Samenvatting bij de colleges bij Gezonde & Zieke Cellen 2 (GZC), week 1

Deze samenvatting van de colleges is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 1 – Introductiecollege

Alle afbeeldingen in deze samenvatting zijn opgenomen in de bijlage die je hieronder los kunt downloaden.

bijlage_week_1_gzc_ii.pdf

Normale groei van cellen is goed gecontroleerd. Een voorbeeld van normale groei is na weefselschade, of de turn-over van maagslijmvlies in het maagdarmkanaal. Een andere soort van gecontroleerde groei is aangepaste groei. De ene celsoort gaat over in de andere. Er is sprake van adaptatie. Wanneer de groei niet goed gecontroleerd is, is er sprake van autonome groei. De cellen vermenigvuldigen zich zonder dat zij reageren op de contactremming. Er is dan sprake van tumorgroei.

Groeistoornissen:
Groeistoornissen kunnen worden onderverdeel in gecontroleerde groeistoornissen en ongecontroleerde groeistoornissen. De gecontroleerde groeistoornissen worden weer verder onderverdeeld in:

• kwantitatieve groeistoornissen. Binnen deze groei wordt onderscheid gemaakt in:

  • Hypertrofie: Het orgaan wordt groter, doordat de individuele cellen groter worden. Dit kan een pathologisch of fysiologisch proces zijn. Pathologisch: het groeien van het hart bij hypertensie of klepafwijkingen. Fysiologische hypertrofie: het groeien van de uterus bij zwangerschap en het groeien van de spieren bij bodybuilders.

  • Hyperplasie: Het orgaan wordt groter doordat de cellen zich delen. Dit kan een pathologisch of fysiologisch proces zijn. Pathhhologisch: prostaatgroei bij oudere mannen. Fysiologisch: lacterende mamma. Er kan ook een combinatie voorkomen van hyperplasie en hypertrofie.

  • Atrofie: Het orgaan wordt kleiner doordat zowel de grootte als het aantal cellen in het orgaan afneemt. Dit kan optreden als een orgaan nier meer van bloed wordt voorzien, niet meer wordt geïnnerveerd, geen hormonale beïnvloeding meer krijgt of niet meer beweegt.

  • Hypoplasie: Het orgaan is niet volledig tot ontwikkeling is gekomen. Het orgaan bevat hierdoor minder cellen dan in de normale situatie en is dus kleiner.

  • Aplasie: Het orgaan is wel aangelegd, maar niet tot ontwikkeling gekomen.

  • Agenese: Het orgaan is niet aangelegd.
     

• Kwalitatieve groeistoornissen: Binnen deze groep wordt onderscheid gemaakt tussen:

• Metaplasie: Een uitgerijpt gedifferentieerd weefsel gaat over in een ander uitgerijpt gedifferenteerd weefsel. Dit kan bijvoorbeeld optreden bij chronische irritatie. Er is dan sprake van een verandering in celtype, die beter bestand is tegen de stress-situatie. Deze verandering is reversibel. Een voorbeeld is de verandering van cilinderepitheel naar plaveiselepitheel in de bronchi bij roken.

• Dysplasie: Er is sprake van abnormale rijping, waardoor het weefsel ordeloos wordt. De cellen zien er afwijkend uit. Er verlies van uniformiteit en differentiatie. Er zijn vaak meer celdelingen dan normaal. Er kan progressie naar een kanker optreden. Dit gebeurd wanneer de cellen door de basele membraan heen breken.

Bij de ongecontroleerde groeistoornissen is er srpake van de vorming van een neoplasma. Dit is een abnormale weefselmassa, waarvan de groei ongecontroleerd is en uitstijgt boven die van het normale weefsel, ook na het stoppen van de stimulus die de verandering veroorzaakte. De overmatige groei is niet van nut, ongunstig voor de gastheer en autonoom. Er kan onderscheid gemaakt worden in:

• Goedaardige tumoren (benigne)

• Kwaadaardige tumoren (maligne)

Een tumor bestaat uit parenchym en stroma. Het parenchym bestaat uit de functionele cel, waar de tumor uit is ontstaan. Het stroma bestaat uit omringend bindweefsel en bijbehorende cellen. Dit is dus een stevig stukje weefsel. Hoe steviger dit weefsel, hoe desmoplastischer het stroma.
 

Onderscheid benigne en maligne

Een benigne of goedaardige tumor is niet invasief, dit wil zeggen dat hij niet in het omliggende weefsel groeit (expansief). Ook is de tumor niet destructief, dat wil zeggen dat de omliggende, normale structuren niet worden aangetast. Ook vormt een benigne tumor geen metastasen. Er is sprake van een lage groeisnelheid, de tumor is scherp begrensd met vaak een kapsel. Ze tonen zelden necrose en geringe mitotische activiteit. De differentiatiegraad is vaak goed. De uitgang van een benigne tumor is –oom. Er zijn echter uitzonderingen, namelijk lymfoom, mesothelioom, melanoom, seminoom, blastoom. Deze tumoren eindigen dan wel op -oom, maar zijn niet benigne! Een benigne tumor kan afkomstig zijn uit epitheliaal weefsel of mesenchymaal weefsel. Voorbeelden van tumoren die afkomstig zijn uit epitheliaal weefsel zijn:

• papilloom: proliferatie van meerlagig plaveiselepitheel (vingervormige uitstulping).

• Adenoom, deze gaat uit van klierweefsel.

• Cystadenoom: een holte gevuld met vocht.

• Papilair cystadenoom: een holte met daarin een kerstoomachtige uitstulping.

• Poliep: een uitstulping

Voorbeelden van tumoren die ontstaan uit mesenchymaal weefsel:

• Chondroom: afwijking van het kraakbeen

• Osteoom: afwijking van het bot

• Leiomyoom: afwijking gladde spierweefsel.

• Rhabdomioom: afwijking dwars gestreept spierweefsel.

• Lipoom: afwijking vetweefsel

• Hemangioom: afwijking bloedvaten

• Lymfangyoom

Zie schema 1
 

Maligne tumoren groeien wel invasief, er is sprake van ingroei in omliggende structuren. Ze gaan door de basaalmembraan heen naar omliggende structuren en maken vaak de omliggende omgeving kapot, ze zijn dus ook destructief. Ook metastaseren ze. Dit kan zowel lymfogeen (via de lymfe) of haematogeen (via het bloed). Het is sterk afhankelijk van de tumor wat voor voorkeur ze hebben wat betreft wijze van metastasering. Achter een maligne tumor komt de uitgang carcinoom of sarcoom.

Het proces van metastase is best ingewikkeld. Zie afbeelding 1.

Maligne tumoren, die uit epitheelweefsel ontstaan krijgen de uitgang carcinoom. Voorbeelden van epitheliale carcinomen: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, basaalcelcarcinoom, overgangscelcarcinoom, kleincelligcarcinoom, neuroendocriencarcinoom.

Maligne tumoren, die uit mesenchymaal weefsel ontstaan krijgen de uitgang –sarcoom. Voorbeelden zijn: osteosarcoomen chondrosarcoom.

Ook kan er een maligniteit uitgaan van hematopoietisch weefsel. Denk bijvoorbeeld aan de ziekte van hodgkin, het non-hodgkin lymfoon en leukemie.

In de onderstaande tabel staan de eigenschappen van een benigne en maligne tumor vermeld:

Wanneer er een tumor wordt ontdekt wordt gekeken naar de differentiatie van deze tumor. Dat wil zeggen dat er wordt gekeken in hoeverre de tumor nog lijkt op het originele weefsel. Benigne tumoren lijkt nog goed op het originele weefsel. Maligne tumoren lijken nog maar slecht op het oorspronkelijke weefsel. Wanneer de differentiatie compleet ontbreekt wordt gesproken over anaplasie.

De differentiatiegraad wordt beoordeeld door te kijken naar de polymorfie van de cellen en kernen, de grootte van de kern nucleoli, het aantal mitosen, de aanwezigheid van atypische mitosen, de orientatie van de cellen en de aanwezigheid van necrose. Daarnaast kan nog gekeken worden naar de chromatine (grofkorrelig / hyperchromasie), verstoring van de kern-cytoplasma ratio en de aanwezigheid van tumorreuscellen.

Hoe anaplastischer een tumor, hoe minder de normale functionaliteit is. Soms gaan deze tumoren zelfs een geheel andere functie uitvoeren, zoals het produceren van hormonen, die niet in de ‘normale’ cellen worden gevormd.

Bij metastasering is er tumorimplantatatie los van de primaire tumor. Dit is een kenmerk van maligniteit. Vrijwel alle kankers kunnen metasteren, behalve gliomen in het centraal zenuwstelsel en basaalcelcarcinoom in de huid. Het is niet mogelijk om uit de histologie af te leiden of een tumor het vermogen heeft om te metastaseren. Ten tijde van de diagnose van een solide tumor is er in 30% van de gevallen ook al sprake van metastasen. De metastasen kunnen zich verspreiden via het bloed (hematogeen met name veneus), via de lymfe (lymfogeen) of direct via de lichaamsholten.
Het ontstaan van een tumor is in essentie terug te voeren op ontregeling van de normale celcyclus. Een tumor ontstaat door clonale expansie van één voorlopercel, waarvan het genetische materiaal (DNA) beschadigd is. Om een tumor te ontwikkelen kan er sprake zijn van DNA-schade in:

• Genen betrokken bij groeistimulatie. Deze mutatie leidt tot ongecontroleerde groeistimulatie. Genen betrokken bij groeistimulatie worden proto-oncogenen genoemd. Wanneer deze muteren worden zij oncogenen genoemd

• Genen betrokken bij groeistimulatie (tumorsupressorgenen). Deze mutatie leidt tot ongecontroleerde groei.

• Genen die geprogrammeerde celdood reguleren

• Genen die betrokken zijn bij de DNA-reparatie
   

Een teratoom is een gemengde tumor met celtypen uit meerdere kiembladen.

Epidemiologie

Bij mannen komen maligne tumoren het meeste voor in de longen, de maag en de darm en de prostaat. Bij vrouwen met name in de borst, de longen, het colon en het rectum.

Zie afbeelding 2

HC Chirurgie

Het mammacarcinoom is een aandoening die in Nederland relatief veel voorkomt, in vergelijking tot andere landen. De precieze oorzaak hiervan is niet bekend. Wel komen een aantal risicofactoren in Nederland vaker voor dan in andere landen. Een mogelijke oorzaak is het invoeren van het bevolkingsonderzoek begin jaren 90. Logisch is dit echter niet. Dit effect zou op dit moment al uitgewerkt moeten zijn. Sinds 1980 behoort Nederland tot een van de landen waar vrouwen relatief laat aan kinderen beginnen. Daarnaast wordt er in vergelijking met de rest van Europe weinig borstvoeding gegeven. Een vroege zwangerschap en langdurig geven van borstvoeding geven een beschermende factor tegen borstkanker. In Nederland ontbreekt dit. Er wordt nog onderzoek gedaan naar andere factoren in de leefstijl van Nederlandse vrouwen (alcoholconsumptie, pilgebruik, etc.).

Op 1 januari 2010 waren er 150.000 vrouwen in Nederland, bij wie ooit borstkanker werd vastgesteld. Dit is ongeveer 2,5% van de bevolking. Het merendeel hiervan is 50-70 jaar. Het aantal levende mannen met borstkanker is 700. De incidentie in 2009 was 13.500. Bij 5-10% van de gevallen is er sprake van een erfelijke vorm van borstkanker. In de meeste gevalleen blijgt de kanker beperkt tot een stadium I of II. In 5% van de gevallen is er sprake van metastasering.

De behandeling van mammacarcinoom bestaat in de meeste gevallen uit een borstsparende operatie (55%). In 70% van de gevallen wordt er ook aanvullende medicamenteuze therapie gegeven. Overall 10 jaaroverleving is nu 77%. De overleving van borstkanker is de afgelopen 10 jaar sterk toegenomen.

Het lifetime risico dat een vrouw in Nederland heeft op borstkanker is 14% (dat is ongeveer 1 op de 9 vrouwen). Gezien de incidentie is er in Nederland een populatiescreening opgezet door middel van een bevolkingsonderzoek. De screening vindt plaats bij vrouwen tussen de 50 en 75 jaar. Bij deze vrouwen wordt eens in de 2 jaar een mammografie gemaakt. Daarnaast is er nog een screening voor vrouwen met een verhoogd risico, bijvoorbeeld vrouwen met een bewezen BRCA-1 of 2 genmutatie. Deze vrouwen krijgen jaarlijks een mammografie, al dan niet met een MRI. Sommige vrouwen hebben ook een intensieve familieanamnese, ook deze vrouwen worden jaarlijks gescreend. Door screening is er een toename van het aantal vroegcarcinomen en daarmee verbetering van de overleving.

Wanneer er sprake is van een knobbeltje in de borst wordt verwezen naar de mammapoli. Hierbij gaat het om vrouwen die zelf met een knobbeltje in de borst naar de huisarts kwamen of om vrouwen die er via het bevolkingsonderzoek uitgepikt zijn. Vaak gaat het om een benigne pathologie (FAD, cyste, mastopathie, etc) en vrouwen met een verhoogd risico. Het kan zijn dat patiënten een maligne aandoening hebben. Het onderscheid tussen maligne en benigne tumoren wordt gemaakt met behulp van de triple diagnostiek:

1. Lichamelijk onderzoek.

2. Röntgendiagnostiek (X-mamma beiderzijds en een echo).

3. Punctie en/of biopt.

Het radiografisch onderzoek kan het mammagram beoordelen volgens een schaal van 0 tot 6, dit heet de BI-RADS classificatie. Het volgende lijstje is afkomstig uit het college:

Minder dan 2% van de tumoren in categorie 3 blijkt maligne te zijn. In categorie 4 is dit 2-95%, in categorie 5 is meer dan 95% maligne.

Bij een BI-RADS score van 3 of hoger is weefseldiagnostiek noodzakelijk. Er zijn twee soorten mammacarcinomen die hiermee kunnen worden aangetoond: een invasief ductaalcarcinoom of een invasief lobulair carcinoom.

Wanneer de diagnostiek rond is moet de arts de behandeling gaan vaststellen. Hiervoor dient nog meer informatie over de aandoening verworven te worden. Er moet onderzocht worden wat voor type carcinoom het is door middel van histologie. Het is heel belangrijk om de afmeting van de laesie te bepalen. Dit is vooral van belang voor de soort operatie (wel/niet borstsparend) . Ook is het belangrijk om vast te stellen of er metastasen zijn.

Een lobulair carcinoom groeit vaak sprieterig. Hierdoor is de afmeting moeilijk te bepalen. Daarnaas is er bij een lobulair carcinoom grotere kans op multifocaliteit en contralateraal carcinoom. Daarom wordt er bij een lobulair carcinoom altijd eerst MRI verricht, voordat wordt overgegaan op de behandeling.

Conventionele beeldvorming is niet altijd goed beoordeelbaar. Bij een leeftijd onder de 40 jaar hebben de mamma nog veel dens klierweefsel. Hierdoor kan het mammogram moeilijk te beoordelen zijn. Hier moet dan ook een MRI verricht worden.

De afmeting van het carcinoom is van belang om te bepalen of er een borstsparende operatie wordt uitgevoerd of niet. Eventueel kan bij een te grote tumor downstaging/downsizing middels neoadjuvante systemische therapie plaatsvinden, om later als nog borstsparend te opereren. Deze mogelijkheid moet dus ook goed overwogen worden.

Het is ook belangrijk om te weten of er kliermetastasen in de oksel zijn. Dit heeft prognostische betekenis en daarmee dus invloed op de keuze van (adjuvante) behandeling. Er moet bij pre-operatieve aantoning van kliermetastase altijd een lymfeklierdissectie verricht worden. Is er nog geen aanwijzing voor een lymfekliermetastase, dan wordt er een schildwachtklierprocedure (SNP) uitgevoerd. Vroeger werden meteen alle klieren weggehaald.

Voordat uiteindelijk tot operatie wordt over gegaan is het ook belangrijk om kenmerken van de individuele patiënt te bekijken, zoals diens conditie en leeftijd (bij een hogere leeftijd sneller een ablatio mammae), of de tumor goed palpabel is (zo niet, dan moet er pre-operatieve röntgenmarkering plaatsvinden) en natuurlijk wat de wens van de patiënt zelf is.

Ook heel belangrijk is het multidisciplinair bespreken van het behandelplan.

Er zijn 4 mogelijkheden voor operatie:

• Een radicale mastectomie (volgens Halsted. Tegenwoordig wordt een radicale mastectomie niet meer zoveel gedaan. Bij deze operate wordt een mamma amputatie uitgevoerd. Daarbij worden de hele m. pectoralis major en minor weggehaald en er wordt een OKT (okselkliertoilet/dissectie) verricht. Dit wordt tegenwoordig alleen nog gedaan in uitzonderlijke situaties, bijvoorbeeld bij ingroei van de tumor in de spier.

• Een gemodificeerde radicale mastectomie volgens Madden (GRM). Dit is een mastectomie waarbij de fascie van de m. pectoralis major wordt meegenomen en er ook een OKT wordt verricht (bij grote tumoren of multifocaliteit). Tegenwoordig wordt dit niet meer gedaan.

• Een ablatio mammae (met of zonder SNP). Hierbij wordt het borstklierweefsel en het vet in de borst weggehaald en wordt de tepel altijd meegenomen. Het wordt meestal intracutaan gesloten voor een mooier resultaat.

• (Röntgengeleide) lumpectomie (met of zonder SNP of OKT). Dit moet altijd in combinatie met adjuvante radiotherapie. Dit is de borstsparende therapie. De chirurg kan minder rigoreus te werk gaan omdat het een mooi cosmetisch resultaat oplevert en de levenstatistieken op lange termijn hetzelfde zijn. Wel is er een grotere kans op een recidief. De chirurg snijdt tot in de fascie en neemt dat mee, hij sluit het klierweefsel weer zodat er geen enorme deuk ontstaat. Wanneer de tumor niet goed voelbaar is kan er röntgengeleid een draad worden aangebracht met een ankertje. Dit ankertje wordt op de plaats van de tumor gelegd, zodat de chirurg via de draad de plek van de tumor goed kan vinden.

Okselklierstatus

De okselklierstatus is erg belangrijk om te weten voor de prognose en voor de behandeling. Een okselklierdissectie heeft een hoge morbiditeit (lymfoedeem aan de arm, seroom, pijnklachten, beschadiging van de nn. thoracicus longus en/of thoracodorsalis). 10-30% van de patiënten die een OKT hebben ondergaan krijgen lymfoedeem op lange termijn. Een alternatief is de schildwachtklierprocedure. Er wordt een radioactief stofje in de tumor gespoten waardoor de weg die eventueel door losse tumorcellen kan worden bewandeld wordt nagebootst. De lymfeklieren waarop het stukje tumorweefsel draineert, zullen op korte termijn de meeste radioactiviteit bevatten. Deze worden zichtbaar gemaakt met een röntgenscan. Vaak wordt ook nog een blauwe kleurstof ingespoten om de lymfeklier nog beter te kunnen vinden. Bij de operatie wordt deze lymfeklier verwijderd. Vervolgens wordt het door de patholoog onderzocht op de aanwezigheid van tumorcellen. Het idee is dat als de eerste lymfeklieren tumornegatief zijn, de andere dat ook zullen zijn. Er hoeven dan geen verdere stappen worden ondernomen. Wanneer de lymfeklier tumorpositief is, moet alsnog een lymfeklierdissectie worden uitgevoerd. Door deze manier van behandelen is er een forse vermindering van de morbiditeit.

Er zijn verschillende reconstructiemogelijkheden na borstamputatie. Deze wordt indien gewenst direct uitgevoerd, wanneer de kans op postoperatieve radiotherapie minder dan 50% is. Wanneer de kans op postoperatieve radiotherapie meer dan 50% wordt de reconstructie tot tenminste 1 jaar na de behandeling uitgesteld, wanneer er zich geen metastasen of recidieven voordoen. De reconstructie kan worden gedaan met behulp van een prothese of met eigen materiaal.

Na een mammasparende operatie wordt er altijd radiotherapie uitgevoerd. De combindatie van een mammasparende operatie (MSO) en radiotherapie wordt mammasparende therapie (MST) genoemd. Afhankelijk van de tumorstadiering en risicofactoren op locoregionaal recidief wordt er ook locoregionale radiotherapie gegeven. Afhankelijk van de tumorstadiering en de risicofactoren op lange afstand metastase wordt er systemische therapie gegeven.

Risicofactoren voor recidieven en metastasen zijn:

• Jonge leeftijd

• Lymfekliermetastasen

• Tumorgrootte

• Bloom and Richardson gradering

• Lymf en angioinvasie

• Triple negatief (geen oestrogeen, progesteron en Her2-neu receptoren)

• Hoogrisico bij Mammaprint (70 genenprofiel van de tumor, waarme de lange termijn risico op metastasering kan worden ingeschat)

HC Radiotherapie

Bijna de helft van alle kankerpatiënten moet radiotherapie ondergaan. Daarvan wordt de helft in opzet curatief bestraald, de andere helft palliatief. In de afgelopen 10 jaar heeft radiotherapie zich enorm ontwikkeld. Radiotherapie is het behandelen van goed- en kwaadaardige aandoeningen met ioniserende straling. De eenheid van deze straling is Gray, 1 Gray (Gy) staat gelijk aan 1 Joule/kg.

Meestal wordt de therapie gedaan met elektromagnetische straling. Deze bestraling met fotonen wordt met name gebruikt voor diepgelegen tumoren. Ook kan er deeltjesbestraling plaatsvinden. Hiervoor kunnen elektronen gebruikt worden, voor met name oppervlakkige bestralingen. Tegenwoordig komt ook bestraling met protonen op, dit is zeer ingewikkeld en nog erg kostbaar. Hierdoor wordt het nog weinig toegepast (alleen bij specifieke indicaties).

Fotonen hebben een groot doordringend vermogen.De energie van de fotonen wordt vaak pas een paar cm onder de huid afgegeven (huidbesparend effect), hierdoor zijn er relatief weinig bijwerkingen. Er is ook een scherpe bundelbegrenzing mogelijk en er is niet veel verschil tussen absorptie door bot, spieren of vet.

Een foton is een pakketje energie. Dit pakketje energie komt in aanraking met atomen. Het zorgt er dan voor dat deze atomen in de ionisatie of excitatiestand komen. Hierdoor komen er elektronen vrij. De vrije elektronen veroorzaken moleculaire schade en radicaal vorming. Radicalen zijn instabiele stoffen die een reactie aangaan met organische moleculen waardoor er een biologisch effect wordt bereikt.

Zie afbeelding 3

Deeltjesbestraling zorgt direct voor moleculaire schade en radicaalvorming.

Het gaat dus om een directe (moleculaire schade) en een indirecte (radicaalvorming) route. De directe route zorgt voor 1/3 van de schade en de indirecte route voor 2/3.

Het effect van ioniserende straling komt vooral tot uiting in delende weefsels. Voorbeelden zijn de huid en de darm, hier kunnen dus veel bijwerkingen optreden. Gezonde cellen herstellen over het algemeen beter dan maligne cellen.

Het effect van de ioniserende straling hangt ook af van de dosis:

Bij een lage dosis treedt celbeschadiging op die nog hersteld kan worden: sublethale schade. Bij een hoge dosis treedt celdood op, de proliferatie (celdeling) stopt gewoon of er treedt apoptose op.

Fractionering is de het geven van meerdere keren lage dosis bestraling, in plaats van één keer een hoge dosis bestraling. Deze keuze hangt af van het herstel van sublethale schade, de invloed van de celcylus, de invloed van hypoxie en de vasculaire respons en de stralengevoeligheid (α) en celdenisteit (N).

Er zijn verschillende vormen van herstel:

• Accuraat. De cel overleeft zonder problemen. Dit doen gezonde cellen van gezond weefsel meestal.

• Misrepair: de cel overleeft, maar is genetisch veranderd. Dit kan tumorinductie als gevolg hebben. Na 20-30 jaar kan er een secundaire tumor ontstaan in het gebied waar je hem bestraald hebt. Dit is vaak geen probleem, omdat het om een relatief oude patiëntenpopulatie gaat. Bij kinderen vormt dit echter wel een probleem.

• Inadequaat. Hiervan is sprake wanneer er celinactivatie optreedt of celdood. Dit kan komen door mitotische dood, apoptose (gereguleerd) of permanente arrest, de cel kan dan niet meer delen.

Een cel maakt elke keer een celcyclus door. In G1 gaat hij zich voorbereiden, dan is er een synthese fase (S) en dan is er een voorbereiding op de mitose (G2) en uiteindelijk vindt deling plaats (M). Wanneer een cel bestraald wordt in de G1 fase heeft de straling nauwelijks invloed. De cellen zijn sensitief in het delingsgedeelte, dus in de G2/M fase. Als de cel constant wekenlang bestraald wordt, wordt de kans dat hij getroffen wordt in de delingsfase groter. Er is dan een grotere kans om de cel te doden. De cel is resistent voor straling in de late S fase en zeer resistent in de G1 fase.

Het effect van radiotherapie wordt bereikt door elektronen die kapot gaan en door de vorming van radicalen. Voor deze laatste is wel zuurstof nodig. In een zuurstofarme omgeving is de kans op radicaalvorming dus minder en is de kans dat de cel dood gaat dus ook kleiner.

De hoeveelheid straling die gegeven wordt is afhankelijk van de stralingsgevoeligheid van de tumor (20-80 Gy) en de grootte van de tumor. Het maximum wordt bepaald door de kans op complicatie, dit wordt vooral bepaald door de plaats waar de tumor gelokaliseerd is en de kritieke organen in de buurt, bijvoorbeeld de hersenen, nieren, speekselklieren en darmen.

De therapeutische breedte van radiotherapie wordt bepaald door de mogelijkheid om verschil te maken tussen tumor en normaal weefsel. Dit kan worden gedaan door fractioneren, beeldgestuurde therapie en gelokaliseerde therapie.

Het effect van de bestraling zelf wordt bepaald door de totaal te geven dosis (in Gray), de dosis per fractie, het aantal fracties, toevoegen an chemotherapeuticum en het totale tijdschema van de serie van bestralingen. Bestralingen moeten dag in, dag uit herhaald worden. Eigenlijk zou het ook in het weekend moeten maar dat is om praktische redenen niet handig.

De bestralingsindicatie wordt in het multidisciplinair overleg besproken. Er wordt gekeken naar de histologie, lokalisatie van de tumor, stadiëring en de conditie van de patiënt.

Bij een palliatieve behandeling worden er 1-10 fracties van 3 Gy tot 8 Gy per fractie gegeven. Er wordt gekozen tussen 1 keer 8 Gy, 4 keer 5 Gy of 10 keer 3 Gy.

Bij een curatieve behandeling worden 16 tot 35 fracties gegeven, van 1,8 tot 2,66 Gy per fractie. Er worden dan 30 fracties met 1,8 Gy, 25-35 fracties met 2 Gy, 30 met 2,2 Gy of 16 fracties met 2,66 Gy gegeven.

Er kan ook nog zoiets zijn als hypofractionering: een curatieve, zeer gelokaliseerde radiotherapie. Dit wordt ook wel stereotactische radiotherapie genoemd. Dit vindt plaats in 3 keer 18 Gy, of 1 keer 20 Gy. Het gaat hier om een heel klein gebiedje ergens in het lichaam dat een hele hoge dosis krijgt, zonder al te veel normaal weefsel mee te bestralen. Dit wordt tegenwoordig steeds meer gedaan.

Algemene bijwerkingen van radiotherapie zijn vermoeidheid en misselijkheid. Verder zijn de bijwerkingen afhankelijk van waar je bestraald wordt. Sommige bijwerkingen zijn dus heel specifiek. Specifieke bijwerkingen zijn

• Epidermolyse: roodheid van de huid. (bestraling huid)

• Haaruitval (bestraling huid)

• Mucositis van de slijmvliezen. (bestraling slijmvlies)

• Diarree en misselijkheid. (bestraling darm)

• Frequente mictie (bestraling blaas)

• Aplasie (bestraling beenmerg)

• Pneumonitis (bestrling long)

• Hersenoedeem (bestraling hersenen)

Chronische bijwerkingen zijn in het algemeen een bepaalde kans op tumorinductie na tientallen jaren. Specifieke bijwerkingen zijn:

• Teleangiectasieën, verkleuring van de huid. (bestraling van de huid)

• Chronische atrofie van het slijmvlies of ontsteking. (bestraling van de slijmvliezen)

•  

• Fibrose van het bindweefsel. (bestraling van bindweefsel)

• Verminderde longfunctie. (bestraling longen)

• Verminderde cognitie in de hersenen. (bestraling hersenen)

• Steriliteit (reproductie). (bestraling reproductie organen)

• Verminderde productie van hormonen (endocriene bestraling).

Patiënten komen binnen voor een eerste gesprek. Hierin wordt het behandelplan, de eventuele bijwerkingen van de behandeling en het te verrichten onderzoek besproken. Vervolgens krijgen ze een CT en een MRI en eventueel een PET. Dan worden ze bestraald en volgens het aantal fracties, de frequentie en de duur die is vastgesteld. Er moet controle zijn tijdens de bestraling en uiteindelijk een follow-up.

Moderne radiotherapie is compleet beeldgestuurd en maakt gebruik van CT, PET en MRI, de beelden worden gefuseerd. Hierdoor kan de precieze positie worden bepaald waar bestraald moet worden. Daardoor is het ook mogelijk vele modernere technieken toe te passen. Er kan van grote bestralingsvelden naar zeer gefocusseerde bestraald worden, gebruik makend van IMRT en stereotactische bestraling. Een ander groot probleem is dat de patiënt echt stil moet liggen. Tegenwoordig zit er dus een CT op de versneller, deze kan de positie constant controleren. Wat nu ontwikkeld wordt is de Summun: een versneller met een MRI, waardoor je de organen kunt zien bewegen en daarop kunt anticiperen met het apparaat.

Er zijn twee soorten bestralingen: electieve bestraling en lokale bestraling. Bij electieve bestraling gaat het om een heel orgaan of een kliergebied. De dosis is niet al te hoog en eventueel wordt er een boost gegeven op de oorspronkelijke tumor. Dit wordt gedaan bij de mamma, de blaas, het rectum, lymfomen, een endometriumcarcinoom of bij TBI (totale lichaamsbestraling).

Lokale bestraling is bestraling van een klein orgaan of alleen de tumor met een kleine marge. Dit kan bij de prostaat, bij een hersentumor, een kleine longtumor of een huidtumor. Dit wordt ook toegepast bij palliatieve bestraling van botmetastasen.

Zeer lokale bestraling met stereotactische bestraling wordt toegepast bij een hersentumor en longtumor.

HC systemische therapie

De besluitvorming in de oncologie is multidisciplinair. Aanwezige disciplines zijn: chirurg, patholoog, radioloog, radiotherapeut en internist-oncoloog.

De behandeling van mammacarcinoom bestaan uit twee onderdelen. Ten eerste de locoregionale behandeling door middel van chirurgie en radiotherapie. Ten tweede de systemische behandeling. De systemische behandeling kan adjuvant (na de locoregionale behandeling om achtergebleven tumorcellen te elimineren) of neo-adjuvant (voor de locoregionale behandeling om de tumor te verkleinen) woren toegepast. Het doel van de adjuvante therapie is het verbeteren van de 10 jaars overleving. De behandeling heeft een curatief door. Je behandeld de mogelijk aanwezige microscopische ziekten.

In 2008 is voor het laatst de nationale richtlijn wat betreft adjuvante systemische therapie herzien: ‘Elke patiënte met een primair operabel mammacarcinoom kan in principe baat hebben bij behandeling met adjuvante systemische therapie’. (CBO consensus 2008). Op dit moment wordt de adjuvante systemische therapie toegepast bij iedereen waarbij de geschatte verbetering van de 10 jaarsoverleving meer dan 4% is.

Risico-inschatting gebeurd op basis van leeftijd, stadium van de ziekte (tumorgrootte en okselklier metastasen) en weefselkenmerken (differentiatiegraad, aantal delende cellen, receptoren).

Tegenwoordig wordt deze keuze steeds meer digitaal ondersteund. Er is een grote Amerikaanse database waar duizenden vrouwen in zijn opgeslagen. Daar kunnen de gegevens van een individuele patiënt ingevuld worden. Dit programma kan de winst uitdrukken van de behandeling. Er moet altijd besproken worden met de patiënt of ze dit wel willen zien, dit kan heel ingrijpend zijn. De gecombineerde winst moet 4% of meer zijn, omdat anders de behandeling niet aangeboden mag worden. Je moet je realiseren dat het een heel toxische behandeling is die heel lang duurt.

Systemische therapie bestaat uit drie onderdelen: chemotherapie, targeted therapie en endocriene therapie.

Chemotherapie is een combinatie van celdodende middelen, de zogenaamde cytostatica. Deze kunnen via een infuus of in tabletvorm worden toegediend en het zijn allemaal middelen die ingrijpen op de celdeling. Ze hebben vooral een effect op cellen die snel delen, waaronder dus tumorcellen. Bijwerkingen treden vooral op in cellen die van nature ook snel delen, zoals de cellen in de huid (haarfollikels) of in het beenmerg.

Endocriene therapie

Bij een mammacarcinoom wordt altijd de hormoongevoeligheid getest. Wanneer er bepaalde hormoonreceptoren in het tumorweefsel aanwezig zijn, kan hiervan gebruik worden gemaakt bij de endocriene therapie. Dit is een anti-hormonale therapie. Dit is dus alleen maar zinvol wanneer er ook daadwerkelijk hormoonreceptoren in de tumor aanwezig zijn.

Zo kan de endocriene therapie er op gericht zijn de stimulerende werking van het vrouwelijk geslachtshormoon (oestrogenen) uit te schakelen. Voor de menopauze wordt er LH en FSH in het brein aangemaakt dat het ovarium aanzet tot aanmaak van vrouwelijke hormonen. Er is echter nog een route waarlangs het vrouwelijk hormoon geproduceerd kan worden. Deze route is zowel voor als na de menopauze actief. De route loopt via de bijnierschors. Het in de hersenen geproduceerde ACTH stimuleert de bijnierschors tot de productie van androgenen. Deze androgenen kunnen door aromatase worden omgezet in oestrogenen. De hormoonblokkade kan op een heleboel manieren gedaan worden: de LH en FSH productie kan gestopt worden, de ovaria kunnen operatief verwijderd worden, de hormoonreceptor kan op het niveau van de mamma geblokkeerd worden en aromatase kan geblokkeerd worden. De aromataseremmers en tamoxifen worden het meest gebruikt, vaak in combinatie met een LHRH agonist.

Zie afbeelding 4

Bijwerkingen die kunnen optreden bij endocriene therapie zijn: opvliegers, zweten, vaginale klachten en verlies libido, uitdrogen en dunner worden van huid en haar, maag-darm klachten, gewichtstoename, botontkalking, moeheid, depressie en angststoornissen en een verhoogde kans op trombose.

Targetted therapy grijpt aan op de Her familie van receptoren, en dan met name de Her2/Neu receptor. Er zijn 4 types bekend, waarvan deze het belangrijkst is. Dit is een receptor die in normale omstandigheden ook op de celmembraan voorkomt, maar bij een kankercel, en dan specifiek bij een borstkankercel, is hij soms geamplificeerd (bij 20% van de patiënten). Normaal is het een receptor voor een epidermale groeifactor. Door de versterkte aanwezigheid bij sommige gevallen van borstkanker, maakt het de ziekte agressiever. De overleving van patiënten met een Her2/Neu positief carcinoom was veel slechter (3 jaar) dan die van patiënten die hier negatief voor zijn (6-7 jaar).

Door een beter begrip en veel onderzoek heeft dit geleid tot een heel andere behandeling van deze patiënten. De receptor bindt met een ligand en geeft dan via een hele cascade een signaal aan de celkern wat de cel aanzet tot celdeling. Als de Her2/Neu receptor dus in overdaad aanwezig is wil de tumor enorm gaan groeien en vertoont deze dus agressiever gedrag. Door onderzoek is trastuzumab (Herceptin) ontwikkeld. Dit is een blokkeerstof van deze receptor. Het zorgt ervoor dat er geen binding plaats kan vinden met het ligand en dat er dus geen delingsproces op gang komt. Het heeft een hoge affiniteit en specificiteit. Her2/neu-positieve patiënten krijgen Herceptin, in combinatie met chemotherapie, ruim een jaar na de lokale behandeling. Inmiddels is bekend dat dit de kans op terugkomst van ziekte met meer dan 50% verminderd. De prognose is nu beter dan die van mensen die HER2-negatief zijn.

HC Pathologie van de mamma

De mamma is in feite een gemodificeerde zweetklier. Het bestaat voor het grootste deel uit vet. In de mammae zitten ongeveer 8 melkgangen en deze verdelen de mammae in segmenten. De man heeft alleen melkgangen, de vrouw heeft ook klierweefsel. Het klierweefsel in combinatie met de melkgang vormt een ductolobulaire unit. Voor de melkgang wordt ook wel het woord ductus gebruikt: een ductus lactiferus. Het kliefweefsel dat de melk maakt noemen we de lobulus. In de buisjes zit epitheel, dit epitheel maakt melk. Dit wordt afgevoerd via de ducti. De lobjes zijn bekleed met lobulair epitheel (melkvormend) en de ducti met ductaal epitheel. Er zijn twee verschillende carcinomen, één type gaat uit van het ductaal epitheel (ductaal carcinoom) en het andere type van het lobulair epitheel (lobulair carcinoom).

De meeste knobbeltjes waarmee vrouwen bij de huisarts komen zijn goedaardig. Deze goedaardige afwijkingen in de mammae worden samengevat in één soort noemer: de fibrocysteuze veranderingen ofwel mastopathie. De fibro-component in dit woordt staat voor een toename van bindweefsel en de cysteuze component voor een toename van de melkgangen. Fibrocysteuze veranderingen worden ingedeeld in een aantal subtypes:

• Cysten, ductectasien.

• Apocriene metaplasie in de mammae. Het ductale epitheel ziet er niet meer normaal uit. Er is veel roze cytoplasma. Het gaat terug naar het uiterlijk van een zweetklier, een apocriene zweetklier.

• Papillomatose. Dit ontstaat wanneer er ductaal epitheel gaat prolifereren. Een papilloom is een toename van buisjes en stroma die zich bevindt in de melkgang als een poliepje dat uitbocht in het lumen van de melkgang. Het kan allerlei klachten veroorzaken die nadere diagnostiek noodzakelijk maken.

• Epitheliale hyperplasie (ductaal, lobulair). Dit is een toename van het epitheel zonder dedifferentiatie. Wanneer er wel sprake is van dedifferentiatie spreken we van dysplasie. Vaak is er ook een toename van buisjes, geen toename van stroma.

• Scleroserende adenose. Dit is een toename van de buisjes en het bindweefsel.

De relatie tussen een mastopathie en het relatieve risico op een mammacarcinoom is als volgt:

• Geen risico bij cysteuze veranderingen of ductectasien, apocriene metaplasie en geringe hyperplasie.

• Licht toegenomen risico (1,5-2x) bij een matige tot uitgebreide epitheel hyperplasie zonder atypie.

• Duidelijk toegenomen risico (4-5x) bij atypische ductale of lobulaire hyperplasie.

Voorstadia van het mammacarcinoom zijn:

• Atypische ductale hyperplasie. Hyperplasie op zich is goedaardig. Het epitheel vormt hele rare bruggetjes en verbindingen onderling, verder zijn de kernen groot en is er weinig cytoplasma.

• Cilindercel laesie

• Ductaal carcinoom in situ (DCIS, graad I, II en III). De graden geven aan of het DCIS goed (I), matig (II) of slecht (III) gedifferentieerd is. Naarmate de tumor slechter gedifferentieerd is, is de groeisnelheid hoger en is er eerder een invasieve component aanwezig. De behandeling bestaat uit een radicale verwijdering gevolgd door radiotherapie. Deze afwijking gaat uit van het ductus.
  Deze komt het meest voor en behoeft behandeling. Het is een segmentaal proces, ieder segmeent heeft één melkgang. Als die ene melkgang weg wordt gehaald is de patiënt in principe van het DCIS genezen. Als het niet wordt weggehaald is er een kans op een recidief in het gebied van het segment waar de afwijking in aanwezig is. Bij een DCIS zijn allerlei subtypen te onderscheiden, een voorbeeld is het cribriforme type. Er zijn dan allemaal gaten te zien. Er is ook een micropapillaire variant, hierbij heeft het melkgangepitheel allemaal uitstulpinkjes: de papillen.
  Bij een DCIS van graad II worden de cellen en de kernen groter, hebben ze een monotoon aspect en zijn ze wel atypisch maar een belangrijk kenmerk is vooral dat het cellichaam (cytoplasma) toeneemt in grootte. Er kunnen ook microcalcificaties voorkomen.
  Een DCIS van graad III heeft hele grote kernen. Hoe groter het cytoplasma en hoe groter de kernen, hoe slechter gedifferentieerd. Ook hier kunnen microcalcificaties voorkomen. Dit is heel goed op een mammogram te zien, daarom is het bevolkingsonderzoek zo effectief. De voorstadia kunnen worden gevonden, met behulp van kalk.

• Lobulair carcinoma in situ. Dit gaat uit van het melkvormende epitheel (de klier). Deze vorm is vaak multifocaal dat zich in beide mammae bevindt. Het is een diffuus proces dat maligne kan worden. Het kan er 20 jaar zitten voor het maligne wordt, invasieve groei is overal mogelijk. De enige optie is het radicaal te verwijderen met een mastectomie. Er is sprake van een mutatie ontstaat in het E-cadherine gen. Hierdoor laten cellen snel los en kunnen ze groeien in de omgeving, dit veroorzaakt dus de invasieve en diffuse component. Ook kunnen ze hierdoor snel metastaseren. De cellen vullen het lobje helemaal op. Wanneer cellen loslaten uit hun lobje ontstaat een invasief lobulair mammacarcinoom.

Er zijn heel veel types invasieve mammacarcinomen, waaronder het invasief ductaal carcinoom (80%), het invasief lobulair carcinoom (10%), het medullair carcinoom (2%), het mucineus carcinoom (2%), het tubulair carcinoom (2%), en overigen (4%). Het maakt voor de behandeling niet uit om welk type het gaat, maar wel voor de prognose. Het is belangrijk voor de patholoog en voor de kliniek om onderscheid te maken om welk subtype het gaat.

Een invasief ductaal carcinoom maakt vaak buisjes omdat hij uitgaat van de melkgangen. Dat in tegenstelling tot het invasieve lobulair carcinoom, dit groeit in de vorm van losse cellen (door het defecte E-cadherine gen) in het bindweefsel. Het groeit allemaal in rijtjes achter elkaar, die rijtjes noemen we indian files. Dit doen alleen lobulaire carcinomen.

Voor alle tumoren geldt een specifieke TNM classificatie. De T staat voor de diameter van de tumor, de N voor het aantal of de lokalisatie van lymfekliermetastasen en de M voor het aantal metastasen op afstand.

Factoren die de prognose van het mammacarcinoom bepalen zijn:

• De grootte van de tumor.

• De lymfeklierstatus. Deze is buitengewoon belangrijk voor de prognose van de patiënt. Bij geen lymfekliermetastasen is 80% na 5 jaar, en 60% na 10 jaar nog in leven. Bij lage lymfekliermetastasen is dit nog 60% resp. 40% en bij hoge lymfekliermetastasen nog 30% resp. 10%. Over alle patiënten gezien is 60% na 5 jaar nog in leven en 40% na 10 jaar.

• De histologie/het type tumor: tubulair/mucineus/lobulair/ductaal/medullair.

• De differentiatiegraad: het precentage buisvorming en de cytonucleaire atypie.

• De groeisnelheid (de mitose index per 2 mm², ook wel de MAI genoemd, de mitose activiteits index).

• ER/PR status. Op de kernen van de tumorcellen kunnen receptoren voor oestrogenen en/of progesteron aanwezig zijn. De aanwezigheid van deze receptoren kunnen worden aangetoond met een kleuring van de kernen.

• Aanwezigheid of afwezigheid van Her2neu overexpressie. Her2neu-receptoren bevinden zich in de celmembraan en deze kleurt dan positief. Als de membraan overexpressie vertoont dan kunnen patiënten behandeld worden met Herceptin, anders is de behandeling te duur of slaat niet aan.

Van belang is om je te realiseren dat alle patiënten anders zijn en dus ook een verschillende behandeling nodig hebben.

MTE 1 – Borstkanker

De vragen uit deze MTE zijn afkomstig uit het blokboek Gezonde en zieke cellen II, CRU2006/Bachelor, Jaar 2, cursusjaar 2010-2011.

Casus 1

Het gaat om een vrouw van 30 jaar met een knobbeltje in de borst, een palpabele tumor in de linker mamma. Je begint altijd met de anamnese: bij mevrouw is het knobbeltje niet pijnlijk, het knobbeltje heeft ze 3 dagen geleden ontdekt, er zijn geen andere veranderingen, zoals intrekking van de tepel of huidveranderingen (rode verkleuring), mevrouw is aan de pil en ze moet over een paar dagen ongesteld worden, ze heeft een kind van 8 jaar oud en heeft een half jaar borstvoeding gegeven. Dit is niet lang genoeg om beschermd te zijn tegen borstkanker, dan zou je echt jarenlang borstvoeding moeten geven. Mevrouw heeft geen last van tepelvloed (je bent vooral geïnteresseerd in de bloederige tepelvloed), ze heeft geen familieleden bekend met borstkanker of ovariumkanker. De leeftijd waarop deze familieleden dit zouden hebben gekregen is van belang, ook moet er gevraagd worden naar prostaatkanker en ovariumcarcinoom en of er al eerdere operaties aan de borst waren. Bij mevrouw is dit allemaal niet het geval.

Vervolgens wordt overgegaan op de triple diagnostiek: lichamelijk onderzoek, mammografie en pathologie.

Bij lichamelijk onderzoek worden beide borsten onderzocht, niet alleen diegene waar het knobbeltje zit. Bij lichamelijk onderzoek wordt gelet op:

• Inspectie: kleur, vorm en symmetrie

• De plaats: links of recht en in welk quadrant? De quadranten onderscheiden we in lateraal boven, lateraal onder, mediaal boven en mediaal onder (in beide borsten). In dit geval zit het knobbeltje lateraal links boven.

• Consistentie. Dit omschrijven we niet als hard en zacht maar als vast of week aanvoelend. In dit geval gaat het om een vast aanvoelend knobbeltje.

• Beweeglijkheid: zit het knobbeltje vast aan de onderlaag en bovenlaag ja of nee? In dit geval zit het knobbeltje vast aan de onderlaag maar los van de huid.

• Afgrensbaarheid. In dit geval is het knobbeltje goed afgrensbaar.

• Glad aanvoelend of hobbelig. In dit geval is het een beetje hobbelig.

• Grootte. Het is een knobbeltje van ongeveer 1,5 cm doorsnede.

• Lymfeklieren. Deze voel je in de oksel en supraclaviculair.

Op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek heb je nu de volgende gegevens: het gaat om een jonge vrouw met een onbelaste familienamnese, het knobbeltje is kort aanwezig en bij lichamelijk onderzoek blijkt dat in de linker mamma een gladde, vaste, palpabele tumor zit die niet vast zit aan de onderlaag. Er zijn geen intrekkingen in de huid, aan de tepel worden ook geen veranderingen gezien. In de rechter mamma zijn geen palpabele afwijkingen te ontdekken. Locoregionaal worden geen palpabele lymfeklieren gevonden.

Het is belangrijk eerst onderscheid te maken tussen goedaardig of kwaadaardig. Op grond van deze gegevens lijkt een goedaardige tumor de meest waarschijnlijke optie. We nemen geen genoegen met alleen anamnese en lichamelijk onderzoek, er wordt eigenlijk altijd ook röntgendiagnostiek verricht. Als er dan nog twijfel is over de aard wordt er ook weefseldiagnostiek verricht. De volgende stap is dus in deze casus een mammografie. Ook zou een echografie kunnen worden gedaan. Op de echografie is een donker gekleurd gebiedje te zien wat in een lichter gekleurde omgeving ligt. Dit is scherp afgrensbaar. Op de mammografie let je op zowel links en rechts, je kijkt naar de verschillen in densiteit en of er micro-calcificaties te zien zijn. In dit geval zijn geen micro-calcificaties te zien, maar wel een wat wittige ronde schaduw.

Het verschil tussen goed- en kwaadaardig is de gladde begrenzing, dit past bij goedaardig. Bij een maligniteit zie je vaak echt een stervormige verlichting met uitlopers, daar is hier geen sprake van dus het gaat om een goedaardige mamma-afwijking.

De differentiaaldiagnose bestaat uit: fibroadenoom, cyste, mastopathie en mammacarcinoom.

De uiteindelijke diagnose kan worden gesteld met behulp van weefseldiagnostiek. Er bestaan de volgende mogelijkheden voor weefseldiagnostiek:

• Een histologisch biopt. Dit is het meest duidelijk, in dit geval wordt er een histologisch biopt gedaan. Dit betekent dat er een pijpje weefsel met een dikke naald uit een laesie gesneden wordt. Dit kan met een echo (als hij echografisch gezien wordt), maar op een echo kan je kalkjes niet zien. Een nieuwe optie zijn de stereotactische naaldbiopten waarbij door de naald kalkjes worden gedetecteerd bij niet-palpabele laesies of micro-calcificaties. Als het niks oplevert kan een diagnostisch chirurgisch excisiebiopt worden gedaan als het niet helemaal duidelijk om wat voor afwijking het gaat. Soms zit er te weinig weefsel in het biopt, dan wordt de chirurg gevraagd of hij de hele laesie eruit wil snijden. Dan kan de patholoog deze hele laesie onderzoeken. Histologie is een betrouwbare diagnose. Een cytologische uitslag is er binnen een kwartier, een histologisch biopt moet 20 uur fixeren, doorgevoerd worden, ontwaterd worden, in plakjes gesneden worden, etc. Je bent minstens 30 uur verder voor de diagnose gesteld kan worden. Dit vereist dus tenminste 24 uur. Het voordeel is echter wel dat het histologisch biopt het mogelijk maakt om de tumor in zijn oorspronkelijke omgeving en samenhang met andere cellen kan bestuderen.

• Een cytologisch biopt, dit is een fine needle aspiration. Dit kan alleen bij palpabele afwijkingen verricht worden, zo nodig of mogelijk onder de echo. Met een hele dunnen naald worden losse cellen opgezogen uit een verdachte laesie. De cellen worden op een glaasje gestreken, er kan dan heel snel gezien worden of het om een goedaardige of een kwaadaardige laesie gaat. Soms is het ook niet goed te zien, dan moet er toch meer diagnostiek worden verricht. Dit is een hele snelle en elegante manier om een uitsluitsel te krijgen. Vooral bij goedaardige afwijkingen wordt het veel gedaan. Het kan alleen als de tumor palpabel is, alleen dan kan je er namelijk een naald insteken, daarnaast zijn er geen tumormarkers.

Bij mevrouw wordt een histologisch biopt verricht, dit blijkt niet representatief te zijn. De chirurg heeft dan waarschijnlijk naast de afwijking geprikt. Je kan dan zowel de hele afwijking eruit snijden of nog een histologische punctie verrichten. De vrouw heeft geen pijnklachten maar wel psychische problemen en ze wil er graag vanaf. In dit geval wordt dus een chirurgisch excisie biopt verricht. De afmetingen waren 6,5x3,5x2,0 cm. Het gaat om een fibro-adenoom en het is dus gelukkig goedaardig, het heeft een glad kapsel.

Een fibro-adenoom is een goedaardige afwijking die veel bij jonge vrouwen voorkomt. Histologisch wordt veel bindweefsel gezien met dichtgedrukte melkgangen. Het komt met name voor bij pre-menopauzale vrouwen onder de 30 jaar. Het is een benigne afwijking en heeft een epitheliale en een stromale component, zonder atypie. Bij palpatie is het vast en glad aanvoelend en altijd mobiel. 5% bevat een carcinoma in situ. Deze afwijking wordt er dus liever gewoon in zijn totaliteit uitgehaald. Vrouwen hebben een verhoogd risico op een mammacarcinoom, afhankelijk van de familieanamnese. De behandeling is meestal expectatief en bij groei en/of een positieve familieanamnese wordt een excisie verricht. Ook wanneer er pijnklachten zijn kan dit worden overwogen.

Casus 2

Het gaat om een patiënte van 50 jaar, ze kreeg een eerste oproep voor mammografie en daar is een densiteit gevonden, die verdacht wordt voor maligniteit. Mevrouw heeft zelf niks gevoeld en het verbaast haar, ook heeft ze geen pijn. Ze is nog niet in de overgang en ze heeft geen huidafwijkingen gezien bij zichzelf, ook geen tepelvloed of intrekkingen van de tepel of iets dergelijks. Ze heeft geen andere klachten, wel is ze wat afgevallen. Haar moeder heeft op 75-jarige leeftijd een mammacarcinoom doorgemaakt en haar zus op 55-jarige leeftijd. Ze maakt zich erg zorgen. Mevrouw heeft 2 kinderen, ze heeft twee keer een half jaar borstvoeding gegeven. Ze was vrij jong (22 jaar) bij haar eerste kind. Mevrouw gebruikt geen pil meer, ze heeft hem wel tot haar 40^e gebruikt.

De volgende stap is het lichamelijk onderzoek. Bij inspectie worden geen bijzonderheden gevonden. Toch vind je in de linker mamma een vaste palpabele tumor, een kleine huidintrekking en de tepel is normaal. In de rechter mama vind je geen palpabele afwijkingen. Bij lobulaire carcinomen is het risico op een dubbele tumor groter. Er is een klein lymfekliertje palpabel in de rechter oksel, verder zijn er geen palpabele lymfeklieren. Het risico op een maligne afwijking is nu groot.

Je kijkt naar de asymmetrieën in de rechter en linker foto van de mammografie. Links zie je een grote densiteit die je rechts niet ziet. Het is een enorme stervormig afwijking die niet glad begrensd is. Het zal zeker een 5 op de BI-RADS classificatie zijn.

Op de echo zie je opnieuw een afwijking, een slagschaduw. Het is niet mooi afgrensbaar. Ook hier geldt waarschijnlijk dat het om een maligne afwijking gaat.

In het naaldbiopt zie je een maligniteit. Het mammaweefsel is helemaal vervangen door een ingroeiende tumor, deze groeit destructief in de omgeving. Het gaat om een invasief ductaal mammacarcinoom. Er wordt ook echografie van de oksel gemaakt om onderscheid te maken of een lymfekliertje reactief is (goedaardig) of dat er verdenking is op kwaadaardigheid. Dit kan je zien door te kijken hoe hij eruit ziet en of er nog wel of niet een goede schors en medulla aanwezig is. Wanneer dat niet zo is moet je verdenken op een maligne klier en moet er een cytologische punctie verricht worden. Bij een lymfeklier worden namelijk eigenlijk alleen cytologische puncties verricht. Het blijkt een tumor te zijn kleiner dan 2 cm, de lymfeklier was goedaardig.

De behandelingsmogelijkheden bestaan uit een schildwachtklierprocedure in combinatie met een borstamputatie of mammasparende therapie. Een borstbesparende operatie hangt af van de grootte van de tumor, of er meerdere plekken in de borst zijn aangetast (dan is het niet mogelijk), de wens van de patiënte en de grootte van de borst. Er kunnen heel veel redenen zijn om voor een niet-besparende behandeling te kiezen. Oudere patiënten kiezen meestal niet voor een borstbesparende behandeling vanwege de aanvullende behandeling (radiotherapie). Deze duurt 6 tot 7 weken, dan moet de patiënte dus elke dag naar het ziekenhuis.

Ze doen bij mevrouw een borstbesparende operatie met een SNP. Je moet in ieder geval wel een paar millimeter marge aan alle kanten over hebben (ruime excissie). Het kan voorkomen dat je een volumeverschil krijgt. Dit kan later gecorrigeerd worden door de gezonde borst een stukje kleiner te maken.

Bij de schildwachtklierprocedure worden alleen die klieren verwijderd waar de tumor direct op draineert. Hierdoor ontstaat een forse vermindering in de morbiditeit. Je wilt weten of er uitzaaiingen zijn naar de lymfeklieren. Als dat zo is zal er een okselklierdissectie verricht worden. Een SNP kan alleen als de tumor kleiner is dan 5 cm en als er geen sprake is van multifocaliteit (eigenlijk heet dit multicentriciteit). In hetzelfde quadrant mag het wel.

De SNP wordt gedaan met behulp van radioactief materiaal en een blauw kleurstof. Een lumpectomie wordt door de patholoog een excisiebiopt genoemd: verwijdering van de tumor (radicale verwijdering). Daar is bij definitie een radicaliteitsvraagstelling: is alles eruit? Daarom wordt dit biopt eerst ingesmeerd met inkt om later terug te kunnen zien hoever de tumor van de snijrand van de chirurg af ligt, en belangrijker: of hij de snijrand niet bereikt. Er worden coupes gemaakt van 2 bij 2 cm. Deze worden gekleurd met een HE-kleuring of met een immuunkleuring. Dan gaat er een patholoog naar kijken die let op de volgende zaken:

• De diameter van de tumor, oftewel de grootte.

• Het type tumor.

• Of er een in situ component aanwezig is (DCIS/LCIS).

• Radicaliteit en marges.

• Differentiatiegraad.

• MAI.

• B&R gradering, dit is een combinatie van de in situ component en de radicaliteit en marges.

• Receptor onderzoek (ER en PR).

• Herceptest (de herceptin gevoeligheid wordt hierbij getest).

• Lymfekliermetastasen (ITC’s, mirco- of macro). ITC’s zijn losse tumorcellen (geïsoleerd en kleiner dan 0,2 mm), micro-metastasen zijn tumorveldjes kleiner dan 2 mm en groter dan 0,2 mm en macrometastasen zijn groter dan 2 mm. Nabehandeling hangt af van losse tumorcellen en metastasen. Als er metastasen worden gevonden volgt daar uiteindelijk een okselklierdissectie op. Dan is het volgende van belang.

• Het aantal en de lokalisatie van de aangedane lymfeklieren.

• Lymfangio-invasie en perineurale tumorgroei. Dit houdt biologisch gedrag is, gedraagt hij zich aggressief?

Het gaat om een vrij solide groeiende tumor. De patholoog snijdt altijd een stukje van 5 mm uit de tumor om genonderzoek op te doen. Er wordt gekeken welke genen aan en uit staan, daaraan kunnen ze zien of een bepaalde tumor reageert op een bepaalde behandeling. Er is een hele hoge MAI te zien. Ook wordt er gekeken naar ER en PR receptoren, deze bevinden zich op de kern. Deze kunnen gekleurd worden met een bruin kleurstofje. Bij mevrouw is deze positief voor oestrogeen en negatief voor progesteron. HER2/neu zit op het plasmamembraan en zet de cel aan tot celdeling. Het moet echt gaan om overexpressie, wil een behandeling tegen HER2/neu baat hebben. Het is een eiwit dat op alle cellen voorkomt. Bij de patiënt is er sprake van overexpressie. Er is sprake van een graad III tumor.

Ook SNP wordt gedaan. Er bevindt zich een grote metastase in de schildwachtklier.

Een positieve schildwachtklier betekent dat er een OKT nodig is. Hierbij wordt het vetweefsel in de axilla verwijderd inclusief de aanwezige lymfeklieren. De anatomische begrenzing wordt gevormd door de thoraxwand zelf (m. serratus anterior), m. latissimus dorsi en de v. axillaris. Er moet altijd opgepast worden voor belangrijke structuren in de oksel zoals de nn. intercostobrachiales en de n. thoracodorsalis en n. thoracicus longus. Het lukt vaak niet om deze allemaal te sparen, vaak moeten de nn. intercostobrachiales doorgenomen worden, dit geeft een doof gevoel in hun innervatiegebied. De laatste twee zenuwen kunnen beter niet doorgenomen worden. Wanneer dit per ongeluk wel gebeurt, ontstaat bij doorname van de n. thoracicus longus een scapula alata (m. serratus anterior) en bij doorname van de n. thoracodorsalis problemen met de m. latissimus dorsi. Deze zenuwen moeten wel gespaard blijven.

Uit de okselklierdissectie blijkt dat de 22 lymfeklieren vrij zijn (ook de top lymfeklier). De tumorclassificatie gaat via de TNM-classificatie. Als er een p voor staat betekent dit dat de stadiëring pathologisch bevestigd is. Deze tumor is een T2 (de tumor bleek iets groter te zijn, T2 betekent groter dan 2 cm en kleiner dan 5 cm). N1 wil zeggen minder dan 4 lymfeklieren en Mx wil zeggen dat het niet bevestigd is dat er metastasen op afstand zijn. Het gaat hier dus om een pT₂N₁M_x mammacarcinoom.

Er is een aanvullende behandeling nodig. Eerst wordt er radiotherapie gegeven en dan adjuvante systeemtherapie. Radiotherapie maakt deel uit van de behandeling en is dus niet adjuvant, het hoort er automatisch bij. Het gaat om de hele mamma en gaat in een dosis van 50 Gy en daarna volgt nog een extra bestraling op de plek waar de tumor heeft gezeten. Vaak wordt de operatieholte nog een keer bestraald in een dosis van 16-20 Gy (dit is een lokale behandeling).

Na de radiotherapie volgt de adjuvante systemische therapie. Eerst moet bepaald worden of de patiënte hier wel voor in aanmerking komt. De adjuvante behandeling bestaat uit 3 pijlers: chemotherapie, hormonale therapie en targetted therapy.

Bij chemotherapie wordt alleen gebruikt bij patiënten tot 70 jaar en bij ongunstige tumorkenmerken. Bij oudere patiënten is er soms maar een beperkte winst. Soms is de winst zo beperkt dat het niet opweegt tegen de morbiditeit van de behandeling. De exacte behandeling is afhankelijk van de eigenschappen van de tumor.

Voor hormonale nabehandeling bestaat geen maximumleeftijd. Wel moet er onderscheid worden gemaakt tussen premenopauzale en postmenopauzale behandeling. De behandeling van premenopauzale vrouwen bestaat uit 5 jaar tamixofen met eventueel een eierstokuitschakeling. De behandeling van postmenopauzale vrouwen bestaat uit 2-3 jaar tamixofen gevolgd door 3-2 aromataseremmers. Er kan ook gekozen worden voor een behandeling van 5 jaar met aromataseremmers. Dit wordt onder andere gedaan bij Her2-neu positieve tumoren.

De targetted therapy geldt voor Her2Neu positieve patiënten, dan kan Trastuzumab of Herceptin worden gegeven.

Leeropdrachten

Natuurlijk beloop van borstkanker

Aanvankelijk is er sprake van een carcinoma in situ, dit kan overgaan in een maligne vorm. Wanneer dit gebeurt is niet bekend. Borstkanker heeft veelal een lage groeifractie (cellen in celcylus) met een verdubbelingstijd van gemiddeld ruim 200 dagen. Tumoren van 1-2 cm noemen we klinisch vroeg ontdekte carcinomen, hoewel de tumor biologisch dan al ten minste twee derde van zijn totale groei heeft ondergaan en er derhalve eerder van een late ontdekking sprake is. Lokale infiltrerende groei is het gevolg van de vermeerdering van tumorcellen in het borstklierweefsel, waarin neoplastische groei is ontstaan. de meeste tumoren worden gevonden in het laterale bovenkwadrant, waar zich het meeste mammaweefsel bevindt. Bij microscopisch onderzoek worden echter meer, veelal niet-infiltrerende, onafhankelijke carcinomen gevonden. Infiltrerende ingroei vindt plaats langs de klierbuisjes, de bindweefselstrengen en het weinig weerstand biedende vetweefsel in de borst. Tumorcellen kunnen lymfevaten en bloedvaten op dezelfde wijze als witte bloed lichaampjes penetreren. Op deze wijze kan al voor de tumor ontdekt is metastasering plaatsvinden. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

Invloed van behandeling op het natuurlijk beloop

Steeds meer gegevens tonen aan dat behandeling in een vroege fase en het bereiken van een plaatselijke genezing van invloed zijn op de uiteindelijke genezingskans.

• Chirurgie. Er zijn twee mogelijkheden: de mammasparende operatie en de gemodificeerde radicale mastectomie. Welke het wordt hangt af van tumorgrootte, calcificaties, het te verwachten cosmetische resultaat en de wens van de patiënt. Multicentriciteit en macroscopische irradicaliteit zijn contra-indicaties voor MST (mamma-sparende therapie). De radicale mastectomie bestaat uit een ablatio mammae inclusief een okselklierdissectie. Bij het okselkliertoilet worden de n. thoracodorsalis en de n. thoracicus longus zo mogelijk gespaard. De schildwachtklierprocedure is een geaccepteerd alterntief voor de okseldissectie. De beste resultaten worden bereikt met een combinatie van preoperatieve lymfoscintigrafie met radiocolloïd en peroperatieve injfectie met patentblauw. Contra-indicaties zijn multipele tumorhaarden, tumor groter dan T₂ en klinisch verdachte okselklieren. Bij een positieve schildwachtklier dient okselklierdissectie/okselkliertoilet te volgen.

• Radiotherapie. Reduceert het lokale recidiefpercentage met een factor 3 tot 4. Er moet een dosis van 50 gray in 25 fracties in vijf weken gegeven worden. Daarna kan een extra bestralingsdosis van 15-25 Gray bij vrouwen jonger dan 50 of 60 jaar volgen. Na een gemodificeerde radicale mastectomie wordt de kans met factor 3 gereduceerd. Patiënten met een verhoogd risico op een lokaal recidief komen in aanmerking voor postoperatieve radiotherapie. Grote tumoren worden voor de operatie getracht te verkleinen met behulp van chemotherapie. De borst kan dan vaak bewaard blijven.

• Adjuvante systemische therapie. Dit wordt aansluitend aan de chirurgische behandeling gegeven met het doel niet-aantoonbare (occulte) microscopisch kleine hoeveelheden tumorcellen te elimineren. Indicatiefactoren: verhoogde kans occulte micrometastasen, aanwezigheid van lymfekliermetastasen, grootte van de tumor, hoge kerngradering volgens Bloom en Richardson en zeer jonge leeftijd (jonger dan 35 jaar). Ook zijn er predictieve factoren: ER (oestrogeenreceptor) en PgR (progesteronreceptor) die hormoongevoeligheid voorspellen, en HER2/neu. Patiënten met HER2/neu hebben een slechtere prognose.
  Adjuvante chemotherapie: Deze therapie kan in welke vorm en duur dan ook het aantal recidieven en sterfte aan borstkanker verminderen.
  Adjuvante hormonale therapie: Dit is met tamoxifen. Dit middel leidt tot een overlevingswinst na 10 jaar van 11%. Zowel de aromatseremmer als tamoxifen geven een vermindering van de incidentie van een tweede primaire carcinoom in de contralaterale borst (40%).

(Van der Velde, 7^e druk, 2005).

Patroon van recidivering loco-regionaal en op afstand

Losse tumorcellen komen in eerste instantie in de lymfe terecht. Daardoor worden ze versleept naar het eerste regionale lymfeklierstation. Via de afferente baan komen ze in de randsinus terecht vanwaar ze tot een metastatische tumor kunnen uitgroeien. Uit lymfekliermetastasen kunnen hematogene metastasen optreden. De metastase ontstaat dan vaak in het eerstvolgende capillairbed, waar de circulerende tumorcellen als tumorcelemboli vastlopen. Dit verklaart het patroon van metastasering. Van een metastase wordt pas gesproken als de tumorcellen in het ‘doelwit’ orgaan een nieuwe tumor hebben gevormd. Sacromen metastaseren in de eerste plaats hematogeen en carcinomen en melanomen in de eerste plaats lymfogeen. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

Wanneer is een patiënt echt genezen?

In principe is een patiënt genezen wanneer de tumor in zijn totaliteit is weggehaald en er geen lymfekliermetastasen te vinden zijn. Natuurlijk moet de patiënt dan ook radiotherapie en eventuele adjuvante systemische therapie hebben ondergaan. Er blijft echter altijd een kans op een recidief of gemiste metastasen bestaan.

Hoe hoog is het life-time risico op mammacarcinoom voor de gemiddelde vrouwelijke bevolking?

Bij iedere Nederlandse vrouw bestaat vanaf haar geboorte 10% kans dat gedurende haar leven de diagnose borstkanker wordt gesteld.

Hoe hoog is het life-time risico voor een vrouwelijk lid van een familie met hereditair mammacarcinoom, als een BRCA-1 of BRCA-2 genmutatie is aangetoond?

In families met een aangetoonde mutatie in het BRCA1-gen hebben de mutatiedraagsters een kans van 45-80% om een mammacarcinoom te ontwikkelen. Draagsters van een BRCA2-gen mutatie hebben een kans van 30-80% op de ontwikkeling van mammacarcinoom. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

Beredeneer de eventuele klinische consequenties

De BRCA-1 geassocieerde borstkankers zijn vaak slecht gedifferentieerd en hebben medullaire kenmerken en brengen geen hormoonreceptoren tot expressie of juist teveel HER2/neu. BRCA-2 brengt juist veel ER tot expressie. Deze bevindingen hebben klinische consequenties wat betreft de therapie (hormoongevoelig of niet, en de werking van Herceptin).

Welke mogelijkheden zijn er in Nederland gerealiseerd om vroege opsporing van borstkanker te bereiken? Is het zinvol de te screenen populatie uit te breiden met jongere en oudere leeftijdscohorten?

Eens per twee jaar vindt een mammografie plaats in het kader van het landelijk bevolkingsonderzoek bij vrouwen tussen de 50 en 75 jaar. Deze screening is een bewezen effectieve methode voor vroegtijdige detectie van borstkanker. Het heeft helaas niet veel zin om deze screening toe te passen bij vrouwen onder de 50 jaar omdat deze vrouwen nog veel meer vet- en bindweefsel hebben in hun mammae, waardoor het voor de huidige technieken moeilijk is om daar al tumorweefsel te kunnen opsporen in een vroeg stadium. Bij vrouwen ouder dan 75 jaar zou je dit best kunnen doen, alleen wordt er dan vaak toch niet veel meer aan behandeling gedaan gezien de leeftijd en lichamelijke conditie. (Van der Velde, 7^e druk, 2005).

WG 1 – Mammacarcinoom

De vragen uit deze werkgroep zijn afkomstig uit het blokboek Gezonde en zieke cellen II, CRU2006/Bachelor, Jaar 2, cursusjaar 2011-2012.

Casus 1.1

Mevrouw van 54 komt op het spreekuur met een knobbeltje in de linker mamma. De huisarts meende een tweede afwijking te voelen. Zij heeft eerder een cyste gehad, ook in de linker borst. Een cyste behoort tot de mastopathieën en is een onschuldige afwijking. Haar moeder heeft op 80-jarige leeftijd een mammacarcinoom gehad, dit telt niet voor een positieve familiegeschiedenis. Mevrouw heeft geen eigen kinderen, dit is dus neutraal. Het is gunstig om zelf kinderen gehad te hebben (borstvoeding), met name op jonge leeftijd. De laatste menstruatie is meer dan een jaar geleden en dat betekent dus dat mevrouw de menopauze al is gepasseerd.

Bij een knobbeltje in de borst (een laesie) letten we op beweeglijkheid, afgrensbaarheid, vorm en pijnlijkheid. Wanneer het een niet pijnlijk knobbeltje is wordt de verdenking op een maligniteit groter, mastopathieën zijn vaak pijnlijker dan carcinomen. Het gaat om een gladde laesie van 2 cm, dit zou heel goed weer een cyste kunnen zijn, of een fibroadenoom. Bij een slecht afgrensbare afwijking is de kans op een maligniteit groter. Op de grens van het mediale en laterale bovenkwadrant wordt een veel vastere en slecht afgrensbare afwijking gepalpeerd. Dan moeten ook meteen de okselklieren gepalpeerd worden. De rechter mamma is bij mevrouw niet afwijking en de okselklieren zijn niet vergroot of palpabel. Deze patiënt moet meteen doorgestuurd worden op grond van het type laesie en de leeftijd. Er wordt dan een mammografie en een echo gemaakt. Hierop is craniolateraal links een gecompliceerde cyste te zien en een densiteit met meerdere uitlopers boven de tepel. Nadat dit op de mammografie is vastgesteld volgt een echo en een histologisch biopt. Het biopt gaat naar de patholoog en deze stelt de diagnose invasief ductaal carcinoom. Bij de echo wordt meteen gekeken naar de okselklieren en wordt een schildwachtklierprocedure uitgevoerd.

Er wordt een infiltrerend ductaal carcinoom gevonden met een doorsnede van 1,2 cm en ook een ductaal carcinoma in situ, alles is radicaal verwijderd door de chirurg. Dat weefsel gaat dan vervolgens weer naar de patholoog die het geheel aan alle kanten aankleurt met inkt om vervolgens coupes te maken om te bepalen of de tumor niet te dicht bij de snijrand in de buurt zit. Zo kan bepaald worden of er nog uitlopers gemist zijn. Dicht bij de snijrand mogen geen uitlopers meer te zien zijn.
 

Heel vaak wordt een gebied met een DCIS (ductaal carcinoma in situ) gezien, met daarnaast nog een invasieve component. Het is immers ook een voorstadium. De patholoog bepaalt ook de maligniteitsgraad van de tumor. Hierbij wordt gelet op 3 dingen: de mitotische activiteit (in dit geval 5 per 2mm²), de differentiatiegraad (kan de tumor nog buisjes maken? Als hij goed gedifferentieerd is kan hij dit nog goed, als hij dit niet meer kan is dat een slecht teken) en de polymorfiteit.

Bij mevrouw zijn de oestrogeen en de progesteron receptoren van de tumor positief. De antilichamen tegen de receptoren zijn dus positief en dit houdt in dat de tumor hormoongevoelig is. Dat betekent dat er hormoontherapie gegeven kan worden. De kernen kleuren bruin bij deze test. Her2neu is een variant van een receptor die zich op de celmembraan van cellen bevindt. Bij sommige tumoren komt deze receptor tot overexpressie. Deze tumoren kunnen worden behandeld met Herceptin. Het is een soort groeireceptor, het zet de cel bij activering aan tot celdeling. Bij mevrouw is de tumor Her2-neu negatief.

Leeropdrachten

1. Bestudeer de anatomie en de histopathologie van de mammae. Zorg ervoor dat je de essentiële aspecten hiervan kunt reproduceren. Zie afbeelding 5.
   De borsten reiken aan elke kan van het sternum verticaal van rib II to rib VI en horizontaal van het sternum tot de midaxillairlijn. De borsten liggen bovenop de diepe fascie van de m. pectoralis major. Bovenop deze fascie ligt een laag van los bindweefsel, dat enige beweging van de borsten ten opzichte van het onderliggend weefsel mogelijk maakt. De borsten bestaan uit klierweefsel en bindweefsel (voornamelijk vetweefsel) bedekt met een oppervlakkige fascie en huid. De borstklieren bestaan uit veel verschillende secretie lobules met afvoerende ducti. Deze komen samen in 12-15 grote ducti, welke onafhankelijk van elkaar uitmonden in de tepel. De ducti en lobuli worden omgeven door een laag gedifferentieerd bindweefsel. Op sommige plaatsen vormt dit bindweefsel ligamenten in de borst. Deze ligamenten zijn verbonden met de huid en zorgen voor ondersteunding van de borst en zij scheiden de functionele eenheden in de borst. De officiële naam zijn de ligamenten van Cooper.

De tepel is omgeven door een circulaire gepigmenteerd gebied, dat het areola wordt genoemd.

Aan elke kant van het sternum perforeren arteriën en venen de thoraxwand om de borst van bloed te voorzien. Deze taken voorzien vooral anteriomediale kant van de borst. Deze zijn afkomstig van de a. thoraco dorsalis en lateralis. Het laterale deel van de borst wordt voorzien door arteriën die ontspringen uit de a. axilaris. Met deze structuren lopen ook lymfevaten mee. Deze draineren voornamelijk op de lymfeknopen in de axillaire regio, maar ook op de parasternale lymfeknopen. De axillaire lymfeknopen draineren in de claviculaire afvoergangen en de parasternale lymfeklieren draineren op de bronchomediastinale afvoergangen. De borst wordt sensorisch geïnnerveerd door zenuwen afkomstig uit C2-C6. Dit zijn de nn. intercostobrachialis. De n. thoracodorsalis afkomstig uit de plexus brachialis loopt door het borstgebied. Deze zenuw innerveert de m. latissimus dorsi. Ook de nervus thoracicus longus loop door het borstgebied. Deze ontspringt hoog in de plexus brachialis en verzorgt de m. serratus anterior.

2. Vergelijk en bespreek de ontstekingen van de mamma wat betreft oorzaak, klinisch beeld en pathologie:
   - Acute mastitis. Bijna alle gevallen van acute mastitis presenteren zich tijdens de eerste maand borstvoeding. In deze periode is de borst kwetsbaar voor een bacteriële infectie vanwege de ontwikkeling van scheuren en fissuren in de tepels. Via deze porte d’entree kan S. Aureus of de streptokok het borstweefsel binnendringen. De borst is dan erythemateus (warmte, roodheid, zwelling) en pijnlijk, vaak is er ook hoge koorts aanwezig. Het CRP is verhoogd. Aanvankelijk is er slechts één systeem van ducti of één sector van de borst betrokken. Wanneer het niet goed wordt behandeld kan de infectie zich over de gehele borst verspreiden.
   De meeste gevallen van lactationele mastitis kunnen makkelijk behandeld worden met de geschikte antibiotica (vaak beginnend intraveneus tijdens opname) en een continue verwijdering van melk uit de borst. Je moet dus borstvoeding blijven geven. Dit is niet schadelijk voor het kind. Slechts zelden is er drainage nodig, omdat er abcessen ontstaan.
   - Periductitis. Deze conditie staat bekend onder een groot aantal namen, waaronder recidiverend subareolair abces, squameuze metaplasie van de lactifereuze ducti en de ziekte van Zuska. Vrouwen, en soms ook mannen, presenteren zich met een pijnlijke erythemateuze subareolaire massa die het gevolg blijkt te zijn van een infectieus proces. Deze afwijking is meestal niet palpabel. Meer dan 90% van de getroffenen zijn rokers. Deze aandoening wordt niet geassocieerd met lactatie, een specifieke reproductieve geschiedenis of leeftijd. In recidiverende gevallen vormt zich een fistula (buisje) onder het gladde spierweefsel van de tepel, dat uitmondt aan de rand van het areola. Veel vrouwen met deze aandoening hebben retractie van de tepel, waarschijnlijk als een secundair effect van de onderliggende ontsteking. Dit is een blijvend verschijnsel. Een ingetrokken tepel is ook een symptoom voor een mammacarcinoom.
   In de meeste gevallen is chirurgische verwijdering van de gehele betrokken ductus met aangrenzend buizenstelsel genezend. Soms is een behandeling met NSAID’s voldoende.
   - Autoimmuun mastitis (lobulitis). Dit wordt ook wel lymfocytische mastopathie genoemd. Het presenteert zich met een enkele of multipele harde palpabele massa(‘s). Deze massa’s kunnen bilateraal voorkomen en kunnen ontdekt worden als mammografische densiteiten. Als gevolg van een auto-immuunreactie is er fibrosering plaats in de borst. De laesies zijn zo hard dat het moeilijk kan zijn weefsel te verkrijgen voor een biopsie. Onder de microscoop is een stroma met veel collageen aanwezig dat de atrofische ducti en lobuli omgeeft. Deze aandoening komt vaak voor bij vrouwen met type I (insuline-afhankelijke) diabetes of autoimmuun thyroid aandoeningen. Gebaseerd op deze associatie is de hypothese gesteld dat deze aandoening een autoimmuun basis heeft. De enige klinische significantie is dat het moet worden onderscheiden van borstkanker.
   - Traumatische vetnecrose. Vet necrose kan zich presenteren als een pijnloze palpabele massa, huidverdikking of retractie, een mammografische densiteit of mammografische calcificaties. De meerderheid van de getroffen vrouwen hebben een geschiedenis van een trauma aan de mammae of een operatie in dat gebied.
   Net als bij andere inflammatoire aandoeningen van de borsten is de belangrijkste klinische significantie de mogelijke verwarring met borstkanker.

3. Bespreek de volgende vormen van mastopathie (fibrocysteuze veranderingen), wat is de klinische betekenis?
   Er wordt een grote variatie aan benigne veranderingen in de ducti en lobuli van de mammae gevonden. De meeste worden ontdekt via mammografie of als toevalsbevindingen bij chirurgische monsters. Deze laesies kunnen worden onderverdeeld in nonproliferatieve veranderingen aan de mammae enproliferatieve aandoeningen. Deze laatste categorie kan typisch of atypisch zijn.
   - Niet-proliferatieve fibrocysteuze veranderingen. Deze komen vooral bij voruwen tussen de 35-50 jaar voor. Het kekenmerkt zich door pijn en/of een gespannen gevoel in de aangedane borst. De aandoening is cyclisch aanwezig, gaat gepaard met aanwezigheid van zwelling door fibrose, cystes of adenose. Er is geen sprake van een woekering van cellen. Er is geen verhoogd risico op maligniteit. Kenmerken zijn mastopathie: cyste, fibrose, adenose.
   --- Cysten. Kleine cysten worden gevormd door dilatatie en ontvouwing van lobuli en kunnen vervolgens samensmelten om grotere cysten te vormen. Ongeopende cysten bevatten een troebele, semidoorzichtige vloeistof die een bruine of blauwe kleur heeft. Cysten worden omlijnd door afgeplat atrofisch epitheel of metaplastische apocriene cellen. Calcificaties komen vaak voor en kunnen ontdekt worden door mammografie. Cystes zijn alarmerend wanneer ze solitair en hard zijn bij palpatie. De diagnose wordt bevestigd door de verdwijning van de cyste na een naald-aspiratie van zijn inhoud.
   --- Fibrose. Cystes ruptureren vaak waardoor secretoir materiaal in het naburige stroma terecht komt. De resulterende chronische inflammatie en fibrose dragen bij aan de palpabele stevigheid van de mammae.
   --- Adenose. Dit wordt gedefinieerd als een toename van het aantal acini per lobulus. Een normale fysiologische adenose treedt op tijdens zwangerschap. Bij niet zwangere vrouwen kan het optreden als een focale verandering. Calcificaties zijn vaak aanwezig in het lumen. De acini worden omlijnd door kuboïdale cellen, die benigne of atypisch kunnen zijn. Deze laesies kunnen de eerste kenmerken zijn van een voorstadium van een epitheliale neoplasie.
   - Proliferatieve fibrocysteuze veranderingen
   Kan worden inderverdeel in met atypie en zonder atypie. Zonder atypie: fibroadenoom, epitheel hyperplasie ductus, scleroserende adenosis, complex scleroserende laesie en papilomatosis. Met atypie (verhoogd risisco maligniteit): hier wordt resectie uitgevoerd. Atypische ducatle hyperplasie en atypische lobulaire hyperplasie. Deze veranderingen worden vaak ontdekt als mammografische densiteiten, calcificaties of als incidentele bevindingen in monsters van biopten die om andere redenen worden verricht. Hoewel elke laesie in isolatie kan worden gevonden is er vaak meer dan één aanwezig, vaak in associatie met nonproliferatieve mammaveranderingen. Deze laesies worden gekarakteriseerd door proliferatie van ductaal epitheel en/of stroma zonder cytologische of architecturale kenmerken die suggestief zijn voor een carcinoma in situ.
   --- Epitheliale hyperplasie. Normale ducti en lobuli in de mammae worden omringd door een dubbele laag van myoepitheliale cellen en luminale cellen. Epitheliale hyperplasie wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van meer dan twee cellagen. De additionele celtypen bestaan uit zowel luminaal als myoepitheliale cellen die de ducti en lobuli opvullen en uiteenzetten. Epitheliale hyperplasie is vaak een toevalsbevinding.
   --- sceloreserende adenosis.Het aantal acini per terminale duct is ten minste twee keer toegenomen ten opzichte van normaal. De normale lobulaire indeling is behouden. De acini worden gecomprimeerd en verwrongen in de centrale gedeeltes van de laesie maar typisch gedilateerd in de periferie. Myoepitheliale cellen zijn meestal prominent aanwezig. Dit histologische patroon lijkt op dat van een invasief carcinoom.. Het kan worden opgemerkt als een palpabele massa, een radiologische densiteit of omdat er calcificaties te zien zijn. .
   --- complexe scleroserende laesie. Deze hebben componenten van scleroserende adenosis, papilloma’s en epitheliale hyperplasie. Een lid van deze groep is de radiale scleroserende laesie, dit is de enige gewone benigne laesie die een onregelmatige massa vormt en kan lijken op een invasief carcinoom op een mammogram, zowel grof als histologisch. Er is een centrale infectiehaard van ingeklemde klieren in een gehyaliniseerd stroma met lange uitstralende projecties in het stroma.
   --- Papilloma’s. Papilloma’s bestaan uit verscheidene vertakkende fibrovasculaire kernen, die elk een as hebben van bindweefsel omringd door luminale en myoepitheliale cellen. Groei vindt plaats in een verwijde ductus. Er is vaak epitheliale hyperplasie en apocriene metaplasie aanwezig. Grote papilloma’s van de ducti zijn vaak solitair en bevinden zich in de lacterifereuze sinussen van de tepel. Kleine papilloma’s van de ductus zijn vaak in meervoud aanwezig en bevinden zich dieper in het ductale systeem.
   De papilloma’s uitgaande van de grote ductus en papilloma’s die uitgaan van de kleine ducti worden vaak klinisch gevonden als kleine palpabele massa’s, of als densiteiten of calcificaties gezien op een mammagram.
   - Atypische hyperplasie. Er is sprake van een sterke cellulaire proliferatie, zonder duidelijke kwalitatieve of kwantitatieve kenmerken voor de diagnose. Er is nog sprake van een goedaardige vorm, maar er zijn vaak een aantal dezelfde genetische veranderingen aanwezig als bij een carcinoma in situ. Er ziin twee vormen:

--- Ductale hyperplasie. Ductale hyperplasie lijkt erg op de histologie van een DCIS. Er vindt relatieve monomorfische deling plaats van grote cellen, soms zijn er ook cribriforme ruimtes aanwezig. Het kan worden onderscheiden van een DCIS omdat het beperkt is en de ducti slechts gedeeltelijk vult (in tegenstelling tot een DCIS).
--- Lobulaire hyperplasie. Er is sprake van een proliferatie van cellen zonder het eiwit E-cadherin, waardoor de cellen los van elkaar komen te liggen. De cellen vullen niet meer dan 50% van de acini.

4. Vergelijk en bespreek de volgende tumoren wat betreft morfologie en klinische kenmerken:
   - Fibroadenoom. Dit is de meest voorkomende benigne tumor van de vrouwelijke mammae. De meeste komen voor bij jonge vrouwen tussen de 20 en 30 jaar. Vaak zijn ze multipel en bilateraal. Jongere vrouwen presenteren zich vaak met een palpabele massa en oudere vrouwen met een mammografische densiteit of calcificaties. Het heeft zowel een epitheliale als stromale component. De afwijking is goed afgegrensd, mobiel en glad. Deze afwijking komt vaak voor. Het risico op maligniteit is niet erg hoog. Bij alarmtekeken wordt het verwijderd (vormveranderingen, familiegeschiedenis). Ook wordt het verwijderd wanneer de patiënt er last/pijn van heeft. Deze afwijking kan ook uit zichzelf weer verdwijnen. - Phyllodes tumor. Hoewel ze op elke leeftijd kunnen optreden, treden ze het meeste op in de leeftijd vanaf 60 jaar. Het bestaat uit ductaal epitheel en stroma (mengvorm). Het stroma is veel celrijker dan bij een fibroadenoom. 20% van de afwijkingen kan milgne ontaarden. Hierbij kan ook metastasering optreden. Daarom worden deze afwijkingen verwijderd. De meerderheid wordt ontdekt als een palpabele massa, maar een aantal worden door mammografie gevonden.
   - Intraductaal papilloom.
   Dit is een goedaardig gezwel van de ducti, dat goed is afgegrensd. Het vormt een soort bloemkoolachtig uitstulping in de wand van de ductus. Het neemt niet het gehele lumen in beslag. De oorzaak is hyperplasie van het epitheel van de ductus (intraductaal). Het geeft een licht verhoogd risico op maligne tumoren. Specifiek is de bloederige tepel uitvloedt. Dit komt ook vaak voor bij carcinoom.

5. Wat is gynaecomastie?
   Hypertrofie van de borsten bij mannen na de puberteit heet gynecomastie en is relatief zeldzaam. Het komt voor bij hyperoestrogenisme Dit kan komen door te veel vetweefsel of levercirrose. Ook komt het voor bij veel gebruik van marihuana en bij gebruik van bepaalde geneesmiddelen als steroiden. De afwijking kan unilateraal of bilateraal zijn. Wanneer dit unilateraal is, moet je denken aan een maligniteit. Het fundamentele verschil tussen een mannelijke borst en een vrouwelijke borst is het klierweefsel.

6. Wat is de klinische betekenis van microcalcificaties op de mammografie?
   Microcalcificaties duiden niet direct op een afwijking. Het kan namelijk ook voorkomen bij gezonde mensen. Wanneer er microcalcificaties aanwezig zijn, wordt er voornamelijk gekeken naar de patronen. Bij bepaalde patronen moet je denken aan een mammacarcinoom. Wanneer er bijvoorbeel op een plek veel kleine calcificaties zijn, of ketens microcalcificaties (ductaal carcinoom in situ). Calcificaties geassocieerd met maligniteit zijn vaak klein, onregelmatig, groot in getal en geclusterd. Een ductaal carcinoom in situ (DCIS) wordt het meest ontdekt met mammografische calcificaties die vaak in een lineair, vertakt patroon liggen wanneer het carcinoom het ductale systeem opvult.

7. Wat is de incidentie van borstkanker bij de vrouw?
   Jaarlijks 14.000 vrouwen. Life time risk: 1 op 9.

8. Waarom is het nodig om een tumor te stadiëren en de maligniteitsgraad ervan te kennen?
   Dit is van belang voor de prognose en de te geven therapie. Het stadium is het belangrijkst om vast te stellen (grootte en metastasering).

(Van der Velde, 7^e druk, 2005).

9. Noem zes klinische, pathologische dan wel moleculair-biologische factoren die een slechtere overleving voorspellen. Grootte, groeisnelheid (mitose per m2), differentiatiegraad (bloom en richardson), metastasering, groeireceptoren: her2neu, oestrogenen of progesteron receptoren (allen niet = triple negative), lokale uitgebreidheid (mate van infiltratie), mastitis carcinomatosa (ontsteking van de borst door overdadig veel kankercellen), genexpressie.
    

10. Welke vragen kunnen in de anamnese worden gesteld die helpen om erachter te komen wat voor soort knobbeltje er in de mamma zit?
    Grootte, pijn, koorts, tijdsbeloop, afgevallen, bloederige tepelafvloed, voorgeschiedenis, ingetrokken tepel, familieanamnese mammacarcinoom en ovariumcarcinoom, borstvoeding, trauma of operatie, waar in cyclus, huidafwijkingen.

11. Beschrijf de fysisch-diagnostieke kenmerken die het in beginsel mogelijk maken verschillende soorten zwellingen in de mamma van elkaar te onderscheiden.
    Consistentie: een vaste consistentie wijst op een maligniteit.
    Oppervlakte: hoe onregelmatiger, hoe hoger de kans op een maligniteit.
    Beweeglijkheid: fixatie aan de huid of onderliggende fascie en spier wijzen op een maligniteit.
    Afgrenzing. Hoe slechter de laesie kan worden afgegrensd van de omgeving, hoe hoger de kans op een maligniteit.

Grootte: vooral van belang voor de behandeling

Daarnaast let je op de lymfeklieren (hals, oksel, calviculair zowel links en recht), huid (roodheid, ingetrokken tepel, mastitis carcinomatose (ontstekingsbeeld), peau d’organge (sinaasappelhuid) door lymfeoedeem, dimpling (huidintrekking), assymetrie, tepelafvloed.

12. Wat verstaand men onde triple diagnostiek?
    Lichamelijk onderzoek, radiologisch onderzoek (mammografie en echo), weefselbiopt. Patholoog, radioloog en chirug vormen onafhankelijk en objectief een mening, waarna zij in overleg gaan,

13. Wat is de empirisch-wetenschappelijke achtergrond van de schildwachtklier procedure? Hoe gaat de praktische uitvoering van de schildwachtklier biopsie (SKW) in zijn werk?
    De schildwachtklierprocedure gaat als volgt in zijn werk: Er wordt een blauwe en een radioactieve stof ingespoten rondom de tumor. De vloeistof wordt naar de lymfeklieren gebracht, waarop de tumor draineert. Dit wordt de schildwachtklier(en) genoemd. Als er een lymfemetastase zou zijn, zou deze als eerste naar deze klier gaan. Deze klieren kunnen dan weggehaald worden. Deze gaan naar de patholoog en daar wordt bekeken of er cellen zijn die van het carcinoom afkomstig kunnen zijn. Wanneer dat niet zo is kunnen de andere klieren blijven zitten. Als er wel tumorcellen aanwezig zijn, dan moet er een okselklierresectie plaatsvinden. De schildwachtklierprocedure is dus eigenlijk een diagnostische procedure.

14. Wat zijn de indicaties voor de SWK procedure, zijn er contra-indicaties? Geef van beide voorbeelden.
    Er wordt bijna altijd een SWK procedure gedaan (t1-t2 tumoren), tenzij de patiënt al eerder geopereerd is of in meerdere kwadranten een tumor heeft. Ook wordt dit niet uitgevoerd wanneer men bij voorbaad al weet dat er lymfekliermetastasen zijn.

15. Wat is in deze casus het doel van de bestraling en wat leg je uit als ze besluit van de bestraling af te zien? Hoe hoog zijn haar risico’s op een recidief en heeft het ook invloed op haar overleving.

Na operatie is de tumor macroscopisch weg, maar microscopisch misschien niet. Door middel van bestraling wordt ook microscopische eliminatie verkregen. Deze behandeling is voordelig voor de 10 jaars overleving. Bij geen radiotherapie is er een sterk verhoogd kans op een recidief. Zonder radiotherapie 3-5 keer meer kans op recidief dan met. Het number neaded tot treat is 4 = 4 behandelen op 1 te redden.

WG 2 – Borstkanker

De vragen uit deze MTE zijn afkomstig uit het blokboek Gezonde en zieke cellen II, CRU2006/Bachelor, Jaar 2, cursusjaar 2010-2011.

Casus 1.3

Bij vrouwen tussen de 50 en de 75 jaar wordt een bevolkingsonderzoek uitgevoerd. Dit wordt eens in de 2 jaar gedaan bij vrouwen van 50 jaar. Deze screening wordt vanaf deze leeftijd gehouden, omdat er vanaf het 50^ste levensjaar de meeste mammacarcinomen ontstaan. Vanaf dit moment is het bevolkingsonderzoek kosten effectief. In 1% van de gevallen wordt er iets gevonden waarvoor de patiënte naar het ziekenhuis moet worden verwezen. Daarvan heeft de helft uiteindelijk een maligniteit.

Deze patiënte heeft onlangs zo’n bevolkingsonderzoek ondergaan en heeft altijd last van premenstruele zwelling en pijn in beide borsten, dit is geheel normaal, zeker als het altijd al zo geweest is. Nu heeft de patiënt een harde schijf in de rechter mamma. Dit moet serieus genomen worden door de huisarts omdat sommige tumoren ook gemist kunnen worden op een mammogram. Dit wordt een mammografisch occult genoemd. Dit is geen aparte vorm van kanker, maar een aanduiding voor iets wat je niet ziet. Een DCIS is op een mammogram goed te zien vanwege de microcalcificaties, maar een lobulair carcinoom vaak niet zo goed.

Mevrouw heeft 3 kinderen, waarvan ze de eerste kreeg op 27-jarige leeftijd. Hoe ouder een vrouw wordt, hoe ongunstiger het is om kinderen te krijgen. Hoe eerder, hoe beter. Deze patiënte was 27 en dit is dus redelijk op tijd. Onder de 20 is de kans op een mammacarcinoom 2 keer zo klein als die van vrouwen die na hun 35^e kinderen krijgen of helemaal geen kinderen krijgen.

De moeder van deze patiënte is op 54-jarige leeftijd gediagnostiseerd met een mammacarcinoom. Dit is een leeftijd die je zeker in je achterhoofd houdt, het is niet perse een positieve familieanamnese.

Bij lichamelijk onderzoek wordt in de rechter mamma, craniaal van de tepel, een harde, niet goed af te grenzen zwelling gevoeld met een doorsnede van ongeveer 5 cm. Deze kenmerken duiden meer op een kwaadaardige tumor dan op een goedaardige. In de rechter oksel is een harde en vergrote lymfeklier te voelen, dit kan eventueel duiden op een lymfekliermetastase. Verder zijn er geen palpabele afwijkingen.

Aanvullend wordt een mammografie verricht waarop dens mammaweefsel te zien is aan de rechter kant, maar geen tumordensiteit of verdachte microcalcificaties. De echografie is wel verdacht: er is in het mediale en laterale boven-kwadrant een grote inhomogene echolucente haard te zien. Echolucent betekent dat het oplicht op de echo. Bij een echo is dus wel iets te zien. Bij een echo moet je ongeveer weten waar de laesie zit, het is een dure optie omdat het veel tijd kost, en dus minder geschikt voor bevolkingsonderzoek.

Histologie van de afwijking wijst op een invasief ductulo-lobulair carcinoom. De maligniteitsgraad volgens Bloom and Richardson is III.De tumor is positief voor de oestrogeen en progesteronreceptoren en is dus hormoongevoelig. Hij is Her2-neu negatief. De aspiratiecytologie van de lymfeklier in de oksel is tumorpositief. Een aspiratiecytologie is het opzuigen van cellen uit de lymfeklier, dit is een vorm van de cytologie.

Omdat het gaat om zo’n grote tumor wil je hem het liefst radicaal verwijderen. De patiënte dringt sterk aan op een borstsparende behandeling. Eerst wordt er een MRI verricht om multicentriciteit en/of een contralaterale tumor uit te sluiten, daarna wordt gestart met adjuvante chemotherapie om de tumor te verkleinen. In dit geval wordt geen schildwachtklierprocedure verricht omdat er al sprake was van metastasering. Er wordt meteen een okselklierdissectie verricht in combinatie met de lumpectomie. Een lumpectomie is het precies uitsnijden van de tumor. De tumor is door de chemo gereduceerd tot een grootte van 4 cm. Er zijn 5 lymfeklieren tumorpositief. Het is niet zo dat als er een lymfogene metastase is, dat er dan ook al een hematogene metastase is. Er is wel een hoger risico dat deze op de langere termijn zullen ontstaan. Deze zullen het liefste naar bot, lever, longen en hersenen gaan. Alles wat niet verwijderd wordt door middel van een radiale mastectomie moet worden nabestraald. De chemo wordt hier gegeven omdat de oksel positief is. Radiotherapie is een meer lokale behandeling, het is een lokale controle en chemotherapie een systemische controle (het gaat door het hele lichaam). In dit geval zal de oksel ook nog wel nabestraald worden.

Leeropdrachten

1. Wat betekent een belaste familieanamnese voor het risico op borstkanker? Noem tenminste drie andere risicofactoren.

Er wordt gesproken van een belaste familieanamnese is de volgende gevallen:

• Één eerstegraads- en één tweedegraadsfamilielid met diagnose mammacarcinoom voor het 50^ste levensjaar

• Twee eerstegraadsverwanten met de diagnose mammacarcinoom

• Drie of meer eerstegraads- of tweedegraadsfamilieleden met de diagnose mammacarcinoom

• Een bilateraal of multifocaal mammacarcinoom bij een eersteeegraadsfamilielid voor het 50^ste levensjaar

• Één eerstegraads- of tweedegraadsfamilielid met ovariumcarcinoom en één eerstegraads- of tweedegraadsfamilielid met mammacarcinoom. Met een van beide in de eerste graad.

Ook dient het voorkomen van prostaatkanker in de familie uitgevraagd te worden. Een positieve familieanamnese geeft een 2-3 keer verhoogd risico.

Andere risicofactoren: doorslikken van pil na menopauze, leeftijd, geslacht (vrouw), baren van eerste kind op een leeftijd > 35 jaar, overgewicht en overmatige alcohol consumptie.

2. Wat is de klinische betekenis van een mutatie in het BRCA1 en BRCA II gen? Welke functie heeft het niet-gemuteerde gen?
   Geschat wordt dat 5% van de mammacarcinomen het gevolg zijn van erfelijke aanleg. Hierbij zijn bepaalde autosomaal dominant overerfende genen zijn betrokken. De twee belangrijkste genen zijn BRCA₁ op chromosoom 17 en BRCA₂ op chromosoom 13. Door aanwezigheid van deze genen is het relatieve risico op mammacarcinoom 6-8 keer verhoogd. Het cumulatief risico om voor het 70^e levensjaar mammacarcinoom te ontwikkelen bij aanwezigheid van BRCA-1 meer dan 80% en bij aanwezigheid van BRCA-2 meer dan 60%. BRCA-1 geeft daarnaast een risico tot 60% op ovariumcarcinoom en BRCA-2 20-30%. Ook geeft het BRCA-2 gen een verhoogd risico op blaas- en pancreascarcinoom. Ook bij mannen geeft dit gen een verhoogde kans op mammacarcinoom. De normale functie is het opsporen en repareren van DNA-replicatiefouten. BRCA₁ heeft daarnaast een regulerende functie bij de differentiatie van borststamcellen. Het zijn dus tumorsupressorgenen.

3. Vergelijk en bespreek de histologische kenmerken, de relatieve incidentie en de prognose van de volgende typen borstkanker:
   Meer dan 95% van de maligniteiten in de mammae zijn adenocarcinomen die kunnen worden onderverdeeld in carcinomen in situ en invasieve carcinomen. Een carcinoma in situ refereert naar een neoplastische proliferatie die beperkt is tot de ducti en lobuli door een basaal membraan. Invasieve carcinomen komen door de basale membraan het stroma in, vanuit daar hebben ze de potentie om in de vaten terecht te komen en daardoor regionale lymfeknopen en ver weg gelegen gebieden te bereiken. De termen lobulair en ductaal onderscheiden carcinomen afkomstig uit de lobuli en ducti.
   - Ductaal carcinoma in situ (DCIS). Bij 15-30% van de mammacarcinomen is er sprake van DCIS. Meestel worden zij hierop zichbaar als calcificaties. DCIS bestaat uit een atypische proliferatie van epitheelcellen, die beperkt blijven tot de ductus door het basale membraan. De monomorfe cellen kunnen de gehele ductus vullen (solid DCIS), maar er kunnen ook verschillende kleine intra-epitheliale ruimtes overblijven (cribiform DCIS). Bij DCIS kan er vaak borstsparend geopereerd worden. Dit geeft slecht een klein verhoogd risico op recidief ten opzichte van mastectomie. De kans op een recidief wordt verder beïnvloed door de differentiatiegraad, de grootte en marges bij excissie. Na verwijdering van de tumor wordt de patiënt behandeld met radiotherapie en hormoontherapie om het risico op recidief verder te verlagen. Wanneer deze behandeling adequaat wordt uitgevoerd is de recidief kans slechts licht verhoogd ten opzichte van de normale kans op borstkanker. De kans op het ontwikkelen van een mammacarcinoom is cumulatief 1% per jaar.
   - Infiltrerend ductaal carcinoom. Dit is de meest voorkomende soort mammacarcinoom. Het vormt 70-80% van de diagnoses mammacarcinoom. De meeste tumoren zijn stevig tot hard en hebben een onregelmatige grens. Histologisch wordt onderscheid gemaakt naar differentiatiegraad. Goed gedifferentieerde carcinomen laten prominente formatie van tubuli zien, kleine ronde nuclei en zelden een mitotische deling. Matig gedifferentieerde carcinomen kunnen tubuli hebben, maar er zijn ook vaste clusters of enkele infiltrerende cellen aanwezig. Deze tumoren hebben een hogere graad van nucleair pleomorfisme en bevatten mitotische figuren. Slecht gedifferentieerde carcinomen infiltreren vaak in de vorm van ruige nesten of stevige platen van cellen en hebben vergrote, onregelmatige nuclei, een hoge proliferatiesnelheid en gebieden met tumornecrose.
   - Lobulair carcinoma in situ. LCIS is altijd een toevalsbevinding. De incidentie wordt hierdoor niet beïnvloedt door mammografisch screenen. In 1-6% van de ontdekte carcinomen is er sprake van LCIS. Het komt voornamelijk voor bij jonge vrouwen voor de menopauze. De afwijking komt regelmatig bilateraal voor (in 20-40% van de gevallen). Onder de microscoop wordt een beeld gezien van niet goed verbonden cellen (ontbreken E-cadherine) met ovale of ronde nuclei en kleine nucleoli. Er is dus een monotome atypische proliferatie van lobulair epitheel met opvallen verlies van celadhesie. Bijna altijd is er sprake van positieve oestrogeen en progesteron receptoren. Vrouwen met LCIS ontwikkelen invasieve carcinomen met dezelfde frequentie als vrouwen met DCIS. Dit is dus bij ongeveer 1% per jaar. - Infiltrerend lobulair carcinoom. Van alle mammacarcinomen is 5-15% een infiltrerend lobulair carcinoom.
   Het histologische kenmerk is de aanwezigheid van dyscohesieve infiltrerende tumorcellen, vaak georganiseerd in een enkele rij, in losse clusters of in platen. Er is geen formatie van tubuli. Er is sprake van multifocaliteit. Er kan sprake zijn van een bilateraal carcinoom of een tweede haard in dezelfde borst. De cytologische verschijning is identiek aan de cellen van de atypische lobulaire hyerplasie en LCIS. Metastase gaan vaak naar de tractus digestivus, peritoneum, eierstokken en de meningen. Op beeldvorming geeft dit een zwak begrendse leasie, door de diffuse groei.

4. Beschrijf Morbus Paget van de tepel.
   Het kenmerkende beeld van morbus Paget is roodheid en eczeemachtige schilfering van de tepel. Er is sprake van een ductaal carcinoma in situ met ingroei in de epidermis. Er is dus sprake van een DCIS die vanaf de ducti in de huidlagen gegroeid. De diagnose kan met zekerheid worden gesteld door middel van een biopt. Ook wordt er aanvullende beeldvormende diagnostiek gedaan om een onderliggend carcinoom aan te tonen. Wanneer de beeldvorming niks oplevert, wordt er een ruime excisie van de tepel uitgevoerd.

5. Was is mastitis carcinomatosa? Beschrijf het klinische beeld en het biologisch gedrag.
   Bij mastitis carcinomatosa is er sprake van huidoedeem in de borst. Dit is als eerste merkbaar aan de onderkant van de borst. De borst wordt rood, gezwollen en er verschijnen kleine putjes in de huid die worden beschreven met de de term peau d’orange. Het lijkt op een ontstekingsreactie, maar er zijn geen ontstekingcellen in het biopt aanwezig. Het is het gevolg van blokkering van de lymfevaten bij lymfogeen gemetastaseerd mammacarcinoom.

6. Beschrijf de principes van de chirurgische behandeling van borstkanker. Benoem twee soorten operatie en noem voor elk type een indicatie.
   Twee mogelijkheden: de mammasparende operatie en de gemodificeerde radicale mastectomie. Welke vorm van chirurgie wordt toegepast hangt af van tumorgrootte, calcificaties, het te verwachten cosmetische resultaat en de wens van de patiënt. Multicentriciteit en macroscopische irradicaliteit zijn contra-indicaties voor MST (mamma-sparende therapie). De radicale mastectomie bestaat uit een ablatio mammae inclusief een okselklierdissectie. Bij het okselkliertoilet worden de n. thoracodorsalis en de n. thoracicus longus zo mogelijk gespaard. Bij de niet gemodificeerde vorm wordt de m. pectoralis major en minor ook verwijderd. Bij mammasparende operatie, wordt alleen de leasie verwijderd. Hierbij wordt ook een schildwachtklierprocedure uitgevoerd. De beste resultaten worden bereikt met een combinatie van preoperatieve lymfoscintigrafie met radiocolloïd en peroperatieve injectie met patentblauw. Contra-indicaties zijn multipele tumorhaarden, een tumor groter dan T₂ en klinisch verdachte okselklieren. Bij een positieve schildwachtklier dient okselklierdissectie te volgen.

7. Welke betekenis heeft radiotherapie in de behandeling van borstkanker? Hoe werkt radiotherapie? Wat voor bijwerkingen kan de patiënt verwachten?
   Radiotherapie aansluitend aan chirurgie reduceert het lokale recidiefpercentage met een factor 3 tot 5. Het absolute voordeel is per patiënt verschillend en afhankelijk van de aanwezige risicofactoren. Mammacarcinomen hebben vaak een multifocaal groeipatroon, waardoor de gehele borst bestraald wordt. Meestal gebeurt dit in een dosis van 50 gray in 25 fracties in vijf weken worden gegeven. Daarna kan een extra bestralingsdosis van 15-25 gray op het tumorbed worden gegeven. Dit wordt voornamelijk gedaan bij jonge vrouwen, omdat jonge leeftijd een risicofactor is voor het krijgen van een lokaal recidief. Door bestraling treedt DNA schade op in de cellen. Tumorcellen kunnen deze schade minder goed herstellen, waardoor apoptose optreedt. Bij gezonde cellen kan de DNA-schade wel hersteld worden. Om het herstel van deze gezonde cellen mogelijk te maken wordt de dosis in fracties gegeven. Grote tumoren worden voor de operatie getracht te worden verkleind met behulp van chemotherapie om op deze manier een borstsparende operatie mogelijk te maken. Ook wordt bestraling pallitatief toegepast op metastasen. Pallitatieve behandeling is korter en met minder hoge dosis, om bijwerkingen te voorkomen. Het doel is namelijk een maximale kwaliteit van leven en een maximale levensduur. Als gevolg van radiotherapie in het okselgebied kan met name in combinatie met een okselkliertoilet lymfeoedeem van de arm optreden. Dit treedt meestal op lange termijn op. Daarnaast kan bestraling huidproblemen (roodheid en schilfering, op langer termijn pigmentatieverschil en fibrosering) en vermoeidheid veroorzaken. Bij bestraling van de linker borst kan ook schade aan het hart ontstaan. Ook kunnen er kortdurende slikproblemen ontstaan.

8. Wat is de betekenis van ‘adjuvante behandeling’ in geval van borstkanker, om welke vormen van adjuvante behandelingen gaat het?
   Adjuvante systemische therapie wordt aansluitend aan de chirurgische behandeling gegeven met het doel niet-aantoonbare (occulte) microscopisch kleine hoeveelheden tumorcellen te elimineren. De therapie bestaat uit twee onderdelen: adjuvante chemotherapie en hormonale therapie.

9. Wat kan er – en in welke orde van grootte – worden bereikt met adjuvante chemotherapie na de primair chirurgische behandeling van borstkanker?
   In vergelijking met onbehandelde patiënten kan een behandeling met vier tot zes cycli adjuvante (combinatie)chemotherapie leidt tot een proportionele reductie van de kans op sterfte aan een mammacarcinoom. Dit geeft een absolute overlevingswinst van 12% bij vrouwen jonger dan 50 jaar en 3% bij vrouwen van 50-70 jaar. De winst bij jonge vrouwen is dus groter. Er is sprake van een standaardkuur, maar er wordt ook steeds meer gebruik gemaakt van aangepaste kuren voor de individuele tumor. De stoffen die worden toegediend bij chemotherapie interferen met de cel. Zij richten bijvoorbeeld DNA-schade aan. Gezonde cellen kunnen zich herstellen, maar de kankercellen niet en gaan dood.

10. Welke bijwerkingen kunnen optreden door chemotherapie?
    Vooral misselijkheid en braken komen veel voor. Verder: beenmergremming = myelodepressie (problemen met afweer, bloedplaatjes, anemie), haaruitval, diarree, nierschade en gewichtstoename.

11. Wat is mammografisch occult carcinoom en hoe vaak komt dat voor?
    Een mammografisch occult carcinoom is een carcinoom dat door mammografie gemist wordt. Het is een aanduiding voor een afwijking die niet gezien is. Dit komt voor bij 10% van de mammogrammen.

12. Stadiërend onderzoek betekent in het algemeen onderzoek dat verricht wordt om het M-stadium te bepalen. Welke organen worden dan onderzocht in geval van borstkanker?
    De lever, het skelet en de longen. Dit met behulp van een skeletscintigrafie (skelet), een X-thorax (longen) en een echo (lever). Tegenwoordig wordt PET-CT toegepast. Hierbij wordt er glucose ingespoten met een isotoop wat positronen uitzend. Dit glucose gaat in actieve weefsels zitten. De straling wordt opgevangen door PET. Door CT wordt dit beeld verbonden met de anatomie. Op de CT-scan wordt zo de actieve gebieden zichtbaar. De hersenen en het hart kleuren altijd aan. Eventuele metastase worden ook zichtbaar.

13. Welke consequentie heeft een positieve Her-2-neu status?
    Patiënten met een positieve Her-2-neu status hadden over het algemeen een slechtere prognose. Totdat Herceptin werd ontdekt. Nu hebben ze relatief een betere prognose. Her-2-neu is een soort groeireceptor. Wanneer deze gestimuleerd wordt gaan cellen delen. Het is dus heel gunstig om hierop aan te grijpen met behulp van een medicament.

Practicum 1 – Mammacarcinoom

Goedaardige afwijkingen

Normale mamma en mastopathie

Een mammalobje bestaat uit acini (waar de melk wordt gemaakt) en een kleine afvoergang (duct of melkgang). Ductectasie is een term die verwijding van een melkgang aangeeft. Histiocyten zijn schuimcellen, deze kunnen zich in het lumen van de ducti bevinden. Zij nemen secreet op. Wanneer de buisjes bekleed zijn met roze cellen die lijken op zweetkliercellen is er sprake van apocriene metaplasie. Al deze veranderingen bij elkaar (ook nog extra vorming van bindweefsel) heet mastopathie (goedaardige afwijkingen).

De ducti worden bekleed met cilinderepitheel. De acini zijn paars van kleur. De buitenkant is roze, dat is bindweefsel.

- Is mastopathie een premaligne afwijking? Nee, mastopathie is geen premaligne afwijking tenzij er atypische (ductale of lobulaire) hyperplasie van het epitheel wordt gezien. Er moet vaker controle worden uitgevoerd bij de patiënte en eerder een biopt worden genomen. Premaligne afwijkingen zijn DCIS en LCIS.

Fibro-adenoom

Dit is het meest voorkomende goedaardige knobbeltje in de borst. Het typerende van het fibro-adenoom is dat het knobbeltje uit cel-arm bindweefsel (stroma) met bloedvaatjes bestaat (dit is de fibro-component). Daartussen liggen allemaal grillige door de bindweefsel-expansie dichtgedrukte melkgangen, die met normaal tweelagig ductaal epitheel zijn bekleed (dit is de adeno-component).

- Wat zie je in box 4? Hier is ook een hele kleine vorm van een fibro-adenoom te zien. Bolletje met dun fibro-weefsel. Collageen kleurt roze, in deze box is minder collageen aanwezig.

- Is een fibro-adenoom een premaligne afwijking? In principe is een fibro-adenoom niet pre-maligne. Het kan wel verbindweefselen, dedifferentiëren of atypisch worden. Dan kan het wel premaligne worden.

Scleroserende adenosis met micro-calcificaties

Micro-calcificaties zijn onder de microscoop zichtbaar als donkerpaarse ondoorzichtige ‘spatjes’ in het lumen. Scleroserende adenosis is een goedaardige afwijking die deze naam heeft gekregen, omdat het veel buisjes bij elkaar zijn en er veel bindweefsel tussen ligt. Wanneer de melkgangen bekleed zijn met bobbelig epitheel is er sprake van hyperplasie. Dit is ook een goedaardige afwijking.

- Waar zijn de micro-calcificaties op een mammogram meestal mee geassocieerd? Micro-calcificaties op een mammogram zijn meestal geassocieerd met een DCIS. Deze heeft vaak micro-calcificaties in het lumen omdat necrotisch materiaal naar het lumen wordt afgestoten. Daar heeft het de neiging zich als kalkresten op te hopen. Wanneer dit gevonden wordt is er histologie nodig. Hopelijk bevindt de tumor zich nog in een in situ stadium, deze kan dan gelokaliseerd en weggehaald worden voordat hij invasief wordt.

- Wijzen micro-calcificaties altijd op een pre-maligne afwijking? Nee, ze komen ook voor bij scleroserende goedaardige afwijkingen, mits er geen atypie optreedt. Het kan ook neerslaan in melkrestjes. Het is dus niet altijd maligne, wel is het een goed hulpmiddel om maligne aandoeningen te vinden.

Kwaadaardige afwijkingen

Invasief lobulair mammacarcinoom

Bij een lobulair carcinoom is de kans dat in de andere mamma zich een tweede haard bevindt groter dan bij een ductaal carcinoom. Dit verschil is van belang voor het besluit om wel of geen MRI-scan te maken.

De laesie is niet goed begrensbaar, omdat er veel uitlopers zijn naar de omgeving. In het bindweefsel liggen andere structuren, dit zijn invasief lobulair mammacarcinoom cellen (kankercellen).

- Welke sub-types in situ carcinomen in de mamma ken je? LCIS/lobulaire neoplasie, DCIS graad 1 (micro-papillair, cribriform), graad 2 en graad 3. Het karakteristieke groeipatroon van een invasief lobulair carcinoom bestaat uit veel losse cellen en strengen, doordat er verlies is van expressie van E-cadherine (lijmstof). Hierdoor liggen de tumorcellen los van elkaar, of in lange rijtjes (slierten).

- Welk type zie je in box 2 en welke in box 3? In allebei deze boxen zien we een DCIS.

Invasief ductaal carcinoom

Een invasief ductaal carcinoom groeit alleen nog maar in compacte groepen van tumorcellen, het vormt soms nog enkele tumorbuisjes.

- Hoeveel mitosen zie je in box 2? 18. Over de gehele tumor werden er 34 geteld per 2 mm².

- Wat is de differentiatiegraad van dit mammacarcinoom? Een graad III op de schaal van Bloom&Richardson. Dit omdat er sprake is van een hoge MAI en een slechte differentiatie. Criteria die bepalend zijn voor de differentiatiegraad zijn:
- Het percentage tumorbuizen (<10%, 10-75%, >75%).

- Polymorfie of hyperchromasie van de kernen (veel, matig, weinig).

- De mitose-index (MAI) (veel, matig/gering, weinig).

Dan kun je ook nog de grootte indelen in T1, T2, T3 en T4 (T1<2cm, T2: 2-5 cm, T3>5 cm en bij T4 is er sprake van infiltratie in de huid).
Het vele paars dat te zien is zijn de kernen, er is relatief weinig cytoplasma. Net zoals bij een invasief lobulair carcinoom is ook een invasief ductaal carcinoom niet mooi afgrensbaar (kenmerkend voor maligniteit). Je zit geen lobjes en buizen, maar diffuse proliferatie van cellen.

IDC/DCIS/M. Paget

Typerend voor M. paget van de tepel is veel roze cytoplasma en grote celkernen. De tumorcellen liggen in groepen bij elkaar. Een invasief ductaal carcinoom bestaat uit tumorbuisjes, groepjes van tumorcellen, strengen van tumorcellen en losse tumorcellen.

- Wat zie je in box 4? In box 4 zie je een lymfangio-invasieve groei. Dit heet een mastitis carcinomatosa. Vroeger werd gedacht dat dit een ontstekingsproces was, daar heeft het echter niks mee te maken. Het is een vorm van massale invasieve groei.

SNB procedure

SNB: sentinal node biopsie. Het gaat om de eerst drainerende lymfeklier die wordt verwijderd. Als er geen tumorcellen in deze lymfeklier worden gevonden, worden de okselklieren niet geopereerd. Als er echter wel tumorcellen worden gevonden, gaan de okselklieren eruit. Dit heet een okseltoilet.
De kernen kleuren paarsblauw, het cytoplasma roze. De cellen in de lymfeklier bevatten relatief weinig cytoplasma.
Het is merkwaardig als je in de lymfeklieren epitheliale cellen tegenkomt.

- Welke lymfeklierhelft is tumor-positief? De linker helft van de lymfeklier. Hier is met de cytokeratine kleuring een bruine tumor te zien. Er zijn buisjes te zien in de tumor.

- Is er extra-nodale groei? Ja.

- Gaat het om een micro- of een macro-metastase? Het is een tumor groter dan 2 mm, dus het gaat om een macro-metastase. Hij is namelijk 4 mm.

Verplichte literatuur

De borst bij de vrouw, Anatomie en histologie van de mamma

De mamma (borst) is de klier die zich bij vrouwen beiderzijds bevindt bovenop de m. pectoralis major en minor. De functie van de mamma is het produceren en afgeven van melk na de geboorte van een kind. De borst wordt gevormd door interlobulair stroma met daarin zes tot tien grote ductussystemen, die eindigen in terminale ductuli bij de lobuli (borstkliertjes). Het plaveiselcelepitheel van de huid gaat via de doorgang van de tepel over in dubbellagig kubisch epitheel van de ductus. Dit dubbellaagse epitheel vormt de wand van de grote ductuli en vervolgens ook van de kleinere acini, die een lobuli vormen. De wand van de ductuli en lobuli wordt gevormd door contractiele myo-epitheelcellen, die een functie hebben bij de ejectie als er sprake is van lactatie (melkproductie). Binnen deze laag bevinden zich luminale epitheelcellen, die in de lobuli melk kunnen produceren. De beide celtypen worden gevormd door stamcellen in de terminale ductuli.

De borst bestaan twee types borststroma: interlobulair en intralobulair stroma (steunweefsel). Interlobulair stroma waar de ductuli en lobuli in liggen, bestaat uit fibreusbind- en vetweefsel. Intralobulair stroma omgeeft de acini en lobuli en bestaat uit hormoongevoelige fibroblasten en uit lymfocyten.

Invloed van menstruatie, zwangerschap en menopauze

Voor de puberteit zijn er weinig lobuli aanwezig, tijdens de puberteit worden dit er meer. Na de puberteit hangen de histologische eigenschappen onder andere af van de menstruele cyclus. Na de ovulatie komt er celproliferatie, meer acini per lobulus en een toename van het intralobulaire stroma. Na de menstruatie is er weer afname van acini en is er vermindering van intralobulair stroma. Dit komt door oestrogeen- en progesteronspiegels.

Alleen bij zwangerschap is er volledige borstmaturatie: er komen meer en grotere lobuli. Hierdoor bestaat de borst uiteindelijk vooral uti lobuli met relatief weinig stroma. Onmiddellijk na de geboorte van een baby gaan de luminale cellen colostrum (eiwitrijke vloeistof) produceren en binnen 10 dagen melk (bevat meer vet en calorieën). Als de lactatie stopt, vindt er apoptose van de epitheelcellen, lobulusregressie en atrofie plaats. Hierdoor vermindert de grote van de borsten. De regressie van de lobuli is echter onvolledig. Ver voor de menopauze begint de afname van lobuli en intralobulair stroma en treden er veranderingen op in het interlobulair stroma (fibreus stroma wordt vervangen door vet). Lobulaire atrofie is vrijwel compleet bij bejaarde vrouwen.
 

Ontwikkelingsstoornissen

• Overblijfselen van de melkgangen: dit kan zich uiten door de aanwezigheid van meerdere borsten en/of tepels in de melklijn.

• Accessoir borstweefsel rond de oksel: ductuli lopen dan door tot in het subcutane weefsel van de oksel. Dit epitheel kan ook verandering ondergaan samenhangend met lactatie, maar er kan zich ook een carcinoom vormen. Mastectomie (het chirurgisch verwijderen van borstweefsel) van het accessoire borstweefsel verlaagt de kans op borstkanker.

• Congenitale intrekking van de tepel: de tepel hoort tijdens de ontwikkeling naar buiten toe te treden, maar dit gebeurt niet. Vaak verdwijnt dit spontaan tijdens de zwangerschap. Het is belangrijk dit te onderscheiden van verworven tepelintrekking, wat kan duiden op kanker of inflammatie.
   

Klinische presentatie

De meeste vrouwen presenteren zich met pijn, een palpabele zwelling, een niet gezwollen verdikking of tepelvloeien. Pijn kan cyclisch of niet cyclisch zijn en diffuus of lokaal. Diffuse cyclische zwelling heeft met hormoonspiegels te maken en heeft dus geen pathologische onderliggende aandoening. Niet cyclische pijn is meestal lokaal en kan het gevolg zijn van onder andere verwonding, infectie, geruptureerde cysten, maar vaak kan geen specifieke laesie worden aangetoond. Ook 10% van de borstkankers geeft pijn.

Een palpabele massa, is voelbaar vanaf een grootte van 2 cm en kan veroorzaakt worden door carcinomen, fibroadenomen en cysten. Onderscheid met de normale hobbeligheid van de mamma is erg belangrijk.

Tepelvloeien is vooral een reden tot ongerustheid als het unilateraal en spontaan is. Er wordt onderscheid gemaakt tussen melkachtige vloeistof en bloederige of sereuze uitvloei. Galacorrhea, de melkachtige uitvloei, is niet geassocieerd met maligniteit en komt onder andere voor bij verhoogde prolactinespiegels, hypothyroïdie en als bijwerking van bepaalde medicijnen waaronder orale anticonceptie. Bloederige of sereuze uitvloei wordt vaak door benigne aandoeningen veroorzaakt, maar kan soms een teken zijn van maligniteit.
 

Mammografie

Densiteiten op mammografie wijzen vaak op invasieve carcinomen, fibroadenomen of cystes. Deze aandoeningen hebben een hogere desiteit dan normaal borsweefsel. Hiermee kunnen afwijkingen vanaf 1,1 cm worden gevonden (kleiner dan bij palpatie)

Calcificaties worden afgezet op secretie, necrose of hyaline stroma. Goedaardige verkalkingen worden geassocieerd met apocrine cyste, hyaline fibroadenomen en scerotische adenose. Calcificaties op een mammografie die klein, irregulair, talrijk en in clusters voorkomen, zijn geassocieerd met maligniteiten. Ductaal carcinoma in situ wordt vaak ook gezien met calcificaties, vaak zijn de kalkafzettingen liniaer vertakt.

In 10% van de gevallen wordt een carcinoom gemist op mammografie. De sensitiveit van mammografie neemt toe naarmate vrouwen ouder worden, doordat fibreus radiodens weefsel wordt vervangen door vetweefsel naarmate een vrouw ouder is. Het verschil is dan beter te zien tussen het carcinoom en omliggend weefsel.
 

Inflammatieziekten

Dit is zeldzaam. Minder dan 1% van de vrouwen die klachten hebben aan de mammae hebben een inflammatieziekte. Ze presenteren zich over het algemeen met een rode, pijnlijke en gezwollen borst.

• Acute mastitis: wordt vooral veroorzaakt door S. Aureus gedurende het geven van borstvoeding in verband met kleine scheurtjes in de tepel. De symptomen zijn een erythemateuze, pijnlijke borst en koorts. Histologisch kun je neutrofielen zien en soms necrotisch borstweefsel. Slechts 1 gangensysteem of sector van de borst is in het proces betrokken. Behandeling om te voorkomen dat de infectie zich door de hele borst verspreid, geschiedt middels antibiotica en soms is bij abcessen chirurgische drainage noodzakelijk.

• Periductale mastitis: de presentatie is met een pijnlijke erythemateuze massa onder de tepel. Er is geen verband met lactatie, wel met roken. Histologisch is er metaplasie van de plaveiselcellen van de tepelductuli tot gekeratiniseerd plaveiselepitheel. Als dat tot diep in een ductus gebeurt, kan keratine zich gaan ophopen, de ductus verwijd dan en kan uiteindelijk ruptureren. Er ontstaat bij scheuring een inflammatoire respons op vrijkomend keratine, die leidt tot het klinische beeld. Meestal wordt de betrokken ductus chirurgisch verwijderd. Een secundaire bacteriële infectie wordt bestreden met antibiotica.

• Ductus ectasie: je ziet vrouwen tussen de 40 en 60 met een slecht begrensde massa rond de tepel, witte tepelsecretie en soms retractie van de huid. Pijn en roodheid zijn bij deze aandoening zeldzaam. Let op: de slecht begrensbare massa kan verward worden met borstkanker. Histologisch is er dilatatie van de ductuli, secreet en een chronische granulamateuze inflammatoire reactie te zien.

• Vetnecrose: presentatie met een pijnloze palpabele massa, huidverdikking of huidretractie, een densiteit op de mammografie of calcificaties. Ook hier kan verwarring ontstaan met een maligniteit. Onder de microscoop zie je in de acute fase vetnecrose, hemorrhage en neutrofielen. Dit gaat uiteindelijk met behulp van fibroblasten over in littekenweefsel. Vetnecrose treedt vaak op na een trauma of na chirurgie.

• Lymfocytaire mastopathie: er zijn een of meerdere harde palpabele plekken, eventueel bilateraal en densiteit op de mammografie. Het afnemen van een biopt is moeilijk door de hardheid. Histologisch is er gecollageniseerd stroma om atrofische ductuli en lobuli te zien. Vaak is de basaalmembraan verdikt en is er een lymofytair infiltraat om het epitheel heen. De ziekte komt vaak voor bij vrouwen met Diabetes Mellitus type 2 en autoimmuunziekte van de schildklier. Hierdoor wordt gedacht dat er een auto-immuun oorzaak is voor lymfocytaire mastopathie. Klinisch is het belangrijk dat het wordt onderscheiden van borstkanker.

• Granulomateuze mastitis is een zeldzamere oorzaak van borstinflammatie en komt voor bij systemische granulomateuze ziekten of kan veroorzaakt worden door mycobacteriën en fungi bij immuungecompromitteerden.

Beninge laesies van het epitheel

Vaak worden benigne afwijkingen in de borst per toeval gevonden, minder vaak zijn er daadwerkelijk papabele afwijkingen. De laesies worden in drie groepen onderverdeeld, afhankelijk van het mogelijk risico dat zij geven op de ontwikkeling van borstkanker.

• Niet prolifererende borstveranderingen (fibrocystische veranderingen). Niet proliferende borstveranderingen geven geen verhoogd risico op borstkanker. Klinisch zijn deze afwijkingen van belang omdat zij palpabele massa’s, mammografische desiteiten of calcificaties kunnen veroorzaken. Er moet hierbij dus onderscheidt worden gemaakt tussen de niet proliferende borstveranderingen en een mogelijk mammacarcinoom.

  • Cysten ontstaan uit gedilateerde en ontvouwde lobuli. Deze cystes zijn er blauw/bruin uit en bevatten doorschijnende, troebele vloeistof. De cyste wordt omgeven door atrofisch epitheel, soms met kenmerken van metaplasie. Soms zijn er ook verkalkingen in de cyste aanwezig.

  • Fibrosis ontstaat nadat cystes ruptureren. De vloeistof komt dan terecht in het stroma. Daardoor ontstaat inflammatie en fibrose die leidt tot palpabele plekken in de borst.

  • Adenose is een toename van het aantal acini per lobulus. Dit gebeurt fysiologisch tijdens de zwangerschap (lactationele adenose). Bij niet-zwangere vrouwen kan dit lokaal voorkomen. De acini zijn vergroot. Vaak zijn er calcificaties in het lumen aanwezig.

• Prolifererende borstveranderingen. Deze afwijkingen veroorzaken vaak geen palpabele zwellingen, maar worden vaak per toeval ontdekt als densiteit of cacificatie op een mammografie ofbij toeval tijdens een biopt (hyperplasie). . De afwijkingen kunnen geïsoleerd voorkomen, maar meestal is er meer dan een laesie aanwezig. Proliferende borstveranderingen zonder atypie worden gekenmerkt door proliferatie van het ductale epitheel en/of stroma, zonder dat de cellen hierbij afwijkend zijn.

  • epitheelhyperplasie: normaal is er slechts een dubbele laag van myoepitheel en luminaalepitheel aanwezig op het basaalmembraan. Bij epitheelhyperplasie zijn er meer dan de gebruikelijke twee cellagen aanwezig. De hyperplasie veroorzaakt gedilateerde ducti met irregulaire lumens.

  • scleroserende adenose: hierbij zijn er minimaal twee keer zoveel acini aanwezig als in een normale lobulus. De acini in het centrum zijn verdrukt, in de periferie juist verwijd. Vaak is er ook sprake van stomale fibrose waardoor de lobuli verder worden dichtgedrukt. In de lumens van de acini zijn veelal calcificaties aanwezig.

  • papilomen: fibrovasculaire uitstulpingen, die bestaat uit bindweefsel omgeven door luminale en myoepitheliale cellen. Vaak is er ook epitheliale hyperplasie en apocrine metaplasie aanwezig. Als papilomen barsen, kan er eenbloederige tepeluitvloei zijn.

  • complexe scleroserende laesie. Is een combinatie van scleroserende adenose, papilomen en epitheelhyperplasie. Er ontstaan stervormige laesies (radiale littekens). Deze leasies kunnen lijken op irregulaire invasieve carcinomen.
     

Alle genoemde laesies worden gekenmerkt door proliferatie van het epitheel en/of de stroma, zonder cytologische en architecturale aanwijzingen voor een carcinoma in situ. Bij prolifererende borstveranderingen is er een klein verhoogd risico op borstkanker.

• Prolifererende borstveranderingen met atypische hyperplasie. Deze lijken het meest op carcinomen, maar missen een aantal criteria. Er kan sprake zijn van:

  • atypische ductus hyperplasie: een op ductaal carcinoma in situ lijkende monomorfe proliferatie van cellen, vaak zijn er calcificaties aanwezig. De cellen zijn echter niet in staat de gehele ductale ruimte op te vullen.

  • atypische lobulaire hyperplasie: Hierbij zijn er dezelfde celproliferaties als bij een luminaal carcinoom in situaanwezig, maar deze nemen niet meer dan de helft van de ruimte in van de acini.

Bij proliferende borstveranderingen is er een matig verhoogd risico op borstkanker. Dit verhoogde risico heeft invloed op beide borsten, dus niet alleen op de aangedane borst waarin zich de laesie bevindt.
 

Mammacarcinoom, de risicofactoren

Eén op de acht vrouwen die de leeftijd van 90 jaar bereikt, krijgt borstkanker. Daarmee is borstkanker de meest voorkomende soort kanker, die niet van de huid is. Er zijn meerdere risicofactoren voor het krijgen van een mammacarcinoom. De belangrijkste is het geslacht: in 99% van de gevallen gaat het om een vrouw. De leeftijd: de incidentie van borstkanker stijgt met leeftijd, met een piek rond de 75-80 jaar. Vervolgens kan er een kleine afname worden gezien. De leeftijd bij de menarche: een vroege menarche geeft een hoger risico op borstkanker dan een late. De menopauze: een late menopauze is ook een risicofactor. De leeftijd bij het eerste kind: een oudere leeftijd geeft een hoger risico. De hypothese hierachter is dat een zwangerschap resulteert in een terminale differentiatie van de melkproducerende luminale cellen. Hierdoor wordt de potentiele pool van tumorcel precursors verkleind. Eerstegraads familieleden met borstkanker geven ook meer risico op borstkanker. Dit risico wordt nog meer verhoogd als het familielid op jonge leeftijd een mammacarcinoom had. Eerdere atypische hyperplasie geeft een kleine risicoverhoging. Ras: In Amerika komt het meeste borstkanker voor onder blanke vrouwen. Daarentegen is er bij Afro-Amerikaanse vrouwen en Hispanics een hogere mortaliteitsgraad. Dit heeft met biologische factoren, zoals bepaalde mutaties te maken, maar ook met sociale factoren als toegang tot zorg. De blootstelling aan oestrogenen verhoogt ook het risico op borstkanker. Het gaat dan om hormoontherapie bij postmenopauzale vrouwen en niet om orale anticonceptiva. Deze laatsten geven overigens wel een verlaagd risico op endometrium- en ovariumcarcinomen. Denser borstweefsel, blootstelling aan carcinogene straling, een carcinoom in de contralaterale borst of een endometriumcarcinoom verhogen ook het risico. Dit is vooral het geval wanneer er mutaties bestaan in genen zoals BRCA 1 en BRCA 2. Geografische factoren spelen ook een rol: vrouwen in Europa en de VS hebben vier tot zeven keer meer kans op het ontwikkelen van borstkanker dan vrouwen in andere landen. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de leeftijd waarop ze kinderen krijgen, het geven van borstvoeding, dieet, overgewicht, lichamelijke beweging en omgevingsfactoren. Wat betreft dieet zijn er nog geen duidelijke correlaties gevonden. Er zijn aanwijzingen dat lichaamsbeweging een kleine beschermende factor is. Borstvoeding is een andere beschermende factor: hoe langer men dit geeft, des te meer reductie van het risico. Omgevingsfactoren: er is een verdenking dat organische chloorpesticiden een oestrogeenachtig effect op mensen hebben en er wordt onderzoek gedaan naar het verband met borstkanker. Er is geen duidelijke relatie tussen borstkanker en roken. Wel is obesitas van invloed op het risico: bij obese vrouwen jonger dan 40 jaar bestaat er een verminderd risico, als gevolg van meerdere anovulaire cycli en een verlaagde progesteronspiegel. Bij oudere postmenopauzale vrouwen echter geeft overgewicht een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker. Dit komt door de productie van oestrogenen door vetweefsel.

De etiologie en pathogenese van borstkanker

De grootste risico’s voor het ontwikkelen van een mammacarcinoom zijn genetisch en hormonaal. Bij een hormonale oorzaak wordt er gesproken van sporadische borstkanker.
 

Erfelijkheid

In 12 procent van de gevallen van borstkanker gaat het om een erfelijke variant. Aan erfelijke borstkanker moet gedacht worden als er meerdere eerstegraads familieleden een mammacarcinoom hebben doorgemaakt, als het optreedt voor de menopauze, als het individu een ander soort carcinoom in de voorgeschiedenis heeft of als dit in de familie voorkomt.

In een kwart van de gevallen is er een verhoogd risico op borstkanker door één mutatie. Het gaat dan om een mutatie in een zogenaamd tumorsuppresorgen: een gen betrokken bij reparatie van DNA, bij de controle van de celcyclus en de regulatie van de apoptose. Meest voorkomend zijn mutaties in BRCA1 of BRCA2. 30 tot 90% van de draagsters, afhankelijk van de specifieke mutatie, krijgt ooit borstkanker. Ook de kans op ovarium- en verschillende soorten epitheelkanker zijn verhoogd. BRCA1 en BRCA2 zijn grote genen en er zijn honderden mutaties mogelijk, waarvan maximaal 0,2 procent borstkanker veroorzaakt. Dit maakt screenen in de algemene populatie lastig. Er wordt wel gescreend wanneer er sprake is van een positieve familie-anamnese. Er is dan de mogelijkheid om de mamma extra in de gaten te houden en om preventief mastectomie en/of oophorectemoie (chirurgisch verwijderen van de ovaria) te verrichten.

BRCA1 tumoren zijn vaak slecht gedifferentieerd en hebben medullaire kenmerken. Ze zorgen niet voor expressie van hormoonreceptoren, er is geen overexpressie van HER2/neu en ze worden daarom ook wel trippelnegatief genoemd. BRCA2 tumoren zijn ook vaak slecht gedifferentieerd, maar zijn wel vaak oestrogeenreceptor positief, in tegenstelling tot BRCA1-tumoren. Andere mutaties zijn in P53 bij het Li-Fraumenisyndroom, CHEK2 bij de Li-Fraumeni variant, PTEN, LKBI/SKT11 en ATM.
 

Sporadisch

De belangrijkste risicofactoren bij deze vormen van borstkanker zijn gerelateerd aan de blootstelling aan hormonen. Sporadische borstkanker komt voornamelijk voor bij vrouwen na de menopauze. Leeftijd, leeftijd bij de menarche, leeftijd bij menopauze, reproductieve geschiedenis van de vrouw, het geven van borstvoeding en het toedienen van exogeen oestrogeen kunnen aanleiding geven tot een te grote blootstelling aan hormonen, waardoor een mammacarcinoom kan ontstaan. Er zijn een aantal vermoedelijke pathways. Zo leiden hormonen tot proliferatie van cellen en hoe meer proliferatie, des te groter is de kans op DNA schade. Als er eenmaal (pre)maligne cellen aanwezig zijn, kunnen hormonen deze cellen stimuleren in hun groei. Ook worden omliggende stromacellen en epitheel gestimuleerd, die de (pre)maligne cellen kunnen ondersteunen.
 

Klassificatie bij mammacarcinomen

In 95% van de gevallen gaat het om adenocarcinomen. Binnen de adenocarcinomen dien je onderscheid te maken tussen carcinoma in situ, waarbij de neoplastische proliferatie zich alleen bevindt in de ductuli en lobuli en niet door de basaalmembraan treedt, en het invasieve carcinoom, die wel door de basaalmembraan treedt en daardoor in de stroma terechtkomt, deze carcinomen hebben de mogelijkheid om te metastaseren. Daarnaast is er nog het onderscheid tussen lobulaire carcinoom, een speciaal type carcinoom, en het ductale carcinoom dat de andere soorten omvat. Het gaat hierbij dus niet om de plaats waar zij zich bevinden, maar om celkenmerken.
 

Ductaal carcinoma in Situ (DCIS)

Sinds men is begonnen met preventief screenen op borstkanker met mammografie is de diagnose DCIS gestegen van 5% naar 15 tot 30% van alle carcinomen. Meestal wordt DCIS op een mammografie herkend door calcificatie en minder vaak als densiteit veroorzaakt door fibrose om de DCIS. Zelden is de presentatie met tepeluitvloei of wordt het toevallig ontdekt bij een biopt. DCIS kenmerkt zich door een clonale celpopulatie die beperkt blijft tot de lobuli en ductuli. Myoepitheelcellen zijn niet betrokken of afgenomen in aantal. Een hele sector van een borst kan zijn aangedaan door DCIS, omdat het zich via de ductuli en lobuli kan verspreiden. Het kan bij DCIS gaan om een comedocarcinoom, bestaande uit pleomorfe cellen of om het noncomedocarcinoom, bestaande uit monomorfe cellen. Bij DCIS wordt ook wel de ziekte van Paget gezien. Hierbij breidt het DCIS zich uit naar de melkductuli van de tepel zonder de basaalmembraan door te gaan. De maligne cellen zorgen er echter voor dat het plaveiselcelepitheel van de ductuli kapotgaat, waardoor extracellulaire vloeistof kan uittreden en kan zorgen voor een rode uitbarsting met korstvorming. De behandeling van DCIS is mastectomie en bestraling. In 95% van de gevallen is dit curatief.
 

Lobulair carcinoma in Situ (LCIS)

Bij LCIS zijn er geen calcificaties of densiteiten op de mammografie zichtbaar door reacties van de stroma en de diagnose wordt dus alleen gesteld na een biopt. LCIS komt vaker voor bij jongere vrouwen. In tegenstelling tot DCIS is er bij LCIS verlies van expressie van E-cadherine, een eiwit dat zorgt voor de cohesie van normale epitheelcellen in de mamma. Onder de microscoop zien de cellen er daarom rond uit en zitten ze los van elkaar. De cellen bij een LCIS en bij een invasief lobulair carcinoom zijn identiek qua uiterlijk en hebben dezelfde genetische afwijkingen, zoals het verlies van E-cadherine. Bij LCIS komen vrijwel altijd oestrogeen- en progesteronreceptoren tot expressie. Er is geen overexpressie van HER2/neu. De behandelingsopties bestaan uit bilaterale profylactische mastectomie, tamoxifen of zoals meestal wordt gedaan follow-up en screening.
 

Invasief carcinoom

Bij invasieve carcinomen is er vaak een palpabele massa en als zo’n massa er is, vindt men in 50% van de gevallen lymfemetastasen. Grote carcinomen kunnen aan de borstkaswand vastzitten. Als de tumor zich bij de tepel bevindt, kan er retractie optreden. Er kan lymfoedeem en huidverdikking optreden en er kan soms een peau d’orange zijn. Op een mammografie is er een densiteit zichtbaar. Hiermee kun je een carcinoom vaststellen die gemiddeld half zo groot is als een voelbare tumor. Er zijn ook inflammatoire carcinomen. Hierbij is de borst gezwollen en erythemateus. Er is dan in de borst sprake van invasie en obstructie van de lymfevaten. Het onderliggende carcinoom wordt bij dit beeld soms door zijn diffusiteit (en daarmee gepaarde gaande afwezigheid van een palpabele massa) niet ontdekt.
 

Invasief ductaal carcinoom / Invasief carcinoom, No special type (NST)

De meeste invasieve carcinomen zijn van dit type (70-80%). De tumoren zijn hard en hebben een irregulaire rand. De histologische kenmerken zijn zeer divers en variëren van goed ontwikkeld met tubulusformatie, kleine ronde kernen en rare mitosevormen tot nauwelijks ontwikkelt. De behandeling is afhankelijk van de specifieke soort van NST: luminaal A (meest voorkomend, ER positief en HER2/neu negatief), luminaal B (hogere graad en/of sterker proliferatief, worden soms aangeduid als triple positief), normal breast like (meestal goed gedifferentieerde ER positieve en HER2/neu negatieve carcinomen), basal-like (triple negatieve tumoren) en de HER2 positieve carcinomen (ER negatief). Bij de soorten die HER2/neu overexpressie vertonen, wordt behandeld met Herceptin en chemotherapie.
 

Invasief lobulair carcinoom

Bij het invasieve lobulaire carcinoom is er vaak een palpabele massa met een onregelmatige rand aanwezig of het wordt ontdekt als densiteit op een mammografie. Histologisch zijn er rijen van invasieve tumorcellen en er is geen tubulusvorming. Lobulaire invasieve carcinomen hebben een ander patroon van metastase dan andere vormen van mammacarcinomen, ze metastaseren naar het gastro-intestinale systeem, naar het (retro)peritoneum, naar de meningen, de ovaria en de uterus. Ze komen vaker bilateraal voor.

Andere vormen van mamacarcinomen zijn het medullaire carcinoom (veelal bij vrouwen eind 60 jaar, goed omgrensd en vaak geassocieerd met BRCA1 mutaties), het mucineuze carcinoom (vooral bij oudere vrouwen, langzaam groeiend), het tubulaire carcinoom (veelal bij vrouwen eind 40 jaar met kleine onregelmatige densiteit die goed gedifferentieerd zijn, welke gepaard gaan met een goede prognose), het invasieve papillaircarcinoom (vaak lymfekliermetastasen en een slechtere prognose) en het metaplastische carcinoom (triple negatief en erg zeldzaam).
 

Prognostische factoren

De prognose hangt vooral af van de pathologische achtergrond van de primaire tumor en de status van de lymfeklieren. Dit is belangrijk voor de keuze van behandeling en informatieoverdracht naar de patiënten. De grote prognostische factoren zijn:

• Invasief carcinoom vs. carcinoma in situ: aangezien het carcinoom in situ niet kan metastaseren is dit prognostisch veel beter. Als er sprake is van mortaliteit, dan komt dit doordat er toch sprake was van een invasieve ontwikkeling in gebieden die ten tijde van de diagnose niet zijn ontdekt.

• ‘Verre’ metastase: wanneer er metastasering naar andere plekken van het lichaam dan binnen de borst of naar de nabijgelegen lymfeknopen is opgetreden, dan is genezing onwaarschijnlijk.

• Lymfeknoopmetastase: als er geen verre metastases zijn, dan is axillaire metastasering de belangrijkste prognostische factor. Als er geen lymfeklierbetrokkenheid is dan is de 10-jaars overleving 70-80%. Bij drie lymfeklieren met metastase nog 30-40% en bij tien lymfeknopen is die gedaald tot 10-15%.

• Tumorgrootte: hoe groter de primaire tumor, hoe slechter de prognose. Bij een tumor van minder dan 1cm is de 10jaarsoverleving 90%, bij meer dan 2cm is deze 77%. Dit is de tweede belangrijke prognostische factor.

• Lokale ontwikkeling: behandeling van een tumor is moeilijk als deze ingegroeid is in de huid of het skelet.

• Inflammatoir carcinoom: als er betrokkenheid is van dermale lymfevaten, dan is de prognose slecht. Er is dan sprake van zwelling van de borst en verdikking van de huid als gevolg van de betrokkenheid van de lymfeknopen. De 3-jaars overleving is slechts 3-10%.

Kleine voorspelende factoren:

• Histologisch subtype: speciale types hebben een betere overlevingskans dan NST.

• Histologische gradatie: goed, matig of slecht gedifferentieerd. Hoe minder gedifferentieerd, des te slechter is de prognose.

• Oestrogeen- en progesteronreceptor-positiviteit: dit geeft een betere uitkomst en is een belangrijke voorspellende factor in het al dan niet reageren op hormoontherapie.

• Her2/neu: overexpressie hiervan geeft op zich een slechtere overleving, maar dit betekent wel dat er beter behandeld kan worden met bijvoorbeeld Herceptin.

• Lymfovasculaire invasie: dit heeft een sterke correlatie met lymfekliermetastases en is daarom een negatieve factor.

• Proliferatiesnelheid: de prognose is slechter bij een hogere mitose-activiteit. Deze cellen zijn echter wel gevoeliger voor chemotherapie.

• DNA inhoud: bij een abnormale hoeveelheid DNA is de prognose wat slechter.

• Reactie op chemotherapie voor chirurgie (neo-adjuvante therapie): slechte reactie hierop geeft tevens een slechtere prognose.

• Het specifieke genexpressieprofiel. Dit kan de kans op overleving en ziektevrije periode helpen inschatten. Het kan patiënten identificeren, die de meeste kans hebben op een bepaald type succesvolle chemotherapie.
   

Stromatumoren

Er wordt onderscheid gemaakt tussen intralobulair stroma en interlobulair stroma. Intralobulaire stromatumoren kunnen groeifactoren afgeven voor epitheel, waardoor deze tumoren een niet-neoplastische epitheelcomponent kunnen hebben. Uit interlobulair stroma kunnen dezelfde soort tumoren worden gevormd als uit steunweefsel elders in het lichaam.
 

• Intralobulair
  Het fibroadenoom is de vaakst voorkomende goedaardige tumor bij vrouwen. Het gaat vaak om een vrouw tussen de 20 en 30 jaar met bilateraal meerdere palpabele massa’s. Bij oudere vrouwen wordt het fibroadenoom eerder gevonden als densiteit op een mammogram. Het fibroadenoomepitheel is hormoongevoelig (cyclus, zwangerschap). Soms kan een bepaalde stimulus de vorming van een fibroadenoom uitlokken. Het bekendste voorbeeld hiervan is Cyclosporine A dat wordt gegeven na niertransplantaties. Fibroadenomen zijn witte, ronde, goed afgegrensde tumoren, die duidelijk anders zijn dan het omliggende gele vet. Onder de microscoop is er een scherp begrensde proliferatie van intralobulair stroma zichtbaar, dat het bijbehorende epitheel wegduwt.
  De Phyllodestumor ontstaat ook uit intralobulair stroma. De patiënte is vaak 50 tot 60 en heeft een palpabele massa. Sommige worden echter middels een mammagram gevonden. Morfologisch kan het onderscheid worden gemaakt met een fibroadenoom op basis van cellulariteit, mitoseaantal, nucleair polymorfisme, stromale overgroei en infiltrerende randen. Phyllodestumoren moeten ruim weggesneden worden of er moet mastectomie plaatsvinden, om op die manier lokale recidieven te voorkomen. De meeste tumoren zijn lowgrade en er is geen sprake van uitzaaiingen. Dissectie van de lymfeklieren van de oksel is dan ook niet nodig. Bij de hooggraadse tumoren (zelden) kan hematogene metastase van de maligne stromacomponent, en niet van de epitheelcomponent, plaatsvinden.
   

• Interlobulair
  Interlobulaire stromatumoren hebben, in tegenstelling tot intralobulaire stromatumoren, geen epitheelcomponent. Mogelijke beninge tumoren zijn pseudoangimateus stroma hyperplasie, fibreuze tumoren, myofibroblastomen, lipomen en hamartomen. Maligne tumoren omvatten de volgende tumoren: het angiosarcoom, rhabdomyosarcoom, liposarcoom, chondrosarcoom, leiomyosarcoom en osteosarcoom. Hierbij zijn er vaak hematogene metastasen naar de longen, maar metastasen naar de lymfeklieren zijn zeldzaam.
   

Andere maligne tumoren van de borst

Uiteraard kunnen ook tumoren van bijvoorbeeld huid of zweetkliertjes ontstaan in de borst en ook lymfomen kunnen voorkomen. Metastase naar de borst is zeldzaam en komt meestal vanuit de andere borst. Andere niet-borstmetastasen zijn die afkomstig van een melanoom of longcarcinoom.
 

De borst bij de man

De normale mannelijke borst bestaat uit de tepel en het rudimentaire buizensysteem. Er is geen formatie van lobuli. Er kunnen zich twee processen voordoen:

• Gynaecomastie

• Dit is de uni- of bilaterale vergroting van het borstweefsel bij een man. Er is microscopisch dens collageenrijk bindweefsel en micropapilaire epitheelhyperplasie zichtbaar. Het kan het resultaat zijn van een onbalans tussen oestrogeen en progesteron. Net als de vrouwelijke borst is ook de mannelijke borst namelijk gevoelig voor hormonen. Wanneer er een disbalans bestaat tussen androgenen en oestrogenen, kan dit leiden tot stimulatie van het borstweefsel. Het kan fysiologisch zijn in bijvoorbeeld de puberteit, maar ook pathologisch. Gynaecomastie wordt gezien bij levercirrose (de lever metaboliseert oestrogeen), als de androgene functie van de testis faalt en bij het syndroom van Klinefelter (XXYkaryotype). Bepaalde medicijnen, drugs, alcohol en anabole steroïden kunnen ook de oorzaak zijn.

• Mammacarcinoom

• Mammacarcinomen komen bij mannen zelden voor: 1 op de 100 patiënten is man. Risicofactoren zijn hetzelfde als bij vrouwen en ook de pathologie is opvallend gelijk. Gynaecomastie geeft geen hoger risico op een mammacarcinoom. Verschil met vrouwen is dat papillaire carcinomen vaker voorkomen bij mannen, terwijl ze minder vaak een lobulair carcinoom hebben. De carcinomen zijn daarnaast bij mannen vaker ER-positief. Borstepitheel zit bij mannen alleen rond de tepel, dus daar bevindt zich een palpabele massa meestal. Doordat de borstkaswand dicht bij de tumor zit, kan invasie snel plaatsvinden. Ook ligt de tumor dicht op de huid waardoor ulceratie veel eerder optreedt dan bij vrouwen. De metastasepatronen, de behandeling en prognose zijn gelijk aan die bij vrouwen.

Nomenclatuur van de tumoren

Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, Saunders Elsevier, 8^e druk 2010, blz. 26

Hormonale aspecten van het mammacarcinoom

Voor de groei en functie van de borstklier (endometrium en prostaat) zijn geslachtshormonen belangrijk. Oestrogenen stimuleren de proliferatie van de normale borstklier en ook de daaruit voortkomende tumoren. Progesteron moduleert dit effect, waarbij deze ook proliferatief kan werken. Onrijpe borstklierstructuren zijn in proliferatief opzicht zeer gevoelig voor het stimulerende effect van oestrogeen, en dus voor het ontwikkelen van kanker. Klinisch betekent dit dat er een grotere kans bestaat voor het krijgen van een mammacarcinoom na een late eerste zwangerschap, een vroege menarche of een late menopauze.

Ongeveer 10% van alle mammacarcinomen zijn familie gebonden. Voorbeelden van gen mutaties die hierbij een rol spelen zijn BRCA I en II. Een vroegtijdige verwijdering van de eierstokken kan beschermen bieden tegen dit verhoogde risico.

Steroïdhormoon receptoren

Geslachtshormonen kunnen in de doelwit cel binden aan receptoren in de celkern. Na activeren van de receptor vindt er dimerisatie plaats, waarna het complex kan binden aan specifieke genen het chromosoom. Hierdoor worden deze doewitgenen geactiveerd en kan stimulatie of remming van groeifactoren tot stand komen. Hierdoor kan de cel gaan proliferen, differentiëren of juist tot groeistilstand komen. Ook kan stimulatie van de receptor ervoor zorgen dat er meer hormoonreceptoren gesynthetiseerd zullen worden. Als er in een cel een te kort is aan groeistimulerende steroidhormonen zal de proliferatie uitblijven. Daarnaast worden genen geactiveerd waardoor er celdood op zal treden.

In mammacarcinomen zijn vaak receptoren voor oestrogenen of androgenen aanwezig. Wanneer de tumor dedifferentieert gaat dit gepaard met verlies van receptoren. Er zijn verschillende mogelijkheden om het aantal receptoren in het mammacarcinoom te bepalen:

• Ligand binding assay (LBA)

• Enzymimmunobepaling (EIA)

• Immunocytochemische bepaling (ICA)

Endocriene therapie

Het effect van endocriene therapie komt vooral tot stand door een blokkade van de hormonaal gestimuleerde proliferatie, waardoor apotose kan optreden. Hormoondepletie ofwel antihormonale behandeling grijpit in op de beschikbaarheid van geslachtshormononen voor de receptor. Mogelijkheden voor endocriene therapie zijn het remmen van de aanmaak van geslachtshormonen en het blokkeren van het effect:

• Het uitschakelen van de gonadale functie: de eierstokken kunnen chirurgisch verwijderd of bestraald worden. Chemotherapie kan ook follikelcellen beschadigen, waardoor een tijdelijke of blijvende uitval van de ovariële hormoonproductie wordt bereikt. Dit is echter niet het primaire doel van de chemobehandeling, maar een bijkomstigheid. Ook kan de gonadale functie geremd worden door LHRH-analogen. Normaal wordt de gonadale functie gestimuleerd door FSH en LH. Productie ven deze hormonen vindt plaats onder invloed van LHRH uit de hypothalamus. LHRH-analogen kunnen deze stimulatie tijdelijk versterken, maar na langdurige toediending neemt de productie van LH en FSH juist af, omdat de hypofysaire recepor ongevoelig wordt voor LHRH. Hierdoor wordt nauwelijks LF en FSH geproduceerd. Deze methode is wel reversibel. Een laatste mogelijkheid zijn LHRH-antagonisten.

Bijwerkingen als gevolg van gonadale uitval zijn bijvoorbeeld onvruchtbaarheid, opvliegers, atrofie van vaginale slijmvliezen/bekkenbodem, libidoverlies, ongunstig lipidenpatroon, cognitieve achteruitgang, ernstig moeheid en malaiseklachten.

• Aromataseremmers kunnen een verminderde oestrogeenproductie bewerkstelligen bij postmenopauzale vrouwen door aromatase te remmen. Androgenen worden dan niet langer omgezet in oestrogenen. Aromataseremmers vormen een substraat voor het enzym en binden irreversibel. Omdat de remming heel specifiek is voor aromatase zijn er weinig bijwerkingen.

• Anti-oestrogenen zijn competitieve antagonisten van oestrogenen voor de binding aan ER. Anti-oestrogenen zorgen voor een conformatie verandering van het receptorcomplex, waardoor verdere groeistimulerende interacties op het DNA geblokkeerd worden.

Het effect van hormonale therapie wordt niet versterkt door de beschikbaarheid van stimulerende hormonen maximaal te onderdrukken.

Het effect van endocriene therapie wordt vooral veroorzaakt door blokkade van de hormoongestimuleerde proliferatie, waardoor er ongehinderd apoptose kan plaatsvinden.

Hormoonafhankelijke tumoren

Wanneer er in het tumorweefsel receptoren aanwezig zijn voor steroïdhormonen kan dit wijzen op hormoonafhankelijkheid. Andersom geld dat als er geen receptoren aanwezig zijn, dit een aanwijzing is dat de groei van de tumor niet afhankelijk is van hormonen. Endocriene therapie heeft dan geen zin. In verband met fout-negatieve uitslagen kan receptor negativitet in een tweede biopt bevestigd worden.

Ongevoeligheid voor endocriene therapie

Er kan ongevoeligheid optreden voor een bepaalde endocriene therapie. Er is dan meestal sprake van een aanpassing op de ingestelde therapie (=adaptatie) en niet van resistentie. Ook therapieontrouw kan een rol spelen in het falen van de behandeling. In onderstaande tabel worden de verschillen tussen adaptatie en volledige resistentie weergegeven (C.J.H. van de Velde, Oncologie, Houten, 2011)

Ongevoeligheid kan optreden als gevolg van te lage concentraties van het medicament of actieve metabolieten. Ook kan er sprake zijn van een verhoogde gevoeligheid voor het stimulerende hormoon.

Preventie tegen mammacarcinoom

Een late menarche of vroege menopauze werkt ‘beschermend’ tegen een mammacarcinoom. Ook verkleinen lage postmenopauzale oestrogeenspiegels de kans op een mammacarcinoom. Adjuvante endocriene therapie (ovariële uitval of tamoxifen) verkleint de kans op een contralaterale laesie. Door het voorkomen van overgewicht bij postmenopauzale vrouwen kunnen de hormoonspiegels omlaag gebracht worden.

Palliatieve therapie en (neo)adjuvante therapie

Palliatieve therapie is bedoeld om een patiënt met ongeneeselijke kanker een betere kwaliteit van leven te geven. Deze therapie kan hierbij ook tot langere overleving leiden.

Adjuvantie therapie is een behandeling die aansluit bij lokale/regionale chirurgie/radiotherapie, zodat de kan op metastaseringen wordt verminderd. Hiermee wordt de kans op genezing vergroot.

Neo-adjuvante therapie heeft tot doel de tumor te verkleinen, waardoor alsnog een borstsparende operatie kan worden uitgevoerd.

Tumoren van de mamma

De incidentie van mammatumoren in Nederland was in 2006 12.416 nieuwe patiënten per jaar. Iedere vrouw heeft 11% kans om tijdens haar leven borstkanker te ontwikkelen.De mortaliteit van borstkanker is de laatste jaren afgenomen door verbeterde diagnostiek en behandeling. De meeste mammacarcinomen komen voor tussen de 50-75 jaar. Deze groep vrouwen wordt een keer in de twee jaar gescreend met behulp van een mammografie (BOB, bevolkingsonderzoek op borstkanker). Hierdoor kan borstkanker in een vroegstadium worden opgezocht. Tegenwoordig is het ook mogelijk om met moleculair genetisch onderzoek vrouwen met een verhoogd genetisch risico te identificeren. Vrouwen met een genmutatie, die een verhoogde kans op een mammacarcinoom geeft, komen in aanmerking voor een MRI screening.

Door de nieuwe bahandelingsmogelijkheden van systemische bahandeling, radiotherapie, chirurgie en combinaties hiervan, is er een grotere kans op genezing.

Een mammacarcinoom voorkomen is alleen mogelijk door bilaterale ablatio, maar ook dan kan er mammaweefsel overblijven, waardoor alsnog een mammacarcinoom kan ontstaan. Bij vrouwen die een ernstig belaste familieanamnese hebben voor een mammacarcinoom, kan preoperatief een bilaterale procedure worden overwogen. Steeds vaker kan dit via een huidsparende ablatio, waardoor het cosmetisch resultaat beter is. Het mammaweefsel wordt verwijderd, maar huid en tepel blijven behouden.

Risicofactoren voor een mammacarcinoom

De belangrijkste risicofactor is geslacht. Daarnaast spelen leeftijd en geografie een rol. Ongeveer 5% van alle mammacarcinomen zijn het gevolg van een erfelijke aanleg.

De twee belangrijkste genen die bijdrage aan het ontwikkelen van een mammacarcinoom, zijn BRCA I (oorzakelijke factor in 52% van de families) en II (oorzakelijke factor in 32% van de families). Draagsters van deze genen, hebben ook een verhoogd risico op ovarium en tuba carcinomen. Nog niet alle predisponerende genmutaties zijn opgehelderd, waardoor de familieanamnese een zeer belangrijke informatiebron.

We spreken van een positieve familie anamnesen als:

• Één eerste of tweede graads familielid met een mammacarcinoom voor het 50^ste levensjaar.

• Twee of meer eerstegraads verwanten met een mammacarcinoom (ongeact leeftijd)

• Drie of meer tweedegraads/eerstegraads verwanten met een mammacarcinoom (ongeacht de leeftijd)

Daarnaast geven sommige niet-maligne mamma-afwijkingen wel een vergrote kans op het ontwikkelen van borstkanker. Vrouwen met proliferatieve benigne afwijkingen in de borst (ductale hyperplasie, fibroadenoom, scleroserende adenose, papilomen) hebben een iets verhoogd risico om later een mammacarcinoom te ontwikkelen. Voornamelijk atypische hyperplasie in ducti of lobuli is een verhoogd risico, omdat deze afwijking op een carcinoma in situ gaat lijken.
Andere risicofactoren zijn: mammografisch hoge densiteit op oudere leeftijd, thoraxbestraling in de voorgeschiedenis,mammacarcinoom in de voorgeschiedenis, ductaal of lobulair carcinoom in situ.

Daarnaast zijn er een aantal hormonale factoren, die een geringe risicoverhoging geven: eerste kind op late leeftijd (>30 jaar), vroege ongesteldheid (<12 jaar) vooral in combinatie met een late menopauze (>55 jaar). Er is vooral een relatie met oestrogenen en het ontstaan van mammacarcinoom. In verschillende onderzoeken is ook een relatie aangetoond tussen langdurig pilgebruik (langer dan 12 jaar), en het krijgen van mammacarcinomen in de leeftijdsgroep jonger dan 36 jaar. Ook oestrogeentherapie tijdens de overgang wordt afgeraden.

Risicofactoren van de levensstijl zijn: overgewicht, alcoholconsuptie,

In de vruchtbare periode (15-45 jaar) komen er vooral fibrocysteuze afwijkingen voor. Er is dan vaak sprake van veel, dens klierweefsel.

Pathologie en prognose

Wanneer er sprake is van hyperplastisch borstklierweefsel kunnen zich hieruit benigne, maar ook maligne afwijkingen ontwikkelen. Tumoren kunnen zich ontwikkelen vanuit ductaal- of lobulairepitheel. In het begin is er vooral sprake van intraluminale groei, zonder infiltratie (=carcinoma in situ). Infiltrerende groei kan uiteindelijk plaatsvinden via de klierbuisjes, de bindweefselstrengen en het vetweefsel. Tumorcellen kunnen lymfevaten en bloedvaten penetreren waardoor er metastasering op kan treden.

Over het algemeen groeit een mammacarcinoom langzaam, waardoor het tenminste 2 jaar kan duren voordat deze palpabel (1-2 cm) is in de borst. Deze tumoren (1-2 cm) noemen vroeg gediagnosticeerd. De meeste tumoren worden gevonden in het laterale bovenkwadrant van de mamma (hier bevindt zich het meeste mammaweefsel).

Het gedrag van de tumor is afhankelijk van de genmutaties in de kankercel. De mate van DNA-schade heeft invloed op het metabolisme van de tumorcel en daarmee om zijn aggresiviteit. Er zijn verschillende factoren van invloed op de prognose van een mammacarcinoom. Over het algemeen geldt het dat er meer kans is op uitzaaiing bij een grotere tumor. Verder zijn de differentiatiegraad (graad I-III van Bloom & Richardson), de aanwezigheid van oestrogeen- en progesteronreceptoren, de aanwezigheid van HER2 receptoren en het aantal metastasen van belang. Graad III-tumoren hebben een agressiever beloop dan graad I-tumoren. Ook HER2 positieve tumoren zijn agressief, maar tegenwoordig is dit wel een aangrijpingspunt voor systemisch therapie.. Tumoren zonder hormoonreceptoren en zonder HER2 noemen we triple negatieve tumoren. Deze tumoren komen veel voor bij jongen patiënten en hebben een slechter beloop.

De aanwezigheid of afwezigheid van lymfekliermetastasen speelt ook een belangrijke rol. Het grootste gedeelte van de mamma draineert op de oksellymfeklieren. Aanwezigheid van lymfekliermetastasen verlaagd de 10 jaars overleving. Ten gevolge van beschadiging en blokkering van lymfevaten kan huidoedeem optreden (peau d’organge of mastitis carcinomatosa). Dit heeft een ongunstige prognose.

Diagnostiek

Vaak wordt een palpabele tumor door de patiënt zelf ontdenkt en aangekaard bij de huisarts. Bij het afnemen van de anamnese moet er gevraagd worden naar de duur en aard van de klachten en of er sprake is van pijn of tepeluitvloed. Verder moet er geïnformeerd worden naar risicofactoren (zie boven) en voornamelijk familieanamnese. De arts moet letten op symptomen die passen bij metastasen op afstand: hoesten, pijn in de botten of andere zwellingen in het lichaam. Bij lichamelijk onderzoek wordt er naar de palpabele zwelling (grootte, vorm, consistentie, fixatie aan huid of onderlaag) gevoeld en wordt er gelet op uitwendige afwijkingen. Voorbeelden zijn intrekkingen van huid of tepel, veranderingen van de contour van de borst of schilfering eczeem en roodheid van de tepel. Deze afwijkngen van de tepel kunnen weizen op een tepelcarcinoom (Paget).

Vervolgens is ook lichamelijk onderzoek van de oksel en het supraclaviculaire gebied van belang. Wanneer de arts een maligniteit vermoedt, moeten ook lever en overige buikorganen worden gepalpeerd. Daarnaast moet er gekeken worden naar klop/asdrukpijn van de wervelkolom. Dit om metastasen op afstand te detecteren.

Iedere patiënt ouder dan 40 jaar met een palpabele tumor moet worden gezien door een chirurg die deel uitmaakt van een multidiciplinair (mamma)team. Dit team bestaat uit een chirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, internistoncoloog en mammacare-verpleegkundige.

Bij elke palpabele of suspecte afwijking in de mamma is mammografisch onderzoek geïndiceerd. Beide borsten worden beoordeeld, zodat een contralateraal carcinoom ook kan worden uitgesloten. De radioloog moet een gerichte aanvraag ontvangen, waarin de klinische bevindingen staan vermeld. Andere indicaties zijn tepeluitvloed, vage klachten zonder objectiveerbare afwijkingen en carcinofobie bij vrouwen ouder dan 30 jaar. Een carcinoom ziet er op de mammografie uit als een onscherp begrensde, irregulaire massa, een architectuurverstoring of microcalcificaties. Als de symptomen niet kunnen worden verklaard met een mammografie is echo geïndiceerd. Ook MRI wordt steeds meer toegepast. Hierbij wordt een carcinoom gezien als een irregulaire massa met een afwijkend aankleuringspatroon na inspuiten van contrastmiddel. Vaak wordt een MRI uitgevoerd bij genmutatiedraagsters of verdenking op een multifocaal mammacarcinoom. Daarnaast wordt MRI gebruikt voor preoperatieve positionering van een moeilijk afgrensbare tumor of effectbepaling van neo-adjuvante chemoterhapie.

Bij jongere patiënten kan vaak niet goed een mammogram worden gemaakt, doordat het klierweefsel nog heel dens is. Daarom wordt hierbij vaker een echo gemaakt.

Na beeldvormend onderzoek wordt verslaglegging gedaan volgens BI-RADS. De eindcatogoriën hiervan zijn:

• Onvolledig onderzoek, er is meer onderzoek noodzakelijk

• Normaal

• Overduidelijk een benigne afwijking

• Waarschijnlijk benigne

• Licht verdacht voor maligne

• Zeer verdacht voor maligne

• Pathologisch bewezen maligniteit.

Na de mammografie of echo is een punctie belangrijk voor de diagnostiek. Bij een hogere score dan BI-RADS 2 is er een indicatie voor een punctie. Er kan een cytologische of histologische punctie gedaan worden.

Bij verdenking op metastasen moet hierna aanvullend onderzoek gedaan worden (thoraxfoto, leverecho, skeletscinigrafie). Bij verdachte resultaten kan dit worden aangevuld met een punctie.

Goedaardige (benigne) afwijkingen

Meestal berusten de symptomen op een benigne afwijking:

• Een fibroadenoom is de meest voorkomende benigne fibro-epitheliale aandoening bij jonge vrouwen (20-35 jaar). De afwijking is goed afgrensbaar en bewegelijk, meestal niet groter dan 3 cm en ontstaat onder invloed van oestrogene stimulatie. Na radiologische beeldvorming wordt het fibroadenoom meestal geclassificeerd als BI-RADS 3, omdat het soms verward kan worden met een mammacarcinoom. Daarom is er altijd een punctie noodzakelijk. Een fibroadenoom ontaardt zelden in een carcinoom, maar kan wel erg groot worden. Meestal vindt er uiteindelijk spontane regressie plaats. Er moet in de differentiaal diagnose gedacht worden aan een phyllodes-tumor. Deze wordt in 20% van de gevallen wel maligne. Deze afwijking heeft een veel grotere groeisnelheid dan een fibroadenoom.

• Fibrocysteuze afwijkingen (mastopathie) gaan gepaard met pijn, een gespannen gevoel en de aanwezigheid van zwellingen (vaak cysten). Deze niet-proliferatieve afwijking komt vooral voor tussen de 35 en 50 jaar. Meestal komt deze afwijking voor in het laterale bovenquadrant van de borst. Mammacarcinomen moeten altijd worden uitgesloten, omdat het dense klierweefsels is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van een mammacarcinoom. Wanneer er radiologisch verdenking is op een maligne afwijking, moet er weefselonderzoek worden uitgevoerd. . Puncteren van de cysten geeft verlichting van de klachten.

• Tepeluitvloed heeft meestal een benigne oorzaak. De uitvloed kan sereus, bloederig, troebel of melkachtig zijn. Bij enkelzijdige tepeluitvloed moet er aanvullend onderzoek worden verricht (mammografie en punctie), zodat een intracanaliculair papiloom en carcinoom kunnen worden uitgesloten. Wanneer er geen zekerheid over de diagnose is, moet er een biopsie worden verricht.

Kwaadaardige afwijkingen

Maligne afwijkingen worden gestadieerd via het TNM-systeem. Door p-TNM worden de bevindingen van de patholoog weergeven. Patiënten die curatief worden behandeld hebben meestal een tumor in de stadia T_is-T₃, N₀-N₁, M₀.

Mannen met een mammacarcinoom komen heel weinig voor, de gemiddelde leeftijd van optreden is 67 jaar. Indicaties voor beeldvorming en punctie komen overeen met die voor de vrouw. De behandeling bestaat uit radicale mastectomie. De meestvoorkomende borstafwijking bij mannen is echter puberale gynaecomastie (in de leeftijd van 12-17 jaar), dit moet als fysiologisch worden beschouwd. Een deel van de mannelijke mamacarcinomen wordt wel in verband gebracht met gynaecomastie.

Kwaadaardige aandoeningen zijn:

• De ziekte van Paget van de tepel: roodheid, eczeemachtige schilfering. Er is sprake van een carcinoma (in situ) met ingroei in de epidermis. De diagnose kan alleen gesteld worden door middel van een stansbiopt. Zowel radiologisch onderzoek als een punctie is noodzakelijk.Therapie is afhankelijk van de onderliggende histologie en of de tumor al infiltrerend is.

• Een lobulair carcinoma in situ (LCIS) is nog geen maligne afwijking, maar kan zich ontwikkelen tot een lobulair invasief carcinoom. Het wordt vaak bij toeval ontdekt en is vrij zeldzaam. Vaak is LCIS multicentrisch en bilateraal. Ondanks dat de afwijking zelf niet maligne is, is er wel een verhoogd risico op het krijgen van een mammacarcinoom. Daarom wordt complete excisie geadviseerd, vervolgens is jaarlijkse mammografie geïndiceerd.

• Een ductaal carcinoma in situ (DCIS) is een (nog) niet invasief carcinoom. Vaak wordt deze ontdenkt door middel van mammografie, omdat de tumor in de meeste gevallen nog niet palpabel is. Het is een unifocale afwijking, die zich uitbreidt in het vertakkende ductale systeem van één segment van de mamma. Als behandeling moet de gehele DCIS ruim worden verwijderd, omdat het een vergrote kans op mammacarcinoom geeft. Nabehandeling met radiotherapie verlaagd de recidief kans. Bij grotere tumoren wordt een schildwachtklierprocedure aangeraden, omdat een invasieve haard kan worden gemist.

• Infiltrerende carcinomen: het meest voorkomende is een infiltrerend ductaal carcinoom. Het invasief lobulair carcinoom komt in veel mindere maten voor. Meetal zijn deze tumoren slecht begrensd en niet goed zichtbaar op een mammografie, daarom is MRI geïndiceerd. Karakteristiek is het verlies van E-cadherine, waardoor de lobulaire tumorcellen celadhesie verliezen.
  Als er sprake is van lymfekliermetastasen kunnen lymfevaten geblokkeerd raken. Hierdoor kan er huidoedeem (peau d’orange) optreden. Vaak is de huid ook rood (mastitis carcinomatose)

Behandeling

Behandeling is een vroeg stadium geeft een grotere genezingskans. Hierbij is goede therapieplanning in een multidiciplinair overlag van groot belang. Er zijn verschillende mogelijkheden om een carcinoom te behandelen:

1. Chirurgie: mammasparende operatie of gemodificeerde radicale mastectomie. Deze keuze is onder andere afhankelijk van de grote van de tumor. Bij tumoren tot 5 cm is een borstsparende operatie verantwoord. Multicentriciteit en macroscopische irradiciliteit zijn contra-indicaties voor borstsparende therapie. De gemodificeerde radicale mastectomie bestaat uit een ablatio mammae, inclusief een okselklierdissectie. Belangrijk hierbij is dat de n. thoracicus longus en n. thoracodorsalis worden gespaard. Vaak kan de n. intercostobrachialis niet worden gespaard, waardoor patiënten een dood gevoel houden in het oksel gebied. Tegenwoordig wordt er vaker een okselwachtklierprocerdure uitgevoerd in plaats van okselklierdissectie. Hierbij wordt blauwe kleurstof en radioactieve vloeistof in de tumorgespoten, zodat kan worden achterhaald welke lymfeklieren als eerste op de tumor draineren. Deze lymfeklieren worden verwijderd en onderzocht op metastasen. Wanneer er metastasen zijn in de lymfeklieren, is dit een indicatie voor okselklierdissectie.

2. Radiotherapie na chirurgie verlaagd de recidiefkans met een factor 3-4. Het is een aanvullende behandeling in het geval van gemodificeerde radicale mastectomie en primaire therapie in het geval van lumpectomie (borstsparende behandeling). Bij radicale mastectomie worden alleen patiënten met een verhoogd risico op recidieven nabestraald.
   De gehele mamma wordt bestraald, omdat de meeste carcinomen een multifocaal groeipatroom hebben. Meestal wordt er een dosis van minimaal 50 Gray in 25 fracties gegeven. Ook wordt er vaak een extra dosis op het daadwerkelijke tumorgebied gegeven. In het geval van een jonge patiënt is de kans voor het optreden van een recidief groter waardoor vaak gebruik wordt gemaakt van een extra ‘boost’ dosis. Deze boost kan ook gegeven worden door middel van brachytherapie, waarbij holle naalden met radioactieve bronnen rond het tumorgebied worden ingebracht. Tegenwoordig komt er steeds meer aandacht voor partiële borstbestraling, omdat de recidieven meestal voorkomen in het gebied van de oorspronkelijke tumor. Wanneer het okselgbied bestraald wordt, vergroot dit de kans op lymfoedeem in de arm. Radiotherapie verbetert de tienjaarsoverleving met 10%.

3. Adjuvante systemische therapie: chemotherapie of hormonale therapie (tamoxifen)/anti-HER2-therapie. Dit wordt aanvullend gegeven om mogelijke micrometastasen te elimineren.

   1. Chemotherapie wordt geadviseerd wanneer het 10 jaars risico op een recidief groter is dan 25% of de 10 jaars mortaliteit hoger is dan 15%. Toxiciteit bestaat voornamelijk uit misselijkheid en braken, beenmergremming, haaruitvl en gewichtstoename.

   2. Adjuvante hormonale behandeling van 5 jaar bij vrouwen met een horoomreceptor positieve tumor leidt tot een 10 jaars overlevingswinst van 11%. De therapie heeft als bijwerkingen opvliegers en andere climacteriële klachten.

Zorg na de primaire therapie en de follow-up

Mits er geen complicaties zijn, kan een patiënte binnen een paar dagen tot een week na de operatie naar huis. Vanwege de productie van wondvocht (seroom) kan het soms nodig zijn om deze seroomophoping in de oksel poliklinisch te punctureren. Ook wanneer er meerdere van deze puncties noodzakelijk zijn, treedt vrijwel altijd spontane genezing op. Daarna volgen poliklinische wondcontroles waarbij tevens de schouderfunctie gecontroleerd wordt. Tenzij deze schouderfunctie niet snel verbeterd, is meestal geen fysiotherapie nodig. Een patiënte kan lotgenotencontact zoeken via de Nederlandse Kanker Bestrijding. Dit contact kan soms veel steun geven. Na een mastectomie krijgt de patiënte in het ziekenhuis al een textielprothese, welke in de beha kan worden gedragen. Na goed herstel van een wond en eventuele radiotherapie kan een definitieve prothese gemaakt worden.

De follow-up zal zowel somatische en psychologische begeleiding inhouden. De follow-up is vooral belangrijk om eventuele recidieven snel te ontdekken. Er moet jaarlijks een anamnese, lichamelijk onderzoek en een mammogram gedaan worden. Het overige onderzoek zoals botscans, bloedonderzoek en thoraxfoto’s zullen pas gedaan worden bij klachten die verdacht kunnen zijn voor metastase, zoals hoesten, botpijn, neurologische symptomen en anorexie.

Lymfoedeem is een bekende complicatie bij een okselklierdissectie, zeker in combinatie met radiotherapie. Het treedt vaak pas na jaren op en kan vooral na ontstekingen snel ontstaan. Wanneer er geen oedeem aanwezig is, wordt aanbevolen de aangedane arm en schouder normaal te gebruiken. Wel wordt er geadviseerd deze betrokken arm goed te beschermen tegen zonnebrand en steekwonden, beginnende ontstekingen kunnen antibiotisch worden behandeld. Een lichte vorm van lymfeoedeem is zelden hinderlijk. Als deze wel hinderlijk is, kan manuele lymfedrainage door de fysiotherapeut worden toegepast. In zeldzame gevallen kan een lymfaticoveneuze shunt overwogen worden.

Iedere patiënte die een mastectomie heeft ondergaan, komt in aanmerking voor directe of uitgestelde borstreconstructie. Deze reconstructie kan worden ondergaan wanneer de behandeling is afgerond (gemiddeld na 6 maanden). Tegenwoordig wordt er steeds vaker een recontructie gedaan tijdens de ablatie. Dit heeft psychologisch en somatisch meerwaarde voor de patiënt. Een van de opties is een siliconenprothese onder de mm. pectorales (een lokaal recidief kan dan makkelijker opgespoord worden). Ook kan overplaatsing van de m. lattisimus dorsi of de m. rectus abdominis een optie zijn. Als laatste wordt een areola en tepel aangebracht.

Er kan zich een recidief voordoen.

Bij het optreden van een recidief of een nieuwe tumor kan er alsnog volledig genezing worden bereikt, mits deze in een vroeg stadium wordt ontdekt. Belangrijkste risicofactoren voor een recidief zijn: jonge leeftijd en positieve snijvlakken. Daarnaast spelen het aantal positieve lymfeklieren en de grote van de tumor ook een rol.

De palliatieve behandeling

Wanneer er metastases zijn bij borstkanker, dan is er sprake van een ongeneeslijke ziekte. Metastasen moeten zo vroeg mogelijk worden opgespoord, omdat micrometastasen (<2mm) nog kunnen worden behandeld met systemische therapie. Het mammacarcinoom kan in principe naar elk ander orgaan uitzaaien.

Metastasen zijn een zeer negatieve factor, ze bevinden zich bij mammacarcinoom vaak in de lymfeklieren, longen, lever en bot. Wel kan gesteld worden dat hoe later na de primaire therapie metastasen optreden, des te beter dit prognostisch is. De slechtste overleving geven uitzaaiingen in de lever, de longen en de hersenen en bij triple negatieve tumoren. Palliatieve behandeling is de enige mogelijkheid. Het is gericht op het verbeteren of het handhaven van de kwaliteit van het leven.

De palliatieve behandelingsmogelijkheden bestaan uit radiotherapie, chirurgie, hormonale behandeling, chemotherapie, gebruik van analgetica en andere ondersteunende medicamenten. Daarnaast bestaan er sinds kort ook antilichaam-therapieën die gericht zijn op HER2 en de vasculaire epitheliale groeifactor VEGF. De gemiddelde overlevingsduur na manifest worden van metastasen is ongeveer twee jaar. Soms kan een patiënt echter nog 10 tot zelfs 20 jaar leven.

Er moet per patiënt worden bepaald welke opties de beste zijn. De aard van de behandeling is afhankelijk van het subtype tumor, de snelheid van progressie, de leeftijd, het ziektevrije interval, de conditie van de patiënt en de postmenopauzale status. Wanneer de metastasen weinig klachten geven en er een lang ziektevrij interval is (meer dan 3 jaar) en daarbij een of beide hormoonreceptoren positief is, is hormonale therapie de aangewezen behandeling. Er zijn verschillende factoren van invloed die zullen leiden tot het besluit om over te gaan op een (combinatie)chemotherapie, zoals jonge leeftijd, snelle progressie, kort ziektevrij interval en ongevoeligheid voor een hormonale behandeling. Meestal wordt met chemotherapie gestaakt na zes maanden of bij een duidelijke progressie. Patiënten met een overexpressie van HER2 komen in aanmerking voor een behandeling met monoklonale antilichamen tegen HER2. Metastasen in bot zorgen voor veel complicaties zoals fracturen en voor pijnklachten. Bisfosfonaten blijken een beschermend effect te hebben op het optreden van klachten, omdat zij de botresorptie remmen.

Basis aspecten van kanker

Normale groei en normale differentiatie zijn goed gereguleerd. In de weefsels van een volwassene wordt meestal geen groei meer waargenomen, omdat celverlies en celaanmaak met elkaar in evenwicht zijn. Op celniveau is er dus wel gedurende het hele leven groei. In beenmerg en darmslijmvlies is er sprake van zeer actieve celgroei, doordat in deze weefsels ongedifferentieerde en proliferende stamcellen aanwezig zijn. . In andere weefsels kan er celgroei optreden na weefselverlies door schade door aanwezigheid van facultatieve stamcellen.Bij een tumor is er sprake van ontregelde autonome groei met verstoorde celdifferentiatie. Kanker is niet 1 ziekte, maar een verzamelnaam voor meerdere ziekten die per orgaan verschillen in origine, celtype, biologisch gedrag, moleculaire mechanismen, behandeling en prognose.

Kenmerken van gezwelgroei

Bij kanker is er niet altijd een tastbaar gezwel aanwezig (bijvoorbeeld leukemie). Daar tegenover staat dat niet alle tastbare gezwellen kanker hoeven te zijn.

Alleen de kwaadaardige gezwellen worden kanker genoemd. In de tabel hieronder staan de verschillen tussen een goedaardig en een kwaadaardig gezwel. Het betrouwbaarste kenmerk voor de diagnose maligniteit is histologisch infiltratieve groei, wanneer tumorcellen buiten het weefselcompartiment treden waarin zij zijn ontstaat. Dit geeft de tumorcellen de kans tot uitzaaien en metastaseren. Niet alle infiltratief groeiende tumoren zullen dit echter doen (basaalcelcarcinomen van de huid en gliomnen). Soms kan het onderscheid tussen goedaardig en kwaadaardig niet duidelijk gemaakt worden, waardoor we in sommige weefsel spreken van een middengroep: borderline laesie of low grade malignant. Gedacht wordt dat er bij het ontstaan van sommige vormen van kanker een geleidelijke overgang plaatsvindt van het goedaardige naar het kwaadaardige stadium.

Figuur van de Velde, Oncologie, H1;3

Gezwellen vertonen vaak een karakteristieke architectuur, die microscopisch kan worden waargenomen. Dit maakt het mogelijk om de tumor te classificeren en een uitspraak te doen over het te verwachte gedrag van de tumor. Het is belangrijk te beseffen dat een gezwel uit tumorcellen maar ook uit meegroeiend bindweefsel (tumorstroma) bestaat. De tumorstroma met bloedvaatjes en lymfevaatjes ontstaan onder invloed van groeifactoren, die door de tumor wordt uitgescheiden. De afzetting van collageenrijk stroma geeft een kwaadaardig gezwel zijn vaste consistentie.

Zie tabel 1

Morfologie van kankercellen

Tumoren ontstaan door de transformatie (morfolofische verandering) van de normale cellen. De ontstane tumorcellen zijn vaak minder goed gedifferentieerd dan de oorspronkelijke cellen en missen de regelmatige rangschikking. Waarschijnlijk zijn vooral de ongedifferentieerde stamcellen of reservecellen in het weefsel vatbaar voor oncogenese. Tumorcellen differentiëren in verschillende mate, onder invloed van gastheerfactoren. Als er bijna geen kenmerken meer te zien zijn van het oorspronkelijke weefsel, omdat de tumor erg slecht gedifferentieerd is, wordt er gesproken over een anaplastische tumor.

In de diagnostiek wordt er uitgegaan van een paar kenmerken, die veel voorkomen bij tumorcellen:

• de kernen zijn vaak vergroot en wisselend in vorm en grootte (poly- of pleomorfie)

• de kern-cytoplasma verhouding is verhoogd (meer kern)

• de hoeveelheid DNA in de kern is toegenomen, hyperchromasie (meer aankleuring met basische kleurstof)

• het aantal kerndelingen (mitosen) is toegenomen

• verhoogd aantal mitose en soms morfologisch afwijkende mitosen

Niet alle cellen van een tumor vertonen een gelijke morfologie. Zo zijn er soms gebieden met een relatief hoge differentiatiegraad naast een gebied met een erg lage differentiatiegraad. Ook wat betreft gedrag kunnen de cellen van tumor onderling verschillen. De ongedifferentieerde cellen vertonen over het algemeen de sterkste proliferatieve activiteiten. Deze tumorstamcellen zijn vaak de veroorzaker van recidieven of metastasen.

Classificatie van gezwellen

Bij de classificatie wordt er gekeken naar de opbouw van het tumorweefsel en de kenmerken van de cellen. Zo zijn de differentiatierichting en differentiatiegraad van de tumorcellen belangrijke criteria. De eerste vraag is of een tumor goed- of kwaadaardig is. Soms vertonen de cellen individueel wel de kenmerken die bij een maligniteit passen, maar is er nog geen sprake van infiltratie. In dit geval spreekt men van een carcinoma in situ. Soms is er geen goed onderscheid te maken, dan spreken we van een borderline tumor. Een tweede belangrijke vraag is van welke type tumor er sprake is. Hierbij wordt er gelet op de onderlinge samenhang en het oorsptronkelijke celtype.

Zie de tabel hieronder voor de classificatie van gezwellen:

Figuur van de Velde, Oncologie H1;5

zie tabel 2

Klinische verschijnselen

Een tumor kan zich op vele verschillende manieren uiten, er zijn lokale en systemische factoren bij betrokken.
belangrijkste symptomen (Van de Velde, oncologie H1 tabel 1.3):

• Lokaal: zwelling, obstructie (bloedvat of hol orgaan), ulceratie (huid of slijmvlies), bloedverlies (manifest of occult)

• Systemisch:

  • Gewichtsverlies, door ineffectieve stofwisseling of door obstructie in het maagdarmkanaal, paraneoplastische verschijnselen, door afgifte van actieve stoffen van tumorcellen aan de circulatie.

Bij goedaardige tumoren worden de symptomen voornamelijk veroorzaakt door compressie van het omliggende weefsel. Daarnaast kan de lokalisatie van een goedaardig gezwel soms een probleem vormen, ook bij de behandeling. Delokale effecten zijn bij kwaadaardige gezwellen vaak het gevolg van ingroei in de omliggende structuren of organen. Deze ingroei kan leiden tot pijn of functieverlies.

Tumorcelgroei

Onder normale omstandigheden is er een evenwicht in de weefsels tussen celaanmaak (door mitose) en celverlies (door apoptose). Cellen die al ver uitgedifferentieerd zijn en niet meer kunnen delen, worden postmitotische cellen genoemd (bijvoorbeeld spiercellen en zenuwcellen). Cellen die wel nog regelmatig delen kunnen zich in twee fases bevinden:

• tussen twee delingen in = intermitotische fase (G0-fase)

• in de delingsfase van de celcyclus.

De meeste lichaamscellen zijn intermitotisch.

Weer andere cellen (bijvoorbeeld cellen van de lever) zijn voor een langere periode inactief en zullen alleen bij behoefte aan regeneratie in deling gaan.

Bij tumorgroei is dit evenwicht tussen celaanmaak en celverlies verstoord, door verhoogde mitose of verlaagde apoptose. Er worden dan meer cellen aangemaakt dan dat er verloren gaan. De snelheid van proliferatie van tumorcellen is hoog, maar de volume toename van het tumorweefsel is meestal lager dan verwacht. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn: celverlies omdat bij snel groeiende tumoren in het centrum een onvoldoende bloeddoorstroming kan plaatsvinden, met als gevolg hypoxie en daardoor necrose. Ten tweede nemen niet alle tumorcellen deel aan het proces van proliferatie.

Apoptose speelt bij deze tumorcellen een belangrijke rol. Dit omdat enerzijds het verlies van het vermogen tot apoptose kan leiden tot tumorgroei en anderzijds omdat het werkingsmechanisme van chemotherapeutica en radiotherapie voor een deel gebaseerd is op het inzetten van apoptose.

De groeisnelheid van een tumor is afhankelijk van het tumortype en de omstandigheden. Volumetoename van de tumor is afhankelijk van de tijd tussen twee celdelingen, de groeifractie (het percentage tumorcellen dat actief groeit) en het aantal cellen dat afsterft.

Gedurende de verschillende stadia van de celcyclus hebben de cellen een verschillende gevoeligheid voor exogene invloeden zoals cytostatica en ioniserende straling. Delende cellen zijn hier veel gevoeliger voor dan niet-delende cellen. Dit is van invloed op de behandelingsschema’s voor radiotherapie en chemotherapie. De celcyclus ziet er als volgt uit;

• M-fase → dit omvat de mitose en de feitelijke celdeling, hier ontstaat dus de nieuwe cel.

• G1-fase → overgangsfase tussen M-fase en S-fase.

• S-fase → synthese fase, hierin repliceert het DNA.

• G2-fase → de kern bevat nu een dubbele hoeveelheid DNA, dit is de overgangsfase van S-fase naar M-fase.

• G0-fase → direct na de M-fase kan er een nieuwe cyclus doorlopen worden, ook kan de cel er even tussenuit gaan. Ze gaan dan in rust wat betreft de deling, dit is de G0-fase.

De voortgang van de celcyclus wordt gereguleer door bepaalde eiwitten (cyclines). Het belang van deze regulatoren van de celcyclus in de oncologie is groot, omdat bij veel vormen van kanker het evenwicht verstoort is, waardoor de cellen zich ongehinderd kunnen prolifereren. Veel vormen van therapie richten zicht daarom op deze regulerende eiwitten.

De delingsactiviteit van de tumor is van groot klinisch belang. Een veel gebruikte maat is de mitose-index, die microscopisch bepaald kan worden. In de S-fase is er een verhoogde DNA fractie, waardoor het aantal cellen in S-fase kan worden bepaald. Als een tumor een hoge mitotische index heeft (dus deze tumor is actief delend), betekent dit een slechtere prognose dan een tumor met een lage mitotische index. Deze reageren echter vaak wel beter op radio- en chemotherapie.

Invasie en metastasering

Het belangrijkste kenmerk van kanker is het vermogen om in de omliggende weefsels te infiltreren. Hierdoor kunnen ze ook lymfebanen en de bloedvaten binnendringen, waardoor ze in andere organen terecht kunnen komen en ingroeien. Metastasering is uitgroei op afstand in lymfeklieren en andere organen. Klinisch zijn metastasen erg belangrijk, omdat deze meestal niet behandelbaar zijn en in een hoge mate bepalend zijn voor de prognose.

Infiltratieve groei

Infiltratief groeiende cellen kunnen zich buiten het oorspronkelijke weefselcompartiment, waarin zij zijn ontstaan, begeven. Dit is vooral te zien bij epitheliale tumoren, die het epitheliale basale membraan passeren. Deze tumorcellen maken gebruik van een proces wat in normale cellen (lymfocyten, macrofagen, en granulocyten) ook voorkomt. Invasief en migrerend gedrag van cellen is dus pas pathologisch als epitheliale carcinoomcellen of mesenchymale sarcoomcellen dat doen. Er kunnen verschillende cellulaire processen worden onderscheiden:

• Losraken uit weefselverband: bij het tot stand komen van complexe verbindingen tussen epitheelcellen speelt E-cadherine een belangrijke rol. Infiltratieve cellen verliezen deze E-cadherine-expressie. Daarnaast berust de aanhechting van epitheelcellen aan de basale lamina vooral op de interactie tussen basale-membraanmoleculen en integrinen. Bij infiltratie raken de cellen los van de basale membraan en hechten zich aan interstitiële ECM componenten. Ook hiervoor gebruiken de cellen integrinen. Bij infiltratieve groei zijn dan ook op tumorcellen veranderingen in de expressie van deze integrinen gevonden.

• Proteolyse van extracellulaire matrixcomponenten: bij de afbraak van de ECM in het proces van infiltratie zijn meerdere enzymsystemen betrokken. Tumorcellen en ontstekingscellen produceren niet-specifieke proteasen (trypsine, cathepsinen, etc.). Ook worden er specifieke proteasen (matrix-metalloproteïnasen (MMP) en plasminogeenactivatoren (PA) gevormd. Deze MMP’s zorgen voor ruimte voor de migrerende tumorcellen, maar daarnaast ook voor de groei van deze tumorcellen, omdat deze receptoren voor de MMP’s bevatten. Daarnaast spelen ook plasminogeen activatoren een belangrijke rol. Dit wordt veelal door de cellen van de stroma gemaakt. Afbraak van ECM bij invasieve groei is dus een complex proces.

• Migratie: tumorcellen bevatten een verhoogde motiliteit ten opzichte van normale cellen. Dit geldt vooral voor invasief groeiende tumorcellen. Bij deze verhoogde motiliteit is activatie van het celskelet betrokken. Bij migratie door de ECM maken tumorcellen gebruik van integrinen voor het hechten aan collagenen.

Metastasering

Metastasen ontstaan door het verplaatsen van de tumorcellen naar de lymfebanen. Deze lymfebanen groeien in de tumor onder invloed van het stimulerende tumoreiwit VEGF-C. Lymfeklieren hebben een filter- en afweerfunctie, zodat veel tumorcellen in het eerste lymfeklierstation worden gevangen en hierin niet in staat zijn zich te handhaven en te vermeerderen. Deze filterfunctie is echter niet altijd even effectief. Wanneer de tumorcellen worden vastgehouden en kunnen uitgroeien, dan is er sprake van een lymfekliermetastase. De cellen komen via de afferente banen naar de randsinus, vanwaar ze kunnen uitgroeien naar een lymfestation of een bloedvat. Ook kunnen er hematogene metastasen ontstaan als de tumorcellen in de bloedbaan terechtkomen. Het wordt pas een metastase genoemd, als de tumorcellen in het nieuwe orgaan een nieuwe tumor hebben gevormd, waarbij het gastheerweefsel een stroma reactie geeft. Bij losse tumorcellen spreekt men dus niet van een metastase.

Er wordt dus onderscheid gemaakt tussen hematogeen en lymfogeen. Bij lymfogene tumoren kan er bij het opsporen gebruik gemaakt worden van de schildwachtklier. Als hier geen metastasen gevonden worden, zitten er in de andere lymfeklieren ook geen metastasen. Als er wel een metastase wordt gevonden, moet er lymfekliertoilet plaatsvinden.

Hematogene metastasen ontstaan doordat tumorcellen zich via de bloedbaan verplaatsen. Het merendeel van de tumorcellen wordt in de bloedbaan vernietigd, waardoor deze niet direct aanleiding geven tot metastasen. Om een metastase te veroorzaken moet de tumorcel zich hechten aan de vaatwand. Hierbij zijn celadhesiemoleculen van het endotheel en de tumorcellen betrokken. Eenmaal aangehecht, ontstaat er door een endotheelactivatie een netwerk van fibrine, bloedplaatjes en witte bloedcellen rondom de tumorcellen. Dit bevordert de passage van de tumorcellen door de vaatwand. Anticoagulantia en fibrinolytische enzymen kunnen dan ook het aantal metastasen verminderen.

Of tumorcellen die de vaatwand zijn gepasseerd erin slagen om in de nieuwe omgeving te blijven leven en zich te vermeerderen, hangt af van het vermogen om angiogene factoren te maken. Metastasering is een selectief proces en weinig tumorcellen slagen erin. Er wordt van dormant metastasen gesproken als de primaire tumor al jaren geleden verwijderd is en er dan toch een metastase ontstaat. Er wordt gedacht dat de tumorcellen dan een zeer lange tijd in de G0-fase blijven hangen of dat de trage proliferatie wordt tenietgedaan door apoptose.

De plek waar de metastase ontstaat, hangt af van het eerste capillaire netwerk dat via de bloedbaan bereikt wordt. Veel tumoren hebben dan ook een typisch patroon als het gaat om metastasen. Vaak wordt dit bepaald door de veneuze drainage van het orgaan dat door de tumor is aangedaan.

Carcinomen in de buikorganen (maagdarmstelsel) metasteren via de v. portae in de lever.

Carcinomen in orofarynx, mamma, bot, schildklier, blaas, prostaat, gonaden, lever en nier verspreiden vanuit de drainerende venen naar het hart, naar de longcirculatie, waardoor metastasen in longen ontstaan.

Carcinomen in longen verspreiden via de longcirculatie en het hart naar de systemische circulatie, waardoor metastasen in de perifere organen ontstaan.

De locatie van metastasen wordt daarnaast bepaald door de aard van de tumor, de efficiëntie van de filterfunctie van de lymfeklier en het capillaire netwerk, het micromilieu van het aangedane orgaan, interacties tussen de tumor en het endotheel en de mate van differentiatie van de tumor (een weinig gedifferentieerde tumor zal vaak sneller en uitgebreider metastaseren) een belangrijke rol.

Ontstaan van kanker (oncogenese)

Tumoren ontstaan als gevolg van celveranderingen (transformatie), waar multiple genoomafwijkingen aan vooraf gaan. Hierdoor kunnen cellen zich aan de normale groeiregulerende mechanismen onttrekken. Oncogenese is het proces waarbij een kwaadaardige tumor ontstaat. Carcinogenese geeft het ontstaan van maligne epitheliale gezwellen weer. Een klein aantal kankersoorten is een direct gevolg van erfelijke invloeden/afwijkingen aan het genoom. Vaak speelt de genetische aanleg echter slecht een medebepalende rol, samen met de omgevingdfactoren. De omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van tumoren worden oncogene of carcinogene factoren genoemd. Deze factoren zijn vaak mutageen, omdat ze afwijkingen in het genoom induceren. Er zijn meerdere veraneringen in het genoom noodzakelijk im een tumorcel te laten ontstaan. Daarnaast wordt ontwikkeling van een getransformeerde tumorcel tot een klinische tumor beïnvloed door gastheerfactoren (hormonale en immunologische factoren).

Oncogenese van epitheel (carcinogenese)

Carcinogenese is een langdurig proces, omdat er meerdere mutaties moeten plaatsvinden voordat er een tumorcel ontstaat. Daarnaast is er een groot aantal celdelingen nodig om uit 1 enkele getransformeerde cel een klinisch manifeste tumor te kunnen laten ontstaan. De carcinogenese is een meerstappenproces: er moeten verschillende gebeurtenissen plaatsvinden voordat er een tumorcel is ontstaan.

• Initiatie en promotie: als initiator worden processen bedoeld die in het genoom veranderingen zoals mutaties induceren, maar zelf niet tot kanker leiden. De promotoren stimuleren de proliferatieve activiteit van de geïnitieerde cel en beïnvloeden het patroon van genexpressie. Het proces van carcinogense wordt versneld. Vaak zijn een initiator en een promotor niet goed van elkaar te onderscheiden of komen ze overeen.

• Abnormale groei en differentiatie: een carcinoom wordt veelal voorafgegaan door (metaplasie), dysplasie en carcinoma in situ. Er wordt gesproken van metaplasie wanneer de differentiatierichting van het epitheel verandert, er ontstaat een ander soort cel. Dit is omkeerbaar en wordt gezien als een reactie op verschillende prikkels. Het komt vooral vaak voor bij chronische ontstekingsprocessen. Bij voortdurende prikkeling kan dit overgaan in dysplasie: er is toegenomen proliferatieve activiteit en een afnemende differentiatie. De celkernen worden groter en het chromatine verandert van structuur. Er worden vaak al afwijkingen in het genoom gevonden. Hoe erger de dysplasie, hoe meer afwijkingen in het genoom aanwezig zijn. De ernst van dysplasie wordt onderverdeeld in licht/matig/slecht. Tenslotte worden de cellen ernstig afwijkend, waardoor deze eruit zien als kankercellen. Zolang er geen sprake is van infiltratieve groei (kwaadaardig), wordt er gesproken van carcinoma in situ. Dit is pre-maligne.

Carcinogene factoren

Carcinogene factoren zijn chemische agentia, fysische factoren en biologische agentia. Hieronder staan deze factoren uitgewerkt, te beginnen met de chemische agentia.

Er is een groot aantal stoffen dat maligne transformatie kan bewerkstelligen. De meeste carcinogenen zijn niet zelf in staat om kanker te veroorzaken. Ze moeten in het organisme eerst worden omgezet in de effectieve carcinogene stof: indirecte carcinogenen. Bij directe carcinogenen is deze omzetting niet noodzakelijk: deze zijn meteen werkzaam. Bijna alle carcinogenen zijn tevens mutageen en gaan dan ook een reactie aan met het DNA. De belangrijkste carcinogene stoffen zijn:

• Directe carcinogenen

  • alkylerende agentia. Tot deze groep behoren enkele cytostatica.

• Indirecte carcinogenen

  • Aromatische aminen. Tot deze groep behoren naftylamine, benzidine, acetylaminofluoreen en azo-kleurstoffen. Deze worden in de lever omgezet in carcinogene metabolieten.

  • Polycyclische koolwaterstoffen. Tot deze groep behoren verschillende derivaten van koolteer. Deze worden in de lever omgezet tot epoxiden, deze hebben een hoge affiniteit voor DNA.

  • Nitrosaminen en nitrosamiden, nog niet overtuigend aangetoond.

  • Asbest en enkele carcinogene metalen.

  • Natuurlijke carcinogenen. Dit zijn metabole producten van cellen, vooral schimmels.

Fysische oorzaken van kanker

Ioniserende stralen kunnen kanker verwekken. Ultraviolet licht leidt tot de vorming van pyrimidinedimeren in het DNA. Door de structuurverandering kan een mutatie ontstaan, waarna een tumor kan ontstaan. Bij ioniserende straling kan een mutatie ontstaan als gevolg van een direct effect van de straling op het DNA of via de reactie van DNA met zuurstofradicalen.

Biologische oorzaken van kanker

Diverse micro-organismen spelen een rol bij het ontstaan van kanker. Een bekend voorbeeld is Schistosoma haematobium. Deze nestelt zich in de urineblaas en geeft uiteindelijk aanleiding tot een plaveiselcelcarcinoom. Bacteriën en virussen zorgen in verschillende organen voor verschillende typen tumoren. Gebleken is dat voor het optreden van groei van deze gezwellen het virale genoom moet worden geïntegreerd in het genoom van de gastheer. Een DNA-virus kan direct geïntegreerd worden in de gastheercel, maar bij een RNA-virus (waartoe de meeste oncogene virussen blijken te behoren) moet het RNA eerst worden omgezet in DNA en dan worden geïntegreerd in de gastheercel. Dit omzetten van RNA naar DNA vindt plaats door middel van het reverse transcriptase.

Moleculair-genetische aspecten van carcinogenese

Vier groepen genen die een rol spelen bij het ontstaan van kanker zijn oncogenen, tumorsuppressorgenen, genen die betrokken zijn bij DNA-herstelprocessen en genen die bij apoptose een rol spelen.

Oncogenen

Oncogenen zijn genen die het mogelijk maken om maligne transformatie te veroorzaken. Deze genen zijn betrokken bij de verstoring van groei en differentiatie van tumorcellen. Normaal komen soortgelijke genen voor in de cel, de proto-oncogenen. Producten (groeifactoren, receptoren, enz.) van de genen reguleren de groei en differentiatie van de cel. Mutaties van deze proto-oncogenen zijn dominant. Hierdoor worden de proto-oncogenen veranderd in oncogenen, welke een celfunctie stimuleren die leidt tot een ontregelde celgroei en celdifferentiatie.

Voor de expressie van oncogenen zijn vier mechanisme nodig:

• Genamplificatie: van een bepaald oncogeen komen vaak meerdere kopiën per chromosoom voor. Een verhoogd aantal van deze genen, leidt ook tot een toegenomen hoeveelheid van desbetreffend genproduct. Hoe amplificatie in tumorcellen tot stand komt is niet duidelijk.

• Overexpressie: verhoogde expressie van oncogenen is een belangrijke oorzakelijkefactor bij het ontstaan van kanker. Waardoor deze verhoogde expressie tot stand komt is niet duidelijk.

• Puntmutatie: in proto-ocogenen kunnen puntmutaties optreden, waardoor genen met een oncogeen effect kunnen ontstaan. Deze puntmutaties vinden meestal plaats door mutagene omgevingsinvloeden.

• Chromosomale translocatie: bij sommige vormen van kanker zijn er karakteristieke chromosomale veranderingen aanwezig. Hierbij wordt een stukje van een bepaald chromosoom, op een andere chromosoom terug gevonden.

De afbeelding hieronder geeft het regelmechanisme van de cel weer, waarbij afwijkingen aan oncogenen ontregeld betrokken kunnen zijn.

De nummers in het plaatje geven het volgende weer;

• I zijn groeifactoren.

• II zijn groeifactorreceptoren en hormoonreceptoren.

• III zijn intracellulaire signaaltransductie-eiwitten.

• IV zijn transcriptie regulerende eiwitten.

Afbeelding 6

Tumorsuppressorgenen

Ontregeling van de cellulaire groei en differentiatie door abnormale expressie leidt tot transformatie tot een kankercel. Tumorsuppressorgenen zijn genen waarvan de expressie het ontstaan van de kankercellen onderdrukt. Kanker kan ontstaan wanneer deze genen niet tot expressie komen of wanneer er door een puntmutatie abnormaal functionerende, inactieve eiwitten worden gevormd. Afwijkingen aan tumorsuppressorgenen zijn recessief, dus pas als allebei de allelen afwijkend zijn, ontstaat er tumorgroei.

De bevindingen op dit gebied zijn erg belangrijk voor familiaire vormen van kanker. Er kan al vroeg vastgesteld worden of er een afwijking aanwezig is, nog voordat de tumor zich ontwikkeld.

Genen betrokken bij herstelprocessen

In het celdelingsproces is een complex systeem aanwezig om de fouten in DNA, ontstaan bij de replicatie of door chemische en fysische mutagene invloeden, op te sporen en te verbeteren. Het herstelmechanisme van het DNA bestaat uit meerdere typen: mismatch repair (herstellen van fouten ontstaan tijdens de replicatie), excision repair (herstellen van de door UV-licht ontstane thymidinedimeren) en recombinational repair (herstellen van fouten geïndiceerd door ioniserende straling: dubbelstrengsbreuken).

Genen betrokken bij apoptose

Tumoren kunnen ontstaan door een overmatige celgroei, maar ook door een verminderde celdood. Belangrijke genen die betrokken zijn bij apoptose zijn het Bcl-2-gen (sterke apoptoseremmer) en het eiwit p53 (tumorsurpressorgen). Wanneer er hier afwijkingen in aanwezig zijn, kunnen de genetisch beschadigde cellen ontsnappen aan apoptose en zich verder ontwikkelen tot kankercellen.

Telomerase

Normale lichaamscellen hebben een beperkt replicatief vermogen. Dit komt door telomeerverlies: verlies van DNA aan de chromosomale uiteinden. Dit leidt tot verlies van het delend vermogen. Kankercellen kunnen echter oneindig blijven doordelen door het aanwezige enzym telomerase. Telomerase is een enzym dat deel uitmaakt van het enzymcomplex, dat het telomere DNA dat verloren is gegaan weer aanvult. Telomerase wordt in bijna alle carcinoomcellen gevonden en in een deel van de sarcomen.

Genetische instabiliteit, tumorheterogeniteit en tumorprogressie

Het is dus hoogstwaarschijnlijk dat kleine genetische veranderingen zoals genamplificatie en puntmutaties een rol spelen bij het ontstaan van kanker. De meeste kankercellen zijn genetisch gezien onstabiel. Dit kan komen door een defect in het herstel van DNA of door een instabiliteit van de chromosomen. Deze instabiliteit is niet de oorzaak van de transformatie tot kankercel, maar een gevolg ervan. Het speelt een belangrijke rol bij de progressie. Het leidt er namelijk toe dat er steeds meer afwijkingen in het genoom kunnen optreden. Vaak verandert de hoeveelheid DNA in de celkern, onder invloed van de chromosomale veranderingen.

De cellen uit 1 maligne tumor zijn niet identiek: tumorheterogeniteit. Dit berust deels op invloeden vanuit de omgeving. Tumorprogressie is het verschijnsel waarbij er steeds nieuwe genetische afwijkingen in het proces ontstaan, waardoor de kankercel steeds agressiever wordt.

Stromareactie, angiogenese

Er is sprake van een kankercel als er meerdere veranderingen in de groeiregulerende genen is opgetreden, waardoor de cel zich aan fysiologische groeiregulatie onttrekt. Men gaat er dus vanuit dat de meerderheid van tumoren ontstaat uit 1 cel (monoklonale celpopulatie). We spreken van een tumor wanneer de kankercellen een volume van ½ tot 1 cm³ heeft bereikt.In eerste instantie vermeerderen de tumorcellen zich zonder duidelijke reactie van de omgeving, maar zodra de tumor ongeveer 1mm³ is, ontstaat er in het centrum hypoxie. Dit zal een heel programma van genexpressie in gang zetten (HIF-α1). Door middel van groeifactoren wordt de proliferatie van fibroblasten en endotheelspruitjes gestimuleerd. Dit proces is vergelijkbaar met de herstelreactie bij wondgenezing en wordt door dezelfde groeifactoren gemedieerd.

De tumorcellen induceren de groei van stromale cellen en de stromale cellen maken dan op hun beurt weer factoren, die een stimulerend effect hebben op de tumorcellen. Het gedrag van een zich ontwikkelende tumor is dus het gevolg van de eigenschappen van de tumor zelf, maar ook van de invloed van de lokale weefselfactoren: rol van het microklimaat.

De cellen van de tumor ontstaan dus uit 1 cel, maar de totale tumor bestaat niet uit allemaal dezelfde cellen. Deze verschillen in morfologie, differentiatiegraad, vermogen tot infiltratieve groei en metastaserende eigenschappen. Deze verschillen ontstaan voornamelijk door genetische instabiliteit van maligne cellen.

Factoren die het ontstaan van kanker beïnvloeden

Er zijn twee soorten factoren:

• Hormonale factoren
  Hormomen spelen een rol als promotor, ze beïnvloeden de proliferende activiteit van het doelwitorgaan. Door verhoogde delingsactiviteit is er een verhoogde kans op klonale uitgroei van gemuteerde genen. Hormonen kunnen de cel gevoeliger maken voor mutagene stoffen, doordat ze invloed hebben op de metabole processen in de cel. Bij behandeling van kanker kan gebruik worden gemaakt van de groeiregulerende werking van hormonen. Hormoongevoeligheid van kankercellen kan worden voorspeld door de aanwezigheid van oestrogeen- of progesteronreceptoren.

• Immunologische factoren
  bepaalde tumoren komen vaker voor bij patiënten met een defect immuunsysteem. Het immuunsysteem is normaal in staat tumorcellen in een vroegstadium op te ruimen. Wanneer tumorcellen aan deze ‘immune surveillance’ ontsnappen kan uitendelijk kanker ontstaan. Tumorcellen worden door het immuunsysteem herkend door TATA (tumor-geassocieerde transplantatie antigenen). Deze antigenen zijn afhankelijk van het agens dat de tumorgroei heeft geïnduceerd.

bijlage_week_1_gzc_ii.pdf