PD7. Cellulaire communicatie verstoord

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit patiënt demonstratie college worden verschillende aspecten van de ziekte achondroplasie toegelicht
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • De korst besproken behandelingen voor achondroplasie zijn zeer recente ontwikkelingen
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen behandeld
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Prevalentie

Achondroplasie is de meest voorkomende oorzaak van kleine lengte en disproportie. Achondroplasie komt voor bij ongeveer bij 1 op de 25.000 pasgeborenen. Er worden in Nederland dus 6 tot 8 kinderen per jaar met deze aandoening geboren.

Kenmerken

Achondroplasie heeft een aantal opvallende kenmerken:

• Kleine lengte
  • Mannen 1,31m
  • Vrouwen 1,24m
• Korte ledematen
• Huidplooien
• Smalle borstkas → minder ruimte voor de longen
• Groter hoofd dan gemiddeld
• Bol voorhoofd
• Diepe neusbrug
• Diepe lumbale lordose (holle rug)
• Drietand vingers: vingers kunnen niet naast elkaar gehouden worden
• Stenose onderin de wervelkolom: breedte van de wervelkolom neemt af i.p.v. toe
• Vernauwing cranio-cervicale overgang → ademhalingsproblemen
• Vertraagde motorische ontwikkeling (door korte ledematen en lagere spierspanning)
• Obesitas
• Obstructieve slaapapneu
• Middenoorproblematiek

Overerving

Achondroplasie wordt veroorzaakt door een mutatie op het FGFR3 gen. De overerving van de mutatie van het FGFR3 gen is:

• Autosomaal dominant → 50% kans op overerving
• Nieuwe mutatie bij 80-90%
  • Deze mutatie is paternaal: treedt meestal op in de zaadcel
    • Als mannen op hogere leeftijd kinderen krijgen is er een hogere kans op het ontstaan van nieuwe autosomaal dominante aandoeningen
• Familiair bij 10-20%
• Als beide ouders het dominante allel doorgeven ontstaat er een ernstigere vorm van achondroplasie

Het is een “Gain of function” mutatie: 80%-90% van de mutaties is de novo. Door de mutatie remt de stimulatie van chondrocyten → minder groei van de groeischijven. Het gen is altijd actief, wat dus leidt tot te veel remming en minder groei.

Andere mutaties

In het FGFR3 gen kunnen op andere plaatsen ook mutaties voorkomen:

• Thanatophore dysplasoe (TD)
  • Kleine lengte
  • Korte ledematen
  • Groot hoofd
  • Frontal bossing
  • Diepe neusbrug
  • Smalle thorax → longen komen niet goed tot ontwikkeling
  • Gebogen femora (type I)
  • Klaverbladschedel (type II)
  • Lethaal door:
    • Compressie van de hersenstam
    • Slechte longontwikkeling
• Hypochondroplasie (HYP)
  • Kleine lengte
    • Mannen: 138-165 cm
    • Vrouwen: 128-151 cm
  • Korte ledematen
  • Korte handen zonder trident
  • Groot hoofd
  • Faciaal normaal
  • Verstrekte lumbale lordose (genu varum)
  • Normale motorische ontwikkeling
  • Lumbale stenose
  • Soms een verstandelijke beperking
• Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nicrigans (SADDAN)

Oorzaak

Achondroplasie wordt veroorzaakt door mutaties in het FGFR3 gen:

• 3^e receptor voor FGF-groeifactoren
• Gelegen op het uiteinde van de korte arm van chromosoom 4
• Bestaat uit 3 domeinen:
  • Intracellulair
  • Transmembraan
  • Extracellulair: hier bindt de ligand aan

Bij achondroplasie zit er in het transmembraandomein een mutatie. In 98% van de gevallen is dit op:

• Nucleotide 1138: G → A of G → C
• Aminozuur 380: glycine → arginine
• Notatie: p.Gly380Arg of p.G380R

FGFR3 is een enzym-gekoppelde receptor: een receptor tyrosine kinase. De “gain of function” mutatie van het FGFR3 gen heeft verschillende gevolgen:

• Tyrosine kinase bindt aan de receptor → zorgt voor fosforylering en activatie van eiwitten → zorgt voor minder proliferatie en differentiatie

Dit leidt tot:

• Verhoogde stabiliteit van de FGFR3 receptor
• Verhoogde signaaltransductie van de MAPK pathway, door:
  • Stabilisatie
  • Verbeterde/verhoogde receptor dimerisatie
  • Verhoogde tyrosine kinase activiteit
• Verminderde grootte van de groeischijf → verminderd volume van het trabeculaire bot → korte botten
  • De groeischijf bevindt zich in alle lange beenderen van mensen en dieren: zorgt ervoor dat de botten in lengte toenemen
  • Het FGFR3 gen komt tot expressie in chondrocyten en osteoblasten: de verhoogde FGFR3 signalering remt proliferatie en rijping van de groeischijf chondrocyten

De FGFR3 signaaltransductieroute staat dus continu aan, wat leidt tot verminderde groei

Behandeling 

Achondroplasie kan nog niet genezen worden → de behandeling is symptomatisch:

• Groeibevordering:
  • Groeihormoon → niet zinvol
  • Ledemaatverlenging d.m.v. operaties
• Decompressie ruggenmerg
  • Apnoe
  • Spinale stenose
• Psychosociale ondersteuning
• Obesitaspreventie: activering of stimulering van het metabolisme
• Gentherapie.

Wel zijn er een aantal mogelijke behandelingen in ontwikkeling.

Het natriuretisch peptide systeem:

Een mogelijke therapie is FGFR3 signalering remming. C-type natriuretisch peptide (CNP) en NPR-B zijn belangrijke regulatoren van lengtegroei:

1. NP bindt aan de NPR-B receptor
   • NPR-B is een enzym (guanylyl-cyclase) gekoppelde, membraangebonden receptor
2. Er vindt dimerisatie plaats → GMP wordt omgezet in cGMP
3. Dit zorgt voor negatieve regulatie van de MAPK pathway → de groei wordt bevorderd

Er kunnen verschillende mutaties in het natriuretisch peptide systeem zijn:

• Loss of function van het NPR2 gen
  • Homozygoot: geen productie van NPR2
    • Bi-allelisch → acromesomelische dysplasie type Maroteux: skeletdysplasie met extreem kleine lengte (5SD lengte onder het gemiddelde en kromme botten
  • Heterozygoot → verminderde productie van NPR2 → kleine lengte
    • Door deze mutatie wordt de MAPK pathway minder geremd → minder proliferatie en groei
• Gain of function van het NPR2 gen
  • Heterozygoot → grote lengte: 5SD boven de gemiddelde lengte van een man
  • Een gain-of-function mutatie, homozygoot of heterozygoot, zorgt voor meer productie dan normaal → hele sterke groei

CNP zorgt voor negatieve regulatie van de MAPK pathway, maar wordt snel afgebroken in de circulatie. Een alternatief hiervoor is analoog CNP (BMN111, vosoritide), dit wordt minder snel afgebroken. Een kenmerk van achondroplasie is dat de hypertrofe zone van de groeischijf kleiner is. Het toedienen van analoog CNP verbetert de grootte en opbouw van de groeischijf. Studies laten zien dat het veilig is om te gebruiken. De uitdaging is echter het brengen van de BMN11 naar de groeischijf. Eventueel kan dit d.m.v. gentherpaie m.b.v. recombinant adeno-associated virus (rAAV) mogelijk gemaakt worden. Dit virus komt bij het grootste deel van de bevolking voor en is onschadelijk.

Andere studies naar mogelijke behandelingen:

Naast vosoritide zijn er nog andere behandelingen in ontwikkeling:

• Meclozine
  • Middel tegen reisziekte
  • Remt FGFR3 signalering in-vitro
  • Stimuleert lengtegroei in transgene ACH muizen
  • Preklinisch proof of concept, maar toxiciteit en adverse events bij langdurig gebruik moeten nog onderzocht worden
  • Startfase 1 was medio 2018
• TransCon CNP (Ascendis Pharma A/S)
  • Langwerkende prodrug van CNP
  • Fase 1 is bij gezonde volwassenen afgerond
  • Fase 2 is multicenter, dubbelblind, gerandomizeerd, placebo-gecontroleerde dosis ascalatie trial van wekelijks TransCon CNP subcutaan in prepuberale kinderen (2-10 jaar)