HC13: Glucose homeostase

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college wordt de homeostase van glucose besproken
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen met betrekking tot het tentamen gedaan
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Terminologie

Er zijn 3 belangrijke termen die het glucosegehalte beschrijven:

• Hyperglykemie: te hoog
  • Lange termijn consequenties: 
    • Nierproblemen
    • Voetproblemen
    • Zenuwstoornissen
    • Hartproblemen
    • Oogproblemen
• Normoglykemie (euglykemie): normaal
  • Rond de 5 mM
• Hypoglykemie: te laag
  • Korte termijn consequenties:
    • Bibberen
      • Duizeligheid
      • Honger
      • Geïrriteerdheid
      • Hoofdpijn
      • Zwak en moe
      • Nervositeit
      • Snelle hartslag
      • Zweten

De rol van glucose in het lichaam

Glucose is een cellulaire brandstof: levert energie (voornamelijk in de vorm van ATP) voor de cellen. Het is een bouwsteen voor biomoleculen:

• Koolstofskelet van aminozuren (eiwitten)
• Ribose unit van nucleotides (nucleïnezuren)
• Vetzuren, vetten, cholesterol (lipiden) via acetyl-CoA
• Glycogeen (glucose-oplsag in cellen van de lever en de spieren)
• Glycolipiden (bv. AB0 bloedgroepsysteem)
• Proteoglycanen (onderdeel van het kraakbeen)
• Glycoproteïnen: eiwitten met daaraan suikermoleculen (koolhydraten) die covalent zijn gebonden aan de zijgroepen van de aminozuren (glycosylatie)
  • Membraaneiwitten, bv. receptoreiwitten
  • Extracellulaire eiwitten:
    • Collageen
    • Antilichamen (immunoglobulines, IG’s)
    • Vele andere

Glycosylatie

Glycosylatie is:

• Een goed gecontroleerde post-translationele modificatie gekatalyseerd door specifieke enzymen genaamd glycosyl transferases
• Een normaal proces in het lichaam → essentieel voor de goede functie van een eiwit

Bij glycosylatie wordt aan een eiwit bestaande uit asparagines een suikermolecuul gezet. Dit suikermolecuul wordt veranderd door enzymen → ieder eiwit heeft zijn eigen specifieke suikergroep. Uiteindelijk komt het eiwit in het ER-lumen terecht: wordt getransporteerd naar de extracellulaire matrix. Een voorbeeld van een geglycosyleerd eiwit is immunoglobuline.

Extracellulaire domeinen van membraaneiwitten zijn vaak alleen aan de buitenzijde geglycosyleerd. De glycosylgroepen (carbohydraten) zitten allemaal aan het extracellulaire gedeelte van de membraaneiwitten.

Glycatie

Glucose heeft ook nare gevolgen. Monomere suikers zijn aldehydes of ketonen → hebben een chemisch reactieve carbonylgroep. Hierdoor reageren de suikers spontaan met aminozuur-residuen in eiwitten → leidt tot glycatie.

De belangrijkste verschillen tussen glycosylatie en glycatie:

Consequenties:

Glycatie heeft verschillende consequenties. Enkele voorbeelden zijn:

• Collageen:
  • Extracellulaire glycoproteïne
  • Lange levensduur
  • Komt veel voor in bindweefsel, met name in bloedvaten
  • Glycatie van collageen:
    • • Verstijving en verzwakking van het bloedvat (arteriosclerose)
        • De levensduur van een patiënt met diabetes mellitus type 2 is door hart en vaatproblemen korter
      • Plaque formatie (atherosclerose)
      • Hoge bloeddruk (aneurysma)
      • Hersen- /hartinfarct
• Crystallines:
  • Eiwitten in de lens van het oog
  • Verantwoordelijk voor de helderheid/doorzichtigheid van de lens
  • Erg lange levensduur
  • Glycatie van crystallins:
    • Aggregatie van crystallins
    • Vertroebeling van de lens
    • Cataract (staar)
• Hemoglobine (Hb):
  • Intracellulair eiwit (erythrocyt)
  • Zuurstoftransport
  • Relatief korte levensduur: ~120 dagen
  • Glycatie van Hb:
    • Geen effect op zuurstoftransporteigenschappen van Hb
    • HbA glycatie is een integrale maat voor de bloed glucosespiegels van de laatste maanden: hoe meer HbA glycatie, hoe hoger de glucosespiegels in de laatste maanden
      • Hierop kan de behandeling van bv. diabetes mellitus afgestemd worden
      • Betrouwbaarder dan glucoseopnames → zijn geen momentopnames die schommelen gedurende de dag

Glucose homeostase

De normaalwaarde:

De normale bloedglucose spiegels liggen rond de 5 mM. Na een maaltijd (post-prandiaal) stijgt de bloed glucosespiegel even tot 10-11 mM, maar gaat na een uur terug naar de normale waarde.

5 mM is de normaalwaarde omdat het een balans is tussen goede en slechte eigenschappen:

• Hoog genoeg om energie te leveren aan cellen voor het uitvoeren van hun functie:
  • Hersencellen: elektrische activiteit, eiwitsynthese
    • Hebben glucose als voornaamste energiebron
    • Lager dan 3 Mm wordt het kritisch: neurologische problemen
  • Hartcellen: cardiomyocyten, contractie, elektrische activiteit
    • Hebben glucose en vetzuren als energiebron
• Laag genoeg om geen schade toe te brengen aan organen en weefsels door glycatie
  • Bij een normale reproductieve levensduur

Belangrijke organen en cellen:

Er zijn veel organen (cellen) belangrijk voor het in standhouden van normoglykemie:

• Lever (hepatocyt)
  • Opname en afgifte van glucose → het altruïstische orgaan
  • Stijgende bloed-glucosespiegels:
    • Zorgt voor snelle opname van glucose
    • Synthese van glycogeen en vetzuren
  • Dalende bloed glucosespiegels, bv. tijdens vasten:
    • Vrijmaken van glucose uit de glycogeenvoorraad en afgeven aan de bloedstroom
    • De novo synthese van glucose uit lactaat (melkzuur) en aminozuren
• Skeletspier (myocyt)
  • Alleen opname van glucose → het egoïstische weefsel
  • Stijgende bloed glucosespiegels:
    • Opname van glucose uit bloed
    • Synthese van glycogeen voor later eigen gebruik
  • Dalende bloed glucosespiegels:
    • Vrijmaken van glucose-6-fosfaat uit glycogeen
    • Geen directe bijdrage aan het herstellen van normoglykemie (geen vrijmaken van glucose uit glycogeen t.b.v. andere organen)
  • Bij activiteiten met hoge energiebehoefte zoals bv. sporten:
    • Afgifte van lactaat in de bloedstroom als bij-/afvalproduct t.b.v. de novo glucosynthese (gluconeogenesis) door de lever (cori-cyclus):

1. Spier heeft te weinig zuurstof → anaerobe glycolyse wordt gedraaid
2. Glucose wordt omgezet in lactaat → wordt afgegeven aan de bloedbaan → komt bij de lever → lever zet lactaat weer om in glucose (kost 6 ATP, 2 ATP komt vrij)

• Vet (adipocyt)
  • Alleen opname van glucose
  • Stijgende bloed-glucosespiegels:
    • Glucose wordt omgezet in triglyceriden (vet)
  • Dalende bloed-glucosespiegels:
    • Afgifte van vetzuren (en glycerol)
• Endocriene pancreas (eilandjes van Langerhans, α-cellen en β-cellen)
  • Hormonale regulatie (o.a. insuline)
  • β-cellen:
    • De β-cel isdeglucose sensor van het lichaam → geeft insuline af als de bloed-glucosespiegel > 5 mM is
    • Insuline is een cruciaal hormoon voor de regulatie van glucoseopname en metabolisme in de doelorganen (lever, spieren, vet)
    • Type 2 diabetes: bij insuline resistentie zijn de doelorganen minder gevoelig voor de effecten van insuline:
      • Er moeten hogere insuline levels komen om hetzelfde effect te hebben → glucose wordt minder goed opgenomen → glucosespiegels blijven hoog
      • De pancreas gaat proberen steeds meer insuline aan te maken → lukt uiteindelijk niet meer → pancreas krijgt problemen
    • Type 1 diabetes: auto-immuunziekte, lichaam gaat β-cellenafbreken → maakt helemaal geen insuline meer
  • α-cellen:
    • Geven glucagon af aan het bloed als de glucosespiegel laag is
    • In de lever stimuleert glucagon (en adrenaline):
      • Glycogeenafbraak (glycogenolyse)
      • Glucose synthese (gluconeogenese)