Samenvatting week 4 (GZC I)

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Hoorcollege 1

Primaire weefsels in ons lichaam zijn sociale verbanden van cellen die weefsels vormen. Ons lichaam kent vier primaire weefseltypen. De eerste zijn de epithelia: de cellulaire dekweefsels die de buitenkant van het lichaam en alle holten in het lichaam bekleden. Epitheelcellen grenzen heel nauw aan elkaar en zijn met stevige junctions verbonden. Epitheel staat vaak bloot aan slijtage, er is daarom veel celvernieuwing. Darmepitheel is eenlagig epitheel, de epidermis is een meerlagig epitheel.

De tweede groep van weefsels wordt gevormd door de bind- en steunweefsels en bloed. Dit weefsel bestaat uit cellen die in het algemeen omringd worden door een extracellulaire matrix, die zij zelf produceren. Een extracellulaire matrix bestaat uit weefselvloeistof, vezels en andere eiwitten, die door bijvoorbeeld fibroblasten worden gemaakt. Bindweefsel is veel luchtiger weefsel dan epitheel. De cellen zijn niet zo nauw verbonden met elkaar als in epitheel weefsel en communiceren daarom ook anders. Mesenchym: Embryonale term voor bindweefsel.Tot de bind- en steunweefsels behoren ook ons kraakbeen, bloed en onze botten. Het is een familie, omdat de cellen in deze weefsels erg op elkaar lijken met betrekking tot de productie van de belangrijkste extracellulaire matrixcomponenten zoals collageen en elastine. Maar ze zijn toch gespecialiseerd, want in bindweefsel is de extracellulaire matrix veel vloeibaarder dan in been waar het collageen juist voor een harde substantie zorgt.

De derde weefselgroep wordt gevormd door spierweefsel. Dit is onder te verdelen in skeletspierweefsel, hartspierweefsel en glad spierweefsel.
De vierde primaire weefselgroep is het zenuwweefsel. Zenuwweefsel bestaat uit neuronen met lange uitlopers en gliacellen. Tussen de cellen is zeer weinig extracellulaire matrix aanwezig. Zenuwcellen zijn heel specifiek door de lange uitlopers die synaptische contacten met elkaar maken.

Hoe ontstaan de verschillende weefsels in ons lichaam?
Er zijn in ons lichaam 200 verschillende soorten celtypen, die allemaal uit dezelfde embryonale stamcellen ontstaan. Embryonale stamcellen zijn omnipotent, dus kunnen ze aanleiding geven tot het ontstaan van alle mogelijke cellen in ons lichaam.

Verschillen Epitheel en Bindweefsel

Epitheel en bindweefsel zijn elkaars tegenpolen qua weefsels. Ze hebben een verschillend cytoskelet, verschillende vormen van communicatie, een verschillende extracellulaire matrix en een andere manier van bewegen. Alle weefsels bestaan uit cellen en door hen geproduceerde extracellulaire matrix (bevat componenten, zoals eiwitten en vezels). Per weefsel kunnen deze componenten en de hoeveelheid extracellulaire matrix echter sterk verschillen.
 

Epitheel

Het epitheel weefsel ontstaat uit alle drie de kiembladen. Uit de blastocyst ontstaan drie belangrijke kiembladen: het endoderm (waar je verteringskanaal uit gevormd wordt), het mesoderm (waar je bindweefsel, been, spieren, vetcellen en je bloedvatendotheel gevormd wordt) en het ectoderm (waar je epidermis en je centrale zenuwstelsel uit gevormd wordt). Door deze verschillend oorsprongen hebben verschillende epitheelweefsel grote verschillen in functie en vorm.

Het epitheelweefsel geeft het onderliggend weefsel bescherming. Epithelia hebben geen eigen doorbloeding. Voor de epidermis betekent dit dat de voedingsstoffen en zuurstof zo hoog mogelijk getransporteerd moeten worden in de dermis om vervolgens de epidermis in te diffunderen. Dit geeft direct een grens aan de dikte die een epidermis kan hebben. Als het epidermis vervolgens te hoog wordt, krijgen de bovenste cellen niet genoeg voedingsstoffen en zuurtstof en gaan in apoptose. Zij worden omgevormd in hoorncellen. Epitheelcellen van de epidermisworden keratinocyten genoemd (keratine=hoornstof). De dermis (bindweefsel) is rijk doorbloed en transporteert voedingsstoffen via de bloedbaan en via de extracellulaire matrix.

Epithelia zijn altijd grenslagen, dus dat betekent dat er veel slijtage is Er is dan ook veel celvernieuwing. Veel celdeling maakt de kans op kanker ook groter. De cellen zitten in een stevig celverband door de adherens junctions en celadhesie moleculen zoals cadherines. Dit is van groot belang omdat de epitheelcellen aan veel chemische en mechanische krachten onderhevig zijn. Epithelia kunnen verschillende gelaagdheid hebben. Daarnaast verschillende de epitheelcellen ook in vorm. Het bloedvatendotheel is eenlagig (eenlagig plaveisel), Dte cellen zijn heel plat in tegenstelling tot de slanke en hoge darmepitheelcellen (gericht op endocytose). In klieren is het epitheel vaak kubischvormig. Hoe meer mechanisch geweld, hoe meer het epitheel geneigd is om meerlagig te worden. Maar dit moet wel in verhouding staan tot het vermogen van het epitheel om voedingsstoffen op te nemen. Epithelia hebben veel cytoskeletelementen, zodat de vorm gehandhaafd kan worden.

Epitheelcellen

Epitheelcellen zijn polair. Dit betekent dat ze een duidelijke bovenkant en een onderkant hebben. Bij darmepitheelcellen betekent dit dat de bovenkant microvilli, bepaalde receptoren en sluitvlakken hebben. Aan de onderkant zit de basale lamina, dat bestaat uit extracellulaire matrixcomponenten en vezels. Dit is een belangrijke grens tussen twee verschillende weefsels; het epitheel en het onderliggende bindweefsel.

Als een epitheelcel maligne ontaardt, kan hij eiwitafbrekende enzymen maken (proteases), die de basale lamina afbreken. Zo komen de kankercellen in het bindweefsel terecht en vervolgens in een bloedvat. Op deze manier ontstaan metastasen. Er is dan sprake van uitzaaiing.

Bindweefselcellen

In het bindweefsel overheerst vooral de extracellulaire matrix. De functie van het bindweefsel is verbinding en transport. Het zorgt voor de voorziening van voedingsstoffen en zuurstof van het epitheel. Het bindweefsel bestaat uit verschillende componenten. Een daarvan is collageen. Dit is een eiwit dat wordt geproduceerd door de fibroblasten, de cellen die in het bindweefsel aanwezig zijn. Collageen bestaat uit filamenten die in de extracellulaire matrix worden samengevoegd en daardoor dikke vezels vormen. Het is een sterk eiwit en is van belang voor de stevigheid van het lichaam. Een ander component is elastine. Dit eiwit zorgt voor vormbehoud van ons lichaam. Het is vooral belangrijk in de arteriewand, want daar pulseert het bloed doorheen. Verder zij er ookproteoglycanen aanwezig. Dit zijn macromoleculen die heel hygroscopisch zijn en dus water kunnen aantrekken. Hierdoor wordt de weefselvloeistof gevormd. Door de aanwezigheid van weefselvloeistof kan er door het bindweefsel goed transport plaatsvinden. Al deze eiwitten worden gevormd door de fibroblasten. Sommige componenten worden ook door het bloed aangevoerd. Zo zijn er in het bindweefsel vaak gastcellen uit het bloed aanwezig, zoals macrofagen.

Fibroblasten produceren: 

- Collageen (25% van ons lichaamseiwit)

Fibroblasten produceren de componenten van de extracellulaire matrix zoals bijvoorbeeld collageen. Binnenin een fibroblast wordt procollageen gemaakt, een enkelvoudige eiwitketen. Deze ketens gaan om elkaar wikkelen tot een triple-helix. Aan beide kanten van de triple-helix zit een soort kwastje. Wanneer er exocytose van het procollageen plaatsvindt, worden deze kwastjes eraf geknipt. Buiten de cel kunnen ze nu aggregeren tot collageenfibrillen en vervolgens tot collageenvezels.

Collageen komt in gevarieerde vormen in verschillende weefsels voor. In de dermis vormt het een vlechtwerk van trekvaste vezels. Door aminozuurvolgorde in de polypeptideketens is collageen zeer trekvast. In de basale laminae vormt het collageen geen vezels, maar een fijnmazig vlechtwerk van fibrillen. In pezen vormt collageen trekvaste parallele vezelbundels. In het oog komt het in een transparante vorm voor en vormt het de gelatineuze weefselvloeistof van het glasachtig lichaam. In je beenderen associeert het met mineralen zoals calcium en zorgt het voor stevigheid. In kraakbeen associeert het collageen met extracellulaire matrix-proteoglycanen die water aantrekken. Kraakbeen zit daar in het lichaam waar grote krachten een rol spelen. Collageen zit in een bolvorm om deze proteoglycanen met water heen, waardoor het een indrukbaar maar drukvast geheel vormt.

Als je een mutatie hebt in het gen dat codeert voor de enzymen die de uiteinden van procollageen erafknippen, worden er geen collageenvezels gevormd. Dit zorgt bijvoorbeeld voor een zeer uitrekbare huid.

- Elastine

Fibroblasten produceren ook elastine. Het is zeer uitrekbaar en zorgt voor vormbehoud van het lichaam. Elastinemoleculen zijn met elkaar gecross-linked met behulp van zwavelbruggen. Hierdoor zijn zij in staat uit te rekken en terug te veren.

- GAG (glycosaminoglycanen) en proteoglycanen

Deze moleculen trekken water aan en maken op die manier transport door de extracellulaire matrix mogelijk. GAG's bestaan uit een aaneenschakeling van steeds dezelfde disachariden met COO^- groepen. Deze hebben sterk negatieve ladingen die natrium en water aantrekken en uitdroging van het bindweefsel voorkomen. GAG's vormen de backbone van de grotere agreggaten zoals proteoglycanen. Aan deze backbone zitten eiwitmoleculen gebonden.
 

Aanpassen in een weefsel

Wanneer er in een weefsel nieuwe cellen worden gevormd, moet die zich aanpassen aan de rest van het weefsel en de functie gaan uitvoeren, dieze horen uit te voeren. Dit gebeurt op drie manieren.

• Ten eerste communiceren cellen met elkaar door middel van signaalstoffen en receptoren. Er zijn vier vormen van deze communicatie, namelijk endocriene-, paracriene-, neuronale-, en contactafhankelijke signalering. Bij endotheelcellen is vooral de contactafhankelijke signalering belangrijk. Bij bindweefsel is er voornamelijk sprake van endocriene en paracriene signaaloverdracht,

• De tweede manier waarop cellen in een weefsel nieuwe cellen vertellen wat ze moeten doen is via selectieve cel-cel adhesie. Cellen die namelijk dezelfde soort cadherines (calcium-afhankelijke adhesie eiwitten) en cytoskeletfilamenten hebben maken graag contact met elkaar. Dit noem je homofiele verbindingen, omdat deze cellen graag binden met cellen waarop ze lijken.

• Ten derde heeft een cel een geheugen. Nieuwe cellen die gevormd worden in een weefsel weten dan waar ze vandaan komen, doordat genen in het DNA volgens een automatisme worden aan en uitgezet.

Contact-afhankelijke communicatie gaat via membraangebonden eiwitten die aan receptoren van buurcellen binden of via junctions. 

Er zijn verschillende soorten junctions:

Tight junctions

Cel-cel junction waarbij de naburige membranen plexgewijs over riggels met elkaar versmelten, zodat geen enkel molecuul vanuit het lumen via de intracellulaire spleet de cellen kan passeren.
 

Adherens junctions

De aherens junctions verbinden continu twee cellen met elkaar door de actine filamenten van twee cellen door middel van cadherines te verbinden.
 

Desmosomen

De desmosomen zijn een ander soort adherensjunctions. Het zijn een soort drukknopjes die de cellen aan elkaar plakt. De cadherines die met elkaar verbonden worden zitten hier vast aan linker eiwitten die vervolgens vastzitten aan intermediaire filamenten.

Hemidemosomen

De derde soort adherensjunctions zijn de hemi-desmosomen. Hier wordt de epitheelcel verbonden aan de extracellulaire matrix, bijvoorbeeld de basale lamina. Nu worden de intermediaire filamenten (keratine filamenten) niet verbonden door cadherines, maar door integrines. Functioneel verschil: cadherines plakken epitheelcellen aan elkaar, integrines plakken cellen altijd aan de ECM.

Gap junctions (nexusverbinding)

Gap junctions zijn een soort kanaaltjes tussen cellen, die belangrijk zijn voor de communicatie. Ionen en kleine signaalmoleculen kunnen hierdoor heen. De kanaaltjes kunnen open en dicht onder invloed van calcium. Gapjunctions vindt je niet alleen in epithelia, maar ook in andere weefsels, zoals gladde spiercellen.

Functie van intergrines en fibronectines

Cellen in het bindweefsel, zoals fibroblasten, kunnen contact maken met collageen in de extracellulaire matrix om zo door het weefsel te kunnen reizen. In een fibroblast worden de actine filamenten verbonden aan het collageen in de extracellulaire matrix via een aantal verbindingselementen. Deze verbindingen bestaan uit integrines en fibronectine. Integrine is aan de binnenkant via een adaptor-eiwit aan het actine filamentnetwerk verbonden. Alle cellen die door het bindweefsel reizen hebben integrines als transmembraan eiwit. Aan de buitenkant van de cel is het integrine gebonden aan fibronectine dat vervolgens aan collageen kan binden. 

Bindweefselcellen zijn beweeglijk en reizen naar plekken in de extracellulaire matrix waar opbouw of afbraak van componenten nodig is.

Integrines zijn niet alleen verbindend. Ze functioneren ook als receptoren voor stress –en chemische signalen. Als ze inactief zijn, zijn ze ineengekrompen. Ze kunnen worden geactiveerd door bijvoorbeeld bacteriën of andere signalen uit de omgeving of door signalen vanuit de cel zelf. Er zijn minstens 20 soorten integrines die allemaal aan verschillende matrixcomponenten kunnen binden. Aan de binnenkant bindt het altijd aan actine, omdat het dun en beweeglijk is.

Actine

Actine vervult verschillende functies in de cel. Zo zorgt het voor structuur van de microvilli, de contractie bundels in cellen, de beweging van een finbroblast en de insnoering van de cel na mitose. Actine zorgt dus voor steun, dynamiek en beweging van de cel.

Actine bestaat uit globulaire actinemonomeren. Deze monomeren koppelen vervolgens aan elkaar door inwisseling van ingesloten ADP voor ATP. Een ATP-gebonden monomeer heeft namelijk een sterke neiging om te gaan polymeriseren tot een actinefilament. Twee actinefilamenten om elkaar heen vormen actine. Actine wordt constant gepolymeriseerd (streng wordt langer) en gedepolymeriseerd (streng wordt korter). Deze depolymerisatie gebeurt vanzelf, omdat ADP gebonden actine een minder sterke binding tussen de monomeren oplevert. 
 

In het cytosol van een fibroblast zitten een hele hoop actinemonomeren. Wanneer de fibroblast gaat bewegen, worden de actinemonomeren gepolymeriseerd in de looprichting. Op deze manier ontstaan uitsteeksels die lamellopodia heten. De cel gaat met integrines contact aan met het component waarover de cel zich beweegt. Onder invloed van myosine II vindt er contractieplaats. De hele cel wordt daarna naar voren getrokken.

Bij spiercellen is myosine II nodig als motoreiwit. In de myosine II koppen vindt ATP-ase plaats en met behulp van ATP kunnen actine filamenten binden. Er vindt een powerstrike plaats waardoor de actine filamenten over elkaar worden getrokken, dit is het principe van spiercontractie.

Intermediaire filamenten

Intermediaire filamenten zijn van groot belang voor de stevigheid van onder andere epitheelcellen, ze zijn onflexibel en sterk. De intermediaire filamenten lopen door de cel heen en verbinden zich aan het membraan viadesmosomen en hemidesmosomen. Cellen zijn altijd onderhevig aan krachten van buitenaf. Deze krachten worden overgebracht op de intermediaire filamenten. Dankzij de connectie van de desmosomen worden de krachten over alle cellen verdeeld en blijft het epitheel heel. Als dit niet gebeurd kun je in de epidermis bijvoorbeeld blaren krijgen, doordat de cellen loslaten van het basale lamina. Blaarziekten in de epidermis zijn vaak gevolg van mutaties in genen die coderen voor intermediaire filamenten. Intermediaire filamenten zijn heel divers samengesteld. Ze komen in bijna alle cellen voor. Elk celtype maakt zijn eigen filamenten op maat, want er zijn 20 genen die bijdragen aan intermediaire filamenten. Alle celtypen bevatten hun eigen set van intermediaire filamenten. De primaire bouwsteen is een monomeer met een staafvormig middengedeelte en twee bolvormige uiteinden. Deze bolvormige uiteinden kunnen per cel verschillen, waardoor er een ander filament gevormd wordt. Dit monomeer is polair met aan een kant de N-terminus en aan de andere kant de C-terminus. Twee van deze monomeren winden om elkaar heen tot een dimeer. Vervolgens treedt er aggregatie van twee dimeren op tot een tetrameer. Acht tetrameren samen vormen vervolgens de intermediaire filamenten. De intermediaire filamenten in epitheelcellen worden keratines genoemd. In bind- en spierweefsels heten ze vimentinen. In de kern zelf heten ze nucleaire laminen.

Microtubuli

Microtubuli zijn zeer dynamisch en instabiel en erg belangrijk voor bewegingsprocessen. Ze groeien via polymerisatie van tubuline-dimeren vanuit de centrosomen naast de celkern. Het zijn een soort buisjes. Bij microbuli gaat het om groei en krimp, daar is energie bij nodig in de vorm van GTP. Als er genoeg GTP is, zullen er microtubuli uit de centrosomen groeien, als er hydrolyse van GTP en er dus GDP aanwezig is, krimpt de microtubuli weer. Tubuline is eenheterodimeer, en bestaat dus twee verschillende eenheden. Vanuit het centrosoom vormt zich een buisje met een plus en minkant. Onder de plasmamembraan bevinden zich kapjes die ervoor kunnen zorgen dat de microtubuli wat langer in stand blijven en er goed blaasjestransport mogelijk is.
Twee belangrijke motoreiwitten zijn kinesine en dyneïne, deze wandelen over de mucrutubli heen om cargo te vervoeren. Microtubuli zijn belangrijk voor intracellulair eiwittransport en het op zijn plaats houden van organellen. In het cellibaam van een zenuwcel bijvoorbeeld is microtubuli waarlangs signalen getransporteerd kunnen worden. Ook vervullen zij een belangrijke rol bij mitose. Zij zorgen ervoor dat er in elke nieuwe dochtercel de goede chromosomen aanwezig zijn.

Interactief College

De embryonale periode loopt van week 1 tot week 8. In de eerste 3 weken ontstaat een 3-lagige kiemscijf. In de laatste 5 weken ontstaan de organen: organogenese. Vervolgens breekt de foetale periode aan (week 9 tot 38) waarin rijping en groei optreedt.

De eicel wordt omgeven door een sterke acellulaire laag: zona pellucida. Wanneer een zaadcel zich heeft gebonden aan een receptor treedt degradatie van de zona pellucidda op, zodat de zaadcel de eicel binnen kan dringen. Trilhaartjes leiden een eicel richting ovaria.
Op weg naar de baarmoeder deelt de zygote (=bevruchte eicel) vele malen, maar de totale grootte blijft gelijk. Dit worden de klievingdelingen genoemd. Ongeveer op de 8^e dag vindt implantatie van het embryo in de baarmoeder plaats.
 

Na een aantal delingen ontstaat er een holte in de zygote en deze wordt dan een blastocyst genoemd. De holte is gevuld met vocht. Een blastocyst bevat een inner cell mass (embryoblast), waaruit het embryo zich zal ontwikkelen, en een outer cell mass (trofoblast) waaruit zich de vliezen zullen vormen. De blastocyst scheidt enzymen uit die ervoor zorgen dat hij uit de zona pellucida kan komen om zich vervolgens in te nestelen in de baarmoeder.

De embryoblast bestaat uit een epiblast, hypoblast, amnionholte (komt later vruchtwater in) en een dooierzak. De epiblast en hypoblast vormen een 2-lagige kiemschijf. Door gastrulatie ontstaat een 3-lagige kiemschijf bestaande uit endoderm, mesoderm en ectoderm. De cellen van de epiblast gaan zich delen. Deze migreren naar de middellijn en vervolgens naar binnen. De cellen van de hypoblast worden weggedrukt en vervangen door cellen van het endoderm. Tussen de epiblast en het endoderm wordt nog een laag cellen gedrukt. Deze laag wordt het mesoderm genoemd. Er is een drieledige kiemschijf ontstaan. De cellen van de epiblast worden nu het ectoderm genoemd. Stamcellen kunnen alle mogelijke richtingen uit differentiëren en zijn daarom totipotente cellen. Adulte stamcellen kunnen nog een bepaalde richt op differentiëren. Uit de 3 kiembladen onstaan verschillende weefsels. Endoderm: epitheliale weefsels van de tractus digestivus, lever, longen, blaas

Mesoderm: skelet, spieren, hart, bloedvaten, nieren, vet, beenmerg, kraakbeen, lymfe, sereuze vliezen.

Ectoderm: zenuwcellen, huid, nagels, haren.
 

Er zijn twee plaatsen waar geen mesoderm is, maar het ectoderm en het endoderm tegen elkaar aanliggen. Dit is het oropharyngeale (toegang tot toekomstige mondholte) membraan en cloacale membraan (toekomstige gemeenschappelijke uitgang urinestelsel en maag-darmstelsel).

Tumoren

Classificatie van individuele tumoren is van belang voor een adquate behandeling en deze geschiedt op grond van gedrag(het al dan niet kwaadaardig zijn), topografie en histogenese van de tumor. De benaming van de celtypen is te herleiden uit de embryonale oorsprong van deze celtypen. Een teratoom is een monstertumor (primitieve kiemcellen), omdat deze pluripotent is. Er kunnen zich allerlei weefsel ontwikkelen in de tumor (tanden, haren etc.)

Weefselvorming

Er zijn verschillende mogelijkheden hoe er uit één cel zoveel verschillende weefsels en organen kunnen ontstaan:

• Polariteit: de maternale RNA wordt niet gelijk over de dochtercellen verdeeld. De dochtercellen krijgen andere hoeveelheden van de regulatie eiwitten.

• Verschil in omgeving: cellen kunnen door chemische stoffen invloed op elkaar uitoefenen en communiceren. Waardoor verschillende cellen worden gevormd.

• Genregulatie eiwitten: bepaalde eiwitten kunnen genen aan of uit zetten. Hierdoor komen bepaalde genen tot uiting en ontstaat een bepaald celtype.

Mesoderm differentiatie
In het mesoderm migreren de cellen, waardoor verschillende onderdelen ontstaan. Van buiten naar binnen ontstaan: lateraal plaatmesoderm – intermediair mesoderm – paraxiaal mesoderm(somieten) – axiaal mesoderm(chorda dorsalis)

Het laterale plaat mesoderm is op te delen in twee onderdelen. Het blad dat tegen het ectoderm aanligt wordt het (pariëtaal) somatisch blad genoemd.
Het blad dat tegen het endoderm aanligt wordt het splanchisch (visceraal) blad genoemd.
 

Tijdens de gastrulatie worden de belangrijke lichaamsassen vastgelegd:

• craniaal-caudaal (boven-onder)

Inductie craniale weefsels door onder andere de transcriptiefactor Lim-1 (homeoboxgen Lm-1) en van caudale weefsel door onder andere de transcriptiefactor brachyury.

• doxaal-ventraal (achter-voor)

• lateraal-mediaal (buiten-binnen)

Binnenin het lichaam is een links-rechts asymmetrie, zo liggen maag en hart links en de lever rechts. De nodal en lefty genen zijn bij deze links-rechts asymmetrie betrokken en komen normaal gesproken alleen links in het lateraal plaat mesoderm tot expressie.

Cranio-caudale kromming (lengte kromming): buiging richting ventrale zijde. Het hart ligt boven de mondholte en daarboven ligt nog het septum transversum. Door de kromming komt het hart en het septum transversum op de juiste plaats te liggen. Het septum transversum zal zorgen voor een scheiding tussen thorax en abdomen en levert daarmee een bijdrage aan het ontstaan van het diafragma.

Laterale kromming (breedte kromming): vorming intra-embryonaal coeloom (lichaamsholten). Door de laterale kromming gaat het endoderm naar elkaar toe en kan de darm vormen. Het lateraal splanchisch blad komen om de organen heen te liggen. Het somatisch/pariëtaal blad komt tegen de lichaamswand aan te liggen. Op de plaats van het hart kan het mesoderm de pericardholte vormen.

Samenvatting verplichte stof week 4: Het cytoskelet

Het cytoskelet van een cel bestaat uit een netwerk van eiwitten, dat zich door het cytoplasma verspreidt. Dit netwerk zorgt niet alleen voor de structuur en stevigheid van de cel, maar ook voor de mogelijkheid tot beweging. Cellen kunnen dankzij het cytoskelet kruipen langs een oppervlakte. Bovendien is het nodig voor de contractie van spiercellen en de vormverandering bij ontwikkeling van het embryo. Het cytoskelet is opgebouwd uit drie verschillende soorten eiwitfilamenten: intermediaire filamenten, microtubuli en actine filamenten. Elk soort filament in opgebouwd uit andere subunits en heeft daarom verschillende eigenschappen.

Intermediaire filamenten zijn opgebouwd uit een familie van vezeleiwitten. Microtubuli zijn opgebouwd uit de subunit tubulin en actinefilamenten uit actine.

Intermediaire filamenten

Intermediaire filamenten zijn erg elastisch en hun belangrijkste functie is het weerstaan van de grote mechanische kracht die wordt uitgeoefend als de cel wordt uitgerekt. Het is dan ook het stevigste en meest duurzame soort filament waaruit het cytoskelet is opgebouwd. Intermediaire filamenten vormen een netwerk door het cytoplasma en zijn vaak verankerd in het plasmamembraan met cell-cell junctions zoals desmosomen, waar het externe membraan vastgemaakt wordt aan het membraan van andere cellen. Intermediaire filamenten zijn ook aanwezig in de celkern, waar zij de nucleaire lamina vormen, die het kernmembraan verstevigt.

Zie afbeelding 1

Intermediaire filamenten zijn opgebouwd uit lange vezelachtige eiwitten, met elk aan de N-terminus een bolvormige kop, aan de C-terminus een bolvormige staart en centraal een langgerekte staaf. De staaf bestaat uit een uitgerekte alfahelix die de vezelachtige eiwitten in staat stelt dimeren te vormen door om elkaar heen te draaien tot een coiled-coil vorm. Deze coiled-coil dimeren kunnen weer noncovalent aan elkaar binden en tetrameren vormen. Op deze manier kunnen ook de tetrameren aan elkaar koppelen, waardoor een touwachtige intermediaire filament ontstaat.

Intermediaire filamenten verdelen drukkende of rekkende kracht over de gehele cel, om scheuring van het membraan en vernieling van de inhoud van de cel te voorkomen. Ze zijn dus vooral belangrijk in cellen die worden blootgesteld aan veel mechanische krachten. Zij vormen touwachtige polymeren van eiwitten, die worden verdeeld in vier klassen:

1. Keratine filamenten in epitheelcellen;

2. Vimentine en vimentine-gerelateerde filamenten in bindweefselcellen, spiercellen en gliacellen;

3. Neurofilamenten in zenuwcellen;

4. Nucleaire lamine eiwitten in de nucleaire lamina van alle dierlijke cellen.

Keratine filamenten zijn opgebouwd uit keratine subunits en zorgen ervoor dat een ketting van epitheelcellen de juiste vorm aanneemt. De filamenten overspannen het interieur van een cel, en zijn indirect verbonden aan filamenten uit aanliggende cellen via desmosomen. Deze kabels hebben een erg elastische kracht en verdelen de stres die ontstaat bij uitrekking. De intermediaire filamenten worden verder gestabiliseerd en versterkt door ondersteunende eiwitten (zoals plectine). Deze eiwitten verbinden de verschillende eiwitfilamenten onderling.

De nucleaire filamenten vormen geen touwachtige structuur, maar meer een tweedimensionaal netwerk. Ze zijn opgebouwd uit lamine. In tegenstelling tot de meeste stabiele intermediaire filamenten in het cytoplasma, worden de nucleaire filamenten bij elke celdeling afgebroken en weer hervormd. Dit proces wordt gestuurd door fosforylering en defosforylering van lamine door eiwitkinasen. Fosforylering heeft ontbinding van filamenten tot gevolg, terwijl defosforylering aan het einde van de mitose voor heropbouw zorgt.

Microtubuli

Microtubuli hebben een belangrijke organisatorische rol in de cel. Samen met motorische eiwitten zijn ze belangrijk voor de positionering van organellen binnen de cel. Het zijn lange, holle, stevige buizen gemaakt van eiwitten, die snel op- en afgebouwd kunnen worden. Zij groeien uit het centrosoom en bekleden de cel met een spoor waarlangs vele cellulaire componenten zich kunnen verplaatsen. Microtubuli zorgen ervoor dat organellen met membraan op hun plek blijven en spelen een belangrijke rol bij het intracellulaire transport.

Zie afbeelding 2
Daarnaast spelen de microtubuli een belangrijke rol bij de mitose. Zij breken af en bouwen vervolgens het spoelfiguur op. Hierdoor kunnen de twee dochtercellen gescheiden worden.

Microtubuli worden gevormd door de polymerisatie van tubuline dimeren, bestaande uit ∂ą-tubuline en -tubuline. De tubuline dimeren binden aan elkaar door noncovalente bindingen. 13 parallelle protofilamenten vormen een cilindrische microtubuli. Het zijn gepolariseerde structuren, met een snel groeiende pluskant (de β-tubuline kant) en een langzaam groeiende minkant (de α-tubuline kant). De minkant van elke microtubuli ligt gehecht aan het centrosoom, waardoor groei alleen aan de pluskant plaatsvindt.

Microtubuli wisselen over het algemeen tussen een groeiende en een krimpende staat. Deze dynamiek heet dynamic instability en wordt gereguleerd door de hydrolyse van GTP. Elk vrije tubuline dimeer heeft een GTP molecuul gebonden, die kort na de polymerisatie tot GDP kan worden gehydrolyseerd. De GTP-gebonden tubuline moleculen kunnen goed aan elkaar binden, terwijl GDP-gebonden tubuline een andere vorm heeft waardoor deze binding minder sterk is. Twee dingen kunnen hierdoor gebeuren:

• De polymerysatie verloopt snel, waardoor de microtubulus sneller groeit dan de GTP gehydrolyseerd kan worden. Het groeiende uiteinde van de keten bestaat hierdoor compleet uit GTP-gebonden tubuline subunits (een GTP cap). De groeiende microtubulus blijft groeien.

• Het tubuline molecuul aan het uiteinde van de microtubulus wordt gehydrolyseerd voordat de volgende tubuline bindt. Het uiteinde bestaat nu uit GDP-gebonden tubuline, waardoor de afbraak de overhand krijgt. Zodra deze depolymerisatie wordt gestart, blijft het doorgaan en wordt de microtubulus in een rap tempo korter. In het cytosol worden de vrije GDP-gebonden tubulin moleculen omgezet in GTP. Waarna deze weer beschikbaar worden voor de vorming van microtubuli.

De instabiliteit en snelle afbraak van de microtubuli zorgen ervoor dat deze snel hervormd kunt worden. Dit is erg belangrijk voor hun functie. In een normale cel worden er steeds nieuwe microtubuli gevormd en afgebroken. De afbraak van microtubuli kan voorkomen worden door de plus kant te stabiliseren aan bepaalde moleculen. Dan vormt de microtubuli een stabiele link tussen het centrosoom en andere componenten van de cel, waardoor deze een specifieke functie kan vervullen. Cellen bevatten vele eiwitten die interacties aan kunnen gaan met de uiteinden van de microtubuli. Zodra een cel is gedifferentieerd en een specifieke structuur heeft aangenomen, wordt de instabiliteit van zijn microtubuli vaak onderdrukt. Zo kan de cel zonder oponthoud zijn bedoelde functie uitvoeren. De polariteit van een cel bepaalt de organisatie van microtubuli binnen de cel, aangezien de microtubuli zelf ook polaire structuren zijn.

Kankercellen kunnen soms selectief worden afgebroken door het stabilisatie- en destabilisatiemechanisme van microtubuli te beïnvloeden met antimititotische stoffen. De polymerisatie en depolymerisatie van microtubuli kan hiermee worden onderbroken.

Zowel microtubuli en actine filamenten zijn betrokken bij saltatorische bewegingen en andere gecoördineerde bewegingen in eucaryotisch cellen. Bewegingen worden gereguleerd door motoreiwitten. Deze gebruiken energie van ATP-hydrolyse om langs de actine filamenten of microtubuli te reizen. Deze motoreiwitten kunnen binden aan bepaalde cel componenten en zorgen zo voor transport langs de filamenten. De motorische eiwitten die langs microtubuli bewegen komen uit twee groepen:

• Kinesines bewegen richting de plus kant van een microtubulus (weg van het centrosoom).

• Dyneines bewegen richting de minkant (naar het centrosoom toe).

Beide eiwitgroepen zijn dimeren met twee bolvormige ATP-bindende koppen en een enkele staart. De staart bindt aan componenten uit de cel en herkent daarmee wat er precies vervoert wordt. De koppen zijn enzymen die aan een microtubulus binden, weer loslaten en vervolgens weer herbinden om zo langs microtubuli te kunnen bewegen. De ATP-hydrolyse zorgt voor conformatie veranderingen, waardoor deze bewegingen mogelijk zijn. De staart kan binden aan een cel component. Microtubuli en motorische ewitten spelen een belangrijke rol in het positioneren van celorganellen.

Actine filamenten

Actine filamenten zijn nodig bij vele bewegingen van de cel, voornamelijk met betrekking tot het celoppervlak. Net als microtubuli zijn actine filamenten niet stabiel en kunnen zij door interacties met andere eiwitten een stabiele structuur vormen. Ze kunnen binden aan een groot aantal actine-bindende-eiwitten. Afhankelijk van hun binding met verschillende eiwitten, kunnen deze filamenten bepaalde structuren vormen. Zij kunnen bijvoorbeeld stijve en permanente structuren vormen zoals microvilli en samentrekkende bundels in het cytoplasma. Of tijdelijke structuren zoals de “contractiele ring” bij de celdeling.

Ieder filament is een helix van identieke actine moleculen. Een actine filament heeft een structurele polariteit. De filamenten zijn dunner, flexibeler en vaak korter dan microtubuli, maar zij komen vele malen vaker voor in een cel. Actine filamenten worden over het algemeen in uitgebreide netwerken of bundels aangetroffen in de cel.

Actine filamenten groeien door het aankoppelen van actine monomeren. Ze groeien sneller aan de pluskant dan aan de minkant. Een enkel actine filament is niet stabiel. Elk subunit actin is gebonden aan ATP. Na koppeling in een filament wordt deze gehydrolyseerd naar ADP. Dit vermindert de stabiliteit van het actine filament. De cel bevat kleine eiwitten, die voorkomen dat vrije actine monomeren binden aan filamenten. Deze eiwitten reguleren de actine-polymerisatie. Andere actine-bindende eiwitten monteren verschillende actinefilamenten aan elkaar.

Onder de plasmamembraan zit een geconcentreerd netwerk van actine filamenten en andere eiwitten, die de cellulaire cortex wordt genoemd. Dit netwerk is verantwoordelijk voor de vorm en beweging van het celoppervlak.
Bij het “kruipen” van een cel staan drie processen centraal:

1. De cel duwt uitsteeksels (lamellipodia, en soms ook filopodia) naar de voorkant, of “leading edge”, door middel van actine polymerisatie. In de lamellipodia zijn de filamenten zo gerangschikt dat hun pluskant naar het membraan wijst. Actine gerelateerde eiwitten (ARPs) promoten de vorming van vertakte actine filamenten in lamellipodia. Deze eiwitten vormen complexen die binden aan bestaande actine filamenten en beginnen op deze manier de vorming van vertakkingen. Filopodia zijn kleinere uitsteeksels van actine filamenten. Formins hechten zich aan de groeiende uiteinden van filopodia en promoten de toevoeging van monomeren waardoor rechte, onvertakte filamenten ontstaan.

2. Transmembraan eiwitten in deze uitsteeksels hechten zich aan de oppervlakte waarover de cel kruipt. Dit gebeurt met behulp van bepaalde transmembraaneiwitten genaamd integrines. Ze binden aan moleculen in de extracellulaire matrix of aan het oppervlak van omringende cellen. Daarnaast binden ze binnenin de cel aan de actine filamenten.

3. De rest van de cel trekt zichzelf naar voren aan de hechting die ontstaan is bij (2) door intracellulaire contracties van actine filamenten. Dit gebeurt door interne samentrekkingen doordat actine filamenten interacties aangaan met motoreiwitten. Alle actine-afhankelijke motorische eiwitten behoren tot de myosine familie. Ze hydrolyseren ATP, waardoor er energie voor de beweging naar het plus eind van het filament vrijkomt. Myosine I komt in alle celtypes voor. Het bestaat uit een kop en een staart. De kop bindt aan actine en hydrolyseert ATP. De staart bindt aan componenten die op deze manier verplaatst worden.

Zie afbeelding 3

Bewegingen worden gereguleerd door extracellulaire signalen, die binden aan bepaalde receptoren in het plasmamembraan. Deze geactiveerde receptoren geven het signaal door aan de GTP-bindende Rho-eiwitten in de cel. Deze eiwitten werken als moleculaire schakelaars door te wisselen tussen een GTP-actieve staat en een GDP-inactieve staat. Het actieve Rho-eiwit stimuleert de polymerisatie van actine filamenten en de vorming tot filopodia en lamellipodia. Daarnaast activeert het myosine II en integrins, die de beweging van de cel mogelijk maken.

Spiercontractie

Spiecontractie wordt gereguleerd door actinebundels en myosine II. Myosine II is opgebouwd uit twee ATPase koppen en een lange staafvormige staart. Clusters van myosine II vormen een bipolair myosine filament.

Weefselvorming

Weefsels bestaan uit cellen en extracellulaire matrix. Er zijn vier typen weefsels: bindweefsel, epitheelweefsel, zenuwweefsel en spierweefsel.

Bindweefsel

Bindweefsel kan enorm gevarieerd zijn. Het kan zowel stevig en flexibel zijn, als zacht en transparant. Het grootste deel van bindweefsel bestaat uit extracellulaire matrix, die de grootste mechanische belasting draagt. De cellen die de extracellulaire matrix produceren bevinden zich in de matrix zelf. De karakteristieke eigenschappen van verschillende soorten bindweefsels worden veroorzaakt door het type collageen dat het bindweefsel bevat, de grootte van het weefsel en (voornamelijk) door de andere moleculen die het bindweefsel bevat (bijvoorbeeld elastine).

Collageen komt in vele varianten voor, die elk van belang zijn voor een bepaald type bindweefsel. De karakteristieke vorm van collageen is meestal langgerekt en stijf. Het is opgebouwd uit een drie polipeptide ketens die in een helix zijn gewonden. Deze moleculen kunnen polymeren vormen, waardoor collageen fibrillen ontstaan. Hierin zijn vele colageenmoleculen samen gebonden. Deze fibrillen worden bij elkaar gebonden tot colageenvezels.

Bindweefselcellen die in de meeste bindweefsels voorkomen worden fibroblasten genoemd. Bindweefselcellen in de botten worden osteoblasten genoemd. De cellen produceren zowel collageen als andere producten die in de extracellulaire matrix nodig zijn. Deze stoffen worden via exocytose aan de extracellulaire matrix afgegeven. Buiten de cel vormen de stoffen aggregaten. Dit houdt in dat de moleculen buiten de cel bindingen aangaan met andere moleculen en zo macromoleculen vormen. Collageen wordt in de cel gesynthetiseerd in een voorlopervorm, zodat de colageenmoleculen niet al in de cel interacties aan kunnen gaan. Wanneer dit procollageen buiten de cel komt, binden extracellulaire enzymen (progollageen protinases). Deze zetten procollageen om in collageen, waardoor het vezels kan vormen.
Doordat het bindweefsel collageen bevat, is het bestand tegen trekkrachten. Collageen moet buiten de cel een bepaalde richting hebben om het weefsel zo stevig mogelijk te maken. Fibroblasten kunnen de richting en de plaats van het collageen veranderen door collageen in een bepaalde richting uit te scheiden en het vervolgens te herschikken. Dit gebeurt door constant aan het molecuul te duwen en trekken.

Cellen moeten zich binnen het weefsel door de extracellulaire matrix kunnen verplaatsen. Om dat te kunnen doen moeten ze zich ergens aan hechten. Cellen binden moeilijk aan collageen. Het eiwit dat geschikt is om deze binding te vormen heet fibronectine. Aan de ene kant bindt dit zich aan collageen in de extracellulaire matrix en aan de andere kant kan een andere cel zich binden.

Een cel bindt zich aan fibronectine door middel van een receptoreiwit dat zich in de plasmamembraan van die cel bevindt. Dit receptoreiwit heet integrine. Het extracellulaire gedeelte van integrine gaat een binding aan met fibronectine, terwijl het intracellulaire gedeelte een binding aangaat met actine filamenten in de cel. Hierdoor kan integrine de trekkrachten tussen de cel en de extracellulaire matrix overdragen op het cytoskelet van de cel en wordt het niet uit de plasmamembraan getrokken.

Integrines kunnen naast het vormen van verbindingen en het doorgeven van trekkrachten ook reageren op die trekkrachten en op intra- en extracellulaire signaalstoffen. Ze kunnen reageren door verbindingen met andere moleculen aan te gaan of te verbreken. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij de verplaatsing van een cel in een weefsel. Aan de voorkant van de cel gaat integrine, onder invloed van signaalstoffen of trekkrachten, een binding aan met de matrix, terwijl het aan de achterkant van de cel de matrix loslaat, waardoor de cel zich naar voren verplaatst.

Een intracellulair signaalmolecuul kan integrine vanaf de binnenkant van de cel activeren. Hierdoor strekt integrine zich aan de extracellulaire kant uit en gaat daar een binding aan met een extracellulaire structuur (inside-out activatie). Andersom kan een binding met een extracellulaire structuur intracellulaire signalen op gang brengen via kinases die door het intracellulaire uiteinde van integrine geactiveerd worden (outside-in activatie).

Proteoglycanen

Proteoglycanen zijn eiwitten in de extracellulaire matrix. Door deze eiwitten kan de cel drukkrachten weerstaan. Daarnaast vullen de eiwitten de ruimte in de extracellulaire matrix op. Ze zijn gebonden aan een speciale groep negatief geladen polysacchariden, de glycosaminoglycanen (GAGs).

GAGs bevinden zich vaak in gelachtige substanties. In compacte weefsels bevindt zich vooral collageen.

GAGs zijn erg hydrofiel en zij kunnen vele verschillende conformaties aangaan. Daarnaast bevatten ze een negatieve lading, waardoor ze veel +-ionen aantrekken. Door deze hogere concentratie ionen wordt veel water in de extracellulaire matrix getrokken. Dit veroorzaakt een drukkende kracht, die wordt tegengewerkt door de colageenvezels.

Proteoglycanen hebben verschillende functies:

• Ze vormen gels van verschillende poriegrootte. De lading van de proteoglycanen kan dienen om moleculen door de extracellulaire matrix te filtreren.

• Ze kunnen gesecreteerde groeifactoren en andere signaaleiwitten binden.

• Ze kunnen de verplaatsing van cellen binnen het extracellulaire medium blokkeren, aansporen of begeleiden.

Epitheellagen en junctions

Epitheelcellen bedekken het uitwendige oppervlak van het lichaam en alle inwendige holtes. Deze cellen zijn erg van belang. Zij creëren een barrière, die sommige moleculen binnen laten en andere tegenhouden of uitscheiden

Een epitheellaag heeft twee kanten: het apicale oppervlak en het basale oppervlak. Deze oppervlakken verschillen van elkaar en hebben andere eigenschappen. Daarom wordt een epitheelcel polair genoemd. Het apicale oppervlak bevindt zich aan de buitenzijde van het epitheel en wordt blootgesteld aan lucht of een waterige vloeistof. Het basale oppervlak rust op een ander weefsel dat zich meer in het lichaam bevindt. Meestal is dit een bindweefsel. Het basale oppervlak wordt ondersteund door een dunne laag extracellulaire matrix, de basale lamina. Dit bevindt zich tussen het basale oppervlak en het ondersteunende weefsel. Het bestaat uit collageen type IV en verscheidene andere macromoleculen, waarvan laminine er één is. Laminine is het aangrijpingspunt voor de integrines die zich in de plasmamembranen van de epitheelcellen bevinden.

De epitheelcellen moeten in het weefsel op een bepaalde manier gerangschikt worden. De cellen worden op de goede plaats gehouden door junctions. Er zijn verschillende soorten junctions.

Tight junctions hebben een afdichtende functie. Zij trekken de naast elkaar gelegen cellen dicht tegen elkaar aan. In water oplosbare moleculen kunnen hierdoor niet tussen de cellen komen. De tight juntions worden door claudines en occludines gevormd. Deze worden gerangschikt in strengen om de twee membranen aan elkaar te binden. Zonder de tight junctions zouden moleculen tussen de cellen kunnen komen en zou de activiteit van absorberende cellen tenietgedaan worden. Tight junctions hebben ook een functie bij het in stand houden van de polariteit van de cel door de diffusie van membraaneiwitten binnen de plasmamembraan te voorkomen. De samenstelling van de membranen in beide oppervlakken blijft hierdoor verschillend. Daarnaast zijn de junctions verzamelplaatsen voor intracellulaire eiwitten die een rol hebben bij het handhaven van de polariteit.

Er zijn twee soorten junctions die als functie hebben de epitheelcellen met elkaar te verbinden. Dit zijn de adherens junctions en de desmosomen. Daarnaast zijn er junctions die de epitheelcellen verbinden met de basale lamina. Deze heten hemidesmosomen. Deze drie junctions gebruiken dezelfde strategie. Ze binden door het membraan met het sterkte cytoskelet.

De adherens junctions en de desmosomen worden gevormd door transmembraaneiwitten die tot de cadherines behoren. Een cadherinemolecuul in de plasmamembraan van de ene cel gaat een binding aan met een identiek cadherinemolecuul dat zich in de plasmamembraan van de naastliggende cel bevindt. Een dergelijke binding heet een homofiele binding. Om deze binding te kunnen vormen moet er Ca aanwezig zijn in de extracellulaire matrix.

Bij adherensjunctions zijn de cadherinemoleculen in de plasmamembraan verbonden aan de actine filamenten binnen de epitheelcel. Hierdoor zijn de actine filamenten van de afzonderlijke epitheelcellen met elkaar verbonden. Dit actinenetwerk kan de vorm van het epitheel veranderen door op verschillende plaatsen samen te trekken.

Bij een desmosoom vormen andere cadherinemoleculen een verbinding. Deze cadherines gaan binnen de cel een binding aan met intermediaire filamenten. In epithelia bestaan de intermediaire filamenten uit keratine. Via de desmosomen zijn de intermediaire filamenten van de epitheelcellen met elkaar verbonden. Hierdoor zijn epithelia sterk en kunnen ze trekkrachten weerstaan.

De epitheelcellen zijn, zoals eerder vermeld is, verbonden met het onderliggende weefsel. Deze verbindingen heten hemidesmosomen. Deze verbinding wordt gevormd door de integrines, die zich in de plasmamembraan van de epitheelcellen bevinden. Deze zijn extracellulair verbonden met de laminines van het basale lamina en intracellulair met de keratine filamenten in de epitheelcellen.

Een laatste soort junctions zijn de gap junctions. Gap junctions zijn gebieden waar de membranen van twee celen dicht tegen elkaar en precies parallel liggen. Hiertussen bevindt zich een nauw gat. Het gat is niet geheel leeg. In het gat bevinden zich uitstekende uiteinden van eiwitten uit de plasmamembranen van de cellen. Deze uiteinden vormen verbindingen tussen de membranen. Deze zogenoemde connexonen vormen kanalen waardoor anorganische ionen en kleine in water oplosbare moleculen zich van het cytosol van de ene cel naar dat van de andere kunnen verplaatsen. Een gap junction vormt hierdoor een elektrische en metabolische verbinding tussen de cellen. De gap junction kan onder invloed van extracellulaire signalen geopend of gesloten worden.

Handhaving en vernieuwing van weefsels

Er zijn drie factoren die ervoor zorgen dat de stabiliteit van de weefsels in orde blijft.

• De communicatie van de cellen onderling. Door deze communicatie kan een cel zich aanpassen aan zij omgeving. Er wordt zeker gemaakt dat er nieuwe cellen geproduceerd worden en andere cellen alleen overleven wanneer dat noodzakelijk is.

• De selectieve verbindingen tussen cellen. De adhesiemoleculen in de plasmamembraan van een cel kunnen alleen bindingen aangaan met adhesiemoleculen van cellen uit hetzelfde weefsel, waardoor de verschillende weefseltypen gescheiden blijven. Of de cellen binden alleen selectief aan andere celtypes of specifieke extracellulaire matrix componenten.

• Het geheugen van de cellen. De genexpressie die tijdens de embryonale ontwikkeling leidde tot de specialisatie van de weefselcellen wordt door de cellen “onthouden”, waardoor gespecialiseerde cellen alleen dochtercellen kunnen voortbrengen van dezelfde specialisatie. Fibroblasten bijvoorbeeld kunnnen alleen fibroblasten voortbrengen.

Cellen in weefsels verschillen erg in hun mate van cel vernieuwing. Veel gespecialiseerde cellen die continu vervangen moeten worden kunnen zichzelf niet delen. Deze cellen worden terminally differentiated genoemd. Ze zijn ontstaan uit stamcellen en hebben zich in een aantal stappen gespecialiseerd. Na deling van de stamcel ontstaan twee dochtercellen. Deze kunnen een stamcel worden of zich ontwikkelen tot een gespecialiseerde cel. Wanneer de dochtercel zich gaat ontwikkelen wordt de cel eerst een proliferating precursor cel, die zich daarna verder ontwikkelt tot gespecialiseerde cel.

Elk stamcelsysteem heeft controle mechanismen nodig om zeker te maken dat nieuwe cellen worden geproduceerd op de juiste plaats en in de juiste hoeveelheden. De controles hangen af van moleculaire signalen die worden uitgewisseld tussen stamcellen, hun nakomelingen en de omliggende weefsels. Wnt eiwitten zijn hier een voorbeeld van. Wnt eiwitten zijn signaalmoleculen die ervoor zorgen dat stamcellen en precursor cellen in een ontwikkelende staat blijven wanneer zij zich in de crypte bevinden. De cellen in de crypte produceren zelf deze eiwitten en bevatten de receptoren om deze te binden. Hierdoor stimuleren zij zichzelf om te blijven delen. De eiwitten zijn alleen werkzaam in de crypte van het darmepitheel doordat de producerende cellen ook stoffen produceren die ervoor zorgen dat de Wnt eiwitten buiten de crypte niet werkzaam zijn.

Embryostamcellen (ES cellen) kunnen zich nog tot elke type cel ontwikkelen en worden dus pluripotent genoemd. Deze stamcellen zouden gebruikt kunnen worden om beschadigde weefsels te herstellen.

Er zijn verschillende vormen van klonen:

• Reproductief klonen: het klonen van een heel multicellulair organisme.

• Therapeutisch klonen: uit ES cellen worden verschillende celtypen ontwikkeld die gebruikt kunnen worden voor weefselreparatie.

Karakteristieke eigenschappen van epitheelcellen

epitheelcellen komen in vele vormen voor. Hun gemeenschappelijke POLYHEDRAL vorm wordt veroorzaakt doordat zij dicht naast elkaar liggen in het weefsel. De kernvorm is meestal overeenstemmend met de vorm van de cel.

Epitheellagen liggen meestal boven bindweefsel (vaak het lamina propria genoemd in holtes). De lamina propria ondersteund niet alleen de epitheel laag, maar het biedt ook voedingstoffen aan en het bindt zich aan onderliggende structuren. De epitheel laag en de lamina propria worden met elkaar verbonden door papillae.

Epitheelcellen zijn polair: hun organellen en membraanproteïnen zijn ongelijkmatig verdeeld over de delen van de cel. Het gedeelte van de eptiheelcel dat gericht is naar de lamina propria, wordt de basale pool genoemd. Het tegenoverliggende gedeelte dat gericht is naar de holte, wordt de apicale pool genoemd. Het gedeelte van de cel dat aan andere epitheelcellen grenst, noeme we het laterale oppervlak.

De basale lamina is een laagje van extracellulair materiaal met een netwerk van fibrillen. Het is onder andere opgebouwd uit:

• Laminin: glycoproteïnen die een netwerklaagje vormen en interacties aan kunnen gaan met transmembraan eiwitten.

• Type IV collageen: vormen een netwerk.

• Entactin:glycoproteïnen die het collageen IV en het laminin met elkaar verbindt.

Deze onderdelen worden gesynthetiseerd en uitgescheiden door de epitheelcel. De basale lamina is gekoppeld aan het onderliggende bindweefsel door vezels van collageen III of VII. Deze eiwitten worden geproduceerd door cellen van het bindweefsel. Het laagje dat hierdoor ontstaat wordt de reticular lamina genoemd.

De basale lamina komt niet alleen voor bij epitheelcellen, maar ook op andere plaatsen waar verschillende weefsel met elkaar in contact komen. De basale lamina heeft vele functies:

• Een structurele scheidingsfunctie

• Een filtrerende functie

• Beïnvloeding van de cel polairiteit

• Regulering van celdeling en differentiatie door het binden van groeifactoren.

• Beïnvloeden van celstofwisseling en overleving

• Het organiseren van eiwitten in het aangrenzende plasmamembraan.

• Het biedt een weg voor celmigratie.

Het basale lamina lijkt de informatie te bevatten voor vele cel-cel interacties.

Junctions

Veel membraan gekoppelde structuren dragen bij aan de koppeling en communicatie tussen cellen. Deze junctions hebben verschillende functies:

• Het sealen van cellen, zodat er geen moleculen tussen de cellen door kunnen stromen (occluding/tight junctions)

• Cellen aan elkaar binden (adhesive en achoring junctions)

• Kanalen voor communicatie tussen aangrenzende cellen (gap-junctions)

Tight junctions vormen een netwerkband om de cel heen, die ervoor zorgt dat de membranen van omliggende cellen heel dicht tegen elkaar komen te liggen. Dit gebeurt door interacties tussen het transmembraan eiwit claudin op elke cel.
Tight junctions zorgen hiernaast ervoor dat de polairiteit van de epitheelcellen behouden blijft. Het voorkomt verplaatsing van membraanproteïnen van het basale vlak naar het apicale vlak en andersom. Hierdoor blijven de twee kanten van de cel hun verschillende functies behouden

Asherent junctions omcirkelen de cel ook en zorgen ervoor dat de cellen dicht bijeen blijven. De adhesie wordt veroorzaakt door de transmembraan eiwitten cadherins. Deze eiwitten kunnen alleen werken wanneer Ca++ aanwezig is. Cadherins binden aan eiwitten catenin, die linken aan actinefilamenten.

Desmosomen omringen de cel niet, maar zijn op bepaalde punten aanwezig. Cadherine-eiwitten van het ene plasmamebraan koppelen aan cadherine-eiwitten van het andere plasmamembraan. Binnen de cel koppelen deze eiwitten zich aan de intermediaire filamenten. Deze intermediaire filamenten zijn erg sterk, waardoor er een stevige binding tussen cellen ontstaat.

Gap-junctions zijn eigenlijk een soort kanalen die voorkomen op het laterale membraan van epitheelcellen. Connexins in beide membranen vormen samen een connexon. Deze bevatten een kleine hydrofiele porie, waardoor kleine moleculen kunnen verplaatsen (cAMP, cGMP, ionen).

De koppeling van epitheelcellen en de basale lamina gebeurt door hemidesmosomen. De binding komt tot stand door het transmembraaneiwit integrin. Dit eiwit heeft een bindingsplaats voor de extracellulaire macromoleculen: laminin en collageen IV.

Bloedvaten komen niet in het epitheel voor. De voedingsstoffen worden daarom vanuit de onderliggende bindweefsellaag via diffusie naar het epitheel gevoerd.

Het cytoskelet

Het cytoskelet is een complex netwerk van microtubulus, microfilamenten (actine filamenten), intermediaire filamenten. Het cytoskelet handhaaft de vorm van de cel en speelt een belangrijk rol in beweging binnen de cel en van de cel.

Microtubuli
α en β tubulin vormen samen een dimeer. Deze dimeren worden aaneengekoppeld tot protofilamenten. Meerdere protofilamenten worden vervolgens tot een cilinderachtige microtubuli gebonden. De polymerisatie van tubulins wordt geregeld door MTOCs (microtubule organizing centers). Deze bevatten γ-tubulin ringcomplexen, die dienen als bindingplaats voor de polymerisatie,

De specifieke oriëntatie van α en β tubulin (om en om gerangschikt) leidt tot een structurele polariteit van de microtubuli. De microtubuli bevat een min en een plus eind. Aan het plus einde kan polymerisatie en dus groei plaatsvinden, De lengte en positie van de microtubuli varieert sterk gedurende verschillende celfase. De microtubuli groeien vanuit het centrosoom.

Microtubuli komen voor in heel het cytoplasma, maar zijn vooral rond de kern sterk geconcentreerd. Ze stabiliseren de celvorm en vormen wegen voor transport binnen de cel. Dit transport wordt gestuurd door motoreiwitten. Het motoreiwit kinesin transporteerd van min naar plus eind. Dyneins doen dit in tegengestelde richting.

Microfilamenten (actine filamenten)

Actinefilamenten zijn dunne polymeren van actine, georganiseerd in een dubbele helix. Ook deze filamenten zijn polair. Aan het plus eind worden subunits toegevoegd en aan het min eind worden subunits verwijderd.

Actine filamenten vormen een dun netwerk vlak onder het plasmamembraan van de cel. Deze filamenten zijn betrokken bij de vervorming en beweging van de cel. Samentrekkende activiteit van cellen wordt veroorzaakt door interacties tussen actinefilamenten en myosine.

Intermediaire filamenten

Intermediaire filamenten zijn stabieler dan actinefilamenten en microtubuli. De subunits waaruit de intermediaire filamenten worden opgebouwd, verschillen per celtype. De vier subunits vormen colloïde tetrameren, die bij elkaar worden gekoppeld tot een kabel.

bijlage_week_4_gzc1.pdf