Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Hoorcollege 21

Auto-immuniteit

Auto-immuniteit betekent een doorbraak in de tolerantie voor auto-antigenen. Je ontwikkelt een immuunrespons tegen je eigen peptiden.

Een auto-immuunziekte is een ziekte ten gevolge van die auto-immuunreactie. De ziekteverschijnselen zijn een gevolg van functionele of morfologische beschadigingen van weefsel door de effectormechanismen in deze immuunrespons. Het zijn overgevoeligheidsreacties tegen auto-antigenen, van het type II, III of IV.

AIZ’s zijn zeker niet zeldzaam. Zo’n 5% van de gehele wereldbevolking lijdt aan een AIZ. Het is opmerkelijk dat vooral vrouwen vatbaar zijn voor het ontwikkelen van een AIZ. Alle AIZ’s behalve het Goodpasture’s syndrome, komen vaker (of even vaak) voor bij vrouwen dan bij mannen. Het lijkt erop dat de vrouwelijke hormonen (oestrogenen) en zwangerschap de vatbaarheid voor een AIZ verhogen, omdat de meeste AIZ’s tot ontwikkeling komen in de vruchtbare periode van de vrouw (dus na de eerste keer ongesteld zijn en voor de menopauze). Dit is echt niet voor alle ziekten het geval (denk aan reumatoïde artritis). Zo heeft iedere AIZ een eigen ‘voorkeursleeftijd’ om tot expressie te komen.

Oestrogenen activeren de afweerrespons, testosteron onderdrukt deze. Daarnaast bevat het Y-chromosoom geen genen die relevant zijn in de afweer, het X-chromosoom wel.

Daarnaast heb je een hoger risico op het ontwikkelen van een AIZ als het reeds in je familie voorkomt. Het valt wel op dat eeneiige tweelingen niet altijd allebei een AIZ ontwikkelen: als de ene helft van de tweeling aan een AIZ lijdt, heeft de ander (afhankelijk van de ziekte) zo’n 50% kans om het ook te ontwikkelen. Hieruit kan worden afgeleid dat aan een AIZ niet alleen genetische, maar ook milieufactoren ten grondslag liggen.

Tot slot moet gesteld worden dat wanneer een patiënt eenmaal aan één AIZ lijdt, hij een grotere kans heeft om er nog een te ontwikkelen.

Je kunt auto-immuunziekten (AIZ’s) opdelen in twee categorieën: orgaanspecifieke en systemische AIZ’s.

Voorbeelden van systemische AIZ’s zijn die ziekte van Sjögren, SLE (systemische lupus erythematosus), MCTD (mixed connective tissue disease), sclerodermie en RA (reumatoïde artritis). Het is opmerkelijk dat vooral systemische AIZ’s meer voorkomen bij vrouwen dan bij mannen. Zo kom de ziekte van Sjögren tien keer vaker voor bij vrouwen, SLE negen keer, MCTD en sclerodermie acht keer en RA drie keer.

Orgaanspecifieke AIZ’s komen over het algemeen ook vaker voor bij vrouwen, maar hierbij is het verschil tussen man en vrouw niet zó groot. Voorbeelden van orgaanspecifieke aandoeningen zijn de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, coeliakie, diabetes mellitus type 1, psoriasis, vitiligo, de ziekte van Crohn, MS (multipele sclerose), colitis ulcerosa, poly- en dermatomyositis en het Goodpasture’s syndroom. Goodpasture’s komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Vitiligo, psoriasis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en diabetes mellitus type 1 komen even vaak voor bij vrouwen als bij mannen. De rest komt vaker bij vrouwen voor.

SLE

SLE is een type III overgevoeligheidsreactie tegen eigen DNA en celkernelementen. Als een patiënt vier of meer van de onderstaande symptomen vertoont, mag de diagnose SLE worden gesteld:

1. Vlinderexantheem (rode huiduitslag op neus en wangen)

2. Discoïde uitslag (cirkelvormige, rode huiduitslag overal op het lichaam)

3. Fotosensitiviteit

4. Orale ulcers

5. Artritis >2 gewrichten

6. Serositis (pericarditis of pleuritis)

7. Nephritis

8. Neurologische afwijkingen (epilepsie of psychosen)

9. Hematologische afwijkingen (hemolytische anemie, leukopenie, thrombocytopenie)

10. Immuunserologie (antilichamen tegen ds-DNA, Sm of phospholipiden)

11. Antinuclaire antilichamen (ANA’s)

Sclerodermie

Betekent letterlijk ‘harde huid’. De huid van deze patiënten gaat heel strak om het lichaam zitten en wordt minder soepel. Hierdoor worden de patiënten in hun beweging beperkt. Daarnaast hebben ze vaak last van Raynaud’s fenomeen, pulmonaire fibrose of hypertensie, ulceraties en ernstige vasculaire afwijkingen. In het bloed kunnen antilichamen tegen centromeren of topoisomerase worden gevonden.

Ziekte van Sjögren

De ziekte van Sjögren is een type IV overgevoeligheidsreactie tegen celkernelementen. De ziekte van Sjögren ontstaat door immuunreacties tegen exocriene organen, waardoor er in deze organen lymfocytaire infiltraten ontstaan. Hierdoor werken de speeksel- en traanklieren minder goed. De patiënten hebben dan ook last van een droge mond, droge ogen, droge huid en droge vagina (als de patiënt vrouwelijk is). Ze zijn chronisch vermoeid en hebben last van artralgie (gewrichtspijn).

Als een patiënt lijdt aan meer dan drie van de onderstaande symptomen, mag de diagnose “ziekte van Sjögren” worden gesteld:

1. Klachten van droge ogen

2. Objectief vastgesteld droge ogen via Schirmer’s test

3. Droge mond

4. Gezwollen speekselklieren

5. Mononucleaire infiltraten in de speekselklieren

6. Auto-antilichamen (bijv. ANA)

Poly- en dermatomyositis

Als een patiënt minstens één van de onderstaande symptomen vertoont, mag de diagnose polymyositis gesteld worden:

1. Symmetrische, proximale spierzwakte

2. Afwijkend spierbiopt

3. Verhoogde spierenzymen (CPK)

4. Afwijkende EMG (elektromyografie)

Als de patiënt ook nog huidafwijkingen vertoont, mag de diagnose dermatomyositis gesteld worden.

Tolerantie

Auto-immuunziekten ontstaat door een normale immuunrespons, die gericht is tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan ontstaan door een defect in aangeboren tolerantie of in de tolerantie-inductie.

Aangeboren tolerantie

Op de celmembraan van lymfocyten bevinden zich zogenaamde Patroon Herkennings Receptoren (PRR’s). Deze PRR’s kunnen Pathogeen Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMP’s), zoals LPS, peptidoglycaan of viraal RNA, herkennen. Er zijn een heleboel verschillende PRR’s, maar de belangrijkste zijn de Toll-like receptoren (TLR’s). Voor de herkenning van extracellulaire PAMP’s, zoals bacteriële en mycoplasmatische structuren, zijn de TLL’s 1, 2, 4, 5 en 6 zeer belangrijk. Deze liggen op de plasmamembraan. Voor de herkenning van intracellulaire PAMP’s, zoals bacterieel of viraal nucleïnezuur, zijn TLL’s 3, 7, 8 en 9 zeer belangrijk. Deze liggen intracellulair in de membraan van een endosoom. Als deze TLL’s binden aan een PAMP, activeren ze de cel. Een defect in deze TLL’s kan er voor zorgen dat cellen niet meer geactiveerd worden wanneer dat moet, of andersom, dat ze geactiveerd worden wanneer dat helemaal niet nodig is. Door dit laatste defect kan een AIZ ontstaan.

Centrale tolerantie

Centrale tolerantie wordt verworven in de thymus (T-cellen) of het beenmerg (B-cellen). Hier worden de lymfocyten geselecteerd op hun vermogen om een interactie aan te gaan met lichaamseigen MHC (positieve selectie) die niet te sterk is en niet gericht tegen auto-antigenen (negatieve selectie). Om dit te bereiken worden in de thymus resp. beenmerg auto-antigenen aangeboden van overal uit het lichaam.

De centrale tolerantie-inductie is echter niet perfect. In de thymus zijn een aantal weefselspecifieke antigenen niet, of in te lage concentratie aanwezig of worden ze niet adequaat gepresenteerd door APC’s. Daarnaast zijn er in je lichaam nog een heleboel cryptische epitopen (epitopen van een bepaalde auto-antigen die zelden gepresenteerd worden) aanwezig, die in de thymus niet worden gepresenteerd. Tegen al dezen wordt door T-cellen geen centrale tolerantie ontwikkeld.

De B-cellen in het beenmerg zullen alleen uitrijpen als ze in het beenmerg geen reactie aangaan met aanwezige antigenen. Als hun antigen niet, of niet in de goede conformatie aanwezig is in het beenmerg, maar wel elders in het lichaam, zullen ze toch kunnen uitrijpen en afreizen naar de periferie. Wanneer ze een multivalente binding of een binding met een lage affiniteit aangaan, zullen ze ook afreizen naar de periferie, maar nooit meer functioneel kunnen worden. Ze bevinden zich dan in een anergische of ignorante staat. Ze kunnen echter toch nog geactiveerd worden door inflammatie of de aanwezigheid van hun antigen in hoge concentraties. Dit is gevaarlijk.

Er zullen dus altijd auto-reactieve lymfocyten de thymus/beenmerg verlaten en in de bloedbaan terecht komen. Om een auto-immuunreactie te voorkomen, is daarom de perifere tolerantie ontwikkelt.

Perifere tolerantie

Voor de perifere tolerantie-inductie van T-cellen is costimulatie nodig. Het CD28/CD80-molecuul op de T-cel moet binden aan het B7-molecuul op de bijbehorende APC. Anders wordt de T-cel, ondanks juiste antigenpresentatie (MHC1-CD8, MHC2-CD4), niet geactiveerd. Soms kunnen lichaamseigen cellen opeens MHC2, CD28 en CD80 tot expressie brengen. Dit is gevaarlijk, omdat ze hiermee professionele antigenpresentatie imiteren en de T-cel hierdoor geactiveerd raakt. Dit is het geval bij veel auto-immuun schildklieraandoeningen.

Voor de perifere tolerantie-inductie van B-cellen zijn T-cellen benodigd. Zonder activatie door zowel een antigen als een T-cel, kan een B-cel niet geactiveerd worden. Het mooie is dat naïeve T-cellen weefsels niet kunnen betreden. Soms liggen hun specifieke antigenen anatomisch geïsoleerd (bijvoorbeeld door de BHB). Hierdoor kunnen ze niet zomaar geactiveerd raken en dus ook niet per ongeluk B-cellen activeren.

Daarnaast dragen alle lymfocyten een Fas-molecuul op hun membraan. Wanneer hier een Fas-ligand (FasL) aan bindt, gaat de Fas-dragende cel in apoptose. Heel veel APC’s dragen FasL. Ook cellen in de cornea en testis dragen FasL (constitutieve FasL expressie). Hierdoor kunnen lymfocyten deze gebieden niet betreden, omdat ze dan in apoptose gaan.

Tot slot spelen de regulatoire T-cellen (Treg’s) een grote rol bij de perifere tolerantie en het reguleren van de afweerrespons. Deze regulatoire T-cellen kunnen namelijk een interactie aangaan met CD80-moleculen op de APC’s, maar op twee verschillende manieren. De Treg’s kunnen aan de CD80 binden met CD28-moleculen en dan worden ze geactiveerd. Ze kunnen echter ook CTLA4 tot expressie brengen en daarmee aan de CD80-moleculen binden. Hierdoor worden ze geïnactiveerd. Geactiveerde Treg’s produeren Il10 en TGF-bèta, waarmee ze CD4-cellen onderdrukken.

Auto-immuunziekten

Bij auto-immuunziekten is er ergens een defect in de tolerantie-inductie. B- en T-lymfocyten kunnen ontsnappen aan de centrale tolerantie inductie. De auto-reactieve T-cellen kunnen geactiveerd worden door microben of inflammatie. Hierdoor ontstaat namelijk weefselschade waardoor auto-antigenen vrijkomen. Er kunnen gedurende het leven neo-antigenen ontstaan (nieuwe antigenen in het lichaam – denk aan transplantatie), waartegen geen tolerantie is ontwikkeld. Superantigenen kunnen aspecifiek T-cellen gaan activeren. Door molecular mimicry of bystander-activatie kunnen T-cellen toch geactiveerd worden. Door epitoop-spreading kan de T-celrespons zich uitbreiden.

Superantigenactivatie

Superantigenen zijn niet-specifieke antigenen die aspecifiek T-cellen kunnen activeren. Dit doen ze door een extra co-stimulatoire binding te maken tussen het MHC-molecuul en de receptor aan de buitenkant van het complex. Hierdoor raken lymfocyten, zonder verdere costimulatie, geactiveerd.

Molecular mimicry

Een epitoop van een antigen van een pathogeen kan sterk lijken op een lichaamseigen epitoop. Tegen het epitoop van de pathogeen worden antistoffen gemaakt en specifieke T-cellen geactiveerd, die later ook op het auto-epitoop kunnen binden.

Bystanderactivatie

Door een virale infectie worden APC’s reeds geactiveerd. Tevens treedt er weefselschade op waardoor auto-antigenen vrijkomen. De geactiveerde APC fagocyteren de auto-antigenen en presenteren ze. Omdat de APC al geactiveerd is en dus costimulatoire moleculen tot expressie brengt , worden de auto-reactieve T-cellen geactiveerd.

Epitoop-spreading

Tijdens een ontsteking treedt steeds meer weefselschade op waardoor steeds meer auto-antigenen vrijkomen. Hierdoor worden steeds meer verschillende auto-reactieve T-cellen geactiveerd door andere auto-epitopen.

SLE is een ziekte die het gevolg is van epitoop-spreading. B-cel 1 heeft een antistof specifiek tegen H1. H1 is een histon, onderdeel van een nucleosoom (DNA + histonen). Wanneer de antistof aan H1 bindt, internaliseert de B-cel het hele complex en presenteert hij het H1-epitoop op zijn MHC2-molecuul. H1-specifieke T-cel bindt hieraan, raakt geactiveerd en activeert de B-cel, die vervolgens anti-H1 antistoffen gaat produceren.

B-cel 2 heeft een antistof specifiek tegen DNA. Echter, B-cel 2 presenteert ook stukjes van zijn eigen DNA, waaronder soms een H1-epitoop, op zijn MHC-moleculen. De H1 specifieke T-cel was net geactiveerd. Hij herkent het H1-epitoop op B-cel 2 en activeert B-cel 2. Als reactie op zijn activatie gaat B-cel 2 echter anti-DNA antistoffen produceren. Nu ontstaat er een afweerrespons tegen het eigen DNA.

Er ontstaat dus een heleboel verschillende auto-antistoffen gedurende een auto-immuunziekte. Het pathologische verband tussen de auto-antistof en de ziekte is echter lang niet altijd duidelijk.

We weten bijvoorbeeld dat patiënten die diabetes mellitus type 1 ontwikkelen, al jaren voor het manifest worden van de ziekte, minstens drie auto-antistoffen tegen pancreascellen hebben + een positieve familie-anamnese. Ook is ruim 50% van alle RA-patiënten als ruim tien jaar voor het krijgen van de eerste symptomen, positief getest op reumafactor. Gezonde mensen die positief getest worden op het hebben van reumafactor, hebben echter maar 16% kans op het ontwikkelen van RA.

Auto-antistoffen tegen erythrocyten geven complement-gemedieerde cellysis en hierdoor ontstaat hemolytische anemie. Auto-antistoffen tegen de acetylcholine-receptor veroorzaken spierzwakte (myasthenia gravis). Auto-antistoffen tegen de TSH-receptor, activeren de receptor en zorgen zo voor een verhoogde afgifte van thyroïd hormoon. Dit wordt de ziekte van Graves genoemd. Auto-antistoffen tegen dsDNA vormen enorme immuuncomplexen die neerslaan in de vaten en veroorzaken SLE.

Bij veel AIZ’s kunnen ANA’s teruggevonden worden in het bloed. Celkernelementen komen in de vorm van blebs vrij als de cel in apoptose gaat. Normaal gesproken worden deze door macrofagen gefagocyteerd. De macrofaag gaat dan anti-inflammatoire cytokinen (zoals TGF-bèta) produceren en hij dekt de auto-antigenen op de apoptotische cellen af, die hij herkent aan speciale liganden. Als dit niet adequaat gebeurt, kunnen de celkernelementen worden gefagocyteerd door APC’s en een afweerreactie oproepen, zoals in SLE, de ziekte van Sjögren, MCTD, sclerodermie, de ziekte van Hashimoto en de ziekte van Graves. ANA’s kunnen met behulp van immuunfluorescentie worden aangetoond (hetzelfde principe als een ELISA).

RA is een cellulair gemedieerde ziekte. Hierbij worden macrofagen geactiveerd die het kraakbeen van de patiënt opeten.

Werkgroep 13

Auto-immuniteit is een verworven immuunrespons tegen eigen antigenen. Hierbij zijn zowel antilichamen als T-cellen betrokken. Auto-immuniteit komen voor bij verder gezonde personen.

Bij auto-immuunziekten is er sprake van weefselschade als gevolg van een overgevoeligheidsreactie door auto reactieve T-cellen of autoantilichamen.

Auto-immuunziekten kunnen worden opgedeeld in orgaan specifieke auto-immuunziekten en niet orgaan specifieke auto-immuunziekten. Bij een orgaan specifieke auto-immuunziekte is één soort orgaan aangedaan.

Een voorbeeld is insuline-afhankelijke diabetes mellitus type-1 waarbij er antistoffen zijn tegen bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans (pancreas). Deze antistoffen veroorzaken niet de ziekte, maar zijn een bijgevolg ervan wanneer de cellen gedood worden door T-cellen. Dit betekent dat het dus niet een type II, maar een type IV reactie is.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Graves. In dit geval zijn er antistoffen tegen de TSH-receptor, die gek genoeg stimulerend werken. Hierdoor wordt de schildklier aangezet tot het produceren van meer hormonen, wat hyperthyroïdie tot gevolg heeft Er is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie.

Ook myastenia gravis is een voorbeeld van een orgaan specifieke auto-immuunziekte. Er zijn antistoffen tegen de acetylcholine receptor, waardoor de skeletspieren zijn aangedaan. Ook hier is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie.

Een niet orgaan specifieke auto-immuunziekte is een gegeneraliseerde auto-immuunziekte, waarbij meerdere organen zijn aangedaan.

Een voorbeeld is systemische lupus erythematodes (SLE). Bij deze ziekte worden er antinucleaire antistoffen gevormd. Dit zijn antistoffen die zijn gericht tegen delen van de eigen celkern en het eigen DNA. Er worden immuuncomplexen gevormd door antistoffen aan het DNA, die niet kunnen binden aan complement, waardoor deze niet kunnen worden opgeruimd. Dit is een type III overgevoeligheidsreactie.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Sjögren. Er zijn antistoffen die reageren met celkernelementen, waardoor verschillend exocriene organen zijn aangedaan. Het is een type IV overgevoeligheidsreactie.

Auto-immuunziekten worden vaak herkend door aanwezigheid van autoantistoffen. Dit betekent echter niet dat het standaard B-cel ziekten zijn. Voor de activatie van B-cellen zijn immers T-cellen nodig. Bij type II en type III gaat het vooral om defecten T-helper-2 en bij type IV gaat het voornamelijk om defecten in T-helper-1 cel.

De precieze oorzaak van auto-immuunziekten kennen we niet. Wel is bekend dat een aantal factoren zoals erfelijke factoren en omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan ervan. Dat omgeving een invloed uitoefent op het ontwikkelen van een auto-immuunziekte wordt duidelijk uit het feit dat eeneiige tweelingen vaak niet allebei of gelijktijdig een AIZ ontwikkelen. Daarnaast zijn vrouwen tijdens hun vruchtbare periode vatbaarder voor het ontwikkelen van een AIZ, wat impliceert dat geslachtshormonen tevens een rol spelen. Ook worden sommige AIZ’ pas op latere leeftijd manifest, bijvoorbeeld na het doormaken van een infectie. Dat genen een belangrijke rol spelen in het ontwikkelen van een auto-immuunziekte blijkt uit het feit dat deze ziekten vaak in clusters binnen families worden waargenomen. Ook hebben eeneiige tweelingen een grotere kans op het ontwikkelen van een AIZ als de ander de ziekte al heeft. Daarnaast heeft een auto-immuunpatiënt een grotere kans op het ontwikkelen van nog een AIZ.

Vrijwel alle auto-immuunziekte lijken T-cel afhankelijk. Dit komt doordat de productie van antilichamen door B-cellen afhankelijk is van de activatie door T-cellen.

Mechanismen die kunnen leiden tot auto-immuunziekten zijn:

1. Bystanderactivatie

2. Superantigeen activatie

3. Molecular mimicry

4. Epitoopspreading

Al deze zijn uiteraard vooraf gegaan aan een defect in de tolerantie-inductie waardoor auto-reactieve B- en T-cellen in de periferie terecht zijn gekomen en geactiveerd zijn.

Casus 1

Een 21 jarige vrouw komt in de zonnige maand juli bij de huisarts en vervolgens bij de specialist met sinds enkele maanden bestaande klachten van moeheid, malaise, stijfheid in de armen en benen, vooral in de ochtenduren, en verspringende pijn ter plaatse van de gewrichten vooral in de handen. De laatste weken zijn vinger en knie gewrichten ook gezwollen. Aan de huis van het gelaat is recent een rode uitslag ontstaan. Bij onderzoek wordt een licht verheven rode uitslag van het gelaat en hoog op de borst gezien. Er is sprake van artritis in verschillende kleine vingergewrichten.

Bij laboratoriumonderzoek blijkt de bezinking verhoogd en wordt anemie en leukopenie gevonden. De nier en lever functie zijn normaal. Aanvullend onderzoek toont afwezigheid van reumafactor en de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen. Een test voor antistoffen tegen dubbelstrengs DNA is positief. De diagnose SLE wordt gesteld. De behandeling wordt gestart met NSAID en het animalaria middel Plaquenil. Haar situatie verbeterd duidelijk.

De meest voorkomende klinische verschijnselen van het ziektebeeld SLE zijn:

• Vlinder exantheem

• Discoïde lupus

• Zweertjes (oraal of in de nasofarynx)

• Artritis

• Serositis (pleuritis, pericarditis)

• Neurologische problemen (epilepsie, psychosen)

• Nierproblemen

• Zonlicht overgevoeligheid

• Hematologische stoornissen (hemolytische anemie, leukopenie of trombopenie)

Bij deze patiënt verwacht je een grote differentiaal diagnose. De klachten zijn uiteenlopend en deze ziekte komt niet veel voor. Zo kan er sprake zijn van infecties, tumor en reuma.

Het feit dat de patiënt zich presenteert in de zomermaand is van belang. Bij SLE is er namelijk overgevoeligheid voor zonlicht. Er is fotosensitiviteit in de huid en in de organen. Door UV-licht gaan cellen kapot. Bij SLE zijn antistoffen tegen DNA. Bij het kapot gaan van cellen komt DNA vrij, waarna complexen worden gevormd tegen dit DNA en de auto immuunziekte sterker tot uiting komt. Hieruit zou een leefregel kunnen volgen, namelijk zonlicht ontwijken.

In het serum van de patiënt worden antinucleaire antistoffen (ANA’s) gevonden. Dit zijn antistoffen tegen componenten uit de celkern. Het aantonen van deze antistoffen wordt gedaan met immunofluorescentie. Aan levende cellen van een bepaalde cellijn wordt serum van de patiënt toegevoegd. Vervolgens wordt een tweede antistof voor humane antistoffen met een fluorescent deel toegevoegd. Daarna wordt door middel van met fluorescentie microscoop gekeken of er antinucleaire antistoffen aanwezig waren.

Wanneer het serum van een patiënt ANA’s bevat, wil dit nog niet zeggen dat deze SLE heeft. Ook gezonde mensen of mensen met een andere AIZ dragen ANA’s in hun serum.

Reumafactor is een verzamelnaam voor een groep autoantistoffen die gericht zijn tegen het constante deel van het lichaamseigen IgG. Bij het vinden van reumafactoren in het bloed van de patiënt zal de diagnose niet reumatoïde artritis zijn. Gezonde mensen hebben soms ook reumafactor.

De Coombs-test is een bloedtest voor het aantonen auto-immuun hemolytische anemie. Hiermee kan een AIZ worden aangetoond. Bij de directe Coombs-test toon je IgG tegen oppervlakte-eiwitten van erythrocyten aan door de erythrocyten uit het bloed te filteren. Aan deze ery’s voeg je dan serum anti-humaan immunoglobuline toe, dat een complex vormt met IgG op de ery’s (als ze er zitten). Als de ery’s gaan samenklonteren is de test positief.

De indirecte Coombs-test voer je uit bij zwangere vrouwen en voor een bloedtransfusie. Hierbij test je het serum van de patiënt op antistoffen tegen erythrocyten door aan het serum van de patiënt erythrocyten van anderen (bijv. de bloeddonor) toe te voegen en te kijken of er aggregatie plaats vindt.

De hemolytische anemie is een type II overgevoeligheidsreactie die leukopenie en anemie veroorzaakt. IgG bindt aan de Fc-receptor van APC’s. Geopsoniseerde erythrocyten worden extravasculair (in milt) gefagocyteerd. IgM activeert het complement waardoor ery’s intravasculair worden gelyseerd (in lever). De geopsoniseerde en dode erythrocyten worden weggevangen door de milt. De milt geeft een signaal aan het beenmerg dat er meer nieuwe ery’s moeten worden geproduceerd. Dit gaat ten koste van de productie van leukocyten en hierdoor ontstaat er tevens een leukopenie.

Het is van belang bij deze patiënt dat de urine geen afwijking toont. Bij SLE bestaat er een grote kans op nierfalen.

Vervolg casus 1

Twee jaar na het stellen van de diagnose komt de patiënt vervroegd naar het spreekuur. Zij voelt zich belabberd en heeft pijn vastzittend aan de ademhaling. Bij onderzoek vind je een normale bloeddruk, gering pleura wrijven links en aan de onderbenen enig pitting oedeem. Bij laboratorium onderzoek is er een verhoogd BSE, anemie, normaal serum creatinine, verlaagd serum albumine, toegenomen hoeveelheid anti-dsDNA antistoffen en een verlaagd complement 3 gehalte. In de urinebepaling is de eiwitbepaling sterk positief en in het sediment worden erytrocyten en korrelcilinders gevonden. Een thoraxfoto toont enige pleuravocht links. Er volgt opname en er wordt een nierbiopt verricht. Daarna wordt behandeling gestart met aanvankelijk hoge doseringen prednison, gecombineerd met maandelijkse giften van cyclofosfamide (endoxan) intraveneus. Enkele maanden later heeft de patiënt gordelroos.

Bij deze patiënt wordt urine onderzoek gedaan. SLE is een type III overgevoeligheidsreactie. Bij dit type is er vaak sprake van nierfalen. In de nier heerst een hoge bloeddruk. Hoge bloeddruk vergroot de kans op immuuncomplex afzetting in de bloedvaten. Daarnaast bevatten de glomerulaire cellen de complement receptor CR1, wat het extra vatbaar maakt voor de afzetten van de immuuncomplexen. Hierdoor ontstaat er schade aan de nier. Dit kan leiden tot nefrotisch syndroom, waardoor er geleidelijk aan nierfalen ontstaat. Ook kan nefritis ontstaan, waarbij er snel nierfalen ontstaan en eiwit en bloed in de urine wordt aangetroffen.

Het in de tijd volgen van de titer aan dsDNA antistoffen bij SLE patiënten heeft zin, omdat op deze manier het verloop van de ziekte in de gaten kan worden gehouden. Op het moment dat de titer stijgt, kan het een teken zijn dat de ziekte meer actief wordt.

In het nierbiopt wordt bij histologie in de glomeruli onder andere uitgebreide celproliferatie gezien en bij immunofluorescentie wordt korrelvormige depositie van immunoglobuline, C1q en C3 gezien. Deze deposities spelen een centrale rol bij het ontstaan van glomerulonephritis. De antistoffen uit de immuuncomplexen activeren complement op de klassieke manier. Ze activeren C1q, dat C3-convertase activeert dat C3 splitst. Hierdoor worden neutrofielen aangetrokken en ontstaat er een ontstekingsreactie, die schade aan de basaalmembraan van de nier veroorzaakt.

Bij de patiënt wordt een verlaagd C3 gehalte waargenomen. Dit kan verklaard worden doordat het C3 als gevolg van de vorming van immuuncomplexen wordt opgesplitst. Op dit moment zijn er meer immuuncomplexen zijn gevormd, waardoor er minder vrij C3 in het bloed aanwezig is.

Niet alle SLE patiënten hebben antistoffen die reageren met dsDNA. 60% van de SLE patiënten heeft deze antistoffen.

De patiënte wordt behandeld met Prednison. Prednison onderdrukt het immuunsysteem. Hierdoor kan het zijn dat het varicella zoster virus dat latent in een ganglion aanwezig is, te weinig wordt onderdrukt, waardoor activatie van het virus optreedt. Dit uit zich in gordelroos.

Prednisen heeft een heleboel bijwerkingen, waaronder neurologische, psychische, stofwisselings-, huid-, bot-, oog- en endocriene afwijkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van prednison:

• Osteoporose

• Botnecrose

• Infectiegevoeligheid

• Cushing coid uiterlijk

• Gewichtstoename

• Staar

De bijwerkingen van cyclofosfamide:

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie, alopecia, cystitis, hematurie, koorts. Vaak (1-10%): infecties, mucositis, verstoorde spermatogenese, rillingen, asthenie, malaise

Casus 2

Een vrouw van 40 jaar komt bij de huisarts wegens in de laatste maanden optredend gewichtsverlies ondanks goede eetlust, slecht slapen en gespannenheid. Zij transpireert overmatig en heeft vaker dunnere ontlasting. Bij onderzoek wordt een diffuus vergrootte schildklier gevoeld. Bij laboratorium onderzoek is het thyroxine gehalte sterk verhoogd en het gehalte aan TSH sterk verlaagd.

De diagnose bij deze patiënt is de ziekte van Graves. Deze ziekte wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van antistoffen tegen thyroïd peroxidase en de TSH-receptor, die een mimetische werking hebben en de schildklier stimuleren tot het aanmaken van thyroxine. Normaal zou thyroxine de hypofyse productie van TSH remmen. Hierdoor bindt er geen TSH aan de TSH-receptor, waardoor er geen thyroxine meer wordt geproduceerd. Nu neemt het antistof als het ware de functie van het TSH over, door de receptor constant te stimuleren. Er ontstaat hyperthyroïdie.

Bij de ziekte van Graves kunnen oogklachten voorkomen, genaamd ophtalmopathie. Dit kan blindheid, dubbelzien en uitpuilende ogen veroorzaken. Ophtalmie ontstaat wanneer er auto-antistoffen binden aan de fibroblasten in de oogspieren, die dan differentiëren tot adipocyten. Ze raken ontstoken en veroorzaken compressie van de vaten, waardoor oedeem ontstaat.

De kans op een B12 tekort is groot voor deze patiënt is groot. Voor de opname van B12 is intrinstic factor nodig. Dit wordt geproduceerd in de maag. Bij de ziekte is er vaak antistof aanwezig dat is gericht tegen deze factor, waardoor deze minder aanwezig is.

Myastenia gravis is een neurologische ziekte met anti-receptor antistoffen. Er kan geen acetylcholine meer binden, doordat de receptoren niet meer functioneren. Er kunnen geen signalen worden doorgegeven aan de spieren, waardoor deze niet kunnen functioneren. Het gevolg is atrofie.

Pasgeboren kinderen van vrouwen met de ziekte van Graves hebben vaak een voorbijgaande hyperthyroïdie en pasgeboren kinderen van vrouwen met myastenia gravis hebben vaak voorbijgaande tekenen van deze ziekte. De antistoffen van de moeder zijn verticaal van moeder op kind doorgegeven via de placenta. Het kind produceert de antistoffen echter niet zelf. Wanneer de antistoffen van de moeder verwijderd zijn, zal het kind gezond kunnen opgroeien.