Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC Inleiding blok (2 december 2013)

Tijdens dit blok komen er twee basisvakken en één klinisch vak ten sprake. Moleculaire celbiologie, genetica en klinische genetica. Tijdens dit blok wordt er gewerkt aan de competenties AWV en gezondheidsbevordering. De twee coördinatoren van dit blok zijn Prof M. Breuning en Prof T. Raap.

Dit blok bevat zeven thema’s.

1. Humane Genoom en Chromosomen
2. Mono genetische Ziekten en Overervingspatronen
3. Replicatie, Transcriptie, Repair en Recombinatie
4. Translatie en Structuur/Functie van Eiwitten
5. Metabolisme en Enzymologie
6. Membranen en Transportprocessen
7. Communicatie en Signaaloverdracht

Bij elk thema hoort een werkgroep en twee studieopdrachten. Bij elke SO-2 worden er 2 studenten uitgekozen die de casus moeten presenteren. Ook moeten zij een verslag over die casus maken. Dit verslag moet schriftelijk ingeleverd worden tijdens de werkgroep, gemaild worden naar de werkgroep docent en online ingevoerd worden in TurnItin (via blackboard). Je moet goed voorbereid naar de werkgroep komen en je kernboeken meenemen. Het verslag wat je samen met een medestudent inlevert moet beoordeelt worden met een voldoende of goed. Wanneer het verslag met een onvoldoende beoordeelt is wordt het tentamencijfer van cel tot molecuul niet vrijgegeven.

Toetsing

Op vrijdag 20 december is er een deeltentamen. Dit deeltentamen gaat over de thema’s 1 tot en met 4. Het bestaat uit 35 meerkeuzenvragen en duurt 2 uur lang.

Het eindtentamen op 17 januari gaat over alle 7 thema’s.

HC Genoom organisatie (2 december 2013)

Nucleotiden zijn de bouwstenen van het DNA. DNA bestaat uit een suikermolecuul, fosfaatgroep en een stikstofbase (guanine etc.). Deze structuur is hiernaast weergegeven. De fosfaatgroep is negatief geladen.

Een DNA-streng heeft een 5’ en een 3’ kant. Nieuwe nucleotiden bevinden zich aan de 3’ kant. Het DNA-molecuul bestaat uit een dubbele helix, dus uit 2 DNA strengen. Deze strengen zijn doormiddel van waterstofbruggen aan elkaar geketend. Tussen T en A 2 waterstofbruggen en tussen G en C 3. Bij de aanmaak van nieuw DNA wordt 1 streng gebruikt als matrijsstreng.
Het menselijk DNA kent 3 miljard basenparen, 22000 genen, 1 m lengte, 2nm dik, 3 picogram zwaar en kent 22 autosomen chromosomen en 2 geslachtschromosomen.

Spermacellen en eicellen zijn haploïd en een lichaamscel is diploïd. DNA zit verpakt in chromatine. Er zijn twee soorten chromatine: heterochromatine en euchromatine. Heterochromatine is donker, gecondenseerd, niet actief en er vindt geen DNA transcriptie plaats. Euchromatine is licht van kleur, is actief en er vindt transcriptie plaats. Een cel met een grote kern bevat meer euchromatine aangezien er meer chromatine actief zijn. 

DNA is negatief geladen. DNA bindt met positief geladen histonen om een chromatine te vormen.
Allereerst windt het DNA zich om de histonen (2x4 eiwitten) dit vormt een nucleïosoom. Vervolgens condenseert dit verder met behulp van een 5^e histon om een chromatine fiber te vormen. De meest gecondenseerde vorm van chromatine is in de metafase. Een chromosoom is vaak in de metafase afgebeeld.

Een chromosoom bestaat uit 2 chromatiden. Het punt waarop deze chromatiden aan elkaar zitten wordt het centromeer genoemd. De uiteinden van de chromosoom/chromatiden noemt men het telomeer. Wanneer het centromeer zich niet exact in het midden bevindt, heeft de chromosoom lange (Q-armen) en korte (P-armen) armen. Hele kleine armen noemt men satelliet armen.

Chromosomen worden geclassificeerd op lengte en op de positie van het centromeer. Wanneer hieruit geen onderscheidt kan worden gemaakt wordt er gekeken naar de G-banding van de chromosoom. Deze G-banding vindt plaats in de metafase met behulp van Giemsa, vervolgens krijgt het chromosoom een uniek licht-donker bandpatroon. Dit noemt men karyotyping, een geïdealiseerde vorm is een idiogram.

Bij chromosoom preparatie kan men levende cellen gebruiken (lymfocyten, fibroblasten etc.) en kan men in de metafase met behulp van Giemsa karyotyping ontwikkelen. Wangslijmvlies kan men niet gebruiken, aangezien deze cellen dood zijn (geen metafase hebben).

Er bestaan unieke (single copy genen) en repetitieve sequenties (geclusterd, junk DNA). Bij de FISH methode wordt het DNA verhit, hierdoor vallen de waterstofbruggen uiteen en ontstaat er een enkele streng DNA. Vervolgens voegt men aan 1 DNA streng een probe (DNA streng) toe. Waar deze probe aan het DNA streng past worden er waterstofbruggen gevormd en vindt er een fluorescerende kleuring plaats.

Bij de Array methode is het tumor DNA rood en het normale DNA groen. Op basis van kopie aantallen wordt het genoom in kaart gebracht.

HC Mitose en meiose (2 december 2013)

Mensen hebben 46 chromosomen (44 autosomen en 2 geslachtschromosomen). Het SRY-gen zorgt voor de ontwikkeling van het mannelijke geslacht. Chromosomen 13, 14, 15, 21 en 22 zijn de acrocentrische chromosomen.

De chromosomen zijn alleen zichtbaar tijdens de celdeling, dus alleen zichtbaar in de mitose en meiose. Een celcyclus heeft 4 fases: de G1, S, G2 en M fase. Om de celcyclus goed te laten verlopen heeft de cyclus 3 checkpoints (in de G1, G2 en M fase).

Mitose en meiose

Mitose vindt plaats in een normale celdeling. Er ontstaat uit een lichaamscel met 46 chromosomen, twee cellen met elk 46 chromosomen. Er ontstaan twee nieuwe cellen die genetisch identiek zijn.

Meiose vindt plaats bij de vorming van geslachtscellen. Er ontstaat uit een cel met 46 chromosomen een geslachtscel met 23 chromosomen. De eerste functie van de meiose is het halveren van het aantal chromosomen, de tweede functie is het ontstaan van genetische variatie (door crossingover en segregatie van homologe chromosomen). Tijdens de meiose kan er crossingover plaatsvinden. Dit is het uitwisselen van genetisch materiaal tussen twee homologen. Paren van homologe chromosomen vindt plaats in de profase, er ontstaan bivalenten. In de metafase 1 gaan de chromosomen liggen in het equatoriaal vlak. In de anafase 1 worden de chromosomen uit elkaar getrokken door de spoeldraden. In de tweede anafase en metafase gebeurt hetzelfde proces, maar dan worden in plaats van de chromosomen de chromatiden uit elkaar getrokken.

Aan het einde van de meiose zijn er bij de man 4 zaadcellen ontwikkeld, bij de vrouw 1 eicel met 3 poollichamen.

Chromosoomafwijkingen

Alles wat afwijkt van de 46 normale chromosomen noemt men een chromosoomafwijking. Er zijn twee soorten chromosoomafwijkingen: numerieke (waarin het aantal afwijkt van 46 chromosomen) en structuele afwijkingen.
Numerieke afwijkingen kunnen ontstaan door:

1. Nondisjunctie in meiose 1
2. Nondisjunctie in meiose 2
3. Anafaselagging (hierbij hechten de spoeldraden niet goed aan het centromeer)
4. Mitotische nondisjunctie (mozaïek, de afwijking is slechts in een aantal lichaamscellen)
5. Mitotische anafaselagging (mozaïek, de afwijking is slechts in een aantal lichaamscellen)

Numerieke afwijkingen kunnen trisomie (47) zijn of monosomie (45).

• Syndroom van Down – trisomie 21
• Syndroom van Patau – trisomie 13
• Syndroom van Edwards – trisomie 18
• Syndroom van Klinefelter – 47,XXY
• Syndroom van Turner – 45,X (dit is de enige levensvatbare monosomie, dit komt doordat er in een ‘gezonde’ lichaamscel van een vrouw 1 X-chromosoom deels inactief is.)

Numerieke afwijkingen kunnen aneuploïdie (wanneer men 45 of 47 chromosomen heeft) of polyploïdie (meer dan twee sets: triploïdie 69 of tetraploïdie 92) zijn.

Structuele afwijkingen kunnen gebalanceerd of ongebalanceerd voorkomen. Wanneer er geen verlies is van genetisch materiaal en er geen afwijkend fenotype is ontstaan spreekt men van een gebalanceerde afwijking. Wanneer er wel verlies is van genetisch materiaal is en er een afwijkend fenotype is ontstaan spreekt men van een ongebalanceerde afwijking.

Gebalanceerde structuele afwijkingen kunnen ontstaan zijn door:

• Translocatie (de uitwisseling van genetisch materiaal tussen twee chromosomen). Er zijn twee soorten translocatie: reciproke en robertsoniaanse translocatie. Robertsoniaanse translocatie vindt alleen plaats bij de acrocentrische chromosomen.

Ongebalanceerde structuele afwijkingen kunnen ontstaan zijn door:

• Deleties van genetisch materiaal. Deze deleties kunnen terminaal zijn, waardoor er 1 breuk ontstaat. Bij een deletie in een ringchromosoom en een interstitiële deletie ontstaan er twee breuken.

Afwijkingen die zijn ontstaan door een ongebalanceerde structuele afwijking is bijvoorbeeld het Wolf-Hirschhorn – deletie van 4^e chromosoom.

Gevolgen chromosomale afwijkingen

Aan chromosomale afwijkingen zijn ernstige gevolgen verbonden. Bij de meeste afwijkingen vindt er een spontane abortus plaats. Ook overlijden de meeste kinderen met een chromosomale afwijkingen net na de geboorten. Daarnaast hebben mensen met chromosomale afwijkingen vaak hartklachten, sociale problemen, een afwijkend fenotype en leerproblemen.

HC Chromosomale syndromen (2 december 2013)

Het Down syndroom
Het Down syndroom is de bekendste numerieke afwijking. Het downsyndroom is een andere benaming voor trisomie 21. De incidentie van het Downsyndroom is ongeveer 1:900. Het Downsyndroom is te herkennen aan:

• (te) veel nekvel
• hypotonie – een lage spierspanning
• brachycefalie – een vlak gezicht/gelaat
• simpel gevormde en kleine oren
• opvallende epicanthus ogen en scheelzien
• tussen de 1^e en 2^e teen bevindt zich een grote ruimte
• open mond met uitstekende tong
• de 4-vingerlijn

Naast de fenotypische afwijkingen heeft het Downsyndroom ook klinische afwijkingen:

• Hartafwijkingen (VSD en ASD)
• De darmen zijn slecht aangelegd
• Kleine lichaamslengte (ongeveer 150 cm)
• Een IQ tussen de 25 en 75
• Alzheimer (dit komt doordat het APP gen op chromosoom 21 ligt)

Patau syndroom
Een ander syndroom is het Patau syndroom. Dit syndroom is een trisomie 13. De incidentie van dit syndroom is ongeveer 1:5000. De meeste kinderen met dit syndroom worden niet ouder dan 10 dagen. Slechts 10% van de kinderen wordt ouder dan 1 jaar. De klinische afwijkingen van dit syndroom zijn:

• Een groeiachterstand
• 90% heeft een hartafwijking (ASD en VSD)
• Holoprosencephalie, hierbij zijn de hersenen niet gescheiden in twee helften
• Een splijting in de lip
• Een extra vinger aan de pink-zijde: postaxiale polyactylie
• Huidbeschadiging op de schedel
• Nierafwijkingen
• Een navelbreuk (omfalocele)
• Mentale achterstand

Edwards syndroom
Een ander syndroom is het Edwards syndroom. Dit is trisomie 18. De incidentie voor dit syndroom is ongeveer 1:5000. De meeste kinderen worden niet ouder dan 1 week, zij overlijden door hartfalen. Slechts 1% bereikt de leeftijd van 10 jaar. Op 10 jarige leeftijd heeft men een ernstige verstandelijke handicap, wat wel bijzonder is, is dat het gezicht minder kenmerkend en opvallend is geworden. De fenotypische kenmerken van dit syndroom zijn:

• Een lager geboortegewicht, dunne kindjes
• Microcephalie: een te kleine schedel
• Klompvoetjes
• Hoog voorhoofd
• Kleine neus en mond
• Oren die lager staan dan normaal
• Afname van de spiermassa
• De stand van de vingers: vinger 2 over 3 en vinger 5 over 4

De klinische kenmerken van dit syndroom zijn:

• Hartafwijkingen (VSD en ASD)
• Nierafwijkingen
• Afsluiting van de slokdarm
• Buikwanddefect

Turner syndroom
Het Turner syndroom komt ongeveer op 1:5000 meisjes voor. In de meeste gevallen heeft men een X-chromosoom te weinig. Het genotype is 45,X. Ook kan het zo zijn dat er een ernstige structurele afwijkende X-chromosoom aanwezig is, het genotype is dan 46,XX. Dit syndroom kan men herkennen aan:

• Korte lichaamslengte
• Een brede nek
• Tepels die ver uit elkaar staan
• Een lage haargrens aan de posterior zijde

De klinische kenmerken zijn:

• Hartafwijkingen
• Nierafwijkingen
• Infertiliteit (niet vruchtbaar)
• Het uitblijven van de eerste menstruatie
   

Klinefelter syndroom
Het Klinefelter syndroom komt voor op ongeveer 1:1000 jongens. Het genotype is 47,XXY. Jongens met dit syndroom zijn erg lang, hebben leer en gedragsproblemen, in 30% van de gevallen borstgroei en het IQ is ongeveer 20 punten lager dan broertjes of zusjes. Bij het Klinefelter syndroom is men onvruchtbaar.

XYY en XXX

Mensen met een extra X of een Y chromosoom (XYY en XXX) zijn vaak erg lang en scoren qua IQ ongeveer 20 punten lager dan broertjes of zusjes. Ook heeft men vaak last van gedrag en leerproblemen. Men kan zich nog wel voortplanten.

Wolf-Hirsch Horn syndroom

Bij het Wolf-Hirsch Horn syndroom heeft er een deletie plaatsgevonden op chromosoom 4. Men kan dit syndroom herkennen aan:

• Een hoge neusbrug
• Een hoog voorhoofd
• Ogen die ver uit elkaar staan
• De afstand tussen de lippen en de neus is klein
   

Cri-du-chatsyndroom

Bij het Cri-du-chatsyndroom heeft er een deletie plaatsgevonden op chromosoom 5. Men kan dit syndroom herkennen aan:

• Dunne en slecht groeiende kinderen
• Het huilen als een kat
• Verstandelijke handicap
• Hartafwijkingen
• Laagstaande en simpele oren
   

Velocardiofaciaal syndroom (VCF)

Bij het velocardiofaciaal syndroom (VCF) mist er een stukje van chromosoom 22. Het komt bij ongeveer 1:2000 kinderen voor. Je kan dit syndroom herkennen aan:

• Korte lichaamslengte
• Hartafwijkingen
• Het gehemelte sluit de neus niet goed af
• Kleine mond die vaak open staat
• Lage spierspanning
• Rechte neus

Bij een chromosomale numerieke afwijking heeft men meestal last van meerdere aandoeningen tegelijk (groeiachterstand, hartfalen, verstandelijke handicap etc.) De overlevingskansen bij mozaïek zijn groter.

Chromosomale afwijkingen kan men tegenwoordig ‘opsporen’ tijdens de zwangerschap. Tijdens de eerste trimester screening vindt er een combinatietest plaats. Men neemt bloed af en er vindt een nekplooimeting plaats. Er wordt een kansberekening gemaakt op een afwijking. Bij de SEO (standaard echo onderzoek) kan men zien of er congenitale afwijkingen zijn. Deze SEO vindt plaats tussen de 18^e en 20^e week van de zwangerschap.
Bij een serumscreening wordt er bloed afgenomen tijdens de 9^e – 14^e week. Er wordt gekeken naar de vrij beta-HCG en PAPP-A. Aan de hand van deze uitslag kan vast worden gesteld of men een verhoogde risico heeft op een kindje met een chromosomale afwijking. Ook kan men een vruchtwaterpunctie (transabdominaal) of een vlokkentest (transabdominaal en transvaginaal) nemen.

HC Monogenetischeziekten en overervingspatronen 1 (6 december 2013)

Er zijn 3 soorten afwijkingen:

1. Single gen afwijking: er is een mutatie in 1 gen

2. Chromosomale afwijking: er is een kwalitatieve of een kwantitatieve afwijking van een chromosoom.

3. Multifactoriële afwijkingen: hierbij zijn meerdere genen betrokken.

Een genetische eigenschap kan dominant (sterk/puur dominant, co-dominant en incomplete/semidominant) of recessief zijn. Dominant wordt met een hoofdletter aangegeven en recessief met een kleine letter. Homozygoot betekend dat je 2 dezelfde genen hebt bijvoorbeeld RR of rr en heterozygoot is dan Rr.

Begrippen

De specifieke plek van een gen is een locus. Een locus ligt dus op een chromosoom.
Een allel is een genvariant.
Wildtype is het allel wat het meeste voorkomt.

Een variant/mutant wijkt af van het wildtype. Dit kan al oud zijn en met de evolutie zijn ontwikkeld; polymorfisme. Het kan ook nieuw zijn: een mutatie.

Het fenotype is datgene wat je ziet, het uiterlijk.

Het genotype zie je niet; het genoom.

Een afwijking die je al vanaf je geboorte hebt noemt men een congenitale afwijking.

Penetrance/All-or-none betekend dat je óf ziek bent óf gezond. Wat hierbij een probleem kan zijn is dat één gen op verschillende manieren tot expressie kan komen. Dit noemt men pleiotropie: 1 mutatie kan tot variabele expressies leiden.

Wanneer mutaties op verschillende genen leiden tot hetzelfde fenotype is er sprake van genetische heterogeneticiteit. Genetische heterogeneticiteit kan allelisch zijn of locus. Een ander allel maar dezelfde locus noemt allelisch. Wanneer verschillende genen leiden tot hetzelfde fenotype noemt men locus.

Wanneer verschillende mutaties in hetzelfde gen leiden tot een ander fenotype noemt men fenotypische heterogeneticiteit.

Sommige ziektes of aandoeningen kunnen overgeërfd zijn. Een ziekte of aandoening kan autosomaal overgeërfd worden of via de geslachtschromosomen (X-linked). Een ziekte die X-linked overgeërfd wordt, komt vaker tot expressie bij mannen dan bij vrouwen. Dit komt door het feit dat vrouwen twee X-chromosomen hebben en een man slechts 1. Wanneer het recessieve allel zich bevindt op het X-chromosoom komt deze dus tot uiting bij de man (X^rY), terwijl de vrouw dan draagster van deze ziekte kan zijn (X^RX^r). Bij een X-linked aandoening zijn er bij een vrouw 3 genotypes mogelijk, bij een man 2.

De meeste aandoeningen komen voor bij de combinatie heterozygoot x recessief homozygoot (Rr x rr). Wat minder vaak voorkomt is de kruising heterozygoot x heterozygoot (Rr x Rr). De kruising homozygoot dominant x heterozygoot (DD x Dd) komt het minst vaak voor. De meeste mutaties bevinden zich dus in dragers.

Bij een horizontale transmissie komt een ziekte/aandoening tot uiting in 1 generatie. Bij een verticale transmissie komt een ziekte/aandoening tot uiting bij meer dan 1 generatie.

Bij een diagonale transmissie is er een ongelijke verdeling in de verhouding van de ziekte/aandoening tussen mannen en vrouwen.

HC Monogenetischeziekten en overervingspatronen 2 (6 december 2013)

Wanneer niet in elke lichaamscel een mutatie in de genen heeft plaatsgevonden is er sprake van mozaïek. Mutaties zijn niet altijd stabiel, dit noemt men onstabiele repeat expansions. Wanneer een allel steeds langer wordt generatie op generatie is er sprake van anticipatie. Het fenotype zal dus ook in de loop der generaties sterker tot uiting komen.

Bij uniparentale disomy, komen beide genen van 1 ouder tot uiting. Dit is een afwijking van het normale overervingspatroon. Uniparentale disomy heeft twee vormen; isodisomy en heterodisomy. Bij isodisomy heeft er een fout plaatsgevonden tijdens de meiose 2. Bij heterodisomy heeft er een fout plaatsgevonden tijdens de meiose 1.
 

Een mitochondrische mutatie komt alleen tot expressie wanneer er veel mutaties zijn in dit DNA en deze mutaties boven een bepaalde drempelwaarde uitkomen. Mitochondrische mutaties worden vaak overgedragen via de moeder. Dit komt doordat de eicel veel groter is dan een zaadcel en een eicel meer bijdraagt aan de mitochondriën van het kind.

Hardy Weinberg

Onder bepaalde voorwaarde blijft de genfrequentie binnen een bepaalde generatie constant. Wanneer er in een populatie willekeurige paring plaatsvindt, geen mutaties optreden en de populatie groot genoeg is kan het Hardy Weinberg evenwicht optreden.

Allelfrequentie: p + q = 1

Genotypes: AA + Aa + aa
Genotype frequentie: p² + 2pq + q² = 1

Aan de hand van deze formules kan men berekenen hoe groot de kans is dat je een ziekte wel/niet hebt en of je drager bent van deze ziekte.

Bayes theorie

Deze theorie gaat uit van 2 regels:

1. Addition law – wanneer het de ene niet is, dan is het de ander. Wanneer je bijvoorbeeld zwanger bent en het geen jongetje is, dan is het een meisje.
   1 + 1 = 2

2. Muliplication law is een vermenigvuldiging. De kans op bijvoorbeeld een recessieve ziekte tot uiting komt bij een kind met 2 heterozygote ouders (Rr x Rr) is dan ½ x ½ = ¼

Hierbij spelen de vooraf kans en de achteraf kans ook een belangrijke rol.

Bij een monogenetische ziekte kan men dus informatie over de diagnose en de wijze van overerving bekijken aan de hand van stambomen. Aan de hand van deze stambomen kan men dus de risico’s op een ziekte berekenen. Ook kun je berekenen hoe groot de kans is dat je drager bent. Toch kun je niet altijd aan de hand van deze stambomen een beslissing maken, aangezien er altijd spontane mutaties of uniparentale disomy kan ontstaan en je dit niet aan de stambomen kunt aflezen.

PD Monogenetischeziekten 1 (6 december 2013)

Hemofilie is een stollingsstoornis. Het is een X-gebonden recessieve aandoening. Bij hemofilie is er sprake van een puntmutatie. De prevalentie is ongeveer 8,5:100.000. Er zijn twee soorten hemofilie. Hemofilie type A, wat in 85% van de gevallen voorkomt, en hemofilie B wat 15% voorkomt. Hemofilie heeft een ernstige, matige en milde variant. In 50% is de hemofilie sporadisch, dat wilt zeggen dat diegene de enige is in de familie die hemofilie heeft.

Hemofilie heeft de volgende ziektebeelden:

• Spontane bloedingen

• Geen stolling van het bloed/het bloed stopt niet met bloeden

• Onderhuidse bloedingen (met name op de knie)

• Gewrichtsbloedingen wat leidt tot schade van de gewrichten en veel pijn

De behandeling voor hemofilie is het toedienen van stollingsfactoren. Deze behandeling draagt ook risico’s met zich mee, er kunnen namelijk allergische reacties plaatsvinden, infecties kunnen ontstaan of het lichaam gaat antistoffen produceren.

Type A en B

Bij hemofilie type A heeft de patiënt onvoldoende stollingsfactor 8. Bij type B stollingsfactor 9. De reden dat type A veel vaker voorkomt, is het feit dat bij factor 8 26 exonen zijn betrokken en bij factor 9 slechts 8. Factor 9 is dus veel kleiner en zal minder vaak muteren dan factor 8.

Hemofilie kan al in een vroeg stadium van de zwangerschap aangetoond worden door middel van prenatale diagnostiek (vruchtwaterpunctie of vlokkentest).

PD Monogenetischeziekten 2 (6 december 2013)

X-linked adrenoleukodystrofie is een stofwisselingsziekte waarbij de myelineschede in de hersenen en ruggenmerg wordt afgebroken. Ook worden de bijnieren aangetast door deze ziekte. De bijnier is vaak beschadigd voordat de neurologische bijwerkingen gaan optreden, hierdoor is de patiënt vaak ziek. Dit komt doordat de bijnier immuunreacties dempt.

Adrenoleukodystrofie heeft de volgende ziektebeelden:

• Blindheid

• Doofheid

• Slikstoornis (hier overlijden de meeste patiënten aan)

• Hemochromatose (ijzer opstapeling)

Bij adrenoleukodystrofie kan dezelfde mutatie zich op verschillende manieren uiten. Wat het meest voorkomt is dat het aminozuur cystine wordt vervangen door trypsine. Hierdoor wordt het eiwit dat codeert voor het membraan peroxisoom, wat nodig is voor de afbraak van vetzuren niet aangemaakt. Hierdoor worden vetzuren niet/nauwelijks afgebroken.

X-linked adrenoleukodystrofie komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Dit komt doordat het een X-linked aandoening is. Bij vrouwen is namelijk 1 X chromosoom voor het grootste deel inactief (lyonisatie).

Vaak wordt bij adrenoleukodystrofie patiënten een beenmerg getransplanteerd. Hierbij moet eerst de beenmerg van de patiënt leeg worden gemaakt, dit gebeurt met een chemo. Een probleem wat bij een beenmergtransplantatie kan optreden is dat het immuunsysteem van de donor het lichaam van de patiënt aanvalt. Een oplossing voor dit probleem is van te voren te onderzoeken of de donor en de patiënt hetzelfde HLA hebben. HLA zit geclusterd in genen op chromosoom 6. De kans dat je als broer en zus hetzelfde HLA hebt is 25%.
 

Genetische associatie kan een positieve of een negatieve associatie hebben.

Bij een positieve associatie komt de genetische marker frequenter voor bij patiënten. Bij een negatieve associatie komt de genetische marker minder vaak voor bij een patiënt.

HC Kansberekeningen (6 december 2013)

Als arts heb je later vaak met kansrekeningen te maken: hoe groot is de kans dat een ex-kanker patiënt over 5 jaar nog steeds gezond is? Hoe waarschijnlijk is de kans iemand met een positieve testuitslag echt ziek is?

Een proportie in een populatie noemt men een kans (P). Het begrip populatie kan heel divers zijn; de hele samenleving, kinderen van 5-6 jaar, 65+ etc. De relevante populatie moet daarom duidelijk zijn in de context.
Het is (meestal) onmogelijk om een hele populatie te bestuderen, daarom wordt er vaak gebruik gemaakt van een steekproef. Een steekproef is een willekeurige trekking uit de populatie. Bij een steekproef geldt de ‘Wet van grote aantallen’. Een grote steekproef geeft een meer reëel beeld van de werkelijke populatie dan een kleinere steekproef. Vervolgens wordt de uitslag van een steekproef met behulp van statistiek vergeleken met de populatie.

Een voorwaardelijke kans is de proportie in een deelpopulatie. Men kijkt hier bijvoorbeeld alleen naar patiënten met een positieve test uitslag die daadwerkelijk ziek was. Je berekent de voorwaardelijke kans doormiddel van de formule:

P(A/B) = aantal (A & B) / aantal (B)

Een andere notatie voor deze formule is:

P(A/B) = P(AB) / P(B)

Je moet goed opletten met deze formule, wanneer je namelijk A en B omwisselt krijg je een hele andere uitkomst, bijvoorbeeld: P(messi | voetballers) is heel klein, de kans is namelijk heel klein dat je Messi bent. De kant P(voetballers | messi) is heel groot namelijk 1, aangezien hij een voetballer is.

De regel van Bayes

Doormiddel van Bayes kan je uit P(A|B) P(B|A) berekenen. Volgens deze formule:

P(A|B) = P(B|A) P(A) / P(B|A) P(A) + P(B|niet A)P(niet A)

Wanneer je met een diagnostische test werkt kunnen er 2 fouten voorkomen: fout positieve en fout negatieve.
Hierbij wordt gekeken naar de specificiteit (terecht negatieve) en de sensitiviteit (terecht positieve). Wanneer beide waarden hoog zijn, heb je een goede test.

Daarnaast wordt er gekeken naar de positief voorspellende waarde (de kans dat je met een positieve uitslag echt ziek bent) en de negatief voorspellende waarde (De kans dat je met een negatieve uitslag niet ziek bent). De positief en negatief voorspellende waarden zijn niet test gebonden, maar verschillen bij populaties. Hierdoor kan een test met een hoge specificiteit en een hoge sensitiviteit toch zorgen voor een lage positief voorspellende waarde.

De volgende formule ontstaat:

Positief voorspellende waarde = sensitiviteit x prevalentie / (sensitiviteit x prevalentie + (1-specitifiteit) x (1-prevalentie)

Wanneer je moeite hebt met het rekenen aan de hand van formules kun je ook een tabel maken.

Bij een numerieke waarneming ga je uit van een normaal verdeling. Veel gegevens bevatten een gemiddelde waarde en maxima en minima. De gemiddelde (μ) bepaalt het centrum van de grafiek en de standaarddeviatie (sd) (σ) de spreiding. De kans op een bepaalde waarde is dan de oppervlakte onder de grafiek. Hiermee kan je oefenen in de e-learning (blackboard).

In een normaal verdeelde populatie ligt altijd 95% van de populatie tussen: μ-2σ en μ+2σ. Dit wordt de normaalwaarde/referentie waarde genoemd.

A en B zijn onafhankelijk van elkaar wanneer het voorkomen van A niet leidt tot een ander voorkomen van B. Wanneer A en B onafhankelijk zijn van elkaar mag je A en B met elkaar vermenigvuldigen. Dit zie je bijvoorbeeld terug in de Hardy Weinberg, waarbij de genen onafhankelijk zijn van elkaar en in families waarbij de allelen onafhankelijk zijn.

Sommige kansen gaan via tellingen, hoe groot is de kans op een blond kind in een gezien met 4 kinderen? Dit noem je dan een binomiale verdeling.