Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Mims' Medical Microbiology

4. Schimmels

Fungi (schimmels) zijn eukaryoten. Sommige schimmels zijn onderdeel van de lichamelijke flora terwijl anderen voor ziekten van o.a. huid en haar kunnen zorgen. De studie van schimmels heet mycologie en infecties door schimmels heten mycoses.

Van de 70.000 soorten schimmels zijn er 300 bekend als pathogeen voor de mens. Sommigen infecteren oppervlakkig terwijl anderen voor diepere infecties zorgen. Deze systemische infectie wordt een groot probleem wanneer de patiënt immuungecompromitteerd is. In dat geval zorgen schimmels voor zogeheten opportunistische infecties.

Classificatie op basis van groei

Schimmels kunnen worden geclassificeerd op basis van groeivormen. Er bestaat dan een verdeling tussen meercellig (filamenteuze schimmels) en eencellige schimmels (gisten). De filamenteuze schimmels groeien extracellulair als meerkernige hyphae die een mycelium vormen. Aseksuele voortplanting zorgt voor de productie van sporen die bij inhalatie voor infectie kunnen zorgen. Gisten groeien als ovale cellen die vermenigvuldigen door middel van budding en deling. Deze soort schimmel kan overleven in macrofagen en neutrofielen. Sommige schimmels vertonen beide vormen van groei en worden dimorfisch genoemd. De wijze van groei bij deze schimmels is afhankelijk van de temperatuur van de omgeving.

Classificatie op basis van soort infectie

Er zijn drie vormen van schimmelinfecties (mycoses): oppervlakkig, subcutaan en systemisch. Een schimmel die een oppervlakkige infectie veroorzaakt, groeit alleen op lichaamsoppervlakken (bijv. huid, haar en nagels). Dit type infectie wordt verspreid door persoon-naar-persoon of persoon-naar-dier contact. Bij een subcutane infectie infecteert de schimmel bijvoorbeeld de nagel en diepere lagen van de huid daaronder. Dit type schimmel wordt overgedragen door de huid. Systemische (of diepe) schimmels infecteren interne organen. Deze schimmels infecteren veelal mensen met een verzwakte afweer en worden overgedragen via de respiratoire tractus. Schimmels kunnen ook een infectie veroorzaken doordat zij sporen produceren die bijvoorbeeld in eten terecht komen of ingeademd worden.

Het verwijderen van schimmels uit het lichaam

Neutrofielen spelen een belangrijke rol in het tegenhouden van het binnenkomen van schimmels. Soorten die te groot zijn om te fagocyteren, worden gedood door extracellulaire factoren die geproduceerd worden door fagocyten en andere componenten van het immuunsysteem. Sommige schimmels worden omgeven door een capsule van polysachariden waardoor ze niet gefagocyteerd kunnen worden. Het plasmamembraan onder de celwand van de schimmelcel is rijk aan ergosterol (terwijl menselijke celmembranen rijk zijn aan cholesterol). Er zijn bestanddelen van het immuunsysteem die selectief binden aan ergosterol en zorgen voor de herkenning van deze pathogenen. Ook zijn er anti-schimmelmiddelen die aan ergosterol binden en dit blokkeren. Voorbeelden hiervan zijn amfotericine B en nystatine.
 

5. Protozoa

Protozoa zijn eencellige dieren tussen de 2 en 100 nanometer. Sommige zijn belangrijke humane parasieten die mensen opportunistisch kunnen infecteren. Protozoa kunnen zich vermenigvuldigen in hun gastheer totdat deze vermenigvuldiging gecontroleerd wordt door het immuunsysteem. Infecties met protozoa ontstaan vooral in tropische en subtropische regionen. Meestal wordt de ernst van de ziekte bepaald door de reactie van de gastheer in plaats van het werk van de protozoa zelf. De belangrijkste protozoa zijn de verschillende subtypes van malaria. Deze zorgen jaarlijks voor 1.5 miljoen doden, voornamelijk jonge kinderen.

Protozoa infecteren lichaamsweefsel en organen als ofwel intracellulaire ofwel extracellulaire parasieten. Onder de parasieten vallen zowel de protozoa als de wormen. De intracellulaire parasieten infecteren rode bloedcellen, macrofagen, epitheelcellen, hersenen en spieren. Intracellulaire parasieten verkrijgen voedingsstoffen door directe opname of door ingestie van cytoplasma. Extracellulaire parasieten gaan naar het bloed, darmen of urogenitale systeem. Zij verkrijgen voedingsstoffen door directe opname of door ingestie van de gastcellen zelf.

Reproductie van protozoa is meestal aseksueel. In het groeistadium (na deling) wordt een protozoa ook wel een trofozoiet genoemd. De reproductie gaat zeer snel. Seksuele reproductie gebeurt alleen in insecten.

De volgende protozoa kunnen zich op de volgende plaatsen bevinden:

• Centraal zenuwstelsel: amoebe, malaria, toxoplasma, trypanosomen
• Tractus urogenitalis: trichomonas
• Huid: leishmania
• Bloed: malaria, trypanosomen
• Lever: entamoeba, leishmania
• Darmen: cryptosporidium, entamoeba, giardia, cyclospora, microsporidia

Sommige protozoa hebben afweermechanismen om niet herkend te worden door de gastheer als lichaamsvreemd. Zo ondergaan trypanosomen een continue variatie in oppervlakte antigenen. Malaria parasieten hebben polymorfismen in dominante oppervlakte antigenen en amoeben kunnen complement laten zien op de oppervlakte van de cel.

Er zijn verschillende routes van infectie. Heel veel extracellulaire protozoa worden overgebracht door inname van voedsel en water. Trichomonas vaginalis wordt overgebracht door seksuele activiteit en trypanosomen worden door insecten overgebracht. Intracellulaire parasieten als plasmodium en leishmania worden ook door insecten overgebracht. Toxoplasma kan in utero verkregen worden door ingestie van bijvoorbeeld rauw vlees door de moeder.

6. Wormen

Helminth is een verzamelnaam voor parasitaire wormen. De belangrijkste in de mens zijn de lintworm (tapeworm, Cestoda), zuigworm (fluke, Trematoda of Digenea) en rondworm (roundworm, Nematoda). De lintworm en zuigworm vallen onder de platwormen (flatworm, of Platylhelminth). Plathylhelmints hebben een afgeplat lichaam en sterke zuigers of haken om zich vast te kunnen houden aan de gastheer. Nematodes zijn lang en cilindervormig en hebben geen vasthoudmechanismen. Sommige helminths kunnen centimeters tot meters lang worden. Arthropods (geleedpotigen) zijn onder andere insecten, teken en mijten. Ze kunnen microbiële pathogenen overdragen aan de mens.

Helminth

Helminths kunnen het menselijk lichaam binnen komen door het inslikken van eitjes of larven, direct of in het weefsel van een andere gastheer (varken bijvoorbeeld). Ook kunnen ze binnenkomen door penetratie van de huid of een bloed-zuigende insect als vector (medium dat een pathogeen overbrengt). De meest helminths zitten in de darmen, maar ze kunnen overal in het lichaam zitten. De meeste reproduceren zich ook niet in de gastheer. Vaak zorgt seksuele reproductie voor de vorming van eitjes die de gastheer verlaten. De nematode Strongyloides kan auto-infectie uitvoeren: het produceert eitjes in de darmen die daar ook uitkomen, waarna larven vrijkomen die opnieuw het lichaam infecteren.

Lintwormen en zuigwormen hebben een complex plasmamembraan die bescherming biedt tegen schade door de gastheer. Nematodes hebben een collageenlaag die erg goed beschermt tegen aanvallen.

De levenscyclus van helminths kan direct en indirect zijn.

• Direct: seksueel volwassen wormen verlaten de gastheer en kunnen in een andere gastheer direct volwassen worden.
• Indirect: wormen die de gastheer verlaten, moeten matureren in een ‘tussenhost’ of een insect vector voordat ze seksueel volwassen kunnen worden in de gastheer.

Nematoden kunnen binnen één gastheer matureren. Larven van zuigwormen en lintwormen moeten door meerdere gastheren gaan. Zuigwormen zijn hermafrodieten (tweeslachtig). De voorplantingsorganen van lintwormen zitten langs het hele lichaam (strobila) in proglottids (series van identieke segmenten). De laatste proglottid (gravid) is gevuld met volwassen eieren, die losgelaten worden en via de feces de gastheer uitgaan. Zuigwormen en lintwormen eitjes moeten eerst larven worden voor ze weer een host kunnen infecteren. Anderen kunnen in dezelfde host matureren van eitje naar volwassene. Nematoden hebben aparte mannetjes en vrouwtjes. Ook bij deze kan de levenscyclus direct of indirect zijn. Alle zuigwormen hebben een indirecte levenscyclus.

Lintwormen komen het lichaam binnen door het eten van te weinig gekookt of rauw vlees. Ze zijn niet schadelijk, behalve dat ze heel groot kunnen worden en sommige stadia van larven kunnen ziekte veroorzaken.

De schistosomas zijn zuigwormen die in het bloed matureren, met name schistosoma haematobium, japonicum en mansoni. Dit veroorzaakt schistosomiasis of billharzia. Schistosomas worden larven in het lichaam van slakken. Mensen worden geïnfecteerd door met de larven besmet water. Clonorchis sinensis is een zuigworm die in de lever matureert en zit in rauwe vis. Paragonimus westermani leeft in de long en zit in rauwe krab.

Sommige soorten nematoden zijn zeer specifiek pathogeen voor mensen, terwijl anderen overal kunnen overleven en toevallig in mensen komen.

Veel helminths leven vele jaren in mensen en kunnen het immuun systeem goed omzeilen. Daarvoor hebben ze vele strategieën. Ze kunnen bijvoorbeeld host-moleculen op hun plasmamembraan zetten of de immuunrespons onderdrukken.

Arthropods

Geleedpotigen leven van mensenbloed of -weefsel. Bloed-eters zijn muggen, vliegen, teken en vlooien. De voedingstijd verschilt per soort. Op zichzelf kunnen geleedpotigen ziekte veroorzaken, maar ze kunnen ook een ziekteveroorzakend micro-organisme bij zich dragen. Voorbeelden zijn virussen, wormen, parasieten en bacteriën. Sommige geleedpotigen kunnen zelfs ziekte overdragen van dier op mens.

19. Lagere tractus respiratorius infecties

Acute infecties

Laryngitis en tracheitis

Het parainfluenzavirus is de gebruikelijke oorzaak van laryngitis. Soms kan de verwekker ook RSV (respiratory syncytial virus), influenzavirus, difterie of adenovirus zijn.

In volwassenen zorgt een larynxinfectie voor heesheid en een brandende retrosternale pijn. De larynx en trachea hebben niet buigbare ringen van kraakbeen in de wand, en zijn gemakkelijk in obstructie te brengen bij kinderen door de vernauwingen. Zwelling van het muceuze membraan kan leiden tot een droge hoest en inspiratoire stridor, bekend als kroep.

Difterie

Difterie wordt veroorzaakt toxine-producerende stammen van de Corynebacterium difteriae en deze kunnen levensgevaarlijke respiratoire obstructies veroorzaken. In rijke landen komt difterie zelden voor, omdat er tegen de bacterie wordt ingeënt. Niet toxigene stammen gaan vaak nestelen in de farynx, maar er moet een extracellulair toxine aanwezig zijn om de ziekte te kunnen veroorzaken. Het toxine verwoest de epitheelcellen, waardoor zich een zweer vormt dat bedekt is met een necrotisch exsudaat dat een ‘vals membraan’ vormt. Dit membraan wordt snel donker en het gaat erg bloeden als geprobeerd wordt dit te verwijderen. Er ontstaat een grote ontsteking en zwelling. De cervicale lymfeknopen kunnen vergroot zijn. Nasopharyngeale difterie is de meest ernstige vorm, want het kan zorgen voor een levensbedreigende obstructie.

Het toxine wordt geabsorbeerd in de lymfe en in het bloed, en het heeft ernstige bijeffecten:

• koorts, bleekheid, uitputting
• myocarditis meestal in de eerste twee weken, veranderingen in het elektrocardiogram zijn gewoon en hartfalen kan ontstaan, maar dit herstelt zich weer.
• polyneuritis ontstaat vooral aan het begin van de ziekte als gevolg van demyelinisatie.

Op het moment dat de ziekte wordt ontdekt, wordt de patiënt geïsoleerd om verspreiding tegen te gaan. De behandeling bestaat uit antitoxinen. Penicilline of erythromycine wordt gegeven als toevoeging.

De diagnose wordt verkregen door isolatie en identificatie van het organisme in het lab. De genen die zorgen voor de toxineproductie worden meegedragen door een bacteriofaag die tijdens de lysogene fase geïntegreerd is in het bacteriële chromosoom. Het toxine is gevormd als een single polypeptide die bestaat uit een B-fragment aan het carboxy-uiteinde, dat het toxine aan de gastcel bevestigt. Daarnaast heeft het een A-fragment aan het amino-uiteinde dat het toxische fragment is.

Mensen die contact hebben gehad met difteriepatienten zouden getest moeten worden op C. diphteriae. De toxigene bacteriën kunnen gedragen en overgebracht worden op asymptomatische individuen.

Kinkhoest

Kinkhoest oftewel pertussis is een ernstige ziekte tijdens de kindertijd. Het wordt veroorzaakt door de bacterie bordetella pertussis. Het wordt verspreid door luchtdruppeltjes. Het vermenigvuldigt zichzelf in de ciliaire respiratoire mucosa maar zorgt niet voor een invasie van de diepere structuren.

B. pertussis infectie wordt geassocieerd met de productie van een verscheidenheid aan toxische factoren. Sommige van deze factoren beïnvloeden ontstekingsprocessen terwijl andere het ciliaire epitheel beschadigen:

• pertussis toxine. Deze lijkt op difterie en andere toxines omdat het ook een bindinde A- en B-unit heeft. De A-unit katalyseert de omzetting van ADP-ribose van NAD naar de gastheercel-eiwitten. De consequentie hiervan is dat de aangedane cel een veranderd cel signaal krijgt, maar ook de oppervlakte van de cel zal zijn aangedaan.
• adenylate cyclase zorgt in neutrofielen voor een remming van de afweerfuncties als chemotaxis, fagocytosis en bacteriële killing. Het toxine is ook verantwoordelijk voor de hemolytische eigenschappen van B. pertussis.
• Tracheale cytotoxinen doden specifiek tracheale epitheelcellen.
• Endotoxinen spelen een rol in de pathogenese van infectie.

B. pertussis infectie wordt gekarakteriseerd door paroxysmen (ongecontroleerde aanvallen) van zeer intense hoestbuien. Na een incubatieperiode van 1-3 weken is de B. pertussis infectie manifest met een catarrale ziekte die slecht te onderscheiden is van een bovenste luchtweg infectie. Een week later wordt dit gevolgd door een droge, non-productieve hoest die paroxysmaal wordt. Een aanval wordt gekarakteriseerd door een serie korte hoesten die overvloedige mucus produceert, gevolgd door een ‘whoop’ met een karakteristieke klank die geproduceerd wordt door een inspiratoire hap lucht. De symptomen lijken erg, maar het is beperkt tot de tractus respiratorius.

Complicaties includeren centraal zenuwstelsel anoxie (gebrek aan zuurstof in de hersenen zorgen voor hallucinaties), uitputting en secondaire pneumonie als gevolg van invasie van de beschadigde tractus respiratorius.

Het eerste klinische beeld is niet specifiek en de diagnose kan niet echt gesteld worden tot de paroxismale fase.

Ondersteunende verzorging is een van de belangrijkste dingen en kinderen onder de 1 jaar worden naar het ziekenhuis gebracht. Specifieke antibacteriële behandeling moet door de respiratoire mucus heen en het pathogene organisme remmen of doden. Erythromycine is het medicijn dat eerste keuze is ter ondersteuning. Hoewel het pas wordt toegediend in een vergevorderd stadium vermindert het wel de ernst en de tijdsduur van de ziekte.

Nu zijn er acellulaire vaccins die pertussis toxoïd en andere bacteriële componenten bevatten als filamenteuze hemagglutinine en fimbriae. Deze vaccins zijn opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma.

Acute bronchitis

Verwekkers van bronchitis kunnen de volgende zijn: rhinovirussen en coronavirussen die verder vooral bovenste luchtweg infecties veroorzaken, en influenzavirussen, adenovirussen en mycoplasma pneumoniae die verder vooral onderste luchtweginfecties veroorzaken. Secundaire bacteriële infecties met streptococcus pneumoniae en haemophilus influenza kunnen ook een rol spelen in de pathogenese. De ernst van de infectie hangt af van de verwekker. Een influenza virusinfectie kan uitgebreid zijn en het is goed mogelijk dat er een secundaire infectie komt met een andere ziekteverwekker. Bij een infectie met mycoplasma pneumoniae zorgen specifieke aanhechtingspunten van het organisme aan receptoren op het bronchiale mucosale epitheel voor de vrijlating van toxische substanties door het organisme. Dit zorgt voor vervelling van de aangedane cellen.

De ziekte presenteert zich vooral met een droge hoest en de behandeling is vooral symptomatisch. Mycoplasma pneumoniae kan ook zorgen voor pneumonie en complicaties als hepatitis, encephalitis en hemolytische anemie.

Acute exacerbaties van chronische bronchitis

Chronische bronchitis wordt gekenmerkt door hoest en excessieve mucussecretie in de tracheobronchiale ‘boom’. De infectie is niet het enige deel van het syndroom, andere componenten zijn sigarettenrook en inhalatie van stof op de werkplaats. Het lijkt er niet op alsof de bacterie de infectie initieert, maar deze versterkt de reactie alleen erg.

Streptococcus pneumoniae en haemofilus influenzae zijn de organismen die meestal gevonden worden, maar het is moeilijk om te zeggen of deze ook de bronchitis veroorzaken aangezien ze ook vaak in de normale keelflora gevonden worden.

Bronchiolitis

Bronchiolis wordt vooral gevonden bij kinderen onder de 2 jaar. De bronchioli van kinderen zijn zo smal, dat als ze opzwellen, er meteen een een afsluiting van doorluchting kan plaatsvinden. Infecties resulteren in necrose van de epitheelcellen en dit leidt tot peribronchiale infiltratie. Dit kan zich verspreiden en tot een pneumonie leiden.

Respiratory syncytial virus (RSV) infectie

RSV is de meest belangrijke oorzaak van bronchiolitis en pneumonie bij kinderen. RSV is een typische paramyxovirus en er zijn twee grote stammen die zijn geïdentificeerd, namelijk groep A en groep B. Op de oppervlakte van een viruspartikel zit G-proteïne om zich aan andere cellen te kunnen hechten, en daarnaast bevat het een F (fusion) proteïne. F proteïne zorgt voor virale ingang door de virale enveloppe te fuseren met het membraan.

RSV wordt verspreid door druppels. Het wordt vooral verspreid in de winter. De incubatietijd bedraagt 4-5 dagen. De ziekte kan bij kinderen zeer heftig verlopen, want het kan zorgen voor snelle ademhaling en cyanose. Bij volwassenen blijft de ziekte vaak in de bovenste luchtweg. Otitis media komt vaak ook voor naast een infectie met RSV.

Maternale antilichamen reageren met het virus. Cel gemedieerde immuniteit is nodig om de infectie te beëindigen.

RSV specifieke antigenen zijn detecteerbaar  door immunofluorescensie of enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

De behandeling is vaak supportief, zoals hydratie, bronchodilators en zuurstof. Palivizumab is een monoklonaal antilichaam dat als profylaxe gebruikt kan worden om RSV te voorkomen bij kinderen onder de 2 jaar.

Hantavirus cardiopulmonary syndrome (HCPS)

Dit wordt vooral gezien bij mensen in een reservaat met rendieren. HCPS heeft eerst griepachtige symptomen waarbij de virale invasie van het pulmonaire capillaire endotheel leidt tot verhoogde vasculaire permeabiliteit en pulmonair oedeem, hypotensie en cardiogene shock.

De route van transmissie gaat door inhalatie van geïnfecteerde feces, saliva of urine.

Pneumonie

Pneumonie is de meest infectiegerelateerde doodsoorzaak in USA en Europa. Dit komt doordat de microbiologische oorzaak vaak niet te identificeren is. Micro-organismen kunnen het lichaam binnendringen door inhalatie van aerosol. De grootte van de geïnhaleerde partikels is belangrijk in het vaststellen hoe ver ze door de tractus respiratorius kunnen gaan. Alleen de allerkleinste partikels bereiken de alveoli. Gezonde personen zijn vatbaar voor infectie door een aantal pathogene adhesinen die ervoor zorgen dat pathogenen aan het epitheel kunnen hechten.

Er zijn vier beschrijvende vormen van pneumonie:

• lobaire pneumonie beschrijft een specifiek deel van de long. De infectie zorgt ervoor dat de alveoli solide worden bij beeldvorming. In deze lob kan de infectie zich gemakkelijk verspreiden.
• Bronchopneumonie beschrijft een meer diffuse fragmentarische consolidatie die zich kan verspreiden door de long heen als gevolg van het originele pathologische proces in de kleine luchtwegen
• Interstitiële pneumonie beschrijft de invasie van het longinterstitium en wordt vooral gekarakteriseerd door virale infectie van de long.
• Longabces, soms ook wel necrotiserende pneumonie genoemd, is een conditie waarbij er destructie plaatsvindt van het longparenchym.

Al deze soorten pneumonie zorgen voor kortademigheid (dyspneu) en systemische effecten.

De leeftijd van de zieke is belangrijk in het vaststellen van de verwekker. Bij kinderen wordt de pneumonie vaak veroorzaakt door virussen of door bacteriën die de longen secundair aan een virale infectie invaderen.

Neonaten die een moeder hebben met chlamydia trachomatis kunnen een zogeheten ‘chlamydia interstitial pneumonitis’ krijgen.

In afwezigheid van onderliggende ziekte is pneumonie ongebruikelijk bij oudere kinderen. De verwekker van pneumonie bij volwassenen hangt af van het aantal risicofactoren als leeftijd, onderliggende ziekte, blootstelling aan pathogenen, etc. Longontstekingen die zijn opgelopen in het ziekenhuis worden vaak veroorzaakt door Gram-negatieve bacteriën.

Bacteriële pneumonie

Streptococcus pneumoniae is de klassieke verwekker. Daarnaast is haemophilus influenzae een belangrijke verwekker. Penicilline is een goede antibiotische behandeling tegen pneumokokken. Verwekkers van atypische primaire pneumonie zijn mycoplasma pneumoniae, chlamydophila pneumoniae, chlamydophila psittaci, legionella pneumophila en coxiella burnetii.

Moraxella catarrhalis wordt vaak als verwekker gevonden bij patiënten met carcinomen in de long.

Symptomen en tekenen van een infectie zijn pijn op de borst bij inademing (ook een symptoom van pleuritis). Daarnaast is er soms hoesten, eventueel met sputum, en kortademigheid.

Het hangt van de verwekker af in welke mate er een systemische reactie is.

Bij een X-thorax wordt er bij mensen met een pneumonie vaak een schaduw gezien.

Complicatie van een infectie kan de verspreiding van de infectie zijn naar extrapulmonaire plekken zoals de pleurale holte. Hier kan zich dan een empyeem vormen (een pusvormend ontstekingsproces in een natuurlijke holte). Ook kan het pathogene organisme zich verspreiden via het bloed naar andere delen van het lichaam. Zo volgt een pneumokokken-meningitis vaak op een pneumonie bij oudere mensen.

Sputummonsters kunnen het best afgenomen worden in de ochtend voordat er is ontbeten omdat het sputum ophoopt als de patiënt in bed ligt. Daarnaast is het belangrijk dat het voor het ontbijt wordt gedaan omdat voedingsstoffen voor contaminatie zorgen.

Door een grambepaling te doen kan er al een vermoedelijke verwekker worden aangewezen. Grampositieve diplokokken karakteriseren streptococcus pneumoniae.

Standaard culturele technieken zorgen ervoor dat bacteriën kunnen groeien. Snelle niet-culturele technieken zijn succesvol voor de diagnose van pneumokokken pneumonie.

Microbiologische diagnosen van atypische pneumonie worden vaak bevestigd door serologie.

Pneumonie wordt behandeld met gepaste antimicrobiële therapie als de oorzaak bekend is. Preventie van pneumonie gaat vooral om het minimaliseren van de blootstelling en pneumokokkenimmunisatie voor splenectomie en bij mensen met sikkelcelziekte.

Virale pneumonie

Virussen kunnen de long invaderen vanuit de bloedbaan en direct vanuit de tractus respiratorius. Zelfs als virussen geen pneumonie veroorzaken kunnen ze wel het respiratoire epitheel beschadigen en dit zorgt voor een hechtingsplek voor bacteriën.

Parainfluenzavirus infectie

Het parainfluenzavirus veroorzaakt het vaakst lagere luchtweginfecties, kroep en pneumonie bij kinderen. Er zijn vier groepen parainfluenzavirussen met verschillende klinische effecten. De oppervlakte bij parainfluenza heeft hemagglutinine plus neuramidase op één spike, en fusieproteïnen op de andere. De vier typen virussen hebben verschillende antigenen. Parainfluenza 1-3 veroorzaken pharyngitis, kroep, otitis media, bronchiolitis en pneumonie. Kroep wordt vooral gezien bij kinderen onder de 5 jaar en het bestaat uit acute laryngotracheobronchitis met een hoest en heesheid. Parainfluenza type 4 is minder gebruikelijk en veroorzaakt vooral een normale verkoudheid.

Adenovirusinfectie

Adenovirussen veroorzaken ongeveer 5% van de acute respiratoire tractus ziekten. Er zijn heel veel soorten adenovirussen. Ze veroorzaken niet-specifieke symptomen bij kinderen onder 5 jaar. Typen 3,4 en 7 veroorzaken uitbraken van ziekten van laryngitis tot atypische pneumonie.

Human metapneumovirus (hMPV)

hMPV is een virus dat erg op het RSV lijkt en is ook vooral in de wintermaanden doeltreffend. Het kan zorgen voor een milde infectie tot bronchiolitis en pneumonie. Symptomen kunnen zijn: koorts, loopneus, hoest, keelpijn en niezen. Waarschijnlijk kan er hier sprake zijn van re-infectie.

Influenza virus infectie

Influenzavirussen zijn klassieke respiratoire virussen en ze veroorzaken endemische, epidemische en pandemische influenza. Er zijn drie typen influenzavirussen: A, B, C. Dit verschil wordt veroorzaakt door het interne ribonucleoproteine (RNP).

Influenza type A veroorzaakt epidemieën en soms pandemieën. Het is vooral in vogels aanwezig.

Influenza type B veroorzaakt alleen epidemieën en heeft geen dierlijke gastheren.

Influenza type C zorgt slechts voor kleinere respiratoire ziekten.

Het influenzavirus heeft hemagglutinine en neuraminidase spikes (denk hierbij ook altijd aan de naamgeving van een griepvirus, bijvoorbeeld namelijk H1N1). Het singlestranded RNA is gesegmenteerd en deze segmenten kunnen worden veranderd qua rangschikking tijdens virusreplicatie.

Influenzavirussen ondergaan genetische veranderingen als ze door de gastheer verspreid worden. Deze veranderingen zijn:

• Antigenic drift: dit zijn kleine mutaties in de H en N antigenen. Deze mutaties gebeuren constant. Als deze veranderingen ervoor zorgen dat deze virussen zich significant kunnen repliceren, dan kan een nieuw subtype een bevolking opnieuw infecteren.
• Antigenic shift: minder gebruikelijk en alleen in influenza type A ontstaan er plotselinge verandering in de opbouw van H of N antigenen. Dit ontstaat door recombinatie als twee viruseiwitten een cel op het zelfde moment aanvallen.

Er zijn 13 typen H en 9 typen N. Dit zorgt voor een totaal van 117 combinaties. Omdat ze continu blijven veranderen kan er nooit een levenslange immuniteit ontstaan, in tegenstelling tot bij mazelen of de bof.

Influenza breekt vooral uit tijdens de wintermaanden omdat mensen dan meer binnen zitten met minder verfrissende lucht.

De directe gevolgen van influenza zijn de gevolgen van de ontstekingsreactie van het lichaam. Het virus gaat de tractus respiratorius binnen door druppels en hecht zich aan sialylreceptoren op de epitheelcellen via de H glycoproteinen van de virusenveloppe.

1-3 dagen na de infectie zorgen de vrijgekomen cytokinen voor symptomen als rillingen, malaise, koorts en spierpijn. De meeste mensen voelen zich al binnen 1 week beter.

Schade door influenza aan het respiratoire epitheel predisponeert voor een secundaire bacteriële infectie, bijvoorbeeld door staphylococci, pneumococci en H. influenzae. De levensbedreigende influenza ontstaat meestal door een secundaire bacteriële infectie, vooral met staphylococcus aureus. De antilichamen van influenza kunnen herkend worden door ELISA. Het virus kan ook geïsoleerd worden.

Vaccins en antivirale agentia kunnen gebruikt worden op influenza te voorkomen.

SARS-associated coronavirus infection

De hoofdsymptomen zijn hoge koorts, hoesten, kortademigheid of ademhalingsmoeilijkheden. De grootste kans om besmet te raken is contact met een geïnfecteerde persoon. De incubatietijd is 2 tot 7 dagen. Diagnostische methoden zijn PCR en serologie. De grootste uitbraak van SARS heeft plaatsgevonden in China’s vasteland en Hong Kong.

Mazelen

Secundaire bacteriële pneumonie is een frequente complicatie van mazelen in ontwikkelingslanden. Het virus repliceert in de lagere tractus respiratorius en kan schade veroorzaken die leidt tot bacteriële pneumonie. Ook kan het ‘giant cell’ pneumonie veroorzaken door de immuunrespons die wordt verkregen.

Er zijn een aantal omstandigheden die gunstig zijn voor het virus zoals een onderdrukt immuunsysteem, een inadequaat vaccinatieprogramma, ondervoeding met vooral vitamine A, en slechte medische ondersteuning.

De incubatieperiode bedraagt tien tot veertien dagen. De symptomen die dan ontstaan zijn koorts, loopneus, conjunctivitis en hoest. Koplik’s spots en huiduitslag ontstaan 1-2 dagen later. Het virus repliceert in het epitheel van de nasopharynx, middenoor, en long. Het maakt het voor bacteriën ook mogelijk om hier een infectie te veroorzaken.

Als de infectie ernstig is, wordt er behandeld ribavirine, maar antibiotica zijn nodig voor de bacteriële complicaties. Kinderen met ernstige complicaties hebben erg lage serumritinol en als ze geen vitamine A krijgen zullen ze sterven.

Sinds er begonnen is met actieve immunisatie, is het aantal gevallen ontzettend verminderd.

Cytomegalovirus (CMV)-infectie

CMV kan bij immuungecompromitteerde mensen (vooral bij beenmerggetransplanteerde patiënten) zorgen voor interstitiële pneumonie.

Chronische infecties

Tuberculose

Tuberculose doodt ongeveer 3 miljoen mensen per jaar op de plekken waar ondervoeding en dakloosheid aanwezig is. Het tast de gezonde maar ook immuungecompromitteerde mensen aan, vooral bij mensen met AIDS. Tuberculose is primair een ziekte van de longen, maar kan zich ook verspreiden naar andere lichaamsdelen. Tuberculose wordt veroorzaakt door de mycobacterium tuberculosis. Voor infectie is het nodig dat de M. tuberculosis wordt ingeademd via aerosol en stof. De besmetting is efficiënt omdat de personen met tuberculose veel hoesten.

De pathogenese van tuberculose hangt af van de geschiedenis van vorige blootstelling aan het organisme. Bij een primaire infectie (bij individuen die voor het eerst geïnfecteerd worden) worden de organismen opgenomen door macrofagen waarin ze zich kunnen voortplanten en in kunnen overleven. Niet resistente macrofagen worden aangetrokken naar de plek van infectie, deze nemen de m. tuberculose op, en brengen hen vervolgens via de lymfe naar de lokale lymfeknopen. In de lymfeknopen wordt de immuunrespons gestimuleerd. Het CMI respons (cell mediated immune respons) wordt detecteerbaar na 4-6 weken na infectie doordat het een afgeleide van M. tuberculose, namelijk PPD (Purified Protein Derative) introduceert op de huid. Een positief resultaat bestaat uit lokaal erytheem 2 tot 3 dagen later.

Door CMI respons worden T cellen geactiveerd die lymfokines vrijlaten die op hun beurt weer macrofagen aantrekken. Het lichaam reageert door de organismen in tuberkels te houden. Dit zijn kleine granulomen die bestaan uit epitheliale cellen en giant-cells. De longlaesie plus de vergrote lymfeknopen worden vaak de Ghon of primaire complex genoemd. Na een tijdje wordt het materiaal binnen de granulomen necrotisch en krijgt een kaasachtige verschijning. De tuberkels kunnen spontaan genezen of ze worden fibrotisch of gecalcificeerd. Op deze manier kunnen ze een leven lang blijven bij gezonde mensen. Op een X-thorax zullen ze herkend worden als radio-opaque nodules.

Bij immmuungecompromitteerde mensen blijven de mycobacteria niet in de tuberkels maar invaderen ze de bloedbaan en veroorzaken de verspreide ziekte, oftewel miliary tuberculosis.

Secundaire tuberculose is als gevolg van een reactivatie van een slapende mycobacterie en is meestal een consequentie van een verminderde immuunfunctie. Reactivatie ontstaat meestal in de longtop omdat deze heel goed geoxygeneerd is waardoor de mycobacterie zich sneller kan repliceren om kaasachtige, necrotische laesies te produceren.

De primaire tuberculoseinfectie verloopt meestal asymptomatisch. Mycobacteriën hebben de mogelijkheid om zich bijna overal in het lichaam te nestelen. Klinische manifestaties zijn koorts, gewichtsverlies en zwakte. Infectie in de long veroorzaakt een chronische productieve hoest en het sputum kan bloederig zijn.

Een Ziehl-Neelsen kleuring van het sputum kan zorgen voor een tuberculosediagnose binnen 1 uur. Een kweekcultuur duurt soms wel 6 weken om de diagnose met zekerheid te stellen.

Er is specifieke antituberculosetherapie nodig en lange therapie nodig om tuberculose te behandelen. De therapie bestaat uit combinatietherapie. Dit zijn gebruikelijk 3 medicijnen (isoniazide, rifampicine en ethambutol) om resistentie te voorkomen. Verder is er een langere therapie, minimaal 6 maanden, die nodig is om de langzaam groeiende intracellulaire organismen te doden. Tuberculose wordt voorkomen door verbeterde sociale condities, immunisatie en chemoprofylaxe.

Fungi infecties

Infecties met fungi (schimmels) worden vooral gezien bij mensen met een defect immuunsysteem. Infecties als aspergillus fumigatus en pneumocystis jiroveci worden dan vooral gezien.

Aspergillus fumigatus

De genus aspergillus is niet schadelijk. Er worden vaak sporen van ingeademd. Alleen sommige soorten als A. fumigatus zijn in staat om een aantal ziekten te veroorzaken namelijk:

• Allergische bronchopulmonaire aspergillose. Dit is een allergische respons op het aspergillusantigeen in de longen en gebeurt in patiënten met astma.
• Aspergilloma in patiënten met COPD. Dit type produceert een fungiball, het aspergilloma. Dit aspergilloma kan respiratoire problemen veroorzaken.
• Disseminated disease (verspreide ziekte) in de patiënt met een onderdrukt immuunsysteem ontstaat wanneer de fungus de longen invadeert.

Pneumocystis jiroveci (vroeger P. carinii)

Pneumocystis jiroveci is een belangrijke opportunistische infectie bij AIDS. Sporen worden vrijgelaten als de sporen knappen. De ziekte is geassocieerd met interstitiële pneumonitis met plasmacelinfiltratie. Er zijn ook infecties op andere plaatsen dan in de long.

Cystische fibrose

Cystische fibrose is de meest lethale overerfbare ziekte bij het Kaukasische ras. De ziekte wordt gekarakteriseerd door pancreasinsufficiëntie, abnormale zweet elektrolytconcentraties en de productie van erg visceus, bronchiaal sputum. Bij mensen met cystic fibrosis wordt een andere samenstelling van de mucosa van de long gezien dan bij gezonde mensen. Er kunnen dan ook andere pathogenen nestelen. Deze zijn:

• Staphylococcus aureus. Deze veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden, en longschade, maar dit kan goed gecontroleerd worden door staphylococcen-chemotherapie.
• Pseudomonas aeruginosa
• P. cepacia
• H. influenza. Dit is een typische niet-gekapselde stam. Hun pathogenische significantie is nog onduidelijk.

De grootste schade die veroorzaakt wordt door de P. aeruginosa infectie wordt veroorzaakt door immunologische respons op het organisme en door het mucosamateriaal dat wordt uitgescheiden.

Longabces

Longabcessen bevatten meestal een mix van bacteriën, inclusief anaëroben. Longabces wordt ook wel necrotiserende pneumonie genoemd. De meest gebruikelijke oorzaak is de inademing van maaguitscheiding door een veranderd bewustzijn. De infectie is dus endogeen in origine en culturen. Patiënten met een longabces zijn ziek gedurende tenminste 2 weken en ze produceren grote hoeveelheden sputum. De diagnose wordt gesteld door radiografie. De therapie bestaat uit anti-anaerobe medicatie gedurende 2-4 maanden. Als er niet direct begonnen wordt met behandeling kan er een empyeem bestaan.

Pleurale effusie en empyeem

50% van de mensen met een pneumonie hebben pleurale effusie. Dit is een abnormale toename vocht in de borstholte, bij de pleuraholte.

Empyeem is een opeenhoping van pus in een natuurlijke holte. De behandeling zou drainage moeten zijn en het verwijderen van de infectie.

Parasitaire infecties

Een verscheidenheid van parasieten lokaliseren in de long of beïnvloeden de long op sommige stadia in de ontwikkeling.

• Nematoden als ascaris en de mijnworm migreren door de longen als ze naar de dunne darm gaan. Ook treden ze uit de capillairen en gaan de bronchioli in. De schade die wordt veroorzaakt bij dit proces en de ontwikkeling van ontstekingsreactie kan leiden tot pneumonitis.
• Schistosoom larven kunnen milde respiratoire symptomen veroorzaken als ze door de longen migreren.
• De microfilariae van de filariale nematoden als wuchereria of brugia verschijnen in de perifere circulatie met een dagelijks ritme in de longcapilairen. Bij sommige personen zorgt de aanwezigheid van deze larven voor een conditie die de tropical pulmonary eosinofilie wordt genoemd (TPE of Weingarten’s syndroom). Het wordt gekarakteriseerd door hoest, ademhalingsmoeilijkheden en eosinofilie.
• Ascaris en strongyloides infecties kunnen ook een pulmonaire eosinofilie tot stand brengen
• Echinococcys granulosos infectie leidt tot de ontwikkeling van hydatid-cysten op de plek waar de larven zijn. De cysten kunnen een maat bereiken die zorgt voor respiratoire moeilijkheden.
• Entamoeba histolytica infectie is een infectie die maar zelden de long bereikt.
• Paragonimus westermani is een  infectie die wordt verkregen door het eten van kreeftachtigen met het infectieuze metacercariae. Volwassenen ontwikkelen fibreuze cysten die bronchi verbinden en een uitgang voor eitjes maken. Infecties veroorzaken pijn op borst, ademhalingsmoeilijkheden en bronchopneumonie. Praziquantel moet hierbij als behandeling worden gekozen.

20. Infecties van de urinewegen

Urineweginfecties komen vaak voor, vooral bij vrouwen (20-30% krijgt er ooit last van in haar leven). Bij mannen komt het minder vaak voor en dan vooral na het 50^ste levensjaar. Ook al zijn de meeste urineweginfecties acuut en kortdurend, ze kunnen voor veel morbiditeit zorgen. Zo kan een urineweginfectie uitlopen in nierfunctieverlies en andere restverschijnselen. Bij vrouwen kan onderscheid gemaakt worden tussen cystitis, urethritis en vaginitis waarvan de symptomen vaak overlappen.

Etiologie

Een bacteriële urineweginfectie gaat vaak via de ascenderende route: van de urethra naar de blaas. Daarna kan de infectie doorgaan naar de nieren. Ook kunnen de bacteriën in de bloedbaan terechtkomen en een sepsis veroorzaken. Urineweginfecties kunnen op twee manieren ontstaan: in de samenleving verworven (community-acquired) en in het ziekenhuis verworven (hospital-acquired; dit is geassocieerd met katheterisatie).

Veroorzaker

De Gram-negatieve staaf E. coli is de meest voorkomende oorzaak van een opstijgende urineweginfectie. De Staphylococcus saprophyticus veroorzaakt veelal blaasontstekingen bij jonge, seksueel actieve vrouwen. In het ziekenhuis worden de blaasontstekingen vooral veroorzaakt door Staphylococcus epidermidis en Enterococcus.

Een virale oorzaak komt niet vaak voor, maar ze kunnen voor hemorrhagische cystitis en andere renale syndromen zorgen.

Parasieten die urineweginfectie kunnen veroorzaken zijn: de schimmel Candida (vooral bij diabetici), Histoplasma capsulatum en de protozoa Trichomonas vaginalis. Een infectie met Schistosoma haematobium resulteert in een ontsteking van de blaas en hematurie. Bij zwangeren moet goed gelet worden of er groep B betahemolytische streptokokken de oorzaak zijn van de blaasontsteking omdat het kind hierdoor meningitis kan ontwikkelen.

Pathogenese

Mechanische factoren kunnen voor een urineweginfectie predisponeren. Alles wat de normale urineflow of het leegmaken van de blaas verstoort en een toegang voor organismen naar de blaas veroorzaakt, predisponeert voor een infectie van de urinewegen. Omdat de vrouw een kortere urethra heeft dan de man heeft zij een grotere kans op een urineweginfectie. Geslachtsgemeenschap kan ervoor zorgen dat micro-organismen de urethra binnenkomen en ascenderen naar de blaas. Bij mannelijke kinderen komt een urineweginfectie vaker voor wanneer zij niet besneden zijn. Dit komt doordat fecale bacteriën koloniseren aan de binnenkant van de voorhuid en urethra.

Factoren die het leegmaken van de blaas verstoren, zijn: zwangerschap, hypertrofie van de prostaat, nierstenen, tumoren en vernauwing. Wanneer er meer dan 2-3 ml urine in de blaas achterblijft na mictie, is er een verhoogde kans op infectie.

Katheterisatie is een grote predisponerende factor voor een urineweginfectie. Bij het inbrengen van een katheter kunnen bacteriën meekomen in de urethra en deze komen direct in de blaas. Ook creëert de katheter, wanneer deze al is ingebracht, een open verbinding naar de blaas voor micro-organismen.

Gezonde urinewegen zijn bestand tegen bacteriële kolonisatie. De pH, chemische inhoud en spoelende werking van de urine zorgen voor verwijdering van micro-organismen uit de urinewegen. Lagere urineweginfecties worden geassocieerd met een ondetecteerbare serologische respons wat het oppervlakkige karakter van de infectie aangeeft.

Kliniek en complicaties

Acute lagere urineweginfecties zorgen door dysurie (pijn bij het plassen), verhoogde drang en verhoogde frequentie van plassen. Urineweginfectie bij oudere patiënten verlopen vaak asymptomatisch. De urine ziet er troebel uit door de puscellen (pyurie) en bacteriën (bacteriurie). Ook kan de urine bloed bevatten (hematurie). Onderzoek van de urine is essentieel voor de bevestiging van de diagnose. Terugkomende infecties kunnen worden veroorzaakt door hetzelfde organisme of door een andere. Terugkomende infecties kunnen resulteren in chronische aantasting van de urinewegen en structuren eromheen.

Patiënten met pyelonefritis (infectie van het nierbekken) presenteren zich met symptomen van een lagere urineweginfectie gecombineerd met koorts. Het wordt meestal veroorzaakt door een Staphylococcus en meestal zijn renale abcessen aanwezig. Wanneer episodes van pyelonefritis vaker terugkomen, kan dit resulteren in functieverlies van het nierweefsel. Dit kan uiteindelijk leiden tot hypertensie.

Diagnose

Het belangrijkste element bij het stellen van de diagnose is een significante bacteriurie. Infectie kan onderscheiden worden van vervuiling door kwantitatieve kweekmethoden. Vervuilde urine bevat dan meer dan één organismen. Normaal gesproken zijn de urinewegen steriel terwijl het distale deel van de urethra commensale organismen bevat. Hierdoor kan de urine vervuild worden. Een bacteriurie wordt significant genoemd wanneer een op de juiste manier verworven monster van de gewassen ‘midstream urine’ meer dan 10⁵ organismen/ml bevat.

De midstream urine moet in een steriele container worden opgevangen na schoonmaken van de schaamlippen met zeep en water. Het eerste deel van de urine moet niet worden opgevangen omdat dan de bacteriën uit het eerste deel van de urethra wegspoelt. De tijd die tussen het afnemen van het monster en arriveren bij het lab zit moet geminimaliseerd worden omdat urine een goed medium is voor organismen om te vermenigvuldigen. Als de tijd tussen het afnemen en de test te lang is, zullen er meer organismen in de urine zitten dan oorspronkelijk.

Onderzoek in het laboratorium

De urine wordt macro- en microscopisch onderzocht. Ook wordt de urine op kweek gezet. Bacteriën kunnen door de microscoop in de urine worden gezien wanneer er veel van in de urine zitten. De aanwezigheid van rode of witte bloedcellen hoeft niet aantonend te zijn voor een urineweginfectie. Hematurie komt voor bij: urineweginfectie, nierschade, nierstenen, carcinomen van de urineweg, stollingsafwijkingen en thrombocytopenie. Bij gezonde mensen zit er een heel klein aantal witte bloedcellen in de urine.

De interpretatie van de bacteriële kweek hangt af van de volgende factoren:

• De manier waarop het monster is afgenomen
• De manier waarop het monster is bewaard (temperatuur en duur)
• Of de patiënt al behandeld is met antibiotica
• Hoeveelheid vloeistof ingenomen door de patiënt

Behandeling

Ongecompliceerde urineweginfecties worden behandeld met orale antibiotica. Bij 40% van de patiënten gaat een ongecompliceerde urineweginfectie binnen vier weken vanzelf weg. De keuze van het antibiotica wordt gebaseerd op het aanwezige micro-organisme. Echter, in veel gevallen wordt er al antibiotica gegeven voordat de kweek klaar is. Ook wordt de patiënt geadviseerd om grote hoeveelheden te drinken om de bacteriën mechanisch weg te spoelen.

Gecompliceerde urineweginfecties (pyelonefritis, urineweginfecties bij mannen, zwangere vrouwen, immuungecompromitteerden en patiënten met anatomische/fysiologische afwijkingen) moeten worden behandeld met systemische antibacteriële middelen. Het organisme moet gevoelig zijn voor de therapie en de therapie moet gegeven worden totdat de symptomen verzwakt zijn.

Preventie

Omdat veel onderdelen van de pathogenese van urineweginfecties niet bekend zijn, is preventie lastig. Er zijn echter wel een aantal preventieve maatregelen. Het regelmatig legen van de blaas, vooral na het hebben van geslachtsgemeenschap, verlaagt de kans op een infectie. Ook het zorgvuldig omgaan met het katheteriseren van patiënten reduceert de incidentie van infecties.

26. Huid-, bindweefsel- en spierinfecties

Een gezonde, intacte huid biedt een perfecte bescherming tegen micro-organismen in de omgeving. Er leeft ook een normale flora van bacteriën op de gezonde huid. Deze bacteriën bieden bescherming, omdat ze door competitie de strijd aan kunnen gaan met potentieel pathogene bacteriën.

Microbiële ziekte van de huid kan op drie manieren ontstaan: door een beschadiging van de huid (pathogeen van buitenaf), door een systemische infectie (pathogeen vanuit het bloed), of door toxines die op een andere plek in het lichaam worden geproduceerd door een pathogeen.

Bacteriële infecties van de huid, het bindweefsel en de spieren kunnen op basis van anatomie geclassificeerd worden:

• Formatie van een abces: steenpuisten kunnen ontstaan als een follikel ontstoken raakt (folliculitis).
• Verspreidende infecties: impetigo (krentenbaard) bevindt zich alleen in de epidermis. Een erysipelas betreft ook de dermis, terwijl bij een cellulitis ook het subcutane vet betrokken is bij het ontstekingsproces.
• Necrotiserende infecties: als het fascieblad om een spier ontstoken raakt (fasciitis) kan de infectie zich zeer snel verspreiden, wat leidt tot een zeer ernstige situatie waarbij er snel gehandeld moet worden.

Impetigo, erysipelas en cellulitis worden alle drie veroorzaakt door hetzelfde causale organisme, namelijk de streptococcus pyogenes (bètahemolytische streptokok). Merk dus op dat één pathogeen verschillende types ontstekingsprocessen kan veroorzaken.

Huidinfecties door staphylococcus aureus

De staphylococcus aureus is de meest voorkomende oorzaak van huidinfecties. Infecties kunnen ontstaan vanuit plaatsen waar de bacterie op het slijmvlies groeit, bijvoorbeeld in de neus. Een stafylokok kan leiden tot folliculitis, furunkels (steenpuisten) en karbonkels (een groep steenpuisten). De toxines die geproduceerd worden door de staphylococcus aureus kunnen leiden tot het ‘toxic shock syndrom’ en pemphigus (bulleuze huidloslating).

Infecties door de stafylokok worden meestal op klinische gronden gediagnosticeerd en aansluitend met antibiotica (en evt. drainage) behandeld. In principe kan de staphylococcus aureus worden behandeld met het antibioticum flucloxacilline. Een uitzondering hierop vormt de MRSA, de methicillin-resistant staphylococcus aureus. Deze zijn resistent voor zeer veel antibiotica, maar kunnen op dit moment nog behandeld worden met vancomycine.

Huidinfecties door streptococcus pyogenes

Als een huidinfectie veroorzaakt wordt door een streptokok is dit de streptococcus pyogenes. Ze worden overgebracht van mens naar mens en koloniseren daar de huid. Als er een beschadiging in de huid ontstaat, kunnen ze daar een infectie veroorzaken. De streptococcus pyogenes kan leiden tot het ontstaan van impetigo, erysipelas (wondroos), of cellulitis. Ongeveer 5% van de patiënten met erysipelas krijgt een bacteriemie met een hoge kans op mortaliteit als de infectie niet wordt behandeld. De bacterie draagt bepaalde specifieke antigenen op zijn oppervlakte en dit zijn M- en T-antigenen. Vooral het M-eiwit speelt een belangrijke rol in de virulentie van de streptococcus pyogenes.

Klinische kenmerken van een infectie met een streptococcus pyogenes ontstaan in de regel acuut. Betrokkenheid van lymfevaten bij de infectie is normaal (lymfangitis en lymfadenitis).

Acute glomerulonefritis ontstaat vaker na huidinfecties dan na infecties van de keel. Dit wordt ook wel poststreptococcale glomerulonefritis genoemd en het wordt gekenmerkt door depositie van immuuncomplexen op de basaalmembraan van de glomerulus. Veel patiënten herstellen hier volledig van. Ook huidinfecties met een streptokok worden doorgaans klinisch gediagnosticeerd, maar deze worden behandeld met het antibioticum penicilline. Een Gram-kleuring laat de Gram-positieve kokken in ketens zien. Een wondkweek kan uitwijzen dat het om de streptococcus pyogenes gaat. Als de patiënt allergisch is voor penicilline kan er uitgeweken worden naar erytromycine of een cefalosporine.

Cellulitis en gangreen

Cellulitis is een acute, zich snel verspreidende infectie van de huid en het subcutane weefsel. Cellulitis is een ontsteking die zich dieper bevindt dan een erysipelas. Vaak is de roodheid op de huid iets minder scherp begrensd bij een cellulitis, waardoor er onderscheid gemaakt kan worden. De bacterie die de cellulitis veroorzaakt, kan in de bloedbaan geraken en zo een bacteriemie veroorzaken. Verreweg de meeste gevallen van cellulitis worden veroorzaakt door de streptococcus pyogenes, of de staphyloccus aureus. Kweken van een evt. wond, de huid, of het bloed kunnen ingezet worden om het veroorzakende organisme te isoleren. Initiële therapie van een cellulitis bestaat in eerste instantie vaak uit antibiotica die dodelijk zijn voor zowel streptokokken als stafylokken.

Anaërobe cellulitis kan ontstaan in ischemisch weefsel. Dit kan leiden tot het ontstaan van gangreen met gasvorming. Hierbij ontstaat er een duidelijke zwelling en een stank. Chirurgisch debridement is vaak noodzakelijk om de verspreiding van de infectie een halt toe te roepen.

Necrotiserende fasciitis

Necrotiserende fasciitis is een potentieel fatale infectie veroorzaakt door een mix van bacteriën (veel anaëroob). Omdat het fascieblad van een spier betrokken is bij de infectie, kan de pathogeen zich zeer snel verspreiden. Vaak verslechteren patiënten met deze aandoening snel en overlijden ze. Radicale excisie door een chirurg van al het necrotisch weefsel is een essentieel onderdeel van de therapie. Daarnaast worden er antibiotica toegediend.

Acne

Tijdens de puberteit verhoogt de talgproductie en de snelheid van keratinisatie onder invloed van androgenen. Blokkering van de afvoergang van de talgklier leidt tot het ontstaan van een comedoon (mee-eter). Deze kan geïnfecteerd raken met de bacterie propionibacterium acnes, waardoor er een puist ontstaat. Behandeling van acne geschiedt met lokale antibiotica-crèmes, systemische antibiotica (tetracyclines) of vitamine A-derivaten zoals roaccutane (isotretinoine).

Mycobacteriële ziekten van de huid

Lepra wordt veroorzaakt door het mycobacterium leprae. Het is dalende qua incidentie, maar het blijft een mondiale zorg, vooral in Azië, Afrika en Zuid-Amerika. Overdracht van de infectie is gerelateerd aan drukte en slechte hygiëne. Besmetting geschiedt via direct contact en inhalatie van aerosol. Lepra is niet zeer besmettelijk, maar omdat het gepaard gaat met duidelijke huidlaesies werden patiënten in de Middeleeuwen verbannen uit de gemeenschap.

De klinische verschijnselen van de ziekte hangen af van de cel-gemedieerde reactie tegen M. leprae. M. leprae wordt gezien als zuurvaste staafjes in nasale uitstrijkjes en biopten van laesies. Hierbij wordt ook een Ziehl-Neelsen kleuring gebruikt (net als bij m. tuberculosis).

Lepra wordt behandeld met het antibioticum dapson naast allerlei andere antibiotica. Deze combinatie wordt gegeven om resistentie te voorkomen.

Schimmelinfecties van de huid

Oppervlakkige schimmelinfecties van de huid komen het vaakst voor. Deze veroorzaken vooral cosmetische problemen. Een voorbeeld hiervan is ringworm, oftewel tinea.

Candida kan niet groeien in een droge omgeving. Daarom komt deze schimmel vooral voor op de orale en vaginale mucosa. Als er sprake is van een neutropenie kan Candida ook dieper, subcutaan weefsel infiltreren.

Subcutane schimmelinfecties zijn verder zeldzaam, behalve in het geval van sporotrichosis. Sporotrichosis wordt veroorzaakt door Sporothrix schenkii en dit organisme veroorzaakt nodules in de huid van de mens. Behandeling met amfotericine B is geïndiceerd, alhoewel de prognose somber is. Andere systemische schimmelinfecties met huidsymptomen zijn blastomycosis, coccidiomycosis en cryptococcosis.

Parasitaire infecties van de huid

De huid is een belangrijke toegangsweg tot het menselijk lichaam voor parasieten. Ze kunnen de huid ofwel direct penetreren (zoals schistosomen en nematodes) ofwel ingebracht worden door een bloedzuigende vector (bijv. een mug).

Een voorbeeld van een parasiet die zowel cutaneuze als mucocutaneuze laesies kan veroorzaken, is de leishmania. Ze worden overgebracht door zandvliegen. Ook een schistosoma kan een dermatitis veroorzaken. Slakken die drager zijn van de schistosoma kunnen de huid actief penetreren en zo aanleiding geven tot een infectie.

Ook geleedpotigen kunnen de huid infiltreren. Zo hebben sommige vliegen, vooral in de tropen en de subtropen, larven die rijpen in de huid. Bepaalde teken, luizen en mijten leven op het bloed van mensen. Deze kunnen pijnlijke laesies van de huid veroorzaken.

Mucocutaneuze laesies veroorzaakt door virussen

Mucocutaneuze laesies veroorzaakt door virussen kunnen worden onderverdeeld in twee groepen:

• Laesies veroorzaakt door virussen die slechts op het lichaamsoppervlak blijven
• Laesies veroorzaakt door virussen die zich eerst systemisch verspreiden alvorens de laesie te veroorzaken

De virusinfecties die zich systemisch bevinden, kunnen onderverdeeld worden in de groep waarin de huidlaesie infectieus is (vesiculair), of waarin de huidlaesie niet infectieus is en die veroorzaakt wordt door immunologische mechanismen (‘maculopapular’).

Papillomavirussen zijn dubbelstrengs DNA-virussen, waarvan er zeer veel subtypen bestaan. Meer dan 120 verschillende soorten van papillomavirussen kunnen de mens infecteren. Vaak veroorzaken ze echter geen ziekte en leven ze als commensaal. Er zijn enkele varianten die wel aandoeningen kunnen veroorzaken:

• HPV (humaan papillomavirus) type 6, 11, 16 en 18 worden seksueel overgedragen en kunnen de tractus anogenitalis en andere mucosale gebieden infiltreren.
• HPV 1 en 4 kunnen voetwratten veroorzaken.
• HPV 2,3 en 10 kunnen wratten veroorzaken op de vingers en de knieën.

Papillomavirussen infecteren cellen die de basaalmembraan vormen. Er is geen verspreiding naar dieper gelegen gebieden. Vooral HPV 16 en 18 zijn geassocieerd met kanker van de cervix, vulva, penis en rectum. De diagnose van een infectie met een HPV wordt klinisch gesteld en er zijn veel behandelingsmogelijkheden. HPV DNA-detectiemethodes kunnen gebruikt worden om het type vast te stellen en de hoogte van de ‘viral load’. Wratten kunnen behandeld worden met salicylzuur of met cryotherapie.

Een infectie met het herpes simplex virus is universeel en dit vindt plaats in de vroege kindertijd. Het is een dubbelstrengs DNA-virus. Twee types, HSV-1 en HSV-2, worden onderscheiden. Het virus wordt voornamelijk overgedragen via het speeksel. Klinische kenmerken zijn vesikels, oftewel blaasjes, op bijvoorbeeld de lippen en in de mond. Het virus verplaatst zich, nadat de daadwerkelijke infectie heeft plaatsgevonden, naar de dorsale ganglia binnen het zenuwstelsel. Hier blijft het virus latent aanwezig gedurende het hele leven. Naast de mond komt een primaire infectie ook voor in het oog, de vingers en de tractus genitalis. Het subtype HSV-2 wordt vooral gevonden als er sprake is van een overdracht van de seksueel overdraagbare aandoening en de infectie zich bevindt in de tractus genitalis.

Ernstige complicaties die kunnen optreden bij een HSV-infectie, zijn als volgt: eczema herpeticum, herpes encephalitis en een neonatale infectie door een geïnfecteerde moeder.

HSV-reactivatie wordt uitgelokt door o.a. de volgende factoren: verkoudheid, zonlicht, stress, menstruatie, etc. HSV kan geïsoleerd worden uit de vloeistof die zich in een vesikel bevindt. Eventueel kan het virus geremd worden met een medicijn zoals aciclovir. Dit kan zowel lokaal als systemisch worden gebruikt.

Het varicella-zoster virus (VZV) veroorzaakt de waterpokken en herpes zoster. Het virus is hoogst besmettelijk. Besmetting geschiedt door inhalatie van druppels of door direct contact met huidlaesies. Primaire infectie met VZV veroorzaakt waterpokken. De hierna verkregen immuniteit zorgt ervoor dat de waterpokken niet terug komen, maar het virus blijft in het lichaam en kan na reactivatie zorgen voor herpes zoster (gordelroos).

De waterpokken worden gekarakteriseerd door vesikels die zich ontwikkelen in pustules en die vervolgens barsten. Als varicella voorkomt bij volwassenen, is het vaak ernstiger van aard en veroorzaakt het vaker complicaties. De huidlaesies kunnen geïnfecteerd raken met streptokokken of stafylokken om secundaire impetigo te veroorzaken, maar vaak gebeurt dit niet. VZV verplaatst zich na infectie net als HSV naar de dorsale ganglia binnen het zenuwstelsel. Bij reactivatie van het virus kan er unilaterale gordelroos ontstaan. Dit gebeurt vaak op thoracale hoogte in één dermatoom. Het wordt gekenmerkt door een zeer pijnlijke erythemateuze uitslag met vesikels. Herpes zoster komt vaker voor op oudere leeftijd.

Postherpetische neuralgie is een belangrijke complicatie van gordelroos. Immunofluorescentie op een uitstrijk van de huidlaesies kan uitsluitsel bieden dat er sprake is van een VZV-infectie. Gordelroos wordt behandeld met rustgevende crème om jeuk tegen te gaan. Eventueel kan aciclovir ingezet worden bij recidiverende periodes van gordelroos.

Humaan parvovirus B19 veroorzaakt het ‘slapped cheek syndrome’. Parvovirussen zijn zeer kleine dubbelstrengs DNA-virussen. Parvovirus B19 veroorzaakt bij kinderen koorts en een macopapulaire uitslag op de wangen. Het wordt soms ook aangeduid als erythema infectiosum, of ‘de vijfde ziekte’. Het virus wordt verspreid door druppels. De diagnose wordt gesteld door het serum te onderzoeken op B19-specifiek IgM.

Humaan herpesvirus 6 (HHV6) is aanwezig in het speeksel van meer dan 85% van de volwassenen en het veroorzaakt roseola infantum. Dit wordt ook wel exanthema subitum genoemd. Hierbij ziet men bij jonge kinderen een hoge koorts en een macopapulaire uitslag.

Humaan herpesvirus 7 (HHV7) is aanwezig in het speeksel van meer dan 75% van de volwassenen. Het is nog niet duidelijk of dit virus een belangrijke oorzaak is van ziekte.

HHV8 wordt geassocieerd met alle vormen van Kaposi sarcomen. Deze vorm van sarcoom komt vooral voor bij mensen met AIDS.

De pokken wordt veroorzaakt door het pokkenvirus en wordt verspreid via huidlaesies en via druppels. Klinisch is er sprake van een gegeneraliseerde uitslag en een mortaliteit van 40%. In december 1979 is er officieel uitgesproken dat de pokken uitgeroeid waren, waardoor het nu nog slechts in laboratoria te vinden is. Met het virus maakte Edward Jenner het eerste vaccin.

Het mazelenvirus veroorzaakt een ziekte die zo karakteristiek is dat deze vrijwel altijd op klinische gronden gesteld kan worden. Omdat het virus zo infectieus is, is er om de zoveel tijd een mazelenuitbraak in een niet-gevaccineerde populatie. Het virus wordt overgedragen via druppels. Klinische symptomen zijn respiratoire problemen, Koplik vlekken en een uitslag. De incubatietijd is ongeveer 9-10 dagen, waarna er een catarrale fase optreedt (verkoudheid, lichte malaise). Conjunctivitis kan hierbij ook voorkomen. Ongeveer 2 dagen later ontstaan er ook karakteristieke Koplik vlekken in het wangslijmvlies, waarna de herkenbare maculopapulaire uitslag ontstaat. De uitslag ontstaat door een cel-gemedieerde immuunrespons op het virus. Nadat een infectie met het virus is doorgemaakt, bestaat er levenslange immuniteit. Complicaties van mazelen komen vooral voor bij patiënten in economisch armere landen. Eventueel kan ribavirine gebruikt worden als antiviraal middel ter behandeling, maar in principe wordt er in Nederland gevaccineerd tegen de mazelen, waardoor er sprake is van primaire preventie.

Het rubella (rode hond)-virus veroorzaakt een multisysteeminfectie, maar het heeft de belangrijkste impact op een foetus. Het wordt overgebracht via druppels. Rubella wordt serologisch gediagnosticeerd. Er is geen behandeling voorhanden, maar in principe wordt er tegen dit virus gevaccineerd.

<

p>Het Kawasaki-syndroom is een acute vasculitis bij kinderen

Virale infecties van spierweefsel

Sommige virussen, in het bijzonder coxsackievirus B, veroorzaken myocarditis, pericarditis en myalgie. Infecties worden vooral gevonden bij volwassen mannen. Ze worden overgedragen via de feco-orale route. Soms komt er een postviraal moeheidssyndroom voor na een infectie.

Parasitaire infecties van spierweefsel

Infectie met taenia solium (de runderlintworm) geschiedt bij het eten van rauw varkensvlees waarin de cysticercus-larve zich heeft genesteld. De larve komt vervolgens uit in de menselijke darmen. Daarna verplaatst het zich naar het bloed, waardoor het vervoerd kan worden naar de organen. Voorkeurslocaties zijn het centrale zenuwstelsel en het spierweefsel. Hier kunnen ze aanleiding geven tot epileptische aanvallen, of hevige pijn. De behandeling bestaat uit toediening van praziquantel.

Gewrichts- en botinfecties

Artralgie en artritis komen voor bij verscheidene infecties en zijn vooral immunologisch gemedieerd. Infecties kunnen tot stand komen vanuit de buitenwereld (bijv. door een wond), of vanuit het bloed. Reactive arthritis kan veroorzaakt worden na een simpele darminfectie (met bijv. campylobacter), omdat er antilichamen gevormd worden tegen de bacterie die vervolgens reageren tegen componenten van het gewricht (lichaamseigen).

Osteomyelitis betekent een ontsteking van het bot. Dit kan ontstaan door infectie vanuit een naburig weefsel (bijv. een gewrichtsholte) of vanuit het bloed. De meest voorkomende verwekker van osteomyelitis is de staphylococcus aureus. Klinisch is er sprake van pijn en gegeneraliseerde koorts. Het wordt behandeld met antibiotica en soms chirurgisch. De infectie wordt gediagnosticeerd door middel van bloedkweken. 

33. Microbiologie voor de geneeskunde

Er zijn drie manieren om antibacteriële middelen te classificeren:

• of ze bactericide of bacteriostatisch zijn
• target size
• chemische structuur

Bactericide antibiotica doden de bacterie, terwijl bacteriostatische antibiotica de groei van bacteriën remmen. Bacteriostatica hebben dus een omkeerbare werking.

De vijf hoofd targets voor antibacteriële actie zijn:

• celwand synthese
• proteïne synthese
• nucleïnezuursynthese
• metabole pathways
• celmembraanfunctie

Deze targets verschillen in meer of mindere mate van de menselijke cellen en kunnen op die manier de bacteriële cel remmen zonder de menselijke cel te beschadigen. Dit wordt ook wel selectieve toxiciteit genoemd.

Een resistent organisme is een organisme dat niet geremd of gedood zal worden door een antibacterieel middel bij concentraties van een normale dosis. Sommige bacteriën zijn resistent bij vorming, anderen worden resistent tijdens hun leven, weer anderen missen een target of zijn impermeabel voor antibacteriële agentia.

Resistentie kan ontstaan door:

• een chromosomale mutatie in een bacteriële cel die zorgt voor een veranderde proteïnefunctie.
• Een serie mutaties, bijvoorbeeld veranderingen in penicilline-binding proteins (PBPs in penicillineresistente pneumokokken.

In aanwezigheid van antibiotica hebben mutanten een selectief voordeel om te overleven. Chromosomale mutaties zijn zeldzaam en worden over het algemeen alleen resistent voor één microbieel middel.

Genen in overzetbare plasmiden kunnen resulteren in resistentie tegen verschillende klassen antimicrobiële agentia. Er ontstaat multipele resistentie. Zulke plasmiden coderen meestal voor resistente determinanten voor verschillende niet-gerelateerde families van antimicrobiële drugs. Daarom kan een cel multipele resistentie ontwikkelen tegen vele verschillende medicatie. Resistente genen kunnen ook voorkomen op transposons, deze worden ook wel jumping genes genoemd. Deze zijn in staat om door een replicatief proces kopieën te maken die geïntegreerd kunnen worden in plasmiden en chromosomen.

In sommige situaties kunnen multipele resistente genen samen komen in een integron. Een integron codeert voor een specifiek recombinatie-enzym dat insertie en excisie toestaat van antibiotica-resistente gen ‘cascettes’. Deze cascettes zijn dus resistente genen plus additionele sequenties inclusief een aanhechtingsregio. Integrons zijn in staat om zich te bewegen in verschillende DNAmoleculen als onafhankelijke mobiele elementen of in transposons.

Mechanisme van resistentie

Het target wordt veranderd zodat er bijvoorbeeld een lagere affiniteit bestaat voor het antibacteriële middel, maar waarbij de normale werking nog steeds adequaat functioneert. Verder kan er ook een enzym worden geproduceerd.

Een tweede manier is dat de toegang tot het target is veranderd. Hierdoor bereikt minder medicijn het micro-organisme. Veranderde toegang kan veroorzaakt worden door een veranderde permeabiliteit of mechanismen die het medicijn wegpompen.

Er worden enzymen geproduceerd die het medicijn slopen, bijvoorbeeld beta-lactamasen, aminoglycoside-modifying enzymes of chloramphenicol acetyl transferases

Peptidoglycanen zijn een vitaal component van de bacteriële celwand. Dit is een goed target voor de selectieve toxiciteit. Peptidoglycanen worden in het cytoplasma geproduceerd en door een mechanisme naar de celwand gebracht. Antibacteriële middelen die hierop ingrijpen zijn betalactams, glycopeptiden (maar alleen bij gram positieve organismen), bacitracin (topicaal gebruik) en cycloserine.

Bètalactams en glycopeptiden remmen celwandsynthese.

Bètalactams

Deze middelen hebben een bètalactamring. Ze remmen de celwandsynthese door te binden aan de penicilline-binding proteins (PBP). PBPs zijn membraanproteinen. Ze zijn verantwoordelijk voor het laatste stadium van cross-linking van de bacteriële celwandstructuur. Door deze enzymen te remmen ontstaat er accumulatie van de precursor units. Hierdoor wordt het cel-autolyse-systeem geactiveerd met als gevolg lysis.

Bètalactams worden vooral parenteraal (dus intramusculair/intraveneus) toegediend en uitgescheiden in de urine. Ze zijn niet actief tegen organismen zonder celwand (bijvoorbeeld mycoplasma) of impenetrabele wanden (Brucella, legionella, chlamydia).

Resistentie bij bètalactams ontstaat door:

• Targetsite: bij MRSA ontstaat er een additionele PBP met lagere affiniteit voor bètalactams. Hierdoor kan het doorgaan met synthese. Verder ontstaan er andere PBPs door het mecA-gen in het chromosoom, waardoor er heterogene resistentie ontstaat.

S. pneumonia, N. gonorroe en H. Influenza hebben ook dit systeem.

• Veranderde toegang: in Gram-negatieve organismen krijgen de bètalactams toegang tot de PBPs door diffusie door proteïnekanalen. Mutaties hierin zorgen dat de permeabiliteit omlaag gaat.
• Productie van bètalactamasen: betalactamasen zorgen voor katalyse en hydrolyse van de bètalactamring. De bètalactamasen van de Gram-positieve bacteriën worden vrijgelaten in de extracellulaire omgeving dus resistentie wil alleen voorkomen als er een hoge hoeveelheid aanwezig is. De bètalactamasen van de gram-negatieve cellen blijven in het periplasma.
• ESBL (Extended-spectrum-beta-lactamasen): dit zijn enzymen die worden geproduceerd door bacteriën die daarmee resistent zijn tegen veel bètalactamantibiotica, zoals penicillinen, maar ook de cefalosporinen.

Bijwerkingen van bètalactams zijn als volgt:

• Uitslag en onmiddellijke hypersensitiviteitsreactie (type 1);
• Allergieën: allergie tegen penicilline en dus vaak ook tegen cefalosporinen.
• Benzylpenicililne zorgt voor neurotoxiciteit in hoge dosis. Er ontstaat dan bewusteloosheid, spasmen, hallucinaties.
• Carbenecilline kan zorgen voor bloedplaatjesdysfunctie en hypernatriemië.

Glycopeptiden (vancomycine, teicoplanine)

Het zijn grote moleculen, dus glycopeptiden hebben moeite met het penetreren van Gram-negatieve bacteriën. Ze hebben een bactericide effect. Glycopeptiden interfereren met de celwandsynthese door te binden aan de terminale D-alanine-D-alanine in de celwand. Dit remt de transglycosylatiereactie. Er worden dus geen nieuwe subunits aangezet.

Glycopeptiden werken in een eerder stadium van de celwand opbouw dan bètalactams. Het heeft dus geen zin om deze te combineren. Vancomycine en teicoplanine worden gegeven door een injectie en ze worden gebruikt voor systemische injecties. Ze worden uitgescheiden door de nieren.

Vancomycyne en teicoplanine worden gebruikt voor de behandeling van Gram-positieve kokken en Gram-positieve staven die resistent zijn tegen bètalactams. Verder worden ze gebruikt voor mensen die allergisch zijn voor bètalactams. Ook is het een veelgebruikt middel bij de behandeling van Clostridium difficile in antibiotica-geassocieerde colitis.

Resistentie tegen glycopeptiden kan intrinsiek zijn of verworven.

Intrinsieke resistentie kunnen Gram-negatieve organismen zijn die van nature resistent zijn door hun grootte. Ook kan het zijn dat ze een andere glycopeptide target of D-alanine-D-alanine serie bevatten.

Verkregen resistentie ontstaat vooral bij Enterococcus faecium en  Enterococcus faecialis (vancomycine resistente enterococcen; VRE). De genen die zijn geassocieerd met de hoogste niveaus van glycopeptide resistentie zijn vanA, vanB en vanD die coderen voor ligase producerende pentapeptiden eindigend in D-alanine-D-lactaat.

vanA is erg resistent tegen vancomycine en teicoplanine. vanA wordt geassocieerd met transposabele elementen.

VanB is erg resistent voor vancomycine maar niet voor teicoplanine. VanB kan chromosomaal of plasmide-gelinkt zijn en is geassocieerd met grote transposabele elementen.

VanD is van nature chromosomaal en dus niet overzetbaar (transposabel). Het is dus resistent tegen hoge niveaus vancomycine maar lage niveaus van teicoplanine.

In coagulase negatieve stafylokokken (CNS) zijn vooral stafylokokkus epidermidis en haemolyticus vatbaar voor resistentie. Coagulase positeve stafylokokken (s. aureus bijvoorbeeld) zijn minder vatbaar voor glycopeptiden.

Bijwerkingen: potentieel ototoxisch en nefrotoxisch. Het moet langzaam intraveneus ingenomen worden om het red-men-syndroom te voorkomen.

Aminoglycosiden, tetracyclines, chooramphenicol, macroliden, lincosamiden, streptograminen, oxazolidinonen en fusidic acid remmen de proteïnesynthese.

Aminoglycosiden

Dit is een familie gerelateerde moleculen met bactericide activiteit. Hieronder vallen bijvoorbeeld streptidine (streptomycine) of 2-deoxystreptamine (gentamicine).

Ze hebben effect door te binden aan specifieke proteïnen in 30S ribosomale subunit waar ze interfereren met bindein van formylmethionyl- transfer-RNA (= fmet-tRNA) aan het ribosoom. Hierdoor wordt voorkomen dat de vorming van een begincomplex ontstaat waarmee de eiwitsynthese gewoonlijk begint. Daarbij zorgen aminoglycosiden voor misreading van het mRNA in codons.

Het wordt intraveneus of intramusculair gegeven. Streptomycine wordt intrathecaal gegeven bij tuberculeuze meningitis. Gentamicine wordt gebruikt voor Gram-negatieve meningitis.

Bij Gram-negatieve infecties wordt gentamycine, tobramycine, amikacine en netilmicine gegeven. Ze zijn niet werkzaam tegen stafylokokken. Resistentie tegen deze antibiotica is ongewoon maar kan ontstaan door aminoglycoside-modifying enzymes. Genen hiervoor zijn pasmide-mediated en gelokaliseerd op transposons en transferable van de ene naar de andere bacterie. Verder kan resistentie ook ontstaan door veranderingen in de celwandpermeabiliteit of verandering van energieafhankelijk transport door cytoplasmamembraan.

Aminoglycosiden zijn potentieel nefrotoxisch en ototoxisch. Bij patiënten met nierfalen moet er dus zeer voorzichtig gedoseerd worden. De bloedspiegel van een glycopeptide moet nauwkeurig in de gaten worden gehouden.

Tetracyclines

Remmen de eiwitsynthese door te binden aan kleine ribosomale subunits zodat voorkomen wordt dat aminoacyl tRNA op de acceptorsites van de ribosomen gaat. Dit gebeurt bij prokaryoten en eukaryoten, maar omdat het effect bij prokaryoten veel groter is kan het toch worden toegediend. Het wordt oraal gegeven. Doxycycline en minocycline worden meer compleet geabsorbeerd, waardoor ze hogere serumlevels bereiken en minder gastrointestinale bijwerkingen omdat er minder remming is van de normale darmflora. Tetracyclines penetreren gastcellen en remmen intracellulaire bacteriën. Excretie gaat via gal en urine. Tetracyclines worden gebruikt voor infecties door mycoplasma’s, chlamydia en rickettsiae.

Resistente genen worden gedragen op transposons, en nieuwe plasmamembraan proteïnen worden gesynthetiseerd in aanwezigheid van tetracyclines. Vervolgens worden de tetracyclines uit de resistente cel gepompt. Dit wordt ook wel het effluxmechanisme genoemd.

Tetracyclines onderdrukken de normale darmflora waardoor er een overgroei aan ongewenste bacteriën kan ontstaan met als gevolg diarree. Tetracyclines zijn slecht voor botgroei tijdens zwangerschap. Omdat tetracyclines tot een verkleuring van het gebit kunnen leiden, worden ze niet voorgeschreven aan kinderen jonger dan 8 jaar.

Chlooramphenicol

Chlooramphenicol bevat een nitrobenzeen nucleus. Ze blokkeren de actie van peptidyl tranferase. Dit voorkomt peptide bindingsynthese. Het heeft een bacteriostatisch resultaat. Het medicijn heeft een inhibitoire activiteit op mitochondriale ribosomen waardoor dit kan zorgen voor dosis-afhankelijke toxiciteit op het beenmerg.

Chlooramphenicol wordt oraal gegeven, maar het kan ook intraveneus. Het wordt gemetaboliseerd door de lever, naar de inactieve vorm die wordt uitgescheiden door de nieren. Het wordt gegeven bij bacteriële meningitis, bij Gram-positieven en Gram-negatieven, aeroob en anaeroob. Er kan resistentie ontstaan door plasmide-gemedieerd enzymatisch mechanisme in Gram-negatieven.

De toxiciteit is dus dosisafhankelijke beenmergonderdrukking. Ook kan er een ideosyncratische reactie ontstaan die zorgt voor aplastische anemie. Dit is dosisafhankelijk en niet reversibel. Verder is chlooramphenicol toxisch voor de lever van neonaten.

Macroliden

Erytromycine is de meest gebruikte macrolide, het voorkomt de release van tRNA na peptidebinding. Ze hebben allemaal een lactone-ring. Het effect is bacteriostatisch. Spiramycine en cryptosporidiosis worden gebruikt als preventie voor congenitale toxoplasmose.

Erytromycine blokkeert translocatie en voorkomt vrijlating van tRNA na peptidebinding. Erytromycine wordt oraal gegeven en het proces van excretie gaat via de gal. Het wordt gebruikt tegen grampositieve kokken en is een goed alternatief voor infecties met streptokokken bij penicilline allergie. Verder wordt het gebruikt tegen legionella pneumophila, campylobacter jejuni, mycoplasma’s, chlamydia, rickettsiae en atypische pneumonie.

Resistentie ontstaat door plasmide encoded ‘mef’ of erm genen.

Er zijn relatief weinig bijwerkingen afgezien van een enkele keer misselijkheid en overgeven.

Lincosamiden

Clindamycine remt peptidebinding. Het wordt oraal gegeven. Penetratie gaat in bot, nier en cerebrospinale vloeistof. Et wordt getransporteerd in polymorphonucleaire leukocyten en macrofagen. Het wordt gemetaboliseerd in de lever.

De activiteit lijkt op die van erytromycine, maar is actiever tegen anaeroben, Gram-positieven (clostridium spp) en Gram-negatieven (Bacterioiden). Het wordt gebruikt in de behandeling van osteomyelitis. Het is niet actief tegen aerobe Gram-negatieve bacteriën door de slechte penetratie.

Pseudomembraneuze colitis door C. difficile wordt behandeld met metranidazol of vancomycine.

Streptograminen

Zijn verkrijgbaar in A- en B- compounds, respectievelijk: quinupristine en dalfopristine. Ze zijn individueel bacteriostatisch, mar hebben samen een bactericide effect. Dalfopristine remt de proteinesynthese eerder. Allebei interfereren ze door verlenging en extensie van peptideketens. Resistentie is ongebruikelijk. Streptograminen werken vooral tegen Gram-positieve kokken. Het is vooral goed werkzaam tegen enterococcus faecium, maar niet tegen e. faecalis.

Oxazolidionen

Ze synthetiseren bacteriostatische antimicrobiële elementen. Linezolia werken tegen Gram-positieve bacteriën. Ze remmen de eiwitsynthese. Ze worden zelden resistent. Inname gaat oraal en intraveneus.

Fusidic acid

Ze hebben een bacteriostatisch effect. Fusidic acid is een steroïdachtige samenstelling die eiwitsynthese remt door een stabiel complex te vormen met elongationfactor EF-G, guanosine diphosphate en een ribosoom.

Inname gaat oraal of intraveneus. Penetratie gaat in weefsel en bot, niet in de cerebrospinale vloeistof. Excretie gaat middels de gal.

Het wordt gebruikt tegen stafylokokken, vooral stafylokokken die resistent zijn voor bètalactams of bij combinaties bij resistentie. Bijwerkingen zijn geelzucht en gastro-intestinale klachten.

Quinolonen en rifamycinen zijn inhibitoren van de nucleïnezuursynthese.

Hier hebben ze drie manieren voor:

• remmen van de DNA-replicatie: quinolonen
• remmen RNA polymerase: rifampicine
• antimetabolieten remmen precursorsynthese: sulfonamiden en trimethoprim

Quinolonen

Deze werken bactericide. Ze remmen de activiteit van DNA gyrase en topoisomerasen. Tijdens replicatie verwijdert DNA supercoils door de goede druk voor efficiënte replicatie. Topoisomerase IV werkt op de zelfde manier om supercoils te verwijderen en nieuwe DNA-dochters te scheiden na replicatie. Quinolonen zijn in staat om te interfereren met deze essentiële enzymen in bacteriën maar hierbij tasten ze de menselijke cellen niet aan.

Chromosomale resistentie gebeurt op twee manieren: mutaties die de target enzymen in een manier veranderen zodat quinolon-binding niet meer werkt, en verder veranderingen in celwand permeabiliteit. Dit resulteert in verminderde opname of efflux. Deze mechanismen kunnen ook leiden tot cross-resistentie voor andere niet-gerelateerde agentia die ook worden aangetast door hetzelfde proces.

Quinolonen worden vaak gebruikt als alternatieven voor bèta-lactam antibiotica om een verscheidenheid aan infecties te behandelen. Het wordt oraal toegediend. Excretie gaat vooral in de urine. Nalidixic zuur bereikt geen antibacteriële systemische concentraties, het is alleen actief tegen enterobacteriën en wordt gebruikt voor urineweginfecties. Nieuwere quinolonen werken ook tegen Gram-negatieve staven als p. aeruginosa. Deze zijn naast systemische Gram-negatieve infecties ook bruikbaar voor behandeling van chlamydia en ricketsiale infecties. Verder kunnen ze gebruikt worden tegen L. pneumophila en s. typhi en in combinatie tegen mycobacteriën.

Fluorquinolonen zijn niet aanbevolen voor kinderen en zwangere of lacterende vrouwen omdat er mogelijk toxische effecten zijn voor kraakbeenontwikkeling.

Rifamycinen

Rifampicine is klinisch het meest belangrijke rifamycine en het blokkeert de synthese van mRNA. Ze hebben een bacteriocide activiteit. De selectieve toxiciteit is gebaseerd op de grotere affiniteit voor bacteriële polymerase in tegenstelling tot de activiteit voor equivalente humane enzymen.

Rifampicine wordt oraal ingenomen. Het wordt goed geabsorbeerd en goed gedistribueerd in het lichaam. Het kan door de bloed-hersenbarrière en bereikt hoge concentraties in speeksel. Het wordt gemetaboliseerd in de lever en excretie vindt plaats middels de gal.

Het primaire gebruik van rifampicine is voor behandeling van mycobacteriële infecties, maar resistentie is aan het vermeerderen. Verder wordt het ook wel gebruikt als profylaxe van contacten van mensen met menigokokken en haemophilusmeningitis. Hoewel stafylokokken steeds resistenter worden voor rifampicine kan het goed gebruikt worden in combinatie met andere middelen. Rashes en geelzucht kunnen bijwerkingen zijn van rifampicine behandeling.

Antimetabolieten die invloed hebben op nucleïnezuursynthese zijn sulfonamiden, trimethoprim en co-trimoxazol (combinatie van trimethoprim en sulfamethoxazol)

Sulfonamiden

Deze groep moleculen zijn alleen chemische producten. Het zijn bacteriostatische componenten die competitie aangaan met para-aminobenzoic zuur (PABA) voor de actieve plek van dihydropteroate synthetase. Dit is een enzym dat de essentiële reactie in het synthetische pathway van tetrahydrofolisch zuur (THFA) katalyseert. Deze katalyse is nodig voor de synthese van purines en pyrimidines en daarom dus ook belangrijk voor de nucleïnezuursynthese.

Veel bacteriën synthetiseren THFA maar humane cellen missen deze capaciteit en zijn afhankelijk van foliumzuur. Bacteriën die dus voorgevormd foliumzuur kunnen gebruiken zijn dus onaangedaan door sulfonamiden.

Sulfonamiden worden oraal ingenomen, vaak in combinatie met trimetophrim. Metabolisatie vindt plaats in de lever en de nier.

Sulfonamiden zijn van belang bij behandeling van urineweginfecties, maar steeds ontstaat er meer resistentie. Activiteit van sulfonamiden is vooral tegen Gram-negatieve organismen (behalve pseudomonas).

Een resistente cel heeft twee verschillende enzymen: een sensitief chromosoom-gecodeerd enzym en een resistent plasmide-gecodeerd enzym.

Zeldzaam veroorzaken sulfonamiden Stevens-Johnson syndroom.

Trimethoprim (en co-trimoxazol)

Het is een structurele analoog van het aminohydroxypyrimidine groep van foliumzuur en voorkomt de synthese van THFA. Trimetophrim heeft dus een pyrimidine achtige structuur. Het voorkomt THFA synthese door inhibitie van dihydrofosfolaat reductase. Dit enzym is bij humane cellen, maar ook in bacteriën aanwezig. Selectieve toxiciteit hangt af van de affiniteit.

Voordelen van trimethoprim in combinatie met sulfamethoxazol (ook wel co-trimoxazol genoemd) is dat mutante bacteriën die resistent zijn tegen een van de twee, onwaarschijnlijk resistent zijn tegen de andere (dus geen dubbele mutatie). Verder zijn de twee middelen synergistisch tegen sommige bacteriën, dus ze versterken elkaars effect.

Trimethoprim kan oraal gegeven worden of intraveneus. Excretie vindt plaats in de urine. Bij mensen met nierfalen wordt trimethoprim eerder uitgescheiden dan sulfonamide waardoor het synergistische effect verloren kan gaan.

Trimethoprim alleen is actief tegen Gram-negatieve staven met uitzondering van pseudomonas spp en het is vooral voor behandeling en profylaxe van urineweginfecties.

Co-trimoxazol is actief tegen urinewegpathogenen en s. typhi. Ook de combinatie van de bovenbeschreven middelen zijn erg actief tegen pneumonie veroorzaakt door pneumocystis jiroveci.

Resistentie tegen trimethoprim wordt veroorzaakt door plasmide-gecodeerde dihydrofolate reductasen. Deze staan synthese van THFA toe. Bacteriën die resistent zijn voor sulfonamide en trimethoprim zijn ook resistent voor cotrimoxazol.

Patiënten met AIDS hebben meer last van bijwerkingen dan mensen zonder AIDS.

Andere middelen die het DNA ook beïnvloeden zijn nitroimidazolen,

Metronidazol is een nitroimidazol met antiparasitaire en antibacteriële eigenschappen. Als het molecuul de cel binnen is gegaan ontstaat er een reductiereactie waardoor er antimicrobiële activiteit ontstaat, waarschijnlijk door interactie met het DNA van cellen. De reactieve tussenproducten ontleden tot niet-toxische in actieve eindproducten. Metronidazol is actief tegen anaerobe organismen omdat ze een laag redoxpotentiaal produceren.

Metronidazol wordt oraal of rectaal gegeven. Het wordt goed geabsorbeerd en verdeeld in weefsel en cerebrospinale vloeistof.

Metronidazol werd oorspronkelijk gebruikt als behandeling tegen de parasiet trichomonas vaginalis. Het is ook effectief tegen andere protozoa als giardia lamblia en entamoeba coli. Daarnaast is het is belangrijk tegen anaerobe bacteriën. Resistentie is relatief zeldzaam. Het veroorzaakt zelden bijwerkingen in het centrale zenuwstelsel.

Producten die cytoplasmamembraan-functie remmen zijn polymyxinen.

Polymyxinen zijn bactericide cyclische polypeptiden die de structuur van het celmembraan verbreken. In het verleden werden ze vaak systemisch gebruikt maar door slechte distributie in weefsels en neurotoxiciteit en nefrotoxiciteit  zijn ze vervangen door minder toxische middelen.

Polymyxinen worden primair gebruikt voor darmontsmetting, wondirrigatie en blaaswassing. Ze zijn erg actief tegen Gram-negatieve organismen behalve proteus spp.

Nitrofurantoïne en methenamine remmen urinaire pathogenen. Nitrofurantoïne is alleen actief in zure urine. Methenamine wordt gehydrolyseerd in zuur pH tot ammonia en formaldehyde. Formaldehyde heeft de antibacteriële activiteit.

Antituberculeuze medicatie

De behandeling van infecties die veroorzaakt worden door m. tuberculosis en andere mycobacteriën zijn een uitdaging voor de farmaceutische wereld omdat ze:

• een wasachtige impermeabele buitenste laag hebben die ze bijna impermeabel maken.
• Een intracellulaire locatie, vaak in cellen omgeven door kaasachtig materiaal, waardoor het moeilijk is om erbij te komen voor antibiotica.
• Ze groeien en vermenigvuldigen zich heel langzaam en remming duurt daarom heel lang..

De medicijnen van de eerstelijnstherapie van tuberculose zijn isoniazide, ethambutol, rifampicine, pyrazinamide en streptomycine. Er wordt ongeveer 9 maanden behandeld met een combinatie van isoniazide en rifampicine.

Isoniazide

Dit remt mycobacteriën en het wordt gegeven met pyridoxine om neurologische bijeffecten te voorkomen. De bactericide activiteit resulteert door remming van mycolide zuur synthese. Het wordt geabsorbeerd na orale toediening.

Ethambutol

Dit remt mycobacteriën maar doodt ze niet. Het kan optische neuritis veroorzaken. Het wordt oraal genomen en goed verdeeld in het lichaam, ook in cerebrospinale vloeistof. Er ontstaat snel resistentie als dit het enige gebruikte medicijn is.

Pyrazinamide

Het is een systemische analoog van nicotinamide. Het bacteriële mechanisme is nog onbekend. De belangrijkste bijwerking is hepatotoxiciteit.

Mycobacteriële resistentie

Medicijnresistentie en immuungecompromitteerde patiënten compliceren tuberculosetherapie. Het aantal opportunistische infecties groeit.

Tijdens onderzoek worden er twee soorten vatbaarheidstesten gedaan: diffusietesten en verdunningstesten. Met diffusietesten wordt het organisme op een agarplaat geplaatst en op filterpapierschijfjes zit antibiotica. Antibiotica verschillen in mogelijkheid tot diffusie in de agarplaten. De zones worden vergeleken met referentieorganismen. Er wordt gekeken of het organisme vatbaar, intermediate of resistent is voor een bepaald soort antibioticum.

Bij dilutiontesten wordt er een kwantitatieve schatting gekregen van de vatbaarheid voor antibiotica. Een meer kwantitatieve schatting van vatbaarheid van een organisme van een antibiotica wordt gedaan door MICtest (minimal inhibitory concentration). Dit is een test die de laagste concentratie zoekt die zichtbare groei van een bacterie remt.

Killing curves zorgen voor een dynamische schatting van de bacteriële vatbaarheid. Deze curve is handig voor behandelingsproblemen.

De huidige antivirale behandelingen zijn bacteriostatisch, niet bactericide. Het probleem bij antivirale middelen is dat het moeilijk is om wel het virus te doden, maar niet de gast. Dit komt omdat virussen afhankelijk zijn van de cel van de gastheer.

Resistentie gebeurt bij verschillende prevalenties in verschillende patiëntpopulaties.

Antiretrovirale resistentie wordt gezien in alle klassen van middelen, bij nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors en protease inhibitors, met groeiende frequentie in rijke landen.

Palivizumab is een voorbeeld van een ‘vermenselijkt’ monoklonaal antilichaam geproduceerd om infectie tegen te gaan. Het is tegen het respiratoire syncytial virus (RSV) fusieproteïne en heeft een neutraliserend en fusie-remmend effect. Bij sommige luchtweginfecties wordt antibiotica gegeven als profylaxe tegen secundaire bacteriële infectie.

Aciclovir (acycloguanosine)

Aciclovir remt HSV en varicella-zoster virus (VZV) DNA polymerase. Aciclovir is een voorbeeld van een prodrug. Het is inactief totdat het gefosforyleerd wordt door herpes thymidinekinase en monophosphate wordt omgezet door cellulaire kinasen naar trifosfaat dat het herpesvirus DNA polymerase.  De bijeffecten als neutropenie en trombopenie zijn vaak niet ernstig. Het medicijn wordt in het virale DNA gebracht. Het wordt uitgescheiden door de nier. Het kan krystalliseren in de tractus renalis en acute tubulaire necrose veroorzaken. Aciclovir wordt vaak intraveneus toegediend.

Ganciclovir (dihydroxypropoxymethylguanine, DHPG)

Ganciclovir is structureel hetzelfde als aciclovir maar het bevat nog een hydroxylgroep. Het heeft een bredere werking dan aciclovir en is actief tegen CMV (cytomegalovirus). Het medicijn wordt gefosforyleerd. Ganciclovir trifosfaat remt CMV DNA polymerase. Het wordt intraveneus gegeven door een gelimiteerde biologische beschikbaarheid. Verder wordt ganciclovir gegeven tegen infecties als renitis, encephalitis en gastrointestinal disease bij immuungecompromitteerde patiënten.

Foscarnet (phosphonoformate)

Dit middel valt de pyrofosfaat bindingsplek van het herpesvirus DNA polymerase aan en voorkomt daarbij nucleotidebinding, waardoor het virale replicatie remt. Het wordt gebruikt bij behandeling van VMC infecties en is actief tegen HSV en VZV. Het is nefrotoxisch en wordt daarom vaak gebruikt in de tweede lijn.

Zidovudine (azidothymidine, AZT)

Het gedraagt zich als een inhibitor van virale reverse transcriptase. Het voorkomt vorming van fosfodiester verbindingen. Het wordt oraal gegeven. Toxiciteit is een probleem bij beenmergsuppressie bij bijvoorbeeld anemie, neutropenie en leukopenie. Ook kan er misselijkheid en braken voorkomen, myalgie en malaise.

Zalcitabine (ddC, deoxycytidine), didanosine (ddl, deoxyinosine), lamivudine (3tc, thiacyltidine), stavudine (d4T, didehydrodideoxyuridine, abacavir, tenovir worden omgezet naar trifosfaten en remmen het HIV reverse transcriptase.

Bijeffecten zijn pancreatitis (ddl), perifere neuropathie (ddC, d4T, ddl) lipodystrofie, vetweefsel redistributie van subcutaan naar nek en abdominale organen en hypersensitiviteit. Resistentie hier kan leiden tot kruisresistentie.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors als nevirapine en efacirens (DMP) worden gebruikt in combinatie met nucleoside analogen en kunnen gebruikt worden voor de protease inhibitor class. Ze leiden tot snelle daling van plasma HIV, RNA load. Ze werken als niet competitieve inhibitors van HIV1 reverse transcriptase door te binden aan de hydrofobe pocket proximaal aan het enzym met katalytische plek. De meest bekende bijwerking is skinrash.

Nelfinavir, saquinavir, indinavir, ritonavir, kaletra, amprenavir zijn protease inhibitoren.

Dit zijn erg belangrijke drugs en leiden tot snelle daling van plasma HIV RNA load, vooral in mensen met hoge HIV loads. Ze worden vaak gegeven met nucleoside analogen. Ze worden snel gemetaboliseerd en uitgescheiden.

Bijwerkingen zijn gastrointestinale verstoring, lipodystrofiesyndroom (lichaamsvet redistributie), verhoogde triglyceriden en insulineresistentie die leidt tot diabetes.

Ribavirine (tribavirine)

Remming van productie van guanisosine trifosfaat die nodig zijn voor virale nucleïne zuur synthese. Het wordt gebruikt voor RSV infectie bij kinderen.

Amontidine

Dit middel remt de replicatie van influenza A virussen, maar heeft geen effect op influenza B en andere respiratoire virussen. Het werkt door de penetratie van virus in de cel te remmen, of het uncoaten te remmen. Dit gebeurt door de pH te verhogen. Al bij een lage dosering ontstaat er slapeloosheid, duizeligheid en hoofdpijn, vooral bij oudere patiënten.

Neuroaminidase remmers: zanamivir en oseltamivir

Het werkt als een competitieve reversibele inhibitor van de actieve enzymplek. Zanamivir  wordt geïnhaleerd, oseltamivir is een oraal medicijn en wordt gesplitst naar een actieve carboxylaatvorm. Het medicijn vermindert de ernst van het ziek zijn, de duur en symptomen en kan ook gebruikt worden als profylaxe.

Het gebruikt van interferonen als behandeling is teleurstellend geweest, omdat ze een korte halfwaardetijd hebben is het moeilijk om een voldoende hoeveelheid op de plek van infectie te krijgen. Interferonen hebben effect op het papillomavirus door intralesionale injecties te geven.

Griepachtige symptomen als koorts, myalgie en hoofdpijn zijn bijeffecten van interferonen. Verder zijn ook leukopenie, trombocytopenie en centraal zenuwstel effecten gezien.

Antifungals

Zoals bij bacteriën kunnen antifungi geclassificeerd worden naar targetplek en chemische structuur. Maar een groot verschil is het werken van antifungals op de synthese of functie van intracellulaire membranen met uitzondering van flucytocine en griseofulvine die interfereren met DNA synthese.

Azole componenten en echinocandinen remmen celmembraansynthese. Cotrimazol en miconazol zijn bruikbaar. Ook ketoconazol wordt gebruikt voor serieuze fungi-infecties. Fluconazol wordt steeds meer gebruikt bij candida-infectie.

Polyenen remmen cell membraan functie. Amphotericine B en nystatine werken door te binden aan ergosterol in celmembranen. Dit resulteert in een lek van cellulaire componenten en celdood. Het is de primaire keuze voor behandeling van serieuze systemische fungi-infecties ondanks de serieuze bijwerkingen.

Flucytosine en griseofulvine remmen nucleïnezuur synthese. Resistentie gaat snel en daarom wordt het vaak gegeven in combinatie met amphotericine B.

Andere actuele antifungi middelen zijn Whitfield’s ointment, tolnaftate, ciclopirox, haloprogine en naftifine. Eigenlijk is er geen enkel middel ideaal.

Er is steeds meer resistentie tegen fungi. Mechanismen die hierbij een rol spelen zijn:

• Enzym modificatie
• Target modificatie
• Verminderde permeabiliteit
• Actieve efflux pomp
• Het falen om antifungi’s te activeren.

Pharmacology

26. Medicatie tegen ontsteking en immuunrespons

NSAID’s: non-steroidal anti-inflammatory drugs

NSAID’s zijn medicijnen tegen inflammatie. Ze bestrijden pijn, zwelling en koorts bij heel veel verschillende ziektebeelden. Alle NSAID’s hebben helaas ook bijwerkingen, met name de oudere soorten.

NSAID’s bestrijden dus inflammatie, door modificatie van het ontstekingsproces. Ze hebben een analgetisch effect bij bepaalde soorten pijn, met name pijn door ontsteking. Als laatste hebben ze een antipyretisch effect: ze gaan koorts tegen. Alle NSAID’s hebben dezelfde soort werkingsmechanisme, dus ook dezelfde soorten bijwerkingen, maar met verschillen in ernst. De belangrijkste bijwerkingen zijn irritatie van de maag, veranderde bloedtoevoer naar de nieren, bloedingsneiging door een inhibitie van bloedplaatjes en mogelijk een verhoogde kans op trombose (door inhibitie van prostaglandine I₂ synthese).

Alle NSAID’s werken op het vetzuur enzym COX, oftewel cyclo-oxygenase. Ze zorgen voor inhibitie van het COX enzym, waardoor ze zorgen voor inhibitie van de productie van prostaglandines en thromboxanes. De NSAID’s kunnen werken op zowel COX-1 als COX-2, maar er zijn ook soorten die selectief op COX-2 werken. Beide enzymen katalyseren dezelfde reactie, maar er zijn verschillen in expressie en functie in het lichaam. COX-1 komt in vrijwel alle weefsels voor, ook in bloedplaatjes. COX-2 komt alleen voor in geactiveerde ontstekingscellen, waarbij het de vorming van prostanoïde mediatoren medieert. Specifieke inhibitie van COX-2 leek dus een goede uitkomst, maar deze medicatie geeft een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen.

Hoewel er kleine verschillen zijn in de werking van NSAID’s, zijn er grote verschillen in toxiciteit en verdraagbaarheid door de patiënt. Aspirine heeft kwalitatief andere farmacologische functies en paracetamol is ook erg anders. Paracetamol heeft namelijk wel het analgetische en antipyretische effect, maar het werkt niet anti-inflammatoir.

Het koortsverlagende effect van NSAID’s

Koorts ontstaat door een verhoging van het setpoint in de hypothalamus. NSAID’s zorgen dat het setpoint weer normaal wordt. Dit doen ze door hun inhiberende effect op de prostaglandine productie in de hypothalamus. Bacteriële endotoxines veroorzaken release van cytokine IL-1 uit macrofagen. IL-1 simuleert de hypothalamus om E-type prostaglandines te maken, die het temperatuur setpoint verhogen. COX-2 heeft mogelijk ook een rol omdat het geactiveerd wordt door IL-1 in het vasculaire endotheel in de hypothalamus (dit wordt dan dus ook geïnhibeerd door NSAID’s).

Het analgetische effect van NSAID’s

NSAID’s werken tegen milde of matige pijn, met name de pijn door inflammatie of weefselbeschadiging. NSAID’s werken in de weefsels, maar mogelijk ook in het ruggenmerg. In de weefsels verminderen ze de prostaglandines die nociceptoren sensitief maken voor inflammatoire mediatoren. In combinatie met opioiden kunnen ze de noodzakelijke dosis voor opioiden verminderen. De vermindering van hoofdpijn komt door de vermindering het effect van prostaglandines op de vaatjes in de hersenen. In het ruggenmerg voorkomen NSAID’s mogelijk de release van prostaglandines die de transmissie van pijnsignalen door afferente vezels mogelijk maken.

Het anti-inflammatoire effect van NSAID’s

Er zijn veel mediatoren betrokken in het ontstekingsproces. NSAID’s verminderen de componenten waarbij prostaglandines betrokken zijn, met name de prostaglandines gemaakt door COX-2. Deze prostaglandines spelen een rol in de vasodilatatie, oedeem (zwelling) en pijn. NSAID’s hebben echter geen effect op de ontstekingscellen en doen dus niks aan de ontsteking zelf.

Hoe wordt het COX geblokkeerd?

COX-enzymen bevatten haemgroepen. Ze hebben een structuur die op elkaar lijken. COX-enzymen hebben twee functies:

• Dioxygenase stap: er worden twee zuurstofmoleculen toegevoegd aan de arachidonic chain (vetzuur) op de posities C11 en C15. Hierdoor ontstaat het onstabiele endoperoxide intermediate PGG_2. Deze heeft een hydroperoxygroep op C15.
• Peroxidase stap: PGG₂ wordt omgezet naar PGH₂ door van de hydroperoxygroep op C15 een hydroxygroep te maken. Deze kan vervolgens door andere enzymen worden omgezet in prostanoïden.

NSAID’s blokkeren met name de eerste dioxygenase stap, en zijn competitief en omkeerbaar. De verschillende NSAID’s verschillen in het tijdsbeloop. COX-1 wordt vaak snel geïnhibeerd, maar COX-2 duurt langer en is vaak onomkeerbaar. NSAID’s gaat in het COX zitten op het domein waar de katalase plaatsvindt. Aspirine is anders, het acetyleert een deel van COX-1 waardoor het onomkeerbaar wordt geïnhibeerd. Daarnaast inhibeert aspirine de expressie van transcriptiefactor nuclear factor (NK) κB. Hiermee voorkomt aspirine dat genen voor ontstekingsmediatoren niet worden afgelezen. Sommige NSAID’s vangen ook zuurstofradicalen weg die ontstaan in een ontstekingsreactie.

Bijwerkingen van NSAID’s

Alle NSAID’s hebben dezelfde soort bijwerkingen, maar in verschillende gradaties. Daarnaast kunnen sommige individuen andere bijwerkingen ervaren. Over het algemeen geven COX-2 selectieve NSAID’s minder gastrointestinale toxiciteit.

Gastrointestinale bijwerkingen

Gastrointestinale bijwerkingen zijn de meest voorkomende. Dit ontstaat door de inhibitie van COX-1 in de maag. COX-1 in de maag produceert prostaglandinen die de zuursecretie remmen en de mucosa beschermen. Andere bijwerkingen zijn: maagpijn, slechte spijsvertering, diarree, constipatie, misselijkheid en overgeven, maagbloedingen, maagzweren en maagperforaties. Het maakt niet uit of de NSAID oraal of systemisch wordt gegeven, deze effecten treden bij beide toedieningsvormen op. Orale toediening van prostaglandines kan de schade verminderen. COX-2 selectieve NSAID’s geven minder gastrointestinale bijwerkingen, maar niet overtuigend minder en daarnaast is er een verhoging van ernstige cardiovasculaire incidenten.

Bijwerkingen van de huid

Huiduitslag komt ook vaak voor. Ze kunnen mild zijn, zoals erytheem, maar ook ernstig en potentieel fataal zoals het syndroom van Stevens-Johnson.

Bijwerkingen aan de nieren

Schade aan de nieren ontstaat niet bij gezonde individuen, maar bij patiënten die comorbiditeit hebben. NSAID’s inhiberen de productie van prostanoïden die de bloedtoevoer naar de nier hoog houden als er noradrenaline of angiotensine II in het bloed is. Zonder deze prostanoïden (PGE₂ en PGI₂) ontstaat er acute renale insufficiëntie. Gelukkig is dit omkeerbaar als de patiënt stopt met het gebruik van NSAID’s. Chronisch gebruik van NSAID’s veroorzaakt analgetische nefropathie, gekarakteriseerd door chronische nefritis en renale papillaire necrose.

Zeldzamere bijwerkingen

Meer zeldzame bijwerkingen zijn effecten op het centraal zenuwstelsel, beenmergaandoeningen en leveraandoeningen. Een paracetamol overdosis veroorzaakt leverfalen. Sommige patiënten krijgen aspirine-sensitieve astma.

Aspirine

Aspirine heeft een anti-inflammatoire werking. Ook inactiveert het trombocyten in lage doses, waardoor het helpt tegen cardiovasculaire aandoeningen. Mogelijk heeft het ook effect tegen colonkanker, Alzheimer en diarree door straling.

Aspirine kan opgenomen worden in de maag, maar het meeste wordt opgenomen in het ileum. Binnen 30 minuten is het gehydrolyseerd en is salicylaat gemaakt. Aspirine heeft dezelfde bijwerkingen als andere NSAIDs, met daarnaast nog een aantal specifieke bijwerkingen.

Salicylism is een aandoening die ontstaat na een overdosis en wordt gekarakteriseerd door tinnitus, vertigo, verminderd gehoor, misselijkheid en braken. Reye’s syndroom is een aandoening die bij kinderen ontstaat, hepatische encefalopathie na een acute virusinfectie. Salicylaatvergiftiging ontstaat na een overdosis en verstoort de zuur-base balans en elektrolyten balans. Ook ontstaat er een verhoogde zuurstofbehoefte en productie van koolstofdioxide. Dit prikkelt het ademhalingscentrum en er ontstaat hyperventilatie, wat een respiratoire alkalose geeft die normaal gecompenseerd zou worden. Nog hogere doses geven juist een ademhalingsdepressie, waardor koolstofdioxide wordt vastgehouden en een respiratoire acidose ontstaat. Soms wordt dit nog gecompliceerd door een metabole acidose door metabolieten van pyruvaat, lactaat en acetoaceticzuur. Bij kinderen veroorzaakt vergiftiging een metabole acidose, bij volwassenen vaker een respiratoire alkalose. Ook kan er een gestoorde hemostase ontstaan door het effect op de bloedplaatjes.

Aspirine kan interacties aangaan met warfarine, probenecid en sylfinpyrazone.

Paracetamol

Paracetamol heeft een pijnstillende en koortsverlagende werking, maar geen ontstekkingsremmend effect. Het wordt oraal gegeven en kan goed worden geabsorbeerd. De hoogste plasmaconcentraties ontstaan binnen 30 tot 60 minuten. Paracetamol wordt geïnactiveerd in de lever. Paracetamol heeft weinig bijwerkingen, ook niet in de maag. Soms kan er een allergische huiduitslag ontstaan. Toxische doses beginnen vanaf 10-15 gram en veroorzaken ernstige hepatotoxiciteit. De leverenzymen raken gesatureerd, waardoor andere enzymen het overnemen. Deze enzymen vormen een toxische metaboliet die normaal door glutathione wordt geïnactiveerd, maar ook glutathione is op. Hierdoor ontstaat accumulatie en levernecrose en niertubulinecrose. De symptomen beginnen met misselijkheid en overgeven, de hepatotoxiciteit ontstaat na 24-48 uur. Medicatie die de vorming van glutathione stimuleert moet binnen 12 uur na de vergiftiging gegeven worden.

COX-2 selectieve remmers

COX-2 selectieve remmers (ook wel coxibs) geven minder gasto-intestinale bijwerkingen, maar wel een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom moeten deze alleen gegeven worden met risico op ernstige gastro-intestinale bijwerkingen en na onderzoek van hart- en vaatrisico.

Celecoxib en etoricoxib worden oraal gegeven voor artrose en reumatoïde artritis. De piekconcentatie is tussen één en drie uur. 99% wordt gemetaboliseerd in de lever en 90% bindt aan plasma-eiwitten. Ze kunnen als bijwerkingen hebben: hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag, perifeer oedeem door het vasthouden van vocht en ernstige cardiovasculaire incidenten. Parecoxib is een prodrug en wordt door de lever omgezet in het actieve valdecoxib. Het wordt kortdurend gebruikt voor behandeling van postoperatieve pijn, met een intraveneuze of intramusculaire toedieningswijze. Binnen 30-60 minuten wordt de piekconcentratie bereikt.

Het heeft een hoge binding aan plasma-eiwitten en het wordt gemetaboliseerd door de lever.

Antihistaminica

Er zijn drie groepen histaminereceptor antagonisten: H1-H3. H2 werkt met name tegen maagzuur secretie. H3 werkt met name in de hersenen. H1 zijn antihistaminica. Ze verminderen de contractie van glad spierweefsel en verhoogde permeabiliteit van bloedvaten door histamine. Sommige H1 antagonisten kunnen sedatie geven. Dit is een bijwerking, maar het kan ook nuttig zijn. Veel H1 antagonisten vertonen ook significante antimuscarinerge effecten. Nieuwere medicijnen kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren: cetirizine, fexofenadine, loratadine en mizolastine. Sommigen kunnen echter ernstige dysritmie van het hart veroorzaken. Andere bijwerkingen van H1 antagonsiten zijn duizeligheid, tinnitus, moeheid. Door de antimuscarinerge activiteit kunnen ze ook een droge mond, constipatie, urineretentie en slechte visie veroorzaken.

H1 antagonisten worden oraal goed geabsorbeerd, de piekconcentratie is na 1-2 uur en het blijft 3-6 uur effectief. Ze worden in de lever gemetaboliseerd.

Anti-jicht medicatie

Bij jicht ontstaan er kristallen van sodiumuraat in de gewrichten die veel pijn geven. Dit komt door overproductie of te weinig excretie waardoor er veel uraat in het bloed zit. Door afzetting van de kristallen komt een ontstekingsreactie op gang, waarbij de kristallen worden gefagocyteerd en allerlei cytokinen en zuurstofradicalen worden uitgescheiden die weefselschade veroorzaken.

Allopurinol is een medicijn dat de productie van urinezuur vermindert. Het is daarom een goed medicijn voor profylaxe. Het inhibeert xanthine oxidase, waarbij het door datzelfde enzym wordt omgezet in alloxanthine. Het heeft een halfwaardetijd van 18-30 uur en blijft dus lang in het weefsel aanwezig. Het is een non-competatieve inhibitor. Het vermindert daarmee de concentratie van onoplosbare uraten en urinezuur, maar verhoogt de concentratie van de voorlopers: xanthines en hypoxanthines. Allopurinol heeft weinig bijwerkingen. De meest voorkomende zijn gastro-intestinale en allergische huidreacties. Gevaarlijke, maar gelukkig zeldzame, bijwerkingen zijn ernstige huidziekten als Stevens-Johnson syndroom en toxic epidermal necrolysis.

Uricosuric medicijnen verhogen de uitscheiding van urinezuur in de urine doordat ze op de tubuli werken: probenecid en sulfinpyrazone. Ook deze medicijnen zijn goed voor profylaxe.

Colchicine voorkomt de migratie van neutrofielen naar het gewricht. Het kan zowel profylactisch als curatief gebruikt worden. Bijwerkingen zijn misselijkheid, overgeven, buikpijn en soms ernstige diarree.

Medicatie tegen reuma

Reumatoïde artritis is een auto-immuun aandoening waarbij de gewrichten zijn aangedaan door ontsteking, proliferatie van het synovium en erosies van kraakbeen en bot. Cytokinen hebben een belangrijke rol in de pathogenese. NSAID’s worden gebruikt tegen de symptomen, maar werken niet tegen de ziekte. DMARD’s (disease-modifying anti-rheumatic drugs) werken wel tegen de ziekte. DMARD medicijnen zijn een heterogene groep: methotrexaat, sulfasalazine, goud, penicillamine en chloroquine. De behandeling met DMARD’s begint meteen als de diagnose is gesteld. De klinische vermindering van klachten duurt meestal maanden, dus tegelijk worden er NSAID’s gegeven tegen de symptomen. Als de behandeling aanslaat, kunnen de NSAID concentraties worden verminderd.

Sulfasalazine vangt toxische zuurstof metabolieten weg. Bijwerkingen zijn gastrointestinale verstoringen, malaise en hoofdpijn. Goud wordt toegediend in complexen: natriumaurothiomalate en auranofin. Hoe het precies werkt, is nog onbekend. Het duurt ongeveer drie tot vier maanden voor het effect maximaal is. De halfwaardetijd is zeven dagen maar wordt naarmate de behandeling voortduurt, langer. In het begin worden elke week injecties gegeven, daarna elke maand. Bijwerkingen ontstaan redelijk veel: huiduitslag, ulcera in de mond, groep-achtige verschijnselen, proteïnurie, thrombocytopenie. Encefalopathie, perifere neuropathie en hepatitis kunnen ook ontstaan.

Penicillamine werkt bij 75% van de patiënten en de effecten treden binnen een aantal weken op. Bijwerkingen ontstaan bij 40% van de patiënten: anorexia, koorts, misselijkheid en overgeven, niet meer goed kunnen proeven. In 20% van de patiënten ontstaat proteïnurie. Huiduitslag en stomatitis komen het meeste voor.

Hydroxychloroquine en chloroquine zijn reserves voor als niks anders helpt. De effecten treden minimaal na een maand op. Screening voor toxiciteit in de ogen is belangrijk.

Methotrexaat is de eerste keuze. Het is een foliumzuur antagonist met cytotoxische en immunosuppressieve eigenschappen. Het werkt snel maar moet goed in de gaten gehouden worden vanwege levercirrhose en bloeddyscrasie.

Immunosuppressiva

Immunosuppressiva worden gebruikt tegen auto-immuun aandoeningen en afstoting van een transplantaat. De meeste werken tijdens de inductie van de ontstekingsreactie. Ze stoppen de proliferatie van leukocyten. Ze kunnen ingedeeld worden in een aantal categorieën:

• IL-2 inhibitie
• Cytokine gen expressie inhibitie
• Inhibitie van purine of pyrimidine synthese
• T-cel inhibitie

Ciclosporine werkt met name op T-cellen. Het vermindert de klonale proliferatie door IL-2 synthese te remmen, het vermindert de functie van effector T-cellen, het vermindert de activatie van B-cellen door T-cellen. Het belangrijkste effect is dat het de genexpressie van IL-2 inhibeert. Het wordt nauwelijks geabsorbeert in het maag-darm kanaal. De halfwaarde tijd is 24 uur. Het wordt in de lever gemetaboliseerd. Het accumuleert in de weefsels. De meest voorkomende en ernstigste bijwerking is nefrotoxiciteit. Daarnaast kunnen als ernstige bijwerkingen hepatotoxiciteit en hypertensie optreden. Minder ernstige bijwerkingen zijn: anorexia, tremor, tandvleeshypertrofie en gastro-intestinale bijwerkingen.

Tacrolimus werkt net als ciclosporine alleen is het veel potenter doordat het net op een ander punt aangrijpt. Het heeft dezelfde soort bijwerkingen  als ciclosporine, maar door de grotere potentie zijn ook de bijwerkingen ernstiger. Het wordt in de lever gemetaboliseerd en het heeft een halfwaarde tijd van zeven uur.

Glucocorticoïden hebben immuunsuppressieve en anti-inflammatoire effecten. Ze stoppen de klonale proliferatie van T-cellen door de IL-2 transcriptie te blokkeren. Daarnaast blokkeren ze ook de transcriptie van vele andere cytokinen genen. Ze werken daardoor zowel in de inductie fase van de ontstekingsreactie als in de effector fase.

Azathioprine blokkeert de purine synthese en is cytotoxisch. De metaboliet van azathioprine is mercaptopurine, wat de DNA synthese blokkeert. Het werkt in de inductie fase van de ontstekingsreactie doordat het de celdeling stopt. De bijwerking hiervan is beenmergdepressie. Daarnaast zijn misselijkheid, overgeven, huiduitslag en milde hepatotoxiciteit bijwerkingen.

Mycophenolate mofetil wordt omgezet in mycophenolic acid. Deze metaboliet blokkeert de proliferatie van T- en B-cellen. Het wordt met name gegeven bij transplantaties. Bijwerkingen zijn gastro-intestinaal.

Leflunomide inhibeert T-cellen enigszins. Bijwerkingen zijn diarree, alopecia, verhoogde leverenzymen en leverfalen.

Medicatie tegen cytokinen (‘biologicals’)

Toen anti-cytokinen ontdekt werden was dit een grote doorbraak. Ze zijn helaas wel duur en moeilijk te maken.

• Infliximab en adalimumab: monoklonale TNF-alfa antilichamen. Deze blokkeren het effect van TNF.
• Etanercept: een TNF-receptor gefuseerd met het Fc domein van een humaan IgG molecuul. Blokkeert het effect van TNF.
• Anakinra: IL-1 antagonist.

Etanercept wordt twee maal per week subcutaan gegeven. De bijwerkingen zijn minimaal. Infliximab wordt samen met methotrexaat gegeven, intraveneus eens elke zes tot acht weken. Adalimumab wordt om de week subcutaan gegeven. Infliximab en adalimumab kunnen reactivatie van tuberculose veroorzaken. Anakinra wordt dagelijks subcutaan gegeven. De bijwerkingen zijn minimaal. Langdurige anti-TNF medicatie geeft gelukkig geen verhoogde kans op infecties of maligniteiten.

27. Longen en longziekten

De fysiologie van ademhalen

De ademhaling wordt gereguleerd door een samenspel van factoren. Het respiratoire centrum in de medulla geeft ritmische pulsen, gemoduleerd door andere impulsen (pCO₂, pO₂, eigen wil). De tonus van het gladde spierweefsel bepaalt de luchtweerstand en is te meten met de FEV₁ en de PEFR. FEV₁ is de forced expiratory volume in 1 seconde: de hoeveelheid lucht die in 1 seconde kan worden uitgeblazen. De PEFR is de peak expiratory flow rate: de maximale flow na een volle inhalatie in l/min.

De efferente innervatie naar de longen is autonoom. Parasympathische stimuli veroorzaken bronchoconstrictie. Daarnaast is er ook innervatie naar het vasculaire gladde spierweefsel en de klieren. Er zijn drie soorten muscarinerge receptoren:

• M₁: in ganglia en postsynaptische cellen, nicotinair
• M₂: inhibitoire autoreceptoren die negatieve feedback geven over de acetylcholine release uit postganglionaire cholinerge zenuwen.
• M₃: op bronchiaal glad weefsel en klieren, zorgt voor bronchoconstrictie en mucussecretie. Dit is farmacologisch de belangrijkste receptor.

De sympathische vezels zitten op bloedvaten en klieren, maar niet op spierweefsel. In plaats daarvan zitten er bèta-adrenoceptoren die zorgen voor bronchodilatatie. Naast sympathische en parasympathische zenuwvezels zijn er ook ‘non-adrenergic non-cholinergic nerves’: NANC. De inhibitoire vezels van NANC werken via ‘vasoactive intestinal peptide’ en ‘nitric oxide’ (NO). De excitatoire vezels van NANC veroorzaken een neurogene inflammatie via neuropeptiden die inflammatoire cellen activeren.

De afferente innervatie verloopt via snelle irritant receptoren in de bovenste luchtwegen, en langzame C-vezel receptoren in de onderste luchtwegen. Bij fysieke of chemische stimulatie ontstaat er hoesten, bronchoconstrictie en mucussecretie. Rekreceptoren reguleren de ademhaling via het ademhalingscentrum.

Longziekten

Veelvoorkomende symptomen bij longziekten zijn kortademigheid, piepen, pijn op de borst en hoesten.

Astma

Bronchiaal astma is een ontstekingsproces in reactie op irriterende stimuli met reversibele obstructie. Het veroorzaakt intermitterend piepen en kortademigheid en is reversibel door bronchodilatators. Het grote probleem is het uitademen. Als het erg uit de hand loopt, kan de patiënt een status asthmaticus verwerven. De patiënt moet dan opgenomen worden in het ziekenhuis, de constrictie is moeilijk reversibel en veroorzaakt hypoxie. Astma karakteriseert zich door ontstekingsprocessen, bronchiale hyperreactiviteit en reversibele obstructie. De hyperreactiviteit ontstaat door veel verschillende stimuli en veroorzaakt bronchoconstrictie. Astma kan allergisch en niet-allergisch zijn.

De pathogenese van astma bevat genetische en omgevingsfactoren. In de bronchiale mucosa zijn T-cellen geactiveerd, die cytokinen van de Th2 reeks verspreiden. Deze cytokinen trekken granulocyten (met name eosinofielen) aan die zelf weer cytokinen afgeven en die eiwitten aanmaken die het bronchiale epitheel beschadigt. Daarnaast stimuleren de cytokinen van de T-cellen de productie van IgE. Sommige patiënten met astma zijn atopisch en maken allergeen-specifiek IgE dat aan mestcellen bindt. De mestcellen geven histamine en leukotriene B4 af, die beiden voor bronchoconstrictie zorgen. Omalizumab is een anti-IgE antilichaam en gaat de degranulatie van mestcellen tegen.

Een astma-aanval bestaat uit een acute en een late fase. In de acute fase is er sprake van spasmen van het bronchiale gladde spierweefsel door mediatoren. Cytokinen trekken daarnaast ook leukocyten aan. De leukocyten spelen een rol in de late fase, waarin er een progressief ontstekingsproces ontstaat door met name Th2 lymfocyten. Er worden door eosinofielen toxines geproduceerd die het epitheel beschadigen. Beschadiging van het epitheel heeft als gevolg een gemakkelijkere stimulatie van irritant receptoren en C vezels. Groeifactoren van de ontstekingscellen stimuleren het gladde spierweefsel te hypertrofiëren en te hyperplasiëren.

De medicamenteuze behandeling van astma is complex. Bij milde ziekte wordt alleen een kortdurende bronchodilatator gegeven. De volgende stappen zijn: het toevoegen van een inhalatiecorticosteroïd, het toevoegen van een langdurige bronchodilatator (salmeterol of formoterol), het toevoegen van theophylline en leukotriene antagonisten (montelukast) of het ophogen van de inhalatiecorticosteroïd naar maximaal en als laatste het geven van een oraal corticosteroïd (prednisolone).

De gebruikte bronchodilatoren zijn: bèta-adrenoceptor agonisten, xanthines, cysteinyl leukotriene receptor antagonisten en muscarine receptor antagonisten.

Bèta-adrenoceptor agonisten zijn de meest gebruikte bronchodilatoren. De bèta2 adrenoceptoren veroorzaken bronchodilatatie. De agonisten werken dus als bronchodilatatoren, maar ook als inhibitors voor mediator release in mestcellen en monocyten en werken op cilia waardoor de mucus beter wordt verwijderd. Kortwerkende agonisten zijn salbutamol en terbutaline. Deze worden alleen gebruikt als de patiënt het nodig heeft. De langwerkende agonisten zijn salmeterol en formoterol en worden tweemaal daags gebruikt. Bijwerkingen ontstaan door systemische absorptie van het medicijn: tremor, tachycardie en dysritmie in het hart.

(methyl)Xanthines zijn theophylline, theobromine en caffeïne. Ze werken als bronchodilatoren maar hebben een grotere kans op bijwerkingen als tachycardie, agitatie en toevallen. Ze werken namelijk ook als stimulatoren op het centraal zenuwstelsel (tremor, zenuwachtigheid, slaaptekort, versnelde ademhaling). Daarnaast hebben ze een stimulerend effect op het hart en verwijden ze alle bloedvaten behalve in de hersenen waar ze juist constrictie geven. Als laatste zijn methylxanthines ook zwakke diuretica. De medicatie wordt oraal gegeven. Theophylline heeft een klein therapeutisch raam en veel interacties omdat het via het P450 systeem in de lever gemetaboliseerd wordt. Met dit medicament kan er dus snel toxiciteit optreden.

Muscarine receptor antagonisten (ipratropium) werken met name tegen hoest door irriterende stimuli. Ze worden geïnhaleerd en hebben weinig bijwerkingen. Ze inhibiteren augumentatie van mucus secretie en vergroten de verwijdering van mucus door cilia.

Cysteinyl leukotriene receptor antagonisten zijn de ‘lukast’ middelen: montelukast en zafirlukast. Cysteinyl leukotrienen werken op de CysLT1 receptor die op mucosa en onstekingscellen zit. Ze werken met name goed bij inspanningsastma en verminderen de vroege en late fasen bij allergisch astma. Ze worden oraal gegeven in combinatie met een inhalatiecorticosteroïd, als langwerkende bèta2-agonisten niet goed werken. Ze geven enige bijwerkingen in de vorm van hoofdpijn en maag-darm klachten.

Anti-inflammatoire medicijnen zijn glucocorticoïden. Deze voorkomen de progressie van chronische astma en werken goed bij status asthmaticus. Ze verminderen de productie van cytokinen die eosinofielen activeren en IgE produceren. Ook verminderen ze de productie van vasodilatoren PGE2 en PGI2 door COX-2 te blokkeren. Ze zorgen voor upregulatie van bèta2 adrenoceptoren en verminderen de vasculaire permeabiliteit. De belangrijkste glucocorticoïden zijn beclometasone, budesonide, fluticasone, mometasone en ciclesonide. Deze worden geïnhaleerd. Bijwerkingen zijn oropharyngeale candidiasis, een pijnlijke keel en soms bij hoge doses adrenale suppressie.

Status asthmaticus is een ernstige situatie waarbij de patiënt moet worden opgenomen in het ziekenhuis. De patiënt krijgt hoge concentraties zuurstof, inhalatie salbutamol en intraveneus hydrocortison, gevolgd door orale predisolone. Daarnaast kan het nodig zijn om ipratropium, intraveneus salbutamol of aminophylline en antibiotica te geven. De patiënt wordt gemonitord door middel van PEFR of FEV₁, bloedgas en zuurstofsaturatie.

COPD

COPD is de afkorting van chronic obstructive pulmonary disease. De grootste veroorzaker is roken. Het begint met aanvallen van hoest in de ochtend tijdens de winter. De hoest wordt chronisch en veroorzaakt intermitterend exacerbaties. De patiënt krijgt progressief last van kortademigheid en in een laat stadium kan er pulmonaire hypertensie ontstaan met als consequentie hartfalen (cor pulmonale).

Er ontstaat fibrose in de kleine luchtwegen waardoor er obstructie ontstaat. Daarnaast ontstaat er ook fibrotisering van het longparenchym en destructie van alveoli, waardoor emfyseem ontstaat. Ook ontstaat er chronische inflammatie in de kleine luchtwegen en het longparenchym met macrofagen, neutrofielen en T-cellen.

Het belangrijkste in de behandeling is stoppen met roken, waardoor de progressie stopt. Patiënten moeten gevaccineerd worden tegen influenza en S. pneumoniae. Glucocorticoïden werken niet goed, langwerkende bronchodilatoren werken redelijk. Er is geen medicijn dat de inflammatie tegengaat of de progressie stopt. Er kunnen zowel langwerkende als kortwerkende bronchodilatoren gegeven worden: iptratropium, salbutamol, tiotropium, salmeterol en formoterol. In late stadia kan de patiënt thuis zuurstof toegediend krijgen tegen hypoxie. Acute exacerbaties worden behandeld met zuurstof 24%, geen hogere concentraties omdat dit het gevaar geeft van CO₂ retentie. Het lichaam krijgt geen prikkel meer om te ademen door hypoxie. Soms kunnen antibiotica nodig zijn.

Surfactant

Surfactant is een profylactisch middel dat aan pasgeborenen met het respiratory distress syndrome wordt gegeven. Beractant en poractant alpha zijn voorbeelden. Ze worden via een tube in de tracheobronchiale boom ingespoten.

Robbins Basic Pathology

12. Longen

De hoofdfunctie van de longen is het uitscheiden van CO₂ uit het bloed en het door O­₂ te vervangen. De trachea vertakt in hoofdbronchi die weer vertakken in bronchioli. Bronchioli bevatten, in tegenstelling tot bronchi, geen kraakbeen en submucosale klieren. Bronchioli eindigen in terminale bronchioli. Aan de distale zijde van de terminale bronchioli zit de acinus die bestaat uit ducti alveoli die overgaan in de alveolus. Hier vindt de gaswisseling plaats. De microscopische structuur van de alveolaire wand bestaat uit (van bloed naar lucht): capillaire endotheel > basaal membraan > alveolair epitheel > alveolaire macrofagen

Atelectase (collaps)

Een longatelectase is verlies van longvolume veroorzaakt doordat niet alle delen van de long genoeg lucht krijgen. Hierdoor gaat zuurstofarm bloed vanuit de pulmonaire arteriën in de pulmonaire venen waardoor er een disbalans ontstaat tussen ventilatie en perfusie. Hierdoor kan er hypoxie ontstaan. Atelectase wordt geclassificeerd in drie vormen (zie figuur 13-2 voor duidelijk overzicht):

• Resorptie atelectase – Ontstaat wanneer een obstructie voorkomt dat lucht in de distale luchtwegen terechtkomt. De grootte van het aangedane deel hangt af van de obstructie. De meest voorkomende oorzaak van obstructie is een slijmprop. Meestal ontstaat dit postoperatief.
• Compressie atelectase –Wordt geassocieerd met accumulatie van vloeistof, bloed of lucht in de pleurale holte waardoor de aanliggende long inklapt. Een pneumothorax is onderdeel van deze vorm.
• Contractie atelectase – Ontstaat wanneer lokale of gegeneraliseerde fibrotische veranderingen in de long of pleura expansie van de longen hinderen.

Alle vormen behalve contractie atelectase zijn potentieel reversibel en moeten snel behandeld worden om hypoxemie en infectie van de longen te voorkomen.

Acute Lung Injury (ALI)

De term ALI omvat een heel spectrum van pulmonaire pathologie. Klinisch gezien manifesteert ALI zich als: acute dyspneu, hypoxemie, bilaterale pulmonaire infiltraten en de afwezigheid van klinisch bewijs voor primair linker hartfalen. Omdat de pulmonaire infiltraten bij ALI niet worden veroorzaakt door hartfalen wordt het noncardiogeen pulmonair oedeem genoemd.

ALI kan overgaan in een ernstig syndroom, namelijk acute respiratory distress syndrome (ARDS). Dit wordt veroorzaakt door diffuse alveolaire capillaire en epitheliale schade. Het manifesteert zich in het snel ontstaan van levensbedreigende respiratoire insufficiëntie, cyanose en arteriële hypoxemie die niet reageert op zuurstoftherapie. ARDS kan ontstaan na direct (pneumonie en aspiratie van maaginhoud) of indirect (sepsis en ernstig trauma met shock) trauma. Bij ARDS is er schade aan of het endotheel van de microvascularisatie en/of het epitheel van de alveoli. Deze schade wordt veroorzaakt door disbalans tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren. Men denkt dat neutrofielen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van ARDS. De prognose van ARDS is zeer slecht.

Obstructieve en restrictieve pulmonaire ziekten

Diffuse pulmonaire ziekten kunnen worden geclassificeerd in obstructieve en restrictieve ziekten.

Obstructieve ziekten worden gekarakteriseerd door een verminderde luchtstroom door een verhoogde weerstand veroorzaakt door gedeeltelijke of complete obstructie waar dan ook. Restrictieve ziekten worden gekenmerkt door gereduceerde expansie van het longparenchym met vermindering van de totale longcapaciteit. Veel voorkomende obstructieve ziekten zijn emfyseem, chronische bronchitis, bronchiectasis en astma. De klassieke restrictieve ziekte is longfibrose. Obstructieve ziekten worden gekarakteriseerd door normale of verhoogde totale longcapaciteit en vitale longcapaciteit en een verlaagde expiratoire flow rate. Dit in tegenstelling tot de restrictieve ziekten die worden gekenmerkt door een verlaagde vitale longcapaciteit en een normale of verlaagde expiratoire flow rate.

Obstructieve pulmonaire ziekten

Emfyseem is een morfologisch ziektebeeld terwijl de diagnose chronische bronchitis gesteld wordt op klinische verschijnselen. Bij emfyseem is alleen de acinus aangedaan terwijl bij chronische bronchitis de grote en de kleine luchtwegen beide een rol spelen. Emfyseem en chronische bronchitis bestaan meestal samen. Ze worden samen COPD (chronic obstructive pulmonary disease) genoemd. Bij COPD is de luchtstroom obstructie irreversibel terwijl bij astma deze reversibel is.

Emfyseem

Emfyseem wordt gekarakteriseerd door abnormale permanente vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchioli samengaand met afbraak van de wanden. Er bestaan verschillende typen emfyseem:

• Centriacinair (centrilobulair) emfyseem – Deze vorm onderscheidt zich van de anderen door het typische patroon van aangedane lobuli: de centrale of proximale deel van de acini (gevormd door de respiratoire bronchioli). Hierbij is het distale deel van de acinus dus niet aangedaan. Meestal is het bovenste deel van de long het meest aangedaan. Deze vorm wordt het meest gezien als gevolg van sigarettenrook bij mensen zonder de congenitale α₁-antitrypsine deficiëntie.
• Panacinair (panlobulair) emfyseem – Hierbij zijn de acini vergroot vanaf de bronchioli tot en met de terminale alveoli (de respiratoire bronchioli zelf dus niet). Deze vorm komt meer voor in het onderste deel van de longen. Dit is het type emfyseem dat men ziet bij patiënten met een congenitale α₁-antitrypsine deficiëntie.
• Distaal acinair (paraseptaal) emfyseem – Hierbij is het distale deel van de acinus aangedaan. Het emfyseem komt voor naast de pleura, langs de septa van het lobulaire bindweefsel en in de ruimte tussen de lobuli. Het komt voor in gebieden van fibrose, littekens of atelectase en komt meestal meer voor in de bovenste helft van de longen. Er komen ook bullae voor. Deze vorm is de oorzaak van het spontaan ontstaan van een pneumothorax bij jong volwassenen.
• Irregulair emfyseem – De acinus is irregualair aangedaan. Het wordt bijna altijd geassocieerd met verlittekening. Dit is de meest voorkomende vorm en verloopt meestal symptomatisch.

De pathogenese van de centriacinaire en panacinaire vorm is niet helemaal bekend. Tegenwoordig wordt gedacht dat emfyseem ontstaat uit twee disbalansen: de protease-antiprotease en oxidant-antioxidant disbalans.

De protease-antiprotease disbalans hypothese is onder andere gebaseerd op het feit dat mensen met een antiprotease α₁-antitrypsine deficiëntie en mensen die roken een sterk verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van emfyseem. α₁-Antitrypsine  is een remmer van proteasen. Proteasen worden uitgescheiden door neutrofielen tijdens ontstekingen. Bij rokers accumuleren ontstekingscellen, waaronder neutrofielen, zich in de longen. Dus bij mensen die roken en bij mensen met een α₁-antitrypsine deficiëntie is er een verhoging van proteasen in het lichaam. Deze proteasen kunnen een destructieve werking op het longparenchym hebben.

Roken speelt ook een rol bij de oxidant-antioxidant disbalans in de pathogenese van emfyseem. Normaal gesproken bevat de long antioxidanten die oxidatieve schade minimaliseren. Tabak bevat veel vrije radicalen die het antioxidant-mechanisme van het lichaam wegvagen. Hierdoor ontstaat weefselschade.

Dyspneu is meestal het eerste symptoom van emfyseem. Ook hoesten en gewichtsverlies komen voor als symptomen. De klassieke symptomen bij een patiënt met emfyseem zonder chronische bronchitis zijn een ‘barrel-chested’ lichaam, dyspneu, verlengd experium, voorover gebogen zitten en lucht uitpersen bij uitademen. Bij deze patiënten is de luchtruimte vergroot en de diffusiecapaciteit verlaagd. Deze patiënten worden de ‘pink puffers’ genoemd. (dus: pink puffer > emfyseem zonder chronische bronchitis)

Aan de andere kant staan patiënten met emfyseem en chronische bronchitis met een geschiedenis van infecties met purulent sputum. Hierbij is de dyspneu en het uitpersen van lucht bij uitademen minder aanwezig. Hierdoor worden deze hypoxisch en vaak ook cyanotisch. Meestal hebben deze patiënten ook obesitas, maar de reden hiervoor is niet bekend. Deze patiënten worden een ‘blue bloaters’ genoemd. (dus: blue bloater > emfyseem met chronische bronchitis)

Patiënten met emfyseem en COPD vallen ergens tussen deze twee extremen. Langzamerhand zal secundaire pulmonaire hypertensie ontstaan door hypoxie geïnduceerde vasculaire spasmen en verlies van oppervlak van pulmonaire capillairen door alveolaire destructie.

Er zijn een aantal ziektebeelden die ietwat lijken op emfyseem en er soms mee verward worden:

• Compensatoir emfyseem – De compensatoire dilatatie van de alveoli als reactie op verlies van longinhoud op een andere plek (bijvoorbeeld na verwijdering van een deel van de long).
• Obstructieve overinflatie – De long zet uit omdat er lucht in vastzit. Dit kan komen door een obstructie door een tumor
• ‘Bullous’ emfyseem – Iedere vorm van emfyseem die samengaat met grote cysten (>1 cm)
• Mediastinaal emfyseem – Hierbij zit er lucht in het bindweefsel van de long, het mediastinum en het subcutane weefsel. Dit kan ontstaan door verhoogde intra-alveolaire druk (door overgeven of heftig hoesten)

Chronische bronchitis

Chronische bronchitis komt veel voor onder rokers. De definitie is als volgt: een aanhoudende productieve hoest gedurende drie opeenvolgende maanden in minstens twee opeenvolgende jaren. Er zijn drie soorten chronische bronchitis te onderscheiden:

• Simpele chronische bronchitis – De productieve hoest bevat slijmerig sputum, maar de luchtstroom is niet geobstrueerd. Dit hebben de meeste patiënten.
• Chronische astmatische bronchitis – Hierbij heeft de patiënt overgevoelige luchtwegen met sporadische bronchospasmen.
• Chronische obstructieve bronchitis – Deze vorm komt vooral voor bij stevige rokers. Hierbij is er een obstructie bij het uitademen met bewijs voor de aanwezigheid van emfyseem.

Aan de grondslag van de pathogenese van chronische bronchitis ligt de hypersecretie van mucus beginnend in de grote luchtwegen. De grootste oorzaak hiervoor is sigarettenrook, daarna komt vervuilde lucht. Deze stoffen zorgen voor hypertrofie van slijmklieren in de trachea en bronchi en zorgen voor toename van slijmbekercellen in het epitheel van de kleinere luchtwegen. Ze zorgen ook voor ontsteking met infiltratie van CD8+ T-cellen, macrofagen en neutrofielen (geen eosinofielen die wel bij astma aanwezig zijn). De airflow obstructie bij chronische bronchitis is een gevolg van: (1) de metaplasie van de slijmbekercellen en ophoping van mucus in het bronchiolaire lumen (2) en door het bijkomende emfyseem.

Astma

Astma is een chronische ontstekingsstoornis van de luchtwegen die zorgt voor benauwdheid, hoesten, piepende ademhaling en kortademigheid. Deze symptomen treden vooral op in de nacht en/of vroege morgen. De symptomen worden veroorzaakt door een herhaalde hypersensitiviteit samengaand met reversibele luchtweg obstructie, chronische bronchiale ontsteking met eosinofielen en hypertrofie en hyperreactiviteit van bronchiale gladde spiercellen. Soms wordt een astma aanval getriggerd door een allergeen, maar dit hoeft niet het geval te zijn. Astma is een breed ziektebeeld die getriggerd wordt door verschillende stimuli. 70% van de astma patiënten is extrinsiek/atopisch, oftewel dit wordt veroorzaakt door een IgE en Th2 gemedieerde immuunrespons. De andere 30% is intrinsiek/non-atopisch en wordt getriggerd door niet-immuunmodulerende stimuli zoals aspirine, pulmonaire infecties, etc.

De belangrijkste etiologische factoren voor astma zijn de genetische aanleg voor type I hypersensitiviteit (atopie), acute en chronische luchtweg ontsteking en bronchiale hyper-responsiviteit voor verschillende stimuli. Er spelen vele cellen en mediatoren een belangrijke rol in de pathogenese van astma, maar de type 2 helper T cellen (Th2-cellen) zijn cruciaal. Naast de ontstekingsreacties is de verandering van de structuur van de bronchiale wand ook typisch voor astma. Er is sprake van hypertrofie van de gladde spiercellen en ophoping van subepitheliaal collageen. Een verandering in het ADAM33 gen wordt geassocieerd met de ontwikkeling van astma. Ook mestcellen spelen een belangrijke rol door groeifactoren te produceren.

Atopisch astma

Dit wordt geassocieerd met een excessieve Th2 reactie tegen antigenen uit de omgeving. Dit is de meest voorkomende vorm en begint in de kindertijd. Meestal komt het in de familie voor. De ziekte wordt getriggerd door antigenen uit de omgeving zoals stof, pollen, dierlijke stoffen en eten. De oorzaak van de aanval kan worden aangetoond met een huidtest waarbij het uitlokkende antigeen op de huid een type I IgE gemedieerde hypersensitiviteitsreactie veroorzaakt. De reactie kan worden opgedeeld in een vroege- en late fase respons. De vroege respons bestaat uit bronchoconstrictie, oedeem en mucus secretie. De late fase respons start 4-8 uur later en wordt gekenmerkt door infiltratie van eosinofielen. 

Non-atopisch astma

De oorzaak voor deze vorm van astma zijn virale infecties van de tractus respiratorius (komt het meest voor) en ingeademde schadelijke stoffen. De stoffen verhogen de hyperreactiviteit in normale en astmatische patiënten. In astmatische patiënten, echter, blijven deze verschijnselen langer aanhouden. Non-atopische astma is niet familiair en de IgE spiegels in het bloed zijn normaal. Er wordt gedacht dat virale ontsteking van de luchtwegen de drempel voor irritatie door stoffen verlaagd.

Medicatie geïnduceerde astma

Sommige medicatie kunnen aanleiding geven tot astma. Een voorbeeld hiervan is aspirine.

Een astma aanval wordt gekarakteriseerd door ernstige dyspneu en een piepende ademhaling bij het uitademen. Het is moeilijk voor de patiënt om lucht uit de longen te krijgen. Meestal duren aanvallen één uur of langer en gaan ze spontaan of door therapie over. Soms reageert de patiënt niet op therapie en blijft de aanval een zeer lange tijd bestaan (dagen of weken). Dit heet de status astmaticus en deze kan potentieel levensbedreigend zijn.

Bronchiëctasie

Dit is een blijvende verwijding van de bronchi en bronchioli veroorzaakt door destructie van spieren en elastisch bindweefsel als resultaat van chronische necrotiserende infecties. Het geeft symptomen als hoesten en opgeven van purulent sputum. Bronchiectasie is een secundaire aandoening waarbij de volgende aandoeningen aan vooraf kunnen gaan:

• Bronchiale obstructie – Bijvoorbeeld tumoren, corpus alienum en ophopingen van mucus. De bronchiëctasie is in dit geval gelokaliseerd distaal van de obstructie.
• Congenitale en erfelijke aandoeningen – cystic fibrose door veel slijm in de longen, immunodeficiëntie door herhaaldelijke infecties in de long en het Kartagener syndroom door structurele abnormaliteiten in de cilia waardoor de longen niet goed schoon gehouden kunnen worden.
• Necrotiserende pneumonie

Twee processen zijn cruciaal in de pathogenese van bronchiëctasieën: obstructie en chronische persisterende infecties. De symptomen zijn een stevige persisterende productieve hoest. Er kan een beetje bloed zitten bij het sputum. Uiteindelijk kunnen ernstige complicaties ontwikkeling zoals hypoxemie, hypercapnie en pulmonaire hypertensie.

Restrictieve longziekten

Restrictieve longziekten zijn een heterogene groep ziekten die gekarakteriseerd worden door diffuse en chronische betrokkenheid van pulmonair bindweefsel. Meestal is dit het meest perifere bindweefsel tussen de alveoli. Ook abnormaliteiten in de borstwand kunnen voor restrictieve longziekten zorgen. De karakteristieke eigenschap van deze groep longziekten is de verminderde longcompliantie waardoor dyspneu optreedt. Schade aan het epitheel van de alveoli zorgt voor een gestoorde ventilatie-perfusie ratio en dus voor hypoxie.

Er wordt gedacht dat de eerste manifestatie van restrictieve longziekten alveolitis is. Alveolitis is ophoping van ontstekings- en immuuncellen in de alveolaire wand en ruimten. Dit kan self-limiting zijn, maar ook aanhouden en zorgen voor beschadiging van bindweefsel.

Fibroserende ziekten

Idiopathische pulmonaire fibrose (IPF)

Hierbij is er sprake van firbose met een onbekende etiologie. Het histologische patroon is typisch voor de diagnose. De diagnose kan alleen gesteld worden wanneer de etiologie van de fibrose onbekend is. Het wordt gekenmerkt door fragmentarische longfibrose en vorming van cystes (honeycomb lung). Het histologische patroon van fibrose wordt ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP) genoemd. IPF begint meestal met een non-productieve hoest en progressieve dyspneu. Cyanose, cor pulmunale (verandering in structuur van rechter hartkamer als gevolg van longziekte) en perifeer oedeem kunnen in een later stadium zich ontwikkelen. Er is geen goed werkende therapie voor. De gemiddelde overleving is 3 jaar.

Niet-specifieke interstitiële pneumonie

Patiënten met deze aandoening hebben een diffuse interstitiële longziekte met onbekende etiologie waarbij de longbiopsie geen verduidelijking kan geven over de diagnose. Op basis van de histologie kan niet-specifieke interstitiële pneumonie worden onderverdeeld in een cellulair patroon en een fibrotiserend patroon. Het cellulaire patroon toont mild-to-moderate interstitiële ontsteking en homogene distributie. Het fibrotiserende patroon toont diffuse interstitiële fibrotisering zonder de heterogene karakteristieken van UIP. Patiënten presenteren zich met dyspneu met enkele maanden hoesten. Patiënten met een cellulair patroon hebben een betere prognose dan die met het fibrotiserende patroon en UIP.

Cryptogenic organizing pneumonia

Hierbij is eveneens de etiologie onbekend. Patiënten hebben last van dyspneu en hoesten en op de longfoto zijn subpleurale en peribronchale gebieden van verharding te zien. Histologisch wordt het gekenmerkt door polypoide pluggen van losmazig bindweefsel in de ductus alveoli, alveoli en bronchioli. Het onderliggende longweefsel is normaal. Sommige patiënten genezen spontaan terwijl anderen 6 maanden of langer steroïden moeten slikken.

Pneumoconiose (stoflong)

Een non-neoplastische long reageert op het inhaleren van stof. De reactie van de long op een partikel hangt af van vele eigenschappen van dat partikel. Partikels tussen de 1 en 5 μm zijn het gevaarlijkst want die blijven hangen bij de bifurcatie van de distale luchtwegen. Kolengruis moet in grote mate worden ingeademd voordat het ziekte veroorzaakt. Kiezelstof (silica), asbest en beryllium zorgen sneller voor fibrotiserende reacties. Het meeste stof wordt in het slijm opgevangen en naar boven gebracht door cilia. In de bifurcatie van distale luchtwegen zitten macrofagen die de partikels fagocyteren waardoor longschade en fibrose ontstaat.

De longziekte die bij mijnwerkers veel voorkomt is simple coal worker’s pneumoconiosis (CWP). Hierbij zorgt accumulatie van macrofagen voor geringe dysfunctie van de long. Dit kan overgaan in progressive massice fibrosis (PMF) waarbij ernstige dysfunctie optreedt samen met pulmonaire hypertensie en cor pulmonale.

Silicose wordt veroorzaakt door het inademen van kiezelstof en is de meest voorkomende chronische beroepsziekte in de wereld. Door inhalatie van silica worden macrofagen geactiveerd en laten deze mediatoren vrij. Silicose wordt meestal toevallig ontdekt bij het maken van een longfoto. Meestal zijn er geen symptomen tot laat in het verloop van de ziekte als er sprake is van PMF. Silicose wordt geassocieerd met een hogere gevoeligheid voor TBC omdat het een depressie van het cel gemedieerde immuunsysteem veroorzaakt.

De blootstelling aan asbest wordt geassocieerd met: asbestose, gelokaliseerde fibreuze plaque, pleurale effusie, bronchogene carcinomen, mesothelioom en larynx carcinoom. Asbest functioneert zowel als een tumor initiator als een promotor. De gevolgen van asbest hebben zeer typische symptomen. De schade manifesteert zich 10-20 jaar na de blootstelling. Dyspneu gaat samen met productieve hoest. Blootstelling aan asbest samen met roken verhoogt de kans nogmaals op het ontwikkelen van maligniteiten.

Medicijnen kunnen ook aandoeningen van de longen veroorzaken. Bleomycine veroorzaakt bijvoorbeeld pneumonitis en interstitiële fibrose. Ook radiotherapie kan voor pneumonitis zorgen.

Granulomateuze ziekten

Sarcoïdose

Dit is een multisysteem ziekte met een onbekende etiologie gekarakteriseerd door niet-verkazende granulomen in vele weefsels en organen. De aanwezigheid van niet-verkazende granulomen is suggestief voor sarcoïdose maar andere identificeerbare oorzaken moeten uitgesloten worden.  De longen en de lymfeklieren zijn in de meeste gevallen het meest aangedaan. Ook al is de etiologie niet helemaal bekend zijn er toch hypothesen over het ontstaan van sarcoïdose. Men denkt aan een verstoorde immuunregulatie bij patiënten die een genetische aanleg hebben en blootgesteld zijn aan bepaalde stoffen. De belangrijkste factor in de verstoorde immuniteit is de accumulatie van de CD4+ T-helpercel. De symptomen zijn vergrote lymfeklieren, aangedane ogen en huidlaesies. In 90% van de gevallen zijn de longen ook gedaan door vorming van granulomen en interstitiële fibrose.

Allergische alveolitis (Hypersensitivity pneumonitis)

Allergische alveolitis is een immunologisch gemedieerde longziekte die primair de alveoli aantast. Meestal komt het voor als beroepsziekte door inademen van antigenen. Het presenteert zich als een longziekte met afgenomen diffusie capaciteit, long compliantie en totale long volume. Allergische alveolitis kan zich presenteren als acute reactie met koorts, hoesten en dyspneu 4-8 uur na blootstelling. Het kan zich ook presenteren als chronische ziekte die sluipend begint met hoesten, dyspneu, malaise en gewichtsverlies. Wanneer, na een acute reactie, de blootstelling aan het antigen wordt gestopt verdwijnen de symptomen binnen een aantal dagen.

Pulmonaire eosinofilie

Een aantal longziekten gaan samen met infiltratie en activatie van eosinofielen. Pulmonaire eosinofilie kan onderverdeeld worden in de volgende categorieën:

• Acute eosinofiele pneumonie met respiratoire klachten – gekarakteriseerd door koorts, dyspneu, hypoxie en diffuse pulmonaire infiltraten op thoraxfoto’s. Het resultaat van de bronchoalveolaire lavage zijn >25% eosinofielen. Er is een goede reactie op corticosteroïden.
• Simpele pulmonaire eosinofilie (Löffler syndroom) – gekarakteriseerd door voorbijgaande pulmonaire laesies, eosinofilie in het bloed en een mild beloop. De alveolaire septa zijn verdikt door een infiltraat van eosinofielen.
• Tropische eosinofilie – veroorzaakt door infectie door microfilariae (parasiet)
• Secondaire eosinofilie – geassocieerd met astma, medicatie allergieën en enkele vormen van vasculitis.
• Idiopathische chronische eosinofiele pneumonie – lymfocyten en eosinofielen in septale wanden en alveolaire ruimten. Hierbij is er hoge koorts, nachtzweten en dyspneu.

Rokers-gerelateerde interstitiële ziekten

Twee voorbeelden van rokers-gerelateerde interstitiële ziekten zijn desuamative interstitial pneumonia (DIP) en respiratoire bronchiolitis. Bij DIP zijn er in het histologische beeld veel macrofagen te zien (rokersmacrofaag). De longfunctie is licht afgenomen en er is een goede prognose. Het histologische beeld van respiratoire bronchiolitis bevat ook veel macrofagen maar dan bronchiolitisch verdeeld.

Ziekten met een vasculaire origine

Pulmonaire embolie, hemorragie en infarct

95% van alle longembolieën komen van trombi uit de grote venen in de onderbenen. Ze kunnen echter ook asymptomatisch verlopen. De volgende risicofactoren hebben invloed op het ontwikkelen van een longembolie: lange bedrust waarbij benen geïmmobiliseerd zijn, operatie (aan knie of heup), ernstig trauma met veel fracturen, vrouwen rond de bevalling en vrouwen die anticonceptiepillen slikken met hoge oestrogeen concentraties, uitgezaaide kanker en stoornissen in bloedstolling.

De consequenties van de embolie hangt af van de grootte. Er zijn twee belangrijke consequenties van occlusie van een pulmonaire arterie door een embolie: (1) de pulmonaire arteriële druk stijgt, er kunnen vasospasmen optreden door neurogene mechanismen en/of afgifte van mediatoren (2) ischemie van het achterliggende longparenchym.

Hypoxie ontstaat door verschillende mechanismen:

• Alveolaire collaps treedt op in de ischemische gebieden waardoor er geen gaswisseling meer plaats vindt.
• De afgenomen cardiac output vergroot het verschil in arteriële en veneuze zuurstof saturatie
• Rechts-naar-links shunting van bloed kan optreden door het foramen ovale (is aanwezig bij 30% van normale personen)
• Als een embolie in een klein vat optreedt kan het zelfs klinisch onopgemerkt voorbij gaan

Longweefsel wordt niet alleen door de pulmonaire vaten van bloed voorzien maar heeft ook een eigen toevoer namelijk de bronchiale arteriën. Het hoeft dus niet te zijn dat het weefsel afsterft als er maar genoeg bloedtoevoer via die route is. Optreden van ischemische necrose (infarct) is eerder een uitzondering dan een regel.

De klinische consequenties van een longembolie zijn:

• De meeste verlopen klinisch ongemerkt (60-80%) omdat ze klein zijn
• 5% van de gevallen overlijdt plotseling, krijgt acute cor pulmonale of komt in een cardiovasculaire collaps (shock). Dit kan gebeuren als de embolie groot is of als er sprake is van meerdere kleine embolieën.
• 10-15% zorgen voor een pulmonair infarct

Een embolie gaat meestal naar een andere plek na het initiële acute insult. Ze contraheren en endogene fibrinolytische activiteit kan voor totale verdwijning van de trombus zorgen. Iemand die al eerder een embolie heeft gehad, heeft een kans van 30% om er nog een te ontwikkelen. Preventieve maatregelen (bijv. steunkousen, antistollingstherapie en oefeningen doen) zijn daarom op zijn plaats.

Er bestaat ook een non-trombotische vorm van longembolieën, zoals luchtembolieën, vetembolieën en amnionvochtembolieën.

Pulmonaire hypertensie

De bloeddruk in de longen is veel lager dan die in het lichaam. Meestal is pulmonaire hypertensie secundair aan een afgenomen vasculair oppervlakte of een verhoogde pulmonaire bloedstroom. Pulmonaire hypertensie kan verschillende oorzaken hebben:

• Chronische obstructieve of restrictieve longziekte – hierdoor is er afbraak van het longparenchym waardoor de pulmonaire arteriële weerstand stijgt en hypertensie ontstaat.
• Terugkerende longembolie – dit leidt tot afname van het vasculaire bed oppervlakte
• Hartziekten – bijvoorbeeld mitrale stenose waardoor de linker arteriële druk stijgt en daardoor voor pulmonaire hypertensie

Vandaag de dag denkt men dat dysfunctie van pulmonaire endotheelcellen en/of vasculaire gladde spieren de basis is van de meeste vormen van pulmonaire hypertensie. Door endotheeldysfunctie daalt de productie van vasodilatoire stoffen terwijl de productie van vasoconstrictoire stoffen stijgt.

Secundaire pulmonaire hypertensie kan op elke leeftijd ontstaan. De kenmerken zijn: onderliggende ziekte (meestal pulmonair of cardiaal). Primaire pulmonaire hypertensie komt vooral voor bij jonge mensen en kenmerkt zich door vermoeidheid, syncope, dyspneu en soms pijn op de borst. Zonder longtransplantatie is de prognose zeer slecht.

Diffuse alveolaire hemorragie syndromen

Dit is een groep van primaire immuun gemedieerde ziekten die gekenmerkt worden door: bloedspuwing, anemie en diffuse pulmonaire infiltraten.

Syndroom van Goodpasture

Dit syndroom is zeldzaam en wordt gekenmerkt door proliferatieve (meestal progressieve) glomerulonephritis en hemorragische interstitiële pneumonitis. Dit wordt veroorzaakt door antilichamen tegen het non-collageen domein van de α3-chain van collageen IV. Plasmaferese en immunosuppressieve therapie hebben de prognose verbeterd omdat bij plasmaverwijdering ook de antilichamen verwijderd worden en de immunosuppressieve therapie de productie van antilichamen inhibeert.

Pulmonaire angiitis en granulomatosis (Wegener granulomatosis)

De longlaesies bij deze aandoening worden gekarakteriseerd door een combinatie van necrotiserende vasculitis (angiitis) en parenchymale necrotiserende granulomateuze ontsteking.

Pulmonaire infecties (zie tabel 13-7 voor overzicht van verwekkers)

Mensen zijn kwetsbaar voor longontstekingen, omdat: het epitheliale oppervlak van de long staat constant in contact met vervuilde lucht, nasopharyngeale flora worden regelmatig uitgeademd en andere veel voorkomende longziekten maken de longen kwetsbaar voor virulente organismen. Het is daarom heel wonderbaarlijk dat normaal longparenchym steriel is. Fouten in het immuunsysteem kunnen de kans op infectie vergroten. Defecten in de aangeboren en humorale immuniteit zorgen voor infecties met pyogene bacteriën terwijl defecten in de cellulaire immuniteit zorgen voor infecties met intracellulaire microben zoals mycobacterien en herpesvirussen. Sommige manieren van leven zorgen ook voor een grotere kans op infectie, zoals roken en alcohol drinken.

Pneumonie kan heel breed worden gedefinieerd als een infectie van de long. Acute bacteriële pneumoniën kunnen worden onderverdeeld in bronchopneumonie of lobaire pneumonie. Bij een bronchopneumonie is meer dan één lob aan gedaan. Streptococcus Pneumoniae is verantwoordelijk voor 90% van alle lobaire pneumoniën. Soms is het moeilijk om onderscheid te maken tussen lobaire en bronchopneumoniën. Daarom worden de pneumoniën geclassificeerd op etiologie (verwekker) of de plaats waar deze is opgelopen.

Community-acquired acute pneumonie

De meeste zijn veroorzaakt door een bacterie. Het begint heel abrupt met hoge koorts, koude rillingen, pijn op de borst en productieve hoest. S. Pneumoniae is de meest voorkomende veroorzaker.

De volgende groepen hebben meer kan op een infectie met pneumokokken: patiënten met onderliggende ziekten (COPD, diabetes), patiënten met immunoglobuline defecten en patiënten met een afgenomen of afwezige miltfunctie.

De diagnose kan gesteld worden op basis van een Gram-kleuring van het sputum. Toch is er kans op fout-positieven omdat S. Pneumoniae deel uitmaakt van de endogene flora. De isolatie van pneumokokken uit bloedkweken is specifieker.

De volgende verwekkers worden geassocieerd met een community-acquired acute pneumonie: Heamophilus influenza, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa en Legionella pneumophilia.

Community-acquired atypische pneumonie

Het woord atypisch staat voor het vele sputum en afwezigheid van lichamelijke afwijkingen, alleen een licht verhoogd aantal witte bloedcellen. Atypische pneumonie kan worden veroorzaakt door: Mycoplasma Pneumoniae (meest voorkomend, vooral bij kinderen en jong volwassenen), virussen (influenza type A en B, adenovirus, etc.), Chlamydia Pneumoniae en Coxiella burnetti (Q-koorts). Bijna allemaal kunnen deze verwekkers ook zorgen voor een ‘gewone’ verkoudheid.

Het pathogene mechanisme is het hechten van het organisme aan het respiratoire epitheel waardoor necrose van de cellen optreedt. Door de necrose ontstaat er een ontstekingsreactie. De klinische presentatie is erg gevarieerd, namelijk van een onschuldige verkoudheid tot een levensbedreigende infectie. In contrast met acute pneumoniae worden atypische pneumoniae gekarakteriseerd door ademnood die uit proportie is voor de klinische en radiologische uitslagen. De ontsteking bevindt zich vooral in de septa van de alveoli terwijl de alveoli zelf schoon zijn.

Nosocomiale pneumonie

Nosocomiale pneumoniae zijn pulmonaire infecties die tijdens het verblijf in een ziekenhuis zijn ontstaan. Ze komen veel voor bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten, immuunsuppressie en langdurige antibiotica therapie. Een subgroep van de nosocomiale pneumoniae is de ventilator-associated pneumie waarbij de patiënt door kunstmatige beademing een pneumonie krijgt. Gram-negatieve staven en S. Aureus zijn de meest voorkomende verwekkers. S. Pneumonia komt niet vaak voor, in tegenstelling tot bij de community-acquired pneumoniae.

Aspiratiepneumonie

Deze vorm van een pneumonie komt voor bij verzwakte patiënten of patiënten die regelmatig maaginhoud opgeven. De aspiratiepneumonie wordt deels veroorzaakt door de irriterende stoffen uit de maag en deels door bacteriën. De meest voorkomende veroorzakers zijn: anaërobe orale flora gemengd met aërobe bacteriën. De prognose is zeer slecht en bij de patiënten die het overleven is er in veel gevallen sprake van abcessen in de longen.

Longabcessen

Een longabces is een gelokaliseerd gebied van purulente necrose in het longparenchym. Dit resulteert in de vorming van een of meerdere holtes. De vorming van abcessen kan worden veroorzaakt door verschillende mechanismen:

• Aspiratie van infectieus materiaal (door verminderde hoest reflex)
• Aspiratie van maaginhoud
• Als een complicatie van necrotiserende bacteriële pneumonie
• Bronchiale obstructie
• Septische embolie
• Hematogene verspreiding van bacteriën

Een longabces wordt meestal veroorzaakt door anaerobe bacteriën die in de mondholte voorkomen, zoals: Prevotella, Fusobacterium, Bacteroides, Peptostreptococcus en microaerofiele streptococcen.

De symptomen zijn als volgt: prominente hoest met stinkend en purulent sputum, soms ook bloedspuwing, piekende koorts, malaise, ontstaan van trommelstokvingers, gewichtsverlies en anemie. Als bij een oud persoon een longabces wordt overwogen, moet rekening gehouden worden met onderliggende maligniteiten. Het sterftecijfer ligt rond de 10%.

Chronische pneumonie

Chronische pneumonie is meestal een gelokaliseerde laesie bij een immunocompetente patiënt. Dit kan met of zonder lymfadenopathie voorkomen. Er is een typische granulomateuze ontsteking door bacteriën of schimmels. In patiënten met een verlaagde afweer komt het veroorzakende organisme systemisch voor. Tuberculose is de meest voorkomende chronische pneumonie.

Tuberculose

Tuberculose wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis. Meestal heeft het effect op de longen maar kan ook invloed hebben op andere organen. Het is typisch dat in het centrum van de tuberculeuze granulomen verkazing optreedt. Bij medisch en economisch minder bevoordeelde mensen is het een grote oorzaak van de dood. Tuberculose is de ziekte van de ouderen, armen, patiënten met aids en mensen die bij maatschappelijke minderheden horen. Ook mensen met al een aanwezige ziekte hebben meer kans op een infectie met tuberculose.

De meeste overdracht van infectie gebeurt van persoon tot persoon of door luchtdruppels met het organisme erin. De meeste personen krijgen een asymptomatische zelflimiterende pulmonaire infectie, terwijl primaire tuberculose voor koorts en pleurale effusie kan zorgen. Sommigen dragen tuberculose bij zich dat pas tot uiting komt als diegene een verlaagde weerstand heeft. Infectie met tuberculose kan worden aangetoond door middel van de Mantoux test. Een positieve Mantoux-test duidt op een cel gemedieerde hypersensitiviteit voor tuberculeuze antigenen. Een klein deel van de mensen met een tuberculose infectie worden hierdoor ziek.

Mycobacteriën zijn dunne staven. M. Tuberculosis hominis is verantwoordelijk voor de meeste tuberculose infecties. Transmissie is meestal direct door inhalatie van organismen of door contact met afscheiding van besmette mensen. Tuberculose is aëroob en groeit vertraagd in een omgeving met een pH lager dan 6,5 en langketenige vetzuren. Daarom treedt er verkazing op in het centrum van de laesies (anaëroob, lage pH en veel vetzuren).

De pathogenese van tuberculose in een immuuncompetente patiënt is als volgt: de gerichte cellulaire immuniteit verleent weerstand tegen het organisme wat resulteert in het ontstaan van weefsel hypersensitiviteit voor tuberculose antigenen. Verkazende granulomen en holtevorming ontstaat als een resultaat van de destructieve reactie. Hieronder is het proces van het binnenkomen van de tuberculose tot de ziekte uiteengezet (zie ook figuur 13-34):

• 0-3 weken na de besmetting: de mycobacterie krijgt toegang tot de alveolaire macrofaag waardoor het normale microbicide reacties kan inhiberen door het endosomale pH te manipuleren en maturatie van de cel te kunnen stoppen. Het resultaat hiervan is ineffectieve fagolysosoom formatie en ongehinderde proliferatie van het mycobacterium.
• De genetische opmaak van een persoon bepaalt het verdere beloop van de ziekte. Bij mensen met een polymorfisme van het NRAMP1 gen kan de ziekte zonder tegenwerking van immuunresponsen zich verder ontwikkelen.
• >3 weken na de besmetting: de ontwikkeling van celgemedieerde immuniteit gebeurt ongeveer 3 weken na blootstelling aan de mycobacterie. Bewerkte mycobacteriële antigenen bereiken de drainerende lymfeknopen en worden gepresenteerd in MHC klasse II moleculen door dendritische cellen aan CD4+ T cellen. Onder invloed van IL-12 (uitgescheiden door macrofagen) worden Th1 cellen geproduceerd die IFN-γ uitscheiden.
• Het uitscheiden van IFN-γ door Th1 cellen is cruciaal voor het activeren van macrofagen. Deze macrofagen zorgen voor immuniteit en hypersensitiviteit. 

De immuniteit voor tuberculose wordt dus hoofdzakelijk gegenereerd door Th1 cellen die macrofagen stimuleren om bacteriën te doden. Samen met een effectieve immuunrespons ontstaat er ook hypersensitiviteit wat samengaat met weefselschade.

Primaire tuberculose is de vorm van ziekte die ontwikkelt in een daarvoor nog niet blootgestelde patiënt. Ouderen en mensen met een verminderde afweer kunnen hun gevoeligheid voor tuberculose verliezen en kunnen dan meerdere keren een primaire tuberculose doormaken. Progressieve tuberculose is de ontwikkeling van de ziekte zonder onderbrekingen. Dit kan voorkomen in personen met een verminderde immuniteit. In immuungesuppresseerde patiënten kan de infectie verlopen zonder verkazende granulomen door het onvermogen om een CD4+ cel gemedieerde reactie kunnen genereren (nonreactive tuberculose).

Secundaire (of reactivatie) tuberculose is een patroon van ziekte die voorkomt bij mensen die al geïnfecteerd zijn met tuberculose. Dit kan heel snel na de primaire tuberculose, maar meestal begint het decennia na de initiële (nu slapende) infectie, vooral wanneer de weerstand van de gastheer verlaagd is. Dit heet dan reactivatie van endogene tuberculose. Er kan ook sprake zijn van een exogene re-infectie. Slechts 5% van de primair geïnfecteerden ontwikkelt een secundaire infectie. Secundaire tuberculose is meestal gelokaliseerd in de apex van een of beide longen. Omdat er al hypersensitiviteit aanwezig is, zorgen de bacillen voor een snelle en duidelijke weefselreactie aan de rand van de voorgaande focus. Door deze lokalisatie zijn de lymfeklieren minder aangedaan. Cavitatie (holtevorming) treedt makkelijk op bij de secundaire vorm. Er moet altijd aan een secundaire tuberculose infectie gedacht worden bij HIV patiënten.

Gelokaliseerde secundaire tuberculose kan asymptomatisch verlopen. Als er manifestaties optreden zijn dit zowel systemische als lokale verschijnselen. Symptomen die kunnen optreden zijn: malaise, anorexie, gewichtsverlies, koorts met nachtzweten, productieve hoest, als er cavitatie optreedt, bevat dit sputum bacillen, hemoptyse en pleurapijn. Elementen die bij het stellen van de diagnose van belang zijn:

• De voorgeschiedenis
• Tekenen van consolidatie (verharding) en holtevorming in de apices
• De tuberculose bacil moet geïdentificeerd worden
• De meest gebruikte diagnostische methode is de demonstratie van zuurvast organismen in het sputum
• PCR
• De kweek blijft de gouden standaard omdat dan ook de gevoeligheid voor antibiotica getest kan worden.

De prognose van tuberculose is doorgaans goed wanneer het alleen in de long zit. De prognose verslechtert wanneer de patiënt ouder is en een verminderde weerstand heeft.

Non-tuberculose mycobacteriële ziekten

Deze mycobacteriën veroorzaken meestal chronische pulmonaire ziekten in patiënten met een normale weerstand. Mycobacteriën die het vaakst een infectie veroorzaken zijn M. aviumintracellulare, M. kansasii en M. abscessus. Vaak veroorzaakt een dergelijk organisme cavitaire ziekten in de bovenste long lob. De aanwezigheid van bestaande longziekten is een belangrijke risicofactor voor non-tuberculose mycobacteriële ziekten.

M. avium complex kan in immunosuppressieve patiënten een systemische ziekte veroorzaken. Dit gaat gepaard met: hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, gastro-intestinale symptomen, pulmonaire klachten die hetzelfde zijn als secundaire tuberculose infecties bij aids patiënten.

Histoplasmose, coccidioidomycose en blastomycose

Dimorfische schimmels (histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis en Blastomyces dermatitidis) kunnen ziekten veroorzaken van de longen alleen of systemische effecten hebben zoals in patiënten met een verminderde afweer. Een T-cel gemedieerde immuunrespons is nodig om de infectie in te perken waardoor patiënten met een verminderde afweer zoals HIV patiënten vaak systemische klachten hebben.

Klinische manifestaties kunnen de vorm aannemen van: (1) acute pulmonaire infecties, (2) chronische pulmonaire ziekten of (3) verspreide ziekten.

Pneumonie in de immuungecompromitteerde host

De verschijning van pulmonaire infiltraten en tekenen van infectie zijn een van de meest voorkomende complicaties bij immuungecompromitteerde patiënten. In deze gevallen spreken we van opportunistische infecties veroorzaakt door organismen die normaal gesproken geen infecties zouden veroorzaken. Dit type pneumonie kan worden veroorzaakt door bacteriën, virussen en schimmels.

Cytomegalovirus (CMV) is van de herpesvirus familie en kan verschillende ziekten veroorzaken, afhangend van de immuunstatus van de host. Cellen die geinfecteerd zijn, worden heel groot, vandaar de naam. CMV infectie in immuungecompromitteerden is een groot probleem. Bij immuuncompetente personen verloopt een infectie met CMV meestal asymptomatisch en soms als een mononucleosis-achtige ziekte. CMV infecties bij immuungecompromitteerde vindt vooral plaats in drie groepen patiënten: orgaantransplantaten, beenmergtransplantaten en patiënten met aids. CMV is de meest voorkomende opportunische infectie bij patiënten met aids.

Opportunistische schimmelinfecties

Candidiasis

Candida albicans is de meest frequente veroorzaker van ziekten. Het is ook een deel van de commensale flora bij de mens.

De meest voorkomende vorm van candidiasis heeft de vorm van een oppervlakkige infectie op mucosale oppervlakten van de mondholte. Deze vorm wordt veel gezien bij pasgeborenen, verzwakte patiënten, kinderen die corticosteroïden krijgen voor de behandeling van astma, HIV patienten en na behandeling met breedspectrum antibiotica.

Candida vaginitis is een veel voorkomende vorm van vaginale infectie, vooral bij vrouwen die diabetes hebben, zwanger zijn of de pil slikken.

Candida oesofagitis komt veel voor bij aids patiënten en patiënten met hematolymfoide maligniteiten. Deze mensen hebben pijn bij het slikken en retrosternale pijn.

Cutaneuze candidiasis kan zich in verschillende vormen manifesteren, zoals op de nagels, haarfollikels en huid.

Chronische mucocutaneuze candidiasis is een chronische ziekte die invloed heeft op muceuze membranen, haren, huid en nagels.

Invasieve candidiasis kan voorkomen als: renale abcessen, myocardiale abcessen en endocarditis, hersenen (meestal meningitis), endophtalmitis, hepatische abcessen en candida pneumonie.

Cryptococcis

Dit komt bijna niet voor in gezonde mensen, maar komt vooral voor bij mensen met aids en hematolymfoide maligniteiten. Het manifesteert zich of in de longen, het centrale zenuwstelsel, of als uitgezaaide ziekte. Meestal komt de schimmel eerst in de longen en zaait dan uit naar de hersenen.

Pulmonaire ziekten bij HIV patiënten

Longziekten is een van grootste doodsoorzaken bij patiënten met een HIV infectie. Naast opportunistische infecties kunnen ook pathogenen die ‘gewone’ infecties veroorzaken ernstige longziekten bij HIV patiënten veroorzaken. Dit zijn de volgende organismen: S. Pneumoniae, H. Influenzae, S. Aureus en Gram-neg staven. Niet alle pulmonaire infiltraten zijn infectieus. Kankers moeten uitgesloten worden. Het bepalen van het aantal CD4+ T cellen is heel nuttig voor de diagnose. Vuistregel: bacteriële en tuberculose infecties hebben een hoge hoeveelheid CD4+ T cellen.

Longtumoren

Vaak zijn de longen de plek waar tumoren vanuit een andere plek in het lichaam naartoe metastaseren. Toch zijn er ook een aantal vormen van primaire longkanker. Het bronchiale epitheel is 95% van de gevallen de plaats van oorsprong.

Carcinomen

Er is een stijging in het aantal doden door longkanker door de associatie met roken. De piekincidentie ligt tussen het 50^ste en 60^ste levensjaar. Bij de diagnose heeft 50% al uitzaaiingen. De prognose is zeer slecht. De vier histologische hoofdgroepen zijn: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, kleincellig carcinoom en grootcellig carcinoom. Adenocarcinoom komt het meeste voor.

Longtumoren worden opgedeeld in kleincellige longkanker (KCLK) en niet-kleincellige longkanker (NKCLK). Kleincellige longkanker is bij de diagnose al uitgezaaid en kan niet chirurgisch worden behandeld. Het moet worden behandeld met chemotherapie met of zonder bestraling. Kleincellige longkankers hebben een slechtere prognose.

Kanker in de longen ontstaat door stapsgewijze accumulatie van genetische abnormaliteiten. Deze accumulatie gebeurd niet random maar heeft een bepaalde volgorde: inactivatie van tumorsuppressorgen op chromosoom 3p gebeurt vrij vroeg terwijl p53 mutatie en activatie van het KRAS oncogen laat in het proces gebeuren. Er is sterk bewijs dat roken de oorzaak is van deze veranderingen in genetische informatie. Ook meeroken verhoogt de kans op longkanker met factor twee. Plaveiselcel en kleincellige longcarcinomen tonen het sterkst een verband met tabak roken.

Tumoren van de longen zijn stille verraderlijke laesies die al uitgezaaid zijn voordat ze symptomen geven. In sommige gevallen zijn er wel symptomen, o.a. chronische hoest, slijm en pijn op de borst. Vaak presenteert de tumor zich met uitzaaiingen in de hersenen, lever en botten.

NKCLKs hebben een betere prognose dan KCLKs. Als NKCLK ontdekt worden voordat de uitzaaiingen hebben, worden ze behandeld met een lobectomie of pneumectomie. KCLKs kunnen meestal niet effectief behandeld worden.

3-10% van de patiënten ontwikkeld paraneoplastische syndromen: hypercalciemie, Cushing syndroom, slechte secretie van antidiuretische hormonen, neuromusculaire syndromen, trommelstokvingers en hematologische manifestaties.

Bronchiale carcinoïden

Er wordt gedacht dat bronchiale carcinoïden voortkomen uit Kulchitsky cellen (neuroendocriene cellen) die de bronchiale mucosa omgeven. Ze kunnen in zeldzame gevallen hormonen uitscheiden.

Pleurale laesies

Pleurale effusie en pleuritis

Pleurale effusie (vloeistof in de pleurale ruimte) kan transsudaat of exsudaat zijn. Een transsudaat effusie heet een hydrothorax. Er zijn vier oorzaken van pleuraal exsudaat: microbiële invasie, kanker, pulmonair infarct en virale pleuritis. Als het exsudaat veel eiwitten bevat, duidt dit op een pleuritis.

Pneumothorax, hemothorax en chylothorax

Een pneumothorax is lucht of gas tussen de twee pleurabladen. Primaire spontante pneumothorax ontstaat zonder onderliggende aandoening. Secundaire spontane pneumothorax ontstaat met aanwezigheid van een onderliggende aandoening (emfyseem, longabces, tuberculose, etc.). Een secundaire pneumothorax kan ook komen door een gebroken rib of beademingsapparatuur met een hoge druk.

Er zijn een aantal complicaties die kunnen optreden. Er kan een spanningspneumothorax ontstaan die het mediastinum naar de andere kant schuift. Er kan vloeistof in de pleuraholte komen: dit wordt een hydrothorax genoemd. Een hemothorax is de aanwezigheid van bloed in de pleuraholte. Dit is een complicatie van een geruptureerd aneurysma van de aorta. Een chylothorax is de ophoping van lymfevocht tussen de pleurabladen. Het impliceert obstructie van de lymfevaten, meestal door kanker in de ductus thoracicus.

Mesothelioom

Mesothelioom is een zeldzame vorm van kanker van de mesotheliale cellen van de pleurabladen. Het wordt sterk geassocieerd met de blootstelling aan asbest. De latente periode varieert tussen de 25 en 40 jaar

Laesies van de bovenste luchtwegen

Acute infecties

Dit uit zich meestal als een ‘gewone’ verkoudheid. De meest voorkomende verwekkers zijn; rhinovirussen, coronavirussen, etc. De meeste van deze infecties komen voor de herfst en winter en zijn zelflimiterend. Sommige gevallen worden gecompliceerd door een bacteriële otitis media of sinusitis.

Ook acute faryngitis is een acute bovenste luchtweginfectie en manifesteert zich als keelpijn. Milde vormen kunnen samengaan met een verkoudheid en ernstigere vormen met tonsillitis worden geassocieerd met hyperemie en exsudaat. Deze worden veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken en adenovirussen. Tonsillitis veroorzaakt door streptokokken kunnen een peritonsillair abces veroorzaken. Het Epstein-Barr virus is ook een belangrijke veroorzaker van faryngitis en staat bekend als de kissing-disease. Acuta laryngitis kan veroorzaakt worden door het inademen van irritantia, een allergische reactie en agentia die ook verkoudheid veroorzaken. Meestal zijn de pharynx en nasale holten ook aangedaan. Twee zeldzame maar belangrijke vormen van laryngitis zijn: tuberculeuze en difterische laryngitis.

Nasofaryngeaal carcinoom

Het nasofaryngeaal carcinoom heeft een sterke link met het EBV, oftewel het Epstein-Barr virus.

Laryngeale tumoren

Stemband poliepen zijn gladde, hemisferische uitsteeksels op de ware stembanden. Ze komen veel voor bij rokers en zangers. Dit suggereert dat ze worden veroorzaakt door irritatie of misbruik.

Een laryngeaal papilloom is een framboosachtig benigne neoplasma en is gelokaliseerd op de ware stembanden. Bij volwassenen komen ze meestal per één voor terwijl kinderen er vaak meerdere hebben. Ze worden veroorzaakt door het humaan papillomavirus type 6 en 11. Ze worden niet kwaadaardig en verdwijnen meestal spontaan.

Carcinomen van de larynx komen vooral voor na het 40^ste levensjaar en komen meer voor bij mannen (7:1). Het is een plaveiselcelcarcinoom. Omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol: meestal komt het voor bij rokers, alcoholgebruikers en mensen die blootgesteld zijn aan asbest. De meeste carcinomen zitten op de stembanden, enkelen zitten erboven of eronder. De carcinomen zorgen voor heesheid. De prognose hangt af van de positie van de tumor.

Interne Geneeskunde

6. Infectieziekten

Infectieziekten zijn ziekten veroorzaakt dor levende micro-organismen. Huid en slijmvliezen vormen het belangrijkste verdedigingsmechanisme tegen het binnendringen van micro-organismen. Het begrip pathogeniciteit is het vermogen van een micro-organisme te concurreren met de omgevende microflora, weefsel te beschadigen en verdedigingsmechanismen van de gastheer te doorbreken. Opportunistische infecties zijn infecties die ontstaan door micro-organismen die weinig pathogeen zijn maar door verminderde afweer van de persoon toch een infectie kunnen veroorzaken.

Antimicrobiële therapie is gericht tegen micro-organismen en is een causale therapie. Om antimicrobiële therapie in te stellen moet men de verwekker kennen of vermoeden.

De interactie tussen pathogene en commensale micro-organismen kunnen worden omschreven als kolonisatie en kolonisatieresistentie. Kolonisatieresistentie is het vermogen van commensale micro-organismen om kolonisatie met andere, meestal potentieel pathogene micro-organismen, tegen te gaan. Denk bijvoorbeeld aan het microbiologisch evenwicht in de colon. Dit ontstaat waarschijnlijk door competitie om nutriënten. Met antibiotica kan het hele microbiotische evenwicht verstoord worden.

De criteria voor de keuze van een antimicrobieel middel zijn de volgende:

• Actief tegen de vermoede verwekker
• Goed doordringen op de plaats van infectie
• Weinig toxisch
• Weinig aanleiding geven tot het verschijnen van resistente micro-organismen bij patiënten en in zijn omgeving
• Op de gewenste wijze kan worden toegediend
• Het goedkoopst is

Het verbreden van het spectrum vergroot de kans op het verschijnen van resistente micro-organismen. Ook kunnen combinaties antagonistisch werken. Ook is het dan moeilijk om te bedenken welk middel voor bijwerkingen verantwoordelijk is. Het heeft maar in een paar gevallen zin om middelen te combineren, namelijk bij:

• Synergisme. Voorbeelden zijn combinatie van penicilline en aminoglycoside bij infecties door enterokokken., trimethoprim en sulfamethoxazol, amfotericine B en 5-fluxytosine.
• Het voorkomen van resistentie bij de verwekker van een infectie. Resistentie kan het gevolg zijn van de antimicrobiële therapie of de eigenschap van de bacterie.
• Ernstige infecties worden vaak breed behandeld zodat de bacterie zich gegarandeerd niet verspreidt. Het middel wordt toegediend voordat de verwekker bekend is.
• Menginjecties. Voorbeelden zijn aërobe en anaërobe mengflora in een intra-abdominaal of pulmonaal abces.

Als het goede middel wordt gegeven, is er binnen 1-3 dagen al effect waar te nemen. Als het behandelingsresultaat niet in overeenstemming is met de verwachting moet er naar de oorzaak gezocht worden en niet meteen een ander antibioticum worden gegeven. Punten die op dat moment moeten worden overwogen zijn:

• Duur van de behandeling is te kort geweest voor een klinisch effect
• De klinische of microbiologische diagnose is onjuist
• De therapie is onjuist, dus verkeerde antibiotica of de infectie wordt onvoldoende bereikt doordat de dosis te laag is, de resorptie na orale toediening slecht, de infectiehaard moeilijk bereikbaar als gevolg van vascularisatiestoornissen, abces of empyeem, corpus alienum of infectie in moeilijk bereikbaar compartiment.

Koorts is een toestand waarbij de lichaamstemperatuur is verhoogd door een verhoging van de setpoint voor lichaamstemperatuur in de hypothalamus. Hyperthermie is de toestand waarbij de temperatuur is verhoogd zonder een verhoogd setpoint in de hypothalamus.

Koorts ontstaat doordat exogene pyrogenen (bijv. bacteriële antigenen) cellen van het mononucleaire fagocytensysteem en andere cellen als lymfocyten en natural-killercellen stimuleren tot de secretie van endogene pyrogenen. De belangrijkste endogene pyrogenen zijn de cytokinen interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6) en tumornecrosisfactor (TNF). Dit zijn eiwitten die in staat zijn prostaglandinesynthese in de area preoptica van de hypothalamus aan te zetten. Verder stimuleren deze eiwitten de productie van de acutefase-eiwitten in de lever (Zoals C-reactive protein, fibrinogeen en complementfactoren) en ze verhogen de functionaliteit van T- en B lymfocyten en granulocyten.

De registratie van koorts is van klinisch belang omdat elke soort ziekte een verschillende soort koorts heeft. Zo is er bijvoorbeeld pel-ebstein-koorts bij de ziekte van Hodgkin.

Febris e causa ignota oftewel febris e.c.i. is koorts die minstens 3 weken bestaat en er na één week intensief onderzoek in het ziekenhuis geen oorzaak wordt gevonden. Bij diagnostiek moet men zich behalve door het koortstype ook door begeleidende verschijnselen laten leiden. Vaak is er nog sprake van een infectie, neoplasma, of een niet-infectieuze inflammatoire ziekte.

Auto-inflammatoire ziekten zijn zeldzame ziekten waarbij chronische ontstekingsreacties optreden, meestal door een stimulus uit de buitenwereld. Er is bij deze ziekten een te sterke productie van pro-inflammatoire cytokinen of onvoldoende productie van remmers van de ontstekingsreactie. Er is geen sprake van een auto-immuunziekte, want er is geen sprake van autoagressieve T-lymfocyten of antistoffen.

De familiaire Middellandse Zeekoorts (FMF), de ziekte van Behcet, Hyper-IgD–syndroom (HIDS) en TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) zijn familiair of geografisch bepaald. FMF, HIDS en TRAPS worden gekenmerkt door aanvallen van koorts, gelokaliseerde ontsteking en acutefasereactie.

De aanvallen bij auto-inflammatoire syndromen gaan gepaard met een acutefasereactie (stijging van CRP en leukocytose).

Als therapie werken NSAID’s en steroïden over het algemeen onvoldoende. FMF wordt behandeld met colchicine. De meeste auto-inflammatoire syndromen reageren zeer goed op subcutane toediening van anakinra. Dit is een recombinante IL-1-receptorantagonist. De belangrijkste complicatie bij auto-inflammatoire syndromen is amyloïdose.

Sepsis

Sepsis is een ernstig klinisch ziektebeeld waarbij de bloedbaan geïnfecteerd is met bacteriën of schimmels. Tegenwoordig wordt sepsis gedefinieerd als door een infectie veroorzaakt systemisch inflammatoire-responssyndroom (SIRS) gekenmerkt door minimaal 2 van de onderstaande verschijnselen:

• Koorts ( temperatuur >38,3) of ondertemperatuur (
• Hartfrequentie >90/min
• Tachtpnoe (ademfrequentie > 20/min)
• Leukocytengehalte >12 x 10⁹/l of 9/l of in de differentiatie > 10⁵ staafvormige granulocyten

Bij ernstige sepsis is er ook sprake van orgaanfalen. Dit uit zich in verwardheid, acute oligurie (

Bij sepsis moet de primaire infectiehaard onderzocht worden en men moet altijd bedacht zijn op strooihaarden. Dit laatste is vooral een eigenschap van grampositieve kokken, vooral staphylococcus aureus en streptokokken en salmonellae.

De kernmerken van sepsis kunnen ook gevonden worden zonder dat micro-organismen in de bloedbaan zijn, bij intra-abdominale abcessen, pancreatitis, ernstig trauma en brandwonden. Deze ziektebeelden leiden tot dezelfde soort cytokinemie als klassieke bacteriële sepsis.

Alle pathogene bacteriën kunnen sepsis veroorzaken. Sommige omstandigheden maken het waarschijnlijk dat het een bepaalde verwekker is:

• Patiënt komt van huis: staphylococcus aureus, streptokokken, meningokokken en escherichia coli
• Patiënt komt uit het ziekenhuis: E. coli en Gram-negatieve bacteriën
• Bij ernstige huidinfecties moet men rekening houden met community acquired meticillineresistente stafylokokken (c-MRSA) die een exotoxine, het panton-valentineleukocidine, produceren. Vanuit urinewegen zie je vooral E. coli en andere aerobe Gram-negatieve staven als verwekkers. Vanuit de galwegen zie je vooral Gram-negatieve staven en streptokokken (enterokokken), vanuit de darm en de vrouwelijke inwendige genitalia vooral aerobe en anaerobe Gram-negatieve staven en streptokokken. Bij buiksymptomatologie komt salmonella-sepsis vaak voor en vanuit de luchtwegen vooral pneumokokken.
• Strooihaarden zie je vooral bij staphylococcus aureus en salmonellae
• Als de patiënt net met antibiotica is behandeld, kan de patiënt gekoloniseerd geraakt zijn met micro-organismen die resistent zijn tegen deze antibiotica. Nu moet je ook met andere verwekkers rekening houden.
• Komt de patiënt uit het buitenland, denk dan aan MRSA.

Meestal begint sepsis acuut met rillingen, koorts en algemene klachten van slechte eetlust, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijnen. Vooral bij artralgieën (gewrichtspijnen) bij wat langer bestaande koorts en weinig lokale afwijkingen moet je gaan denken aan sepsis.

De patiënt ligt vaak in bed met verlaagd bewustzijn en verwardheid, eventueel met een koortsdelier. De ademhaling is versneld en de pols is snel en soms zwak. Soms vindt men een vergrote lever en milt. Bij infectie door Gram-positieve micro-organismen worden er vaak huidafwijkingen gezien, de strooihaarden. Bij Gram-negatieve micro-organismen komt men op het spoor van sepsis als bij de ernstig zieke patiënt drukpijn in de galblaasstreek voorkomt, wat wijst op een cholecystitis, of als men drukpijn of palpabele afwijkingen links onder in de buik vindt, door bijvoorbeeld een diverticulitis.

Oudere mensen, mensen met corticosteroïdgebruik en mensen met nierinsufficiëntie kunnen vaak een vertekend beeld geven van sepsis.

Kenmerkend voor pseudomonas-sepsis zijn necrotiserende, door bloeding blauwzwarte huidinfiltraten en blaren.

Het bewijs van sepsis is alleen te leveren door een positieve bloedkweek. Meestal is de bezinkingssnelheid verhoogd, een leukocytose met linksverschuiving en vaak een trombocytopenie.

Als therapie geeft men de voorkeur aan bactericide middelen. De duur van de behandeling hangt af van de snelheid van sterilisatie van de bloedbaan. Dit duurt meestal enkele uren tot dagen. Voor de eliminatie van de porte d’entrée en de behandeling van eventuele strooihaarden neemt meestal enkele weken in beslag.

Toxischeshocksyndroom (tamponziekte en streptokokken-toxischeshocksyndroom)

De ziekte wordt veroorzaakt door een exotoxine van staphylococcus aureus. Een soortgelijk beeld kan door hemolytische streptokokken worden veroorzaakt. Meestal is er ook sprake van sepsis. Bij het stafylokokken-toxischeshocksyndroom is de bloedkweek in de regel steriel. Vaak is de streptokokkeninfectie geassocieerd met necrotiserende fasciitis.

De besmetting loopt het vaakst via de vagina door sterkabsorberende tampons, maar ook huidinfecties, bijholten of de long kunnen de primaire focus zijn. Waarschijnlijk stimuleert het toxine macrofagen en lymfocyten tot een productie van cytokinen zoals IL-1 en tumornecrosisfactor, waardoor de sepsissymptomen tot stand komen.

De incubatietijd bedraagt enkele uren tot dagen.

De meeste patiënten zijn menstruerende vrouwen. Er is vaak koorts, een diffuus erytheem, vooral op de handpalmen en voetzolen, en er is hypotensie aanwezig. De Centers for Disease Control (CDC) in Atlanta hebben criteria opgesteld waaraan er 3 moeten voldoen:

1. Gastro-intestinale verschijnselen (braken, diarree)
2. Spiersymptomen (myalgie of een tweemaal verhoogde CK in het serum)
3. Exantheem en enantheem (mond, vagina, conjunctiva)
4. Nierfunctiestoornis, steriele leukocyturie
5. Leverbiochemiestoornissen
6. Desoriëntatie of bewustzijnsveranderingen.

Andere infectieziekten dienen te worden uitgesloten.

Het afnemen van kweken uit de vagina en andere verdachte plaatsten is aangewezen. Een gekweekte stafylokok kan op de productie van toxischeshocksyndroom-toxine-1 (TSST-1) worden onderzocht. Bij patiënten zijn er dan veel antistoffen tegen TSST-1 aanwezig.

De behandeling is vooral symptomatisch. De behandeling met antibiotica, met name flucloxacilline, beïnvloedt de prognose niet maar wordt gegeven tegen een recidief.

Bij een actief toxischeshocksyndroom is antibiotische therapie geïndiceerd met de combinatie van benzylpenicilline en clindamycine.

Complicaties zijn vooral nierinsufficiëntie en ARDS.

Influenza

Er zijn 3 typen influenza, namelijk A, B en C. De besmetting gaat via druppel- en contactinfectie. Influenzavirussen kunnen de oppervlakteantigenen veranderen, daarom komen ze vaak in epidemieën voor. Bij influenza type A is er vaak sprake van antigene shifts, zodat door dit type vaak pandemieën ontstaan. De incubatietijd bedraagt ongeveer 2-4 dagen. De patiënt wordt meestal acuut ziek met koorts, vaak voorafgegaan door een koude rilling. Er is malaise, spierpijn, hoofdpijn en niet-productieve hoest met keelpijn en verkoudheid met niezen. De ziekteverschijnselen verdwijnen in de loop van de dagen. De ziekte kan door middel van PCR of serologisch onderzoek bevestigd worden. Meestal is er geen behandeling nodig. Bij patiënten met een verhoogd risico wordt amantadine of neuraminidaseremmer voorgeschreven.

Influenza kan gecompliceerd worden door encefalitis, door Guillain-Barré en door pneumonie. Pneumonie kan veroorzaakt worden door het virus zelf (ARDS) of door secundaire bacteriële infectie. H. influenzae, groep A streptokokken en staphylococcus aureus kunnen zorgen voor ernstige longontstekingen. Vooral stafylokokkenpneumonie is gevreesd. Deze wordt meteen behandeld met een cefalosporine.

Een vaccin tegen H. Influenzae wordt jaarlijks gegeven en biedt 80% bescherming. Het wordt aanbevolen bij iedereen boven de 60 en bij patiënten met afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen, patiënten met afwijkingen die kunnen leiden tot decompensatio cordis, patiënten met DM, chronische nierinsufficiëntie en chronische stafylokokkeninfecties en verminderde weerstand.

Neuraminidaseremmers wordt soms ook gebruikt als profylaxe.

SARS-coronavirus

Besmetting gaat via druppels met contacttransmissie. De ziekste patiënten zijn het meest besmettelijk. SARS staat voor severe acute respiratory syndrome. Het is een levensbedreigende infectie, veroorzaakt door het coronavirus. De incubatietijd bedraagt 2-10 dagen. Klinische verschijnselen zijn longontsteking met hoge koorts, voorafgegaan door een prodromaal stadium met malaise, koorts, hoofdpijn, myalgie, keelpijn en diarree.

Er is geen therapie bekend. Complicaties zijn progressieve respiratoire insufficiëntie. Risico op sterven is bij mensen ouder dan 50 veel hoger dan bij jongeren. Als preventie kunnen mensen gecontroleerd worden op temperatuur. Tevens zijn bronisolatie en FFP2-mondneusmaskers effectief.

Q-koorts

Q-koorts wordt veroorzaakt door Coxiella burnetii, een intracellulaire gramnegatieve coccoïde bacterie. De besmetting gaat aerosol of via besmette melkproducten. Als bron van besmetting in Nederland worden besmette dieren op geitenmelkbedrijven genoemd. De incubatietijd bedraagt 2-6 weken. In 60% van de gevallen verloopt de infectie asymptomatisch. Bij een symptomatische acute infectie krijgt de patiënt een griepachtig ziektebeeld met koorts. Er is malaise, vaak heftige hoofdpijn, spierpijn, dyspnoe en een niet-productieve hoest. Vaak is er dan een infiltraat. Chronische Q-koorts komt bij 1-2% voor met endocarditis als de meest voorkomende vorm.

Bij laboratoriumonderzoek wordt vaak een acutefasereactie gezien met stijging van transaminasen en CK. Het resultaat wordt pas vaak na 3 weken bekend. Bij serologie wordt gebruik gemaakt van twee soorten antigenen van C. burnetii (fase-1 en fase-2 antigenen); antistoffen tegen fase 2 zijn in de acute fase het hoogst, terwijl fase-1 antistoffen later verschijnen en passen bij chronische Q-koorts. Behandeling bij acute symptomatische Q-koorts is doxycycline. Herstel wordt versneld en de kans op een recidief verminderd. Bij zwangeren wordt cotrimoxazol geadviseerd. Sterfte is ongeveer 1%.

Infectieziekten in het zenuwstelsel kunnen zorgen voor meningitis, encefalitis of ruimte-innemend. Ook infecties in de buurt van het zenuwstelsel zoals een epiduraal abces en een geïnfecteerde sinus-carvernosus-trombose veroorzaken neurologische verschijnselen.

Bij verhoogde hersendruk ontstaat nekstijfheid. Het teken van Brudzinski-1 is dat als het hoofd wordt voorovergebogen, de knieën reflectoir meebuigen. Het teken van Brudzinski-2 is dat bij het buigen van een been in de heup, en daarna strekken van dit been in de knie de andere knie wordt gebogen. Het symptoom van Kernig is als volgt: bij passief heffen kunnen de benen slechts een kleine hoek met het bed maken. Laat men de patiënt overeind zitten, dan steunt hij zich met de handen achter de rug. Dit is het symptoom van Moro.

Andere symptomen van verhoogde hersendruk zijn braken, langzame pols, convulsies, gestuwde papillae nervi optici.

Patiënten met nekstijfheid en koorts hebben een acute indicatie voor een lumbaalpunctie. Hiervoor moet echter wel een CT-scan gemaakt worden om te bekijken of er geen verhoogde hersendruk bestaat.

Meningitis cerebrospinalis epidemica

Neisseria meningitidis (meningokok) bereikt de meningen vanuit de keel via een bacteriëmie. De infectie gaat druppelsgewijs. Doorgaans leidt overdracht tot een asymptomatische infectie. In Nederland werden de meeste zieken veroorzaakt door de serogroepen B en C. In de tropen komt vooral type A veel voor. Meningokokkenziekte komt vooral voor bij kinderen tussen de 3 maanden en 5 jaar. Pasgeborenen zijn beschermd door maternale antistoffen. De incubatietijd bedraagt 3-4 dagen. Er zijn infectieuze verschijnselen, meningeale verschijnselen en cerebrale verschijnselen. Er is meestal sprake van een accuut begin met temperatuursverhoging, hoofdpijn, misselijkheid, braken, convulsies en bewustzijnsstoornissen. Bij onderzoek vindt men meningeale prikkelingsverschijnselen, hoge temperatuur, bradycardie, soms urineretentie en een gestoord bewustzijn. Door druk op de hersenen ontstaan er uitvalsverschijnselen en spastische paresen. Soms uit de ziekte zich als een meningokokkensepsis. Dan is er sprake van een heftiger beeld. Een kenmerk is bloedinkjes in de huid, uiteenlopend van petechieën tot ecchymosen. Als de meningokokkensepsis gepaard gaat met shock is er sprake van het Waterhouse-Friderichsen syndroom dit gaat gepaard met intravasale stolling.

De therapie bestaat uit penicilline, intraveneus, in een 24uursdosering. Tijdens de therapie verdwijnt de koorts bij meningokokkenmeningitis en sepsis in enkele dagen. Bij een meningokokkensepsis is opname in de intensive care noodzakelijk. Bij verdenking op bijnierschorsinsufficiëntie is glucocorticosteroidsubstitutie aangewezen. Een tweede episode van artralgie of artritis door de immuuncomplexen is geen reden om de antibiotica te veranderen.

Complicaties kunnen zijn: otitis media acuta, pericarditis, artritis purulenta, immuuncomplexartritis, acute bijnierschorsinsufficiëntie.

Profylaxe kan geschieden met rifampicine. Alternatieven zijn ceftriaxon en ciprofloxacine.

Sinds 2002 worden Nederlanders gevaccineerd voor groep C meningokokken.

Meningitis purulenta door andere bacteriën

Deze aandoening ontstaat als lokalisatie van een sepsis, soms secundair aan ontstekingsprocessen in de buurt van hersenvliezen.

Verwekkers zijn meestal pneumokokken (vooral ouderen en schedeltrauma), Haemophilus influenza type B (kinderen jonger dan 10) groep B-streptokokken en E. coli bij neonaten en stafylokokken bij sinus-cavernosus- trombose. Bij neurochirurgische patiënten zie je soms meningitis door Gram-negatieve darmbacteriën (E. coli, pseudomonas aeruginosa). Patiënten met stoornissen van cellulaire immuniteit hebben vaker listeria monocytogenes en gisten als cryptococcus neoformans als verwekker. Listeria meningitis wordt ook gezien bij patiënten met ijzerstapeling.

Klinische verschijnselen van meningitis purulenta door pneumokokken, H.influenzae, of stafylokokken reageren nog heftiger dan meningokokkenmeningitis met dezelfde klachten en verschijnselen. Onbehandeld loopt dit 3-5 dagen fataal af.

Een snelle diagnose is beschikbaar door een agglutinatietest op pneumokokken en haemophilus-antigeen. Het is belangrijk om zo snel mogelijk met antibiotica te beginnen, voorafgaand hieraan worden glucocorticosteroïden gegeven tegen complicaties.

• Haemophilus influenzae: cefalosporinen
• Pneumokokken: penicilline
• Staphylococcus aureus: flucloxacilline
• Listeria monocytogenes: amoxicilline
• Onbekende verwekkers: breedspectrum antibiotica. Zodra de verwekker bekend is, wordt het spectrum versmald.
• Cryptokokken: combinatie van amfotericine B en flucytosine

Nu wordt iedereen gevaccineerd tegen haemophilus influenzae type B. Rifampicineprofylaxe wordt gegeven aan familie en aan kinderen uit de crèche.

Meningitis tuberculosa

De verwekker is mycobacterium tuberculosis. De besmetting gaat door uitzaaiing van tuberculose elders, vanuit de longen bijvoorbeeld. De incubatietijd is afhankelijk van de primaire tuberculeuze infectie. Klinische verschijnselen zijn geleidelijk in twee weken toenemende lusteloosheid, hangerigheid, hoofdpijn, koorts, sufheid en andere psychische veranderingen. Tenslotte ziet men een zwaar zieke patiënt met hoge koorts, nekstijfheid en dubbelzien. Liquor cerebrospinalis heeft een verhoogde druk, kleurloos, helder met veel cellen, voornamelijk lymfocyten. Liquor wordt ook onderzocht met PCR naar mycobacteriële nucleïnezuren. De Mantoux-test is meestal positief. De therapie bestaat uit isoniazide (INH) rifampicine parenteraal, pyrazinamide en amikacine. Complicaties zijn hydrocefalie, hersenzenuwbeschadigingen en andere neurologische restverschijnselen. Resistentie van de tuberkelbacil maakt de behandeling moeilijk.

Extrapulmonale tuberculose

De verwekker van extrapulmonale tuberculose is mycobacterium tuberculosis of mycobacterium bovis. Het ontstaat als primaire tuberculose wanneer tuberkelbacillen zich niet in de luchtwegen nestelen maar via de mond de tonsillen, de halsklieren of de darm bereiken. Extrapulmonale tuberculose treedt vooral op wanneer endogene reactivatie van tuberkelbacillen optreedt, vaak door immuunsupressie.

Klinische verschijnselen als lymfekliertuberculose kan op veel plaatsen voorkomen. Koorts, algemeen ziek zijn, vermagering, buikverschijnselen met ascites zijn de belangrijkste verschijnselen. Waar de tuberculose zich nestelt, zullen complicaties optreden, in de botten bijvoorbeeld vooral in de wervelkolom, niertuberculose uit zich in dysurie, hematurie en een pijnlijke nierloge.

Met een Löwensteinkweek worden mycobacteriën aangetoond. Histologisch onderzoek wordt ook altijd ingezet. De diagnostiek is verbeterd door de komst van PCR. De therapie is hetzelfde als bij longtuberculose.

Meningitis serosa

Oorzaken van meningitis serosa kunnen de volgende zijn:

• Virussen: enterovirussen (feco-oraal), adenovirus (druppelinfectie), bofvirus (druppelinfectie) Epstein-barr).
• Bacteriën
• Parasieten (naegleria, amoebe)

De patiënt wordt plotseling ziek en heeft daarbij hoofdpijn, koorts, misselijkheid en soms braken. Men vindt nekstijfheid bij onderzoek en soms geringe neurologische afwijkingen. Men was bang voor poliomyelitis acuta anterior met een opstijgende verlamming. Denk hier altijd aan als de knie/achillespeesreflex niet aanwezig is.

De therapie is meestal alleen symptomatisch omdat de oorzaak meestal viraal is. Meestal is het verloop goed. Door DKTP-vaccinatie is poliomyelitis zeldzaam geworden.

Encefalitis

Dit kan ontstaan na infectieziekten als mazelen, waterpokken, bof, herpessimplex en herpes zoster. De incubatietijd is afhankelijk van de verwekker. Bij postinfectieuze encefalitis is dit ongeveer 10 dagen. Klinische verschijnselen omvatten plotselinge hoge koorts, convulsies, sopor, neurologische haardverschijnselen met uitval. Nekstijfheid hoeft niet perse te bestaan. De koorts die wel 40°C kan bereiken, daalt vaak in een dag of 5 waarna verbetering van uitvalsverschijnselen kan plaatshebben. Prognose is ernstig door uitval van vitale organen.

Liquor is meestal helder kleurloos, maar men vindt vaak een verhoogd eiwit- en glucosegehalte. De therapie berust op zorgvuldige verpleging en opletten op ademhalings- en slikverlammingen. Complicaties zijn neurologische en psychische restverschijnselen als karakterveranderingen, retardatie, verlammingen en myocarditis.

Tetanus (kaak- of wondklem)

Dit wordt veroorzaakt door de bacterie Clostridium tetani. Besmetting gaat door wondinfectie. De exotoxinen zorgen voor ziekteverschijnselen als ze de motorische zenuwcellen hebben bereikt. Gunstige omstandigheden zijn necrotisch weefsel en anaerobie. De incubatietijd bedraagt 2 dagen tot enkele weken. Tetanus heeft alleen een slechte prognose als het binnen 7 dagen optreedt. De ziekte begint met een strak gevoel rond de mond en in de kaakspieren. Ook ontstaan rigiditeit van buikspieren en lange rugspieren en een trismus (kaakklem). Als de ziekte ernstiger verloopt, ontstaan ook spierkrampen en dan het eerst in het gelaat: risus sardonicus. Uiteindelijk ontstaan aanvallen van zeer pijnlijke krampen in alle spieren van het lichaam waarbij de extensoren overheersen. Tussen de aanvallen is de patiënt rigide en angstig. Er kan ook retentio urinae en obstipatie worden vermeld. Oorzaak van de dood kan een temperatuur van 40-42 graden zijn met daling van de bloeddruk en collaps door hersenstamintoxicatie. Geen laboratoriumonderzoek is nuttig. Eventueel kunnen uit de wond bacteriën worden gekweekt.

Therapie omvat het zo snel mogelijk inspuiten van menselijke antitetanusimmunoglobuline (MATIG), excisie van de geïnfecteerde wond en penicilline om de eventueel aanwezige clostridia te vernietigen. Behandeling van rigiditeit wordt gedaan met benzodiazepinen, kunstmatig beademen en voeden met maagsonde en handhaven van blaasfunctie door katheter.

Complicaties zijn hyperpyrexie en vasomotorische collaps, verslikpneumonieën en collaps van longgedeelten door spasmen, amagatonie en paralytische ileus.

Preventie geschiedt door bij elke verwonde persoon MATIG profylaxe en tetanusinjectie in de andere arm te injecteren. Tetanus laat geen immuniteit achter.

Infectieziekten met diarree

Vergiftigingen door chemische stoffen en al in het voedsel gevormde bacteriële toxinen hebben in het algemeen een korte incubatietijd, van minuten tot uren na het nuttigen van een maaltijd. Incubatietijd van bacteriële en virale darminfecties is langer. Vraag bij het overwegen van een infectieziekte altijd naar verblijf in het buitenland. Zie figuur 6.10 voor bepaalde ziekten + kenmerken. Feces moet macroscopisch geïnspecteerd worden naar consistentie, kleur, bijmenging van slijm, bloed en etter. In een direct preparaat kan men Giardia en Entamoeba histolytica aantonen. Door midedl van een Gram- of Giemsa-preparaat kan men leukocyten, macrofagen en erytrocyten onderscheiden. Hierdoor wordt een ontsteking van het maag-darmkanaal zeker. Men dient te denken aan Salmonellae, shigellae, yersiniae, campylobacter, clostridium perfringens, vibrio cholerae en bij zuigelingen aan enteropathogene E. Coli. Voor virale oorzaken wordt er ter diagnostiek een PCR gedaan. Om Clostridium difficile aan te tonen wordt er onderzoek op de toxine gedaan.

Voedselvergiftiging door chemische verontreiniging

De incubatietijd is minuten tot een half uur. Klinische verschijnselen zijn plotselinge misselijkheid, braken, pijn in bovenbuik (gastritisverschijnselen) en diarree. Door de korte duur van de verschijnselen wordt er geen therapie ingesteld. Er zijn geen complicaties.

Voedselvergiftiging door microbiële toxinen

Oorzaken kunnen zijn toxinen van stafylokokken (meest voorkomend), clostridium perfringens, bacillus cereus en clostridium botulinum. Besmetting gaat via voedsel.

Zie tabel 6.18.

Stafylokokkenendotoxinen worden niet onschadelijk door verhitten/verkoelen. Er ontstaat een plotseling ziektegevoel met geeuwen, speekselvloed, misselijkheid, pijn in bovenbuik, hevig braken en soms diarree. Patiënten zijn bleek en transpireren. Eventueel is er sprake van een lichte shock met snelle, zwakke pols en een lage bloeddruk. Er is sprake van een drukpijnlijke buik. De verschijnselen duren enkele uren/dag. Er is geen sprake van koorts. Clostridium perfringens en bacillus cereus hebben ongeveer hetzelfde verloop.

Met botulisme wordt een besmetting met clostridium botulinum bedoeld. Er is dan ook een neurologisch ziektebeeld aanwezig: verlammingen, maar geen diarree.

Salmonella-enteritis

Er zijn 2000 serotypen salmonellae behorend tot de groepen A, B en C. Besmetting geschiedt via voedsel. Het belangrijkste type in Nederland is salmonella typhimurium door onvoldoende verhitte eiproducten en besmet vleeswaar en afgeleide dierproducten. De incubatietijd is acht uur tot 2 dagen. Er is een acuut begin met buikkrampen, diarree, malaise, rillerigheid en temperatuurverhoging. De beginfase lijkt op een gastro-enteritis. De diarree is meestal groen van kleur en kan bloederig slijm bevatten. Er is vaak een diffuse drukpijn van de buik. De slijmvliezen en huid kunnen uitgedroogd zijn. Na 3-5 dagen daalt de temperatuur weer. Er kunnen septische verschijnselen ontstaan zoals een snelle, zwakke pols. Het kan fataal zijn door te weinig hydratatie. Salmonella is te kweken uit feces en urine. Buiten een dieet en streven naar goede waterhuishouding is er geen therapie. Loperamide wordt bij diarree zonder bloed en zonder koorts gebruikt. Antibiotica heeft geen invloed. De complicaties zijn uitdroging en septische strooihaarden. Een gecompliceerd en atypisch beloop wordt gezien bij mensen met verminderde cellulaire immuniteit.

Febris typhoidea (buiktyfus, tyfoïd) paratyfus A, B en C.

Verwekker is salmonella typhi (uit salmonella groep D) en sommige paratyfusbacteriën. De besmetting gaat via voedsel en drank dat is besmet door een mens. Mensen met hydrodichloorydrie worden gemakkelijker geïnfecteerd. De ziekte komt alleen voor bij de mens. De mens besmet het eten, of besmetting gaat via direct mens-menscontact. Mensen in Nederland met dit ziektebeeld komen veelal net terug uit de tropen. De incubatietijd is 10-14 dagen. Klinische verschijnselen zijn als volgt: sluipend begin met geleidelijk toenemende rillerigheid, hoofdpijn, vage spier- en gewrichtsklachten en een slechte eetlust. Patiënt kucht een beetje en de temperatuur stijgt geleidelijk. Vervolgens wordt de patiënt geobstipeerd. Patiënt maakt  een matte indruk en lijdt soms aan een koortsdelier. Er is sprake van een verlaagde turgor en een trillende tong, bedekt met beslag. Er ontstaat een opvallend langzame pols met vaak een vergrote, palpabele milt. De klinische diagnose staat vast als er roseolae worden gevonden: dit zijn 2-4 mm kleine, roze, wegdrukbare maculae op de huid van de buik, onderste helft van de borst, bovenbenen, rug of lendenstreek. De verschijnselen ontstaan door vermeerdering van de binnengedrongen salmonellae in het lymfatische weefsel van de dunne darm tijdens de incubatietijd. Eerst bereiken de salmonellae de ductus thoracicus door de bloedbaan en er kan een sepsis ontstaan. Aan het einde  van de ziekte prolifereren de salmonellae in de macrofagen van de lever, milt en in de platen van Peyer met ulceratie naar het dunnedarmslijmvlies. Uiteindelijk ontwikkelt een T-celimmuniteit dat ertoe leidt dat macrofagen worden geactiveerd die de bacteriën doden.

Er is een leukopenie met linksverschuiving en aneosinofielie. Soms komt ook een leukocytose voor. De bezinkingssnelheid is licht verhoogd. De salmonellae typhi is te kweken uit het bloed, beenmerg, duodenaal vocht, feces en urine.

Eerste keus van therapie is ciprofloxacine. Alternatieven zijn amoxycilline of co-trimoxazol.

Complicaties zijn darmbloeding, perforatie, veneuze trombose, osteomyelitis en een mycotisch aneurysma. Vaak is er sprake van langdurig dragerschap in de galblaas.

Brucellose (ziekte van bang of februs undulans; maltakoorts)

De verwekker is brucella. Het is een zoönose. Besmetting geschiedt via melkproducten. Besmetting komt vooral voorbij dierenartsen. Veel bacteriën zijn te vinden in de placenta en koeienfoetussen. De mens is niet besmettelijk. Er is geen transplacentaire besmetting bij de mens bekend. De incubatietijd bedraagt 5 dagen tot 3 weken.

De klinische verschijnselen zijn als volgt: het begin is acuut met koorts, koude rillingen, transpireren en spierpijn. 10 tot 14 dagen is er een verhoogde temperatuur die vervolgens spontaan daalt. Lever, milt en lymfeklieren kunnen vergroot en palpabel zijn. Koortsperioden kunnen na het afnemen van de koorts weer enkele malen terugkeren. Als diagnostiek is de agglutinatiereactie positief. Therapie is gebaseerd op doxycycline gecombineerd met streptomycine. Mogelijke complicaties zijn spondylitis, artritis, meningitis en endocarditis.

Shigellose (bacillaire dysenterie)

Deze ziekte wordt veroorzaakt door een van de vele serotypen van shigella dysenteriae, S. flexneri, S. boydii en S. sonnei. Besmetting gaat feco-oraal of oro-anaal.

De infectie verspreidt zich snel onder kleuters en mensen met een laag hygiënisch niveau. De incubatietijd bedraagt 3-7 dagen. De klinische verschijnselen zijn gelijk aan de enterische vorm van salmonellosen met als verschil koorts en ziektegevoel, buikkrampen en diarree die voorafgaat. De diarree is bruin met slijm en bloed. Shigella is te kweken uit de feces en bloed. Therapie is meestal niet nodig. Soms kan er ciprofloxacine gestart worden. De grootste complicatie is uitdroging. De enige werkzame preventie is een goede hygiëne.

Yersina – infectie

De verwekker is yersinia enterocolitica. De besmetting gaat via de tractus digestivus. Mensen met ijzerstapeling hebben een grotere kans. Yersiniose is een zoönose die de mens bereikt via vlees of rauwe melk. De incubatietijd is 3-7 dagen. Klinische verschijnselen zijn enteritis met diarree die enige weken kan blijven duren, diffuse buikpijn en pijn rechtsonder in de buik (lijkt op appendicitis). 30% van de gevallen heeft koorts en abcesvorming of febris e.c.i. komen voor. Yersiniae is te kweken uit feces. De therapie bestaat uit fluorochinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacine), terwijl doxycycline een alternatief is. Complicaties zijn sepsis en abcesvorming. Preventie gebeurt door verhitting van vlees en adequate hygiëne.

Campylobacterinfectie

De verwekker is campylobacter jejuni. Besmetting loopt via de tractus digestivus, vooral door rauw of onvoldoende verhit kippenvlees. Besmetting met campylobacter is de meest voorkomende voedselbesmetting in Nederland. Pluimvee is vrijwel altijd besmet. De incubatietijd bedraagt 2-4 dagen. Verschijnselen zijn een acuut begin met koorts, algemene klachten met hoofdpijn, verwardheid, buikkrampen, misselijkheid, diarree. De feces is waterdun, slijmerig, stinkend, en in 50% van de gevallen bloederig. Het ziektebeeld lijkt dus op shigellose. De duur kan 3-6 weken zijn. Campylobacter zijn gramnegatieve kromme staafjes. Het is te kweken uit feces en soms uit bloed. De therapie omvat handhaving van de vochthuishouding en het nastreven van een adequaat dieet. Ernstige vormen worden behandeld met antibiotica, namelijk erytromycine. Een mogelijke complicaties is uitdroging. Preventie geschiedt door het voldoende verhitten van vlees.

Enterotoxinevormende E. Coli darminfectie

De infectie met E. Coli veroorzaakt een thermostabiel exotoxine die secretorische diarree opwekt op een manier die te vergelijken is met een infectie met cholera. Besmetting gaat door e. coli in voedsel en drank, dus feco-oraal. Het komt vooral voor bij reizigers in tropische en subtropische gebieden. De incubatietijd is 12-72 uur. Er is sprake van reizigersdiarree. Dit is een plotselinge diarree, waterdun, zonder bloed, buikkrampen, geen temperatuurverhoging. De duur is 1-3 dagen. Vochthuishouding handhaven is voldoende. Zelden complicaties als uitdroging.

Overige E. coli darminfecties

Deze kunnen ontstekingsverschijnselen veroorzaken van het slijmvlies van de dunne en dikke darm. Besmetting gaat feco-oraal. Vaak ontstaat besmetting in het buitenland. De incubatietijd is 12-72 uur. Verschijnselen zijn een op dysenterie lijkend ziektebeeld waarbij ontsteking van het colon kan leiden tot hoge koorts en diarree met slijm en bloedbijmenging. Regeling van de vochthuishouding is voldoende. Een complicatie kan extreme uitdroging zijn. Bij kinderen ontstaat soms het hemolytisch uremisch syndroom. Preventie omvat een goede hygiënische voedselbereiding en scrupuleuze hygiëne bij de verzorging van zuigelingen.

Cholera

Verwekkers zijn vibrio eltor en vibrio cholera. De besmetting loopt via drank en voedsel. De incubatietijd is 1-5 dagen. Cholera verspreid zich in pandemieën. De ziekte begint zeer acuut met braken, waterige diarree, uitdroging en shock. Er zijn geen buikkrampen en temperatuurverhoging. De rijstwaterdiarree wordt veroorzaakt door exotoxinen die worden geproduceerd door de vibrionen. Dit veroorzaakt een toename van cyclisch AMP waardoor de NaCl-resorptie geremd wordt en de Cl-excretie naar de darm gestimuleerd wordt waardoor vocht volgt. De vibrionen zijn te kweken uit feces en braaksel.

De therapie is het snel toedienen van fysiologisch zout, aangevuld met kalium en bicarbonaat. In enkele uren leidt dit tot verbetering. Als antibiotica worden tetracyclinepreparaten gegeven. Preventie is vooral goede hygiëne en schoon drinkwater. Belangrijk voor besmetting zijn de symptoomloze dragers.

Enteritis door virussen

Verwekkers zijn norovirus, rotavirus, adenovirus en enterovirus. Besmetting gaat feco-oraal of via de voeding. Norovirussen komen vooral voor in de winter en bij alle leeftijdsgroepen. Rotavirus komt vooral voor bij zuigelingen en jonge kleuters. Overdracht gaat via direct contact of via voedsel of water. Vooral schelpdieren zorgen voor virale infecties. Incubatietijd is afhankelijk van het virus, maar het is meestal 1-4 dagen. Verschijnselen zijn kortdurende koorts, braken en diarree. Een mogelijke complicatie is uitdroging.

Infectieziekten met exanthemen

Een aantal infectieziekten gaat gepaard met exantheem. Als het slijmvlies geïnfecteerd is, noem je het enantheem. Bij inspectie op exantheem let je op verdeling over de huid en slijmvliezen, de dichtheid van de laesies, de aard en kleur van de laesies. Erytheem is roodheid door capillairverwijding en deze is wegdrukbaar. Maculae zijn vlekken in het niveau van de huid. Papulae zijn laesies iets boven de oppervlakte verheven. Vesiculae zijn blaasjes gevuld met betrekkelijk helder vocht. Pustulae zijn gevuld met troebel vocht of pus. Bullae zijn grotere blaren. Crustae zijn korsten, door indrogen van het exsudaat. Petechiën en purpura zijn puntvormige of iets grotere streperige bloedinkjes die niet wegdrukbaar zijn.

Roodvonk (scarlatina)

De verwekker is streptococcus pyogenes (= haemolytische streptokok groep A).

De besmetting loopt via druppelinfectie, en zelden door wondinfectie. De piek van de infecties ligt in de winter. De incubatietijd is 1-2 dagen. Verschijnselen zijn een acuut begin met koorts, keelpijn, hoofdpijn, misselijkheid en braken. Na 3 dagen daalt de koorts weer. Het folliculaire exantheem ontstaat soms enkele uren of enkele dagen. Het is een erytheem met iets verheven extrarode puntjes ten gevolge van capillairverwijding in de haarfollikels onder invloed van de erytrogene toxine van de streptokok. Het begint vaak op de borst en verspreidt zich over de romp, ledematen en gelaat. Het laat het narcosekapje vrij. Het jeukt en er is een strak prikkelend gevoel. In de plooien zijn bloedinkjes te zien. Er is een dermographie blanche (er blijft een witte streep over na wrijven). In het begin vertoont de farynx enantheem. Er is angina, een pijnlijke zwelling van de lymfeklieren in de hals. De beslagen tong wordt na 2 dagen felrood met gezwollen papillen. Rond de 10^e ziektedag ontstaat een vervelling van de huid, beginnend op de vinger- en teentoppen.

Er is een eosinofilie in het perifere bloed.

De therapie bestaat uit penicilline. Complicaties zijn peritonsillitis, otitis media acuta, lymfadenitis colli, acuut reuma, acute glomerulonefritis en toxischeshocksyndroom.

Preventie: na acuut reuma na scarlatina wordt 10 jaar lang penicillineprofylaxe gegeven.

Erysipelas (wondroos, belroos)

De verwekker is streptococcus pyogenes (hemolytische streptokok groep A). Het syndroom wordt veroorzaakt door het erytrogeen exotoxine van de bacterie. Incubatietijd is 1-2 dagen. Het ontstaat vooral bij oudere mensen. Verschijnselen zijn een acuut begin en erytheem dat zich uitbreidt vanuit de plaats van invasie, vaak felrood, iets boven de oppervlakte verheven. Er is een scherpe begrenzing. Het is een pijnlijk strak gevoel. Er ontstaan slappe, vlakke met troebel geel vocht gevulde blaren (erysipelas bullosa) dat door exogene toxinen wordt veroorzaakt. Na genezing ontstaat er schilfering. Het begin gaat gepaard met hoge koorts. Predisponerend zijn oedeem, ulcera cruris en diabetes. Erysipelas kan nog wel terugkomen op dezelfde plaats.

Meestal is er een leukocytose en linksverschuiving te zien. De therapie bestaat uit penicilline. Wanneer de therapie niet aanslaat, moet men rekening houden met staphylococcus aureus als verwekker waarbij de therapie flucloxacilline is. Complicaties zijn sepsis en toxischeshocksyndroom, abcesvorming, necrotiserende fasciitis en acute glomerulonefritis.

Preventie omvat een goede verzorging van de huid.

Mazelen (Morbilli)

De verwekker is het mazelenvirus. De besmetting loopt aërogeen. De ziekte is infectieus vanaf het prodromale stadium (4 dagen voor het uitbreken van exantheem) tot 4 dagen nadat het exantheem is verdwenen. De incubatietijd is 10 dagen.

De infectie begint bij de bovenste luchtwegen, met een waterige conjunctivitis, veel afscheiding van het neusslijmvlies en een droge kuch die overgaat in een blafhoest. Verder krijgt de persoon koorts. De prodromale tijd duurt 2-4 dagen. In het wangslijmvlies zijn witte vlekjes van Koplik te zien. Daarna ontstaat het mazelenexantheem dat begint als lichtrode vlekjes achter de oren en tussen het haar, dat zich uitbreid op hals, gelaat, borst rug en armen. Tussen de vlekjes is normale huid te zien. De temperatuur daalt na 5 dagen. Nadat het exantheem verdwenen is, ontstaat diffuse schilfering.

Laboratoriumonderzoek bestaat uit een specifieke antimazelen IgM bepaling, een titerstijging in IgG antistoffen of virusisolatie. Er is geen therapie.

Complicaties zijn pseudokroep, bronchopneumonie, otitis media acuta en acute encefalitis. Immunisatie wordt verricht bij kinderen van 9 maanden en 9 jaar.

Rodehond (rubella)

De verwekker is het rubellavirus. De besmetting gaat via druppelinfectie. Het virus is al een week voor het uitbreken van de huideruptie in de keel aantoonbaar. Het is minder besmettelijk dan mazelen omdat hoesten geen onderdeel van de ziekte is. De incubatietijd is 2-3 weken. Klinische verschijnselen zijn lichte prodromen als anorexie, malaise, conjunctivitis, hoofdpijn en lichte temperatuursverhoging. Naast het exantheem op het gelaat hebben de patiënten ook een strak gevoel in de huid. De uitslag breidt zich snel uit. De conjunctivae zijn licht geïnjiceerd. Lymfeklieren kunnen palpabel worden. Patiënten zijn  nauwelijks ziek en de temperatuur is bijna niet verhoogd. Na 3-5 dagen verdwijnt het exantheem. Er kan serologisch onderzoek gedaan worden naar een toename van IgG-antistoffen. In de eerste dagen kan het virus ook gekweekt worden. Er is geen therapie.

Complicaties zijn zelden. Wat eventueel kan optreden is postinfectieuze encefalitis of purpura ten gevolge van trombocytopenie. Verder kan de infectie bij vrouwen in de eerste zestien weken van de graviditeit congenitale misvormingen van de vrucht verzorgen. Het kind kan na 1 jaar nog ziekteverschijnselen krijgen (late-onset disease) als exantheem, interstitiële pneumonie, doofheid, chronische diarree en hypogammaglobulinemie. Preventie bestaat uit vaccinatie met een verzwakt levend vaccin. Ongemak na inenting kan artralgie zijn.

Erythema infectiosum (vijfde ziekte)

De verwekker is het humaan parvovirus B19. De besmetting gaat via druppels. Het is een typische ziekte van de kinderleeftijd. De incubatietijd is ongeveer 10 dagen. Verschijnselen zijn exantheem dat begint op de wangen als kleine rode vlekjes op de wang. Het verspreidt zich later verder tot een diffuus erytheem. Het is scherp begrensd (slapped cheek). De uitbreiding loopt verder tot aan de billen, of de bovenste ledematen. De grove bevlekking verbleekt en er komt een guirlandevormig exantheem (ringelröteln). Het lijkt in het beginstadium erg op roodvonk/rubella. De temperatuur kan verhoogd zijn naar 38 graden Celsius. Lymfeklieren kunnen iets vergroot zijn. De ziekte geneest binnen 3-5 dagen. Bij volwassenen wordt er in plaats van exantheem vaak asymmetrische artralgie of artritis gezien. Diagnostiek bestaat uit antistofbepaling. Er is geen therapie. Complicaties zijn aplastische crisis bij patiënten met een chronische hemolytische anemie. Verder kan het virus zorgen voor een abortus of extra-uteriene graviditeit.

Exantheem subitum

De verwekker is het humaan herpesvirus type 6 (HHV-6). De besmetting is waarschijnlijk een druppelinfectie. Dit is de meest voorkomende infectie bij het kind tot 4 jaar. De incubatietijd is 8-10 dagen. Klinische verschijnselen zijn koorts en bij fysisch onderzoek geen afwijkingen vast te stellen. Als de koorts is gedaald na 3 dagen blijkt het kind plotseling onder het exantheem te zitten, een zeer kleinvlekkige lichtroze uitslag, vooral op de romp, gelaat, ledematen en voetzolen. Het verdwijnt ongeveer in 3 dagen. Er is geen therapie. Er zijn reactivaties beschreven.

Waterpokken (varicella)

De verwekker is het varicellazoster virus (VZV). De besmetting loopt aërogeen en via druppelinfectie. Het is besmettelijk en komt vooral tijdens de schoolleeftijd voor. De besmettelijkheid begint vanaf 5 dagen voor het uitbreken van het exantheem en duurt tot een week na het verschijnen van de laatste groep nieuwe blaasjes.

De incubatietijd is 2-3 weken. Klinische verschijnselen zijn een acuut begin met koorts en een typisch exantheem op dezelfde dag. Soms is het exantheem zeer dicht gezaaid. Het doorloopt een bepaalde ontwikkeling. Eerst zijn het kleine rode vlekjes, met een iets verheven centrum met een blaasje op de top. Het is eerst gevuld met vocht en de kleur wordt naderhand grijs. De vesikels barsten gemakkelijk en er ontstaan korstjes. Tussen de korstjes ontstaan ook weer nieuwe waterpokken. Bij mensen met een afweerstoornis kunnen er huidafwijkingen en ernstige ontstekingsverschijnselen van interne organen als longen, hart en hersenen ontstaan. Er is dan sprake van een diffuse verspreiding en vermeerdering van het virus in de cellen van de organen.

Het virus kan worden gekweekt uit de inhoud van de blaasjes in de eerste weken. Tegenwoordig wordt er vaker PCR gedaan. Therapie is lokaal mentholpoeder tegen de jeuk. Bij gestoorde immuniteit wordt ook aciclovir of valaciclovir gegeven. Complicaties zijn pneumonie, otitis media acuta en encefalitis. Er is onder normale omstandigheden geen preventie aangewezen.

Gordelroos (herpes zoster virus, VZV)

Besmetting gaat via endogene herinfectie. De ziekte kan waterpokken veroorzaken bij vatbare kinderen en volwassenen in de omgeving. De ziekte begint met pijn in een huidsegment waar enige dagen tot een week later de typische afwijking ontstaat. Bijna altijd gebeurt dit eenzijdig. Het bestaat uit vesikels, gegroepeerd op een erythemateus gebied. De blaren zijn gevuld met een troebel grijsgeel vocht en vloeien soms ineen tot vlakke pustels die secundair geïnfecteerd kunnen raken. Na enige dagen groeien ze uit tot korsten. De infectie beperkt zich tot een zone, als een gordel om de romp. Het strekt zich uit van de mediaanlijn voor tot de mediaanlijn achter. Het virus blijft na het doormaken van de infectie in de achterwortelganglia. De pijn kan soms snijdend en stekend aanvoelen en dit maakt de persoon soms wanhopig en depressief. De pijn kan uitlopen van begin voor de huiduitslag, tot maanden of weken erna.

Het virus kan worden aangetoond uit blaasvocht door PCR of kweek. Ook is een stijging in IgG aan te tonen, evenals anti-VZV-IgM.

Therapie berust vooral op pijnbestrijding, maar bij patiënten met cellulaire immuundeficiënties en sterke generalisatie, bij patiënten met zoster van de voorhoofdstak en met hevige pijnen heeft aciclovir een gunstige invloed. De toediening heeft alleen zin als er nog blaasjes zijn.

Complicaties zijn meningitis serosa, verlamming van de motorische hersenzenuwen, ptosis, oogspierverlammingen en stoornissen in de pupilreactie. Ook perifere verlamming in arm of been kan ontstaan. Ernstige neurologische complicaties worden alleen bij mensen met AIDS gezien.

Herpessimplexinfectie

De verwekker is het herpessimplexvirus (HSV) type 1 en 2. De besmetting gaat via direct contact en endogene herinfectie. Het virus blijft in de ganglioncellen. De primaire besmetting met type 1 komt meestal voor bij kinderen tussen de 1 en 3 jaar. In 90% van de gevallen verloopt de ziekte symptoomloos. Op 5-jarige leeftijd is 50% besmet met dit virus. Infectie met type 2 verloopt meestal door geslachtsverkeer. Genitale herpes wordt meestal veroorzaakt door type 2, maar in toenemende mate door type 1. De incubatietijd bij een primaire infectie is tot 2 weken. Kinderen kunnen door type 1 een ontsteking van de gedeelten van het mondslijmvlies en kaakranden krijgen met witte blaasjes en ulcera. Pijn maakt het slikken vaak onmogelijk. Vaak is er sprake van koorts, soms wel gedurende een week. Daarna verdwijnt de koorts, de pijn vermindert, en enige dagen later verdwijnt ook het beslag.

Herpes geneest door vorming en afstoting van korstjes. Bij volwassenen kan de infectie zich voordoen als lymfocytaire meningitis, ook de ernstige meningo-encefalitis komt voor. Dit heeft een slechte prognose.

Herpes simplex type 1 zorgt boven het diafragma voor de herpes. Herpes onder het diafragma is in 80% van de gevallen type 2. Herpes genitalis hoort tot de seksueel overdraagbare aandoeningen. De primaire infectie gaat dan gepaard met algemeen ziekzijn en bij de vrouw met ernstige dysurie. Hierbij is in primo de laesie vaak tweezijdig, maar bij een recidief vaak eenzijdig.

Biopten en kweek zijn vooral geïndiceerd bij ernstige infecties, bij bijvoorbeeld een vermoeden van herpesencefalitis. Bepaling van antistoffen moeten vooral gedaan worden bij een primaire infectie. Bij ernstige primaire infecties en herpepssimplexvirusinfecties bij patiënten met een verlaagde immuniteit geef je vooral aciclovir intraveneus of valaciclovir.

Bij herpes genitalis geef je vooral valaciclovirtabletten. Keratitis dendritica wordt behandeld met plaatselijke acicloviroogzalf of trifluorthymidine-zalf.

Complicaties zijn een primaire infectie, oogbeschadiging, uitdroging bij stomatitis, inklemming bij encefalitis en urineretentie bij primo-infectie van herpes genitalis bij de vrouw. Bij zwangeren met een primaire symptomatische genitale HSC-infectie tijdens de laatste twee weken van de zwangerschap is een sectio geïndiceerd.

Erythema chronicum migrans (ECM) en lyme-borreliose

De verwekker is borrelia burgdorferi. Het is een door een tekenbeet overgebrachte infectie met Borrelia. Transmissie vindt pas plaats als de teek zich enkele uren in de huid heeft ingeboord om zich met bloed te voeden. De incubatietijd is 3 maanden na de tekenbeet. Na de beet ontstaat een chronisch verlopend, centrifugaal uitbreidend maculeus erytheem dat de doorsnede van 50 cm kan bereiken. Het erytheem is vooral gelokaliseerd op de aan de insectenbeet blootgestelde lichaamsdelen. Soms gaat de aandoening gepaard met koorts, hoofdpijn, algehele malaise, verspringende artralgie en lymfadenopathie dat soms enkele weken kan aanhouden. Aan de zijde van het zenuwstelsel zie je soms meningopolyneuritis, aseptische meningitis, encefalitis en paralyse. Deze verschijnselen kunnen maanden aanhouden. Weken of maanden na infectie kan artritis, vooral bij de knieën, ontstaan.

De belangrijkste pijler is de klinische beoordeling, maar stijgende antistoffen in serum of PCR kunnen ook bepaald/uitgevoerd worden.

ECM wordt behandeld met doxyxycline, maar voor latere en intensievere behandelingen wordt ceftriaxon gedurende enkele weken geadviseerd.

Fièvre boutonneuse

De verwekker is rickettsia conorii. De besmetting vindt plaats door de (honden) teek. De hondenteek komt vooral voor rond de Middellandse zee en in India. De incubatietijd bedraagt vijf tot zeven dagen. Er is daarna sprake van een koorts met een laesie op de plaats van de tekenbeet. De laesie (tache noir, eschar) bestaat uit een klein ulcus met een doorsnede van 2-5 mm en een zwart centrum. Regionale lymfeklieren zijn vergroot.

Na 4/5 dagen na het verdwijnen van de koorts ontstaat een maculopapuleus exantheem dat ongeveer een week blijft bestaan.

Als diagnostiek kan een antistofbepaling gedaan worden. Tetracycline of chlooramfenicol is de therapie. Complicaties zijn meningo-encefalitis, uveïtis en vasculitis. Andere rickettsiosen die met eschar gepaard kunnen gaan zijn:

• Queensland tick typhus: de verwekker is T. australis, overgebracht door een teek.
• North asian tick typhus: de verwekker is t. siberica, overgebracht door een teek.
• Ricketssia pox: de verwekker is r. akari, overgebracht door een mijt. Dit komt vooral voor in de US, vroegere Sovjet Unie, Korea en Afrika.

Bij mazelen, rubella en ECHO-virusinfecties zijn de lymfeklieren klein, elastisch en op multipele plaatsen te vinden, namelijk submandibulair, in de hals achter de musculus sternocleidomastoideus en in de nek. Bij roodvonk en erysipelas door de streptococcus pyogenes en bij geïnfecteerde verwondingen zijn ze vaak wat groter, pijnlijker en kunnen ze lokaal voorkomen, namelijk submandibulair of in de regionale lymfeklieren.

Acute keelontsteking (tonsillitis, faryngitis, angina follicularis)

De verwekkers kunnen de volgende zijn: streptococcus pyogenes en virussen als ECHO- en coxsackievirussen, adeno- en andere verkoudheidsvirussen en het Epstein-Barr-virus.

De incubatietijd is afhankelijk van de verwekker.

De klinische verschijnselen zijn het plotseling ziek worden, rillerig, koorts en keelpijn bij het slikken. De tonsillen zijn rood en gezwollen, soms met stipvormige of grotere witte beslagen. Ook gehemeltebogen, farynxachterwand, palatum en uvula kunnen rood zijn. Aan het klinisch beeld kan men niet zeggen of de verwekker viraal of bacterieel is, maar klierzwelling in de voorste halsdriehoek is een argument voor een streptokokkeninfectie. Hoestklachten pleiten vooral voor een virale genese. Keelontsteking bij adenovirusinfecties gaat vaak gepaard met conjunctivitis en een infectie van de bovenste luchtwegen. Bij angina van Plaut-Vincent zie je eenzijdige ulceratie met vuil witgroen beslag en weinig algemene ziekteverschijnselen.

Bij een ernstige keelontsteking moet aan agranulocytose en acute leukemie worden gedacht.

Symptomatische therapie is over het algemeen voldoende. Ook bij virusinfecties wordt alleen symptomatische therapie gegeven, maar natuurlijk geen antibiotica!

Bij Plaut-Vincent geef je symptomatische therapie, maar als het niet snel geneest, kun je penicilline geven. Orofaryngeale gonorroe is moeilijk te behandelen, maar er wordt penicilline en spectinomycine gegeven.

Bij angina door bacteriën kan er een peritonsillitis of peritonsilliar abces ontstaan. De peritonsillitis verbetert door penicilline, het abces moet ingesneden en gedraineerd worden. Andere complicaties zijn een parafaryngeaal abces, lymphadenitis colli, acute glomerulonefritis en acuut reuma. Bij virusangina zijn er over het algemeen geen complicaties.

Mononucleosis infectiosa (klierkoorts, ziekte van Pfeiffer)

De verwekker is het Epstein-Barr-virus (EBV). De besmetting gaat door intiem contact (kissing disease) via speeksel. Het virus nestelt zich in speekselklierepitheelcellen en B-lymfocyten. Op jongere leeftijd verloopt de ziekte vaak asymptomatisch, maar op hogere leeftijd als de klassieke mononucleosis. 15-20% van de volwassenen is drager van het virus in de keel.

Het klinisch beeld is als volgt: na 2 weken moeheid en malaise ontstaat koorts met keelpijn, vaak met pijnlijke lymfeklierzwellingen. Deze kunnen zich uitbreiden tot alle lymfestations. De eetlust is verminderd. Het meest voorkomend beeld is een jongvolwassene met koorts, oedemateus gezwollen bovenste oogleden, foetor ex ore, roodheid van de farynx en gezwollen tonsillen, bedekt met vettig witte tot gele beslagen. De lymfeklieren zijn pijnlijk, niet gefixeerd en de milt is meestal vergroot. De lever kan vergroot zijn, elastisch en pijnlijk bij palpatie. De temperatuur kan gedurende 3 weken verhoogd zijn. Bij een enkeling ontstaat een icterus of ontstaat exantheem.

Bij bloeduitstrijkje zie je overheersend lymfocyten van abnormale grootte, vorm en kleur. Men kan donkerblauw protoplasma zien met eventueel een linksverschuiving. De leverbiochemie is bij 90% licht gestoord. Voor diagnostiek van chronische EBV-infecties (inclusief Burkitt lymfoom en nasofaryngeal carcinoom) is PCR voor circulerend EBV-DNA aangewezen.

Therapie is symptomatisch en bedrust. Antibiotica heeft geen zin. Complicaties zijn meningitis serosa, primaire atypische pneumonie, hemolytische anemie, trombocytopenie en syndroom van Guillain-Barré. Er is geen profylaxe.

Toxoplasmose

De verwekker is toxoplasma gondii. De besmetting gaat door het eten van rauw vlees. Contact met kattenfeces waarin infectieuze oöcyten bevinden is ook een belangrijke infectieweg. Er is een geslachtelijke voortplanting van toxoplasma in het darmkanaal van de kat aangetoond.

Ongeveer de helft van de wereldbevolking maakt een infectie hiermee door. Besmetting van mens op mens is niet beschreven.

Primaire infectie van de zwangere vrouw kan zorgen voor intra-uteriene infectie van de vrucht, waardor abortus, partus immaturus of partus prematurus kan volgen. Een levend geboren kind kan ziek zijn met koorts, hepatosplenomegalie, icterus, anemie, exantheem en zwelling van enkele lymfeklieren. Andere kinderen lijken in eerste instantie gezond en blijken daarna ernstige hersenbeschadiging te hebben als hydrocefalie, spasticiteit en verlammingen. Ze kunnen daarbij convulsies krijgen.

Postnatale verkregen toxoplasmose geeft zelden infecties, maar vooral koortsige ziekte met malaise. Er kan sprake zijn van lymfeklierzwellingen, vergroting van lever en milt en een maculeus exantheem. De moeheid kan weken tot maanden duren.

Bewijzend voor aanwezigheid van de acute ziekte is aanwezigheid van IgM-antistoffen of een viervoudige titerstijging van IgG. Bij zuigelingen met congenitale toxoplasmose zijn IgM-antistoffen, die de placenta niet passeren, bewijzend voor een actieve infectie. Andere hulpmiddelen voor diagnose is pathologisch anatomisch onderzoek van een lymfeklier of van andere weefsel, waarbij een karakteristiek beeld wordt gezien en het micro-organisme soms wordt gelokaliseerd.

De diagnose wordt meestal zo laat gesteld dat de persoon al herstellende is. Bij ernstige infecties geeft men sulfonamindepreparaat en pyrimethamine. Ook clindamycine blijkt werkzaam. Als preventie wordt aangeraden geen rauw vlees te eten en zo min mogelijk in aanraking komen van kattenontlasting. Nadat een moeder een kind heeft gekregen met congenitale toxoplasma-infectie, kunnen volgende kinderen dit niet meer krijgen omdat de moeder door verworven immuniteit beschermd zijn.

Kattenkrabziekte

De verwekker is bartonella henselae, een Gram-negatieve bacterie. Besmetting gaat door een kattenkrab. Veel katten zijn asymptomatisch chronisch geïnfecteerd. De incubatietijd is 3-5 dagen. Verschijnselen zijn lymfadenopathie en een papel of pustel ter plaatste van de krab. Vervolgens kan er een regionale lymfadenitis ontstaan. Algemene ziekte verschijnselen zijn beperkt. Bij patiënten met AIDS en andere stoornissen van de cellulaire immuniteit kan de infectie zich manifesteren als bacillaire angiomatose, een cutane angiomateuze papel, nodus of zelfs een exofytisch groeiende tumor.

Diagnose wordt gesteld op grond van serologie. Het biopt heeft een granulomateuze ontsteking. De lymfadenitis verdwijnt meestal spontaan, maar ciprofloxacine, doxycycline en macroliden zouden kunnen helpen. Complicaties kunnen meningo-encefalitis, myelitis transversa en granulomateuze hepatitis zijn.

Cytomegalovirusinfectie

Verwekker is het cytomegalovirus (CMV), een herpes virus. Besmetting gaat via de placenta of na de geboorte door bijvoorbeeld borstvoeding. Op latere leeftijd gaat de besmetting via contact met urine, speeksel of sperma. Postnatale infecties verlopen meestal asymptomatisch. De incubatietijd is onbekend. Verschijnselen zijn hetzelfde als de ernstige verschijnselen van toxoplasmose. Vaak ontstaat de ziekte na operaties waarbij immuunsupressie wordt veroorzaakt.

Diagnostiek bestaat vaak uit het aantonen van IgM-anti-CMV of een toename van antistoffen in een serumpaar. Ook het aantonen van p65 antigeen van het CMV is een belangrijk diagnosticum, want het wijst op een ernstige symptomatische infectie.

De therapie bestaat uit ganciclovir of foscarnet.

Humaan immunodeficiëntievirusinfecties, HIV (AIDS en met AIDS verwante ziektebeelden)

De verwekker is het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Dit is een retrovirus. Het behoort tot de familie der lentivirussen. Men onderscheidt HIV-1 en HIV-2.

De besmetting verloopt door seksueel contact, via besmette injectienaalden, bloed en bloedproducten of congenitaal. Het heeft een grote affiniteit met T-lymfocyten en mononucleaire fagocyten. Het CD4-molecuul en chemokinereceptoren CCR5 en CXCR4 vormen de receptoren voor het virus. Als een persoon geïnfecteerd wordt met HIV ontstaat na 6-8 weken een influenza-achtig, soms pfeifferachtig ziektebeeld. De infectie gaat vrijwel altijd over in AIDS. De tijd hiertussen kan verschillen tussen 6 maanden tot 15 jaar. In de periode voor de seroconversie is de patiënt al besmettelijk en kan het HIV door middel van PCR in grote hoeveelheid in het bloed worden aangetoond. De window-periode (periode tussen besmetting en het moment dat antistoffen tegen het HIV kunnen worden aangetoond) is vooral van belang voor bloed- en orgaandonaties, aangezien overdracht van het virus dan wel al mogelijk is. In de periode voordat de klinische verschijnselen ontstaan, neemt de hoeveelheid HIV toe en ook de besmettelijkheid van de patiënt.

Het aantal HIV-geïnfecteerden in Nederland wordt geschat op 18.000. Hierbij gaat het vooral om homoseksuele mannen of heteroseksuelen uit het buitenland. De incubatietijd is afhankelijk van het ziektebeeld: voor een acute infectie is dit 1 maand, tot 15 jaar voor het ontstaan van AIDS. De gemiddelde incubatietijd van seroconversie tot AIDS is 8-10 jaar.

Acute HIV-infecties verlopen meestal asymptomatisch, maar patiënten hebben soms een episode van malaise, gezwollen lymfeklieren en koorts. In deze periode komen hoofdpijn, spierpijn, gewrichtsklachten, maculopapuleuze huidafwijkingen en trombocytopenie voor.

Een chronisch ziektebeeld uit zich meer in als persisterende lymfadenopathie. Sommigen hebben ook last van nachtzweten, moeheid, splenomegalie, leukopenie, trombocytopenie, diarree en candidasis van het mondslijmvlies. Geleidelijk aan verdwijnen CD4+-cellen en ontstaan er ernstigere infecties.

AIDS is een klinische diagnose die wordt gekenmerkt door een ernstige stoornis in de cellulaire immuniteit. Hierdoor ontstaan er opportunistische tumoren als kaposisarcoom, non-hodgkinlymfoom, en opportunistische infecties. Ook zijn er hardnekkige darminfecties.

IgG antistoffen tegen HIV is bewijzend voor de aanwezigheid ervan. Ter uitsluiting van fout-positieven moet er ook een western blotting worden uitgevoerd.

De prognose wordt bepaald aan de hand van de hoeveelheid virus in het bloed (viral load) en het aantal CD4 positieve T-lymfocyten. Aanwezigheid van virulente stammen is prognostisch ongunstig.

De aanwezige opportunistische infecties worden gediagnostiseerd door kweken, serologie, antistofbepaling, etc.

Er zijn een aantal antiretrovirale therapieën die de prognose gunstig beïnvloeden. Deze combinatie wordt HAART genoemd (highly active antiretroviral treatment). Hierbij wordt een combinatie met verschillende aangrijpingspunten gekozen en wordt een antiretroviraal effect bewerkstelligd. Ook wordt de resistentieontwikkling van HIV zoveel mogelijk tegengegaan.

Gonorroe

De verwekker is neisseria gonorrhoeae, een gonokok. Dit is een gramnegatieve intracellualire diplokok.

De besmetting verloopt bijna altijd via de mens via genitale weg, maar het kan ook via anaal of oraal seksueel contact worden overgedragen. De gonokok overleeft niet buiten het menselijk slijmvlies. De incubatietijd bedraagt twee dagen tot twee weken.

Klinische verschijnselen zijn bij de man een branderige mictie met groengele uitvloed uit de penis. Gonorroe wordt daarom ook wel een druiper genoemd. In 10% van de gevallen verloopt de infectie asymptomatisch.

Bij de vrouw verloopt het in 40% van de gevallen asymptomatisch, of er zijn mictieklachten met fluor, bartholinitis of een beeld van pelvic inflammatory disease (PID).

In een Gram-preparaat van uitvloed zijn gramnegatieve intracellulaire diplokokken te zien. Een dubbelinfectie met chlamydia trachomatis komt vaak voor. De behandeling van eerste keus is vaak ceftriaxon.

Complicaties zijn bij de vrouw perihepatitis bij PID. Bij de man is dit prostatitis en epididymitis en bij langdurige onbehandelde infectie stricturen in de urethra. Ook een gedissimineerde gonorroïsche infectie kan ontstaan. Een infectie tijdens zwangerschap kan zorgen voor een septische abortus, chorio-amnionitis, te vroeg gebroken vliezen en endometritis.

Preventie geschiedt door veilige seks.

Syfilis (lues)

De verwekker is treponema pallidum. Dit is een gramnegatieve spirocheet die eruitziet als een kurkentrekker en die niet kweekbaar is in vitro.

De besmetting gaat via mens op mens via genitale, anale of orale seks.

Het micro-organisme dringt binnen via kleine laesies die ontstaan bij seksueel contact.

De incubatietijd is 10-90 dagen, maar gemiddeld 3 weken. Het tweede stadium ontstaat 1-6 maanden na besmetting en het derde stadium ontstaat 2-30 jaar na de besmetting.

De klinische verschijnselen zijn onderverdeeld in 3 stadia. In het eerste stadium begint de infectie met een niet-pijnlijke ulcus op de geslachtsorganen. Het heeft een harde bodem (ulcus durum, harde sjanker) en het gaat gepaard met een niet-pijnlijke zwelling van de regionale lymfeklieren. Dit stadium gaat na 6 weken voorbij. Bij onbehandelde mensen volgt hierop een latent stadium dat vervolgens overgaat in secundaire syfilis. Dit gebeurt door de hematogene verspreiding van spirocheten. De belangrijkste kenmerken zijn dan niet-jeukende huidafwijkingen en maculopapuleus exantheem. Soms zijn er ook slijmvliesafwijkingen  en/of condylomata lata. Dit zijn verheven laesies aan de anus of genitalia. Een ander verschijnsel is de pleksgewijze moth-eaten alopecia. Daarnaast is er vaak koorts, malaise, mictiepijn en lymfadenopathie. Deze fase kan zeer variërend zijn, daardoor wordt het ook wel la grande simulatrice genoemd.

Het tertiaire stadium bestaat uit gummata, neurosyfilis of cardiovasculaire syfilis.

Gummata zijn nodeuze nodulaire proliferatieve ontstekingen die in huid, slijmvliezen, botten en inwendige organen voorkomen en zich als ruimte-innemende processen gedragen.

Neurosyfilis heeft verschillende manifestaties als meningitis, vasculitis, gummata, tabes dorsalis (uitval van de achterstreng met gevoelsstoornissen en pijnen) en dementia paralytica. Tabes dorsalis en dementia paralytica zijn zeer late manifestaties.

Cardiovasculaire syfilis ontstaat na 20-30 jaar. Het is vorming van een aneurysma van de aorta ascendens en aortaklepinsufficiëntie.

Diagnostiek wordt gedaan door van laesies verkregen materiaal te bekijken onder de microscoop. In het tweede en derde stadium is klinisch denken vooral belangrijk. Serologie is ook belangrijk. De belangrijkste serologische testen zijn TPPA, FTA-Abs, western blot en VDRL.

Er wordt benzylpenicilline gegeven. De dosis en behandelingsduur verschilt afhankelijk van de fase waarin er behandeld wordt.

Syfilis in de zwangerschap kan zorgen voor congenitale syfilis met abortus, intra-uteriene vruchtdood of ernstige congenitale afwijkingen.

Difterie

De verwekker is corynebacterium diphtheriae. Besmetting geschiedt via druppels. Het wordt alleen nog gevonden bij kinderen van buitenlandse werknemers. De incubatietijd is 2-5 dagen, soms langer. Het klinische beeld hangt af van de locatie. Er bestaat keeldifterie: membraneus beslag met necrotiserende ontsteking in de oppervlakkige lagen van het epitheel van de tonsillen, farynxbogen, farynxachterwand en palatum. Het bloedt een beetje bij pogingen tot afstrijken. Het beslag is vuilgrijs. De halsklieren zijn gezwollen. De difteriebacterie vormt exotoxinen die kunnen zorgen voor myocarditis, verlammingen door uitval van hersenzenuwen en polyneuropathie.

De therapie bestaat uit difterieantitoxine en erytromycine.

Preventie bestaat uit het toedienen van erytromycine bij dragers, en DKTP vaccin op 2, 3, 4 en 11 maanden en op 4 en 9 jaar DTP herhalingsinjectie.

Bof (parotitis epidemica)

De verwekker is het bofvirus. Besmetting geschiedt aërogeen. Bij 35% van de gevallen verloopt de infectie zonder klinische verschijnselen. Er is evenveel kans op besmetting als bij andere kinderziekten. De incubatietijd is 2-3 weken.

Verschijnselen zijn koorts en pijn bij het kauwen, pijnlijke zwelling van oorspeekselklieren en ook de glandulae submandibularis zijn vaak gezwollen. De lichaamstemperatuur is verhoogd. Bij inspectie van het wangslijmvlies zijn de uitmondingen van de ducti parotidei vaak als rode stipjes te zien en is er sereus vocht uit te drukken.

Het bofvirus is te kweken uit het speeksel en de keeluitstrijk. Er zijn specifieke IgM antistoffen aantoonbaar in het bloed. Therapie is symptomatisch.

Complicaties zijn orchitis, meestal eenzijdig bij ongeveer een kwart van door de ziekte getroffen adolescenten, ook strak aanvoelend pijnlijk oedeem van de huid van de hals en bovenste gedeelte van de borst, lichte pancreatitis, epididymitis, mastitis, myocarditis, blijvende doofheid eenzijdig en andere geïsoleerde hersenzenuwaandoeningen.

Preventie is het vaccin tegen bof met een verzwakt levend virusvaccin. Sinds de invoering van het vaccin is de bof vrijwel verdwenen uit Nederland.

Kinkhoest (pertussis)

De verwekker is bordetella pertussis. De besmetting gaat via druppels en aërogeen. Ondanks vaccinatie komt het vrij veel voor, waarschijnlijk door optredende mutaties. De incubatietijd is 1-3 weken. Kenmerkend zijn de typische hoestbuien waarin een reeks achtereenvolgende, krampachtige expiratiestoten wordt beëindigd door een gierende inspiratie of bij een zuigeling door klaaglijk huilen. Tijdens een aanval is er ernstige ademnood, cyanose en veel braken. Dit convulsieve stadium wordt voorafgegaan door catarraal stadium van 1-2 weken met een verkoudheidsachtige tijd die een beetje lang duurt, met koorts en waterige afscheiding. Kinkhoest is ook te herkennen door een ulcus frenuli linguae door beschadiging van de tongriem tijdens het hoesten waarbij de tong een beetje wordt uitgestoken.

B. pertussis is te kweken uit farynx tijdens het catarrale stadium. Het bloed toont een leukocytose.

Therapie is het handhaven van een goede vochtbalans en voedingstoestand. Behandeling is symptomatisch.

Complicaties zijn bronchopneumonie, longcollaps en een encefalopathie.

Door de vaccinatie DKTP wordt een hoge vaccinatiegraad bereikt.

De ziekte van Weil

De verwekker is leptospira icterohaemorrhagiae. Het is een zoönose. Het is de ziekte van de bruine rat. Het komt in de urine vrij in zoet water en dringt door de slijmvliezen van oog en neus bij de mens naar binnen. Het komt het meest voor bij mensen die zwemmen in verontreinigd oppervlaktewater, bij drenkelingen, rioolwerkers en landarbeiders.

Klinische verschijnselen zijn een acuut begin met rillerigheid, hoofdpijn, hoge koorts en spijerpijn vooral in de kuiten. De urine wordt donkerder en de productie ervan vermindert. Men vindt een snelle weke pols, zieke indruk, icterus met oranje bijtint, conjunctivale vaatinjectie, donkere urine met eiwit en sedimentafwijkingen in de vorm van erytrocyten en cilinders. De lever is drukpijnlijk en vergroot. Vaak is er sprake van nekstijfheid als gevolg van sereuze meningitis.

Leptospieren kunnen het uit bloed worden gekweekt en vanaf de tiende ziektedag ook uit urine. Verder zie je tekenen van nefritis met uremie, leverbiochemiestoornissen en trombocytopenie. De therapie bestaat uit toediening van penicilline. Bij ernstige gevallen kan er ook nierdialyse toegepast worden. Complicaties zijn anurie, leverinsufficiëntie en bloedingen.

Een ziekenhuisinfectie oftewel nosocomiale infectie is een klinisch duidelijke of microbiologisch bewezen infectie die na het verstrijken van de incubatieperiode of als de incubatietijd niet bekend is, minstens 48 uur na opname begint bij een in een ziekenhuisopgenomen patiënt. Bij ouderen kom het vaker voor.

De frequentie van ziekenhuisinfecties verschilt per afdeling. Staphylococcus aureus, coagulasenegatieve stafylokokken, gramnegatieve bacteriën en candida zijn belangrijke nosocomiale infecties. Men is nu vooral bang voor MRSA. Er wordt nu veel handalcohol gebruikt om kruisinfectie te voorkomen (besmetting via andere zorgdragers, medewerkers, handdoeken of apparaten).

16. Longziekten (t/m p. 547)

Longen

Veel ziekteprocessen van de longen hebben te maken met de (kwaliteit van) de ingeademde lucht. De pulmonale circulatie heeft een hoge bloeddoorstroming en een lage druk. Dit wordt bepaald door de drukopbouw in de rechter ventrikel. De ventilatie wordt bepaald door de zuurstof- en koolstofdioxide gehalten in het bloed. Het vaatbed past zich aan aan de behoeften van het lichaam.

De rechter hoofdbronchus loopt meer verticaal dan de linker hoofdbronchus, waardoor deze vaker betrokken is bij een aspiratie. Twee centimeter na de splitsing van de trachea (hoofdcarina) splitst van de rechter hoofdbronchus de tak af naar de rechter bovenkwab, daarna de middenkwab en als laatste blijft de onderkwab over. De grote bronchi splitsen zich steeds verder en de totale diameter neemt toe, waardoor de luchtstroomsnelheid afneemt tot uiteindelijk nul in de alveoli. De alveoli zijn bedekt met surfactans, dat de alveoli openhoudt doordat het de oppervlakte spanning verlaagt.

De ventilatie en het hartminuutvolume gaan samen sneller of langzamer, waardoor er altijd optimale gaswisseling is. De druk in de arteria pulmonalis is lager dan in de systemische circulatie. Bij chronische veranderingen in het longvaatbed kan pulmonale hypertensie optreden ter compensatie. De arteriae bronchiales voorzien de longen van zuurstofrijk bloed, maar de longen hebben deze arteriën niet nodig om te kunnen functioneren.

Er zijn twee lymfesystemen bij de longen:

• Vlak onder de pleura: dicht netwerk van lymfebanen.
• Peribronchovasculair: rond de bronchiën en bloedvaten.

Beide systemen draineren naar de longhilus, van binnen naar buiten. De stroom is afhankelijk van de adembeweging. Het lymfe reinigt de longen.

De innervatie van de longen is via drie systemen: het parasympathische, het sympathische en het non-adrenerge non-cholinerge (NANC) systeem. Bij parasympathische stimulatie treedt er bronchoconstrictie op. Dit is belangrijk bij obstructieve longaandoeningen. De nervus vagus geeft hoog in de thorax de nervus laryngeus recurrens rechts af. Deze innerveert de larynx. Bij de ductus arteriosus van Botalli geeft de nervus vagus de nervus laryngeus recurrens links af. Deze loopt door de longhilus en kan aangetast worden door een longmetastase en een stembandverlamming veroorzaken. Het afferente parasympathische systeem bestaat onder andere uit irritant receptoren. Deze receptoren veroorzaken bij stimulatie reflexmatig bronchoconstrictie en hoesten. Het efferente parasympathische systeem veroorzaakt bronchoconstrictie en een verhoogde mucussecretie. Er zijn drie typen muscarine-receptoren: M1 tot en met 3. M₁ zit op ganglia en is excitatoir. M₂ remt de overstimulatie bij de ganglia. M₃ zit in de gladde spieren en veroorzaakt de bronchoconstrictie.

De sympathische innervatie zit alleen op bloedvaten, niet op spieren. In plaats daarvan zitten op spieren bèta-adrenerge receptoren die geactiveerd worden door circulerend adrenaline en bronchodilatatie veroorzaken.

Het NANC systeem bestaat uit zenuwen die vasoactieve peptiden uitstoten. Deze hebben een effect op de vaattonus en spierspanning.

Het diafragma is de belangrijkste spier voor ventilatie. De innervatie van het diafragma is door de nervus phrenicus, die ontspringt uit C4. Een dwarslaesie boven het niveau van C4 kan ernstige consequenties hebben voor de ademhaling.

Het onderzoek van de longen

Anamnese dyspneu

Er zijn veel oorzaken voor dyspneu. Deze kunnen in allerlei systemen liggen: in het hart, in de longen of metabolisch. Dyspneu is subjectief: het gevoel moeite te moeten doen om genoeg lucht binnen te krijgen. Er is geen duidelijke relatie tussen de mate van dyspneu en de ernst van de ziekte. Verschillende oorzaken geven wel specifieke karakteristieken van dyspneu. Pulmonale oorzaken zijn vaak makkelijk op te sporen.

Anamnese hoest

Hoest is een hoge, explosieve luchtstroom om slijm te verwijderen. Het ontstaat door prikkeling van irritant receptoren. Vaak is de oorzaak van hoest een virale luchtweginfectie of roken. Maar ook bij chronisch lijden, zoals bij COPD, een carcinoom, longontsteking, recidiverende aspiraties en chronische sinusitis kan er sprake zijn van hoest. Zeldzamere oorzaken van hoesten zijn linksdecompensatie, een longabces, longfibrose, longembolie of medicatie.

Anamnese hemoptoë

Een belangrijke vraag bij hemoptoë is waar het bloed vandaag komt. Komt het echt uit de long, of komt het uit de neus of oesofagus? Als het echt uit de long komt, is het belangrijk dat er altijd verder onderzoek wordt gedaan. De oorzaken zijn afhankelijk van de patiënt, van zijn/haar voorgeschiedenis, of dat hij/zij rookt. Veelvoorkomende oorzaken zijn bronchiëctasieën, longkanker, infecties, longembolus, aspiratie, corpus alienum, cardiaal (linksdecompensatie/mitralisstenose), verhoogde bloedingsneiging.

Anamnese pijn

Bij pijn op de borst kan dit in de longen zitten. Als het vast zit aan de ademhaling komt de pijn door de pleura (bijv. embolie). De anamnese bij pijn is erg belangrijk, omdat er vele verschillende oorzaken zijn: cardiaal, embolus, in de borstwand, de pleura, pneumothorax, luchtwegen, mediastinum, aortadissectie, refluxoesofagitis, bovenbuik (ulcus, maagperforatie, galstenen).

Anamnese sputum

Sputumretentie is een disbalans tussen mucusproductie en mucusafvoer. Bij retentie ontstaat er hoest door irritant receptor prikkeling. COPD is de meest voorkomende oorzaak.

• Sliertje bloed: bronchuscarcinoom
• Helderrood bloed: longinfarct
• Schuimend rood: longoedeem
• Bruin: pneumonie

Er moet bij aanvullend onderzoek een Gram-preparaat worden gemaakt om te kijken naar bacteriën, afweercellen en eosinofielen.

Lichamelijk onderzoek

Bij de inspectie moet er gekeken worden naar de voedingstoestand van de patiënt, cyanose, tekenen van rechtsdecompensatie (oedeem benen), diepveneuze trombose (longembolie), trommelstokvingers bij chronische long- en hartaandoeningen, ademhalingsmanier (frequentie, diepte, spiergebruik) en dyspneu. Ook de vorm van de thorax is belangrijk om naar te kijken. Een pectus carinatum en excavatum zijn onschuldig. Kyfoscoliose kan ventilatieproblemen geven. Emfyseem en eindstadia van cystic fibrosis geven een vergrote longinhoud, waardoor er een vergroting is van de voor-achterwaartse diameter. Asymmetrie kan wijzen op een pneumothorax.

Met percussie worden dempingen opgespoord bij pneumonie.

Bij auscultatie moet de patiënt diep in- en uitademen met open mond. Links en rechts moet altijd vergeleken worden. De geluiden die je kunt horen, zijn het ademgeruis en bijgeluiden. Bij het ademgeruis moet geluisterd worden naar het karakter van het geruis (vesiculair/normaal, verscherpt, bronchiaal), de intensiteit, en de tijdsverhouding tussen het in- en uitademen. De bijgeluiden komen uit de pleura of zijn bronchopulmonaal (rhonchi en crepitaties).

Vesiculair ademgeruis is harder bij het inademen. Het klinkt ruisend.

Verscherpt ademgeruis is hoorbaar in de grote luchtwegen. Het is te beluisteren hoog tussen de schouderbladen. Bij kinderen is dit normaal.

Bronchiaal ademgeruis is wat je hoort als je over de trachea luistert, het klinkt hoger en luider dan verscherpt ademgeruis. Dit is te horen bij een pneumonie.

De intensiteit van het ademgeruis is bij emfyseem lager, vanwege een trage luchtstroom en grote luchthoudendheid. Dit dempt het geruis. Een verlengd expirium is te horen bij obstructieve longaandoeningen zoals COPD en astma. Een verlengd inspirium is te horen bij een obstructie hoog in de trachea. Vaak is hierbij ook stridor te horen.

Pleurale bijgeluiden zijn te horen bij pleuraprikkeling. Pleurawrijven klinkt krakend en dit is met name te horen aan het einde van de ademhaling. Het onderscheid tussen pleurawrijven en crepitaties is moeilijk. Bronchopulmonale bijgeluiden zijn rhonchi en crepitaties. Rhonchi zijn te horen bij obstructie. Er zijn twee soorten rhonchi: hoogfrequent (piepend of fluitend) en laagfrequent (brommend of zagend). Hoogfrequent is te horen bij astma, laagfrequent bij COPD. Crepitaties klinken ook fijn of grof. Fijn is te horen als gecollabeerde kleine luchtwegen openspringen. Dit kan gebeuren bij diffuse interstitiële longaandoeningen, longontsteking, decompensatio cordis links en bij bedlegerige patiënten. Grof is lucht in slijm in de longen. Dit kan zijn door sputum, bloed of etter.

Aanvullend beeldvormend onderzoek

Röntgenthoraxfoto wordt in de anterieur-posterieur richting gemaakt. De patiënt staat en ademt diep in. Zo is een foto is goed te beoordelen door verschil in röntgenologische dichtheid van lucht, bot, etc. Een bedthoraxfoto is moeilijker te beoordelen. Bij COPD is er hyperinflatie met horizontaal ribverloop en een laagstaand, afgeplat diafragma. Emfyseem is te zien als bullae. Een acute bronchitis geeft geen afwijkingen. Bij chronisch hoesten kunnen verdikte bronchuswanden te zien zijn. Bij een pneumonie is er een onscherp begrensde densiteit. Bij een bronchuscarcinoom is informatie te verkrijgen over de grootte en plaats en of er metastasen zijn. Atelectase is volumeverlies van longdelen of een gehele long door een verminderde luchthoudendheid. Er zijn twee soorten atelectasen:

• Resorptie atelectase: resorptie van lucht uit longweefsel achter een obstructie. De long(delen) zijn kleiner, er is een hoogstand van het diafragma en verplaatsing van mediastinum en hart naar de aangedane zijde. Er kan obstructie ontstaan door een tumor of sputum. In 24 uur wordt al het lucht geresorbeerd.
• Passieve of compressie atelectase: compressie van buitenaf geeft een verminderde luchthoudendheid.

Een pneumothorax laat lucht zien buiten longparenchym. Bij longfibrose zijn de longvelden wit korrelig of conflueren sterker. Bij cardiale afwijkingen kan gezien worden welk deel van het hart vergroot is. Decompensatio cordis links geeft vergroting van de hartschaduw ter hoogte van de linkerventrikel en het linker atrium.

Een CT wordt met name gebruikt voor beoordeling van het mediastinum bij tumordiagnostiek. Een high-resolution CT scan kan de aard en mate van longfibrose en longemfyseem (COPD) duidelijker maken. Een spiraal CT scan (CT-angiografie) van de borstkas kan gemaakt worden voor een longembolie of een kleine pneumothorax. Een PET-CT scan kan ook tumoren en infecties aantonen in de longen. Het onderscheid tussen een infectie en een tumor is moeilijk te maken.

Met een echo kan met name pleuravocht aangetoond worden. Daarnaast kan een echo via de oesofagus het mediastinum en klierstations zichtbaar maken.

Met bronchoscopie wordt een bronchoscoop in de long ingebracht voor de visuele beoordeling van de lagere luchtwegen. Daarnaast kan er ook een biopsietang bij zitten voor een luchtwegbiopsie of een transbronchiale biopsie (longweefsel). De risico’s zijn gering. Een biopt kan worden gebruikt voor een cytologisch of histologisch onderzoek. Een bronchoscoop kan ook gebruikt worden voor therapeutische doeleinden, zoals het verwijderen van slijm of geaspireerd materiaal. De bronchoscoop kan flexibel of star zijn. De starre variant wordt bijna niet meer gebruikt, alleen voor grote biopsieën en het verwijderen van een corpus alienum of het plaatsen van een stent. De flexibele variant kan gebruikt worden om slijm uit de lagere luchtwegen op de zuigen. Dit slijm kan gebruikt worden voor microbiologisch onderzoek bij verdenking op pneumonie. Een broncho-alveolaire lavage wordt ook gedaan met een flexibele bronchoscoop. De bronchoscoop wordt opgeschoven tot het vastloopt. Daar wordt een fysiologische zoutoplossing ingespoten en zachtjes teruggezogen. Het opgezogen materiaal (cellen en vloeistof) wordt onderzocht naar de aard en ernst van de ziekte.

Longfunctieonderzoek

Longfunctieonderzoek wordt uitgevoerd om  de functie van de longen te kunnen beoordelen. Spirometrie wordt uitgevoerd met behulp van een flowvolumemeter:

1. De patiënt ademt eerst langzaam zo diep mogelijk uit en daarna zo diep mogelijk in.
2. Vervolgens wordt met behulp van de gegevens de inspiratoire vitale capaciteit berekend (IVC).
3. Na een maximale inademing moet de patiënt vervolgens zo snel en krachtig mogelijk diep uitademen.
4. Met deze gegevens worden de FEV₁ en FVC (maximale geforceerde expiratoire capaciteit) berekend.
5. De gemeten waarden worden gerelateerd aan voor de patiënt geldende referentiewaarden. Ook wordt de FEV₁/FVC verhouding bekeken.

Naast diagnostiek kan er ook het effect van medicatie geëvalueerd worden.

Met behulp van een verdunningsreeks van helium kan de totale hoeveelheid gas bij ventilatie bepaald worden. Uit het bekende volume van de spirometer en de mate van verdunning kan de hoeveelheid gas in de longen op FRC niveau berekend worden (FRC is functionele residuale capaciteit). Met bepaling van de ERV (expiratoir reserve volume = maximale volume lucht na normale uitademing) kan het residuaal volume (RV) bepaald worden: FRC - ERV = RV. De vitale capaciteit (VC) en het residuaal volume (RV) vormen samen de totale longcapaciteit (TLC).

Een pneumotachograaf meet de luchtstroomsnelheid. Het meet het drukverschil over een bekende weerstand en berekent en integreert dit naar volume. Bij lagere longvolumina (bijna uitgeademd) is de flow afhankelijk van de elastische eigenschappen van de longen. Bij emfyseem is er geen elasticiteit, dus is er een knik te zien in de uitademingscurve. Bij luchtwegobstructies is de curve concaaf. De piekstroommeter meet de maximale luchtstroom bij geforceerde uitademing.

De lichaamsplethysmograaf of bodybox kan het thoracale gasvolume (TGV) en de luchtwegweerstand meten. Het TGV is bij maximale uitademing de functionele residuale capaciteit. Normaal is dit hetzelfde als de FRC gemeten bij de heliummethode, maar bij patiënten met ernstig emfyseem is dit niet zo. De FRC zal lager zijn, waardoor ook het RV wordt onderschat en de TGV te laag wordt gemeten. Het verschil tussen de TGV en de FRC is ‘trapped air’: de lucht in de longen die bij een emfyseem patiënt niet mee ventileert.

Transport van zuurstof is door diffusie van gas over de alveolocapillaire membraan, gevolgd door een biochemische reactie met hemoglobine. Bij longfibrose is er verdikking van de alveolocapillaire membraan, bij emfyseem is er destructie van het longvaatbed waardoor bij beide aandoeningen diffusie verstoord raakt. Met behulp van koolmonoxide inhalatie kan een indruk worden verkregen van de ernst van de diffusiestoornis.

Met inspanningsonderzoek kan de functionele reserve van het lichaam onderzocht worden. Bij het transport van zuurstof zijn vele organen betrokken: onder andere longen, hart en vaten. Het is van belang om de zwakste schakel in de keten te ontdekken. Arteriële hypoxemie kan ontstaan door pulmonale en extra-pulmonale oorzaken. Pulmonale oorzaken geven een gestoorde alveoloarteriële gradiënt voor zuurstof, extra-pulmonale oorzaken geven een normale alveoloarteriële gradiënt voor zuurstof. Normaal is de alveolaire zuurstofspanning lager dan in de ingeademde lucht. Door de arteriële zuurstofspanning van de alveolaire zuurstofspanning af te trekken, krijg je het alveolaire zuurstofspanningsverschil. Dit is ook wel de A-a-gradiënt voor zuurstof en normaal is deze maximaal 10-15 mmHg. Als deze parameter normaal is, ligt de oorzaak van arteriële hypoxemie extrapulmonaal. Als deze parameter verhoogd is, is de oorzaak pulmonaal.

Extrapulmonale oorzaken kunnen zijn centrale stoornissen (ademcentrum), zenuwaandoeningen, spieraandoeningen, borstkasafwijkingen en een luchtwegobstructie. Pulmonale oorzaken zijn iets ingewikkelder. De ventilatie-perfusie verhoudingen zijn de mate waarin ventilatie en perfusie (bloedstroom) op elkaar zijn afgestemd. Optimale afstemming is nodig voor goede ventilatie. Door de ventilatie in liter per minuut te delen door de cardiac output in liter per minuut krijg je de ventilatie-perfusie verhouding (V/Q verhouding). Deze varieert in rust van 0,6-3,0 over de hele longen. Bij pathologie waarbij de ventilatie en perfusie niet goed afgestemd zijn kan de range veel groter worden.

• Doderuimteventilatie geeft een oneindige V/Q verhouding. De dode ruimte is de ruimte waar geen perfusie is (luchtwegen en ingeklapte alveoli). In rust is de fysiologische dode ruimte 30%, tijdens inspanning 15%. Dit komt doordat in rust niet-doorbloede vaatgebieden opengaan (recruitment) en capillairen wijder worden (distention). Bij pathologie neemt de fysiologische dode ruimte toe.
• Bij een shunt is er een deel van de alveoli die niet geventileerd worden: de V/Q verhouding is nul. Er zijn anatomische shunts, maar ook pathologische shunts als de ziekte van Rendu-Osler.
• Diffusiestoornissen worden kenbaar eerst tijdens inspanning. De passagetijd van de erytrocyt wordt verkort, waardoor het door de minder goede diffusie niet genoeg zuurstof kan op nemen en de arteriële zuurstofspanning daalt.

Bij veel ziektebeelden komt het bovenstaande gecombineerd voor. Er zijn delen die te weinig geperfundeerd en overgeventileerd worden (doderuimteventilatie) en delen die te veel geperfundeerd en te weinig geventileerd worden (shunt). Dit wordt een ventilatie-perfusie mismatch genoemd.

Bij onderzoeken met 100% zuurstof zou bij gezonde personen de arteriële zuurstofspanning moeten stijgen tot 600 mmHg. Bij pathologie waarbij niet genoeg zuurstof opname is, wordt zo een hoge arteriële zuurstofspanning niet gehaald. Bij astma is er sprake van reversibele obstructie. De FVC en de FEV1 zijn beide verlaagd maar het FEV1 nog net iets meer. De Tiffenau-index (FEV1/FCV) is dan ook iets verlaagd. Daarnaast is de luchtwegweerstand duidelijk verhoogd. Dit alles is echter omkeerbaar door salbutamol.

Bij emfyseem is er een sterk verlaagde FEV1, ook in verhouding met het FVC, waardoor er een expiratoire obstructie is zonder reversibiliteit. Ook is er een verhoogde luchtwegweerstand. Daarnaast is er een sterk verhoogde RV en TLC wat wijst op hyperinflatie. Het FRC gemeten met helium is lager dan het TGV wat wijst op air trapping. De diffusiecapaciteit is iets verminderd.

Bij longfibrose is er restrictie: de TLC is lager. De FVC en RV zijn ook lager, maar de verhouding is normaal. Er is een beperking van het longvolume. De FEV1 is sterk verlaagd maar het FVC ook, dus ook hier is de verhouding normaal. Er is echter wel een sterk verlaagde diffusie.

22. Reuma

Reuma is een verzamelnaam voor pijnlijke aandoeningen van spieren en gewrichten, niet veroorzaakt door een ongeval. Het omvat een breed spectrum van aandoeningen.

Het bewegingsapparaat

De belangrijkste klachten bij reumatische ziekten zijn pijn en functiebeperking. Het bewegingsapparaat bestaat voornamelijk uit vele verschillende soorten bindweefsels, zoals bot en kraakbeen. Gewrichten zijn dan ook verschillende soorten bindweefsels die beweging mogelijk maken. Om te kunnen bewegen, is innervatie van belang. Bindweefsels hebben een grote regeneratieve capaciteit.

Bindweefsel

Bindweefsels kunnen de directe oorzaak zijn van reumatische aandoeningen, maar ook ‘het slachtoffer’. Bij reumatoïde artritis raakt met name het synovium in gewrichten ontstoken. Bij het syndroom van Marfan wordt het bindweefsel verkeerd aangelegd, waardoor ziekte ontstaat. Bij dit syndroom heeft de patiënt afwijkingen aan de ogen, het bewegingsapparaat en het cardiovasculaire systeem. Er is een autosomaal dominante mutatie in het gen dat codeert voor fibrilline 1. Dit is een eiwit dat deel uitmaakt van de extracellulaire bindweefselmatrix. Symptomen bij de patiënt zijn: lang en vaak mager postuur, lange dunne vingers (arachnodactylie), hypermobiliteit, subluxatie van de ooglens, myopie, verwijding van de aorta ascendens met kans op ruptuur, aortaklepinsufficiëntie en mitralisklepprolaps of mitralisklepinsufficiëntie. Om klachten aan het bewegingsapparaat te begrijpen, moet je het als een geïntegreerde keten zien: een afwijking in de voet kan leiden tot lage rugklachten.

Verschillende typen bindweefsels hebben verschillende structuren, geoptimaliseerd voor hun functie. Bindweefsels bestaan uit cellen en extracellulaire matrix (macromoleculen en interstitieel vocht). De verschillen in structuur ontstaan door verschillen in samenstelling van de extracellulaire matrix. De macromoleculen zijn eiwitten en complexe polysachariden. Eiwitten zijn collageen (vezels), elastine (vezels) en fibronectine. Fibronectine hecht macromoleculen aan celoppervlakken. Complexe polysachariden zijn proteoglycanen en hyaluronzuur. Proteoglycanen hebben een centraal eiwit waaraan talrijke repeterende disacharideketens vastzitten. Hyaluronzuur kan ook aan het proteoglycaan zitten waardoor er een proteoglycaanaggregaat ontstaat.

Gewrichten

Gewrichten zijn structurele en functionele eenheden die zorgen voor beweging of geen beweging tussen botten. Beweging wordt mogelijk gemaakt door het neuromusculaire systeem. Er zijn drie typen gewrichten:

1. Synartrosen: fibreuze gewrichten die geen of weinig beweging mogelijk maken. De benige uiteinden worden bij elkaar gehouden door fibreus weefsel.
2. Amfiartrosen: kraakbenige gewrichten waarbij kraakbeen en ligament de voornaamste verbinding vormen.
3. Diartrosen: synoviale gewrichten met een gewrichtsholte waardoor er veel bewegingsvrijheid is, omgeven door een gewrichtskapsel van verschillende dikten, soms verstevigd door pezen en ligamenten. Het kapsel, de pezen en de ligamenten bestaan uit type-1 collageenvezels met een vezelbeloop in de as van de trekkracht. De botten zijn bekleed met hyalien kraakbeen, de andere delen met synoviaal weefsel. Synoviaal weefsel is rijk gevasculariseerd, heeft één tot drie lagen dekcellen en produceert hyaluronzuur voor het synoviale vocht. Daarnaast hebben de cellen een fagocyterende functie: ze houden de gewrichtsholte schoon. De gewrichtsholte is gevuld met zeer visceuze synoviale vloeistof. Door het hyaliene kraakbeen, de synoviale vloeistof en het synoviale weefsel ontstaat wrijvingsloze beweging.

Hyalien kraakbeen heeft geen bloedvaten, lymfevaten of zenuwweefsel. Kraakbeen bevat weinig cellen, maar veel type-2 collageenvezels en proteoglycaanaggregaten. De matrix zorgt voor transport van voedingsmiddelen door diffusie vanuit het synoviale weefsel door het synoviale vocht naar het hyaliene kraakbeen. Beweging stimuleert de diffusie. Omdat een gewricht een eenheid is, kan een afwijking in één weefsel leiden tot schade in andere weefsels. Een ontsteking van het synovium kan leiden tot kraakbeenbeschadiging.

Bot is zeer sterk en heeft daardoor een ondersteunende (beweging) en beschermende functie. Het heeft ook een essentiële rol in de calciumstofwisseling, omdat het functioneert als groot calciumreservoir. Het is opgebouwd uit type-1 collageen (sterk tegen trekkrachten) en apatiet (sterk tegen drukkrachten). Er zijn twee soorten botweefsel: trabeculair en corticaal. Corticaal bot is de buitenste rand van botten, terwijl trabeculair bot de binnenkant vormt. Verschillende botten hebben verschillende verhoudingen trabeculair en corticaal bot, vanwege verschillende functies. Trabeculair bot is gevoeliger voor metabole veranderingen, omdat het een grotere verhouding heeft van vrije oppervlakken ten opzichte van botvolume. Bot ondergaat voortdurend remodellering door basic metabolic units van osteoclasten en osteoblasten. Osteoclasten resorberen voortdurend bot, terwijl osteoblasten het bot voortdurend aanvullen. Er zijn heel veel mediatoren die de functies van deze twee cellen beïnvloeden, zoals ontstekingsmediatoren, hormonen en groeifactoren.

Het immuunsysteem

Systemische auto-immuunziekten hebben drie klinisch-pathologische kenmerken:

1. Klachten en verschijnselen van het bewegingsapparaat
2. Niet-orgaanspecifieke autoantistoffen
3. Associatie met bepaalde typen MHC moleculen

Voorbeelden zijn: reumatoïde artritis, SLE, syndroom van Sjögren, dermatomyositis, sclerodermie en vasculitiden. De oorzaken zijn nog onbekend. Er is vaak een chronisch wisselend beloop van de ziekteactiviteit, waarbij de ziekte zo veel mogelijk tot rust gebracht moet worden om schade aan de gewrichten te voorkomen. Er kan sprake zijn van aanhoudende stimulatie van de immuunrespons tegen (auto)antigeen, een gestoorde regulatie van de immuunrespons, of het autonoom worden van de ontstekingsreactie doordat de eigenschappen van cellen veranderd zijn. Erfelijke factoren spelen een grote rol, met name de genen van het MHC. Het MHC bepaalt namelijk in belangrijke mate de aard en intensiteit van de immuunrespons.

Reumatologische aandoeningen in de praktijk

Anamnese

De patiënt komt over het algemeen met gewrichtspijn. Vragen die gesteld moeten worden, zijn: locatie, karakter, tijdstip van ontstaan, progressie en beloop in de tijd. Hieruit kan de classificatie worden opgesteld: acuut, subacuut of chronisch. Daarnaast kan bepaald worden of er sprake is van mono-, oligo- of polyarticulaire pijn. Belangrijk is ook om te kijken naar lokale en/of systemische ontstekingsverschijnselen. Lokale verschijnselen zijn: zwelling, warmte, roodheid, pijn en gestoorde functie. Acute ontstekingen zijn vaak heftiger en meer uitgesproken. Systemische verschijnselen zijn meer uitgesproken bij acute en infectieuze ontstekingen. Na deze informatie moeten hypothese toetsende vragen gesteld worden op basis van de differentiaal diagnose die je hebt opgesteld naar aanleiding van de bovenstaande vragen. Ook is het belangrijk een systematische tractusanamnese af te nemen om geen andere verschijnselen over het hoofd te zien.

Lichamelijk onderzoek

Zie figuren 22.5-22.14. Er moet bij verdenking op reumatologische aandoeningen eerst een algemeen lichamelijk onderzoek gedaan worden en vervolgens gewrichtsonderzoek. Gewrichten moeten beoordeeld worden op of het gewricht normaal is, en zo nee, welke structuren zijn abnormaal en wat is de aard van de abnormaliteit? Let op de stand, zwelling, atrofie, kleur, deformatie, warmte, hydrops, crepiteren, pijn en stabiliteit. De mogelijke symptomen verschillen per gewricht.

Klinische redenatie

Eerst moet je bepalen of de pijn articulair of periarticulair is. Articulair is pijn ter hoogte van de gewrichtsspleet met zwelling en beperkte beweeglijkheid, met name aan het einde van het bewegingstraject. Periarticulair is lokale pijn ter hoogte van de aangetaste structuur, erger bij druk of beweging. Periarticulaire aandoeningen zijn: tendovaginitis, enthesitis (waar een pees of ligament aan het bot vasthecht) en bursitis. Als de pijn in het gewricht zit, moet je je afvragen of het een inflammatoir proces is of niet. Inflammatie is te herkennen aan warmte, roodheid en een deegachtig gevoel bij synoviale zwelling. Hydrops kan voorkomen bij zowel inflammatie als niet-inflammatie. Een recent trauma en slotverschijnselen kunnen duiden op een niet-inflammatoir proces. Benige zwellingen en crepiteren bij ouderen wijzen op artrose. Als er sprake zou zijn van artritis is het klinisch patroon van belang voor de diagnose:

• Het aantal betrokken gewrichten: polyartritis (vier of meer gewrichten), oligoartritis (twee of drie gewrichten) of monoartritis (één gewricht).
• Distributie van de betrokken gewrichten: de locatie geeft aanwijzingen voor de diagnose.
• Andere klinische gegevens als koorts met koude rillingen (infectieuze artritis) of een recent doorgemaakte slijmvliesinfectie (reactieve artritis).
• Het demografisch profiel van de patiënt: leeftijd, geslacht, familieanamnese, voorgeschiedenis.

Zorgvuldig aanvullend onderzoek kan de klinische diagnose en de differentiële diagnoses bevestigen of verwerpen.

Aanvullend onderzoek

Er zijn verschillende vormen van aanvullend onderzoek die gedaan kunnen worden: analyse van synoviaal vocht, beeldvormend onderzoek, immunologisch onderzoek, antilichamen tegen gecitrullineerde peptiden (anti-CCP), antinucleaire antistoffen onderzoek, acutefasereactie en synoviumbiopsie.

Synoviaal vocht kan worden afgenomen met een punctie. Normaal vocht ziet er heldergeel en visceus uit en heeft minder dan 200 leukocyten per mL. In een gewricht met artrose is het vocht ook heldergeen en visceus, maar zijn er tienmaal zoveel leukocyten, maar nog steeds onder de 2000. Bij chronische artritis is het vocht troebel en waterig en zijn er meer dan 2000 leukocyten. Bij septische artritis bevat het vocht pus er zijn er meer dan 20.000 leukocyten en zijn er ook bacteriën aanwezig. Bij jicht of pseudojicht is het synoviale vocht troebel en waterig, zijn er meer dan 20.000 leukocyten aanwezig en zijn er kristallen aantoonbaar in het vocht. Bij een acute monoartritis moet snel onderzocht worden of er bacteriën in de synoviale vloeistof aanwezig zijn. Dit kan echter niet altijd aangetoond worden, dus een acute zeer actieve monoartritis met bacteriëmie is ook voldoende bewijs. Met gepolariseerd licht kunnen kristallen aangetoond worden: uraat bij jicht en calciumpyrofosfaat bij pseudojicht. De kristallen kunnen onderscheiden worden op vorm en afbuigingspatroon van het licht. Als het synoviale vocht te laat na het ontstaan van de ontsteking wordt afgenomen, kunnen de kristallen al opgelost zijn.

Echografie heeft grote vooruitgang geboekt. Met echografie kan er goed inzicht verkregen worden in de lokalisatie en aard van de klachten en kunnen er gerichte puncties en injecties gedaan/gegeven worden.

Op een klassieke röntgenfoto zie je pas na enige tijd kenmerkende afwijkingen. Ontstekingsprocessen zijn te herkennen aan periarticulaire ontkalking en in latere stadia door erosieve afwijkingen. Er ontstaat bij zowel inflammatoire afwijkingen als degeneratieve aandoeningen aantasting van het gewrichtskraakbeen, waardoor een versmalde gewrichtsspleet te zien is. Bij degeneratieve afwijkingen zijn daarnaast sclerose van de botuiteinden en botuitsteeksels (osteofyten) te zien.

MRI kan weke delen zeer nauwkeurig laten zien, waardoor bijvoorbeeld osteonecrose en metastasen goed zichtbaar worden gemaakt. CT is juist heel gevoelig voor harde weefsels, waardoor met name fracturen goed zichtbaar worden. Botscintigrafie met technetium kan osteoblastenactiviteit zichtbaar maken, maar dit is niet specifiek. Als er positieve bevindingen zijn, moet altijd nader onderzoek gedaan worden.

Immunologisch onderzoek is gebaseerd op reumafactoren (RF). Dit zijn (IgM)-antistoffen gericht tegen het constante deel van de zware keten van IgG. RF komt in lage concentraties bij vrijwel iedereen voor. Ook bij infecties, immuuncomplexziekten, maligniteiten en boosterimmunisaties kan RF aangetoond worden. De grenswaarde is zo gekozen dat bij maximaal 5% van gezonde mensen een positieve RF kan worden gevonden. Ongeveer 70% van de patiënten met reumatoïde artritis heeft IgM-RF. De diagnostische waarde van een RF-test is in de gehele populatie erg laag. Als er geen artritis aanwezig is, dan kan er geen reumatoïde artritis zijn, ook al is de IgM-RF positief. Andersom, als de IgM-RF negatief is, kan er nog steeds sprake zijn van reumatoïde artritis.

Antilichamen tegen gecitrullineerde peptiden komen voor bij meer dan 80% van de reumatoïde artritis patiënten. De test hiervoor is de anti-CCP-test (anti-cyclic citrullinated peptide). De specificiteit van deze test is hoger dan IgM-RF.

Antinucleaire antistoffen (ANA) kunnen ook voorkomen bij een systemische auto-immuun ziekte. Een positieve test is echter maar een zwakke aanwijzing. Je moet het pas aanvragen als je een vermoeden hebt op een systemische auto-immuun ziekte. De test voor ANA is een fluorescentietest. Als de test positief is, moet verder onderzoek aantonen tegen welke specifieke kernantigenen de ANA gericht zijn.

De BSE is een goede parameter voor de activiteit van het ontstekingsproces, maar wordt door verschillende factoren bepaald. Het serum-CRP gehalte geeft directer de onstekingsactiviteit weer.

Een synoviumbiopsie is zelden noodzakelijk om de diagnose te stellen, behalve als er geen andere manier is. Dit komt vooral voor bij monoartritis en infectieuze artritis. Bij infectieuze artritis kan het synoviale vocht vrij zijn van bacteriën, maar het membraan kan wel bacteriën bevatten. Bij sarcoïdose kunnen granulomen te zien zijn, bij jicht en pseudojicht kristaldeposities, bij diverse aandoeningen amyloïddeposities. Bij hemachromatose is er depositie van goudbruin hemosiderinepigment in de synoviale lining cells. Ook kunnen er benigne en maligne tumoren aanwezig zijn, en synoviitis villonodularis pigmentose: een premaligne aandoening van het synoviale weefsel.

Behandeling

De behandeling van reumatische ziekten is sterk verbeterd door betere inzichten in het ontstaan, de diagnostiek en behandeling ervan. De hoekstenen van de behandeling zijn waar mogelijk genezing en anders onderdrukking van de ziekteactiviteit, vermijden van schade en bestrijding van pijn en stijfheid met behoud van functie. Naast farmacotherapie zijn ook de volgende zaken belangrijk: gewrichtsvervangende operaties, houdings- en conditieverbetering en gewrichtsbescherming.

Pijnbestrijding en ontstekingsbestrijding

De medicamenteuze pijnbestrijding is zoals beschreven in de pijnladder van de WHO. (1) eenvoudige analgetica (paracetamol), (2) zowel pijnstillend als ontstekingsremmend NSAID’s, (3) opiaten. De opioiden moeten bij chronische behandeling slechts bij hoge uitzondering worden gegeven, vanwege de kans op verslaving en gewenning. De niet-opioiden werken op het perifere zenuwstelsel.

Enkelvoudige analgetica worden gebruikt bij beperkte pijn en afwezigheid van inflammatie.

Anti-inflammatoire analgetica zijn de NSAID’s. NSAID’s bestrijden pijn en ontsteking. Ze zijn zeer effectief, maar kennen ook bijwerkingen. Het werkingsmechanisme berust op de remming van de prostaglandinesynthese door remming van het COX-enzym. Daarnaast werken ze waarschijnlijk ook op andere mediatoren zoals leukotriënen. De effectiviteit van verschillende NSAID’s is over het algemeen vergelijkbaar, maar er zijn grote individuele verschillen in werking en verdraagzaamheid. Daarom, als de ene NSAID niet goed werkt, kan er een andere gegeven worden. Er moeten nooit meerdere soorten NSAID’s tegelijk gegeven worden, omdat de werking niet beter wordt en er alleen maar meer bijwerkingen optreden. De salicylaten werken door acetylering van de bindingsplaats en blokkeren het enzym blijvend. Bij hogere doseringen tot zeven gram per dag worden ze ook anti-inflammatoir.

Een belangrijke bijwerking van NSAID’s is ulceratie van de tractus digestivus door inhibitie van COX-1. Selectieve remming van COX-2 leek een uitkomst, maar het gaf een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten. Dit komt omdat COX-2 ook tot expressie komt in de bloedvaten van cardiovasculair gecompromitteerde patiënten en via de lokale productie het vaatverwijdende prostacycline vaatafsluiting tegengaat. Selectieve COX-2 remmers worden alleen aan patiënten gegeven die geen risicofactoren hebben voor cardiovasculair lijden en die een verhoogd risico hebben op gastro-intestinale aandoeningen. Andere bijwerkingen zijn beenmergdepressie, ulcera van maag en duodenum, soms met maagbloedingen en perforaties. Voor maagproblemen kan er comedicatie gegeven worden van protonpompremmers als omeprazol. Er kan ook nierschade optreden bij gecompromitteerde patiënten, dus moeten er bij uitzondering NSAID’s gegeven worden.

DMARDs

DMARDs zijn disease-modifying antirheumatic drugs. Ze werken tegen de symptomen van reumatoïde artritis, maar bestrijden ook de oorzaak van de ziekte. Er zijn vier groepen: DMARDs met onbekend werkingsmechanisme, biologicals, corticosteroïden en overige. De enige gemeenschappelijke eigenschap van DMARDs is dat ze de ziekte kunnen modificeren en in remissie kunnen brengen.

De stoffen met onbekend werkingsmechanisme zijn hydroxychloroquine, sulfasalazine, methotrexaat en leflunomide. Methotrexaat is de hoeksteen van elke behandeling. Het is in zijn eentje in staat om 50% van de patiënten in remissie te brengen en te houden en het werkt synergistisch met andere medicatie.

Biologicals zijn DMARDs met een bekende target waar selectief wordt ingegrepen. Biologicals worden gegeven als monotherapie met een DMARD met onbekend werkingsmechanisme niet genoeg werkt. Voor een optimale behandeling is snelle diagnostiek en strikte controle van de ziekte, en het daarop aanpassen van de behandeling, noodzakelijk. Actieve of latente (ernstige) infecties zoals tuberculose moeten worden opgespoord en behandeld voor de behandeling kan beginnen. Voorbeelden van biologicals zijn als volgt: TNF-blokker infliximab, adalimumab en etanercept; B-celdepletie rituximab, CTLA-4-lg, abatacept, anti-IL6R en tocilizumab.

Glucocorticoïden zijn sterk ontstekingsremmend en dus ook belangrijk in de behandeling. In hoge doseringen (+ 40mg per dag) geeft het ook immunosuppressieve effecten. Lage doseringen (5-15 mg per dag) worden gegeven bij reumatoïde artritis en zijn dan ook DMARDs. De corticosteroïden kunnen lokaal in of rond een gewricht worden geïnjecteerd als er een lokale ontsteking is. Ze hebben een verscheidenheid aan bijwerkingen, afhankelijk van de dosis en duur van de behandeling.

De overige DMARDs zijn azathioprine, cyclofosfamide en ciclosporine. Deze zijn belangrijk om alle patiënten zo lang en zo goed mogelijk te kunnen blijven behandelen.

Overige therapieën, niet medicamenteus

Reumatoïde artritis is een chronische aandoening met actieve en rustige periodes. In de actieve periode is gedoseerde rust afgewisseld met oefeningen noodzakelijk. Daarna moet de patiënt weer actief worden om verlies van conditie en functie te voorkomen:

• Fysiotherapie richt zich op houding en beweging.
• Oefentherapie richt zich op gewrichten om bewegingsbeperking te voorkomen.
• Actieve oefentherapie en spierversterkende oefeningen verbeteren de conditie en functie.
• Ergotherapie zorgt voor gewrichtsbescherming door hulpmiddelen, aanpassing van woon- en werkomgeving, instructie en leefregels.
• Als een gewricht verloren is gegaan, zal een reumachirurgisch team bestaande uit een reumatoloog en reumachirurg een gewrichtsvervangende operatie uitvoeren.

Bij de behandeling zijn vele disciplines betrokken: reumatoloog, huisarts, orthopeed, fysiotherapeut, ergotherapeut, reumaverpleegkundige, wijkverpleegkundige, instrumentmaker, orthopedisch schoenmaker, revalidatiearts, maatschappelijk werker en psycholoog. Maar omdat het een chronische aandoening is, is de mening en de rol van de patiënt erg belangrijk. De patiënt moet educatie krijgen om mee te beslissen over de behandelopties, maar ook om eigen prioriteiten en besluiten over te brengen aan de artsen. De patiënt is uiteindelijk degene die zijn/haar kwaliteit van leven beoordeelt.

Auto-immuun aandoeningen die systemische problemen geven

Reumatoïde artritis (RA)

RA is een chronische polyarticulaire symmetrische perifere gewrichtsontsteking met een destructief beloop. Het is van belang de patiënt zo snel mogelijk te verwijzen naar de reumatoloog. Hiervoor is een transmurale afspraak gemaakt die vroege diagnostiek en verwijzing mogelijk maakt. Het aantonen van artritis door een expert is het belangrijkste voor de diagnose. Het klinisch beeld en beeldvormend onderzoek zijn belangrijk. De verspreiding en het aantal aangedane gewrichten bepaalt de waarschijnlijkheid. Het typische beeld is perifere symmetrische polyartritis. De aanwezigheid van een acutefasereactie, reumafactoren en anti-CCP-antistoffen maakt de diagnose nog waarschijnlijker. Soms kan een punctie van synoviaal vocht of een biopt van het synoviale membraan nodig zijn om andere oorzaken aan te tonen dan wel uit te sluiten. RA kan op alle leeftijden ontstaan, maar komt het meeste voor bij vrouwen rond de zestig jaar.

De patiënt komt in eerste instantie met klachten van pijn en stijfheid van de kleine hand- en voetgewrichten. Bij 30-40% van de patiënt is er een mono- of oligoartritis. Alle gewrichten kunnen uiteindelijk betrokken raken bij de ziekte, maar dit gebeurt niet altijd. Vaak zijn er ook zwellingen van peesscheden en bursae. De patiënt heeft last van moeheid, gewrichtspijn en algemene stijfheid die in de loop van de ochtend afneemt. Het beloop is chronisch, maar de ernst en ziekte uitkomst verschilt van patiënt tot patiënt. Het kan bestaan uit gewrichtsdeformaties, bewegingsbeperking en invaliditeit. Ook is er kans op neurologische complicaties door gewrichtdestructie, met als ernstigste geval een levensbedreigende myelumcompressie. Dit ontstaat alleen bij patiënten met een ernstig destructief beloop. Alarmsignalen als krachtsverlies, sensibiliteitsverlies en afwijkende reflexen zijn moeilijk vast te stellen. Nog een complicatie is het pseudotrombosebeen. Door de gewrichtsdestructie ontstaat een geruptureerde kniekuilcyste waarvan synoviaal vocht naar de kuit lekt en het klinisch beeld lijkt op een diepveneuze trombose. Patiënten met RA hebben ook meer kans op infecties, met name septische artritis. Dit komt door verminderde immuniteit door de ziekte en de behandeling en door verlaagde lokale immuniteit door prothesen of intra-articulaire injecties. Als laatste, extra-articulaire manifestaties komen ook bij reumatoïde artritis voor, zoals noduli, pericarditis en amyloïdose. Dit is vaker bij patiënten met lang bestaande RA en een sterk verhoogde serumtiter van reumafactoren.

Met behulp van de ACR-EULAR-criteria kan de diagnose vroeg gesteld worden. Per criterium krijgt de patiënt punten, bij zes of meer punten en andere oorzaken uitgesloten kan de diagnose RA definitief gesteld worden.

De oorzaak van reumatoïde artritis is onbekend: de hypothese is dat in genetisch gepredisponeerde mensen een onbekend antigeen een ontstekingsreactie in gang zet. Hierbij is uiteindelijk een heel netwerk van geactiveerde leukocyten en synoviale fibroblasten betrokken. Ze geven een chronisch autonoom ontstekingsproces in het synovium, dat zorgt voor irreversibele schade. Ook belangrijk zijn de betrokken cytokinen, onder andere tumornecrosisfactor (TNF), interleukine-6 (IL-6), en IL-17. Het synoviale weefsel gaat woekeren (pannus) en vasthechten aan alles in het gewricht. Uiteindelijk verdwijnt het kraakbeen, het bot wordt aangetast en het gewrichtskapsel fibroseert. Dit geeft ernstig functieverlies en verlies van het gewricht.

De behandeling is gericht op het onderdrukken van ziekteactiviteit, het beheersen van de klachten en het voorkomen van schade en extra-articulaire manifestaties. Met de nieuwe medicijnen is bij een groot deel van de patiënten een lage ziekteactiviteit en remissie te realiseren, maar helaas niet zonder medicijnen. De behandeling duurt lang en de controles zijn talrijk. De ziekteactiviteitsscore wordt gemeten met de DAS28. Bij een DAS28>3,2 is er actieve ziekte, bij DAS28

Indicatoren voor een ernstige ziekte uitkomst zijn:

• Continue hoge ziekteactiviteit
• Hoge serumtiters van reumafactoren en acute-fase eiwitten
• Erosies vroeg in het beloop van de ziekte

Lupus erythematodes

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische auto-immuun inflammatoire aandoening. De oorzaak is onbekend. Het komt met name voor bij jonge vrouwen en kan fataal verlopen. Er zijn afwisselend uitgesproken exacerbaties en remissies. De belangrijkste doodsoorzaken zijn: stoornissen in vitale organen, infectie, hart- en vaatziekten en complicaties van de behandeling. De klachten en verschijnselen zijn uitgesproken divers. Er zijn algemene klachten van moeheid, malaise of koorts en meer specifieke klachten van artralgieën, artritiden en huidafwijkingen. De huidafwijkingen zijn vlinderexantheem, discoïde LE, livide-rode chronische erupties, purpura, ulceraties, livedo reticularis en haaruitval. Vlinderexantheem zit over de wangen en neusrug. Discoïde LE zijn schotelvormige plekken met hyperkeratose en atrofie met een aangevreten aspect. De huidafwijkingen worden erger door zonlicht. Patiënten hebben een verhoogd risico op trombose en een moeilijke zwangerschap, met name de patiënten met een verhoogde serumtiter van anticardiolipineantilichamen.

Aanvullend onderzoek bestaat uit bloedonderzoek om anemie, trombocytopenie en leukocytopenie op te sporen. Het meest karakteristiek is de aanwezigheid van een verhoogde serumtiter auto-antilichamen: antinucleaire antistoffen (ANA), antistoffen tegen dubbelstrengs DNA (anti-ds-DNA) en Sm-antigeen (Smooth-muscle antigeen). Vaak zijn ook circulerende immuuncomplexen en verlaagde concentraties van complement C3 en C4 aanwezig. In nieren en huid kunnen granulaire afzettingen van immuunglobulinen en complementfactoren gevonden worden.

Het stellen van de diagnose kan moeilijk zijn door de verschillende presentaties. Classificatiecriteria zijn:

• Erytheem van het gelaat
• Chronische discoïde huidlaesies
• Zonlichtovergevoeligheid
• Orale of nasofaryngeale ulcera
• Artritis
• Serositis
• Nierafwijkingen
• Neurologische stoornissen
• Hematologische stoornissen
• Immunologische stoornissen
• Antinucleaire antistoffen

De patiënt moet vier criteria hebben, maar deze hoeven niet tegelijkertijd aanwezig te zijn. Sommige medicijnen kunnen SLE induceren: drug-induced SLE. De verschijnselen ontstaan na het innemen van chloorpromazine, methyldopa, hydralazine, procaïnamide en isoniazide en verdwijnen wel na het staken van de medicatie. De pathofysiologie is nog onbekend, maar de hypothese is dat er depositie of vorming van immuuncomplexen in de weefsels is die aanleiding geeft tot ontsteking. Genetische factoren, hormonale factoren en uitwendige factoren spelen een rol.

De therapie hangt af van de ziekteverschijnselen. NSAIDs worden gegeven bij artralgieën en klachten van serositis. Antimalariamiddelen werken tegen dermatitis en artritis. Corticosteroïden in hoge doses worden gegeven bij bedreiging van orgaanfuncties, in lage dosis bij niet-levensbedreigende exacerbaties. Bij ernstige exacerbaties kunnen ook cytostatica erbij gegeven worden: azathioprine, cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil. Bij het Raynaud-fenomeen worden vaatverwijdende middelen gegeven en bij huidafwijkingen steroïdhoudende crèmes. Bij het antifosfolipidensyndroom worden bloedverdunners gegeven. De prognose is afhankelijk van de aantasting van hersenen en nieren, maar de tienjaarsoverleving is 90%.

Het antifosfolipidensyndroom

Antilichamen gericht tegen fosfolipiden zijn lupusanticoagulans en anticardiolipineantilichamen. Bij dit beeld is er sprake van trombose, miskramen en trombocytopenie. Vaak zijn er ook symptomen die bij SLE voorkomen, en bij SLE kan ook het antifosfolipidensyndroom voorkomen. Met behulp van ELISA-technieken kunnen de antilichamen worden aangetoond. Als de patiënt trombose doormaakt, moet langdurig antistolling gegeven worden. Bij zwangere vrouwen waarvan bekend is dat ze het antifosfolipidensyndroom hebben, moeten anticoagulantia en soms prednison, immunosuppressiva of intraveneus gammaglobuline gegeven worden.

Sclerodermie

Sclerodermie is een aandoening waarbij in het hele lichaam fibrotisering kan optreden. Bij veel patiënten wordt eerst het Raynaud-fenomeen gezien. Hierbij kleuren de vingers, neus oren of tong eerst wit, dan paarsblauw en daarna rood bij reperfusie. Dit ontstaat na blootstelling aan kou of na stress en geeft pijn en een doof gevoel. Het Raynaud-fenomeen kan voorkomen bij mensen met sclerodermie, mensen met de ziekte van Buerger en als primaire variant. Ongeveer 10% van de patiënten met het Raynaud-fenomeen ontwikkelt sclerodermie, ook wel secundair Raynaud-fenomeen genoemd.

Bij sclerodermie ontstaat fibrose in de huid, waardoor de handen opzwellen en de huid strak aanvoelt. Dit verspreidt zich ook over de armen, romp en het gezicht. Op de huid zijn ook depigmentaties en teleangiëctasieën aanwezig. Ook kunnen de vingertoppen afsterven door doorbloedingsstoornissen door de strakke huid. Er kunnen slikklachten zijn, omdat de slokdarm niet goed meebeweegt. Kortademigheid kan optreden bij longfibrose en pulmonale arteriële hypertensie. Ook algemene spierzwakte komt voor. Als de nieren fibrotiseren ontstaat er een hypertensieve crisis, met plotseling optredende maligne hypertensie en een snel progressieve nierinsufficiëntie.

Bij 90% van de patiënten zijn er antinucleaire antistoffen en bij 50% antitopo-isomerase-1-antilichamen. De laatste zijn specifieker voor sclerodermie. De oorzaak is nog onbekend. Histologisch is er te zien dat er endotheelcelproliferatie is met als gevolg een gestoorde microcirculatie en ook een overvloedige collageensynthese. Het is een zeldzame auto-immuunaandoening met vele verschillende uitingsvormen. De behandeling is met D-penicillamine, ciclosporine, methotrexaat, prednison en imatinib. Daarnaast moet soms ook symptomatische behandeling gegeven worden zoals ACE-remmers bij een hypertensieve crisis. Voor pulmonale hypertensie kunnen prostacyclineanaloga en endothelinereceptorantagonisten worden gegeven. Door oefentherapie worden contracturen voorkomen. De prognose is afhankelijk van de uitbreiding van de ziekte.

Poly- en dermatomyositis

Polymyositis is een aandoening van gegeneraliseerde ontsteking van dwarsgestreepte spieren. Bij dermatomyositis zijn naast ontsteking van de spieren ook huidafwijkingen aanwezig. Het kan op elke leeftijd ontstaan. De patiënt presenteert zich met zwakte van de spieren proximaal in de extremiteiten en soms met rode glanzende plaques over de metacarpofalangeale en proximale interfalangeale gewrichten (Gottron papels) en een paarsrode verkleuring in het gezicht (heliotrope rash). De patiënten hebben verhoogde spierenzymconcentraties en typische afwijkingen op MRI. In een spierbiopt is mononucleair celinfiltraat en necrose van myofibrillen te zien. 50% van de patiënten heeft antinucleaire antilichamen. Specifiekere antilichamen zijn tegen PM-I-antigeen en Jo-I-antigeen.

Om de diagnose te stellen moet de patiënt voldoen aan vier van de vijf criteria:

• Symmetrische spierzwakte van schouder- en bekkengordel
• Necrose van spiervezels met ontstekingsinfiltraat
• Verhoogd gehalte spierenzymen: CK, aldolase, ASAT, ALAT en LDH
• Elektromyografische afwijkingen passend bij myositis
• Huidverschijnselen: lila-achtige verkleuring van de oogleden; periorbitaal oedeem; schilferend erytheem ter hoogte van de metacarpofalangeale en interfalangeale gewrichten, knieën, ellebogen, nek en bovenste deel van de rug

De oorzaak is nog onbekend. De behandeling bestaat uit corticosteroïden, 1-1,5 mg/kg. Als dit niet werkt, worden er binnen twee tot drie maanden cytostatica toegevoegd: azathioprine, cyclofosfamide of methotrexaat. Fysiotherapie kan nuttig zijn voor voorkoming van contracturen en behoud van functie. De tienjaarsoverleving is 70%, de meeste patiënten overlijden door insufficiëntie van ademhalings- of farynxspieren of complicaties van de therapie.

Het syndroom van Sjögren

Bij dit syndroom is er mononucleair celinfiltraat in exocriene klieren, waardoor deze gaan ontsteken. Hierdoor ontstaat met name verminderde speeksel- en traanproductie, waardoor de ogen en mond uitdrogen en er keratoconjunctivitis sicca (droge ogen) en xerostomie (droge mond) ontstaan. De ziekte kan primair zijn of secundair aan een andere reumatische ziekte. De verhouding mannen:vrouwen bij het primaire syndroom is 1:10. De patiënt komt met droge, branderige ogen of een vreemd-lichaam gevoel in de ogen. Belangrijk is vragen naar siccaklachten in de mond, huid of vagina. Daarnaast zijn er algemene klachten, artralgieën en afwijkingen die bij andere ziekten kunnen passen. De parotiden en glandulae submandibulares kunnen gezwollen zijn. De patiënt heeft een vergrote kans op lymfoproliferatieve ziekte.

De traanproductie kan met een schirmertest worden gemeten. Er wordt een filtreerpapiertje in het onderste ooglid gehangen. Als na vijf minuten minder dan vijf millimeter vochtig is, is de traanproductie gestoord. In een speekselklierbiopt kunnen lymfocyten aangetoond worden. Er zijn ook vaak circulerende auto-antilichamen. De classificatiecriteria zijn:

• Keratoconjunctivitis sicca met een afwijkende test voor traanproductie
• Xerostomie
• Aanwezigheid van lymfocytaire infiltraten in speekselklierbiopt
• Circulerende auto-antilichamen: reumafactoren, antinucleaire antilichamen, antilichamen tegen SS-A of SS-B

Als aan alle vier criteria wordt voldaan, is de diagnose van het syndroom definitief, bij drie criteria is het waarschijnlijk. Bij 75% zijn antinucleaire antilichamen en reumafactoren aanwezig. Bij het primaire syndroom zijn bij 65% antistoffen tegen SS-A of SS-B aanwezig, bij het secundaire syndroom bij 5%. Het syndroom is geassocieerd met HLA-B8 en HLA-DR3. Bij de meeste patiënten verloopt de ziekte mild en is de behandeling symptomatisch: kunsttranen of pilocarpine, tandheelkundige zorg en maatregelen om de speekselproductie te stimuleren. Bij ernstige vormen kan rituximab werken. Immunosuppressiva worden alleen gegeven bij levensbedreigende orgaanschade.

Het polymyalgia rheumatica syndroom

Dit is een syndroom waarbij pijn en stijfheid in de schouder- en/of bekkengordel in combinatie met een verhoogd BSE aanwezig zijn. De ziekte komt voor bij mensen ouder dan 50 jaar en tweemaal zo veel bij vrouwen. Er zijn ook klachten van algemeen ziek zijn, ochtendstijfheid en nachtelijke pijn. Er is matige actieve maar goede passieve beweeglijkheid in de gewrichten. 20% van de patiënten krijgt ook reuscelarteriitis. De behandeling verschilt als er ook reuscelarteriitis aanwezig is, dus daar moet voortdurend op gecontroleerd worden. Dit wordt gedaan met een arteria-temporalisbiopt. Een negatief biopt sluit de ziekte niet uit, maar een positief biopt is bewijzend.

De oorzaak is nog onbekend. Er komt veel synovitis voor. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. De behandeling bestaat uit corticosteroïden, beginnend met 10-20 mg prednison per dag en afbouwend op geleide van klachten, BSE en CRP. De BSE en het CRP moeten normaal worden voor remissie en normaal blijven tijdens het afbouwen. De medicamenteuze therapie duurt wel één tot twee jaar. Als er ook arteriitis is, is de prognose minder goed en kunnen als complicaties visusverlies, neurologische afwijkingen en effecten van prednisongebruik optreden.

Vasculitiden

Vasculitiden zijn ontstekingen van bloedvaten, soms met necrose. De diagnose kan histologisch definitief gesteld worden. Er zijn vier grote groepen: polyarteriitis nodosa, vasculitiden van de kleine vaten, granulomateuze vasculitiden en reuscelarteriitis.

Polyarteriitis nodosa (PAN) kent een aantal vormen: klassiek, cutaan, microscopisch en de ziekte van Kawasaki. De klassieke vorm geeft necrotiserende ontsteking van kleine en middelgrote musculaire arteriën. Het kan acuut of sluipend beginnen met aspecifieke algemene symptomen. De cutane vorm komt voor in de huid en geeft subcutane noduli, livedo reticularis en ulcera. Microscopische PAN tast kleine arteriën aan en geeft met name necrotiserende glomerulonefritis. De ziekte van Kawasaki komt voor bij kinderen onder de vijf jaar en geeft koorts, lymfadenopathie, aantasting van tong, mondmucosa en lippen en rode handpalmen en voetzolen.

Vasculitiden van de kleine vaten tasten capillairen en postcapillaire venulen aan. Er ontstaat fibrinoïde necrose van de bloedvatwand, extravasatie van rode bloedcellen en infiltratie van polymorfonucleairen waarbij kernverval (leukocytoclasie) ontstaat. Het komt met name voor in de huid. Er zijn palpabele purpura, soms urticaria, koorts en artralgieën. Het syndroom van Henoch-Schönlein is meestal een goedaardige aandoening die valt onder de vasculitiden van de kleine vaten. Er zijn artralgieën, gastro-intestinale anfwijkingen, glomerulonefritis en purpura. Het komt voor bij kinderen en jongvolwassenen, enkele weken na een respiratoire infectie. Er is een associatie met circulerende IgA-immuuncomplexen. De ziekte van Behçet kan vele organen aantasten. Het is een vasculitis van zowel kleine vaten als grotere arteriën en venen. Er is een sterke associatie met HLA-B51. Er zijn ulcera aan het slijmvlies van mond of genitaliën, recidiverende artritis, aanvalsgewijs optredende uveïtis en iridocyclitis, huidafwijkingen, petechiae, tromboflebitis, meningitisencefalitis en intestinale ulceraties.

Granulomateuze vasculitiden geven granulomateuze laesies. De ziekte van Wegener is een vasculitis van de kleine bloedvaten met intra- of perivasculaire necrotiserende granulomateuze laesies. Met name de nieren en longen worden aangetast.

Reuscelarteriitis tast grote en middelgrote arteriën aan. Arteriitis temporalis komt voor bij mensen ouder dan 50 jaar. Er is eerst een mononucleair celinfiltraat rond de lamina elastica, later granuloomvorming met reuscellen, histiocyten en macrofagen. De patiënt heeft last van malaise, koorts, gewichtsverlies, temporale en occipitale hoofdpijn en zwelling. De pulsaties kunnen afwezig zijn. Een ernstige complicatie is irreversibel visusverlies. Takayasu-arteriitis is een panarteriitis van de aortaboog en grote aftakkingen. Er ontstaan granulomen en reuscellen. Met name jonge vrouwen krijgen deze aandoening en hebben algemene klachten. Er ontstaat ischemie in het verzorgingsgebied van de aangetaste arterie.

Je moet aan een vasculitis denken als je onverklaarde klachten hebt van koorts, malaise, vermagering, palpabele purpura, chronische urticaria, mononeuritis multiplex, myositis, nefritis, artritis, afwijkingen van meerdere organen en bij reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus.

Het aanvullend onderzoek bestaat uit oriënterend labonderzoek en meer specifiek onderzoek: reumafactoren, antinucleaire factoren, antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA), cryoglobuline, HBsAG, circulerende immuuncomplexen, complementprofiel, angiografie, EMG en histologisch onderzoek. Zowel de humorale als de cellulaire immuniteit spelen een rol bij de pathofysiologie, als ook hemodynamische factoren en de zwaartekracht.

De prognose van leukoclastische vasculitis beperkt tot de huid is goed, want meestal treedt er spontane genezing op. PAN en de ziekte van Wegener moeten behandeld worden omdat ze organen aantasten. De vijfjaarsoverleving van PAN is 60%, van Wegener 80%. Vasculitis van de huid hoeft niet behandeld te worden. Vasculitis die organen aantast moet met immunosuppressiva worden behandeld. PAN en de ziekte van Wegener moeten met corticosteroïden in combinatie met cyclofosfamide en azathioprine worden behandeld. Arteriitis temporalis en de ziekte van Takayasu worden behandeld met hoge dosis corticosteroïden en indien er geen remissie optreedt moeten immunosuppressiva worden toegevoegd.

Sarcoïdose

Sarcoïdose is en acute of chronische systemische ontstekingsziekte die granulomen vormt. Vaak zijn de longen betrokken. Erythema nodosum is een huidafwijking die voorkomt. Vaak treedt ook oligoartritis op met betrokkenheid van de enkels. Met een synoviumbiopsie kan de diagnose definitief gesteld worden.

Spondylartritiden

Spondylartritiden hebben gemeenschappelijke klinische, radiologische en genetische kenmerken. De ziektebeelden zijn: spondylitis ankylopoetica, reactieve artritis, artritis psoriatica en artropathieën bij chronische inflammatoire darmziekten.

Ziekte van Bechterew

De ziekte van Bechterew is spondylitis ankylopoetica, of SA. SA is een chronische systemische inflammatoire aandoening. Er is ontsteking van de sacro-iliacale gewrichten en de wervelkolomgewrichten. De ontsteking kan overgaan in benigne vergroeiingen. 90% van de SA-patiënten is HLA-B27 positief en heeft een positieve familieanamnese. De ziekte ontstaat vaak op jongvolwassen leeftijd, twee tot drie maal vaker bij mannen.

De klachten beginnen met nachtelijke doffe rugpijn en stijfheid, die vermindert door beweging. Ook kunnen er algemene ziekteverschijnselen optreden. Er kan perifere artritis van centrale grote gewrichten optreden (heupen en schouders). De lumbale wervelkolom is verminderd beweeglijk; dit wordt naar mate de tijd vordert erger, de lumbale lordose verdwijnt en de lumbale wervelkolom raakt gefixeerd. De bewegingsbeperking is uiteindelijk aanwezig in alle richtingen. De pijn en stijfheid nemen dan af. Er kan makkelijk een fractuur ontstaan bij trauma. Patiënten kunnen ook acute uveitis anterior (AUA) ontwikkelen: een plotselinge pijn in het oog met roodheid, verminderde visus en lichtschuwheid. Dit is een spoedindicatie voor oogheelkunde en moet meteen behandeld worden met oogdruppels corticosteroïden en pupilverwijders.

De diagnose berust op anamnese, lichamelijk onderzoek en radiologische diagnostiek. Er kunnen tekenen van bilaterale ontsteking van de sacro-iliacale gewrichten zijn. Het duurt lang voor er afwijkingen te zien zijn op een röntgenfoto. Een MRI geeft al veel eerder afwijkingen: bilateraal oedeem van het os sacrum en het os ilium rond beide gewrichten. Op een röntgenfoto zijn erosies, onregelmatige sclerose en lokale vernauwing zichtbaar. De wervelkolom vertoont squaring: de wervels worden vierkant en er ontstaan bruggen tussen de wervels (syndesmofyten). De familieanamnese geeft ook belangrijke aanwijzingen, net als de aanwezigheid van chronische inflammatoire lage rugklachten en bewegingsbeperking van de lumbale wervelkolom.

De behandeling bestaat uit NSAID’s tegen vermindering van pijn en stijfheid, maar ze werken ook tegen de progressie van de ziekte. TNF-blokkers kunnen toegepast worden als de NSAID’s niet genoeg verlichting geven, maar deze werken niet tegen de progressie van de schade. Oefeningen zorgen voor behoud van functionele mogelijkheden. De behandeling is gericht op het verminderen van klachten, behouden van de functie en het herstellen en voorkomen van schade.

Reactieve artritis

Reactieve artritis is een steriele ontsteking die ontstaat in aansluiting op een infectie. Een vorm van reactieve artritis is de trias van Reiter: artritis, conjunctivitis en urethritis, tegelijk of na elkaar ontstaan. De verwekkers waarna reactieve artritis ontstaan zijn SSYC (salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica en Campylobacter jejuni), Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis en Ureaplasma urealyticum. Het ontstaat meestal tussen de twintig en veertig jaar. Er is associatie met HLA-B27. De artritis is oligoarticulair, waarbij met name de grote gewrichten van de onderste extremiteiten zijn aangedaan, en asymmetrisch. Er kan inflammatoire rugpijn met radiologische sacro-iliitis voorkomen. Daarnaast kunnen de volgende aandoeningen extra-articulair ontstaan: conjunctivitis, uveïtis, eryhtema nodosum, balanitis, keratoderma blenorhagicum.

De aandoening is niet destructief en zelflimiterend. Antibiotica werkt niet tegen de klachten, terwijl NSAID’s dat wel doen, maar deze geven geen complete remissie. Lokale corticosteroïdinjecties werken ook.

Artritis psoriatica

Bij deze aandoening komen artritis en psoriasis samen voor, en zijn er geen aantoonbare reumafactoren en anti-CCP. Het komt bij 5% van de psoriasis patiënten voor. Er is sprake van een asymmetrische oligoartritis: het zit met name in de distale interfalangeale gewrichten, er is ernstige destructie van de vingergewrichten. De sacro-iliitis en spondylitis kunnen asymptomatisch verlopen en bij de vingers en tenen kan worstvormige zwelling optreden die geassocieerd is met HLA-B27. De behandeling komt overeen met die van reumatoïde artritis.

Artropathie geassocieerd met maagdarm aandoeningen (enterogene artropathieën)

Na bypassoperaties van de darm, bij idiopathische inflammatoire darmziekten zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, bij infectieuze enterocolitis, bij de ziekte van Whipple en coeliakie kan artritis optreden. Het komt bij mannen en vrouwen even vaak voor en ontstaat tussen de 25 en 45 jaar. De ziekte van Whipple en na bypass zijn vaak zelflimiterende en symmetrische polyartritiden. Het patroon is over het algemeen een asymmetrische oligoartritis. Vaak is het zelflimiterend, maar met recidieven, en soms is het ook chronisch.

Infectieuze en reactieve artritiden

Infectieuze artritis

Infectieuze artritis is een gewrichtsontsteking door een micro-organisme. De mortaliteit is 10%, dus snelle diagnostiek en behandeling zijn erg belangrijk. Voor diagnostiek moet het synoviale vocht geaspireerd worden voor een Gram-preparaat en kweek. Het vocht is pusachtig en bevat meer dan 20x10⁹/L leukocyten. De Gram-kleuringen zijn niet altijd positief, maar kweken vaak wel. Als er nog twijfel bestaat, kan er een bloedkweek en kweek van een synoviumbiopt gedaan worden. De verwekker komt hematogeen of per continuitatem (direct) in het gewricht. De belangrijkste risicofactor is een verminderde weerstand. De behandeling bestaat uit antibiotica parenteraal en in hoge doses, evacuatie van pus en rust.

Ontsteking tussenwervelschijf

Spondylodiscitis is een ontsteking van een tussenwervelschijf door hematogene verspreiding. Het begint met rugpijn in combinatie met algemene ziekteverschijnselen. Er is kloppijn over de tussenwervelschijf. Met MRI en scintigrafie kan de infectie opgespoord worden. Als de bloedkweek negatief is, is het moeilijk om de verwekker aan te tonen. De behandeling bestaat uit hoge doses antibiotica en rust.

Ziekte van Lyme

De ziekte van Lyme, ook wel borreliose, wordt veroorzaakt door de bacterie Borrelia burgdorferi. Het kan de huid, het zenuwstelsel, het hart en de gewrichten aantasten. De gewrichtssymptomen ontstaan vaak vroeg in het beloop. Het zijn acute intermitterende asymmetrische mono- of oligoartritiden van de grote gewrichten. In latere stadia kan chronische artritis optreden, waarbij kraakbeen verloren gaat en boterosies ontstaan. De diagnose wordt gesteld door middel van antistof detectie met ELISA-technieken. De behandeling bestaat uit het antibioticum doxycycline gedurende 30 dagen. Helaas kan de ziekte zelfs na adequate behandeling recidiveren.

Virale veroorzakers van artritis

Virale veroorzakers van artritis zijn rubella, hepatitis B, humaan parvovirus B19 en HIV. De meeste artritiden zijn zelflimiterend en duren korter dan zes weken. Rubella-infectie of vaccinatie kan een acute migrerende polyartralgie veroorzaken. Hepatitis B kan artralgie en artritis veroorzaken, in combinatie met een urticariële uitslag en koorts. De gewrichtsklachten houden enkele dagen tot weken aan. Humaan parvovirus B19 veroorzaakt soms vluchtige symmetrische artritis van de kleine gewrichten.

Acuut reuma

Acuut reuma is een soort reactieve artritis, maar dit is niet geassocieerd met HLA-B27 of spondylartritiden. Het ontstaat bij kinderen tussen de drie en vijftien jaar, ruim twee weken na een keelontsteking met groep A-streptokokken. Er ontstaat koorts met gewrichtspijnen: er is sprake van een verspringende polyartritis. Het is met name een groot gewricht dat maximaal een week is aangedaan. De helft krijgt ook cardiale problemen waardoor cardiale beschadiging ontstaat. Een aanval duurt drie maanden en recidieven kunnen optreden bij een nieuwe infectie. In het bloed is een stijging van de antristreptolysinetiter (AST), een verhoging van het BSE en het CRP, aanwezig. De behandeling bestaat uit bedrust en een ontstekingsremmer totdat de koorts en artritis verdwenen zijn. Minstens vijf jaar moeten maandelijks benzathine-benzylpenicilline-injecties toegediend worden als profylaxe. De prognose is afhankelijk van de cardiale beschadiging.

Artrose (osteoartrose)

Artrose is een progressief verlies van gewrichtskraakbeen, gecombineerd met toegenomen reactieve activiteit van het subchondrale bot. Het kan primair of secundair aan een eerder gewrichtsprobleem zijn. De prevalentie neemt toe met de leeftijd. Factoren die bijdragen aan het ontstaan zijn: metabole stoornissen, genetische factoren, gewrichtsontsteking, surmenage, (micro)traumata en anatomische afwijkingen, genetische afwijkingen en er zijn associaties met overbelasting en overgewicht.

Klinische symptomen zijn pijn, vormverandering en crepiteren bij belasten en bewegen, startpijn na een periode van rust, nachtelijke pijn in latere fasen en secundaire gewrichtsontsteking. De presentatie is zeer wisselend. Artrose van de wervelkolom vaststellen is zeer lastig, omdat de klinische symptomen en de röntgenafwijkingen niet goed correleren. De pijn komt ’s avonds na belasting opzetten en is niet erg uitgesproken.

In het kraakbeen ontstaat eerst een toename van het watergehalte door verlies van de structurele integriteit van de collageenvezels. Daarna ontstaan fissuren en erosies in het kraakbeen die uiteindelijk leiden tot het verdwijnen van het kraakbeen. Hierdoor komt het subchondrale bot bloot te liggen, dat gaat remodelleren. De diagnostiek is op basis van de anamnese en radiologisch onderzoek. Bij radiologisch onderzoek kan gewrichtsspleetversmalling gezien worden, wat duidt op kraakbeenverlies, subchondrale sclerose, subchondrale botcysten en osteofyten.

Gewrichtaandoeningen door metabole oorzaken

Artritis door kristallen

Verschillende kristallen kunnen in of rond gewrichten worden afgezet, waardoor artritis ontstaat. Jicht wordt veroorzaakt door natriumuraat kristallen, chondrocalcinose en pseudojicht door calciumpyrofosfaat.

De verhouding man:vrouw bij jicht is 10:1. Mannen ontwikkelen jicht vanaf 40 jaar, vrouwen vanaf 55 jaar. Het ontstaat binnen enkele uren. De patiënt krijgt pijn, zwelling, roodheid en warmte van één gewricht, meestal het eerste metatarsofalangeale gewricht (MTP-1, van de grote teen). Risicofactoren voor het ontwikkelen van jicht zijn overgewicht en overmatige alcoholconsumptie. Daarnaast zijn er associaties met hypertensie, hypertriglyceridemie, ischemische hartziekten en nierstenen. Er kan temperatuurverhoging zijn en er kunnen tophi zijn. Tophi zijn uraatdeposities die als knobbels onder de huid waarneembaar zijn. In de differentiaal diagnose staan pseudojicht en septische artritis. De kristallen die neerslaan in het synovium worden gefagocyteerd door macrofagen, die een ontstekingsreactie in gang zetten. Primaire jicht is wanneer er geen oorzaak voor gevonden kan worden. Secundaire jicht is wanneer er een verhoogde productie en/of verminderde uitscheiding van urinezuren is. Een hoge serumuraatconcentratie in het bloedplasma is een risicofactor voor het krijgen van jicht. De behandeling bestaat uit NSAID’s en colchicine. Colchicine wordt in combinatie met of in plaats van NSAID’s gegeven. Het remt de leukocyt reactie. Ook een koud kompres werkt tegen pijn, net als een corticosteroïdinjectie in het gewricht. Bij meer dan drie jichtaanvallen per jaar moet levenslang preventie gegeven worden met urinezuurverlagende middelen zoals allopurinol, febuxostat of een uricosuricum.

Bij chronische uraatartropathie (door onbehandelde jicht) ontstaat destructie van gewrichten met persisterende ontstekingsverschijnselen. Hierdoor ontstaan functiebeperkingen. Urinezuurverlagende therapie kan hiertegen helpen. De keuze van het medicament is afhankelijk van de eigenschappen van de geneesmiddelen en het uraatgehalte in de urine. Alle patiënten krijgen in eerste instantie allopurinol, want dit dit verlaagt de urinezuurproductie. Bij intolerantie voor allopurinol kan febuxostat gegeven worden. Bij intolerantie voor beide middelen en geen hoge uraatuitscheiding in de urine kan benzbromaron gegeven worden, een uricosuricum.

Pseudojicht ontstaat door calciumpyrofosfaatkristallen. Het pathofysiologisch mechanisme is hetzelfde als bij jicht. Het is een acute monoartritis, veel voorkomend bij oudere mensen en iets meer bij vrouwen. De lokalisatie is anders dan bij jicht: knieën, polsen, ellebogen en schouders zijn vaker aangedaan. Er kan koorts zijn. Het aangedane gewricht heeft vaak afwijkingen als artrose. Het ontstaat ook vaak in een periode van lichamelijke stress. De prognose is goed, zelfs zonder behandeling gaat de aanval over binnen één tot acht weken, hoewel recidieven wel voorkomen. De behandeling is gelijk aan die van jicht, behalve de urinezuurverlagende therapie.

Een hydroxyapatiet neerslag komt met name periarticulair voor. Het veroorzaakt reumatische klachten. Bij acute periartritis is er een acuut optredende pijn, zeer pijnlijk en soms rood gewricht. Het ontstaat met name in de schouder in de subacromiale bursa of periarticulaire weefsels. Het gaat vanzelf over zonder restverschijnselen, maar er kunnen koude pakkingen, lokale immobilisatie en NSAID’s gegeven worden. Ook een injectie met corticosteroïden kan helpen. Destructieve hydroxyapatietartropathie is een zeldzame aandoening waarbij er boterosies en gewrichtsdestructie is met name in de schouder. Onderzoek op hydroxyapatiet is moeilijk en wordt weinig toegepast in de praktijk.

Zeldzame aandoeningen

Ochronose is een zeldzame erfelijke aandoening. Er is een tekort aan het enzym homogentisinezuuroxidase, waardoor er een teveel aan homogentisinezuur is. Dit slaat neer als zwart pigment in bindweefsel. Kenmerkend is een donkere verkleuring van sclerae en ogen, secundair kan artrose optreden in met name knieën, heupen en schouders.

Hemochromatose kan een neerslag geven van hemosiderine in de gewrichten. Dit geeft artropathie.

De ziekte van Wilson is een zeldzame erfelijke stoornis is het kopermetabolisme. Er ontstaan skeletafwijkingen: ontkalking, recidiverende fracturen, osteochondritis dissecans en vroegtijdige artrose.

Endocriene afwijkingen

Gewrichtsklachten zijn minder belangrijk bij de meeste endocriene aandoeningen, maar komen desalniettemin voor.

Bij hypothyreoïdie kan het carpaletunnelsyndroom, een klinisch beeld dat lijkt op polymyalgia rheumatica en artritis ontstaan. Bij behandeling van de hypothyreoïdie gaan de reumatische klachten ook voorbij. Hyperthyreoïdie kan pijnlijke handen en voeten geven. Het kan leiden tot ernstige osteoporose. Hyperparathyreoïdie geeft met name bot- en gewrichtsafwijkingen. Er is een toename van activiteit van osteoclasten, waardoor cysten en bruine tumoren in de botten ontstaan. Botpijnen en spontane fracturen kunnen ontstaan.

Diabetes mellitus kan gewrichtsklachten geven door gemeenschappelijke risicofactoren. Het kan cheirartropathie geven, specifiek voor diabetes mellitus. Het begint met het strakker worden van de huid van de vingers, soms gepaard gaand met pijn. De patiënt kan zijn handen niet meer tegen elkaar leggen en de beweeglijkheid van de vingers is beperkt. Behandeling is niet nodig, want de aandoening is zelflimiterend. Ook kan bij diabetes mellitus neuropathische gewrichtsaantasting ontstaan. Er is geen gevoel meer in de gewrichten, waardoor microtraumata ontstaan die leiden tot artrose.

Acromegalie geeft verdikking van gewrichtskraakbeen dat vatbaar is voor ontsteking en reparatie. Het komt met name voor in de knieën. Er zijn verwijde gewrichtsspleten zichtbaar, waarna ernstige secundaire artrose kan ontstaan. Daarnaast kan het carpaletunnelsyndroom voorkomen en zijn er vaak rugklachten.

Aandoeningen aan botten

Het reflexalgoneurodystrofisch syndroom is een aandoening waarbij pijn op de voorgrond staat, met een neurogene component en dystrofie van huid, bloedvaten en bot. Er is dus sprake van pijn, zwelling en vasomotorische stoornissen in een extremiteit. Ook is er hypergevoeligheid in de periarticulaire streken. De pijn is brandend. Er komen trofische huidafwijkingen voor, variërend van atrofische huid, hypertrichose en haarverlies tot nagelveranderingen en verdikking van de handpalmfascie. Vasomotorische instabiliteit is aanwezig, soms is er ook bewegingsbeperking in één van de gewrichten. Er zijn drie stadia die nog al eens kunnen overlappen:

1. Acute warme stadium: pijn door inflammatie, vaak ’s nachts opvlammend, lokaal oedeem en tekenen van vasomotorische stoornissen in de huid: glanzende, warme, vochtige en licht cyanotische huid.
2. Dystrofische koude stadium: fibrosering en verstijving van het gewricht, de huidplooien verdwijnen en er ontstaan functionele beperking.
3. Atrofische herstelperiode: de trofische stoornissen verbeteren, maar contracturen van spieren en kapsels kunnen blijven bestaan.

Het kan zes maanden tot drie jaar duren voordat de ziekte overgaat. Er zijn karakteristieke röntgenologische afwijkingen: vlekkige ontkalking van het aangetaste gebied, subperiostale, intracorticale, endostale en subchondrale resorptie. Als vroeg wordt behandeld, zijn de resultaten beter. De behandeling bestaat uit analgetica, anti-inflammatoire middelen, wisselbaden met koud en warm water en mobiliserende oefeningen.

Ischemische botnecrose treedt meer op in de femur- en humeruskop, het proximale deel van het os naviculare, het os lunatum en de talus. Osteonecrose kan ontstaan door fracturen of luxaties, systeemaandoeningen, langdurig corticosteroïdgebruik, maar het kan ook idiopathisch optreden. Osteonecrose ontstaat door een onderbreking van de bloedvoorziening. Eerst is het symptoomloos, maar geleidelijk ontstaat pijn. Er treedt dan fragmentatie van het verzwakte bot op. Het bot kan zichzelf herstellen, door geleidelijke revascularisatie en verwijdering van dood bot en opbouw van nieuw bot. Het proces is alleen erg traag en veroorzaakt daardoor gewrichtdestructie. Het begin is sluipend, er is pijn in rust en bewegingsbeperking vaak door flexiecontractuur. Er is atrofie van de musculatuur.

Reumatische aandoeningen van de weke delen

Wekedelenreuma is een verzamelnaam voor pijnklachten van het bewegingsapparaat, buiten de gewrichten. Fibromyalgie is een chronische diffuse pijn. De oorzaak en pathofysiologie zijn onbekend. Er lijkt een rol voor culturele en maatschappelijke opvattingen, emotionele stress en psychologisch trauma. Er is geen schade of disfunctioneren van (zenuw)weefsel. Er zijn chronische diffuse spier- en gewrichtsklachten met drukpijn op bepaalde plaatsen. Het komt zesmaal vaker voor bij vrouwen. Het begin wordt vaak gekenmerkt door een infectieperiode, mechanische overbelasting of trauma. De pijn is continu aanwezig, moeilijk lokaliseerbaar en wisselt van intensiteit, weersgevoelig en erger bij inspanning, stress en slaaptekort. Bij 90% van de gevallen komt moeheid voor. Stemmingsstoornissen, cognitieve stoornissen, hoofdpijn en migraine komen voor. Bij het lichamelijk onderzoek is niks specifieks, behalve drukpijn op de anatomische pijnpunten (tenderpoints).

Het is belangrijk om differentiaal diagnostische overwegingen uit te sluiten. Er zijn classificatiecriteria, geformuleerd door het American College of Rheumatology. Het onderzoek van de tenderpoints is nog lastig. Het moet gestandaardiseerd worden uitgevoerd (druk) en er moeten controlepunten worden gebruikt. Als elf of meer van de achttien tenderpoint positief zijn, is de test positief, maar is de diagnose nog niet gesteld. Uit laboratoriumonderzoek en beeldvormend onderzoek komen geen bijzonderheden. Onderzoek naar neuropsychologisch functioneren, psychiatrische aandoeningen en stoornissen van het autonome zenuwstelsel kan passen bij fibromyalgie.

Uit onderzoek is gebleken dat er een gestoorde pijnregulatie is met centrale sensitatie. Genetische factoren, perifere en centrale pijnverwerking spelen allemaal een rol, want met functionele MRI wordt gezien dat pijncentra actief worden.

Het doel van de behandeling is het functioneren verbeteren. De behandeling bestaat vooral uit educatie, oefentherapie en cognitieve therapie.

Diagnostiek van Alledaagse Klachten

5. Koorts

Koorts is een lichaamstemperatuur hoger dan 38,0°C rectaal gemeten bij een persoon in rust. Koorts is een gezonde reactie op weefselschade. Er zijn heel veel oorzaken voor koorts, maar de meest voorkomende oorzaak is een (virus)infectie.

Koorts is een nuttige reactie van het lichaam wat ook nadelige gevolgen kan hebben. Het belast bijvoorbeeld het centraal zenuwstelsel waardoor de alertheid van de patiënt daalt. Ook kan het insulten bij een epilepsiepatiënt luxeren. Per graad lichaamstemperatuurverhoging neemt het zuurstofgebruik van het lichaam met 13% toe. Ook de energiebehoefte van het lichaam stijgt. Door de koorts kan de patiënt ook gaan zweten waardoor deze veel zouten verliest.

Pathofysiologie

Bij gezonde mensen fluctueert de lichaamstemperatuur gedurende de dag door lichamelijke inspanning. Vroeg in de ochtend is de temperatuur het laagst en in de namiddag het hoogst. Koorts is een verandering van het setpoint van de temperatuur in de hypothalamus. Deze verandering wordt veroorzaakt door endogene pyrogenen (bijv. interleukine-1 en cytokines). Deze stoffen komen vrij uit o.a. macrofagen en endotheelcellen onder invloed van pathogenen en endogene stoffen die vrijkomen als gevolg van weefselschade. Pyrogenen verhogen de prostaglandine-afgifte in de hypothalamus waardoor het setpoint wordt verhoogd. Door de verhoging van het setpoint wordt de spierspanning verhoogd en vernauwen vaten in de huid. Door deze veranderingen stijgt de lichaamstemperatuur. Het setpoint kan niet hoger worden dan 41,4 °C en waarden boven de 41,7 °C kunnen gevaarlijk zijn voor het lichaam.

Functie

Door de verhoogde lichaamstemperatuur wordt de groei van virussen en bacteriën geremd, maar worden fagocyten en leukocyten juist gestimuleerd.

Symptomen

Als het setpoint wordt verhoogd, voelt de patiënt zich koud en rillerig. Dit komt doordat de lichaamstemperatuur nog onder het setpoint ligt. Een koude rilling gaat gepaard met klappertanden en onbedwingbaar schudden. Wanneer het setpoint weer daalt gaat de patiënt zweten omdat de lichaamstemperatuur hoger is dan het setpoint. Bij koorts schommelt het setpoint overdag en daalt deze tegen de nacht. Hierdoor gaat de patiënt nachtzweten. Koorts kan gepaard gaan met de volgende algemene verschijnselen, zoals hoofdpijn, rugpijn, verminderde eetlust, sufheid, spierpijn en gewrichtspijn.

Hyperthermie is een verhoging van de lichaamstemperatuur zonder verhoging van het setpoint.

Sepsis

Wanneer een patiënt sepsis heeft is er sprake van een systemische ontstekingsreactie of Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) als gevolg van een bacteriële infectie. De diagnose sepsis kan gesteld worden als (Bone-criteria):

• Koorts > 38,5 °C of hypothermie
• Tachycardie >90/min
• Leukocytose > 12 x 10⁹/L of > 10% staven of leukopenie 9/L en
• Tachypneu > 20/min of vergroot teugvolume

Deze criteria zijn weinig specifiek. Het bewustzijn is bij sepsis vaak veranderd. Een bacteriëmie kan bij een sepsis optreden, maar een bacteriëmie kan ook zonder symptomen verlopen (zoals na het flossen van de tanden).

Differentiële diagnose

Infectieziekten

Virale infectie vormt de meest voorkomende oorzaak van koorts. Hierbij begint de koorts acuut en gaat gepaard met duidelijke algemene verschijnselen. Omdat veel virussen zich aërogeen verspreiden, is het niet ongewoon als andere mensen uit de omgeving ook ziek worden.

Bij een infectie door een bacterie is er ook sprake van een acuut begin met in sommige gevallen koude rillingen. Sommige bacteriële infecties zijn levensbedreigend (meningitis en sepsis). Het verschil tussen een bacteriële en virale infectie kan gemaakt worden door bloedonderzoek. Leukocytose met een linksverschuiving past bij een bacteriële infectie terwijl leukopenie met lymfocytose op een virale infectie duidt. Omdat een bacteriële infectie kan overgaan in een sepsis is snelle behandeling met antibiotica gewenst.

Ook kunnen chronische infectie koorts veroorzaken. Voorbeelden van chronische infecties zijn TBC, aids en endocarditis lenta.

Toxinesyndromen

Koorts kan ook ontstaan door exotoxine die geproduceerd worden door Gram-positieve bacteriën.

Overige oorzaken

Het kan zijn dat een groot hematoom zich presenteert met koorts. Ook kan door trombose of een embolie koorts optreden. Hematologische maligniteiten hebben als symptoom koorts. Bij allergie voor een geneesmiddel kan ook koorts optreden. We spreken van febris factitia als een patiënt kunstmatig de temperatuur van de thermometer verhoogt of zichzelf opzettelijk besmet met infectieus materiaal. De diagnose febris e.c.i. wordt gesteld als de koorts langer duurt dan bij een ‘gewone’ infectie en er geen verklaring voor de koorts kan worden gevonden.

Incidentie van diagnosen

In de huisartspraktijk wordt een derde van de koorts veroorzaakt door een aspecifieke virale infectie. De rest van de gevallen, meestal met specifiekere symptomen zijn gevolg van bacteriële acute bronchitis, acute tonsillitis, acute otitis media, sinusitis en pneumonie. Bij ouderen is de meest voorkomende oorzaak van koorts een acute bronchitis en daarna een aspecifieke virale (luchtweg)infectie, urineweginfectie en pneumonie.

Voorgeschiedenis

Immuungecompromitteerde patiënten (patiënten met een verminderde afweer) hebben een hogere kans op infectie. Infectie bij deze patiënten presenteert zich vaak alleen met koorts. Patiënten met diabetes mellitus hebben een hogere kans op bacteriële infecties. Maligniteiten, auto-immuunziekten en overige systeemziekten kunnen gepaard gaan met koorts. Bij patiënten met koorts die een bezoek hebben gebracht aan de tropen moet eerst gedacht worden aan een tropenziekte. Als een patiënt net is geopereerd, kan koorts duiden op wondinfectie, een groot hematoom, trombose of pneumonie. Ook is het beroep van de patiënt van belang bij de diagnose. Mensen die bijvoorbeeld werken in de gezondheidszorg of werken met dieren hebben verhoogde kans op bepaalde ziekten.

Anamnese

De volgende zaken zijn bij de anamnese van belang:

• Hoe is de koorts opgemeten?
• Is er sprake van (nacht) zweten? (kan wijzen op TBC of lymfoproliferatieve aandoeningen)
• Is er sprake van koude rillingen? (wijst op pyelonefritis, sepsis of een abces)
• Zijn er bijkomende algemene verschijnselen?
• Is de patiënt in contact geweest met andere personen met koorts?
• Wanneer is de koorts begonnen? Was hier een duidelijke aanleiding voor? (dierenbeet, medicatiegebruik, etc.)
• Is er medicatie gebruikt tegen de koorts?

Lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek bij een patiënt met koorts bestaat uit de volgende onderdelen:

• Algemene indruk
• Stoornis in vitale functies
• Meningeale prikkelingen – kan duiden op meningitis of subarachnoïdale bloeding
• Meten van lichaamstemperatuur (bij voorkeur rectaal, oraal is de temp 0,6 °C lager dan rectaal, axillair is onbetrouwbaar)
• Huid – afwijkingen kunnen duiden op een exantheem, allergie, meningokokkensepsis, endocarditis lenta, herpes simplex of herpes zoster, erysipelas
• Lymfeklieren – lokale lymfeklierzwelling past bij bacteriële infectie
• Hoofd
• Ogen
• Mondholte en KNO-gebied – sinusitis, tonsillitis, acute otitis media, kaakabces
• Thorax (mammae (mastitis), hart (endocarditis), longen (pneumonie))
• Abdomen (lever, milt)
• Genitalia
• Gewrichten – bacteriële artritis of reumatoïde artritis
• Onderbenen – diepveneuze trombose, erysipelas, necrotische fasciitis

Aanvullend onderzoek

Bij patiënten met verdenking op sepsis moet snel aanvullend onderzoek worden verricht. Ook als er verdenking is op specifieke oorzaken kunnen deze worden bevestigd door middel van aanvullend onderzoek.

Voorbeelden van aanvullend onderzoek:

• Urineonderzoek – urine wordt onderzocht op nitriet, bacteriën, leukocyten en erytrocyten
• Bloedonderzoek – CRP, BSE, leuko’s, diff, Hb, delindices en leverenzymen zijn het zinvolst.
• Microbiologisch onderzoek – urinekweek, feceskweek
• X-thorax – bij verdenking infectie, maligniteit, embolie in dat gebied.
• Mantoux – bij patiënten die niet uit een endemisch gebied komen en geen BCG-vaccin hebben gehad. Een positieve mantoux wijst op TBC.
• X-neusbijholten – acute en chronische infecties in dat gebied
• X-boven/onderkaak – abcessen in de kaak
• Staken van verdachte medicatie
• Proefbehandeling met antibiotica, tuberculostatica of corticosteroïden – als uitgebreid screenend onderzoek geen afwijkingen heeft opgeleverd

Complex aanvullend onderzoek

Complex aanvullend onderzoek wordt bij koorts verricht wanneer er aanwijzingen zijn voor specifieke pathologie waarvoor complexe diagnostiek of behandeling nodig is. Aanvullend onderzoek wordt ook verricht wanneer onverklaarde koorts twee weken bestaat ondanks herhaalde anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek.

26. Kortademigheid

Kortademigheid oftewel dyspneu is een subjectief gevoel dat kan worden omschreven als een abnormaal en onaangename gewaarwording van moeilijkheden met ademhaling. De kortademigheid kan gepresenteerd worden als acuut of chronisch, houdingsafhankelijk of als inspanningsgerelateerd.

Kortademigheid heeft vele namen in de volksmond, namelijk kort van adem, druk op de borst, benauwdheid en dergelijke.

Kortademigheid komt relatief vaak voor onder de 15 jaar en boven de 65 jaar. Bij de eerste groep is er vaak sprake van luchtweginfecties of astma. Bij oudere mensen is er vaker sprake van COPD en hartfalen. Er is sprake van kortademigheid als er een disproportionele verhouding is tussen de geleverde inspanning en de ervaren of te verwachten moeilijkheden met de ademhaling. Bij het zoeken van medische hulp lijken met name de subjectieve ervaring van kortademigheid en de afname van de kwaliteit van leven bij de aanwezigheid van luchtwegklachten een rol te spelen.

Pathofysiologie

In de alveoli wordt O₂ aan hemoglobine gebonden en tegelijkertijd wordt CO₂ afgegeven. Receptoren in de bloedbaan en hersenen detecteren de balans tussen O₂ en CO₂ en kunnen via het cerebraal ademcentrum de ademfrequentie en/of het hartminuutvolume bijsturen. Er kan dus een stoornis optreden in een van de drie systemen: ventilatie, circulatie en het zenuwstelsel.

Differentiële diagnose

Longaandoeningen

• Obstructieve longaandoeningen: Deze aandoeningen leiden door een toegenomen luchtweerstand tot een disproportie in de inspanning en volumeverandering. Voorbeelden hiervan zijn astma en COPD. Bij een ernstige obstructie wordt de uitademing zodanig verlengd dat er weinig tijd overblijft voor inademen.
• Restrictieve longaandoeningen: Aandoeningen waarbij het maximale longvolume is afgenomen. Dit kunnen oorzaken zijn van de long (fibrose) of aandoeningen waarbij (een deel van) de long loslaat: een ander woord hiervoor is atelectase. Bij COPD en een longontsteking kan een mucusprop de weg versperren zodat dit deel van de long niet kan meedoen. Symptomen als hoesten en toegenomen sputumproductie wijzen hierbij ook op een afsluiting. De long kan ook afgesloten worden door een corpus alienum. Bij een pneumothorax valt ook een deel van de long acuut weg.
• Obstructie van de hogere luchtwegen: kenmerkend hierbij is de inspiratoire stridor. Bij kinderen is er vaak sprake van laryngitis subglottica of pseudokroep. Andere oorzaken kunnen zijn epiglottitis of een insectenbeet.

Hart en bloedvaten

• Pompfunctie: oorzaken van een falende pompfunctie zijn coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden. Meestal ontstaan er inspanningsgerelateerde klachten. Door een falende pompfunctie kan er door toename van de hydrostatische druk in de bloedvaten, oedeem ontstaan. Als de rechter harthelft minder functioneert, zal er oedeem ontstaan in het perifere weefsel, als de linker harthelft faalt, zal er sprake zijn van longoedeem. Kenmerkend hiervoor is orthopneu. Dit is kortademigheid die optreedt of toeneemt in liggende positie.
• Longembolie:  hierbij kan het bloed een deel van de alveoli niet meer bereiken, met een verminderde gaswisseling als gevolg.
• Anemie: hierbij is de transportcapaciteit verminderd als gevolg van een laag hemoglobinegehalte.

Hersenen

Cerebrale doorbloedingsstoornissen, lokaal toegenomen druk (door een tumor bijvoorbeeld), een infectie (meningitis) of psychotrope medicatie (benzodiazepinen, morfine etc.) kunnen het ademcentrum ontregelen.

Psychische problematiek:  een vaak voorkomende reactie op stress is het toenemen van de ademfrequentie. Hierbij wordt er extra CO₂ uit het lichaam verwijderd. Er ontstaat hyperventilatie.

Symptomen die vaak voorkomen bij een paniekstoornis zijn krampen in handen en voeten, stijfheid in de vingers en/of tenen, tintelingen rond de mond en duizeligheid. Kenmerkend bij een paniekstoornis is dat de patiënt niet goed kan uitleggen waarvoor hij bang is.

Cardiale en pulmonale problemen zijn het meest voorkomend bij kortademigheid.

De kans van astma en COPD kan worden inschat door de volgende factoren na te gaan: door allergenen veroorzaakte luchtwegklachten, verlengd expirium, piepen, dyspnoe, vrouwelijk geslacht, pakjaren. Als de som van deze factoren hoger is dan 3 is de positief voorspellende waarde van de aanwezigheid van astma of COPD 84%.

Inspectie

Alarmsymptomen bij inspectie zijn cyanose, het gebruik van hulpademhalingsspieren, afwezigheid van ademgeruis over een groot deel van de long en intercostale intrekkingen. Deze vier symptomen wijzen op ernstige kortademigheid.

Auscultatie

Een verlengd, al dan niet piepend expirium bij auscultatie van de longen is een sterke aanwijzing voor pulmonale obstructie. Een alarmsymptoom is de stille thorax. Hierbij is de luchtstroom door de longen zo ernstig beperkt dat er te weinig lucht beweegt om geluiden te veroorzaken.

Bij auscultatie van het hart zijn de aanwezigheid van een derde harttoon en de aanwezigheid van een ejectiesouffle aanwijzingen voor hartfalen.

Percussie

Laagstaande longgrenzen bij COPD of een percutoir vergroot hart zijn pas aanwezig bij een vergevorderd stadium van de ziekte.

Voor het stellen van de diagnose astma en COPD is het meten van twee fenomenen vereist: luchtwegobstructie en reversibiliteit van deze obstructie.  De voorkeur om dit te meten is spirometrie. Onderscheid maken tussen COPD en astma is zonder spirometer niet mogelijk. Bij verdenking op hartfalen is het verstandig om een ECG te maken. Een normaal ECG sluit hartfalen uit, maar een abnormaal ECG hoeft geen hartfalen te betekenen.

Het bepalen van de BNP (Brain Natriuretic Peptide) kan behulpzaam zijn bij het maken van onderscheid tussen COPD en hartfalen. Bij hartfalen neemt de productie toe van peptiden die onder andere de uitscheiding van natrium bevorderen. Als het BNP normaal is, is hartfalen nagenoeg uitgesloten. Bij een verdenking op een longembolie wordt vaak een bloedtest op D-dimeren gedaan. Deze test afbraakproducten van fibrine. Als de test negatief is, is er zeer waarschijnlijk geen sprake van een embolie.

Pulsoximetrie is een betrouwbare methode om kortademigheid te vertalen naar hypoxemie. Bij een zuurstofverzadiging lager dan 90% wordt er al gesproken van ernstige hypoxemie.

Een ventilatie-perfusiecan of perfusiescintigrafie is bij verdenking op longembolie het aangewezen onderzoek. Echografie wordt vooral gedaan bij de diagnostiek naar kleplijden en voor het vaststellen van linkerventrikelhypertrofie, hypertrofische cardiomyopathie of pericarddeffusie. Echografie is een goede methode om wanddikte en pompfunctie van het hart en het functioneren van de kleppen te onderzoeken.

47. Gewrichtsklachten

Chronische gewrichtsklachten kunnen veel invloed hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt. De meest voorkomende klachten naast de gewrichtsklachten zijn vermoeidheid, bewegingsbeperkingen en verminderde ADL-functies, depressiviteit, gevoelens van controleverlies, hulpeloosheid en verlies van eigenwaarde. Mensen komen bij de huisarts voor gewrichtsklachten vanwege functionele beperkingen, pijn en angst voor met name de prognose.

Oorzaken van gewrichtsklachten zijn vaak veranderingen in het kraakbeen, de synoviale vloeistof en/of het synoviale membraan. In de differentiaal diagnose staan de volgende aandoeningen: artrose, bacteriële artritis, reumatoïde artritis, systeemziekten, spondylartropathie, jicht, pseudo-jicht en acuut reuma.

Artrose (arthrosis deformans)

Bij artrose ontstaat er een verandering in het kraakbeen. Het wordt minder glad en verdwijnt, waardoor er pijn en bewegingsbeperking ontstaat. Er zijn twee vormen: primair en secundair. De primaire vorm is minder ernstig en is genetisch van aard. De secundaire vorm heeft een slechte prognose en ontstaat door gewrichtsziekten en overbelasting. Artrose komt met name voor in de handen, heupen, knieën en wervelkolom. Typisch voor artrose is aangedane DIP- en PIP- gewrichten en pijn aan het MCP-1-gewricht, zonder andere klachten.

Artritis

Artritis kan septisch zijn (door bacteriën) en aseptisch (zoals reumatoïde artritis). Bij de laatste vorm ontstaan er veranderingen in het synoviale vloeistof en ontstaat er een verdikking van het synoviale membraan. Door deze veranderingen ontstaat er schade aan het kraakbeen en slijtage.

Bacteriële artritis is vaak een ontsteking van één groot gewricht. Er is heftige pijn, roodheid, warmte, zwelling, koorts en malaise. In 75% van de gevallen is de verwekker een stafylokok. Ook Neisseria gonorrhoea kan bacteriële artritis geven. Virale infecties kunnen een reactieve artritis geven door een auto-immuun proces. Om de diagnose te kunnen stellen moet er een punctie worden verricht.

Reumatoïde artritis is een systemische auto-immuun aandoening. Met name de distale gewrichten in de extremiteiten (handen, voeten) zijn aangedaan. De pathogenese is nog onbekend maar er ontstaat een aseptische synoviitis. Op basis van de ARA-criteria wordt de diagnose gesteld. Er moeten vier of meer van de volgende criteria aanwezig zijn, waarvan criteria één tot en met vier minimaal zes weken:

1. Minimaal één uur ochtendstijfheid
2. Artritis in drie of meer gewrichtsgroepen tegelijk
3. Artritis in minimaal één handgewricht
4. Symmetrische artritis aanwezig
5. Subcutane reumanoduli aanwezig
6. Reumafactor aanwezig
7. Radiologische veranderingen zichtbaar

In het vroege stadium zijn er nog geen reumafactoren aanwezig of radiologische veranderingen zichtbaar. De diagnostiek bestaat dan uit anamnese en lichamelijk onderzoek. De patiënt kan naast de bovenstaande criteria ook last hebben van moeheid, gewichtsverlies en temperatuursverhoging.

Een aantal andere systemische ziekten kunnen ook (poly)artritis veroorzaken: systemische lupus erythematodes, polymyositis/dermatomyositis, syndroom van Sjögren, vasculitis en sclerodermie.

Spondylartropathie

Spondylartropathie is een verzamelgroep van artritis aandoeningen die een genetische grondslag hebben, namelijk het HLA-B27 gen. Dit zijn onder andere de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, reactieve artritis en de ziekte van Bechterew (spondylitis ankylopoetica). Reactieve artritis ontstaat tussen het twintigste en veertigste levensjaar en heeft een goede prognose. Reactieve artritis is een auto-immuun ontsteking van gewrichten na een infectie, bijvoorbeeld in het maagdarmkanaal of in de ureter (salmonella, shigella, campylobacter, chlamydia of gonorroe). Een reactieve artritis die ontstaat na een tonsillitis door bètahemolytische streptokokken, virusinfecties, mycoplasma of gonorroe is niet geassocieerd met het HLA-B27 gen. Het syndroom van Reiter is een aandoening waarbij naast een reactieve artritis ook andere organen zijn aangedaan (conjunctivitis, uretritis). Acuut reuma is een reactieve artritis die ontstaat na een infectie met hemolytische streptokokken. Er is sprake van een migrerende polyartritis met het gevaar op cardiale complicaties.

Jicht

Jicht is een aandoening waarbij natriumuraatkristallen neerslaan in gewrichten. De patiënt heeft last van een acute artritis in de onderste extremiteit, met name in het basisgewricht van de grote teen. Pseudo-jicht is een aandoening waarbij calciumpyrofosfaatkristallen neerslaan in de onderste extremiteit. Het uit zich als een subacute artritis in één of meerdere gewrichten. De diagnose kan door middel van een punctie met zekerheid worden gesteld.

Diagnostische clues

In het diagnostisch proces zijn een aantal gegevens belangrijk. Vrouwen komen ten eerste vaker met gewrichtsklachten bij de huisarts dan mannen. De leeftijd speelt een belangrijke rol in de diagnose. Jongere mensen hebben een grotere kans op een systeemziekte of reactieve artritis. Oudere mensen hebben een grotere kans op reumatoïde artritis, artrose en jicht. Mensen uit een lagere sociaal-economische klasse hebben een grotere kans op artritis. De voorgeschiedenis en familieanamnese van de patiënt kan ook belangrijke clues bevatten. Bij een eerstegraads familielid met reumatoïde artritis is de kans groter dat de patiënt ook een reumatoïde artritis ontwikkelt. Een andere systeemaandoening in de voorgeschiedenis kan ook de oorzaak zijn van de klachten. Een infectie in de voorgeschiedenis vergroot de kans op reactieve artritis.

In de anamnese moet onderscheid gemaakt worden tussen klachten van het gewricht en klachten van periarticulaire weefsels (pezen, bursae) of bot. Vervolgens moet gekeken worden of de klachten door een ontsteking komen. Hiervoor zijn van belang: de lokalisatie, het verloop, pijn en stijfheid. Om specifieke aandoeningen waarschijnlijker of minder waarschijnlijker te maken kunnen hypothesetoetsende vragen worden gesteld. Nachtelijke pijn wijst op spondylartropathie, koorts en malaise wijzen op een bacteriële artritis, jicht is waarschijnlijker bij diuretica gebruik, de ziekte van Lyme (tekenbeet) kan ook artritis veroorzaken. Naar dit alles moet in de anamnese de ernst van de klachten worden bepaald, dus de mate van functieverlies en chroniciteit, om de prognose te bepalen.

Lichamelijk onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek wordt eerst naar de aangedane gewrichten gekeken. Hierbij worden altijd links en rechts vergeleken. Bij de inspectie wordt er gekeken naar zwelling, roodheid (ontstekingsverschijnselen), standafwijkingen, subcutane knobbeltjes (reumatoïde artritis). Bij de palpatie wordt gevoeld naar harde (benige, artrose) of zachte (artritis) verdikkingen, en naar de temperatuur. Pijn bij palpatie wijst op artritis. Bij het lichamelijk onderzoek wordt ook een bewegingsonderzoek uitgevoerd. Als standsafwijkingen te corrigeren zijn is het een wekedelen aandoening. Als dit niet zo is, is er sprake van een gewrichtsaandoening.

Aanvullend onderzoek

Aanvullend onderzoek kan gedaan worden, maar heeft vaak weinig waarde. Een verhoogd BSE kan duiden op een ontstekingsproces: bacteriële artritis of reumatoïde artritis. Reumafactoren (RF) zijn auto-antistoffen. Deze kunnen een indicatie voor de prognose geven. Een kweek van een punctie is wel goed om een septische artritis aan te tonen. Serologisch onderzoek bij verdenking op de ziekte van Lyme is nuttig. Bij een verdenking op acuut reuma kan de antistreptolysinetiter (AST) gebruikt worden.

Röntgenonderzoek is het belangrijkste middel voor de differentiaal diagnose, maar heeft een beperkte toegevoegde waarde. De relatie tussen de klachten en de gevonden afwijkingen is maar klein. Bij secundaire artrose van één gewricht kan het wel zinvol zijn.

Een gewrichtspunctie is nuttig bij verdenking op een bacteriële artritis en bij verdenking op jicht of pseudojicht. Er kan dan een kweek worden gemaakt of er kunnen kristallen worden aangetoond.

Illustrated Textbook of Paediatrics

14. Infecties en Immuniteit

Toxische shock syndroom

Het toxische shock syndroom kan worden veroorzaakt door de toxine-producerende S. Aureus en de groep A streptokokken. Het syndroom wordt gekarakteriseerd door: koorts hoger dan 39 °C, hypotensie en diffuse erythemateuze, maculaire huiduitslag. De toxine kan vrijgelaten worden bij iedere infectie, ook zeer kleine infecties. De toxine gedraagt zich als een superantigeen en veroorzaakt orgaandysfunctie (mucosa, gastro-intestinale organen, lever, nieren, stollingsstoornissen en thrombocytopenie en het centrale zenuwstelsel).

Om de shock onder controle te houden moet de patiënt onder toezicht zijn van intensive care. De gebieden van de infectie moeten chirurgisch worden behandeld. De antibiotica die gegeven worden, zijn derde-generatie cefalosporinen samen met clindamycine (werkt op het ribosoom van de bacterie om toxine productie uit te zetten).

PVL (toxine) producerende S. Aureus veroorzaakt recidiverende infecties van de huid en weefsels en kan ook voor necrotiserende fasciitis en necrotiserende hemorragische pneumonie zorgen.

Necrotiserende fasciitis/cellulitis

Dit is een ernstige subcutane infectie waarbij de fascie en spieren ook betrokken kunnen zijn. Het kan snel uitbreiden waarbij de centrale gebieden necrotisch worden. Dit geeft heel veel pijn en systemische ziekte. De verwekker kan S. Aureus of groep A streptokokken zijn met of zonder een synergistisch anaeroob organisme. Intraveneuze antibiotica is niet voldoende, zonder chirurgische behandeling zal de infectie blijven uitbreiden. Intraveneuze Ig’s kunnen ook gegeven worden.

Meningokokken infectie

Een infectie met meningokokken kan gezonde personen binnen zeer korte tijd doen overlijden. Van de drie hoofdverwekkers van een bacteriële meningitis heeft de meningokok de hoogste kans op volledig herstel. De karakteriserende laesies bij een infectie zijn niet-wegdrukbaar, irregulair in grootte en rand en hebben een necrotisch centrum. Ieder kind met deze verschijnselen moet direct behandeld worden met systemische antibiotica. Er zijn wel vaccinaties voor groep A en C meningokokken, maar niet voor groep B.

Pneumokokken infectie

Asymptomatisch dragerschap van Streptococcus pneumoniae komt veel voor in de nasopharynx van jonge kinderen en veroorzaakt de overdracht naar andere mensen door respiratoire druppels. Het kan de volgende infecties veroorzaken: faryngitis, otitis media, conjunctivitus, sinusitis en invasieve ziekten (zoals pneumonie, meningitis en bacteriële sepsis). De invasieve ziekten komen vooral voor bij jonge kinderen waarbij het immuunsysteem slecht reageert op gekapselde organismen zoals S. Pneumoniae. De vaccinatie zorgt voor een lagere incidentie van dit soort infecties.

Haemophilus infectie

H. influenzae type b was een belangrijke veroorzaker van een aantal ziekten bij kinderen, maar dankzij het vaccin is de incidentie hiervan sterk gedaald.

Staphylococcus en groep A streptokokken infectie

De meeste infecties worden veroorzaakt door directe invasie terwijl er ook ontstekingen kunnen ontstaan door de vrijgelaten toxines die als superantigenen reageren. Gewone antigenen binden specifiek aan een deel van de T-cellen met een specifieke receptor. Superantigenen kunnen binden aan receptoren waarover vele T-cellen beschikken en zorgen daarom voor een enorme proliferatie van T-cellen en een enorme cytokine release.

Impetigo (krentenbaard)

Dit is een gelokaliseerde, zeer besmettelijke huidinfectie veroorzaakt door stafylokokken of streptokokken. Het komt het meest voor bij kinderen. Het komt vaker voor bij mensen met een onderliggende huidaandoening zoals atopisch eczeem. Laesies komen vooral voor op het gezicht, nek en handen. Openbarsten van de blaasjes zorgt voor gele korsten. Zelfbesmetting komt veel voor. Milde infecties kunnen behandeld worden met lokale antibiotica. Ernstigere gevallen moeten behandeld worden met smalspectrum systemische antibiotica (bijv. flucloxacilline). Breedspectrum antibiotica zoals amoxicilline-clavulaanzuur en cefaclor hebben een betere therapietrouw omdat ze makkelijk in te nemen zijn en beter smaken. Dragerschap in de neus is een veelvoorkomend verschijnsel.

Steenpuisten

Dit zijn infecties van haarfollikels of zweetklieren, meestal verooraakt door S. Aureus. Behandeling is met systemische antibiotica en soms chirurgie. Recidieven komen van nasaal dragerschap.

Periorbitale cellulitis

Dit manifesteert zich als koorts met erytheem, gevoeligheid en oedeem van de oogleden. Het is bijna altijd unilateraal. Periorbitale cellulitus moet agressief behandeld worden met intraveneuze antibiotica om verspreiding naar de orbita of hersenen te voorkomen. De symptomen zijn proptosis (uitpuiling van het oog), pijnlijke of gelimiteerde oogbewegingsfunctie en verminderd zicht. Er moet een CT scan gemaakt worden om te kijken of de infectie zich al heeft uitgebreid.

Scalded skin syndrome

Dit is een zeldzaam maar serieus syndroom dat wordt veroorzaakt door toxinen van stafylokokken die blaarvorming van de huid veroorzaken. Het wordt gezien bij jonge kinderen en gaat gepaard met koorts, malaise en korstende, purulente infecties rond de ogen, neus en mond. De huid laat los bij geringe aanraking. De behandeling is met intraveneuze antibiotica, pijnstilling en het monitoren van de vochtbalans.

Ziekte van Kawasaki

De ziekte van Kawasaki is een systemische vasculitis. Hoewel de ziekte zeldzaam is, is het toch een belangrijke diagnose omdat het tot aneurysma’s van de coronaire arteriën kan leiden. De ziekte komt het meeste voor bij kinderen vanaf 6 maanden tot 4 jaar. De diagnose wordt gesteld op klinische bevindingen:

• Meer dan vijf dagen koorts
• Vier van deze vijf symptomen
  • Niet purulente conjunctivitis
  • Rode slijmvliezen
  • Cervicale lymfadenopathie
  • Uitslag
  • Erytheem en oedeem van de handpalmen en voetzolen of loshangende vellen op de vingers en tenen.

De kinderen zijn snel geïrriteerd en hebben hoge koorts. Ze hebben hoge ontstekingsparameters in het bloed. Een atypische vorm kan ook optreden waardoor deze ziekte altijd overwogen moet worden bij een koortsig kind. De complicaties zijn aneurysma’s van de coronaire arteriën en plotselinge dood. De behandeling bestaat uit intraveneuze Ig’s om de kans op coronaire aneurysma’s te verkleinen. Ook wordt er aspirine gegeven om de kans op trombose te reduceren.

Tuberculose (TB)

Door de goede behandelmethoden is er een daling in incidentie van TB. Echter, het is nog steeds een groot probleem bij HIV geïnfecteerde patiënten. Ook de stijging van het aantal resistente stammen is een groot probleem. TB verspreidt zich respiratoir. Er is een groot verschil tussen TB als infectie en TB als ziekte. TB infectie groeit eerder uit tot de ziekte bij jonge kinderen of immuungecompromitteerde patiënten.

Een groot deel van de primaire infecties met TB verloopt asymptomatisch. Een lokale ontstekingsreactie houdt de uitbreiding van de infectie tegen. De ziekte blijft wel latent in het lichaam en kan later actief worden. De Mantoux test wordt dan positief en dit is een reden voor behandeling. Een ander, wat kleiner deel van de patiënten krijgt na de primaire infectie wel symptomen. Als het cellulaire immuunsysteem van de host reageert op de mycobacterie vermindert de replicatie hiervan, maar komen er systemische symptomen: koorts, anorexie en gewichtsverlies, hoesten en veranderingen in de X-thorax. Hoewel primaire infecties van TB vooral in de long voorkomen, kan dit ook in andere organen voorkomen.

De symptomatische en asymptomatische vorm kunnen slapend worden, maar kunnen wel gereactiveerd worden en zich verspreiden door de lymfe of het bloed. Na reactivatie ontstaat de post-primaire TB. Dit kan zich uiten als een lokale- of als een zeer verspreide ziekte. In jonge kinderen verspreidt het vooral naar het centrale zenuwstelsel en kan daar tuberculeuze meningitis veroorzaken.

Het stellen van de diagnose is moeilijker bij kinderen dan bij volwassenen omdat de klinische kenmerken atypischer zijn. Ook zijn sputumsamples moeilijk af te nemen bij jonge kinderen. Er kan een Mantoux test gedaan worden. Een heel nieuwe test voor TB is interferon-gamma release assays (IGRA). Dit zijn bloedtesten die de T-cel respons meten. Co-infectie met HIV maakt het stellen van de diagnose nog moeilijker. Omdat het immuunsysteem minder goed werkt, geven huidtesten (Mantoux) en IGRA geen reactie.

Drievoudige of viervoudige therapie (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en ethambutol) wordt aangeraden als eerste combinatie. Na twee maanden kan overgaan worden op rifampicine en isoniazide.

BCG-vaccinaties tegen tuberculose worden geadviseerd bij de geboorte van kinderen uit risicogroepen. De meeste kinderen worden geïnfecteerd door mensen uit hetzelfde huishouden. Om deze reden moet iedereen uit het huishouden gescreend worden.

Non-tuberculeuze mycobacteriële infecties

Immunocompetente mensen hebben bijna nooit last van deze mycobacteriën. Anders dan TB worden deze organismen overgedragen via aarde en water en daardoor is het terugzoeken van besmettingscontact moeilijk. Mycobacterium avium intracellulare kan zorgen voor infecties bij HIV patiënten en reageert niet op de behandeling van TB.

Tropische infecties

Als een kind terugkomt uit de tropen en koorts krijgt, moet het volgende gedaan worden. Er moet nagegaan worden waar het kind precies is geweest, of er malaria profylaxe is gebruikt, wat het gegeten/gedronken heeft en of het in contact is geweest (zwemmen) met vervuild water. Bij het lichamelijk onderzoek moet gelet worden op koorts, geelzucht, anemie en een vergrote lever of milt. Nu moeten de niet-tropische oorzaken van koorts overwogen worden. Daarna kunnen de tropische infecties overwogen worden:

• Malaria – De symptomen zijn koorts, diarree, overkeving, griepachtige symptomen, geelzucht, anemie en trombocytopenie. De symptomen kunnen meteen na de infectie optreden of maanden tot jaren later. Bloedonderzoek naar de verschillende soorten (falciperum, vivax, ovale en malariae) moet gedaan worden om te diagnose te bevestigen.
• Tyfus – De symptomen zijn verergerende koorts, hoofdpijn, hoesten, abdominale pijn, anorexie, malaise en myalgie. Deze patiënten kunnen geïnfecteerd zijn met Salmonella typhi of paratyphi. De gevaarlijkste complicatie is gastro-intestinale perforatie. Meestal zijn cefalosporine en azitromycine effectief.
• Knokkelkoorts (dengue) – Dit is een virale infectie die in de tropen voorkomt. De primaire infectie wordt veroorzaakt door erythemateuze uitslag, myalgie, artralgie en hoge koorts. Een dengue shock syndroom kan ontstaan wanneer een eerder geïnfecteerd kind wederom geïnfecteerd raakt door een dengue virus van een andere stam.
• Gastro-enteritis en dysenterie – Reizigersdiarree komt veel voor door de verandering van maagflora, virussen (rotavirus) en door E. Coli. Meestal is alleen rehydratie genoeg. Toch moet er soms een bloedkweek gemaakt worden om de juiste antibiotica te starten.
• Virale hemorragische koorts – Dit zijn zeer besmettelijke en vaak dodelijke infecties. Als er een vermoeden is moet de patiënt geïsoleerd worden.

HIV infecties

De meest voorkomende overdracht van HIV bij kinderen is een moeder-op-kind overdracht. Dit kan optreden tijden de zwangerschap, geboorte en borstvoeding. Bij kinderen ouder dan 18 maanden kunnen antilichamen tegen HIV in het bloed worden aangetoond. Onder de 18 maanden kan alleen aangetoond worden of het kind in aanraking is geweest met het virus, niet of het geïnfecteerd is. Sommige HIV besmette kinderen ontwikkelen binnen een jaar aids. De klinische presentatie verschilt per graad van immuunsuppressie.

Het starten met antiretrovirale therapie hangt af van de klinische status, HIV virale load en CD4+ count. Bij kinderen wordt er sowieso gestart met deze therapie na het stellen van de diagnose. Ook wordt er profylaxe gegeven tegen Pneumocystis jiroveci pneumonie. Ook moet het kind geïmmuniseerd worden door de verhoogde kans op infecties. Regulaire controle is nodig om de ontwikkeling van het kind in de gaten te houden. Met de beschikking tot antiretrovirale therapie kunnen de kinderen volwassen worden.

In ontwikkelde landen zijn de volgende maatregelen getroffen om perinatale transmissie van HIV te verminderen: de moeder behandelen met antiretrovirale therapie, vermijden van borstvoeding, actieve bewaking bij de bevalling, keizersnede als de virale load tegen de tijd van de bevalling te hoog is.

De ziekte van Lyme

Deze ziekte wordt veroorzaakt door de spirocheet Borrelia burgdorferi. Borrelia wordt overgedragen door teken. De meeste infecties vinden plaats in de zomer in landelijke omgevingen.

De incubatietijd is 4-20 jaar. Een steeds groter wordende erythema migrans ontstaat op de plek van de tekenbeet. Dit is een pijnloze, rode, groter wordende laesie die heel rood is aan de randen (soort cirkel). Tijdens de vroege ziekte komt erythema migrans samen voor met koorts, hoofdpijn, malaise, myalgie, artralgie en lymfadenopathie. Na een aantal weken gaan deze symptomen weg. De late ziekte komt pas na weken of maanden opzetten en manifesteert zich met neurologische, cardiale en gewrichtsklachten.

De diagnose wordt gesteld op basis van epidemiologie en serologie. Serologie kan negatief zijn tijdens de vroege ziekte, dus dit moet na enige tijd herhaald worden. De behandeling met doxycycline gebeurd bij ongecompliceerde patiënten boven de 12 jaar. Amoxicilline wordt gebruikt voor kinderen onder de 12 jaar. Bij gecompliceerde manifestaties wordt er intraveneus behandeld met ceftriaxon.

16. Longziekten

Enkele belangrijke wetenswaardigheden zijn als volgt:

• Wereldwijd zijn longziekten de meest belangrijke doodsoorzaak onder kinderen.
• In Engeland is een longziekte in de helft van alle consultaties van een huisarts onder kinderen met een acute aandoening verantwoordelijk voor de oorzaak.
• Astma is de meest voorkomende chronische aandoening onder kinderen in Engeland.

Respiratoire infecties

Respiratoire infecties zijn de meest voorkomende infecties onder kinderen. Virussen zijn in 80-90% van de gevallen verantwoordelijk voor de infectie. De belangrijkste zijn het ‘respiratory syncytial virus’ (RSV), rhinovirus, parainfluenza- en influenzavirus. In tegenstelling tot virale oorzaken zijn er ook bacteriële verwekkers van een luchtweginfectie. De belangrijkste in deze categorie zijn de streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae, bordetella pertussis (verantwoordelijk voor kinkhoest) en mycoplasma pneumoniae.

Er zijn omgevingsfactoren te onderscheiden die een risicofactor vormen om een respiratoire infectie op te lopen. Deze zijn onder andere:

• Roken door de ouders
• Lage sociaaleconomische status
• Slechte voedingstoestand
• Mannelijk geslacht

De classificatie van luchtweginfecties geschiedt naar het niveau van de infectie. Hierdoor zijn er infecties, zoals bovenste luchtweginfecties, tracheale infecties, bronchitis, bronchiolitis en pneumonie te onderscheiden.

Bovenste luchtweginfecties

Ongeveer 80% van alle luchtweginfecties betreffen de neus, oren of sinussen. De belangrijkste verwekkers van een verkoudheid zijn o.a. rhinovirussen, coronavirussen en RSV. Symptomen hierbij zijn een heldere of mucopurulente uitvloed van de neus en een verstopping hiervan.

Faryngitis ontstaan vaak door een virusinfectie, maar in oudere kinderen zijn groep A beta-hemolytische streptokokken hier vaker verantwoordelijk voor. Hierbij heeft een patiënt overwegend keelpijn zonder hoestklachten.

Tonsillitis is een vorm van faryngitis waarbij de tonsillen betrokken zijn. Veel voorkomende pathogenen zijn beta-hemolytische streptokokken en het Epstein-Barr virus (verantwoordelijk voor de ziekte van Pfeiffer). Hierbij ziet men bij keelinspectie een beslag op de tonsillen. Er kan vaak op klinische gronden moeilijk onderscheid gemaakt worden tussen een virale of bacteriële oorzaak van een tonsillitis. Antibiotica worden daarom slechts bij ernstige gevallen voorgeschreven. Hierbij verdient amoxicilline-clavulaanzuur (augmentin) de voorkeur.

Veel kinderen maken een middenoorontsteking in hun leven door. Het komt het vaakste voor in de leeftijdscategorie van 6 – 12 maanden. Deze groep is meer vatbaar voor het krijgen van een middenoorontsteking, omdat hun buis van Eustachius kort is en meer horizontaal loopt dan bij volwassenen. Vaak is er pijn in het oor en koorts. Bij otoscopie ziet men een bomberend, rood trommelvlies. Pathogene oorzaken zijn virussen, zoals RSV, en bacteriën, zoals de pneumokok. Ernstige complicaties van een acute middenoorontsteking zijn mastoiditis en meningitis. Vaak wordt ter behandeling pijnstilling gegeven in de vorm van paracetamol of ibuprofen. Antibiotica kunnen het risico op gehoorverlies verminderen.

Herhaalde middenoorontstekingen kunnen resulteren in het syndroom dat bekend staat als otitis media met effusie (OME). Hierbij vindt men geleidingsverlies bij stemvorkproeven.

Bij kinderen met herhaaldelijke tonsillitis wordt zeer vaak in de medische wereld een tonsillectomie uitgevoerd. De indicaties hiervoor zijn controversieel, maar houden de volgende punten in:

• Herhaaldelijk ernstige tonsillitis – tonsillectomie zorgt voor een daling van de frequentie met een derde
• Een peritonsillair abces
• Obstructief slaapapneu-syndroom (hierbij wordt ook vaak het adenoïd verwijderd)

Larynx- en trachea-infecties

De mucosale zwelling die ontstaat bij een infectie van de larynx of trachea kan snel aanleiding geven tot het ontstaan van levensgevaarlijke situaties. Een bovenste luchtwegobstructie wordt gekarakteriseerd door de volgende symptomen: stridor (raspend geluid tijdens inspiratie), heesheid en dyspneu.

Voordat er adequate middelen binnen handbereik zijn, mag een keel niet geïnspecteerd worden, omdat provocatie met een spatel kan leiden tot volledige obstructie van de luchtweg.

Bij laryngotracheobronchitis (ook wel ‘kroep’ genoemd) is er sprake van mucosale inflammatie en oedeemvorming in de area subglottica. Een virus is in 95% van de gevallen de oorzaak van de kroep. Hierbij is het para-influenzavirus de meest voorkomende. De piekincidentie is gedurende het tweede jaar van het mensenleven. De typische symptomen zijn hevige hoest, stridor en heesheid, gewoonlijk voorafgegaan door koorts en verkoudheid.

Inhalatie van warme, vochtige lucht wordt vaak toegepast, maar het effect hiervan is niet met zekerheid bewezen. Orale dexamethason of prednisolon verminderen de ernst en de duur van de kroep. In ernstige gevallen van luchtwegobstructie kan vernevelde adrenaline een uitkomst bieden.

Pseudomembraneuze kroep lijkt op virale kroep, maar het wordt veroorzaakt door staphylococcus aureus. Het kind heeft vaak een hoge koorts, en snel ontstane dyspneu. Intraveneuze antibiotica zijn bij deze levensbedreigende aandoening geïndiceerd.

Acute epiglottitis wordt veroorzaakt door haemophilus influenzae type b. Aangezien vaccinatie tegen dit organisme is opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma komt het tegenwoordig veel minder vaak voor. Er is bij epiglottitis ernstige zwelling van de epiglottis en omgevende weefsels. Het is vooral voorkomend bij kinderen tussen de 1 – 6 jaar oud. Het ontstaan van epiglottitis is vaak zéér acuut met de volgende symptomen:

• Hoge koorts en een ziek-ogend kind
• Intens pijnlijke keel waardoor het kind niet spreekt of slikt: kwijl druipt van de kin
• Zachte, inspiratoire stridor en zeer snel ontstane respiratoire moeilijkheden
• Het kind zit rechtop en heeft de mond open om de luchtweg te optimaliseren

Als de diagnose epiglottitis wordt vermoed, moet het kind met spoed naar het ziekenhuis worden gestuurd. Het kind moet geïntubeerd worden en intraveneuze antibiotica (bijv. cefuroxim) moeten worden gestart. Profylaxe met rifampicine wordt aangeboden aan de mensen in de omgeving van het kind.

Bronchitis

Bronchitis is in letterlijke zin ontsteking van de bronchi. In acute bronchitis bij kinderen, echter, is er vooral sprake van een hoest en koorts. De hoest kan ongeveer 2 weken persisteren, of langer met bordetella pertussis- of mycoplasma-infecties.

Kinkhoest is een zeer besmettelijke ziekte veroorzaakt door bordetella pertussis. Na een week verkoudheid (catarrale fase) ontwikkelt een kind de karakteristieke paroxysmale hoestbuien. De hoest wordt gevolgd door een inspiratoire ‘whoop’. Deze hoestbuien verergeren ’s nachts en kunnen dan zelfs leiden tot braken. Het kind wordt rood of blauw in het gelaat tijdens een hoestbui. De aanvalsfase duurt gemiddeld 3 – 6 weken. Bordetella pertussis kan gediagnosticeerd worden uit een keeluitstrijkje, maar een PCR is sensitiever. Vaak is er lymfocytose bij bloedonderzoek. Erytromycine doet de symptomen verminderen als het gestart is tijdens de catarrale fase. Dit antibioticum wordt ook gebruikt ter profylaxe van de omgeving.

Bronchiolitis

Bronchiolitis is de meest voorkomende, serieuze luchtweginfectie in baby’s van 0 – 1 jaar. RSV is in 80% van de gevallen de veroorzaker van bronchiolitis. Klinische kenmerken van bronchiolitis zijn als volgt: droge hoest, tachypneu, subcostale en intercostale intrekkingen, eind-inspiratoire crepitaties en cyanose.

RSV wordt tegenwoordig vooral gediagnosticeerd via PCR. De behandeling is symptomatisch. Zuurstof kan worden toegediend. Steroïden en luchtwegverwijders hebben niet laten zien dat de ernst of duur van de ziekte beperkt wordt. De meeste baby’s herstellen van deze infectie binnen 2 weken. Ter preventie kan eventueel palivizumab (een monoklonaal antilichaam tegen RSV) maandelijks per intramusculaire injectie worden toegediend.

Pneumonie

De incidentie van pneumonie is relatief hoog in de kindertijd. In arme landen is het een grote doodsoorzaak binnen deze leeftijdscategorie. In jonge kinderen zijn virussen vaker de verwekker, terwijl dit in oudere kinderen vaker bacteriën zijn. Het varieert per leeftijdscategorie welke verwekker het meest prevalent is.

Koorts en moeite met ademhalen zijn de meest voorkomende symptomen bij presentatie. Andere symptomen zijn hoesten, lethargie en ondervoeding. Bij lichamelijk onderzoek vindt men tachypneu, neusvleugelen en intercostale intrekkingen. De klassieke symptomen, zoals demping bij percussie en verminderd ademgeruis bij auscultatie, zijn vaak afwezig bij kinderen. Een X-thorax kan eventueel de diagnose bevestigen. Verder moet er een sputumkweek worden ingezet en een bloedonderzoek op infectieparameters. Ter behandeling moet er antibiotica gegeven worden. Dit hangt af van de verwekker van de infectie.

Astma

Astma is de meest voorkomende chronische respiratoire aandoening in de kindertijd, met een prevalentie van gemiddeld 15-20% van de kinderen. In 70% van de gevallen wordt er een allergeen gevonden die ten grondslag ligt aan de astma-aanvallen. Er is dan ook een hogere kans op andere allergische aandoeningen, zoals hooikoorts en eczeem (de drie tezamen wordt ook wel het ‘atopisch syndroom’ genoemd).

Astma-patiënten maken tijdens een aanval een karakteristiek piepend geluid: een ‘wheeze’. Dit ontstaat door de reversibele luchtwegobstructie die aanwezig is. Andere belangrijke symptomen van een kind met astma zijn als volgt:

• Symptomen verergeren ’s nachts en ’s ochtends vroeg.
• Symptomen hebben bepaalde ‘triggers’, zoals sporten, huisdieren, stof, koude lucht, etc.
• Er zijn ook interval-symptomen, dat wil zeggen symptomen tussen acute aanvallen in.

Bij lichamelijk onderzoek let men op de vorm van de thorax (bij langbestaande astma kan deze afwijkend zijn) en op afwijkingen tijdens auscultatie. Een verlengd expirium met piepen wijst op astmatische klachten. Hiernaast moet er tijdens onderzoek gelet worden op tekenen van eczeem. Spirometrie kan als aanvullende diagnostiek worden ingezet om astma waarschijnlijker te maken als oorzaak voor de klachten. Hierbij ziet men na toediening van een beta-2-agonist een substantiële verbetering tijdens de spirometrie.

De behandeling bestaat uit een kortwerkende beta-2-agonist, zoals salbutamol. Mocht dit niet effectief zijn, combineert men dit middel met een inhalatiecorticosteroïd, zoals budesonide. Eventueel kan de kortwerkende beta-2-agonist ook vervangen worden door een langwerkende variant, zoals formoterol. Orale prednisolon wordt liever niet gegeven in verband met de bijwerkingen die hierbij optreden (bijv. groeivertraging).

Verder moet men expositie aan allergenen vermijden, zodat de astma-aanvallen niet uitgelokt worden.

Bij een kind met een acute astma-aanval moet op de volgende zaken worden gelet:

• Bepaal de ernst van de aanval (is iemand te erg buiten adem om te spreken?)
• Is er tachypneu, intercostale intrekkingen, en bij auscultatie een stille thorax?
• Is de polsfrequentie verhoogd?
• Is er een veranderd niveau van bewustzijn?
• Is er een verandering van de kleur van de tong (blauw bij cyanose)?

<

p>Als de ingestelde therapie niet afdoende functioneert en het kind raakt uitgeput, of er wordt een verminderde zuurstofsaturatie (<92%) geconstateerd, dan moet het kind gehospitaliseerd worden.

26. Spier- en botziekten

De meest voorkomende oorzaak van torticollis (asymmetrische dwangstand van de nek) bij kinderen is een tumor in de m. sternocleidomastoideus. Deze presenteert zich vaak in de eerste weken na de geboorte en het verdwijnt vanzelf binnen 2 – 6 maanden.

Groeipijnen zijn episodes van gegeneraliseerde pijn in de onderste extremiteiten. Vaak wordt het kind ’s nachts wakker van de pijn en verdwijnt de pijn na massage. Er zijn enkele diagnostische criteria opgesteld voor de diagnose groeipijn, waaronder: leeftijd 3 – 12 jaar, symmetrische pijn in de onderste extremiteiten en niet alleen in de gewrichten, de pijn is nooit aanwezig bij het begin van de dag, er is geen beperking in fysieke activiteiten, etc.

Hypermobiliteit in de gewrichten komt idiopathisch voor, maar ook bij bepaalde syndromen, zoals het syndroom van Down, syndroom van Marfan en het syndroom van Ehlers-Danlos.

Complexe regionale pijnsyndromen is de oorzaak van de ernstigste musculoskeletale pijn. Het komt vooral voor bij vrouwelijke adolescenten en het wordt gekenmerkt door zeer invaliderende pijn in bijvoorbeeld voet of enkel. Naast de ernstige pijn kan er sprake zijn van hyperesthesie (verhoogde sensitiviteit voor stimuli) en allodynie (pijn door een stimulus die normaliter geen pijn veroorzaakt).

Artritis

Acute artritis presenteert zich met pijn, zwelling, warmte, roodheid en beperkte beweging in het gewricht. Als een septische artritis of osteomyelitis wordt vermoed, is snelle diagnose en behandeling van groot belang.

Reactieve artritis is de meest voorkomende vorm van artritis op kinderleeftijd. Het wordt gekarakteriseerd door een voorbijgaande zwelling (meestal

Septische artritis (‘septic arthritis’) is een ernstige infectie van de gewrichtsholte, aangezien de infectie kan leiden tot gewrichtsdestructie. Het komt het meeste voor bij kinderen jonger dan 2 jaar. Vaak is de oorzaak een depositie van een bacterie uit het bloed. Het kan ook ontstaan door aangrenzende osteomyelitis. Vaak is slechts één gewricht aangedaan, in het bijzonder de heup. Het meest voorkomende pathogeen dat verantwoordelijk is voor de infectie, is de staphylococcus aureus. Alle tekenen van infectie zijn in het gewricht aanwezig. Bloedkweken moeten worden afgenomen en aspiratie van synoviaal vocht kan ook nodig zijn om de diagnose te stellen. Langdurige behandeling met intraveneuze antibiotica is bij septische artritis vereist. In eerste instantie wordt het gewricht geïmmobiliseerd, maar daarna moet het juist gemobiliseerd worden om gewrichtsdeformiteiten te voorkomen.

Juveniele idiopathische artritis (JIA) is de meest voorkomende chronische gewrichtsontsteking in Engeland. Het wordt gedefinieerd als een persisterende gewrichtszwelling (>6 weken qua duur) die zich presenteert voor 16-jarige leeftijd in de afwezigheid van een infectie. Er zijn tenminste 7 subtypen van JIA, die geclassificeerd worden op de duur en uitgebreidheid van de ontstekingsactiviteit. Ochtendstijfheid en pijn zijn de belangrijkste symptomen. Complicaties van deze aandoening zijn uveïtis anterior, contracturen, groeiachterstand (met een valgus-stand), osteoporose en amyloïdose.

De behandeling is tegenwoordig multidisciplinair. Medische behandelingsmogelijkheden zijn bijvoorbeeld NSAID’s, gewrichtsinjecties, methotrexaat (effectief in ongeveer 70% van de gevallen), systemische corticosteroïden en biologicals. De prognose is dat 1 op de 3 kinderen klachten blijft houden tot op volwassen leeftijd met een significante morbiditeit van complicaties.

Henoch-Schönlein purpura is de meest voorkomende vorm van vasculitis op kinderleeftijd. Het presenteert zich als een rode uitslag over de benen en billen, vaak in combinatie met artritis van de enkels of knieën.