Samenvatting bij de colleges - Hematologie & Oncologie - week 1 & 2

Samenvatting van de verplichte stof & uitwerking colleges van week 1 en 2. Gebaseerd op januari 2013.

Hoorcollege 1.1 - Hematologie

De incidentie van acute leukemie in vergelijking met solide maligniteiten: de incidentie van solide maligniteiten is veel hoger en deze aandoeningen worden veelal poliklinisch behandeld. Verschillende vormen van leukemie komen dus minder vaak voor, maar deze ziektebeelden zijn wel vaak zwaarder/ernstiger en ze worden veelal middels ziekenhuisopname behandeld.

Hematopoiese

De aanmaak van bloedcellen vindt met name plaats in het beenmerg, verschillende soorten cellen ontstaan hierbij vanuit een pluripotente stamcel: deze cel heeft de eigenschappen dat het zichzelf kan vernieuwen (self-renewal) en dat er vanuit de stamcel meerdere andere celtypen kunnen worden gevormd. De aanmaak van deze cellen vindt bij kinderen in het gehele skelet plaats, bij volwassenen met name in het bekken, wervelkolom en het sternum en bij een foetus vindt dit nog met name plaats in de milt en lever. Per dag worden er 400.000.000.000 cellen in het beenmerg aangemaakt.

De levensduur van rode bloedcellen en plaatjes is kort: erytrocyt 120 dagen, leukocyten en neutrofiele granulocyt 7-10 dagen, lymfocyten enkele jaren en trombocyt 7-10 dagen. Bij patiënten kan je wel rode bloedcellen en plaatjes aanbieden middels een infuus, maar met witte bloedcellen kan dat niet.

Er kunnen een myeloide en lymfatische reeks worden onderscheiden. Uit de myeloïde reeks ontstaan uiteindelijk:

• Megakaryocyt

• Dendritische cellen

• Monocyten

• Neutrofielen

• Eosinofielen

• Basofielen

• Thrombocyten

• Erythrocyten

• Macrofagen

Uit de lymfatische reeks ontstaan uiteindelijk:

• Natural killer cellen

• T-helper cellen

• Cytotoxische T-cellen

• B-cellen

• Dendritische cellen

Bij leukemie is er sprake van een klonale aandoening: er gaat iets mis in de uitrijping/differentiatie van de verschillende cellijn vanuit de voorlopercellen, waardoor je te veel krijgt van hetzelfde type cel. Er is dus sprake van een klonale hematopoietische stamcel aandoening.

Er kan een myeloide en lymfatische reeks in de hematopoiese worden onderscheiden. Hematologische maligniteiten kan men onderscheiden naar myeloid en lymfatisch.

Uit de lymfatische reeks ontstaan uiteindelijk: natural killer cellen, T-helper cellen, Cytotoxische T-cellen, B-cellen en dendritische cellen. Uit de myeloïde reeks ontstaan uiteindelijk: megakaryocyt, dendritische cellen, monocyten, neutrofielen, eosinofielen, basofielen, thrombocyten, erythrocyten en macrofagen.

Verschillende hematologische maligniteiten:

• Myeloid

  • Acute myeloïde leukemie (AML)

  • Myelodysplasie (MDS)

  • Chronisch myeloproliferatieve aandoeningen

• Lymfatisch

  • Leukemie: acuut (ALL) versus chronisch (CLL)

  • Lymfoom: Hodgkin (HL) en non-Hodgkin (NHL)

  • Multipel myeloom (ziekte van Kahler)

Myeloide hematologische maligniteiten

Acute lymfatische leukemie (AML)

AML is een rijpingsblokkade van stamcellen, er is een stapeling van onrijpe myeloïde cellen, een woekering van myeloblasten. Het defect zit dus na de splitsing van de stamcel. Normaal is 5% van het beenmerg myeloblasten, wanneer er meer dan 20% myeloblasten zijn, is er sprake van leukemie. Door verdringen van de normale hematopoiese ontstaat anemie, neutropenie en trombocytopenie. Er kunnen ook extramedullaire lokalisaties zijn.

Bij 25% leukopenie is er sprake van een aleukemische leukemie.

Klinische verschijnselen

De klinische verschijnselen ontstaan door het verdringen van de normale hematopoiese. Verschijnselen zijn infecties, bloedingen, moeheid en gingiva hyperplasie.

De incidentie is 4/100.000 per jaar. AML ontstaat door een chromosomale afwijking. Er is sprake van een fusion protein. Achter een regulerend gen fuseren twee coderende genen met elkaar. Bij een lymfoom is er sprake van transcriptional deregulation, achter een regulerend gen komt een compleet ander coderend gen. In 98% van de gevallen is geen uitlokkende oorzaak bekend.

Prognose

De prognose is afhankelijk van verschillende factoren:

• Cytogenetica – welke chromosoom afwijking wordt in de leukemiecellen (myeloclasten) gevonden.

  • Gunstig t(15;17), t(8;21), inv16 en NPM mutatie

  • Ongunstig deletie chromosoom 5 of 7, Flt-3 mutatie, 11q23 abnormaliteit en complexe afwijkingen

• Respons na de 1e kuur

• Leeftijd – boven de 60 jaar is er een slechtere genezingskans

• Primair of secundair – secundair heeft een slechtere prognose

Jongere patiënten hebben vaak een gunstigere cytogenetica. Oudere patiënten verdragen chemotherapie slechter. Complete remissie wordt vaker bij jongeren bereikt.

Classificatie

De classificatie van AML kan op twee verschillende manieren, FAB en volgens de WHO. Bij de FAB classificatie kijk je naar het microscopisch beeld. De WHO classificatie is meer klinisch georiënteerd:

• AML met genetische afwijkingen

• AML met multilineaire dysplasie

Met of zonder myelodysplastisch syndroom voorafgaande

• Therapie gerelateerd

• Overige, niet gespecificeerd

De behandeling van AML bestaat uit chemotherapie. Hiermee wordt binnen 1 week gestart. Eerst inductie therapie gevolgd door consolidatie. Dit wordt gevolgd door follow up of een stamceltransplantatie afhankelijk van de prognose.

Myelodysplasie (MDS)

Dit is een heel breed en divers ziektebeeld, dat het gevolg is van een stoornis/afwijking in de differentiatie met een ineffectieve hematopoiese. Het kan ook wel worden gezien als voorloperstadium van acute leukemie: er zijn bij het MDS wel veel cellen in het beenmerg aanwezig maar deze cellen werken niet goed, omdat er door ineffectieve hematopoiese sprake is van kwalitatief slecht beenmerg. Er is sprake van dysplasie: de cellen hebben allemaal hetzelfde uitrijpingsstadium.

De bron is hetzelfde als bij AML, na de splitsing van de stamcel in de myeloide reeks. Door ineffectieve hematopoiese is er sprake van kwalitatief slecht beenmerg. Er is sprake van dysplasie of cytopenie in 1 of meerdere cellijnen. De ineffectieve cytogenese komt typisch bij ouderen (>65 jaar) voor. Er zijn minder dan 20% myoloblasten in het beenmerg. Wel is er sprake van een toegenomen cellulariteit doordat het beenmerg toch voldoende probeert aan te maken. Wanneer je lang genoeg wacht, kan dit beeld overgaan in acute leukemie.

Het is een ziekte die vaak optreedt op oudere leeftijd, er wordt dan een bloedbeeld geprikt en mensen worden dan veelal doorgestuurd naar de internist of oncoloog. De incidentie is 4/100.000.

De diagnose wordt gesteld op basis van dit bloedbeeld. De prognose is sterk afhankelijk van het stadium van de aandoening, ook de therapie is daarvan afhankelijk. Per patiënt wordt de behandeling opgesteld: behandeling is net als de prognose afhankelijk van het subtype. Verschillende vormen van behandeling zijn bloedtransfusie, chemotherapie en stamceltransplantatie.

Klinische verschijnselen ontstaan door (pan)cytopenie: anemie (macrocytair), trombopenie en leucocytopenie. Er is geen sprake van vergrote klieren of milt.

De classificatie gaat via IPSS, hiermee kan ook het risico worden opgesteld afhankelijk van het karyogram, de aanwezigheid van leukopenie/trombocytopenie/anemie/pancytopenie (er is dan sprake van zowel een tekort aan plaatjes en rode en witte bloedcellen) en het percentage blasten. In de laag risicoklassen kan men de cellen stimuleren met groeihormonen, bijvoorbeeld door middel van EPO proberen de anemie te behandelen. Wanneer er sprake is van een hoog risicoklasse dan is sterkere behandeling nodig. Ook de leeftijd speelt een rol bij de prognose.

Verschillende vormen van behandeling zijn bloedtransfusie, chemotherapie en stamceltransplantatie.

Chronische myeloproliferatieve aandoeningen (MPD)

De oorzaak ligt op dezelfde plaats als bij AML en MDS, na de splitsing van de stamcel in de myeloïde reeks. Er is sprake van een toegenomen effectieve hematopoiese. Dit hoeft niet per definitie kwaadaardig te zijn. Een clonale proliferatie van 1 of meer cellijnen. Ook kan er extramedullaire hematopoiese zijn wat leidt tot splenomegalie en hepatomegalie.

Er zijn 4 types MPD

1. Polycythemia vera (PV)

2. Essentiele trombocytose (ET)

3. Chronische myeloide leukemie (CML)

Gaat in 90% van de gevallen over in AML. Dit is een vorm van kanker en wordt dus ook als zodanig behandeld.

4. Myelofibrose (MF)

Cytogenetica

Polycythemia vera

5% gaat na 5-10 jaar over in AML. 30% gaat over in myelofibrose. Er is sprake van een erythrocytose eventueel gepaard met leucocytose en thrombocytose. In 75% van de gevallen splenomegalie.

Klinische verschijnselen

• Rood gelaat

• Hoofdpijn

• Visusstoornissen

• Jeuk

Erythromegalie veroorzaakt pijnlijke, rode handpalmen. Er is een verhoogde kans op veneuze en arteriële trombose. Behandeling bestaat uit aderlaten, trombocytenaggregatieremmers en eventueel cytoreductie. De prognose is goed, 10-16 jaar.

Essentiele trombocytose

Trombocytose, in 40% van de gevallen splenomegalie en er kan ook sprake zijn van erythromegalie. Risico’s zijn trombotische complicaties en bloedingen. Behandeling bestaat uit trombocytenaggregatieremmers en eventueel cytoreductie. De prognose is goed, 10-20 jaar. Deze vorm zal nooit over gaan in AML.

Myelofibrose

In 10% van de gevallen gaat deze ziekte over in AML. Er is een sterke fibrosering van het beenmerg met extramedullaire hematopoise wat leidt tot hepatomegalie en splenomegalie. Dit noemt ment ook wel myoloide metaplasie.

Patiënten komen binnen met pancytopenie en kunnen B-symptomen hebben. De gemiddelde overleving zonder behandeling is 3,5 jaar. Behandelingsmogelijkheden zijn bloedtransfusie, hydroxyurea en allogene stamceltransplantatie.

Chronische myeloide leukemie

Oorzaak is de Philadelphia mutatie t(9;22), fusion protein BCR-ABL. Verschijnselen zijn splenomegalie en leukocytose met volledige uitrijping in perifere bloed. Door de mutatie gaan de cellen niet meer in apoptose, ze worden beschermd tegen de geprogrammeerde celdood. De ziekte heeft een chronische fase welke over kan gaan in een acceleratie fase. Dit kan uitmonden in een blastencrise.

Behandeling bestaat uit imatinib, chemotherapie en allogene stamceltransplantatie. 5 jaar overleving is 50-70%.

Lymfatische maligniteiten

Acute lymfatische leukemie (ALL)

Acute lymfatische leukemie (ALL) ontstaat door verstoringen in de differentiatie van de lymfatische cellen, het is onder te verdelen in B-ALL en T-ALL. Dat laatste wordt veelal in het mediastinum aangetoond.

Kenmerken van ALL is dat het veelal extramedulair is gelokaliseerd: lymfadenopathie, hepato-splenomegalie en uitbreiding in het centrale zenuwstelsel. Op die plekken kunnen dan ook veelal recidieven voorkomen. Je moet dus altijd ook buiten het beenmerg kijken.

ALL is vooral een ziekte van de kinderleeftijd (de incidentie is het hoogste op kinderleeftijd, terwijl AML veelal voorkomt op oudere leeftijd). Kinderen kunnen veel meer chemotherapie krijgen omdat ze daar minder klachten van ondervinden. De overleving van kinderen is ook hoger met 80% tegen over 50-60% bij ouderen. De behandeling omvat ook altijd het geven van prednison, omdat lymfatische blasten hiervoor erg gevoelig zijn: de cellen vallen hierdoor uit elkaar, je kan de ziekte niet genezen middels prednison, maar het is wel erg werkzaam. Hetzelfde geldt voor de behandeling van lymfomen.

Met de behandeling gaat men ook bij volwassenen steeds meer kinderschema's volgen.

De prognose is afhankelijk van het leukocytengetal bij diagnose, cytogenetica en het wel/niet bereiken van complete remissie na de inductiekuur.

Lymfoblastair lymfoom

Hierbij is er sprake van vergroot mediastinum met minder dan 30% blasten in het beenmerg.

NHL staat voor het non-Hodgkin lymfoom:

• Hooggradig: de cellen delen heel snel, daardoor kan je deze vorm goed behandelen middels chemotherapie.

• Laaggradig: de tumorcellen delen hierbij veel langzamer, waardoor chemotherapie minder goed effectief is omdat de kans dat je kankercellen treft in de goede fase van de celcyclus veel kleiner is.

Mature B-cel differentiatie: afhankelijk van waar stoornissen optreden in de differentiatie is er sprake van een bepaald soort lymfoom. Om hier onderscheid tussen te kunnen maken is het belangrijk te kijken naar aanwezige markers op de celmembranen.

Chronisch lymfatisch leukemie (CLL)

Dit is een ziekte die met name optreedt op oudere leeftijd. De incidentie van CLL neemt toe omdat de levensverwachting van mensen steeds hoger wordt: er zullen meer ouderen zijn en daardoor ook meer patiënten met deze vorm van leukemie.

Klinische verschijnselen bestaat uit: opstapeling in het bloed van rijpe B- of T-cellen, lymfocytose, vergrote lymfeklieren (lymfadenopathie), splenomegalie, verdringing van het normale beenmerg leidend tot anemie, trombopenie, neutropenie, laaggradig Non-Hodgkin lymfoom. De aanwezigheid van Gumprechtse schollen zijn typisch voor deze aandoening (er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten die deels kapot gestreken zijn).

Volgens de WHO-classificatie is CLL onderdeel van de non-Hodgkin lymfomen, ze vormen 30% van alle leukemieën, de incidentie bedraagt 50/100.000/jaar (boven de 70 jaar) en 80% is van B-celorigine (B-CLL). In Nederland zie je met name het B-cel lymfoom, mensen uit Azië hebben met name de T-cel vorm.

Veelal wordt er een afwachtend beleid gevoerd, de prognose is redelijk goed en je kan er jaren lang mee leven zonder dat er sprake is van progressie. Wanneer de ziekte wel progressie vertoont (progressie komt voornamelijk voor bij jongeren en niet bij ouderen en het kenmerkt zich door de aanwezigheid van een vergrote milt/lever en opgezette lymfeklieren) is de prognose slechter en is intensievere behandeling nodig.

Hoorcollege 1.2 - Maligne lymfomen

Inleiding

In dit college worden de lymfatische hematologische afwijkingen besproken. Lymfocyten ontstaan in het beenmerg en zorgen voor de humorale (B-cel) en cellulaire (T-cel) immuniteit. Lymfocyten bevinden zich op 3 plekken:

• Perifeer bloed en lymfevaten

• Georganiseerd lymfoid weefsel: lymfeklieren, milt, thymus, tonsillen, adenoid, plaques van Peyer.

• Minder georganiseerde collecties: beenmerg, longen, tractus digestivus e.a.

MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) is een voorbeeld hiervan, dit ontstaat vaak na een ontsteking, bijvoorbeeld bij een H. pylori-infectie van de mucosa van de maag.

Een toename van lymfocyten/lymfatisch weefsel kan voorkomen in:

• Bloed, er is dan sprake van een lymfocytose.

• Reactief (chronische virale infectie).

• Leukemie. “Leukemie” is de verzamelnaam voor een grote groep afwijkingen van zowel de myeloïde als de lymfatische reeks.

• Lymfeklieren als gevolg van:

  • Reactief: dit is meestal het geval.

  • Maligne lymfoom

  • Metastase van solide tumor: dit is vaker het geval dan een maligne lymfoom, onder andere door uitzaaiing van een mammacarcinoom.

  • Stapelingsziekte: zeldzaam.

De term lymfoom betekent strikt genomen vergrote lymfeklier. Dit is dus bijna altijd goedaardig, omdat het in verre weg de meeste gevallen wordt veroorzaakt door een infectie/reactief. De term lymfoom wordt echter ook vaak gebruik als definitie voor een maligne aandoening. Het is daarom belangrijk in een status van een patiënt goed onderscheid tussen beide betekenissen te maken.

Er bestaan verschillende soorten lymfomen, het gaat hierbij om een toename van lymfatisch weefsel en dit uit zich door de aanwezigheid van een pijnloze vergroting van lymfeklieren (dit in tegenstelling tot pijnlijke vergroting van lymfeklieren als gevolg van infectieziekten). Deze pijnloze zwellingen zijn typisch voor deze maligniteiten. Voor de diagnostiek is een biopt nodig.

Opbouw van een lymfeklier

In de lymfeklier bevinden zich primaire follikels en secundaire follikels. Een primaire follikel is een maagdelijke follikel, die nog geen antigeencontact heeft gehad. Als er antigeencontact is dan wordt het een secundaire follikel. Een secundaire follikel bestaat uit een kiemcentrum met daaromheen een mantelzone met donkere cellen. Uit de mantelzone komen cellen die zich ontwikkelen tot immuuncompetente cellen en deze komen in het kiemcentrum terecht.

B-cel ontwikkeling

• In het beenmerg ontstaat uit een lymfoïde stamcel een precursor B-cel.

• Deze cel gaat het bloed in, daar is het een naïeve B-cel.

• Deze naïeve B-cel komt in een primaire follikel terecht.

• Deze ontwikkelt zich tot een secundaire follikel door antigeencontact.

• De B-cel ontwikkelt zich in de secundaire follikel van mantelcel naar folliculaire blast naar centroblast naar centrocyt naar marginale zone B-cel.

• De marginale zone B-cel wordt een plasmacel of een geheugen-B-cel.

• De plasmacellen gaan vaak terug naar het beenmerg en dan naar het bloed, maar ook naar organen waar ze immunoglobulines gaan produceren.

De verschillende stadia van de B-cel worden gekenmerkt door een bepaalde expressie van eiwitten op het membraan:

• Stamcel: TdT

• Pre-pre B-cel: CD19 en CD79a

• Pre B-cel: CD20.

Deze 3 stadia zitten allemaal nog in het beenmerg.

T-cel ontwikkeling

Het verschil met de B-cel ontwikkeling is dat de T-cel zich niet in het beenmerg maar in de thymus ontwikkelt. De precursor T-cel gaat naar de cortex van de thymus, daar wordt het een naïeve T-cel. Deze gaat naar de medulla van de thymus en door antigeenstimulatie ontstaan er dan effector T-cellen (CD4+/CD8+). Deze gaan naar de paracortex van de lymfeklier (T-immunoblast).

Eiwitten die tot expressie komen bij verschillende stadia van de T-cel:

• Stamcel: TdT

• Pre-T-cel: CD2

• Immature T-cel: CD4 en CD8

• Rijpe T-cel: CD3.

De stamcel bevindt zich in het beenmerg, de Pre-T-cel gaat van beenmerg naar thymus, de immature T-cel bevindt zich in de thymus en de rijpe T-cel in de lymfeklier of het bloed.

Een maligne tumor die CD3+ is, bestaat dus uit uitgerijpte cellen, dit is minder kwaadaardig dan een tumor van onrijpe cellen.

In elk stadium in het differentiatietraject vanaf stamcellen kunnen B-cellen en T-cellen ontsporen en afhankelijk van de plaats waar die ontsporing plaatsvindt, ontstaat er een bepaald type lymfoom. Bij T-cellen speelt hierbij ook de thymus een rol.

Morfologisch lijken de verschillende stadia van de B-cellen op elkaar, maar je kan ze onderscheiden op basis van de markers die deze cellen dragen op het celmembraan.

Neoplasmata van lymfocyten/lymfatisch weefsel

• Leukemieën: Lymfoide neoplasma zich presenterend in het beenmerg, meestal met ook veel tumorcellen in het perifere bloed. Er zijn dus ook myeloïde leukemieën (zie vorige college).

• Lymfomen: Lymfoide neoplasma zich presenterend als een weefselmassa. De maligne lymfomen zijn onder te verdelen in Hodgkin en Non-Hodkgin lymfomen, en kunnen ontstaan uit zowel B-cellen (meestal) als T-cellen en NK-cellen.

Beide typen kunnen in elkaar overgaan: uitgebreide lymfomen kunnen ook overgaan in een leukemie, wanneer het zich uitbreidt zodat er ook cellen in het perifere bloed komen. Andersom geldt dit eveneens zo. Bij de classificatie moet je hierbij uitgaan van de ziekte die er als eerste was.

Extra-nodale lokalisaties bestaan uit: tractus digestivus, huid, testis, lever, hersenen en longen. In en verder gevorderd stadium doen vaak ook de milt en lever mee in het ziekteproces.

Een lymfoom kan primair uitgaan van een lymfeklier maar het kan ook primair uitgaan van een extranodale lokalisatie zoals de huid.

De lymfoïde neoplasieën zijn volgens de WHO-classificatie onderverdeeld in:

• Onrijpe B-cel neoplasieën

• Onrijpe T-cel neoplasieën

• Rijpe B-cel neoplasieën

• Rijpe T-cel neoplasieën

• Hodgkin lymfoom

Onrijpe neoplasieën

Van de B-cel:

• B-cel acute lymfatische leukemie en lymfoblastair lymfoom (B-ALL). Ontstaat vanuit de precursor B-cel in het beenmerg (wordt ook wel B-lymfoblast genoemd).

Van de T-cel:

• T-cel acute lymfatische leukemie en lymfoblastair lymfoom (T-ALL). Ontstaat vanuit de precursor T-cel in beenmerg (T-lymfoblast) of cortex van de thymus.

Er is hierbij altijd sprake van een combinatie van leukemie en een lymfoom. De leukemie en het lymfoom worden ook hetzelfde behandeld en kennen dezelfde prognose.

Acute Lymfatische Leukemie

Het grootste deel, 85% van de ALL is een B-ALL. Deze vorm komt met name bij kinderen voor met een piek op 4-jarige leeftijd. 15% is een T-ALL, die met name voorkomt bij adolescente mannen en dan vanuit de precursor T-cel vanuit de thymus.

ALL komt verder wel voor bij volwassenen van alle leeftijd, maar dit is zeldzamer. De maligniteitsgraad is dan hoger en er is minder kans op genezing.

Het onderscheid tussen B- en T-ALL wordt gemaakt op basis van immuunfenotypering. Beide zijn TdT-positief, maar de B-cel is CD20+ en CD79a+ en de T-cel CD2+.

In ongeveer 90% van de gevallen is er sprake van numerieke of structurele chromosomale afwijkingen.

Het begin van ALL is abrupt, met symptomen als:

• Botpijnen: door expansie van het beenmerg

• Anemie, neutropenie, trombopenie: door suppressie van de normale hematopoiese

• Gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie en hepatomegalie door tumorinfiltratie.

• Compressie van de mediastinale vaten en luchtwegen (acute benauwdheid) bij T-ALL in de thymus.

• CZS manifestaties als hoofdpijn, braken en zenuwuitval als gevolg van meningeale uitbreiding.

T-ALL in thymus  compressie mediastinale vaten en luchtwegen.

• CZS-manifestaties: hoofdpijn, braken, zenuwuitval t.g.v. meningeale uitbreiding.

Rijpe neoplasieën

Er is een grote groep van rijpe B-cel neoplasieën. In elke ontwikkelingsstap van de B-cel kan er iets fout gaan, de namen van de neoplasieën zijn gerelateerd aan het ontwikkelingsstadium.

CLL/SLL (Chronische lymfatische leukemie/Small lymfocytic lymphoma)

Dit ontstaat uit de naïeve B-cel. CLL en SLL zijn net als de acute lymfatische leukemie en het lymfoblastair lymfoom 2 dingen die samen voorkomen. Er is nooit CLL zonder SLL (lymfekliervergroting). Ook de behandeling en de prognose zijn hetzelfde.

Het komt vaker voor op oudere leeftijd en presenteert zich vaak met vage klachten. Er is sprake van een lymfocytose en een pijnloze lymfadenopathie. Andere symptomen zijn vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts, hepatosplenomegalie en klachten als gevolg van anemie, trombopenie of leukopenie.

De immuunfenotypering is CD20+, en karakteristiek ook CD5+ en CD23+. CLL/SLL is laaggradig, het beloop is sterk variabel (overleving 2-15 jaar), en afhankelijk van het stadium en cytogenetische afwijkingen. Ongeveer 5-10% van de gevallen gaat over naar een agressievere maligniteit, dit wordt het Richter syndroom genoemd. Vaak gaat het over naar een diffuus B-cel lymfoom, de overleving is dan minder dan 1 jaar.

Hairy cell leukemie

Dit is een leukemie van geheugen B-cellen. De tumorcellen in het perifere bloed zien er microscopisch een beetje harig uit, er lijken draden uit het cytoplasma te komen en daar dankt dit type zijn naam aan. Hairy cell leukemie komt niet heel veel voor, het is echt een ziekte die zich voordoet bij mannen van middelbare leeftijd. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van massale splenomegalie, soms is er daarbij sprake van hepatomegalie en zelden bestaat er lymfadenopathie. In meer dan de helft van de ziektegevallen treedt er als gevolg van de leukemie een pancytopenie op.

Door het uitscheiden van allerlei factoren stimuleren deze cellen fibrose binnen het beenmerg, daardoor is punctie niet goed mogelijk. De ziekte kent een indolent beloop, reageert goed op chemotherapie en is daar zeer gevoelig voor. Vaak echter keert de ziekte wel weer terug, maar dan kan je opnieuw chemotherapie geven.

Hogdkin lymfoom

De ziekte van Hodgkin werd voor het eerst beschreven rond 1840 door Thomas Hodgkin. Deze beschreef patiënten met vergrote lymfeklieren, voornamelijk in de hals, die een slechte prognose hadden en dood gingen. Vroeger was alleen het Hodgkin lymfoom nog bekend, pas later kwamen er nog veel meer maligne lymfomen aan het licht. Deze groep wordt nu non-Hodgkin lymfomen genoemd, terwijl het eigenlijk een veel grotere groep is met veel verschillende soorten lymfomen.

Deze maligniteit kent leeftijdspieken rond 20-30 jaar en boven de 55 jaar. De gemiddelde leeftijd is 32 jaar, er zijn ongeveer 360 nieuwe gevallen per jaar en de mortaliteit is ongeveer 65 per jaar. Slechts 20% van de patiënten overlijdt er dus aan en dat zijn vooral de patiënten boven de 55 jaar, zij hebben een ongunstigere vorm.

70% van de lymfomen presenteert zich als een pijnloze zwelling van de lymfeklieren in de hals. De lokalisatie is vrijwel altijd nodaal en de uitbreiding is voorspelbaar/georganiseerd: het verspreidingspatroon volgt de lymfebanen en afvloed van dat weefselvocht. Dat geldt niet voor het non-Hodgkin lymfoom die veel minder georganiseerd metastaseren.

Je kan de Hodgkin lymfomen voornamelijk goed herkennen op basis van het patroon van markers op het celmembraan van de Reed-Sternberg cel (deze tumorcel was van oorsprong een B-cel). Deze cellen hebben de B-celmarkers (CD20 en CD79a) echter verloren, maar ze hebben wel andere markers verkregen (CD15 en CD30) en in 30-40% van de gevallen kan er in de cellen tevens EBV worden aangetoond. Het Hodgkin lymfoom wordt gekarakteriseerd door Reed-Sternbergcellen of varianten daarvan. De RS-cellen maken maar ongeveer 1-5% uit van de tumormassa, de rest bestaat uit reactieve cellen (lymfocyten, histiocyten, granulocyten, plasmacellen).

Er zijn eigenlijk 2 vormen van het Hodgkin lymfoom te onderscheiden

• Klassiek Hodgkin lymfoom (komt voor in 95% van de gevallen), is geassocieerd met EBV (30-40%). Deze vorm van het Hodgkin lymfoom bevat RS-cellen, is CD20-, CD79a -, CD15+ en CD30+. Er zijn 4 microscopische vormen te onderscheiden:

  • Nodulaire sclerose (vooral bij vrouwen in mediastinum en oksel): 65-75%

  • Mixed cellularity: 20-25%

  • Lymfocytenrijke vorm: weinig plasmacellen en RS-cellen, veel lymfocyten: 5%.

  • Lymfocytenarme vorm: voornamelijk pleiomorfe Reed-Sternberg-cellen: <5%.

• Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymfoom (5%), dit is niet geassocieerd met EBV. Er zijn grote nodules van lymfatisch weefsel met L&H cellen (worden ook wel popcorn cellen genoemd). De prognose is goed, het presenteert zich vaak middels een zwelling in de oksels en reageert goed op behandeling met chemotherapie. Het lijkt eigenlijk op een B-cellymfoom (een Non-Hodgkin lymfoom).

De Hodgkin lymfomen worden behandeld met radiotherapie en chemotherapie.

Stadiëring bepaalt in sterke mate de behandeling en prognose en wordt verricht met behulp van CT-scans van thorax en abdomen en nemen van een biopt. Ann Arbor classificatie:

• Stadium I: beperkt tot 1 lymfkliergebied (I) of 1 extranodale lokalisatie (IE).

• Stadium II: 2 of meer lymfklierstations aan 1 zijde van het diafragma (II) of 1 extranodale lokalisatie met 1 of meer lymfklierstations aan zelfde zijde diafragma (IIE).

• Stadium III: lymfklieren aan beide zijden diafragma aangedaan (III), eventueel met 1 extranodale lokalisatie (IIIE).

• Stadium IV: diffuse aantasting 1 of meer extralymfatische organen of weefsels met of zonder begeleidende lymfeklierpathologie.

Lokalisatie in lever of beenmerg wordt altijd als stadium IV beschouwd. Betrokkenheid van de milt wordt aangeduid met een “s”.

B-symptomen: temperatuur verhoging (>38°C), nachtzweten, gewichtsverlies >10% in afgelopen 6 maanden. Indien B-symptomen aanwezig zijn, is dat prognostisch ongunstig.

Non-Hodgkin lymfomen

Deze lymfomen gaan in 85% van de gevallen uit van B-cellen en in 15% van de gevallen ontstaat het lymfoom vanuit T-cellen. De incidentie is ongeveer 2500 per jaar, de prevalentie 7000 per jaar. De lymfomen kunnen variëren van laaggradig, intermediair tot hooggradig. Dit heeft betrekking op het natuurlijke beloop. Een laaggradig lymfoom heeft zonder behandeling bijvoorbeeld een overleving van gemiddeld 7-8 jaar en een bij een hooggradig lymfoom is dit korter dan een jaar. Non-Hodgkin lymfomen kunnen bijna altijd leukemisch worden.

De namen van de B-cellymfomen zijn af te leiden uit de namen van de cellen in de secundaire follikel in de lymfeklier:

• Mantelcel (mantellaag): Mantelcel lymfoom

• Folliculaire blast: Burkitt-lymfoom

• Centroblast + centrocyt: Folliculair lymfoom

• Centroblast: Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (deze vorm kan ook vanuit een folliculair lymfoom ontstaan, indien dat het geval is, is prognose slechter).

• Marginale zone B-cel : Marginale zone lymfoom

• Plasmacel: Plasmacytoom (ook wel multipel myeloom/ M. Kahler genoemd).

Een B-cel kan zich ook nog op een andere manier dan de eerder besproken manier ontwikkelen binnen de lymfeklier. Een naïeve B-cel die nog niet in een follikel is, kan zich namelijk onder invloed van antigeenpresentatie ook ontwikkelen naar een B-immunoblast. Vanuit deze B-immunoblast kan óók een diffuus grootcellig B-cel lymfoom ontstaan. De B-immunoblast kan zich tevens verder ontwikkelen tot plasmacytoïde B-cellen. Hieruit kan een lymfoplasmacytair lymfoom ontstaan.

Folliculair lymfoom

Dit is de meest voorkomende Non-Hodgkin lymfoom: ze vormen 45% van de lymfomen op volwassen leeftijd. Hij ontstaat dus vanuit centroblasten en centrocyten uit een secundair follikel. Hoe meer centroblasten in het lymfoom, hoe ongunstiger de prognose, maar op den duur is het folliculair lymfoom altijd slecht. Het komt vaak bij oudere patiënten voor, de gemiddelde leeftijd is 70 jaar, en presenteert zich met een gegeneraliseerde pijnloze lymfadenopathie in hals en oksels.

Het is een laaggradig lymfoom met een indolent/langzaam beloop en een betrekkelijk gunstige prognose, de overleving is gemiddeld 7-9 jaar. Echter in 30-50% van de gevallen transformeert een folliculair lymfoom in een agressiever lymfoom, meestal ontstaat er daardoor diffuus grootcellig lymfoom.

In 90% van de gevallen wordt de etiologie gevormd door de aanwezigheid van een translocatie tussen chromosoom 14 en 18, met als gevolg dat de juxtrapositie van BCL2 locus op chromosoom 18 naast de promoter-enhancer van IgH op chromosoom 14 komt te liggen. Dit BCL2-eiwit is een anti-apoptose eiwit, dat normaal gesproken niet actief hoort te zijn. Het gevolg van die translocatie is echter overexpressie van het BCL2-eiwit: hierdoor staat dit eiwit de hele tijd aan, waardoor apoptose niet optreedt.

Histologisch kan worden gezien dat er wel soort van kiemcentra worden gevormd, maar dat deze niet zijn georganiseerd en ook geen mantelzone meer hebben. Onder de microscoop zie je follikels zonder een mantelzone, het lijkt alsof er veel meer follikels in de lymfeklier zitten dan normaal. Dit kan ook zo zijn bij een reactieve follikel, maar dan zie je een “sterrenhemelbeeld”: ophelderingen in de dichte proliferatie. Deze ophelderingen ontstaan door macrofagen die apoptotische cellen fagocyteren. Bij een folliculair lymfoom gaan de cellen juist niet in apoptose en zie je dus ook dat beeld niet. De hele lymfeklier zit helemaal vol met B-cellen en overal in de lymfeklier is het BCL2-eiwit actief. Het immunofenotype van de tumorcellen bestaat uit de volgende markers: CD20+, CD10+, BCL6+ en BLC2+.

Marginale zone lymfoom

Dit is ook een laaggradig lymfoom en ontstaat dus uit de marginale zone B-cellen. Een groot deel hiervan vormen de MALT-lymfomen. Deze zijn geassocieerd met chronische ontstekingen als een H. pylori gastritis, een Hashimoto thyreoïditis en M. Sjögren. Deze lymfomen blijven vaak lang lokaal en breiden pas laat uit. Sommige van de lymfomen hebben een bepaalde translocatie in het DNA waardoor ze niet meer reageren op antibiotica (antibiotica wordt gegeven bij een MALT-lymfoom door H. pylori).

Het immuunfenotype is: CD20+, CD5- en CD23- (positief bij CLL), Cycline D1- (positief bij mantelcellymfoom en CD10- (positief bij folliculair lymfoom).

Bij een MALT-lymfoom van de maag zie je tussen de crypten en klierbuizen infiltraten van lymfocyten. Deze lymfocyten hebben een epitheliotroop karakter en penetreren het epitheel van de klierbuizen waardoor lymfoepitheliale laesies ontstaan.

Lymfoplasmacytair lymfoom

Deze vormt komt meestal voor tussen de 6e en 7e decade met symptomen van een anemie, lymfadenopathie, hepato- en splenomegalie. Het ontstaat vanuit een plasmatoïde B-cel (die ontstaan is vanuit een B-immunoblast).

De tumorcellen bevatten zowel een lymfocytaire als een plasmacomponent. Een oude naam van dit type is het immunocytoom, omdat deze lymfomen door de plasmacomponent nog immunoglobulinen kunnen uitscheiden: deze component maakt M-eiwitten/paraproteïne. Deze eiwitten zijn delen van antistoffen. Bij het lymfoplasmacytair lymfoom worden er heel typisch IgM eiwitten aangemaakt, dat in tegenstelling tot de aanmaak van IgG of IgA bij tumoren die uitgaan van rijpe plasmacellen. IgM is een groot molecuul, waardoor verschillende moleculen samen gemakkelijk kunnen gaan samenklonteren. Tevens zorgt de aanwezigheid hiervan tot hyperviscositeit van het bloed, waardoor de bloedstroom is verminderd: optreden hyperviscositeitssyndroom/Waldestroms macroglobulinaemie. Dat kan weer leiden tot visusstoornissen, neurologische problemen (het optreden van neurologische problemen is eveneens typisch en ontstaat door zowel de hyperviscositeit als door de aanwezigheid van antistoffen die aangrijpen op het myeline), bloedingen etc. Het lymfoplasmacytair lymfoom is lastig te genezen omdat dit type niet snel groeit, de gemiddelde overleving bedraagt 4 jaar. Als symptomatische behandeling kan men plasmaferese inzetten om de M-eiwitten kwijt te raken.

Mantelcel lymfoom

Deze vormen ongeveer 3% van de Non-Hodgkin lymfomen. De maligniteitsgraad is intermediair, de gemiddelde overleving is 3-4 jaar, maar varieert echter sterk. Het mantelcellymfoom komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en wordt voornamelijk gezien in de 5e en 6e decade. Er bestaat een pijnloze lymfadenopathie en in de helft van de gevallen bestaat er een splenomegalie. In 70% van de gevallen is tevens het beenmerg betrokken.

Er is sprake van een typische translocatie tussen chromosoom 11 en 14, waardoor er een cycline D1 overexpressie bestaat, dit is een regulatie-eiwit voor de celcyclus. De verdere immuunfenotypering omvat CD20+, CD5+, Cycline D1+, CD10- en CD23-. Het mantelcel lymfoom kan leiden tot orgaanfalen wat uiteindelijk leidt tot overlijden.

Diffuus grootcellig B-cel lymfoom

Het diffuus grootcellig B-cel lymfoom vormt een heterogene groep en is een van de meest voorkomende typen (20-40%), het is intermediair-hooggradig. Het kan de novo ontstaan vanuit centroblasten (het lymfoom is dan best gevoelig voor chemotherapie en door behandeling kan je in aanzienlijk percentage van de ziektegevallen curatie bereiken), maar het kan ook ontstaan door transformatie vanuit een laaggradig lymfoom zoals CLL of een folliculair lymfoom (indien dit het geval is, dan is het lymfoom veel therapieresistenter en daardoor is de prognose slechter. Als er een BCL-2 translocatie kan worden aangetoond, dan is het ontstaan vanuit een folliculair lymfoom). Als het niet behandeld wordt, is het snel fataal, maar met intensieve chemotherapie is er vaak complete remissie te bereiken: chemotherapie is namelijk effectiever als de cellen sneller delen. De mediane leeftijd is 60 jaar, maar het komt ook bij kinderen voor. Het presenteert zich met een snel toenemende lymfeklierzwelling, 30% van de lokalisaties is extranodaal. Met name in de testes is dit het type lymfoom dat voorkomt. Histologisch bestaat er een diffuse massa van grote cellen en blazige cellen, dit zijn de tumorcellen die veel groter zijn dan normale B-cellen.

Burkitt lymfoom

Dit is het agressiefste B-cellymfoom dat we kennen: heeft een verdubbelingstijd van een dag en snelle behandeling is dus noodzakelijk, de tumor reageert goed op behandeling met chemotherapie. Het is een hooggradige tumor die vooral bij kinderen en jongvolwassenen, meestal is het extranodaal gelokaliseerd.

Het Burkitt lymfoom ontstaat vanuit folliculaire blasten en er kunnen drie 3 categorieën worden onderscheiden:

• De Afrikaanse (endemische) vorm: komt voor in Afrika rond de evenaar, is sterk geassocieerd met EBV en alleen gevaarlijk in combinatie met malaria (wat daar natuurlijk vaak voorkomt). Lokalisatie is vaak in kaak en botten, maar het kan ook in andere organen (zoals de ovaria bij meisjes) zitten.

• De sporadische (non-endemische) vorm: dit is de vorm zoals die voornamelijk voorkomt in Nederland en de Westerse wereld, de lokalisatie is vooral abdominaal en ileocoecaal. In 30-40% van de gevallen is deze vorm met EBV geassocieerd.

• Bij HIV-positieve patiënten.

Multipel myeloom (M. Kahler)

Dit is een heel vervelende ziekte. Er is sprake van een neoplasie van plasmacellen met karakteristiek meerdere lytische bothaarden. Hierdoor ontstaan pathologische fracturen. De piekincidentie is op 50-60 jarige leeftijd. Uitbreiding naar de lymfeklieren en naar extranodaal is mogelijk, maar dit komt meestal door doorgroei van de tumor in het bod. Er is in 99% van de gevallen sprake van een excessieve productie van monoclonale immunoglobulines (vooral IgG) of delen daarvan (M-proteïne). In de urine zijn de korte keten immunoglobulines aan te tonen, dit worden de Bence-Jones eiwitten genoemd. Deze eiwitten zijn toxisch voor de tubuli en kunnen leiden tot nierinsufficiëntie. Met chemotherapie wordt een remissie bereikt van 50-70%.

Rijpe T-cel lymfoide neoplasieën

Deze aandoeningen vormen een kleinere groep maar zijn over het algemeen wel vervelender:

• Extranodaal NK/T-cel lymfoom, nasaal type. Deze aandoening is voor bij 100% geassocieerd met EBCV. Wanneer er geen EBV in de tumorcellen kan worden aangetoond, dat kan je deze diagnose eigenlijk meteen al verwerpen.

• Enteropatisch type T-cel lymfoom in de darm, geassocieerd met coeliakie in de etiologie als gevolg van chronische irritatie en prikkeling van de darm.

• Mycosis fungoides/Sézary syndroom: dit is primair een cutane manifestatie. De behandeling bestaat uit excisie en/of radiotherapie. Deze tumor is langzaam groeiend en niet zo agressief. Hoewel de naam misschien doet vermoeden heeft deze aandoening niets te maken met schimmels. Het is een primair T-cellymfoom van de huid en afhankelijk van het klinische beeld spreekt men van mycosis fungoides (beeld bestaande uit eczeem, plaques en tumoren: in een vroeg stadium lijkt het sterk op eczeem en is het onderscheid moeilijk te maken, dat is echter niet erg omdat de behandeling gelijk is) of het Sézary syndroom (erythrodermie/diffuus rode huid en tumorcellen in het bloed). De therapie bestaat uit het aanbieden van lokale steroïden klasse III-IV, lichttherapie en eventueel chemotherapie in een laat stadium. Typisch is het rijbroekgebied aangedaan, in een later stadium kunnen er geïndureerde plaques optreden die meer gaan lijken op tumoren dan eczeem. De DD bestaat onder andere uit aandoeningen zoals eczeem en psoriasis. De diagnostiek vindt plaats door middel van een huidbiopt, hierbij worden er T-lymfocyten (die er verder wel normaal uit zien) massaal in de epidermis aangetroffen.

• Primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom, dit is primair een cutane manifestatie. De behandeling bestaat uit excisie en/of radiotherapie.

• Anaplastisch grootcellig lymfoom, dit is systemisch aanwezig en geassocieerd met ALK-translocaties. Indien een patiënt deze translocatie heeft en jong is, dan is de prognose over het algemeen goed. wanneer de patiënt echter ouders is en deze translocatie niet aanwezig is, dan is de prognose slechter.

• Perifeer T-cel lymfoom N.O.S. Dit vormt een restgroep, maar hieronder vallen wel de meeste patiënten. Het is een agressieve variant. Deze vorm gaat uit van mature T-cellen, wordt met name gezien op volwassen leeftijd en komt evenveel voor bij mannen als vrouwen. De klinische presentatie is aspecifiek: er is vaak sprake van een gegeneraliseerde lymfadenopathie, soms is er sprake van jeuk, eosinofilie (als enige wel specifiek), koorts en gewichtsverlies. De prognose is slecht met een vijfjaarsoverleving van 25%.

Immuundeficiëntie en maligne lymfomen

Patiënten met immuundeficiënties vormen een risicogroep voor het ontstaan van maligne lymfomen. Er is dan ook meer kans op de ontwikkeling daarvan indien er sprake is van aangeboren immuundeficiëntie en verworven immuundeficiënties: post-transplantatie, HIV en iatrogeen (bijvoorbeeld door gebruik van Methotrexaat bij reumatoïde artritis). Er is sprake van een spectrum van maligniteitsgraden, meestal gaat de maligniteit uit van een B-cel (in ongeveer 85% van de gevallen), het wordt vaak met EBV geassocieerd en de lokalisatie is meestal extranodaal. Het kan gaan om lymfomen variërend van laag- tot hooggradig.

Zelfstudie 1 en werkgroep 1

Ziekte van Hodgkin

Incidentie, klinische kenmerken en het natuurlijk beloop

Deze maligniteit kent leeftijdspieken rond 20-30 jaar en boven de 55 jaar. De gemiddelde leeftijd is 32 jaar, er zijn ongeveer 360 nieuwe gevallen per jaar en de mortaliteit is ongeveer 65 per jaar. Tegenwoordig kan bij meer dan 70% van de patiënten curatie worden bereikt, dit is echter wel afhankelijk van de stadiering en andere prognostische factoren. Afhankelijk daarvan wordt ook de behandeling vastgesteld, meestal bestaat die uit een combinatie van chemo- en radiotherapie.

De belangrijkste klinische kenmerken zijn:

• Asymptomatische lymfeklierzwelling in de hals (in tegenstelling tot pijnlijke lymfeklierzwelling bij infecties).

• Mediastinale kliermassa, meestal is dit asymptomatisch en daardoor een toevalsbevinding of geeft het vage retrosternale druk. Indien een mediastinale massa leidt tot obstructieverschijnselen zoals het vena cava superiorsyndroom, dan is er meestal sprake van een non-Hodgkin lymfoom in plaats van een Hodgkin lymfoom.

• Voorkeurslokalisaties zijn: de halsklieren (60-70%, met name supraclaviculair) en de mediastinale klieren (50-60%). Minder vaak zijn de okselklieren, abdominale para-aortale klieren en ilio-inguinale klieren aangedaan.

• De milt is relatief vaak in het ziekteproces betrokken: splenomegalie in 30-40% van de gevallen.

• Beenmerginvasie komt veel minder vaak voor met <5%, komt daarnaast alleen bij gedissemineerde ziekte voor.

• B-symptomen komen voor bij 20-30% van de patiënten: nachtzweten, gewichtsverlies en temperatuursverhoging. Indien er sprake is van stadium I-II komen B-symptomen met een frequentie van 10-15%, bij stadium III-IV tot 50%. De meeste patiënten hebben tijde van het stellen van de diagnose een beperkte ziekte uitbreiding, dat wil zeggen stadium I of II.

• Verder typische verschijnselen zijn alcohol geïnduceerde klierpijn (een paar minuten tot uren na alcoholinname), de zogenaamde Pel-Ebstein fever (om de paar dagen piekende koorts, met daartussen een subfebriele of normale temperatuur) en gegeneraliseerde jeuk.

Hodgkin begint vanuit één lymfeklier, vaak in de hals, en gaat dan van lymfeklierstation naar lymfeklierstation, volgens een logische weg. Uiteindelijk worden ook milt, lever en ten slotte beenmerg en andere extranodale gebieden aangedaan. Deze uitbreiding kan maanden tot jaren duren.

In je differentiaaldiagnose van een solitaire lymfeklierzwelling in de hals staan ook infecties (EBV, groep-A-streptokokken, CMV, toxoplasmose) en metastasen. Als een lymfeklierzwelling na 3-6 weken nog steeds progressief is, moet de huisarts deze patiënt zeker doorverwijzen.

Rol van een virus in de pathogenese

Een episoom van het EBV (een stukje DNA) wordt soms gevonden in de Reed-Sternberg-cel. Het EBV-episoom is hetzelfde in alle tumorcellen, dus het lijkt erop dat de infectie en het inbouwen van het DNA vooraf gaat aan de cellulaire transformatie.

EBV-positieve cellen brengen een eiwit tot expressie, LMP-1, dat zorgt voor upregulatie van NF-КB, een transcriptiefactor die van belang is voor de lymfocytenactivatie. Er wordt gedacht dat een Reed-Sternberg-cel een cel is, die door somatische hypermutatie niet in staat is om immunoglobulines tot expressie te brengen, maar toch overleeft doordat NF-КB deze cel behoedt voor apoptose. Hierna kunnen nog meer mutaties in de RS-cel ontstaan waardoor deze verder kan prolifereren.

Reed-Sternberg-cel

De Reed-Sternberg-cel ligt ten grondslag aan het ontstaan van M. Hodgkin. De morfologische kenmerken van deze cel zijn:

• Grote cellen (15-45 µm in diameter)

• Multipele kernen of 1 kern met multipele kernlobben

• De kern bevat een grote nucleolus zo groot als een kleine lymfocyt (5-7 µm in diameter).

• Veel cytoplasma.

• Immuunfenotypering: CD20-, CD79a-, CD15+, CD30+.

Morfologische subtypen

De ziekte van Hodgkin kan onderverdeeld worden in:

• Het klassieke type, met als onderverdeling:

• Nodulaire scleroserende type

• Mixed cellularity

• Lymfocytrijk

• Lymfocytarm

• Het nodulaire lymfocyt predominante type (CD20+, CD15-, CD30-, met popcorncellen)

Karakteristieken nodulair scleroserende vorm

Karakteristieken van de nodulair scleroserende vorm zijn:

• Aanwezigheid van lacunaire cellen (RS-variant): multilobaire kernen en een groot cytoplasma.

• Aanwezigheid van collageenstrengen die het lymfoide weefsel opdelen in nodules.

• Polymorfe achtergrond met kleine T-lymfocyten, eosinofielen, plasmacellen en macrofagen.

• Immuunfenotype: CD15+, CD30+, CD45- en B- en T-cel-marker-negatief.

• Even vaak bij mannen als bij vrouwen.

• Voorkeurslokalisatie: laag-cervicale, supraclaviculaire en mediastinale klieren van adolescenten/jongvolwassenen.

• Zelden geassocieerd met EBV.

• Prognose: goed.

Stadiëringsonderzoek en stadium-indeling

Met behulp van het stadiëringsonderzoek kan de prognose (deels) worden bepaald. Het stadium heeft ook invloed op de behandeling. In tabel 32.2 in van de Velde (blz. 584) staat een uitgebreide tabel met het stadiëringsonderzoek. Kort samengevat bestaat het uit:

• Anamnese

• Lichamelijk onderzoek (lymfeklieren, lever en milt)

• Laboratoriumonderzoek

• Beeldvorming van hals, thorax en abdomen

• Pathologisch onderzoek bestaande uit een cytologische punctie uit de aangedane klier, biopsie uit de klier en beenmergbiopsie.

Er wordt gebruik gemaakt van de stadiumindeling volgens Ann Arbor:

Voor elk stadium wordt nog weer een onderscheid gemaakt tussen:

• A: zonder systemische symptomen of B: met minstens 1 van de 3 systemische B-symptomen (nachtzweten, gewichtsverlies, koorts).

• S staat voor betrokkenheid van de milt.

• M (beenmerg), L (longen), H (lever), O (skelet), P (pleura), D (huid) als aangetaste organen.

• De toevoeging “bulky mass” betekent dat er een verbreding is van het mediastinum die meer dan 35% van de thoraxbreedte is.

• In de kliniek wordt vaak ook de origine vermeld, dat wil zeggen waar de patiënt als eerst de meest evidente symptomen had.

Therapie

Voor stadium I en II met gunstige prognostische factoren wordt chemotherapie gegeven in 3 cycli volgens het ABVD-schema. Dit wordt gevolgd door radiotherapie van de aangedane lokalisaties, de dosis van de radiotherapie is afhankelijk van de respons op de chemotherapiekuren. Met deze behandeling kan een recidiefvrije overleving in meer dan 90% van de gevallen worden bereikt. Indien er ongunstige prognostische factoren aanwezig zijn, dan worden er 4 cycli volgens het ABVD-schema gegeven waarna radiotherapie volgt. Hiermee kan tegenwoordig in 80% van de gevallen curatie worden bereikt.

In stadium III en IV wordt primair met chemotherapie behandeld. In totaal worden er 6-8 cycli gegeven en ook hier is het ABVD-schema de gouden standaard. Bij oudere patiënten wordt nogal eens het mildere ChlVVP-schema aangehouden. De aanbeveling is om na het bereiken van complete remissie nog twee extra kuren als consolidatie te geven. De rol van radiotherapie is echter beperkt. Aanvullende radiotherapie bij complete remissie vermindert de kans op een recidief niet en geeft ook geen overlevingsvoordeel. Het is alleen geïndiceerd bij een partiële remissie, dat het geval is bij 20-30% van de patiënten. Er wordt dan overgegaan tot bestraling van de restafwijkingen.

Bij de nodulair lymfocyt predominante type wordt behandeld middels lymfeklierresectie en radiotherapie.

Prognose (met therapie)

In stadium I/II met een relatief gunstige prognose (afhankelijk van verschillende factoren) is er met therapie meer dan 90% recidiefvrije overleving, bij een relatief ongunstige prognose is dat nog steeds meer dan 80%. Stadium IV: 60-70%.

Als er een recidief optreedt na eerdere chemotherapie, dan is de prognose is sterke mate afhankelijk van de tijd tussen de eerste manifestatie en het recidief. Als deze periode meer dan 1-1,5 jaar bedraagt, dan kan men dezelfde chemotherapie eventueel in combinatie met radiotherapie weer toepassen. 30-40% heeft dan alsnog een langdurige ziektevrije overleving. Als het recidief sneller optreedt, dan overleeft maximaal 20% langdurig.

Als patiënten tijdens de eerste chemotherapie al progressie van de ziekte-activiteit hebben, dan is de 5-jaarsoverleving < 10%. Dan wordt nog geprobeerd met tweedelijns chemotherapie en eventueel zelfs hooggedoseerde therapie met infusie van autologe stamcellen, de overleving te verbeteren. In een palliatieve situatie moet je radiotherapie overwegen.

Van invloed op de prognose zijn de aanwezigheid van B-symptomen en factoren uit de Hasenclever Score, zoals leeftijd > 50 jaar, anemie en leukocytose/verhoogde BSE-waarden.

Late toxiciteit van chemo- en/of radiotherapie

Er is een risico op:

• Secundaire maligniteiten: leukemie door chemotherapie, solide tumoren op de plek waar mantelveldbestraling heeft plaatsgevonden. Dit risico bestaat vanaf ongeveer 10 jaar na de bestraling en lijkt met name toe te schrijven aan de in het verleden toegepaste bestralingstechnieken. Zo hebben vrouwen een verhoogde kans op borstkanker.

• Cardiale schade en vervroegde arteriosclerose door mantelveldbestraling, waardoor er een grotere kans bestaat op het doormaken van een myocardinfarct.

• Cardiotoxische effecten van chemotherapie

• Hypothyreoïdie na bestraling van de hals

• Longfibrose na chemo- en radiotherapie

• Infertiliteit door alkylerende chemotherapeutica: azoöspermie bij mannen, vervroegde menopauze bij vrouwen.

• Perifere neuropathie

• Lange termijn effecten van de chemotherapie: snelle vermoeidheid, concentratiestoornissen, vermindert intellectueel prestatievermogen.

Non-Hodgkin lymfoom

Incidentie

De incidentie van de Non-Hodgkinlymfomen is 2500 per jaar en de prevalentie 7000 per jaar. Het grootste deel hiervan zijn B-cellymfomen (in 85% van de gevallen). Het gaat om een zeer heterogene groep, die in de WHO-classificatie worden onderverdeeld in meer dan 30 specifieke klinisch-pathologische ziekte-entiteiten op basis van het immunohistochemische markerpatroon, genetische afwijkingen en morfologische spectrum.

Diagnostische onderzoeken en stadiëring

De diagnostische onderzoeken en stadiëring bij Non-Hodgkinlymfoom komt overeen met die van een Hodgkinlymfoom:

• Anamnese: B-symptomen en verminderde immuniteit.

• Lichamelijk onderzoek van lymfeklierstations, lever en milt.

• Labonderzoek: bloedbeeld, BSE, lever- en nierfunctie, eiwitspectrum: paraproteïne bij NHL.

• Röntgenonderzoek (X-thorax + CT-thorax en abdomen)

• Enkelzijdige beenmergbiopsie uit de crista iliaca posterior voor histologie en immunohistochemie. Voor het stellen van de diagnose is een adequaat biopt noodzakelijk.

• Beenmergaspiratie: morfologie en immuunfenotypering, bij 60-70% van folliculair lymfoom aangetast.

• NHL lokalisatie in de keel: beoordeling door KNO-arts van de ring van Waldeyer

• NHL lokalisatie in de ring van Waldeyer: gastroscopie

• Diagnostische liquorpunctie bij (beenmergpositieve) agressievere NHL vanwege voorkeur voor disseminatie in de hersenvliezen.

• PET-scan in sommige ziekenhuizen.

Laaggradige, intermediaire en hooggradige B-cellymfomen: kliniek en voorbeelden

De maligniteitsgraad heeft betrekking op het natuurlijke beloop van de maligniteit en zegt dus iets over de groeisnelheid zonder behandeling.

Een laaggradig lymfoom heeft een overleving van ongeveer 7-8 jaar, een hooggradig lymfoom van minder dan 1 jaar en een intermediairgradig lymfoom zit daar tussen. Een hooggradig lymfoom is beter te behandelen met chemo- en radiotherapie, juist omdat de cellen snel delen.
Voorbeelden:

• Laaggradig lymfoom: lymfoplasmacytair lymfoom (Waldenström), marginale zone B-cel lymfoom, folliculair lymfoom, hairy cell leukemie en chronische lymfatische leukemie/Small lymfocytic lymphoma (CLL/SLL).

• Intermediair lymfoom: diffuus grootcellig B-cel lymfoom, mantelcel lymfoom.

• Hooggradig lymfoom: lymfoblastair lymfoom, Burkitt lymfoom (agressiefste).

Folliculair lymfoom vs. diffuus grootcellig B-cel lymfoom: ontstaan, groei en immunotypering

Prognose en therapie folliculair lymfoom en diffuus grootcellig B-cel lymfoom

Chronische lymfatische leukemie

Klinische kenmerken en beloop

• Er is een gebrek aan apoptose, waardoor cellen stapelen en de cellijnen verschuiven, er is minder sprake van een proliferatieve ziekte (cellen delen niet sneller).

• Vaak laaggradig, in 5-10% agressief.

• Optreden boven de 50-60 jaar.

• Man:vrouw 2:1.

• Lymfeklierzwellingen in meerdere stations, vaak symmetrisch.

• Asymptomatisch / vage klachten.

• Vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts.

• Hepato- en splenomegalie in vergevorderd stadium.

• Symptomen van beenmergfalen (laat): anemie, leukocytopenie, trombocytopenie (bloedingsneiging).

• Verhoogd risico op opportunistische infecties.

• Immuunfenotypering: CD5+, CD20+, CD23+, CD10-.

• Vaak per toeval gevonden.

• Therapie: expectatief/chemotherapie, radiotherapie voor hinderlijke lymfadenopathie.

• Profylaxe: griepprik.

Prognostische merker

De prognose is afhankelijk van o.a. stadium en cytogenetica.

Gunstige prognostische factoren:

• Cytogenetica: deletie 13q

Ongunstige prognostische factoren:

• Cytogenetica: deletie 17p, 11q.

• Lage mutatiefrequentie van het Ig VH-gen

• Sterke CD38-expressie

• Expressie van ZAP-70 (tyrosine kinase)

• Transformatie naar een agressiever lymfoom (Richter-syndroom)

MALT lymfoom

Aparte entiteit, rol van de pathogenese in de behandeling

MALT-lymfomen worden geassocieerd met ontsteking (meest frequent in de maag door H. pylori, maar ook met Hashimoto thryreoïditis en M. Sjögren). Ze zijn vaak nog lokaal bij presentatie.

Bij een infectie met H. pylori is de proliferatie van de lymfoomcellen deels afhankelijk van chronische antigene stimulatie door H. pylori. Door de bacterie te behandelen, kan bij meer dan 70-80% van de patiënten regressie worden bereikt met volledige en langdurige remissies. De eerste keuze van therapie is dan ook een combinatie van zuurremmers en antibiotica. Voorspellend voor een slechte reactie op deze therapie is de aanwezigheid van de t(11;18) translocatie, dan treedt er zelden regressie op. Als het lymfoom niet reageert, kan overgegaan worden op radio- en/of chemotherapie.

Bij MALT-lymfomen op andere lokalisaties speelt chronische antigene stimulatie wel een rol, maar dit heeft niet te maken met H. pylori.

Zelfstudie 3 en werkgroep 2

Acute myeloïde leukemie

Klinische verschijnselen kunnen het gevolg zijn van beenmerginsufficiëntie:

• Algehele malaise

• Anemie: bleekheid, moeheid, kortademigheid

• Granulocytopenie: koorts, verschillende soorten infecties: keel- en luchtweginfecties, perianale ontstekingen en andere infecties

• Trombocytopenie: spontane bloedingen, purpura, tandvleesbloedingen, menorragieën, neusbloedingen en in enkele gevallen inwendige bloedingen.

Verder kunnen klachten ontstaan door orgaaninfiltratie door de leukemiecellen: botpijn, lymfeklierzwelling, huidinfiltratie (leukemia cutis), transvleeszwelling, splenomegalie, hepatomegalie, mediastinale zwelling, meningeale leukemie (vaker bij ALL dan bij AML) etc.

Naast bovenstaande verschijnselen, kunnen ook klachten ontstaan voor metabole afwijkingen: het gaat hierbij om hypokaliëmie, verhoogd serum-urinezuurgehalte (jicht) en nierinsufficiëntie.

Bij zeer hoge aantallen witte bloedcellen/hyperleukocytose kunnen retinabloedingen optreden.

Diagnostiek

• Laboratorium onderzoek: gericht op het vaststellen van anemie, leukocytopenie en trombocytopenie, dit wordt gevormd door een algemeen hematologisch onderzoek.

• Hematocytologisch onderzoek van bloed en beenmerg: gericht op het karaktiseren van de afwijkende blasten/cellen. Je moet het beenmerg onderzoeken om te kijken wat er in het zieke orgaan aan de hand is. De diagnose wordt gesteld door het aantonen van de blasten.

• Cytogenetisch, immunologisch en moleculair-genetisch onderzoek: verder typeren leukemie en inschatten van de prognose. Hieronder vallen de belangrijkste prognostische markers.

>20% blasten wijst op leukemie. Met peroxidasewaarden kan je onderscheid maken tussen myeloide en lymfatische blasten. Peroxidase positief: myeloide cellijn, hieronder vallen de neutrocyten, monocyten en eosinofielen. Peroxidase negatief past bij de lymfoide reeks.

FAB-classificatie vindt plaats op basis van het morfologische beeld, dit is van invloed op de prognose.

Prognose

Prognostisch gunstige cytogenetische afwijkingen: t(8;21), t(15;17) en inv(16). HC: er is hierbij geen stamceltransplantatie nodig.

Wanneer een van deze gunstige kenmerken aanwezig is en de patiënt jonger is dan 60 jaar, dan is de kans op remissie 80% en bestaat er 60% ziektevrije overleving.

Prognostisch ongunstige cytogenetische afwijkingen: t(9;11), t(9;22), abn(3q), 11q23 en de aanwezigheid van complexe afwijkingen. Wanneer een van de ongunstige kenmerken aanwezig is, dan bestaat er 60% kans op remissie en 15% ziektevrije overleving. Wanneer de patiënt ouder is dan 60 jaar, dan is de kans op remissie 50% en ziektevrije overleving 15%.

De prognose is dus afhankelijk van de bevindingen bij cytogenetica en moleculaire merkers. Verder is het afhankelijk van de respons op de 1e kuur, secundaire AML na chemotherapie in het verleden is geassocieerd met een slechtere prognose evenals recidivering. Ook een hoge leeftijd > 60 jaar, (aanwezigheid van meer comorbiditeit) en een hoog leukocytengetal > 100x 109/L in het bloedbeeld bij diagnostiek/presentatie zijn slechte prognostische factoren.

Behandeling

Het doel van de behandeling is het opheffen van hemopoëtische insufficiëntie. De behandeling start met inductie therapie, gevolgd door consolidatie. Na de consolidatie volgt follow up, tweede consolidatie of een stamceltransplantatie.

Bij 70 tot 80% van de patiënten tussen de 15 en 60 jaar wordt na één of twee kuren complete remissie bereikt. Wanneer er geen remissie wordt bereikt, is de leukemie refractair voor chemotherapie.

Bij het bereiken van remissie is het belangrijk toch een postremissiebehandeling uit te voeren. Deze behandeling is gericht op het opruimen van de losse cellen. Hiermee wordt een leukemievrije overleving bevorderd. Postremissiebehandeling bestaat uit intensieve chemotherapie en stamceltransplantatie.

Myelodysplastisch syndroom

Er is sprake van een ineffectieve hematopoeise op basis van een klonale stamcelaandoening met als gevolg de aanmaak van dysplastische cellen. Er is niet zo zeer sprake van een verdringing, maar de cellen zijn dysplastisch en hebben daardoor een verstoorde functie, waardoor ziekteverschijnselen ontstaan. Kan in 10-40% overgaan in een myeloide leukemie indien er niet wordt behandeld. Komt vaak voor bij oudere mensen, met ondersteunde therapie (middels groeifactoren om de groei van cellen te stimuleren) is de mediane overleving 5 jaar bij laag risicogroepen en 6 maanden bij hoog risicogroepen.

Aantal blasten, cytogenetica en de aanwezigheid van cytopenie zijn bepalend voor de prognose: classificatie op basis van IPSS. Ook de leeftijd is van belang voor de prognose.

Behandeling bestaat uit stamceltransplantatie, alleen dan is curatie te bereiken. Bij hoog risicogroepen wordt er hetzelfde behandeld als AML. Uiteindelijk zal iedereen een stamceltransplantatie ondergaan, terwijl dat niet het geval is bij AML: het omvat namelijk meerdere cellijnen en de aandoening zit vroeger dan bij AML.

Klinische verschijnselen

• Moeheid, dyspneu, bleekheid

• Malaise

• Inspanningstolerantie

• Bloedingsneiging

• Frequent optreden van infecties

De symptomen ontstaan door (pan)cytopenie. In sommige gevallen is de milt vergroot.

Prognose

De prognose is afhankelijk van het aantal cellijnen dat je mist, de ernst van de cytopenie en de kans op overgang naar acute leukemie. Laag risico MDS zijn RA en RARS. Hoog risico MDS zijn RAEB en CCMOL. De vijfjaarsoverleving bij laag risico is ongeveer 5 jaar, deze is 6 maanden bij hoog risico.

1. Refractaire anemie (RA): anemie, <1% blasten in het bloed en <5% blasten in het beenmerg.

2. Refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS): anemie, <1% blasten in het bloed en sideroblasten aanwezig in het beenmerg.

3. Refractaire anemie met toename van blasten (RAEB): anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie in het bloed, 5-20% blasten in het beenmerg.

4. Chronische myelomonocytaire leukemie (CMMOL): anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie in het bloed met tevens > 1x109 monocyten, <20% blasten in het beenmerg met toename van monocytoide cellen.

Polycytemia vera

Klinische verschijnselen

De klinische verschijnselen ontstaan voor hyperviscositeit van het bloed in combinatie met verhoogde celaanmaak en –afbraak: hoofdpijn, nachtzweten, jeuk, splenomegalie, arteriële en veneuze trombose, hypertensie en peptische ulcera

Behandeling: bestaat uit aderlaten, acetylsalicylzuur en het controleren van ijzerwaarden. Bij jonge patiënten wordt gebruik gemaakt van cytostatica. De levensverwachting van patiënten met PV is niet duidelijk anders dan de levensverwachting van gezonde mensen.

Polycytemia vera vs. secundaire polycytemie

Om de diagnose polycytemia vera te stellen, wordt het erytrocytenvolume in relatie tot het plasmavolume bepaald. Bij polycytemia vera (PV) is er sprake van een absolute toename van erytrocyten. De O₂-dissociatiecurve is naar links verschoven. Bij secundaire polycytemie zie je een verlaagde zuurstofspanning en bij rokers een hoog HbCO-gehalte. Bij PV is het EPO gehalte in het serum verlaagd, bij secundaire polycytemie is dit hoog.

Chronische myeloide leukemie

Er bestaat hierbij een toename van opeenvolgende rijpingsstadia van witte bloedcellen en dus is het vermogen tot uitrijping behouden. Het is een stamcelaandoening, in 98% van de gevallen veroorzaakt door Philadelphia translocatie tussen chromosoom 9 en 22 waardoor het BCR-ABL gen ontstaat, dit is cruciaal in de pathogenese van CML: fusie-eiwit heeft een verhoogde tyrosinekinase activiteit en is betrokken bij de maligne transformatie. Biedt een uniek aangrijpingspunt voor therapie: blokkeren activiteit door een specifieke remmer, er treedt daardoor apoptose van de maligne cellen op

Klinische verschijnselen

Bij presentatie bestaan de klachten uit moeheid, gewichtsverlies, malaise en nachtzweten. Andere symptomen zijn bovenbuiksklachten door splenomegalie (meeste patiënten hebben splenomegalie), jicht en verhoogde bloedingsneiging.

Behandeling

In de chronische fase wordt vaak afwachtend behandeld (CML kan gedurende vele jaren een rustig/stabiel verloop hebben): wait and see beleid. Deze chronische fase kan echter overgaan in een acceleratie fase, hierin is er sprake van een blastencrisis met een snelle toename van het percentage myeloblasten (in 70% van de gevallen) of lymfoblasten. De blastencrisis komt sterk overeen met acute leukemie en gaat gepaard met koorts, gewichtsverlies, hepato- en splenomegalie.

Behandeling bestaat uit imatinib mesylaat (specifieke tyrosinekinaseremmer), chemotherapie en allogene stamceltransplantatie.

Prognose

Wanneer er behandeld wordt met imatinib, is de prognose goed. Bij 75% van de patiënten wordt complete cytogenetische respons bereikt, en dus een langdurige overleving. Wanneer de patiënt niet goed reageert op imatinib, krijgt deze een stamceltransplantatie. De prognose is dan minder goed met een vijfjaarsoverleving van 50-70%.

Stamceltransplantatie

Autogene stamceltransplantatie

Eigen stamcellen van de patiënt worden terug getransplanteerd. Dit is alleen mogelijk wanneer er nog gezonde cellen te selecteren zijn. Indicaties zijn onder andere m. Kahler en diffuus grootcellig B lymfoom.

Allogene stamceltransplantatie

De patiënt krijgt stamcellen van een HLA matchende donor. Bij voorkeur is de donor een verwante, bijvoorbeeld broer of zus. Indicaties zijn onder andere CML en AML.

• Myeloblatieve vorm

Zeer hoge dosis chemotherapie en bestraling. In 5 dagen gaat het eigen beenmerg naar 0. Donorcellen worden via bloed gegeven op dag 2. Na 12-16 dagen komt het nieuwe beenmerg op. Zeer intensieve behandeling, maximale leeftijd 40 jaar. De totale overlijdenskans is 35%.

• Niet-myeloblatieve vorm

Er wordt een beetje chemotherapie gegeven om het eigen beenmerg te verzwakken. Op dag 2 worden de donorcellen gegeven. Het beenmerg ‘dipt’ dus niet zo erg als bij bovenstaande vorm. Deze kuur is minder zwaar en wordt tot maximaal 65 jaar toegepast.

B-cellen

B-cellen spelen een rol in het humorale immuunsysteem. Ze worden geproduceerd in het beenmerg en rijpen uit in de milt. Ieder type B-cel heeft 1 unieke receptor die aan 1 antigen bindt. Er zijn twee soorten B-cellen: plasmacellen en geheugen cellen. De plasmacellen maken actief immuunglobulinen, ze hebben geen CD20. plasmacellen worden geactiveerd door T2-helpercellen. Geheugencellen ontstaan na de primaire immuunrespons en zorgen voor een snellere respons bij een 2e infectie. Deze hebben wel CD 20.

Een immuunglobuline molecuul bestaat uit 2 zware en 2 lichte ketens. De lichte ketens kunnen van het type κ of type λ zijn. Immuunglobuline bestaan uit een constant Fc gedeelte, en 2 variabele Fab-gedeelten die het antigen kunnen binden.

M-component

M-componenten zijn immuunglobulinen of fragmenten daarvan, met 1 idiotypische merker die wordt bepaald door identieke variabele regio’s in lichte en zware ketens. Een M proteïne kan een compleet Ig zijn (meestal type IgG, IgA of IgM). In ongeveer 20% van de gevallen bestaat het alleen uit lichte ketens van het type κ of type λ. Wanneer deze worden geproduceerd, kan de nier ze gaan uitscheiden. De eiwitten die door de nier uitgescheiden worden, heten Bence Jones eiwitten. Deze abnormale immuunglobulinen komen voor bij patiënten met bijvoorbeeld macroglobulinemie en m. Kahler.

Monoclonale gammopathy of uncertain significance (MGUS)

In het serum of urine van de patiënt worden per toeval M-proteïne aangetroffen zonder dat hier specifieke redenen voor zijn en zonder aanwezige ziekteverschijnselen. Bij ongeveer 5% van de patiënten ontstaat binnen 10 jaar een maligne gammopathie, opzich is het benigne. Bij langere follow-up loopt dit percentage op tot 20%. Follow-up bestaat uit het controleren van de concentraties M-proteïne in serum en urine, het ontstaan van skelet afwijkingen, anemie en hypercalciemie. Hypercalciemie kan wijzen op maligne ontsporing.

Toevallig gevonden Bence Jones eiwitten zijn veel meer ongunstig dan toevallig gevonden M-proteine.

MGUS kan zich op iedere leeftijd manifesteren maar komt het meest voor bij ouderen.

M. Kahler/multipel myeloom

De incidentie is 3 per 100000 inwoners en de mediane leeftijd bij presentatie is 65 jaar. Klinische manifestaties lopen sterk uiteen, symptomen en verschijnselen handen samen met de grootte van de tumormassa, groeikinetiek van de plasmacellen en fysische, immunologische en humorale effecten van de producten die deze plasmacellen produceren en afgeven: M-proteïne en factoren die invloed hebben op osteoclasten en osteoblasten.

Belangrijkste ziekteverschijnselen

• Typerend zijn osteolytische botlaesies, leidend tot skeletpijn, met name in de rug. Komt voor in 70% van de patiënten. Ingezakte wervels kunnen leiden tot afname van de lichaamslengte. Deze osteolytische laesies kunnen naast botpijnen ook leiden tot spontane (micro)fracturen.

• Hypercalciemie als gevolg van de verhoogde botafbraak. Dat kan weer leiden tot anorexie, misselijkheid, polyurie en dorst

• De soms grote hoeveelheden circulerende M-proteïne kunnen aanleiding geven tot hypervolemie en hyperviscositeit, hemorragische diathese en cryoglobulinemie.

• Acute nierinsufficiëntie: door neerslag van lichte ketens kunnen vooral nier- en hartfunctiestoornissen ontstaan.

• De patiënt is vatbaarder voor infecties vanwege de vaak sterk verlaagde concentraties van normale immunoglobulines in het serum en de soms bestaande verminderde beenmergfunctie leidend tot neutropenie.

• Ook anemie komt vaak voor: vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid etc.

M. Kahler heeft verschillende ziektefasen

• Asymptomatische fase

• Symptomatische fase waarin behandeling noodzakelijk is

• Stabiele klinische remissiefase, plateaufase, concentratie M-proteïne is door chemotherapie gedaald en blijft stabiel

• Eindfase, toenemende pijnklachten, stijgend M-proteïne gehalte, toenemende osteolyse, beenmerginsufficiëntie, infecties, extramedullaire plasmacytomen.

Verschillende spoedeisende complicaties die kunnen voorkomen bij M. Kahler:

1. Pathologische fracturen: door de lytische bothaarden heb je bij M.Kahler een verhoogde kans op fracturen, met name wervelinzakkingen zijn gevaarlijk vanwege het gevaar op een dwarslaesie. Dit behandel je door de bothaarden te bestralen en bisfosfonaten te geven, deze remmen de osteoblasten en daarmee remmen ze de botafbraak.

2. Nierfalen: dit kan ontstaan door neerslag van de Bence-Jones eiwitten in de niertubuli. Deze eiwitten kunnen namelijk nefrotoxisch zijn. Behandeling vindt vaak plaats door middel van dialyse.

3. Hyperviscositeit (vaker bij M.Waldestrom omdat deze IgM maakt, welke groter zijn): dit kan behandeld worden door middel van plasmaferese.

4. Hypercalciemie: door de verhoogde botafbraak komt er teveel calcium vrij. Dit kan behandeld worden door rehydratie en ook de bisfosfonaten zorgen voor vermindering van het plasma calcium. Gevolgen van de hypercalciemie zijn dehydratie, verwardheid en spierzwakte.

5. Dreigende dwarslaesie door pathologische fracturen.

6. Bloedingen/trombocytopenie en anemie.

Algemene behandeling omvat de volgende factoren:

• Immobilisatie vermijden: hoe minder in bed, hoe beter

• Conditieverbetering, bijvoorbeeld dood wandelen zwemmen en eventueel fietsen.

• Spieroefeningen: gericht op versterking van onder meer de rugspieren

• Pijnbestrijding

• Voldoende vochtintake: ten minste 2,5 liter/24 uur

• Profylaxe voor botafwijkingen: bisfosfonaten.

• Bestrijding van bestaande hypercalciëmie.

• Eventueel hemodialyse bij sterk gestoorde nierfunctie.

• Steroïden: zijn lymfolytisch (maken de maligne B-cellen kapot) en remmen ontstekingsprocessen.

De behandeling van de maligniteit zelf bestaat uit intensieve chemotherapie. Ouderen worden behandeld middels chemotherapie (TAD kuren) met intermitterend melfalan en prednison bij het optreden van klachten. Jongeren (tot 65 jaar) worden behandeld met een autologe stamceltransplantatie na een inductiebehandeling met VAD (vincristine, adriamycine en dexamethason). In 60-70% van de gevallen worden klinische remissie bereikt, de mediane overleving is inmiddels 5-6 jaar. De meeste patiënten krijgen echter een recidief, ter voorkoming daarvan worden verschillende vormen van onderhoudsbehandeling gegeven. Voor pijnlijke botlaesies biedt lokale radiotherapie snel verlichting.

Ongunstige prognostische factoren

• Laag albumine, laag Hb (correleert met tumormassa)

• Bence Jones proteïnurie

• Hoog beta-2-microglobulinemie

• Slechte nierfunctie

• Hoge groeisnelheid plasmacellen

Gunstige prognostische factoren

• Monosomie 13

• Deletie lange arm chromosoom 13

Bij de macroglobulinemie van Waldenström/lymfoplasmacytair lymfoom is er sprake van hyperviscositeit van het bloed door hoge levels IgM (groter en daardoor hebben patiënten meer last van hyperviscositeit) in plaats van IgG en IgA zoals bij M. Kahler. Hierbij komen geen Bence-Jones eiwitten en lichte ketens voor. Ook is er geen sprake van osteolyse. Bij Waldenström is er een mengsel van plasmacellen en geheugencellen. Bij M. Kahler zijn er alleen plasmacellen.

MTE

Waarom is er koorts bij leukemie?

Er zijn twee soorten koorts

• Koorts als B-symptoom

• Koorts door een infectie

Bij de ziekte van Hodgkin maken de tumorcellen pyrogene stoffen, deze veroorzaken koorts. Bij chronische lymfatische leukemie is dit niet zo. Tumorcellen zorgen voor verdringing van het beenmerg. Hierdoor is er te weinig granulopoiese. Er zijn te weinig granulocyten of geen in het ergste geval. Infecties kunnen niet worden opgeruimd en er ontstaat koorts. Eigenlijk ontstaat de koorts dus door een infectie.

Wat zijn de oorzaken van pancytopenie?

Pancytopenie wil zeggen dat alle cellijnen worden onderdrukt. Oorzaken zijn:

• Ruimte innemende processen zoals leukemie, metastase en non-Hodgkin lymfoom. Hodgkin kan het ook veroorzaken maar minder frequent.

• Aplastische anemie veroorzaakt door bijvoorbeeld toxische stoffen

• Congenitale ziekten

• Myelodysplastisch syndroom, uitrijpingsstoornis waardoor niet voldoende goede cellen ontstaan

Myeloproliferatieve ziekten

Er is een mutatie in de signaalroute, zonder dat het ligand bindt, wordt er signaal doorgegeven. Dit zorgt voor een teveel aan cellen. Chronische myeloide leukemie is een voorbeeld hiervan.

Chronische myeloide leukemie

Er is een teveel aan leukocyten en in sommige gevallen ook teveel trombocyten. De afwijkende cel is de hematopoietische stamcel. Uit deze stamcel kunnen nog twee reeksen ontstaan. De genetische afwijking zit dus in alle cellen. Patiënten gaan uiteindelijk dood aan AML of ALL: 30% van de patiënten krijgt uiteindelijk acute leukemie, hiervan is 10% ALL en 90% AML. De overige 70% van de patiënten overlijdt ten gevolge van beenmergfalen. Anemie zorgt voor hartfalen, myocard infarct. Doordat de saturatie in het bloed te ver daalt, krijgen de organen te weinig zuurstof waardoor deze gaan falen. Wanneer de anemie gecombineerd wordt met een pneumonie, zakken de saturaties nog verder. Op een gegeven moment trekken de organen het niet meer.

Het aantal blasten stijgt langzaam. Bij meer dan 20% blasten spreek je van acute leukemie.

Metastasen

Een patiënt wordt binnen gebracht met een pancytopenie. Uit het sternum wordt een beenmerg biopt genomen. Wanneer hier geen weefsel uit komt, spreek je van dry tap. In dit geval wordt er een biopt gedaan uit de crista. Wanneer het beenmerg stampvol zit met tumor, dan spreek je van packed bonemarrow. Oorzaken hiervan zijn acute leukemie, een snel groeiende tumor of metastasen. Je kan dus geen weefsel opzuigen. Dit komt zeer zelden voor, alleen bij heel maligne tumoren.

30% van de non-Hodgkin ontstaat extranodaal. Dit kan ook uitgebreid in het beenmerg aanwezig zijn. Het duurt erg lang voor je klachten krijgt omdat het beenmerg een enorme reserve heeft. Bij jongeren ontstaat het beenmerg voor 80-90% uit cellen, bij mensen rond de 60 jaar is dit al gedaald tot 50%. Er zijn mensen die met 20-30% cellen kunnen leven, je hebt dus pas laat in de gaten dat er iets aan de hand is.

Het Hb is 7, wat is dat?

7 mmol/L, weet hoe je waarden uitdrukt!

Hoe komt het dat je EBV in een lymfoom kan aantonen?

Het EBV komt veel voor. In de regel geeft dit mononucleosis infectiosa. In de tropen, waar ook malaria voorkomt, geeft EBV een Burkitt lymfoom. EBV kan zich inbouwen in het genetische materiaal van de B-cel. Op een gegeven moment maakt het lichaam antistoffen tegen het virus. De cytotoxische T-cel zorgt voor de afweer van virussen. Een defect in de T-cellen zorgt voor een verhoogde kans op infecties met virussen. Antistoffen tonen alleen aan dat je ooit een bepaalde infectie hebt gehad.

Bij de ziekte van Hodgkin kan EVB aangetroffen worden, ook bij immuungecompromiteerde mensen wordt dit virus vaker aangetroffen. De vraag is of het EBV oorzakelijk is of dat het een toevallige bijkomstigheid is. De Sternberg-reed cel is immers een soort B-cel. Antwoord is echter nog niet gevonden.

Stamceltransplantaties

Stamceltransplantaties worden bijna altijd gedaan vanuit perifeer bloed van de patiënt zelf of van een onverwante donor. Bij een diffuus grootcellig B-lymfoom wordt in de regel altijd een allogene stamceltransplantatie uitgevoerd. Dit zorgt ervoor dat er niet alleen nieuw beenmerg gevormd wordt, maar dat de tumorcellen bestreden worden met lymfoide cellen. Bij acute leukemie geeft je ook een allogene stamceltransplantatie, je hoopt dat de tumorcellen worden opgeruimd.

In sommige situaties wil je niet dat een patiënt op zeer korte termijn overlijdt. De behandelt zeer zwaar zodat het eigen beenmerg 0 wordt. Je geeft een autologe stamceltransplantatie. Na 3 weken hebben de stamcellen alles ingenomen en krijg je geen afstotingsreactie.

Of je een autologe of allogene stamceltransplantatie doet, is afhankelijk van het lymfoom. Ook ligt het eraan of je iemand beter wil maken, of langer wil laten leven. Wanneer je niet voor een graft-versus-host reactie zorgt, is de transplantatie niet curatief. Boven de 65 jaar wordt geen allogene transplantatie meer gedaan. Dit is te zwaar, de mucosa in je darm lijdt hier zwaar onder en de patiënt moet het cardiaal aankunnen. Ook kunnen er ernstige infecties ontstaan die het longweefsel aantasten.

m. Hodgkin

Eerst werd Hodgkin alleen behandeld met radiotherapie, je bestraalde het mediastinum, omgekeerde Y en de milt. Dit werkte goed, het gaf echter veel bijwerkingen. Zo was er een grotere kans op borstkanker en op jonge leeftijd een hartinfarct. Nu verschuift de behandeling meer naar chemotherapie (middels AVBD kuren), je bestraalt alleen de lymfeklierstations. De bestraling wordt gereserveerd voor grote tumormassa’s. Bij de nodulair scleroserende vorm bevatten de klieren veel bindweefsel. Door de chemotherapie worden deze wel kleiner, maar verdwijnen ze niet. Een PET-scan kan laten zien of er nog activiteit is in de klieren. Waar veel tumormassa zit wordt bestraald. Door bestraling met behulp van CT-scan, kan gericht bestraald worden. Je richt op een bepaalde klier en niet op een station. Dit noemt men involved node bestraling.

Stadiering

• Stadium 1 – 1 klier aangedaan

• Stadium 2 – meerdere klieren boven het diafragma aangedaan

• Stadium 3 – meerdere klieren aangedaan onder het diafragma

• Stadium 4 – beenmerg aangedaan

Voor stadiëringsonderzoek wordt het beenmerg onderzocht. Dit doet men niet bij stadium 1 en stadium 2a omdat de kans zeer klein is dat iets gevonden wordt en men de patiënt dit niet wil aandoen. Verder wordt er een CT-scan gemaakt van hals, thorax en abdomen. Laatste jaren wordt steeds meer de PET-scan gebruikt.

Non-Hodgkin wordt op dezelfde wijze gestadieerd. De prognose is afhankelijk van het type cel waar het uit ontstaat.

Welke cel groeit sneller, de stamcel of de leukemische cel?

Meestal groeit de normale stamcel sneller dan de leukemische cel. De behandeling bij acute leukemie bestaat uit chemotherapie, hierdoor daalt het aantal cellen. Wanneer de chemotherapie stopt, gaan de cellen weer groeien: zowel de normale cellen en de kankercellen. Omdat de normale cellen sneller groeien dan de kankercellen, worden de kankercellen opgeruimd.

Genetische achtergrond

We weten steeds meer over de genetische achtergrond van ziekten, uit de genetica komt naar voren welke pathways zijn aangedaan. Bij leukemie gaat het vaak om transcriptiefactoren, bijvoorbeeld t(8;21). Vaak zie je translocaties: verschillende stukken chromosoom gaan aan elkaar zitten waardoor een nieuw gen ontstaat.

Op chromosoom 14 ligt het immunoglobuline gen. Iedere B- en T-cel herschikt dit gen zodat hij een specifiek Ig kan maken. Wanneer chromosoom 14 op een andere plek komt te liggen, neemt dit gen sterk toe. Voorbeelden hiervan zijn het BCL-2 gen en het MYC gen.

Acute leukemie is een stoornis in de differentiatie van de cellen.

AML

Stamcelontsporing met een rijpingsblokkade, waardoor er sprake is van een stapeling van onrijpe myeloide cellen, >20% myeloblasten in het beenmerg met verdringing van de normale bloedcelvorming leidend tot pancytopenie. Soms zie je ook leukocytose en ophoping van maligne cellen buiten het beenmerg in de huid, hersenen etc. Dan spreek je van extramedullair.

Myelodysplastisch syndroom (MDS)

Ziekte van de stamcel met een ineffectieve hematopoise, waarbij er wel uitrijping optreedt maar dat vindt kwantitatief en kwalitatief niet effectief plaats: dysplasie (afwijkende uitrijping) en cytopenie van 1 of meerdere myeloide cellijnen, en dus niet perse in alle cellijnen. <20% myeoblasten en meestal toegenomen cellulariteit in het beenmerg. Het gaat vaak over in acute leukemie.

Een vol beenmerg kan leiden tot botpijn door verdrukking van zenuwen in het beenmerg. Dat kan dus een uiting zijn van leukemie.

Myeloproliferatieve aandoeningen (MPD)

Er is sprake van een stamcelziekte waarbij de stamcellen veel delen, deze delingen vinden wel effectief plaats in tegenstelling tot bij MDS: deze patiënten hebben te veel rode bloedcellen, witte bloedcellen en/of bloedplaatjes. Er bestaat dus en toegenomen effectieve hematopoise met klonale proliferatie van 1 of meerdere componenten in het beenmerg, met daarbij splenomegalie en hepatomegalie door extramedullaire bloedcelvorming.

Hieronder vallen verschillende aandoeningen, die allemaal een beetje op elkaar lijken en in elkaar kunnen overgaan. Afhankelijk van het ziektebeeld is van de cellijnen aangedaan, bij allemaal is er sprake van een stamcelaandoening, maar deze prolifereren anders:

• Polycytemia vera (PV): veel rode bloedcellen, gaat in 5% van de gevallen over in AML. Erythrocytose, eventueel gepaard gaande met leukocytose en trombocytose. In 75% van de gevallen is er sprake van splenomegalie, verder bestaat er vaak een rood gelaat en hyperviscositeit: hoofdpijn, visusstoornissen, jicht door neerslaan van urinezuur dat een afbraakproduct is van DNA-bouwstenen, ischemie in kleinere vaatjes en gegeneraliseerde jeuk (door vrijkomen door histamine (kan ook leiden tot het ontstaan van een peptisch ulcus bij PV) en andere factoren, dit kan je behandeling door middel hydroxyureum/chemotherapie). Er bestaat een risico op trombotische complicaties (longembolie, diep-veneuze trombose en TIA, herseninfarcten, hartinfarcten). Behandeling bestaat uit aderlatingen, trombocytenaggregatieremmers/ascal en eventueel aangevuld met cytoreductie/hydroxyureum (afhankelijk van het risicoprofiel: chemotherapie die het beenmerg een beetje plat legt). De prognose is goed, 10-16 jaar.

• Essentiele trombocytose (ET): veel bloedplaatjes. Er bestaat hierbij trombocytose, in 40% de gevallen is er sprake van splenogemalie en erythromelalgie: pijnlijke vingers als gevolg van lokale stolsels in de kleine vaatjes, deze pijn neemt af door de vingers in koud water te brengen, omdat de plaatjes dan minder plakken en het bloed beter kan doorstromen. Risico's: bloedingen (wanneer er heel erg veel bloedplaatjes aanwezig zijn, kunnen de plaatjes niet meer goed aggregeren en tevens vangen deze bloedplaatjes de von-Willebrandfactor weg) en trombotische complicaties. De behandeling bestaat uit het voorschrijven van trombocytenaggregatieremmers/ascal en eventueel cytoreductie met hydroxyureum. De prognose is goed: 10-20 jaar stabiel, echter afhankelijk van leeftijd (>60/65 jaar is prognostisch slechter) en de aanwezigheid van andere risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten of het eerder hebben doorgemaakt daarvan.

• Myelofibrose (MF): reactieve fibrose. Synoniemen hiervoor zijn idiopathische myelofibrose, myelosclerose, agnogene myeloid metaplasie en myelofibrose met myeloid metaplasie. Er bestaat hierbij een sterke fibrosering van het beenmerg door woekering van de megakaryocyten (voorlopercellen die bloedplaatjes afgeven). Deze cellen produceren factoren die de fibroblasten stimuleren, waardoor er fibrose optreedt: daardoor bestaat er geen plaats meer in het beenmerg voor de normale bloedcelvorming. Daarom wordt deze bloedcelvorming uitgevoerd in milt en lever (extramedullaire hematopoeise): vergroting van die organen komt dan ook vaak voor en gaat gepaard met klachten. Er bestaat anemie, leukopenie etc. ten gevolge van een niet effectief genoege bloedcelvorming. Daarnaast is er vaak sprake van B-symptomen. Behandeling bestaat uit het geven van bloedtransfusies, hydroxyurea en het is te behandelen door middel van een allogene stamceltransplantatie. De prognose is slechter: 3-5 jaar wanneer je behandeld maar geen transplantatie uitvoert, mensen sterven als gevolg van infecties, bloedingen etc. ten gevolge cytopenie. Er kan een trombose optreden van de bloedvaten in de milt, leidend tot een miltinfarct met als gevolg een plotselinge sterke pijn in linker bovenbuik. Een PV kan hierin transformeren, ook een ET kan dat maar dat wordt veel minder vaak gezien. MF kan daarnaast ook meteen ontstaan. Alle drie de ziektebeelden kunnen daarnaast overgaan in AML.

• Chronische myeloide leukemie (CML): met name voorkomen van veel neutrofielen en voorlopercellen daarvan in het bloed. Kan na 5 jaar in 90% van de gevallen overgaan in AML indien er niet wordt behandeld. Wordt vrijwel altijd veroorzaakt door een Philadelphia translocatie/t(9;22), hierdoor ontstaat het fusie-eiwit BRC-ABL. Deze is constant actief en daardoor ontstaat er een hyperproliferatie richting met voornamelijk het myeloide systeem. De chronische fase (duurt gemiddeld 9 jaar) kan overgaan in een acceleratie fase (progressieve splenomegalie, anemie en optreden van B-symptomen, duurt gemiddeld een jaar) en overgaan in een acute leukemie. Er wordt bij deze ziekte ook wel gesproken van een blastencrisis. Deze acute leukemie is vaak therapieresistent en patiënten komen dan veelal binnen een week te overlijden. Er bestaat dus een trifasisch beloop.

Behandeling bestaat tegenwoordig uit het voorschrijven van imatinib, dit is een specifieke remmer van het fusie-eiwit BRC-ABL. 90% van de mensen zijn hiermee middels slechts 1 pilletje per dag te behandelen: het is dan ook tegenwoordig goed te controleren. Daarnaast is allogene stamceltransplantatie en chemotherapie mogelijk, met name in acceleratiefase.

Chronische myeloide leukemie: hematopoietische stamcel ziekte, specifieke translocatie (BCR-ABL) waardoor groeivoordeel en genetische instabiliteit (blastencrisis). Normale uitrijping tot functionele cellen.

Cytogenetica bij MPD

JAK2mutatie: stamcel wordt onafhankelijk van groeifactoren/EPO: normaal heeft een stamcel EPO nodig om te groeien, door de mutatie kan de cel blijven delen terwijl er geen signalen daarvoor aanwezig zijn: enorme groei en overleving van de tumorkloon in afwezigheid van groeifactoren daartoe.

Alle (hematopietische) maligniteiten worden gekenmerkt door genetische veranderingen, deze zijn specifiek en bepalen fenotype (gedrag) van maligniteit:

• Een maligniteit kent meerdere genetische hits en een cumulatie van genetische veranderingen in de tijd!

• De kennis van genetische veranderingen en de daardoor betrokken pathways neemt sterk toe leidend tot:

• Betere classificatie en prognostiek

• Betrokkenheid van specifieke pathways, leidend tot “targeted therapy”

Multipel myeloom/ziekte van Kahler:

Plasmacellen die maligne zijn getransformeerd. Net als normale plasmacel veelal in beenmerg. Kan ook in weefsels (plasmocytoom).

Het is een aandoening van de plasmacellen/meest rijpe B-cellen in het bloed en beenmerg, dus in de lymfatische reeks. Het gaat dus om cellen die antistoffen maken.

Symptomen bij de ziekte van Kahler: CRAB

• C: Hypercalciemie door activatie van osteoclasten waardoor botafbraak optreedt: serum calcium > 0.25 mmol/L above upper limit of normal or > 2.75 mmol/L.

• R: Nierfalen (renal insufficiëntie, creatinine >170 mmol/l). De lichte ketens kunnen gaan stapelen in de nieren en daardoor toxische effecten hebben, deze lichte ketens slaan namelijk neer in de tubuli en verstoppen deze. Ook de hoge calciumlevels zijn slecht voor de nierfunctie. Ook NSAIDs kunnen de nierfunctie verslechteren, worden vaak gegeven bij pijn. Bij Kahler moet je echter geen NSAIDs gebruiken vanwege de kans op nierfalen.

• A: Anemie: haemoglobin 2.0 g/dL below lower limit of normal or < 10 g/dL.

• B: Lytische botlaesies met kans op pathologische fracturen, wervelinzakkingen en een dwarslaesie. Een haard plasmacellen buiten het beenmerg die je kan zien op CT noemt men een plasmacytoom. Kan zowel vanuit het beenmerg groeien of extramedullair voorkomen, bijvoorbeeld onder de huid of in de hersenen. In het laatste geval spreekt men van metastase.

• Andere aandoeningen: hyperviscositeit (met name bij IgA omdat dit een dimeer is), herhaalde infecties (meer dan twee episoden binnen 12 maanden omdat er slechts 1 type antistof aanwezig is).

Plasmacel dysplasie: heterogene ziekte/divers ziektebeeld met diverse patronen:

• MGUS: voorloperstadia zonder klachten, 1-2% per jaar wordt maligne.

• SMM: smouldering multipel myeloma, asymptomatisch multipel myeloom.

• Multipel myeloom/ziekte van Kahler

• Plasmacel leukemie, dit is de meest agressieve vorm.

Het is daarnaast ook heterogeen qua prognose: Multipel myeloom = “verzameling” van ziektes met andere genetische achtergrond en zeer variabele prognose.

Therapie ziekte van Kahler:

• Ondersteunende behandeling:

• • Veel vocht toedienen om het calcium weg te wassen, anti-myeloom behandeling, bisfosfonaten tegen hypercalciemie

  • Dialyse bij nierfalen, veel vocht toedienen en anti-myeloombehandeling.

  • Bedreigde myelum: spoed radiotherapie om de tumormassa te verminderen.

  • Voorkomen van nieuwe botbreuken en hypercalciemie door het geven van bisfosfonaten zoals APD.

• Chemotherapie tegen de maligne cellen zelf: melfalan en prednison (MP), er zijn echter tegenwoordig meerdere verschillende middelen ter beschikking gekomen: proteasoomremmers en thalidomide/softenon omdat dit een anti-angiogene werking heeft. In combinatie met dexamethason is dit nog effectiever. Daardoor is ook de prognose wat verbeterd. Kuur a 4 weken.

• Stamceltransplantatie: alle patiënten <65 jaar worden autoloog getransplanteerd. De cellen worden uit het bloed gehaald na chemotherapie, daarna kunnen deze patiënten worden behandeld met een heel hoge dosis chemotherapie, waarna de cellen terug worden gegeven, er zitten echter nog tumorcellen in het lichaam en daarom treden recidieven op. 1% van de patiënten die een autologe stamceltransplantatie ondergaat sterft ten gevolge daarvan. Meer experimenteel is de allogene stamceltransplantatie waarbij je gebruik maakt van een donor of navelstrengbloed, voordeel hiervan is de graft-vs.-leukemia respons vanwege het immuuneffect. Bijwerkingen zijn infecties en graft-vs.-host: je kan hier mogelijk 20% van de patiënten mee genezen maar 25% sterft hieraan.

Mediane overleving bedraagt tegenwoordig 7-10 jaar, uiteindelijk ontstaat er een refractoire recidief waaraan mensen komen te overlijden. Middels nieuwe middelen en schema's kan men remissie bereiken, uiteindelijk ontstaat er echter een recidief. Er bestaat dus wel een verbetering van de prognose, maar het kan zelden worden genezen.

Hoorcollege 2.1 - Anemie

Inleiding

Rode bloedcellen hebben maar 1 missie: zuurstoftransport. Dit is nodig omdat vrij zuurstof en hemoglobine toxisch en osmotisch is. Ze hebben geen kern, ze bestaan uit een zakje met daarbinnen het hemoglobuline (opgebouwd uit twee alfa en twee bèta-ketens) daarin zit de heemgroep met daarbinnen het ijzer. De celmembraan bestaat uit verticale en horizontale ketens, daardoor kunnen rode bloedcellen goed vervormen binnen de bloedbaan, ze verschillende ketens werken namelijk als een soort schakelmechanisme. Ze worden aangemaakt in het beenmerg, leven in het bloed (vijandige omgeving) en worden afgebroken in de milt (overleving RBC 110-120 dagen).

Dus: functie van de rode bloedcellen is transport van O₂ via hemoglobine. Vrij plasma hemoglobine is toxisch en osmotisch, verpakt hemoglobine is veel efficiënter.

De productie van rode bloedcellen wordt gereguleerd door EPO via JAK2: na binding wordt JAK2 geactiveerd, daardoor treedt er proliferatie op. Door een mutatie in JAK2 zoals bij PV treedt er proliferatie op zonder stimulatie door EPO.

Reticulocyt is de eerste rode bloedcel zonder kern, dit is een grotere cel die ook in kleine getalen in het bloed voorkomt. Hoe harder het beenmerg wordt aangewakkerd, hoe meer reticuloyten je in het bloed kan aantreffen. Deze zal uitrijpen tot een volwassen rode bloedcel. In je bloed horen geen rode bloedcellen met kernen voor te komen.

Een erytrocyt ontstaat uit een reticulocyt en die is weer ontstaan uit een erytroblast (die heeft nog wel een celkern). De bouwstenen voor de erytropoiese zijn:

• Vitamines: vitamine B12 en foliumzuur

• Mineralen: ijzer

• Aminozuren

Het membraan van de erytrocyt is vervormbaar, dit is nodig omdat de erytrocyt door allerlei kleine kanaaltjes moet. Binnenin de erytrocyt zit hemoglobine.

Het membraan bestaat uit verticale en horizontale eiwitten die samen het cytoskelet vormen.

Een stoornis in de opbouw van dit membraan kan leiden tot de afbraak van de erytrocyt.

De heem-groep van het hemoglobine is heel toxisch. Doordat het in de erytrocyt zit is het niet meer gevaarlijk. Vrij heem zorgt voor vasoconstrictie en zo voor ischemie. Verpakt hemoglobine werkt bovendien een stuk efficiënter (beter zuurstoftransport).

Bij thalassemie is er een afwijking van het hemoglobine, bij porforie een afwijking in de heem-groep.

Bij de afbraak van de erytrocyt komt hemoglobine vrij, dit bindt aan haptoglobine (als het haptoglobine laag is, is er sprake van hemolyse).

Anemie

De definitie van anemie is dat er “een insufficiënte RBC-massa is voor adequaat zuurstoftransport naar perifere weefsels”. Anemie is op 3 manieren te meten:

• Hb (verlaagd): concentratie hemoglobine in het bloed in mmol/l

• Ht (verlaagd): volumefractie van de erytrocyten in het bloed, even bruikbaar als Hb, voordeel is dat het wat stabieler is en minder schommelt over de dagen

• Erytrocytenaantal (verlaagd)

Om te bepalen wat voor soort anemie het is zijn de volgende waarden van belang:

• MCV (mean cell volume): de grootte van de erytrocyt uitgedrukt in femtoliter (normaal 82-98 fl). Wordt bepaald door het hematocriet door het aantal erytrocyten te delen.

• MCH (mean cell hemoglobine): het gemiddelde Hb in de cel, het is het hemoglobine gedeeld door het hematocriet. In de praktijk wordt dit niet zoveel gebruikt.

• MCHC (mean cell hemoglobin concentration): gemiddelde concentratie hemoglobine per erytrocyt uitgedrukt in mmol/L, normaal 19.3-22.5 mmol. MCHC =is het hemoglobine gedeeld door hematocriet.

Soorten anemie:

• Microcytaire anemie: meestal door ijzergebrek of thalassemie. Je moet altijd verder zoeken naar de oorzaak van een ijzergebrek, zeker bij mannen, het past bij een bloeding in de tractus digestivus.

• Normocytaire anemie: dit heeft veel oorzaken, maar komt meestal door chronische ziekte.

• Macrocytaire anemie: megaloblastaire anemie (tekort aan vitamine B12 of foliumzuur) of myelodysplasie.

De WHO-criteria voor een anemie zijn:

• Man: Hb < 8,1 mmol/l

• Vrouw: Hb < 7,5 mmol/l

Een anemie is in te delen volgens een kinetische en een morfologische classificatie.

De kinetische classificatie is gebaseerd op het oorzakelijke mechanisme:

• Verminderde RBC aanmaak: bijvoorbeeld door ijzergebrek, vitamine B12-tekort, foliumzuurtekort, beenmergaandoeningen, beenmergsuppressie, chronische ziekte en groeihormoontekort (bijv. EPO tekort bij nierziekte).

• Verhoogde RBC afbraak (hemolyse):

• Intrinsieke oorzaken: Hb-pathie, afwijkingen aan de celmembraan, enzymdeficiënties. Een voorbeeld van een Hb-pathie is thalassemie. Hierbij ziet de RBC eruit als een schietschijf. Afwijkingen van de celmembraan zijn: sferocytose en eliptocytose. Een voorbeeld van een enzymdeficiëntie is G6PD, de erytrocyt krijgt dan te weinig energie.

• Extrinsiek: mechanisch, door antistoffen (auto-immuun of transfusiereactie), TTP/HUS (micro-angiopathische hemolyse, met fragmentocyten).

• Bloedverlies: zichtbaar of occult (tractus digestivus)

De andere classificatie is dus op basis van morfologie.

1. Macrocytaire anemie:

• Reticulose bij hemolyse: veel jonge, grotere cellen.

• Vitamine B12 of foliumzuurtekort. Als er hypersegmentatie is (meer dan 5 lobben in een neutrofiele granulocyt) dan pleit dit voor een vitamine B12-deficiëntie.

• Abnormale RBC maturatie: myelodysplasie

• Overige oorzaken: alcohol, leverlijden, HIV-medicatie, hypothyreoïdie.

2. Normocytair: als het aantal reticulocyten verhoogd is weet je in ieder geval dat er niets mis is met het beenmerg en ook niet met de bouwstenen van de erytropoiese.

• Acuut bloedverlies

• Chronische ziekte

• Beenmergsuppressie

• Chronisch nierfalen

• Endocrien

3. Microcytair:

• Verminderde ijzerbeschikbaarheid (ijzergebrek, chronische ziekte)

• Verminderde heemsynthese (sideroblastische anemie, loodvergiftiging)

• Verminderde globineproductie (thalassemie, andere Hb-pathie)

Bij een microcytaire anemie bekijk je de ijzerstatus. Ferritine vormt de ijzeropslag. Een laag ferritine wijst op een ijzergebreksanemie. Een verhoogd ferritine komt echter bij heel veel dingen voor, het is namelijk een acute fase eiwit. Als het verhoogd is kun je dus niet uitsluiten dat iemand een ijzergebreksanemie heeft. Als iemand een ijzergebreksanemie blijkt te hebben, dan moet je mannen en oudere patiënten altijd onderzoek doen naar een mogelijke bloeding in de tractus digestivus.

Het serum ijzer is laag bij zowel ijzergebrek als chronische ziekte (dan gaat het lichaam ook ijzer uit het bloed houden). Het transferrine (transporteiwit voor ijzer) gaat omhoog als je een ijzergebrek hebt. Het transferrine is bij een chronische ziekte echter laag (door downregulatie). Hiermee kun je dus onderscheid maken.

Bij een thalassemie zijn het serum ijzer en het ferritine normaal of verhoogd, en het transferrine laag.

Bij een thalassemie is het MCV nog veel lager dan bij ijzergebrek, hiermee kun je dus soms een onderscheid maken. Verder is het aantal erytrocyten bij een thalassemie eerder normaal of toegenomen.

Aanpak bij anemie

• Is er sprake van een (acute/chronische) bloeding?

• Is er beenmergsuppressie? Hiervoor moet je het volledig bloedbeeld bekijken.

• Zijn er aanwijzingen voor hemolyse (verhoogde reticulocyten, bilirubine en LDH verhoogd, haptoglobine verlaagd)?

• Is er ijzergebrek (MCV laag, ferritine laag)? En zo ja, waarom?

• Is er een vitamine B12 of foliumzuurtekort (MCV hoog)? En zo ja, waarom?

Als je een icterus en een anemie ziet is er sprake van hemolyse.

Bij thalassemie kan er vervorming van de schedel optreden omdat er extra beenmerg wordt gevormd.

Hemolyse

Hemolyse kan je meten in het bloed:

• Tekenen van RBC afbraak: hoog LDH, hoog bilirubine (leidend tot icterus), laag haptoglobine, hoog urine urinobilinogeen en hoog faecaal stercobilinogeen.

• Tekenen van verhoogde RBC productie: In het beenmerg zie je soms een reticulocytose en beenmerg hyperplasie.

• Tekenen van beschadigde RBC: morfologisch (microspherocyten, fragmentocyten), osmotische fragiliteit en verkorte RBC overleving.

Plan van aanpak bij hemolyse:

• Anamnese: afkomst, familie, eerdere ziektes. Je moet onderscheid maken tussen aangeboren en verworven aandoeningen.

• Lichamelijk onderzoek: lymfomen, lever/milt, gewrichten

• Perifeer bloeduitstrijkje: spherocyten, elliptocyten, fragmentocyten, target cellen, voorlopers,

• Inclusies

• Lab: tekenen van RBC afbraak/productie/beschadiging, Coombs test, koude agglutinine en in het geval van intravasculaire hemolyse: haemoglobinemie en –urie.

Hoorcollege 2.2 - Stolling

De vorming van een stolsel is een samenspel tussen bloedplaatjes, stolfactoren en de vaatwand. Bloedingsneiging en tromboseneiging zijn in balans, het kan echter naar beide kanten doorslaan.

Hemostase

De hemostase bestaat uit de primaire hemostase en secundaire hemostase. De primaire hemostase vindt plaats gedurende de eerste 8 minuten na het optreden van schade aan de vaatwand. Er treedt dan vasoconstrictie op en de trombocyten vormen een trombocytenplug om de eerste minuten een wond te dichten. Deze plus is echter redelijk instabiel en houdt slechts circa 3 uur stand. Met de secundaire hemostase wordt de plug gestabiliseerd. Er worden dan fibrinedraden gevormd. Stoornis in de primaire hemostase geeft vaak slijmvliesbloedingen, neusbloedingen, tandvleesbloedingen en hevige menstruaties. Patiënten met een stoornis in se secundaire hemostase bloeden diep in de weefsels en spieren.

Primaire hemostase

In het beenmerg ontstaat uit een megakaryocyt de trombocyt. Een trombocyt is geen platte schijf, het is een dynamisch geheel met organellen. Ze rollen continue over het endotheel op zoek naar een defect. Wanneer het endotheel stuk gaat, komen collageen en von-Willebrand factor (vWF) vrij. Hierdoor kunnen trombocyten aan de vaatwand plakken.

De trombocyt heeft glycoproteïne Ib als receptor om te kunnen binden aan de vaatwand. vWF is een plakeiwit, het plakt aan de ene kant aan collageen en aan de andere kant aan de trombocyt via glycoproteine Ib, het vormt als het ware een brug.

Wanneer het endotheel van de vaatwand af is, komt het onderliggende collageen vrij en vWF bindt hieraan. De trombocyt bindt weer aan vWF. Dit proces is adhesie.

Vervolgens verandert de trombocyt van vorm, daardoor wordt deze plakkeriger. Er vindt activatie en secretie van granules plaats. Ook wordt glycoproteïne IIb/IIIa geactiveerd. In deze receptor kan fibrinogeen gaan zitten waardoor een andere trombocyt daar weer aan kan plakken. Door aggregatie middels fibrine dat bindt aan GPIIb/IIIa van verschillende bloedplaatjes ontstaat een trombocytenplug.

Voor een goed functionerende primaire hemostase is dus noodzakelijk

• GP Ib

• Collageen

• vWF

• Granules in de trombocyten

• GP IIb/IIIa

• Fibrinogeen voor aggregatie.

Een geactiveerde trombocyt wil aggregeren met GP Ib. Het doel is de GP IIb/IIIa receptor open te krijgen (middels het flip-flop mechanisme). Naast deze receptor hebben trombocyten ook nog de tromboxaan (TxA2) en ADP receptor. ADP komt vrij en zorgt voor positieve feedback. Ook komt arachidonzuur vrij, via COX I maakt deze TxA2. Aspirine remt COX en is irreversibel. Clopidogrel remt de ADP receptor. De halfwaardetijd van aspirine is kort. Bij een hoge bloedingsneiging door aspirine geef je trombocyten.

Secundaire hemostase

Stoornissen in de secundaire hemostase worden gekenmerkt door bloedingen in knieën, weefsels en spieren. Testen als de PT en aPTT kijkt alleen naar secundaire hemostase.

Het principe van een stollingsreactie is als volgt: een pro-enzym moet worden omgezet in een enzym om daarna werkzaam te kunnen zijn. Een stolfactor is een enzym. Dit proces gaat langzaam, maar kan worden gekatalyseerd door een ander enzym. Dat kan je reguleren door middel van een co-factor. Dit wordt allemaal gedaan voor amplificatie en regulatie: het evenwicht van de stolling kan het inbouwen van meerdere dergelijke mechanismen sterk in de hand worden gehouden.

Stolling begint met factor VII. Tissue Factor komt vrij net als collageen bij endotheelschade. TF bindt direct aan factor VII. TF-VIIa zorgt voor de activatie van factor X en daarmee wordt factor II geactiveerd (thrombine). Dit wordt gedaan met een cofactor: factor V. In het lichaam is altijd een beetje factor VII geactiveerd in de bloedbaan aanwezig.

Wanneer thrombine (factor II) wordt gevormd wordt de eerste stap uitgeschakeld. TF-VIIa activeert ook IX en VIII. Thrombine kan fibrinogeen omzetten in fibrine. Factor II activeert zijn eigen stappen weer via de cofactoren VIII en V. Factor XI stimuleert ook nog IX. Er zijn dus allerlei versterkende loops.

Een hemofiliepatiënt mist factor VIII of IX.

Bron – college stolling 19 mei 2011 (WebCT)

Dit moet gereguleerd worden met eiwitten die het stollingsproces van nature remmen: proteïne S, geactiveerd proteïne C (APC) en anti-thrombine. Zodra thrombine gestimuleerd wordt, wordt proteïne C geactiveerd. Dit heeft een cofactor nodig: proteïne S. Daarmee worden de cofactoren voor de fibrinestolling geremd. Dit is de natuurlijke rem. Het gebruik van de pil geeft een lichte proteïne S deficiëntie, daardoor bestaat er een grotere kans op trokbose. Thrombine activeert en inactiveert zichzelf. Geactiveerd thrombine bindt aan TM op het endotheel en dat is een co-factor om proteïne C te activeren.

Anti-thrombine remt ook de stolling omdat het factor II en X bindt. Deze factoren zijn de centrale factoren in de stollingscascade. Heparine werkt omdat het bindt aan anti-thrombine, het heeft daardoor een anticoagulante werking. De werking van anti-thrombine wordt duizend keer versterkt. Door factoren te remmen, gaat iemand minder snel stollen. AT deficiëntie geeft daarmee trombose. Anti-thrombine wordt gemaakt in de lever.

aPTT, PTT en TT

Bij aPTT meet je alle factoren behalve factor VII. Alleen factor VII deficiëntie kan je niet meenemen in de meting, dit is echter heel zeldzaam. aPTT is vaak 35 seconden (tijd dat een stolling duurt). Een verlengde aPTT wijst dus op een probleem met de secundaire hemostase. Een verkorte aPTT heeft geen klinische waarde.

PT meet de eerste stappen: de hoofdroute van de stolling via factoren VII, X en II. Beide waarden moet je samen interpreteren. Een hemofiliepatiënt heeft een verlengd aPTT en normaal PT.

TT (thrombinetijd) meet je de omzetting van fibrinogeen naar fibrine. Heparine blokkeert factor II, dus bij heparinegebruik wordt de TT heel lang want er zit heparine in het plasma die factor II wegvangt. TT neemt ook toe als iemand geen fibrinogeen heeft, bijvoorbeeld bij diffuus gemetastaseerde intravasale kanker.

Bron - college stolling 19 mei 2011 (WebCT)

Stollingstesten

Primaire hemostase wordt altijd veroorzaakt door afwijkingen in de functie van de trombocyten en/of vWF. Dit kan gemeten worden met een bloedingstijd. Hierbij wordt er een sneetje gezet om te kijken hoelang het duurt voor het stopt met bloeden. Bloedingstijd is dus een test van de primaire hemostase. PFA (geautomatiseerde bloedingstijd) is dat ook: plaatje wordt collageen op gelegd. Trombocyten gaan erop zitten en kijken hoelang het duurt voor het gat dicht zit. Dit wordt gemeten in seconden.

Kortom met een bloedingstijd en PFA wordt de primaire hemostase getest en met de PT en aPTT de secundaire hemostase. vWF is ook belangrijk bij factor VIII. Factor VIII meet je met aPTT. Een stoornis in de functie/beschikbaarheid van de vWF heeft daardoor zowel een stoornis is de primaire als secundaire hemostase als gevolg.

Hemofilie

Het is een X-gebonden recessieve aandoening (mannen hebben de aandoening en vrouwen zijn draagster), prevalentie van 8,5 per 100000 en er zijn ongeveer 1500 patiënten met hemofilie in Nederland. 33% van de gevallen sporadisch: het gaat hierbij om spontane mutaties zonder dat er sprake is van een positieve familieanamnese. Vaker gaat het om hemofilie A: Hemofilie A: Factor VIII deficiëntie (85%). Hemofilie B: Factor IX deficiëntie (15%)

Afhankelijk van de mate aan factor VIII of IX is er sprake van ernstig, matige of milde hemofilie.

• Ernstig: <1%, komt voor in 40% van de gevallen. Hebben vaak gewrichtsbloedingen en dat is het grootste probleem: enorm destructief voor het kraakbeen, er is vrij weinig over van het normale gewrichtsoppervlak. Hierbij treden er spontane bloedingen op. Oudere hemofiliepatiënten (voor het opkomen van profylaxe) hebben dan ook vaak deformaties van gewrichten, atrofie van de spieren en dwangstand.

• Matig: 1-5% komt voor in 20% van de gevallen. Bloeden niet spontaan.

• Mild: >5% komt voor in 40% van de gevallen. Bloeden niet spontaan.

Klinisch beeld bestaat uit: gewrichtsbloedingen, spierbloedingen, slijmvliesbloedingen

en subcutane bloedingen. Verder: spontane bloedingen, bloedingen na overbelasting, traumatische bloedingen en iatrogene bloedingen. Meest aangedane gewrichten: knieën 38%, ellebogen 23% en enkels 13%. Gevolgen van gewrichtsschade: op korte termijn functiebeperking

en synovitis, op lange termijn arthropathie (leidend tot pijn, functiebeperking, deformiteiten, beperkingen in het dagelijks leven en invaliditeit).

Behandeling van hemofilie:

• Profylaxe: geven van stollingsfactoren VIII en IX ter voorkoming van bloedingen. Je moet dan 3x per week intraveneus deze factoren toedienen en dat dient levenslang te gebeuren: het is dus een behoorlijke ingreep en het kost veel geld, in Nederland wordt deze behandeling vergoed. Artsen leren ouders om hun eigen kind intraveneus te prikken, vanaf ongeveer een leeftijd van 14 jaar worden de patiënten dit zelf aangeleerd. Het is bewezen werkzaam.

• On demand: geven van stollingsfactoren VIII en IX indien bloedingen optreden.

Bijwerkingen van therapie: je geeft plasmaproducten en vroeger rond 1980 zijn daardoor mensen geïnfecteerd met aids, hepatitis C etc.

• Virale transmissie

• Remmer ontwikkeling

• Allergische reacties

• Patiënten kunnen door hepatitis C een levercarcinoom ontwikkelen na ongeveer 20 jaar.

Tegenwoordig worden deze factoren gemaakt door recombinatie in het lab. Er wordt dus geen plasma meer gebruikt. Rondom een hemofiliepatiënt zijn verschillende specialisten geplaatst.

De kwaliteit van leven is door verbetering van de behandeling is sterk verbeterd.

Zelfstudie 5 en werkgroep 3

Hemostase

Primaire vs secundaire hemostase

• Primaire hemostase: vasoconstrictie door lokaal myogeen spasme + vrijkomen vasoconstrictor tromboxaan A2 uit de bloedplaatjes en adhesie plaatjesplug/plaatjesaggregatie. Bij de primaire hemostase spelen bloedplaatjes een belangrijke rol middels activatie, adhesie en aggregatie, het subendotheliale epitheel dat bloot komt te liggen door de wond activeert de plaatjes: deze activatie leidt ertoe dat trombocyten aan de vaatwand plakken door binding van de glycoproteine Ib-receptor op de trombocyt aan de circulerende von-Willebrandfactor, welke weer bindt aan het collageen van de vaatwand: is dus een brugmolecuul tussen collageen en bloedplaatjes. Ook kan de trombocyt binden via de glycoproteine Ia-receptor aan fibronectine, dat weer bindt aan collageen. Steeds meer activatie.

Problemen in de primaire hemostase worden gekenmerkt door blauwe plekken, slijmvliesbloedingen (zoals neusbloedingen en darmbloedingen), directe nabloedingen en een verlengde bloedingstijd. Differentiaal diagnose primaire hemostase:

• • Ziekte van Von Willebrand

  • Trombopenie

  • Trombopathie

• Secundaire hemostase met fibrinedraden, wordt ook wel de stollingsfase genoemd. In dit deel van de hemostase wordt door activatie van diverse stollingsfactoren die circuleren in het bloed uiteindelijk het onoplosbare fibrine gevormd. Voor stevigheid worden er tussen deze draden dwarsverbindingen gevormd/cross-linking.

Problemen in de secundaire hemostase worden gekenmerkt door spierbloedingen, gewrichtsbloedingen en late nabloedingen. Differentiaal diagnose secundaire hemostase:

• • Hemofilie

  • α2 antiplasmine deficiëntie

  • Vitamine K deficiëntie: hierdoor worden de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren 2, 7, 9 en 10 verminderd aangemaakt.

  • DIS: diffuse intravasale stolling

Verhoogde bloedingsneiging

Familie anamnese is belangrijk bij een verhoogde bloedingsneiging omdat verschillende aandoeningen erfelijk zijn.

• Hemofilie A en B zijn X-linked recessieve aandoeningen

• Ziekte van Von Willebrand is autosomaal dominant en in het geval van type 3 autosomaal recessief

• Factor V Leiden is een aangeboren en erfelijke ziekte, het gaat om een puntmutatie in het gen voor factor V

Sommige medicamenten kunnen bij chronisch gebruik het beeld geven van een verhoogde bloedingsneiging: cyclo-oxygenaseremmers (COX-remmers) en NSAID’s (in het bijzonder acetylsalicylzuur) remmen de trombocytenaggregatie door remming van de aanmaak van tromboxaan A2 (TXA2). COX is een belangrijk enzym wat leidt tot de vorming van tromboxaan A2 (TXA2), dat is een belangrijke activator van bloedplaatjes. COX rem je irreversibel door middel van ascal: functioneel uitschakelen van de bloedplaatjes, ze kunnen niet meer bijdragen aan de vorming van een hemostatische plug.

Wanneer je deze middelen chronisch gebruikt, kunnen ze dus als bijwerking een bloedstollingstijdverlengende werking hebben. Ze zorgen dus voor een probleem in de primaire hemostase.

Hemofilie

Klinische verschijnselen

• Verlengde bloedingstijd

• Snel blauwe plekken ontwikkelen

• Hemartros

• Nabloedingen operaties of ongelukken

Diagnostiek

• APTT, PT, factor VIII en factor IX activiteit

• Deficiënties van factor VIII of IX dienen bij herhaling bevestigd te worden

• Factor VIII en factor IX remmerbepaling

Bloedingstijd, aantal bloedplaatjes en PT zijn normaal, PTT is verlengd.

Behandeling algemeen

Pijnbestrijding bij bloedingen is zeer belangrijk. Hierbij geen gebruik maken van NSAID’s. Ook mogen deze patiënten geen i.m. injecties krijgen en is bij een arterie punctie ook voorzichtigheid geboden.

Behandeling ernstige hemofilie A

Men spreekt van ernstige bloedingen bij voortgeschreden gewrichtsbloedingen, spierbloedingen in boven- of onderarm, kuit of iliopsoas, ernstige onverklaarde buikpijn en ernstig trauma zonder manifeste bloeding.

Gestreefd wordt naar een factor VIII en factor IX gehalte van ongeveer 0,5 IE/ml.

• Startdosis 25 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht

• Onderhoudsdosis 2 dd 12,5 IE/kg of 25 IE.kg/dag als continue infuus

Bij levensbedreigende bloedingen worden alle dosis verdubbeld.

Indicaties voor profylactische behandeling zijn recidiverende bloedingen in 1 gewricht, chronische synovitis, intensieve fysiotherapie en sociale indicaties.

3 keer per week 20-40 E/kg lichaamsgewicht

Behandeling lichte hemofilie A

Men spreekt van lichte hemofilie A bij beginnende hemartos, tandvleesbloedingen, neusbloedingen en hematurie.

Gestreefd wordt naar een factor VIII en factor IX gehalte van ongeveer 0,3 IE/ml

• 15 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht

Een enkele transfusie is meestal genoeg. Neus- en tandvleesbloedingen eerst trachten lokaal te stoppen. Bij hematurie moet de patiënt veel drinken om stolsels en kolieken te voorkomen.

Ziekte van Von Willebrand

Klinische verschijnselen

• Menorragie of bloedingen na de bevalling

• Spontane bloedingen van mucosa

• Excessief bloedende wonden

• Verlengde bloedingstijd

Diagnostiek

• Bloedingstijd – verhoogd

• Von Willebrand antigeen – verlaagd

• VWF ristocetine cofactor activiteit – verlaagd

• Factor VIII activiteit – verlaagd

Behandeling

• VWF/FVIII uit plasma van bloeddonoren

• DDAVP (desmopressin), synthetische vervanging voor vasopressine dat tijdelijk de plasmaconcentratie van VWF/FVIII verhoogt door een release van VWF uit de endotheelcellen

• Antifibrinolytica

Behandeling is afhankelijk van de ernst van de ziekte. Vaak zal behandeling met DDAVP niet volstaan. De respons op dit middel moet bij elke patiënt gecontroleerd worden om dat de individuele respons zeer variabel is.

Bij ernstige bloedingen, grote ingrepen en onvoldoende respons op DDAVP is substitutie met VWF aangewezen in de vorm van Haemate-P.

Bij vrouwen is er vaak sprake van hevige menstruatie. Gebruik van de pil of Mirena spiraal doet het bloedverlies afnemen. Ook kan de eerste dan van de menstruatie DDAVP gegeven worden bij type 1 en 2A en Haemate-P bij type 2B en 3.

Anemie

Kinetische classificatie: classificatie op basis van het oorzakelijke mechanisme, belangrijkste groepen oorzaken van anemie:

• Verminderde aanmaak van rode bloedcellen, het absolute aantal reticulocyten is verlaagd:

• Tekort aan foliumzuur, vitamine B12, ijzer door dieet (meest voorkomend voedingstekort in de wereld), malabsorptie of bloedverlies.

• Anemie door beenmergaandoeningen: aplastische anemie en myelodysplasie.

• Beenmergsuppressie: medicatie, bestraling of tumorinfiltratie.

• Groeihormoon tekort: tekort aan EPO bij nierziekten, TSH bij hypothyreoïdie en androgenen bij hypogonadisme.

• Anemie bij chronische ziekten

• Verhoogde afbraak, hemolytische anemie:

• Intrinsiek: Hb-pathie (thalassemie, sikkelcelanemie), celmembraanafwijkingen (spherocytose) of enzymdeficiënties (G6PD, PK).

• Extrinsiek: mechanisch trauma, door antistoffen (AIHA, SLE of transfusiereactie) of TTP/HUS, infecties.

• Bloedverlies, acuut versus chronisch: trauma, laesies in tractus digestivus of gynaecologische oorzaken: zichtbaar versus occult bloedverlies.

Morfologische classificatie van anemie: classificatie door RBC grootte en reticulocyten respons:

• Normaalwaarde MCV (mean cell volume), gemiddelde volume van een erytrocyt: 82-98 fl.

• Normaalwaarde MCHC (mean cell hemoglobin concentration), gemiddelde concentratie hemoglobine per erytrocyt: 19.3-22.5 mmol/L.

• Normaalwaarde MCH (mean cell hemoglobin), gemiddelde celhemoglobine, massa hemoglobine per erytrocyt:1.70-2.10 fmol

Bij een ijzergebreksanemie is er een tekort aan ijzer, hierdoor ontstaat automatische een tekort aan haemoglobine. Haemoglobine kan geen ijzer opnemen waardoor de ery weer geen haemoglobine op kan nemen. Er is een tekort aan ery’s. Een tekort aan ijzer kan ontstaan door menstruatie, darmtumoren enz.

Bij thalassemie is een defect in de globinesynthese en dus niet in de haem-groep. Het haemoglobine wordt niet goed gemaakt waardoor de ery het niet herkent. De ery’s worden vernietigd.

De meest voorkomende oorzaken van ijzergebreksanemie:

• Zuigelingen: tekort aan ijzer in de voeding

• Kinderen: verhoogde behoefte door groei

• Premenopauzale vrouwen: menstruatie, bloedverlies

• Mannen en postmenopauzale vrouwen: (occult) gastro-intestinaal bloedverlies door maligniteiten (voornamelijk rechtszijdige coloncarcinomen presenteren zich middels anemie).

Diagnostische onderzoeken: anamnese, lichamelijk onderzoek en eventueel aanvullende onderzoeken: aanvullend bloedonderzoek, in geval van ijzergebreksanemie bij ouderen: sigmoïdoscopie, bij normale uitslag gevolgd door een X-colon, en, als de uitslag opnieuw normaal is, gastroscopie (bij maagklachten eerst gastroscopie, dan sigmoïdoscopie).

Hemolyse

Hemolytische anemie: premature destructie van rode bloedcellen en een verminderde levensduur van de rode bloedcellen (korter dan de normale levensduur van 120 dagen), verhoogde EPO-concentraties met compensatoire verhoging van de erytropoeise, daarbij accumulatie van producten die ontstaan bij de degradatie van hemoglobine.

Laboratoriumtesten om hemolyse aan te tonen:

• Verhoogde afbraak van rode bloedcellen: hoog free hemoglobine in serum, hoog serum LDH, hoog serum bilirubine en laag plasma haptoglobine.

• Verhoogde productie van rode bloedcellen: veel reticulocyten (voorlopercellen van de rode bloedcellen/onvolgroeide rode bloedcellen)

• Abnormale rode bloedcellen.

Classificatie van hemolytische anemie:

• Intrinsiek: hereditair oftewel aangeboren/erfelijk

• Extrinsiek: auto-immuunziekten en antilichamen

• Intravasculair: mechanische schade bijvoorbeeld door hartklepproteses

• Extravasculair: extractie in de milt, hieronder valt sikkelcelanemie.

Een splenectomie kan zinvol zijn bij een hemolytische anemie. Bij verschillende hereditaire ziektes zoals spherocytose worden ery’s in de milt afgebroken. Wanneer de milt er niet meer is, kunnen ze daar ook niet meer afgebroken worden.

Megaloblastaire anemie

De verschillende oorzaken van megaloblastaire anemie hebben gemeen dat er sprake is van een stoornis in de DNA-synthese, waardoor morfologische veranderingen optreden. Megaloblastaire anemie is de vorm van macrocytaire anemie die veroorzaakt is door deficiëntie van vit B12 en/of foliumzuur: dit zijn beide co-enzymen die nodig zijn voor de synthese van thymidine, en dat is van de vier basen die worden gevonden in DNA: A, C, T en G. Deficiëntie leidt daardoor tot een stoornis is nucleaire maturatie.

In het beenmerg zijn grote blasten aanwezig: er sprake van een verstoorde (kern)rijping of blokkering van de celdeling. Wanneer de rijping niet plaatsvindt, komen er reticulocyten (voorlopercellen) in de bloedbaan terecht. Wanneer er veel reticulocyten zijn, lijkt het MCV hoger.

Pernicieuze anemie: vitamine B12-tekort door auto-immuun gastritis. Door een auto-immuunreactie tegen de pariëtale cellen van de maag is de productie van intrinsic factor verstoord en kan vitamine B12 niet worden opgenomen in het lichaam. Wordt ook wel kwaadaardige bloedarmoede genoemd.

Aplastische anemie

Aplastische anemie is een syndroom als gevolg van een chronische stoornis is de primaire hematopoeise, daarbij is er sprake van pancytopenie: anemie, neutropenie en trombocytopenie. Bij de meeste patiënten wordt een auto-immuunaandoening verdacht, maar ook aangeboren en verworven afwijkingen in de hematopeoetische stamcellen zijn hierbij betrokken. Etiologie: het kan het gevolg zijn van blootstelling aan chemicaliën, benzeen en chemotherapie, persisterende beenmergsuppressie kan het gevolg zijn van verschillende virale infecties zoals virale hepatitis. De pathogenese is niet volledig opgehelderd, het is echter niet waarschijnlijk dat 1 enkel mechanisme aan de ziekte ten grondslag ligt. Belangrijk hierbij zijn:

• Extrinsieke immuungemedieerde suppressie van de voorlopercellen in het beenmerg door geactiveerd T-cellen: afweerreactie door de eigen T-lymfocyten gericht tegen de beenmergstamcellen, deze stamcellen zijn allereerst veranderd door expositie aan virussen/chemicaliën etc., dit lokt een immuunrespons uit waarbij TH1-cellen cytokinen produceren met als gevolg suppressie en sterfte van de progenitorcellen: autoreactieve T-celklonen. Hierbij gaat het vooral om de virussen die leverontsteking en geelzucht veroorzaken, zoals het hepatitis B- en C-virus. Bij de meeste patiënten wordt uiteindelijk geen oorzaak gevonden en wordt aangenomen dat het om een eigen afbraakreactie tegen de beenmergcellen gaat. Genen die zijn betrokken bij apoptose vertonen up-regulatie. Door gebruik te maken van immunosuppressiva kan in 60-70% van de gevallen respons worden bereikt. Aangenomen wordt dat er bij het merendeel van de patiënten sprake is van een uit de hand gelopen afweerstoornis gericht tegen de eigen stamcellen

• Intrinsieke afwijkingen aan de stamcellen. Er worden afwijkingen gevonden in het karyogram en er kan transformatie optreden naar myeloide neoplasmata: myelodysplasie en AML.

Kan voorkomen op elke leeftijd, zowel bij mannen als vrouwen. Uiteindelijk ontstaat er een pancytopenie. Kenmerkend is de afwezigheid van splenomegalie. De rode bloedcellen zijn normochroom en iets macrocytair.

Zelfstudie 7 en werkgroep 4

Leukemie bij kinderen

Verschillende vormen van leukemie op de kinderleeftijd

De verschillende vormen van leukemie op de kinderleeftijd zijn:

• Acute lymfatische leukemie (ALL, 80%)

• Acute myeloide leukemie (AML, ongeveer 15%)

• Chronische myeloide leukemie (CML) en myelodysplasie (MDS) zijn heel zeldzaam

Kanker op de kinderleeftijd is een zeldzame aandoening, de incidentie is ongeveer 300-500 nieuwe gevallen per jaar in Nederland. Ondanks de relatief lage incidentie is kanker de meest voorkomende doodsoorzaak bij kinderen in de Westerse wereld. De kinderoncologie verschilt op een aantal punten met de oncologie van volwassenen:

• Incidentie van kanker op kinderleeftijd is laag.

• De kans op genezing is bij kinderen aanzienlijk groter: bij ongeveer 70% van de kinderen kan tegenwoordig genezing worden bereikt.

• Er komen andere tumoren voor bij kinderen. Het gaat om een heterogene groep maligniteiten, die verschillen van de maligniteiten bij volwassenen. Maligniteiten die zowel bij kinderen als volwassenen voorkomen (zoals ALL), blijken bij kinderen vaak een ander beloop en respons op behandeling te hebben. Behandeling is ingrijpend vanwege: effect van behandeling op het functioneren en de lange termijn effecten van de behandeling.

• Kinderen zijn tijdens hun ziekteperiode in groei en ontwikkeling, ze hebben na genezing een langere levensverwachting, hierdoor neemt de zorg voor late effecten een belangrijke plaats in.

Diagnostisch proces bij verdenking op leukemie

Bij een verdenking op leukemie zijn van belang:

• Anamnese

• Lichamelijk onderzoek

• Laboratoriumonderzoek: volledig bloedbeeld, LDH, urinezuur. CRP en BSE kunnen eventueel helpen bij het uitsluiten van andere oorzaken zoals een infectie.

• Beenmergaspiratie (onder narcose): cytomorfologie, cytochemie, immuunfenotyperingflowcytometrie (bijvoorbeeld common-ALL, pre-B-ALL, B-ALL en T-ALL), cytogenetica (invloed op prognose en behandeling), moleculair onderzoek.

• Beeldvorming voor uitbreiding naar extramedullaire organen:

  • X-thorax: mediastinum

  • Echo: lever en milt, testes

  • CT: mediastinum en abdomen (onder narcose)

  • Lumbaalpunctie: centraal zenuwstelsel (vaak bestaat er bij de ontdekking van ALL al uitbreiding naar het centrale zenuwstelsel, ook onder narcose)

Manifestaties extramedullaire leukemie van ALL en AML

De volgende extramedullaire gebieden kunnen aangedaan zijn:

• ALL: centraal zenuwstelsel, leptomeningeaal, mediastinum (vaker bij T-ALL), testes, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie.

• AML: weke delen en huid (chloroom), soms centraal zenuwstelsel.

Prognostisch gunstige en ongunstige cytogenetische afwijkingen

Oorsprong van cytogenetische afwijkingen in acute leukemie: de meeste moleculaire afwijkingen zijn verworven: ze zijn afwezig in andere weefsels, genetische predispositie in slechts 5% van de gevallen aanwezig (Fanconi anemie, Down), wel soms al vroeg/prenataal aanwezig.

Bij T-ALL gaat het in 70% van de gevallen om gain-of-function mutaties in NOTCH1-gen, dat is een gen dat essentieel is voor de ontwikkeling van T-cellen. Bij B-ALL gaat het daarentegen vaker om loss-of-function mutaties in genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van B-cellen. Al deze mutaties leiden tot een verstoring in de differentiatie van lymfoide precursorcellen en leidend tot stopzetten van de maturatie.

Voorbeelden van gunstige cytogenetische afwijkingen zijn:

• ALL: hyperdiploidie, dit komt het meeste voor en hierbij zijn er meer dan 50 chromosomen in de celkern aanwezig: meer DNA dan 46

• ALL: t(12;21), hierdoor ontstaat het TEL-AML fusie-eiwit.

• AML: t(8;21), inv(16) en t(15;17).

Voorbeelden van ongunstige cytogenetische afwijkingen zijn:

• ALL en CML: t(9;22), hierdoor ontstaat het Philadelphia-chromosoom: BRC-ABL fusie-eiwit met verhoogde tyrosine kinase activiteit.

• ALL: MLL-genherschikking (11q23 rearrangement), near-haploidie/hypoploidie (er komen dan minder chromosomen voor dan normaal).

• AML: del(7q), del(5q), FLT3-mutatie, t(9;11), t(9;22), abn(3q), 11q23 en de aanwezigheid van complexe afwijkingen.

Prognostische factoren bij ALL op de kinderleeftijd

• Kwaliteit van de behandeling en de respons daarop: de prognose van kinderen die na de remissie-inductiebehandeling nog niet in remissie zijn (komt over het algemeen voor bij <5% van de kinderen) is zeer slecht. Belangrijkste.

• Ook de respons op corticosteroïden heeft prognostische waarde.

• Tevens bestaat er belang van het persisteren van leukemische blasten op submicroscopisch niveau bij patiënten die morfologisch in remissie zijn: aanwezigheid van minimale residuale ziekte (MRD) na therapie resulteert in een slechtere prognose, de overleving is dan <25%.

• Leeftijd: de prognose is slechter bij kinderen <1 en >10 jaar. ALL bij de zeer jonge kinderen <1 jaar is namelijk geasoccieerd met een groot aantal blasten ten tijde van het stellen van de diagnose, relatief vaak bestaan er lokalisaties in het centrale zenuwstelsel, vaak is er sprake van MLL-genherschikking en co-expressie van myeloide antigenen. De prognose van infant leukemia was tot voor kort 35% kans op curatie, tegenwoordig kan curatie bij ongeveer 60% worden bereikt.

• Hyperleukocytose: prognose is slechter indien er >50 of 100 x 109 blasten/L voorkomen.

• Immuunfenotype: T-ALL gaat gepaard met een slechtere prognose dan B-ALL.

• Cytogenetische afwijkingen (slechter bij t(9;22), MLL-genherschikking en near-haploidie.

• Optreden van resistentie van leukemische blasten in vitro (dat is naast de in-vivorespons van belang): resistentie correleert met een slechtere prognose.

• Optreden van recidieven: ondanks de verbeterde behandeling recidiveert de leukemie bij ongeveer 25% van de kinderen van ALL. De prognose en behandeling van een recidief zijn vooral afhankelijk van de lengte van de eerste complete remissie en de lokalisatie van het recidief: prognose indien er sprake is van een laat recidief is aanzienlijk beter en de prognose van een extramedullair recidief in centraal zenuwstelsel of testes is beter dan een beenmergrecidief na eenzelfde remissieduur.

Stamceltransplantatie bij kinderen

Indicaties om bij leukemie bij kinderen een stamceltransplantatie toe te passen zijn:

• Hoogrisicopatiënten met ongunstige prognostische factoren (bijv. Philadelphia-chromosoom).

• Patiënten die snel een recidief krijgen.

• Als er tijdens de behandeling al een slechte respons is.

Er wordt dan na inductiechemotherapie een allogene stamceltransplantatie gedaan. Er is nauwelijks een rol voor autologe stamceltransplantatie. Er moet voor de transplantatie het liefst geen minimale residuale ziekte aanwezig zijn, er wordt dan gesproken van een morfologisch complete remissie.

Algemene indicaties voor stamceltransplantatie bij kinderen zijn:

• Maligniteiten: ALL (bij de bovenstaande hoogrisico-groepen), AML (alleen bij een recidief, nog niet goed uitgekristalliseerd), CML (discussiepunt sinds introductie met imatinib, een kind transplanteren is echter makkelijker, want minder kans op transplantatieziekte bij kinderen in vergelijking met ouderen), MDS en aplastische anemie (altijd, want het is een echte stamcelziekte die niet is te behandelen met chemotherapie).

• Aangeboren stofwisselingsziekten in leukocyten voor ziekten waarbij een heterozygoot geen problemen heeft: lysosomale stapelingsziekten, ziekte van Hurler, X-gebonden adrenoleukodystrofie, ziekte van Krabbe.

• Immuundeficiënties: SCID (severe combined immune defiency syndrome), CID, hemofagocytaire syndromen, granulocytafwijkingen etc.

• Beenmergfalen

• Hemoglobinopathieën

• Zeer ernstige auto-immuunziekten

• Restgroep

Prognose ALL bij kinderen vs. volwassenen

Bij kinderen is het genezingspercentage ongeveer 80-90%, maar dit hangt ook af van de prognostische factoren. Voor een hoog-risico-ALL is het percentage ongeveer 50-80% en voor de intermediaire groep is de vijfjaarsoverleving 70%.

De prognose na een recidief hangt af van hoelang de remissie geduurd heeft (hoe korter, hoe slechter) en van de lokalisatie van het recidief. De prognose van een extramedullair recidief is beter dan die van een beenmergrecidief.

Bij volwassenen met prognostisch gunstige kenmerken gaat 80% in remissie en is er 70% langdurige ziektevrije overleving. Bij ongunstige kenmerken gaat 70% in remissie, maar is er slechts 25% langdurige ziektevrije overleving.

Maligne lymfomen op de kinderleeftijd

Soorten maligne lymfomen en hun presentatie

• Non-Hodgkinlymfomen (70%): de presentatie is afhankelijk van de lokalisatie. Bij T-celmaligniteiten is er vaak een mediastinale massa met variërende infiltratie van het beenmerg. B-celmaligniteiten presenteren zich met gelokaliseerde lymfeklierzwelling in hoofd, nek en buik. Abdominale aantasting uit zich met pijn, een palpabele massa en soms zelfs intussusceptie.

• Hodgkin-lymfoom (30%) komt vaker voor in de adolescentie, presenteert zich met een pijnloze lymfadenopathie, meestal in de nek.

De presentatie bij kinderen is vrijwel hetzelfde als bij volwassenen, alleen staan bij kinderen B-symptomen minder op de voorgrond (of worden minder opgemerkt).

Acute complicaties door cytostatica voor leukemie en maligne lymfomen

• Beenmergsuppressie leidend tot pancytopenie: anemie (bleekheid, vermoeidheid etc.) trombocytopenie (verhoogde bloedingsneiging), neutropenie (verhoogde gevoeligheid voor infectie, sepsis etc.)

• Anorexie: ondervoeding

• Misselijkheid en braken: ondervoeding

• Beschadiging van de mucosa van de tractus digestivus (ulcera): ondervoeding

• Haaruitval

• Allergische reacties

• Aantasten van slijmvliezen: pijnlijke wonden in de mond

• Prednison (lymfolytisch): hierdoor bestaat er een grotere kans op fracturen/osteoporose, vochtretentie, Cushing (vollemaansgezicht etc.), pakt alleen de lymfocytose aan, fragiele huid, diabetes door verstoring in glucosehuishouding, toegenomen eetlust (obsessief, vraatzucht), humeurig, maagzweren en hypertensie.

• Vincristine: schade aan kleine zenuwen: obstipatie (vaak het grootste probleem bij deze patiëntengroep: buikpijn, niet meer willen eten, misselijkheid etc.), botpijnen en tintelingen.

• Doxorubicine: cardiotoxiciteit

• Cisplatine: nierinsufficiëntie en doofheid

• Cyclosfosfamide: haemorrhagische cystitis

Abdominale tumoren bij kinderen

Differentiaaldiagnose

Benigne abdominale tumoren:

• Hemangioom

• Hemangio-endothelioom

• Hamartroom

• Ganglioneuroom

• Mesoblastisch nefroom

• Ook denken aan ‘gewone’ zwellingen: obstipatie, organomegalie, invaginatie.

Maligne abdominale tumoren:

• Nefroblastoom

• Neuroblastoom

• Hepatoblastoom

• Maligne lymfoom

• Gonadale tumoren: ovariumcarcinoom, testiscarcinoom

• Rhabdomyosarcoom

• Teratoom

Stadiëring nefroblastoom en prognostische factoren

De diagnostiek bestaat uit:

• 24-uursurine (nierfunctie andere nier)

• Echografie abdomen (proces met of zonder uitbreiding naar venen, lymfeklieren, lever, ureteren)

• Thoraxfoto (longmetastasen)

• CT-scan buik en/of longen

• Biopt van de tumor

De belangrijkste prognostische factoren zijn:

• Aan-/afwezigheid van distale metastasen

• Resectiemogelijkheden initiële tumor

• Functie contralaterale nier

• Eén of tweezijdig

• Leeftijd (<2 jaar is beter)

• Grootte tumor

• Histologie: de sarcomateuze, anaplastische en clear-cell-variant hebben een slechtere prognose

Behandeling en prognose nefroblastoom

De behandeling bestaat uit:

• Enkele weken pre-operatieve chemotherapie met dactinomycine en vincristine.

• Resectie van de tumor.

• Nabehandeling met chemotherapie of chemotherapie in combinatie met radiotherapie. Radiotherapie is geïndiceerd bij irradicale resectie of positieve lymfeklieren.

De kans op genezing is ongeveer 90% in stadium I, in stadium IV is de vijfjaarsoverleving meer dan 70%. Bij metastasen (komt voor bij ongeveer 15% van de patiënten) is de kans op genezing ongeveer 60%.

Bij een bilaterale tumor wordt langer pre-operatief chemotherapie gegeven, zodat bij de meeste kinderen later niersparende operaties kunnen worden uitgevoerd.

Overige maligniteiten op de kinderleeftijd

Belangrijkste vormen van maligniteiten op de kinderleeftijd

Vormen van maligniteiten die voorkomen zijn blastomen (uitgaande van blasteem, vooral bij jongere kinderen), sarcomen (uitgaande van botten en weke delen, vooral bij oudere kinderen), teratomen, leukemieën, lymfomen en skelettumoren.

De meest voorkomende maligniteiten bij kinderen zijn:

1. ALL/leukemie: 36%

2. Hersentumoren: 24%

3. Non-Hodgkinlymfoom: 10%

4. Sarcoom: 10%

Symptomen van bottumoren en het rhabdomyosarcoom en de behandeling

De mogelijk presenterende symptomen van bottumoren zijn:

• Pijn (vaak als enige klacht), deze is zelden hevig. Vaak gelokaliseerd in knie of bovenbeen en soms wordt aangegeven dat er een klein, niet-ernstig trauma aan voorafgegaan is.

• Soms lokale zwelling en functieverlies.

• Soms een spontane fractuur als eerste symptoom.

• Algehele malaise is zelden een begeleidend symptoom.

De behandeling van bottumoren is afhankelijk van de vorm, bijvoorbeeld:

• Osteosarcoom: komt voor in de lange pijpbeenderen, vooral tibia, knie en femur. Het is een maligne mesenchymale tumor uitgaande van de osteoblasten waarin de kankercellen botmatrix produceren. Behandeling: Inductiechemotherapie, gevolgd door chirurgische tumorverwijdering, daarna afronding van de chemotherapie. De chemotherapie is vooral om eventuele occulte longmetastasen te vernietigen. Geprobeerd wordt om het gewricht te sparen, maar dat kan lang niet altijd. Er worden dan verstelbare protheses geplaatst, zodat deze ook nog mee kunnen ‘groeien’.

• Ewing-sarcoom: spieren en bindweefsel rondom lange pijpbeenderen, soms in het bot, de oorsprong van deze tumor is zenuwweefsel.

Behandeling van de primaire tumor is chirurgisch of met radiotherapie en langdurige chemotherapie voor metastasen.

Over het algemeen is er dus vaak een chirurgische aanpak van de primaire tumor, met eventueel chemo- en/of radiotherapie bij tumoren die daar gevoelig voor zijn.

De symptomen van een rhabdomyosarcoom zijn afhankelijk van de lokalisatie:

• Hoofd/nek (30-40%): proptosis, visusstoornissen, nasale obstructie, bloederige neusuitvloed, doofheid, facialisparese.

• Urogenitaal (20%): dysurie, obstructie, scrotale massa, bloederige vaginale afscheiding.

• Metastase naar long, lever, bot en/of beenmerg.

Bij jonge kinderen gaat het vaak uit van embryonaal weefsel (blasteem), dan heet het een rhabdomyoblastoom, dat zit vaker urogenitaal. Bij oudere kinderen is het echt een rhabdomyosarcoom en zit het dus in de skeletspieren.

De behandeling is afhankelijk van het stadium van de tumor. Zowel chirurgie als chemotherapie en radiotherapie worden toegepast.

Primaire chirurgie is aangewezen als de tumor volledig kan worden verwijderd. Soms moet eerst chemotherapie worden toegepast ter verkleining van de tumor, op sommige plekken kan dit met radiotherapie.

Neuroblastoom: symptomen, diagnostiek, therapie en prognose

Het neuroblastoom gaat uit van onrijpe neurale cellen van het sympathische zenuwstelsel. De symptomeen zijn afhankelijk van de lokalisatie:

• Cervicale grensstreng: syndroom van Horner

• Thoracaal: ademhalingsproblemen, v.cava-superior-syndroom

• Abdomen: palpabele tumor

• Bekkentumoren: mictie- en defecatieklachten

• Grensstrengtumoren met intraspinale uitbreiding: neurologische uitval, dwarslaesie

• Beenmerg- en skeletmetastasen: reumatische klachten, in de orbita: proptosis ocularis en orbitale ecchymose

• Opsoclonus-myoclonus beeld

• Symptomen ten gevolgen van excessieve aanmaak van catecholaminen: transpireren, hypertensie, flush-syndroom, tachycardieën enz.

De diagnostiek bestaat uit metabool onderzoek, beeldvorming (echografie, röntgen, nucleair onderzoek), histologisch onderzoek en onderzoek van het beenmerg op metastasen.

De behandeling is afhankelijk van het stadium. Als het niet gemetastaseerd is en resectie is volledig dan is geen verdere behandeling nodig. Als dit niet het geval is dan komt primair chemotherapie in aanmerking. Na ongeveer een halfjaar kan dan alsnog chirurgische verwijdering plaatsvinden. Kinderen met metastasering komen ook in aanmerking voor autologe beenmergtransplantatie na hoge dosis chemotherapie.

De prognose is afhankelijk van de leeftijd en van het tumorstadium. Een leeftijd onder 1 jaar is gunstig (soms spontane regressie, en ook bij metastasen is de prognose goed. Bij oudere kinderen is de vijfjaarsoverleving 70-90%, maar als er lymfeklier-, bot- of beenmergmetastasen zijn is de overleving slechter (20%). Verder zijn ongunstige markers uit moleculair-biologisch onderzoek: n-Myc-amplificatie, 1p-deletie en een verhoogd ferritinegehalte.

Retinoblastoom: klinische verschijnselen en behandeling

Symptomen zijn:

• Strabismus (scheelzien)

• Witte pupil op de foto (doordat de tumor het oog in groeit)

• Visusverlies (maar dit wordt door kinderen niet zo vaak aangegeven).

De behandeling kan neerkomen op enucleatie van het aangedane oog, oftewel het verwijderen ervan. Ook kan geprobeerd worden de visus te sparen met behulp van radiotherapie, cryocoagulatie, lichtcoagulatie, chemotherapie enz.

Late effecten van cytostatica en radiotherapie op de kinderleeftijd

• Secundaire maligniteiten: voornamelijk na bestraling.

• Groeistoornissen van het skelet en weke delen zoals scoliose, kyfose (onder andere door radiotherapie)

• Cardiale schade met name door gebruik van antracycline

• Nierschade door platinaderivaten en hoge doses alkylerende cytostatica

• Steriliteit door radiotherapie en/of alkylerende cytostatica

• Psychologische belasting met invloed op de ontwikkeling

• Verder: longschade, ototoxiciteit, schade aan spieren, effecten op het zenuwstelsel en endocrinologische effecten.

Werkcollege – Kanker bij kinderen

Epidemiologie

Kanker op de kinderleeftijd heeft en incidentie van 130: 1.000.000 per jaar, dat komt neer op 2 per 1000 kinderen per jaar tussen 0-14 jaar en ongeveer 300-500 kinderen per jaar. Als huisarts ziet men ongeveer 1 kind met kanker per 10-15 jaar, als algemeen kinderarts ongeveer 1-2 x per jaar. Het is dus zeldzaam. Ouders denken echter veel vaker dat hun kind een vorm van kanker heeft, op die manier kom je er toch vrij veel mee in aanraking.

Tot nu toe worden alle kinderen met oncologie behandeld in de 7 oncologische centra. Er zijn plannen om in de toekomst alle kinderen in 1 centrum te behandelen.

Ingrijpend: het effect van de behandeling op het functioneren en de lange termijn effecten van de behandeling. Kinderen hebben nog een heel leven voor zich.

Andere verdeling dan bij volwassenen: vaker leukemie, hersentumoren en embryonale tumoren (ontstaan uit embryonale resten, deze gaan woekeren) en veel minder vaak carcinomen. Meest voorkomende typen bij kinderen zijn 30% ALL (minder vaak CML, CLL komt niet voor op kinderleeftijd), 20% hersentumoren en 10% non-Hodgkin lymfomen (HL en NHL samen vormen 15%).

Het is beter te behandelen dan bij volwassenen: kinderen verdragen meer en intensievere chemotherapie beter, zowel lichamelijk als emotioneel. Kinderen hebben minder vaak orgaanfalen en infecties.

Kent tevens een andere etiologie dan bij volwassenen: invloeden van buitenaf (zoals levensstijl, roken etc.) spelen minder sterk een rol dan bij volwassenen, de invloed van genetische predispositie is bij kinderen daarentegen veel belangrijker.

Etiologie

Omgevingsfactoren spelen een minder grote rol. Omgevingsfactoren die een rol spelen zijn infecties en straling. Genetische factoren zijn onder te verdelen in familiair en genetisch.

Genetica

De oorzaak van kanker kan worden gevonden in mutaties binnen het DNA. Er ontstaat een dan een schrijffout in het overschrijven van het DNA in RNA: verstoorde of afgenomen productie van functionele eiwitten. Het lichaam kan die fout niet meer herstellen en de aangedane cel kan het ook niet meer repareren.

Normaal gesproken bestaat er een evenwicht tussen vraag en aanbod, tumoren ontstaan door een verstoring van die belang als gevolg van afwijkingen in proto-oncogenen (overstimulatie) of tumorsuppressorgenen (tekort aan remming). Het resultaat is een enorme ongebreidelde groei van tumorcellen.

Het gevolg van de mutaties is belemmering in de functie, dood en differentiatie van de kankercellen .

Philadelphia chromosoom ontstaat door t(9;22), als gevolg van die translocatie wordt het BRC-ABL fusieproduct gevormd, hierdoor staat de tyrosine kinasereceptor voortdurend uit zichzelf aan, ook tijdens de afwezigheid van signaalmoleculen. Daardoor bestaat er continu een verminderde apoptose en een toename van proliferatie. Men kan dit behandelen middels imatinib: hierdoor kan ADP niet meer binden aan de tyrosine kinase receptor en wordt deze functioneel belemmerd.

Behandeling

Net als bij volwassenen is de behandeling bij kinderen vaak multidisciplinair: chirurgie, chemotherapie, immunotherapie en radiotherapie. Wat wel anders is zijn de psychologische factoren, de invloed van het gezin en dat kinderen nog volop in groei en ontwikkeling zijn: ze hebben nog een heel leven voor zich, het is goed om rekening te houden met de mogelijk schadelijke effecten van therapie.

Overleving kinderkanker

De incidentie van kinderkanker neemt toe (het wordt tegenwoordig vaker herkent), maar de sterfte is afgenomen. De prognose en overleving zijn echter afhankelijk van de ziekte: goede overleving bij Hodgkin, ALL en Wilms tumor. Slechte overleving bij myeloide leukemie, bepaalde typen neuroblastoom (slechte overleving van 10-15%) etc. Wilms tumoren worden over het algemeen goed behandeld, hersentumoren minder.

De meeste kinderen sterven als gevolg van een recidief, vroeger gingen kinderen echter vaker dood aan de gevolgen van de behandeling, nu bestaat er een betere supportive care. Ongeveer 70% van de kinderen kan worden genezen. Kinderkanker is echter samen met verkeersongelukken de belangrijkste doodsoorzaak bij kinderen, alleen bij kinderen jonger dan 1 jaar sterven er meer kinderen ten gevolge van aangeboren afwijkingen.

Retinoblastoom

Het retinoblastoom is een heel zeldzame aandoening, komt eigenlijk uitsluitend bij kinderen voor en wordt gekenmerkt door de volgende symptomen: leukocorie (witte pupil, typisch is een witte doorschemering van de pupil) of scheelkijken (door vertroebeling van het aangedane oog is het zicht daarmee verminderd, waardoor strabismus ontstaat).

Vaak is er sprake van een positieve familieanamnese. Er bestaat een zogenoemd retinoblastoomgen, dat ook betrokken is bij de etiologie van andere tumoren: osteosarcoom en weke delen tumoren.

Het retinoblastoomgen op chromosoom 13 zorgt normaal gesproken voor een stop tussen G1 en S-fase van de celcyclus, bij een mutatie vindt deze stop niet plaats waardoor woekering van snel delende cellen kan ontstaan. In de retina vinden veel celdelingen plaats, waarschijnlijk is dat dan ook de reden dan de retina als eerste wordt aangedaan. Er is hierbij sprake van loss of function van het functionerende allel bij een heterozygote persoon (daarom wordt er ook wel gesproken van loss of heterozygoty). Het retinoblastoom gen is een tumorsuppressorgen. Hetzelfde mechanisme geldt voor het ontstaan van veel meer kankersoorten.

In 60% van de gevallen is het retinoblastoom niet erfelijk bepaald, is dan sprake van een somatische mutatie. In 40% van de gevallen is het dus wel erfelijk: dan bestaat er een germline mutatie, 15% van patiënten heeft de ziekte unilateraal en 25% bilateraal. Daarnaast hebben deze patiënten zoals vermeld een grotere kans op de ontwikkeling van andere tumoren gedurende het leven: weke delen tumor of een osteosarcoom. Dat heeft implicaties voor de behandeling: vroeger werden retinoblastomen behandeld middels radiotherapie. Als gevolg daarvan kunnen er echter osteosarcomen ontstaan in het gezicht, de radiotherapie vormt namelijk de second hit bij de germline mutatie.

Het hebben van erfelijkheid heeft tevens implicaties voor familieleden, follow up van het andere oog en screening op andere vormen van kanker.

Neurofibromatose 1

Er wordt hierbij geen neurofibromatine aangemaakt, daardoor wordt de RAS pathway geïnactiveerd. Bij mutaties bestaat er daardoor een verminderde remming van celdelingen, met als gevolg vaak benigne woekeringen van huid, zenuwcellen etc. Kinderen met NF1 hebben een verhoogde kans op de ontwikkeling van laaggradige hersentumoren en JMML (Juveniele MyeloMonocytaire Leukemie op de peuterleeftijd). Typisch is er ook sprake van een tumor achter het oog (leidend tot visusstoornissen), cafe-au-lait vlekken etc.

Leukemie

100-150 kinderen per jaar, meer jongens dan meisjes. De piekincidentie is tussen de 2-5 jaar en 10-14 jaar. 1:1400 mensen krijgen op kinderleeftijd ALL.

20% is acute myeloide leukemie en 80% is acute lymfatische leukemie.

Casus een meisje van 12

Anamnese – sinds 2 weken moe en wat duizelig, ze gaat naar de huisarts want er heerst Pfeiffer in de omgeving.

Lichamelijk onderzoek – wat bleke slijmvliezen, lever randje palpabel.

Aanvullend onderzoek – Hb 5.2 mmol/l

Wat vraag je aan?

Bloedbeeld, BSE, CRP en MCV

Wanneer je praat over een linksverschuiving, gaat het over jonge neutrofielen. Bij veel jonge neutrofielen heb je het over een AML.

Laboratorium onderzoek – Hb 4,0 mmol/l, leukocyten 2,0 109/L met in differentiatie blasten en trombocyten 51 109/L. Er is dus sprake van een pancytopenie. LDH 1200 U/l en urinezuur 0,45 mmol/l, beide verhoogt. Urinezuur is het afbraakproduct van purine, een afbraakproduct van DNA. LDH zegt dat er ergens in het lichaam cellen worden afgebroken. Er is celverval van kernhoudende cellen. Urinezuur slaat neer in de nieren en kan voor acuut nierfalen zorgen.

Bij een beenmergafspiraat zuig je cellen op uit het beenmerg. Je kunt hierbij alleen de cellen zien. Bij een beenmergbiopt neemt je een hapje uit het bot en kun je de cellen en hun architectuur bekijken.

In het lab worden de cellen gesorteerd met behulp van flowcytometrie. Ook wordt er immunofenotypering gedaan. Op basis van het immuunfenotype kun je zien van welke cellen er een ongebreidelde groei is.

Diagnose is acute lymfatische leukemie. Voor de behandeling gestart wordt, wordt er eerst gestadieerd. Stadiering:

• Milt en lever – echo

• Mediastinum – x-thorax

• Lumbaalpunctie

• Testes (bij asymmetrie echo of punctie)

• Genetisch onderzoek bloedcellen

Behandeling wordt gestart via een SKION protocol. Op dag 33 en dag 79 wordt MRD onderzoek gedaan.

Symptomatologie

Symptomen ontstaan als gevolg van verdringing van gezonde voorlopers van bloedcellen in het beenmerg. Anemie zorgt voor bleekheid en malaise. Granulopenie of lymfopenie zorgt voor infecties. Trombopenie zorgt voor petechiën en purpura. Hiernaast zijn verschijnselen

• Botpijn

• Mediastinale uitbreiding (hart en longen)

• Testis vergroting

• Focale neurologische uitval

• Hepatosplenomegalie

• Lymfadenopathie

t(12;21) in de stamcellen leidt tot de productie van het TEL-AML fusiegen, dat wordt bij een behoorlijk percentage van de kinderen aangetroffen. Onderzoek: TEL-AML blijkt al bij de geboorte aanwezig te zijn in het hielprikbloed, 1% van de neonaten heeft deze translocatie maar dat leidt niet direct tot de ontwikkeling van ALL. Het blijkt dat de incidentie van TEL-AML vlak na de geboorte niet het enige is dat leidt tot de ontwikkeling van ALL, de incidentie van ALL is namelijk 100x zo klein. Daardoor bestaat er de gedachte dat er een second hit nodig is: bijvoorbeeld abnormale immuunrespons op een virusinfectie.

TEL-AML fusiegen t(12;21) is een gunstige prognostische factor bij kinderen met ALL. Veel kinderen zijn TEL-AML positief in de hielprikkaart maar krijgen niet allemaal leukemie. Naast de genetische predispositie is er nog een ‘second hit’ nodig om leukemie te ontwikkelen.

Risico factoren voor recidief:

• Hoog initieel leukocytengetal

• CZS uitbreiding

• T-cel leukemie

• Zuigelingen en pubers

• Bepaalde chromosomale afwijkingen: Ph chromosoom = t[9;22], MLL rearrangement = 11q23 bij zuigelingen.

• Onvoldoende initiële respons op behandeling

  • Slechte response op prednison therapie

  • Geen remissie bereikt na inductie behandeling

• Positieve MRD

MRD

Minimal residual disease. Onderzoek om minimale hoeveelheden tumorcellen te detecteren in beenmerg en bloed tijdens de behandeling. De gevoeligheid is 1:10.000-50.000 cellen. Methoden hiervoor zijn flowcytometrie en PCR.

Op leukemie cellen zitten eiwitten. Chemotherapie zorgt ervoor dat deze eiwitten verwijderd worden, de vlaggetjes gaan weg. Deze vlaggetjes zijn identiek voor een patiënt. Er wordt een malletje van het eiwit gemaakt en deze worden op het beenmerg of bloed van de patiënt gedaan. Wanneer de mal gevuld wordt, is de test positief. De leukemiecellen kunnen dan wel weg zijn, maar de kenmerken zijn er nog steeds. Deze kunnen wellicht op andere cellen gaan zitten.

Wanneer op dag 33 geen kenmerken meer zijn, is er sprake van laag risico leukemie. Wanneer je op dag 79 nog een positieve test hebt, ben je hoog risico. Hoe goed de prognose is, hangt af van het risico.

Blasten zijn gewone jonge witte bloedcellen. Alle blasten kunnen ook gezonde cellen zijn. In het geval van leukemie gaat het over kwaadaardige blasten. Leukemische blasten worden nooit volwassenen. Omdat er zoveel blasten in het beenmerg zitten, komen ze uiteindelijk in het bloed terecht.

Bij recidief ga je intensiever chemotherapie geven en daarna een stamceltransplantatie. Je geeft een allogene transplantatie.

Hersentumoren

Grootste groep solide tumoren. De incidentie is 2-2,5 per 100.000 kinderen per jaar. Er zijn een aantal proto-oncogenen en tumorsupressorgenen bekend.

Symptomen zijn hoofdpijn, focale uitval, ochtend braken, dubbel zien, coördinatie stoornissen. Meestal gaan bij deze symptomen geen alarmbellen rinkelen. Een hersentumor is bij kinderen bijna altijd een primaire tumor. Ook metastaseert een primaire hersentumor nooit buiten het zenuwstelsel.

Indeling

• Medulloblastoom 25%

• Pilocytair astrocytoom 20%

• Diffuus astrocytoom 20%

• Ependymoom 8%

• Craniopharyngioon 8%

Diagnostiek

Met name beeldvorming is nodig om de diagnose te stellen. Het is erg moeilijk om een biopt te nemen. Ook is behandeling erg moeilijk. Wanneer de kinderen behandeld worden, richt je vaak schade toe. Naast beeldvorming is histopathologie en moleculaire biologie belangrijk maar moeilijker.

Behandeling

Behandeling bestaat uit chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. De meeste tumoren reageren goed op radiotherapie en chemotherapie. Wanneer de tumor geslonken is, wil je hem het liefste weghalen.

Prognose is afhankelijk van het type en de locatie. Overleving varieert tussen de 15% en 70%.

Wilms tumor/nefroblastoom: 80% van de Wilms tumoren komt voor bij kinderen jonger dan 5 jaar, het presenteert zich met een pijnloze zwelling in de buik, er bestaat associatie met urogenitale afwijkingen, aniridie, hemihypertrofie en Beckwith-Wiedemann.

De tumorcellen gaan uit van embryonale resten van het nierweefsel, de term blastoom geeft aan dat het uitgaat van jong weefsel. De maligne cellen kunnen zowel hematogeen (longen en lever) als niet hematogeen (lymfeklieren, lever, vena renalis, vena cava) uitbreiden. Het staat in verband met verschillende aandoeningen zoals Beckwith-Wiedemann.

Belangrijkste diagnostiek bestaat uit beeldvorming, dat is heel specifiek en daarom is er aanvankelijk geen PA onderzoek nodig is: het nefroblastoom is de enige tumor waarbij je al gaat behandelen met chemotherapie zonder PA onderzoek. Behandeling bestaat uit: chemotherapie (debulking van de tumormassa), daarna wordt de nier in zijn geheel verwijderd. Bij bilaterale ziekte probeert men de aangedane nier te sparen, bij een unilaterale tumor wordt de nier er vaak helemaal uitgehaald.

Na deze operatie kan stadiering plaatsvinden, dat heeft invloed op de prognose. Eventueel wordt er postoperatief radiotherapie en/of chemotherapie toegepast. De prognose is goed: 5 jaarsoverleving van 70-95%, ook bij metastasen op afstand.

Stadia

• Tumor intrarenaal en geheel verwijderd

• Reikt tot buiten nier maar totaal verwijderd

• Incomplete verwijdering of pos klieren

• Metastase op afstand

• Bilaterale tumor

Neuroblastoom: ontstaat vanuit onrijpe neurale lijstcellen, de tumor is daardoor gelokaliseerd bij grensstreng, ganglia en bijniermerg. Kliniek op basis van:

• Massa: myelumcompressie, botpijnen, proptosis en echymosen.

• Uitscheiden van catecholaminen: kan onbegrepen leiden tot koortspieken

• Patiënten zullen antistoffen maken tegen de tumor, die kunnen een kruisreactie aangaan met de kleine hersenen, leidend tot rare oogbewegingen (opsoclonus/myoclonus).

Diagnostiek: aantonen van catecholaminen in de urine en MIGB scan om de tumorcellen aan te tonen. Bij deze MIGB scan maakt men gebruik van gelabelde stoffen die neurologisch actieve cellen graag willen opnemen en dit onderzoek kunnen tevens therapeutisch worden ingezet: MIBG therapie, de stoffen worden hierbij op een bepaalde manier gelabeld waardoor er lokale geselecteerde radiotherapie kan worden geven. Dat wordt vaak gedaan in combinatie met chemotherapie. Bij een solitaire laesie in de buik wordt vaak ook chirurgisch behandeld.

De prognose is afhankelijk van cytogenetica en stadium: stadium I-III 70-90% en stadium IV 10-15%. Indien er sprake is van stadium IV wordt gebruik gemaakt van hoge doseringen chemotherapie en autologe stamceltransplantatie om de prognose te verbeteren.

Neuroblastoom 4s: komt voor bij kinderen jonger dan 1 jaar, het is een type neuroblastoom met metastasen naar lever en beenmerg. Deze kinderen worden op de een of andere manier spontaan beter: de cellen kunnen waarschijnlijk spontaan worden herstelt/stopgezet en doorgaan met de rijping.

Het neuroblastoom is vaak een toevalsbevinding bij obductie en neonatale screeningsprogramma's. Ook bij gewone kinderen komt het dus voor, maar in de meerderheid van de patiënten rijpt dit spontaan normaal uit. Een rol is daarbij weggelegd voor vitamine A.

Onderzoek naar dit ziektebeeld kan mogelijk een rol spelen bij het verbeteren van de prognose van de andere vormen neuroblastomen door inzicht in de pathogenese.

Bottumoren

De kliniek van bottumoren bestaat uit botpijn, zwelling en het optreden van pathologische fracturen. Indien er sprake van Ewing dan komt in 30% van de gevallen koorts voor. de presentatie van bottumoren is dus atypisch. Piekleeftijden worden gevormd door de adolescentie en boven 60 jaar.

Diagnostiek vindt vooral plaats middels beeldvorming: ingroei in het periost met prikkeling van het periost.

Er kan onderscheid worden gemaakt tussen twee grote groepen bottumoren, welke zich beide met name voordoen bij adolescenten:

• Osteosarcoom: komt met name voor in bovenbeen en knie. Dit type tumor is niet gevoelig voor radiotherapie, daarom bestaat de behandeling uit chemotherapie en chirurgie (ledemaatsparend, omkeerplastiek of amputatie).

• Ewing sarcoom: komt met name voor in platte beenderen zoals bekken, ribben, wervelkolom, femur, fibula en tibia. Dit type is wel gevoelig voor radiotherapie, de behandeling bestaat dan ook uit een combinatie van radiotherapie, chemotherapie en chirurgie.

De survival is 60%.

Late gevolgen van behandeling:

Verbetering in diagnostiek en behandeling, verbeterde genezingskans (ongeveer 70% curatie) met als gevolg dat 1:500 jong volwassenen in het verleden zijn behandeld voor kanker.

Je weet niet waar iemand over 50 jaar mogelijk last van heeft, in meer of mindere mate kunnen er daardoor klachten optreden van verschillende orgaansystemen. Een significant deel van de genezen patiënten heeft na 5 jaar klachten. De meeste klachten komen voor bij patiënten die zijn genezen van hersentumoren en bottumoren. Ook HL heeft veel late gevolgen: komt door de steeds betere en langere overleving bij deze maligniteit.

Klachten kunnen bestaan uit: secundaire maligniteiten, cardiotoxiciteit, endocrinologische effecten, CZS effecten, skelet/spieren, longschade, nefrotoxiciteit en ototoxiciteit.

Daarom is de poli LATER opgericht: inventarisatie van mogelijke problemen en doorverwijzing bij onvruchtbaarheid, vroege menopauze, vroege hartschade (onder andere te behandelen middels ACE-remmers) en andere aandoeningen.

Practica

Normale lymfeklier

Ziet eruit als een boontje met centraal de hilus, de lymfeklier wordt omgeven door een kapsel van bindweefsel met daarom heen vetweefsel waarin meerdere bloedvaten aanwezig zijn. In een geactiveerde lymfeklier (er zijn dan vrij veel secundaire follikels aanwezig in de cortex door een bepaalde prikkels zoals een infectie) zijn met name de secundaire follikels gemakkelijk herkenbaar: lichtere kiemcentra (met centrocyten en centroblasten) en donkere mantelzone (met naïeve B-cellen). Tussen de follikels in bevindt zich de paracortex, waar de T-cellen zich vooral bevinden. De blekere cellen met licht eosinofiel cytoplasma welke tussen de lymfocyten zijn gelegen betreffen veelal interdigiterende dendritische cellen, die functioneren als antigeen presenterende cellen. in de medulla zijn geen kiemcentra aanwezig, maar hierin bevinden zich de sinussen. In deze sinussen komt de lymfe binnen en zitten histiocyten voor antigenpresentatie.

CD20: door deze B-celmarker kleuren de follikels bruin aan. Het is dan goed te zien dat de B-cellen zich voornamelijk bevinden in de follikels en dat tussen de follikels weinig B-cellen voorkomen, dat is normaal.

CD3: door deze T-celmarker kleuren de T-cellen goed aan, deze bevinden zich met name in de paracortex tussen de follikels in. Er zijn ook enkele T-lymfocyten in de follikels aanwezig en dat is normaal: nodig voor kiemcelreactie.

In de cortex komen immature T-cellen voor, in de paracortex en mix van immatuur en matuur.

Folliculair lymfoom

De schors en het merg zijn hierbij niet goed meer van elkaar te onderscheiden. Er zijn geen sinussen meer herkenbaar, deze zijn helemaal verdrongen. Door de gehele lymfeklier heen worden veel follikel-achtige structuren aangetroffen (neoplastische follikels). Een verschil met de normale geactiveerde lymfeklier is dat de donkere mantelzone ronde follikels ontbreekt. De grenzen zijn vaak onscherp.

CD20 kleuring voor B-cellen: deze kleuring toont aan dat de abnormale follikels bestaan uit B-cellen. Ook liggen er tussen de abnormale follikels veel B-cellen (dat is bij een normale lymfeklier niet het geval, er liggen dan nauwelijks B-cellen buiten de follikels).

BCL-2 kleuring: de abnormale follikels kleuren geheel aan, dat betekent dat dit eiwit in alle B-cellen positief is. BCL-2 is een anti-apoptose eiwit, normaal gesproken hoort dit negatief te zijn in 99% van de B-cellen: alleen de beste moeten overleven en uitrijpen, de grootste groep moet in apoptose gaan. Door een translocatie tussen chromosoom 14 en 18 treedt er overexpressie op van BCL-2, leidend tot een woekering van de cellen en het ontstaan van een folliculair lymfoom.

Hodgkin lymfoom

Bij overzicht valt op dat de normale architectuur van de lymfeklier volledig verloren is gegaan en dat er brede banden van collageen en bindweefsel door de lymfeklier heen lopen. Door de aanwezigheid van deze banden ontstaan er noduli in het weefsel (passend bij het subtype nodulair scleroserende HL). In deze noduli zijn lymfocyten, eosinofiele granulocyten en plasmacellen te herkennen: dat is een betrekkelijk typische mix voor het Hodgkin lymfoom. Deze reactieve kleine lymfocyten worden aangetrokken door cytokinen die door tumorcellen/RS-cellen worden afgegeven. Deze daadwerkelijke tumorcel is de Reed-Sternbergcel: zeer grote cellen met 2 of meer kernen met vergrote nucleoli (kenmerken RS-cel: groot, dubbele kernen en sterk vergrote nucleoli).Soms hebben deze cellen zeer veel kernen. Er is een hele vage rand van eosinofiel cytoplasma aanwezig. Soms is het cytoplasma geheel teruggetrokken en lijken de cellen in holtes te liggen, er wordt dan gesproken van lacunaire cellen: subtype van de RS-cel die typisch is voor het nodulair scleroserende subtype van HL. Immunofenotypering: CD15+ en CD30+. De B-celmarkers CD20 en CD79a zijn verloren gegaan.

Veel vaker dan een maligne lymfoom is een metastase van een carcinoom (long, mamma, colon of slokdarm) de oorzaak van vergrote lymfeklieren. Adenocarcinoom: tumorhaard opgebouwd uit grote cellen (veel groter dan lymfocyten) die groeien in epitheliaal verband, welke op meerdere plaatsen nog duidelijke buisstructuren vormen.

Beenmerg

Biopt wordt afgenomen uit de crista iliaca en toont het beenmerg dat tussen de botbalkjes (zorgt voor stevigheid) is gelegen. De verhouding tussen hematopoeitische stamcellen en vetcellen hangt af van de leeftijd. Een normale cellulariteit/celrijkdom van het beenmerg is: 100% - leeftijd +/- 10%.

Er kunnen tussen de vetcellen verschillende celtypen worden gevonden: megakaryocyten, neutrofielen (gelobde kernen), eosinofielen (sterk rode korreling), voorlopercellen (grotere ronde tot ovale kernen en licht eosinofiel korrelig cytoplasma), voorlopercellen van rode bloedcellen (erytroblasten: liggen vaak in clusters, de zogenaamde erythronen, en bevatten hele donkere kogelronde kernen).

CD20 kleuring normaal beenmerg: verspreid komen er enkele solitair gelegen kleine B-cellen voor, slechts een paar %.

Chronische lymfatische leukemie

Beenmerg is celrijk/hypercellulair, er komen met name kleine rijpe lymfocyten voor. Er kunnen nog maar nauwelijks cellen van de normale/pre-existente hematopoeise worden onderscheiden. De oorzaak van pancytopenie bij deze patiënten: chemotherapie waardoor er een toxisch effect op het beenmerg optreedt (verminderde celrijkdom, leeg beenmerg) of door verdringing van de normale bloedcelvorming (toegenomen celrijkdom).

Verschillende B-celmarkers: CD20 (bekendste, echter negatief door blokkade middels rituximab), CD19 en CD79a.

Verschillende T-celmarkers: CD2, CD3, CD4, CD5, CD8.

Diffuus grootcellig B-cellymfoom

Gaat uit van de centroblasten, zien er morfologisch uit als grote grijzige cellen. In 30% van de gevallen extranodaal. Kan uitbreiding in het beenmerg, indien er sprake is van lokalisatie in het beenmerg of lever is er sprake van stadium IV in de Ann Arbor classificatie: ongunstige prognose.

Multipel myeloom

Er kan een hypercellulaire haard worden gezien, bij hogere vergroting wordt duidelijk dat deze haard geheel bestaat uit plasmacellen. Plasmacellen hebben een excentrische kern (ligt aan de rand) en een beetje cytoplasma, lymfocyten zijn kleiner en hebben alleen kernen zonder duidelijk cytoplasma. Dergelijke grote infiltraten (van meer dan 30 plasmacellen) bevestigen de diagnose multipel myeloom. Ook in de rest van het beenmerg worden veel plasmacellen aantroffen (infiltratie), met daartussen ook nog gebieden met een normale hematopoeise.

De diagnose multipel myeloom kan verder worden bevestigd door aan te tonen dat er sprake is van een monoklonale proliferatie van plasmacellen. Een reactieve plasmacelpopulatie bestaat uit plasmacellen waarvan een deel van de plasmacellen de kappa korte keten bevat, terwijl het andere deel de lambda korte keten bevat: het gaat dus om een mix. Bij een neoplastische plasmacelpopulatie zijn de plasmacellen allemaal afkomstig uit 1 kloon: ze bevatten dus allemaal dezelfde korte keten immunoglobuline, of allemaal kappa (vaker) of allemaal lambda.

Paraproteïne: M-proteïne/monoklonaal immunoglobuline of een deel daarvan.

Bence-Jones eiwitten: dit zijn de korte ketens die in de urine terecht kunnen komen. normaal gesproken worden er alleen intacte immunoglobulines gemaakt, die zijn te groot om in de urine te kunnen worden uitgescheiden. Bij een multipel myeloom bestaat er echter een overschot aan korte/lichte ketens, waardoor deze wel kunnen worden gefiltreerd.

Hematologie, cytomorfologie van perifeer bloed

Circulerend bloed: plasma en cellen. Deze cellen kan men onderverdelen naar erytrocyten, trombocyten en leukocyten. De leukocyten kan men verder differentiëren:

• Mononucleair: monocyten en lymfocyten. Onder de lymfocyten vallen de B-cellen, T-cellen en NK-cellen.

• Polymorfonucleair (granulocyten), deze cellen hebben 1 kern, maar het lijkt alsof ze er meerdere hebben, omdat de kernen speciale vormen hebben: neutrofielen (belangrijkste), eosinofielen en basofielen.

Cytologie, aspiratie: kijken naar cellen in plaats van naar weefsels. Wordt onder andere gedaan bij diagnostiek van bloedkankers.

Normaal: de cellen hebben een normale morfologie en daarnaast komen de cellen in een normaal aantal voor. Normaalwaarden

• Leucocyten: 4-10x109/L

• Neutrofiele granulocyten: 2.5-7.5x109/L

• Eosinofiele granulocyten: 0.04-0.4x109/L

• Basofiele granulocyten: 0.01-0.1x109/L

• Monocyten: 0.2-0.8x109/L

• Lymfocyten: 1.5-3.5x109/L

Leucopenie: te weinig leucocyten, meestal neutropenie (granulopenie). Zelden lymfopenie

Leucocytosis: te veel leucocyten.

Leucocytose kan verschillende oorzaken hebben:

• Neutrofilie: bacteriële infecties (meest voorkomend), bloeding, hemolyse, maligniteit en corticosteroïdengebruik.

• Eosinofilie: allergie, parasieten en maligniteiten. Deze cellen zijn polymorf en hebben rode granulae.

• Basofilie: myeloproliferatieve ziekte. Deze cellen ziet men normaal niet veel in het perifere bloed, deze cellen hebben veel zwarte granulae.

• Monocytosis: chronische infecties. Grote cellen met een gelobte grote kern, deze kern is vaak gevouwen in een soort C-vorm.

• Lymfocytosis: virale infecties, EBV geeft een enorme lymfocytose.

• Leukemie: ALL, AML, CLL, CML

Bloeduitstrijkje: kijken naar de vlam. Je doet een druppel bloed op het glaasje, deze strijk je uit. Aan het uiteinde liggen de cellen het meeste los van elkaar, daardoor kunnen de cellen ter plaatse het beste worden onderzocht.

Normale uitstrijk:

Het aantal leukocyten bedraagt normaal 4-8 x 109/L. Daarboven spreekt men van leukocytose. Dit kan berusten op toename van het aantal neutrofiele granulocyten (bijvoorbeeld een neutrofilie bij een ontstekingsreactie) of een toename van het aantal lymfocyten (bijvoorbeeld een absolute lymfocytose bij een virusinfectie). Een leukocytose kan ook berusten op leukemie. Belangrijk is de verdeling van de leukocyten, deze leukocytendifferentiatie verkrijgt men door 100 leukocyten te benoemen.

• Rode bloedcellen: 0-4%

• Basofielen: 0-2%

• Segmentkernige: 40-75%

• Lymfocyten: 20-45%

• Monocyten: 2-10%

CLL:

Deze maligniteit gaat uit van de lymfocyten, deze nemen in aantal toe. Ze zien er nog wel redelijk normaal uit, lymfocyten mogen in het bloed voorkomen maar er zijn er bij CLL veel te veel aanwezig.

De cellen hebben grotere kernen en zijn jonger, de kernen hebben een openere structuur met blubs aan de zijkanten. Deze lymfocyten komen vanuit het beenmerg, circuleren dan in het bloed en komen in de lymfeklieren terecht. Daardoor kunnen patiënten lymfadenopathie hebben (hoeft niet perse maar kan dus wel).

NHL: rijpe B-cel maligniteiten

• Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): meest voorkomend, CD5 (is eigenlijk een T-cel marker, maar komt nu dus voor op B-cellen), CD19 en CD23 positief. Ook typerend zijn kernschaduwen/Gumprechse schollen: de lymfocyten worden bij handmatige differentiatie gemakkelijk kapot gestreken.

• Hairy cell leukemia (HCL)

• Follicular lymphoma in leukemic phase (FL-L)

• Mantle cell lymphoma in leukemic phase (MCL-L)

• Splenic lymphoma with villous lymphocytes (SLVL)

• Lymphoplasmacytoid lymphoma (LPL)

Immunofenotypering: gaat uit van eiwitten waarvan soms wel/niet de functie bekend is, op basis hiervan kunnen normale cellen van afwijkende cellen worden onderscheiden.

CLL: het valt direct op dat het aantal lymfocyten sterk is verhoogd (20x), het gaat om mononucleaire cellen, de celkern laat dicht chromatine zien zonder nucleoli en het cytoplasma is betrekkelijk schaars. Daarnaast worden veel kernschaduwen gezien van kapot gestreken cellen, dat is een kenmerk van veel lymfatische cellen. Deze cytomorfologie is kenmerkend voor rijpere lymfatische cellen. Een klein deel van de cellen ziet er onrijper uit met meer cytoplasma en nucleoli, deze prolymfocyten kunnen bij CLL voorkomen maar maken slechts een fractie (10%) uit van de totale lymfocytenpopulatie.

Translocatie 9:22 = Philadelphia chromosoom, dat komt voor bij chronische myeloïde leukemie. Hierdoor ontstaan het BCR-ABL fusie-eiwit, dat vormt een Tyrosine Kinase (enzym dat eiwitten activeert): verhoogde mitose en bescherming tegen apoptose. De prognose van CML is verbeterd sinds de introductie van imatinib (specifieke remmer van tyrosine kinase).

T-ALL:

Het aantal mononucleaire cellen is duidelijk toegenomen. De celkern laat 1-2 vage nucleoli zien. Er is betrekkelijke weinig cytoplasma aanwezig en de cel bevat geen granulae. Het gaat om blastaire cellen die duidelijk pathologisch zijn. Het onderschiet tussen lymfoblasten en myeloblasten is niet eenvoudig te maken: een negatieve peroxidase kleuring wijst op lymfoblasten, een positieve kleuring voor peroxidase past juist bij myeloblasten.

Kindertumoren

Osteosarcoom

Osteosarcoom: kwaadaardige tumor uitgaande van het bot, de tumorcellen produceren karakteristiek bot (tumorcellen bij een osteosarcoom zijn in staat tot productie van voorstadia van bot), het is de meest voorkomende bottumor, met name bij adolescenten en de leeftijdspiek ligt rond 10-25 jaar, tweede leeftijdspiek ligt na 60 jaar. Komt vaker voor mannen dan bij vrouwen. Meest aangedaan: knie (60%).

Macroscopisch: er wordt een grillige tumor gezien die het normale bot heeft doen verwijderen.

Microscopisch: de tumor toont een door parakeratotisch plaveiselepitheel bekleed oppervlak (bekleding van de kaak, geen cellen/kernen meer zichtbaar en rood randje) dat overgaand in niet-verhoornend plaveiselepitheel (bekleding van de wang, wel cellen/kernen en geen rode rand). Aan een zijde worden spier- en vetweefsel gezien. Het botweefsel heeft een lamellaire architectuur.

Tumor: de tumorcellen liggen soms dicht op elkaar, soms apart en soms worden ze gescheiden door een matrix. In die matrix wordt botvorming gezien: er wordt vorming van bot gezien met en duidelijk ander aspect, de kleur is meer basofiel, de laminaire structuur ontbreekt (geen botbalkjes te onderscheiden) en er zijn grove osteocytenlacunes. De tumorcellen hebben plompe kernen waarin duidelijk opvallende nucleoli voorkomen, mitosen worden makkelijk gevonden en hebben soms een atypische configuratie. De hoeveelheid cytoplasma varieert sterk per tumorcel.

Reactief bot: door prikkeling van het periost wordt dit gevormd, staat als slanke balkjes loodrecht op het corticale oppervlak. Het onderscheid tussen dit reactieve bot en het bot dat door de tumor wordt gevormd is niet altijd duidelijk te maken.

Rhadbomyosarcoom

Rhambomyosarcoom: gaat uit van dwars gestreept spierweefsel, de voorlopercellen daarvan. Komt met name voor bij kinderen <20jaar.

De tumorcellen hebben polymorfe, donkere kernen en weinig cytoplasma. Er zijn zeer veel mitosen aanwezig, dit is een klassiek voorbeeld van een ongedifferentieerde tumor waarbij met gewone microscopie geen aanknopingspunten voor een classificerende diagnose worden gezien. Om de tumor verder te classificeren kan gebruik worden gemaakt van immunohistochemische technieken waarbij de coupes worden behandeld met antilichamen gericht op weefselspecifieke eiwitten:

• Tumorcellen kleuren bruin aan door kleuring met antilichaam tegen MYOD1, dit is kerneiwit van spiercellen, de gewone spiercellen kleuren hierdoor niet aan.

• Normaal spierweefsel kleurt zwak bruin aan met kleuring door middel van antilichamen tegen desmine. Door desmine kunnen spiercellen onderling contact maken.

Differentiatie berust zodoende tegenwoordig niet alleen meer op morfologie maar ook biochemische kenmerken.

Typisch voor kindertumoren: bijna altijd hebben deze tumoren een heel primitieve component met cellen met heel weinig cytoplasma. De kernen kleuren donder aan, het cytoplasma kleurt lichter aan, maar omdat dit cytoplasma slechts weinig aanwezig is, zien de tumorcellen er klein, rond en blauw uit. Het is vaak heel lastig om de cel van oorsprong goed vast te stellen: differentiatiekenmerken zijn moeilijk te herkennen en de tumorcellen zijn veelal uniform. Trucjes om de cel van oorsprong wel te kunnen aantonen: antilichamen tegen eiwitten of transcriptiefactoren, verschillende soorten cellen/tumoren kleuren hierbij op een andere manier aan. Op basis daarvan kan je de diagnose stellen: van belang voor de prognose en behandeling.

Nefroblastoom

Wilms tumor/nephroblastoom. In 10% van de gevallen in associatie met:

• WAGR syndroom (30% kans op Wilms tumor)

  • Wilms tumor, Aniridie, Gentale afwijkingen, mentale Retardatie

  • Deletie van 11p13 (PAX 6 en WT1)

• Denys-Drash syndroom (90% kans op Wilms tumor)

  • Gonadale dysgenesie en diffuse mesangiale sclerose

  • Dominant negatieve mutatie in WT1

• Beckwith-Wiedemann syndroom

  • Overgroei van bepaalde spiergroepen, macroglossie (dikke tong), omphalocele. Abnormale groei van cellen in de bijnier, zeer zware placenta, buiwanddefecten. Er komen veel embryonale tumoren voor bij deze patiënten.

  • Afwijkingen in 11p15.5, WT2 locus.

  • Verlies van imprinting/overexpressie van IGF-2. Een bepaalde groeifactor wordt te veel versterkt/aanwezig: de groei van nieren vindt na de geboorte te sterk plaats.

Er bestaat een wisselend dik bindweefselkapsel (pseudokapsel) dat de tumor omgeeft, de tumor wordt ook omgeven door nierparenchym. Dit nierparanchym wordt deels door de tumor gecomprimeerd. Door compressie van het normale nierweefsel kunnen er cysten binnen de nier ontstaan: de productie van urine gaat door, door compressie is de afvloed verminderd, de tubuli zullen daardoor uitzetten. Plaatselijk wordt aan de buitenzijde van de nier en iets verdikt kapsel gezien.

De tumor bestaat uit vlekkerige celarme oranje gebieden en celrijke paarse gebieden. Met name in de celarme gebieden zijn kleine bloedinkjes te zien. Op hogere vergroting blijkt de Wilms tumor uit verschillende componenten te bestaan:

• Epitheliale component: verspreid worden tamelijk veel buisvormige structuren gezien, de tumorcellen liggen daarbij in epitheliaal verband + primitieve glomeruli

• Blasteemhaarden: primitieve tumorcellen, small blue round tumor zoals dat typisch voorkomt op de kinderleeftijd. De tumorcellen bestaan voornamelijk uit kernen en vormen hierbij afgeronde haardjes van dicht opeen gelegen cellen zonder herkenbare structuur.

• Stromale of mesenchymale component: tamelijk celrijk bindweefselstroma, bestaande uit fijn vezelige tussenstof waarin verspreid langgerekte spoelvormige cellen voorkomen. Op enkele plaatsen zien we dat de stromacellen een ander aspect tonen. Deze cellen zijn plomper en hebben tamelijk veel diep oranje gekleurd eosinofiel cytoplasma. Een deel van de cellen heeft een opvallend langgerekt cytoplasma. Deze cellen lijken op embryonale dwarsgestreepte spiercellen. Bijzonder aan dit stroma is dat het soms in andere richtingen kan differentiëren: botweefsel, spierweefsel en kraakbeen.

Indien alle drie de componenten aanwezig zijn, wordt gesproken van een trifasische Wilms-tumor. Combinatie van deze afwijkingen is typisch voor het Beckwith-Wiedemann syndroom.