• Verhoogd cholesterol
  • Verhoogd LDL of verlaagd HDL
• Diabetes
• Alcoholgebruik
• Overgewicht
• Verhoogd CRP
• Hart- en vaatziekten in de familie

Consult

Aandachtspunten bij het consult bij secundaire hypertensie zijn:

1. Anamnese
   • Ernstige of moeilijk te behandelen bloeddruk
   • Jong
   • Korte duur
   • Ontsporend
   • Nier-/urinewegsymptomen
   • Ziekten
   • Familie
   • Aanvalsgewijze fenomenen?
   • Spierzwakte of nycturie?
     • Past bij de ziekte van Crohn
   • Cushing verschijnselen?
2. Lichamelijk onderzoek
   • De bloeddruk zittend en staand meten in beide armen en benen
     • Orthostatische hypotensie: als de bloeddruk met >120 mmHg toeneemt
   • Auscultatie van de precordiale souffles → coarctatio
     • Er is een verschil in de bloeddruk per deel van het lichaam
   • Souffle van de arteria renalis
   • Cushing verschijnselen
   • Vergrote nieren
     • Cystenieren zijn voelbaar
3. Laboratoriumonderzoek
   • Urinesediment screenen op albumine
   • Creatinine en kalium bepalen in het bloed
   • Beeldvorming van de nieren
     • MRA of angiografie
       • Arteria renalis stenose
     • Metanefrines meten
       • Afbraakproducten van catecholamines
       • Teken van feochromocytoom
     • Cortisol, aldosteron en renine meten
       • Als onderzoek voor de ziekte van Cushing of Conn

Hypertensieve crisis

Als de diastolische bloeddruk >120-130 mmHg is, is er een hypertensieve crisis. Er is dan sprake van eindorgaanfalen van de volgende organen:

• Nieren
• Hart
• CZS
• Endotheel

Er gebeurt het volgende:

• Decompensatio cordis
• Papiloedeem, bloedingen en exsudaten
• Neurologische verschijnselen
  • Sufheid
  • Convulsies
  • CVA

Bij laboratoriumonderzoek is het volgende zichtbaar:

• Nierfunctiestoornissen
• Hemolyse
• Trombopenie
• Sedimentaire afwijkingen van de erythrocyten
• Proteinurie

Vaak wordt er een ECG en X-thorax gemaakt.

Een hypertensieve crisis is vrij zeldzaam en komt vooral voor bij adrenerge stimulatie:

• Feochromocytoom
• MAO-remmers
• Gebruik van cocaïne, amfetamine en XTC

Een hypertensieve crisis kan het beste behandeld worden met intraveneuze alfablokkers op de IC.

Behandeling

De behandeling van hypertensie bestaat uit:

• Leefstijladviezen
  • Zoutrestrictie
  • Gewichtsafname
  • Alcohol
• Geneesmiddelen
  • Diuretica
  • ACE-remmers
  • Calcium entry blockers
  • β-blokkers

De streefbloeddruk is <130/80. De overweging om te starten met geneesmiddelen is afhankelijk van de absolute risicoreductie en kosteneffectiviteit. Vaak worden geneesmiddelen gestart bij een 10-jaarsrisico van 20%.

Feochromocytoom

Feochromocytomen en paragangliomen zijn endocriene oorzaken van secundaire hypertensie. Een paraganglioom (PPGL) vaatrijke neuro-endocriene tumor ontstaat door cellen die afkomstig zijn van de neurale lijst en mee zijn gemigreerd naar het autonome zenuwstelsel:

• 80-90% van de PPGL ligt in de bijnier → feochromocytoom
• 10-20% van de PPGL gaat uit van de para-aortale en para-vertebrale sympathische ganglia → sympathisch paraganglioom

Deze PPGL’s maken catecholamines:

• Adrenaline
• Noradrenaline
• Dopamine

Soms komen PPGL’s uit in het hoofd-hals gebied en gaan ze naar de parasympathische ganglia → zwellingen in de hals. Deze PPGL’s maken zelden catecholamines.

Regel van 10

Een ezelsbruggetje over PPGL’s is de regel van 10:

• 10% van de PPGL’s ligt buiten de bijnier
• 10% van de PPGL’s zijn meervoudig
• 10% van de PPGL’s zijn maligne
• 10% van de PPGL’s zijn erfelijk

Symptomen

Symptomen van een PPGL zijn gevolgen van de uitstoot van catecholamines:

• Hypertensie
• Palpitaties, hoofdpijn, bleek wegtrekken, zweten
• Angst
• Dalende bloeddruk bij het staan
  • Dit is orthostatische hypotensie
  • In 65% van de gevallen
• Glucose intolerantie of diabetes mellitus

PPGL’s zijn hele zeldzame tumoren → de incidentie is 1/100.000 per jaar.

Diagnostiek

De diagnostiek van een PPGL bestaat uit het meten van (nor)metanefrine in het plasma of de 24-uurs urine:

• Metanefrine: afbraakproduct van adrenaline
• Normetanefrine: afbraakproduct van noradrenaline

Hierbij moet rekening gehouden worden met medicatie zoals antihypertensiva → kunnen vals positieve resultaten geven. Ook moet er rekening gehouden worden met de houding. Als de (nor)metanefrine verhoogd is, wordt beeldvorming gedaan:

1. CT of MRI-scan
   • Om afwijkingen in de bijnier te vinden
2. Functionele scan
   • Radioactieve MIBG scan
     • MIBG wordt selectief in chromafine cellen opgenomen
       • Chromafine cellen: specifieke PPGL-cellen
   • Galliumdotataat PET-CT scan

Behandeling

De behandeling van feochromocytoom bestaat uit:

• Medicatie
  • α-blokkers zoals doxazosine
  • Het doel is vermindering van de klachten, het cardiovasculaire risico en het risico van de operatie
• Chirurgie
  • Verwijdering van het feochromocytoom/PPGL
  • Feochromocytomen <6 cm worden laparoscopisch behandeld
  • Feochromocytomen >6 cm worden laparotomisch behandeld

Ter voorkoming van een hypertensieve crisis bij de operatie moet het volgende gedaan worden:

1. Eerst α-blokkers zoals doxazosine
2. Zonodig β-blokkers zoals propanolol
   • Bij tachycardie na α-blokkade
3. Prehydratie
   • Vaak is er een geknepen vaatbed door vasoconstrictie van de catecholamines

Werking catecholamines

Catecholamines werken als volgt:

• α-effecten → vasoconstrictie → hypertensie
  • Zijn sterker dan de β-effecten
  • Als de α-receptoren maximaal geblokkeerd zijn, ontstaat orthostatische hypotensie
• β-effecten → toename van de hartfrequentie → hartkloppingen

Genetisch onderzoek

>35% van de feochromocytomen is erfelijk → na operatie aan een feochromocytoom wordt erfelijkheidsonderzoek gedaan:

• MEN2
  • Gaat vaak gepaard met hyperparathyreoïdie
• Familiaire PPGL syndromen
  • Er zijn meerdere PPGL’s
• Neurofibromatose type 1
• Von Hippel Lindau syndroom

Als een erfelijke factor wordt gevonden worden de familieleden ingelicht. Als er een erfelijke factor wordt gevonden komen patiënten in een jaarlijks screeningsprotocol terecht.

Bijnier incidentaloom

Een 41-jarige man komt op de SEH met acute buikpijn. Hij bleek een appendicitis te hebben, maar per toeval werd een bijnieraandoening gevonden → een bijnier incidentaloom. Dit komt steeds meer voor, bijvoorbeeld doordat steeds vaker een total body scan wordt gemaakt.

De prevalentie van een bijnierincidentaloom is bij autopsie ongeveer 2% en bij radiologische studies 3-10%.

Diagnostiek

Bij een bijnier incidentaloom moeten 2 vragen beantwoord worden:

• Zijn er aanwijzingen voor maligniteit?
  • 2-5% is een bijnierschors carcinoom
    • In 90% van deze gevallen is de tumor al >4 cm
    • Vaak is het unilateraal
  • 0,7-2,5% is een bijniermetastase
    • Vaak bij maligniteiten in de voorgeschiedenis
    • Vaak is het bilateraal
• Zijn er aanwijzingen voor hormonale overproductie?
  • 80% is een benigne adenoom
    • 75% hiervan is niet-functionerend
    • Ziekte van Cushing: autonome cortisolproductie
    • Ziekte van Conn: hyperaldosteronisme
  • 3% is een catecholamine overproductie
    • Vaak een feochromocytoom

Het is belangrijk te kijken of er evidente klinische kenmerken zijn:

• Hypertensie
• Opvallende gewichtstoename
• Hoofdpijnaanvallen

Biochemische analyse

De biochemische analyse van een bijnier incidentaloom bestaat uit:

• Testen op hypercortisolisme
  • Middels de dexamethason suppressie test
  • Moet altijd gedaan worden
• Testen op catecholamine exces
  • Middels 24-uurs urine of serum testen voor metanefrines
  • Moet altijd gedaan worden
• Testen op hyperaldosteronisme
  • Middels de aldosteron-renine ratio
  • Alleen bij hypertensie of hypokaliëmie
  • Er moet gelet worden op het gebruik van antihypertensiva

Indien er sprake is van een maligniteit of van hormonale overproductie, kan overwogen worden de bijnier weg te halen → adrenolectomie:

• Open adrenolectomie
• Laparoscopische adrenolectomie

Hyperaldosteronisme

Primair hyperaldosteronisme is bij 10-20% van de hypertensie-patiënten een mede oorzaak.

RAAS

Normaal werkt het RAAS als volgt:

1. Bij een verminderd plasma-natrium of effectief circulerend volume produceert de nier renine
2. Angiotensinogeen wordt omgezet in AG-I
3. AG-I wordt omgezet in AG-II
4. AG-II zorgt voor de productie van aldosteron in de zona glomerulosa van de bijnier
5. Aldosteron heeft in de nieren de volgende effecten:
   • Toegenomen plasma-resorptie van de nieren
   • Toegenomen effectief circulerend volume
   • Toegenomen kaliumexcretie

Aldosteron heeft met name effect op de mineralocorticoïdreceptoren in de distale tubuli van de nieren:

• Meer natriumresorptie
• Meer kaliumexcretie

Primair en secundair hyperaldosteronisme

Er wordt onderscheid gemaakt tussen primair en secundair hyperaldosteronisme:

• Primair hyperaldosteronisme: er is een verhoogd aldosterongehalte en een verlaagd renine-gehalte

1. Bijvoorbeeld een adenoom produceert overmatig aldosteron
2. Toename van de natriumresorptie en kaliumuitscheiding
3. De renine-aanmaak wordt onderdrukt
4. Er wordt minder AG-II aangemaakt

• Secundair hyperaldosteronisme: er is een verhoogd renine- en aldosterongehalte

1. Bijvoorbeeld een nierarteriestenose zorgt voor meer renine productie
2. Er wordt meer AG-II aangemaakt
3. Er wordt meer aldosteron aangemaakt
4. Toename van de natriumresorptie en kaliumuitscheiding

Patiënten met hyperaldosteronisme hebben een sterk verhoogd cardiovasculair risico:

• Atriumfibrilleren
• Hartfalen
• Ziekten van de coronairen
• Myocardinfarct

Diagnostiek

Er wordt in de volgende gevallen getest op hyperaldosteronisme:

• Bij patiënten met hypertensie en hypokaliëmie
  • Spontaan of uitgelokt
• Bij een bijnieradenoom
• Bij hypertensie en eerstegraads familieleden met hyperaldosteronisme
• Bij elke patiënt met moeilijk behandelbare of ernstige hypertensie

De diagnostiek van hyperaldosteronisme bestaat uit:

1. Screeningstest op de aldosteron/renine ratio (ARR)
   • Het kaliumgehalte moet normaal zijn
   • Er moet gelet worden op RAAS-beïnvloedende medicatie
   • Een ARR >100 en gedocumenteerde hypokaliëmie is diagnostisch voor hyperaldosteronisme
   • Een ARR <10 of <30 met aldosteron <250 sluit hyperaldosteronisme uit
2. Zoutbelastingstest
   • Moet gedaan worden bij een ARR >30 en hypokaliëmie of bij een ARR >100 zonder hypokaliëmie
   • De patiënt krijgt in 4 uur tijd 2L NaCL 0,9% via een infuus toegediend
     • Er is geen hyperaldosteronisme als het aldosteron na de zoutinfusie laag is
     • Er is wel hyperaldosteronisme als het aldosteron na de zoutinfusie normaal of hoog is

Indien er sprake is van hyperaldosteronisme, moet een CT-scan van de bijnieren gemaakt worden. De differentiaal diagnose is:

• Unilateraal producerend adenoom
  • 35-45% van de gevallen
• Bilaterale bijnierhyperplasie/-adenomen
  • 55-60% van de gevallen
• Familiair hyperaldosteronisme

Het is vaak lastig onderscheid te maken tussen unilateraal of bilateraal hyperaldosteronisme. Dit wordt gedaan met selectieve bijniervenesampling. Er worden dan “samples” van de linker- en rechter bijnier genomen om te bepalen waar de meeste overproductie is.

Behandeling

De behandeling van hyperaldosteronisme bestaat uit:

• Chirurgie
  • Adrenalectomie: bij een unilateraal adenoom
  • Vaak curatief, maar de patiënt kan niet altijd zonder hypertensiva
• Medicamenteus
  • Aldosteron of mineralocorticoïde receptorantagonisten
    • Spironolacton of eplerenon
    • Vaak zijn hiernaast nog andere antihypertensiva nodig

Bijnierinsufficiëntie

Anatomie

De bijnier bestaat uit:

• Bijniermerg: productie van catecholamines
  • Adrenaline, noradrenaline en dopamine
• Bijnierschors: productie van steroïdhormonen
  • Zona reticularis: productie van androgenen
    • De binnenste laag
  • Zona fasciculata: productie van cortisol
    • De middelste laag
  • Zona glomerulosa: productie van aldosteron
    • De buitenste laag

Cortisol

Bijnierinsufficiëntie is elke situatie die gepaard gaat met een tekort aan het bijnierschorshormoon cortisol. Cortisol is cruciaal om te reageren op stress:

• Regulatie van gedrag en emotie
• Immuunmodulatie
• Metabole regulatie → rekruteert substraten voor stofwisseling
  • Lever
  • Hart
  • Spieren en botten
  • Vetweefsel

Fysiologische cortisolconcentraties reguleren de ACTH-secretie door de hypofyse via negatieve feedback.

Vormen

Er zijn 3 vormen van bijnierinsufficiëntie:

• Primaire bijnierinsufficiëntie
  • Werking

1. Er zijn lage cortisolconcentraties
2. Er is minder negatieve feedback op de hypofyse
3. De ACTH-spiegels stijgen ter compensatie van de lage cortisolconcentraties
   • Oorzaken: gelegen in de bijnierschors zelf
     • Destructie door een auto-immuun ontsteking
     • Operatieve verwijdering van de bijnierschors
   • Er is cortisoltekort en aldosterontekort

• Secundaire bijnierinsufficiëntie
  • Er is onvoldoende cortisolproductie door onvoldoende ACTH stimulatie
  • Oorzaken: gelegen buiten de bijnierschors
    • Door dysfunctie van de hypofyse
  • Er is cortisoltekort, maar geen aldosterontekort
  • Behandeling met hydrocortison
• Tertiaire bijnierinsufficiëntie
  • Oorzaken: gelegen buiten de bijnierschors
    • Door langdurig gebruik van corticosteroïden
  • Er is cortisoltekort, maar geen aldosterontekort
  • Behandeling met hydrocortison

Secundaire en tertiaire bijnierinsufficiëntie zijn allebei vormen van centrale bijnierinsufficiëntie.

Oorzaken

Oorzaken van bijnierinsufficiëntie zijn:

• Primaire bijnierinsufficiëntie: Morbus Addison
  • Er is ter compensatie van een sterk verlaagde cortisolproductie een sterk verhoogde ACTH secretie
    • De hypofyse functioneert gewoon goed
  • Oorzaken
    • Auto-immuunadrenalitis
    • Infectieuze adrenalitis
      • O.a. door TBC en histoplasmose
    • Maligniteit
    • Hemorragisch infarct
    • Congenitaal
    • Geneesmiddelengebruik
  • Symptomen
    • Algehele malaise
    • Moeheid
    • Verminderde eetlust
    • Hyperpigmentatie
    • Hypotensie
    • Hyponatriëmie
    • Hyperkaliëmie
• Secundaire bijnierinsufficiëntie: meestal door een hypofysetumor
  • Door een zwelling bij de hypofyse is er onvoldoende ACTH stimulatie voor de bijnieren om cortisol te maken
• Tertiaire bijnierinsufficiëntie: meestal bij gebruik van corticosteroïden
  • Er is een sterke negatieve feedback op de hypofyse → ACTH secretie wordt geremd

Addisonse crise

Een Addisonse crise is een potentieel levensbedreigende situatie. Er is sprake van een Addisonse crise indien er een verminderde algehele gezondheid is met ten minste 2 van de onderstaande symptomen

• Hypotensie
• Misselijkheid en braken
• Ernstige vermoeidheid
• Koorts
• Somnolentie
• Hyponatriëmie
• Hypoglycemie

De ernst wordt verdeeld in 4 verschillende graden. Om een Addisone crise te voorkomen heeft elke patiënt die onder behandeling staat een kaartje die zorgmedewerkers toestaat om direct een behandeling te starten. Ook zijn er richtlijnen voor de patiënten zodat ze op basis van hun dagindeling en mentaal welzijn de dosis hydrocortison kunnen aanpassen.

Behandeling

De behandeling van bijnierinsufficiëntie is afhankelijk van de presentatie:

• Acute presentatie: er is een Addisonse crise
  • Intraveneuze toediening van glucocorticoïden
    • Hydrocortison
  • Intraveneuze toediening van water en zout
    • NaCl 0,9% infuus
• Chronische medicamenteuze behandeling
  • Er moet rekening gehouden worden met het circadiane ritme van cortisolsecretie
  • Medicijnen
    • Hydrocortison: 3x per dag → 1x 10 mg en 2x 5 mg
      • Heeft een korte halfwaardetijd
    • Fludrocortison: 1x per dag → 0,05 mg tot 0,1 mg
      • Heeft een langere halfwaardetijd

Syndroom van Cushing

Het syndroom van Cushing is een gevolg van langdurige blootstelling aan cortisol. Het is de humane equivalent van chronische stress. Een exces van cortisol leidt tot de volgende symptomen:

• Emotionele ontregeling
• Vergrote sella turcica
• Maanvormig gezicht
• Osteoporose
• Cardiale hypertrofie
• Buffalo hump
  • Subcutane vetafzetting onderin de nek
• Obesitas
• Bijniertumoren of -hyperplasie
• Dunne, gerimpelde huid
• Abdominale striae
• Amenorroe
• Spierzwakte
• Purpura
• Ulcera op de huid

Hypothalamus-hypofyse-bijnier as

De hypothalamus-hypofyse-bijnier as functioneert als volgt:

1. De hypothalamus produceert CRH
2. CRH stimuleert de ACTH-productie door de hypofyse
3. De bijnierschors produceert cortisol
4. Cortisol werkt inhiberend op de productie van CRH en ACTH

De cortisolsecretie heeft een circadiaan ritme en is tussen 4 uur ’s nachts en 9 uur ’s ochtends het hoogst. In het geval van het syndroom van Cushing is er continu een hoog cortisolgehalte.

Oorzaken

Het syndroom van Cushing heeft verschillende oorzaken:

• Endogene oorzaken: zijn allemaal heel erg zeldzaam
  • ACTH producerende tumor
    • 70% van de endogene oorzaken
    • De hypofyse maakt te veel ACTH → meer cortisolproductie door de bijnierschors
  • Adrenale tumor
    • 15% van de endogene oorzaken
    • De bijnierschors produceert te veel cortisol
    • Meestal een bijnierschors adenoom, soms bijnierhyperplasie
  • Andere of onbekende oorzaken
    • 15% van de endogene oorzaken
    • Ectopsiche ACTH-productie: stimulatie van een nep-signaal
      • Een tumor op een andere plek, bijv. in de longen, maakt ook ACTH
• Exogene oorzaken: veelvoorkomend
  • Gebruik van corticosteroïden
    • Bijv. dexamethason
  • Gebruik van corticosteroïden leidt tot minder endogene secretie van cortisol en ACTH via negatieve feedback, terwijl het cortisolgehalte door de corticosteroïden zeer hoog is

Diagnostiek

Het syndroom van Cushing is lastig te diagnosticeren omdat het overlapt met veelvoorkomende ziektebeelden. Zo lijkt Cushing erg op overgewicht of het metabool syndroom → diagnostisch dilemma. De voorafkans op Cushing is groot bij aanwezigheid van de volgende aandoeningen:

• Osteoporose
• Spierzwakte
• Blauwe plekken
• Hypokaliëmie

De diagnose van het syndroom van Cushing wordt als volgt gesteld:

• Vaststellen van een afwezig diurnal ritme
  • Met midnight speekselcortisol
    • Dit is normaal heel laag, maar bij Cushing niet
• Vaststellen van een verhoogde cortisolsecretie
  • Met 24-uur cortisolexcretie in de urine
• Vaststellen van autonome cortisolsecretie
  • Na toediening van dexamethason is er onvoldoende suppressie

Behandeling

De behandeling van het syndroom van Cushing bestaat uit:

• Er zijn verschillende soorten operatie
  • Transsfenoïdale adenomectomie
    • Transsfenoïdaal: via de neus naar de hypofyse
  • Adrenalectomie
  • In 50-80% van de gevallen is er remissie
• Medicamenteuze behandeling
  • Er zijn verschillende soorten medicatie
    • Steroïdsyntheseremmers van de bijnier
      • Ketoconazol en metyrapon
    • Adrenolytische medicatie
    • Pasreotiden
  • In 25-70% van de gevallen is er remissie

HC22: Schildklier

Schildklierysiologie

De productie van schildklierhormonen staat onder regulatie van verschillende mechanismen:

• Hypothalamus-hypofyse-schildklieras

1. De hypothalamus produceert TRH
2. De hypofyse voorkwab produceert TSH
3. TSH wordt afgegeven aan de circulatie en bindt aan de TSH receptoren op de schildklier
4. De schildklier produceert T4 en T3
5. T4 en T3 hebben een negatieve feedback op de productie van TRH en TSH

• Conversie van T4 naar T3 buiten de schildklier door deodinase in perifere weefsels en organen
  • T4 is een inactief schidklierhormoon dat door deodinase activiteit in de perifere weefsels omgezet kan worden in T3

Jodium is essentieel voor de normale productie van schildklierhormoon. De enige manier om jodium binnen te krijgen is via de voeding. De aanbevolen dagelijkse jodium inname is afhankelijk van de leeftijd. Voor volwassenen is het 150 microgram/dag en voor zwangeren 220 microgram/dag. In een aantal ontwikkelingslanden zijn er forse tekorten aan jodiuminname → hypothyreoïdie.

Schildklierhormoonproductie

Microscopisch bestaat de schildklier uit 3 onderdelen:

• Colloïd
  • Ruimte omringd door schildkliercellen
• Schildkliercellen
  • Liggen tussen het colloïd en de capillairen
• Capillairen

Schildklierhormonen worden in de schildklier als volgt geproduceerd:

1. Jodium wordt vanuit de capillairen via NIS-kanalen de schildkliercel ingebracht
   • NIS-kanaal: natrium-iodine symporter, transportkanalen voor jodium
2. Jodium wordt door pendrine-transportkanalen uit de schildkliercel en het colloïd in getransporteerd
3. De schildkliercel produceert thyreoglobuline (TG), dat via exocytose het colloïd in wordt getransporteerd
   • TG bevat tyrosinen, waaraan jodium kan binden
4. In het colloïd zorgt het enzym thyreoïdperoxidase (TPO) voor de oxidatie van jodium en de binding aan tyrosine
   • Tyrosine gebonden aan 1 jodium-molecuul is monoiodotyrosine (MIT) en gebonden aan 2 jodium-moleculen diiodotyrosine (DIT)
5. Als er op TG 2 DIT’s aan elkaar binden ontstaat T4, als er op TG 1 MIT en 1 DIT aan elkaar binden ontstaat T3
6. De TG complexen met schildklierhormoon worden terug de schildkliercel in getransporteerd en worden omgeven door een endolysosoom
7. In het endolysosoom wordt TG losgekoppeld van het schildklierhormoon → proteolyse
8. De schildklierhormonen worden afgegeven aan de circulatie

Dit proces wordt op meerdere manieren gestimuleerd door TSH:

• TSH stimuleert de expressie van NIS op het celoppervlak
• TSH verhoogt de activiteit van TPO
• TSH stimuleert de productie van TG
• TSH stimuleert de proteolyse in het endolysosoom

Perifere omzetting van het schildklierhromoon

De schildklier produceert voor 90% T4 en 10% T3 → het inactieve T4 moet in de perifere weefsels omgezet worden in het actieve T3. Hiervoor worden deodynasen gebruikt:

• Deodynase 1 (D1) zet in de lever, nier en schildklier T4 om in T3
• Deodynase 2 (D2) zet in het brein, de hypofyse, de macrofagen, de long en de placenta T4 om in T3

Daarnaast worden zowel T3 als T4 omgezet in inactieve vormen door deodynase 3 (D3). Dit gebeurt met name in het brein, de huid, de placenta, de lever en de foetus:

• D3 zet T4 om in rT3
• D3 zet T3 om in T2

De verschillende deodynasen hebben verschillende functies:

• D1 zorgt met name voor plasma T3 productie
• D2 zorgt met name voor lokale T3 productie
• D3 zorgt met name voor afbraak van T3 en T4

Transport en metabolisme in het doelweefsel

Schildklierhormonen krijgen als volgt hun effect in het doelweefsel:

1. Schildklierhormoon wordt aangevoerd via de circulatie
2. Schildklierhormoon wordt via bepaalde transportkanalen opgenomen in de doelcellen in het doelweefsel
   • Dit kan of T3 of T4 zijn
3. T4 is wordt in de cel door D2 omgezet in T3
4. T3 wordt naar de kern getransporteerd en bindt aan het thyreoïd-response element (TR)
5. T3 bindt m.b.v. TR aan het DNA, wat leidt tot mRNA afschrift en eiwitproductie
6. Als er voldoende eiwitproductie heeft plaatsgevonden, wordt T3 door D3 omgezet in T2

Effecten

Schildklierhormonen hebben overal in het lichaam effect:

• Cardiovasculair systeem → verhoogde hartslag en cardiac output
• Bot → verhoogde bot-turnover en resorptie
• Gastro-intestinale systeem → verhoogde darm-mobiliteit
• Bloed → verhoogde afgifte van zuurstof in de weefsels door de erythrocyten
• Neuromusculaire functie → verhoogde snelheid van spiercontracties en -relaxatie en eiwitafbraak
• Glucose metabolisme → verhoogde gluconeogenese en glycogenolyses in de lever en verhoogde opname van glucose uit het maag-/darmsysteem
• Vetmetabolisme → verhoogde lipolyse
• Sympathisch zenuwstelsel → verhoogde gevoeligheid van catecholamines en β-receptoren in het hart, de spieren, vetweefsel en de lymfocyten

Hyperthyreoïdie

Schildklierziekten zijn in te delen op basis van anatomische veranderingen en functieveranderingen:

• Anatomie
  • Struma
  • Nodus
    • Benigne
    • Maligne
• Functie
  • Hyperthyreoïdie
  • Hypothyreoïdie

Hyperthyreoïdie komt bij 2-5% van de bevolking voor. Patiënten zijn relatief jong, namelijk 25-50 jaar. Patiënten met hypothyreoïdie zijn vaak wat ouder. Hyperthyreoïdie komt vaker bij vrouwen dan bij mannen voor.

Symptomen

Symptomen van hyperthyreoïdie ontstaan door de effecten die schildklierhormonen hebben op de verschillende doelorganen:

• Warmte
• Geïrriteerdheid
• Uitputting
• Spierzwakte
• Hartklachten
• Gewichtsafname
• Diarree
• Klamme huid
• Trillerigheid
• Slapeloosheid

Oorzaken

Hyperthyreoïdie heeft verschillende oorzaken:

• Primaire hyperthyreoïdie: de oorzaak is gelegen in de schildklier
  • Morbus Graves
    • Gaat vaak gepaard met oogklachten
  • Toxische nodus
    • Er is 1 nodus in de schildklier die autonoom schildklierhormonen produceert
    • Bij lichamelijk onderzoek wordt er een bobbel in de schildklier gevoeld
  • Toxisch multinodulair struma
    • Er zijn meerdere noduli in de schildklier die autonoom schildklierhormonen produceren
    • Er is een vergrote schildklier
  • Thyreoïditis
    • Viraal of medicamenteus
    • Eerst lekt al het opgeslagen schildklierhormoon in de circulatie, vervolgens raakt het schildklierhormoon op en ontstaat hypothyreoïdie
    • Geeft keelpijnklachten en koorts
  • Jodium overschot
    • Via voedsel, medicatie of contrast
• Secundaire hyperthyreoïdie: de oorzaak is centraal gelegen
  • TRH producerende tumor in de hypothalamus
    • Heel zeldzaam
  • TSH producerende tumor in de hypofyse

Doordat bij primaire hyperthyreoïdie te veel schildklierhormoon wordt geproduceerd, is er een sterke negatieve terugkoppeling naar de hypothalamus en hypofyse waardoor de TRH en TSH concentraties heel laag zijn. Bij secundaire hyperthyreoïdie zijn zowel de schildklierhormoonconcentraties als de TRH en TSH concentraties laag.

Diagnostiek

De diagnose hyperthyreoïde wordt als volgt gesteld:

1. Anamnese
   • Klachten
2. Lichamelijk onderzoek
   • Verhoogde hartslag
   • Excessief zweten
   • Vergrote schildklier
     • Evt. met noduli
   • Verandering in de ogen
     • Roodheid
     • Uitpuiling
3. Laboratoriumonderzoek
   • TSH
   • FT4
   • FT3

De diagnostiek van primaire hyperthyreoïdie vindt als volgt plaats:

1. Anamnese
2. Lichamelijk onderzoek
3. Laboratorium resultaten
   • TSH receptor antilichamen
   • BSE en bloedbeeld
4. Schildklierscintigrafie: de jodiumopname wordt in beeld gebracht
   • Morbus Graves: diffuus verhoogde opname van jodium
   • Toxisch multinodulair struma: vergrote schildklier met autonome schildklierhormoon productie op verschillende plekken
   • Toxische nodus: autonome schildklierhormoon productie op 1 plek
   • Thyreoïditis: geen opname van jodium
   • Jodium overschot: geen opname van jodium

De diagnostiek van secundaire hyperthyreoïdie vindt als volgt plaats:

1. Anamnese
   • Visusproblemen door compressie van het hypofyseadenoom op het chiasma
   • Hoofdpijn
2. Lichamelijk onderzoek
   • Afwijkend gezichtsveldonderzoek
3. MRI van de hypofyse

Behandeling

De behandeling van hyperthyreoïdie is afhankelijk van de oorzaak:

• Thyreostatica
  • De eerste keuze bij Morbus Graves
• Radioactief jodium
  • De eerste keuze bij een toxische nodus of een toxisch multinodulair struma
• Totale thyreoïdectomie
  • De eerste keuze als vergroting van de schildklier mechanische klachten geeft
  • Veroorzaakt een hypothyreoïdie → behandeling met levothyroxine
• Operatie aan de hypofyse
  • Bij een TSH-producerend adenoom in de hypofyse

Thyreostatica werken als volgt:

1. Thyreostatica grijpen aan op het TPO-enzym
2. Er vindt geen jodium-oxidatie en geen binding van jodium aan tyrosine meer plaats
3. Er worden geen schildklierhormonen meer geproduceerd

Omdat thyreostatica de schildklierhormoonproductie volledig platleggen, wordt de behandeling aangevuld met levothyroxine. Deze combinatie van behandelingen heet “block-and-replace” behandeling. Dit is in 60% van de gevallen effectief.

Bij een behandeling met radioactief jodium gebeurt het volgende:

1. Radioactief jodium wordt opgenomen in de schildklier
2. Er vindt destructie van de schildkliercellen plaats → er wordt geen schildklierhormoon meer geproduceerd
3. Er vindt ook destructie van de speekselklieren plaats → droge mond

Door behandeling met radioactief jodium heeft 50% van de mensen na 5 jaar een hypothyreoïdie.

Morbus Graves

Morbus Graves is de meest voorkomende oorzaak van hyperthyreoïdie. Het is een auto-immuunziekte waarbij er sprake is van stimulerende TSH-receptor-antistoffen. Dit leidt in de schildklier tot hyperthyreoïdie. Daarnaast ontstaan er oogklachten → door verdikking van de oogspieren ontstaat er een proptosis.

De behandeling van Morbus Graves bestaat uit thyreostatica. Bij een recidieve hyperthyreoïdie heeft een permanentere behandeling de voorkeur, zoals een behandeling met radioactief jodium of totale thyreoïdectomie.

Hypothyreoïdie

Hypothyreoïdie is een zeer veel voorkomende aandoening → 10% van de vrouwen en 1% van de mannen heeft een hypothyreoïdie. De diagnose wordt vaak rond de 60 jaar gesteld.

Symptomen

Symptomen van hypothyreoïdie zijn:

• Haarverlies
• Heesheid
• Droge huid
• Obstipatie
• Gewichtstoename
• Vergeetachtigheid
• Spierpijn
• Hartklachten
• Moeheid
• Kou-intolerantie

Oorzaken

Oorzaken van hypothyreoïdie zijn:

• Primaire hypothyreoïdie: de oorzaak is gelegen in de schildklier
  • Hashimoto hypothyreoïdie
    • Aanwezigheid van TPO antilichamen
  • Bestraling
  • Jodium deficiëntie
  • Thyreoïdectomie
    • Er is een litteken in de hals
  • Thyreoïditis
    • In de tweede fase
    • Vaak is er koorts en ontstekingsverschijnselen in de hals
    • Leukocytose
• Secundaire hypothyreoïdie: de oorzaak is centraal gelegen
  • Niet-functionerend hypofyse adenoom
    • Geeft compressie op de TSH-producerende cellen in de hypofyse

Bij een primaire hypothyreoïdie produceert de schildklier te weinig schildklierhormoon, waardoor via negatieve feedback de productie van TRH en TSH toeneemt. Bij een secundaire hypothyreoïdie zijn de gehaltes van zowel schildklierhormoon, TRH als TSH te laag.

Diagnostiek

De diagnose hypothyreoïdie wordt als volgt gesteld:

1. Anamnese
   • Symptomen
2. Lichamelijk onderzoek
   • Overgewicht
   • Dun haar
   • Bradycardie
   • Littekens
3. Laboratoriumonderzoek
   • TSH
   • FT4
   • FT3

De diagnostiek van primaire hypothyreoïdie vindt als volgt plaats:

1. Anamnese
2. Lichamelijk onderzoek
3. Laboratoriumonderzoek
   • TPO antilichamen
   • BSE en bloedbeeld

De diagnostiek van secundaire hypothyreoïdie vindt als volgt plaats:

1. Anamnese
   • Visusproblemen
2. Lichamelijk onderzoek
   • Gezichtsvelddefecten
3. Aanvullend onderzoek
   • MRI van de hypofyse

Behandeling

De behandeling van hypothyreoïdie is voor elke oorzaak hetzelfde → toediening van levothyroxine. De dosering is afhankelijk van de oorzaak:

• Primaire hypothyreoïdie: op basis van het TSH-gehalte
• Secundaire hypothyreoïdie: op basis van het FT4

Bij 80% van de mensen is een levothyroxine behandeling zeer effectief en met weinig bijwerkingen. 10-20% houdt ondanks de normale concentratie van schildklierhormoon persisterend klachten:

• “Brain fog”
• Concentratieproblemen
• Geheugenproblemen

Deze klachten ontstaan doordat de schildklierfunctie niet volledig wordt nagebootst → in het bloed is de concentratie schidklierhormoon normaal, maar in de perifere weefsels niet altijd.

Hashimoto hypothyreoïdie

Hashimoto hypothyreoïdie is de meest voorkomende oorzaak van hypothyreoïdie. Het is een auto-immuunziekte waarbij er antistoffen gericht tegen het TPO-enzym zijn → jodium kan niet oxideren en niet binden aan tyrosine. De schildklierhormoonproductie neemt dus af.

Schildkliernodus of -struma

Een struma is een diffuse vergroting van de schildklier. Het is een veelvoorkomende aandoening, met name in gebieden met een jodiumdeficiëntie. Een struma groeit in de loop van de tijd omdat het schildkliervolume groter is bij oudere patiënten. Oorzaken van een struma zijn:

• Jodiumdeficiëntie
• Nodulaire vergroting

Nodus

Een nodus is een veel voorkomende afwijking in de schildlier → 50% van de volwassen populatie heeft een schildkliernodus. Vaak wordt dit per toeval gevonden bij beeldvormend onderzoek. 50% van de patiënten heeft een solitaire nodus en 5% heeft een palpabele nodus. Van de palpabele nodi is 5% kwaadaardig. Ongeveer 650 patiënten per jaar krijgen een schildkliercarcinoom.

Symptomen

Symptomen van een vergrote schildklier zijn vaak mechanisch:

• Plaatselijke verdikking/knobbel in de schildklier
• Onverklaarbare heesheid
  • Door ingroei van de nervus laryngeus recurrens
• Drukkend gevoel bij plat liggen
• Benauwdheid door vernauwing van de luchtweg
• Passageklachten en slikklachten
• Zwellingen in de lymfeklieren in de hals

De functie van de schildklier wordt niet beïnvloed.

Risicofactoren

Tijdens de anamnese is het belangrijk risicofactoren voor maligniteit uit te vragen:

• Snelle groei
• Stemveranderingen of heesheid
• Gewichtsverlies
• Positieve familie anamnese
• Bestraling op de hals
• Kernreactor incidenten
  • Bijv. Chernobyl

Diagnostiek

De diagnostiek van een schildkliernodus bestaat uit:

1. Anamnese
   • Klachten
   • Risicofactoren
2. Lichamelijk onderzoek
   • Vergrote schildklier
3. Aanvullend onderzoek
   • Echo
     • Beoordeling van de nodus in de schildklier
     • Beoordeling van de lymfeklieren in de hals
       • Ter controle op metastasen
   • Punctie
     • Wordt voor cytologisch onderzoek naar de patholoog gestuurd

Schildkliercarcinoom

Er zijn 4 verschillende soorten schildkliercarcinoom:

• Papillair schildkliercarcinoom
  • 65-70% van de oorzaken
  • Prognose: zeer goed → 10-jaarsoverleving van 90-95%
• Folliculair schildkliercarcinoom
  • 15-20% van de oorzaken
  • Prognose: zeer goed → 10-jaarsoverleving van 90-95%
• Medullair schildkliercarcinoom
  • 10-15% van de oorzaken
  • Een erfelijke vorm
  • Prognose: afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte bij presentatie → 10-jaarsoverleving van 30-70%
• Anaplastisch schildkliercarcinoom
  • 6% van de oorzaken
  • Een zeer agressieve vorm
  • Prognose: zeer slecht → 10-jaarsoverleving van <5%

De behandeling van schildkliercarcinoom bestaat initieel voor alle vormen uit totale thyreodectomie. Indien dit niet meer mogelijk is, wordt het volgende gedaan:

• Papillair schildkliercarcinoom: herhaalde behandelingen met radioactief jodium
  • De schildkliercellen zijn nog goed gedifferentieerd en kunnen jodium opnemen
• Folliculair schildkliercarcinoom: herhaalde behandelingen met radioactief jodium
  • De schildkliercellen zijn nog goed gedifferentieerd en kunnen jodium opnemen
• Medullair schildkliercarcinoom: tyrosine kinase remmers
• Anaplastisch schildkliercarcinoom: chemoradiatie therapie

Non-thyroïdall illness

Non-thyroïdall illness (NTI) kan ontstaan bij ernstige ziekte. Ernstig zieke patiënten eten minder → verminderde intake van nutriënten, terwijl inflammatie en stress juist tot toename van het energieverbruik leiden. Dit zou zeer ernstige gevolgen hebben. NTI zorgt voor een downregulatie van het metabolisme, waardoor katabolisme wordt voorkomen en de patiënt blijft leven.

NTI zorgt via 3 mechanismen voor een downregulatie van het metabolisme:

• Reset van het centrale feedback mechanisme
• Afname van de D1 activiteit
• Toename van de D2 en D3 activiteit

Hiermee probeert het lichaam met name de weefsels die belangrijk zijn voor het bestrijden van de infectie of de ernstige ziekte van schildklierhormoon te voorzien, en ondertussen de andere delen van minder schildklierhormoon te voorzien.

Reset van het centrale feedback mechanisme

Reset van het centrale feedback mechanisme ontstaat als volgt:

1. Inflammatie heeft effect op NFkB
2. NFkB zorgt ervoor dat D2 wordt aangezet dichtbij de tanycyten bij de hypothalamus
3. Upregulatie van D2 zorgt voor een verhoogde omzetting van T4 naar T3
4. Er wordt een verhoogde concentratie van T3 waargenomen, waardoor de TRH en TSH productie afneemt

Afname van de D1 activiteit

Afname van de D1 activiteit wordt als volgt veroorzaakt:

1. De inflammatoire cascade van IL1, IL6 en TNF-α wordt geactiveerd
2. De activiteit van D1 neemt af
3. Er wordt minder T4 omgezet in T3
4. De effecten van schildklierhormoon nemen in heel het lichaam af

Verhoogde D2 en D3 activiteit

Het is belangrijk dat er in de weefsels die de ziekte bestrijden wel een normale of verhoogde T3 productie is. Dit wordt mogelijk door een verhoogde D2 activiteit → er is meer lokale productie van T3. Verhoogde D3 activiteit leidt juist tot meer productie van rT3, een inactieve vorm van T3.

Ernst

De ernst van de ziekte kan worden afgelezen van de hoogte van de schildklierhormonen:

1. Afname van de D1 activiteit leidt tot een daling van schildklierhormoonconcentraties in het serum
2. Toename van de D2 activiteit in de lokale weefsels valt niet te meten in het plasma
3. Toename van D3 activiteit leidt tot meer rT3 in het plasma
4. Als de ziekte ernstiger wordt vindt er reset van het centrale feedback mechanisme plaats → daling van de TSH-concentraties
5. Na daling van de TSH-concentratie neemt de hoeveelheid T4 af

HC23: Metabole botziekten

Introductie

De structuur van bot is zo gemaakt dat het sterk maar licht is. Het bot is als volgt opgebouwd:

• Binnenkant
  • Beenmerg
• Buitenkant
  • Corticaal bot: het omhulsel
  • Trabeculair bot: de binnenkant

Corticaal bot bestaat uit osteonen. Een osteon bestaat uit concentrische lamellen, die met hun onbuigbaarheid zorgen voor de stevigheid van het bot. In de concentrische lamellen van de osteonen liggen cellen genaamd osteocyten. Osteocyten vormen samen een netwerk die botten hun structuur geven. In het centrum van osteonen liggen Haverse kanelen. Haverse kanalen bevatten bloedvaten en zenuwen.

Trabeculair bot bevat ook osteocyten. Daarnaast bevat het platte “lining” cellen. Het beenmerg ligt helemaal in het centrum van het bot en wordt gevoed door de structuren in het trabeculaire en corticale bot. In het beenmerg worden bloedcellen gevormd.

Bot remodelering

Bot remodelering is essentieel voor botgroei en om sterke botten te onderhouden. Bot remodelering vindt als volgt plaats:

• Osteoclasten: multinucleaire cellen die bot absorberen

1. Verankeren zich op het oppervlak van het bot en creëren zo een micro-omgeving in het bot → de “sealed zone”
2. De osteoclasten creeëren een zure omgeving, waardoor de minerale inhoud van het bot oplost
3. Osteoclasten geven enzymen af die de overgebleven collageenmatrix van het bot absorberen

• Osteoblasten: cellen die het bot opnieuw aanvullen

1. De osteoblasten maken een organische matrix op de plek waar de osteoclasten het bot hebben geresorbeerd → osteoïd
   • Osteoïden bestaan met name uit collageen
2. In het osteoïd beginnen mineralen zoals calcium en fosfaat te kristalliseren
3. Sommige actieve osteoblasten worden “gevangen” in het osteon en worden osteocyten, andere osteoblasten ondergaan apoptose of worden “lining” cellen op het oppervlak

Vanaf een leeftijd van 30 jaar neemt de botdichtheid af doordat er in verhouding minder actieve osteoblasten zijn dan osteoclasten. Ook medicatie zoals corticosteroïden en langdurige bedrust zorgt voor actieve osteoclasten en minder actieve osteoblasten. Verminderde botmassa zorgt voor minder sterke botten → verhoogd risico op fracturen.

Mineralen

Calcium

Calcium kan zich in de intracellulaire vloeistof, in de extracellulaire vloeistof en in het plasma bevinden. Vanuit de extracellulaire vloeistof en het plasma wordt calcium verspreid naar de volgende organen:

• Darmen
• Nieren
• Bot

Calcium homeostase wordt voor een groot deel gereguleerd door hormonen:

• Calcitonine: bestrijdt een te hoog calciumgehalte
  • Stimuleert de calciumdepositie in bot
  • Zorgt ervoor dat de nieren meer calcium uitscheiden in de urine
• PTH: bestrijdt een te laag calciumgehalte
  • Maakt calcium vrij uit bot
  • Zorgt ervoor dat de nieren minder calcium uitscheiden in de urine
  • Activeert vitamine D waardoor er meer calcium wordt opgenomen uit de darmen
    • De actieve vorm van vitamine D is 1,25 DHD en ontstaat in de nieren

PTH

PTH wordt aangemaakt door cellen in de bijschildklier. PTH stimuleert cyclisch AMP, wat de volgende effecten heeft:

• Vermindering van de renale tubulaire reabsorptie van fosfaat
• Toegenomen renale tubulaire reabsorptie van calcium
• Stimulatie van de synthese van 1,25 DHD

Ook stimuleert PTH botformatie en dus osteoblasten. Echter verhoogt een continu hoge spiegel van PTH ook voor activatie van de osteoclasten.

Calciumsensing receptor

De calciumsensing receptor is aanwezig in het hele lichaam → bijschildklier, schildklier, nieren, bot, hersenen, darmen, bloedvaten, etc. Een te hoge of te lage calciumspiegel geeft daarom veel verschillende, vaak aspecifieke, klachten.

De calciumsensing receptor bestaat uit verschillende onderdelen:

• Extracellulair deel
• Intracellulair deel
• Cytoplasmatisch deel

De calciumsensing receptor is ook aanwezig in de bijschildkliercellen. Hier heeft hij een bijzondere rol → bijschildkliercellen hebben geen signaal van aansturende klieren nodig om PTH te produceren, maar reageren direct op de calciumsensing receptor. Dit om communicatieproblemen tussen de aansturende klieren en de bijschildklier te voorkomen. Als er te weinig calcium in het bloed is, reageert de bijschildklier hier gelijk op:

1. De bijschildklier zorgt voor snelle release van PTH
2. Als het calciumtekort langer duurt, gaat de synthese van PTH omhoog
3. Als de productie van PTH continu hooggehouden moet worden, ontstaat bijschildklierhyperplasie

Als er voortdurend sprake is van hypocalciëmie, bijvoorbeeld door een vitamine D tekort, kan dus bijschildklierhyperplasie ontstaan. Als de situatie van hypocalciëmie dan verdwijnt, blijft de bijschildklierhyperplasie aanwezig en ontstaat er hypercalciëmie → er is sprake van hyperparathyreoïdie.

Oorzaken hypercalciëmie

Hypercalciëmie kan verschillende oorzaken hebben:

• Hyperparathyreoïdie
• Te hoge activatie van 1,25 DHD
  • Vitamine D intoxicatie
  • Granulomateuze aandoeningen
    • TBC
    • Sarcoïdose
  • Lymfoom
• Te veel vrijmaking van calcium uit het bot
  • Bottumor
  • Botmetastasen
  • Hyperthyreoïdie
  • Immobilisatie
• Medicatie
• Familiaire hypocalciurische-hypercalciëmie

Om de juiste oorzaak van hypercalciëmie te vinden wordt PTH geprikt → geeft aan of het probleem PTH-afhankelijk of PTH-onafhankelijk is.

Fosfaat

Er is een nauwe relatie tussen calcium en fosfaat → als het PTH-gehalte heel hoog wordt, wordt er meer fosfaat uitgeplast. Daarnaast wordt het gehalte van het fosfaat geregeld door FGF23. FGF23 heeft het volgende effect:

1. Stijging van FGF23 zorgt voor minder productie van 1,25 DHD en meer urinesecretie van fosfaat
2. Minder 1,25 DHD zorgt voor minder opname van fosfaat in de darmen

FGF23 zorgt dus voor minder hoge spiegels van fosfaat. FGF23 fluctueert erg met de maaltijden → fosfaatmetabolisme is met name afhankelijk van de voeding. Fosfaat wordt verspreid naar de volgende organen:

• Darmen
• Nieren
• Bot

Magnesium

Magnesium is een mineraal dat erg belangrijk is voor de PTH-secretie. Magnesium wordt vooral binnengekregen via de voeding en wordt verspreid naar de volgende organen:

• Darmen
• Nieren
• Spieren
• Bot

Een magnesiumtekort ontstaat vaak door verkeerde voeding of bepaalde medicatie. Het kan leiden tot spierkrampen en een calciumtekort doordat de PTH-secretie afneemt. Soms is de oplossing voor hypocalciëmie dus magnesiumsecretie.

Hypocalciëmie

Symptomen

De calcium-sensing receptoren zit verspreid over het hele lichaam. Om deze reden geeft hypocalciëmie een scala aan klachten die afhankelijk zijn van de ernst:

• CZS
  • Epileptische aanvallen
  • Calcificaties
  • Parkinsonisme of dystonie
• Cardiovasculaire systeem
  • Cardiale aritmie
  • Gedilateerde cardiomyopathie
• Respiratoire systeem
  • Laryngospasmen
• Renale systeem
  • Nefrocalcinose
  • Nierstenen
  • Chronische nierziekte
• Perifere zenuwstelsel
  • Paresthesie
  • Spierkrampen
• Neuropsychische systeem
  • Angst
  • Depressie
• Visus
  • Cataract
  • Papiloedeem
• Tanden
  • Afwijkende morfologie
• Dermatologische systeem
  • Droge huid
  • Onycholyse
  • Dun haar
  • Psoriasis
• Spieren en skelet
  • Myopathie
  • Spondyloarthropathie

Hypoparathyreoïdie

Hypoparathyreoïdie leidt tot een laag calciumgehalte met een inadequaat laag PTH → bij een laag calciumgehalte hoort het PTH-gehalte eigenlijk veel hoger te zijn. Hypoparathyreoïdie heeft de volgende effecten:

• Hypocalciëmie
• Hypercalciurie
• Hyperfosfatemie

Er zijn verschillende oorzaken van hypoparathyreoïdie:

• Hals-chirurgie
  • 75% van de oorzaken
  • Operaties aan de bijschildklier of lymfeklieren
• Congenitaal
• Genetisch
  • Geïsoleerd
  • In een syndroom
• Auto-immuunziekten
  • Vaak door mutatie in het “autoimmune regulator of endocrine function” (AIRE) gen
• Destructie
  • Stapeling van koper of ijzer
  • Bestraling
  • Granulomen
  • Amyloïdose
• Hypomagnesiëmie of hypermagnesiëmie
• Idiopathisch
• Pseudohypoparathyreoïdie
  • Het lichaam is resistent voor PTH
  • Symptomen
    • Kleine postuur
    • Korte vingers en tenen
    • Er mist een knokkel in de hand bij het maken van een vuist

Lichamelijk onderzoek

Bij lichamelijk onderzoek naar hypocalciëmie wordt gekeken naar:

• Teken van Chvostek
  • Trekken van gezichtsspieren na het tikken tegen de nervus facialis net voor het oor
  • Positief bij 25% van de gezonde personen → niet altijd gerelateerd aan de aanwezigheid van hypocalciëmie
  • Positief bij 70% van de patiënten met hypocalciëmie → de aanwezigheid kan nuttig zijn in combinatie met laboratoriumonderzoek
• Teken van Trousseau
  • Kramp in de arm na het oppompen van de bloeddrukmeter tot net boven de systolische bloeddruk
  • Sensitief en specifiek voor hypocalciëmie
  • Aanwezig bij 94% van de patiënten met hypocalciëmie
  • Positief bij 1% van de mensen met een normaal serum calcium

Behandeling

Alle vormen van hypoparathyreoïdie worden hetzelfde behandeld:

• Calcium + actief vitamine D
  • Calcitriol of alcacalcidol
  • Vitamine D3
  • De gouden standaard
• Dieet aanpassingen
  • Fosfaat restrictie
  • Natriumbeperking
• Fosfaatbinders
  • Heeft geen bewijs
• Thiazidediuretica
• Magnesiumsuppletie
• Recombinant PTH
  • Bij chronische hypoparathyreoïdie
  • Patiënten hebben minder calcium- en vitamine D supplementen nodig
  • Geeft een stabieler effect

Bij het voorschrijven van een behandeling moet de arts met het volgende rekening houden:

• Discordantie tussen biochemie en de symptomen
• Is er absolute of relatieve hypoparathyreoïdie?
• Is het acuut ontstaan of aangeboren
• Risico op nierstenen
  • Een hoge dosis calcium kan leiden tot nefrocalcinose of nefrolithiase
• Magnesium prikken
  • Magnesium heeft invloed op de PTH secretie en de binding van calcium

De streefwaardes zijn dus afhankelijk van de oorzaak → mensen met een aangeboren aandoening hebben vaak lagere streefwaardes omdat ze sneller tevreden zijn. Een hoge dosering calcium geeft bijwerkingen.

Vitamine D tekort

Een tekort aan vitamine D kan ook leiden tot hypocalciëmie. Dit geeft de volgende klachten:

• Botpijnen en -zwakte
• Spierzwakte
• Moeite met lopen
• Deformiteiten
• Osteomalacie
  • Ongemineraliseerd bot

Postmenopauzale osteoporose

Vanaf de menopauze neemt de botresorptie toe en de botaanmaak af → verminderde botmassa. Met name door het verminderde oestrogeengehalte neemt de botresorptie door osteoclasten toe. Osteoclasten worden gecontroleerd door verschillende signaalmoleculen, waaronder RANK-ligand. RANK-ligand heeft via interactie met de RANK-receptor de volgende effecten:

• Differentiatie van osteoclasten
• Activatie van osteoclasten
• Overleving van osteoclasten

Oestrogeen heeft 2 effecten:

• Onderdrukt RANK-ligand → de botresorptie door osteoclasten neemt af
• Stimuleert de expressie van osteoprotegerine (OPG) → OPG zorgt ervoor dat RANK-ligand niet kan interacteren met zijn receptor

Na de menopauze daalt het oestrogeengehalte, waardoor de botresorptie toeneemt. Hierdoor daalt de botdichtheid, wat kan leiden tot osteoporose. Zowel de dichtheid van corticaal en trabeculair bot neemt af. Het skelet wordt dan steeds gevoeliger voor verticale fracturen.

Naast de menopauze hebben enkele andere factoren invloed op het risico op osteoporose:

• Genetische aanleg
• Leefstijl
• Medicatie

Osteoporose

Osteoporose is een systemische skeletaandoening gekarakteriseerd door een lage botmassa en micro-architecturele veranderingen. Hierdoor neemt de fragiliteit van het bot toe → verhoogd risico op fracturen. Het is erg belangrijk om osteoporose te behandelen omdat de morbiditeit en mortaliteit na met name heupfracturen aanzienlijk hoog is.

Botsterkte en fractuurrisico

De botsterkte wordt beïnvloed door:

• Structuur van het bot
• Compositie van het bot

Het risico op het krijgen van een fractuur is afhankelijk van:

• Risico op vallen
  • Spierfunctie
  • Leeftijd
  • Omgevingsfactoren
• Impact van de val
• Botmassa
  • Botstructuur
  • Botkwaliteit

De botsterkte is afhankelijk van heel veel risicofactoren:

• Alcoholgebruik
• Sporten
• Roken
• Genetische variatie
• Calciuminname
• Vitamine D
• Botmassa
• Apoptose
• Ontsteking
• Medicatie
• Menopauze
• Oxidatieve stress

Diagnostiek

Naast het bespreken van risicofactoren bestaat de diagnostiek van osteoporose uit:

• DEXA
  • Een botdichtheid-meting
• “Vertebral fracture assessment” (VFA)
  • Er wordt een lage dosis röntgenstraling aan de wervelkolom gegeven
• Laboratoriumonderzoek
  • Er wordt gekeken naar calcium, vitamine D en schildklierfunctiestoornissen

Behandeling

De behandeling van osteoporose bestaat uit:

• Medicatie
  • Inhibitoren van de bot-turnover
    • Bisfosfonaten
    • Denosumab
    • Oestrogenen
    • SERMs
    • Tibolon
  • Stimulatoren van de botformatie
    • PTH
• Calcium en vitamine D
  • Calciumrijke voeding
    • De streefwaarde is een totale calciuminname van 1000-1200 mg/dag
    • Heeft de voorkeur boven supplementen → standaardsuppletie met 1000 mg wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd cardiovasculair risico
  • Vitamine D suppletie
    • De streefwaarde is 800 IU/dag
    • Bij osteoporose, mensen in verpleeghuizen en mensen met een fractuur >50 jaar

De richtlijnen voor de behandeling van osteoporose met medicatie zijn als volgt:

1. Alendronaat of risedronaat 1x per week
   • In tabletvorm of als drank
   • Dit zijn bisfosfonaten
2. Zoledronaat intraveneus of denosumab subcutaan
   • Zoledronaat leidt tot een reductie van de mortaliteit van 38% na het krijgen van een heupfractuur
     • Zoledronaat is een bisfosfonaat
   • Denosumab remt RANK-ligand, waardoor er minder osteoclasten worden gevormd
     • Heeft in tegenstelling tot bisfosfonaten een sterk rebound-fenomeen → denosumab wordt altijd nabehandeld met bisfosfonaten

Bisfosfotaten zijn de enige medicamenten voor osteoporose zonder rebound-fenomeen → alle andere medicamenten moeten in hun follow-up vervolgd worden door bisfosfonaten. Bisfosfonaten remmen namelijk de osteoclasten en worden daarnaast ingebouwd in de botmatrix, waardoor ze op elk moment vrijgemaakt kunnen worden.

Sclerostine

De Wnt-Pathway is van groot belang in de osteoblasten-activatie. Met name het stofje sclerostine is hier van groot belang:

1. Sclerostine bindt in normale omstandigheden aan bepaalde receptoren in de osteoblasten
2. Er kan geen transcriptie en translatie meer plaatsvinden → de botaanmaak stopt

Als sclerostine niet aanwezig is, gebeurt het volgende:

1. Wnt kan binden aan receptoren in de osteoblasten
2. β-catenine wordt geactiveerd
3. Er ontstaat meer botformatie

Remming van sclerostine vormt een potentiële nieuwe behandeling voor osteoporose. Romosozumab is een nieuw ontwikkeld medicijn dat specifiek sclerostine target, waardoor de botformatie minder wordt afgeremd:

1. Er worden meer “lining” cellen geactiveerd
2. Er wordt meer matrix geproduceerd → meer osteoïden
3. Er worden meer osteoprogenitor cellen gemaakt

Daarnaast zorgt romosozumab ook voor remming van de productie van RANK-ligand, waardoor de botresorptie afneemt.

Hypercalciëmie

Symptomen

Hypercalciëmie heeft de volgende symptomen:

• Vermoeidheid
• Depressie
• Geheugenstoornissen
• Spierzwakte en -pijn
• Botpijn
• Osteoporose en fracturen
• Nierproblemen
  • Nierstenen
  • Dorst en vaak plassen
• Klachten aan de tractus digestivus
  • Buikpijn

• Misselijkheid en braken
• Pancreatitis
• Maagzweer

Oorzaak

Voor een adequate behandeling is het belangrijk om de oorsprong van de hypercalciëmie te achterhalen:

• Skelet
• Darmen
• Nieren

Oorzaken van hypercalciëmie zijn:

• Verhoogde opname van calcium in de darmen door een overschot aan 1,25 DHD
  • Granulomateuze aandoeningen
    • TBC
    • Schimmelziekten
    • Sarcoïdose
  • Vitamine D intoxicatie
• Verhoogde vrijmaking van calcium uit het bot
  • Immoblisatie
  • Maligne tumoren
  • Hyperthyreoïdie
• Overproductie door PTH
  • Hyperparathyreoïdie
• Verminderde uitscheiding van calcium
  • Familiaire hypocalciurische-hypercalciëmie (FHH)
  • Thiazidediuretica

Behandeling

De behandeling van hypercalciëmie hangt dus af van de oorzaak. Op basis hiervan is een stappenplan gemaakt:

1. Directe therapie bij acute hypercalciëmie
   • Rehydratie
     • 0,9% NaCL
     • Geforceerde diurese
   • In bedreigende omstandigheden dialyse overwegen
   • Stoppen met thiazide diuretica
2. Specifieke behandeling afhankelijk van de diagnose
   • Bij verhoogde botresorptie van calcium of bij verminderde nierfunctie
     • Resorptieremmers: bisfosfonaten
       • Pamidronaat
   • Bij verhoogde productie van 1,25 DHD
     • Corticosteroïden
   • Bij ernstige hyperparathyreoïdie
     • Cinacalcet

Hyperparathyreoïdie

Hyperparathyreoïdie is samen met maligniteiten 1 van de meest voorkomende oorzaken van hypercalciëmie. Als een hyperparathyreoïdie is geconstateerd, moet met beeldvorming gekeken worden naar welke van de 4 kwabben van bijschildklier de overproductie geeft:

• Echo
• Sestamibi-scan

Hyperparathyreoïdie wordt in principe chirurgisch behandeld. Indien operatie niet kan worden calciummimetica gegeven. Dit is pure symptoombestrijding omdat de oorzaak niet behandeld worden. Hyperparathyreoïdie wordt in de volgende gevallen behandeld:

• Serum calcium >3,00 mmol/L
• Nefrocalcinose of hypercalciurie
• Osteoporose
• Leeftijd <50 jaar

De operatie is een minimaal invasieve procedure → met een hele kleine incisie wordt het adenoom verwijderd. Omdat de halfwaardetijd van PTH heel laag is, kan gedurende de operatie een intra-operatieve PTH meting gedaan worden om de progressie bij te houden → als het adenoom verwijderd is, is er bijna geen PTH meer aanwezig. Als op basis van de intra-operatieve PTH meting blijkt dat het adenoom toch onvoldoende verwijderd is, kan via halsexploratie gekeken worden of er elders in de bijschildklier nog adenomen aanwezig zijn. Dit gebeurt via een iets grotere incisie waarbij het risico op schade van de nervus laryngeus recurrens iets groter is.

Cinacalcet bindt aan de calciumsensitieve receptor en vermindert de secretie van PTH → het lichaam krijgt een nieuwe setpoint. Cinacalcet dient alleen gegeven te worden als operatie niet mogelijk is of vlak voor de operatie ter voorbereiding.

HC24: Diabetes Mellitus

Insuline resistentie in evolutionair perspectief

Jagers en verzamelaars

Vroeger woonden de mensen in Afrika en aten ze vooral fruit, planten en noten. Dit voedsel bestaat uit complexe, moeilijk verteerbare, koolhydraten. Koolhydraten worden in de darmen omgezet in glucose. Vervolgens wordt glucose door insuline omgezet in glycogeen en opgeslagen als reserve-energie in de spieren en lever.

De ijstijd

Rond de ijstijd ontstond er vanwege klimaatverandering een verandering van dieet → men ging meer vlees en vis eten. Hierdoor gingen de hersenen groeien. De hersenen bestaan voor een groot deel uit meervoudige onverzadigde vetzuren. Deze bouwstoffen worden verkregen via het eten van met name vlees en vis. Glucose is de belangrijkste brandstof van het brein. Rond deze tijd werden er dus minder koolhydraten gegeten, waardoor het brein minder glucose kreeg, terwijl het brein groeide en juist meer glucose nodig had. Hierdoor werden de spieren en lever minder gevoelig voor insuline → glucose werd niet opgeslagen in de vorm van glycogeen, maar ging direct naar de hersenen. Hierdoor ging vetweefsel meer adipokines produceren, wat de volgende gevolgen had:

• Insuline resistentie
• Minder insuline secretie

In het natte seizoen was er meer eten beschikbaar en werden de vetcellen groter, waardoor adipokines werden geproduceerd en men minder gevoelig werd voor insuline → minder energie opslag. In het droge seizoen viel men af en werden de vetcellen kleiner → minder productie van adipokines, waardoor de insulinegevoeligheid toenam. Hierdoor kon in tijden van schaarste meer energie opgeslagen worden.

Naast de ontwikkeling van insulineresistentie ontstond een sterke voorkeur voor zoet → suikers zijn een snelle, makkelijk verteerbare vorm van koolhydraten.

Van insuline resistentie naar type 2 diabetes

Landbouw

100.000 jaar geleden ging de mens vanuit Afrika migreren. Tijdens deze reizen ontstond de landbouw. Men ging hierdoor voor het eerst zetmeelrijke producten eten. De landbouw werd erg succesvol:

• Maakt vestiging mogelijk
• Vergemakkelijkt bescherming tegen roofdieren
• Bevordert economische en technische ontwikkeling
  • Men kreeg tijd om na te denken over onderwerpen in de samenleving
• Stimuleert sociale en politieke organisatie

Industriële revolutie

Sinds de landbouw eet de mens 60-70% van zijn calorieën in de vorm van koolhydraten. In de industriële revolutie kreeg men de techniek om grote hoeveelheden voedsel te produceren. Hierdoor steeg de consumptie van suiker en zetmeel enorm. Steeds meer mensen kregen obesitas.

Ontstaan van type 2 diabetes

Obesitas heeft de volgende gevolgen op de insuline-gevoeligheid:

1. Vetcellen groeien
2. Vetcellen maken meer cytokines en adipokines aan
   • Er ontstaat een ontstekingsinfiltraat in de vetcellen → aanmaak van cytokines
3. Cytokines en adipokines leiden tot insuline resistentie
   • Cytokines zorgen voor een chronische, laaggradige ontsteking in het lichaam die de insulineresistentie vergroot
4. Er wordt minder glucose omgezet in glycogeen → het glucosegehalte stijgt
5. Door het hoge glucosegehalte gaat de insulineconcentratie omhoog, terwijl de insuline resistentie stijgt
6. Er ontstaat type 2 diabetes

Behandeling van type 2 diabetes

Hyperglycemie en hyperinsulinemie

Hyperglycemie is om 2 redenen schadelijk:

• Stimuleert de verbranding van glucose en remt de verbranding van vet → bij de verbranding van glucose komen vrije radicalen vrij
  • Vrije radicalen: structuren die cellen beschadigen en ontsteking veroorzaken → weefselschade
• Glucose bindt aan eiwitten en aan andere celproducten → vorming van advanced glycation end-products (AGEs)
  • AGEs stapelen op in de cellen en veroorzaken ontstekingen

Mensen met diabetes type 2 leiden vaak ook aan hyperinsulinemie. Insuline heeft de volgende effecten:

• Omzetting van glucose in glycogeen
• Stimulatie van de natrium-terugresorptie in de nier → hogere bloeddruk
• Stimulatie van de sympathicus → hogere bloeddruk
• Zorgt bij insulineresistentie voor vasoconstrictie i.p.v. vasodilatatie → hogere bloeddruk
• Induceert inflammatie in de vaatwand → atherosclerose
• Groeifactor voor gezonde en kwaadaardige cellen → kankergroei

Een te hoog gehalte van insuline is dus ook schadelijk.

HbA1c-streefwaardes

De prevalentie van diabetes mellitus neemt steeds meer toe. Een goede glucose regulatie is belangrijk voor diabetespatiënten. Om deze reden zijn HbA1c-streefwaardes vastgesteld:

1. Leeftijd <70 jaar → <53 mmol/mol
2. Alleen leefstijladvisering of metformine monotherapie → <53 mmol/mol
3. Diabetesduur <10 jaar → <58 mmol/mol
4. Als het bovenstaande niet geldt → <64 mmol/mol

Richtlijn

De richtlijn voor de behandeling van type 2 diabetes is als volgt:

1. Leefstijl aanpassen
   • Minder suiker eten
   • Minder geraffineerd zetmeel eten
     • Wit brood, pasta, rijst, aardappelen, etc.
   • Beperk de zoutinname
   • Gezond eten
     • Volle granen → goed voor de darmbacteriën
     • Groente, fruit en peulvruchten
     • 2x per week vette vis eten → ontstekingsdempend
     • Volvette varianten van melkproducten
     • Noten
     • Water, koffie of thee drinken i.p.v. fris- of fruitdranken
   • Voldoende lichamelijke inspanning → er wordt meer glucose verbrand en beweging maakt spieren gevoeliger voor insuline
     • Onderbreek zitten regelmatig
     • Probeer elke dag tenminste 30 minuten te wandelen
     • Krachttraining helpt ook
2. Metformine
3. Sulfonylureumderivaat (SU)
   • Bij voorkeur gliclazide
4. Middel-/langwerkende insuline
   • Bij voorkeur NPH-insuline
   • Alternatieven zijn DPP4-remmers of GLP1-agonisten
5. Intensiveer de insulinebehandeling
   • Kortwerkende insuline
   • DPP4-remmers of GLP1-agonisten

Volgens de Europese richtlijnen wordt de behandeling meer geïndividualiseerd door na het proberen van leefstijlveranderingen en metformine te kijken naar:

• Hart-, vaat- en nierziekten
• Hypoglycemie
• Gewicht
• Kosten

Metformine

Metformine heeft de volgend effecten:

• Verhoogt de glucose opname
• Verlaagt de glucose productie

Metformine heeft de volgende bijwerkingen:

• Lactaatacidose
  • Met name bij een verminderde nierfunctie of dehydratie
• Gastro-intestinale klachten

Contra-indicaties voor metformine zijn:

• Nierinsufficiëntie
• Leverfalen

Een voordeel van metformine is dat het geen hypoglycemie geeft.

SU-derivaten

SU-derivaten verhogen de insulinesecretie vanuit de β-cel. Er zijn 2 soorten SU-derivaten:

• Kortwerkend
  • Tolbutamide
  • Gliclazide (SR)
• Langwerkend
  • Gliclazide
  • Glimepiride
  • Glibenclamide
    • Wordt weinig meer voorgeschreven door de hoge kans op hypoglycemie

Incretines

Incretines zijn darmhormonen. Het voordeel van incretines is dat ze alleen werken bij consumptie van voeding. Ze werken als volgt:

1. Als er voedsel in de maag of darm komt, worden incretines afgegeven
   • Incretines: GLP-1 en GIP
2. GLP-1 en GIP stimuleren de β-cellen tot afgifte van insuline en verlagen de afgifte van glucagon
3. De lever en spieren nemen meer glucose op en de lever produceert minder glucose

Ook stimuleren incretines het verzadigingsgevoel en vertragen ze de maagontlediging → patiënten krijgen sneller een vol gevoel en vallen af.

Er zijn 2 soorten incretines → DPP-4 remmers en GLP-1 receptoragonisten. Deze medicijnen remmen de afbraak van GLP-1 en GIP. DPP-4 remmers en GLP-1 receptoragonisten hebben de volgende kenmerken:

• DPP-4 remmers
  • Orale toediening
  • 0,6% HbA1c daling
  • Geen gewichtsverlies
  • Geen hypoglycemie
• GLP-1 receptoragonisten
  • Subcutane of orale toediening
  • 1-1,5% HbA1c daling
  • 3-5 kg gewichtsverlies
  • Geen hypoglycemie

Contra-indicaties voor incretines zijn:

• Pancreatitis
• Pancreas carcinoom
• Schildkliercarcinoom

Bijwerkingen van incretines zijn gastro-intestinale klachten zoals misselijkheid en braken. Bij nierinsufficiëntie moet de dosis worden aangepast of gestaakt. Ook zijn er vergoedingscriteria voor incretines:

• DPP-4 remmers mogen worden voorgeschreven bij een maximaal verdraagbare dosering van metformine en SU
• GLP-1 receptoragonisten mogen worden voorgeschreven bij een maximaal verdraagbare dosering van metformine en SU en een BMI >30

Cardiovasculaire eindpunten

Alle diabetesmiddelen worden onderzocht op hun cardiovasculaire veiligheid. Zo hebben DPP-4 remmers geen cardiovasculaire effecten en verlagen GLP-1 receptoragonisten het cardiovasculaire risico.

SGLT2-remmers

SGLT2-remmers zijn nieuwe medicijnen die de terugresorptie van glucose door de nier remmen. Dit heeft de volgende effecten:

• Verhoogde urine-glucose excretie
• Verlaagde plasma-glucose waarde
• 0,5-0,8% daling van de HbA1c
• Milde osmotische diurese
  • Er wordt ook een beetje natrium uitgeplast → bloeddrukverlaging
• Verlies van calorieeën → gewichtsverlies

SGLT2-remmers hebben hele gunstige cardiovasculaire en renale uitkomsten. Echter hebben ze ook bijwerkingen:

• Urogenitale infecties
• Osmotische diurese
• Normoglycemische keto-acidose
• Nierinsufficiëntie

Hypo- en hyperglycemie

Bij diabetes mellitus ontstaat er door onvoldoende insuline of onvoldoende werking van insuline hyperglycemie. Hyperglycemie kan 2 oorzaken hebben:

• Insulineresistentie
  • Type 2 diabetes
• Insulinedeficiëntie
  • Type 1 diabetes
  • Soms type 2 diabetes
  • Genetische vormen van diabetes
  • Pancreasziektes

Een normale bloedsuiker ligt tussen de 3,5 en 8,0 mmol/L. Bij patiënten met diabetes zijn er veel meer schommelingen in de bloedsuiker → glycemische variabiliteit:

• Hyperglycemie
  • Glucose >11,1 mmol/L
    • Klachten ontstaan pas bij glucose >15 mmol/L
  • Klachten
    • Polyurie en polydipsie
    • Wazig zien
      • Glucose diffundeert in de lens → breking wordt minder
    • Gewichtsverlies
      • Andere bronnen worden gebruikt om energie te leveren
    • In ernstige gevallen ketoacidose of hyperglycemisch coma
      • Worden vaak uitgelokt door infecties, ontstekingen en medicatie
  • Behandeling
    • Subcutane insuline
    • Medicatie
• Hypoglycemie
  • Glucose <3,9 mmol/L met klachten of <3,0 mmol/L zonder klachten
  • Ontstaat bij verminderde intake, sporten of een te hoge insulinebolus
  • Klachten
    • Neuroglykopene klachten: t.g.v. glucosedeprivatie van het brein
      • Geïrriteerdheid
      • Wazig zien
      • Dronkemansspraak
      • Bewustzijnsverlies
    • Neurogene klachten: t.g.v. sympathoadrenerge reacties
      • Trillen
      • Zweten
      • Hartkloppingen
      • Misselijkheid
    • Bij twijfel kan gekeken worden naar de Trias van Whipple → bij een gemeten lage bloedsuiker met klachten de bloedsuiker weer normaliseren
  • Behandeling
    • Glucose oraal
    • Glucagon intramusculair
    • Glucose intramusculair of intraveneus

Ketoacidose

Ketoacidose treedt met name op bij insulinedeficiënte diabetes, vaak type 1 diabetes. Hierbij moet door de afwezigheid van insuline het lichaam andere manieren van verbranding vinden om energie beschikbaar te maken:

• Spieren worden afgebroken om aminozuren vrij te maken → aminozuren worden omgezet in glucose
• Vet wordt afgebroken → glycerol wordt omgezet in glucose en vetzuren worden verbrand

Hier komen ketonen bij vrij, waardoor het lichaam verzuurt → ketonzuren. Hierdoor daalt de pH. Als katabole reactie hierop gaat de glucagon omhoog, waardoor hyperglycemie ontstaat. Een ketoacidose heeft de volgende symptomen:

• Kussmaulse ademhaling
  • De adem ruikt naar aceton
    • Aceton is 1 van de ketonen
• Braken
• Buikklachten

Ketoacidose kan gediagnosticeerd worden op basis van de aanwezigheid van:

• Hyperglycemie
• Ketonurie
• Acidose
  • Een pH <7 geeft een slechte prognose

De behandeling bestaat uit:

• IV insuline
• Vocht toedienen
  • Ringers
  • NaCL 0,9%
  • Menginfuus
• Elektrolyten toedienen

De prognose is goed, mits de behandeling tijdig gestart wordt. De mortaliteit is 2-5%.

Hyperosmolair hyperglykemisch coma

Bij een hyperosmolair hyperglykemisch coma is er vaak sprake van een relatieve insulinedeficiëntie en met name een insulineresistentie. Deze insulineresistentie wordt evident ergens door uitgelokt, bijv. bij oudere mensen met infecties. Hierbij wordt er meer glucose aangemaakt als contra-regulatie op de infectie. Er vindt weinig ketogenese plaats omdat er nog insuline is. Dit leidt tot een vicieuze cirkel:

1. De glucose stijgt
2. Er ontstaat dehydratie
3. De glucose en de insulineresistentie stijgen
4. Er ontstaat nog meer dehydratie

Dit leidt tot een ernstige hyperosmolaire staat, wat zonder behandeling leidt tot dehydratie. Symptomen van een hyperosmolair hyperglykemisch coma zijn:

• Comateus
• Dehydratie
• Aanwezigheid van een onderliggend probleem

Bij de diagnostiek wordt er het volgende gevonden:

• Ernstige hyperglycemie → 30-40 mmol/L glucose
• Hyperosmolaire toestand → serum-osmolariteit >320

De behandeling bestaat uit:

• Vocht toedienen
  • Ringers
  • NaCL 0,9%
  • Menginfuus
• IV insuline
• Soms elektrolyten toedienen
  • Met name kalium

De prognose is niet zo goed omdat het vaak gaat om oudere mensen met onderliggend lijden. De mortaliteit is 10-15%.

Consequenties van hyperglykemie

Op lange termijn verhoogt hyperglykemie het risico op complicaties:

• Microvasculair
  • Nefropathie
  • Neuropathie
  • Retinopathie
• Macrovasculair
  • Hart- en vaatziekten
• Zwangerschapscomplicaties
  • Zelfs een milde hyperglycemie vormt een probleem voor de foetus → bij de geboorte is er een heel groot kind met verlaagde bloedsuikers door de aanmaak van insuline

Complicaties treden niet bij iedereen op → afhankelijk van de aanleg en glucoseregulatie. Het duurt ongeveer 10-20 jaar voordat een complicatie zich ontwikkelt. Echter zijn de complicaties als ze optreden irreversibel. Om deze redenen zijn er streefwaardes voor het glucosegehalte bij diabetes:

• Streefglucose
  • Nuchter 5-8 mmol/L
  • Postprandiaal <10 mmol/L
  • Zonder hypoglykemieën
• HbA1c: het 3 maanden gemiddelde glucose
  • 50-55 mmol/mol
  • Bij een beperkte levensverwachting 60-65 mmol/mol

Dit is zeker bij insulinedeficiëntie moeilijk te behalen.

Awareness na hypoglykemie

Een belangrijk probleem bij hypoglykemie is dat de awareness telkens afneemt. Bij elke hypo worden de neurogene klachten minder, maar de neuroglykopene klachten niet. Hierdoor registreert het brein niet dat klachten komen door een lage bloedsuiker → mensen worden boos als iemand hier iets van zegt. Ongeveer 65% van de patiënten met type 1 diabetes heeft een verminderde awareness. Hoe lager de awareness is, hoe groter het risico op ernstige hypo’s.

Technologische hulpmiddelen

Vingerprik

Bij het zelfstandig meten van de glucose moet het volgende gedaan worden:

1. Handen wassen
2. Prikpen gereed maken
3. Strip in de meter doen
4. In de zijkant van de vinger prikken
5. De druppel opzuigen met de strip

Soms is een meting afwijkend. Dit kan verschillende oorzaken hebben:

• Verlopen strips
• Open staand potje met strips
• Strips die los in een tasje zitten
• Vuile handen
• Verouderde meter

Soms zijn er afwijkingen van tot wel 40%. Echter zijn afwijkingen tot 15% toegestaan.

Freestyle libre sensor

De Freestyle libre sensor is een flash glucose monitoring system. De Freestyle Libre sensor meet glucosewaarden zonder vingerprikken. Er wordt een kleine sensor op de achterkant van de bovenarm geplaatst en de bloedsuiker wordt elke 8 uur gemeten d.m.v. flashen of scannen. De freestyle libre sensor geeft vervolgens een 24-uurs meting van de bloedsuikers. Het is mogelijk om alarmen in te zetten bij te lage of hoge bloedsuikers. De gegevens van de sensor kunnen bekeken worden via de PC of een app.

Er is een verschil in de glucosewaarde die met de sensor wordt gemeten versus die met een vingerprik → de sensor meet de waarde in het weefselvocht i.p.v. het bloed. Om deze reden is er gemiddeld 5 minuten vertraging met de sensor.

Insuline pentherapie

Er zijn 2 soorten insuline pentherapie:

• Voorgevulde pennen
• Navulbare pennen
  • Zijn met geheugen en uitleesbaar

De naaldjes die op de pennen zitten zijn van groot belang. Vaak zijn dit korte naaldjes van <4 mm voor eigen gebruik. Naaldjes voor professioneel gebruik hebben vaak een autoshield. Insuline heeft een specifieke lucht, die een indicatie geeft voor de houdbaarheid.

Aandachtspunten bij insuline pentherapie is:

• Spuitplaatsen
  • Meestal op de onderbuik
• Naaldjes moeten eenmalig gebruikt en gerouleerd worden
• Bij hypoglycemie bij pomptherapie moet de canule verwijderd worden

Insulinepomptherapie

Er zijn veel verschillende soorten insulinepompen. Er zijn pompen met slang en pompen zonder slang. Een pomp geeft insuline per uur af → ultra-kortwerkende insuline. De insuline kan lager gezet worden bij sporten of juist hoger vlak voor een maaltijd → er wordt een bolus afgegeven.

Real time glucosemonitoring

Bij real time glucosemonitoring zijn 24-uurs metingen van de bloedsuikers op de telefoon of ontvanger af te lezen. Er is een hoog en laag alarm, maar ook een alarm bij een stijging of daling van de bloedsuiker. Bij extreem lage bloedsuikers kan het alarm niet uitgezet worden.

Een real time glucosemonitor kan gekoppeld worden aan insulinepompen.

Hybride closed loop

Een hybride closed loop (HCL) stelt de insulinepomp in staat om te 'praten' met een continue glucosemeter. Het meet continu de bloedsuikerspiegel en berekent de benodigde hoeveelheid insuline. Vervolgens past het automatisch de of basale insuline aan op basis van de bloedsuikermetingen. Een HCL bestaat uit 3 componenten:

• Pomp
• Glucosesensor
• Aansturend algoritme
  • Yourloops
  • Diasend
    • Verbonden aan een Tandem T-slim, die basale en controle insulinewaardes geeft

Bij HCLs is het belangrijk de techniek zijn werk te laten doen, maar om bewust te zijn dat het wel techniek blijft en er dus ontregelingen kunnen optreden.

Psychosociale barrières bij diabetes zelfmanagement

Zelfmanagement gaat over het uitvoeren van bepaald gezondheidsgedrag wat nodig is voor het onder controle houden op een ziekte. Optimaal zelfmanagement is het realiseren van de persoonlijke doelen en gezondheidsdoelen → er is een balans tussen lekker leven en gezond zijn.

“Social cognitive theory” van Bandura

Vaak lukt zelfmanagement niet zo goed. De “social cognitive theory of self-regulation” van Bandura geeft een theoretische basis voor zelfmanagement:

• Menselijk gedrag wordt grotendeels bepaald door de discrepantie die waargenomen wordt in waar iemand nu is en waar diegene naartoe wil → doelen
• Men streeft verschillende doelen tegelijkertijd na

Dit lukt niet altijd → zelfregulatie gaat uit van rationale, onbelemmerde mogelijkheden tot aansturen van gedrag. In de praktijk is dit niet mogelijk.

Neuropsychologisch perspectief op emoties en gedrag van LeDoux

LeDoux geeft een neuropsychologisch perspectief op emoties en gedrag. Hij meent dat onder vergelijkbaar gedrag niet altijd hetzelfde soort bewustzijn en dezelfde emotie ligt → gedrag observeren is niet genoeg en laat niet zien of het bewust of onbewust is, laat staan met welke emotie het gepaard gaat.

Emoties

Zelfregulatie bestaat dus uit een balans tussen het rationele en emotionele brein:

• Rationele brein: kennis, cognities en logica
• Emotionele brein: doen wat goed voelt en vermijden wat slecht voelt

Echter nemen emoties vaak de shortcut, wat zelfregulatie lastig maakt. Zelfregulatie lukt dus alleen als de negatieve emoties niet te veel opspelen. Om zelfregulatie te bevorderen, moeten zorgverleners dus beginnen bij het verminderen van negatieve emoties. Hierbij worden de 2 soorten doelen met elkaar in balans gebracht:

• Persoonlijke doelen
• Gezondheidsdoelen

Optimale diabeteszorg

Op basis van de persoonlijke doelen en gezondheidsdoelen zijn ingrediënten voor een optimale diabeteszorg:

1. Motivatie/doelen
   • Doelen voor op de korte termijn werken het beste
   • Bijv. energieker worden of minder hypo’s krijgen
2. Goal setting of agenda setting
   • Concrete acties maken
   • Bijv. komende week elke dag nuchter meten of calorieën tellen bij het avondeten
3. Feedback
   • Het is belangrijk om de patiënt te blijven motiveren → om gedragsverandering voort te zetten, moet een mens progressie kunnen zien of meten

Het is belangrijk om om te denken van de ene naar de andere kant → beginnen bij persoonlijke doelen en niet bij bijvoorbeeld de HbA1c waarde. Vervolgens moet dit in kaart gebracht worden en worden samen met de patiënt behandeldoelen vastgesteld:

• Hoe belemmeringen kunnen worden opgelost
• Hoe diabetes mellitus zelfzorg stapsgewijs en haalbaar te optimaliseren is
• Doelen op uitkomstniveau

Diabetische retinopathie

Epidemiologie

Diabetische retinopathie is een veel voorkomende oorzaak van blindheid en slechtziendheid bij volwassenen tussen de 30 en 65 jaar. Het aantal mensen met diabetes mellitus in Nederland is aan het groeien, maar de prevalentie van diabetische retinopathie gaat omlaag. Dit komt door de verbeterde diabeteszorg.

Pathofysiologie

Diabetische retinopathie ontstaat doordat hyperglycemie allerlei processen aanzet die leiden tot een endothele dysfunctie → de capillairen gaan kapot, waardoor ischemie in het netvlies ontstaat. Vervolgens wordt VEGF aangemaakt, wat leidt tot neovascularisaties.

Risicofactoren

Er zijn verschillende risicofactoren voor het ontstaan van diabetische retinopathie:

• Hyperglycemie
• Insulinegebruik
• Diabetes duur >10 jaar
• Etniciteit
  • Niet kaukasisch
• Hypertensie

De belangrijkste risicofactor voor progressie van diabetische retinopathie is de aanwezigheid van diabetische retinopathie.

Screening

In het begin zijn bij retinopathie de veranderingen in het oog erg klein, waardoor screening noodzakelijk is. Dit gebeurt middels digitale fundusfotografie. De fundusfoto’s worden beoordeeld door gecertificeerde graders onder supervisie van de oogarts. De sensitiviteit is 65-95% en de specificiteit 99%.

Volwassenen met diabetes type 1 of 2 moeten binnen 3 maanden na de diagnose gescreend worden. Extra screening wordt gedaan bij zwangerschap en snelle verbetering van de instelling. Het screeningsinterval is afhankelijk van de uitslag van eerdere screening:

• 1x geen zichtbare retinopathie → tweejaarlijkse screening
• 2x achtereen geen zichtbare retinopathie → driejaarlijkse screening
• Milde retinopathie → jaarlijkse screening
• Retinopathie in beide ogen of visusbedreigende retinopathie → verwijzing naar de oogarts

Diagnostiek

Na screening voor retinopathie vindt de diagnostiek plaats. Dit wordt gedaan door de oogarts:

1. Visusmeting
2. Funduscopie
3. OCT
   • Een reproduceerbare diktemeting van de retina
   • Geschikt voor de diagnose en het vervolg bij diabetisch maculaoedeem

Eventuele aanvullende diagnostiek kan bestaan uit:

• Fluorescentieangiografie
  • Invasief
  • Maakt retinale ischemie, neovascularisaties en lekkage zichtbaar
• OCT angiografie
  • Niet-invasief

Classificatie

Diabetische retinopathie kan op 2 manieren worden ingedeeld:

• Proliferatief of niet-proliferatief
• Aanwezigheid van macula-oedeem of afwezigheid van macula-oedeem

Diabetische retinopathie heeft verschillende stadia:

1. R1: milde achtergrondretinopathie
   • Er zijn hele kleine micro-aneurysmata en bloedingen → “red spots”
2. R2: pre-proliferatieve diabetische retinopathie
   • Er zijn meer bloedingen, IRMA veneuze bloeding en cotton-wool spots
3. R3: proliferatieve diabetische retinopathie
   • Neovascularisaties op de oogzenuw (NVD)
   • Neovascularisaties elders (NVE)
   • Glasvochtbloedingen
   • Tractie ablatio retinae

Diabetisch maculaoedeem

Een diabetisch maculaoedeem kan ernstige gevolgen hebben:

• Visusdaling
• Metamorfopsie

Een diabetisch maculaoedeem kan als volgt zichtbaar gemaakt worden:

• Fundusfoto
  • Harde exsudaten
    • Gele “kristallen”
  • Verdikking
• OCT
  • Verdikking van het netvlies
  • Intra- en subretinaal vocht

De behandeling van een diabetisch maculaoedeem bestaat uit een goede instelling van de bloedglucose en bloeddruk. Bij een ernstig maculaoedeem kan de volgende behandeling gegeven worden:

• Intravitreale injecties met anti-VEGF
  • Sinds 2006 de gouden standaard
  • Geven een lichte visusverbetering
  • Over een lange periode moeten herhaalde behandelingen gegeven worden
    • Moet in het begin om de 4 weken gegeven worden, vaak jarenlang
  • Middelen
    • Bevacizumab
      • Het goedkoopst, maar net iets minder effectief
      • Wordt gestart bij een visus >0,4
    • Ranibizumab
      • Wordt gestart bij een visus <0,4
    • Alfibercept
      • Het meest effectief
      • Wordt gestart bij een visus <0,4
  • Bij onvoldoende respons na 3-6 injecties zijn er de volgende opties:
    • Switch naar een ander anti-VEGF
    • Switch naar een steroïd
    • Aanvullende focale laser
• Steroïden
  • Kunnen ook winst geven, maar zorgen ervoor dat 2/3 van de patiënten cataract ontwikkeld en bij 1/3 van de patiënten een verhoogde oogdruk
  • Hoeven slechts 1x per 3 maanden gegeven te worden → minder vaak dan anti-VEGF injecties
• Focale laserbehandeling
  • Was tot 2006 de gouden standaard
  • Vermindert de kans op ernstig visusverlies, maar veel patiënten worden desondanks slechtziend
  • Alleen als de verdikking niet centraal is
    • Op veilige afstand van de fovea
  • Een gerichte laser op microaneurysmata

Behandeling

Proliferatieve diabetische retinopathie wordt als volgt behandeld:

• Panretinale lasercoagulatie
  • Sinds 40 jaren de standaard
  • Het doel is regressie van de retinale neovascularisaties
  • Vermindert de kans op ernstige visusdaling met 50%
  • Nadelen
    • Een zware behandeling → moet 1500-2500x gedaan worden in meerdere sessies
    • Gestoorde donkeradaptatie
      • Fotoreceptoren worden kapot gelaserd
    • Gezichtsveldbeperking
• Anti-VEGF-injecties
  • Tonen eerst meer regressie van neovascularisaties en betere visusresultaten dan panretinale lasercoagulatie, maar na 5 jaar is er geen significant visusverschil
• Pars plana vitrectomie (PPV)
  • De laatste optie
  • Een operatie waarbij het glasvocht verwijderd wordt
  • Indicaties
    • Macula bedreigende tractie
    • Persisterende glasvochtbloeding
      • Kan zo intens zijn dat de retina niet meer zichtbaar is

Het behandeltraject van diabetische retinopathie is zeer intensief → goede begeleiding is cruciaal. Verschillende factoren kunnen de compliance belemmeren:

• Weinig klachten en goede visus
• Taalbarrière en cultuurverschillen
• Zeer intensief behandeltraject bij patiënten uit de werkende bevolkingsgroep

Om de compliance te verbeteren zijn 1 tot 2 goede gesprekken met uitleg over het behandeltraject en de prognose en een goede arts-patiënt relatie nodig.

HC25: 6 steps schildklierziekten

6 steps

De 6 steps bestaan uit:

1. Evalueer de problemen van de patiënt
   • Werkdiagnose
   • Ernst
   • Pathofysiologie/oorzaak
   • Evaluatie van de bestaande behandeling
2. Geef de gewenste behandeldoelen
   • Symptomatisch
   • Oorzakelijk
   • Preventief
   • Palliatief
3. Inventariseer de behandelmogelijkheden
4. Kies en beargumenteer de meest geschikte behandeling voor deze patiënt
   • Voor elk ziektebeeld de meest geschikte behandeling kiezen, beargumenteren en de patiëntkenmerken erbij trekken
5. Stel de definitieve behandeling vast
   • Plan voor de huidige behandeling, nieuwe behandeling en patiëntinstructies
6. Bepaal de controlemaatregelen en follow-up
   • Controleparameters voor werking, bijwerkingen en therapietrouw

Behandeling hyperthyreoïdie

Hyperthyreoïdie heeft de volgende behandelmogelijkheden:

• Niet-medicamenteus
  • Chirurgische verwijdering
  • Radioactief jodium
• Medicamenteus
  • Thyreostatica
    • Thiamazol
    • PTU
  • β-blokkers zoals propanolol
    • Symptomatische behandeling

Na het bereiken van euthyreoïdie moet een jodiumarm dieet worden gestart.

Bijwerkingen

Bijwerkingen van thionamides zijn:

• Huidproblemen
  • Jeuk, huiduitslag, urticaria en gewrichtsklachten
  • Behandeling
    • Antihistaminica
• Hepatotoxiciteit: focale necrose in het leverparenchym
  • Icterus, buikpijn, anorexie en misselijkheid
  • Behandeling
    • Therapie direct staken bij een transaminase gehalte 3x boven de bovengrens
    • Wekelijks de patiënt vervolgen tot normalisatie
• Agranulocytose
  • Koorts, keelpijn, duidelijke kruisreactie
  • 0,1-0,5% prevalentie en 4-25% mortaliteit
  • De medicatie induceert anti-granulocyten antistoffen in combinatie met een bepaald haplotype
  • Behandeling
    • Thionamides staken
    • Start breedspectrum antibiotica

Er is 50% kruisreactie tussen de verschillende middelen.

Bijwerkingen van radioactief jodium zijn:

• Algemeen
  • Misselijkheid
  • Verminderde eetlust
  • Duren maximaal 48 uur
• Speekselklieren
  • Zwelling
  • Pijn
  • Veranderde/verminderde smaak
  • Droge mond
• Traanklieren
  • Droge ogen
  • Tranen
• Neusslijmvlies
  • Droge neus
  • Veranderde geur
  • Iets sneller een bloedneus krijgen
• Vruchtbaarheid
  • Bij mannen een mogelijk verminderde zaadkwalieit → tot 1/3 verminderde hoeveelheid zaadcellen
    • Cryopresentatie is nodig
• Risico op ontwikkeling van hypothyreoïdie

Follow-up

De follow-up van de behandeling van hyperthyreoïdie bestaat uit:

• Na 2 weken controle van de symptomen
  • Afname van hartkloppingen, boezemfibrilleren en kortademigheid
  • Bloeddruk controleren
  • Bij onvoldoende verbetering de dosering propanolol verhogen
• De TSH, T3 en T4 bepalen om euthyreoïdie te checken → als deze oké is, dan radioactief jodium voorschrijven
• Vragen naar bijwerkingen