Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Hoorcollege 9 en 10: De elektrische activiteit van het hart

Actiepotentiaal vorming

Membraan potentiaal

De membraanpotentiaal is vrijwel altijd negatief. Bij een werkende hartcel is deze rond de -80 mV. Voor de werking van het hart zijn drie ionen zeer belangrijk: natrium, calcium en kalium. De verdeling van deze ionen is binnen en buiten de cel niet gelijk. De concentratie van natrium in de cel is relatief laag ten opzichte van de buitenkant. De kalium concentratie is juist in de cel relatief hoog ten opzichte van de buitenkant. Deze ongelijke verdeling is belangrijk voor het tot stand komen van de rustpotentiaal. Naast de concentratieverschillen zijn ook specifieke ionkanalen belangrijk voor deze rustpotentiaal.

Wanneer er kaliumkanaaltjes aanwezig zijn, zal kalium door de  concentratie gradiënt naar buiten stromen, waardoor een negatieve lading in de cel ontstaat. Er ontstaat nu ook een elektrische gradiënt, die de kalium deeltjes naar binnen wil trekken. Er stelt zich een evenwicht in tussen beide krachten, waarbij er netto geen verplaatsing is van kalium ionen is. Dit is  de kalium evenwichtspotentiaal en deze ligt bij ongeveer -90 mV.  De waarde is uit te rekenen met de Nernst vergelijking.

Wanneer er natrium kanaaltjes aanwezig zijn, zal natrium door de  concentratie gradiënt naar binnen stromen, waardoor een positieve lading in de cel ontstaat. Er ontstaat nu ook een elektrische gradiënt, die de natrium deeltjes naar buiten wil trekken. Er stelt zich een evenwicht in tussen beide krachten, waarbij er netto geen verplaatsing is van natrium ionen is. Dit is  de natrium evenwichtspotentiaal en deze ligt bij ongeveer +60 mV.  Ook deze waarde is uit te rekenen met de Nernst vergelijking.

In rust is de geleidbaarheid voor kalium in een ventriculaire hartspiercel erg groot, waardoor de membraanpotentiaal dicht bij de -90 mV ligt. Er is een Na⁺/K⁺-pomp aanwezig die het evenwicht in stand houdt. De Na/K pomp pompt twee kaliumionen de cel in en drie natriumionen de cel uit ten koste van een ATP molecuul. Van onze dagelijkse voedselinname wordt 50% gebruikt door de Na/K pomp.

De membraanpotentiaal wordt dus bepaald door natrium, kalium, calcium en hun ionkanalen. Een actiepotentiaal heeft geen energie nodig.

Ionkanalen in het hart

Een natriumkanaal is groot, gaat 24 keer door het membraan en wordt gevormd door één eiwit. Aan de binnenkant en buitenkant van het membraan bevinden zich de regulerende delen van het eiwit, die zorgen voor de natrium selectiviteit. Wanneer de doorlaatbaarheid moet veranderen, verandert wat aan deze delen van het eiwit.

Een calciumkanaal wordt ook gevormd door één eiwit. Qua opbouw is een calciumkanaal identiek aan een natriumkanaal. Het kanaal kan interacties aangaan met andere eiwitten, die sub-units worden genoemd, waardoor het kanaal gereguleerd kan worden.

Er zijn veel verschillende soorten kalium kanalen. Allen zijn opgebouwd uit vier eiwitten. Dit betekent dat als één van de eiwitten niet werkt, het kanaal niet goed functioneert. Omliggende eiwitten, die sub-units worden genoemd, reguleren het kaliumkanaal.

De voornaamste ionkanalen die betrokken zijn bij het vormen van de actiepotentiaal zijn spanningsafhankelijk. Ze openen en sluiten bij een specifieke membraanpotentiaal.

Het spanningsafhankelijke natriumkanaal bestaat uit een M-poort en een H-poort. Door een kleine depolarisatie van het membraan door de ionen van een depolariserende naburige cel, gaat de M-poort open (normaal (in rust) gesloten). De H-poort stond al open, dus natriumionen kunnen de cel binnenstromen. Na een tijdje sluit de H-poort het natriumkanaal af. De maximale depolarisatie is dan bereikt. Als de membraanpotentiaal negatief genoeg geworden is, laat de H-poort het natriumkanaal weer los. Zolang dit niet gebeurt, is er geen nieuwe depolarisatie mogelijk. Het spanningsafhankelijke kaliumkanaal activeert bij een depolarisatie en deactiveert tijdens een repolarisatie.

Actiepotentialen als resultante van ionkanalen

Niet elke actiepotentiaal is hetzelfde; de vorm van de actiepotentiaal is afhankelijk van de ionkanalen die aanwezig zijn.

In het geval van een ventriculaire actiepotentiaal ontstaat een sterke depolarisatie door instroom van natrium en later ook calcium (bij ongeveer -30 mV). Bij repolarisatie verlaten kaliumionen de cel.

Een nodale actiepotentiaal in een autoritmische cel heeft een positiever rustmembraanpotentiaal dan een ventriculaire actiepotentiaal, namelijk -65 mV. Bovendien is deze niet stabiel. Dit komt door de influx van andere ionen, zoals natrium en calcium, (I_f) die zorgen voor langzame (diastolische) depolarisatie. Met name de influx van calcium zorgt bij na het bereiken van een drempelwaarde, voor het opwekken van een actiepotentiaal. Bij de repolarisatie verlaten kalium ionen de cel.

De ligging van de membraanpotentiaal wordt beïnvloed door de geleidbaarheid voor verschillende ionen, en concentratieverschillen binnen en buiten de cel.

Sinus knoop, AV knoop en purkinjevezels zijn in staat om zelf depolarisatie te veroorzaken. Zij bezitten een auto ritmische activiteit. De sinus knoop heeft in een normale sitautie een sterkere repolarisatie dan de andere twee structuren. Deze bereikt dus eerder de drempelwaarde voor kaliumkanaaltjes. Hierdoor wordt het hartritme in een normale situatie bepaald door de sinusknoop.

Regulatie hartfrequentie kan op verschillende manieren:

·        De steilheid van de depolarisatie aanpassen door bijvoorbeeld de If stroom te moduleren.

Voorbeeld: door het If kanaal te veranderen, zodat de hoeveelheid ionen de per seconde worden doorgelaten afneemt. Het duurt langer voordat de drempelwaarde van de depolarisatie wordt bereikt. Er is een afname van de hartfrequentie.

·        Het veranderen van de diastolische potentiaal door de Ik1 stroom te moduleren.

Voorbeeld: door het Ik1 kanaal te veranderen, zodat aan het eind van de repolarisatie lager terecht komt. Je begint op een lager punt, waardoor er meer tijd nodig is om de drempelwaarde te bereiken. Hartfrequentie omlaag.

·        Het veranderen van de drempelwaarde door bijvoorbeeld het Ca kanaal te moduleren. Voorbeeld: Door de drempelwaarde van het calciumkanaal te verhogen. Er is nu meer tijd nodig om deze drempelwaarde te bereiken. Hartfrequentie neemt af.

De actiepotentiaal is het resultaat van het sequentieel openen en sluiten van ion kanalen.

Door medicatie (bijv. antibiotica) kan abnormaal functioneren van de ionkanalen optreden, wat kan leiden tot een hartritmestoornis. Wanneer kaliumkanalen geïnactiveerd worden, kan er minder repolarisatie optreden. De actiepotentialen duren dan zo lang dat er spontaan nieuwe actiepotentialen ontstaan, omdat een deel van de kanalen alweer uit de refractaire periode zijn, waardoor deze opnieuw kunnen worden geactiveerd. Ook bestaan er erfelijke aandoening van ionkanalen, bijvoorbeeld het verlengd QT-syndroom. Een ionkanaal dat betrokken is bij de repolarisatie is gemuteerd, waardoor de actiepotentiaal langer duurt (het QT-interval is verlengd).

Wanneer het natriumkanaal langer open blijft staan, ontstaat er een langere actiepotentiaal (QT-interval). Als een kaliumkanaal te snel activeert, is de actiepotentiaal kort (kort QT).

Voortgeleiding van de actiepotentiaal

Gap junctions en connexines

Gap junctions zijn grote kanalen die van de ene naar de andere hartcel lopen. Zij vormen dus een open verbinding waardoorheen ionen kunnen stromen. De kanalen kunnen openen en sluiten. De gap junctions bestaan uit twee connexine-hexameren. Elke cel heeft een eigen hexameer. De twee hexameren komen buiten de twee cel tegen elkaar te liggen. De drie belangrijkste connexines in het hart zijn connexine 40, 43 en 45. Connexine 43 speelt vooral een rol in werkende hartspiercellen. Connexine 40 en 45 zijn met name van belang in geleidingssysteem

De impuls ontstaat in een auto ritmische cel. De elektrische impuls veroorzaakt een diastolische depolarisatie door instroom van natrium. Ook calcium stroomt de cel in. Deze calcium ionen zullen via de GAP junctions ook naar de andere cel stromen. In de eerste cel zorgt stroom van kalium voor repolarisatie. De uitgewisselde calcium ionen zorgen voor een kleine depolarisatie van de volgende cel, waardoor hier ook de natrium kanalen open gaan. Vervolgens worden ook hier de Ca en K kanalen geopend. Gap junctions geven zo de actiepotentiaal door van de ene cel naar de andere.

ECG

Een ECG maakt de 12 afleidingen van het hart zichtbaar. De elektrische activiteit is weergegeven op de y-as en de tijd op de x-as. Het QRS-complex duurt normaal gesproken 2 hokjes (0,08 ms), het PR-interval 4 hokjes en het ST-interval 8-9 hokjes. Het ECG geeft informatie over:

-        Activiteit van verschillende delen van het hart (P, QRS,T)

-        Activatie volgorde (sinus ritme) (P-QRS-T)

-        Activatie tijden (intervallen en segmenten)

-        Regionale depolarisatie-repolarisatie verschillen

Een deel van het hart is te laat gaan depolariseren, terwijl de rest al aan het repolariseren is. ST-elevatie. Er gaan stroompjes lopen die er niet zouden moeten zijn.

Eerst is er atriale activatie daarna ventriculaire activatie.

Het duurt even voordat de activatie door de AV-knoop voortgeleid wordt naar de ventrikels. Wanneer die voortgeleiding te lang duurt zie je dit als een AV-block. Er zijn drie vormen

·        First degree AV block: PQ langer.

·        Second-degree AV-block: ventriculaire activatie wordt soms overgeslagen. De ventriculaire hartfrequentie is in dat geval gehalveerd.

• Third-degree AV-block: helemaal geen relatie meer tussen atriale activatie en ventriculaire activatie. De ventrikels hebben een eigen geleidingssysteem. Het duurt lang voordat de drempelwaarde is bereikt. De diastolische depolarisatie is zeer verlengd. Hartfrequentie is heel erg laag.
   

Ritmestoornissen kunnen ontstaan door re-entry en ectopische activiteit.

In een normale situatie begint activatie in de SA-knoop. Vanaf hier verspreid de stroom zich over het hartspierweefsel. De impulsgeleiding in het hartweefsel gaat in principe even gemakkelijk de ene kant op als de andere kant op. Het is dus bi-directioneel. Op bepaalde punten splits het hartspierweefsel zich op. De activatiestroom loopt over beide aftakkingen. Iets meer naar onder zijn deze aftakkingen weer met elkaar verbonden, waardoor er interactie van de ene kant en de andere kant kan optreden. Er is sprake van een elektrische verbinding. In een normale situatie zullen actiepotentialen botsen en kunnen niet langs elkaar, vanwege de refractaire periode van de achterliggende cellen. Er is geen effect.

Wanneer een deel van het hartweefsel is afgestorven doet dit gedeelte elektrisch niet meer mee. Hierdoor kan blokkering  van de elektrische stroom in één richting kan optreden, doordat er te weinig depolariserende kracht is om andere cellen de depolariseren. Er is uni-directioneel block. Door deze blokkering kan de stroom bij een splitsing maar één kant op. Iets verder naar onder zijn de aftakkingen weer met elkaar verbonden. Doordat hier alleen de actiepotentiaal van één aftakking aankomt, kan deze actiepotentiaal zich voortzetten naar de andere aftakking. Hier is immers geen actiepotentiaal geweest, dus deze cellen verkeren niet in de refractaire periode. De blokkade is slecht in één richting, dus de stroom kan zich wel vanaf deze kant door de aftakking verplaatsen. Hierdoor wordt er voortdurend een impuls gevormd die rondloopt in een bepaald stukje weefsel. Er ontstaat een lokaal circuit dat in staat is signalen door te geven naar de rest van het hart. Dit is re-entry aritmie.

Bij ectopische aritmie is er sprake van het ontstaan van een hartslag op het moment dat dit niet moet. Wanneer de actiepotentiaal lang duurt, kunnen sommige kanalen opnieuw geactiveerd worden, waardoor opnieuw een depolarisatie optreed. Dit kan optreden bij een verstoorde Ik1 stroom bij barium vergiftiging.

Ritmestoornissen kunnen dus het gevolg zijn van afwijkingen bij het ontstaan van de actiepotentiaal of het net goed doorgeven van de actiepotentiaal.

Zie figuur 1 in de bijlage.

Interactief College: Farmacokinetiek: Renale eliminatie van geneesmiddelen, klaring

Farmacokinetiek: Wat doet het lichaam met het geneesmiddel?

Hierbij wordt gekeken naar vier processen:

• Absorptie
• Distributie
• Metabolisme
• Eliminatie

Een van de belangrijke organen om een geneesmiddel te elimineren is de nier.

Klaring

Eén van de manieren waarop een geneesmiddel het lichaam kan verlaten, is via de nieren. Klaring (clearance) is een belangrijk begrip binnen de eliminatie van een geneesmiddel. De klaring is het basisconcept. De klaring wordt uitgedrukt in mL/min of L/uur. De klaring is de mate van extractie van een stof ten opzichte van de plasmaconcentratie van de stof.

Er zijn twee belangrijke factoren in het fysiologische concept clearence van een geneesmiddel in een orgaan, namelijk de bloedflow en de extractieratio. Met de extractieratio wordt de effectiviteit  aangegeven. Er wordt maar een deel van de totale bloedflow ‘schoongemaakt’ de nieren. De bloedflow naar de nier is 20% van de cardiac output. Gemiddeld is dit ongeveer 1200 ml/minuut. De maximale klaring in de nier is dus 1200 ml/minuut.

Cl = bloedflow x extractieratio

De clearence kan ook worden weergeven voor de plasmaflow. Bloedflow en plasmaflow zijn niet hetzelfde. De bloedflow bevat naast het plasma ook de bloedcellen. de bloedflow is een factor twee groter dan de plasmaflow. Dit verschil wordt bepaald door de hematocriet waarde.

De klaring van een geneesmiddel wordt dus bepaald door de plasmaflow (Q in ml/min of L/uur) en het extractievermogen (ER, 0-1).

Klaring kan plaatsvinden in de nier, maar ook in andere organen zoals de lever.

De totale klaring is dus de som van de klaring in de nier, de lever en in de overige klarende organen.

Renale klaring

De klaring door de nier is de hoeveelheid bloed/plasma dat per tijdseenheid door de nier wordt ontdaan van een stof (farmacon). De extractie (eliminatie) vindt plaats via de urine. De klaring van de nier kan worden berekend door: Cl_ren = Q_ren x ER_ren.

Q_ren = RBF (renal blood flow) = 1200 ml/min (ong. 20% van het hartminuutvolume)

De extractieratio in de nier wordt bepaald door het filtratieproces in de glomerulus, de actieve excretie in de peritubulaire capillairen en de tubulaire terugresorptie.

De drie mechanismen die onderdeel zijn van het extractiemechanisme zijn glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en tubulaire resorptie. Voor de meeste geneesmiddelen is de secretie het belangrijkste mechanisme. De klaring van een mechanisme is vaak hoger dan de GFR.

Glomerulaire filtratie

20% van de cardiac output gaat naar de nieren. Slechts 20% van de renale bloedflow (1200 mL), wordt gefiltreerd in de glomeruli. Dit is de GFR. Dit komt neer op ongeveer 125 mL/min, uitgaande van 5000 mL/min bloed dat door het lichaam stroomt. De passieve filtratie is afhankelijk van het moleculair gewicht (u, unbound fraction), lading (negatief geladen wordt moeilijk gefiltreerd) en nierfunctie.

Wanneer geneesmiddelen aan eiwitten gebonden zijn aan een eiwit, voornamelijk aan albumine, is het complex te groot om gefiltreerd te worden. Wanneer veel van het geneesmiddel in gebonden staat is, zal de filtratie klein zijn.

Tubulaire secretie

De overige 80% van de renale flow gaat naar de peritubulaire capillairen. Daar vindt actieve secretie van het farmacon plaats via carrier transport. Dit proces is de meest effectieve bijdrage aan de klaring van stoffen. De meeste secretie vindt plaats in de proximale tubulus. De tubulaire secretie is de meest effectieve bijdrage aan de renale klaring voor stoffen.

De snelheid van de secretie is afhankelijk van de transporter (hoeveelheid, affiniteit, e.d.) en de bloedflow..

Organische anionen zijn vaak het substraat voor de carriers. Het transportsysteem is verzadigbaar(saturatie) en er kan competitie voor de carrier optreden door verschillende stoffen en farmaca.

Tubulaire reabsorptie

Vanuit het tubuluslumen kan de stof weer gereabsorbeerd worden in de capillairen. Ook hier is de membraanpassage afhankelijk van het molecuul gewicht, de lipofiliteit (log P waarde) en de pH en pKa (vergelijking van Henderson-Hasselbalch). Het molecuul moet niet te groot zijn, het moet lipofiel zijn en het moet niet gedissocieerd zijn.

De uiteindelijke eliminatie wordt dus bepaald door de filtratie plus de secretie, min de terugresorptie.

Meten klaring

Cl_x = (Vx _urine  x C_{x, urine}) / (C_{x plasma/bloed})

V_urine = de hoeveelheid urine die per tijdseenheid wordt geproduceerd.

C_{x, urine} = de concentratie van de stof in de urine

C_{x plasma/bloed} = de concentratie van de stof in het plasma of in het bloed

De maximale renale plasmaklaring van een geneesmiddel is 600 ml/minuut. De maximale renale bloedklaring van een geneesmiddel is 1200 ml/minuut.

De functie van de nier wordt vooral bepaald door de glomerulaire filtratie ratio (GFR). Omdat creatinine alleen geëlimineerd wordt door de nier en er niets geresorbeerd of gesecreteerd wordt, is de creatinineklaring gelijk aan de GFR. Er geldt:

IN = UIT

IN = GFR x C_{creat plasma/bloed}

UIT = C_{creat plasma/bloed} x V_urine

Hieruit kan de volgende volume worden afgeleid:

Cl_{ren, creatinine} = GFR =  (C_{creat plasma/bloed} x V_urine)/ C_{creat plasma/bloed}

De normale GFR is 125 ml/min.

Veel geneesmiddelen zijn voor eliminatie afhankelijk van de nierfunctie. Wanneer de nierfunctie achteruitgaat, zal er dus minder geëlimineerd worden en blijft er meer van het geneesmiddel in het bloed achter.

In de praktijk wordt de nierfunctie gemeten aan de hand van:

·        Plasmacreatinine. De creatinine klaring kan geschat worden aan de hand van een formule.  Hierbij worden wel een aantal aannames gedaan. In de formule zijn correcties ingebouwd voor gewicht en geslacht.

De halfwaardetijd van een geneesmiddel wordt bepaald door het verdelingsvolume en de klaring.

Werkgroep 9: Elektrische activiteit van het hart

Er zijn twee verschillende typen actiepotentialen in het hart, zie figuur 2 in de bijlage. Het linker plaatje geeft een actiepotentiaal van een autoritmische cel weer (SA-knoop, AV-knoop,). Het rechter plaatje is een afbeelding van een myocardcellen (atria, ventrikels, Purkinjevezels). De actiepotentiaal van een ventriculaire cel duurt ongeveer 300 msec, terwijl dit bij een atriale cel 200 msec is.                

In de onderstaande tabel staat welke kanalen er bij de verschillende hartceltypen betrokken zijn bij de verschillende fasen waarin de cel kan verkeren:

De pacemakercel, waarin de drempelwaarde als eerste bereikt wordt endie dus als eerst een actiepotentiaal genereert, zal de hartfrequentie bepalen. Dit is de sinusknoop.

Regulatie hartfrequentie kan op verschillende manieren:

·        De steilheid van de depolarisatie aanpassen door bijvoorbeeld de If stroom te moduleren.

Voorbeeld: door het If kanaal te veranderen, zodat de hoeveelheid ionen de per seconde worden doorgelaten afneemt. Het duurt langer voordat de drempelwaarde van de depolarisatie wordt bereikt. Er is een afname van de hartfrequentie.

·        Het veranderen van de maximale diastolische potentiaal door de Ik1 stroom te moduleren.

Voorbeeld: door het Ik1 kanaal te veranderen, zodat aan het eind van de repolarisatie lager terecht komt. Je begint op een lager punt, waardoor er meer tijd nodig is om de drempelwaarde te bereiken. Hartfrequentie omlaag.

·        Het veranderen van de drempelwaarde door bijvoorbeeld het Ca kanaal te moduleren. Voorbeeld: Door de drempelwaarde van het calciumkanaal te verhogen. Er is nu meer tijd nodig om deze drempelwaarde te bereiken. Hartfrequentie neemt af.

Deze veranderingen zijn weergegeven in figuur 3 in de bijlage.

Zowel het sympathische als het parasympathische zenuwstelsel beïnvloeden de hartfrequentie. Het parasympathische deel zorgt voor verlaging van de hartfrequentie (negatief chronotroop), afname van de geleidingssnelheid (negatief dromotroop) en vermindert contractiekracht (positief inotroop). Het parasympatische zenuwstelsel kan alle bovengenoemde factoren beïnvloeden.

De sympathische invloed verhoogt juist de hartfrequentie, stimuleert de geleidingssnelheid en de contractiekracht. De sympathicus werkt dus positief chronotroop, dromotroop en inotroop. De sympathicus heeft geen invloed op de rustpotentiaal, de overige twee factoren kan de sympathicus wel beïnvloeden.

Door een stijging van de extracellulaire kalium concentratie zal de kalium evenwichtspotentiaal minder negatief worden. De rust membraanpotentiaal wordt hierdoor ook minder negatief. In de pacemakercellen zal sneller een actiepotentiaal gemaakt worden, omdat de rustpotentiaal dichter bij de drempelwaarde in de buurt zit. Hierdoor gaat de hartfrequentie sterk omhoog. In de myocyten komt de membraanrustpotentiaal hoger te liggen dan de drempelwaarde van de natrium kanalen. Hierdoor staan de natriumkanalen open. Vervolgens sluit de H-poort bij een depolarisatie die hoog genoeg is. Doordat de membraanpotentiaal hoger is, zullen de H-poorten niet meer geopend worden. Hiervoor is namelijk een laag potentiaal nodig. Hierdoor zijn de natrium kanalen onwerkzaam en daarmee ook de myocardcellen.

Om een ECG te maken, worden elektrodes op de huid geplaatst. De elektroden registreren het verloop van de depolarisatie en repolarisatie. Ze meten de positieve voorzijde en de negatieve achterzijde van het front. De grootte van de gemeten uitslag is een maat voor het aantal cellen dat meedoet in het front. Een positieve lading richting de positieve elektrode geeft een positieve uitslag. Een negatieve lading richting de negatieve elektrode geeft ook een positieve uitslag. Wanneer de elektroden in een hoek van 90 graden op het front staan, registreren ze niets. Op deze manier kan een ECG gebruikt worden om iets te zeggen over de hoeveelheid, de plaats en de richting van de elektrische activiteit.

Om de 12 afleidingen te bepalen, wordt gebruik gemaakt van unipolaire en bipolaire registratie. Er is sprake van bipolaire registratie als men met twee elektrodes meet, die beide veranderingen zullen waarnemen. Je meet dus de verandering ten opzichte van elkaar. Er is sprake van unipolaire registratie als er één van de twee elektrodes geaard is, zodat deze geen verandering zal ondergaan. Alle meetbare veranderingen wijzen dan op veranderingen in de niet-geaarde elektrode.

De Goldberger afleidingen zijn semi unipolair: je combineert twee Einthoven afleidingen om een nullijn te maken. Deze combinatie ondergaat nagenoeg geen verandering. Die nullijn combineer je met andere afleidingen.

Wanneer we een unipolaire elektrode dicht bij het hart aanbrengen zal de bijdrage van verder weg gelegen fronten klein zijn, door de grote afstand tussen front en elektrode. De sterkte van het signaal neemt met het kwadrant van de straal af. (oppervlakte bol = 4∏r²)

In een ECG zijn een aantal toppen en intervallen waar te nemen, met de volgende betekenis (zie figuur 4 in de bijlage):

·           P-top = depolarisatie van de atria

·           QRS-complex = depolarisatie van de ventrikels

·           T-top = repolarisatie van de ventrikels

·           P-duur = duur van de geleiding van het depolarisatiefront over de atria

·           PR-interval = de av-geleiding (vertraging)

·           QRS-duur = duur van geleiding van depolarisatiefront over de ventrikels

·           ST-interval = plateaufase van het grootste deel van de myocard cellen. Alle cellen zijn gedepolariseerd.

·           T-duur = duur van de repolarisatie

Door zuurstoftekort in de cellen kan de geleiding van het depolarisatiefront worden geblokkeerd. In het atrium kan er zo een ‘cirkelgang’ van dit front ontstaan. Dit wordt ook wel het re-entry mechanisme genoemd. In een normale situatie begint activatie in de SA-knoop. Vanaf hier verspreid de stroom zich over het hartspierweefsel. De impulsgeleiding in het hartweefsel gaat in principe even gemakkelijk de ene kant op als de andere kant op. Het is dus bi-directioneel. Op bepaalde punten splits het hartspierweefsel zich op. De activatiestroom loopt over beide aftakkingen. Iets meer naar onder zijn deze aftakkingen weer met elkaar verbonden, waardoor er interactie van de ene kant en de andere kant kan optreden. Er is sprake van een elektrische verbinding. In een normale situatie zullen actiepotentialen botsen en kunnen niet langs elkaar, vanwege de refractaire periode van de achterliggende cellen. Er is geen effect.

Wanneer een deel van het hartweefsel is afgestorven doet dit gedeelte elektrisch niet meer mee. Hierdoor kan blokkering  van de elektrische stroom in één richting kan optreden, doordat er te weinig depolariserende kracht is om andere cellen de depolariseren. Er is unidirectioneel block. Door deze blokkering kan de stroom bij een splitsing maar één kant op. Iets verder naar onder zijn de aftakkingen weer met elkaar verbonden. Doordat hier alleen de actiepotentiaal van één aftakking aankomt, kan deze actiepotentiaal zich voortzetten naar de andere aftakking. Hier is immers geen actiepotentiaal geweest, dus deze cellen verkeren niet in de refractaire periode. De blokkade is slecht in één richting, dus de stroom kan zich wel vanaf deze kant door de aftakking verplaatsen. Hierdoor wordt er voortdurend een impuls gevormd die rondloopt in een bepaald stukje weefsel. Er ontstaat een lokaal circuit dat in staat is signalen door te geven naar de rest van het hart. Dit is re-entry aritmie.

Wanneer dit mechanisme meervoudig optreedt, kan er atriumfibrilleren ontstaan. Een ECG met atrium fibrilleren ziet er dan als volgt uit:

Zie figuur 5 in de bijlage.

In het ECG is er in het geval van atriumfibrilleren geen P-top meer waarneembaar, omdat de atriumactiviteit zeer onregelmatig is.

In zo’n situatie kunnen de ventrikels nog wel geactiveerd worden wanneer er een golf langs de AV-knoop komt die sterk genoeg is. Dit zal echter wel onregelmatig zijn.

. Daarnaast heeft ook de AV-knoop pacemakercellen. Deze kunnen de functie van de sinusknoop overnemen. Het hartritme zal wel lager zijn, doordat de repolarisatie langer duurt. Als laatste is het contraheren van de boezems is niet van levensbelang voor de vulling van de ventrikels. Deze situatie is dus op zich niet levensbedreigend Dit kan wel zo zijn als er op plekken in de atria waar nauwelijks bloed stroomt (zoals hartoortjes) stolsels ontstaan, die de bloedbaan in kunnen schieten.

In het geval van ventrikel fibrilleren, zal een ECG er als volgt uit zien:

Zie figuur 6 in de bijlage.

Er is geen duidelijke depolarisatie van de atria en ventrikels waar te nemen. Het ECG heeft een zeer onregelmatig verloop.

Deze situatie is wel levensbedreigend, want er is geen/heel weinig cardiac output. De bloeddruk daalt, waardoor de circulatie stopt.

De repolarisatie zal op bijna alle elektrodes als positieve T-top te vinden zijn, omdat de repolarisatie stroom van de positieve elektrode naar de negatieve elektrode loopt. Er is dus repolarisatie in de richting van de negatieve elektrode. Dit geeft een positieve uitslag. Wanneer het QRS-complex positief is, is de T-top dat ook. Dit komt door het principe dat de eerst depolariserende cel het laatst repolariseert.

Bij ischaemie kan er door gebrek aan zuurstof minder ATP worden gevormd in de cel. Dit betekent dat de Na/K pomp slecht werkt. Deze is vooral van belang voor de repolarisatie. De repolarisatiefase zal langer duren en dus zal ook de refractaire periode toenemen. De voortgeleidingssnelheid neemt af.

Wanneer er sprake is van lokale ischemie, zal de repolarisatie van de laatste cel langer duren. Hierdoor wordt de laatst depolariserende cel niet meer de eerst repolariserende cel. De repolarisatie volgorde draait om, waardoor het repolarisatiefront van de negatieve elektrode afgaat en de T-top negatief zal worden.

Door storingen in de geleiding van de AV-knoop, kan iemand plotseling duizelig en bleek worden. Ook wordt er een langzame pols (40/min) gemeten. Een normale polsfrequentie ligt tussen de 70 en 80 slagen per minuut. Het ECG van zo’n persoon ziet er dan uit , zoals in figuur 7 in de bijlage is weergegeven.

In het geval van een 1e graads blok is een lang PR segment waar te nemen.

Afwijkend in een 2^e graads blok is het PR segment dat steeds langer wordt. Na de P-top volgt niet automatisch een QRS-complex.

In het geval van een 3^e graads blok is er geen relatie meer tussen P en QRS. Er is dus geen relatie meer tussen atriale en ventriculaire contractie.

De impact factor zegt iets over het publiek dat bereikt wordt. Het geeft een maat over hoe vaak het tijdschrift wordt geciteerd.

Nodal escape rythm: de AV-knoop gaat de functie van de sinusknoop overnemen om het hartritme te bepalen.

Ventriculaire parasystole: ventriculaire activiteit tussen twee normale hartslagen.

De muscarine 2 receptoren worden bij mad honey vergiftiging extra gestimuleerd. Als medicijn wordt atropine gegeven. Atropine is een parasympathicolyticum. Atropine remt deze receptoren juist.

Interactive Physiology

Intrinsic conduction system

Het intrinsieke geleidingssysteem verzorgt het basis hartritme. Het intrinsieke geleidingssysteem bestaat uit autoritmische hartcellen die starten met het produceren van actiepotentialen en deze vervolgens doorgeleiden door het hart. Het intrinsieke voortgeleidingssysteem bestaat uit:

·        SA knoop (sinoatriale knoop). Dit is een massa autoritmische cellen in de rechteratriumwand naast de ingang van de vena cava superior. De SA knoop genereert 75 pulsen per minuut. De SA knoop zet het tempo voor het gehele hart in.

·        internodale route: route die de actiepotentiaal van de SA naar de AV knoop geleidt.

·        AV knoop: massa autoritmische cellen in het interatriale septum boven de tricuspidalisklep. Elke puls wordt in de AV knoop vertraagd, zodat de atria eerst contraheren en de ventrikels daarna.

·        AV bundel ofwel bundel van His: autoritmische cellen in het onderste deel van het interatriale septum. De AV bundel vormt de enige elektrische verbinding tussen de atria en ventrikels.

·        Vertakkingen van de bundel (bundle branches): vertakkingen van de AV bundel, die impulsen naar het interventriculaire septum geleiden.

·        Purkinjevezels: lopen door het interventriculaire septum en penetreren de hartpunt. Vervolgens gaan ze omhoog en vertakken ze in de ventriculaire wanden. Purkinjevezels geleiden impulsen door de ventrikels.

Actiepotentialen verspreiden zich vanuit de autoritmische cellen van het intrinsieke geleidingssysteem naar de contractiele cellen. Dit is een elektrische gebeurtenis. Contractie van de contractiele cellen is een mechanische gebeurtenis die bij elke hartslag plaatsvindt.

De P golf op een ECG staat voor de depolarisatie van de atria. De repolarisatie van de atria is gelijktijdig met het QRS-complex en is daarom niet te zien. Het QRS-complex geeft de depolarisatie van de ventrikels aan. De T-golf staat voor de repolarisatie van de ventrikels.

Cardiac action potentials

De gecoördineerde contractie van het hart is het gevolg van elektrische veranderingen in de hartcellen. Autoritmische cellen maken actiepotentialen. Deze actiepotentialen maken depolarisatiegolven die zich via gap junctions naar contractiele cellen verplaatsen. Wanneer depolarisatie van een cel de drempelwaarde bereikt, maken de contractiele cellen zelf een actiepotentiaal die begint met een depolarisatie (gevolgd door contractie), die daarna overgaat in een repolarisatie (gevolgd door relaxatie).

Op het celmembraan van een autoritmische cel liggen:

·        natriumkanalen die natrium de cel in transporteren.

·        snelle calciumkanalen die calcium de cel in transporteren

·        kaliumkanalen die kalium de cel uit transporteren

Een membraanpotentiaal is het resultaat van de relatieve concentraties van ionen tussen de binnenkant en buitenkant van het plasmamembraan. Via gap junctions staan met elkaar in verbinding. Ionen kunnen zo vrij bewegen.

Autoritmische cellen kunnen spontaan depolariseren. Actiepotentialen in autoritmische cellen worden op deze manier gemaakt:

1.     pacemaker potentiaal: autoritmische cellen beginnen te depolariseren door een continue influx van natriumionen en een verminderde efflux van kaliumionen. De binnenkant van het membraan wordt minder negatief door de influx van natriumionen. De pacemaker potentiaal wordt gemaakt.

2.     deplarisatie en ommekeer van de membraanpotentiaal. Wanneer de drempelwaarde bereikt wordt, gaan snelle calciumkanalen open en stromen calciumionen de cel in.

3.     repolarisatie. De ommekeer van de membraanpotentiaal triggert de opening van kaliumkanalen, zodat kaliumionen de cel uitstromen. De membraanpotentiaal wordt weer hersteld. Actieve ionenpompen transporteren calciumionen terug naar het lumen. De Na⁺/K⁺ pomp pompt natriumionen de cel uit en kaliumionen de cel in.

Rustende contractiele cellen staan met elkaar en met de autoritmische cellen in verbinding via gap junctions. In het sarcoplasmatisch reticulum (SR) zijn veel calciumionen opgeslagen. Myofilamenten zijn de contractiele delen van de cel. De cel heeft als ionkanalen:

·        snelle natriumkanalen

·        kaliumkanalen

·        langzame calciumkanalen

Actiepotentialen in contractiele cellen ontstaan als volgt:

1.     depolarisatie. Tijdens de depolarisatie in autoritmische cellen bewegen positieve ionen zich door de gap junctions naar omliggende contractiele cellen. Hierdoor verandert de spanning van de contractiele cel een beetje en begint de depolarisatie. De spanningsverandering stimuleert de opening van spanningsafhankelijke, snelle natriumkanalen. Snelle influx van natriumionen resulteert in een depolarisatie. Het membraanpotentiaal keert om ten opzichte van de membraanpotentiaal in rust.

2.     plateau. De depolarisatie triggert ook de opening van langzame calciumkanalen, zodat calciumionen vanuit de extracellulaire ruimte en het SR de cel in kunnen. Tegelijkertijd begint kaliumefflux. Langzame calcium influx is in evenwicht met de kaliumefflux, zodat er een plateau ontstaat in het actiepotentiaal. Het intracellulaire calcium begint de celcontractie.

3.     Repolarisatie. Calciumkanalen sluiten terwijl er meer kaliumkanalen opengaan. Het membraan wordt snel gerepolariseerd tot de membraanrustpotentiaal. Ionpompen transporteren calcium actief terug in het SR en in de extracellulaire ruimte. De Na/K pomp pompt natriumionen de cel uit en kaliumionen de cel in.

bijlage_circulatie_i_week_5.pdf