Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014. De online samenvattingen zijn nog te gebruiken.

Deel 1 – Hoorcolleges Week 4

HC 18 – De lever

De lever zit rechtsboven in de buik en heeft veel verschillende functies:

-        Synthese van veel onmisbare eiwitten zoals albumine en stollingsfactoren. Als de lever niet goed werkt door bijvoorbeeld levercirrose, ontstaan er problemen met deze eiwitten. Echter een te lage concentratie eiwitten in het bloed hoeft niet veroorzaakt te worden door een probleem in de lever. Er kan bijvoorbeeld ook een probleem zijn in de nieren, waardoor er te veel eiwitten worden uitgescheiden.

-        Metabolisme van koolhydraten, vet en eiwitten.

-        Ontgifting van stoffen die via de poortader worden aangevoerd vanuit de darm, zoals ammoniak.

-        Uitscheiding van stoffen die het lichaam kwijt moet via de gal. Vaak worden deze stoffen eerst omgezet in een hydrofiele metaboliet. Voorbeelden zijn medicamenten, cholesterol en bilirubine.

De lever kan in 8 segmenten worden verdeeld op basis van de bloedvoorziening. De lever heeft een dubbele bloedvoorziening van relatief zuurstofrijk bloed door de arteria hepatica en de vena portae. Het bloed wordt weer afgevoerd via de vena cava inferior.

De lever is opgebouwd uit hepatocyten. Deze hepatocyten liggen in platen gerangschikt tot lobuli (leverlobjes). Centraal in elk leverlobje ligt een afvoerde vene. Op de hoeken van het leverlobje liggen de portale gebieden met daarin een galgangetje, een aftakking van de a. hepatica en een takje van de vena porta. Het bloed uit deze vena porta en de arterie hepatica verloopt via de sinusoïden tussen de hepatocyten naar de centrale vene. De galstroom is precies tegengesteld. De gal wordt gemaakt in de hepatocyten en stroomt daarna via galcanuliculi naar de grotere galgangen in de portale gebieden, die het afvoeren naar de ductus hepaticus. Dit wordt het tegenstroomprincipe genoemd. Het is van belang voor de ontgiftende werking van de lever.

Volgens de indeling van rappaport zijn er drie zones te onderscheiden in het leverlobje:

·        Zone 1: periportaal. Zuurstofrijk en voedingsrijke gebied. Ook is hier de hoogste concentratie toxische stoffen.

·        Zone 2: midden leverlobulus

·        Zone 3: pericentraal. Zuurstofarm en voedingsarm gebied. Ook is hier de laagste concentratie toxische stoffen.

We maken onderscheid tussen:

-        Intrahepatische ziekten.

o   Alcohol. Alcohol is in Nederland nog steeds de meest frequente oorzaak van leverziekte en cirrose. Echter niet elke alcoholmisbruiker krijgt dit (20%). Ook een genetische predispositie speelt een rol. In het bloed wordt een verstoorde leverfunctie gezien: verhoging van ASAT en ALAT, waarbij de ASAT  vaak twee keer zo hoog is als de ALAT.  Daarnaast wordt ook vaak een verhoogd Gamma GT en een verhoogd MCV gemeten. De behandeling is symptomatisch en bestaat uit het stoppen met alcohol waarbij een gecompenseerde levercirrose zelfs een stuk beter kan worden of zelfs helemaal recompenseerd.

o   Steatose/non alcoholische steatohepatitis. Steatose is een aandoening waarbij er in de levercellen vet wordt gestapeld in plaats van glycogeen. Dit kan veroorzaakt worden door adipositas, diabetes mellitus, alcoholgebruik en medicijngebruik. Vet is echter toxisch voor de levercellen, waardoor deze kapot kunnen gegaag en er een ontsteking ontstaat: steatohepatitis. Dit kan progressie vertonen naar cirrose. Het gaat vaak om een adipeuse patiënt met DM. Het beloop is relatief benigne. In 10% van de gevallen is er een progressie naar cirrosse/fibrose. Op de echo wordt een suggestief beeld gezien. De behandeling bestaat uit afvallen.

Er kan histologisch geen onderscheid worden gemaakt tussen de verschillende oorzaken voor steatose. Dit moet op basis van de anamnese. Zowel acohol, adipositas als bepaald medicijngebruik veroorzaken dus eenzelfde reactie in de lever, waarbij er vet wordt gestapeld in de levercellen. Wanneer deze cellen kapot gaan ontstaat er een ontstekingreactie met een kenmerkend histologisch patroon. Bij de ontsteking worden de stellate cellen geactiveerd, die vervolgens zorgen voor fibrosering om de hepatocyten heen. Dit is een typisch kenmerk en wordt ook wel kippengaas fibrosering genoemd. Fibrosering kan leiden uiteindelijk leiden tot cirrose.

o   Virale hepatitis (A, B, C).

o   Stapelingsziekten (hemochromatose). Hematochromatose is een autosomaal recessieve aandoening waarbij stapeling van excessieve hoeveelheden ijzer in diverse organen optreedt door te veel opname in de dunne darm. Echter slechts 2-3% van de mensen die homozygoot zijn krijgen problemen. Er spelen dus meer factoren mee dan alleen het DNA. Door stapeling in de lever kunnen er leverfunctiestoornisen ontstaan. Dit treedt meer op bij mannen dan bij vrouwen omdat vrouwen meer beschermt zijn door de menstruatie. Daarnaast komt het voornamelijk voor op oudere leeftijd, omdat het een cumulatief proces is. Om de diagnose te stellen wordt bloedonderzoek gedaan. Hierbij wordt gekeken naar de hoeveelheid ijzer in het lichaam. Het ferritine, het ijzer in het serum en de ijzerverzadiging wordt bepaald. De grens is een ijzerverzadiging van 45%. Wanneer dit verhoogd is, weet je het nog niet zeker en moet DNA-diagnostiek worden gedaan.  Wanneer er sprake is van hemochromatose moeten eerstegraads familieleden gescreend worden. IJzer kan zich naast de lever ook ophopen in bijvoorbeeld de pancreas (dan ontstaat diabetes) en in andere organen. Er kunnen ook gewrichtsklachten, hypotensie of hypofyseproblemen ontstaan. Behandeling is door middel van aderlating en het liefst in een vroeg stadium ter voorkoming van orgaanschade.

Er worden pathologisch twee soorten onderscheiden:

•           Hemochromatose (erfelijk)

Het ijzer stapelt zich als eerste voornamelijk in de hepatocyten in zone 1 (periporatle hepatocyten). Wanneer er geen aderlatingen worden uitgevoerd schuift dit steeds meer op naar de centrale vene. Het ijzer is toxisch voor de levercellen, waardoor deze uiteindelijk kapot gaan. Dit leidt tot ontsteking en fibrose. Als er nog meer ijzerstapeling is, komt het ijzer in de galgangen terecht. In het eindstadium komt het ijzer ook terecht in het bindweefsel en ontstaat levercirrose.

•           Hemosiderose (verworven door een verhoogde aanvoer van ijzer door bijvoorbeeld een bloedtransfusie, bloedafbraak of teveel ijzer in de voeding)

Het ijzer stapelt zich in macrofagen en kupffercellen. Dit gaat niet gepaard met fibrose en ontsteking.

o   Medicamenten.

o   Auto-immuun hepatitis. Dit is een hepatitis waarbij de lichaamseigen afweer de levercellen van de patiënt aanpakt en ten gronde richt. Dit betreft vaak jonge vrouwen die al een andere auto-immuunziekte hebben, zoals schildklier (hyperthyreoïdie), coeliakie, DM. In het bloed worden vaak hele hoge ASAT en ALAT waarden gevonden. Daarnaast is er een verhoogd IgG en kunnen er antilichamen in het bloed worden gevonden (ANF). De behandeling bestaat uit prednison en op langere termijn imuran.

Een auto-immuunziekte gaat gepaard gaat met de productie van antilichamen tegen de cellen van dat orgaan. De antilichamen worden geproduceerd door de plasmacellen. Een leverbiopt van iemand met een auto-immuun hepatitis bevat daarom heel veel plasmacellen. Het ontstekinginfiltraat ligt in de portale velden en grijpt over naar het leverparenchym op de lamina limitans (interface).Dit is de conectie tussen het hepatocyten en de poratele gebieden.

-        Posthepatische ziekten.

o   Galwegstenen.

o   Galwegcarcinoom.

o   Pancreascarcinoom.

De anamnese, het bloedonderzoek en echografie kunnen helpen bij het maken van onderscheid tussen intrahepatische of posthepatische ziekten. Met echografie kunnen leverziekten, verwijde galwegen, galstenen of een pancreastumor worden aangetoond.

In de bloedwaarden bij leverziekten kunnen twee type afwijkingen worden onderscheiden:

-        Stoornissen door levercelbeschadiging: allerlei stoffen in het cytoplasma komen vrij omdat de cellen kapot gaan. Er is dus een verhoging van de intracellulaire enzymen in het bloed, waaronder:

o   ASAT.

o   ALAT.

o   LADH.

o   Bilirubine.

-        Stoornissen door cholestase (stilstaan van de galstroom). Hierbij wordt in eerste instantie gezien dat enzymen die zich bevinden in de apicale/canaliculaire membraan van de lever verhoogd zijn:

o   Alkalisch fosfatase.

o   Gamma GT.

o   Bilirubine.

Een verhoogd bilirubine in het bloed kan verschillende oorzaken hebben. De lever kan zijn werk niet doen of er kan teveel aanbod van bilirubine zijn. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn bij een sterke mate van hemolyse. Bij patiënten met een hemolytische ziekte is de capaciteit van de lever om het billirubine te verwerken te laag waardoor er dus een verhoogd gehalte ongeconjugeerd bilirubine in het bloed wordt gevonden en daarmee een verhoogde kans op neerslaan in galblaas en galwegen. Dit leidt tot pigmentstenen.

Het syndroom van Gilbert is een syndroom waarbij de patiënten een mutatie hebben in het enzym dat verantwoordelijk is voor de conjugatie. Hierdoor werkt dit enzym niet helemaal goed, waardoor de uitscheiding van billirubine bemoeilijkt is. Deze mensen zullen af en toe een te hoog billirubine gehalte hebben. Het nadeel van deze ziekte is dat deze patiënten makkelijker pigmentstenen ontwikkelen. Dit komt doordat het ongeconjugeerde bilirubine minder hydrofiel is en sneller neerslaat.

Gal kun je alleen maar in een leverbiopt zien, wanneer er cholestase is.

HC 19 – Virale hepatitis

Hepatitis A
Hepatitis A wordt overgedragen via de faeco-orale route. In tegenstelling tot hepatitis B en C zijn deze mensen besmettelijk. Symptomen zijn geelzucht, donkere urine en ontkleurde ontlasting. Bij kinderen is het echter vaak asymptomatisch. Vaak worden heel hoge ASAT, ALAT en bilirubine waarden gevonden. Ook wordt er anti-HAV gevonden (IgM past bij een acute infectie, IgG bij een langere infectie). 15% van de Nederlanders heeft anti-HAV, waarvan veel de infectie al hebben doorgemaakt. De behandeling is symptomatisch en de infectie is te voorkomen door vaccinatie. Je geneest volledig van hepatitis A. Hepatitis A kan gevaarlijk zijn bij mensen die al een chronische leverziekte hebben. Het is van belang om deze mensen te vaccineren.

Hepatitis B
Ongeveer 2 miljard van de 6 miljard mensen heeft ooit hepatitis B doorgemaakt. Er zijn 350 miljoen mensen die lijden aan een chronische HBV, dit komt met name in Oost-Azië voor. Voor het beloop van de ziekte is het van belang om te kijken wanneer iemand de infectie met hepatitis B heeft opgelopen. Wanneer dit op jonge leeftijd is, is de kans dat een chronische hepatitis ontstaat veel groter dan wanneer er op oudere leeftijd een infectie ontstaat. Baby’s kunnen geïnfecteerd raken via hun moeder. Dit verloopt in eerste instantie vaak asymptomatisch, maar op de langer termijn zullen zij last krijgen van een chronische hepatitis. Het beloop bij een chronische infectie is bij de meeste mensen stabiel (80%). In 20% van de gevallen leidt de chronische hepatitis echter tot cirrose.  Het lichamelijk onderzoek is afhankelijk van het stadium. In het lab worden heel hoge ASAT, ALAT en bilirubine waarden gevonden en bij een chronische hepatitis B soms een verhoogd ASAT en ALAT. Een hepatitis B drager heeft een normaal ASAT en ALAT en weinig virus. Er wordt gescreend op HBsAg (surface eiwit), Anti HBc (core eiwit) en HBeAg (envelop). Er zijn een aantal uitslagen mogelijk:

·        HBsAg positief: bewijst dat je hepatitis B hebt.

·        HbsAg 6 maanden positief: chronische hepatitis B.

·        Anti-HBs positief: antilichamen tegen hepatitis B (genezen of gevaccineerd).

·        HBeAg positief: veel virus in de circulatie.

·        Anti-HBe positief: je bent in een verder stadium. Er is geen HBeAg meer aanwezig.

·        Anti-HBc: marker voor een hepatitis B. Deze blijft het langst bestaan en is soms het enige bewijs van een doorgemaakte hepatitis. Dit kan niet in het bloed worden aangetoond, maar is alleen in de lever aanwezig. Dit antilichaam blijft het langst aanwezig.

Bij de acute infectie is er in het begin stadium HBeAg, HBsAg, HBV DNA en IgM anti-HBC in het bloed aantoonbaar. Dit blijft minder dan 6 maanden aanwezig. Wanneer dit langer blijft bestaan is de kans dat het overgaat erg klein. Er ontstaat dan waarschijnlijk een chronische infectie. Bij een chronische hepatitis kenmerkt zich door het aanwezig blijven van HBsAg en HBV DNA.  Er is een verband tussen de HBV DNA levels en het risico op cirrose. Hoe meer virus, hoe meer kans op het ontwikkelen van levercirrose.
 

Hepatitis B wordt behandeld wanneer er meer dan 1,0 x 10⁶ HBV DNA/mL aanwezig is en het ALAT gedurende drie maanden hoger is dan 2 x ULN of wanneer significante fibrose aanwezig is. Er zijn twee soorten medicijnen. De eerste optie is het geven van injecties één keer per week met interferon. Dit is een middel dat de afweer bevorderd. De andere optie is het slikken van nucleoside analogen, waarmee het virus wortd onderdrukt. Dit is een langdurige behandeling. Deze laatste optie wordt het meest gebruikt. Het risico van de behandeling is het optreden van resistentie, wanneer het virus niet totaal wordt onderdrukt. Mensen die geen behandeling krijgen moeten worden gevolgd, omdat er een risico is dat het virus weer actief wordt. Er wordt elke 3-6 maanden ASAT en ALAT bepaald. Patiënten moeten worden doorgestuurd wanneer er verhoogde transaminasen zijn, wanneer het HBeAg positief is of als er aanwijzingen zijn voor leverscahde. Hepatitis B wordt veroorzaakt door het hepadna virus. Het virus is een DNA virus en bouwt zich in in het DNA van de levercellen. Als gevolg komt er HBsAg op het membraan. De cel wordt nu herkend door het immuunsysteem, waardoor een ontstekingreactie ontstaat. Het hepadna virus blijft altijd in de cel zitten. Het deelt mee met de levercel. Er treedt daarom vooral cellulaire immunitiet op door cytotoxische T cellen. Histologisch kunnen de antilichamen tegen het service antigeen worden gelabeld, waardoor de levercellen die geïnfecteerd zijn bruin zullen aankleuren. Hetzelfde kan met het core antigeen. Dit ligt in de kern van de hepatocyt. Iedere vorm van ontsteking gaat gepaard met activeren van stallatecellen, waardoor fibrosering ontstaat.

Hepatitis C

De prevalentie van hepatitis in Nederland is 0,4%. Het virus wordt overgedragen via bloedcontacten (intraveneuze drugs, eventueel via seksueel contact en vroeger met transfusie (gebeurt nog steeds in derde wereld landen). Het beloop van hepatitis C is anders dan dat van hepatitis B. 85% van de patiënten ontwikkelt een chronische infectie en maar 15% klaart het virus. Bij 15% van de patiënten is er na 20 jaar levercirrose. Bij hepatitis C is er vaak een verhoogd ASAT en meestal ook een verhoogd ALAT. Hepatitis C moet worden aangetoond door antilichamen tegen het HCV aan te tonen. Na het testen van de antilichamen kan een PCR test worden gedaan om te bepalen of het HCV RNA echt aanwezig is. Wanneer de patiënt langer dan een half jaar lijdt aan hepatitis C spreekt men pas van een chronische hepatitis C. De behandeling is duur en zwaar en gaat met behulp van interferon injecties (een ribavirine combinatie gedurende 24-48 weken). Bij 50-80% van de mensen is genezing mogelijk. Hepatitis C is dus echt te genezen met behandeling. Dit is te verklaren aan de hand van het feit dat hepatitis C een RNA virus is waardoor zijn materiaal niet integreert in het DNA van de gastheer.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van een hepatitis C zijn:

·        Intraveneus drugsgebruik.

·        Transfusie van bloedproducten.

·        Dialyse patiënten.

·        Eventueel meerdere sekspartners.

·        Eventueel piercings.

·        Eventueel een tattoo.

·        Eventueel de kapper (vieze mesjes).

·        Perinatale transmissie.

·        Wonden met een naald.

In Egypte, Mongolië of Bolivia heeft meer dan 10% van de bevolking hepatitis C. Het kan ook van moeder op kind worden overgebracht tijdens de bevalling. Wanneer de moeder besmet is, heeft het kind een kans van ongeveer 10% om ook besmet te zijn.
 

Hepatitis C is een RNA virus. Wanneer het virus een cel infecteerd zal er eerst een DNA-kopie worden gemaakt van het RNA, wat daarna wordt ingebouwd in het DNA van de gastheercel. Het virus wordt hierna gerepliceerd. Als gevolg hiervan gaat de hepatocyt dood. Hierbij komt het virus weer vrij.  Bij hepatitis C worden er neutraliserende antilichamen gemaakt door B-cellen. Doordat het virus repliceert ten koste van de hepatocyt, ontstaat necro-inflammatie in de lobuli. Het portale gebied wordt gekenmert door lymffollikels met vooral B-cellen. B-cellen migreren naar de lobuli (necroinfiltratie). Uiteindelijk kan er fibrose met septa en nodullaire transformatie ontstaan.

Hepatitis E
Hepatitis E lijkt erg op hepatitis A, het wordt voornamelijk faeco-oraal overgedragen, maar ook enteraal en verticaal. Het virus kan aanwezig zijn in varkensvlees. Het is een enkelstrengs RNA virus. De infectie leidt tot een acute hepatitis met soms icterus. Bij immuungecomprimenteerde patiënten kan een chronische infectie ontstaan en kan er progressie optreden naar cirrose. De diagnose wordt gesteld door anti HEV en HEV RNA aan te tonen.  In eerste instantie zal er vooral IgM aanwezig zijn. Later daalt dit en zal de hoeveelheid IgG stijgen.

HC 20 – Levercirrose

Levercirrose is een eindstadium verbindweefseling van de lever. Het is geen oorzaak maar een gevolg van verschillende leverziekten. De lever is in staat tot regeneratie, waardoor er tussen het bindweefsel regeneratienoduli zullen ontstaan. Dit veroorzaakt het typische beeld van levercirrose. Door het vele bindweefsel en het ontwikkelen van regeneratienoduli kan het bloed niet meer goed door de lever heen stromen. Hierdoor ontstaat een verhoogde druk in de poortader: portale hypertensie. De hypertensie kan lijden tot ascitis, slokdarmvarices en vergroting van de milt. Uiteindelijk gaat de leverfunctie steeds verder achteruit.

Door de leverfunctiestoornissen is de lever steeds slechter in staat om voldoende albumine te produceren. Albumine is het belangrijkste eiwit in de circulatie. Door de daling van de synthese daalt de oncotische druk in de circulatie. Het vloeistof kan nu makkelijk de bloedvaten uit. De verhoogde druk door de portale hypertensie draagt hieraan mee. Er ontstaat dus acitis.

Een chronische infectie kan velen jaren aanhouden zonder dat de patiënt klachten ervaart. 20 jaar na de infectie ontwikkelt  5-20% cirrose. De lever gaat sluipend achteruit. Daarnaast is er een kans dat er leverfalen of HCC (hepatocellulair carcinoom) ontwikkelt. Alcoholgebruik, coinfectie met bijvoorbeeld aids en eerdere levertransplantatie kan het ontwikkelingsproces naar cirrose versnellen.

Bij levercirrose bestaat de lever uit kleine bolletjes: regeneratie noduli. De lever is als een van de enige organen in staat na beschadiging te regereren. Bij de regeneratie worden de levercellen niet gerangschikt in de normale structuur (ééncellaag dikke platen), maar in noduli. De noduli bevinden zich in het bindweefsel.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen macroscopische en microscopische noduli, waarbij de microscopische noduli kleiner zijn dan 1 cm. Hoe kleiner de noduli, hoe ernstiger de fibrose. De oorzaak van de levercirrose kun je niet aflezen uit het eindstadium.

Bij fibrose worden er bindweefselsepta gevormd, die de lever opdelen in kleine eilandjes: de regeneratie noduli. De bindweefselsepta kunnen verlopen tussen de verschillende portale gebieden: portoportale septa. Deze zie je meestal bij een virale hepatitis. Het kan ook zijn dat de portale gebieden worden verbonden met de centrale vene: portocentrale septa. As laatste kunnen de septa verlopen tussen de verschillende centrale venen: centrocentrale. Dit zie je voornamelijk bij leverfalen door chronische rechts-decompensatie.

Stagiering van de fibrose gaat in 4 stadia:

F0 = geen fibrose

F1 = beginnende septa

F2 = meerdere evidente septa

F3 = nodulaire transformatie, acini hebben nog allemaal centrale vene. De portale gebieden liggen allemaal in het bindweefsel.

F4 = Complete cirrose met bindweefselsepta door noduli heen. De oorpronkelijke architectuur is niet meer herkenbaar.

Een leverbiopt is invasief en heeft een klein risico op complicaties. Tegenwoordig zijn er allerlei nieuwe trucs om op een andere manier grotendeels dezelfde informatie te krijgen als bij het nemen van een biopt. Een echo is een weinig sensitief onderzoek om vast te stellen of iemand cirrose heeft. De firboscan is een modificatie van de echo. Hierbij wordt eerst een trage golf uitgezonden en direct daarna een snelle golf. De snelle golf meet als het ware de snelheid van de trage golf. Hoe sneller de trage golf door de lever heen gaat, hoe meer fibrose. Deze methode is eenvoudig, niet invasief en heeft geen bijwerkingen.

De lichamelijke verschijnselen bij iemand met een gevorderde cirrose:

•                  Icterus (geelzucht)

•                  Vergote lever

•                  Vergrote milt door protale hypertensie

•                  Gynaecomastie

•                  Krabeffecten door jeuk (verhoogde concentratie galzouten in het bloed)

•                  Spider naevi

•                  Erythema palmare

•                  Hepatische encefalopathie. Te veel ammoniak in de circulatie, doordat de ontgiftende functie van de lever tekort schiet. Dit leidt tot sufheid, omkering dag-nacht ritme, flapping tremor en coma kan ontstaan. Dit kan behandeld worden met lactulose en rifaximin.

•                  Slokdarmvarices met risico op bloeding (Dit kan behandeld worden een niet selectieve bètablokker als propranolol voor te schrijven. Deze verlaagd de druk in de portale vaten. Een alternatief is ruberband ligatie. Bij deze behandeling wordt de oorzaak echter niet aangepakt, waardoor de varices vaak terug komen.

•                  Ascitis: De bloeddruk bij cirrose is te laag: doordat het bloed achter de lever blijft hangen heeft het hart onvoldoende bloed om rond te pompen. .Er is hierdoor een verlaagde doorbloeding van de nieren. Dit leidt tot activatie van het RAAS.  Er wordt zout en daarmee vocht vasthouden. Hierdoor stijgt de bloeddruk. Samen met de gedaalde oncotische druk en de portale hypertensie leidt dit tot vorming van ascitis. Behandeling van de ascitis bestaat uit een natriumbeperkt dieet en plaspillen. Een natrium beperkt dieet wil zeggen dat iemand maximaal 80 mMol Na (= 2 gram Na, = 5 gram NaCl) mag binnenkrijgen per dag. Als plaspillen kan er gekozen worden tussen Spironolacton en furosemide. Spironolactom is een kaliumsparend diuretica. Het is een aldosteronantagonist: gaat effect aldosteron tegen. Furosemide is een lisdiureticum en verkomt dat Na in de lis van Henle wordt teruggeresorbeerd, Men komt ascitis vaak op het spoor doordat de patiënt een bolle buik krijgt en in gewicht toeneemt. Het kan worden getest bij het lichamelijk onderzoek bij de percussie (shifting dullness). Mensen met ascitis moeten alert zijn op het feit dat zei een ontsteking van de ascitis kunnen ontwikkelen door translocatie van bacteriën naar de buikholte.

•                  Hepatocellulair carcinoom: het risico is afhankelijk van de oorzaak van de cirrose. Het varieert van 1,5-8 % per jaar. Patiënten met cirrose moeten elke 6 maanden een echo onderzoek ondergaan om een eventueel carcinoom in een vroeg stadium te ontdekken,

De situatie van de lever bij cirrose wordt getest met:

•                  Bloedtest (albumine, stolling (PT,INR), billirubine, trombocyten (secrestatie in de mild)

•                  Radiologoe (Echografie, CT scan)

Op basis van de bloedwaarden kan een inschatting worden gemaakt van de oorzaak. Wanneer de ASAT:ALAT ratio ongeveer 2:1 is en daarnaast het gamma GT verhoogd en het MCV verhoogd, is er waarschijnlijk sprake van een toxicatie door alcohol.

Door de Na en K excretie te bapelen kun je kijken of iemand een goede ascitisbehandeling heeft. Er moet dan meer uitscheiding van zouten zijn dan van inname. Als de patiënt zich aan het natriumbeperkt dieet houdt, is dit dus meer dan 80 mMol.

Alfa foetoporteïne kan in het bloed bepaald worden. Dit is een marker voor hepatisch carcinoom.

De Child-Pugh score is een model waarmee je kunt uitmaken of er een gecompenseerde of een ongecompenseerde cirrose is. Bij behandelbare oorzaken kan het zijn dat de lever weer goed verbeterd. Dit is met name zo bij alcohol. De Child-Pugh score staat in de onderstaande tabel weergeven.

Op basis van de opgetelde score wordt de mate van cirrose bepaald:

•                  Graad A: score 5-6 = gecompenseerde cirrose

•                  Graad B: score 7-9 = deels gecompenseerde cirrose

•                  Graad C: score 10-15 = gedecompenseerde cirrose

De MELD score is een prognostische score op basis van creat, INR en bilirubine. Het voorspeld de mortaliteit na 3 maanden. Hoe hoger de score, hoe meer kans op transplantatie.

HC 21 – IBD

IBD wordt ingedeeld in twee aandoeningen:

·        Colitis ulcerosa: Hierbij blijft de ontsteking beperkt tot de mucosa. De aandoening bevindt zich meestal distaal in de dikke darm. Het rectum is bijna altijd aangedaan. Vanaf het rectum heeft de aandoening zich in meer om mindere mate uitgebreid in de dikke darm. Deze uitbreiding is continu. Er is een scherpe rand tussen het aangedane en het niet aangedane deel. De aandoeing blijft altijd beperkt tot het colon. Daarnaast wordt de ontsteking door roken geremd.

·        Ziekte van Crohn: Dit is een discontinue aandoening van de darm, waarbij het rectum vaak vrij van klachten is. De ziekte van Crohn kan feitelijk elk darmdeel aandoen. Het is een transmurale aandoening: de gehele darmwand kan ontstoken zijn. Er ontwikkelen zich hierdoor regelmatig stenosen en fistels. Roken verergert de ontsteking. De ziekte van crohn wordt verder onderverdeeld in:

o   Ileitis

o   Colitis

o   Ileocolitis

5-10% van de mensen kunnen niet worden onderverdeeld in een van deze twee groepen.

Bij zowel colitis ulcerosa als de ziekte van crohn treedt extra intestinale verschijnselen op:

·        Oogontsteking (uveïtis)

·        Orale ulceraties

·        Primaire scleroserende cholangitis

·        Gewrichtsklachten (artritiden, akyloserende spondylitis)

·        Psoriasis

·        Pyoderma gangrenosum

·        Erythema nodosum

Ook is bij beide de kans op colorectaalcarcinoom toegenomen.

De prevalentie is 150-350 / 100.000. De incidentie nam de laatste jaren enorm toe. Nu is dit redelijk gestabiliseerd. In Nederland zijn er 60.000 patiënten met IBD.

Endoscopisch kunnen de verschillen tussen colitis en de ziekte van Crohn goed worden onderscheiden. Bij colitis ulcerosa een er een continu aangedane wand te zien. De wand is rood en oedemateus. Bij de ziekte van crohn zijn er verspreid over de darm aangedane stukje te zien. De darm ziet er hobbelig uit: cobblestoning.

De ziekte debuteert zich vaak rond het 20-30 levensjaar. Het ziektebeloop gaat gepaard met remissies en exacerbaties. Hoe langer de ziekte aanwezig is, hoe meer schade er aan de darm optreedt. Dit is waarschijnlijk ook de reden waarop er een verhoogd risico op kanker ontstaat.

Een patiënt met IBD presenteert zich met toenemende buikpijn, diarree (ook in de nacht) en gewichtsverlies. Vaak gaat de diarree gepaard met bloed en/of slijmbijmenging. Bij het laboratoriumonderzoek zijn de trombocyten verhoogd (klassiek voor ontstekingsbeelden), is het CRP verhoogd en is het Fecescalprotecteïne. Calprotectine is een eiwit in het cytosol van neutrofiele granulocyten. Bij darmontsteking komen de granulocyten in het lumen terecht en worden afgebroken. Hierdoor is er een verhoogd calprotectine in de ontlasting. Daarna dient een coloscopie gedaan te worden.

Bij een IBD ontstaat cryptdistorsie (verstoorde crypten). Dit duidt op een chronische ontsteking. Bij de ziekte van Crohn doet de gehele wand mee. Je ziet hierbij dat de darmwand verdikt en er scheurtjes in de darmwand ontstaan (fissuren) waaruit zich fistels kunnen ontwikkelen. Ook kunnen granulomen aanwezig zijn. Daarnaast gat het vet over de darm heengroeien. Bij colitis ulcerosa is alleen de mucosa bij de ontsteking betrokken. De darmwand is niet verdikt. Er kunnen pseudopoliepen aanwezig zijn als gevolg van de atrofie van het normale darmweefsel.

Op basis van de symptomatologie kan er een klein verschil worden gemaakt tussen colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Bij colitis ulcerosa hebben de patiënten meer last van diarree en is er vaker bloed en slijm bijmenging. Bij de ziekte van Crohn hebben de patienten meer last van buikpijn, gewichtsverlies en koorts.

De pathogenese van IBD is complex. Er spelen zowel genetische factoren, omgevingsfactoren als luminale (bacteriën) factoren een rol. Er zijn meer dan 160 mutaties in verschillende genen bekend die kunnen worden geassocieerd met IBD. Voorbeelden van omgevingsfactoren die een rol spelen zijn:

·        Roken verminderd de kans op colitis ulcerosa, maar verhoogt de kans op de ziekte van Crohn.

·        Appendectomie verlaagd het risico op het ontwikkelen van colitis ulcerosa

·        Hoog sanerigslevel gedurden de kinderleeftijd verhoogd de kans op de ziekte van Crohn.

IBD komt voornamelijk voor in de verder ontwikkelde landen.

Luminale factoren hebben de maken met het microbioom van het darmstelsel. In de darm leven ongeveer 500 verschillende soorten. De meeste hiervan zijn anaeroob.Zij bevinden zich met name in het colon. De bacteriën spelen een rol bij de vitamine synthese, galzuurmetabolisme, degradatie van schadelijke stoffen en fermentatie van vezels die wij niet zelf kunnen verwerken. Het zorgt hiermee voor 5-10% van de energiebehoefte van de mens. Daarnaast hebben de bacteriën effect op ons immuunsysteem en stimuleren zij bij kinderen de differentiatie en groei.

In de darm is constant een balans tussen het tolereren van bacteriën die iets nuttigs doen en de bestrijden van pathogenen. Het microbioom is bij gezonde mensen gedurende het leven vrij stabiel met een hoge biodiversiteit. Er zijn vooral veel firmicuten aanwezig. Bij IBD is de bacteriepopulatie veranderd. Er is een lage biodiversiteit met minder fermicuten. Er is een bacteriële overgroei van bacteriën die hier niet thuishoren: disbiose met meer pathogenen. Hierdoor is de balans verstoord en onstaat er ontsteking.

De darm beschermt zich tegen pathogenen via de onderstaande mechanismen

·        Goblet cellen produceren slijm die een laag vormen over de enterocyten

·        Pannet cellen produceren defensines (door de mens gemaakt antibiotica die de crypten schoonhouden)

·        Secretoir IgA

·        Tight junctions tussen de enterocyten

·        Dendritische cellen die met hun pootjes door de mucosa naar het lumen steken om bacteriën weg te vangen

·        M-cell liggen tussen de enterocyten en kunnen antigenen presenteren aan de lymfocyten.

·        Toll-like receptors. Dit zijn receptoren die specifiek zijn door virusonderdelen en bacterieonderdelen en vervolgens de lymfocyten kunnen activeren

·        Inate immunity (T-cellen)

·        Adaptive immunity (B-cellen)

·        Mucosalaag wordt één keer in de 3-4 dagen geheel vervangen.

Door mutaties in de genen die een van deze processen coördineren kan een verhoogde kans op IBD ontstaan. Een van de mutaties die gevonden wordt is de NOD2 mutatie. Dit verhoogd het risico op het krijgen van de ziekte van crohn. Hierdoor kunnen de Pannet cellen en de toll like receptors niet meer goed funtioneren.

De Therapie bestata uit twee onderdelen. Bij opvlamming wordt inductietherapie gegeven (ontsteking tot rust brengen). Daarna wordt onderhoudstherapie voorgeschreven (voorkomen van ontsteking).

Er moet constant een afweging gemaakt worden tussen de werking van het medicijn en de bijwerkingen die het medicijn geeft.

Het medicijn dat het eerste wordt gebruikt als inductietherapie bij colitis ulcerosa is mesalazine. Als dit onvoldoende werkt wordt oraal prednison gegeven. Dit wordt zowel bij de ziekte van Crohn als bij collitis ulcerosa gegeven. Als dit niet werkt wordt het intraveneus toegediend. Wanneer ook dit onvoldoende effect heeft wordt cyclosporine gegeven bij colitis ulcerosa. Het laatste middel dat gegeven wordt als de eerder genoemde middelen niet wreken is remicade (anti-tnf alfa).

Het bijwerkingsprofiel van de medicatie is verschillend. Hieronder staat de medicijnen weergeven van een laag naar een hoog bijwerkingsprofiel:

mesalazine – remicade – prednison – cyclosporine

De onderhoudsbehandeling begint met mesalazine bij colitis ulcerosa. Als dit niet werkt wordt gestart met purine antagonisten. Dit wordt gegeven bij zowel colitis ulcerosa als bij de ziekte van Crohn. Wanneer dit onvoldoende effect heeft wordt overgegaan op een behandeling met methotrexaat bij colitis ulcerosa. Als laatste optie wordt gestart met anti-TNF alfa therapie.

Wanneer medicatie faalt is operatie nodig. Bij de ziekte van crohn moet geprobeerd worden om zo beperkt mogelijk te opereren. 50-70% van de patiënten met de ziekte van Crohn wordt een keer geopereerd. De kans dat je daarna weer geopereerd moet worden is 50%. Bij colitis ulcerosa moet, wanneer de medicamenteuse behandeling faalt, een colectomie uitgevoerd worden. De functies van de dikke darm worden nu gemist. Er wordt een ileostoma aangelegd. Een andere optie is het aanleggen van pouch: nieuw reservoir van dunne darm. Nadeel hiervan is dat er vaak ontlasting is (6-8 keer). Daarnaast kan er een pouchitis optreden.

Bij crohn moet soms ook geopereerd worden om stenosen te verhelpen. Om zo sparend mogelijk te opereren wordt er dan stenoplastiek uitgevoeerd. De stenose wordt niet verwijderd, maar opgesneden en op een andere manier dichtgemaakt, zodat de stenose verdwijnt.  

Deel 2 – Interactieve Colleges Week 4

Zelfstudie Galstenen

Galstenen komen heel veel voor, vooral in de Westerse wereld. Er zijn twee soorten galstenen: cholesterolstenen en pigmentstenen. In de Westerse zijn dit voornamelijk cholesterolstenen. Deze bevinden zich in de galblaas en ontwikkelen zich door slechte eetgewoontes. In het verre oosten komen voornamelijk pigmentstenen voor. Deze stenen bevinden zich in de galwegen en ontwikkelen zich op basis van een infecties.

Dat iemand cholesterolstenen ontwikkeld heeft te maken met dieetfactoren. In het westerse dieet komt veel cholesterol voor. Cholesterol is een stofje dat slecht in water oplosbaar is. Daarom is het van belang dat het cholesterol in het gal door phosphatidylcholine en galzouten in micellen wordt opgenomen, waardoor het makkelijker kan worden uitgescheiden en wordt voorkomen dat het neerslaat. Wanneer iemand te veel cholesterol in de gal uitscheidt of te weinig oplosmiddel maakt, dan ontstaat oververzadiging van de gal. Hierdoor kunnen er cholesterolkristallen neerslaan. Dit treedt met name op in de galblaas, omdat hier de gal enige tijd verblijft. Een slechte galblaas lediging geeft een hogere kans op het ontwikkelen van galstenen. Normaal zou de galblaas na het eten van een maaltijd ledigen doordat het gestimuleerd wordt door het hormoon cholecystokinine. Wanneer dit niet gebeurd blijft de gal langer stilstaan en is de kans op neerslaan groter. De kristallen kunnen dan samenklonteren tot macroscopische stenen. De galblaaslediging is slecht bij zwangerschap en bij een sterk calorie-arm dieet.

Het is van belang om onderscheid te maken tussen galstenen, galmodder en microlithiasis (galkristallen). Galstenen zijn op een echo zichtbaar als een hyperdensiteit met slagschaduw. Galmodder is op de echo zichtbaar als hyperdensiteit zonder slagschaduw. Galkristallen kunnen alleen onder de microscoop gezien worden.

Een sterk calorie-beperkt dieet met snel afvallen geeft een verhoogd risico op galstenen. Hoe sneller je afvalt, hoe hoger het risico. Door een klein beetje vet aan het caloriebeperkt dieet toe te voegen, wordt de kans op het ontwikkelen van galstenen sterk verminderd.

Galstenen treedt biliaire pijn op, ofwel koliekpijn. Complicaties die kunnen optreden zijn: acute biliaire pancreatitis, obstructieve icturus en acute cholangitis en acute cholecystitis.

Iemand met een galsteenkoliek krijgt een hevige pijn in de bovenbuik, die tenminste 30 minuten aanhoudt. De pijn bevindt zich rechts in de bovenbuik of midden in de bovenbuik. Door dit laatste wordt het soms ook verward met maagklachten. De positief voorspellende waarde van de pijn is beperkt. Wat specifieker is voor de diagnose is als er ook bewegingsdrang aanwezig is en als de pijn uitstraalt tot tussen de schouderbladen. Daarnaast wordt het waarschijnlijker als er tussen de galsteenaanvallen geen andere pijnklachten en zijn en er geen moeizame ontlasting is. Als op het moment van de koliekpijn de leverwaarden verhoogd zijn, is de kans dat dit door galstenen wordt veroorzaakt groot.

Wanneer iemand voor de eerste keer een koliek heeft gehad is de kans dat je binnen een jaar weer een koliek krijgt 50%. Het risico op een complicatie is 1-2% per jaar. Wanneer een eerste koliek optreedt kan een afwachtende beleid worden gevoerd of er kan gekozen worden voor verwijzing naar de chirurg voor cholecystectomie. De keuze wordt gemaakt aan de hand van de voorkeur van de patiënt. Als iemand herhaald koliekaanvallen heeft is het handiger om gelijk een cholecystectomie uit te voeren.

Patiënten met atypische klachten hebben een toegenomen risico op complicaties. Een intolerantie voor koffie en vet komt evenveel voor bij mensen met galstenen als mensen zonder galstenen. Dit heeft hier dus niets mee te maken.

Wanneer iemand eenmalig een koliek heeft gehad en vervolgens gedurende 5 jaar geen klachten meer ervaart moet je deze persoon weer tot de asymptomatische groep gaan rekenen.

Ongeveer 5-10% van alle Nederlanders heeft galstenen. De meeste hiervan zal geen klachten ervaren. De kans dat iemand met asymptomatische galstenen klachten zal ontwikkelen is 2-3% per jaar gedurende de eerste 5 jaar. Na deze 5 jaar is de kans 1% per jaar. Het risico op complicaties is 0.1-0.3% per jaar. Om deze reden hoeven mensen met galstenen zonder klachten niet behandeld te worden,

Als er wordt gedacht aan galstene zal laboratoriumonderzoek worden uitgevoerd, Hierbij wordt het bilirubine, alkaline phophatase, gamma GT, ASAT en ALAT bepaald. In de latere fase zullen voornamelijk het bilirubine, alkaline phophatase en het gamma GT verhoogd zijn. In de vroegere fase (eerste 24 uur) zie je ook hoge AST en ALT.

De volgende stap is echografie. Dit heeft een hoge sensitiviteit (90-95%) voor het aantonen van galstenen, Voor het aantonen van galwegstenen is dit een stuk onbetrouwbaarder. Er wordt dan vaak alleen verwijding van de galwegen gezien. Een onderzoek wat hierbij wel goed gebruikt kan worden is MRCP of een echo via een endoscopie.

Bij het uitvoeren van een cholecystecomie is het van belang dat het wordt uitgevoerd door een ervaren chirurg. Dan is het risico op het optreden van galwegbeschading veel lager.

Behandeling complicaties:

• Acute biliaire pancreatitis kan worden behandeld met ERCP
• Obstructieve icterus wordt behandeld met ERCP
• Acute cholangitis wordt behandeld met ERCP
• Acute cholecystitis wordt behandeld middel cholecystectomie

Een steen in de ductus kan worden verwijderd door endoscopisch de papil van Vater een klein beetje open te snijden en vervolgens met een balonnetje de steen naar buiten te trekken.

Zelfstudie hemochromatose

Hemochromatose is een ijzerstapelingziekte in diverse organen, waardoor weefselschade ontstaat. Het ijzer geeft een reactie waarbij zuurstofradicalen worden gevormd. Dit leidt tot beschadiging en uiteindelijk fibrose. De schade ontstaat langzaam in de loop van tientallen jaren. Onbehandeld kan het dodelijk zijn. Er is een goede behandeling mogelijk.

Bij volwassenen vormt hemochromatose veruit het grootste deel van de erfelijke vormen van levercirrose. Bij kinderen is dit maar een klein deel.

Er zijn verschillende vormen hemochromatose:

• Hereditaire hemochromatose (HH)
• Secundaire ijzerstapeling
  • Anemie
  • Parenteraal Fe
  • Chronische leverziekte, acolhol, steatosis
• Zeldzame vormen

Heriditaire hemochromatose is voornamelijk een ziekte bij het kaukasische ras. 1 op de 12 personen is heterozygoot voor deze aandoening. 1 op de 250 mensen in homozygoot. Een persoon die homozygoot is voor deze aandoening hoeft echter geen ijzerstapeling te ontwikkelen. In 20% van de homozygote personen ontstaat er geen ijzerstapeling. Deze groep wordt genetic suspectibel genoemd. In 70% van de gevallen is er wel ijzerstapeling, maar leidt dit niet tot orgaanfalen. Deze groep ga je echter wel behandelen, omdat je van te voren niet weet of deze personen orgaanschade gaan ontwikkelen. In de andere 10% leidt de ijzerstapeling wel tot orgaanfalen.

IJzerstapeling vindt plaats in de lever (levercirrose, hepatocellulair carcinoom), alvleesklier (diabetes mellitus), huid (bruine verkleuring), hart (decompensatio cordis, geleidingsstoornissen), testis (atrofie), gewrichten (artopathie) en hypofyse (uitvalsverschijnselen).

Normaal  wordt er 1-2 mg ijzer per dag opgenomen via de darm uit ons voedsel. Het wordt vanuit de darm afgegeven aan het plasma, dat in totaal ongeveer 4 mg ijzer bevat. Via het plasma wordt het ijzer gebonden aan transferrine vervoerd naar het beenmerg. Hier wordt het gebruikt voor de vorming van erytrocyten. Het totaal aan ijzer dat in de erytrocyten aanwezig is, is 2500 mg. De erytrocyten hebben een beperkte levensduur van ongeveer 100 dagen. Na deze periode worden zij afgebroken door macrofagen. Het ijzer wordt hierbij opgenomen in de macrofagen, dat vervolgens weer in het plasma terecht komt. Vanuit het plasma wordt ook ijzer opgenomen in het weefsel. Er wordt hierin ongeveer 300 mg ijzer gestapeld. In totaal is er in het lichaam 5-7 gram ijzer aanwezig. Er wordt elke dag ook ongeveer 1-2 mg ijzer uitgescheiden. In de onderstaande afbeelding is het normale ijzermetabolisme weergeven:

Figuur 1 (webinar hemochromatose)

Bij hemochromatose is de uitscheiding van ijzer bemoeilijkt. De uitscheiding van 1-2 mg per dag stopt dus. Daarnaast is er een veel hogere opname via de darm van ongeveer 4 mg. Er ontstaat dus een teveel aan ijzer. Er wordt hierdoor elke dag 3 mg gestapelt. Dit is een stapeling van 1 gram ijzer per jaar. Er is daardoor vanuit het plasma een verhoogde stroom van ijzer naar de weefsels voor opslag.

Vanaf ongeveer 25 mg ijzerstapeling begint er weefselschade te ontstaan. Bij 35-40 mg ontstaat er orgaanfalen. Voordat het zover komt, kost het tientallen jaren. Bij mannen ontstaat de schade vaak op veel jongere leeftijd dan bij vrouwen. Dit komt doordat vrouwen instaat zijn via de menstruatie elke maand een bepaalde hoeveelheid ijzer te lozen.

IJzer wordt in de darm geabsorbeerd. Het ijzer wordt voor absorptie van Fe3+ omgevormd naar Fe2+ door een reductase enzym in het celmembraan van de enterocyt. Daarna kan het worden opgenomen door het DMT-1, waarna het ijzer in de cel terecht komt.  Hier wordt het gebonden aan ferritine, wat zorgt voor het transport door de cel. Aan de andere kant van de cel wordt het ijzer door ferroportin-1 ui de cel getransporteerd. Buiten de cel wordt het ijzer weer terugveranderd in Fe3+ en gebonden aan plasmatransferrine, waarna het verder door het lichaam kan worden vervoerd.

Bij erytropoïse (het lichaam wil graag rode bloedcellen aanmaken) en bij hypoxie zal het ijzer gemakkelijk via de ferroportin-1 kanaaltje het bloed inkomen. Als de ijzerhoeveelheid in de het lichaam te hoog is of als er ergens in het lichaam een ontstekingsproces is zal de lever hepcidine produceren. Dit stofje zal aan het ferroportin-1 binden en zorgen dat dit eiwit wordt afgebroken. Op deze manier blijft het ijzer in de cel, waarin het zat.

De ferroportin kanaaltjes zijn aanwezig op de enterocyten, de hepatocyten en de macrofagen. Bij de enterocyt zorgt het ervoor dat er wel ijzer uit het darmlumen wordt opgenomen, maar dit niet meer wordt afgegeven aan het plasma. Bij de hepatocyten en macrofagen geldt hetzelfde: het ijzer kan niet gemobiliseerd worden uit de cel en in de bloedbaan terecht komen. De ferroportinreceptoren bevinden zich in de lever, de milt, het hart, de pancreas, de testis, de gewrichten en de hypofyse.

Stimulatoren voor de afgifte van hepcidine zijn:verhoogd ijzergehalte, ontsteking.

Inhibitoren voor de afgifte van hepcidine: EPO, anemie, hypoxie, ineffectie erythropoiesis.

Bij een hoog ijzerghalte wordt opgemerkt door de HFE receptor, wordt er een signaal aan de levercel gegeven om hepcidine te produceren. Het hepcidine wordt afgegeven aan het bloed, waardoor er niet meer ijzer kan worden opgenomen.

Bij heriditaire hematochromatose is een patiënt homozygoot voor een defect in het gen voor het HFE eiwit (C282Y). Hierdoor is dit eiwit niet functioneel en wordt het signaal voor de productie van hepcidine nooit gegeven. Er wordt dus nooit hepcidine geproduceerd. Er is geen rem op de ijzerabsorptie, wat leidt tot ijzerstapeling.

Wanneer er symptomen zijn van orgaanschade: het ontstaan van levercirrose, diabetes mellitis, decompensatio cordis of verhoging van de leverenzymen, is het van belang om diagnostiek te doen naar ijzerstapeling. Daarnaast is het van belang om te testen op HH wanneer er een positieve familieanamnese is. Aanwijzing voor HH bij  het laboratoriumonderzoek zijn:

o   Transferine verzadiging > 60%

o   Ferritine verhoogd

o   Leverenzymen verhoogd

o   Serum ijzer verhoogd

Het aantonen van HH wordt gedaan door de patiënt genetisch te testen op aanwezigheid van het HFE genotype (C282Y). Wanneer de patiënt hier homozygoot is en er zijn verhoogde leverenzymen is het handig om een leverbiopt te doen. Dit om de status van de lever te bepalen: is er inderdaad ijzerstapeling? Heeft dit geleidt tot fibrose/cirrose?

De therapie bij ijzerstapeling is aderlaten. Dit is al heel lang de behandeling. Hierbij wordt wekelijks 500 ml bloed afgetapt. Je moet hierbij wel in de gaten houden dat het hematocriet niet meer dan 20% daalt. Anders kan de patiënt in de problemen komen met zijn ademhaling. Na 10 taps wordt het ferritine bepaald. Het ferritine is een maat voor de totale hoeveelheid ijzer in het lichaam. Wanneer het ferritine binnen de normaalwaarden valt, bepaal je het aantal taps op geleide van het ferritine. Naast de fysieke behandeling moet de patiënt goed worde voorgelicht. Eventueel moeten familieleden gescreend worden.

Tegenwoordig is er een ontwikkeling op het gebied van de therapie. Gedacht wordt dat het gebruik van een protonpompremmer de opname van ijzer verminderd, waardoor minder aderlatingen nodig zijn.

Zelfstudie PBC en PBS

PBC staat voor primaire biliaire cirrose. Dit is een auto-immuunaandoening die zich voordoet in de lever. Het treedt vooral op bij vrouwen met een piekincidentie rond de 40 jaar. Het is een langzaam progressieve aandoening die bij geen behandeling leidt tot levercirrose en leverfalen.

50% patiënten hebben geen patiënten hebben geen klachten op het moment dat de diagnose wordt gesteld. De diagnose komt dan aan het ligt door afwijking in het bloedbeel als een verhoogd billirubine, verhoogd alkalisch fosfatase of een verhoogd gamma GT. De meest voorkomende symptomen zijn vermoeidheid en jeuk. Daarnaast kan er sprake zijn van hyperlipedemie, osteoporose en andere auto-immuunaandoeningen optreden. Bij ver gevorderde stadia kan er sprake zijn van portale hypertensie, leverfalen en hepatocellulair carcinoom.

De diagnose wordt gesteld op basis van: aanwezigheid van antilichamen tegen mitochondriën (AMA’s), leverfunctiestoornissen en bijpassende histologie.

Op het leverbiopt wordt een dicht ontstekingsinfiltraat rond galgangen gezien. Een PBC is een auto-immuunziekte die de galgangen aantast. Meestal zijn het de lymfocyten en plasmacellen van het immuunsysteem die hier een grote rol bij spelen. De PA term vor PBC is destructieve niet suppuratieve cholongitis. Hierbij staat destructief voor de aantasting van de galwegen. Niet suppuratief staat voor het niet gepaard gaan met een bacteriële infectie. Het aangetaste galgangepitheel wordt opgeruimd door een histiocitaire opruimreactie. De histiocyten vormen granulomen. Dit is dan ook een belangrijk kenmerk van PBC. Daarnaast worden er ook vaak eosinofielen in het biopt gevonden. De functie hiervan is niet bekend.

De therapie van PBC is tweeledig. Wanneer de ziekte nog in een beginstadium verkeerd kan ursodeoxucholzuur worden gegeven. Dit is een vorm van galzuur dat een beschermend effect heeft op de lever. Het wordt opgenomen via de normale enterohepatische route. Het blijkt te leiden tot een aanzienlijk afname van de leverfunctiestoornissen, de fibrose en de portale hypertensie. Als er sprake is van een voorgeschreiden aandoening als levercirrose zal deze behandeling echter weinig effect meer hebben. Als de cirrose tot leverfalen of complicaties aanleiding geeft is levertransplantatie de enige resterende optie. Dit heeft goede uitkomsten: de 5-jaars overleving is 85%. Er is wel een kans dat het terugkomt.

PSC staat voor primair scleroserende cholangitis. Er is sprake van een chronische ontsteking van de galwegen, waarvan de etiologie niet bekend is. Op langer termijn kan het lijden dor cirrose. De aandoening is er zeldzaam: 6-8/100.000. De diagnose wordt vaak gesteld wanneer de patiënten 20-30 jaar oud zijn. Het komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen (3:1). Opvallend is dat 80% van de patiënten ook IBD heeft en dan met name colitis ulcerosa. Dit is echter maar 4% van alle mensen met collitis ulcerosa.

Een complicatie die zich kan voordoen bij PSC is bacteriële cholangitis door obstructie. Dit gaat gepaard met hoge koorts en ernstige ziekteverschijnselen. De patiënten moeten direct worden behandeld met antibiotica en er moet drainage worden gestart. Andere complicaties zijn cholangiocarcinoom, galblaascarcinoom en colorectaalcarcinoom,

De diagnose wordt gesteld aan de hand van laboratoriumonderzoek naar de leverfunctie. Er wordt een verhoogd alkalisch fosfatase, een wat minder verhoogd Gamma GT en in een latere fase ook een verhoogd billirubine gemeten. Daarnaast is de beeldvorming van belang. Er wordt gebruik gemaakt van MRCP of ERCP. Hierbij wordt er met MRI of met contrast geprobeerd om de vernauwingen in de galwegen zichtbaar te maken. Deze zijn kenmerkend voor PSC. Wanneer de diagnose op deze manier moeilijk gesteld kan worden, is histologie een andere optie.

PSC is een destructie cholangitis. PBS is geassocieerd met IBD. Gedacht wordt dat antilichamen vanuit de darm in de galwegen terecht komen en hier zorgen voor de destructie. PSC gaat dus gepaard met de vorming van antilichamen tegen het galwegepitheel door de plasmacellen. De T-cellen spelen veel minder een rol. Door de destructie ontstaat rond de galgangen fibrose. Het typische beeld van PSC in het eindstadium is dat alle galgangen worden omgeven door allemaal strengen bindweefsel. Dit wordt ook wel uienringfibrose genoemd. Het immuunsysteem zal verder gaan met aantasten van het galgangepitheel, waardoor het epitheel uiteindelijk zal verdwijnen en er een litteken wordt gevormd.

Wanneer er sprake is van een toenemende vernauwing met bijpassende leverfunctiestoornissen kan er een ERCP gedaan worden waarbij geprobeerd wordt de stenose op te rekken of er kan een stent worden geplaatst. Wanneer dit niet kan of wanneer er sprake is van toenemend leverfalen is de enige optie een levertransplantatie. De 10-jaarsoverleving is 70%. Er is echter ook een kans van terugkeer van de ziekte in het donororgaan.

Interactief college 1

Mevrouw Holt, 47 jaar, komt op het spreekuur omdat zij de laatste tijd geel oogwit heeft. Daarnaast heeft zij geen klachten, ze is alleen een beetje moe. Zij komt zelden op je spreekuur. Ze werkt als verpleegkundige, heeft een partner en twee kinderen. Zij heeft hyperthyreoïdie waarvoor zij tabletten thiamazol slikt. Daarnaast heeft zij enkele malen een urineweginfectie gehad, waarvoor zij werd behandeld met antibiotica. Vanwege een onregelmatige en zeer heftige mensis gebruik zij de sub-50 pil. Na nachtdiensten gebruikt zij temazepam.

In de anamnese is het van belang om de volgende punten goed uit te vragen:

·        duur en beloop klachten

·        koorts

·        pijn

·        gewichtsverlies

·        ontlasting en mictie

·        misselijk/braken

·        risicogroep/risicocontact

·        hepatitis (vaccinatie)

·        voorgeschiedenis

·        familie anamnese

·        medicijnen

·        recent in buitenland geweest

·        alcoholgebruik

·        Eerdere episoden met geel oogwit (syndroom van Gilbert)

Je vraagt voornamelijk naar risicogroepen en risicocontacten met het oog op een infectie met een van de hepatitis virussen. De risicogroepen en de risicocontacten wisselen per soort virus. In de onderste tabel staat dit weergeven.

De hepatitisvirussen worden op verschillende manieren overgedragen. Het hepatitis A virus kan zich verspreiden via besmet voedsel en drinkwater, ontlasting en urine. Het hepatitis B virus verspreid zich via seksueel contact en bloedcontact. Het hepatitis C virus verspreid zich alleen via bloedcontact. Bij de geboorte van een kind bij een virus dragende moeder kan hepatitis B en hepatitis C worden overgedragen.

De patiënt heeft geen klachten behalve moeheid. Zij is verpleegkundige en vormt dus een risicogroep voor virale hepatitis in verband met eventuele prikaccidenten. Zij kan zich dit echter niet herinneren. Zij heeft nooit bloedtransfusies gehad en is niet in een endemisch gebied geweest. Zij heeft niet eerder last gehad van gele sclerae. De familieanamnese is negatief. Zij maakt normaal gebruik van alcohol.

Bij het lichamelijk onderzoek worden er inderdaad gelig verkleurde sclerae gezien. Verder zie je een adipeuze vrouw met een BMI van 31 en een bloeddruk van 140/90 mmHg. Er zijn geen halsklieren palpabel. In het abdomen palpeer je de lever. Deze is palpabel met een scherpe rand. De palpatie van de lever is wat gevoelig. De milt is niet palpabel.

De differentiaal diagnose die nu kan worden opgesteld is als volgt:

• Virale hepatitis
• NASH = niet alcoholische steatohepatitis
• Alcohol
• Medicatie
• Kanker
• Syndroom van Gilbert

Als aanvullend onderzoek is het handig om eerst laboratoriumonderzoek aan te vragen. Hierbij moet de leverfunctie worden bepaald (ALAT, ASAT, gamma GT, Alkalisch fosfatase en billirubine). Met het oog op leververvetting is het handig om de hoeveelheid glucose, LDL en triglyceriden in het bloed te bepalen. Eventueel kan een CD-Tech NEG worden uitgevoerd om de patiënt te testen op alcoholgebruik. Dit is echter niet standaard in de huisartsenpraktijk. Daarnaast wordt een algemeen bloedbeeld aangevraagd met leukocyten differentiatie, Hb, CRP en MCV. Na het laboratoriumonderzoek kan eventueel een echo van het abdomen worden aangevraagd

Uit het bloedonderzoek van de patiënt blijkt het volgende:

Leverfuncties. ALAT 902; ASAT 804; gGT 86; AF 180; bili 70

CVRM: glucose NN 8.9; LDL chol 2.4; TG 2.0

CD-Tect NEG (niet standaard in HA praktijk)

Leuco en diff gb, Hb en MCV gb, CRP 10

Bij de echo van het abdomen worden geen afwijkingen gevonden.

Omdat de patiënt verhoogde transaminase waarden heeft en in een risicogroep zit, zal op dit moment serologie moeten worden uitgevoerd. Wanneer blijkt dat de patiënt inderdaad een virale hepatitis heeft wordt zij voor therapie verwezen naar de MDL arts.

Deze patiënt wordt voor aanvullende serologie en het stellen van de diagnose doorverwezen naar de MDL arts met een verdenking op hepatitis.

Het is van belang om als MDL arts ondanks de informatie van de huisarts de anamnese nog een keer over te doen. Het volgende wordt gevraagd:

• Heeft u altijd in Nederland gewoond?
• Hoelang is er sprake van geel oogwit?
• Gebruikt u alcohol?
• Gebruikt u drugs?
• Rookt u?
• Wisselende sexuele contacten?
• Wel eens een bloedtransfusie gehad?
• Recent op vakantie geweest?
• Recent andere medicijnen gebruikt?
• Recent geopereerd?
• Leveraandoeningen in de familie?
• Koorts gehad?
• Hebt u jeuk?

De patiënt geeft aan altijd in Nederland gewoond te hebben. Zij heeft al enige maanden het gele oogwit. Verder drinkt zij 2 glazen wijn per dag, gebruikt zij geen drugs, rookt zij alleen in het weekend 1-2 sigaretten en heeft zij geen wisselende seksuele contacten. Zij heeft na haar bevalling in 1992 eenmalig een bloedtransfusie gehad. Zij is recent niet op vakantie geweest, is niet recent gewisseld van medicijnen en is niet recent geopereerd. Of er leveraandoeningen in de familie voorkomen is niet bekend. Mevrouw geeft aan geen koorts te hebben gehad en geen jeuk te ervaren.

Bij het lichamelijk onderzoek wordt gekeken naar de sclerae. Daarnaast wordt een algemene indruk van de patiënt genomen (BMI, gewicht, bloeddruk). Er wordt extra op de huid gelet, waarbij gekeken wordt naar krabeffecten, spider naevi, geelheid en erythema palmare. Bij palpatie worden de klieren gepalpeerd, de lever en de milt. Ook wordt het hart en de longen onderzocht.

Kenmerken van chronische leverziekten die kunnen worden gezien bij het lichamelijk onderzoek zijn: krabeffecten, geelheid, erythema palmare (roodheid van de handpalmen), spider naevi (portale hypertensie), testis atrofie, masculinisatie (het ontstaan van mannelijke kenmerken bij een vrouw).

De differentiaal diagnose van icterus kan worden opgedeeld in drie soorten oorzaken:

• Prehepatisch: hemolyse,
• Intrahepatisch: hepatitis, gebruik van toxische stoffen, cirrose, zwangerschap, auto-immuun hepatitis.
• Posthepatisch: galstenen, tumoren, galwegstenosen, PSC.

Op basis van het laboratoriumonderzoek blijkt dat de patiënt een hepatitis heeft

Een hepatitis kan verschillende oorzaken hebben:

-        Virale hepatitis (A, B, D, E (C))

-        Overig infectieuze hepatitis (EBV, Weil, Gele koorts, Weil)

-        Autoimmuun hepatitis

-        Toxisch (alcohol, medicatie, drugs)

-        Overig (bijv. Ziekte van Wilson)

Om te differentiëren tussen de verschillende oorzaken van hepatitis moet nogmaals een anamnese worden uitgevoerd, waarbij gericht wordt gevraagd naar de verschillende oorzaken van hepatitis. Vervolgens wordt virus serologie uitgevoerd. Ook moet er worden gezocht naar auto-immuun antilichamen (ANA, ASMA, AMA).

Bij deze mevrouw wordt een verhoogd IgG en een verhoogd ANA (anti-nucleaire antistoffen) gevonden.

Deze vrouw heeft dus een auto-immuun hepatitis. Deze vrouw had een verhoogde kans op een auto-immuun hepatitis door haar geslacht en door het feit dat zij al een andere auto-immuunziekte had. Om de aandoening verder te stadiëren is het handig om een biopt te nemen. Hierop kan worden gezien of er cirrose in de lever is.

Aan een patiënt met een auto-immuun hepatitis moet verteld worden dat er meestal een goede respons is op medicatie. Deze medicatie moet zij wel levenslang gebruiken en er is regelmatig controle noodzakelijk. De oorzaak voor de aandoening is onbekend. De behandeling bestaat uit prednison met azathioprine (imuran).

Interactief college 2

Mevrouw van Leeuwen is 44 jaar en komt naar het spreekuur van de huisarts. Zij heeft sinds kortere tijd af en toe pijn rechts boven in de buik; vaak ’s avonds na eten. Sinds minder dan 6 maanden heeft zij ook een onvoorspelbare misselijkheid. Zij is een alleenstaande moeder van 3 kinderen en werkt als crecheleidster. Ze heeft veel financiële zorgen en conflicten met haart ex-man. Zij brengt regelmatig een bezoek aan de huisarts. Onlangs is zij gediagnosticeerd met surmenage. In de voorgeschiedenis staat een operatie voor een liesbreuk en appendectomie.

Bij niet acute bovenbuikklachten kun je aan een scala van diagnosen denken:

·        Functionele dyspepsie (obv angst; depressie)

·        GERD/PUD

·        Kanker oesophagus/maag

·        Lever/pancreas/galblaas

·        IBS/IBD

·        Ontregelde Diabetes

·        Coeliakie

·        Angina pectoris (onderwand)

In de afgelopen maand heeft 25% van de bevolking bovenbuik klachten gehad. Hiervan gaat 25% naar de huisarts.

Tijdens de anamnese vraag je naar de volgende aspecten:

• Aard van de pijn
• Lokalisatie van de pijn
• Tijdsbeloop van de klachten
• Invloeden op de pijn
• Samenhang met andere klachten
• Alarmsymptomen (koorts, bloed bij de ontlasting, bloed overgeven, gewichtsverlies)
• Specifieke klachten bij specifieke diagnoses
• Medicatiegebruik
• Voorgeschiedenis
• Familie anamnese

De patiënt heeft geen alarmsymptomen, geen aanwijzingen GERD/PUD, geen reden voor coeliakie en diabetes en geen AP klachten. De pijn bevindt zich onder de ribbenboog. Het is geen typische koliekpijn. De pijn heeft geen relatie met het soort eten. De patiënt heeft een opgeblazen gevoel, dat verminderd na flatus.

De differentiaal diagnose is:

1)     PDS

2)     Galstenen

3)     Obstipatie

Bij het lichamelijk onderzoek wordt het volgende gevonden:

• Geen koorts, niet ziek, niet icterisch
• Auscultatie: zeer levendige peristaltiek
• Enige drukpijn onder re ribbenboog, geen uitstraling
• Lever tikt aan; niet gevoelig. Milt niet palpabel

Vervolgens moet aanvullend laboratoriumonderzoek worden aangevraagd. Het is vooral van belang dat de leverenzymen, het bilirubine en de ontstekingswaarden worden bepaald. Ook is het in verband met de verdenking op galstenen handig om een echo aan te vragen.

De uitkomsten uit het aanvullend onderzoek zijn als volgt:

Lab:

·        gGT en AF licht verhoogd

·        ALAT, ASAT, bilirubine, bloedbeeld, CRP normaal

Echo :

• Meerdere stenen galblaas; galwegen verwijd?? (slecht te zien)
• Lever homogeen
• Veel lucht en feces in de buik; pancreas niet goed te beoordelen

Er worden galstenen gevonden, maar de anamnese is niet typisch voor galsteenlijden. 15 % van de bevolking heeft galstenen, waarvan slechts 10% klachten ervaart. Dit kan dus ook het geval zijn bij deze patiënt. Omdat niet duidelijk is of de klachten door de galstenen worden veroorzaakt, wordt de patiënt doorverwezen naar de MDL arts.

De MDL arts zal opnieuw de anamnese uitvoeren. Hij stelt de volgende vragen en de patiënt geeft de volgende antwoorden:

• Hoe lang heeft U al pijn ? Sinds 3 a 4 maanden.
• Waar voelt u de pijn ? Vaak rechts in de buik
• Straalt de pijn uit? Soms naar de schouder
• Wat voor een soort pijn is het? Naar gevoel, krampachtig
• Wat doet u als u pijn heeft? Beetje rondlopen, kan niet stilzitten
• Waardoor wordt de pijn erger? Na het eten van een ei of slagroom
• Bent u misselijk? Af en toe, weet niet
• waarom/waardoor
• Hoe is de eetlust? Ik zit gauw vol
• Gewicht? Niet veranderd
• Ontlasting kleur veranderd ? Nee
• Urine donkerder ? Nee
• Overgeven ? Nee
• Koorts ? Nee
• Familie galblaasziektes? Moeder galblaas OK

Bij lichamelijk onderzoek wordt er het volgende gevonden:Geen icterus, spider naevi of erythema palmara. Buik is wat opgezet. Litteken appendectomie. Auscultatie normaal.

Bij palpatie iets gevoelig hypochondrium. Lever niet vergroot. Geen pathologische weerstanden in de buik.

Op basis van de anamnese en het lichamelijk onderzoek kan de volgende differentiaaldiagnose worden opgesteld:

1)     Galsteen lijden

2)     Niersteen lijden

3)     Gastro-intestinale infectie

4)     Functionele dyspepsie

5)     Geneesmiddelen bijwerking

6)     Stress

7)     Maligniteit

Om onderscheid te maken tussen de verschillende diagnosen wordt eerst het laboratoriumonderzoek herhaald.

De volgende waarden komen uit het laboratoriumonderzoek:

CRP Normaal

Hb 8,9 (Normaal)

Leuco 6,7 (Normaal)

Bilirubine 18 (Normaal)

ASAT 34 (Normaal)

ALAT 44 (Normaal)

gGT 260 (verhoogd)

AF 210 (verhoogd)

Amylase Normaal

Urine Normaal

Het feit dat ASAT en ALAT niet verhoogd zijn, maar het gGT en AF wel verhoogd zijn, pleit voor (post) hepatische cholestase. Om de oorzaak hiervan te achterhalen kan echografie worden uitgevoerd.

Bij echografue worden er galstenen in de galblaas gevonden. De galblaaswand is niet verdikt. De ductus choledochus is 7 mm (aan de wijde kant voor de leeftijd), maar er zijn geen choledochusstenen te zien. De pancreas is normaal, er is geen ascites en geen steatosis hepatis.

Ondanks dat er geen choledochusstenen worden gezien, is nog steeds de verdenking op stenen in de galgang groot. Echografie is niet heel sensitief voor het aantonen van choledochusstenen, waardoor deze best gemist kunnen zijn. Het verhoogd AF en gGT en de verwijde galwegen wijzen namelijk wel in deze richting. Om choledochusstenen aan te tonen kan endo-echografie worden verricht.

Bij de endo-echografie worden kleine steentjes in de ductus choledochus gezien.

De behandeling van choledochusstenen bestaat uit ERCP met papillotomie. Daarna wordt een laparoscopische cholecystectomie uitgevoerd, om choledochusstenen in de toekomst te voorkomen.

Deel 3 - Werkgroepen Week 4

De tekst uit de vragen en casus van de werkgroepen is afkomstig uit het Blokboek Stofwisseling II, Geneeskunde Bachelor CRU 2006, jaar 2, cursusjaar 2012-2013.

Werkgroep Icterus

Deel 1

1.     Teken de anatomie van de lever (inclusief segmentale opbouw en vaatvoorziening)

De lever is opgebouwd uit 8 segmenten op basis van de doorbloeding. Elk segment heeft een eigen tak van de v. porta, a. hepatica propria, v. hepatica en ductus hepaticus. Deze verdeling in segmenten is van belang bij de chirurgie. Het eerste segment is afwijkend van de rest van de segmenten. Dit segment wordt de lobus quadatus genoemd. De veneuze afvloed van dit segment verloopt niet via de v. hepatica, maar direct naar de v. cava inferior.

Figuur 2 (College inleiding leverziekten)

2.     Teken de galwegen vanaf de porta hepatis tot aan het duodenum

Uit de lever komen de ductus hepaticus sinistra en dextra samen tot de ductus hepaticus communis. Vanuit de galblaas verloopt de ductus cysticus. Deze komt samen met de ductus hepaticus communis. Vanaf dit moment wordt het de ductus choledochus genoemd. De ductus choledochus mond samen met de ductus pancreaticus uit in de papil van Vater.

Figuur 3 – (http://www.anatomie-online.com/Seiten/archv016.html)

3.     Hoe is de lever microscopisch opgebouwd, en welke relatie heeft dit met zijn functie?

De lever is opgebouwd uit hepatocyten. Deze hepatocyten liggen in platen gerangschikt tot lobuli (leverlobjes). Centraal in elk leverlobje ligt een afvoerde vene. Op de hoeken van het leverlobje liggen de portale gebieden met daarin een galgangetje, een takje van de a. hepatica en een takje van de vena porta. Het bloed uit de vena portae en de a. hepatica propria stroomt via de leversinosoïden naar de centrale vene. De sinusoïden worden omgeven door endotheel met venestraties. Filtraat komt terecht in de ruimte tussen het endotheel en de hepatocyten: de ruimte van Disse. In de ruimte van Disse liggen ook macrofagen die Kupffer cellen worden genoemd. Langs de hepatocyten lopen kleine galgangetjes. Deze worden de canuliculi genoemd, die uiteindelijk uitmonden op de grotere galgangen in de portale gebieden.

4.     Beschrijf het tegenstroomprincipe voor galstroom en bloedstroom in de leverlobjes en leg uit welke gevolgen dit heeft voor de levercellen

Het bloed uit deze vena porta en de arterie hepatica verloopt via de sinusoïden naar de centrale vene. De galstroom is precies tegengesteld. De gal wordt gemaakt in de hepatocyten en stroomt daarna via galcanuliculi naar de grotere galgangen in de portale gebieden. Dit wordt het tegenstroomprincipe genoemd. Het is van belang voor de ontgiftende werking van de lever.

Volgens de indeling van Rappaport zijn er drie zones te onderscheiden in het leverlobje, die door het tegenstroom principe aan een ander milieu worden blootgesteld:

·        Zone 1: periportaal. Dit ligt het dichts bij het portale gebied. Het is een zuurstofrijk en voedingsrijke gebied. Ook is hier de hoogste concentratie toxische stoffen.

·        Zone 2: Dit ligt midden in de leverlobulus

·        Zone 3: pericentraal. Dit ligt het dichts bij de centrale vene. Het is een zuurstofarm en voedingsarm gebied. Ook is hier de laagste concentratie toxische stoffen.

De hepatocyten in zone 1 zullen door de eigenschappen van dit gebied, het snelst beschadigd raken.

5.     Beschrijf de functies van de lever. Hoe kun je dit meten?

De functies van de lever zijn:

·        Synthese van veel eiwitten, waaronder albumine en stollingsfactoren. De functie van de lever kan gemeten worden door de albumineconcentratie in het bloed te bepalen en de protrombinetijd (PT) te bepalen. Bij dit laatste wordt de stollingstijd bepaald bij het deel van de stollingscascade waarbij de stollingsfactoren geproduceerd in de lever een rol spelen. In plaats van PT kan ook de IRN bepaald worden. Naast de PT moet ook vitamine K worden bepaald om uit te sluiten dat de stollingsfactoren niet kunnen worden geproduceerd door een gebrek aan vitamine K.

·        Metabolisme van koolhydraten, vet en eiwitten. De lever speelt een rol bij de glycogeen opslag en de gluconeogenese. Dit kan worden bepaald door de glucose waarden in het bloed te bepalen. Metabolisme van eiwitten kan bepaald worden door albumine te bepalen.

·        Ontgifting van stoffen die via de poortader worden aangevoerd vanuit de darm. Een van de stoffen die normaal gesproken door de lever uit het poortadersysteem wordt gehaald is amoniak. Door de ammaniak concentratie in het bloed te meten kan men een idee krijgen over de ontgiftende werking van de lever.

·        Uitscheiding van stoffen die het lichaam kwijt moet via de gal. Een van de stoffen die wordt uitgescheiden via gal is bilirubine. Om de functie van de lever te bepalen kan het bilirubine gemeten worden.

6.     In wat voor omstandigheden vindt men afwijkende leverenzymen (ASAT,ALAT, LDH, alkalisch fosfatase, gamma GT), en kun je dit verklaren met de lokalisatie hiervan in de levercel?

In de bloedwaarden bij leverziekten kunnen twee type afwijkingen worden onderscheiden:

-                  Stoornissen door levercelbeschadiging: allerlei stoffen in het cytoplasma komen vrij omdat de cellen kapot gaan. Er is dus een verhoging van de intracellulaire enzymen in het bloed, waaronder:

·        ASAT.

·        ALAT.

·        LDH.

-                  Stoornissen die gepaard gaan met obstructie, waardoor cholestase ontstaat(stilstaan van de galstroom). Hierbij wordt in eerste instantie gezien dat enzymen die zich bevinden in de apicale/canaliculaire membraan van de lever verhoogd zijn:

·        Alkalisch fosfatase.

·        Gamma GT.

7.     Leg uit wat er met het bilirubine in de levercel gebeurt en waarom.

Ongeconjugeerd billirubine (afbraakproduct van hemoglobine) wordt opgenomen in de hepatocyt. In de levercel wordt het geconjugeerd aan glucaronzuur voordat het wordt uitgescheiden. Hierbij speelt het enzym glucuronyltransferase een belangrijke rol. De conjugatie wordt gedaan om het bilirubine hydrofieler te maken, waardoor het minder makkelijk zal neerslaan. Het geconjugeerde billirubine wordt uitgescheiden in de darm. In de darm wordt dit door de darmbacteriën omgezet in urobilinogeen. Voor 90% wordt dit met de ontlasting uitgescheiden. 10% wordt echter weer opgenomen. Dit deel wordt uiteindelijk weer uitgescheiden via de nieren.

8.     Wat is het syndroom van Gilbert?

Bij het syndroom van Gilbert vindt conjugatie niet goed plaats doordat het enzym glucuronyltransferase minder goed werkt.  Iemand met het syndroom van Gilbert heeft daardoor een relatief hoge concentratie aan ongeconjugeerde bilirubine. De uitscheiding hiervan is minder makkelijk, waardoor er een lichte ophoping van bilirubine is. Dit kan bij bijvoorbeeld ontsteking of ziekte erger worden, waardoor de patiënt in episoden een iets gelere kleur krijgt. Daarnaast hebben patiënten een grotere kans op het ontwikkelen van galstenen. De rest van het laboratoriumonderzoek toont een normaal ASAT, ALAT, LDH, AF en gamma GT en een niet afwijkend geconjugeerd billirubine.

Het is van belang om onderscheid te maken tussen geconjugeerd en ongeconjugeerd bilirubine bij het laboratoriumonderzoek. Bij cholestase is er juist een verhoogde concentratie geconjugeerd billirubine. Bij het syndroom van Gilbert en hemolyse is er juist een verhoogd gehalte ongeconjugeerd billirubine.

9.     Wat is de functie van gal en de galblaas?

Gal emulgeert vetten, waardoor het oppervlakte vergroot wordt en lipase de vetten beter kan afbreken. Daarnaast speelt het gal een rol bij de uitscheiding van stoffen. Het gal wordt geproduceerd in de lever, waarna het kan worden opgeslagen in de galblaas. De galblaas contraheert als gevolg van stimulatie door cholecystokinine, waardoor het gal naar het duodenum wordt afgevoerd.

10.  Leg uit hoe galstenen ontstaan.

Er zijn twee soorten galstenen: cholesterolstenen en pigmentstenen. Dat iemand cholesterolstenen ontwikkeld heeft te maken met dieetfactoren. In het westerse dieet komt veel cholesterol voor. Cholesterol is een stofje dat slecht in water oplosbaar is. Daarom is het van belang dat het cholesterol in het gal door phosphatidylcholine en galzouten in micellen wordt opgenomen, waardoor het makkelijker kan worden uitgescheiden. Wanneer iemand te veel cholesterol in de gal uitscheidt of te weinig oplosmiddel maakt, dan ontstaat oververzadiging van de gal. Hierdoor kunnen er cholesterolkristallen neerslaan. Dit treedt met name op in de galblaas, omdat hier de gal enige tijd verblijft. Een slechte galblaas lediging geeft een hogere kans op het ontwikkelen van galstenen. De kristallen kunnen dan samenklonteren tot macroscopische stenen. De galblaaslediging is slecht bij zwangerschap en bij een sterk calorie-arm dieet.

Bij pigmentstenen gaat het om het neerslaan van calciumbilirubinaat. Hierbij slaat het ongeconjugeerde bilirubine neer. Dit is afhankelijk van het aanbod van bilirubine en de kans is dus groter dat dit ontstaat bij bijvoorbeeld het syndroom van Gilbert.

11.  Noem drie complicaties van galstenen. Hoe kun je deze diagnosticeren?

·        Acute biliaire pancreatitis: de diagnose kan worden gesteld op basis van de kliniek (heftige pijn in epigastrio) en het prikken van ontstekingswaarden, leverenzymen, serummarkers (amylase en lipase)

·        Acute cholangitis: de diagnose wordt gesteld door ontstekingswaarden te bepalen. Deze diagnose wordt gesteld op basis van de kliniek (ziek met hoge koorts), echografie waarbij de galwegen zij verwijdt en de pancreatitis en cholecystitis zijn uitgesloten.

·        Acute cholecystitis: de diagnose wordt gesteld met behulp van laboratoriumonderzoek (CRP, BSE) en echografie.

12.  Benoem de verschillende soorten van icterus en hun oorzaken.

Er kan onderscheid worden gemaakt in prehepatische, intrahepatische en posthepatische oorzaken:

o   Prehepatisch: hemolyse

o   Intrahepatisch: hepatitis, cirrose, syndroom van Gilbert, medicatie, hemochromatose, auto-immuun hepatitis, ASH (alcoholische steatohepatitis), NASH (non alcoholisch steatohepatis), NAFLD (non alcoholisch fattyliver disease).

o   Posthepatisch: cholestase door ontsteking/tumor/galstenen

13.  Hoe kun je op basis van anamnese of aanvullend onderzoek de oorzaak van icterus vaststellen?

Anamnese:

·        Overgewicht, alcohol, medicatie, drugs

·        Risicocontacten (seksuele contacten, beroep, onlangs in buitenland geweest, bloedtransfusies, etc.)

·        Koorts

·        Gewichtsverlies

·        Familieanamnese

·        Voorgeschiedenis

Lichamelijk onderzoek:

·        Icterus

·        Krabeffecten

·        Adipositas

·        Palpatie lever

·        Palpatie milt

·        Palpatie galblaas

Laboratoriumonderzoek: ALAT, ASAT, bilirubinewaarde, gamma GT, AF, PT, trombocyten en albumine. Daarnaast het algemeen bloedbeeld en ontstekingsparameters.

Aanvullend onderzoek:

·        Virusserologie

·        Auto-immuun antistoffen (IgG (auto-immuun hepatitis), ANA’s (auto-immuun hepatitis), AMA’s (PBC), ASMA (PSC, auto-immuun hepatitis))

·        Echo

Deel 2

Casus 1 – Een patiënt met een gestoorde leverintegraal

Een 48-jarige bourgondische man ziet u jaarlijks ter controle op uw spreekuur als huisarts. Hij is een CEO bij een middelgroot bedrijf en heeft uit dien hoofde regelmatig zakenlunches en diners. Uiteraard is het een drukke, maar wel zittende, baan. U kent hem met overgewicht (95 kg bij een lengte van 1.78) en een iets te hoge bloeddruk, waarvoor hij geen medicijnen gebruikt. Verder heeft hij een lichte vorm van psoriasis. Hij heeft geen klachten. Bij het laboratoriumonderzoek blijkt er echter sprake te zijn van een gestoorde leverintegraal: voor het gGT en het alkalisch fosfatase zijn verhoogd (190 U/L, resp. 293 U/L, normaal

1.     Welke gegevens mist u in de anamnese?

·        Voorkomen van leveraandoeningen in de familie

·        Voorgeschiedenis

·        Vaccinatie hepatitis A/B

·        Verblijf in het buitenland

·        Gebruik alcohol en drugs

·        Gebruik medicijnen

·        Seksueel risicogedrag

·        Jeuk/geelheid

·        Koorts

·        Ontlasting, urine (kleur)

·        Gewichtsverandering

·        Pijn

·        Bloedtransfusies

2.     Welke differentiaaldiagnose kun u op basis van het bovenstaande opstellen?

1)     Alcoholische steatose

2)     Niet alcoholische steatose (door overgewicht)

3)     Galsteen

4)     Virale hepatitis (met name chronisch)

3.     Welke aanvullende diagnostiek acht u zinvol?

Virusserologie en echografie van de lever en galwegen

Bij aanvullend laboratoriumonderzoek, gericht op mogelijke oorzaken van de gestoorde leverparameters en beeldvorming (echo van de lever), worden geen afwijkingen gevonden, behalve dat de lever opvallen echogeen wordt genoemd.

4.     Wat is hiervan de meest waarschijnlijke oorzaak?

Steatose (NAFLD/NASH/ASH)

5.     Wat zijn de mogelijke consequenties hiervan? Dient behandeling te volgen?

Er kan mogelijk een steatohepatitis ontstaan, wat kan leiden tot levercirrose. Er is op dit moment geen echte behandeling nodig. De patiënt dient te stoppen met het drinken van alcohol en af te vallen. Op deze manier kunnen de levercellen volledig herstellen.

Casus 2 – Een patiënt met icterus

Peter van Bruggen is een 58-jarige ondernemer. Hij is getrouwd, heeft 4 kinderen en veel nevenfuncties. In het verleden heeft hij een maagbloeding gehad, waarvoor hij destijds meerdere bloedtransfusies heeft gekregen. Hij is verder bekend met bronchitis en m. Bechterew. Sinds 2 weken voelt hij zich moe, lusteloos en het eten smaakt hem niet meer. Verder heeft hij last van spier en gewrichtspijnen. Hij maakt zich zorgen en komt op uw spreekuur voor advies. Wanneer u doorvraagt vertelt hij ook nog dat hij wat gelige ogen en donkere urine heeft. Zelf is hij niet zo’n zorgzoeker, maar zijn vrouw heeft hem gestuurd en het is ook allemaal nogal vreemd. Bij onderzoek vindt u gele sclerae, krabeffecten en een pijnlijke vergrote lever (bij percussie 13 cm). Als bijzonderheid moet vermeld worden dat hij voor zijn vak veel moet reizen naar tropische landen. Hij geeft aan monogaam te zijn en weinig te drinken en niet te roken.

1.     Welke aanvullende vragen stelt u?

·        Voorkomen van leveraandoeningen in de familie

·        Voorgeschiedenis

·        Vaccinatie hepatitis A/B

·        Verblijf in het buitenland

·        Gebruik alcohol en drugs

·        Gebruik medicijnen

·        Koorts

·        Ontlasting (kleur)

·        Gewichtsverlies

·        Pijn

2.     Wat is de betekenis van uw bevindingen bij het lichamelijk onderzoek?

Er is sprake van icterus. De krabeffecten duiden op een chronische leveraandoening. Er is een verdenking op een chronische hepatitis. Er wordt gedacht aan een intrahepatische oorzaak.

3.     Wat is uw differentiaal diagnose?

1)     Virale hepatitis (A vanwege verblijf in het buitenland, B/C vanwege bloedtransfusie)

2)     Hemochromatose

3)     Auto-immuunhepatits (vanwege m. Bechterew)

4)     Maligniteit

4.     Welk onderzoek wilt u verrichten?

Laboratoriumonderzoek om onderscheid te maken tussen een intrahepatische oorzaak of een extrahepatische obstructie. De functie van de lever moet worden bepaald: albumine, billirubine en PT. Ook wordt Hb, alkalisch fosfatase, gamma-GT, ASAT, ALAT en serum Fe. Daarnaast moet virusserologie worden gedaan en moeten auto-antilichamen worden bepaald.

5.     Wat is de betekenis van de laboratoriumwaarden?

Het laboratoriumonderzoek kan meer duidelijkheid geven over de ernst van de leverziekte en de lokalisatie van het probleem.

6.     Welke beeldvorming is zinvol bij deze aandoening en waarom?

Echografie om eventueel maligniteit aan te tonen of obstructie. Op de echo kun je naast een posthepatische obstructie, de grote en de van de lever bepalen. De grootte zegt iets over cirrose. Daarnaast kan cirrose worden gezien door een hobbelige levercontour.

Transferrine saturatie 73% en een ferritine van 1200.

7.     Wat is uw diagnose?

Hemochromatose (transferrine verzadiging boven de 60% en ferritine hoger dan 250)

8.     Wat vertelt u de patiënt?

IJzer is zich gaan stapelen in de lever. Dit is toxisch voor de lever, doordat er zuurstofradicalen ontstaan die de hepatocyten aantasten. Hierdoor kunnen er leverfunctiestoornissen ontstaan. Op den duur ontstaat levercirrose.

9.     Wat is zijn prognose?

De prognose is afhankelijk van het stadium waarin de patiënt gediagnosticeerd wordt.

10.  Welke behandeling stelt u in?

De behandeling is aderlaten. Hierbij wordt wekelijks 500 ml bloed afgetapt. Je moet hierbij wel in de gaten houden dat het hematocriet niet meer dan 20% daalt. Anders kan de patiënt in de problemen komen met zijn ademhaling. Na 10 taps wordt het ferritine bepaald. Het ferritine is een maat voor de totale hoeveelheid ijzer in het lichaam. Wanneer het ferritine binnen de normaalwaarden valt, bepaal je het aantal taps op geleide van het ferritine.

11.  Welke adviezen geeft u de patiënt?

Het is handig om de eerstegraadsfamilieleden te screenen op hemochromatose. Daarnaast is het handig om een gezonde levensstijl te handhaven: alcohol met mate. Daarnaast moet rekening worden gehouden met medicatie.

Deel 4 – Verplichte Literatuur Week 4

De lever

Anatomie

De lever bestaat uit een rechter- en linkerlob, waarvan de scheiding tussen beide ter hoogte van de vena hepatica ligt. De rechterlob is het grootst. De lever is verder opgedeeld in 8 segmenten, elk segment heeft zijn eigen afvoerende tak van de vena cava inferior en portale aanvoer (portale vene, a. hepatica en galgang).

De lever wordt door twee arteriën van bloed voorzien, de arteria hepatica en de vena porta. De vena porta is verantwoordelijk voor 75% van de bloedstroom naar de lever. Het bloed van de vena porta en de arteria hepatica bereikt de lever via het hilum (porta hepatis) vanwaar het de verschillende segmenten voedt. De drainage verloopt via sinusoiden die samenkomen in de vena hepatica. De vena hepatica leidt naar de vena cava inferior.

Door het hilum lopen de vena porta, de arteria hepatica en de galgang.

De functionele eenheid van de lever is de acinus: in het midden van de acinus ligt de centrale vene, die bloed afvoert. Aan de rand van de acinus zijn portale triads aanwezig. Hierin bevindt zich een takje van de a. hepatica, v. porta en galgang. Cellen dichtbij de portale triad zijn het meest vitaal, omdat zij het meest worden voorzien van zuurstof. De galgangetjes komen uiteindelijk allemaal samen en vormen de linker- en rechter hepatic duct vanuit respectievelijk de linkerleverhelft en de rechterleverhelft. Zij komen samen in de ductus hepaticus communis. De ductus cysticus vormt een verbinding tussen de galblaas en de ductus hepticus communis. De galblaas bewaart geconcentreerde gal. Gal wordt uitgescheiden over de route ductus cysticus – ductus hepaticus communis- papil van Vater (omringt door de sfincter van Oddi) – duodenum. De sfincter van Oddi ontspant rythmisch en voorkomt dat tijdens het vasten er gal in het duodenum komt.

Fysiologie

Functies van de lever zijn:

-        synthese en afbraak van eiwitten en aminozuren

-        synthese van coagulatiefactoren

-        glucosehomeostase

-        synthese lipoproteïnen

-        galsecretie

-        galzuurmetabolisme

-        bilirubinemetabolisme

-        hormoon inactivatie

-        medicijn inactivatie

-        immuunrespons via reticulo-endotheliale systeem

Diagnostiek

Het is belangrijk om bij de diagnostiek onderscheid te maken tussen leverfunctie en leverchemie.

Leverfunctie parameters zijn: serum albumine en prothrombine-tijd. Dit reflecteert de synthesefunctie van de lever.

Leverchemie kan weer opgedeeld worden in hepatocellulaire schade en cholestase.

-        Hepatocellulaire schade parameters zijn: ASAT, ALAT (de aminotransferases)

-        Cholestase parameters zijn: Alkalische fosfatase (AF) en y-GT.

Wanneer het niet duidelijk wordt wat de oorzaak van de leverziekte is biedt biopsie vaak een goede diagnostische mogelijkheid.

Symptomen van acute leverziekte zijn: vaak asymptomatisch, anders algemene ziekte verschijnselen (malaise, anorexie, koorts). Geelzucht kan voorkomen bij progressie van de ziekte.

Symptomen van chronische leverziekte zijn:

-        Pijn  in de rechter hypochondriale regio

-        Opgezette buik door ascitis

-        Gezwollen enkels door vochtretentie.

-        Haematemesis en melaena door gastro-intestinale schade

-        Jeuk door cholestasis

-        Endocriende dysfunctie waardoor gyneacomastie, verlies van libido en amenorrhoea.

-        Neuropsychiatrische complicaties

Icterus

Iemand krijgt een gele huidskleur wanneer het serum bilirubine > 50umol/L is. Icterus wordt geclassificeerd als:

-        Hemolytisch = afbraak van rode bloedcellen leidt tot een toegenomen aanvoer naar de lever.

-        Congenitaal = defecten in de conjugatie van bilirubine.

-        Cholestase  = leverziekte en galwegobstructies.

Hemolytische icterus

Een verhoogde afbraak van rode bloedcellen bij een hemolytische anemie leidt tot een verhoging van het serum bilirubine. De lever kan deze hogere productie meestal redelijk aan, de icterus is vaak mild tot matig. De klinische symptomen zijn afhankelijk van de oorzaak van de hemolytische anemie en kunnen zijn: anemie, icterus, splenomegalie en galstenen. Het hoge bilirubine is nog niet verwerkt door de lever, dus er is sprake van een ongeconjugeerde hyperbilirubinemie.

Congenitale icterus

Syndroom van Gilbert. Dit syndroom is de meest voorkomende oorzaak van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (5% van de populatie). Vaak wordt het bij toeval ontdekt. Deze patiënten hebben een verlaagde UGT-1 enzymactiviteit. Dit enzym conjugeert bilirubine.

Andere zeldzame oorzaken van congenitale icterus zijn: Crigler-Najjar syndroom, Dubin-Johnson syndroom, familiaire intrahepatische cholestase syndromen en cholestase bij zwangerschap.

Cholestase

Cholestase is meestal post-hepatisch, maar kan ook intrahepatisch zijn (dysfunctie in galsecretie van de lever). Bij post-hepatische cholestase is er een obstructie van een galgang. Klinisch is er bij beide vormen sprake van icterus, bleke ontlasting, donkere urine en geconjugeerd serum bilirubine.

Om tot een diagnose te komen is het verstandig het volgende te meten:

Virale markers, echo bovenbuik, aminotransferases, albumine en PT, bilirubine, bloedbeeld.

Op basis van deze gegevens kan er meestal een (waarschijnlijkheids)diagnose gesteld worden.

Hepatitis

Hepatitis is een ontsteking van het leverparenchym. Deze ontsteking kan zowel acuut als chronisch zijn. Een chronische hepatitis is de belangrijkste oorzaak van levercirrose en het ontwikkelen van een hepatocellulaircarcinoom.

Chronische hepatitis = hepatitis, die langer duurt dan 6 maanden. Chronische virale hepatitis is de belangrijkste oorzaak van chronische leverziekte, die kunnen leiden tot cirrose of leverkanker.

Hepatitis A

Epidemiologie: Hepatitis A is wereldwijd de meest frequente oorzaak van hepatitis. Het is een RNA virus dat wordt verspreid via faeco-orale route. De incubatietijd is ongeveer 2-3 weken. De viremie zorgt voor ziekteverschijnselen, zoals moeheid, misselijkheid en anorexie. Sommige patiënten krijgen last van geelzucht, braken of geestelijke verwarring. De ontlasting kan bleek worden en de urine juist donker (vanwege intrahepatische cholestase). De lever is vaak matig vergroot en de milt is voelbaar. De ziekte gaat voorbij in 3-6 weken. Hepatitis A veroorzaakt nooit een chronische hepatitis. De mortaliteit is erg laag.

Tijdens de geelzucht-fase (icterus) is het serum bilirubine verhoogd.

Diagnostiek: Het virus is al vroeg in de faeces aantoonbaar. Na een kleine twee weken beginnen de transaminasen (mn ALAT) te stijgen. Deze stijging vindt een aantal dagen voor het begin van de icterus plaats. Na 3 weken is IgM HAV positief. Deze blijft positief tot week 8 en weerspiegelt een acute infectie. Na 4,5 weken is IgG HAV positief voor de rest van je leven.

Er zijn niet meer diagnostische testen nodig om de ziekte aan te tonen. Wel moet de leverchemie vervolgd worden tot de waarden weer normaal zijn.

Behandeling: Spontaan herstel. Advies om tijdelijk geen alcohol te nemen.

Therapie: er is geen specifieke therapie. De ziekte kan worden voorkomen door goede hygiëne. Daarnaast bestaan er vaccinaties.

Hepatitis B

Er zijn wereldwijd 300 miljoen mensen besmet met het hepatitis B virus. Het komt voor op alle leeftijden. De verspreiding van het virus vindt plaats van moeder op kind tijdens de bevalling, daarnaast via bloed-bloed contact, speeksel en seksueel contact.

 De incubatietijd is een tot vijf maanden.

Het is belangrijk om de verschillende HBV eiwitten te kennen. Het virion bestaat uit een kern en oppervlakte eiwitten (surface proteins). Het surface antigeen, HBsAg heeft vele subtypes, we ondercheiden A-H genotypen. . De kerncapsule wordt gevormd door kerneiwit (core), HBcAg, en bevat het DNA. Dit DNA codeert voor de viruseiwitten. HBeAg is een eiwit dat gevormd wordt door self-cleavage van het pre-core/ core eiwit.
Het virale natigeen op de hepatocyten wordt herkend door het afweersysteem. Waarna cytoxische T-cellen de geïnfecteerde cellen proberen op te ruimen. Soms persisteert het virus, waardoor chronische hepatitis ontstaat. Dit kan leiden tot continue beschadiging van de lever. Het virus blijft actief in de lever aanwezig. Uiteindelijk ontstaat er levercirrose en soms een levercarcinoom.

Interessant is dat HBV zelf niet schadelijk is voor de hepatocyt, maar het is de immunologische respons op de HBV die schade aanricht.

Kliniek: Gelijk aan HAV. In een kwart van de gevallen zijn er extrahepatische manifestaties zoals een rash, polyartritits en koorts. De meerderheid van de patiënten hersteld volledig. De ziekte kan chronisch worden en er is een verhoogde kans op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom. Een op de tien mensen wordt na het doormaken van HBV infectie asymptomatisch drager.

Diagnostiek: Er wordt altijd eerst gekeken of HBsAg positief is. Zoja, wordt er een compleet viraal profiel geprikt.

Behandeling: Symptomatisch bij acute infectie. Bij chronische infectie Bij chronische infectie zijn peg-interferon, lamivudine en adefovir werkzaam. Spontane seroconversie treedt bij 10% van de patiënten per jaar op.

Profylaxe: actieve immunisatie dmv een recombinant gistvaccin. Passieve immunisatie dmv HBIg i.m. Alle medische staf behoren een gecombineerde profylaxe te krijgen (zowel actieve als passieve immunisatie). Voor alle babies van HBsAg-positieve moeders en sexuele partners van HBsAg-positieve mensen geldt dit ook.

Acute HBV

http://www.haps.nsw.gov.au/userData/img/hepB1.jpg

Chronische HBV

http://www.haps.nsw.gov.au/userData/img/hepB2.jpg

De markers van hepatitis B:

Hepatitis D

Spreiding virus: via bloed, saliva of sperma.

Incubatie: een tot vijf maanden.

Microbiologie: Het is een incompleet RNA-virus dat omvangen wordt door een HBsAg-schil. Het heeft HBV nodig om geactiveerd te worden en kan niet op zichzelf repliceren. HDV en HBV kunnen een co-infectie zijn, maar ook een superinfectie (opleving van de chronisch HBV). Antivirale middelen en interferon lijken bij chronische HDV niet werkzaam.

Diagnostiek: IgM anti-delta en Igm anti-HBc. Na zes weken vervangt de IgG anti-delta de IgM anti-delta. 

Behandeling: Symptomatisch.

Profylaxe: actieve immunisatie dmv het HBV vaccin.

Hepatitis C

Epidemiologie: Er is een hoge incidentie bij intraveneuze drugsgebruikers (80%) en mensen met hemofilie (vanwege besmette bloedproducten).

Spreiding virus: via bloed.

Incubatie: een tot vijf maanden.

Microbiologie: Het is een RNA-virus van de Flaviviridae-familie.

Kliniek: De meeste acute en chronische infecties zijn asymptomatisch. Symptomen zijn malaise, icterus en verhoogde transaminasen. Extrahepatische verschijnselen zijn mogelijk. 85% maakt een progressie naar chronische hepatitis door. Bij 15-20% ontstaat er in de loop der jaren levercirrose. En 10% krijgt een hepatocellulair carcinoom.

Diagnostiek: HCV RNA is detecteerbaar vanaf één a twee weken na infectie. Na zes weken is anti-HCV meestal positief.

Behandeling: Peg-interferon wordt gegeven om chronische infectie te voorkomen. Als er sprake is van een chronische infectie  geeft men een combinatie van peg-interferon en ribavirine. De prognose is sterk afhankelijk van het genotype. Chronische hepatitis C met genotype 1 heeft een curatiekans van ongeveer 45%. Bij genotype 2 en 3 is de curatiekans 80%. Als 6 maanden na behandeling nog steeds geen seroconversie heeft plaatsgevonden is genezing bijna niet meer mogelijk.

Alcoholgebruik vergroot het risico op chronische infectie en complicaties, dit moet daarom sterk ontraden worden.

Profylaxe: Er is geen profylaxe mogelijk.

Hepatitis E

Epidemiologie: Het lijkt erg op HAV. Zwangere vrouwen hebben een kans van 20% op een fulminante hepatitis.

Spreiding virus: faeco-orale route.

Incubatie: een tot drie weken.

Microbiologie: Het is een RNA-virus van de Calici-familie.

Kliniek: Het lijkt klinisch erg op HAV. Er is geen dragerschap en geen progressie naar chronische hepatitis.

Diagnostiek: HEV RNA dmv PCR-techniek. IgG en IgM anti-HEV zijn nog niet betrouwbaar.

Behandeling: Spontaan herstel.

Profylaxe: Er is nog geen profylaxe mogelijk.

Auto-immuun hepatitis

Epidemiologie: De ziekte komt vaker bij vrouwen voor (zoals bij alle auto-immuunziekten) en er is een associatie met andere auto-immuunziekten. Er zijn twee leeftijdspieken: rond de adolescentie (type 2) en ronde de menopauze. De oorzaak is onbekend.

Pathofysiologie: De hypothese op dit moment is dat de ziekte ontstaat door een combinatie van genetische predispositie en een omgevingsfactor die het immuunproces aanwakkert.

Kliniek: Type één is vaak asymptomatisch of de patiënt heeft last van algemene malaise klachten. Type twee presenteert zich vaak als een ernstige hepatitis: icterus, torenhoge transferases, cirrose, hepatosplenomegalie, acne, hirsutisme en soms ascites.

Diagnostiek: torenhoge amintransferases (ALAT en ASAT), hoog AF en hoog bilirubine. Serum y-globulines  (=IgG) zijn vaak dubbel de normaalwaarden. Ook de protrombine-tijd is vaak verhoogd.

Type een: antinucleaire antilichamen (ANA) of anti-actin antilichamen (tegen gladde spiercellen, ASMA)

Type twee: Anit-lever/ nier microsomale antilichamen (anti-LKM1)

Bij ongeveer 13% zijn geen auto-antilichamen aan te tonen.

Leverbiopsie toont hepatitis bij de interface, die vanuit daar verder de lever intrekt. Er is vaak een infiltraat van plasmacellen. Veel patiënten hebben tekenen van cirrose.

Behandeling: Prednison en azathioprine is de behandelingscombinatie van eerste keuze. Bij resistentie hiertegen kan worden gekozen voor andere immuunsuppressieva zoals mycofenalaat, cyclosporine of tacrolimus.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

Bij deze ziekte treedt er initieel vervetting en inflammatie van de lever op. Dit proces leidt weer tot fibrose. Mensen met NAFLD hebben een vergrote kans op hepatocellulair carcinoom en op cirrose. Risicofactoren zijn obesitas, hypertensie, DM type 2 en hyperlipidemie. De ziekte komt voor bij 5% van de bevolking. De meeste patiënten hebben geen symptomen. Behandeling bestaat uit het wegnemen van de risicofactoren. Maar ondanks deze maatregelen kan de ziekte nog steeds progressie vertonen.

Levercirrose

Pathofysiologie

Cirrose komt door necrose van levercellen wat leidt tot verbindweefseling en nodulusformatie van de lever. De architectuur van de lever wordt zo ernstig verstoord, waardoor leverfunctie en bloeddoorstroming worden verminderd. Klinisch uit zich dat in portale hypertensie en verminderde levercelfunctie (icterus, ascites, varices, encefalopathie, kleine lever, hypotensie).

De belangrijkste oorzaken voor levercirrose zijn:

-        alcohol

-        hepatitis B (evt icm HDV)

-        hepatitis C

-        primaire biliaire cirrose

-        hemochromocytose

-        ziekte van Wilson

Pathogenese: chronische leverschade leidt tot een ontstekingreactie met necrose en fibrose. Fibrose ontstaat door geactiveerde stellate-cellen in de lever.

Histologisch wordt een micronodulaire cirrose gezien (passend bij alcoholgebruik) of een macronodulaire cirrose (passend bij virale hepatitis).

Aanvullend onderzoek:

-        leverfunctie.
Serum albumine en protrombinetijd zijn de beste indicatoren van de leverfunctie. De leverfunctie gaat achteruit bij cirrose, waardoor albumine en stollingsfactoren minder worden geproduceerd. De vooruitzichten zijn slecht met een albumine niveau lager dan 28 g / L. De protrombinetijd verlengd evenredig met de ernst van de leverziekte.

-        Lever biochemie.
De waarden zijn afhankelijk van de ernst van de cirrose. In de meeste gevallen is er ten minste een lichte verhoging in het serum ALP en serum aminotransferasen. Bij gedecompenseerde cirrose is de gehele biochemie gestoord.

-        Serum elektrolyten.
Een laag serum Na+ is een aanwijzing voor ernstige leverziekte.

-        Serum creatinine.
Een verhoogde concentratie> 130 micromol / l is een marker van slechtere prognose.

Behandeling en prognose

Behandeling bestaat uit preventie/behandeling van de complicaties van cirrose. Ieder half jaar wordt een echo gemaakt en het serum alfa-fetoproteine gemeten om zo de ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom vroeg op te kunnen sporen. Er is geen therapie die de cirrose ongedaan maakt. Het is verstandig om zout, aspirine, NSAID’s en alcohol te vermijden.

Levertransplantatie biedt nieuwe mogelijkheden. Indicaties voor deze ingrijpende operatie zijn: acuut leverfalen, chronisch leverfalen met eindstadium cirrose. Contra-indicaties zijn: sepsis, extrahepatische maligniteit, levermetastasen, wilsonbekwaamheid. Gevreesde complicaties zijn: sepsis, bloedingen en opportunistische infecties vanwege de immunosuppressiva. Er is een kans op afstoting, dit kan zowel in de acute fase plaatsvinden (5-10 dagen post-ok) als in de chronische fase (6 weken tot 9 maanden post-ok). De beste voorspeller voor de overleving is de creatininewaarde voor de operatie.

Het beloop van de ziekte is extreem variabel. Slechte prognostische markers zijn:

-        ascites

-        encefalopathie

-        hoog bilirubine (>50)

<

p>-        laag albumine (<28)

-        hoog PT

De vijf-jaars overleving is 50%. Bij transplantatiepatiënten is de vijf jaars overleving 75%.

Complicaties van levercirrose

Er zijn vele mogelijke complicaties van levercirrose. Deze zijn belangrijk om te kennen. De meest voorkomende zijn:

-        hypertensie van de vena porta

-        ascites

-        encefalopathie

-        nierfalen

-        hepatocellulair carcinoom

-        infecties

-        ondervoeding

Hypertensie van de vena porta

De vena porta is een grote vene die de lever van bloed voorziet. Deze vene vervoert het bloed van de proximale darmen en de milt naar de lever. Bloed gaat terug naar het hart via de vena hepatica en vervolgens de vena cava inferior. Een beruchte complicatie bij levercirrose is hypertensie in de vena porta door stuwing in de lever. Portale hypertensie kan ook bij andere pathologieën voorkomen en de obstructie kan zich op de volgende locaties bevinden:

1. Prehepatisch, door blokkade van de vena porta voor de lever;
2. Intrahepatisch, door verstoring van de leverarchitectuur, bijvoorbeeld bij cirrose.
3. Posthepatisch, door een veneuze blokkade na de lever. Dit is zeer zeldzaam.

De normale druk in de vena porta is 5-8 mmHg. Door de verhoogde vaatweerstand bij chronische leverpathologie stijgt de druk. Wanneer de druk boven de 10 mmHg uitkomt gaat het vaatsysteem dilateren en vormen zich collateralen (ook wel varices of anastomosen genoemd). De hypercirculatie en de toename aan plasma volume houden de situatie in stand.

Collateralen vormen zich bij voorkeur bij de gastro-oesophageale overgang, het rectum, de linker niervene, het diafragma en de voorste buikwand. Anastomosen kunnen al in de precirrotische fase ontstaan.

Portale hypertensie is vaak Asymptomatisch. Bij lichamelijk onderzoek wordt een splenomegalie gezien en vaak zijn de tekenen van chronische leveraandoening al aanwezig. Er kan hematemesis of melena ontstaan door een ruptuur van een gastro-oesophageale varice, er is mogelijk ascites en portosystemische encefalopathie kan zich ontwikkelen.

Varices

9 van de 10 cirrosepatiënten zal binnen tien jaar varices ontwikkelen. Bij ongeveer een derde van deze mensen zal een varice gaan bloeden. De mortaliteit is aanzienlijk: 25 – 50% van de patiënten met varicesbloedingen overlijdt hier aan.

De behandelingsstrategie is zoals weergegeven in onderstaand algoritme. De acute opvang zal volgens de ABCDE-methode verlopen. Daarna is er een urgente endoscopie nodig om de diagnose te bevestigen. Als de diagnose ‘varice haemorrhagie’ juist is, is de volgende stap bandligatie of sclerotherapie. De actieve bloeding dient gestopt te worden. Het is ook mogelijk om vasoconstrictie te bewerkstelligen met Terlipressine of somatostatine, of om ballontamponade uit te voeren. Deze technieken zijn succesvol om een bloeding de eerste uren te stoppen.

Naast het stelpen van de bloeding zijn er nog aanvullende maatregelen nodig in de acute fase: toedienen van profylactische antibiotica, preventie van encefalopathie, intensieve monitoring en toediening van sucralfaat. Een nieuwe bloeding moet voorkomen worden.

Bij 30% zal opnieuw een nabloeding ontstaan binnen 5 dagen. Dit kan komen doordat de zwakke plek niet goed geheeld/behandeld is of door een ulcer dat soms ontstaat door de sclerotherapie. Er vindt dan een TIPS ( transjugulaire intrahepatische portocavale shunt) plaats, die een shunt vormt. Wanneer TIPS niet mogelijk is kan er voor chirurgische ligatie van de bloedende varices gekozen worden.

De kans op een varicebloeding bij een patiënt die dit eerder heeft gehad, is 70%. Het is daarom belangrijk dat er preventiemaatregelen worden getroffen: een non-selectieve bètablokker, regelmatige endoscopie en TIPS zijn mogelijk. Optioneel zijn: chirurgische portosystemische shunt aanlegen, devascularisatie en levertransplantatie.

Vochtretentie in de buikholte (Ascitis)

Ascites is de aanwezigheid van vocht in de de peritoneale ruimte. Dit is een veel voorkomende complicatie bij levercirrose. Dit wordt veroorzaakt door:

-        Natrium- en waterretentie. Dit ontstaat door de vasodilatatie die een reductie in effectief circulerend volume met zich meebrengt. Om dit te compenseren wordt het RAAS aangewakkerd, waardoor zout- en waterretentie ontstaat.

-        Portale hypertensie. De locale hoge hydrostatische druk leidt tot een transudaat in de peritoneaalruimte.

-        Laag serum albumine. Door de verminderde synthesefunctie van de lever is er een laag serum albumine. Albumine is belangrijk voor het in stand houden van de oncotische druk. Reductie van albumine leidt daarom tot ascites.

Klinisch is er sprake van discomfort. Patiënten hebben een gezwollen buik. Er is een verhoogde kans op bacteriële peritonitis en respiratory distress syndroom. Veel patiënten hebben ook perifeer oedeem. De diagnose kan worden gesteld op basis van ‘shifting dullness’ bij percussie.

Behandeling bestaat uit: zoutrestrictie in dieet en een diureticum. Er kan paracentese worden gedaan en het is mogelijk om shunts aan te leggen.

Portosystemische Encefalopathie

Portosystemische encefalopathie is een chronische neuropsychiatrisch syndroom dat ontstaat door chronische leverziekte, bijvoorbeeld bij levercirrose. De encefalopathie wordt veroorzaakt door schadelijke metabolieten die normaal door de lever verwerkt worden, maar nu via de collateralen direct naar de hersenen gaan. Ammoniak lijkt een belangrijke rol te hebben. Door deze schadelijke metabolieten wordt het hersenweefsel aangetast.

Bij acute encefelopatie presenteert de patiënt zich met progressieve sufheid tot coma. Er is altijd een precipiterende factor die dit uitlokt.

Bij chronische encefalopathie treden er veranderingen van de persoonlijkheid, stemming en intellect op. Het slaap-waak ritme raakt verstoord. De patiënt is vaak geagiteerd, verward en gedesoriënteerd. De spraak is vertraagd. Er zijn ook systemische symptomen: nausea, braken en zwakte. Neurologische symptomen zijn: coma, hyperreflexie, verhoogde tonus. De diagnose wordt gesteld op basis van de klinische toestand. Behandeling is symptomatisch, het is belangrijk de patiënt gaande te houden en de onderliggende oorzaak aan te pakken. De prognose is matig tot slecht.

Overige complicaties

Nierfalen kan ontstaan door het extreem laag circulerend volume door de perifere vasodilatatie. De hypotensie activeert het RAAS, wat zorgt voor vasoconstrictie van de renale vasculatuur. Hierdoor kan de nierdoorbloeding sterk verminderen.

Intrapulmonale vasodilatatie kan leiden tot hypoxemie. Dit is het hepatopulmonale syndroom.  

Oorzaken cirrose

Alcoholgebruik is de belangrijkste oorzaak van cirrose. Dit wordt verderop besproken. Een aantal andere ziektebeelden die leiden tot cirrose zijn ook belangrijk om te weten:

Biliaire cirrose

Primaire biliaire cirrose is een aandoening waarbij progressieve destructie van de galwegen plaatsvindt. Het is een auto-immuunziekte, waarbij mitochondriale antilichamen (AMA) bij 95% van de patiënten aanwezig is. Er is een sterke associatie met andere auto-immuunziektes zoals Sjögren, sclerodermie, keratoconjunctivitis sicca. Sommige patiënten zijn asymptomatisch, maar blijken bij routine onderzoek een verhoogd AF (alkalisch fosfatase) te hebben. De eerste symptomen zijn jeuk, icterus, moeheid en hepatomegalie. De diagnose is rond als mitochondriale antilichamen aanwezig zijn en het AF hoog is. In de dd staat auto-immuun hepatitis en biliaire cirrose secundair aan chronische galwegobstructie.

Behandeling is mogelijk met steroïden, die de ontstekingsactiviteit remmen. De schade aan de galwegen leidt tot defecte galsecretie, wat weer leidt tot malabsorptie van vetten. Het is vaak nodig om de patiënt voedingssupplementen van vetoplosbare vitaminen te geven. Daarnaast moet osteoporose, indien aanwezig, behandeld worden en moet een hyperlipidemie onder controle worden gehouden.

Belangrijkste complicatie is cirrose. De vijfjaarsoverleving is 80%. Bij symptomatische patiënten is de prognose matig.

Hemochromocytose

Hereditaire hemochromocytose (HH) is een erfelijke aandoening die zich kenmerkt door ijzerdeposities in vele organen. De lever en pancreas worden het meest aangedaan. De ijzerdepositie leidt tot fibrosering van de organen en uiteindelijk tot orgaanfalen. Het onderliggend mechanisme is nog onduidelijk. Er is een verhoogd serum ijzer, serum ferritine en vaak een normale leverbiochemie. Homozygoten zijn in het algemeen ernstiger aangedaan dan heterozygoten. Genetisch onderzoek wordt vaak gedaan om de diagnose te bevestigen. De klassieke klinische symptoom-triad van gebronsde huid, hepatomegalie en diabetes mellitus is alleen aanwezig bij patiënten met een enorme ijzer overload. Secundair hypogonadisme is een veelvoorkomende endocriene klacht. Van de patiënten met HH die levercirrose ontwikkelen krijgt 30% een hepatocellulair carcinoom.

De behandeling van deze patiënten bestaat uit venasectie (aderlaten) om zo de ijzerstapeling tegen te gaan. Desferal wordt gegeven bij de patiënten die het aderlaten slecht verdragen. Alle eerstegraads familieleden moeten worden gescreend op HH.

Koperstapeling

Bij de ziekte van Wilson is er een autosomaal recessief genetisch defect in het kopermetabolisme. Er kan geen incorporatie en biliaire excretie van koper plaatsvinden. Dit leidt tot koperstapeling in verschillende organen. De lever, cornea en de basale ganglia in de hersenen zijn het frequentst aangedaan. Kinderen presenteren zich vaak met leverproblematiek, bij volwassenen staan neurologische problemen op de voorgrond (dysartrie, tremor, dementie, ongecontroleerde bewegingen).

Diagnostiek: vaak is het serum koper verlaagd. Het koper in de urine is verhoogd. Bij een leverbiopt is koperstapeling te zien. Genetische analyse kan het gendefect aantonen.

De patiënt moet levenslang penicillamine innemen om de koper weg te vangen. Bij 10% treden ernstige bijwerkingen op, waaronder leukopenie, nierfalen en huidrashes. Levertransplantatie is een mogelijkheid. Neurologische schade kan niet ongedaan worden gemaakt, de overige symptomen verbeteren met de medicijnen.

Tekort aan alfa1-antitrypsine

Alfa1-antitrypsine deficiëntie is geassocieerd met levercirrose en longemfyseem. Er wordt nu gedacht dat accumulatie van het defecte glycoproteine de schade veroorzaakt. De patiënt is meestal homozygoot voor PiZZ fenotype. 10-15% van de mensen krijgt cirrose, 75% krijgt longklachten. De diagnose is gesteld als het serum alfa1-antitrypsine laag is. Er is geen curatieve therapie mogelijk, behalve levertransplantatie.

Overmatig alcohol gebruik

Pathofysiologie: Alcohol wordt in de lever door twee mechanismen verwerkt. Er komt meer NADH en dit leidt tot een verhoogde vetzuursynthese. Deze vetzuren worden omgezet naar glyceriden en dit leidt tot leversteatosis. Naast steatosis is er ook sprake van hepatitis en cirrose.

Kliniek: De symptomen van alcoholische hepatitis en cirrose zijn eerder in dit hoofdstuk beschreven.

Diagnostiek: Een verhoogd MCV suggereert alcoholabusus. Vaak zijn de aminotransferases licht verhoogd. y-GT is erg sensitief voor alcoholgebruik. Echo, CT en histologie laten tekenen van inflammatie en vervetting zien.

Behandeling: De patiënt wordt geadviseerd te stoppen met drinken. Thiamine wordt gegeven ter preventie van het Wernicke-Korsakoff syndroom. Mogelijke ascites en encefalopathie moeten worden behandeld.

Prognose: Wanneer iemand stopt met drinken is de vijfjaarsoverleving 90%. Wanneer iemand dit niet doet is de vijfjaarsoverleving 60%. Wanneer de patiënt ernstig is aangedaan en niet stopt met drinken is de overleving nog lager: 35%.

Maligniteiten

Kwaadaardige gezwellen

Er zijn drie soorten kwaadaardige tumoren van de lever:

-        metastasen in de lever

-        hepatocellulair carcinoom

-        cholangiocarcinoom

Metastasen in de lever komen het meest voor. Deze zijn meestal afkomstig vanuit de tractus digestivus, borst of bronchus. De metastasen komen vaak multiple voor. De symptomen zijn: gewichtsverlies, malaise, abdominale pijn, hepatomegalie, geelzucht. De diagnose wordt geteld met echo, CT en MRI. Het serum alkalisch fosfatase is sterk verhoogd. De behandeling bestaat uit chemo en chirurgie (soms ook radiotherapie i.p.v. chirurgie).

Primaire tumoren van de lever zijn meestal maligne.

Dragers van HBV of HCV hebben een erg hoog risico op een hepatocellulair carcinoom. Bij de meerderheid van de mensen is er ook sprake van cirrose. De tumor kan enkel of multipel zijn. Metastasen gaan vaak naar de longen en naar de botten. Het klinisch beeld is als volgt: snel progressie klachten van gewichtsverlies, koorts, pijn rechterbovenbuik en ascites bij een patiënt  met levercirrose. Een biopt op echo-geleide is nodig om de diagnose te stellen. Soms is resectie van de tumor mogelijk. Levertransplantatie is een optie. De prognose is dramatisch: mensen overleven zelden langer dan zes maanden.

Het cholangiocarcinoom kan zowel intrahepatisch als extrahepatisch zijn. Dit adenocarcinoom ontstaat uit een galgang. Ze zijn niet geassocieerd met een hepatitisvirus of cirrose, maar wel met ductus choledochuscystes, primaire scleroserende cholangitis en chronische infectie aan de galwegen. Het klinisch beeld is gelijk aan dat van hepatocellulair carcinoom, behalve dat cholangitis vaak een complicatie is. De prognose is net zo slecht als bij het hepatocellulair carcinoom.

Goedaardige gezwellen

Een hemangioom is een veelvoorkomende benigne tumor in de lever. Er is geen behandeling nodig.

Een leveradenoom is geassocieerd met pilgebruik. Resectie van het adenoom is alleen nodig als de patiënt klachten heeft.

Galsteenlijden

Epidemiologie: Galsteenlijden komt veel voor bij mensen boven de 30. Vrouwen hebben vaker last van deze aandoening dan mannen. De kans op galstenen wordt hoger bij het ouder worden. Andere risicofactoren zijn: obesitas, vetrijk dieet, anticonceptiepil, diabetes mellitus, IBD en levercirrose. Veel mensen hebben echter geen klachten van hun galstenen.

Pathofysiologie: Er zijn twee soorten galstenen: cholesterolstenen en pigmentstenen. In de westerse wereld komen de cholesterolstenen het meest voor. Cholesterolstenen ontstaan door kristallisatie van cholesterol in de galblaas. Deze kristalvorming kan ontstaan als er supersaturatie van cholesterol is, de motiliteit van de galblaas is verminderd of wanneer er kristalvorming-bevorderende factoren in de gal zitten. Pigmentstenen bevatten calciumbilirubinaat. Het is nog onduidelijk waardoor ze ontstaan.

Kliniek: De meeste galstenen geven geen klinische symptomen. 20% van de mensen met galstenen krijgt in een periode van 15 jaar een keer symptomen. Als iemand eenmaal symptomatisch galsteenlijden heeft gehad, is de kans groot dat het weer optreedt. De klassieke triad is galsteenkoliekpijn, koorts en icterus. Het klassieke symptoom is een galsteenkoliek. De pijn is ernstig en heeft een crescendo karakteristiek. De pijn zit in regio epigastrio, maar kan ook rechtsboven zitten. Uitstraling naar de rechterschouder kan voorkomen. Wanneer de galblaas door de galsteen geobstrueerd wordt kan acute cholecystitis ontstaan. Er ontstaat distentie van de galblaas, waarbij de vasculaire voorziening kan worden dichtgedrukt. Naast de vasculaire component is er ook inflammatie gaande.

Diagnostiek: echo.

Behandeling: Cholecystectomie is de behandeling voor alle mensen met symptomatisch galsteenlijden. Deze laparoscopische behandeling wordt alleen uitgevoerd als de diagnose rond is. Wanneer er ook sprake is van cholecystitis moet er i.v. antibiotica worden toegediend en drainage van de galweg. Bij blokkade in de common bile duct wordt een ERCP gedaan met sfincterotomie en steenextractie. Met een ballonnetje kan de steen uit de galwegen worden getrokken.

.

Complicaties: acute cholecystitis, acute cholangitis, pancreatitis, ileus, adenocarcinoom van de galblaas.

Tumoren

Poliep

Poliepen in de galblaas komen regelmatig voor, zo’n 4% van de bevolking heeft deze. Ze zijn bijna altijd klein, benigne en van origine inflammatoir of een cholesterolafzetting. Adenomen zijn de meest voorkomende beninge neoplasmata van de galblaas. Wanneer een poliep groter is dan 1cm in diameter wordt cholecystectomie aangeraden.

Maligniteit

Maligniteiten van de galblaas zijn erg zeldzaam. Een porseleinen galblaas (eindstadium chronische cholecystitis) en een poliep groter dan 1cm zijn risicofactoren. Vaak wordt het pas in een laat stadium ontdekt, waardoor de prognose zeer slecht is: de vijf jaars overleving is minder dan 5%.

Voor cholangiocarcinoom: zie kopje maligniteiten eerder in dit hoofdstuk.

Leverfunctie testen

Leverfunctietesten weergeven de leverfunctie en de mate van schade hieraan. Specifiek afwijkende leverwaarde kunnen leiden naar een bepaalde onderliggende pathologie, maar de leverwaarde zijn niet altijd specifiek. De leverwaarde kunnen differentiëren tussen een hepatocellulair (hepatitis of cirrose) of een cholestatisch probleem (tumorobstructie of galstenen). De aanwezigheid van normale leverwaarde, maakt de aanwezigheid van leverziekte onwaarschijnlijk.

Standaard worden de volgende waarden gemeten:

-                  Serum bilirubine
Serum bilirubine kan verhoogd zijn bij problemen van productie, lever-opname, conjugatie en secretie. De ratio tussen geconjugeerd en ongeconjugeerd bilirubine kan van diagnostisch belang zijn. Geconjugeerd bilirubine is verhoogd bij problemen van de galwegen en leverfalen. Ongeconjugeerd bilirubine is verhoogd bij haemolysis en genetische defecten in bilirubine transport/conjugatie.

-                  Albumine
Albumine wordt door de lever aangemaakt, waarna het wordt afgegeven aan het bloed. Een laag albumine gehalte kan wijzen op een slecht functionerende lever. Het kan echter ook andere aandoeningen hebben (nieraandoening, schildklierafwijkingen, ondervoeding).

-                  ASAT (aspartaat amino transferase)
Dit is een enzym dat in de levercellen voorkomt. Als de levercellen beschadigen kan ASAT in het bloed lekken. Een verhoogd gehalte van dit enzym in het bloed, wijst dus op beschadiging van de lever.

-                  ALAT (alanine amino transferase)
Dit is een enzym dat in de levercellen voorkomt. Als de levercellen beschadigen kan ALAT in het bloed lekken. Een verhoogd gehalte van dit enzym in het bloed, wijst dus op beschadiging van de lever.

-                  Alkalisch fosfatase
een verhoogd alkalisch fosfatase in combinatie met een normaal ASAT en ALAT wijst op een galwegaandoening. Alkalisch fosfatase wordt echter ook aangemaakt in de darm, nieren, placenta en botten. Een verhoogde waarde kan dus ook afkomstig zijn van problemen buiten de lever en galwegen.

-                  gamma glutamyl transpeptidase (Gamma-GT)
Dit is een membraangebonden enzym in de lever, pancreas, nieren, darm en prostaat. Wanneer Gamma-GT samen met alkalisch fosfatase verhoogd is, pleit dit meer voor een leveraandoening, meestal van de galwegen.

-                  Lactaat dehydrogenase
Dit is een glycolytisch enzym (aanwezig in alle cellen).

-                  Protrombine tijd
Deze waarde zegt iets over de tijd die nodig is voor bloedstolling. De lever maakt verschillende stollingsfactoren. Een verlenge stollingstijd kan wijzen op een probleem in deze synthese, door bijvoorbeeld een leveraandoening.

Symptomen van leverziekte: moeheid, jeuk, abdominale pijn, misselijkheid, anorexie, spierzwakte, geelzucht, donkere urine, bleke ontlasting, koorts en gewichtsverlies. Soms zijn er helemaal geen symptomen aanwezig. Perifere tekenen van chronische leverziekte zijn: spider naevi, palmar erythema, witte nagels, gynaecomastie, haarverlies, testiculaire atrofie en hepatomegalie.

Verder bloedonderzoek worden ingezet om onderscheidt te maken tussen de verschillende leverziekten, zoals viraal, metabool en auto-immuun.

Leverbiopsie is vereist om de diagnose te kunnen vaststellen. Daarnaast geeft het veel inzich over de prognose, waardoor een passende therapie kan worden gegeven.

De presentatie van leverziekte is erg wisselend. Sommige patiënten hebben slechts afwijkende bloedtesten. Andere patiënten presenteren zich met levensbedreigende ziekteverschijnselen. Afhankelijk van de onderliggende ziekte presenteren patiënten met vergevorde leverziekte zich met: geelzucht, ascitis, nierfunctiestoornissen, encephalopathie of de complicaties van portale hypertensie.

Cirrose is een situatie waarbij de structuur van de lever wordt beschadigd door fibrose (bindweefselvorming), dat is gevormd na leverbeschadiging. De hepatocyt-regeneratie leidt tot de ontwikkeling fibrose, waardoor de normale micro-anatomie zich niet kan herstellen. Door fibrose wordt ook de bloedstroom door de lever belemmerd.

Managment van patiënten met gedecompenseerde leverziekte is gericht op de gevolgen van leverfalen, dehydratie ziekte en onderliggende aandoening. het management voor eindstadium chronische leverziekte is levertransplantatie.

Geelzucht en jeuk

Geelzucht (icterus) kenmerkt zich door gele sclera, huid en mucosale membranen. Dit wordt veroorzaakt door bilirubine depositie in weefsels. Geelzucht wordt zichtbaar wanneer de bilirubine niveau’s boven 50-75 μmol/L. Meestal wordt dit veroorzaak door leverziekte of galwegziekte. De klachten gaan vaak samen met jeuk.

Geelzucht kan worden veroorzaakt door verhoogde productie of verminderde excretie van bilirubine. Bilirubine is afkomstig van de milt, waar rode bloedcellen worden afgebroken. Ongeconjugeerd bilirubine wordt naar de lever gevoerd via de v. porta. In de lever wordt bilirubine geconjugeerd. Hierdoor word het wateroplosbaar, waarna het in de gal kan worden uitgescheiden.

Normale billirubine waarden liggen 3-15 μmol/L. Zowel het ongeconjugeerde als het geconjugeerde bilirubine kan gemeten worden.

We onderscheiden drie hoofdgroepen van geelzucht:

-                  Prehepatische geelzucht
hoge waarde ongeconjugeerd bilirubine en geen verhoogde levertransaminases. De leverfunctie en galexcretie zijn normaal. De meest waarschijnlijke oorzaken zijn:

·        Gilbert disease = een milde deficiëntie van het conjugatie eiwit. Dit defect wordt versterkt bij vasten en koortsende ziekte. De ziekte is goedaardig. Het serumbilirubine fluctueert over de tijd.

·        haemolyse

-                  Hepatische geelzucht
Er is een probleem in de lever. Dit kan zowel acuut als chronisch optreden.

-                  Obstructie of cholestasis. ASAT en ALAT is sterk verhoogd.

Dit ontstaat wanneer de galafvloed wordt bellemerd door obstructie (meestal door een steen of tumor). Hierdoor kan geconjugeerd bilirubine niet worden afgevoerd, waarna deze waarden in het bloed stijgen. Daarnaast is alkalisch fosfatase verhoogd.

Aanvullende diagnsotiek kan met:

Echo à bij verdenking op obstructieve galziekte

CT/MRI à wanneer echo niet voldoende is. Ook tumoren zijn zichtbaar.

ERCP à diagnstiek van obstructieve galziekte, en tegelijk therapeutische mogelijkheden.

Lever biopsie à diagnostiek van hepatitis.

Endoscopische echo à galweg-tumoren en galstenen diagnostiek

Tumoren worden behandeld met chirurgie (endscopisch of laproscopisch). Galstenen kunnen worde verwijderd door ERCP. Daarnaast kan de galblaas worden verwijderd, omdat er anders een grote kans is op recidieven.