Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Interne Geneeskunde

1. Epidemiologie

Het wordt steeds belangrijker dat artsen hun handelen baseren op wetenschappelijk bewijs. Volgens evidence-based medicine moet elk medische handelen gebaseerd worden op het huidige beste klinisch-epidemiologische onderzoek. Evidence-based medicine is het combineren van bewijzen uit onderzoeken en persoonlijke ervaringen.

In de geneeskunde heersen veel onzekerheden. Ook al is er een bepaald bewijs voor een behandeling, het is niet zeker dat dat bewijs voor een bepaalde patiënt ook geldt. Er is op meerdere punten in het medisch proces onzekerheid: bij de diagnose, het beloop en het effect van de behandeling. Om deze onzekerheid te kwantificeren worden kansen/waarschijnlijkheden gebruikt.

Klinische epidemiologisch onderzoek kan op verschillende manieren worden onderverdeeld: voorspellend of causaal, experimenteel of observationeel, longitudinaal of transversaal en cohort of patiënt-controleonderzoek. Bij causaal onderzoek zijn confounders belangrijk terwijl dit bij voorspellend onderzoek niet aan de orde is. Bij experimenteel onderzoek bepaalt de onderzoeker welke blootstelling plaatsvindt terwijl bij observationeel onderzoek de onderzoeker hier geen invloed op heeft. Bij observationeel onderzoek is het moeilijk om een causaal verband te bewijzen. Bij transverzaal (cross-sectioneel) onderzoek worden determinant en uitkomst op hetzelfde moment vastgesteld. Bij longitudinaal onderzoek wordt de determinant gemeten voordat de uitkomst wordt gemeten. Ieder experimenteel onderzoek is dus longitudinaal. Observationeel onderzoek kan beiden zijn. Het verschil tussen cohort en patiënt-controle is de manier waarop de onderzoeksgroep wordt samengesteld. Bij cohortonderzoek hebben alle mensen een gemeenschappelijk kenmerk. Bij patiënt-controle onderzoek hebben alle mensen dezelfde aandoening en een groep zonder die aandoening. De frequentie van blootstelling onder die mensen wordt gemeten.

Meta-analyse is weer een totaal ander soort onderzoek. Een meta-analyse wordt gebruikt om gegevens uit verschillende onderzoeken kwantitatief samen te vatten.

De nauwkeurigheid van een onderzoek is de mate waarin, als het onderzoek herhaalt wordt, dezelfde resultaten gevonden worden. Het zegt dus iets over de reproduceerbaarheid en niet over of de resultaten kloppen.

De nauwkeurigheid kan weergegeven worden als een 95%-betrouwbaarheidsinterval. Bij 95% van de potentiele herhaling vallen de resultaten binnen dat interval. De nauwkeurigheid kan ook worden uitgedrukt in een p-waarde. De p-waarde geeft aan hoeveel kan er is dat de nulhypothese (geen effect) juist is. Als een p-waarde onder de 0,05 valt kan er gezegd worden dat er een verband bestaat. Wanneer de nulwaarde (bij relatief risico is dit 1) buiten het 95% betrouwbaarheidsinterval zit betekent het dat er een statistisch significant verband is. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval geeft veel meer informatie dan een p-waarde. Het geeft namelijk aan tussen welke waarden de resultaten kunnen vallen.

Ook de validiteit zegt wat over de bruikbaarheid van de resultaten van het onderzoek. Er kan verschil gemaakt worden tussen interne en externe validiteit. De externe validiteit geeft de generaliseerbaarheid van het onderzoek aan. De interne validiteit is de mate waarin het gevonden effect ook het daadwerkelijke effect is. Bias tast de interne validiteit aan. Selectiebias treedt op wanneer het uitkiezen van proefpersonen niet onafhankelijk gebeurd van de determinant. Dit kan worden voorkomen door randomisatie. Een informatiebias is een fout in het waarnemen van de uitkomsten. Dit kan worden tegengegaan door blindering.

Een andere vorm van bias is confounding. Hierbij is er sprake van een derde variabele die samenhangt met de determinant. De confounder beïnvloedt de uitkomst. Confounding kan worden voorkomen door de onderzoeksgroep te beperken, er kan matching worden toegepast (de confounder is gelijk verdeeld over beide groepen) en er kan statistisch gecorrigeerd worden voor een confounder.

Deze zaken worden zijn niet allemaal even belangrijk. Er bestaat een bepaalde hiërarchie: ten eerste komt de interne validiteit, daarna de nauwkeurigheid en daarna pas de generaliseerbaarheid.

In de klinische epidemiologie betekent risico de kans op het ontstaan van een ziekte. Om achter het risico te komen moet men het vóórkomen van de ziekte weten. Hierbij zijn de incidentie (de nieuw ontstane gevallen) en de prevalentie (het aantal reeds bestaande gevallen) van belang. Incidentie kan gemeten worden uit de cumulatieve incidentie of uit het incidentiecijfers.

De cumulatieve incidentie is het aantal nieuwe gevallen in een bepaalde tijdsperiode gedeeld door het aantal personen at risk (ziektevrij) aan het begin van de periode. Het incidentiecijfer is het aantal nieuwe patiënten gedeeld door het aantal persoonsjaren van follow up. Dit is een getal tussen 0-1. Het incidentiecijfer is moeilijker te interpreteren dan de cumulatieve incidentie. De cumulatieve incidentie geeft namelijk direct het risico weer. Het is een getal boven 0.

Er zijn twee vormen van risico, namelijk het absolute en het relatieve risico. Het absolute risico is de kans op iets. Het wordt altijd over een bepaalde tijdsperiode aangegeven. Over een lange periode is de cumulatieve incidentie 1. De bekendste vormen van het aangeven van het absolute risico is de vijf- of tienjaarsoverleving.

Het relatieve risico is het risico van de ene groep tegenover de andere groep. De odds ratio is een benadering van het relatieve risico. Het is de verhouding in blootstelling tussen patiënten en controles. Het relatieve risico moet altijd in combinatie met het absolute risico worden beoordeeld. Als het relatief risico hoog is maar het absoluut risico laag is heeft het alsnog weinig waarde. Het risicoverschil geeft het verschil tussen twee absolute risico’s aan. De reciproke waarde van het risicoverschil is het numer needed to treat. De gezamenlijke invloed van meerdere factoren kan worden samengevat in een risicofunctie.

Diagnostische tests worden gebruikt in het diagnostisch proces. De sensitiviteit van die test is de deel ziekte mensen met een positieve test uitslag. De specificiteit is het deel gezonde mensen met een negatieve test. Uit deze twee waarden kan de voorspellende waarde van de test berekend worden. De positief voorspellende waarde is het deel zieke mensen van alle mensen met een positieve testuitslag. De negatief voorspellende waarde is het deel mensen zonder ziekte van alle mensen met een negatieve testuitslag.

Een diagnose wordt gesteld op basis van bepaalde bevindingen en diagnostische tests (leeftijd, geslacht, etc.). De sensitiviteit en specificiteit van een test zijn belangrijk bij het schatten van de waarde van de test. Er kan een ROC-curve gemaakt worden op het verband tussen de sensitiviteit en 1-specificiteit. Hoe groter het oppervlakte onder de curve hoe beter de voorspellende waarde.

De prognose is de kans op een bepaalde uitkomst na een bepaalde periode, rekening gehouden met de karakteristieken van de ziekte en de prognostische indicators van die patiënt.

Het doel van een interventie is het verkleinen van een bepaalde ziekte uitkomst (dood, functieverlies, etc.). Ook kan een interventie preventieve doeleinden hebben. De effectiviteit van een interventie is de bedoelde werking. Dit kan onderzocht worden door middel van experimenteel onderzoek. De veiligheid (bijwerkingen en onbedoelde effecten) kunnen met observationeel onderzoek worden onderzocht.

In een experimenteel onderzoek wordt het effect van een interventie in kwantitatieve termen uitgedrukt. Bij het meten van het effect krijgt de onderzoeker te maken met drie elementen: het beloop van de ziekte die per patiënt sterk varieert, meetfouten en het effect hangt ook af van het farmacologische effect. Om het verschil in beloop tussen patiënten zo weinig mogelijk invloed te laten hebben op de resultaten kan randomisatie gebruikt worden. Hierdoor zijn de interventiegroep en de controlegroep vergelijkbaar. Om waarnemingen subjectief te maken wordt blindering toegepast.

Het fenomeen regressie naar het gemiddelde treedt op wanneer mensen met een hoge waarde geselecteerd worden en nog een keer gemeten worden structureel een lagere waarde hebben. Het fenomeen is gevolg van individuele variatie. Mensen die bij de eerste meting een hoge waarde hadden, hebben een grotere kans om bij de tweede meting een lagere waarde te hebben.

Door te randomiseren zijn de twee groepen vergelijkbaar. Toch kunnen er ondanks randomisatie toch per toeval verschillen zijn tussen de groepen. Blindering wordt toegepast ter voorkoming van informatiebias. Door een placebo in te stellen weet niemand welke interventie die persoon krijgt.

Er zijn verschillende mogelijkheden voor de opzet van een onderzoek. Ten eerste het klassieke design met twee parallelle groepen die met elkaar vergeleken worden. Een ander design is het cross-overdesign waarbij de interventie en de placebo in een willekeurige volgorde worden toegediend. Hierbij kan het carry-over effect optreden, waarbij het middel uit de eerste periode doorwerkt in de tweede periode. Daarom wordt er meestal een moment tussen de twee periodes niks gegeven. Het voordeel van cross-overstudies is dat er een vergelijking gemaakt kan worden binnen een patiëntgroep in plaats van tussen twee groepen. De n=1 trial bestaat uit verschillende medicatie(vormen) die aan één patiënt worden toegediend.

De doelmatigheid (efficiëntie) is de verhouding tussen kosten en gezondheidswinst. Het gaat hierbij om de doelmatigheid van een bepaalde interventie tegenover een andere. De doelmatigheid moet meegewogen worden in de beslissing van de arts.

De onbedoelde effecten en bijwerkingen kunnen in een observationele studie niet goed worden gemeten. Studies die wel de bijwerkingen kunnen oppikken zijn: vase report/patiëntserie, cohortonderzoek/follow-uponderzoek en patiënt-controle onderzoek.

Meta-analyse richt zich op het combineren van resultaten van meerdere onderzoeken waardoor het totale effect van de interventie kan worden bepaald. Dit wordt gebruikt bij het maken van richtlijnen. Bij het samenvoegen van resultaten moeten studies eerst op waarde geschat worden. Ook moet rekening gehouden worden met de grootten van de verschillende studies. Een probleem bij het samenvatten van alle resultaten is dat statistisch significante bevindingen eerder gepubliceerd worden dan niet significante uitslagen. Er treedt dat een publicatiebias op: het effect lijkt groter dat het daadwerkelijk is.

7. Stollingsstoornissen, trombose, atherosclerose en vaatziekten

Het systeem van bloedstolling zorgt ervoor dat het bloed vloeibaar is in het vat en dat het stolt buiten het vat.

Een stolling in veneuze vaten is meestal het gevolg van een afwijking in het bloedstollingssysteem of van verminderde bloeddoorstroming zoals bij immobilisatie. Een trombose in arteriële vaten ontstaat bijna alleen door een ruptuur van een pre-existent gevormde atherosclerotische plaque.

Bloedstolling bestaat uit primaire hemostase, vorming van een bloedstolsel en fibrinolyse.

Bij de primaire hemostase zorgen de bloedplaatjes voor de vorming van een bloedplaatjesprot op de plaats van het defect. Daarbij helpt vasoconstrictie. Als de wand is gemaakt wordt het stolsel afgebroken door het fibrinolytische systeem dat bestaat uit bloedeiwitten met als eindproduct plasmine, dat het netwerk enzymatisch afbreekt.

Bij een defect aan de vaatwand komt collageen in contact met bloedwaardoor er een activatie van trombocyten plaatsvindt. De bloedplaatjesreceptor die zich op de buitenmembraan bevindt (glycoproteïne Ib-receptor) bindt weer aan de vonWillebrandfactor en dit bindt weer aan collageen. Als gevolg van adhesie raakt het bloedplaatje verder geactiveerd en leidt tot vormverandering van het bloedplaatje met als gevolg dat een andere receptor van de trombocyt, de glycoproteïne IIb/IIIa-receptor, door omkering van de plaatjesmembraan tijdens het proces van activatie (het flip-flopfenomeen) aan de oppervlakte van het bloedplaatje verschijnt en via het fibrinogeen verbindingen maakt met andere bloedplaatjes. Deficiënties van elk van de genoemde receptoren of liganden leidt tot een verminderde functie van primaire hemostase en daardoor tot een verhoogde bloedingsneiging.

Belangrijke stoffen die naar buiten worden gestoten tijdens activatie van bloedplaatjes zijn ADP, collageen, adrenaline en trombine. Een belangrijke omzetting is die van arachidonzuur uit het bloedplaatjesmembraan naar tromboxaan A2 dat onder Andere een sterk vaatvernauwend effect heeft. De omzetting vindt plaats onder invloed van cyclo-oxygenase. Dit cyclo-oxigenase wordt volledig geremd door acetylsalicylzuur.

Het fibrinestolsel

Stollingsfactoren zijn in het bloed aanwezig in een niet-actief voorstadium (zymogeen). Er zijn meer dan 10 stollingsfactoren die met een Romeins cijfer worden aangeduid. De actieve vorm krijgt een ‘a’ achter het cijfer. Het eindstadium van dit deel van de bloedstolling is de vorming van onoplosbare fibrine. Fibrine ontstaat uit fibrinogeen door omzetting.

De stolling begint als celgebonden eiwit, tissue factor (ook wel tromboplastine genaamd) dat in aanraking komt met het stromende bloed. Het tromboplastine is namelijk normaal gelegen onder het endotheel. Tissue factor bindt aan stollingsfactor VII uit het bloed waarop een tissue/factor VII-complex ontstaat en activatie tot factor VIIa plaatsvindt.

Dit gevormde complex (tissuefactor/factor VIIa complex) bindt aan factor X en activeert X tot Xa.

Bij het ontbreken van factor VIII ontstaat er hemofilie A en bij het ontbreken van factor IX ontstaat hemofilie B. deze mensen hebben een ernstige bloedingsneiging.

Een tweede versterkingslus ontstaat door de activering van XI door het gevormde trombine. XIa kan IX activeren wat resulteert in factor X en vervolgens protrombineactivering. Trombine kan op deze wijze dus eigen vorming stimuleren.

Crosslingking van gibrinepolymeren vindt plaats onder invloed van transglutaminasefactor XIIIa die ontstaat na activatie van de zymogene factor XIII onder invloed van trombine.

Bijna alle stollingsfactoren worden door de lever geproduceerd. Vitamine K is een essentiële voorwaarde voor het vermogen van de stollingsfactoren II, VII, IZ en X om fosfolipiden te binden. Bij een tekort aan vitamine K ontstaat er een verminderde werking van bloedstolling.

(bron: Interne geneeskunde, 14^e editie, Stehouwer, Koopmans, Van der Meer)

Fysiologische stollingsremmers werken op drie niveaus:

-         Remming van het tissuefactor/factor VIIa-complexdoor tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

-         Remming van de cofactoren V en VIII door het geactiveerde proteïne C-systeem

-         Remming van factor Xa en IIa (trombine) door anti-trombine

Antitrombine is een serineproteaseremmer die bindt aan het reactieve centrum van de geactiveerde factoren X en II waardoor deze volledig en irreversibel inactief worden. In aanwezigheid van heparine-achtige stoffen is neemt de reactie 1000x toe in efficiëntie/

Geactiveerde proteïne C breekt cofactoren van Va en factor VIIIa af. Proteine C wordt geactiveerd door het aan het endotheeloppervlak aanwezige trombomoduline dat op zijn beurt wordt geactiveerd door trombine. Trombine heeft dus ook een negatieve feedback. De co-factor van proteine C is proteine S.

Trombofilie is het tekort aan stollingsremmers. Vooral antitrombinedeficiëntie, proteïne C-deficiëntie en proteïne S-deficiëntie zijn goed bekend. Verder is er ook een afwijking waarbij er wel voldoende proteïne C is, maar waarbij factor C is veranderd dat hij verminderd gevoelig is voor proteïne C. men spreekt dan van geactiveerde vitamine C resistentie (APC-resistentie) die wordt veroorzaakt door een mutatie in het factor V-molecuul (factor V leiden).

Een andere mutatie die zorgt voor verhoogde stollingsneiging is protrombine-20210-mutatie die leidt tot verhoogde protromineconcentraties in het bloed.

Het fibrinolytische systeem

Het eindproduct van het fibrinolytische systeem is het eiwit plasmine dat in staat is om onoplosbare fibrine om te zetten in oplosbare fibrineafbraakproducten.

Plasmine is een geactiveerde vorm van een circulerend zymogeen, het plasminogeen. Plasminogeenactivatoren zijn eiwitten die in hoge concentraties in endotheelcellen zitten en die daaruit kunnen worden vrijgemaakt. De belangrijkste plasminogeenactivatoren zijn weefselplasminogeenactivator (tissue plasminogeenactivator, t-PA) en urokinase plasminogeenactivator (u-PA). Streptokinase is een medicament dat ook plasminogeen acitveert.

Remming vindt plaats op twee niveaus: het plasmine wordt direct geremd door de serineproteaseremmer alfa-2-antiplasmine. Alfa-2-antiplasmine wordt onder invloed van factor XIIIa in het stolsel ingevlochten waardoor in het zich vormende fibrinenetwerk een mate van bescherming tegen fibrinolyse wordt ingebouwd. Fibrinolyse kan ook worden geremd door plasminogeenactivatoren te remmen door plasminogeenactivatorinhibitor type 1 (PAI-1).

(bron: Interne geneeskunde, 14^e editie, Stehouwer, Koopmans, Van der Meer)

Stollingsstoornissen

Bloed verliezen op verschillende plaatsen past bij een stollingsstoornis.

Stollingsstoornissen kunnen aangeboren zijn of verworven.

Aangeboren afwijkingen

-         Ziekte van Von Willebrand

-         Trombasthenie van Glanzmann

-         Ziekte van Bernard-Soulier

-         Storage pool disease

-         Trombocytopathie

Verworven afwijkingen

-         Trombocytopenie

o       Aanmaakstoornis (leukemie of chemotherapie)

o       Verhoogde afbraak (auto-immuun trombocytopenie)

o       Verlies (zeer ernstige bloeding)

-         Nierinsufficientie (uremie)

-         Levercirrose

-         Medicatie

o       Acetylsalicylzuur en andere NSAIDs

o       Antibiotica

o       Vele andere medicamenten zoals antidepressiva uit de groep van serotonineantagonisten

Onder normale omstandigheden bevat het bloed 150-300 x 10^9 bloedplaatjes per liter. Voor het adequaat functioneren van de stolling zijn ten minste 30-50x10^9 bloedplaatjes nodig.

Stoornissen  in primaire hemostase kunnen ook ontstaan door inadequaat functioneren van de bloedplaatjes (trombocytopathie). Voorbeelden zijn het ontbreken van glycoproteïne Ib-receptor (ziekte van Bernard Zoulier) of het ontbreken van de glycoproteïne IIb/IIIa-reeptor (trombasthenie van Glanzmann).

De ziekte van Von Willebrand is het tekort aan de belangrijkste ligand bij de adhesie van de trombocyten aan de vaatwand. Bij deze ziekte staan vooral slijmvliesbloedingen op de voorgrond.  Ook is de von-willebrand factor belangrijk bij de stabilisatie van stollingsfactor VIII, dus kan bij een ernstig tekort ook een stoornis ontstaan bij fibrinevorming. Het erft autosomaal dominant over. Het wordt behandeld met geneesmiddelen die zorgen voor een stijging van de concentratie van endogene von-willebrandfactor in het bloed door activatie van de release vanuit opslagplaatsen in de endotheelcellen (bijvoorbeeld door infusie van desamino-D-arginine vasopressine (DDAVP), een vasopressineanaloog).

Het storage pool disease is een afwijking die wordt gekenmerkt door deficiëntie van de inhoud van de granula van de bloedplaatjes of het onvermogen de inhoud van deze granula vrij te maken.

Bij een nierinsufficiëntie (uremie) als onvoldoende leverfunctie 9cirrose) veroorzaakt de ophoping van onvoldoende geklaarde afvalstoffen een verminderde functie van de bloedplaatjes.

Afwijkingen in de vorming van het fibrinestolsel:

Aangeboren afwijkingen:

-         Hemofilie A en B

-         Andere stollingsfactordeficiénties

Verworven afwijkingen

-         Leverinsufficiëntie

-         Vitamine K- deficiëntie

-         Massaal bloedverlies

-         Antistolingsmedicatie 9cumarine of heparine)

Hemofilie A is een aangeboren tekort aan stolingsfacctor VIII. Hemofilie B is een tekort aan factor IX. Bij de ernstige vorm ontbreekt de factor in zijn geheel en heeft het kind spontane bloedingen vooral in spieren en gewrichten. Dit kan leiden tot ernstige invaliditeit.

De behandeling van hemofilie bestaat uit intraveneuze toediening van een concentraat van de ontrekende stollingsfactor. Hemofilie is een erfelijke ziekte met geslachtsgebonden overerving en komt dus alleen bij mannen voor. de incidentie van hemofilie is 1:10.000 baby’s (85% hemofilie A en 15% hemofilie B).

Er kan eigenlijk in elke stollingsfactor een deficiëntie ontstaan. Het komt vooral voor in de Joodse bevolking van oost-europese origine, waar een factor XI tekort is.

De lever produceert vrijwel alle stollingsfactoren dus bij verminderde leverfunctie kunnen ernstige deficiënties ontstaan. Daarbij ontstaat door bij levercirrose vaak portale hypertensie met splenomegalie waardoor een trombocytopenie kan ontstaan.

Een globaal tekort aan stollingsfactoren kan bij een bloeding worden behandeld door toediening van plasma.

Vitamine K is nodig bij stollingsfactoren II, VII, IX en X. vitamine K tekort kan dus ook zorgen voor een deficiëntie. Vitamine K1 is aanwezig in planten en groten, en vitamine K2 wordt door de darmbacteriën geproduceerd. Vitamine K is vetoplosbaar dus wordt opgenomen met behulp van galzouten. Bij volledige verstopping zullen er geen of weinig galzouten in de darm terecht komen en is de opname van vitamine K gestoord. Door antibioticagebruik kan de darmflora niet genoeg vitamine K2 opnemen.

Behandeling bestaat uit toediening van vitamine K. is er directe stolling nodig dan kan uit een donorplasma gezuiverd concentraat van de vier vitamine K-afhankelijke factoren (protrombinecomplexconcentraat) worden toegediend.

Bij diffuse intravasale stolling (DIS) zorgt een onderliggende oorzaak als sepsis, trauma, maligniteit, voor een systemische activatie van het stollingssysteem met als gevolg een wijdvestpreide depositie van fibrinestolsels in middelgrote en kleine bloedplaatjes. Dit leidt tot verminderde orgaanperfusie en kan zorgen voor ernstig orgaanfalen.

Vasculaire afwijkingen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging:

Ook vaatafwijkingen kunnen tot een hogere bloedingsneiging leiden. Hereditaire hemorragische teleangiëctasie, oftewel ziekte van Rendu-Osler-Weber. Het heeft een autosomaal dominant overervingspatroon. er komen op verschillende plaatsen vaatverwijdingen voor die worden veroorzaakt door het ontbreken van gladde spiercellen in de vaatwand. De afwijking is vooral gelokaliseerd in het neusslijmvlies maar ook op mondslijmvlies, tong, lippen handen en voeten. De behandeling bestaat uit lasertherapie. Herhaalde behandeling is vaak nodig.

Verschillende typen van de ziekte van Ehlers Danlos kunnen gepaard gaan met verhoogde bloedingsneiging door een verhoogde fragiliteit van bloedvaten. Er is namelijk een afwijking in het collageen.

De verschillende ziekten kunnen zorgen voor purpura. Dit kan ontstaan door vasculitis of een ernstige infectieziekte.

Bij een vitamine C deficiëntie gaat de hydroxylering van het aminozuur proline in het collageen niet goed waardoor het sterk verminderd is in stevigheid. Dit geeft het beeld van scheurbuik en kan ook zorgen voor tandvleesbloedingen, bloedingen in gewrichten, zwelling en pijn van de onderste extremiteiten en huidafwijkingen.

Diagnostiek van stollingsstoornissen

De anamnese is van grootste belang. Bij mensen waar op verschillende plaatsen in het lichaam gemakkelijk bloedingen ontstaan zijn de mensen met een stoornis in de hemostase. Als er een kiesextractie of andere ingreep heeft plaatsgevonden zonder bloedingscomplicaties is de aanwezigheid van een aangeboren stollingsdefect onaannemelijk.

Screening van de primaire hemostase kan worden volstaan met de bepaling van het aantal trombocyten in het bloed door de bloedingstijd. Vervolgens wordt nagegaan of de bloedplaatjes goed functioneren. Bij de bloedingstijd wordt met een mesje een klein krasje in de huis gezet en wordt gekeken hoelang het duurt voordat dit gestold is. Sensitiviteit en specificiteit zijn beperkt.

Fibrinevorming wordt gemeten aan de hand van afgenomen bloed waarbij een bloedstollingsactivator als tissuefactor wordt toegevoegd waarna wordt nagegaan hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Et de protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) kan het functioneren van het hele stollingssyteem worden nagegaan. Tussen verschillende laboratoria kunnen verschillende testuitslagen ontstaan. Voor de PT is het belangrijk om een goede uitslag te krijgen omdat het wordt gebruikt om de intensiteit van antistollingsbehandeilng met vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten) te monitoren. Daarom wordt de uitslag van PT uitgedrukt in International Normalized Ratio (INR) zodat deze wel vergelijkbaar is.

Antistollingsmedicamenten

Antistollingsmedicamenten remmen het bloedstollingssysteem, waardoor trombose wordt voorkomen of verdere aangroei van een gevormde trombus wordt geremd. De werking van primaire hemostase wordt tegengegaan door bloedplaatjesaggregatieremmers

(acetylsalicylzuur) terwijl ook de vorming van fibrine kan worden vertraagd (heparine of vitamine K-antagonisten). De meest voorkomende complicatie van antistollingsbehandeling is het optreden van een bloeding. Bij een bloeding bij een patiënt met een stollingsstoornis moet naast de gebruikelijke behandeling onmiddellijk de stolling worden gecorrigeerd.

Acetylsalicylzuur kan het bloedplaatjesenzym cyclo-oxygenase remmen waardoor de vorming van tromboxaan A2 afneemt. Dit zorgt voor remming van de primaire hemostase. Het effect is niet afhankelijk van de dosis dus een kleine hoeveelheid zorgt al voor antihemostatisch effect terwijl de bijwerkingen wel dosisafhankelijk zijn. Bijwerkingen zijn op verhoogd risico op bloeding, risico op afwijkingen van het maag-darmslijmvlies variërend van lichte beschadiging (erosies) tot ulcera. Het effect op de bloedplaatjes is irreversibel. De levensduur van een bloedplaatje is 10 dagen dus het effect zal pas na 10 dagen zijn uitgewerkt.

De nieuwe vorm van trombocytenaggregatieremmers is gericht tegen ADP-receptor op bloedplaatjes. Voorbeelden zijn clopidogrel en prasugrel.

Remmers van fibrinevorming

Cumarinederivaten zoals acenocoumarol of fenprocoumon zijn vitamine K-antagonisten. Stollingsfactoren II, VII, IX en X zijn afhankelijk van vitamine K. bij het gebruik van cumarinederivaten neemt de concentratie van deze factoren in het bloed af dus zorgt het voor afname van fibrinevorming.

Het nadeel van cumarinederivaten si de grote variabiliteit binnen patiënten. De intensiteit van antistolling moet dus regelmatig worden gecontroleerd en de uitslag wordt dan uitgedrukt in INR. De belangrijkste bijwerking is bloeding.

Heparine is een mengsel van gesulfateerde stoffen. Het remt factor IIa (trombine) en factor Xa.  De werking berust op het versterken van het effect van antitrombine. Een nadeel is dat het intraveneus/subcutaan moet worden ingebracht en dat de werking varieert bij patiënten. Het moet dus vaak worden gecontrolleerd door de aPPT. Nadroparine en enoxaparine zijn ook een heparinefractie maar hebben een langere halveringstijd en is de antistollende werking beter te voorspellen. Laagmoleculairegewichtheparine heeft nauwelijks effect op de aPPT. De belangrijkste bijwerking is bloeding en een gevreesde complicatie is door heparine geïnduceerde trombopenie (HIT). Daarbij ontstaat een antistof tegen een complex van heparine en in bloedplaatjes voorkomende plaatjesfactor 4.dit leidt tot krachtige bloedplaatjesactivatie met verbruik van de trombocyten en in veel gevallen tot trombose. Er is dus een paradoxale trombose. Bij HIT moet heparine meteen worden gestaakt.

Dabigatran kan direct trombine remmen en rivaroxaban kan direct factor Xa remmen.

Trombolytica

Trombolytische therapie berust op een sterke activatie van het stolseloplossende systeem door toediening van hoge concentraties plasminogeenactivatoren. Voorbeelden zijn recombinant t-PA of door streptokokken geproduceerd streptokinase of urokinase. Bijwerkingen van deze middelen zijn  optreden van ernstige bloedingen.

Een trombose in een oppervlakkig gelegen ader gaat in bijna alle gevallen samen met en ontsteking van de vaatwand en wordt tromboflebitis genoemd. Diepveneuze trombose is gelegen in diepere vaten en komt het meest voor in het been. Als het losschiet wordt het een embolie genoemd en zal in de longcirculatie terecht komen. Ook kan er trombose ontstaan in het rechter atrium vooral als het atrium niet regelmatig samentrekt als bij atriumfibrilleren.

Symptomen van een trombosebeen zijn het gevolg van het verstoppen van de ader. Het been wordt dik, rood, warm en pijnlijk. Ook kunnen de oppervlakkige vaten opzetten omdat het bloed een weg uit het been probeert te vinden. Wat moeilijk is, is dat deze symptomen ook door andere aandoeningen kunnen ontstaan, en dat bij een trombosebeen niet alle symptomen aanwezig hoeven te zijn. Tegenwoordig wordt onderzoek gedaan met echografie waarbij de samendrukbaarheid van het vat wordt gemeten. Onder normale omstandigheden is dit vat dicht te knijpen maar bij trombose niet geheel.

Pijn, roodheid en zwelling van been of arm kunnen ook worden veroorzaakt door een oppervlakkige tromboflebitis. Dit is een ontsteking van een oppervlakkig gelegen venen eventueel met trombose in het betreffende bloedvat. Bij onderzoek is een harde, roodverkleurende streng palpabel in het verloop van een oppervlakkige vene. Een geïnfecteerd wondje aan armen of benen kan een tromboflebitis uitlokken maar meestal is er geen duidelijke oorzaak. Risicofactoren zijn maligniteiten of verhoogde tromboseneiging.

Symptomen van een longembolie ontstaan acuut en bestaan uit pijn bij ademhalen, kortademigheid, subfebriele temperatuursstijging en soms ophoesten van bloed. Bij een ernstige embolie kan de patiënt in shock raken, maar dit gebeurt alleen als de embolie vast raakt in de vertakking van de grote longslagader (ruitermbolus). Op röntgenfoto van de longen kunnen aanwijzigen zicht baar zijn , bijvoorbeeld een driehoekige schaduw in het gebied van de embolie of vocht in de pleuraholte. Bij labonderzoek kan de zuurstofspanning verlaagd zijn. Tegenwoordig wordt er vooral gebruik gemaakt van een spiraalCTscan met contrastmiddel. Een negatieve D-dimeertest kan bij een patiënt met een lage klinische verdenking de diagnose veneuze trombose of longembolie uitsluiten.

De behandeling van een veneuze trombo-embolie bestaat uit antistolling, namelijk cumarinederivaten 3 tot 6 maanden. Omdat cumarinederivaten pas na enkele dagen werkzaam zijn en de beginperiode erg belangrijk is, wordt ter overbrugging gedurende ongeveer een week heparine bijgegeven. Heparine werkt namelijk meteen. In de praktijd wordt een patiënt met klinische verschijnselen van een longembolie opgenomen in het ziekenhuis. Bij een ernstige levensbedreigende longembolie met respiratoire of circulatoire instabiliteit kan trombolytische therapie met recombinant t-PA voor verbetering zorgen.

Bij de behandeling van cumarinederivatne wordt de patiënt elke week tot een keer per drie weken gecontroleerd. De dosis wordt aangepast door de trombosedienst. Factoren die de instelling op cumarinederivaten kunnen verstoren zijn veranderingen in het dieet met bijvoorbeeld meer vitamine K bevattende voedingsmiddelen, episodes van diarree of antibioticagebruik (dit tast ook vitamine K-producerende darmflora aan) of gebruik van andere geneesmiddelen waardoor de binding van cumarine aan plasma-eiwitten kan veranderen.

De behandeling van trombosebeen gaat vaak goed. Soms is er sprake van blijvende schade aan de kleppen en ontstaat klepinsufficïentie. Door de slecht circulatie kunnen slecht of niet-genezende wonden ontstaan (Veneuze ulcera). Dit posttrommbotische syndroom wordt voorkomen met een elastische steunkous.

Risicofactoren voor een veneuze trombo-embolie volgens de trias van Virchow

-          een verhoogde stolbaarheid van het bloed

-          een vertraagde bloedstroom

-          een beschadiging van de vaatwand

Er kan sprake zijn van een erfelijke aandoening als factor V leiden, afwijkingen bij het homocysteïnemetabolisme dat geassocieerd is met een verhoogd risico op een veneuze trombo-embolie.

Afwijkingen in het bloed:
Congenitaal (maar hier zal de meerderheid nooit een trombose krijgen)

-          antitrombinedeficiëntie

-          proteïne C-deficiëntie

-          proteïne S- deficiëntie

-          factor V Leiden mutatie

-          protrombine-20210-mutatie

-          hyperhomocysteïnemie

Verworven

• antifosfolipiden-/ anticardiolipineantistoffen (vorming van autoantistoffen tegen het celmembraanbestanddeel cardiolipine, of een lupus anticoagulans)

Klinische omstandigheden:

• immobilisatie
• trauma
• na operatie
• maligniteit
• zwangerschap en kraambed
•  gebruik van orale anticonceptiva

De meeste arteriële vaataandoeningen zijn geassocieerd met atherosclerose. Zeldzamer zijn ontstekingsziekten. Atherosclerose is een langzaam progressieve degeneratieve aandoening van de arteriële vaatwand. Een atherosclerotische plaque bestaat uit lipiden voornamelijk afkomstig uit plasma, atheroombij met necrotisch binweefsel, gladde spiercellen en ontstekingscellen. Een laag bindweefsel bedekt deze bestanddelen van het atheroom en scheidt ze van de bloedstroom. Als de inhoud van de atherosclerotische laesie in contact komt met de bloedstroom door ruptuur van de binweefsekap vormt zich een stolsel. Dit leidt tot (Gedeeltelijke) afsluiting.

Een atherosclerotisch gerelateerde ziekte is in de westerse wereld verantwoordelijk voor de helft van de totale sterfte.

LDL cholesterol (low density lipoproteine) kan door de endotheelcellaag infiltreren naar de intima. Daar krijgen de enzymen en vrije zuurstofradicalen uit endotheelcellen en gladde spiercellen de kans op het LDL in te werken zodat er oxidatieve veranderingen plaatsvinden. LDL heeft als biochemische functie chemoattractie van monocyten en cytotoxiciteit. De monocyten die komen zorgen voor schuimcelvorming. De endotheelcellen gaan scheurtjes vormen waardoor schuimcellen en bindweefselmatrix in comtact komt met bloedstroom. Daardoor vindt bloedplaatjesadhesie en aggregatie plaats waarbij stoffen uit bloedplaatjes vrijkomen. Mitogene factoren uit bloedplaatjes als platelet-derived growth factor (PDGF) monocyten en endotheelcellen stimuleren de groei van gladdespiercellen in de intima die naar de subendotheliale ruimte migreren.

Gladde spiercellen uit de intima bezitten een vermogen tot proliferatie, uitgelokt door groeifactoren, verder zijn ze in staat bindweefselcomponenten te produceren als collageen,, elastine en glucosaminoglyucanen die in de plaque worden aangetroffen. Daarnaast zijn ze net zoals weefselmacrofagen in staat lipoproteïnen te fagocyteren zodat ook uit gladde spiercellen schuimcellen kunnen ontstaan.

De fatty streak kan al worden gevonden in de aorta en in grote en middelgrote arteriën van kinderen van 10 jaar. Bij oudere mensen zie je het ook in coronaire en cerebrale arteriën. Sommige plaques gaan spontaan in regressie.

De atheromateuze plaue wordt gekarakteriseerd door cholesterolkristallen, claciumneerslagenen herstelreacties. Er kunnen daarnaast vascularisatie, bloedingen en ulceratie voorkomen waardoor ruptuur kan ontstaan.

Risicofactoren voor atherosclerose

Niet modificeerbaar:

Leeftijd. Voor 30 jaar zijn hartinfarcten extreem zeldzaam.

Mannelijk geslacht. Voor de menopauze heeft een vrouw 6x zo weinig kans op een myocardinfarct.

familieanamnese

Modificeerbaar

verhoogd LDL-cholesterol (>2,5 mmol/L)

<

p>verlaagd HDL-cholesterol (

roken

hypertensie (>140/90 mmHg)

diabetes mellitus

overgewicht en obesitas

hyperhomocysteïnemie (>12-15 micromol/L)

Een verhoogd LDL-cholesterol kan ontstaan als excesscholesterol niet goed door de lever kan worden opgenomen zoals bij een tekort aan LDLreceptoren. Een congenitale deficiëntie van LDL-receptor is de oorzaak van familiaire hypercholesterolemie. Als cholesterol zich ophoopt in cellen zoals in macrofagen in atherosclerotische plaques, kan hij via het ABCA-transportsysteem van het celmembraan worden uitgepompt als HDL-cholesterol en ook weer door de lever worden op genomen. Een laag HDL-cholesterol is dus een reflectie van een slechte functie van dit cholesterolopruimsysteem.

Atherosclerose van de kransvaten van het hart leidt tot angina pectoris, gekenmerkt door pijn op de borst bij inspanning met uitstraling naar armen of kaken.

Atherosclerose van hersenvaten leidt in regel niet tot symtpomatologie door vele verbindingen anastomosen.een ruptuur van een plaque en arteriële trombose leidt wel tot problemen in een vorm van transient ischaemic attack (TIA) of herseninfarct. Het gevolg is neurologische uitval waarvan de aard en intensiteit afhankelijk is van lokalisatie van stolsel.

Atherosclerose van de aorta is vrijwel altijd asymptomatisch zelfs als het aanleiding geeft tot aneurysmatische verwijding. Een aneurysma wordt vaak pas gevonden bij lichamelijk onderzoek door een pulserende massa palpabel midden in de buik. Een acute complicatie is een aortadissectie waarbij de intima van het vat scheurt zodat bloed tussen de intima en media kan terecht komen. Meestal wordt gekozen voor acuut chirurgisch ingrijpen. Een nieuwe strategie is plaatsen van een endoprothese in de aorta via de arteria femoralis. Complicaties van aortadissectie zijn een ruptuur van de aorta of het ontstaan van een pericardtamponnade.

Bij ruptuur van een aneurysmatisch verwijde aorta ontstaat ernstige shock. Er wordt een aortabuisinplantatie gedaan.

Een coarctatio aortae is een aangeboren vernauwing van de aorta descendens, ter hoogte van of net onder de afgang van de arterie subclavia. Kenmerkend is de hoge bloeddruk aan de armen, in combinatie met slecht voelbare pulsaties van de arteriae femorales en een verlaagde bloeddruk in de benen. Het kan voorkomen in combinatie met een bicuspidale aortaklep. Dit kan leien tot aortaklepinsufficiëntie.

Arherosclerose van de beenarteriën komt frequent voor en leidt soms tot klachten: claudicatio intermittens. Er is pijn in de benen, meestal in de kuiten, bij lopen die direct weer verdwijnt bij stilstaan (etalagebenen). Bij lichamelijk onderzoek worden dikwijls afwezige of verminderde perifere pulsaties en een verlaagde enkel-armindex (bloeddruk aan de benen ten opzichte van de armen) vastgesteld, en soms zijn er trofische stoornissen zoals een droge schilferende huid, slecht genezende wondjes, haarverlies en verkalking en verhoorning van de teennagels die wijzen op langdurig bestaande ischemie van het been.

Het wordt ingedeeld in 4 stadia:          

-          stadium 1: geen typische klachten

<

p>-          stadium 2: typische claudicatioklachten bij een loopafstand van >100m (2a) of

-          stadium 3: klachten in rust

-          stadium 4: ulcera of dreigende necrose.

Er kan echo-duplexonderzoek worden gedaan van beenartreriën of arteriografie. Een andere mogelijkheid is bypasschirurgie.

De arteriële trombose kan leiden tot acute afsluiting en er ontstaat een acuut pijnlijk, wit en koud been met afwezige pulsaties.

Stoppen met roken heeft een gunstige invloed. Met looptraining neemt de pijnvrije afstand met 100 tot 200% toe. Acetylsalicylzuur of andere bloedplaatjesaggregatieremmers hebben weinig effect op claudicatioklachten of beloop maar het heeft wel een goed effect op andere manifestaties van atherosclerose

Trombangiitis obliterans (ziekte van Buerger) is een zeldzame segmentale inflammaotire ziekte van kleine en middelgrote arteriën en venen van het been met onduidelijke origine. Het komt voor bij jonge mannen die veel roken/ de ontstekingsreactie van arteriën en venen kan zorgen voor trombose. Stoppen met roken draagt bij aan een betere prognose.

Atherosclerose van de nierarteriën kan leiden tot een nierarteriestenose. Het kan de oorzaak zijn van ernstige hypertensie of verminderde nierfunctie. Er kan gedacht worden aan nierarteriestose als je ruis over de nierarterie hoort. Een niet –atherosclerotische vernauwing van de nierarteriën is de fibromusculaire dysplasie die bij jonge vrouwen voorkomt.

Atherosclerose van arteriële bloedvoorziening kan leiden tot angina abdominalis. Dit is buikpijn na het eten/ een acute atherotrombotische afsluiting van een mesenteriaal vat kan leiden tot acute darmischemie. De patiënt heeft dan hevige buipijn en peritoneale prikkeling, koorts en lage bloeddruk en bij laboratoriumonderzoek een leukocytose en metabole acidose met verhoogd lactaatgehalte. Het heeft een grote mortaliteit en leidt tot verwijderen van grote delen van de necrotische darm.

Preventie betreft aanpassing van de leefstijl met stoppen met roken en gewichtsreductie. Dit gaat gepaard met lagere prevalentie van diabetes, dislipidemie en hypertensie. Daarnaast kan ook een verhoogd cholesterolgehalte worden behandeld. Ook heeft het voorschrijven van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer nut.

11. Bloeddruk en Circulatie

Bij stoornissen in de bloedcirculatie kan onderscheid gemaakt worden tussen acute afwijkingen zoals een myocardinfarct of grote bloeding, en tussen chornischer verlopende circulatiestoornissen als decompensatio cordig (hartfalen).

De extracellulaire vloeistof kan van samenstelling veranderen door de hoge glucoseconcentratie bij diabetes mellitus, of de lage natriumconcentratie als de nier onvoldoende water uitscheid.

Het hartminuutvolume, de perfusiedruk en de totale perifere vaatweerstand bepalen de kwaliteit van de circulatie.

De grootte van het hartminuutvolume is afhankelijk van de lengte van de hartspier bij het begin van contractie (de preload), de mate van inotropie (contractiliteit), de druk die in de ventrikelwand wordt opgebouwd tijdens contractie (afterload) en de hartfrequentie.

De perfusiedruk is het verschil tussen de arteriële en veneuze druk. In de praktijk wordt deze gelijk gesteld aan de arteriële bloeddruk.

De perifere vaatweerstand wordt bepaald door de diameter van het totale arteriolaire vaatbed. Deze varieert met de contratctietoestand van de afzonderlijke arteriolen.

Hartminuutvolume en vaatweerstand samen bepalen bij een bepaalde vullingstoestand van het arteriële stelsel de hoogte van de bloeddruk.

Het interstitiele deel  van het extracellulaire volume staat op het niceau van de capillairen. Het is in evenwicht met het intracasculare deel. De hoeveelheid water en natrium dat wordt uitgescheiden door de nier is afhankelijk van de mate waarin het arteriële systeem gevuld is. Men spreek van effectief circulerend volume. Bij overmatige vulling wordt veel natrium en water uigescheiden (Circulatoire diurese) waardoor de extracellulaire vloiestof weer normaal wordt. Bij ondervulling kan de excretie van natrium 0 worden.

Een tweede diuresepatroon is de kaliumdiurese waarbij er naast water en natrium ook kalium wordt uitgescheiden. Er is sprake van 24uurs patroon met dip in de nacht.

De functie van de nier is ook afhankelijk van het frank starling mechanisme. Het werkt als volgt: bij overschot aan vocht neemt het bloedvolume toe waardoor de veneuze vullingsdruk van het hart stijgt. Daardoor ook de druk op de hartspier via de wet van frank starling, waardoor ook de hartprestatie verbeterd. Deze hartprestatie wordt door de nier gesignaleerd en omgezet in een prikkel tot uitscheiding van extra water en zout. Omgekeerde gebeurt bij te weinig vocht.

Verder wordt de hoeveelheid natrium van de lichaamsvloeistoffen door osmoreceptoren heel snel herkend waarna via de hypofyseachterkwab de secretie van antidiuretisch hormoon wordt aangepast. Enerzijds wordt dewateruitscheding bijgeregeld en ook het dorstgevoel beïnvloed.

Bij een daling van het effectief circulerend volume wordt het RAAS (Renine-angiotensine-aldosteronsysteem)  geactiveerd en het atriaal natriuretische peptide (ANP) onderdrukt. Hierdoor ontstaat vasoconstrictie en toegenomen retentie van natrium door de nier.

Als het effectief circulerend volume te laag wordt komen er een aantal compensatiemechanismen tot stand:

Het adrenerge systeem komt op gang. De dempende adrenerge prikkels die bij iedere polsgolf worden vrijgelaten om hypertensie tegen te gaan, worden losgelaten, waardoor het volgende gebeurt:

-         Constrctie van de kleine venen waardoor de veneuze terugvloed naar het hart wordt vergroot. Het hartminuutvolume zal toenemen volgens het frank-starling mechanisme

-         Toename van contractiliteit van hartspier en hartspierfrequentie die op zichzelf ook weer decontractiliteit verhoogt zorgt voor een hoger hartminuutvolume

-         Constrictie van de arteriolen en daardoor een verhoging van de perifere vaatweerstand waarbij de sympathicusactiviteit de autoregulatie overtreft.

Vervolgens ontstaat er een redistributie van hersenen en hart waardoor de vitale organen beter doorbloed worden.

Door de vasoconstrictie zijn ook de vaten in de nier minder doorbloed. Dit zorgt voor een versterkte water en natriumretentie. Daarbij wordt het RAAS gestimuleert met als gevolg een verdere arteriolenconstrictie via angiotensine 2 en verdere zoutretentie via het secundair hyperaldosteronisme. Het antidiuretisch hormoon veroorzaakt behalve retentie van water ook vasoconstrictie.

Er kunnen ook fouten ontstaan, zo kan het gebueren dat de nier door gaat met retineren van extracellulaire vloeistof zolang er een te klein effectief circulerend volume bestaat (forward failure). Dit kan rampzalige gevolgen hebben zoals longoedeem als de functie van het rechterventrikel veel beter is dan die van het linkerventrikel.

Bij toenemende forward failure  ontstaat de neiging tot enorme waterretentie door grote hoeveelheden antidiuretisch hormoon. De hypofyseachterkwab ontvangt door verminderde circulatie en stimulatie door angiotensine II prikkels die boven osmoregulatie uitgaan. Hierdoor ontstaat een verdunningshyponatriëmie die kan zorgen voor misselijkhied, braken, krampen, verwardheid.

Onderzoeksmethoden

Er wordt gezocht naar verschijnselen als shock, dyspnoe, cyanose, galopritme, longstuwing en oedeemvorming. Daarnaast geven lichaamsgewciht en bloedchemie (labwaarden) belangrijke informatie over het al dan niet verbeteren van de toestand.

Het lichameklijk onderzoek is bij circulatiestoornissen van belang voor het verkrijgen van aanwijzingen omtrent de etiologie. Zo kan een lage centrale veneuze druk pleiten tegen carciale oorzaak. Een warme huid pleit voor sepsis.

Het schatten van de ernst van de stoornis kan gedaan worden aan de hand van tachycardie bij iemand met bloedverlies mar nog een normale bloeddruk kan wijzen op hemodynamische instabiliteit.

De methode van lewis-borst-molhuysen

Bij 80% van de patiënten is door belichting een goed ontwikkelde v. jugularis te zien. Het niveau van de collaps op de grafiek geeft de minimale druk in het rechteratrium weer.. de vene kan als manometer fungeren  voor de vullingsdruk van het rechter atrium. Het centrum van het rechter atrium bevindt zich ongeveer 5 cm onder dee angulus ludovici.

Om compressie door spieren tegen te gaan laat men de patiënt in passieve lichte hyperextensie liggen met een of meer kussens onder de nek en schoudergordel. Tijdens de meting houdt men de bloedstroom in de vene door lichte druk bij de kaakhoek tegen. Het collapsniceau wordt aangeschtreept tijdens het 2- en y-dal van de venepols bij een normale inspiratie. Er is dus altijd een minimale indruk van de atriumdruk.

De entrale veneuze druk kan worden uitgedrukt in een getal dat verkregen wordt door meting van de verticale afstand tussen het gemerkte collapsniceau en de aanhechting van de tweede rib. Het normale traject is tussen de R-4 en R-8;

Syncope

Syncope (flauwvallen) is een vanzelf voorbijgaand verlies van bewustzijn die wordt veroorzaakt door een plotselinge, passa1ere daling van de cerebrale circulatie. Het herstelt snel zonder restverschijnselen.

Een vasovagale collaps doet zich voor in staande houding maar ook door andere factoren zoals pijn emoties of angst. Vaak is er sprake van paradoxale werking van autonome zenuwstelsel, en vooral van snelwerkende adrenerge componenten gericht tegen de negatieve invloed van de zwaartekracht op de circulatie. Daarbij speelt de verminderde mechanische invloed van kuitspiercontracties een rol waardoor de veneuze return erg verminderd is. Een vasovagale collaps komt dus voor bij passief staan, dus bij weinig kuitspieractiviteit. De vasovagale collaps gebeurt vaak na voortekenen als geeuwen, oorsuizen, zien van vlekken of braken. Als de patient is gecollabeerd ziet de patient bleek, transpireert en heeft een redelijk gevulde trage pols.

Bij het syndroom van de overgevoelige sinus caroticus leidt lichte druk op deze sinus tot extreme bradycardie, asystolie of vasodilatatie. Het is vooral bij ouderen of na bestarling of operatie in het halsgebied.

Andere oorzaken van syncope zijn reflexsyncope die ontstaat bij persen waarbij de intrathoracale maar ook intracraniale druk groter is.

Zelden is een ernstige stoornis in de functie van het autonome zenuwstelsel een oorzaak voor syncope.

Iatrogene oorzaken zijn meestal gepaard met orthostatische hypotensie. Middelen die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn: nitroclucerine, bloeddrukverlagende middelen, tricyclische antidepressiva en diuretica

Therapeutische middelen bij syncope zijn beperkt.

Stoornissen in de osmoregulatie

De osmolariteit vna de extracellulaire vloeistof (Posm) wordt bepaald door de concentraties van natriumzouten, glucose en ureum en kan geschat worden aan de hand van:

Posm = 2x Na+ + [glucose] + [ureum].

Als de werkelijke osmolariteit hoger uitvalt dan op de grond van bovenstaande formule is er sprake van osmolal gap. Dit duidt op de aanwezighedi in de extracellulaire vloiestof van andere osmotische actieve moleculen zoals methanol of ethyleenglucol/

Isotoon = als er geen netto waterverplaatsing optreedt tussen intra- en extracellualire ruimte isotone oplossingen zijn per definitie isoosmotisch. Het omgekeerde is echter niet waar omdat ook isoosmotische oplossingen in de nier water mee kunnen laten diffunderen. De iso-osmotische ureumoplossing gedraagt zich als een hypotone vloeistof.

Plasma – [Na+] = (totale hoeveelheid natrium + kalium)/ totaal lichaamswater

Dus hypo/hypernatriemie kan een gevolg zijn van een tekort of overmaat aan natrium of kalium.

Osmoregulatie is altijd ondergeschikt aan volumeregulatie.

Oorzaken van hyponatriëmie/hypo-osmolariteit

Gestoorde waterexcretie:

-         Tekort aan zout à verkleind effectief circulerend volume met interstitiële volumedepletie

-         Teveel aan water

·        Verkleind effectief ceirculerend volume met interstitiële volumeexpansie (hartfalen, levercirrose,  hypoalbyminemie)

·        Nierinsufficiëntie

·        Excessieve secretie van ADH

·        Inappropriate ADH-syndroom

·        Endocriene stoornissen (hypothyreoïdie, cortisoldeficiëntie)

·        Verminderde opname van osmolen (bierdrinkers)

Normale waterexcretie:

·        Psychogene polydipsie

·        Resetting van de osmostat (zwangerschap)

Omdat de nier heel veel vocht kan uitscheiden wijst een hyponatriemie vrijwel altijd op een gestoorde waterexcretie. Hyponatriëmie als gevolg van diureticagebruik betreft bijna altijd thiaziden.

De verminderde wateruitscheiding bij hypothyreoidie en bijnierinsufficiëntie is het gevolg van een toegenomen ADH-secretie. Ook zijn er syndromen die zorgen voor excessieve afgitfe van ADH: het syndroom van de inappropriate ADH-secretie (SIADH). Bij SIADH is de ADH-spiegel ondanks een lage plasmaosmolariteit toch verhoogd. Klinische tekenen van dehydratie, gestegen creatinine in het bloed en een lage uitscheiding van natrium in de urine pleiten voor hyponatrimie terwijl euvolemie, creatinine in het bloed laag is en de uitscheiding van natrium in de urine mer is.

Symptomen van hyponatrimei zijn vooral neurologisch en kunnen varieren van lichte verwardheid tot coma.

De behandeling moet gericht zijn op onderliggend lijden en bevat bij tekort an extracellulair colume toediening van isotone zoutoplossing en/of restrictie van water/ de correctie mag niet te snel gaan omdat dit tot ernstige neurologisch afwijkingen kan leiden.

Hypernatriemie

Dit kan gevolg zijn van overmatige zoutbelasting maar is in praktijk vaak niet het geval. Veel voorkomende oorzaken zijn osmotische diarree en versterkte persiratio insensibilis bij koorts. Ook bij glucoseverlies met de urine kan door osmotische diurese zoveel water worden uitgescheiden dat het natriumgehalte in het plasmawater stijgt/ hypernatrimie kan ook ontstaan na zware lichamelijke inspanning omdat er dan water van extracellulaire naar intracellulaire component gaat

Reactie van het lichaam hierop is afgifte van ADH en stimulatie van het dorstcentrum. Ouderen ontwikkelen sneller hypernatriëmie omdat bij hen het dorstcentrum minder efficiënt werkt.

Verder kan diabetes insipidus een oorzaak zijn.

Symptomen van hypernatriëmie zijn neurologisch van aard: sufheid, algehele zwakte, insulten, coma leiden uiteindelijk tot dood.

13. Te hoge bloeddruk

Er is geen scherpe grens tussen een normale en een te hoge bloeddruk. Het verband tussen bloeddruk en het risico op cardiovasculaire complicaties gaat volgens een geleidende schaal. Een zeer hoge bloeddruk geeft veel morbiditeit, maar omdat er zeer weinig mensen zijn met een zeer hoge bloeddruk zorgt het niet voor een grote ziektelast. De ziektelast is het grootst voor de mensen met een licht verhoogde bloeddruk. Om praktische redenen zijn er grenzen getrokken tussen de waarden van bloeddruk:

-         Optimaal: systolisch

-         Normaal: systolisch 120-129 en diastolisch 80-84

-         Hoog-normaal: systolisch 130-139 en diastolisch 85-89

-         Hypertensie graad 1: systolisch 140-159 en diastolisch 90-99

-         Hypertensie graad 2: systolisch 160-179 en diastolisch 100-109

-         Hypertensie graad 3: systolisch > 180 en diastolisch > 110

<

p>-         Geïsoleerde systolische hypertensie: systolisch > 140 en diastolisch <90

Om de bloeddruk vast te stellen moeten er tenminste drie bloeddruk metingen uitgevoerd worden tijdens drie afzonderlijke gelegenheden.

Het meten van de bloeddruk

De bloeddruk kan direct (intra-arterieel) en indirect gemeten worden. In de praktijk wordt vooral de indirecte meting gebruikt. Hierbij wordt gemeten hoeveel tegendruk in een manchet nodig is om de pulsaties te laten verdwijnen. Wanneer de tegendruk beneden de systolische bloeddruk komt worden korotkov-tonen gehoord. De druk die op de manchet staat bij het verdwijnen van de tonen is de diastolische bloeddruk. Tijdens de zwangerschap kunnen spontane tonen ontstaan waardoor deze methode lastig uit te voeren wordt. De manchet moet aangepast worden aan de grootte van de bovenarm van de patiënt.

De patiënt moet rustig zijn en de arm moet op harthoogte zitten. Er kan een meetfout optreden door de aanwezigheid van een ‘silent gap’. Hierbij zijn de tonen even niet te horen tussen de systolische en diastolische bloeddruk. Vooral bij ouderen kan er sprake zijn van orthostatische hypotensie. Om dit op te sporen moet de bloeddruk staand en zittend gemeten worden. In het geval van orthostatische hypotensie is de bloeddruk staand lager.

Bij de indirecte methode van de bloeddruk meten kunnen de waarden sterk verschillen door meerdere oorzaken (invloed van emoties, wishful thinking, etc.). De meeste van deze verstorende variabelen kunnen worden tegengegaan door een 24-uurs meting te verrichten met een automatische bloeddrukmeter. Bloeddrukmeters die volgens het ausculatoire principe werken meten de diastolische en systolische bloeddruk. De meters die volgens het oscillometrische principe meet de gemiddelde bloeddruk en berekent de diastolische en systolische bloeddruk waardoor de systolische te laat en de diastolische te hoog wordt aangegeven.

Variatie in bloeddruk

De bloeddruk varieert sterk. Dit komt bijvoorbeeld door inspanning, emoties en prikkels, maar ook in rust varieert de bloeddruk. Wanneer iemand slaapt heeft deze een lagere bloeddruk. Door deze variabiliteit is het ook moeilijk om een grens tussen normaal en te hoog te trekken. De diagnose hypertensie mag pas gesteld worden wanneer op drie afzonderlijke gelegenheden een te hoge bloeddruk is gemeten.

Meestal is de bloeddruk hoger wanneer deze in het spreekuur wordt gemeten dan wanneer dit thuis met een automatische meter wordt gedaan. Dit fenomeen heet spreekuur-hypertensie of wittejas-hypertensie. Wanneer de bloeddruk tijdens het spreekuur juist lager is dan thuis spreken we van gemaskeerde hypertensie.

De bloeddruk hangt af van het hartminuutvolume, de perifere vaatweerstand en de rekbaarheid van de arteriën. Hypertensie kan veroorzaakt worden door een verhoogd hartminuutvolume en een verhoogde perifere vaatweerstand. Bij geïsoleerde systolische hypertensie kan de oorzaak liggen bij een verhoogd slagvolume of een verminderde rekbaarheid van de grote arteriën.

De regulatie van de bloeddruk

De hartspier wordt aangestuurd door het autonome zenuwstelsel, stimulerende signalen gaan via het adrenerge systeem en remmende impulsen via de nervus vagus. De perifere vaatweerstand wordt ook beïnvloed door het adrenerge systeem. De stimulatie van sympathische zenuwen leidt tot vasoconstrictie in de meeste weefsels. Het sympathische zenuwstelsel krijgt informatie over de bloeddruk via baroreceptoren. Wanneer de baroreceptoren gestimuleerd worden verminderen de sympathische signalen naar het hart en bloedvaten en neemt de parasympathische prikkeling toe (bloeddruk daalt).

De weerstand in de arteriolen wordt gereguleerd door angiotensine II. Deze stof werkt vaatvernauwend en ontstaat in de bloedbaan onder invloed van renine. Dit wordt in de nier geproduceerd door de juxtaglomulaire cellen. De secretie van renine wordt gereguleerd door baroreceptoren in het vas afferens.

Complicaties door hypertensie

Een verhoogde bloeddruk zorgt voor schade aan het hart en vaatstelsel. De linker hartkamer wordt overbelast omdat deze tegen een hoge druk in moet pompen. Ook treedt er coronaire sclerose op waardoor ischemie kan ontstaan. Uiteindelijk bestaat er een verhoogd risico op angina pectoris, myocardinfarct en decompensatio cordis.

Er treedt verlies op van elastische vezels in grote vaten waardoor de stijfheid toeneemt. Hierdoor zal de systolische druk nog meer stijgen. Dit heeft te maken met de reflectie van de polsgolf vanuit de perifere vaten. Wanneer de polsgolf op de microcirculatie stuit wordt deze teruggekaatst naar waar het vandaan kwam. Wanneer de vaten elastisch zijn kan deze druk gedempt worden en langzaam richting periferie gaan. Als de vaten stijf zijn zal de golf harder gaan en wordt sneller teruggekaatst zodat de twee golven tegelijkertijd in het vat zijn. De systolische druk zal stijgen door de summatie van de twee drukgolven.

Door de verhoogde druk kan nierfalen ontstaan, maar ook kunnen tijdelijke uitvalsverschijnselen in de hersenen (TIA, transient iscaemic attacks) ontstaan. Uiteindelijk kunnen ook hersenbloedingen ontstaan. De hoogte van de diastolische druk correleert sterk met het vóórkomen van deze bloedingen. Schade door hypertensie treedt dus op in hersenen, hart, nieren en perifere vaten. De risico’s worden hoger wanneer er ook sprake is van andere afwijkingen zoals diabetes mellitus, roken, hypercholesterolemie en overgewicht.

De kliniek

Vele factoren kunnen hypertensie veroorzaken, maar slechts in 5% van de gevallen is de precieze oorzaak te achterhalen (dit wordt secundaire hypertensie genoemd). Het merendeel van de patiënten heeft dus essentiële hypertensie (oorzaak is niet te achterhalen). Door deze oorzaak weg te nemen kan de hypertensie normaliseren maar dit hoeft niet het geval te zijn. Vooral als de hypertensie lang bestaat is het moeilijk deze naar normaalwaarden te krijgen. Dit is waarschijnlijk omdat het lichaam de normaalwaarden opnieuw instelt en de te hoge bloeddruk beschouwt als normaal.

Secundaire hypertensie kan ingedeeld worden op basis van ziektebeeld (renaal, endocrien en overig) en op basis van het ontstaansmechanisme (volumeafhankelijk, renineafhankelijk of neurogeen). De belangrijkste vorm van secundaire hypertensie is nefrogene hypertensie. Vaak wordt de oorzaak overmatig drop of zoethout eten over het hoofd gezien als oorzaak.

Renovasculaire hypertensie wordt veroorzaakt door nierarteriestenose. Meestal is dit het gevolg van atheromateuze plaque. Het komt vaker voor bij mensen die roken. Het ontstaan van deze vorm van hypertensie bestaat uit drie fasen:

1.      Er is een verlaagde druk ter hoogte van het juxtaglomerulaire apparaat waardoor de renine secretie stijgt. Hierdoor stijgt de angiotensine II spiegel waardoor vasoconstrictie en dus verhoging van de bloeddruk optreedt. (renineafhankelijke fase)

2.      De tweede fase ontstaat wanneer de bloeddruk langer bestaat. Door natriumretentie en verhoogde adrenerge activiteit zal de renine productie afnemen.

3.      In de derde fase treden vaatveranderingen op in de nier waardoor functieveranderingen van de nier leiden tot een blijvend verhoogde bloeddruk.

Deze vorm van hypertensie wordt vaak in een laat stadium ontdekt.

Renale hypertensie wordt veroorzaakt door schade aan het nierparenchym. Het stellen van de diagnose is lastig omdat door hypertensie op zichzelf ook schade van de nier kan ontstaan.

Bij de ziekte van Conn (primair hyperaldosteronisme) treedt hypertensie op omdat de nieren geen water en natrium uit kunnen scheiden. Een oorzaak hiervan kan zijn een aldosteronproducerend adenoom en bilaterale hyperplasie van de zona glomerulosa. Aldosteron zorgt voor terugresorptie van natrium en de secretie van kalium, waardoor het extracellulair volume toeneemt. Na een tijdje neem de natriumuitscheiding toe en dit gaat ten koste van een hogere bloeddruk en een hogere vaatweerstand. De reninespiegel is bij deze patiënten laag.

Bij het syndroom van Liddle (een variant op de ziekte van Conn) worden door een genetische afwijking de natriumkanalen voortdurend geactiveerd. Hierdoor treedt versterkte rententie op van natrium en water waardoor het extra cellulair volume stijgt. De renine en aldosteronspiegels zijn laag.

Het syndroom van Cushing bestaat uit een verhoogde productie van cortisol. Een van de symptomen is hypertensie omdat cortisol de vaatweerstand verhoogd. Ook versterkt cortisol het effect van andere vaatweerstand verhogende stoffen.

Een feochromocytoom is een catecholaminen (bijv. noradrenaline, adrenaline) uitscheidende tumor. De is gelokaliseerd in het autonome zenuwstelsel, meestal het bijniermerg. Er ontstaat een verhoogde aanmaak en verminderde afbraak van catecholaminen. De afgifte van deze stoffen verloopt in episodes waardoor er niet altijd hypertensie optreedt. Noradrenaline zorgt voor vasoconstrictie en daarmee voor hypertensie. Adrenaline zorgt voor een verhoogde hartfrequentie. Een feochromocytoom moet zo snel mogelijk behandeld worden met alfa-blokkerende middelen in afwachting van chirurgische verwijdering.

De overige oorzaken van secundaire hypertensie zijn bijvoorbeeld acromegalie, hypothyreoïdie en coarctatio aortae. Coarctatio aortae is een congenitale vernauwing van de aorta. In het bovenste deel van het lichaam ontstaat hypertensie en in het onderste een normale of licht verhoogde bloeddruk. Ook moet je aan exogene of iatrogenen oorzaken van hypertensie denken, zoals de anticonceptiepil. Na het staken kan de hypertensie nog lange tijd blijven bestaan.

Tijdens de zwangerschap kan ook hypertensie ontstaan. Er is dan een verhoogde gevoeligheid voor angiotensine II in de vaatwand. Na de bevalling blijft de hypertensie vaak bestaan en moet direct behandeld worden want de levensverwachting is anders met 5-10 jaar afgenomen. Het treedt meestal pas op in het tweede trimester of later.

Wanneer er geen oorzaak gevonden kan worden kan de diagnose essentiële hypertensie worden gesteld. Hier is nog weinig duidelijkheid over.

Iedere vorm van een verhoging van de bloeddruk kan leiden tot maligne hypertensie. Bij deze vorm van hypertensie ontstaan zonder behandeling ernstige, meestal dodelijke, complicaties (astma cardiale, hypertensieve encefalopathie, hersenbloedingen en nierinsufficientie). Het ontstaan van maligne hypertensie wordt veroorzaakt door fibrinoïde necrose van de arteriolen. Deze necrose wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de schade die de druk toebrengt. De kans op het ontwikkelen hiervan is hoger naarmate de diastolische bloeddruk stijgt. Het risico is al helemaal hoog wanneer de diastolische bloeddruk in korte tijd stijgt.

Onderzoek bij hypertensie

Hypertensie op zichzelf geeft geen klachten. Er ontstaan wel symptomen wanneer door de hoge bloeddruk het hart- en vaatstelsel beschadigd raakt. Ook zijn er symptomen bij de hypertensie wanneer deze secundair is. Het diagnostisch onderzoek bij hypertensie is gericht op het vaststellen van de ernst van de hypertensie, het uitzoeken van de oorzaak en het vaststellen van risicofactoren.

Aks eerste wordt tijdens de anamnese de klachten uitgevraagd. Klachten die voor kunnen komen zijn hoofdpijn, visusvermindering, oorsuizingen, duizeligheid, hevig transpireren en palitaties. Tijdens de anamnese moet rekening gehouden worden met de volgende factoren: nierziekten, zwangerschap, drop, orale anticonceptiva, zout eten, alcoholgebruik, roken, gebruik van medicamenten, de familianamnese en de sociale anamnese.

Tijdens het lichamelijk onderzoek moet gelet worden op vetzucht of ‘cushing-gezicht’. Ook dient uiteraard de bloeddruk zorgvuldig gemeten te worden. Bij tekenen van maligne hypertensie moet gekeken worden naar de oogfundus. De ernst van hypertensieve retinopathie kan volgens de criteria van Keith-Wagener-Barker worden vastgesteld. Bij graad 3 en 4 moet snel ingegrepen worden. Tijdens het lichamelijk onderzoek kan ook de carotisarterie beluisterd worden. Ook dient naar het hart geluisterd te worden. De nieren kunnen gepalpeerd worden.

Het labonderzoek kan worden verdeeld in algemene bepalingen (moet bij iedereen met hypertensie gedaan worden) en gespecialiseerde bepalingen (alleen op indicatie). Het standaardonderzoek bestaat uit bloed- (kalium, creatinine, nuchter glucose, cholesterol, lipidenprofiel), urineonderzoek ((micro)albumine, sediment) en een ECG. Een normaal ECG sluit afwijkingen aan het hart uit. Het doen van gespecialiseerd onderzoek is alleen nuttig als aan de uitkomsten ook therapeutische consequenties verbonden zijn.

De behandeling van hypertensie

De behandeling van hypertensie heeft twee functies, namelijk het voorkomen van maligne hypertensie en het voorkomen van door hypertensie veroorzaakte hart- en vaatziekten. Bij het wel of niet behandelen van een patiënt met hypertensie speelt het absolute risico op hart- en vaatziekten een belangrijk rol. De afspraken omtrent de behandeling van hypertensie luiden:

·         Iemand zonder hart en vaatziekten (HVZ) of diabetes mellitus type 2 (DM2) wordt behandeld bij een systolische bloeddruk hoger dan 140 en een tienjaarsrisico van sterfte door HVZ > 10%

·         Bij een positieve familieanamnese en het bestaan van orgaanschade kan behandeld worden bij een tienjaarsrisico op sterfte door HVZ

·         Een systolische bloeddruk hoger dan 180 wordt altijd behandeld (met leefstijladviezen en anders medicamenteus)

·         Bij patiënten met HVZ en/of DM2 worden behandeld als de systolische bloeddruk > 140.

Bij de behandeling moet gestreefd worden naar een systolische bloeddruk rond de 140 en een diastolische rond de 90. Voor patiënten met nierziekten en diabeten probeer je zo laag mogelijk te komen. Het is verstandig om bij patiënten met matig verhoogde bloeddruk een periode van controle in te lasen.

Patiënten met hypertensie voelen zich niet ziek, dus moet er echt een goede reden zijn om ze jaren achtereenvolgens te behandelen. Het is daarom ook verstandig om bij lichte hypertensie eerst een periode van controle in te lassen. Als in deze periode de bloeddruk (bijna) niet daalt kan overgegaan worden tot het geven van leefstijladviezen (afvallen, minder zout, minder alcohol en eventueel staken van de anticonceptiepil). Als ondanks deze maatregelen de bloeddruk nog steeds hoog is kan overgegaan worden op medicatie. Hiervoor kunnen vele soorten middelen worden gebruikt. De middel van eerste keus zijn: diuretica, beta-receptorblokkeerders, ACE-remmers, AT₁-receptorblokkeerders en calciumantagonisten. 

Bij het gebruik van diuretica worden thiazide (achtige) stoffen gebruikt en bij verminderde nierfunctie wordt een lisdiuretica gegeven. Zwakwerkende diuretica worden gebruikt bij hypertensie veroorzaakt door mineralocorticoïde activiteit. De belangrijkste bijwerking van thiaziden is hyperkaliëmie door kaliumverlies in de urine. Door lage dosering en een goed dieet kan dit voorkomen worden.

Het meest gebruikte anti-adrenerge middel is de beta-blokker. Bij hypertensieve patiënten met bronchospasmen wordt gebruik gemaakt van een beta1-selectief middel. Bijwerkingen zijn bronchospasmen en koude extremiteiten. In combinatie met insuline kan het ernstige hypoglycemie veroorzaken. Ook kunnen beta-blokkers hartfalen uitlokken. Er kan ook gebruik gemaakt worden van alfa-blokkers (doxazosine). Centraal werkende anti-hypertensiva worden niet veel gebruikt omdat ze ernstige bijwerkingen kunnen geven (sedering, depressie en droge mond). Dit wordt alleen gebruikt bij ernstige vormen van hypertensie en bij zwangere vrouwen.

Een andere groep s de remmers van het renine-angiotensinesysteem. ACE-remmers kunnen als monotherapie worden gegeven of in combinatie met diuretica. Dit wordt vooral bij decompensatio toegepast. AT1-receptorantagonisten hebben vrijwel geen bijwerkingen. Tegenwoorden bestaan er ook renineremmers. Hiervan zijn de lange termijn effecten echter nog onduidelijk.

Bij calciumantagonisten kan onderscheid gemaakt worden tussen dihydropyridinen en overige middelen. Bijwerkingen van dihydropyridinen zijn hartkloppingen en flushes. Ze kunnen als monotherapie worden gegeven of in combinatie met diuretica of ACE-remmers. Oedeem is een belangrijke bijwerking.

Directe vaatverwijders, zoals hydralazine, kunnen niet als monotherapie worden gegeven. Het moet altijd worden gecombineerd met een bètablokker omdat het leidt tot tekenen van een hyperdynamische circulatie (hoofdpijn, onrust, etc.).

De keuze tussen deze verschillende middelen hangt af van de neveneffecten. Mensen met angina pectoris of palpitaties krijgen eerder bètablokkers voorgeschreven terwijl patiënten met decompesatio cordis eerder een diureticum, ACE-remmer of AT1-receptorantagonist voorgeschreven krijgt. Bij niet insuline afhankelijke diabetes worden diuretica vermeden. Bij de keuze weegt ook het kostenaspect mee.

<

p>De dosering van de middelen is verschillend per patiënt. Er moet met een zo laag mogelijke dosis worden begonnen. Het instellen berust op trial-and-error. Voorafgaand aan het geven van medicatie moeten ook leefstijladviezen gegeven worden. Wanneer onvoldoende effect wordt gezien van de behandeling moet gedacht worden aan slechte therapietrouw. Er wordt gestreefd naar een waarde van de bloeddruk <140/90 mmHg.

21. Stoornissen in de stofwisseling

Vetstofwisselingsstoornissen kunnen primair (genetische bepaald) of secundair (door een stoornis of metabole factoren) ontstaan. Het kan samengaan met hart- en vaatziekten op jongere leeftijd, ophopingen vet in de huid en pezen of acute pancreatitis. Hyperlipidemie is een verhoogd lipidengehalte in het bloed. Dit kan een verhoging zijn van cholesterol, triglyceriden of allebei tegelijk

Stoornissen in de vetstofwisseling

De belangrijkste lipiden in het lichaam zijn cholesterol en triglyceriden. De functie van cholesterol is het bijdragen aan de opbouw van de celwand en bij de hormoonhuishouding. De functie van triglyceriden is bijdragen aan de energiehuishouding. Ze worden in het bloed en interstitiele vloeistof vervoerd in de vorm van macromoleculaire vet-eiwitcomplexen (plasmalipoproteïnen) omdat ze niet wateroplosbaar zijn. Een verhoogde spiegel plasmalipoproteïnen kan worden veroorzaakt door een mutatie (primair) of veel zitten, overgewicht en een verzadigd vetrijk dieet.

De eiwitonderdelen van het lipoproteïne wordt apolipotroteïne genoemd. Deze bepalen, samen met bepaalde enzymen, de flux van lipiden naar weefsels. Lipoproteïnen kunnen ingedeeld worden in; chylomicronen, very-low-density lipoproteïnen (VLDL, intermediate-density lipoproteïnen (IDL), high-density lipoproteïnen (HDL) en lipoproteine (a). De eerste twee bevatten veel triglyceriden, de rest veel cholesterol. De hoeveelheid LDL in het bloed weerspiegelt de hoeveelheid cholesterol en VLDL weerspiegelt de hoeveelheid triglyceriden. Het LDL-cholesterolghalte wordt berekend op basis van het serumcholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden. [LDL-chol] = [totaal chol] – [HDL-chol] – 0,45 x [triglyceriden].

95% van de vetten en 50% van het cholesterol uit voeding wordt door het lichaam opgenomen. Vetten worden in de darm gehydrolyseerd tot vetzuren en monoglyceriden onder invloed van lipase. Emulsificatie vindt plaats door galzouten waardoor micellen ontstaan. Vetzuren, cholesterol en vetoplosbare vitaminen worden geabsorbeerd in de proximale dunne darm. Deze komen de darmcel weer uit als chylomicronen en gaan via de lymfe en bereiken de circulatie via de ductus thoracicus. De triglyceriden worden in spieren verbrand voor energie of opgeslagen. Het cholesterol bereikt de lever en wordt gebruikt bij de vorming van galzouten, vorming van membranen, weer in de circulatie worden gepompt of uitgescheiden worden met gal.

Monocytmacrofagen (cellen van de vaatwand) kunnen chylomicronen ook opnemen en schuimcellen vormen. Dit geeft aanleiding tot een fatty streak en plaque-vorming.

In de lever worden triglyceriden (uit vetzuren) en cholesterol verpakt tot VLDL en uitgescheiden. Het merendeel bestaat uit triglyceriden, waardoor VLDLs lijken op chylomicronen. Ze zijn alleen kleiner van stuk en hebben relatief iets meer cholesterol. De grootte van het VLDL deeltje wordt bepaald door de beschikbare hoeveelheid triglyceriden.

In de circulatie komen vetzuren vrij en kunnen gebruikt worden voor energie of opgeslagen worden in vetweefsel. De VLDL deeltjes worden daardoor kleiner en heten dan IDL. De cholesterol-triglyceriden ratio is ongeveer 1:1. De helft van het VLDL wordt omgezet in LDL de andere helft wordt opgenomen door de lever. LDL bevat bijna alleen nog maar cholesterol. Ieder deeltjes (VLDL, IDL of LDL) bevat één apoB-mulecuul waardoor dat een goede maat is voor de hoeveelheid atherogene deeltjes. LDL wordt uiteindelijk opgenomen door de lever en de rest wordt afgegeven aan perifere weefsels (bijnieren en gonaden) waar cholesterol een voorloper is van steroïd- en geslachtshormonen.

Vooral LDL wordt geassocieerd met atherosclerotische vaatlijden. LPL (enzym lipoproteïnelipase) speelt een essentiële rol bij de hydrolyse van triglyceriden in chylomicronen en VLDL en bevindt zich op endotheel van spier- en vetweefsel.

HDL zijn de kleinste lipoproteïnen en hebben de hoogste dichtheid (veel cholesterol). Vetarme vormen van HDL worden door de lever gemaakt en kunnen vrij cholesterol uit het bloed opnemen door middel van actief en passief transport. HDL brengt cholesterol als het ware terug naar de lever via twee manieren: uitwisseling van cholesterol in ruil voor triglyceriden of via direct opname van cholesterol uit HDL door de lever.

Alleen de lever en de darm kunnen actief cholesterol uit het lichaam scheiden. Een hoog HDL-gehalte wordt geassocieerd met een beschermende werking tegen hart- en vaatziekten. Bij vrouwen is de concentratie HDL hoger dan bij mannen. Bij het beschermend mechanisme speeld de omgekeerde cholesterol transport een rol: HDL voert overtolling cholesterol van weefsels naar de lever.

Primaire stoornissen van de vetstofwisseling

Familiaire hypercholesterolemie (FH) wordt autosomaal dominant overgeërfd. Het komt bij 1 op de 4/500 mensen voor. Het LDL-cholesterolgehalte is verhoogd doordat te weinig LDL uit de bloedbaan verwijderd worden.

Bij heterozygote patiënten zijn er minder goed-functionerende receptoren. Er kan atherosclerose en xanthomen optreden. Xanthomen zijn verdikkingen van pezen door macrofagen gevuld met cholesterol. De pezen van de hand en achillespees zijn het meest aangedaan. Wanneer FH niet wordt behandeld bestaat er een sterk verhoogde kans op coronair vaatlijden voor het 60^ste jaar. 

Bij homozygote patiënten komen op vroege leeftijd overal xanthomen voor. Ook komt ernstige atherosclerose voor. Behandeling heeft geen zin omdat er geen gen meer is die gestimuleerd kan worden tot synthese van LDL-receptoren. De meest patiënten overlijden voor het 20^ste levensjaar. Er kan wel een levertransplantatie gedaan worden of selectieve LDL-aferese (vetdialyse) worden toegepast.

Een andere vorm van een primaire vetstofwisselingstoornis is familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH). Deze vorm erft autosomaal dominant over en komt voor bij 1 op de 2/300 mensen (meest voorkomende erfelijke hyperlipidemie). De kans op vaatlijden is ook hier sterk verhoogd. Bij deze aandoening ontstaat de stoornis pas na 20 jaar. Er komen geen specifieke klinische kenmerken voor. Familieonderzoek is noodzakelijk bij het stellen van de diagnose. Vaak is er sprake van een overproductie van apoB en/of een gestoorde klaring van VLDL uit het bloed. Hierdoor stijgt het VLDL en apoB gehalte in het bloed en daalt het HDL gehalte.

Insulineresistentie, centrale adipositas en hypertensie komt vaak voor bij deze patiënten. Bij HCF zijn de LDL-receptoren wel werkend waardoor deze stoornis beter reageert op verandering van dieet en medicamenteuze therapie. Wanneer er sprake is van adipositas moet de patiënt afvallen. Statinen en fibraten kunnen gebruikt worden om het LDL en VLDL gehalte te verlagen.

Familiaire hypertriglyceridemie (FHT) is ook een autosomaal dominante stoornis die op volwassen leeftijd tot uiting komt. Er is een verhoogde productie door de lever van grote VLDL deeltjes met veel triglyceriden. Het komt bij ongeveer 1 op de 500 mensen voor. Waarden die gevonden worden zijn: triglyceridengehalte verhoogd, LDL normaal en HDL verlaagd. Het lage LDL gehalte komt doordat het triglyceridengehalte hoog is en er daarom weinig omzetting is van VLDL naar LDL.

Er kunnen xanthomen voorkomen en een risico op pancreatitis. In de ogen kan lipaemia retinalis worden gezien waarbij de bloedvaten wit zijn geworden door de verhoogde hoeveelheid vet. De behandeling bestaat uit een vetarm dieet en behandeling van risicofactoren: ongeregelde diabetes, overgewicht en overmatig alcoholgebruik. Ook kunnen fibraten gebruikt worden. Visolieconcentraat verlaagd het triglyceridengehalte waardoor de omzetten van VLDL naar LDL verbetert en het LDL stijgt. Ook kunnen statines gegeven worden.

Familiaire dysbètalipoproteïnemie (FD) is een zeldzame stoornis waarbij de plasmaspiegels van cholesterol en triglyceriden sterk verhoogd is. Het komt voor bij 1 op de 5000 mensen en bij mannen op de volwassen leeftijd en bij vrouwen na de menopauze. Er bestaat een ophoping van afbraakproducten van chylomicronen en VLDL die vertraagd opgenomen kunnen worden door de lever. Kenmerken zijn tubero-eruptieve xanthomen, handlijnxanthomen en een sterk verhoogd risico op perifeer- en coronair vaatlijden. Dieetmaatregelen zijn een goede behandeling. Ook kunnen statinen en fibraten gegeven worden.

Familiaire HDL-deficiëntie is een stoornis waarbij geïsoleerde de HDL-cholesterol concentratie sterk verlaagd is. De overerving is autosomaal dominant. Er kan atherosclerose voorkomen. Er is sprake van een mutatie in een gen die betrokken is bij de vorming en het metabolisme van HDL.

Polygenetische hypercholesterolemie wordt veroorzaakt door meerdere genetische en milieufactoren. 15-20% van de mensen in NL met een verhoogd cholesterolgehalte heeft dit. Er is een overmatige productie en een vertraagde klaring van LDL-deeltjes. De behandeling is dieetmaatregelen, afvallen en behandelen van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

Hypertriglyceridemie moet alleen behandeld worden bij een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, positieve familieanamnese of bij sterk verhoogde waarden. Wanneer er sprake is van een pancreatitis moet gedacht worden een hypertriglyceridemie.

Secundaire stoornissen van de vetstofwisseling

Naast een erfelijke oorzaak kunnen ook andere stoornissen of factoren de vetstofwisseling verstoren. Meestal zijn organen die betrokken zijn bij de vetstofwisseling (nieren, lever en vetweefsel) betrokken bij deze stoornis. Ook kunnen er stoornissen zijn in de hormoonhuishouding, zoals insuline, schildklierhormoon en corticosteroïden. LPL staat onder invloed van insuline. Ook kunnen sommige medicamenten effect op de vetstofwisseling.

De belangrijkste oorzaken van een secundair verhoogd LDL-cholesterol gehalte zijn hypothyreoïdie en nefrotisch syndroom. De concentratie plasmatriglyceriden wordt verhoogd door overgewicht, alcoholgebruik en DM type 2. Cholesterol wordt hierbij niet verhoogd. Hypertriglyceridemie wordt vaak primair en secundair tegelijkertijd veroorzaakt. Op het triglyceridegehalte te verlagen kunnen fibraten, nicotinezuur (visolie) worden gebruikt. Statinen zijn tweede keus. Ook werkt lichaamsbeweging triglyceride verlagend.

Stoornissen in de koolhydraatstofwisseling

Glycogeenstapelingsziekten worden recessief overgeërfd en komen bij 1 op de 20.000 mensen voor. Er is sprake van stapeling van glycogeen in de weefsels, vooral in lever en spieren. Er is een defect in de enzymen die nodig zijn voor de afbraak of normale opbouw van glycogeen. Er zijn verschillende typen:

·         Type I (ziekte van Von Gierke) – G6PD leidt tot stapeling van glycogeen in de lever, nieren en darmmucosa. Er kan sprake zijn van groeivertraging, vetverdeling rond het gelaat/romp, hypotrofie van spieren, hepatomegalie, leveradenomen, ernstige hypoglykemie bij vasten, hyperlipidemie, lactaatacidose en hyperurikemie. Prognose verbetert door vaak te eten en het eten van rauwe maïzena.

·         Type II (ziekte van Pompe) – Er is sprake van een lysosomale α-glucosidase. Hart en skeletspieren worden aangetast door intralysosomale stapeling van glycogeen. Meestal sterven de patiënten op jonge leeftijd.

·         Type III – Door een deficiëntie van dextrinose wordt minder glucose vrijgemaakt uit glycogeen. De klinische presentatie lijkt op type I maar is milder.

·         Type V (ziekte van McArdle) – Er is sprake van een glycogeenfosforylase deficiëntie in de skeletspier. Kenmerken zijn spierzwakte en krampen bij inspanning en verminderde inspanningstolerantie. Er is sprake van een verhoogd uraat en CK-waarden.

Bij galactosemie is er sprake van een defect van drie enzymen die betrokken zijn bij de omzetting van galactose in glucose. Kenmerken zijn neonatale hepatosplenomegalie, cataract, icterus en hersenschade. Galactose moet uit het dieet worden gehaald.

Bij fructose-intolerantie hoopt fructose-1-fosfaat op waardoor maag-darmklachten, hypoglykemie, het fanconi syndroom en lever/nierfalen kunnen ontstaan. Sucrose en fructose moet uit het dieet gehaald worden. Dit zit veel in fruit waardoor vitamine suppletie gegeven moet worden.

Anorexia nervosa

Anorexia nervosa komt vooral voor bij jonge vrouwen. Het komt voor bij 1 op de 200 mensen. 5% van de patiënten overlijdt aan de ziekte. Patiënten hebben een gestoord beeld van hun eigen lichaam. Meestal begint het tussen het 12^de en 25^ste levensjaar. Er is een verminderde voedselinname waardoor de patiënt vermagert. Amenorroe ontstaan meestal en de handen en voeten zijn cyanotisch en koud. Lanugohaar kan gaan groeien op onderarmen en rug. Patiënten kunnen zelf braken om het eten uit te spugen. Ook worden hiervoor laxantie en diuretica gebruikt. Hierdoor kan hypokaliëmie vóórkomen.

Bij het stellen van de diagnose moeten andere lichamelijke aandoeningen die tot cachexie kunnen leiden uitgesloten worden. Er kunnen endocriene afwijkingen gevonden worden die secundair zijn aan een psychische afwijking.

Boulimia

Boulimia wordt gekenmerkt door vraatzucht voor een specifiek soort voedingsmiddel. Nadat ze de voeding hebben ingenomen wordt het meteen weer uitgebraakt. Patiënten kunnen of mager, of juist dik zijn.

Therapie voor anorexia en boulimia zijn kunstmatige voeding in het ziekenhuis (bij ernstige gevallen). Dieetadviezen werken niet. Patiënten moeten worden behandeld door een psychiater om de onderliggende ziekte te behandelen.

Vetzucht

Er is sprake van overgewicht bij een BMI > 24 bij mannen en bij vrouwen > 25. Een BMI > 30 is obesitas. Het BMI houdt geen rekening met de samenstelling van het lichaam. Een atleet met veel spiermassa kan een te zwaar BMI hebben terwijl deze geen overgewicht heeft. Overgewicht zorgt voor een verkorte levensduur en een verhoogde morbiditeit. Vetweefsel is de belangrijkste opslagplaats voor vet.

Vetzuren en glucose zijn de belangrijkste energiebronnen van het lichaam. Deze stoffen worden opgeslagen omdat vetzuren schadelijk kunnen zijn en glucose osmotische actief is. Triglyceriden bevatten 9kcal/gram en glucose 4kcal/gram. Glucose heeft in het lichaam, door het aanhangende water een energetische waarde van 0,8 kcal/gram.

Het percentage mensen met overgewicht neemt met de jaren toe. Bij het ontstaan hiervan spelen genetische (50%), psychologische en omgevingsfactoren een belangrijke rol. Eetlust wordt deels geregeld door de hypothalamus. Leptine is het hormoon dat wordt geproduceerd door vetweefsel en remt de eetlust. Ook wordt de energiehuishouding beïnvloed door het autonome zenuwstelsel.

Een verhoogde waist-hip-ratio (mannen > 0,90 en vrouwen >0,80) en een vergrote tailleomvang (mannen > 102 cm en vrouwen > 88 cm) zijn kenmerken van centrale adipositas). De buik ziet er bolrond uit en de navel is ondiep, dit duidt op weinig subcutaan vet (het vet zit intraperitoneaal).

Overgewicht wordt sterk geassocieerd met diabetes melletus type 2, hart- en vaatziekten, aandoeningen van de galblaas, aandoeningen van het bewegingsapparaat, aandoeningen van de longen, menstruatiestoornissen en onvruchtbaarheid bij vrouwen. Overbelasting van gewrichten kan voor artrose zorgen. Het vetweefsel kan ook meer bijnierandrogenen in oestrogenen omzetten. In de gal komt meer cholesterol voor. Vet kan ook in andere organen gaan zitten en daar zorgen voor functieverlies. Ook kan door de grote massa apnoe ontstaan (het pickwick syndroom).

De behandeling van overgewicht is afvallen. In het begin van het dieet verliest de patiënt vocht. Bij een energietekort van 500 kcal per dag verlies je een pond per week. Extreem afvallen kan ook voor problemen zorgen. Ook is lichaamsbeweging belangrijk. Medicamenten worden bijna niet gebruikt. Maagverkleining met een aanpasbare maagband is een effectieve behandeling bij patiënten met morbide adipositas.

Pharmacology

20. Stikstofoxide (NO)

Stikstofoxide is een vrij radicaal gas. Het wordt onder andere gevormd in enzymkatalysereactie tussen moleculaire zuurstof en L-arganine.

NO is de endogene activator van oplosbaar guanylyl cyclase dat tot cyclisch GMP kan vormen. cGMP is een belangrijke second messenger in cellen als zenuwen, glad spierweefsel, monocyten en trombocyten. Ook NO heeft net als zuurstof een hoge affiniteit voor haem en andere ijzersulfaatproducten.

NOS (nitric oxide synthase) enzymen spelen een centrale rol in de controle van NO-biosynthese. Er zijn verschillende isovormen bekend: iNOS, NOS-II (in macrofagen, Kupffercellen, neutrofielen, fibroblasten, vasculair glad weefsel en endotheelcellen) de constitutieve vormen die zich bevinden in endotheel (eNOS of NOS-III) en NOS in neuronen (nNOS of NOS-I)

L-arganine is aanwezig in het cytoplasma van het endotheel. De hoeveelheid NO wordt bepaald door het enzym L-arganine en niet door de hoeveelheid substraat.

Te hoge hoeveelheden van L-arganine kunnen pathalogisch worden. In dit proces heeft ook een endotheel functie. Oorzaken van deze paradox zijn:

-         Compartmentatie: het bestaan van een andere opslagplek van substraat in een cel compartiment met toegang tot het synthase enzym. Dit kan uitgeput worden ondanks de grote hoeveelheid L-arganine in het cytoplasma

-         Competitie met endogene inhibitie van NOS zoals asymmetrische dimethylarganine (adma). ADMA is verhoogd in het plasma van patiënten met hypercholesterolemie.

-         Hereniging of reactivatie van het enzym waarin de transfer van electronen ongekoppeld van het L-arganine zijn als een gevolg van de actie van supraphysiologische concentraties van L-arganine.

De activiteit van de constitutieve isovormen van NOS wordt gecontroleerd door de intracellulaire calcium-calmoduline. Het wordt geregeld door 2 manieren

1.       Veel endotheel-afhankelijke agonisten (zoals acetylcholine, bradykinine, substantie P) verhogen de cytoplasmatische cencentratie van calciumionen. Dit heeft als consequentie een verhoogde calcium-calmoduline dat zorgt voor activatie van eNOS of nNOS.

2.      Phosphorylatie van specifieke residuen op eNOS controlleert de sensitiviteit van calcium-calmoduline. Dit kan de NOsynthese veranderen in de afwezigheid van een verandering in calcium,.

De stress op een bloedvat wordt geregistreerd door mechanoreceptoren en omgezet via serine-theorineproteine kinase Akt. Agonisten die cAMP verhogen in endotheel cellen (zoals beta2-adrenoceptor agonisten) verhogen ook eNOS activiteit via proteïne kinase A. Proteïne kinase C verlaagt het calmoduline-binding domein en verlaagt de binding naar calmoduline. Insuline verhoogt de eNOS activiteit door tyrosinekinase activatie.

De activiteit van iNOS is onafhankelijk van Ca2+. Het enzym wordt geïnduceerd door bacteriële lipopolysaccharide en cytokinesynthese in respons tot lipopolysacscharide.

Inductie van iNOS wordt geremd door clycocorticoiden en verschillende cytokinen onder andere transforming growth factor ß

Lage concentraties NO zijn relatief stabiel in lucht, dus NO geproduceerd in de long ontstapt aan degradatie kan gemeten worden aan uitgeademde lucht. NO reageert snel met concentraties van superoxide anion (O2-) en het wordt samen peroxynitriet anion (ONOO-) dit kan toxisch worden. Haem heeft een 10000 keer grotere affiniteit voor NO dan voor zuurstof. In de aanwezigheid wordt de binding van haem aan NO voor nitraat en wordt het haem geoxideerd tot methaemoglobine.

Door endotheel verkregen NO werkt lokaal op het onderliggende vasculaire gladde spierweefsel, of adherente monocyten of bloedplaatjes NO kan op een afstand werken via de circulatie door reversiebele intracties met haem.

s-nitrosylated haemoglobine werkt als een circulerende zuurstof sensitieve NO carrier. Albumine en voedsel rijk aan inorganische nitriet-ion kunnen op de zelfde manier werken en kunnen potentieel preventief werken op vasculaire ziekten

NO reageert met verschillende methalen, thiolen en zuurstofsoorten. Het kan proteïnen, DNA en lipide veranderen. guanylyl cyclase synthetiseert het second messenger cGMP. NO activeert dit enzym door te combineren met de haemgroep. Veel fysiologische effecten worden gecontroleerd door cGMP.  Deze effecten worden geremd door ODQ.

NO activeert oplosbaar guanylylcyclase in intacte cellen heel snel en activatie wordt gevolgd door desensitisatie naar een steady-state level.

Effecten van cGMP worden beëindigd door phosphodiesterase enzymen. Sildenafil en tadalafil zijn remmers van phosphodiesterase type V dat wordt gebruikt om erectiele dysfunctie te behandelen.

Dus de functies van stikstofoxide zijn:

Cardiovasculair

-         Endotheel/vasculair glad spierweefsel: controle van bloeddruk en bloedflow. Bij een te veel productie ontstaat hypotensie en bij een te kort ontstaat atherogenese, trombose.

-         Bloedplatjes: limitatie van adhesie en aggregatie

Host defence

-         Macrofagen, neutrofielen, leukocyten: verdediging tegen virussen, bacteria, funci, protozoa, parasiten.

Zenuwstelsel

-         Centraal: neurotransmissie, plasticiteit (geheugen, smaak, nociceptie). Bij een te grote productie ontstaat er excitotoxiciteit, ischaemische stroke, hintingtons diesease AIDS dementia

-         Perifeer: neurotransmissie (maaglediging, penile erectie). Bij een tekort ontstaat er hypertrofische pylorische stenose, erectiele dysfunctie.

Biochemische en cellulaire aspecten

Stikstofoxide kan guanylyl cyclase in de zelfde cel activeren als waar het geproduceerd is, zodat er autocriene effecten ontstaan, maar het kan ook diffunderen naar buurcellen. Het resulteert in een verhoogde cGMP en beïnvloed protein kinase G, cyclisch nucleotide phosphodiesterase, ionkanalen en andere eiwitten. Dit remt de calcium geïnduceerde gladdespiercelcontractie en bloedplaatjesaggregatie dat gebeurt in respons op vontractiele, proaggregatoire agonisten. NO kan ook vasculair glad spierweefsel hyperpolariseren als een consequentie van kaliumkanaalactievatie.

NO remt monocytadhesie en migragtie, adhesie en aggregatie van bloedplaatjes en glad spierweefsel en fibroblast proliferatie. Daarom heeft NO een anti-atherosclerotisch effect.

Grote hoeveelheden NO veroorzaken cytotoxische effect door peroxynitriet anionen)/ dit zorgt voor een afweerreactie maar ook voor neuronale destrutie dat gebeurt als er een overstimulatie plaatsvindt van NMDA receptoren door glutamaat. Paradoxaal genoeg is NO ook een cytoprotector onder sommige omstandigheden.

Het L-arganine/NO pathway is tonisch actief in resistente vezels en daarbij vermindert het perifere vasculaire resistentie en systemische bloeddruk.

Stikstofoxide is een non-adrenerge non cholinerge (NANC) neurotrasmitter in vele wefsels en is belangrijk in de bovenste luchtwegen, tractus digestivus en controlleert de penile erectie. Ook is het geïmpliceerd in de controle va neuronale ontwikkeling en synaptische plasticiteit in het centraal zenuwstelsel.

Cytotoxische en cytostatische effecten van NO zijn geïmpliceerd bij het primitieve niet-specifieke afweermechanisme tegen vele pathogenen, virussen , pacterien, funci en protozoa, en tegen tumorcellen.

Inhalatie van hoge concentraties NO zorgt voor pulmonair oedeem en methaemoglobinemie. Maar concentraties onder 50ppm (parts per milion) zijn niet toxisch.  5-300 ppm zorgen voor vasodilatatie en werken tegen bronchoconstrictie. Het zou dus gebruikt kunnen worden bij het respiratoir distress syndroom.

Geïnhaleerde NO dilateert bloedvaten in geventileerde alveoli dus vermindert shunting. NO wordt gebruikt om pulmonaire hypertensie te verminderen en om zuurstofaflevering te verbeteren.

Glyceryl trinitrate is een belangrijke nitrocasodilatator, maar heeft minder effect op bloedplaatjes. SNOG heeft daarentegen een beter effect op de bloedplaatjes.

ADMA wordt geëlimineerd door het metabolisme van een mix vna citrulline en methylamine door dimethylarginine dimethylamino hydrolase (DDAH). Dit is een enzym dat bestaat in twee isovormen. Inhibitie van DDAH door NO veroorzaakt feedback van de inhibitie van l-arginine/NO-pathway door cytoplasmische accumulatie van ADMA.

Infusie van lage L-NMMA in brachiale arterien veroorzaken locale vasoconstrictie.

Endogene NOS inhibitoren includeren ADMA en PIN (een proteine die NOS dimerisatie remt).  Dlucocorticoiden remmen biosynthese van nitric oxide synthase NOS.

Onderproductie van neuronale NO is gerapporteerd in baby’s met hypertrofe pylorisstenise. Overproductie van NO kan belangrijk zijn bij patiënten met neurodegeneratieve ziekten en septische shock.

NO in therapie:

-         Er bestaan nu stikstofoxide donoren (nitroprusside en organie nitrocasodilators)

-         Type V phosphodiesterase remmers (sildenafil, tadalafil) versterken de actie van nO. Ze worden gebruikt om erectiele dysfunctie te behandelen.

-         Inhalatie van NO wordt gebruikt bij volwassen, en neonatale respiratory distress syndroom

-         Inhibitie van NO biosynthese wordt onderzocht in ziekten waar er een overproductie is van NO. Helaas verhoogt L-NMMA de mortaliteit in zo’n omstandigheid.

22. Het vasculaire systeem

Vasculaire structuur en functie

Kleine musculaire arteriën en arteriolen zijn de bloedvaten met de meeste weerstand, terwijl venen bloedvaten zijn met een grote fractie van het totale bloedvolume. Arteriën en arteriolen reguleren de afterload, en venen en pulmonaire vaten reguleren de preload van de ventrikels.

Hoe groter de compliantie is van de aorta, hoe meer effectief de fluctiaties worden uitgedempt (windketeleffect) en hoe kleiner de variaties zijn in de arteriële bloeddruk met elke hartslag. Reflectie van de drukgolf, van bepaalde punten in de vasculaire boom ondersteunen de arteriële druk tijdens diastole. Dit zorgt bij jonge mensen voor stabiele perfusie van vitale organen als de nier tijdens diastole. Excessieve reflectie kan de systolische druk in de aorta pathologisch verhogen. Het werk van het hart kan verlaagd worden door het verhogen van arteriële compliantie of verminderen van arteriële golfreflectie, zelfs als de cardiac output en mean arterial pressure ongewijzigd zijn.

Er zijn twee belangrijke physiologische systemen die de vasculaire tonus regelen, namelijk het vasculaire endotheel en renine-angiotensine systeem.

In het endotheel zijn er verschillende klassen van mediatoren:

-         Prostanoiden werkt op de IP receptoren. Het relaxeert glad spierweefsel en inhibeert plaatjesaggregatie door het activeren van adenylylcyclase. Endotheelcellen van microvaten synthetiseren ook pGE2. Dit is een directe vasodilatator en remt noradrenaline release van sympatische zenuwuiteinden maar hebben daarbij geen effect op bloedplaatjes. Prostaglandine endoperoxide intermediates (PGG2, pGH2) zijn endotheel-derived contracting factor die werken via tromboxane (TX) TP receptoren.

-         Stikstof oxide (NO) activeert guanylyl cyclase. Het wordt continu afgegeven in vaten. Het zorgt voor vasodilatoire tonus en draagt bij aan de fysiologische controle van bloeddruk. Het veroorzaakt dus vasculaire relaxatie, maar remt ook vasculair glad spierweefselproliferatie. Het remt bloedplaatjesadhesie en aggregatie, en remt monocyt adhesie en migratie. Daarbij kan het bloedvaten beschermen tegen atherosclerose en trombose

-         Peptiden. Er zijn meerdere vasoactieve peptiden. C-natriuretic peptide en adrenomeduline zijn vasodilatoren die werken door cGMP en cAMP. Angiotensine II wordt gevormd door het angiotensine concertic enzym (ACE) op de oppervlaket van endotheelcellen. Endotheline is een endotheelverkregen vasoconstrictor peptide.

-         Endothelium – derived hyperpolarisation factors (EDHFs).  PGI2 en NO hyperpolariseren vasculair glad spierweefsel en dit draagt bij aan relaxatie

Er wordt onderscheid gemaakt in mechanismen die constant aanwezig zijn, zoals het noradrenergisch zenuwstelsel, NO en endotheline, en mechanismen die alleen actief zijn in respons op trauma, ontsteking etc. zoals PGI2.

De mate waarop endotheel een barrière vormt van omliggend orgaan wordt gecontrolleerd door vasculair endothelial growth factor (VEGF) en verschillende weefselspeicifieke factoren als endocrine gland VEGF. Deze zijn betrokken in herstelprocessen en pathogenese (zoals tumorgroei en neovascularisatie in het oog bij patiënten met diabetes mellitus.

Endotheline

Stimuli voor endothelinesynthese zijn vasoconstrictoire mediatoren die worden vrijgelaten bij trauma of inflamamtie zoals geactiveerde bloedplaatjes, endotoxine, trombine, verschillende cytokinen en groeifactoren, angiotensien II, antidiuretisch hormoon (ADH), adrenalinek, insuline en hypoxie.

Inhibitoren van ET synthese zijn NO, natriuretic peptiden (PGE2, PGI2, heparine)

Endotheline receptor antagonisten zorgen voor vasodilatatie.

De endothelinereceptoren zijn ETa en ETb. Het zijn G-proteïnen die gekoppeld zijn. Het dominante respons is vasoconstrictie.

Endotheline-1 is een meer paracrine mediator dan een circulerend hormoon hoewel het wel secretie van verschillende hormonen kan stimuleren. Endotheline-1 draagt bij aan de vasoconstrictor tonus en controlleer de perifere vasculaire weerstand. Endotheline heeft ook mogelijk andere functies:

-         Vrijlaten van andere hormonen als atrial natriuretic peptide, aldosteron, adrenaline, hypothalamische en hypofysaire hormonen

-         Natriurese en diurese door actie van ET-1 op de collecting ducts op tubulaire epitheelcellen

-         Thyroglobuline synthese

-         Controle van uteroplacentale bloedstroom

-         Renale en cerebrale vasospasmen

-         Ontwikkeling van cardiorespiratoire systemen. ETreceptor antagonisten zijn teratogeen en kunnen cardiorespiratoire ontwikkelingsstoornissen veroorzaken.

Endotheline is dus een potent en lang-werkend vasoconstrictor peptide dat wordt vrijgelaten door endotheelcellen door vele chemische en physieke factoren.

Het renine-angiotensine systeem

Het renine-angiotenstine systeem werkt samen met het sympatische zenuwstelsel. Het stimuleert aldosteronsecretie en speelt een centrale rol in de controle van Na –excretie, vochtvolume en vasculaire tonus.

Renine is een proteolytisch enzym dat wordt gesecreerd dor het juxtaglomerulair apparaat in respons op verschillende stimuli als verminderde renale perfusiedruk of verminderde natriumconcentratie in de distale tubulus dat opgemerkt wordt door de macula densa.

Renals sympatische zenuwactiviteit, bèta-adrenoreceptoragonisten en PGI2 stimuleren reninesecretie direct, maar angiotensine II veroorzaakt feedback inhibitie. Ook atrial natriuretic peptide remt reninesecretie.

renine werkt op angiotensinogeen. Dit is een plasmaglobuline dat gemakt wordt in de lever. Het renine splitst er een decapeptide af, het wordt dan angiotensine I. angiotensine I heeft zelf geen activitiet, maar als het omgezet wordt door angiotensine-converting enzym (ACE)naar een angiotensine II, dan zorgt het voor vasoconstrictie.

ACE is een membraangebonden enzym op de oppervlakte van endotheelcellen en is vooral aanwezig in de longen op het vasculair endotheel, vasculaire weefsels zoals het hart, hersenen, dwarsgestreept spierweefsel, nieren.

ACE inactiveert bradykinine en verschillende andere peptiden. ACE werkt vooral volgens AT1 en AT2 receptoren die behoren tot de gekoppelde G-proteïnreceptoren. Effecten die ontstaan door AT1 zijn:

-         Vasoconstrictie, vooral in efferente arteriolen en renale glomeruli

-         Verhoogd noradrenaline release, en het versterken van sympatische effecten

-         Proximale tubulusreabsorptie van Na+

-         Secretie van aldosteron van de bijnierschors

-         Groei van cardiale en vasculaire cellen.

AT2 receptoren zijn vooral aanwezig in de foetale tijd en zijn betrokken bij groei.

Het renine-angiotensine-aldosteron pathway draagt bij aan pathogenese van hartfalen.

Medicijnen die zorgen voor vasoconstrictie

De α1-adrenoreceptor agonisten en medicijnen die noradrenaline vrijlaten van sympathische zenuwuiteinden, of de heropname remmen veroorzaken vasoconstrictie.  Sommige eicosanoiden zoals thromboxane A2 en peptiden als endotheline, angiotensine en ADH zorgen ook voor vasoconstrictie. Sumatriptan en ergot alkaloiden die werken op de 5-hydroxytryptaminereceptoren (5-HT) zorgen ook voor vasoconstrictie

Angiotensine II is 40x zo sterk als noradrenaline voor vasoconstrictie. Het zorgt vooral voor constrictie bij huid, het splanchnicigebied en denale vasculatuur. Angiotensine II wordt niet vaak gebruikt als middel.

Antidiuretisch hormoon (ADH)

Dit is ook wel bekend als vasopressine. Het is een posterior hypofysehormoon. Het heeft sterke antidiuretische werking op de nieren en is een sterke vasoconstrictor in de huid. Waterretentie wordt medieerd door receptor V2 en dit gebeurt bij lage plasmaconcentraties van ADH en is betrokken bij activatie van adenylylcyclase in renale collecting ducts.

Vasoconstrictie die gemedieerd is door V1 receptoren  heeft hogere concentraties ADH nodig en hierbij is phospholipase C betrokken.

ADH zorgt voor vasoconstrictie bij de coeliakus, mesenterius en coronaire bloedvaten. Het kan wel eens voor abdominale krampen zorgen.

Endotheline

Endotheline heeft vasoconstrictieve en vasodilatoire acties, maar vasoconstrictie is predominerend. Intraveneuze toediening zorgt voor langzame vasodilatatie gevolgd door landfurige vasoconstrictie. Endotheline wordt nog niet echt in de kliniek gebruikt.

Medicijnen die zorgen voor vasodilatatie

Deze medicijnen worden onder andere gegeven bij hypertensie, hartfalen en angina pectoris. Ze werken op plasmamembraan voltage afhankelijke calciumkanalen, sarcoplasmatisc reticulum kanalen en enzymen die de gevoeligheid van calcium vaststellen.

L-type calciumantagonisten zorgen arteriële vasodilatatie. Dihydropyridines als nifedipine werken op vasculair glad spierweefsel. Verapamil werkt op het hart en veroorzaakt vasodilatatie. Diltiazem heeft een gemiddelde specificiteit. Nifedipine kan zorgen voor tachycardie.

Minoxidil, diazoxide relaxeren glad spierweefsel door de K-atp-kanalen te opnen. Het hyperpolariseert de cel. Minoxidil is een lang werkende vasodilatator/ het wordt gebruikt bij ernstige hypertensie. Het kan hirsutisme (dit is mannelijke overbeharing bij een vrouw), water en zoutretentie, reflextachycardie veroorzaken.

Nicorandil combineert Katp-kanaal activatie met activatie van NO dus wordt het gebruikt bij angina

Levosimendan combineert K-atp- met overgevoeligheid van cardiale contractiele mechanisme door het binden van calcium aan troponine C.

Veel medicijnen werken door  verhoging van cGMP of cAMP. NO, nitraat en natriuretic peptiden werken door cGMP. De ß2-agonisten adenosine en PGI2 verogen het cytplasmatisch cAMP. Dopamine heeft vasoconstrictie en vasodilatatie werking. Het dilateert renale vaten en is een precursor van noradrenaline. Dopamine zorgt voor vasodilatatie in de renale circulatie en voor verhoogde cardiac output.

Nestride is een recombinant van hymaan B-type natriuretisch peptide (BNP) en wordt gebruikt voor acuut decompenseren/

Nitroprusside reageert met tissue sulfhydryl groepen onder physiologische omstandigheden om NO op te leveren. Het werkt op arterieel en veneuze vaten. De klinische bruikbaarheid is gelimiteerd omdat het intraveneus moet worden toegediend. En de plasmahalfwaardetijd is maar enkele minuten. Lang gebruik kan zorgen voor thiocyanaat acuumulatie en toxiciteit. Het wordt dus alleen gebruikt in de intensive care om hypertensie te behandelen, om voor hypotensie te zorgen tijdens een operatie en om het werk van het hart te verminderen na bypassoperatie.

Voorbeelden van phosphodiesteralseremmers zijn methylxantines (theophylline en papaverine). Het werkt vooral om galdspierweefsel te relaxeren.

Andere voorbeelden van medicijnen zijn milrinone, cilostazol, dipryridamol en sildenafil. Deze hebben invloed op de caMP of cGMP.

Hydralazine heeft een onbekend werkingsmechanisme. Het zorgt voor een verminderde bloeddruk in arterien en arteriolen.

Ethanol dilateert de vaten in de huid.

De twee groepen medicijnen die indirect werken op vasodilatatie zijn inhibitoren van sympathische vasoconstrictie of van het renine-angiotensine-aldosteron systeem.

ACE-remmers worden gebruikt bij:

Hypertensie, hartfalen, na een myocardinfarct, bij mensen met een hoog risico op ischemische hartziekte, diabetische nefropathie of progressieve renale insufficiëntie.

Angiotensine II subtype 1 receptor antagonisten (sartans) worden  goed getolereerd maar zijn teratogeen. Ze worden gebruikt bij hypertensie bij vooral jonge patiënten (die hogere renine hebben dan ouderen), diabetische patiënten, hypertensie gecompliceerd met linker ventriculaire hypertrofie. Verder bij hartfalen of diabetische nefropathie.

Typen vasodilatoire medicijnen zijn:

Direct werkende vasodilatoren

-         Calcium antagonisten als nifedipine, diltiazem, verapanil. Deze medicijnen bloekkeren de Calcium toegang als reactie op depolarisatie. Bijwerkingen zijn gezwollen enkels en constipatie.

-         K-atp kanaal activatoren als minoxidil openen membraan kaliumkanalen waardoor ze hyperpolarisatie veroorzaken. bijwerkingen zijn gezwollen enkels en meer haargroei

-         Medicijnen die cytoplasmatisch cyclisch nucleotiden verhogen kunnen de volgende typen zijn:

o       Het verhogen van adenylyl cyclase activiteit dor bijvoorbeeld prostacycline (epoprostenol), ß2- adrenoreceptor agonisten of adenosine

o       Verhogen van guanylyl cyclase actiiteit door nitraten. Medicijen zijn dan glyceryl trinitrate, nitroprusside

-         Het remmen van phosphodiesterase activiteit. Er wordt dan sildenafil gegeven.

Indirect werkende vasodilatoren:

-         Medicijnen die interfereren met het sympatische zenuwstelsel zoals α1-receptor antagonisten. Posturale hypotensie is een bijwerking.

-         Medicijnen die renine-angiotensine systeem blokkeren als renine-inhibitoren (aliskiren), angiotensine-converting enzym inhibitoren (ramipril, met bijwerking groge hoest) of AT1-receptor antagonisten (losartan)

-         Medicijnen of mediatoren die endotheel NO stimuleren (acetylcholine, bradykinine)

-         Medicijnen die het endotheline systeem blokkeren: phosphoramindon of bosentan.

Bij propofol en hydralazine is het werkingsmechanisme nog onduidelijk.

Medicijnen die gebruikt worden bij chronisch hartfalen:

-         Lusdiuretica als furosemide

-         Angiotensine-converting enzym inhibitoren: ramipril

-         Angiotensine II subtype 1 receptor antagonisten: valsartan, candesartan

-         ß-adrenoreceptor antagonisten: metoprolol, bisoprolol, carvedilol. Dit wordt in lage doses gegeven in stabiele patiënten

-         aldosteron receptor antagonisten: spironolacton, epleron

-         digoxine wordt gegeven bij hartfalen bij snelle atriale fibrillatie.

-         Organische nitraten als isosorbide mononitrat verlagen de preload. Hydralazine verlagen de afterload.

23. Atherosclerose

Atherosclerose is een aandoening van de intima van grote en middelgrote arteriën. Het ontstaat gedurende jaren voor er symptomen optreden. Er zijn vele risicofactoren, waarbij op een groot deel medicamenteus ingegrepen kan worden. Hiermee wordt de morbiditeit en mortaliteit verlaagd. De atherogenese is als volgt:

1.      Endotheel dysfunctie, met veranderde expressie van prostaglandine I₂ en NO.

2.      Schade aan endotheel veroorzaakt ontstekingsinfiltratie in de intima.

3.      LDL partikels gaan in de vaatwand zitten en oxideren.

4.      Macrofagen nemen het geoxideerde LDL op en geven cytokines af.

5.      Er ontstaat een fatty streak van foam cells en T-lymfocyten.

6.      Cholesterol gaat uit de wand het plasma in.

7.      Er ontstaat proliferatie van gladde spiercellen en depositie van bindweefsel, waardoor er een fibreus kapsel over het vet komt te liggen: de atherosclerotische plaque.

8.      De plaque kan ruptureren en trombose veroorzaken.

Er kan op verschillende punten in de atherogenese medicamenteus ingegrepen worden. Ook kunnen risicofactoren worden behandeld (hypertensie, diabetes mellitus), en kunnen medicamenten gegeven worden om trombose te voorkomen. Het verminderen van de LDL-concentratie is zeer effectief. ACE-remmers verbeteren de endotheelfunctie. Andere medicijnen, beweging, en matige alcoholconsumtie verhogen de HDL-concentratie.

Transport van lipoproteïnen in het bloed

Lipiden en cholesterol worden in het bloed vervoert in complexen met eiwitten: lipoproteïnen. Er zijn vier klassen lipoproteïnen, ingedeeld op basis van relatieve proportie aanwezige lipiden, grootte en dichtheid: HDL-C partikels, LDL-C partikels, VLDL partikels en chylomicronen.

Exogene lipiden (opname uit darm) en endogene lipiden worden via verschillende routes vervoerd. De routes worden bepaald door de verschillende apoproteïnen die ligands zijn voor de receptoren. Exogene route: lipiden die worden opgenomen uit het ilium worden vervoerd in chylomicronen. De triglyceriden worden in het lichaam opgenomen door spierweefsel en vetweefsel, en de cholesterolesters blijven in de chylomicronen. Deze worden naar de lever vervoerd. In de lever worden de cholesterolesters ofwel in de hepatocyten gebruikt voor gal, of ze worden gebruikt voor het lichaam. Endogene route: cholesterol en in de lever gevormde triglyceriden worden in VLDL partikels naar spier en vetweefsel gebracht. De triglyceriden worden gebruikt, en de cholesterol esters blijven achter. De VLDL heet nu LDL-C. Cholesterol in LDL wordt gebruikt voor celmembranen en de synthese van steroïde hormonen, en speelt een grote rol in de vorming van atherosclerose. Uit het weefsel wordt cholesterol opgenomen in HDL-partikels die de cholesterol esters overbrengen naar VLDL of LDL partikels.

Plasminogeen is een eiwit dat bindt aan endotheel en zo de release van plasmine stimuleert. Plasmine breekt fibrine af. Lipoproteïne(a) (Lp(a)) is een vorm van LDL die het apoproteïne apo(a) bevat. Apo(a) lijkt op plasminogeen, en werkt antagonistisch. Als Lp(a) bindt aan endotheel, wordt er minder plasmine gemaakt en ontstaat een pro-trombotische toestand. Lp(a) is sterk geassocieerd met atherosclerose en wordt gevonden in atherosclerotische plaques.

Dyslipidemie is een staat waarin de patiënt verkeerde ratio’s heeft tussen LDL-C (verhoogd) en HDL-C (verlaagd). Dit verhoogt de kans op hart- en vaatziekten. Primaire dyslipidemie ontstaat door een combinatie van genetische factoren en dieet. Bij familiaire hypercholesterolaemie is er een defect in de LDL-receptors, waardoor er een serum cholesterol concentratie van > 8 mmol/L (heterozygoot) tot 12-25 mmol/L (homozygoot) ontstaat. Dit geeft een zeer vergrote kans op ischemische hartziekten. Secundaire dylipidemie kan ontstaan door diabetes mellitus, alcoholisme, hypothyreoïdie, medicamenten en nog meer aandoeningen.

Behandeling van een verhoogd LDL

Voor de behandeling van een verhoogd LDL moeten leefstijl aanpassingen gedaan worden en kan er ook medicamenteus behandeld worden. De groepen medicamenten die gebruikt kunnen worden zijn statines, fibraten, cholesterolabsorptie inhibitors, nicotinezuur, visolie derivaten.

Statines zijn remmers van HMG-CoA reductase. HMG-CoA reductase katalyseert de omzetting van HMG-CoA naar mevalonic acid. Mevalonic acid wordt gebruik voor de synthese van cholesterol in de hepatocyt.

·         Simvastatine, lovastatine en pravastatine: specifieke, reversibele competitieve HMG-CoA reductase inhibitoren.

·         Atorvastatine en rosuvastatine: langdurige inhibitoren.

De verlaagde cholesterol synthese in de lever veroorzaakt dat de lever meer LDL-receptoren op het membraan zet, en er meer LDL uit het plasma wordt geklaard, waardoor uiteindelijk de plasma concentratie LDL omlaag gaat. Kortwerkende statines worden oraal ingenomen voor het slapen gaan, om de fysiologische cholesterol synthesepiek in de ochtend te voorkomen. Statines worden extensief gemetaboliseerd door cytochroom P450. Simvastatine is een prodrug. Er zijn weinig bijwerkingen: myalgia, gastro-intestinale klachten, slapeloosheid. Ernstige, maar zeldzame, bijwerkingen zijn ernstige myositis (rhabdomyolyse) en angio-oedeem. Het klinisch gebruik van statines:

·         Secundaire preventie van myocardinfarct en CVA bij mensen met symptomatische ziekte of na een eerder myocardinfarct of CVA.

·         Primaire preventie bij mensen met atherosclerose en verhoogde cholesterol.

·         Atorvastatine werkt goed bij mensen met homozygote familiaire hypercholesterolemie.

·         Dyslipidemie die sterk resistent is, kan behandeld worden met een statine in combinatie met ezetimibe.

Fibraten zijn derivaten van fibrinezuur. Deze hebben verschillende effecten. Ze verlagen plasma VLDL sterk, en daarmee ook triglyceriden, veroorzaken een 10% reductie in LDL-C en een 10% verhoging van HDL-C. De medicamenten zijn: bezafibraat, ciprofibraat, gemfibrozil, fenofibraat en clofibraat. Door gebruik van deze medicamenten ontstaat er een reductie van hart- en vaatziekten. Fibraten zijn agonisten van PPAR-alfa, een type nucleaire receptor. Deze receptoren zorgen voor de transcriptie van genen voor lipoproteïne lipase, waardoor de hepatische LDL-C opname wordt vergroot. Bijwerkingen bij patiënten met nierinsufficiëntie is ernstige rhabdomyolyse met myoglobinurie en acuut nierfalen. Ook is de combinatie fibraat en statine een slecht idee, omdat het allebei dezelfde bijwerking veroorzaakt. Clofibraat kan galstenen veroorzaken. Het klinisch gebruik van fibraten:

·         Bij mixed dyslipidemie (verhoogde cholesterol én triglyceriden)

·         Mensen met lage HDL en verhoogde kans op atherosclerose (diabeten)

Galzuur-bindende resins zijn geneesmiddelen die de cholesterolabsorptie voorkomen. Ze binden aan galzuren in de darm, waarmee ze de heropname van de galzuren voorkomen. Verminderde absorptie van exogeen cholesterol en verhoogde metabolisme van endogeen cholesterol in galzuren, verhoogt de expressie van LDL-receptoren op hepatocyten, waardoor er een lagere LDL plasma concentratie ontstaat. Resins zijn echter niet zo potent, je moet er veel van gebruiken en ze veroorzaken diarree. Daarnaast vroorzaken ze een slechte absorptie van vetoplosbare vitaminen en sommige andere geneesmiddelen. Ze worden nog maar weinig gebruikt en zijn vervangen door ezetimibe. Het wordt nog wel gebruikt bij galzuur-diarree.

Ezetimibe is een geneesmiddel die de absorptie van cholesterol in de darm tegengaat. Het bindt aan NPC1L1 in het duodenum, waardoor cholesterol niet wordt opgenomen, maar triglyceriden, galzuren en vetoplosbare vitaminen wel. Het is erg potent. Het wordt oraal ingenomen en in de epitheel cellen opgenomen. Het wordt gemetaboliseerd naar ezetimibe-glucuronide, wat farmacologisch actief is. Het heeft een halfwaardetijd van 22 uur. Het kan diarree, buikpijn en hoofdpijn veroorzaken.

Nicotinezuur (vitamine) derivaten inhiberen de triglyceride productie en VLDL secretie in hepatocyten. Hierdoor is er een verlaging van de triglyceride en LDL concentratie in het plasma, en verhoging van de HDL concentratie. Het werkt beter als modified-release preparaat. Bijwerkingen zijn: palpitaties, gastro-intestinale klachten, flushing.

Visolie derivaten (Omega-3 triglyceriden) verlagen de triglyceride concentratie in het plasma, maar kunnen de cholesterolconcentratie verhogen. Hoewel verhoogde cholesterol concentraties sterker geassocieerd zijn met ischemische hartziekten dan verhoogde triglyceride concentraties, werkt het wel. Het is echter gecontra-indiceerd bij mensen met familiaire hypercholesterolemie, omdat het een stijging in LDL veroorzaakt.

24. Hemostase en thrombose

Hemostase is het voorkomen van bloedverlies uit beschadigde bloedvaten. Een wond zorgt voor vasoconstrictie, adhesie en activatie van bloedplaatjes en fibrinevorming. De activatie van plaatjes zorgt voor een plug en fibrine verstevigd dit. Trombose is de pathologische vorming van pluggen bij afwezigheid van een bloeding. Er zijn drie predisponerende factoren genaamd het trias van Virchow: beschadiging van de vaatwand, veranderde bloedstroom en een abnormale coagulatie van het bloed. Het verschil tussen een trombus en een stolsel is dat een trombus in vivo wordt gevormd en een stolsel in vitro.

Een arteriële trombus bestaat uit ‘witte trombus’ en dit bestaat vooral uit trombocyten en leukocyten in een fibrine netwerk. Deze worden geassocieerd met atherosclerose. Het onderbreekt de bloedstroom wat voor ischemie en/of de dood kan zorgen van achterliggend weefsel. Een veneuze trombus bestaat uit ‘rode trombus’ en dit bestaat uit een witte kop en een lange jelly-achtige rode staart. Een trombus kan wegschieten en een embolie veroorzaken.

Medicatie die hemostase en trombose beïnvloeden kunnen op drie mechanismen aangrijpen: de coagulatie van bloed, de functie van de plaatjes en de fibrinolyse.

De coagulatie van bloed is het proces van vloeibaar bloed naar een vaste substantie. De hoofdgebeurtenis hierbij is de omzetting van fibrinogeen in fibrine door trombine. Factoren (de componenten van de coagulatie cascade) zitten in inactieve vormen in het bloed en worden actief door proteolyse (daarna krijgen ze een ‘a’ achter de naar, bijv. factor XIIa). Een van de belangrijkste inhiberende factoren is antithrombine III. Ook het vaat endotheel remt de trombus vorming.

Er zijn twee routes waarmee fibrine gevormd kan worden: de intrinsieke (alle factoren zijn in het bloed aanwezig en de extrinsieke (sommige factoren moeten van buiten het bloed komen) route.

Trombine (factor IIa) knipt fibrinogeen in fibrine. Trombine activeert ook factor XIII die de fibrineketens versterkt. Trombine zorgt ook voor aggregratie van plaatjes, stimuleert cel proliferatie en zorgt voor gladde spiercel contractie.

Normaal gesproken werkt het endotheel anti coagulerend door surface heparansulfaat (een cofactor van antitrombine III). Aan e andere kant heeft het endotheel ook coagulerende componenten zoals de von Willebrand factor, tissue factor en plasminogeen activator inhibitor (PAI-1).

Calcium is nodig voor het effect van IXa op X, het effect van VIIa op X en het effect van Xa op II.

Na combinatie met trombomoduline, activeert trombine proteïne C (een vitamine K afhankelijk anticoagulans). Proteïne S is een cofactor van proteïne C en samen inactiveren ze factor Va en VIIa.

Medicatie werkend op de coagulatie cascade

Deze middelen worden gebruikt bij een defect in de coagulatie of bij een ongewenste coagulatie.

Defect in de coagulatie

Aangeboren stollingsdefecten zijn zeldzaam. Hemofilie A is een tekort aan factor VIII, terwijl patiënten met hemofilie B een tekort aan factor IX hebben. Deze factoren kunnen aangevuld worden middels het toedienen van ofwel plasma, of geconcentreerde preparaten van factor VIII of IX. Verworven stollingsdefecten komen vaker voor. Voorbeeld zijn leverziekten, vit K deficiëntie of excessieve orale anticoagulante therapie.

Vitamine K

Vitamine K wordt gebruikt als therapie bij defecten in de coagulatie. Vitamine K is essentieel voor de vorming van factoren II, VII, IX en X. γ-carboxylase enzymen hebben vit K nodig als cofactor. Ook de Ca²⁺ binding kan niet plaatsvinden bij afwezigheid van γ-carboxylatie. Proteïne C en S zijn ook vitamine K afhankelijk.

Natuurlijk vitamine K kan oraal of per injectie gegeven worden. Wanneer het oraal gegeven wordt zijn galzouten nodig om het op te nemen in de proximale dunne darm. De synthetische vorm heeft geen galzouten nodig voor de absorptie. Er is praktisch geen vitamine K voorraad in het lichaam.

Vitamine K wordt gebruikt als behandeling en/of preventie van bloeding bij excessief gebruik van anti-coagulante therapie en bij baby’s op bloedingsziekten te voorkomen. Ook wordt het gebruikt bij vitamine K deficiënties bij volwassenen (spruw, coeliakie, steatorroe en bij een tekort aan gal).

Ongewenste coagulatie (trombose)

De meest gebruikte therapie bij een plaatjesrijke arteriële trombus zijn plaatjesremmende middelen (aspirine) en fibrinolytische middelen. De meest gebruikte middelen bij een veneuze trombus zijn injecteerbare anticoagulans (heparine en nieuwere trombine remmers) of orale anticoagulans (warfarine). Heparines werken onmiddellijk terwijl orale anticoagulans enkele dagen nodig hebben om hun optimale effect te bereiken. Om deze reden worden mensen met een veneuze trombose eerst behandeld met heparine (injectie) en vervolgens met een oraal anticoagulans.

Anticoagulantie worden gebruikt bij: diep veneuze trombose, pulmonaire embolie, trombose en embolie bij mensen met atrium fibrilleren, trombose op kunstkleppen, klontering bij extracorporale circulaties (bijv. bij dialyse) en bij een myocardinfarct bij patiënten met een instabiele angina.

Injecteerbare anticoagulantia (heparine)

Laag moleculair gewicht heparines (pentasacchariden) worden steeds meer gebruikt in de plaats van ongefractioneerde heparines. Heparine inhibeert de coagulatie door antithrombine III te activeren. Antitrombine III inhibeert o.a. trombine. Trombine is gevoeliger voor het remmende effect van heparine dan factor X. Om trombine de remmen, moet heparine zowel aan trombine als aan antitrombine III binden. Om factor X te remmen hoeft heparine alleen maar aan antitrombine III te binden. Laag moleculair gewicht heparines versterken het effect van antitrombine III op factor X maar niet op die van trombine want daarvoor is die soort heparine te klein.

Het wordt intraveneus gegeven worden omdat het niet opgenomen kan worden door de grootte en lading. Heparine werkt meteen nadat het intraveneus geïnjecteerd is. Wanneer het subcutaan gegeven wordt werkt het na 60 minuten. De halfwaardetijd is ongeveer 40-90 minuten. In ernstige situaties moet het dus ook continu gegeven worden. Tijdens het toedienen wordt de APTT  en sommige andere tests worden gedaan om de dosis goed in te stellen. Laag moleculair gewicht heparine’s worden subcutaan gegeven en hebben een langere halfwaardetijd dan ongefractioneerd heparine. Het effect van de dosering van laag moleculaire heparine’s is zo voorspelbaar dat het aPTT niet gemeten hoeft te worden tijdens de behandeling.

Ongewenst effecten zijn:

·         Bloedingen – Dit is een voornaamste gevaar van heparines. Om de bloeding te stoppen is stoppen met de therapie voldoende en eventueel toediening van protamine. Dit is een heparine antagonist die een inactief complex vormt met heparine.

·         Trombose – Dit komt niet vaak voor maar is wel een serieuze bijwerking van heparine. Dit wordt een heparine induced trombocytopenie (HIT) genoemd. Het wordt veroorzaakt door een antistof die bindt aan factor IV op het endotheel. Bij laag moleculaire gewicht heparines komt HIT minder vaak voor dan bij ongefractioneerde heparines.

·         Osteoporose – Dit kan voorkomen bij een langdurige behandeling met heparine’s.

·         Hypoaldosteronisme

·         Hypersensitieve reacties – Komt weinig voor bij heparine.

Vitamine K-antagonisten: warfarine

Warfarine is de belangrijkste orale anticoagulans. De toediening van warfarine behoeft nauwkeurige monitoring op een persoonlijk passende dosis vast te stellen. Vitamine K-antagonisten hebben alleen in vivo effect op de stolling. Ze interfereren met γ-carboxylatie van glutaminezuurresiduen van factor II, VII, IX en X. Ze doen dit door de enzymatische reductie van vitamine K in de actieve vorm te remmen. Het duurt enkele dagen totdat het effect bereikt wordt. Het moment vanaf wanneer het middel werkt is dus afhankelijk van de hafwaarde tijd van factor II, VII, IX en X. Het heeft als eerste effect op factor VII (halfwaardetijd 6 u), vervolgens op factor IX (24 u), X (40) en II (60).

Warfarine wordt snel opgenomen en bereikt snel de piekconcentratie, maar door het werkingsmechanisme is dit niet gelijk aan de hoogste farmacologisch effect. Het mag niet gegeven worden tijdens de zwangerschap of tijdens het geven van borstvoeding.

Bij het geven van warfarine is het moeilijk om een balans te vinden tussen het geven van de weinig en het geven van te veel middel waardoor bloedingen kunnen ontstaan. De gevoeligheid voor het middel wordt door veel factoren bepaald waardoor het instellen lastig wordt gemaakt. Het effect van warfarine wordt gemonitord door het PT te meten.

De volgende factoren versterken het effect van warfarine, waardoor het risico op een bloeding wordt vergroot:

·         Leverziekten

·         Condities met een hoge stofwisseling (koorts bijv.)

·         Middelen die het geneesmiddel metabolisme is de lever remmen

·         Middelen die de functie van plaatsen remmen (bijv. aspirine)

·         Middelen die warfarine verstoren van de bindingplaats op het plasma albumine (bijv. NSAIDs)

·         Middelen die de reductie van vitamine K in een actieve vorm remmen

·         Middelen die de beschikbaarheid van vitamine K verminderen

Er is een verlaagde respons voor orale anticoagulantia in condities waar er een verhoogde synthese van coagulatie factoren is (bijv. tijdens de zwangerschap). Bij hypothyreoïdie is er een verlaagde afbraak van coagulatie factoren. Ook sommige geneesmiddelen verlagen het effect: vitamine K, geneesmiddelen die p450 induceren en middelen die de absorptie van warfarine verminderen.

Het belangrijkste ongewenste effect is het ontstaan van bloedingen. Vooral in de buikholte en hersenen is dit gevaarlijk.

Plaatjesadhesie en –activatie

Een laag aantal plaatjes in het bloed zorgt voor een trombotische trombocytopenische purpura (TTP).  Wanneer bloedplaatjes geactiveerd worden ondergaan ze een aantal reacties: adhesie à vorm verandering àsecretie van de inhoud van granulen (plaatjes agonisten (ADP) en coagulatie factoren (groeifactoren)) à biosynthese van instabiele mediatoren (zoals thromboxaan A₂ (TXA₂)) à aggregatie à blootstelling van zure fosfolipiden op het oppervlakte van het bloedplaatje waardoor trombine gevormd wordt.

Anti-bloedplaatjes geneesmiddelen

Aspirine

Aspirine verandert de balans tussen TXA₂, wat aggregatie bevordert, en PGI₂, wat het remt. Aspirine inactiveert cyclo-oxygenase (COX) irreversibel, vooral COX-1, waardoor de TXA₂ synthese in de plaatjes en de PGI₂ synthese in het endotheel verminderen. De balans wordt dus veranderd omdat het endotheel meer enzym kan gaan produceren en de plaatjes niet. Nadat aspirine is ingenomen herstelt de TXA₂ synthese niet totdat de plaatjes vervangen zijn. Dit duurt meestal 7-10 dagen. Lage dosering van aspirine verlaagt dus de TXA₂ synthese zonder de PGI₂ synthese al te veel te beïnvloeden.

Dipyridamol

Dit is een fosfodiesterase remmer. Het vermindert de kans op een beroerte en de dood bij deze patiënten met 15%. Dit is ongeveer hetzelfde effect als aspirine. Hoofdpijn is de voornaamste bijwerking. In tegenstelling tot aspirine verhoogt het de kans op bloedingen niet.

Thienopyridine derivaten

Ticlopidine inhibeert ADP-afhankelijke aggregatie. Het duurt lang voordat het werkt (3-7 dagen). De werkzaamheid in het reduceren van het aantal beroertes is hetzelfde als aspirine. Het kan alleen niet lang gebruikt worden omdat het voor ernstige neutropenie kan zorgen.

Clopidogrel is qua structuur gerelateerd aal ticopidine en inhibeert ook de ADP-afhankelijke aggregatie. De bijwerkingen zijn rash en diarree. Neutropenieën komen niet meer voor dan bij aspirine.

Fibrinolyse

Wanneer het coagulatie systeem wordt aangezet, wordt ook het fibrinolytische systeem aangezet via endogene plasminogeen activators. Plasminogeen wordt omgezet in plasmine. Er grijpen een aantal geneesmiddelen aan op dit systeem. Deze middelen worden gebruikt om een geoccludeerde coronaire arterie te heropenen. Het kan ook gebruikt worden, in mindere mate wellicht, bij patiënten met een levensbedreigende veneuze trombose of een pulmonaire embolie.

Streptokinase is een eiwit geëxtraheerd uit een streptokokken kweek. Het activeert plasminogeen. Het verlaagd de mortaliteit van een myocardinfarct.  

Robbins Basic Pathology

10. De bloedvaten

Vasculaire pathologie kan op twee manieren ontstaan:

·         Vernauwing of complete obstructie van het lumen. Dit kan progressief (atherosclerose) of acuut (trombose/embolie) zijn.

·         Verzwakking van de vaatwand. Dit kan dilatatie of een ruptuur veroorzaken.

De architectuur en cellulaire samenstelling is ongeveer gelijk door het hele vasculaire systeem, maar er zijn toch verschillen waardoor specialisatie optreedt. Bepaalde ziekten hebben daarom soms ook alleen invloed op bepaalde delen van het vasculair systeem. Atherosclerose bijvoorbeeld heeft voornamelijk invloed op dikke musculaire arteriën. Hypertensie heeft invloed op kleine musculaire arteriën en arteriolen.

De vaatwand bestaat voornamelijk uit endotheelcellen en gladde spiercellen. De rest wordt opgevuld door extracellulaire matrix. Dit bestaat uit elastine, collageen en glycosaminoglycanen.

De vaatwand bestaat uit drie lagen: intima, media en adventitia. De media bestaat voornamelijk uit spiercellen. De lamina elastica interna zit tussen de intima en de media. De lamina elastica externe bevindt zich tussen de media en adventitia. De externe is te vinden in sommige arteriën. Omdat de lamina elastica interna gefenestreerd is kan het binnenste deel van de media bloed krijgen. Dit is niet genoeg, daarom zit er een vasa vasorum in de adventitia. Deze voorziet het buitenste deel van de media van bloed.

Er zijn drie typen arteriën:

·         Grote, elastische (aorta, pulmonaire arterie). Bij deze arteriën bevat de media veel elastine waardoor de tijdens de systole goed kunnen uitrekken om de druk op te vangen.

·         Medium-grote, musculaire arteriën (kleinere takken van de aorta). Hier bestaat de media vooral uit gladde spiercellen.

·         Kleine arteriën (

Na arteriolen komen capillairen. De diameter is ongeveer even groot als een erytrocyt en het bevat alleen maar endotheel (geen media). Hier vindt uitwisseling van stoffen plaats. Na de capillairen komen de venulen, verzamel-venulen en uiteindelijk de grotere venen. In tijden van ontsteking vindt lekkage van ontstekingscellen plaats ter hoogte van de postcapillaire venulen. Lymfebanen hebben een dunne wand en draineren overmatig interstitueel vocht.

Endotheelcellen vormen een laag die eencellig dik is: het endotheel. Dit loopt door in het gehele vasculaire systeem. Endotheelcellen bevatten Weibel-Palade bodies. Dit zijn organellen die von Willebrand factor opslaan. Endotheel is van belang bij de vasculaire homeostase. Ze onderhouden een non-thrombotisch milieu totdat stolling noodzakelijk is. Ook reguleren ze de vaatweerstand, metaboliseren hormonen, reguleren ontsteking en beïnvloeden de groei van bijvoorbeeld de gladde spiercellen in de media.

Beschadiging van endotheel speelt een rol bij trombose, atherosclerose en hypertensieve vasculaire laesies. Gladde spiercellen spelen een rol bij normale vasculaire reparatie en bij pathologische processen zoals atherosclerose. Spiercellen kunnen wanneer nodig prolifereren. Ook kunnen ze extracellulaire matrix produceren. Spievellen zitten in de media en zijn verantwoordelijk voor vasodilatatie en vasoconstrictie.

Endotheelschade stimuleert gladde spiercellen te groeien en extracellulaire matrix te produceren. Wanneer er schade is migreren ze naar de intima, gaan prolifereren en gaan extracellulaire matrix produceren om het gat te dichten. Er treedt dus verdikking van de intima op. De nieuwe spiecellen die naar de intima zijn gegaan kunnen niet samentrekken maar wel veel eiwitten produceren. Bij blijvende terugkomende schade kan de intima blijvend dik worden en zorgen voor een stenose.

Arteriosclerose is de verharding van arteriën, waarbij de wand dikker wordt en zijn elasticiteit verliest. Het heeft invloed op kleine arteriën en arteriolen. Mönckeberg medial calcific sclerosis wordt gekenmerkt door kalkafzetting in musculaire arteriën vooral bij mensen > 50 jaar. Meestal zijn ze klinisch niet significant.

Atherosclerose

Atherosclerose wordt gekarakteriseerd door atheromen (ook wel plaques) in de intima die uitsteking in het lumen. De plaques bestaan uit een vetachtig midden (cholesterol) omgeven door een fibreus kapsel. Ze obstrueren de bloedstrom en verstoppen de intima. Uiteindelijk kunnen ze scheuren en daarmee acute trombose veroorzaken.

Het komt vooral voor in ontwikkelde landen. De prevalentie hangt af van een aantal risicofactoren waarvan modificeerbaar zijn (roken, hypertensie) en sommige constitutioneel (leeftijd, geslacht). Meerdere risicofactoren samen zorgen voor exponentiele verhoging van het risico (twee risicofactoren zorgen samen voor meer risicoverhoging dan dat ze individueel zouden veroorzaken).

De voornaamste constitutionele risicofactoren zijn leeftijd, geslacht en genetische achtergrond. Hoe ouder hoe meer kans op ischemische hartziekten. Premenopauzale vrouwen zijn beschermd tegen hartziekten ten opzicht van mannen van diezelfde leeftijd. Na de menopauze stijgt de incidentie onder vrouwen tot boven die van mannen.

De voornaamste modificeerbare risicofactoren zijn hyperlipidemie, hypertensie, roken en diabetes mellitus type 2. Hyperlipidemie is een belangrijke risicofactor en kan op zichzelf al schade aan bloedvaten geven. Vooral een hoog LDL gehalte in het bloed geeft een hoog risico. LDL speelt een rol in het transporteren van cholesterol naar de weefsel. HDL ruimt cholesterol juist op en brengt het naar de lever zodat het uitgescheiden kan worden in de gal. De hoeveelheid cholesterol in het lichaam wordt beïnvloedt door het o.a. het dieet en omega-3-vetzuren (visolie). Lichaamsbeweging en matig gebruik van alcohol verhogen het HDL gehalte, terwijl roken en obesitas het verhogen. Ook statines verlagen het cholesterol-gehalte.

Hypertensie is ook een risicofactor voor atherosclerose waarbij de diastolische en systolische bloeddruk belangrijk zijn. Onbehandeld leidt het tot een hoge morbiditeit en mortaliteit. Ook langdurig meer dan een pakje per dag roken verhoogd het risico op hartziekten en wel met 200%. Wanneer gestopt wordt daalt het risico onmiddellijk. Diabetes mellitus induceert hypercholesterolemie en predisponeert atherosclerose.

Overige risicofactoren van atherosclerose zijn ontstekingen met aanwezigheid van het C-reactieve proteïne (CRP), hyperhomocystinemie, lipoproteïne a en factoren die de homeostase beïnvloeden. CRP  is een van de goedkoopste en eenvoudigste marker voor ontsteking. Ontsteking speelt ook een rol bij de ontwikkeling van atherosclerose. CRP wordt voornamelijk door de lever gemaakt. Het voorspelt het risico op HVZ.

Er bestaat een sterke associatie tussen hart- en vaatziekten (HVZ) en een hoog homocysteine serumgehalte. Een verhoogd gehalte kan worden veroorzaakt door onvoldoende foliumzuur en/of vitamine B in de voeding.

Lipoproteïne a (Lp(a)) is een vorm van LDL en verhoogde gehaltes worden geassocieerd met een hoger risico op coronaire en cerebrovasculaire ziekten. Ook een type A persoonlijkheid, verminderde lichaamsbeweging en overgewicht worden geassocieerd met HVZ.

Pathogenese

Er zijn verschillende hypothesen over de oorzaak van atherosclerose. Er wordt gedacht dat het een reactie is op chronische ontsteking van de arteriële vaatwand. De volgende factoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van atherosclerose:

·         Chronische schade van het endotheel resulteert in dysfunctie en verhoogde permeabiliteit van het endotheel, leukocyten adhesie en trombose.

·         Accumulatie van lipoproteïne (vooral LDL) in de vaatwand.

·         Monocyten adhesie aan het endotheel en transformatie tot macrofagen die vervolgens in schuimcellen kunnen veranderen onder invloed van geoxideerd LDL.

·         Plaatjes adhesie

·         Uitscheiden van factoren door bloedplaatjes, macrofagen en vaatwandcellen die zorgen voor activatie van gladde spiercellen.

·         Proliferatie van gladde spiercellen en productie van extracellulaire matrix. Lipiden accumuleren extra- en intracellulair (in macrofagen). Vettige macrofagen in de intima zorgen voor ‘fatty streak’. Vervolgens worden atheromen gevormd. Deze bestaan uit gladde spiercellen, schuimcellen, extracellulaire lipiden en extracellulaire matrix.

Chronische herhaaldelijke schade aan het endotheel zorgt voor verdikking van de intima. Bij aanwezigheid van vetten in het bloed door vetrijk dieet kunnen atheromen gevormd worden. Meestal begint het met endotheel dysfunctie (de endotheelcellen zijn wel intact maar zijn dysfunctioneel). Atherosclerose begint op plekken waar de bloedstroom is onderbroken (aftakkingen, etc.).

Lipiden worden in het bloed getransporteerd in lipoproteïne-complexen. Ze zijn dan gebonden aan apoproteïnen. Veranderingen in hoeveelheden in het serum die tot atherosclerose kunnen leiden zijn: verhoogd LDL, verlaagd HDL en een verhoogd abnormaal Lp (a).

Cholesterol speelt een rol bij de ontwikkeling van atherosclerose. De atheromen bestaan eruit. Hypercholesterolemie wordt dus sterk geassocieerd met atherosclerose. Cholesterol verhoogt de productie door endotheelcellen van reactive oxigen species. Wanneer geoxideerd LDL in macrofagen ophoopt verandert de macrofaag in een schuimcel.

Ontstekingscellen zijn betrokken bij het volledige proces van atherosclerose. Normaal binden endotheelcellen geen ontstekingscellen. Dysfunctioneel endotheel (aanwezig aan het begint van de ontwikkeling van atherosclerose) bindt deze cellen wel. Na het binden gaan ze naar de intima. Monocyten worden macrofagen en ruimen overtollige lipiden op. Door geoxideerd LDL worden cytokinen uitgescheiden door de macrofaag waardoor meer ontstekingscellen aan het endotheel binden.

T-cellen interacteren met de macrofagen en er ontstaat een chronische ontsteking. T-cellen produceren cytkinen die macrofagen, gladde speircellen en endotheelcellen activeren. Als reactie op de ontsteking prolifereren gladde spiercellen en vindt er synthese van extracellulaire matrix plaats. Proliferatie van gladde spiercellen en extracellulaire matrix productie vorm eerst een fatty streak en later een atheroom.

Atherosclerose is een langzaam progressief proces en het duurt jaren voordat het manifest wordt. Alhoewel, er kunnen ook acute occlusies van vaten ontstaan door rupturen, trombosen en het ontstaan van hematomen.

De belangrijkste consequenties van atherosclerose zijn myocardinfarct, cerebraal infarct, aneurysme van de aorta en perifere vasculaire ziekten (gangreen van de benen).

Om het ontstaan van atherosclerose te voorkomen kan op de eerste plaats primaire preventie worden toegepast. Dit bestaat uit het identificeren van risicofactoren en deze wegnemen/behandelen wanneer dit mogelijk is (stoppen met roken, hypertensie behandelen, gewicht verliezen, etc.). Statinen kunnen gebruikt worden om de inflammatoire status van de vaatwand te verminderen. Onder secundaire preventie valt het gebruik van aspirine, statinen, bètablokken en chirurgische ingrepen.

Hypertensieve vasculaire ziekten

Een verhoogde bloeddruk wordt hypertensie genoemd. Het is een van de belangrijkste risicofactoren voor atherosclerose. Het blijft meestal asymptomatisch tot in een laat stadium. Het kan aanleiding geven tot cardiale hypertrofie, hartfalen, aorta dissectie en nierfalen. Bij de meeste mensen kan er geen oorzaak worden gevonden. Er wordt dan gesproken van essentiële hypertensie.

Er is geen duidelijk grens tussen een gezonde en ‘zieke’ bloeddruk. Er is wel een grens getrokken; diastolisch > 90 mmHg en systolisch > 140 mmHg is hypertensief. De systolisch bloeddruk is belangrijker voor het risico op hart- en vaatziekten. Verlaging van de bloeddruk verlaagt de kans op hart- en vaatziekten onmiddellijk.

De hoogte van de bloeddruk hangt af van de cardiac output en de perifere vaatweerstand. De cardiac output hangt af van het bloedvolume wat weer afhangt van de zoutconcentratie in het bloed. De perifere vaatweerstand wordt gereguleerd door hormonen en zenuwen ter hoogte van de arteriolen. Normaal gesproken is er een balans tussen factoren die voor vasodilatatie zorgen (kininen, prostaglandines en NO) en die voor vasoconstrictie zorgen (angiotensine II en catecholamines). Er vindt ook enige autoregulatie plaats: bij een verhoogde bloedstroom treedt er vasoconstrictie op om hyperperfusie te voorkomen.

De nieren spelen een primaire rol in het reguleren van de bloeddruk. Ze beïnvloeden perifere vaatweerstand en de natriumhuidhouding. De juxtaglomerulaire cellen van de nier produceren renine.

Wanneer er een lagere druk is in de nieren zorgt dit voor een verminderde filtratiesnelheid met een verhoogde resorptie van natrium in de proximale tubulus. Hierdoor wordt het bloedvolume verhoogd. Door de lagere druk gaan juxtaglomerulaire cellen renine produceren. Ze gaan ook renine produceren wanneer er een verlaagd natriumgehalte is in het bloed. Renine zorgt voor de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I die perifeer door angiotensine-converterend-enzym wordt omgezet om angiotensine II. Angiotensine II verhoogd de bloeddruk door ten eerste de vaatweerstand te verhogen, ten tweede de secretie van aldosteron te stimuleren en als laatste reabsorptie van natrium in die nier te verhogen.

95% van de gevallen van hypertensie is idiopathisch. Als er toch een oorzaak kan worden gevonden is dit meestal secundair aan nierziekten of vernauwing van de renale arterie door atherosclerose. Hypertensie kan ook secundair zijn aan ziekten van de bijnier zoals het syndroom van Cushing, feochromocytoom en andere aandoeningen.

5% van de hypertensieve patiënten hebben maligne hypertensie waarbij de bloeddruk in korte tijd snel stijgt. Dit kan binnen 1-2 jaar de dood tot gevolg hebben.  Het wordt gekarakteriseerd door ernstige hypertensie, namelijk een diastolische druk boven de 120 mmHg, nierfalen en retinale bloedingen en exudaten. Het kan bij gezonde patiënten ontstaan of bij patiënten die daarvoor al hypertensie hadden.

Bij essentiële hypertensie is de oorzaak niet bekend, maar er mag wel aangenomen worden dat de volgende zaken een rol spelen:

·         Verlaagde renale natriumexcretie zonder aanwezigheid van een verlaagde bloeddruk. Een verlaagde natriumexcretie zorgt voor een vergroot circulerend volume en een verhoogde cardiac output waardoor hypertensie ontstaat. Na een tijd wordt de nieuwe hoge bloeddruk als normaal gezien en bij verdere verhoging of verlaging scheidt de nier wel gewoon meer of minder zout uit.

·         Vasculaire veranderingen zorgen voor vasoconstrictie of veranderingen in de vaatwand die een verhoogde vaatweerstand teweegbrengen.

Essentiële hypertensie wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Studies laten een sterke genetische invloed zien. Genen die coderen voor stoffen betrokken bij de renale natriumabsorptie en componenten van het reninge-angiotensine systeem kunnen hypertensie veroorzaken. Omgevingsfactoren modificeren de expressie van een genetische risicofactor voor hypertensie. Voorbeelden van omgevingsfactoren zijn stress, overgewicht, te weinig lichaamsbeweging en een hoge zout consumptie.

Hypertensie zorgt naast het ontstaan van atherosclerose ook voor degeneratieve veranderingen in de vaatwand waardoor bijvoorbeeld aorta dissecties of cerebrale bloedingen kunnen optreden. Hypertensie wordt ook geassocieerd met twee vormen van ziekten van de kleine bloedvaten: hyaliene arteriolosclerose en hyperplastische asteriolosclerose.

Aneurysmata en dissecties

Een aneurysma is een abnormale gelokaliseerd dilatatie van een bloedvat of het hart. Wanneer de intima, media en adventitia erbij betrokken zijn wordt het een ‘true’ aneurysma genoemd. Een ‘false’ aneurysma is een breuk in de vaatwand wat leidt tot een extravasculair hematoon. Een dissectie treedt op wanneer bloed tussen de lagen van de vaatwand komt. Dissecties zijn vaak, niet altijd, aneurismatisch. Je hebt twee vormen aneurysmata. Sacculaire aneurysmata zijn sferische, lokale verwijding in een beperkt deel van het vat. Een fusiforme aneurysma kenmerkt zich door een diffusie, circulaire dilatatie.

De belangrijkste oorzaken van aneurysmata in de aorta is atherosclerose en cystische mediale degeneratie van de media van het vat. Andere oorzaken zijn congenitaal (berry aneurysma), infectie (mycotisch aneurysma) en trauma. Aneurysmata door atherosclerose komen meestal in het abdominale deel van de aorta voor.

Het abdominale aorta aneurysma komt vooral voor bij mannen en ontstaat vrijwel niet voor het 50^ste levensjaar. Het ontstaat in de meeste gevallen door dysfunctioneel bindweefsel in de vaatwand. De klinische consequenties van een abdominale aorta aneurysma zijn de volgende: ruptuur waardoor er een mogelijk fatale bloeding ontstaat, obstructie met ischemie van achterliggend weefsel, emboliën van atheromen of thrombi en/of verdrukking van aanliggende structuren. De kans dat het ruptureert is gerelateerd aan de grootte. Grote aneurysmata worden meteen behandeld met een bypass.

Ook syfilis kan aneurysmata veroorzaken. Het is een uiting van het derde stadium van de ziekte. Het gaat dan om kleine vaten door het hele lichaam.

Bij een aneurysma in het thoracale deel van de aorta kunnen de volgende symptomen gezien worden: aantasting van mediastinale structuren, respiratoire moeilijkheden door verdrukking van de luchtwegen, slikproblemen door verdrukking van de oesofagus, hoesten door irritatie van de n. laryngeus, pijn door erosie van bot (ribben en ruggenwervels), hartfalen en ruptuur van de aorta.

Er wordt van een aorta-dissectie gesproken wanneer er bloed tussen de wandlagen van een vat komt. Dit kan doorscheuren en zorgen voor fatale bloedingen. Dit hoeft niet geassocieerd te worden met dilatatie van het vat. Dissecties van de aorta komen bij twee verschillende groepen voor, namelijk mannen tussen de 40-60 met hypertensie of jongere patiënten met systemische of lokale defecten van bindweefsel (syndroom van Marfan bijv.). Het kan ook iatrogeen voorkomen.

Hypertensie is de grootste risicofactor voor een aorta-dissectie. Hypertensie geeft schade aan de vaatwand. Aortadissecties worden in twee groepen ingedeeld: de meer voorkomende en gevaarlijkere proximale laesies en distale laesies die het ascenderende gedeelte van de aorta niet beïnvloeden.

De typische symptomen zijn een acute ondraaglijke pijn die meestal begint op de borst en dan verdergaat tussen de scapulae en naar beneden zakt wanneer de dissectie verder ontwikkelt. Snelle diagnose verbetert de mortaliteit.

Vasculitis

Vasculitis is een ontsteking van de vaatwand. De klinische manifestatie hangt af van het aangedane gedeelte van het vasculaire systeem. Naast symptomen van het aangedane orgaan komen koorts, myalgie, artralgie en malaise voor. De twee meest voorkomende mechanismen bij het ontstaan van een vasculitis zijn een immuun-gemedieerde inflammatie en directie invasie van de vaatwand door pathogenen. Infecties kunnen ook een niet-infectieuze vasculitis induceren door bijvoorbeeld het immuunsysteem te triggeren.

De belangrijkste immunologische mechanismen die non-infectieuze vasculitis veroorzaken zijn het neerslaan van immuuncomplexen, anti-neutrofiele cytoplasmatische antilichamen en anti-endotheelcel antilichamen.

·         Immuuncomplex geassocieerde vasculitis – Wordt geassocieerd met overgevoeligheid van medicatie (bv. penicilline). Na een virusinfectie kunnen er ook immuuncomplexen gevormd worden waardoor secundair een vasculitis ontstaat.

·         Anti-neutrofiel cytoplasma antilichamen (ANCA) – Deze antilichamen zijn gericht tegen neutrofielen en producten van neutrofielen. Deze antilichamen zorgen ook voor het vasculitis bij de ziekte van Wegener en het Churg-Strauss syndroom.

·         Antistoffen tegen endotheelcellen – Deze antistoffen kunnen ook vasculitis veroorzaken, bijvoorbeeld bij de ziekte van Kawasaki.

De meest voorkomende soort vasculitis is de giant-cell (temporale) vasculitis. Het is een chronische, granulomateuze ontsteking en komt vooral voor in de vaten van het hoofd (vooral temporaal), maar ook in vaten van de vertebrae en het oog. Vasculitis in het oog kan snel leiden tot blijvende blindheid. Het komt vooral voor bij mensen boven de 50. Meestal zijn de symptomen zeer aspecifiek (koorts, moeheid, gewichtsverlies). Het kan zich echter ook uiten in hoofdpijn, klachten van de ogen. De diagnose kan gesteld worden op basis van een biopt. Meestal is behandeling met corticosteroïden effectief.

Takayasu arteritis is een granulomateuze ontsteking van medium en grotere arteriën. Het wordt gekenmerkt door oculaire stoornissen en verminderde pulsaties in de bovenste extremiteiten. Het komt vooral voor bij vrouwen onder de 40 en de oorzaken zijn onbekend. Symptomen zijn meestal aspecifiek maar een verlaagde bloeddruk en zwakke pulsaties in bovenste extremiteit zijn wel redelijk specifiek.

Polyarteritis nodosa is een systemische vasculitis van de kleine en medium-grote musculaire arteriën. Meestal zit het in de renale en viscerale vaten en spaart het de pulmonaire circulatie. Het komt vooral voor bij jong volwassenen. De klinische manifestatie verschilt heel sterk. De meest voorkomende symptomen zijn malaise, koorts, gewichtsverlies, hypertensie (snel ontstaan), perifere neuritis en renale betrokkenheid. Onbehandeld is de ziekte fataal. Behandeling bestaat uit corticosteroïden en cyclofosfamiden.

De ziekte van Kawasaki is een zelf limiterende ziekte van kinderen. Het heeft effect op grote en kleinere arteriën en wordt klinische significant wanneer het de coronaire arteriën aantast. Dit kan resulteren in rupturerende aneurysmata en trombose. De etiologie is niet helemaal bekend maar er wordt gedacht dat er een overgevoelige respons van T-cellen zorgt voor auto-antilichamen tegen endotheelcellen en gladde spiercellen in de vaatwand. Het uit zich met conjunctivaal en oraal erytheem, oedeem van de handen en voeten, erytheem van de handpalmen en voetzolen en vergroting van cervicale lymfeklieren.

Microscopische polyangiitis is een necrotiserende vasculitis die de capillaire, venulen en arteriolen aantast. Deze ziekte, in tegenstelling tot polyarteritis nodosa, beschadigd wel de longen en nieren. In de meeste gevallen is de oorzaak een antilichaam reactie op een antigen (uitlokkende factor zoals medicatie). Dit resulteert in neerslag van immuuncomplexen. In 70% van de gevallen kom p-ANCA voor. De meest voorkomende symptomen zijn hemoptisis, hematurie en proteïnurie, buikpijn of bloeden, spierpijn, spierzwakte en palpabele cutaneuze purpura. De meeste patiënten reageren op het weghalen van de uitlokkende factor.

Wegener granulomatose is een necrotiserende vasculitis die zich uit in het volgende trias: acute necrotiserende granulomen van de bovenste en/of onderste luchtwegen, necrotiserende of granulomateuze vasculitis die de kleine tot medium-grote vaten aantast en aantasting van de nieren. De ziekte kan zich alleen beperken tot de longen maar kan ook de huid, ogen en andere organen aantasten. Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een hypersensitiviteit tegen geïnhaleerde stoffen. In 95% van de gevallen is c-ANCA aanwezig. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd is 40 jaar. De voornaamste manifestaties zijn: bilaterale pneumonitis met infiltraten, chronische sinusitis, mucosale ulceraties van de nasopharynx en nierziekten.

Het Churg-Strauss syndroom wordt sterk geassocieerd met allergische rinitis, bronchiale astma en eosinofilie. Bij de helft van de patiënten is p-ANCA aanwezig. De nieren zijn vrijwel nooit ernstig aangedaan. In plaats daarvan leiden coronaire arteritis en myocarditis vaak tot de dood.

Ook kunnen pathogenen direct de vaatwand aantasten. Aspergillus en Mucor soorten kunnen dit doen. De vasculaire infectie kan zorgen voor verzwakking van de vaatwand en uitmonden in een (mycotisch) aneurysma.

Het fenomeen van Raynaud

Het wordt veroorzaakt door hevige vasoconstrictie van de arteriën en arteriolen in de vingers en tenen. De vingers en tenen kleuren rood, wit en blauw aan (van proximaal naar distaal). Het kan primair voorkomen en secundair zijn aan een onderliggende aandoening.

Primair Raynaud fenomeen kan veroorzaakt worden door een overmatige vasomotore reactie op koude en/of stress. Het beloop is meestal benigne maar chronisch kan het zorgen voor atrofie van de huis, subcutaan weefsel en spieren.

Secundaire Raynaud fenomeen kan voorkomen bij ziekten zoals SLE, scleroderma, de ziekte van Buerger en atherosclerose.

Venen

Spataderen zijn abnormaal gedilateerde venen. Dit wordt veroorzaakt door een verhoogde druk en verlies van sterkte van de vaatwand. Meestal zijn de oppervlakkige venen van de onder- en bovenbeen betrokken. Obesitas en zwangeschap zijn risicofactoren. Er is ook enige familiaire predispositie. Bij spataderen zijn de kleppen dysfunctioneel wat zorgt van stase, oedeem, pijn en trombose. Embolieën ontstaan zelden, deze komen meestal vanuit een diep veneuze trombose. Dit fenomeen komt op nog twee andere plaatsen voor: oesofagale varices (geassocieerd met levercirrose en portale hypertensie) en aambeien.

Belangrijke klinische predispositie voor een diep veneuze trombose zijn hartfalen, neoplasie, zwangerschap, obesitas, postoperatieve status en immobilisatie. Er ontstaat distaal oedeen, cyanose, dilatatie van oppervlakkige venen, warmte, gevoeligheid, roodheid, zwelling en pijn. Deze symptomen kunnen ook geheel afwezig zijn. Een diep veneuze trombose is een belangrijke oorzaak van een longembolie.

Tumoren

Tumoren van vaten kunnen ontstaan in bloedvaten en lymfevaten. Ze kunnen bestaan uit endotheelcellen (hemangioo, lyphangioom, angiosarcoom) of steuncellen (glomus tumor, hemagniopericytoom). Vasculaire tumoren zijn meestal benigne maar kunnen ook agressief zijn (Karpose sarcoom) of zelfs zeer maligne (angiosarcoom). Benigne tumoren bevatten meestal normale endotheelcellen terwijl maligne tumoren geen normale structuur meer hebben.

Diagnostiek van Alledaagse Klachten

23. Hartkloppingen

Een hartklopping geeft de persoon het gevoel dat het hart niet goed functioneert. Het kan het gevoel geven van een toegenomen kracht van het hart, afwijkende frequentie, onregelmatigheid of het gevoel dat het hart overslaat. Omdat ze vaak aanvalsgewijs optreden, en niet in de spreekkamer vormen ze een diagnostisch probleem. Door overbodige diagnostiek kan dit de angst vergroten.

8% van de bevolking heeft de afgelopen 2 weken last gehad van hartkloppingen, vrouwen twee keer zo vaak als mannen. Hoe ouder de persoon hoe vaker het voorkomt.

Er is grote neiging tot somatisatie en dagelijkse stress. Bij slechts 40% wordt bij de patiënten met klachten ook een ECG-verandering gezien.

Prikkelvorming vindt in een normaal gezond hart plaats in alle cellen van de sinusknoop, arioventriculaire knoop (AV-knoop) of de purkinjeweefsels. Na depolarisatie zijn de cellen een tijdje niet prikkelbaar. Dit wordt de refractaire periode genoemd. op het moment dat de cel zijn drempelpotentiaal heeft bereikt ontstaat er een spontane ontlading.

De P-top is de activering van de boezems. De prikkel bereikt via de atria de AV-knoop. De prikkel wordt even vertraagd en vervolgens snel voortgeleid via de bundel van His en bundeltakken naar spierweefsels van de ventrikels. De prikkel verspreidt zich over het myocard en loopt dood op het bindweefselseptum tussen de boezems en kamers. Dit is te zien als het QRS-complex. De repolarisatie is te zien als de T-top.

De cellen van de SA-knoop zijn de snelste repolariseerders van het hart. Adrenerge prikkeling versnelt de ontlading. Vagale prikkeling veroorzaakt een vertraging, zowel van de SAknoop als van de prikkelgeleiding in de AV-knoop.

Alle omstandigheden die zorgen voor adrenerge prikkeling, dus inspanning, emoties, opwinding, pijn en O2 tekort doen de hartfrequentie toenemen. Omstandigheden met vagale prikkeling, dus prikkeling van de sinus caroticus en misselijkheid vertragen de frequentie.

Het starlingprincipe werkt als volgt: naarmate een spiercel verder uitgerekt wordt, neemt de kracht van de samentrekking toe.

Pathofysiologie

Ritmestoornissen kunnen ontstaan door een stoornis in de prikkelvorming, stoornis in de prikkelgeleiding of een combinatie. Deze abnormale prikkelvorming kan overal in het hart optreden. Als de frequentie hoog genoeg is, neemt de abnormale pacemaker de functie van de SA-knoop over. Er is dan sprake van ectopische prikkelvorming.

Abnormale prikkelvorming kan ontstaan volgens drie mechanismen:

-         Abnormale automaticiteit. Dit is een normale eigenschap van cellen in de SA of AV-knoop, maar kan onder pathologisch omstandigheden ook in de hartspiecellen plaatsvinden. Automaticiteit wordt vooral gezien tijdens ischemie

-         Triggered activity.  Dit ontstaat als na een normale repolarisatie spontaan depolariserende stroompjes optreden die de drempelwaarde overschrijden, zodat er een ontlading ontstaat. Het kan ontstaan als gevolg medicijnen of congenitale afwijking aan de ionkanalen van de hartcellen.  Een voorbeeld van een congenitale afwijking is het lange QT-syndroom waarbij door triggered activity ernstige ventriculaire ritmestoornissen kunnen ontstaan.

-         Re-entry tachycardie of cirkeltachycardie.  Re-entry is een fenomeen waarbij de impuls na de activering niet uitdooft, maar zichzelf in stand houdt.  Het kan ontstaan door een anatomische afwijking of door beschadiging van de hartcellen. De cirkel kan voorkomen in het atrium (boezemflutter, boezemfibrilleren), in de AV-knoop (AV-nodale re-entry), zowel atriaal als ventriculair weefsel (atrio ventriculaire re-entry tachycardie die ontstaat door een tweede verbinding tussen boezem en kamers waardoor het syndroom van Wolff-parkinson-white ontstaat) of in het ventrikel (kamertachycardie).

Stoornissen in de prikkelgeleiding

Er wordt onderscheid gemaakt in ernst:

1.      Eerstegraads AV-blok. De atriale impulsen leiden tot kamercontractie en bertraging is in de AV-knoop of bundel van His. Dit wordt niet door de patiënt bemerkt en is niet te voelen aan de pol. Op het ECG zie je een verlengd PQ-interval

2.      Tweedegraafs blok: ook dit veroorzaakt meestal geen klachten. Er worden 2 typen onderscheiden: Mobitz 1 (ook wel Wenckebach-blok). Er is een toenemende vertraging in de AV-knoop totdat een impuls niet meer wordt gegeven. Vervolgens begint het impuls opnieuw. Er is een toename te zien van PQ totdat er geen QRS meer komt.  Bij Mobitz 2 bevindt het blok zich pirfeer van de bundel van His. De prikkel wordt plotseling niet meer doorgegeven. Op het ECG zie je een blokkade van een P-top zonder verlenging van PQ-tijd.

3.      Derdegraads AV-blok: geen enkele impuls wordt voortgeleid. Er is meestal een escape ritme van minder dan 40 per minuut. Op het ECG zie je dat de P en QRS toppen onafhankelijke van elkaar optreden. Er is dus AV-dissociatie. Het QRS-complex is breed. De patient klaagt over duizeligheid en of verliest bewustzijn. (Adams- Stokes aanval)

Differentiele Diagnose

Bradycardie kan ontstaan door gebruik van bètablokkers, hypothyreoïdie, groot slagvulume, zieke SA-knoop, geleidingsstoornissen.

Tachycardie kan ontstaan door toegenomen frequentie van SA-knoop, abnormale automaticiteit, re-entry of triggered activity.

De meest voorkomende tachycardie is sinustachycardie. Het is dan een regelmatige tachycardie, aanvalsgewijs met geleidelijk begin en eind. Het komt voor bij een paniekstoornis en gegeneraliseerde angststoornis, fobiën en somatisatiestoornis.

Als de tachycardie aanvalsgewijs is met abrupt begin en einde gaat het meestal om een re-entry of cirkel-tachycardie. Keen kamertachycardie is soms levensbedreigend en ontstat uitsluitend in een beschadigd hart.

Een regelmatig continue tachycardie kan ontstaan door medicatie als bètamimietica, vasodilatantia en antiarrhythmica. Ook cafeïne, nicotine, cocaïne en amfetamine zijn middelen met een aritmogeen effect. Fysiologisch is de tachycardie bij zwangerschap, koorts en anemie.

Onregelmatige tachycardie als boezemfibrilleren is op oudere leeftijd de meest voorkomende ritmestoornis. In de boezems is een chaotische elektrische activiteit als gevolg van re-entry circuits in de boezems, er ontstaat een onregelmatige pols en verminderde cardiac output. Het kan zelfs zo ver gaan dat de boezems niet meer contraheren en en er stasis van bloed ontstaat met als gevolg trombusvorming.

Het sick sinussyndroom is een verzameling ritme en geleidnsstoornissen die het gevolg zijn van een slecht functioneren de SA-knoop. Er wordt afwisselend bradycardie en tachycardie vastgesteld.

Bij een normale frequentie kan er sprake zijn van toegenomen opmerkzaamheid in een stille omgeving, waardoor de patiënt zich meer bewust is van de hartslag, ook kan er een verhoogd hartminuutvolume zijn omdat de contractiekracht is toegenomen door een verhoogde sympathicotonus, aortaklepinsufficiëntie of zwangerschap. Bij Extrasystolen is er sprake van een geïsoleerde, vroeg vallende contractie gevolgd door een langere pauze. De slag na de pauze is vaak erg sterk omdat de vulling van de ventrikels is toegenomen. Het is meestal onschuldig. Bij 3 of meer extrasystolen is er kamertachycaride dat kan wijzen op myocardschade of erfelijke aandoeningen als hypertrofische cardiomyopathie of lang QT-syndroom.

Kansverdeling

Bij mensen waarbij de huisarts dacht aan arytmie was bij 23% werkelijk iets te vinden, en bij 8% was het relevant.

Het bestaan van een cardiovasculaire voorgeschiedenis verhoogt de kans op bestaan van pathologische ritmestoornis met 4-5 keer. Bij een hartinfart is de kans op ventriculaire stoornis of geleidingsprobleem groter en bij mitralisklep komt boezemfibrilleren vaker voor.

Lichamelijk onderzoek

Het ontbreken van een mooie golf bij de halsvenen kan wijzen op boezemfibrilleren. Als de top erg hoog is (cannon wave) wijst het op het samentrekken van de boezem tegen een dichte tricuspidalisklep.

Palpatie van de pols heeft een specificiteit van 99% en sensitiviteit van 50%. Een polsdeficit (er zijn meer slagen te horen bij auscultatie dan te voelen bij palpatie) wijst op boezemfibrilleren, maar komt ook voor bij extrasystolen. Bij verhogen van de frequentie verdwijnen de extrasystolen, maar de irregulariteit van boezemfibrilleren blijft bestaan.

Bij auscultatie wijst wijst een wisselende luidheid van de eerste toon bij een regulair ritme b ij ventrikeltachycardie. Bij volkomen irregulier ritme is er sprake van boezemfibrilleren.

Alarmsymptomen:

-         Outputfalen (flauwvallen, ademnood, lage tensie) tijdens aanval

-         Symtpomantische bradycardie met frequentie lager dan veertig

-         Tachycardie (en cannonwaves) bij een reeds beschadigd hart

-         Tachycardie bij familiaire belasting

De standaard voor diagnostiek bij hartritmestoornissen is een ECG, maar dat is tijdens een aanval vaak moeilijk te verkrijgen.

Leerboek Chirurgie

36. Arteria carotis

Vanuit de aorta ontspringen de arteria carotis communis sinistra en dextra. Deze splitsen beide in een arteria carotis interna en een arteria carotis externa. De externa voorziet het gezicht van bloed, de interna de hersenen.

Stenose van de arteria carotis

Een stenose treedt met name op in de bifurcatie van de arteria carotis. Stenosen kunnen ingedeeld worden in klassen. Mild (stenose van 0-29% van het lumen), matig-ernstig (30-69%) en ernstig (70-99%). Een stenose kan asymptomatisch zijn of neurologische symptomen geven, deze zijn altijd in één zijde: een TIA (transient ischaemic attack) of een infarct. Een TIA hersteld binnen 24 uur restloos, terwijl een herseninfarct langer duurt dan 24 uur en soms permanente schade veroorzaakt. De gemodificeerde rankin-schaal classificeert de neurologische schade:

1.      Asymptomatisch

2.      Niet-belemmerende symptomen: geen invloed op de dagelijkse bezigheden

3.      Minimaal-belemmerende symptomen: enigszins invloed op de dagelijkse bezigheden

4.      Matig belemmerende symptomen: duidelijke invloed op de dagelijkse bezigheden, maar de patiënt kan wel zelf lopen

5.      Matig tot ernstig belemmerende symptomen: de patiënt is afhankelijk voor zorg, en kan niet meer zelfstandig lopen

6.      Ernstig belemmerende symptomen: de patiënt heeft continu zorg nodig.

De incidentie van carotisstenose is 160/100.000 patiënten/jaar. Hoe ouder de populatie, hoe groter de incidentie en mannen hebben 1,5x zoveel risico als vrouwen. Het risico op complicaties is bij asymptomatische stenosen kleiner dan bij symptomatische stenosen.

De etiologie van een stenose door een arteriosclerotische plaque is als volgt: er is ophoping van lipiden in de intima, waardoor er daar een ontsteking optreedt, soms met proliferatie van fibroblasten en eventueel een neerslag van calciumzouten (verkalking). Een afsluiting kan optreden door een ernstige stenose of een bloeding in de plaque. Er ontstaat een ruptuur van het endotheel waarbij de plaque vrijkomt en er stolsels ontstaan. De plaque en de stolsels kunnen loskomen waardoor een arteriële embolie ontstaat.

Andere oorzaken voor carotisstenose zijn: fibromusculaire dysplasie, elongatie en afknikken van het vat, extrinsieke compressie, radiotherapie, intima dissectie, vaatspasmen en reststenose bij een eerdere interventie.

Patiënten met een carotisstenose worden ingedeeld in één van drie groepen: asymptomatisch en zonder een voorgeschiedenis van neurologische symptomen, symptomatisch met een TIA of symptomatisch met een herseninfarct. Er moet bij elke patiënt worden vastgesteld wat het cardiovasculaire risicoprofiel is, wat de symptomen precies zijn en wat het patroon van de symptomen is. Er kan motorische uitval zijn, visusstoornissen, spraakstoornissen, wegrakingen, insulten, etcetera. Bij lichamelijk onderzoek kun je met auscultatie een souffle horen bij meer dan 50% stenose. De diagnostiek wordt gedaan naar de aanwezigheid, ernst en lokalisatie van de stenose, verder wordt het causale verband tussen de stenose en de klachten vastgesteld, worden de behandelingsmogelijkheden vastgesteld en worden andere afwijkingen opgespoord. Beeldvormend onderzoek bestaat uit duplexechografie, CTA en MRA. Een duplexecho is niet-invasief, risicoloos, goedkoop en accuraat, maar de kwaliteit is sterk afhankelijk van de onderzoeker. Vaak wordt de duplexecho gebruikt als screening, waarna een CTA of MRA wordt gemaakt voor de diagnostiek. Een CTA is een computertomografische angiografie: dit is minimaal invasief en accuraat, maar er wordt wel nefrotoxisch contrastvloeistof gegeven en de röntgenstraling is ook niet erg goed voor de patiënt. CTA is wel de gouden standaard. Bij een MRA (magnetische resonatieangiografie) wordt geen contrast gebruikt dat nefrotoxisch is en er komt geen röntgenstraling aan te pas.

De behandeling berust op de risicofactoren voor het ontstaan van ischemie: primaire en secundaire preventie. Primaire preventie wordt meestal toegepast bij gepredisponeerde individuen. Er wordt bijvoorbeeld acetylsalicylzuur (ascal) gegeven. Secundaire preventie wordt gegeven bij een TIA of een infarct, dan worden er trombocytenaggregatieremmers (acetylsalicylzuur en clopidogrel) en orale antistolling gegeven. Clopidogrel is effectiever maar duurder dan Ascal. Orale antistolling heeft een groter risico op bloedingen. Operatieve behandeling bestaat uit het verwijderen van het stuk zieke intima en vervangen door een venawand of een kunststofwand. Dit heet carotisdesobstructie. Dit is nuttiger bij symptomatische stenosen. Bij asymptomatische stenosen is stenting is goede behandeling.

Zes maanden na een infarct is 70% van de patiënten nog symptomatisch. Het risico op een recidief is in het eerste jaar 10%, en na vijf jaar meer dan 20%. De vijfjaarsoverleving is 50%.

Arteriitis

Takayasu-arteriitis is een chronische inflammatie van de wand van met name de grote aftakkingen van de aorta. Dit kan leiden tot een stenose, dilatatie of specifieke aandoeningen passend bij het achterliggende orgaan (bijvoorbeeld renale hypertensie). Bij deze aandoening zijn het BSE en CRP verhoogd. De behandeling bestaat uit corticosteroïden en soms immunosuppressiva. Chirurgische behandeling kan alleen worden uitgevoerd in de rustige fase van de ziekte.

Giant cell arteriitis is ook een chronische inflammatie van de vaatwand, vaak voorkomend in de arteria temporalis. Een ernstige complicatie hiervan is blindheid. De diagnose wordt histologisch gesteld. De behandeling bestaat uit corticosteroïden.

Een bestralings-arteriitis ontstaat drie tot vijf jaar na bestraling in het gebied van de arterie. Er is ontsteking door intima hyperplasie. Vaak bestaat de behandeling uit stenting.

Overige carotis aandoeningen

Een carotisaneurysma kan ontstaan door artherosclerose, dissectie, trauma en nog meer. De behandeling bestaat uit de chirurgische verwijdering van de aneurysma en reconstructie met een vena- of kunststofbypass.

Een carotisdissectie is een partiële loslating van de intima. Dit kan asymptomatisch zijn, maar het kan ook uiteenlopende symptomen geven. De behandeling is conservatief, met screening voor het ontstaan van een aneurysma uit de dissectie.

Fibromusculaire dysplasie tast alle wandlagen aan. Als deze aandoening in de carotis voorkomt, dan meestal in de interna en beiderzijds, in het middelste en bovenste deel. Het kan asymptomatisch zijn, TIA’s veroorzaken of een infarct veroorzaken. De behandeling is conservatief tot er ernstige symptomen optreden, dan wordt er een ballondilatatie gedaan met eventueel een stentplaatsing.

Paragangliomen zijn voor meer dan 95% benigne tumoren van de chemo- en drukreceptoren in de carotis, de zogenaamde glomuscaroticotumor. Vaak is dit asymptomatisch. De patiënt is vaak 30-50 jaar en ontwikkelt langzaam een progressieve asymptomatische zwelling in de hals. Er kan een echo, een CTA of een MRA gedan worden. De gouden standaard is echter een nucleaire scan (somatostatinescan). Als er besloten wordt te behandelen, is dit primair chirurgisch.

37. De aorta in de thorax

Afwijkingen aan de thoracale aorta kunnen zijn een aneurysma, een stenose, een dissectie en een ruptuur.

Aneurysma

De definitie van een aneurysma is een vergroting van 1,5 keer de normale grootte van de aorta. Een echt aneurysma, aneurysma vera, of de atherosclerotische aneurysma, bestaat uit alle drie de wandlagen. Een vals aneurysma, of aneurysma spurium, bestaat uit de adventitia. Een aneurysma dissecans ontstaat na een dissectie. De indeling is als volgt: aneursyma van de aorta ascendens, aortaboog, descendens en een aneurysma van de thoracoabdominale aorta. Het grote gevaar van een aneurysma is het ruptureren ervan, met ernstig bloedverlies en compressie van de longen en overlijden. Van alle aorta aneurysma’s komt de thoracale in 10% voor. Dit kan ontstaan door een cysteuse mediadegeneratie, zoals bij het syndroom van Marfan, door een dissectie, een infecte en een trauma.

Meestal is een aneurysma asymptomatisch tot het ruptureert. Eventuele klachten kunnen ontstaan door druk op andere organen als de oesofagus. De diagnostiek is met een CT of MRI.

Vanaf zes centimeter in diameter wordt nagedacht over operatieve behandeling, natuurlijk afhankelijk van de conditie van de patiënt. Het aneurysma wordt tijdens de operatie vervangen door een kunststofprothese, waarop de aftakkingen worden ingehecht. Bij zes centimeter is de kans op een ruptuur 5% per jaar. Operaties hebben een mortaliteit van 10%. Postoperatief ontstaat vaak het probleem van respiratoire en cardiale insufficiëntie, waarvoor de patiënt op de IC moet blijven. In 5% ontstaat door ischemie van het ruggenmerg perioperatief een paraplegie: verlamming van het hele onderlichaam.

Stenose

Er ontstaan weinig atherosclerotische stenosen in de thoracale aorta. Wel kan de stenose aangeboren zijn, zoals een coarctatie aortae. Dit is een lokale vernauwing, waardoor de bloedstroom wordt belemmerd. Een ernstige vernauwing geeft na de geboorte al ischemie van het onderlichaam. Een minder ernstige vernauwing geeft op latere leeftijd hoofdpijn, bloedneus, visusstoornissen en kortademigheid bij inspanning. Bij het lichamelijk onderzoek is er een onverklaarde hypertensie en systolisch geruis links precordiaal en een verminderde of afwezige liespulsaties. Een CT- of MRI scan bevestigt de diagnose. Rib notching is een aantasting van de ribben door sterk verwijde, als collaterale circulatie dienstdoende, intercostale arteriën. De behandeling bestaat uit linkszijdige thoracotomie, waarbij het vernauwde deel wordt verwijderd en de continuïteit van de aorta wordt hersteld. Complicaties hierbij zijn paraplegie. De prognose bij een succesvolle operatie is echter uitstekend.

Dissectie

Een dissectie is een scheur tussen de intima en adventitia, waardoor er een splijting en een vals en waar lumen ontstaat. Een Type A dissectie zit in de aorta ascendens of aortaboog. Een Type B dissectie zit distaal van de a. subclavia sinistra. De behandeling tussen de twee typen verschilt. Complicaties zijn een aneurysma dissecans of ischemie van de organen achter een afsluiting door de dissectie. De risicofactor voor een dissectie is een hoge bloeddruk. De man:vrouw ratio is 2:1. De dissectie na een scheur in de intima ontstaat alleen als er al degeneratie van de lamina media aanwezig was. De patiënt krijgt een plotselinge hevige pijn op de borst, uitstralend tussen de schouderbladen en de patiënt heeft een voorgeschiedenis van hypertensie. Bij het lichamelijk onderzoek zie je een verhoogde bloeddruk en hoor je een diastolisch geruis pericordiaal. Je moet blijven letten op uitvalsverschijnselen en peritoneale prikkeling (ischemie). Bij spoed diagnostiek wordt er een trans-oesofagale echografie uitgevoerd, dit heeft een grote specificiteit en sensitiviteit. Daarna wordt er een CTA of MRA gemaakt.

De behandeling van een Type A dissectie is chirurgisch, van een Type B is medicamenteus. Type A heeft onbehandeld een grote mortaliteit door vaak een ruptuur in het pericard, met aortaklep insufficiëntie en een harttamponade. Via een midsternotomie wordt met behulp van een cardiopulmonaire bypass de aortaklep hersteld en de aorta ascendens vervangen door een kunststofprothese. De operatie mortaliteit is 10-20%. Een Type B wordt met veel bloeddrukverlagers intraveneus (bètablokkers en vaatverwijder) op de IC behandeld, op geleide van de urineproductie. Een operatie wordt allen verricht bij complicaties, bijvoorbeeld een gestoorde circulatie. Bij 1/3^e van de patiënten is op langere termijn een operatie nodig in verband met een aneurysma dissecans.

Traumatische aortaruptuur

Een traumatische aortaruptuur leidt direct tot verbloeding van de thoraxholte, waar de patiënt eigenlijk meteen aan overlijdt. Degenen die het ziekenhuis wel halen hebben vaak een gedeeltelijke ruptuur en daarom een beperkte bloeding. Vaak wordt er een endovasculaire stentgraft geplaatst zodat de bloeding wordt gestelpt en men naar de andere verwondingen van de patiënt kan kijken.

38. Aorta in het abdomen

Vanuit chirurgisch perspectief, begint de abdominale aorta bij de nierarteriën en loopt het tot de bifurcatie van de arteriae femorales communes. Deze indeling is in het belang van de behandeling. Er worden twee afwijkingen beschreven: aneurysma aortae abdominalis (AAA) en vernauwing door arteriosclerose.

Aneurysma aortae abdominalis

Een aneurysma is een plaatselijke verwijding van een slagader, met een diameter van meer dan 150% de normale doorsnede, dat komt voor de AAA neer op drie centimeter. Een acute AAA is een geruptureerde of symptomatische AAA. Het komt vaker voor op oudere leeftijd, vaker bij mannen (8:1). Met de leeftijd neemt de hoeveelheid elastine in de wand af en worden de vaten stijver. Tegelijk wordt er collageen met minder kwaliteit gemaakt. De wand wordt verzwakt en kan de bloeddruk niet meer weerstaan. Risicofactoren zijn: familiair voorkomen, hypertensie, roken en COPD.

Een inflammatoire AAA heeft een steriele ontstekingsreactie rondom het aneurysma. Een infectieuze AAA ontstaat vaak ten gevolge van syfilis, maar ook andere bacteriële infecties en kan aanleiding geven tot snel groeiende AAA’s met een grillig aspect.

De meeste AAA’s verlopen asymptomatisch en worden daardoor bij toeval ontdekt. Gevraagd moet worden naar de familie anamnese, tekenen van een ruptuur (plotseling ontstane rugpijn en buikpijn). Een ruptuur heeft shock als gevolg van de bloeding. Als de bloeding in de retroperitoneale ruimte is (contained rupture) dan blijft de patiënt relatief stabieler. Een symptomatische AAA geeft een acuut ontstane rugpijn of een drukpijn op het AAA, maar zichtbare ruptuur.

Het algemeen lichamelijk onderzoek is erg belangrijk. Er kan in de buik een expansief pulserende zwelling links en boven de navelstreek gevonden worden bij palpatie, en bij een magere patiënt kan het zelfs tijdens inspectie gezien worden als de patiënt ligt. Bij een vermoeden op een AAA moet altijd aanvullend onderzoek worden gedaan.

Een buikoverzichtsfoto en een angiogram kunnen dienen als instrumenten voor het aantonen van een AAA. Echter, een echografie is veel beter, omdat het niet invasief is, er geen röntgenstraling wordt gebruikt, het goedkoop en makkelijk is. Maar het belangrijkste is dat de juiste diameter bepaald kan worden. Met een CTA of een MRA kan ook de diameter bepaald worden, maar deze onderzoeken geven een grotere belasting dan een echografie. Een CTA of MRA wordt alleen uitgevoerd om de juiste anatomische verhouding te bepalen met het oog op de keuze van de behandeling, als de patiënt behandeld kan worden.

Bij een doorsnede van meer dan 5,5 cm bij mannen en 5 cm bij vrouwen is er een indicatie voor behandeling. Bij kleinere doorsneden is de kans op ruptuur zo klein dat behandeling niet nodig is. De behandeling is in de electieve situatie een preventieve ingreep om een ruptuur te voorkomen. Het risico op een ruptuur is dan groter dan het risico van de operatie. De factoren die bijdragen aan de keuze voor behandeling zijn: de diameter, de leeftijd en het risicoprofiel van de patiënt. Er zijn twee behandelingen: open en endovasculair.

De open methode bestaat uit een mediane laparotomie, waarna het AAA wordt opgezocht. Er wordt een kunststofprothese in gehecht. De mortaliteit van de operatie is 5%. De endovasculaire methode bestaat uit het opvoeren van stentgrafts via de arteria femoralis naar de locatie van het AAA. De stentgrafts bestaan uit metalen stents, bekleedt met kunststofprothesen. Met behulp van röntgendoorlichting op de OK wordt de stentgraft geplaatst. Er zijn een aantal voorwaarden om de operatie te kunnen ondergaan: de aanvoerarterie moet groot genoeg zijn voor de stentgraft en er moet een voldoende lang en geschikt arterieel segment beschikbaar zijn voor het verankeren. De proximale verankering is tussen de nierarteriën en het begin van de AAA, en de distale verankering is in de bloedvaten van het bekken.

Een geruptureerd AAA moet snel behandeld worden. Met een open behandeling is er een mortilatiet van 30 tot 80%. De endovasculaire behandeling bij een ruptuur wordt nog weinig toegepast maar laat wel veelbelovende resultaten zien. De patiënt kan namelijk onder lokale verdoving behandeld worden (geen narcose) en een laparotomie is niet nodig. Dit is beter voor de patiënt. Een andere complicatie van een AAA is een trombus die kan ontstaan en die de kleinere bloedvaten afsluit en daarbij het blue-toe syndroom veroorzaakt.

Specifieke complicaties van een open operatie zijn nabloedingen, occlusies en distale embolisatie. Daarnaast ook myocardischemie, myocardinfarct, pneumonie en nierfunctiestoornissen. Het volledig herstel na de operatie duurt drie maanden. Late complicaties zijn: adhesies, littekenbreuk, aortoduodenale fisteling en naadaneurysmata. Een endovasculaire behandeling is minder belastend en heeft een lagere mortaliteit en morbiditeit en een sneller herstel. Echter, op de lange termijn heeft de endovasculaire behandeling geen betere overleving.

Vernauwing

Een vernauwing door arteriosclerose begint in de intima. Daar ontstaat focale accumulatie van lipiden, complexe koolhydraten, bloed en bloedproducten en neerslag van fibrotisch materiaal en calcium. Als de vernauwing een stenose wordt ontstaan er klachten, met name bij inspanning (claudicatio intermittens). De aard en ernst van de klachten is afhankelijk van de ernst van de stenose en de snelheid van ontstaan. Als de stenose langzamer ontstaat, kan er een goede collaterale circulatie ontstaan. Bij het syndroom van Leriche is een occlusie in het aortailiacale traject aanwezig, waardoor er afwezige liespulsaties zijn, claudicatio intermittens aanwezig is, erectiestoornissen aanwezig zijn er de quadricepsmusculatuur atrofieert.

Arteriosclerose heeft veel te maken met leefstijl en minder met veroudering. Voorkeurslocaties zijn de kransslagaders, infrarenale aorta, arteria femoralis superficialis en de carotisbifurcatie. Er ontstaat eerst schade aan het endotheel, bijvoorbeeld door hypertensie. Risicofactoren zijn hypertensie, roken (grootste risicofactor), diabetes mellitus, hyperlipidemie en andere stofwisselingsziekten. Bij diabetes mellitus ontstaat de sclerose eerder en sneller en zijn het vaak de distale arteriën die aangetast worden.

De classificatie volgens Fontaine is als volgt:

·         Fontaine I: asymptomatisch

·         Fontaine II: inspanningsgebonden klachten

·         Fontaine III: klachten in rust

·         Fontaine IV: weefselverlies door ulcera en gangreen

Bij de anamnese moet gevraagd worden naar claudicatio klachten, niet alleen van de kuiten maar ook hoger en in de billen. Verder moet gevraagd worden naar klachten bij acute trombosering, dus een plotselinge verergering. Andere belangrijke informatie is de loopafstand van de patiënt, de aard van de klachten en waar de klachten zitten. Er moet ook gevraagd worden naar andere manifestaties van arteriosclerose zoals TIA.

Bij het lichamelijk onderzoek worden eerst de benen geïnspecteerd op aspect en kleur. Chronische ischemie leidt tot trofische stoornissen. Dit geeft een verschrompelde, droge, gladde en dunne huid, doffe, dikke en onregelmatig groeiende nagels, verminderde beharing en traag genezende littekens. Bij aorto-iliacale afwijkingen kunnen er afwezige of zwakke pulsaties in de liezen zijn, souffles over de aorta en over de arteriae femorales.

De vaatchirurg moet een goede anamnese afnemen en lichamelijk onderzoek doen, vaak kan hij dan herkennen waar het om gaat en hoe ernstig het is. Daarnaast moet er een nauwkeurig risicoprofiel worden opgesteld. Andere onderzoeken die gedaan kunnen worden zijn de bepaling van de enkel-armindex en Dopplerechografie. Meer invasieve diagnostische instrumenten zijn: arteriografie, arteriële digitale subtractiearteriografie (a-DSA), CTA en MRA. Arteriografie wordt alleen gedaan als daar ook therapeutische consequenties aan vast zitten. a-DSA is de gouden standaard, maar het is invasief, nefrotoxisch, geeft een stralingsbelasting en alleen het lumen kan worden afgebeeld, niet de wand. Met CTA kan verkalking in de wand goed worden afgebeeld. MRA kan helemaal geen verkalking weergeven.

Alles tot aan niet-invaliderende claudicatio intermittens (Fontaine IIA) wordt conservatief behandeld, met onder andere het verminderen van risicofactoren en looptraining voor de aanmaak van collateralen en verbetering van de algemene conditie van de patiënt. Ook geneesmiddelen die vasoconstrictie veroorzaken kunnen beter vermeden worden. Indicatie voor operatie is afhankelijk van de ernst van de klachten, de algemene fysieke conditie van de patiënt en de technische opties en de te verwachten resultaten. De operaties die uitgevoerd kunnen worden zijn: PTA met eventuele stentplaatsing, endarteriëctomie of desobstructie, bypass, amputatie. Bij Fontaine IIB of III is een anatomische bypass de gouden standaard. Er wordt dan een aortobifemorale bypass met een kunststofphrothese gemaakt. Dit is een grote ingreep, dus de patiënt moet voldoende geïnvalideerd zijn en voldoende fit zijn. Vaak wordt er preoperatief een analyse door de cardioloog gemaakt. Bètablokkers hebben tijdens een operatie een beschermende werking op het hart. De morbiditeit kan cardiaal, renaal en pulmonaal zijn. Er kan trombose optreden, een vertraagde wondgenezing, infectie van de prothese, buikwandproblemen en fisteling.

PTA (percutane transluminale angioplastiek) is veel minder invasief. Dit kan echter alleen bij gelokaliseerde afwijkingen gebruikt worden. Complicaties zijn ruptuur, dissectie en occlusie van een arterie en trombose.

Endarteriëctomie of desobstructie wordt steeds minder gebruikt. Ook amputatie is zelden nodig.

Complicaties van arteriosclerose zijn acute trombose van het vernauwde deel, wat leidt tot ischemie en waarvoor een aortobifemorale bypass nodig is. Het risico op reperfusieschade is hierna groot, wat kan leiden tot het compartimentsyndroom. Hierbij worden de kuitspieren door het reperfusieoedeem necrotisch.

39. De arteriën van de periferie

Oorzaken van pathologie van de perifere arteriën zijn vaatletsel en compressie van buitenaf, en stenose, occlusies en aneurysmata meestal in het kader van gegeneraliseerde atherosclerose. Bij atherosclerose ontstaat een verdikking van de intima. Als reactie hierop ontstaat er langzaamaan een opeenhoping van gladde spiercellen die naar de verschillende wandlagen migreren en vervolgens degenereren. Hierbij ontstaat er een atheroom: intra- en extracellulaire lipiden, bindweefsel en samenklonterende trombocyten. Later kan er ook calcium bij ophopen. Dit veroorzaakt een vernauwing van het lumen. Voorkeurslocaties van atherosclerose zijn: de carotisbifurcatie, aftakkingen van de aortaboog, aortabifurcatie, iliacale arteriën, femoralisbifurcatie, arteria femoralis superficialis en de drie grote onderbeensarteriën. Bij patiënten met diabetes mellitus zitten de stenosen met name in de onderbeen en voet arteriën. Een afsluiting wordt chronisch als de stenose overgaat in een occlusie, waarbij de patiënt geleidelijk meer klachten krijgt en het klinische beeld van een acute arteriële afsluiting kan ontstaan.

De ernst van chronisch obstructief vaatlijden kan worden ingedeeld naar de vier stadia van Fontaine:

1.      Fontaine I: asymptomatisch. Dit kan ook bij aanwezige stenosen en occlusies, maar met een uitgebreid collateraal netwerk.

2.      Fontaine II: inspanningsgebonden klachten. Hieronder valt claudicatio intermittens.

3.      Fontaine III: klachten in rust. De pijnklachten zijn vaak ’s nachts waardoor de patiënt de benen uit bed moet laten hangen. Dit is kritieke ischemie en een indicatie voor invasieve behandeling.

4.      Fontaine IV: weefselverlies door ulcera en gangreen. Er ontstaat ischemie met necrose, dit is ook een indicatie voor behandeling.

Claudicatio intermittens is een aandoening waarbij de stenose zo ernstig is dan de patiënt pijnklachten krijgt na een bepaalde inspanning, bijvoorbeeld na het lopen van een bepaalde loopafstand. De klachten verdwijnen na een korte periode van rust. De maximale loopafstand is een maat voor de ernst. De klachten zijn meer distaal gelegen van de occlusie. Claudicatio van de bil is het gevolg van een afwijking in de arteria iliaca communis of interna.

Bij een acute arteriële afsluiting kan ontstaan door een trombose of embolie. Bij een trombose ontstaat langzaam een stolsel op locatie en daardoor kan er een netwerk van collateralen gevormd worden. Bij een embolie komt ergens anders een embolus vandaan die het vat plotseling afsluit, waar dus geen collateralen aanwezig zijn. Een embolie is daarom doorgaans ernstiger, omdat de ischemie ernstiger is.

Dilaterend vaatlijden (aneurysma) ontstaat ook vaak door atherosclerose en ontstekingsprocessen in de vaatwand. Door degeneratie van de vaatwand en onder invloed van de bloeddruk gaat het vat dilateren. In de periferie ontstaat vaak een aneurysma in de arteria poplitea. Een waar aneurysma bestaat uit alle wandlagen, een vals aneurysma bestaat alleen uit bindweefsel. Het aneurysma ligt volledig buiten het bloedvat, vaak ten gevolge van vaatletsel waarbij de wandlagen gedeeltelijk verscheuren. Een risico van een aneurysma van de a. poplitea is de vorming van embolieën. Als een aneurysma scheurt kan ook een ernstige bloeding ontstaan. Ook kan het aneurysma tromboseren waardoor een acute occlusie ontstaat.

Roken is de belangrijkste risicofactor voor atherosclerose. Stoppen met roken heeft dan ook snel effect op reductie van het risico op progressie. Diabetes mellitus en hyperlipidemieën zijn ook risicofactoren, die eerder en sneller atherosclerose veroorzaken.

Anamnese, lichamelijk onderzoek en diagnostiek

Op basis van de anamnese kan al snel vastgesteld worden in welk vaatsegment de problemen zitten. vraag naar de aard en ernst van de klachten en naar het tijdsbeloop. Vraag ook hoe de patiënt zelf de klachten kan beïnvloeden en welke invloed de klachten op het dagelijks functioneren hebben (invalideren). Vraag ook naar andere orgaansystemen, zoals het hart, de nieren, de hersenen, en andere ziekten en risicofactoren.

De vijf P’s geven de klinische symptomen van een acute arteriële occlusie weer:

·         Pain: hevige pijn

·         Pallor: bleekheid

·         Pulselessness: geen perifere pulsaties voelbaar

·         Paralysis: motorisch functieverlies

·         Paresthesia: sensorisch functieverlies

Bij het lichamelijk onderzoek moet de algehele conditie en de perifere vascularisatie van de patiënt worden beoordeeld. Kijk naar tekenen van chronische ischemie: trofische stoornissen van de huid, haren en nagels, wonden. Luister naar vaatgeruisen in de liezen en palpeer voor pulsatie. De palpapeerbare arteriën zijn: a. femoralis communis, a. poplitea, a. tibialis posterior en a. dorsalis pedis. Het meten van de enkel-arm index (EAI) is ook een belangrijk onderzoek. De EAI is de ratio tussen de systolische enkeldruk en armdruk. Normaal is boven de 0,9, onder de 0,9 betekent dat er perifeer arterieel vaatlijden is. De bloeddrukken worden aan beide armen gemeten met een doppleraparaat, en de hoogste druk wordt gebruikt. De bloeddruk in de kuit wordt met zowel het doppler apparaat als met een bloeddrukmanchet de druk in beide benen gemeten. Zowel in de arteria tibialis posterior als in de arteria dorsalis pedis. Wederom wordt de hoogste systolische druk gebruikt. Vervolgens deel je de enkeldruk door de armdruk.

De differentiële diagnose bij chronisch obstructief vaatlijden bestaat uit veneuze claudicatio intermittens, chronisch logesyndroom, neurogene claudicatio intermittens, entrapment-syndroom van de a. poplitea en osteoartrose van het heupgewricht. Bij een veneuze claudicatio intermittens ontstaat na een veneuze trombose pijn bij inspanning in dat been. Dit komt door een toegenomen arterieel aanbod bij een beperking van de veneuze afvloed. Hierdoor ontstaat stuwing en een drukkende pijn in het bovenbeen, waarbij oedeemvorming. Rust en elevatie helpen tegen de klachten. Bij het chronisch logesyndroom is er sprake van hypertrofie van de spieren in de spierloges van het onderbeen, met name bij jonge mensen die veel sporten. Hierdoor ontstaat bij inspanning een belemmering van de veneuze afvloed. Rust en elevatie verminderen de pijnklachten. Neurogene claudicatio intermittens ontstaat door een hernia nuclei pulposi, waarbij de pijn niet verdwijnt met rust. Het entrapment-syndroom ontstaat bij jonge patiënten die een abnormaal verloop van de a. poplitea hebben, waardoor bij inspanning de bloeddoorstroming wordt belemmerd.

De EAI kan voor en na een inspanning (looptest) worden bepaald. Als de index daalt met meer dan 0,15, is er sprake van een significante obstructie. Tijdens de looptest kan de pijnvrije en totale loopafstand bepaald worden. Patiënten kunnen namelijk in rust een normale EAI hebben, maar na inspanning niet meer.

Een echo-doppler onderzoek (duplex) kan de verhouding tussen de gemeten systolische piekstroomsnelheid en de snelheid voor of na een stenose bepalen: de peak systolic velocity ratio (PSV-ratio). Dit is een maat voor de ernst van de stenose. Ook kunnen aneurysmata gelokaliseerd en gemeten worden.

Met MR-angiografie worden de bloedvaten afgebeeld, eventueel met contrastvloeistof. Met CT-angiografie wordt hetzelfde gedaan, alleen is er altijd contrastvloeistof nodig. Met een intra-arteriële digitale subtractieangiografie (DSA) wordt er percutaan een katheter in een arterie geplaatst, waarna contrastvloeistof wordt ingespoten en er een zeer gedetailleerde opname van het vaatstelsel kan worden gemaakt. Dit is echter een zeer invasief onderzoek en wordt met name gebruikt in combinatie met het uitvoeren van een percutane behandeling.

Behandeling: invasief en niet-invasief, secundaire preventie

Afhankelijk van het stadium van de klachten worden verschillende behandelingen toegepast. Conservatieve behandeling bestaat uit leefstijladviezen, dieetadviezen en looptraining. Looptraining is minimaal driemaal per dag 30 minuten lopen tot de pijngrens, gedurende zes maanden. Vanaf invaliderende klachten wordt er overgegaan op invasieve behandeling. R zijn geen medicijnen die invloed hebben op de loopafstand.

Bij invaliderende claudicatio intermittens kan een percutane transluminale angioplastiek of een bypass gedaan worden. Bij Fontaine III en IV bestaat er een indicatie voor invasieve behandeling, om amputatie te voorkomen. Bij acute ischemie moet er ook acuut invasief behandeld worden. Invasieve behandelingen kunnen percutaan en chirurgisch zijn. Percutane interventies zijn de volgende:

·         Percutane transluminale angioplastiek (PTA): er wordt een voerdraad langs de afwijking gehaald. Vervolgens wordt er een ballonkatheter opgevoerd, waarmee ballondilatatie kan worden uitgevoerd. Zo nodig kan er een stent geplaatst worden bij ernstige reststenose.

·         Intra-arteriële trombolyse: dit kan gedaan worden bij een acute arteriële afsluiting door trombose. Er wordt een katheter met kleine zijgaatjes bij het stolsel gelegd. Hiermee wordt een stolseloplossend middel (trombolyticum) ingespoten, zodat het stolsel oplost. Hierna kan een PTA uitgevoerd worden.

Een bypass is een chirurgische behandeling. Dit wordt gedaan bij rustpijn of wonden. Een afgesloten segment wordt overbrugd met behulp van een vene of een kunststof. In de buik wordt meestal kunststof gebruikt, in de benen vene. De bypass wordt genoemd naar: de begin- en eindlocatie, de aard van het gebruikte materiaal en of de bypass wel of niet in anatomische positie ligt, bijvoorbeeld: veneuze femoropopliteale infragmenuale bypass.

Enterteriëctomie of tromendarteriëctomie (TEA) wordt gebruikt bij kleine stenose en occlusie, waarbij de intima en een deel van de media van het zieke vaatsegment worden verwijderd.

Trombo-ebolectomie wordt gedaan bij patiënten met een acute arteriële afsluiting in de vroege fase, zodat snel revascularisatie kan optreden. Met een katheter wordt een ballon tot voorbij het embolus of thrombus gebracht, waarna deze wordt uitgevouwen. Wanneer de ballon terug wordt getrokken, ‘schraapt’ deze de trombus of embolus ook mee.

Amputaties worden gedaan als er geen mogelijkheden meer zijn voor arteriële vaatreconstructies. Als er een infectie aanwezig is, dan wordt de guillotinemethode gebruikt. De weefsels worden doorgenomen, en de wond wordt niet gesloten. De amputatiestomp wordt dan later gesloten. Meestal is de definitieve amputatie een onderbeen of bovenbeen. Een amputatie is zeer ingrijpend voor de patiënt, vaak is er revalidatie nodig in een revalidatiecentrum en soms moet de patiënt definitief naar een verpleegtehuis.

Postoperatief krijgt de patiënt trombocytenaggregatieremmers. Incidenteel worden langdurig orale anticoagulantia gegeven (acenocoumarol).

Om het optreden van complicaties bij atherosclerose te voorkomen, wordt secundaire preventie toegepast. Dit zijn leefstijladviezen, trombocytenaggregatieremmers en cholesterolverlagers.

Overig

Het primaire fenomeen van Raynaud, is een vasospastische afwijking. Het komt met name voor onder jonge vrouwen, meestal aan de vingers. Karakteristiek is er sprake van een triple respons: eerst bleekheid (wit) door vasospasme, vervolgens cyanose door gedesoxygeneerde hemoglobine (blauw), en als laatste roodheid door reactieve hyperemie. Dus: wit-blauw-rood. Meestal is het vermijden van prikkels, zoals kou, en stoppen met roken voldoende. Daarnaast kunnen vasodilaterende middelen of calciumblokkers worden gegeven.

Het secundaire fenomeen van Raynaud is hetzelfde, alleen ontstaat het door een onderliggende ziekte, zoals SLE of sclerodermie. Dit kan gevolgen hebben als ulcera en gangreen. De behandeling is gericht op de onderliggende ziekte en lokale wondverzorging. Soms kan er sympathectomie worden uitgevoerd zodat vasoconstrictie niet meer optreedt. In het meest extreme geval kan amputatie nodig zijn.

Bij vasculitis raakt de vaatwand beschadigd en verdikt, waardoor vaten afgesloten kunnen worden. Vaak is het een auto-immuunziekte: ziekte van Buerger, ziekte van Takayasu, arteriitis temporalis en polyarteriitis nodosa.

De ziekte van Buerger is van de kleine en middelgrote arteriën aan de extremiteiten. Het komt met name voor bij jonge mannen die veel roken. De symptomen bestaan uit claudicatio intermittens, rustpijn, weefselverlies van vingers en tenen. Er kunnen ook verspringende en recidiverende thromboflebitiden zijn. De patiënt moet stoppen met roken, anders is de ziekte progressief en moeten vaak lichaamsdelen worden geamputeerd. Er is een beperkte rol voor intraveneuze behandeling met ilomedine.

De ziekte van Takayasu is een arteriitis van de aorta en grote aftakkingen. De patiënt heeft last van algehele malaise en koorts, soms symptomen van claudicatio intermittens van de armen of benen door stenosen. Er zijn soms nergens pulsaties voelbaar door de stenosen.

Arteriitis temporalis (reuscelarteriitis) is ontsteking van de middelgrote en grote arteriën. De symptomen zijn afhankelijk van de aangedane arteriën. Vaak is de ziekte zelflimiterend, in de acute fase kunnen immunosuppressiva nodig zijn.

Polyarteriitis nodosa is een ontsteking van de kleine en middelgrote arteriën, waarbij kleine aneurysmata of vaatafsluitingen ontstaan. Hierdoor kan onder andere ischemie van organen ontstaan. De patiënt kan last hebben van algehele malaise en koorts en klachten ten gevolge van de ischemie. Zonder behandeling is de prognose slecht, met 10-20% vijfjaarsoverleving. De behandeling bestaat uit immunosuppressiva (prednison en cyclofosfamide) en dit verhoogt de vijfjaarsoverleving tot meer dan 80%.

40. Mesenteriale vaten

De splanchnische vaten voorzien de abdominale organen. De vaten heten ook wel mesenteriale vaten. De onderverdeling van pathologie is hier acuut en chronisch.

Acute splanchnische ischemie is een vermindering van de doorbloeding van de darmen, waarna er mucosale ischemie optreedt. Dit kan ernstiger worden en de ischemie kan transmuraal worden. Nog een stapje ernstiger is een transmuraal darminfarct. Dit heeft een zeer hoge mortaliteit. Soms kan ischemie ontstaan met een normale in- en uitstroom van bloed: niet-occlussieve mesenteriale ischemie (NOMI). De incidentie neemt toe op oudere leeftijd. Patiënten met een ernstig gecompromitteerde circulatie hebben een verhoogd risico op NOMI.

Het chronische splanchnische syndroom (CSS) kan verschillende uitingen hebben. De occlusie of stenose kan in 1, 2 of alle 3 de darmslagaderen zitten. Het heet dan eentaks-, tweetaks-, of drietaks-CSS. Sommige patiënten hebben wel stenosen, maar geen klachten, dit heet dan chronische splanchnische ziekte (CSD). Een type eentaks-CSS is het coeliac artery compression syndrome (CACS), waarbij het ligamentum arcutatum afhankelijk van de ademhaling de arteria coeliaca verdrukt. De patiënt krijgt dan chronische buikklachten. CSD komt veel voor, incidentie van 8-70% afhankelijk van de hoeveelheid afgesloten takken. CSS heeft een incidentie van 2-3/100.000/jaar.

Er is sprake van een aneurysma als de diameter meer dan 50% groter is dan de normale diameter. Er zijn fusiforme en sacculaire aneurysmata, en ware en valse aneurysmata. De incidentie van aneurysmata van de splanchnische arteriën wordt geschat op 0,01-1,2%.

Etiologieën

Acute splanchnische ischemie kan ontstaan door arteriële, niet-occlusieve en veneuze oorzaken. Het grootste deel ontstaat door een occlusie met een embolie in de arteria mesenterica superior. Een arteriële trombose ontstaat vaak door arteriosclerose en op oudere leeftijd. Veneuze splanchnische trombose ontstaat voor het grootste deel door onderliggende stollingsstoornissen. NOMI treedt op bij shock, waar er vroege, selectieve splanchnische vasoconstrictie is.

Chronische darmcirculatiestoornissen door stenosen en occlusies ontstaan voor het overgrote deel door arteriosclerose met zijn risicofactoren. Andere, zeldzamere oorzaken zijn dissectie, fibrodysplasie en vasculitiden.

Aneurysmata kunnen ontstaan door: arteriosclerose, mycotische oorzaken, collageenziekten, ziekte van Behçet, fibrodysplasie, trauma, dissectie en systemische vasculitiden. Een ruptuur heeft in 27% van de patiënten een fatale afloop.

Anamnese, lichamelijk onderzoek, diagnostiek en behandeling

Acute ischemie

Het klinisch beeld is in de eerste uren aspecifiek. Een embolie uit zich peracuut met hevige buikpijn. Een arteriële of veneuze trombose ontstaat geleidelijk progressief, veneuze kan zelfs enkele dagen tot weken duren. Bij een arteriële trombose kunnen klachten aanwezig zijn geweest passend bij CSS. Bij oudere patiënten kan verwardheid op de voorgrond staan.

Het lichamelijk onderzoek is in de eerste fase normaal, alleen aanwezigheid van atriumfibrilleren kan wijzen op een embolie. Na één tot twee uur treedt de stille fase op. De buikpijn wordt minder, de peristaltiek wordt minder en de buik wordt diffuus drukpijnlijk, met bij transmurale infarcering alle tekenen van een peritonitis.

Aanvullende diagnostiek heeft niet veel meerwaarde. In de eerste fase zijn de klachten aspecifiek en is de differentiaal diagnose ook breed. In de stille fase gaan de leukocyten en het D-dimeer omhoog. Als de buikklachten langer dan twee uur aanhouden, en andere meer voorkomende oorzaken zijn uitgesloten, moet je denken aan acute ischemie. Er moet dan invasief onderzoek worden gedaan: de complete darmcirculatie in beeld brengen met een angiografie. Het voordeel van een angiografie is dat je meteen ook een behandelplan kunt opstellen. Bij alle oorzaken van acute splanchnische ischemie, behalve de acute arteriële embolie, moet er onderzoek gedaan worden naar onderliggende stollingsstoornissen.

De behandeling van een acute splanchnische ischemie moet snel gebeuren, omdat het een levensbedreigende situatie is. Er moeten vochtinfusen worden gegeven, vasodilatantia en systemische heparine, en zuurstofradicalen moeten met allopurinol worden weggevangen. Als er geen sprake is van peritonitis, is laparotomie niet nodig. Herstel is zelfs bij een ernstig ischemische darm mogelijk, maar kan vele weken duren. Embolectomie van de a. mesenterica superior heeft een goede prognose. Bij een NOMI of een veneuze trombose moet intensieve ondersteunende therapie worden gegeven en moet er resectie van evident necrotische darm worden gedaan.

Chronische circulatiestoornissen

Chronische vernauwingen zijn vaak asymptomatisch, en kunnen ook zeer variërend presenteren. Vaak is er een uitgebreid collateraal netwerk. De klassieke CSS (angina abdominale) bestaat uit de trias: chronische pijn na de maaltijd, bovenbuiksouffle en gewichtsverlies. De pijn kan in de hele buik worden aangegeven, treedt binnen een half uur na de maaltijd op, is zeurend of knagend, en zakt na één of twee uur af. Ook gastritis en recidiverende milde diarree kunnen de presenterende symptomen zijn.

Het lichamelijk onderzoek levert geen bijdrage voor de diagnose CSS. De abdominale souffle is zeer aspecifiek. Als de meer frequent voorkomende oorzaken voor de klachten zijn uitgesloten, moet er gedacht worden aan CSS en kan er onderzoek gedaan worden naar de aanwezigheid van stenosen.

Onderzoeken die gedaan kunnen worden zijn duplexonderzoek, CTA, MRA, inspanningstonometrie van de maag en darmen en meervlaksangiografie. Met het echo-doppler (duplex) onderzoek kan de anatomie worden gevisualiseerd en de stroomsnelheden worden gemeten in de arteriae coeliaca en mesenterica superior. Deze methode wordt vaak als eerst gebruikt. Een afwezigheid van een stroompatroon, een verhoogde pieksystolische stroomsnelheid of een verhoogde einddiastolische stroomsnelheid zijn aanwijzingen voor significante stenosen.

CTA brengt het begin van de darmslagaderen goed in beeld, maar de collateralen en de kwaliteit van de bloedstroom kunnen niet beoordeel worden. Een MRA kan een driedimensionaal beeld maken van de arteriën en venen, maar is verder niet erg nuttig.

Inspanningstonometrie is een functietest voor de doorbloeding van maag en darmen. Een tonometer (nasogastrische katheter met een ballonetje aan de tip) wordt in de maag en/of het jejunum ingebracht. Het wordt verbonden met een speciale capnograaf (Tonocap) die de pCO₂ in het lumen meet. Als er sprake is van ischemie stijgt tijdens inspanning de pCO₂ in het lumen meer dan in het bloed.

Meervlaksangiografie is de gouden standaard. Er wordt een anterior-posterior overzichtsopname, een laterale aortaopname bij in- en expiratie en een selectieve digitale subtractieangiografie (DSA) van de splanchnische arteriën, inclusief de veneuze fase, gemaakt. Met deze methode kunnen de ernst van de stenose, de uitgebreidheid van het collaterale netwerk en pathologische collateralen, en veneuze obstructies in beeld worden gebracht. Ook is een DSA essentieel voor de planning van een revascularisatie.

De behandeling bestaat uit leefregels en adviezen: frequent kleine maaltijden, stoppen met roken, protonpompremmers gebruiken. Bij klassieke CSS is er spasme van het darmvaatbed en kunnen vasodilatantia gegeven worden. Patiënten met CSS kunnen electieve reconstructie van de instroom van de darmslagaderen ondergaan, voor een betere kwaliteit van leven en het voorkomen van een acuut darminfarct. Resvascularisatie kan gedaan worden met een operatieve vaatreconstructie of met een PTA. De voorkeur gaat uit naar een antegrade autologe reconstructie van de origo van de a. coeliaca en de a. mesenterica superior. Dit kan retroperitoneaal worden gedaan of transabdominaal. Als er revascularisatieoedeem optreedt moet er totale parenterale voeding gegeven kunnen worden. Bij een PTA moet ook een stent geplaatst worden, anders zijn de resultaten niet goed.

Aneurysma

Aneurysmata worden voor het grootste deel als toevalsbevinding gevonden bij CTA’s, MRA’s of DSA’s voor andere indicaties. Een ruptuur kan acute hevige abdominale buikpijn en shock veroorzaken, afhankelijk van de lokalisatie en ernst van de bloeding.

Lichamelijk onderzoek is niet mogelijk. Als duidelijk is dat er sprake is van een aneurysma, kan er preoperatief een selectieve angiografie gemaakt worden.

Aneurysmata van groter dan 1,5-2cm in diameter worden electief geoperereert ter preventie van een ruptuur. Operatief is door ligatie of reconstructie, er kan ook endovasculair worden behandeld.

41. Veneus systeem

In de extremiteiten liggen de venen op drie niveau’s: oppervlakkig, diep en perforerend. De perforerendevenen heten venau perforantes. De veneuze stroom is van distaal naar proximaal, en van oppervlakkig naar diep. De oppervlakkige venen liggen in de subcutis, de diepe venen in de spierfasciekoker. De perdorantesvenen verbinden de oppervlakkige venen met de diepe venen. De perforantesvenen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van het posttrombotisch syndroom.

Venen bevatten kleppen, die in aantal toenemen naarmate de grootte van de vene afneemt. Venen verzorgen de terugstroom van bloed, maar hebben ook een reservoirfunctie. Er zijn zeven fysiologische mechanismen die zorgen voor de terugstroom van bloed. (1) het klepsysteem zorgt dat bloed maar één kant op kan. (2) A vis tergo: het verschil in druk tussen het rechter atrium en de venen, waardoor er aanzuiging ontstaat. (3) plantaire veneuze compressie: bij elke stap wordt bloed uit de voetzool (vaatzool van Lejars) omhooggeduwd. (4) A vis laterale: kuitspierpomp. In ontspanning vullen de venen zich met bloed. Contractie van de spier zorgt dat bloed omhoog wordt gepompt met behulp van de venen. (5) A vis laterale: pulsaties van arteriën die de venen dichtdrukken en bloed voortstuwen. (6) A vis laterale: tonus van de venewand. (7) A vis fronte: aanzuigkracht van de thorax door negatieve druk tijdens inspiratie.

In de normale situatie zorgen verschillende krachten dat plasma uit de capillairen wordt gedrukt. In de venulen zijn deze krachten omgekeerd, wardoor een deel van het plasma weer in de venen wordt gedrukt (of gezogen). Bij verhoogde veneuze druk zal plasma moeilijker de venen terug in kunnen en ontstaat oedeem.

Spataderen en chronische veneuze insufficiëntie

Varices en chronische veneuze insufficiëntie (CVI) ontstaan door een veneuze afvloedstoornis. Veneuze afwijkingen in het been kunnen met de CEAP-classificatie geclassificeerd worden (tabel 41.1):

De klinische classificatie:

·         C0: geen zichtbare of palpabele afwijkingen

·         C1: teleangiëctasieën of reticulaire venen

·         C2: convulten (spataderen)

·         C3: oedeem

·         C4: huidveranderingen: eczeem, lipodermatosclerose, atrophie blanche

·         C5: een genezen ulcus cruris venosum

·         C6: een actief ulcus cruris venosum

Etiologische classificatie:

·         Ec: congenitaal (syndroom van Klippel-Trénaunay)

·         Ep: primair (idiopathisch)

·         Es: secundair (na trombose of trauma)

Anatomische classificatie:

·         As: oppervlakkige venen (1-5)

·         Ad: diepe venen (1-11)

·         Ap: perforerend systeem (1-2)

Pathofysiologische classificatie:

·         Pr: reflux door slecht funtionerende kleppen

·         Po: obstructie

Deze classificatie is niet zo goed voor de beoordeling van het resultaat van de behandeling. Daarvoor is beter de severity-score: per parameter (pijn, oedeem, etc.) geeft de patiënt een score van 0-3 (geen, mild, gemiddeld en ernstig). Deze score kan bepaald worden voor en na de behandeling.

De klachten van een patiënt zijn erg afhankelijk van het stadium waar de patiënt in zit. Bij spataderen: vermoeide benen, jeuk, restless legs, dikke enkels. Bij lang staan: vermoeide, pijnlijke benen. Elke mogelijkheid tot beenelevatie wordt aangepakt. Vraag verder naar de voorgeschiedenis: eerdere veneuze operaties, diep veneuze trombose. Vraag ook of de patiënt een staand beroep heeft en of de patiënt orale anticonceptiva gebruikt. Voor de differentiaal diagnose moet ook de arteriële anamnese worden afgenomen, inclusief de risicofactoren. Bij claudicatio klachten moet er onderscheid gemaakt worden tussen een veneuze oorzaak of een arteriële oorzaak. Bij een arteriële oorzaak kan de patiënt staand rusten, maar bij een veneuze oorzaak moet de patiënt gaan zitten of zelfs liggen.

Bij het lichamelijk onderzoek moet de patiënt eerst liggend en vervolgens staand worden onderzocht. Liggend worden de huidafwijkingen beoordeeld en arteriële pulsaties gevoeld. De patiënt moet vervolgens gaan staan en dan na enkele minuten moet gekeken worden naar reticulaire venen, teleangiëctasieën, convulten, wegdrukbaar oedeem. Met het lichamelijk onderzoek kan een vrij nauwkeurig beeld worden gevormd.

Diagnostiek kan met doppler/duplex en plethysmografie. Met doppler kan de stroomrichting van het bloed bepaald worden. Als er sprake is van klepinsufficiëntie, is er terugstroom bij intrathoraxale druk, van meer dan een halve seconde. Echter, bij een positieve test in de lies of knieholte, kunnen het nog heel veel venen zijn, dus dit moet je altijd vervolgen met een duplex. Een negatief onderzoek sluit het wel uit. Met duplexonderzoek kan selectief in elke vene de terugstroom worden bepaald. De meest betrouwbare test om te bepalen of de kuitspierpomp werkt is de plethysmografie: de directe drukmeting in een dorsale voetvene. De druk wordt in rust gemeten, vervolgens moet de patiënt tien maal de kuitspier aanspannen en vervolgens wordt er weer gemeten. De druk moet dan duidelijk gedaald zijn. Als de druk ook weer te snel stijgt, is er ook sprake van insufficiëntie.

Voor een diep veneuze trombose moet een echo gemaakt worden. Normale venen kunnen door de echokop gecomprimeerd worden, een vene met een stolsel niet.

De diepte van de aangedane vene bepaalt de behandeling. Alle diepten kunnen goed behandeld worden met steunkousen.

De behandeling van zijtakvaricose, teleangiëctasieën en reticulaire venen: sclerocompressietherapie, ambulante flebectomie volgens Muller en trivextechniek. Bij sclerocompressie wordt een sclerosans (etsende vloeistof) in de vene ingespoten. Hierdoor raakt het endotheel beschadigd en treedt er verlittekening op. Zes weken moet er gezwachteld worden zodat de vene leeg blijft. Deze techniek kan ook met een foam worden gedaan in plaats van met een sclerosans. De behandeling blijft hetzelfde, alleen is de verlittekening beter. Ambulante flebectomie bestaat uit het verwijderen van de varix onder lokale verdoving. Er worden kleine steekwondjes van enkele millimeter gemaakt, waarna de ader opgevist wordt, vrijgeprepareerd en verwijderd. Trivextherapie bestaat uit het gebruiken van een lichtbron onder de huid, waardoor de aderen oplichten. Onder lokale verdoving wordt dan met een klein freesje de ader verwijderd.

De behandeling van de vena saphena magna is klassiek stripping. Via een incisie in de lies wordt de verbinding van de vena saphena magna met de vena femoralis communis verbroken. Er wordt een draad opgevoerd tot de enkel, waar een tweede incisie wordt gemaakt en de ader wordt verwijderd. Bij deze techniek ontstaat er helaas vaak schade aan de nervus saphenus. In plaats van een klassieke behandeling, kan er dan een korte strip gedaan worden. De vena saphena magna wordt dan verwijderd tot de knie. Dit moet echter onder gehele anesthesie en er ontstaan forse bloeduitstortingen. Een derde techniek is de cryrostripping: in de lies wordt de vena saphena magna losgemaakt van de vena femoralis communis, een probe wordt tot de knie opgevoerd en het topje van de probe bevriest (-85 graden Celcius) de vena saphena magna en plakt eraan. Vervolgens wordt dit complex teruggetrokken en de vena verwijderd. Nog een techniek is de VNUS-methode. Bij deze techniek wordt via de knie naar de vena femoralis communis een katheter opgevoerd, van daar wordt een bipolaire kathetertip verhit tot 85 graden Celcius en teruggetrokken. Hiermee wordt de vene niet verwijderd, maar denatureert de wand en verschrompelt het. Dezelfde techniek kan gedaan worden met en laser. VNUS kan poliklinisch en de patiënt is al snel weer mobiel, en er ontstaat geen wond.

De behandeling van de vena saphena parva is crossectomie. Via een incisie wordt de overgang met de vena poplitea opgezocht, deze wordt onderbonden en doorgenomen. De vene wordt niet verwijderd omdat er grote kans is op beschadiging van de vena suralis.

De behandeling van insufficiënte venae perforantes bestaat uit de SEPS-procedure: superficial endoscopic perforator vein surgery. Via een incisie wordt de fasci opgesneden voor een kijkinstrument. Deze wordt in de subfasciale ruimte gebracht en alle vaten worden doorgenomen.

De behandeling van een diep veneuze insufficiëntie bestaat uit het opheffen van obstructies met een kathetertechniek, embolectomie en omleidingen.

Complicaties zijn diep veneuze trombose. Hiervoor krijgt de patiënt profylaxe: heparine, mobilisatie en steunkousen. Vaak treedt er ook een recidief op.

Veneuze trombose, oppervlakkig

Een oppervlakkige flebitis is een trombose van de oppervlakkige vene door inflammatoire veranderingen van de vaatwand. De triade van Virchow is als volgt: trombose ontstaat door beschadiging van de vaatwand, stase en veranderingen in de samenstelling van het bloed. Een trombus ontstaat bij voorkeur in een varix na een trauma. Symptomen zijn gelokaliseerde roodheid, pijn en zwelling in een been of arm. De diagnose kan gesteld worden door palpatie: een pijnlijke vaste streng wordt gevoeld. De behandeling kan conservatief of operatief. De conservatieve behandeling van oppervlakkige veneuze trombose en tromboflebitis bestaat uit rust, compressieverband, ontstekingsremmers, pijnstillers en mobilisatie. De operatieve behandeling kan alleen als de hele vena saphena magna is aangedaan.

Veneuze trombose, diep

Bij diep veneuze trombose (DVT) ontstaat er stolselvorming in het diep veneuze systeem en is er acute belemmering van de afvloei van het bloed. De incidentie is 2-4/1000/jaar.

De aandoening is multifactorieel. Risicofactoren zijn: orale anticonceptiva, zwangerschap en kraambed, immobilisatie, maligniteit, chirurgische ingrepen, trauma, lange vliegreis en genetische factoren (stollingsafwijkingen).

Symptomen zijn een pijnlijke en gezwollen kuit die in enkele dagen tot weken geleidelijk is ontstaan. Met behulp van de klinische scorelijst van Wells kan het risico op een DVT ingeschat worden (zie tabel 41.3).

Bij het lichamelijk onderzoek zie je roodheid, zwelling en pijn. Met de homan-test kun je een DVT waarschijnlijker maken. De patiënt ligt, en de onderzoeker brengt de voet in dorsoflexie. Als de patiënt pijn aangeeft dan is de test positief. Je moet nog steeds altijd aanvullend onderzoek doen.

Het aanvullende onderzoek dat je kunt verrichten is echografie, duplex, en D-dimeer. Een D-dimeer test heeft bij een negatieve uitslag een hoge negatieve voorspellende waarde. Met echo-duplex kunnen de venen in de lies en de poplitea worden afgebeeld. Ze worden beoordeeld op doorgankelijkheid en samendrukbaarheid. De gouden standaard is de flebografie. Dit is erg accuraat, maar echo-duplex is handiger in de praktijk.

De behandeling van een DVT bestaat uit drie pijlers: heparine/laagmoleculairgewichthaparine (LMGH), orale anticoagulantia en compressietherapie. Heparine wordt intraveneus gegeven, LMGH door één of twee subcutane injecties. De heparine en LMGH kunnen gestopt worden als de INR gedurende twee achtereenvolgende dagen normaal is. De orale anticoagulantia worden minstens drie maanden gegeven, de totale lengte is afhankelijk van het risicoprofiel.  Nieuwe ontwikkelingen voor behandeling zijn het actief verwijderen van het trombus. Hiermee wordt de doorgankelijkheid van het bloedvat meteen herstelt en blijft de klepfunctie bewaard. Een goede klepfunctie is belangrijk ter voorkoming van het posttrombotisch syndroom. Het trombus kan mechanisch en chemisch (streptokinase of urokinase) worden verwijderd. De kans op recidief is afhankelijk van de locatie van het trombus en de aanwezigheid van reversibele risicofactoren (trauma of chirurgie) of persisterende risicofactoren.

De complicaties van DVT zijn longembolie in de acute fase en posttrombotisch syndroom (PTS) na jaren. Als een DVT onbehandeld blijft, ontwikkelt 25% van de patiënten het PTS binnen vijf jaar. De patiënt heeft last van pijn in de kuit of het gehele been, een neiging tot oedeem en vermoeidheid. Daarnaast kan de patiënt pigmentaties krijgen, ‘dermato- et liposclerosis’, atrophie blanche, varices en ulceratie. Met duplexonderzoek kan reflux in het diepe veneuze systeem opgespoord worden, wat een belangrijke parameter is. Behandeling met een steunkous direct na de DVT vermindert het aantal gevallen van het PTS met 50%.

Trombose in de armvenen

Trombose in de armvenen komt weinig voor. Het meest voorkomend is DVT in de vena subclavia of vena brachialis, voornamelijk door een centraalveneuze katheter in de vena subclavia. De symptomen zijn hetzelfde als bij een DVT in een beenvene. De diagnose wordt gesteld met echo of duplex en de behandeling is ook gelijk aan die van een DVT in een beenvene.