Samenvatting: Farmacokinetiek, wat doet het lichaam met het geneesmiddel?

Er zijn 4 processen betrokken bij farmacokinetiek:

1. Absorptieprocessen: het medicijn komt na orale inname in het maagdarmkanaal terecht en zal daar, al dan niet ongewijzigd, in het bloed opgenomen worden en in de vena portae terechtkomen. Ook daar kan het nog gemetaboliseerd worden;

2. Metabolismeprocessen: omzetting in bepaalde producten die gemakkelijk het lichaam kunnen verlaten;

3. Verdelingsprocessen (wordt behandeld in een ander blok);

4. Eliminatieprocessen.

Na opname in het bloed (al dan niet nadat het gemetaboliseerd is) zal het geneesmiddel een concentratiestijging in het bloed veroorzaken. Deze stijging wordt steeds minder en gaat uiteindelijk over in een daling van de concentratie door opname en verwerking in de weefsels.

Absorbtie

Indien snel een effect gewenst is, kan ervoor worden gekozen het geneesmiddel via een intraveneuze toediening direct in de circulatie te brengen. Bij alle andere wegen van toedienen moet de werkzame stof eerst uit de toedieningsvorm vrijkomen, waarna het kan worden opgenomen in de circulatie. De opname in de circulatie wordt de absorptie genoemd. De absorptiesnelheid is afhankelijk van de toedieningsweg, toedieningsvorm en de eigenschappen van de werkzame stof zelf. Wanneer het geneesmiddel oraal of rectaal wordt toegediend, moet de werkzame stof eerst de darmwand passeren om in de circulatie te kunnen komen. Het is daarvoor belangrijk dat het geneesmiddel in kleine mate in vet oplosbaar is, zodat de stof door de darmwand kan diffunderen. De absorptiesnelheid is mede bepalend voor de snelheid waarmee een geneesmiddel werkzaam wordt.

Bij absorptie is er sprake van transport over membranen en dit gebeurt in de maag, de lever en de darm. Geneesmiddelen bereiken doorgaans het doelorgaan via het bloed (oraal via de poortader). Voor geneesmiddelen die chronisch worden toegediend, is een langzame absorptie vaak gunstig, omdat de plasmaconcentraties dan min of meer constant blijven. Wanneer een geneesmiddel snel wordt geabsorbeerd, stijgt de plasmaconcentratie snel en plotseling. Dit kan leiden tot bijwerkingen.

In welke mate de werkzame stof wordt geabsorbeerd, bepaalt de biologische beschikbaarheid van de stof. De biologische beschikbaarheid geeft aan hoeveel toegediende stof uiteindelijk in de circulatie terechtkomt. De waarde ligt tussen 0 (helemaal geen werkzame stof in de circulatie) en 1 (alle toegediende stof in de circulatie). Verminderde absorptie in het maagdarmkanaal kan worden veroorzaakt doordat de stof niet geheel vrijkomt, deels wordt afgebroken of niet goed wordt opgenomen. Door middel van de biologische beschikbaarheid kan worden bepaald met welke factor de dosering moet worden aangepast wanneer men gebruikt maakt van een andere toedieningsvorm.

Verschillende geneesmiddelen worden op verschillende plaatsen in het maagdarmstelsel geabsorbeerd. Door veranderingen in de motiliteit (zoals door plotselinge beweeglijkheid) van het maagdarmkanaal, kunnen er veranderingen in absorptie plaatsvinden. Over het algemeen zijn deze veranderingen niet erg van belang, behalve bij een intoxicatie: hierbij kan de opname aanzienlijk worden vertraagd, waardoor het maximale effect pas na dagen merkbaar zal zijn.

Bij de biotransformatie en eliminatie (verwijdering) van geneesmiddelen uit het lichaam is het CYP450-enzymsysteem erg belangrijk. Het vermogen van de enzymen is grotendeels genetisch bepaald. Mutaties in het DNA kunnen daarom leiden tot afwijkende CYP-enzymen, die niet functioneel zijn. Ook kan het zijn dat er helemaal geen, of juist heel veel enzymen worden gesynthetiseerd.

Aangezien de mens dubbelstrengs DNA heeft, zijn er twee genen aanwezig die voor één enzym coderen. Afhankelijk van de hetero- of homozygote toestand van de patiënt metaboliseert hij langzamer of juist minder langzaam. Bij mensen die aanzienlijk kleinere hoeveelheden CYP-enzymen maken, moet minder van een geneesmiddel innemen dat door dit systeem wordt gemetaboliseerd; mensen met een verhoogde CYP-activiteit, moeten juist een hogere dosis krijgen.

Interacties tijdens de absorptie van een werkzame stof treden bijvoorbeeld op in het maagdarmkanaal, waarbij werkzame stoffen door een chemische reactie ongeschikt kunnen worden gemaakt voor absorptie. Van dit mechanisme wordt gebruik gemaakt bij intoxicaties, waarbij bijvoorbeeld grote hoeveelheden kool kunnen worden toegediend om dit effect te bereiken.

Presystematische metabolisering in het maagdarmkanaal is ook van invloed op de absorptie. Hierbij is vooral het darm-CYP3A- enzym belangrijk. Remming van dit enzym kan de absorptie van een geneesmiddel verhogen.

Op verschillende manieren kan de absorptie worden beïnvloed,namelijk door:

• Diffusie: diffusie is weer afhankelijk van de oplossnelheid (in onopgeloste vorm is er geen transport mogelijk), van de dosering (concentratiegradiënt) en het absorptie-oppervlak (een groter oppervlak betekent meer absorptie).

• De eigenschappen van het farmacon: dit is onder andere afhankelijk van de lipofilie en de pKa;

• De samenstelling van de maagdarmvloeistof: denk bijvoorbeeld aan de pH;

• Het maagdarmkanaal zelf: wanneer de doorbloeding goed is, is er meer absorptie; wanneer de maag slecht ledigt, blijft het farmacon in de maag hangen; verder is de motiliteit van het maagdarmkanaal van invloed, oftewel de snelheid waarmee het farmacon zich door het kanaal kan voortbewegen.

Geladen moleculen kunnen niet over het hydrofobe lipidenmembraan heen, omdat geladen moleculen altijd sterk hydrofiel zijn. Over het algemeen kun je geneesmiddelen het best op een nuchtere maag innemen, dus vlak voor de maaltijd, omdat er dan geen interferentie met het voedsel is. Veel medicijnen irriteren echter het maagdarmstelsel doordat het lichaamsvreemde stoffen zijn, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur (aspirine). Het is dan ook beter om dit soort medicijnen gelijktijdig met het voedsel in te nemen, of om ze in de vorm van bruistabletten in te nemen, omdat het door het grotere oppervlak makkelijker oplost.

Leverfunctiestoornissen

Het lichaam kan een stof elimineren via de lever of via de nieren. In de lever gebeurt dit voornamelijk door een chemische verandering aan te brengen (biotransformatie). Afname van eliminatie bij leverfunctiestoornissen is moeilijk te voorspellen. Doordat een deel van het lever niet meer goed functioneert, kan ook de activiteit van CYP-enzymen verminderen. Vaak heeft de lever echter een groot reservevermogen. Er moet echter wel rekening gehouden worden met de eliminatie via de nieren. Bepaalde metabolieten worden in de lever getransformeerd, zodat zij door de nieren kunnen worden uitgescheiden. Hierdoor kan er soms verminderde nierfunctie bij leverfunctiestoornissen optreden.

Alcohol

Wanneer minder dan 25% van de totale energie-inname uit alcohol bestaat, kan alcohol compleet gebruikt worden als energiebron. Bij hogere inname komt er geen ATP meer vrij bij de afbraak van alcohol, maar alleen maar hitte. De meest alcohol wordt gemetaboliseerd in de lever.

Alcohol wordt gemetaboliseerd met behulp van de volgende katalytische enzymen: alcohol dehydrogenase (in cytosol) en aldehyde dehydrogenase (in mitochondria). Bij enorme alcoholinname speelt ook het ethanoloxidatiesysteem van het ER een belangrijke rol bij de metabolisering van alcohol. Alcohol dehydrogenase katalyseert de omzetting van ethanol (alcohol) in aceetaldehyde. Hierbij wordt NAD omgezet in NADH. De energie van deze NADH wordt vrijgemaakt in het mitochondrium. Het meeste aceetaldehyde wordt vervolgens geoxideerd met behulp van aldehyde dehydrogenase. Hierbij wordt ook NAD omgezet in NADH. 50% van de Aziaten missen aldehyde dehydrogenase in hun mitochondria. De opbouw van aceetaldehyde in het bloedplasma leidt overigens tot de welbekende katersymptomen.

De tweede route van alcoholoxidatie wordt dus belangrijk bij het nuttigen van overmatige hoeveelheden alcohol: het ethanoloxidatiesysteem van het ER. Dit systeem bevat een CYP450-enzym en een ander eiwit. Wanneer de lever gehomogeniseerd is met alcohol, wordt het ER afgebroken in kleine blaasjes (microsomen). Bij de hoge concentratie van alcohol raakt ethanol dehydrogenase namelijk verzadigd en wordt het ethanoloxidatiesysteem belangrijker. Daarnaast past het zenuwstelsel zich aan de grote hoeveelheden alcohol aan. Hierdoor blijven chronische alcoholdrinkers sober wanneer zij relatief grote hoeveelheden alcohol in hun bloed hebben.

In tegenstelling tot bij metabolisering via alcohol dehydrogenase, wordt door het ethanol-oxidatiesysteem geen NADH gevormd, en dus geen ATP gesynthetiseerd. Hierdoor kunnen zware alcoholisten veel energie aan alcohol binnenkrijgen, zonder in gewicht toe te nemen.

Er zijn veel problemen geassocieerd met het drinken van alcohol. Een alcoholconcentratie in het bloed hoger dan 5.4 mM veroorzaakt al vergiftiging, 22 mM alcohol in het bloed veroorzaakt neurale disfunctie en meer dan 109 mM aan alcohol kan fataal zijn vanwege het falen van de ademhaling.

De volgende ziektes kunnen veroorzaakt worden door alcoholisme:

• Alcoholische hepatitis;

• Levercirrose;

• Het foetus alcohol syndroom (FAS);

• Pancreatitis.

Alcoholische leverziekten hebben drie stadia:

1. Eerste stadium: vet hoopt zich op in de lever. Er ontstaat een balloneffect waarbij de hepatocyten in grootte toenemen.

2. Tweede stadium: hepatitis, waardoor de lever gaat ontsteken en vele levercellen dood gaan.

3. Derde stadium: levercirrose door vorming van bindweefselstructuren en littekenweefsel in de lever.

De vervetting van de lever wordt als volgt veroorzaakt: door het nuttigen van grote hoeveelheden alcohol worden de belangrijkste energiebronnen van de lever, namelijk vetzuren, vervangen door alcohol. Dit resulteert in de accumulatie van vetzuren in de lever, welke worden omgezet tot triglyceriden en zorgen voor de ophoping van vet.

Het foetus alcohol syndroom (FAS) komt voor bij foetussen van moeders die chronisch alcohol drinken gedurende de zwangerschap. FAS wordt gekarakteriseerd door groeiachterstand, karakteristieke gezichtsabnormaliteiten en mentale achterstanden van het kindje. Deze tekortkomingen worden niet hersteld als het kind ouder wordt.

Slechts een klein deel van de alcoholisten ontwikkelt voedingsstofdeficiënties. Deze niet vaak voorkomende deficiënties betreffen dan vooral deficiënties voor folaat, thiamine, riboflavine, vitamine B6, vitamine A en magnesium. Meestal wordt dit veroorzaakt doordat men niet voldoende van deze voedingstof inneemt, maar soms ook doordat de absorptie niet goed verloopt. Chronische alcoholinname leidt tot een toename in het aantal CYP-enzymen, waardoor bepaalde nutriënten sneller en meer inactief worden gemaakt. Dit kan leiden tot de bovengenoemde deficiënties.

Medicijnen en alcohol

De biotransformatie van medicijnen in de lever wordt door alcohol geremd, omdat de afbraak van alcohol zoveel CYP-enzymactiviteit vraagt dat de transformatie van geneesmiddelen vrijwel tot stilstand komt, zodat er ophoping van geneesmiddel dreigt. Het moge dus duidelijk zijn dat de enzymen betrokken bij cytochroom P450 zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde stoffen metaboliseren.

Grapefruitsap werkt in op een van de enzymen betrokken bij cytochroom P450, namelijk CYP3A4. Stofjes in grapefruitsap remmen dit enzym in de darmwand, wat de concentratie van de werkzame stof doet stijgen.

Het zogenaamde first-pass effect betreft de metabole omzetting van een geneesmiddel na eerste passage door de darm en lever na orale toediening.