BulletPoint samenvatting Psychofarmacologie: de effecten van drugs en geneesmiddelen op het menselijk brein en gedrag van Kenemans - 1e druk

1. Inleiding psychofarmaca

• Psychofarmaca zijn alle stoffen die effect hebben op gedrag via de hersenen en de rest van het centraal zenuwstelsel.

• Genotmiddelen zijn psychofarmaca die mensen innemen vanwege het belonende effect ervan. Dit belonende effect kan verslavend werken: het middel wordt in hoge mate herhaald toegediend om het belonende effect te bereiken. Geneesmiddelen zijn psychofarmaca die gebruikt worden om problematisch gedrag te beïnvloeden.

• Psychofarmaca kunnen op verschillende manieren ingenomen worden, via voedsel, door middel van een pil, via de huid, via de mond, via de neus, roken en injecteren.

• Een therapeutisch venster geeft aan wat de laagste dosering is om een gewenst effect te bereiken en wat de hoogste dosering is om te veel bijwerkingen te voorkomen. Er zijn individuele verschillen in de optimale dosering.

• Verklarend onderzoek houdt in dat er naar de mechanismen achter de werking van psychofarmaca wordt gezocht. Voorspellend onderzoek houdt in dat er wordt onderzocht of de psychofarmaca effectief zijn.

• Er zijn verschillende criteria van belang bij goed psychofarmacologisch onderzoek. Namelijk: placebocontrole, dubbelblind onderzoek, at random verdeling van participanten over condities, en een baselinemeting.

2. Het zenuwstelsel

• Magnetic Resonance Imaging (MRI) is een manier om de hersenen in beeld te brengen, waarbij signalen van waterstofprotonen gebruikt worden. Waterstofprotonen zijn in verschillende mate aanwezig in verschillende hersenstructuren. Deze deeltjes staan een bepaalde hoeveelheid energie af die de MRI-scanner kan oppikken, waardoor een beeld van de hersenstructuur ontstaat.

• De cortex is ingedeeld in vier globale gebieden: de occipitaalkwab (visuele waarneming), de pariëtaalkwab (tastgewaarwording, lichamelijke sensaties en ruimtelijke waarneming), de temporaalkwab (auditieve waarneming, hogere visuele waarneming en geheugen) en de frontaalkwab (motorische controle, herinnering, planning en redenering).

• De thalamus is een subcorticaal gebied dat signalen ontvangt en doorgeeft aan hogere hersengebieden. De thalamus is een schakel tussen de zintuigen en de hersenen, maar ook een schakel tussen hersengebieden onderling.

• Het cerebellum is verantwoordelijk voor motorische coördinatie, tijdsrelaties en timing en leren.

• Een belangrijke kern in de pons is de locus coerulus, die een rol speelt bij de effecten van psychofarmaca, omdat deze kern verbindingen heeft met alle delen van de cortex.

3. Neuronen

• DNA bestaat uit chromosomen en chromosomen bestaan weer uit complexe moleculen. Chromosomen bevatten genen, die bestaan uit sequenties van tripletten van basen. Basen zijn stoffen waarvan er vier bestaan: adenine (A), cytosine (C), guanine (G) en thymine (T). Een triplet is een aaneenschakeling van drie basen. Elk mogelijke triplet codeert voor een specifiek aminozuur.

• Als het DNA gekopieerd wordt, ontstaat er RNA. Deze stof kan de celkern verlaten, het cellichaam in. In het cellichaam zijn ribosomen actief, dat zijn stoffen die het RNA aflezen. De ribosomen kunnen de aminozuren volgens de code van het RNA aan elkaar rijgen, tot de gehele sequentie is gecreëerd. De gehele sequentie is een eiwit oftewel een proteïne.

• Een neuron heeft twee soorten uitlopers: dendrieten en axonen. Een dendriet ontvangt signalen van andere neuronen en veranderingen in het elektrische potentiaal hebben een gradueel karakter. Een axon daarentegen heeft als functie het verzenden van signalen, die alleen doorgegeven worden boven een bepaalde drempelwaarde van het elektrische potentiaal.

• In rusttoestand laat het membraan van de uitlopers van neuronen geen stoffen door. Binnen het neuron is de concentratie Na+ laag en K+ hoog. Buiten de cel is de concentratie Na+ is hoog en K+ laag. Het verschil van positieve lading binnen en buiten de cel is -70 millivolt (mV) en wordt het rustpotentiaal genoemd. Het rustpotentiaal leidt ertoe dat positieve ionen, dus zowel Na+ en K+, naar binnen willen.

• Als een neurotransmitter aan bepaalde receptoren op het membraan bindt, gaan de kanalen voor Na+ en K+ open. Als er voldoende Na+ de cel binnenkomt en het potentiaalverschil kleiner wordt, is er sprake van depolarisatie. Als de depolarisatie groot genoeg is, komt er een tweede reactie op gang waarbij er meer Na+ de cel binnengelaten wordt door voltagegevoelige kanalen die reageren op depolarisatie. Dit leidt tot een actiepotentiaal. De de lading binnen de cel eerst tot +30 mV, waarna de voltagegevoelige kanalen sluiten. Door de toegenomen depolarisatie stroomt K+ naar buiten, totdat het potentiaalverschil onder de -70mV is. Dat is hyperpolarisatie.

4. Neurotransmitters

• De ruimte tussen twee neuronen, de synaps, bestaat uit drie onderdelen: een presynaptisch uiteinde: het uiteinde van het axon, een synaptische spleet: de ruimte tussen het pre- en postsynaptische onderdeel en een postsynaptisch element: begin van een dendriet met receptoren.

• Het binden van een neurotransmitter aan een receptor vereist een aantal processen. Allereerst moet de neurotransmitter aangemaakt kunnen worden in het presynaptische neuron en er moeten precursors aanwezig zijn om de neurotransmitter aan te maken. Daarnaast mogen er niet teveel tegenreacties zijn.

• Als een stimulerende neurotransmitter aan een receptor bindt, is er sprake van een excitatoir postsynaptisch potentiaal, terwijl er bij een remmende neurotransmitter een inhibitoir postsynaptisch potentiaal ontstaat.

• Affiniteit verwijst naar de mate waarin een stof aan een receptor kan binden, terwijl receptordoelmatigheid verwijst naar de mate waarin een postsynaptisch effect optreedt na binding van de neurotransmitter.

• Een agonist is een stof die een proces stimuleert, dus een hoge affiniteit en hoge doelmatigheid heeft. Een antagonist daarentegen remt een specifiek proces omdat er een hoge affiniteit in combinatie met een lage doelmatigheid is. Er bestaan ook partiële agonisten, die een hoge affiniteit hebben in combinatie met een doelmatigheid die tussen een agonist en een antagonist in ligt.

• Een allosterische receptor opent niet direct de ionkanalen wanneer een neurotransmitter zich bindt. Opening vindt uitsluitend plaats wanneer andere receptoren op hetzelfde receptorcomplex met de bijbehorende neurotransmitter binden. Bovendien kan een allosterische receptor in meer of mindere mate geactiveerd zijn, op basis waarvan het ionkanaal in meer of mindere mate in werking gesteld zal worden.

5. Psychofarmacologische principes

• Met behulp van een dosis-responscurve (een grafiek die het effect afgezet tegen een oplopende dosis weergeeft) kan gekeken worden naar de potentie en doelmatigheid van een stof. Potentie verwijst naar de minimale dosis waarbij een stof een effect laat zien. Doelmatigheid verwijst naar de maximale dosis voor een toename in het effect van de stof.

• Receptorinteractie houdt in dat stof A het effect van stof B op dezelfde receptor verandert. Receptorinteractie is onderdeel van farmacodynamiek.

• Farmacodynamiek is een onderzoeksveld waarbij gekeken wordt naar de biochemische en fysiologische effecten van stoffen op neurotransmissie. Bij farmacokinetiek wordt gekeken naar de processen die een stof in het lichaam ondergaat.

• Bij desensitisatie worden receptoren minder gevoelig voor een stof. Het tegenovergestelde hiervan is sensitisatie, hierbij worden receptoren juist gevoeliger voor een bepaalde stof.

• De reactie op een stof bij de eerste toediening kan anders zijn dan de reactie bij herhaald gebruik. De reactie na de eerste toediening wordt het acute effect genoemd, terwijl het chronische effect optreedt bij herhaalde toediening.

6. Stimulantia

• Er zijn verschillend redenen waarom stimulantia stimulerend werken: ze hebben een sympathicomimetische werking, wat inhoudt dat ze de werking van het sympathisch zenuwstelsel versterken, ze stimuleren de reactiesnelheid, de activatiegraad van de hersenen wordt verhoogd en er is een toename in exploratiegedrag en ander actief gedrag bij proefdieren.

• De werking van cafeïne wordt veroorzaakt door het blokkeren van de adenosine-receptor. Adenosine remt de afgifte van neurotransmitters door het postsynaptische neuron, wat over het algemeen leidt tot minder excitatie in het systeem. Cafeïne zorgt dus dat er meer excitatie optreedt.

• Nicotine werkt in op de nicotine-acetylcholinereceptor (nAChr), een receptor met sympathicomimetische effecten. Bij binding openen de Na+-kanalen, waardoor actiepotentialen ontstaan die leiden tot neurotransmissie.

• Elk variant amfetamine heeft effect op ofwel heropname, ofwel omgekeerde transport, of beide. Dextroamfetamine en metamfetamine hebben effect op beide, voornamelijk bij dopamine en noradrenaline; methylfenidaat beïnvloedt alleen de heropname van deze twee neurotransmitters; en MDMA heeft een dubbel effect, maar dan bij serotonine.

• Cocaïne blokkeert dopamine- en noradrenalinetransporters, waardoor heropname van deze neurotransmitters minder wordt en hun effecten langer aanhouden.

• Een cognitive enhancer verbetert prestaties, voorbeelden hiervan zijn methylfenidaat en modifinil.

7. Antidepressiva en stemmingsstabilisatoren

• De oorzaak van een depressieve stoornis wordt tegenwoordig toegeschreven aan een interactie tussen genetische factoren en omgevingsfactoren. Specifiek gaat het qua omgevingsfactoren om stressvolle gebeurtenissen, waarbij het lichaam reageert met sympathische activatie en de afgifte van het stresshormoon cortisol. Qua genetische factoren is bekend dat mensen met een bepaalde variant (ss) op het gen voor de serotonine-heropnametransporter (5-HTT) een grotere kans hebben op depressie, door met depressieve symptomen te reageren op stress.

• Cortisol kan leiden tot beschadiging van neuronen, omdat het de stof brain derived neurotropic factor, een neurotrofine, remt. Neurotrofinen beschermen neuronen en zorgen er zodoende voor dat de cellen langer blijven functioneren.

• De meest gebruikte antidepressiva zijn selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI’s), die de heropname van serotonine remmen.

• Alternatieve antidepressiva zijn monoamine oxydase inhibitors (MAOI’s). Deze remmen de afbraak van monoaminen, waaronder dopamine, serotonine en noradrenaline.

• Tricyclische antidepressiva (TCA’s) zijn bekend als noradrenalineheropname-remmers. Ze remmen ook de heropname van serotonine, maar in mindere mate.

• Bij een bipolaire stoornis is er sprake van afwisselende manische en depressieve episodes. Lithium kan manie verminderen en depressie voorkomen.

8. Sederende middelen

• In de hersenen speelt de amygdala een cruciale rol in het angstnetwerk. Een angstopwekkende stimulus leidt tot activatie van de amygdala, die vervolgens de cortex activeert. Dit zorgt voor alertheid. Iets trager is de reactie van het sympathisch zenuwstelsel, via de hypothalamus. Een nog langzamere reactie verloopt via de HPA-as, waarbij cortisol en adrenaline worden afgegeven in het bloed.

• Benzodiazepinen hebben twee belangrijke effecten: het kalmeren van angstige opwinding en het faciliteren van inslapen. Dit komt doordat ze het remmende effect van GABA versterken met een allosterische werking. Wanneer een benzodiazepine bindt aan een GABA-A-receptor, stroomt er bij binding van het volgende GABA-molecuul op hetzelfde receptorcomplex meer Cl- dan anders naar binnen, wat de kans op een actiepotentiaal in het postsynaptisch neuron verkleint.

• Naast benzodiazepinen worden ook SSRI’s, barbituraten, buspiron, bètablokkers en D-cycloserine ingezet tegen angst.

• Het ideale slaapmiddel moet voldoende lang aanhouden om problemen met blijven slapen te voorkomen; daarnaast moet het de normale slaapcyclus niet verstoren; en tot slot moet het effect na ontwaken niet meer aanwezig zijn (weinig residuele effecten).

• Stoffen die vertrouwen vergroten en daardoor voor rust zorgen, zonder stimulerend of sederend te zijn, worden social enhancers genoemd.

9. Antipsychotische middelen

• Positieve symptomen zijn dingen die er zijn terwijl ze er niet zouden moeten zijn, zoals wanen. Negatieve symptomen zijn dingen die er niet zijn terwijl ze er wel zouden moeten zijn, bijvoorbeeld onvermogen tot bewegen en spreken. De positieve symptomen vormen samen een geheel dat psychose wordt genoemd.

• De eerste generatie antipsychotica kan verdeeld worden in twee categorieën: chloorpromazine en haloperidol. Chloorpromazine vermindert de positieve symptomen van schizofrenie. Er zijn wel zware bijwerkingen: sedatie, lage bloeddruk en toename in gewicht. Haloperidol heeft dezelfde effecten, maar dan zwakker.

• Het effect van de klassieke antipsychotica is vooral remmend, de remming treedt overal in het brein op. Het remmende effect wordt vooral veroorzaakt door binding aan de dopamine D2-receptor, waarna transmissie van dopamine afneemt. Deze receptoren bevinden zich vooral in de nucleus accumbens. D2-receptoren bevinden zich ook in het motorische circuit; dit is een verklaring voor Parkinson-achtige bijwerkingen.

• Tweede generatie antipsychotica werken in op een ander type dopaminereceptoren, D4-receptoren, die vooral in de prefrontale cortex en nucleus accumbens aanwezig zijn en minder in de basale ganglia en substantia nigra. Daardoor hebben deze medicijnen zowel op positieve als negatieve symptomen een gewenst effect en zijn er minder motorische bijwerkingen. Voorbeelden zijn clozapine, aripiprazole en glycine.

• P50-gating is een procedure waarbij neuronale activiteit als reactie op een auditieve stimulus gemeten wordt. De piek die ontstaat heet P50. Als een toon herhaaldelijk wordt gegeven, zorgt terugkoppeling vanuit de prefrontale cortex ervoor de P50 na de eerste toon minder sterk is. Als er iets mis is in het terugkoppelingssysteem, kan dit overprikkeling veroorzaken.

10. Psychedelica, hallucinogenen en psychotomimetica

• Psychedelische middelen zijn stoffen die de beleving van de wereld en het zelf veranderen. Hallucinogene middelen induceren het ervaren van niet-bestaande fenomenen, oftewel hallucinaties. Psychotomimetische middelen, zijn psychose-opwekkende stoffen.

• Cannabis heeft invloed op de cannabinoïde receptor (CB1), die zich op presynaptische neuronen bevindt. Hieraan bindt de lichaamseigen stof anandamide. Anandamide leidt tot een verminderde instroom van Ca+ in het presynaptische neuron, waardoor de afgifte van neurotransmitters geïnhibeerd wordt. De werkzame stof in cannabis is THC, die hetzelfde effect op het presynaptische neuron heeft als anandamide, maar dan zonder dat er een postsynaptisch effect aan vooraf is gegaan. Hierdoor is er een algemeen remmend effect.

• Ecstasy heeft invloed op het dopaminerge, noradrenalinerge en serotonerge systeem. Dit veroorzaakt respectievelijk euforische gevoel, activatie en fluctuerende lichaamstemperatuur.

• LSD heeft voornamelijk invloed op het serotonerge systeem: het stimuleert de 5-HT2 en 5-HT3-receptor. Er ontstaan heftige visuele hallucinaties en een drang om deze wonderbaarlijke ervaring te delen met anderen.

• Dissociatieve stoffen veroorzaken hun effect door het glutamaatsysteem te beïnvloeden. Ze binden vooral aan de NMDA-receptor en blokkeren deze. Daardoor wordt het vermogen om iets nieuws te leren geremd. Deze blokkade werkt ook psychotomimetisch: de acute effecten lijken sterk op symptomen van schizofrenie. Daarnaast hebben ze ook effect op het beloningscircuit.

• Delirische stoffen leiden tot aandachts- en geheugenproblemen, wanen en hallucinaties, verwarring en lichamelijke ongemakken als een droge mond en koortsige temperatuur. Deze effecten zijn bij een aantal stoffen het gevolg van een verminderde acetylcholinetransmissie. Specifiek betreft het stoffen die de muscarine-acetylcholinereceptor blokkeren.

11. Afhankelijkheid en verslaving

• Afhankelijkheid betekent dat iemand een stof moet innemen om een gewenste mentale toestand te bereiken. Verslaving verwijst naar al het gedrag dat bij de afhankelijkheid hoort. Stofmisbruik houdt in dat een specifieke stof chronisch gebruikt wordt, terwijl de nadelen groter zijn dan de voordelen.

• Fysiologische afhankelijkheid berust op lichamelijke processen, zoals desensitisatie en tolerantie, psychologische afhankelijkheid berust op mentale processen, zoals de drang naar stofgebruik en de associatie met contextuele cues.

• Liking is een prettig effect van een stof waarbij er ook sprake is van bewuste controle. Deze liking-reactie is geassocieerd met een eerste groep neuronen in de nucleus accumbens. Bij herhaald gebruik neemt het prettige effect echter af. Er ontstaat dan een onbewust proces als gevolg van hypersensitisatie in een tweede groep neuronen in de nucleus accumbens. Stimulatie van deze neuronen blijkt te leiden tot een drang om de stof te gebruiken, zonder dat er sprake is van waardering: wanting.

• Stoppen met roken is erg moeilijk, omdat nicotine-onthouding tot stressreacties leidt, omdat de nicotine-acetylcholinereceptor hypersensitief is en deze hypersensitiviteit zelfs toeneemt wanneer even gestopt wordt met roken en omdat er desensitisatie van het dopaminesysteem optreedt.

• Heroïne leidt indirect tot toegenomen dopamine-activiteit in de nucleus accumbens. Heroïne kan het snelste de bloed-hersenbarrière passeren en daardoor treden de euforische en pijnstillende effecten het snelst op. Daarnaast heeft heroïne sterk belonende effecten, maar tegelijkertijd veel negatieve effecten zoals misselijkheid.

• Alcohol werkt faciliterend op GABA, stimulerend op de cannabinoïde receptor, agonistisch op de opioïde receptor en remmend op glutamaat. De laatste drie effecten stimuleren samen de dopamine-afgifte in het beloningssysteem.

12. Neurologische ziektebeelden

• De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door het onvermogen om bewegingen te initiëren en rigide bewegingen. De voornaamste oorzaak is een dopaminetekort in het motorisch systeem.

• De behandeling van Parkinson bestaat meestal uit het gebruik van het medicijn L-dopa, een precursor van dopamine. Het tekort aan dopamine moet hierdoor gecompenseerd worden.

• De ziekte van Huntington is een sterk erfelijke aandoening die leidt tot steeds erger wordende bewegingsstoornissen. Bewegingen zijn ongecontroleerd en er is een gebrek aan coördinatie. Daarnaast zijn er andere cognitieve symptomen die in latere stadia optreden: stemmingswisselingen en vermindering in aandacht, leervermogen en impulscontrole.

• De oorzaak van de ziekte van Huntington ligt in de basale ganglia. Er treedt atrofie op en de ventrikelen zijn vergroot. Mogelijk is de afgifte van glutamaat in het putamen verminderd, waardoor de globus pallidus minder gestimuleerd wordt. Vervolgens wordt de remmende werking van de globus pallidus verminderd, met als gevolg excessieve stimulatie van de thalamus en motorcortex.

• Van de oorzaak van Alzheimer is bekend dat het afsterven van neuronen meestal begint in de temporaalkwab. Dit breidt zich uit naar de pariëtaal- en frontaalkwab. Het afstervingsproces wordt veroorzaakt door overmatige productie van het eiwit bèta-amyloïde, dat zich ophoopt in en rond cellen. Zo ontstaan plaques. Daarnaast ontstaan tangles als gevolg van samenklonteren van een ander eiwit, tau.

• Een mogelijkheid om de achteruitgang in het geheugen te vertragen, is het stimuleren van acetylcholinetransmissie. Medicijnen als rivastigmine vallen onder de AChEI’s en verminderen de afbraak van acetylcholine, waardoor zowel de nicotine- als muscarinereceptor van het acetylcholinesysteem meer gestimuleerd worden.

• Een CVA is een tijdelijk probleem met de bloedtoevoer in de hersenen. Er zijn twee mogelijke oorzaken: een herseninfarct, waarbij het bloedvat verstopt raakt, of een hersenbloeding, waarbij het bloedvat openscheurt. De hersenen krijgen geen bloed en dus geen zuurstof en glucose. Hierdoor treedt uitval in het achterliggende gebied op.