Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 1 – Endocrinologie, basisprincipes

Een endocrien orgaan maakt een stof die wordt afgegeven aan de bloedbaan. Deze stof wordt een hormoon genoemd. Via de bloedbaan wordt deze door het lichaam vervoerd en kan het zijn effect geven op cellen die hier een specifieke receptor voor hebben. Een eurotransmitter is een bepaald soort ‘hormoon’ dat ter plekke wordt afgeleverd bij de target cel. Er is ook een variant waarbij neurotransmitters via een synaps worden afgegeven aan de bloedbaan, dit zijn neurohormonen. Een andere soort signaal overdracht is de paracriene secretie. Hierbij is er secretie van endocriene hormonen die hun specifieke werking hebben op dichtbijgelegen cellen.

De verschillen tussen het endocriene en het neurale systeem zijn weergegeven in de volgende tabel:

Hormonen komen in zeer kleine hoeveelheden voor in het lichaam. Het zijn concentraties van enkele picomol/liter. (1 picomol = 10^-12 mol)

Belangrijke endocriene organen en de hormonen die zijn produceren zijn:

• Hypothalamus: TRH, GnRH, CRH, ADH, dopamine, somatostatine

• Hypofyse: ACTH, GH, LH, FSH, TSH, prolactine, ADH, oxytocine

• Schildklier: T3 en T4

• Lever: IGF-1

• Maag, pancreas, darm: Ghreline

• Bijnieren: cortisol, aldosterone, oestradiol, testosteron

• Vetweefsel: leptine adiponectine

• Pancreas: insuline, glucagon, PP

• Ovaria: oestrogenen, inhibine

• Testes: testosterone, inhibine

Hormonen werken via het thermostaat principe. Er is een constant feedback mechanisme, waardoor de concentratie hormonen in het bloed gereguleerd wordt. Vaak is het zo dat de hormonen uit de hypothalamus de productie van bepaalde hormonen in de hypofyse aanzet. Het hormoon uit de hypofyse stimuleert weer de productie van een bepaald hormoon in het eindorgaan. De eindorgaan-hormoon koppelt negatief terug op de hormoonproductie in de hypothalamus en de hypofyse. In afbeelding 1 is dit te zien.

Prolactine is een uitzondering. Dit hormoon dat in de hypofyse wordt geproduceerd staat onder voortdurende remming van dopamine. Wanneer de dopamine concentratie daalt, zal er dus meer prolactine worden geproduceerd.

De synthese van hormonen wordt gecontroleerd op twee manieren:

• Er vindt meestal activatie plaats vanuit de hypothalamus. Deze activeert de hypofyse tot afgifte van trofische hormonen. Dan wordt er een orgaan aangezet tot productie van hormonen en deze hebben een negatieve feedback op de hypofyse en de hypothalamus.

• Het hormoon wordt geactiveerd en activeert vervolgens een target. Dit effect zorgt dan voor de feedback. Hierdoor blijft het niveau van het hormoon en het effect ervan op een vaste concentratie. Dit is dus indirecte terugkoppeling.

Er wordt onderscheid gemaakt in drie soorten hormonen:

• Aminozuren (adrenaline, thyroxine)

• Peptiden eiwitten (GH, LH, FSH, prolactine, ACTH, TSH, IGF-1)

• Steroïden (cortisol, oestradiol, testosteron, aldosteron, vitamine D)

Er zijn lipofiele en hydrofiele hormonen. Steroïden zijn lipofiel. Peptiden zijn hydrofiel. Het verschil is dat een lipofiele stof goed door een membraan kan diffunderen (lipide bilaag) en zijn werk doet in het cytoplasma, in tegenstelling tot hydrofiele stoffen (eiwitten). Een ander verschil is dat lipofiele stoffen niet zomaar kunnen oplossen in het bloed, hiervoor zijn transporteiwitten nodig. Een klein deel van de hormonen lost vrij op in het bloed, dit wordt de vrije fractie genoemd. Alleen de vrije fractie is biologisch actief.

De synthese van een peptide hormoon begint in het DNA. Er vindt transcriptie plaats waarna er mRNA ontstaat. Met behulp van ribosomen wordt hier een preproproteïne uit gevormd. Deze komt in het endoplasmatisch reticulum terecht. Het proteïne heeft nog een aantal signaaleiwitten gebonden. Deze worden in het endoplasmatisch reticulum en in het golgi apparaat verwijderd. Vervolgens wordt het peptide hormoon opgeslagen in granula. Bij bepaalde stimulatie van de cel, vindt er exocytose van deze blaasjes plaats. Het peptide hormoon komt vrij.

In de bijnier worden uit cholesterol onder invloed van ACTH de steroïd hormonen (aldosteron, cortisol, testosteron en oestradiol) geproduceerd. Dit gebeurt in verschillende tussenstappen waarbij veel verschillende enzymen betrokken zijn. Alleen cortisol koppelt uiteindelijk terug op de ACTH productue in de hypofyse. Wanneer een van deze enzymen door bijvoorbeeld een mutatie in het gen defect is, kunnen er problemen ontstaan in de productie van één of meer steroïd hormonen.

Bij problemen in de hormoonproductie in de bijnier is er vaak iets mis met het enzym 21-OHase. De stoffen die vlak voor deze stap zitten hopen zich dan op in de bijnier omdat ze niet meer worden omgezet door 21-OHase. De synthese van cortisol gaat dan moeizamer, waardoor de concentratie lager is en er dus minder feedback is. Hierdoor wordt er nog meer ACTH geproduceerd waardoor er nog meer synthese plaatsvindt van allerlei stoffen, net zo lang tot cortisol te normale waarde heeft. De bijnier maakt dan voldoende cortisol bij hele hoge ACTH concentraties. 21-OHase speelt geen rol bij de synthese van testosteron in de bijnier, waardoor dit in overmaat wordt geproduceerd. Bij jongens levert dit niet zoveel problemen op, maar voor meisjes is dit lastig.

Steroïdhormonen hebben eiwitten nodig om in het bloed in oplossing te blijven, peptide hormonen niet. Gebonden is het steroïd niet biologisch actief, alleen de vrije fractie is biologisch actief. Sommige peptiden worden ook gebonden aan transporteiwitten. Dit is niet noodzakelijk om het transport in het bloed mogelijk te maken, maar wordt vaak gedaan om de halfwaardetijd te verlengen.

De afgifte van hormonen gebeurd meestal pulsatiel. Er bestaat vaak een dag-nacht verschil. Groeihormoon wordt met name ’s nachts afgegeven. De afgifte is pulsatiel. Bij meting van de groeihormoonconcentratie kan er hierdoor soms een hele lage waarde gemeten worden en soms een verhoogde waarde. Ook cortisol heeft een dag-nacht ritme. Dit hormoon wordt met name vlak voor het ontwaken afgegeven en neemt daarna gedurende de dag af. Ook prolactine, LH en FSH worden pulsatiel afgegeven.

Hormoonwerking via receptoren

Hormonen werken via receptoren, waar er diverse van zijn. De receptor bindt zijn hormoon heel specifiek (de cortisolreceptor bindt bijvoorbeeld alleen maar cortisol) met een hoge affinitieit. Na binding aan de receptor vindt activatie plaats waarna er vaak een gen wordt geactiveerd of er allerlei veranderingen in het cytoplasma plaatsvinden. Er zijn twee typen receptoren:

• De membraanreceptoren. Deze worden gebruikt door hydrofiele peptide en eiwithormonen. Dit zijn goed in water oplosbare hormonen die niet door de lipide bilaag kunnen diffunderen.

1. Een veel voorkomende receptor binnen dit type is de G-protein gekoppelde 7-transmembraanreceptor. Deze bevat een groot extracellulair stuk waar het hormoon aan kan binden en een groot intracellulair stuk wat zorgt voor de intracellulaire activatie van allerlei stoffen. Het receptor eiwit passeert 7 keer het celmembraan, vandaar de naam. Wanneer het hormoon bindt aan deze receptor wordt het G-eiwit geactiveerd. Deze zorgt intracellulair voor veranderingen en uiteindelijk voor het effect. Een voorbeeld zijn de ACTH, LH, TSH, PTH en glucagon receptoren). Testotoxicose is een aandoening waarbij er een mutatie is in de LH-receptor. Door de mutatie is het niet meer nodig om hormoon te bieden voor activatie, de receptor is continu geactiveerd. Dit leidt dus tot continue steroïd synthese (in het geval van LH). Bij deze aandoeningen komen de jongens vervroegd in de puberteit.

2. De groeifactor receptor. Deze receptoren hebben instrinsieke kinase activiteit en activeren dus andere stoffen binnen de cel waardoor er uiteindelijk transcriptiefactoren worden geactiveerd. Voorbeelden zijn de insulinereceptor, de IGF-receptor en de EGF-receptor.

3. De cytokine receptor. Deze is geassocieerd met cytoplasmatische kinasen. Voorbeelden zijn de prolactine receptor, de GH-receptor en de EPO-receptor.

4. De guanlyl cyclase receptor. Deze werkt via vorming van GMP. Voorbeelden zijn receptoren van natriuretische peptiden.

5. Ligand-gated ion kanalen. Deze zijn voor K, Na, Ca en Cl.

• De cytonucleaire/cytoplasmatische receptoren. Deze zijn voor lipofiele (steroïd) hormonen. Deze stoffen diffunderen over de celmembraan en binden in de kern aan een receptor. Dit zal vervolgens leiden tot het activeren van de transcriptie om eiwitten te vormen. Voorbeelden zijn T3, cortisol, aldosteron, vitamine D, testosteron, oestradiol, progesteron en retinolzuur.

Er zijn diverse problemen met receptoren:

• Ze kunnen genetisch defect zijn. Een voorbeeld is diabetes mellitus. Hierbij zit er een genetisch defect in de receptor van insuline. Een ander voorbeelden zijn:

  1. Androgeen insensitivity syndroom. Deze patiënten hebben een XY karyotype en zijn dus feitelijk man. Door de ongevoeligheid voor androgenen hebben zijn inwendige testis en ontwikkelen zijn vrouwelijke tweede geslachtskenmerken.

  2. T3 receptor mutatie: er ontstaat een ernstige langdurige hypothyreoïdie, wat leidt tot dwerggroei, vertraagde seksuele ontwikkeling, droge huid en haar en puffy face,

  3. GH receptor mutatie: er ontstaat dwerggroei

• Ze kunnen gedesensitiseerd zijn (gedownreguleerd). Dan kan het hormoon niet goed werken.

• Specificiteits spillover. Dit houdt in dat andere hormonen de receptor soms kunnen activeren of dat door productie van het ene hormoon, ook de productie van het andere hormoon toeneemt. Dit treedt soms op bij zwangerschap..

• Er kan een probleem zijn met receptor antilichamen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de ziekte van Graves, anti insuline of TSH stimulerende en inhiberende IgG’s.

Voorbeelden feedback regulatie:

Een patiënt met een schildkliercarcinoom ondergaat een thyroïdectomie + ablatiedosis radioactief jodium. Om de TSH zo laag mogelijk te houden krijgt de patiënt T4 (negatieve feedback). Verhoogde TSH concentraties kunnen namelijk eventueel achtergebleven schildklierweefsel doen groeien.

Nog een voorbeeld:

Een meisje wordt na de geboorte opgenomen in verband met hypoglykemie (mogelijk het gevolg van zwangerschapsdiabetes van de moeder). Ze blijkt wat groot en zwaar te zijn. Een deel van de labia zijn gefuseerd maar er zitten geen gonaden in. Het ACTH is hoog, maar het cortisol is normaal. Er is blijkbaar veel druk nodig om de bijnier cortisol te laten maken. Het testosteron is veel te hoog.

De hoge concentratie androgenen zorgen hier voor fusie van de labia. Dit kan soms zo ver gaan dat een meisje eruit gaat zien als een jongen. Dit beeld kan ontstaan door een 21-OHase deficiëntie. Als bijproduct wordt de route van testosteron versterkt waardoor veel testosteron wordt geproduceerd. Dit kan worden behandeld door extra cortisol toe te dienen omdat dit de hypofyse remt waardoor de ACTH concentratie in het bloed daalt en daardoor ook de drive om testosteron te produceren.

HC 2 – Hypofysecollege

De hypofyse ligt in een botuitsparing van de schedel, het Turkse zadel genoemd. Net boven de hypofyse ligt het chiasma opticum waar de twee oogzenuwen elkaar kruisen. Via de hypofysesteel is de hypofyse verbonden met de hypothalamus.

De sinus cavernosus is een veneuze structuur waar zenuwen en onder andere ook de a. carotis doorheen loopt. De zenuwen die hier lopen zijn met name van belang voor de oogbewegingen. Het is van belang te weten welke zenuwen dit zijn en wat hun functie is omdat een gezwel in de hypofyse op de sinus cavernosus kan drukken en daarmee uitval van deze zenuwen kun veroorzaken:

• N. III, de nervus oculomotorius.

• N. IV, de nervus trochlearis.

• N. VI, de nervus abducens.

• Twee takjes van de n. V (opthalmicus en maxillaris). Deze takken zijn verantwoordelijk voor het gevoel in het gelaat.

Een gezwel van de hypofyse breidt zich meestal uit naar boven en geeft dus meestal een probleem in de n. opticus. Als hij zich echter naar opzij uitbreidt komt de sinus cavernosus in de verdrukking waardoor de patiënt scheel gaat kijken.

De hypofyse bestaat uit twee kwabben: de voor- en achterkwab. Dit zijn embryologisch gezien twee verschillende structuren die met elkaar fuseren in de loop van het embryonale leven. De achterkwab is een deel van het centrale zenuwstelsel en de voorkwab komt oorspronkelijk uit de monddakbodem (een stuk van de TD). Deze twee delen fuseren met elkaar.

Het is belangrijke om onderscheid te maken tussen de voor en achterkwab, omdat de manier van secretie heel anders is. De achterkwab verzorgt neurosecretie, er wordt niet geproduceerd, alleen afgegeven. De productie vindt plaats in neuronen in de hypothalamus. De axonen van deze neuronen lopen door de hypofysesteel naar de achterkwab waar het vervolgens wordt afgegeven aan het bloed. In de voorkwab worden wel hormonen geproduceerd. Door een dicht capillairnetwerk worden ze aan het bloed afgegeven.

De hypofyse voorkwab maakt GH, prolactine, TSH (schildklier stimulerend hormoon), ACTH (adrenocorticotroop hormoon), LH (luteiniserend hormoon) en FSH (follikel stimulerend hormoon). LH en FSH worden ook wel gonadotrofines genoemd. Prolactine werkt op de melkproductie in de borstklier en groeihormoon heeft een groot aantal redelijk belangrijke functies op allerlei organen, zoals botten, lever en ook op de hersenen. ACTH werkt op de bijnierschors en stimuleert deze tot de productie van cortisol. TSH werkt op de schildklier en stimuleert deze tot de productie van schildklierhormoon.

De hypofyse achterkwab produceert vasopressine (=ADH) en oxytocine. Oxytocine zorgt ervoor dat de spieren van de uterus samentrekken na een bevalling zodat de bloeding niet door blijft gaan. Ook is het van belang voor de eerste melksecretie na de bevalling. De laatste tijd zijn er veel onderzoeken gedaan naar de werking van oxytocine op een aantal psychologische processen, zoals verliefdheid. Het lijkt erop dat het hier een rol bij speelt, maar er is nog niks officieel bekend. ADH werkt in de nierbuisjes en zorgt ervoor dat water wordt teruggeresorbeerd in de nieren.

Groeihormoon is een hormoon dat in pulsaties wordt afgegeven. Vooral ’s nachts is er een secretiepiek maar deze kan ook overdag voorkomen, vooral wanneer er een tijdje niet gegeten is. De secretiepieken zijn bij kinderen en adolescenten hoger in amplitude dan bij volwassenen. GH wordt door de hypofyse voorkwab gemaakt onder invloed van een hypothalame factor, namelijk GHRH (groeihormoon releasing hormone). Er is ook een remmende factor vanuit de hypothalamus: somastotatine. Ghrelin (uit de maag) schijnt ook een stimulerende werking te hebben op de afgifte van GH. Dit is een hormoon wat belangrijk is voor het gevoel van verzadiging. GH werkt maar voor een deel zelf op organen en weefsels. Voor het grootste deel wordt het gemedieerd door een factor die in de lever wordt gemaakt: IGF-1. Deze stof koppelt ook specifiek terug naar de hypofyse. Behalve de zuiver endocriene regulatiemechanismen zijn er ook metabole omstandigheden die de secretie van GH kunnen moduleren. Het wordt bijvoorbeeld afgegeven bij slaap en bij inspanning, ook bij het vasten stijgt de concentratie. Dit laatste kan gebruikt worden in de hypoglykemie test: er wordt dan insuline ingespoten en de hoeveelheid groeihormoon die dan gemaakt wordt kan gemeten worden. Hetzelfde effect kan worden bereikt door arginine toe te dienen, ook dit stimuleert de secretie van GH. De secretie van GH daalt juist bij hyperglykemie en vrije vetzuren (FFA).

Prolactine is het enige hormoon van de hypofyse dat met name onder een remmende invloed staat. Deze invloed wordt uitgeoefend door dopamine (dit is een stof die ook als neurotransmitter erg belangrijk is). De stimulerende invloed is afkomstig uit de hypothalamus in de vorm van TRH, maar deze positieve invloed is veel minder belangrijk dan de remmende invloed van dopamine. Als deze rem verdwijnt gaat de concentratie prolactine stijgen. Wanneer er een hoog gehalte in het bloed wordt gevonden ligt de oorzaak bijna altijd bij een verandering van de dopaminesecretie in de hypothalamus. Prolactine heeft een negatieve werking op de hypothalamus-hypofyse-gonade as. Prolactine remt namelijk GnRH, waarmee het dus de hele as remt. Dit geeft klinische verschijnselen.

Aandoeningen van de hypofyse zijn erg zeldzaam maar ze zijn wel erg belangrijk omdat het een aantal klassieke ziektebeelden betreft. Bovendien kunnen er belangrijke negatieve gevolgen zijn.

Hypofyse-adenomen. Dit zijn bijna altijd goedaardige tumoren uitgaande van één of meer van de celtypes binnen de hypofyse. Het gaat bijna altijd om de cellen van de voorkwab. De hypofyse-adenomen worden onderverdeeld in grootte. Er is een grens van 1 cm, daarboven spreken we van een macro-adenoom en daaronder van een micro-adenoom.

De klachten die bij een hypofyse-adenoom optreden kunnen enerzijds ontstaan door een lokaal ruimte innemend effect en anderzijds door een overproductie van één of meer hormonen. Soms kan er ook uitval ontstaan van de productie van één of meer hormonen. Er wordt vaak onderscheid gemaakt in niet-functionerende hypofyse-adenomen en functionerende hypofyse-adenomen. Prolactinomen en niet-functionerende hypofyse-adenomen komen het meeste voor, gevolgd voor het groeihormoon producerend adenoom, het ACTH producerend hypofyse-adenoom (geeft een beeld van bijnierziekte) en het TSH producerend adenoom. De incidentie is ongeveer 20 per miljoen per jaar, dus ongeveer 300 patiënten.

• Niet-functionerend hypofyse-adenoom. Dit is een hypofyse adenoom zonder hormoon-overproductie. Meestal is er sprake van een macro-adenoom. Deze worden vaak bij toeval gevonden en worden daarom ook wel aangeduid met de term incidentaloom. De symptomen die optreden zijn symptomen van lokale uitbreiding of druk, zoals hoofdpijn (door het uitrekken van de hersenvliezen), visusstoornissen (minder gezichtsscherpte omdat de n. opticus in het gedrang komt) en heel belangrijk is de bitemporale gezichtsvelduitval. Ook kunnen symptomen van hypofysaire hormonale uitval optreden en zelden oogspierparesen. De oospierparesen kunnen optreden wanneer de tumor in één van de twee sinus cavernosi is gegroeid. Therapie is chirurgisch door middel van een adenomectomie. Dit kan transsphenoidaal of transcranieel. Meestal wordt dit laatste gedaan. Hierbij wordt het adenoom via de neusholte verwijderd. Soms wordt radiotherapie gegeven.

• Groeihormoon producerend adenoom. Het ziektebeeld wat hierbij past is acromegalie. Dit is het klinisch beeld wat ontstaat als gevolg van overproductie van groeihormoon en wordt vrijwel altijd veroorzaakt door een groeihormoon producerend hypofyse-adenoom. Symptomen zijn groeihormoonexces, massa-effect van het hypofyse-adenoom en hypopituitarisme. Een teveel aan groeihormoon geeft typische uiterlijke veranderingen: de gezichtsplooien worden duidelijker, de tong is groter, de neus is breder, de lippen dikker en de kin gaat meer naar voren staan. Vaak gaat de onderkaak ook naar voren staan.. Er treedt zwelling op van de weke delen (waardoor carpaal tunnelsyndroom kan ontstaan), de handen worden breder en patiënten zweten heel veel. Door hypogonadisme kunnen verschijnselen optreden zoals moeheid, lethargie en hoofdpijn. Verder kunnen ook gewrichtsklachten optreden. Groeihormoon is diabetogeen en patiënten kunnen dus diabetes ontwikkelen. Diagnostisch kan acromegalie vaak bevestigd worden door IGF-1 te meten. De bevestigingstest kan gedaan worden door glucosedrank te geven waardoor de groeihormoonsecretie tot hele lage waardes zou moeten dalen. Bij acromegalie gebeurt dit niet. De therapie bestaat uit het weghalen van de tumor wanneer dit mogelijk is (transsphenoidale adenomectomie). Het kan zijn dat dit onvoldoende lukt omdat hij te groot is, dan kan er een medicamenteuze behandeling worden gestart waarbij de somatostatine analogen het belangrijkste zijn. Er zijn ook middelen die de GH-receptor blokkeren zodat er geen IGF-1 meer wordt gevormd en er kan eventueel ook nog bestraald worden. Eventueel wordt er aanvullende radiotherapie gegeven.

• Prolactinoom. Dit is het meest voorkomende hypofyse-adenoom. Er is sprake van een adenoom, die een overmaat aan prolactine produceert. Symptomen zijn dat vrouwen niet meer menstrueren (amenorrhoea) en infertiel worden. Mannen maken te weinig testosteron en ontwikkelen daardoor een verlies van libido en potentiestoornissen. De melkproductie wordt ook gestimuleerd (met name bij vrouwen). Hierdoor kan er melkafscheiding uit de tepels zijn (galactorrhoea). Bij vrouwen worden meer microprolactinomen gevonden en bij mannen meer macroprolactinomen. Dit komt omdat het ophouden van de menstruatie voor vrouwen een alarmsymptoom is. Zij melden zich met klachten daardoor eerder bij de dokter, waardoor de afwijking nog relatief klein is. Verlies van seksuele libido is, daarentegen, een heel geleidelijk probleem wat vaak aan stress en drukte wordt geweten. Het ophouden van de menstruaties geldt alleen voor vrouwen die niet aan de pil zijn en in de fertiele levensfase zitten. Postmenopauzale vrouwen missen dit alarmsymptomen en bij hun wordt dus ook vaker een macroprolactinoom gevonden. Normaliter wordt de prolactinesecretie geremd door dopamine, er kan dus als therapie een dopamine-agonist worden gegeven waardoor de prolactine-concentratie weer daalt. De gezwellen reageren uitstekend op deze medicatie en schrompelen in elkaar. Operatie is hierdoor bijna nooit nodig. Iemand met een hoog prolactine heeft echter bijna nooit een prolactinoom. Als de waarde hoger komt dan 6 tot 10 maal de normale waarde gaat het meestal om een macro-adenoom. Bij lagere waardes is een micro-adenoom waarschijnlijk, maar het kan ook komen door een groot niet-functionerend hypofyse adenoom waardoor de hypofysesteel verplaats is en dopamine niet meer bij de cellen kan komen. Een kleine verhoging kan ook veroorzaakt worden door een gestoorde nierfunctie (minder afbraak), hypothyreoïdie (verhoogde TRH secretie) en verhoogde oestrogeen-concentraties door zwangerschap of de pil. Ook antidopaminerge medicatie zoals antipsychotica en antibraakmiddelen kunnen een hyperprolactinemie veroorzaken.

Hypopituitarisme is het tekort aan één of meer hypofysaire hormonen die leiden tot verminderde stimulatie van de doelwitorganen. Hierdoor ontstaat ook een tekort aan het hormoon wat door deze organen wordt geproduceerd. Als alle hypofysiare hormonen zijn uitgevallen noemen we dat panhypopituitarisme. De oorzaak kan liggen bij een tumor (adenoom) van de hypofyse en omgeving, ontsteking, trauma, infarct of bloeding of het is een gevolg van operatie of bestraling. Een bijzondere vorm is de postpartum necrose van de hypofyse als gevolg van bloedverlies of shock. Dit wordt ook wel de ziekte van Sheehan genoemd. De symptomen zijn heel divers omdat er verschillende organen aangedaan kunnen zijn. De diagnose wordt gesteld door in het bloed het stimulerend hypofysehormoon te meten en het doelwithormoon, bijvoorbeeld schildklierhormoon en TSH (dit zou dan laag respectievelijk laag moeten zijn en als de hypofyse normaal zou werken juist hoog resp. laag). Bij twijfel kan een stimulatietest gedaan worden.

HC 3 – Pathologie van de endocriene organen

Hypofyse

De hypofyse is een combinatie van een uitstulping van de bovenste mondbodem en een uitstulping van de hersenen. De hypofyse bestaat uit 2 delen:

• De adenohypofyse.

• • Deze beslaat 80% van het orgaan en ontstaat uit het zakje van Rathke, een uitstulping van de mondholte. Het fuseert met een uitstulping van het derde ventrikel waardoor de hypofyse gevormd wordt.

  • De adenohypofyse bestaat uit drie typen cellen:

    • Eosinofiele cellen, deze zijn roze of acidofiel en bestaan uit rode korreltjes.

    • Basofiele cellen, deze zijn blauwig of basofiel en bestaan uit blauwe korreltjes.

    • Chromofobe cellen, deze zijn zwak aankleurbaar.

Het is belangrijk te weten welke cellen in de adenohypofyse welk hormoon produceren. Het zijn allemaal eiwithormonen en ze worden uitgescheiden in neuro-endocriene granula. Deze fuseren met de celmembraan en komen vrij in het weefsel eromheen of in de bloedbaan.

• • • Somatotrofinen zijn de belangrijkste hormonen geproduceerd door de adenohypofyse. Deze worden geproduceerd door de eosinofiele cellen.

    • Lactotrofinen worden ook geproduceerd door de eosinofiele cellen.

    • Corticotrofinen zijn hormonen die de bijnierschors aanzetten tot de productie van bijnierschors hormonen. Voorbeelden zijn ACTH en MSH. MSH is het melatonine stimulerend hormoon. Deze worden geproduceerd door de basofiele cellen.

    • Thyrotrofinen zorgen voor de productie van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Dit wordt gemaakt in de bleke cellen.

    • Gonadotrofinen zoals LH en FSH worden geproduceerd in de basofiele cellen. Deze hormonen zijn belangrijk bij de productie van eicellen en spermatozoën.

Immunohistochemische kleuringen kunnen worden gebruikt om erachter te komen welke hormonen worden geproduceerd en welke cellen er teveel of te weinig zijn. Cellen zijn diffuus verspreid over de adenohypofyse, maar er is wel een beetje een zonale verdeling.

• De neurohypofyse. Deze maakt maar 20% uit van het totale orgaan en is ontstaan uit een uitstulping van het 3^e ventrikel. Het bestaat in feite uit gemodifceerde gliacellen, ook wel pituicyten genoemd. Dit zijn de cellen van het steunweefsel van de hersenen. De belangrijkste hormonen die hier geproduceerd worden zijn:

  • Oxytocine. Dit zorgt voor lactatie en uteruscontractie na de partus en ook de aanzet ervan. Het speelt ook een rol bij afectie.

  • Vasopressine. Dit is hetzelfde als ADH en zorgt ervoor dat er voldoende vocht in de bloedbaan circuleert.

Er zijn heel veel verschillende ziektes die in de hypofyse kunnen ontstaan. Er worden twee groepen onderscheiden:

• Overproductie van hypofyse-hormonen (hyper-pituitarisme). Dit kan veroorzaakt worden door hyperplasie (een toename van het aantal cellen). Overproductie kan ook komen door een adenoom van de hypofyse of maligniteit elders in het lichaam die ectopische hypofysehormonen produceert. Dit gebeurt met name bij kleincellige tumoren in de longen. Verder is ziekte van de hypothalamus een belangrijke oorzaak van overproductie van hypofysehormonen. Deze stuurt de hypofyse immers aan tot de productie van hormonen.

• Te lage productie van hypofyse-hormonen (hypo-pituitarisme). Dit is meestal het gevolg van destructie van de hypofyse door bijvoorbeeld ischaemie, ontsteking, metastasen of bestraling. Het kan ook veroorzaakt worden door een genetische afwijking of een ziekte van de hypothalamus. .

Hypofyse-adenomen zijn goedaardige tumoren die uitgaan van de hypofyse. Ze nemen wel 10% van de intracraniële tumoren in. De incidentie is niet hoog en ze komen met name voor bij vrouwen van middelbare leeftijd. Meestal komen ze geïsoleerd voor (zijn dus niet geassocieerd met andere syndromen), maar er zijn adenomen die voorkomen bij het MEN 1 syndroom. Men spreekt van een micro-adenoom wanneer het adenoom kleiner is dan 1 cm en van een macro-adenoom wanneer het groter is dan 1 cm. Ze worden vrijwel nooit maligne. Er zijn histologisch verder geen maligniteitskenmerken. Het vervelende is wel dat deze adenomen allerlei hormonen produceren waar patiënten meestal klachten van hebben. Met kleuring kan worden aangetoond van welke cellen het adenoom uitgaat. Het meest voorkomende hypofyse adenoom is het prolactinoom.

Bijschildklieren

De bijschildklieren worden ook wel de parathyroïden genoemd en ze zorgen voor de productie van parathormoon. Dit is een hormoon dat zorgt voor de regulatie van de calcium concentratie. Zo heeft het invloed op de renale tubulaire terugresorptie van calcium en de gastro-intestinale resorptie van calcium uit de voeding. Daarnaast zorgt het voor de activatie van osteoclasten in het bot, wat leidt tot botafbraak, waardoor calcium wordt vrijgemaakt. Het stimuleert ook de omzetting van vitamine D in de actieve vorm en de uitscheiding van fosfaat in de nieren.

De bijschildklier is heel moeilijk te vinden, omdat deze zeer wisselend is. De bijschildklieren zitten in principe aan de achterkant van de schildklier, maar ze kunnen ook in de thymus zitten, zelfs helemaal in het mediastinum. Het aantal bijschildklieren per persoon varieert ook. Meestal zijn er 4 aanwezig, maar dit kunnen er ook meer of minder zijn. De bijschildklier is een epitheliaal orgaan dat neuropeptiden maakt die worden uitgescheiden in de neuro-endocriene granula. Deze fuseren met de plasmamembraan en komen terecht in de bloedvaten. Ook de bijschildklier is een sterk gevasculariseert orgaan, hierdoor kunnen cellen de hormonen meteen aan de bloedbaan afgeven. De bijschildklier bestaat ook weer uit allerlei typen cellen, maar deze zeggen niks over de activiteit van de cellen en over wat ze maken aangezien ze allemaal parathormoon maken. Waarom deze cellen zo van elkaar verschillen is niet bekend.

Mogelijke functionele afwijkingen van de bijschildklier zijn:

• Primaire hyperparathyreoïdie. Er is sprake van een primaire aandoening van de bijschildklier. Dit kan ontstaan als gevolg van een carcinoom, adenoom of hyperplasie.

• Secundaire parathyreoïdie. Dit ontstaat als gevolg van een chronische verlanging van het serum calcium, meestal bij chronisch nierfalen. Ook kan het ontstaan bij een vitamine D insufficiëntie.

• Tertiaire hyperprarthyroïdie: autonoom geworden vorm van secundaire hyperparathyreoïdie.

Er kan geen onderscheid worden gemaakt tussen hyperplasie en een adenoom op basis van het histologisch beeld, maar wel door ook te kijken naar de andere bijschildklieren. Wanneer deze allemaal vergroot zijn is er sprake van hyperplasie. Is er slecht één vergroot, dan is er sprake van een adenoom. Een carcinoom komt zeer zelden voor. Het is te onderscheiden van een adenoom door de vaso-invasieve groei.

Schildklier

De schildklier bestaat uit 2 symmetrische kwabben van 5 x 3 cm ter hoogte van de larynx. De twee kwabben worden met elkaar verbonden door de isthmus. De schildklier weegt ongeveer 15 tot 25 gram.

De normale schildklier bestaat uit schildklierfollikels die zijn opgebouwd uit folliculaire epitheelcellen (thyreocyten), die het schildklierhormoon produceren. Er zijn een paar neuro-endocriene cellen (C-cellen), deze maken calcitonine wat zorgt voor de opname van calcium in het skelet en de blokkering van botresorptie door osteoclasten. Deze zijn voornamelijk in het middelste derde deel van de schildklier gelegen. Histologisch kunnen rode bollen worden gezien, dit zijn de reservoirs waaraan de hormonen worden afgegeven. De thyreocyten worden gestimuleerd door de hypofyse (deze produceert TSH).

Ziekten van de schildklier worden onderscheid gemaakt in:

• Hyperthyreoïdie:

  • Ziekte van Graves. Dit is de meest voorkomende oorzaak van endogene hyperthyreoïdie. Het is een auto-immuunziekte, waarbij antilichamen de TSH receptor van de schildklier stimuleren. Hierdoor is in het histologisch beeld te zien dat er gaten vallen in de opslag reservoirs. Ook is de grootte van de cellen toegenomen.

  • Hyperfunctionerend multinodulair struma. Bij een multinodulair struma is er vergroting van de schildklier veroorzaakt door te weinig schildklierhormoon productie. Ook kan het ontstaan door een gebrek aan jodium of door een erfelijk enzymdefect. De vergrootte schildklier is duidelijk zichtbaar. Dit wordt struma genoemd.

  • Hyperfunctionerend adenoom

• Hypothyreoïdie

  • Hypofyse dysfunctie door auto-immuunziekte, ontsteking, jodiumgebrek, bestraling, resectie, enzymdeficiëntie, congenitaal of geneesmiddelen.

  • Ontsteking van de schildklier.

    • Ziekte van Hashimoto: auto-immuunziekte waarbij er antistoffen zijn tegen de thyreocyten. Het treft voornamelijk vrouwen tussen de 45 en 65 jaar. Patiënten hebben een verhogd risico op andere auto-immuunziekten en op B-cel non-Hodgkin lymfomen. In het biopt zijn grote velden lymfocytaire cellen te zien.

    • Ziekte van Riedel: fibroserende thyreoditis

    • Morbus quervain

Bijnieren

De bijnieren zijn gepaard aangelegde organen die in het perirenale vet liggen, bovenop de nieren. Ze bestaan uit een cortex en een merg. De cortex zorgt voor de productie van bijnierschors hormonen. Dit zijn allemaal steroïdhormonen die gemaakt worden uit cholesterol. De medulla zorgt voor de productie van catecholaminen. Dit zijn neuropeptiden die zorgen voor de regulatie van de bloeddruk. De cortex wordt onderverdeeld in drie zones:

• De zona glomerulosa. Deze ligt tegen het kapsel aan en bestaat uit bolletjes. Hier worden de mineralocorticoïden geproduceerd. (aldosteron: verhoogt natrium en water absorptie en kalium secretie)

• De zona fasciculata. Hier worden de glucocorticoïden geproduceerd. Het betreft 75% van de cortex.

• De zona reticularis. Deze cellen zijn wat donkerder van kleur en produceren geslachtshormonen (oestrogenen en androgenen).

De ziekten van de bijnierschors worden onderverdeeld in 4 soorten:

• Nodulaire hyperplasie. (niet functioneel)

• Insufficiëntie: de bijnieren zijn niet meer in staat hun hormonen te produceren. Dit leidt tot moeheid, spierzwakte en gastro-intestinale klachten als misselijkheid, braken en diarree.

  • Acuut: Dit kan optreden bij het syndroom van Waterhouse-Friderichsen (infarcering bijnieren als gevolg van meningokokken sepsis), te snelle afbouw van exogene corticosteroïden

  • Chronisch: Ook wel het morbus Addison genoemd. Dit kan veroorzaakt worden door een auto-immuun reactie, TBC, aids, metastasen of behandeling met corticosteroïden. Bij dit laatste treedt bijnierschors atrofie op.

• Adenoom

• Carcinoom

Het bijniermerg bestaat uit grote basofiele cellen die catecholamines produceren. Het maakt deel uit van het parasymphatische paraganglionaire systeem. Ziekte van het bijniermerg zijn:

• Hyperplasie

• Tumoren van het bijniermerg worden feochromocytomen genoemd. Deze maken catecholaminen, veroorzaken ernstige hypertensie en zijn een indicatie om te opereren.

• Neuroblastoom (bij kinderen)

Endocriene pancreas (eilandjes van Langerhans)

De eilandjes van Langerhans vormen 1% van het pancreasvolume. Er zijn ongeveer 1 miljoen eilandjes in de pancreas aanwezig. Zij bestaan uit de volgende cellen:

• Alfa-cellen: produceren glucagon

• Bèta-cellen: produceren insuline

• Delta-cellen: produceren somatostatine

• PP-cellen: produceren pancreatisch polypeptide.

De volgende ziekten kunnen optreden:

• Hyperplasie

• Neuro-endocriene tumor

• Neuro-endocrien carcinoom

Het neuro-endocrien systeem verspreid zich over de tractus respiratorius, de tractus digestivus en de tractus urogenitalis. Het bestaat uit cluster neuro-epitheliale cellen, die afkomstig zijn van de neurale lijstcellen. Ze produceren neuro-peptiden. Deze peptiden zorgen voor de lokale aansturing van de organen waarin zij gelegen zijn. Zij spelen hierdoor een rol bij multipele functies zoals de motiliteit van de darm en de zuurproductie in de maag.

HC 4 – Schildklierziekten

De schildklier ligt als een vlinder voor de luchtpijp. De twee helften worden met elkaar verbonden door de isthmus. De a. carotis loopt aan de achterkant omhoog naar het hoofd en de schildklier ligt onder de adamsappel (dit heet ook wel het schildkraakbeen). De schildklier bevat aan de achterkant meestal 4 bijschildklieren. De n. recurrens loopt langs de binnenachterkant van de schildklier en innerveert de stembanden.

De schildklier bestaat uit een heleboel follikels die omgeven worden door follikelepitheel. Aan de binnenkant zijn deze bekleedt met microvilli die het oppervlak vergroten. Het hormoon dat geproduceerd wordt, wordt afgegeven aan het colloïd. Tussen de follikels zitten bloedvaten om het hormoon aan af te geven en verspreid in het weefsel liggen C-cellen. De C-cellen maken een hormoon dat in principe niks met de schildklier te maken heeft: calcitonine. Dit heeft een belangrijke invloed op de bot- en calciumstofwisseling. De C-cellen zijn met name belangrijk omdat ze de voorloper zijn van een bepaald schildkliercarcinoom.

Er zijn twee schildklierhormonen: T3 en T4. T3 bevat 3 jodiumatomen en T4 bevat er 4. Schildklierhormoon wordt opgebouwd uit tyrosine door jodering. Als er één jodiumatoom aan wordt gekoppeld wordt gesproken van mono-jodotyrosine, worden er twee aangekoppeld van di-jodotyrosine. Wanneer er een mono- en di-jodotyrosine aan elkaar worden gekoppeld spreken we van T3, worden er twee di-jodotyrosines aan elkaar gekoppeld, dan spreken we van T4. Dit wordt allemaal keurig gereguleerd in de follikelcel.

De schildklierhormoonsynthese begint altijd met de belangrijkste bouwstof: jodium. Dit krijgt men via de voeding binnen en moet getransporteerd worden van bloed naar schildkliercel. Uiteraard moet dit gebeuren tegen een grote concentratiegradiënt in. Het is een actief transportmechanisme via de jodiumtransporter. Vervolgens beweegt jodium zich naar de apicale zijde van de thyreocyt waar het wordt geoxideerd met behulp van twee hulpstoffen en het enzym peroxidase (TPO: thyroid peroxidase). Ondertussen vindt er in de schildkliercel synthese plaats van een heel groot eiwit: het thyreoglobuline (Thyg). Als dit eenmaal gesynthetiseerd is, wordt dit ook naar de apicale zijde van de cel gebracht en wordt daar gekoppeld aan jodium. Daarna wordt dit opgeslagen in het colloïd.

Als er vraag is naar schildklierhormoon wordt het teruggeresorbeerd en wordt het Thyg er weer afgekoppeld waardoor alleen T3 en T4 overblijven. T1 en T2 worden weer gebruikt voor de synthese en T3 en T4 worden uitgescheiden in het bloed. Dit staat allemaal onder invloed van het hypofysaire hormoon TSH.

T3 en T4 wordt in het bloed gebonden aan plasma-eiwitten (TBG, albumine en pre-albumine). Verreweg het grootste deel van wordt gebonden door het bloed getransporteerd wat een mooie voorraad in het lichaam vormt (alleen het vrije deel is immers actief). Het vrije deel komt terecht in het perifere weefsel en wordt daar opgenomen. T3 heeft rechtstreeks een effect op de kernreceptor, T4 moet eerst gedegradeerd worden. T3 en T4 hebben een negatieve terugkoppeling richting de hypofyse en hypothalamus, waarvan die naar de hypofyse het sterkste is.

Schildklierhormoon werkt eigenlijk op alle belangrijke organen en weefsels in het lichaam. Het is heel belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen van het ongeboren kind. Wanneer het niet goed werkt, ontstaat er dwerggroei en een ernstige geestelijke achterstand. Het is dus voor ontwikkeling van belang, maar ook voor psychologische effecten. In het hart zorgt het voor toename van de contractiekracht en toename van de hartfrequentie (positief chronotroop en inotroop). Andere effecten zijn: toename van de darmmotiliteit (bij veel schildklierhormoon ontstaat diarree en bij weinig juist obstipatie), groei en ontwikkeling, het energieniveau, de temperatuurregulatie, eetlust en gewicht, het koolhydraat- en vetmetabolisme, de hormoonturnover, de EPO-productie (bij te weinig ontstaat anemie), een toename van de bot-turnover en ooglidcontractie. Schildklierhormoon is nodig bij energievragende processen in het lichaam. Weinig schildklierhormoon geeft een traag beeld, veel schildklierhormoon juist een hyperactief, opgejaagd en druk beeld.

Voor de diagnostiek is een goede anamnese en lichamelijk onderzoek essentieel. We doen aanvullend laboratoriumonderzoek waarbij een paar waardes nodig zijn:

• TSH en schildklierhormoon zelf (de vrije fractie: FT4 en FT3). De thyreoglobulineconcentratie kan ook gemeten worden, dit geeft heel weinig klinische indicatie maar is verhoogd bij schildklierkanker.

• Auto-antistoffen. Schildklierziekten berusten vaak op auto-immuunaandoeningen en de betrokken auto-antistoffen kunnen in het bloed gemeten worden.

Daarnaast kan er een echo worden gemaakt, een scintigrafie of een cytologische punctie worden gedaan (als er een knobbeltje wordt gevoeld).

De nucleaire geneeskunde is bij uitstek functionele beeldvorming. Het gaat dus niet zozeer om anatomie maar om de functie. Dit wordt gedaan door een radiofarmaca in te spuiten. De gammastraling wordt buiten het lichaam gevisualiseerd door een gammacamera. Het plaatje wat dan ontstaat is een scintigram. Dit zijn representaties van de functies van organen. Voor de schildklier worden het liefste gelabelde jodiumatomen gebruikt, maar deze hebben een lange halfwaardetijd waardoor de stralingsbelasting wat groter is dan die van een kortwerkend isotoop. Daarom wordt technetium ook vaak gebruikt, dit gedraagt zich bijna net als jodium.

Dit principe kan ookals therapie worden gegeven met straling, hier is dan β-straling voor nodig, dit geeft namelijk ook weefseldestructie. Vaak wordt er jodium¹³¹ gebruikt om de schildklier van binnenuit te bestralen.

Bij de ziekte van Graves neemt de schildklier heel veel jodium op, omdat hij zo actief is. De rest van het lichaam valt dan een beetje weg op het scintigram. Wanneer er slechts één vlek is, maar de rest van de schildklier niet goed te zien is, dan is een toxisch adenoom het meest waarschijnlijk. Er kunnen ook meerdere knobbeltjes gezien worden (multinodulair struma), gecombineerd met gebieden die meer of minder actief zijn. Bij een ontsteking (thyreoïditis) kunnen de cellen niks opnemen van het radioactief isotoop waardoor er in feite niks wordt gezien. Een koud gebied betekent dat het radioactieve isotoop zich minder stapelt, er is dan minder activiteit.

Knobbeltjes worden vaak door de patiënt zelf gevoeld en komen heel regelmatig voor. Eerst is het belangrijk erachter te komen of de schildklierfunctie normaal is. Dit kan door T4 of TSH te meten. Als de schildklier maar iets teveel maakt zal de hypofyse meteen de TSH-afgifte terugbrengen naar 0. De TSH-spiegel is dus heel gevoelig voor de schildklieractiviteit. Wanneer TSH laag is maakt de schildklier teveel hormoon. Er wordt dan een scintigram gemaakt. Een hete nodus kan worden uitgeschakeld met I¹³¹ therapie. Heel veel koude nodi zijn goedaardig, dus er wordt niet meteen geopereerd. Ongeveer 5% beslaat een kwaadaardigheid. Er wordt dan een FNAB (fine neeldle aspiration biopsy) gedaan om maligniteiten uit te sluiten. Afhankelijk van wat hierop wordt gezien wordt er wel of niet geopereerd. Bij twijfel en kwaadaardigheid wordt altijd geopereerd. Bij goedaardige knobbeltjes wordt een expectatief beleid gevolgd.

Een struma houdt een vergrote schildklier in. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen diffuus en multinodulair struma. Bekende oorzaken zijn:

• Een tekort aan jodium. Er wordt dan te weinig schildklierhormoon gemaakt, dit wordt opgemerkt door de hypofyse waardoor de TSH afgifte stijgt en de schildklier groeit door stimulatie van TSH.

• Auto-antistoffen, andere groeifactoren, enzymdefecten en somatische mutaties.

Als de schildklier normaal werkt wordt dit euthyreoïdie genoemd. Strumae met veel knobbeltjes (multinodualir struma) hebben in de loop van de jaren vaak de neiging teveel hormoon te gaan maken. Dit wordt heel veel gezien, maar men heeft er eigenlijk geen last van. Soms wordt de knobbel zo groot dat het op de luchtpijp of slokdarm drukt. Hierdoor kunnen stemklachten, slikklachten of een piepend geluid bij de ademhaling ontstaan (dit heet stridor). Dit kan behandeld worden met radioactief jodium of operatie. Het struma wordt vooral in landen zoals Afrika gezien door de gebrekkige jodiumvoorziening. Daarom wordt de schildklier al vanaf jonge leeftijd gestimuleerd waardoor hij heel groot kan worden.

Thyreotoxicose is het klinisch en biochemisch beeld van een verhoogde schildklierhormoon concentratie in het bloed. Dit is niet hetzelfde als hyperthyreoïdie! Toxicose: het beeld van verhoogde schildklierhormoon waarden op grond van alle oorzaken, waarvan hyperthyreoïdie er één is die vaak voorkomt. Bij hyperthyreoïdie is de oorzaak gelegen in verhoogde productie door de schildklier zelf. De belangrijkste oorzaken van thyreotoxicose zijn:

• Met hyperthyreoïdie.

• • Een overmaat aan TSH. Dit kan voorkomen bij een TSH producerend hypofyse-adenoom. Dit is heel zeldzaam.

  • Een abnormale schildklierstimulatie, dit kan voorkomen bij morbus Graves.

  • Een intrinsieke autonomie van de schildklier. Dit kan voorkomen bij:

  • • Een toxisch multinodulair struma.

    • Een toxisch adenoom.

  • Een overmaat aan jodium

• Zonder hyperthyreoïdie. Hierbij treedt ziekte op van de schildklier door een auto-immuunproces of virus.

  • Overmaat aan jodium. De actie van jodium is vreemd omdat het bij een hogere concentratie juist een toxisch effect heeft op de schildklier. Dit leidt tot beschadiging van de schildklier en dus voor lekkage van schildklierhormoon. Dit kan optreden als gevolg van contrastvloeistof voor een röntgenfoto.

  • Thyreoïditis.

    • De Quervain. (subacuut) Hierbij zijn patiënten koortsig en hebben ze een hoog BSE. De thyreocyten gaan kapot waardoor het hormoon naar het bloed lekt. Het is geen kwestie van veel productie maar van lekkage. Deze ontstaat vaak na een luchtweginfectie en er treedt vaak ook pijn in de hals (uitstralend naar de oren) op.

    • Thyreoïditis op basis van een auto-immuunaandoening, vaak post-partum. Hierbij treden frequente recidieven op en hebben de patiënten geen pijn.

  • Het kan ook ontstaan door een exogene bron van schildklierhormoon (bijvoorbeeld tabletten). Dit wordt thyreotoxicosis factitia genoemd. De hele productie-as wordt dan uitgeschakeld. Op het scintigram wordt dan dus geen uptake van jodium gezien.

Verschijnselen van een thyreotoxicose zijn:

• Vermoeidheid.

• Snelle pols en hartkloppingen.

• Warmte-intolerantie en een toegenomen transpiratie.

• Gejaagdheid, onrust en nervositeit.

• Gewichtsverlies bij een toegenomen eetlust.

• Een toename van de defeacatiefrequentie.

• Een fijne tremor van de vingers.

• Een ‘boze’ starende blik.

De diagnose is op zich simpel te stellen. Het schildklierhormoon (T4 en T3) zijn in het bloed verhoogd. TSH is eigenlijk altijd verlaagd, tenzij er sprake is van een hypofyse-adenoom. De ziekte van Graves is een belangrijke oorzaak. Hierbij zijn er antistoffen gericht op de receptor voor TSH en deze agoneren. Deze antistoffen kunnen in het bloed worden aangetoond. Met scintigrafie kan onderscheid worden gemaakt tussen een thyreotoxicose met of zonder hyperthyreoïdie.

Een subklinische hyperthyreoïdie houdt in dat iemand met een verlaagd TSH maar een T3 en T4 binnen het referentiegebied toch een, voor zichzelf, afwijkende concentratie kan hebben. Dit komt omdat 95% van de bevolking in een bepaald referentiegebied zit. Dit gebied is dus heel breed. Een individu schommelt rond dezelfde waarde, wanneer deze waarde verhoogt (maar nog binnen het referentiegebied), dan reageert de hypofyse door het TSH omlaag te brengen. Er kunnen dan wel degelijk klachten ontstaan. De individuele referentiewaarde is namelijk wel verstoord.

M. Graves is een auto-immuunaandoening die door antistoffen gericht op de TSH-receptor een hyperthyreoïdie kan veroorzaken en vaak ook een struma. Onderdelen van de aandoening zijn:

• Een diffuus struma.

• Een hyperthyreoïdie.

• Een orbipathie. Er ontstaat een soort ontstekingsreactie, waardoor er oedeemvorming ontstaat in de oorkas. Hierdoor gaan de ogen uitpuilen. Dit is het deel van de ziekte waar de meeste mensen last van hebben. Soms kan het ook echt het gezichtsvermogen bedreigen. Het kan behandeld worden met prednison in een hoge dosering, of met operatie.

• Een dermopathie, ook wel pretibiaal myxoedeem genoemd. Deze is veel zeldzamer. Meestal wordt het op de scheenbenen gezien als een rode plaque die pijnlijk kan zijn en jeukt.

Graves komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De meeste mensen hebben alleen een hyperthyreoïdie, een kleiner deel presenteert zich ook met een orbitopathie en een nog kleiner deel met (daarbij ook) een dermopathie.

Een thyreoïditis is een ontsteking van de schildklier die vaak lekkage van een grote hoeveelheid schildklierhormoon in het bloed met zich meebrengt. Het typische beloop van een thyreoïditis is eerst een hyperthyreoïdie, daarna een hypothyreoïdie en vervolgens wordt de schildklierhormoon spiegel weer normaal. Thyreoditis de Quervain is een subacute vorm die meestal optreedt na een luchtweginfectie. Kenmerkend is de pijn in de hals uitstralend naar de oorlellen.

De therapie bij thyreotoxicose hangt af van de oorzaak:

• β-blokkers en andere sympathicolytica kunnen altijd worden gegeven. De symptomatologie wordt hiermee verminderd. Er wordt echter niks gedaan aan de oorzaak.

• Medicijnen die specifiek werken op de synthese van het schildklierhormoon zijn thyreostatica. Deze worden bij voorkeur gegeven bij mensen met de ziekte van Graves. Dan blijkt ongeveer 40% te genezen, er treden geen recidieven meer op. Het auto-immuunproces is dan inactief geworden. De overige 60% krijgt een recidief en moet dan anders behandeld worden. Deze behandeling kan ook worden ingezet bij een multinodulair struma of een adenoom, hierbij treedt echter na stoppen van de therapie bij 100% een recidief op. Het kan wel worden gegeven als voorbereiding op de definitieve therapie.

• Radioactief jodium, I¹³¹.

• Operatie (subtotale threoïdectomie).

Hypothyreoïdie

Hypothyreoïdie is een toestand waarin er te weinig schildklierhormoon is die bijna altijd wordt veroorzaakt door te weinig productie. De oorzaken liggen bijna altijd in de schildklier zelf, dus primair. Dit kan aangeboren zijn zoals bij agenesie van de schildklier of een afwijking in de synthese van de hormonen. Dit kan ook ontstaan na operatie aan de schildklier wanneer de chirurg bijvoorbeeld teveel weefsel weghaalt of wanneer er door een nucleair geneeskundige te veel radioactiviteit is toegediend. Ook kan het gevolg zijn vaan een auto-immuun thyreoïditis. Men spreekt van centrale of secundaire hypothyreoïdie wanneer de oorzaak ligt in onvoldoende aansturing vanuit de hypofyse. Andere oorzaken liggen bij farmaca, een jodiumdeficiëntie of resistentie.

Verschijnselen zijn:

• Vermoeidheid.

• Een koude-intolerantie.

• Een droge huid, uitvallend bros haar en brokkelige nagels.

• Traagheid, langzame spraak en een dikke tong.

• Perifeer oedeem en oedeem in het gelaat.

• Een gewichtstoename.

• Psychische veranderingen, vaak depressie.

• Een hese stem.

• Spier- en gewrichtsklachten.

• Obstipatie.

• Stoornissen in de menstruatie.

• Een lage lichaamstemperatuur.

Diagnose kan door middel van bepaling van de FT4 (verlaagd), TSH (verhoogd) en auto-antistoffen (tegen TPO, thyreoglobuline of de TSH-receptor). De hypothyreoïdie verloopt subklinisch wanneer het FT4 normaal is maar het TSH verhoogd als teken dat de hypofyse vindt dat het schildklierhormoon te laag is. De therapie is heel simpel: substitutie van T4 (= levothyroxine). Dit wordt in een dosis van 1.7 g/kg lichaamsgewicht gegeven en de dosis wordt langzaam opgebouwd. Mensen zijn er dan binnen een aantal maanden weer helemaal bovenop.

Werkcollege 1 – Bijnierziekten

De bijnieren zijn gelegen bovenop de nieren. Ze bestaan schors en merg. De schors is uit drie delen opgebouwd, een ezelsbruggetje is GFR:

• De zona Glomerulosa. Het enzym om aldosteron te produceren bevindt zich uitsluitend hier.

• De zona Fasciculata. Hier worden cortisol en androgenen geproduceerd.

• De zona Reticularis. Hier worden de androgenen geproduceerd.

Het belangrijkste hormoon dat geproduceerd wordt door de bijnierschors is cortisol, gevolgd door aldosteron en daarna door de androgenen (deze lijken op testosteron maar zijn zwakker in hun werking). ACTH is de driving force voor het maken van cortisol en bijnierandrogenen. Alleen cortisol heeft een negatieve terugkoppeling naar de hypofyse en de hypothalamus. Aldosteron wordt maar voor een klein gedeelte gestimuleerd via ACTH. Het grootste deel van de stimulatie gaat via het RAAS systeem.

Cortisol is een hormoon dat heel veel werking heeft op alle organen en weefsels van het lichaam. Het is een vitaal hormoon. Het effect van een hormoon is het beste te zien als het in overmaat aanwezig is, dan worden alle effecten uitvergroot. Cortisol heeft de volgende effecten:

• Het vetweefsel wordt op een speciale manier verdeeld. Alles komt in het centrum van het lichaam terecht en niet in de armen en de benen. Het gewicht zal stijgen.

• Het stimuleert de gluconeogenese en remt de glucose opname in spier- en vetweefsel.

• Het brengt de spiereiwitsynthese omlaag omdat het een katabool hormoon is.

• De calciumresorptie in de darm gaat omlaag. De osteoclasten worden meer gestimuleerd dan de osteoblasten. Er zal dus osteolyse optreden. Er zal meer calcium met de urine worden uitgescheiden.

• Het verlaagd de fibroblastenactiviteit in het bindweefsel.

• Het verhoogd de cardiac output en de perifere weerstand.

• Het verhoogd de Na-retentie en de K-excretie.

• Het remt het immuunsysteem. Daarom wordt het veel voorgeschreven bij patiënten met auto-immuunaandoeningen.

• Het heeft via het centrale zenuwstelsel een hoop effecten op zowel psycho-emotioneel als cognitief gebied.

• Het doet de intra-oculaire druk toenemen waardoor een glaucoom kan ontstaan.

• Het doet de productie van GH en de secretie van LH en FSH afnemen. Door het gebrek aan GH houden kinderen op met groeien.

Van de mineralocorticoïden is aldosteron de belangrijkste vertegenwoordiger. Dit zorgt voor natriumretentie, waterretentie, kaliumexcretie en waterstofexcretie. Een teveel aan aldosteron leidt tot een hoge bloeddruk en een hypokaliëmie met alle gevolgen van dien.

DHEA is een afkorting voor dehydroepialdosteron. Dit heeft bij vrouwen een effect op de lichaamsbeharing en op het libido. Bij mannen gebeurd dit niet omdat zij testosteron hebben wat een veel sterker hormoon is.

Syndroom van Cushing

Het syndroom van Cushing wordt gedefinieerd als een klinische toestand die het gevolg is van langdurige blootstelling aan excessieve hoeveelheden glucocorticoïden. Dit wordt meestal exogeen veroorzaakt door toediening van corticosteroïden door de arts. Het endogeen syndroom van Cushing is de primaire vorm: dan wordt er teveel cortisol aangemaakt. We kennen twee hoofdsoorten van het endogeen syndroom van Cushing:

• ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing. Er is een verhoogde concentratie ACTH. Hierdoor worden de bijnieren aangezet tot productie van cortisol. Wanneer er sprake is van een verhoogde productie van ACTH in de hypofyse (eutopisch) wordt gesproken van de ziekte van Cushing. Dit is de meeste voorkomende oorzaak van het syndroom van Cushing (70%). ACTH kan ook op een andere plaats gemaakt worden, dit wordt ectopische ACTH productie genoemd. Dit komt bijvoorbeeld voor bij een kleincellig longcarcinoom.

• • Hypofyse-adenoom. Hierdoor neemt de productie van ACTH toe en worden de beide bijnieren hyperplastisch (ze maken veel cortisol). Je zou verwachten dat via de feedback de ACTH secretie dan omlaag werd gebracht, maar bij de ziekte van Cushing gebeurd dit niet.

  • Als het ACTH van elders wordt toegevoerd wordt er veel cortisol gemaakt. Dit cortisol koppelt terug naar de hypofyse, waardoor deze weinig ACTH gaat produceren. De totale spiegel ACTH blijft wel hoog, doordat de productie elders wel door gaat. Door de hoge productie van cortisol in de nieren, zal er hyperplasie van beide nieren optreden. In het lab kan dit echter niet van elkaar worden onderscheiden.

• ACTH-onafhankelijk syndroom van Cushing. De bijnieren maken dan autonoom veel cortisol zonder dat ze hiertoe worden aangezet door ACTH. Meestal is er sprake van een tumor in de bijnierschors die teveel cortisol maakt. Dit wordt opgemerkt door de hypothalamus en hypofyse. De negatieve feedback zorgt er voor dat de ACTH spiegels onmeetbaar laag worden. In de meeste gevallen ligt de oorzaak bij een bijnieradenoom en soms, gelukkig vrij zeldzaam, bij een carcinoom.

  • Bij het geven van exogeen steroïd worden de bijnieren atrofisch en maken zelf geen cortisol. Dit wordt niet opgemerkt door de exogene suppletie. Dit is een iatrogene Cushing.

  • Het bijnieradenoom wordt gekenmerkt door de lage ACTH secretie in de hypofyse en verschrompeling van de andere bijnier en de bijnierweefsel rond het adenoom. Meestal kan dit weefsel niet meer worden onderscheiden van de tumor.

Symptomen:

• uiterlijke veranderingen

• gewichtstoename

• psychische klachten (depressie, psychose)

• een dunne, kwetsbare huid

• snel blauwe plekken

• striae, vaak onder buik en onder de oksels.

• spierzwakte (vooral proximaal)

• oligomenorrhoe/amenorrhoe

• libidoverlies

• impotentie

• groeiretardatie bij kinderen

• acne, hisutisme

• ‘spontane’ botfracturen (met name de rib)

Verschijnselen:

• Centrale obesitas

• Moonface met blosjes

• Buffalo hump: vetpartje onder aan de nek boven schouderbladen.

• Opgevulde supraclaviculaire groeven

• Paars-rode brede striae

• Atrofische huid

• Hypertensie

• Haematomen

• Proximale myopathie

• Hyperpigmentatie (bij de ACTH-afhankelijke vorm)

• Osteoporose

• Hypokaliëmie

• Hypoglykemie

De diagnostiek voor het syndroom van Cushing gaat in een aantal stappen:

• Stap 1: vaststellen van endogeen hypercortisolisme. De cortisol spiegels bepalen in het bloed is hier niet goed genoeg voor. Er is namelijk sprake van een dag nacht ritme en daarnaast kan de productie onder invloed staan van bepaalde stress. Het volgende moet blijken:

  • Een verhoogde excretie in de 24 u urine van vrij cortisol.

  • Na het geven van dexamethason (een heel sterk werkend cortisol, 40 x sterker) vindt onvoldoende suppressie plaats van cortisol. Normaal zal de eigen productie van ACTH en cortisol meteen verlagen omdat de dexamethasonconcentratie wordt opgemerkt door de hypothalamus en hypofyse. Cortisol moet de ochtend na de proef worden gemeten, dexamethason wordt dan niet mee gemeten. Bij het syndroom van Cushing gaat de productie autonoom door. Er wordt dus alsnog cortisol gemeten. Bij gezonde mensen is de concentratie cortisol de volgende ochtend heel laag.

  • Het dag-nacht ritme is gestoord omdat er een autonome, vrijwel continue productie is van cortisol. Dit kan gemeten worden op het moment dat de cortisolspiegel normaal het laagst is, dus rond middernacht. Dit ka bepaald worden in het bloed, maar ook in het speeksel. Als de cortisolspiegels ’s nachts abnormaal hoog is, is dit een sterke aanwijzing voor het endogeen syndroom van Cushing.

• Stap 2. Biochemische differentiële diagnostiek van de oorzaak: ACTH bepalen.

  • ACTH gesupprimeerd: bijnieradenoom of – carcinoom.

  • ACTH normaal of verhoogd: ziekte van Cushing of ectopische ACTH-productie.

    • Beeldvorming/sinus petrosus inferior (links en rechts) sampling. De sinus petrosus wordt gevormd door de afvoerende veneuze bloedvaten van de hypofyse. We nemen bloed af en als daar een hoog ACTH in te zien is (in de hypofysevenen) ten opzichte van de perifere concentraties weten we dat de overmaat aan ACTH afkomstig is uit de hypofyse.

• Stap 3: radiologische diagnostiek.

  • Afhankelijk van wat gevonden wordt in stap 2.

    • CT-scan bijnieren, MRI hypofyse, CT-scan thorax/abdnomen.

De therapie van het syndroom van Cushing hangt af van de oorzaak:

• Bijnieradenoom/-carcinoom: unilaterale adrenalectomie (kan vaak laparoscopisch).

• Ectopische ACTH-secretie: bron zo mogelijk verwijderen, eventueel medicamenteuze blokkade van de cortisolsecretie (met metyrapon of ketoconazol).

• Ziekte van Cushing: selectieve transsphenoïdale adenomectomie.

• Last resort: bilaterale adrenalectomie. Het syndroom van Cushing kan namelijk de dood als gevolg hebben. Er kan natuurlijk geen cortisol geproduceerd worden, dus er ontstaat een Addison patiënt, maar dit is beter dan een Cushing patiënt.

De ziekte van Conn

Dit is een primair hyperaldosteronisme. Er is sprake van een overmatige en autonome productie van aldosteron. Dit gebeurd óf in een adenoom van de bijnierschors die teveel aldosteron maakt, óf de aldosteronproducerende cellen in de bijnier zijn hyperplastisch geworden. Symptomen zijn:

• Hypertensie.

• Hypokaliëmie.

• Spierzwakte.

Wanneer iemand spontaan een laag kalium heeft moet altijd gedacht worden aan het syndroom van Conn. Biochemisch wordt een hoog aldosteron gevonden terwijl dit niet gestimuleerd wordt via renine. Het renine is zelfs heel erg laag. Dit aldosteron is niet manipuleerbaar (door houding of Na-intake bijvoorbeeld). Er wordt dan een CT-scan gemaakt op zoek naar een tumor. De behandeling kan bestaan uit operatie. Er is ook een uitstekend medicijn: spironolacton. Dit is een aldosteron antagonist. Hiermee kan de aandoening heel goed bestreden worden.

Feochromocytoom

Dit is de enige bijniermergziekte. Het is een zeldzame tumor van het bijniermerg (90%) die (gewoonlijk episodisch) catecholamines zoals adrenaline, noradrenaline en soms dopamine, produceert. 15% van deze tumoren is maligne. Een extra-adrenaal feochromocytoom (10% van de gevallen) wordt een paraganglioom genoemd, deze is meestal benigne.

Het is heel lastig om op grond van het histologisch beeld te bepalen of het om een goedaardige of kwaadaardige afwijking gaat. Er kan nooit met zekerheid worden gezegd dat de patiënten er de rest van hun leven geen last meer van zullen hebben. Meestal komt het solitair voor, maar er zijn ook aantal erfelijke tumorsyndromen waarbij het voorkomt:

• MEN 2A of 2B.

  • Bij 2A is er sprake van een mutatie in een pro-oncogen.

  • Bij 2B zijn er ook ganglioneuronen en hebben de patiënten een heel typisch uiterlijk: lange ledematen en vingers (marfanoïde habitus) en ganglioneuromen van loppen, tong, oogleden en tractus digestivus.

Het is een autosomaal dominant ziektebeeld.

• De ziekte van Von Hippel-Lindau.

De overmatige productie komt meestal in aanvallen voor, waardoor ook de symptomen vaak in aanvallen voorkomen:

• Hypertensie, dit komt ook voor buiten de aanvallen.

• Hartkloppingen, tachycardie.

• Overmatig zweten.

• Angstgevoelens, de patiënten zijn vaak bang dat ze dood gaan tijdens zo’n aanval.

• Tremor.

• Bleek zien.

• Moeheid en uitputting.

• Misselijkheid en braken.

• Pijn in de borst of in de buik.

• Visusstoornissen.

Vaak wordt eerst gedacht aan een paniekstoornis, dit komt ook veel vaker voor. Goed is dan in elk geval om de bloeddruk te meten. Vaak is deze namelijk ook buiten de aanval verhoogd. De catecholamines kunnen gemeten worden in de 24-uurs urine of in het bloed (na een aanval). Als deze verhoogd zijn wordt een CT- of MRI-scan van de bijnieren gemaakt om te kijken of daar een probleem zit. Mocht dat niet zo zijn dat wordt een MIBG-scintigrafie verricht. MIBG is een stofje dat wordt ingebouwd in catecholamines. Hierdoor kan goed worden gezien waar deze stoffen geproduceerd worden. De tumor wordt chirurgisch verwijderd na adequate medicamenteuze blokkade van de α- en β-receptoren. Bij aanraken van de tumor kunnen de catecholamines er namelijk uitvloeien, wat kan lijden tot een dodelijke hoeveelheid catecholamines in het bloed. Voordat er chirurgisch wordt ingegrepen wordt er dus een aantal weken behandeld met α- en β-blokkers.

Bijnierschorsinsufficiëntie

Het is een klinische toestand die gekenmerkt wordt door verminderde beschikbaarheid en werking van corticosteroïden in het lichaam (vrijwel altijd veroorzaakt door verminderde corticosteroïdproductie). Wanneer het probleem in de bijnierschors zelf ligt wordt van het syndroom van Addison gesproken (= primaire vorm). Een centrale of secundaire bijnierschorsinsufficiëntie komt ook voor. Hierbij wordt de bijnier te weinig gestimuleerd door ACTH uit de hypofyse. Een tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie komt ook voor. Dit kan bijvoorbeeld optreden bij hoge dosis prednison. Dit wordt opgemerkt door de hypothalamus en de hypofyse waardoor de productie van ACTH afneemt. De bijnieren worden dan atrofisch en als de prednison dan opeens gestopt wordt is het systeem niet meer in staat snel op gang te komen. Dit kan soms wel maanden duren. De dosis moet dus geleidelijk verminderd worden. De tertiaire vorm kan ook voorkomen bij hypothalamusziekten.

De ziekte van Addison is een ziekte waarbij de bijnierschors volledig gedestrueerd is waardoor de hormoonproductie door de bijnier (cortisol, aldosteron en androgenen) deficiënt, of zelfs helemaal nul is. Dit komt niet veel voor, de prevalentie is circa 10/100.000. Het komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Veel verschijnselen zijn aspecifiek waardoor er een lange tijd zit tussen het begin van de klachten en het stellen van de diagnose, namelijk gemiddeld 3 jaar. TBC was vroeger de belangrijkste oorzaak van de ziekte van Addison. Nu is de oorzaak vaak een auto-immuun ziekte. Het de volgende verschijnselen:

• Fysieke moeheid/zwakte

• Hyperpigmentatie.

• Gewichtsverlies

• Misselijkheid

• Duizeligheid bij het overeind komen

• Hypotensie

• Psychische moeheid/zwakte

• Anorexie

• Zouthonger: sterke behoefte aan zout

• Braken

• Concentratieproblemen

• Spierzwakte.

De dikgedrukte verschijnselen zijn specifiek voor de ziekte van Addison. Dit zijn alleen verschijnselen waarmee de patiënt niet vaak naar de dokter gaat. Het is dus belangrijk actief te vragen naar de behoefte aan zout of de bruine verkleuring.

De hyperpigmentatie kan op verschillende plekken worden waargenomen. De knokkels, handlijnen, ellebogen, oksels en bij mannen het scrotum zijn vaak donkerder bij Addisonpatiënten. Ook het mondslijmvlies vertoont typische pigmentatie. Littekens verkleuren vaak ook donkerder. De oorzaak ligt bij de hoge ACTH-spiegels. Als er geen cortisol meer wordt geproduceerd wordt dit opgemerkt door de hypothalamus en hypofyse die heel veel ACTH gaan maken om de bijnier te bewegen tot productie van cortisol. ACTH wordt gesynthetiseerd uit een heel groot precursor molecuul, namelijk het POMC. Dit eiwit wordt gesplitst in een aantal delen, waarvan ACTH er één is, maar ook MSH (melanocyt stimulerend hormoon). Dit bindt aan receptoren in de huid waardoor de patiënt bruin wordt. Er is geen andere ziekte waarbij iemand zo bruin kan worden. Alleen bij Addison komen ook zulke hoge ACTH waardes voor.

De meest voorkomende oorzaak is een auto-immuun adrenalitis. Vaak wordt dit veroorzaakt door een bepaald enzym. In de niet-westerse wereld is tuberculose vaak nog de oorzaak en er komen ook nog zeldzame andere oorzaken voor. Auto-immuunziekten gaan vaak gepaard met andere auto-immuunziekten. Ongeveer de helft van de Addison patiënten heeft er nog een ziekte bij, 10% zelfs 2 en een klein percentage zelfs nog meer.

Patiënten met de ziekte van Addison hebben vaak ook:

• Hypothyreoïdie (M. Hashimoto).

• Hyperthyreoïdie( M. Graves).

• DM type 1

• Pernicieuze anemie

• Vitiligo

• Premature menopauze

• Hypoparathyreoïdie

• Coeliakie.

Het belangrijkste bij het stellen van de diagnose is eenvoudig het denken aan het bestaan van de ziekte. Dan is het heel simpel om de diagnose te stellen. Er is een verlaagd cortisol met een verhoogd ACTH en een verlaagd aldosteron met een verhoogd renine. Het cortisol diend vanwege de fluctuatie zo vroeg mogelijk in de ochtend gemeten worden. Op dit moment bestaat er een zo groot mogelijk verschil tussen gezonde personen en mensen met de ziekte van Adisson. Verder ook verlaagde bijnierandrogenen (zoals DHEA). De cortisolrespons bij een ACTH-stimulatietest is afwezig. Er kan getest worden op de auto-antilichamen gericht tegen het bijnierweefsel. Als deze negatief zijn kan met behulp van een CT-scan naar de bijnieren worden gekeken bij tuberculose of andere zeldzame oorzaken zullen er dan afwijkingen aan het licht komen.

De behandeling bestaat uit substitutie van wat mist. Om de glucocorticoïden aan te vullen wordt hydrocortison gegeven. Bij de ziekte van Addison (en ook bij andere vormen van bijnierschorsinsufficiëntie) is het belangrijk te realiseren dat cortisol een stress hormoon is. In situaties van stress wordt de concentratie normaal 2-4 keer zo hoog waardoor de stress verminderd wordt. Addisonpatiënten kunnen dit niet want die hebben een vaste hoeveelheid in behandeling. In dat soort gevallen moeten zij dus hun cortisoldosis verhogen, want als dat niet gebeurt kunnen ze in een Addisoncrisis terecht komen en dat kan heel slecht aflopen: een shocktoestand die uiteindelijk tot overlijden leidt. Het aldosteron wordt vervangen voor fluorhydrocortison (een aldosteron-analoog). Of DHEA moet worden vervangen is nog in discussie. Het behoort nu in ieder geval nog niet tot de standaardtherapie.

Het verschil tussen de ziekte van Addison en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie:

• Geen hyperpigmentatie. Dit omdat er geen verhoogde ACTH is, die is zelfs relatief verlaagd. De patiënten zijn dus niet bruin.

• Ze hebben ook geen zouthonger omdat bijnierschors zelf intact is en aldosteron kan dus ook gewoon geproduceerd worden. En dit komt vooral tot stand via RAAS en niet via ACTH.

• Verlaagd cortisol met normaal of laag ACTH.

• De cortisolrespons tijdens een ACTH test is normaal of verlaagd. Alleen als het langere tijd duurt worden de bijnieren atrofisch waardoor ze niet meer optimaal reageren.

• Aldosteron en renine zijn normaal waardoor Na en K dus ook normaal zijn.

• Er is geen indicatie voor mineralocorticoïde substitutie.

Een Addison crisis is een acute verergering van de ziekte van Addison door een ernstig tekort aan cortisol. Dit kan optreden in omstandigheden van ernstige lichamelijke of psychische stress of bij het niet nemen van de substitutie therapie. Symptomen die optreden zijn: koorts, hypotensie, dehydratie, gastro-intestinale klachten (misselijkheid en braken), verwardheid/coma, hoofdpijn en elektrolytstoornissen. Bij verdenking op een Addison crisis moet er direct 100 mg hydrocortison intraveneus worden toegediend. In de eerste 24 uur wordt dit 3-4 keer gedaan. Daarna wordt langzaam afgebouwd tot de onderhoudsdosering. Ter bestrijding van hypotensie/shock kan een zout-infuus worden gegeven. De onderliggende predisponerende factor moet behandeld worden.

Congenitale bijnierhyperplaise

Dit wordt ook wel het adrenogenitaal syndroom genoemd. Bij deze aandoening ontbreekt het enzym 21-OHase volledig of gedeeltelijk. Dit enzym is nodig voor het maken van cortisol en aldosteron, maar niet voor het maken van bijnierandrogenen. Het gevolg is dat er geen aldosteron en cortisol meer worden gesynthetiseerd met alle klinische gevolgen van dien. De negatieve terugkoppeling is dan verlaagd. De hypofyse merkt dat er geen cortisol is en zal zijn ACTH-secretie sterk verhogen. Er worden nu meer voorlopers van cortisol en aldosteron geproduceerd, maar deze kunnen niet verder door gevormd worden tot de werkende hormonen. Er wordt dan een soort zijweg gevonden in de bijnierhormoonsynthese: er worden meer bijnierandrogenen geproduceerd. DHEA en androsteendion worden perifeer omgezet in het sterk werkzame testosteron.

Bij vrouwen kan dit vervelende gevolgen hebben. Meisjes kunnen zogenaamde ambigue genitalia krijgen. Dit kan heel erg lijken op het genitaal van een jongetje en vroeger werden deze meisjes ook regelmatig als jongetje aangegeven bij de burgerlijke stand. De clitoris groeit heel erg en dit kan lijken op een kleine penis. De fusie van de labia doet denken aan een scrotum. De screening op deze aandoening zit nu in de hielprik die alle baby’s krijgen. Dat wordt nu dus heel snel herkend en behandeld. Deze patiëntjes kunnen ook een Addisoncrisis ontwikkelen vlak na de geboorte. De kinderen worden ziek en gaan spugen. Dit gebeurd veel sneller bij jongentjes.

Als het enzymdefect wat milder zijn de symptomen ook wat milder. Androgenen zorgen voor een wat snellere rijping, deze patiënten worden dus wat sneller lang, maar hun epifisairschijven sluiten ook eerder en uiteindelijk is hun lengte dus korter dan verwacht werd. Als het defect mild is merkt een volwassen man niks, maar een vrouw heeft meer beharing. De therapie bestaat uit plastisch chirurgie bij meisjes maar natuurlijk ook endocriene therapie voor de rest van het leven: gluco- en eventueel mineralocorticoïden waardoor de ACTH secretie weer normaliseert en de androgeensecretie weer afneemt.

Zelfstudie werkcollege

Casus A: Man 44 jaar. Voorgeschiedenis: ulcus duodeni. Klachten: gevoel van algehele spierzwakte sedert 2 maanden. Lichamelijk onderzoek: matige spierkracht, bloeddruk 210/115 mm Hg. Lag: Na 142, K 2.6.

Primair hyperaldosteronisme (ziekte van Conn)

De bijnieren produceren te veel aldosteron. Dit leidt tot een verhoogde bloeddruk en een laag kalium gehalte in het bloed. Kalium heeft invloed op de rustmembraanpotentiaal. Een hypokaliëmie kan leiden tot gegeneraliseerde spierzwakte, zoals bij deze meneer.

Casus B: Jongentje 5 dagen oud. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: wil niet drinken, spuugt voortdurend, wordt suf. Lichamelijk onderzoek: gedehydreerd, verlaagd bewustzijn, bloeddruk 60/35 mm Hg. Lab: Na 128, K 6.1

Adrogenitaal syndroom

Dit is een aangeboren afwijking van de bijnier, waardoor deze onvoldoende cortisol kan produceren en meestal ook onvoldoende aldosteron. Als gevolg hiervan zullen de ACTH concentraties in het lichaam hoog zijn. Door deze sterke aansturing wordt er teveel testosteron geproduceerd. Bij dit jongentje is er sprake van een addison crisis, waardoor de nierinsufficiëntie aan het licht komt.

Casus C: Vrouw 36 jaar. Voorgeschiedenis: bekend met m. Hashimoto sedert 3 jaar waarvoor adequate substitutie met levothyroxine. Klachten: ernstige, progressieve moeheid, anorexie, nausea, af en toe braken, gewichtsverlies (3 kg / 1 mnd). Lichamelijk onderzoek: geen afwijkingen behalve een wat lage bloeddruk (95/75 mm Hg), fraai gebruind. Lab: Na 131, K 5.8

Ziekte van Addison

Er is sprake van een bijnierschorsinsufficiëntie: er worden te weinig cortisol, aldosteron en testosteron geproduceerd. Het is een auto-immuunziekte. Omdat deze patiënt ook al de ziekte van Hashimoto (ook een auto-immuun ziekte) heeft, wordt deze diagnose waarschijnlijker. Symptomen passend bij de ziekte van Addison zijn: algehele vermoeidheid, spierzwakte, emotionele labiliteit, bruine verkleuring van de huid en slijmvliezen, afvallen, zouthonger, duizeligheid bij opstaan, misselijkheid, braken en buikpijn. Bij lichamelijk onderzoek wordt vaak een gepigmenteerde huid en een verlaagde bloeddruk gevonden.

Casus D: Vrouw 56 jaar. Voorgeschiedenis: al jaren chronische buikklachten waarvoor 2 weken geleden echografie van de buik is verricht. Deze leverde geen afwijkingen op behalve een 2 cm groot ruimte innemend proces in de linker bijnier. Klachten: zeurende krampende buikpijn die de laatste week vooral links is gelokaliseerd. Lichamelijk onderzoek: drukpijn over de hele buik, links meer dan rechts. Bloeddruk 135/80 mm Hg. Lab: Na 141, K 4.3.

Bijnierincidentaloom

Dit is een afwijking aan de bijnier die per toeval wordt ontdekt bij een onderzoek, terwijl je op zoekt bent naar een andere oorzaak. De klachten van de patiënt hebben hier niets mee te maken. De ernstige bijnierpathologie moet worden uitgesloten. Wanneer dit is gedaan wordt het vervolgd. Bij veel groei wordt het chirurgisch verwijderd. Bij weinig/geen groei blijft het aanwezig.

Casus E: Vrouw 27 jaar. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: gewichstoename (5 kg / 4 mnd), emotioneel labiel, moe, spierzwakte, snel blauwe plekken. Lichamelijk onderzoek: opvallend opgezet gezicht met rode blosjes, veel hematomen vooral op de onderarmen, erg dunne huid, bloeddruk 160/100 mm Hg. Lab: Na 142, K 3.4.

Ziekte van Cushing

Bij deze aandoening is er een goedaardig gezwel in de hypofyse, dat teveel ACTH produceert. Hierdoor gaan de bijnieren teveel cortisol produceren. De volgende klachten treden op: vermoeidheid, afname/wegblijven menstruatie, gewichtstoename, verlies van spierkracht, psychische stoornissen (depressie en/of emotionele labiliteit). Ook kan er sprake zijn van een dunne huid en het gemakkelijk ontstaan van blauwe plekken. Bij lichamelijk onderzoek is er vaak een verhoogde bloeddruk en een abnormale vetverdeling over het lichaam (meer in het gelaat, de nek en de buik).

Casus F: Man 41 jaar. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: aanvallen van hartkloppingen, profuus transpireren, hoofdpijn, erg bleek zien, hij is er angstig bij. Lichamelijk onderzoek: geen afwijkingen behalve de hypertensie (170/105 mm Hg). Lab: Na 142, K 4.4.

Feochromocytoom

Tumor van de chromaffiene cellen in het bijniermerg. Deze tumor geeft occasioneel grote hoeveelheden catecholamines (adrenaline) af. Hierdoor ontstaan de aanvallen van hartkloppingen, transpireren, hoge bloeddruk, hoofdpijn en bleekheid, zoals bij deze patiënt ook het geval is.

Zelfstudie kennisclip het gonadale systeem en hypogonadisme

Het grootste deel van het volume van de testis wordt ingenomen door de tubuli seminiferi. Dit zijn de zaadbuisjes waarin het sperma gevormd wordt. Via afvoergangen wordt het afgevoerd naar de epidydimis en vanuit daar naar het vas deferens om tijdens de zaadlozing het lichaam te verlaten.

Onder de microscoop kun je tussen de tubuli seminiferi groepjes cellen zijn liggen: de Leydig cellen. Hier wordt testosteron geproduceerd. De tubuli seminiferi zijn opgebouwd uit sertoli cellen (steun cellen) waartussen rijpende spermacellen kunnen worden waargenomen.

Testosteron wordt gesynthetiseerd uit cholesterol. Via een aantal enzymatisch stappen wordt hieruit testosteron gevormd. Het eerste deel van de productie kan ook in de bijnier plaatsvinden. Het aandeel van de bijnier in de synthese is echter gering. In diverse perifere weefsel kan testosteron verder worden omgezet. Onder andere door 5-alfa-reductase in di-hydrotestosteron. Dit heeft een nog sterkere androgene werking dan testosteron. Het kan ook door aromatase in het vrouwelijke hormoon oestradiol worden omgezet.

Testosteron en di-hydrotestosteron kunnen binden aan de androgeen receptor. Oestradiol kan binden aan de oestrogeen receptor. De effecten van testosteron op bot en seksuele libido lijken vooral te verlopen via de oestrogeen receptor. Hiervoor is testosteron dus eerst omgezet door aromatase in oestradiol. Di-hydrotestosteron heeft voornamelijk effect op de genitaliën en de prostaat. Testosteron zelf grijpt meer aan op het spierweefsel, het botweefsel en beenmerg.

De testosteronsecretie wordt gereguleerd door de hypothalamus-hypofyse-testis as. De Leydig cellen gaan testosteron produceren nadat de hypofyse LH heeft afgegeven. De hypofyse doet dit onder invloed van het GnRH uit de hypothalamus. Wanneer testosteron wordt uitgescheiden wordt dit via het bloed verspreid door het gehele lichaam. Het heeft echter ook een lokaal effect in de testis. Het wordt namelijk in de tubuli seminiferi door het ABP op de sertoli cellen gebonden. Dit is van belang voor het goed laten verlopen van de sperma ontwikkeling. Het testosteron en het oestradiol hebben een negatieve feedbackloop naar de hypofyse, waardoor het LH wordt geremd.

Naast LH maakt de hypofyse ook FSH. Dit is van belang voor het goed laten verlopen van de spermaproductie (samen met het intra-testiculaire testosteron). De sertoli cel produceert het stofje inhibin. Samen met testosteron, dihydrotestosteron en oestradiol heeft dit een negatief terugkoppeling effect op de FSH productie in de hypofyse.

De testosteron secretie heeft een dag-nacht ritme met de hoogste waarden vroeg in de ochtend en de laagste waarden in de middag en de avond. Het verschil is ongeveer 30%. Het ritme verdwijnt steeds meer bij het ouder worden. Het is daarom van belang om de testosteron concentratie in het bloed altijd in de ochten te bepalen, omdat dan het verschil tussen normaal en afwijkend het grootst is.

Een groot deel (60-80%) van het in het bloed aanwezig testosteron is gebonden aan SHBG. Dit deel is niet biologisch beschikbaar en dient als voorraad. Een kleiner deel (20-40%) is losjes gebonden aan albumine. Slechts 1% komt vrij in het bloed voor. Deze kunnen binden aan de inactieve androgeenreceptor. Bij binding wordt deze geactiveerd en naar de kern verplaatst waar het effect plaatsvind.

De belangrijkste doelwitorganen en weefsel waar testosteron en effect op heeft zijn:

• Huid en beharing (haargroei en talgproductie)

• Mannelijke geslachtsorganen (penisgroei, spermatogenese, groei en functie prostaat)

• Bot (stimulatie groei pijpbeenderen in de puberteit)

• Beenmerg (stimulatie beenmerg tot productie rode bloedcellen)

• Nieren (stimulatie EPO productie)

• Spieren (toename sterkte en volume)

• Hersenen (stemming en seksuele libido)

Een tekort aan testosteron, meestal gepaard gaande met verlaagde spermaproductie wordt hypogonadisme genoemd. Het belangrijkste symptoom zijn: verlaagd seksueel libido, erectiele dysfunctie, stoornissen in orgasmebeleving, verminderde fertiliteit en verminderde groei van lichaamsbeharing. Minder klassieke kenmerken zijn: moeheid, verminderde vitaliteit, verminderde spiermassa en spierkracht, verlaagde botdichtheid, verlaagde aanmaak van erytrocyten en stoornissen in de stemming (depressie en cognitie stoornissen).

In de anamnese moet er dus actief gevraagd worden naar afwijkingen bij de geboorte, indaling van de testis en de ontwikkeling in de puberteit. Dit om te kunnen kijken wanneer er problemen met testosteron ontstonden. Daarnaast moet natuurlijk actief worden gevraagd naar de symptomen: libido, potentie, fertiliteit, spierontwikkeling en kracht, lichaamsbeharing, moeheid, vitaliteit, stemming en cognitie. Er kunnen ook vragen worden gesteld ten aanzien van een mogelijke oorzaak. Zo kan er gevraagd worden naar de voorgeschiedenis (hypofyse pathologie, bestraling of chemotherapie, anosmie (niet kunnen ruiken) of orchitis (ontsteking testis).

Bij het lichamelijk onderzoek wordt het testisvolume gemeten. Normaal is dit ongeveer 15-30 mL. Er wordt gekeken naar de pubisbeharing (normaal ruitvorming over de liesplooien heen), gezichtsbeharing en lichaamsbeharing. Daarnaast kijkt men naar de spiermassa, luistert men naar de stem, controleert me over gynaecomasthie aanwezig is en gemeten of er eunichoide proporties zijn (spanwijdte). Bij dit laatste wordt de spanwijdte van vingertoppen rechter hand naar vingertoppen linkerhand gemeten, Dit wordt vergeleken met de totale lichaamslengte. Bij kinderen die al jong een probleem hadden met te weinig testosteron, groeien de pijpbeenderen langer door dan normaal. Hierdoor is de spanwijdte vaak groter dan de lengte.

Hypogonadisme kan worden ingedeeld in 2 groepen:

• Primaire vorm/hypergonadotroop hypogonadisme. Er is sprake van een testis ziekte, waardoor er te weinig testosteron wordt gemaakt. De hypofyse merkt het tekort, waardoor er een verhoogd LH en FSH wordt gemeten.

• Secundaire vorm/hypogonadotroop hypogonadisme. Er is sprake van een ziekte van de hypofyse of hypothalamus. Er wordt te weinig LH en FSH geproduceerd, waardoor de testis geen testosteron gaan produceren.

IC 1 - Hypogonadisme bij de man

Welke klachten ontstaan bij hypogonadisme is afhankelijk van het moment waarop het optreed. Wanneer het zich ontwikkelt voor de puberteit zal er sprake zijn van eunuchoïdisme. Symptomen hiervan zijn:

• Weinig gelaats- en lichaamsbeharing

• Ontbreken typisch mannelijk patroon pubisbeharing

• Hoge stem

• Kleine genitalia (penis, testes en scrotum)

• Vrouwelijke vetverdeling (relatief veel vet rond heupen en dijen)

• Eunuchoide lichaamsproporties (Spanwijdte armen meer dan 5 cm groter

dan lengte)

Wanneer het hypogonadisme ontstaat na de pubertijd treden deze verschijnselen niet op. Met name zijn er dan klachten van: minder seksuele libido, erectiele dysfunctie en infertiliteit.

Vragen die van belang zijn bij de anamnese zijn:

• Medische voorgeschiedenis

• Medicatie / intoxicaties Geen / rookt 5 sig. per dag, gem. 1-2 bier per dag, geen drugs

• Huidige klachten

• Bijzonderheden geboorte / kindertijd? (indaling testis)

• Puberteitsontwikkeling?

• Libido

• Potentie

• Fertiliteit

• Gelaats- en lichaamsbeharing

• Bijzonderheden genitalia?

• Borstvorming?

• Hoofdpijn / visusstoornissen (met het oog op een adenoom van de hypofyse)

• Reukvermogen

• Psyche / sociaal functioneren

• Familie-anamnese

Bij het lichamelijk onderzoek wordt er met name gelet op:

• Algemene indruk

• Lengte en gewicht

• Gelaats- en lichaamsbeharing

• Pubisbeharing

• Stem

• Penis

• Testes

• Spanwijdte (is de spanwijdte groter dan de lichaamslengte (>5 cm)?)

• Gynaecomastie

• Spierontwikkeling

• Vetverdeling

Als aanvullend onderzoek worden de volgende waarden bepaald:

• Testosteron in de ochtend geprikt (normaal 8-30 U/L)

• LF (normaal 1-9 U/L)

• FSH (normaal 1-15 U/L)

• Hb en ijzerspectrum

Eventueel chromosoom onderzoek (vooral bij mensen met eunuchoïdisme) Dit is alleen nuttig bij primaire hypogonadisme. Bij secundair hypogonadisme kan er bij verdenking op een adenoom een MRI scan van de hypofyse worden gedaan. Ook kunnen de andere hypofyse assen worden getest. Het is ook nuttig om het prolactine te bepalen, omdat dit een oorzaak kan zijn. Een hoog prolactine kan leiden tot een daling van de GnRH productie en daarmee tot een daling van het LH en FSH. Ook kan er een reuktest worden gedaan.

Om het effect van het hypogonadisme op de botten te meten kan een DEXA test worden gedaan om de botdichtheid te meten.

Primair/hypergonadotroop hypogonadisme komt vaker voor dan secundair hypogonadisme. Ook zie je hier vaker gynaecomastie bij. Dit komt doordat de hoge concentraties LH de aromatase activiteit stimuleren, waardoor er meer oestrageen wordt gevormd. Daarnaast is meestal de spermaproductie veel meer aangedaan dan de testosteronproductie (de Leydig cellen).

Primair hypogonadisme kan congenitaal of verworven zijn. Een belangrijke congenitale aandoening is het syndroom van Klinefelter. Minder vaak is cryptorchisme de oorzaak. Hierbij blijven beide testis in het lieskanaal zitten. Verworven oorzaken zijn: infecties (bof-orchitis), bestraling, farmaca (cytostatica), trauma, bilaterale ochidectomie en bepaalde chronische systeemziekte (levercirrhose en nierinsufficiëntie).

Het syndroom van Klinefelter is geen zeldzame ziekte (1 op de 1000 geboren jongens). Het genotype is meestal 47XXY. Soms zijn er meerdere X-chromosomen. Dit extra X-chromosomen is waarschijnlijk het gevolg van non-dysjunctie van geslachtschromosomen van elke ouder tijdens de conceptie. Als gevolg hiervan ontstaat er ernstige fibrotische schade van de tubuli seminiferi met meestal azoospermie. Deze fibrose zorgt er samen met retractie dat de testis klein en vast aanvoelen. Er bestaan ook mozaïek vormen waarbij maar een deel van de cellen een normaal karyotype hebben. Hier kunnen er wel levende spermacellen worden gevonden. De schade aan de Leydig cellen is wisselend. Meestal is testosteron laag, maar lang niet altijd.

Bij het lichamelijk onderzoek worden kleine vaste testis gevonden (kleiner dan 5 mL). Vaak is er een grote spanwijdte, een horizontale afgrenzing van de pubis beharing, Ook kan er gynaecomastie voorkomen. Typische mannelijke kaalheid ontbreekt meestal. Vaak zijn er ook problemen bij de sociale interactie en is er een verlaag IQ. Er is een verhoogde kans op COPD, longemfyseem, kiemceltumoren, lymfomen, SLE, DM-2, en mammacarcinoom.

Secundair hypogonadisme kan ook genitaal of verworven zijn. Een mogelijke congenitale afwijking is het syndroom van Kallman. Hierbij is er een combinatie van secundair hypogonadisme met anosmie. Geïsoleerd idiopathisch hypogonadotroop hypogonadisme heeft dit niet. De oorzaak hierbij is onbekend. Zeldzame aangeboren afwijkingen zijn het syndroom van Prader-Willi en congenitaal hypopituitarisme.

De verworven afwijkingen komen vaker voor. Mogelijke oorzaken zijn: hypofyse adenoom, hyperprolactinemie, hoofdtrauma, infiltratieve ziekten (TBS, sarcoïdose), heamochromatose, chronische systeemziekten, anorexia nervosa, ernstige obesitas, farmaca (GnRH analogen, opiaten en steroïden).

Het syndroom van Kallman (dysplasia olfactogenitalis) is de combinatie van hypogonadotroop hypogonadisme met ansomie door een hyposmie of agenesie van de bulbi olfactorii. Daarnaast kan het gepaard gaan met rood-groen kleurenblindheid, midline defecten (zoals een open gehemelte), agenesie van één nier en neurosensorisch gehoorverlies.

Het komt voor bij 1 op de 10.000 mannen, Meestal is dit sporadisch, maar het kan ook familiair voorkomen. Er is dan vaak een X-gebonden overerving. Bij het typische Kallman syndroom is er een mutatie in het KAL-1 gen op de korte arm X-chromosoom. Het KAL-gen codeert voor anosmine. Dit enzym is betrokken bij adhesie en migratie van neuronen. Hierdoor ontbreekt de migratie van de neuron-axonen door de lamina fibrosa heen naar de bulbus olfactorisch en de migratie van de GnRH neuronen van de olfactorisch placode naar de hypothalamus. Hierdoor functioneren deze niet. Dit kan op de MRI worden waargenomen. Normaal gesproken kun je de sulcus olfactorius waarin de tractus olfactorius loopt en de bulbus olfactorius waarnemen. Bij een Kallmann patiënt is dit afwezig.

Gynaecomastie

Gynaecomastie is de benigne proliferatie van borstklierweefsel. Dit is een stevig en rubberachtig zwelling onder de areola. Het is min of meer rond en meestal symmetrisch en dus bilateraal. Soms is het pijnlijk/gevoelig bij palpatie.

Pseudogynaecomastie is borstvormig door vetweefsel. Er is dus geen klierweefsel aanwezig. Het voelt week aan en er wordt geen weerstand gevoeld. Dit komt vrijwel altijd bilateraal voor.

Er moet altijd gedifferentieerd worden tussen andere zwellingen die in de borst kunnen voorkomen als mammacarcinoom. Dit komt meestal unilateraal voor en is een meestal excentrisch gelegen zwelling in de borst.

Gynaecomastie ontstaat bijna altijd als gevolg van een disbalans tussen oestrogenen en androgenen. Er is of minder testosteron productie bij een normale hoeveelheid oestrogenen of een normale hoeveelheid androgenen bij een verhoogde hoeveelheid oestrogenen. Deze disbalans kan ontstaan door: verminderde androgeenproductie, verhoogde oestrogeen productie, androgeen receptor blokkade, verhoogde binding van androgenen aan SHBG of medicatie. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn:

• Idiopathisch (leeftijd, obesitas)

• Puberteitsgynaecomastie = Tijdelijke (½-2 jaar) onbalans tussen eerdere stijging van oestradiol t.o.v. testosteron

• Geneesmiddelen, drugs (anti-androgenen, maagzuurremmers, cytostatica, ACE-remmers, calciumantagonisten, hormonen, psychofarmaca)

• Hypogonadisme (verlaagd testosteron leidt tot verhoogd LH, waardoor ook nog meer aromatase-activiteit)

• Levercirrhose / malnutritie (toegenomen conversie van androsteendion naar oestron en van oestron naar oestradiol)

• Testistumor (door HCG bij kiemceltumoren (remt Leydigcel functie en stimuleert aromatase) of door oestradiolproductie door Leydigcel tumoren )

• Thyreotoxicose (meer SHBG = minder bioactief testosteron, hogere aromatase-activiteit

• Terminale nierinsufficiëntie (Leydigcel dysfunctie)

De diagnostiek berust op anamnese en lichamelijk onderzoek. Bij anamnese moet er vooral actief worden gevraagd naar medicatie, drugs en naar symptomen van hypogonadisme en thyreotoxicose. Bij lichamelijk onderzoek moet eerst gekeken worden of het wel echt gaat om gynaecomastie. Daarnaast is onderzoek van de test van belang. Als aanvullend onderzoek kan de nierfunctie, de leverfunctie en de schildklierfunctie worden bepaald. Daarnaast wordt vaan het hCG, LH, testosteron en oestradiol bepaald. Ook kan er een echo van de testis worden gemaakt.

De behandeling is afhankelijk van de oorzaak. Wanneer er geen oorzaak wordt gevonden kunnen de patiënten worden doorverwezen naar de plastisch chirurg. Er kan ook een oestrogeen antagonist worden voorgeschreven.

Behandeling van hypogonadisme

De behandeling bestaat uit testosteron substitutie. Je kunt dit bijna nooit oraal geven. Er is maar één preparaat waar dit enigszins lukt (testosteron-undecanoaat capsules). Dit komt doordat een groot deel van het testosteron in het maagdarmkanaal onwerkzaam wordt gemaakt. Daarom wordt het vaker toegediend in de vorm van gels. Hierbij moet wel worden uitgekeken dat andere personen hier niet mee in aanraking komen. Ook kunnen er depopreparaten worden gegeven. Deze moeten één keer in de zoveel tijd worden geïnjecteerd in de spier.

Met testosteron suppletie wordt de fertiliteit niet hersteld. Hiervoor is ook LH en FSH suppletie nodig. Ook kan er soms GnRH worden toegediend.

Zelfstudie kennisclip het gonadale systeem en hypogonadisme

Calcium en fosfaat zijn van belang voor:

• Celmembraanpotentiaal

• Activering van bepaalde eiwitten

• Functie van het endoplasmatisch reticulum (secretie

• Mitochondriale functie.

• Actiepotentialen

• Contractie

• Zenuwfunctie

• Enzym activiteit

• Secretie

• Cytoskelet

• Cel deling

Een mens heeft veel calcium in zijn lichaam. In totaal is dit ruim 1 kg. Het grootste deel hiervan is opgenomen in het bot. Een klein deel (9 gram) is opgebomen in het ER en de mitochondria, (1 gram) in het plasma en (0,2 gram) vrij intracellulair. De variatie in de plasma spiegels is gering.

Er zijn drie manieren van regulatie:

• Vrij komen van calcium uit bot door PTH. PTH activeert osteoclasten en osteoblasten, maar de activatie van de osteoclasten overheerst. Hierdoor vindt er botafbraak plaats.

• Vast houden van calcium in de nier door PTH. Normaal word calcium via de nieren uitgescheiden. Het PTH zorgt ook voor een stijging van de uitscheiding van fosfaat.

• Opname va calcium uit voedsel door actief vitamine D3. vitamine D wordt in de nieren omgezet in deze actieve vorm. Dit wordt gestimuleerd door PTH.

Bij de calciumregulatie staat de bijschildklier centraal. De plaats en het aantal bijschildklieren kan variëren. De bijschildklieren produceren PTH. Bij een laag calcium wordt de afgifte van PTH verhoogt. Een hoog calcium remt de afgifte van PTH. Het celmembraan heeft een receptor die gevoelig is voor calcium. Bij binding van calcium gaan er signalen naar de kern die de PTH-gen transcriptie remmen en de proliferatie wordt afgeremd.

De meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie is primaire hyperparathyreoidie. Dit treedt op bij ongeveer 1 op de 1000 mensen.

IC 2- calciumstofwisseling stoornissen

Hypercalciëmie

De mogelijke oorzaken voor hypercalciëmie zijn:

• verhoogd PTH (primaire hyperparathyreoidie)

• Overactief vitamine D (sarcoïdose, lymfoom)

• Botafwijking (botmetastasen)

• Receptor afwijkingen (afwijkingen calcium sensing receptor

Symptomen die kunnen optreden zijn: botpijn, nierstenen, psychiatrisch stoornis en obstipatie, Daarnaast kunnen er problemen ontstaan in alle andere functies van calcium. Zo kunnen er hartritmestoornissen, spierzwakte, misselijkheid, geheugenstoornis, angst, depressie, polyurie (door calcium kan het ADH niet zo goed functioneren) en nierinsufficiëntie. Deze symptomen zijn niet erg specifiek. Hierdoor kan het even duren voordat de diagnose gesteld wordt.

Primaire hyperparathyreoidie is een langzaam ontstane goedaardige tumor. Maligne ontaarding komt weinig voor. Het is van belang om bij een vastgestelde hypercalciëmie het PTH in het bloed te bepalen. Je verwacht dat deze sterk verhoogd is. Het fosfaat zal daarbij verlaagd zijn. Ook wordt er gekeken naar de calcium uitscheiding in de urine. PTH zorgt er voor dat het calcium wordt vastgehouden. Echter, doordat er een hypercalciëmie is, zal er een verhoogde calcium uitscheiding zijn. Dit kan leiden tot nierstenen. Om de afwijking vast te stellen kan een MRI worden gemaakt. Er kan echter ook een sestamibi scan in combinatie met technetium scan (sestamibi in schildklier en bijschildklier en technetium alleen in schildklier opgenomen), echo of CT-scan worden gemaakt.

Ook botmetastasen kunnen hypercalciëmie als gevolg hebben. Bij verdenking wordt het 25-OH vit D en het actief vitamine D (1 25-OH vit D). Ook wordt het PTH bepaald. Dit zal verlaagd zijn. De botmetastasen kunnen zichtbaar worden gemaakt op een röntgen foto. Dit komt onder andere voor bij mammacarcinoom. Hierbij kan het PTHrp verhoogd zijn. Dit is niet hetzelfde als PTH, maar heeft wel vergelijkbare functies. Er zijn ook bepaalde cytokinen die dit kunnen veroorzaken.

Wanneer het actief vitamine D verhoogd is (1,25 (OH)2-vit D), maar het PTH laag is er een verdenking op een afwijking omdat normaal PTH voor de activatie van vitamine D zorgt. Het spreekt dus tegen dat de concentratie PTH laag is. Dit kan voorkomen bij sarcoïdose of een non-Hodgkin Lymfoom.

Wanneer het PTH iets verhoogd is en het calcium iets verhoogd is, is er sprake van een afwijkende toestand. Normaal gesproken zal bij een hoger calcium het PTH sterk dalen. Er is waarschijnlijk een afwijking in de bijschildklier. Er zou een primaire hyperparathyroïdie kunnen zijn. Er zou nog een 24-uurs calcium urine worden bepaald. Bij een hoog calcium verwacht je normaal gesproken een verhoogde uitscheiding. Wanneer deze laag is. is er waarschijnlijk sprake van een mutatie in de calcium sensing receptor, waardoor sommige niet werken. Dit leidt tot een onvermogen om het PTH te remmen, waardoor er een hypercalciëmie ontstaat. Deze receptoren bevinden zich ook in de nieren. Door de mutatie zal er dus ook een verminderde calcium uitscheiding zijn. Deze afwijking komt van familiair voor. Er is dan sprake van familiaire hypocalciurische hypercalciëmie.

Hypocalciëmie

Hypocalciëmie kan veroorzaakt worden door:

• Verlaagd PTH (post-operatief, auto-immuun)

• Verlaagd vitamine D (osteomalacie, rachitis) of verlaagd inactief vitamine D (nierinsufficiëntie)

• Receptorafwijkingen (calcium sensing receptor mutatie (zeer zeldzaam) of PTH resistentie(zeldzaam))

Symptomen van hypocalciëmie zijn: tintelingen, krampen, spierpijn, spierkrampen in de keel, hartritmestoornissen. Een bekend teken bij lichamelijk onderzoek is het teken van trousseau. Bij het oppompen van een bloeddrukband om de bovenarm ontstaat een spasme van de hand: deze kromt en de duim trekt naar binnen. Een ander teken wat je kunt vinden is het teken van Chvostek. Hierbij wordt getikt tegen de n. facialis vlak voor de oorlel. Hierbij ontstaan trekking van de mond en soms van de kin.

Bij een sterk verhoogd PTH, een gedaald calcium en een verhoogd alkalisch fosfatase moet worden gedacht worden aan nierinsufficiëntie of een probleem met het vitamine D. Het vitamine D en het actief vitamine D moet worden bepaald. Bij een verlaagd vitamine D is er sprake van een te lage productie in de huid of opname uit de voeding. Het kan veroorzaakt worden doordat iemand weinig buiten komt, donker huidskleur heeft en/of bedekkende kleding draagt. Daarnaast kan het ook voorkomen bij een darmprobleem als coeliakie. Er is dan sprake van osteomalacie (rachitis). Wanneer het vitamine D normaal is, maar het actief vitamine D te laag, ligt het probleem in de nier. Het is van belang om de plasma creatinine concentratie te bepalen om de nierfunctie te bepalen.

WG 1 – Endocrinologie en hypofyseziekten

De tekst uit de vragen en casus is afkomstig uit het blokboek Stofwisseling II, Geneeskunde bachelor CRU 2006, jaar 2, cursusjaar 2012-2013

Casus A

Vrouw, 71 jaar. Voorgeschiedenis: struma zonder klachten. Nu klachten van moeheid, gevoel van hartkloppingen, kortademig en veel transpireren. Lichamelijk onderzoek: multinodulair struma, pols 94/min irregulair, crepitaties over basale longvelden, pitting oedeem enkels. Lab: TSH 0, FT4 46.
 

4. Toxisch multinodulair struma (M. Plummer)
Er is een verhoogde concentratie schildklierhormoon in het bloed. De klachten die deze patiënt heeft, passen hierbij. Deze mevrouw was al bekend met een multinodulair struma. Deze kunnen op den duur gepaard gaan met autonome functie en hyperthyreoïdie.

1. Welke gevolgen op het hart kan hyperthyreoïdie met name bij oudere mensen hebben?
   Door hyperthyreoïdie gaat de hartfrequentie en de contractiekracht van het hart omhoog door sympathicus stimulatie. Er kunnen ritmestoornissen (met name atriumfibrilleren) ontstaan en uiteindelijk ook hartfalen. Ook kan er als gevolg van het atriumfibrilleren een longembolie ontstaan.

2. Voor welke behandeling zou u hier kiezen en waarom?
   Er wordt radioactief jodium toegediend. Dit zal leiden tot destructie van de nodus, waardoor de hyperthyreoïdie en daarmee de klachten verdwijnen. Om de symptomen te onderdrukken kan een bètablokker worden toegediend. Andere mogelijkheden zijn operatie of thyreostatica.

3. Wat is subklinische hyperthyreoïdie?
   Een FT4 die voor het individu te hoog is, maar nog wel binnen het referentiekader ligt, Het individu was gewend aan een lagere concentratie in het bloed, waardoor er wel klachten ontstaan.

Casus B

Vrouw, 44 jaar. Voorgeschiedenis: 3 maanden geleden geopereerd aan een klinisch niet-functionerend hypofyse-adenoom dat gezichtsveldstoornissen had veroorzaakt. Klachten: erg moe, anorexie, kouwelijk, spierklachten, amenorrhoe. Lichamelijk onderzoek: vermoeide, zwakke indruk, bleek, RR 105/60 mmHg. Lab: na 135, K 4.2.

Hypopituitarisme

Deze patiënt heeft pas geleden een operatie ondergaan van de hypofyse. Het kan zijn dat hierbij te veel hypofyse-weefsel is weggehaald waardoor er veel hormoon productie is weggenomen. Dit is een heel breed klachtenspectrum. Gebrek aan groeihormoon kan leiden tot spierzwakte en moeheid, de koude intolerantie duidt op een tekort aan TSH, de te lage bloeddruk door een verlaagd ACTH en de problemen met betrekking tot de cyclus duiden op een tekort aan LH en FSH.

1. Noem enkele oorzaken van hypopituitarisme.

1. 1. Tumoren van de hypofyse of omgeving.

   2. Ontstekingen.

   3. Trauma.

   4. Infarct.

   5. Bloedingen, shock.

   6. Na operatie of bestraling.

   7. Postpartum shock, ook wel het syndroom van Sheehan genoemd.

   8. Congenitaal (agenesie, empty cella turcica)

2. Welke klachten en verschijnselen kan hypopituitarisme geven?
   Een verminderde spiermassa, spierzwakte, een grotere kans op obesitas, atherosclersoe, moeheid en een slechte concentratie door gebrek aan groeihormoon. Een bleke en droge huid, rimpels, minder beharing, depressiviteit, verlies van libido, amenorrhoea bij vrouwen en krimping van de geslachtsdelen door daling van de concentraties FSH en LH. Koude intolerantie, gewichtstoename en bradycardie door daling van het TSH. Depressie, moeheid, gewichtsverlies, hypoglykemie en hypotensie door daling van het ACTH.

3. Welke laboratoriumbepalingen zou u laten verrichten om de diagnose hypopituitarisme te stellen?
   Er moet worden gekeken naar de hormonen geproduceerd door het eindorgaan en de hormonen die door de hypofyse worden geproduceerd. Hierbij kan worden gezien dat ze allebei te laag zijn, of dat slechts één van beide laag is. Hiermee kan onderscheid worden gemaakt tussen een primaire en secundaire oorzaak. Er kunnen TSH en T4, ACTH en cortisol, GH en IGF1 en LH, FSH en oestradiol, progesterol en testosteron getest worden.

4. Waarmee substitueert u een patiënt met panhypopituitarisme?
   De hormonen die ontbreken worden kunstmatig teruggegeven aan de patiënt. Er wordt gesubstitueerd met doelorgaan hormonen omdat deze geen pulsatiele afgifte hebben maar constanter zijn. De doelorganen verschrompelen dan vaak wel.

Casus C

Vrouw, 28 jaar. Voorgeschiedenis: sedert 2 jaren onder psychiatrische behandeling wegens een psychotische beeld. Ze wordt succesvol behandeld met het klassieke antipsychoticum haloperidol. Klachten: zij is al bijna een jaar aan het proberen om zwanger te worden, maar het lukt nog steeds niet. Bij navraag blijkt de menstruatie onregelmatig en slechts weinig frequent op te treden (gemiddeld een keer per 3 maanden). Lichamelijk onderzoek: enige parkinson-achtige verschijnselen, verder geen afwijkingen. Lab: Na 143, K 4.1.

Medicamenteuze hyperprolactinemie

1. Noem enige geneesmiddelen die tot hyperprolactinemie kunnen leiden en wat is het mechanisme?
   Antipsychotica en antibraakmiddelen (anti-emetica als metocloparine/primperam). Beide middelen remmen dopamine en dopamine is normaal een remmende factor voor de productie van prolactine. Zonder deze remming wordt er dus heel veel geproduceerd.

2. Noem een mogelijk ongunstig gevolg op lange termijn van hyperprolactinemie.
   Op de lange termijn bestaat bij de vrouw het risico op (omkeerbare) vruchtbaarheidsproblemen en vervroegde botontkalking. Dit door het gebrek aan oestrogenen door de invloed van prolactine op de gonade as.

Casus D

Man, 54 jaar. Voorgeschiedenis: COPD, hypertensie 9 (behandeld met diureticum). Klachten: afvallen (4 kg/5 weken), moe, diarree en hartkloppingen. Lichamelijk onderzoek: pols 98/min, nodus van ongeveer 3 cm links van de schildklierkwab. Lab: Na 136, K 3.2TSH 0, FT4 36.

Toxisch adenoom
Het FT4 is verhoogd en het TSH is 0. Dit betekent dat het probleem primair in de schildklier ligt. Een verklaring hiervoor is een toxisch adenoom. Andere differentiaal diagnostische overwegingen zijn morbus Graves en toxisch multinodulair struma.

1. Zou u bij een toxisch adenoom wel of geen cytologische punctie doen om maligniteit uit te sluiten?
   Bij een solitaire nodus is het eerst van belang om te bepalen van het TSH verhoogd of normaal/verlaagd is. Bij een verlaagd TSH wordt vervolgens een scintigram gemaakt. Bij een hete nodus is de kans op maligniteit klein en wordt gestart met I-131 therapie. Wanneer de nodus koud is of de TSH normaal of verlaagd is wordt wel een cytologische punctie gedaan, omdat er een grotere kans op maligniteit is.

2. Voor welke behandeling zou u hier kiezen en waarom?
   Er kan radioactief gelabeld jodium worden toegediend. Dit is erg specifiek voor de schildkliernodus. Je hebt zo het minste kans dat je een hypothyreoïdie veroorzaakt. Dit risico is bij bijvoorbeeld operatie wel aanwezig.

Casus E

Vrouw, 24 jaar. Voorgeschiedenis: sedert haar 6^e jaar diabetes mellitus type 1. Klachten: gewichtsverlies (6 kg/2 mnd.), emotioneel labiel, trillerig (ook als de geen hypo heeft), redelijk normale bloedsuikers bij zelfcontrole. Lichamelijk onderzoek: diffuus struma, proptosis links > rechts, pols 110/min. Lab: TSH 0, FT4 61.

M. Graves

De verdenking op Graves is hoog vanwege de proptosis, het diffuse karakter van het struma, het gewichtsverlies, de trillerigheid en de snelle pols. Graves is bij haar extra waarschijnlijk vanwege de diabetes (auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis).

1. Welke verschijnselen, naast de thyreotoxische, kunnen er bij M. Graves nog meer optreden?

1. 1. Orbipathie. Er ontstaat oedeem, waardoor de ogen uit gaan puilen, ontstoken zijn, kunnen jeuken en pijn doen.

   2. Dermopathie. Hierbij zijn er rode vlekken op het been. Dit wordt pretibiaal myxoedeem genoemd.

   3. Afwijkingen aan de nagels (nagels breken af)

2. Welke behandelingsmogelijkheden zijn er voor de ziekte van Graves?

Voor 1-2 jaar behandeling met thyreostatica (carbimazol, tiamazol). Daarna wordt gestopt met de behandeling. Bij 60% is deze kuur echter niet genezend. Als het toch weer terugkomt (in 60% van de gevallen) wordt er radioactief jood gegeven of wordt er een operatie gedaan. Er moet worden opgepast voor een hypothyreoïdie. Vaak wordt er na enige tijd gestart met suppletie van schildklierhormoon. Verder zijn er nog operaties om de ogen weer naar achteren te zetten (dit is namelijk niet reversibel van zichzelf). De oogafwijkingen kunnen in eerste instantie worden behandeld met prednison.

3. Voor welke ernstige bijwerking van thyreostatica moet u de patiënten waarschuwen?
   Agranulocytose. Dit houdt in dat er een verlaagd aantal granulocyten zijn. Hierdoor is er een verlaagde afweer. Patiënten krijgen last van koorts, koude rillingen, keelpijn, zweertjes rond anus en mond. Wanneer dit optreedt moeten de patiënten direct naar de huisarts, Verder moet gelet worden op allergische reacties.

Casus F

Vrouw, 33 jaar, Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: ziek gevoel, koorts (38.8^oC), pijn in hals en oren, ‘onrustig’ gevoel. Lichamelijk onderzoek: diffuus licht vergrote, pijnlijke schildklier, pols 104/min. Lab: TSH 0, FT 4 34.

6. Thyreoïditis van De Quervain
De patiënt heeft koorts, een ziek gevoel en de schildklier is pijnlijk. Dit duidt op een ontsteking van de schildklier. Het gaat hier wel om een thyreotoxicose maar niet om een hyperthyreoïdie. Er is namelijk niet een te hoge productie van schildklierhormoon, maar lekkage van het schildklierhormoon.

1. Met welk onderzoek stelt u de diagnose definitief?
   Thyreoïditis van De Quervain is een subacute thyreoïditis die vaak optreedt na een luchtweginfectie en pijn in de hals geeft (uitstralend naar de oren). De patiënt heeft vaak koorts en een verhoogd BSE. Op een scintigram wordt niks gezien omdat het weefsel kapot is en dus geen jodium meer opneemt. In het bloed wordt een te hoog FT4 en een laag TSH gevonden.

2. Voor welke behandeling zou u hier kiezen en waarom?
   Een thyreoïditis is meestal self-limiting en dus is meestal geen behandeling nodig. Soms kan er een NSAID (tegen de pijn) of een β-blokker (tegen de symptomen) worden gegeven.

Casus G

Man, 22 jaar. Voorgeschiedenis: 6 uur geleden opgenomen i.v.m. ernstig schedeltrauma door ongeval met zijn motor. Klachten: polyurie 500 ml/uur. Lichamelijk onderzoek: comateus, wordt beademd, circulatoir stabiel. Lab: Na 161, K 3.9.

5 – Diabetes Insipidus

Diabetes insipidus is het meest waarschijnlijk vanwege het schedeltrauma en de polyurie.

1. Welke vormen van diabetes insipidus kent u?

1. 1. Centrale diabetes insipidus. Hierbij wordt minder ADH geproduceerd in de hypothalamus en dus minder afgegeven door de hypofyse achterkwab.

   2. Renale diabetes insipidus. Hierbij is de nier minder gevoelig voor ADH in de verzamelbuisjes.

   3.  

2. Hoe stelt u de juiste diagnose?
   Er kan een dorstproef worden gedaan. Hierbij moet de patiënt een tijdje niet drinken. Normaal gesproken zou je verwachten dat de patiënt minder gaat plassen en de urine geconcentreerder wordt (hogere osmolaliteit). Bij diabetes insipidus is dit niet het geval. Hiermee kan een psychogene polydipsie aan het licht komen. Het onderscheid tussen de centrale en de perifere vorm kan gemaakt worden door vervolgens ADH toe te dienen. Wanneer de urine hierdoor geconcentreerder wordt, reageren de nieren wel op ADH en is er dus sprake van een centrale vorm. Reageren de nieren niet, dan is er sprake van de nefrogene vorm. Ook wordt altijd de plasma-osmolariteit gemeten, deze is hoog. De urine-osmolariteit is laag.

Casus H

Vrouw, 29 jaar. Voorgeschiedenis: blanco. Klachten: al sinds 6 maanden amenorrhoea na het stoppen van de pil. Tevens galactorrhoea. Lichamelijk onderzoek: bij druk heldere-melkachtige vloeistof uit beide borsten. Lab: Na 140, K 4.2.

Prolactinoom

Galactorrhoea is de afgifte van melk of vocht uit één of beide tepels bij mannen of vrouwen wat niet berust op fysiologische lactatie. Dit is erg kenmerkend voor prolactinomen. Niet bij alle prolactinomen komt dit echter voor. Galactorrhoe wordt alleen veroorzaakt bij hele hoge spiegels prolactine. Er kunnen, naast het prolactinoom, nog vele andere oorzaken zijn voor galactorrhoe. Zo kan het voorkomen bij:

• het gebruik van bepaalde geneesmiddelen als antidepressiva (dopamine antagonisten)

• het stoppen met het gebruik van de pil (onttrekking van oestrogenen na voorgaande stimulatie)

• Primaire hypothyreoïdie (de verhoogde TRH concentratie heeft een stimulerende werking op prolactine)

• Fors gestoorde nierfunctie (afbraak prolactine daalt)

• Niet functioneren hypofyseadenoom, waardoor er hypofysesteel compressie ontstaat en de remming door dopamine wegvalt)

1. Noem de belangrijkste klinische verschijnselen van een prolactinoom bij vrouwen en bij mannen.

   1. Vrouwen: amenorroe, infertiliteit, galactorrhoe. Er kan ook osteoporose optreden omdat prolactine de gonade as remt. Hierdoor treedt een oestrogeendeficiëntie op. Dit kan ook bijdragen aan de infertiliteit en de amenorrhoe.

   2. Mannen: libidoverlies, impotentie en soms ook galactorrhoe.

   3. Beide: drukverschijnselen zoals hoofdpijn en gezichtsvelddefecten (bitemporale hemianopsie), Dit komt vaker voor bij mannen, omdat ten tijde van de diagnose de prolactinomen vaak groter zijn. Dit komt doordat zijn minder alarmerende eerste symptomen ervaren.

2. Wat is de voorkeursbehandeling van een prolactinoom?
   De behandeling bestaat uit een medicamenteuze behandeling met dopamine agonisten, een operatie of bestraling. Door de dopamine agonisten wordt de groei van het prolactinoom ook geremd. Het verschrompelt. Bestraling en operatie worden alleen toegepast als het prolactinoom ontzettend veel drukwerking geeft.

Casus I

Man, 58 jaar. Voorgeschiedenis: operatie voor carpaal tunnelsyndroom 1 jaar geleden; sedert 2 jaar een potentiestoornis (behandeling met sildenafil (Viagra) hielp niet veel). Klachten: moeheid, hoofdpijn, veel transpireren, diffuse gewrichtspijnen, nog steeds impotent. Lichamelijk onderzoek: lijkt niet echt afwijkend, de testes zijn wat aan de kleine kant, hij heeft een wat merkwaardig uiterlijk met erg grove gelaatsplooien, RR 155/95 mmHg. Lab: Na 139, K 4.1.

Acromegalie

De erg grove gelaatsplooien, het vele transpireren en het carpale tunnelsyndroom zijn kenmerkende kenmerken voor een teveel aan groeihormoon. Ook moeheid, impotentie en hoofdpijn komen hierbij voor.De impotentie en de kleine testis worden veroorzaakt door een tekort aan testosteron. Dit wordt veroorzaakt doordat de GH producerende tumor een verdrukkend effect heeft op de andere functies van de hypofyse.

1. Noem de belangrijkste verschijnselen van acromegalie.
   Door een verhoogde concentratie groeihormoon treedt er zwelling van de weke delen op. Hierdoor treden er veranderingen in het gezicht van de patiënt op (vergrote plooien, brede neus, grote oren), vergroting van de handen en kan er een carpaal tunnel syndroom ontstaan. Daarnaast treden vaak klachten op van excessief transpireren, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij vrouwen kan er amenorrhoea optreden en bij mannen impotentie door verdrukking van de hypofyse door het adenoom. Er kan ook diabetes optreden.

2. Op welke manier stel je biochemisch de diagnose acromegalie?
   Door de IGF-1 niveaus in het bloed te bepalen. Bij acromegalie zijn deze verhoogd door een verhoogde concentratie groeihormoon. Daarna kan er een glucose-tolerantie test worden gedaan. Het groeihormoon moet dan omlaag gaan, maar dit doet het bij acromegalie niet. Als laatste wordt er een MRI gemaakt om het adenoom in beeld te brengen.

3. Op welke manieren kun je acromegalie behandelen?
   Doel is om het groeihormoon omlaag te krijgen. Dit kan door operatie (transsphenoidale adenomectomie), radiotherapie of medicijnen (somatostatine agonisten (remmend effect op productie groeihormoon) en GH-receptor antagonisten (nog in ontwikkeling)).

4. Wat is het belangrijkste verschil qua klinische presentatie tussen een kind en een volwassene met acromegalie?
   De pijpbeenderen van kinderen kunnen nog groeien dus kinderen kunnen heel erg groeien en volwassen doen dit niet.
    

Casus J

Vrouw, 59 jaar. Voorgeschiedenis: 1 jaar geleden ernstig auto-ongeval met o.a. schedelbasisfractuur en contusio cerebri. Klachten: toenemend vermoeid en futloos, gewichtstoename (5 kg/4mnd). Ondanks anorexie. Lichamelijk onderzoek: geen duidelijke afwijkingen. Lab: TSH 0.9, FT4 4.6.

Secundaire hypothyreoïdie
Door de schedelbasisfractuur en de contusio cerebri is er waarschijnlijk iets met de hypofyse gebeurd waardoor er een secundaire hypothyreoïdie is opgetreden.

Met welke bloedbepaling(en) differentieert u tussen primaire en secundaire hypothyreoïdie?
Door het meten van de TSH en FT4 concentratie in het bloed. Bij een secundaire oorzaak zijn beide verlaagd. Bij een primaire oorzaak is alleen het FT4 verlaagd (en het TSH vaak verhoogd). Bij tertiair is er een probleem in de hypothalamus.

Casus K

Vrouw, 46 jaar. Voorgeschiedenis: pernicieuze anemie sedert 3 jaar, vitiligo. Klachten: 7 kg/6 mnd aangekomen in gewicht, erg moe, kouwelijk, obstipatie. . Lichamelijk onderzoek: pafferig uiterlijk, krakende stem, vaalbleke huidskleur. Lab:TSH 8.4, FT4 8.

6. Primair hypothyreoïdie op auto-immuunbasis (M. Hashimoto)
Pernicieuze anemie is een auto-immuunziekte waarbij ook problemen kunnen ontstaan met intrinsic factor en dus met de vitamine B₁₂-opname. Ook vitiligo is een huid-auto-immuunziekte. Auto-immuunziekten komen vaak gecombineerd voor.

1. Welke oorzaken kent u van hypothyreoïdie?
   Hypothyreoïdie is een toestand waarbij de lichaamsweefsels onvoldoende schildklierhormooneffect ondervinden. Dit wordt vrijwel altijd veroorzaakt door onvoldoende hormoonsecretie door de schildklier en verlaagde schildklierhormoonspiegels in het plasma (met uitzondering van schildklierhormoon resistentie).

Oorzaken:

1. 1. Centrale hypothyreoïdie (onvoldoende TSH-stimulatie).

Dit is een hypofyse- of hypothalamus aandoening. Dit wordt ook wel secundaire hypothyreoïdie genoemd.

1. 2. Primaire hypothyreoïdie.

      1. Agenesie van de schildklier of aangeboren afwijking in de synthese van schildklierhormoon (congenitale hypothyreoïdie).

      2. Destructie schildklier:

         1. Na operatie of bestraling (extern of radioactief jodium).

         2. Auto-immuun thyreoïditis (meestal TPO anitstoffen).

   3. Andere oorzaken: bepaalde farmaca (lithium), jodiumdeficiëntie, perifere resistentie (dan moet er iets met de receptor zijn). Perifere resistentie geeft geen hypothyreoïdie maar geeft wel het beeld.

2. Hoe wordt hypothyreoïdie behandeld?
   Substitutie met T4 (levothyroxine), ongeveer 1,7 μg per kilogram lichaamsgewicht in langzaam opklimmende dosis (om effecten op het hart te voorkomen). T4 wordt gegeven omdat de organen zelf kunnen reguleren hoeveel zij hiervan opnemen. Bij T3 kan dit niet.

3. Wat is subklinische hypothyreoïdie?
   Hierbij ligt de FT4 waarde binnen het referentiekader en is de TSH concentratie verhoogd. De FT4 is echter voor het individu wel verlaagd.

De hypofyse en hypothalamus

De hypofyse bevindt zich aan de basis van het brein en bestaat uit twee delen: de anterieure en posterieure hypofyse. Er zijn een aantal belangrijke anatomische structuren, die dicht in de buurt van de hypofyse liggen:

• Boven de klier ligt het optisch chiasma;

• Lateraal ligt beiderzijds de sinus cavernosus. Deze sinus is een veneus kanaal waardoor de arteria carotis en hersenzenuwen 3, 4, 5 en 6 verlopen.

• Onder en frontaal van de hypofyse ligt de sinus sphenoidalis;

• De hypofyse ligt in het benige sella turcica (letterlijk: Turks zadel), een kleine holle uitsparing van het sphenoidale bot.

• De hypofyse is bedekt met een laag dura. De hypofysesteel (Engels: stalk) is de verbinding tussen de hypothalamus en de hypofyse en deze structuur gaat door de dura. In de hypofysesteel bevindt zich de portale circulatie.

Embryologische wordt de voorste hypofysekwab gevormd uit het ectodermale zakje van Rathke, de achteste hypofysekwab wordt gevormd vanuit een uitstulping van het derde ventrikel.

Hypothalamus

De hypothalamus bevat veel belangrijke centra voor functies zoals eetlust, dorst , warmte regulering en slaap/waak-ritme. Het fungeert als integrator van vele neurale en endocriene input. Als reactie op deze input kan het hypofyse-hormoon-releasing factoren uitscheiden. Hierdoor staat de hypothalamus aan het hoofd van vele hormoon-assen. Het speelt een rol bij het ​​circadiane ritme , menstruele cyclus en reacties op stress, lichaamsbeweging en stemming .
De hypothalamus scheidt stimulerende en remmende factoren voor de voorste hypofysekwab uit in het portaal systeem dat via de hypofyse steel de hypofyse bereikt. De hypothalamus bevat ook grote hoeveelheden van andere neuropeptiden en neurotransmitters, die invloed uitoefenen op de achterste hypofyse kwab.

Hypofysevoorkwab

De hypofysevoorkwab (anterieure hypofyse) produceert zes hormonen. De hypothalamus reguleert de afgifte van deze hormonen door het uitscheiden van releasing hormonen. Dit zijn stimulerende stoffen, die worden af gegeven aan de hypofysevoorkwab via de portale circulatie. Deze portale circulatie is een bloedstroom van één capillair netwerk direct in een ander capillair netwerk. De hormonen die de hypofysevoorkwab produceert en de hormonen uit de hypothalamus, die deze afgifte reguleren, zijn:

Alle hypothalamushormonen stimuleren de aanmaak en het vrijkomen van de hypofysehormonen. Dopamine is hier een uitzondering op. Dit hormoon remt juist de afgifte van prolactine.

Het is ook belangrijk te weten wat de doelorganen van de hypofysehormonen zijn:

Negatieve feedback reguleert de productie en afgifte van de hypothalamushormonen en hormonen van de hypofysevoorkwab.

Hypofyseachterkwab

De hypofyseachterkwab is van een andere structuur dan de hypofysevoorkwab. Het is geen klier, maar het is zenuwweefsel. In de hypothalamus zijn kernen van zenuwcellen gelegen. Deze kernen hebben uitlopers (axonen), die door de hypofysesteel in de hypofyseachterkwab uitkomen.

Er is daarom dus geen stimulerend of inhiberend hormoon in de hypothalamus dat de afgifte van de hormonen reguleert en dit is een belangrijk verschil met de hypofysevoorkwab. De hormonen van de hypofyseachterkwab komen vanuit de zenuwuiteinden direct in de circulatie vrij.

De hypofyseachterkwab produceert ADH (Anti Diuretisch Hormoon) en oxytocine.

Hormonen

In de endocrinologie zijn er twee belangrijke basisprincipes, namelijk de actie van hormonen en de regulatie van hormonen middels negatieve feedback. Het begrip hormoon wordt gedefinieerd als een chemische messenger, gemaakt door weefsels of klieren, dat direct aan het bloed wordt afgegeven. Hormonen circuleren in de bloedbaan en hebben vaak op vele weefsels effect. Als hormonen effect hebben op hetzelfde soort weefsel als waaruit ze geproduceerd worden, noemen we dat paracriene acties. Als hormonen effect hebben op dezelfde cellen als waardoor ze geproduceerd worden, noemen we dat autocriene acties.

Er bestaan drie grote groepen hormonen: steroïde hormonen, aminozuurderivaten en proteïnen. Steroïde hormonen en aminozuurderivaten zijn in vet oplosbaar. Hierdoor kunnen ze door celmembranen diffunderen en binden aan intracellulaire receptoren in het cytoplasma of in de nucleus van de cel. Deze hydrofobe hormonen hebben een carrier nodig in de bloedbaan. Daarentegen zijn proteïnehormonen en catecholamines water oplosbaar. Zij hebben geen carrier nodig in het bloed en kunnen niet diffunderen over het membraan. Daarom binden deze hormonen altijd aan een receptor op het membraanoppervlak. Deze receptor geeft het signaal via second messengers door aan de celkern.

Veel proteïnehormonen kunnen binden aan circulerende eiwitten. Dit heeft invloed op de beschikbaarheid van het hormoon voor de receptoren.

Hormonen oefenen hun effect op het weefsel uit op verschillende manieren: middels intracellulaire signaaltransductie of middels activatie of suppressie van genen in de kern van cellen.

Regulatie hormonen

Een feedbackmechanisme reguleert de afgifte van hormonen. Veel hormonen hebben een circadiaans ritme, waarbij de afgifte in de morgen hoog is en laag in de nacht. De afgifte van hormonen is vaak pulsatiel. De concentratie circulerende hormonen staat niet alleen onder invloed van het feedbackmechanisme, maar het staat ook onder invloed van ziekte, stress en medicatie. Ook de synthese en afbraak van hormonen spelen een rol bij de spiegels van de hormonen in het bloed. Hormonen worden veelal gemetaboliseerd door de lever of nieren, maar sommige worden afgebroken in de perifere cellen of het plasma. Hormonen worden standaard gemeten om 09.00 uur ’s morgens. Hormonen worden meestal gemeten in het serum of het plasma, waarbij gebruik wordt gemaakt van immunoassays.

Ziekten van de hypofyse

1. Hypopituitarisme

Pathofysiologie

Hypopituitarisme houdt in dat hypofysehormonen niet tot verminderd vrijkomen, door falen van de synthese of afgifte hiervan.

Dit kan vele oorzaken hebben. Deze afwijking in de hypofyseachterkwab leidt tot diabetes insipidus. Bij de hypofysevoorkwab zijn vaak niet alle hormoonsystemen volledig aangedaan, omdat het ene systeem meer gevoelig is voor schade dan het andere. Het is erg zeldzaam dat slechts 1 enkel hormoonsysteem uitvalt. Vaak aangedaan is het systeem van het groeihormoon. Regelmatig aangedaan zijn de systemen van LH/ FSH en ACTH en weinig aangedaan is TSH.

Klinisch Beeld

Het klinische beeld is afhankelijk van welke hormoonas uitgevallen is en veelal niet specifiek. Mogelijke symptomen zijn moeheid, libidoverlies, een onregelmatige cyclus, spierzwakte, bleekheid, hypotensie, nausea, erectiele dysfunctie, infertiliteit, centrale obesitas en een rimpelige huid

Diagnostiek

De diagnostiek bestaat uit het bepalen van de hypofysefunctie in het bloed, waarbij de afname om 9.00 uur ’s morgens plaatsvindt. Daarnaast kan er een MRI van de hypofyse en hypothalamus worden verricht.

Therapie en prognose

Substitutietherapie is voor iedere hormoon-as mogelijk en moet vaak levenslang gebruikt worden. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen en moeten daarom hierop regelmatig gecontroleerd worden. Behandeling van risicofactoren zoals insulineresistentie, hypercholesterolemie en diabetes zijn dan ook essentieel.

2. Diabetes Insipidus

Pathofysiologie

ADH is het belangrijkste hormoon dat de waterhuishouding reguleert. Dit peptidehormoon wordt door de hypothalamus geproduceerd door neuronen en richting de hypofyseachterkwab getransporteerd. De hypofyseachterkwab secreteert granules van dit hormoon in de systemische circulatie. In het doelorgaan, het verzamelsysteem van de nier, stimuleert dit hormoon de aanwezigheid van waterkanalen (aquaporine-2) op de oppervlakte van de cellen. Water wordt dan teruggeresorbeerd vanuit lumen terug de circulatie in. Dit heeft als effect dat de urine meer geconcentreerd wordt. De osmolariteit van het plasma is de belangrijkste stimulus voor ADH-secretie: ADH-secretie wordt gestimuleerd door osmolariteit van het plasma boven 280 mOsm/L. Daarnaast is ook hypotensie (een verminderd effectief circulerend volume) een stimulus voor ADH-secretie. Handhaven van het bloedvolume heeft een hogere prioriteit dan handhaven van de osmolariteit.

Diabetes Insipidus ontstaat door craniale of nefrogene pathologie. Bij craniale Diabetes Insipidus bestaat er een stoornis in de ADH-secretie en bij nefrogene pathologie is er een stoornis in de ADH-receptor. Beide ziektebeelden hebben tot gevolg dat de aanwezigheid van waterkanalen niet kan worden gestimuleerd. Bij craniale pathologie zal ADH afwezig zijn, bij nefrogene pathologie is ADH juist verhoogd, maar is de nier niet gevoelig voor ADH.

Klinisch Beeld

Het klinische beeld bij Diabetes Insipidus bestaat uit polyurie (>2,5 L/24h onverdunde urine), nycturie (’s nachts vaak plassen), dorst (secundair aan het verlies van water) en dehydratie. Bij ernstige Diabetes Insipidus zijn het serum natrium (hypernatriemie) en de plasma-osmolariteit verhoogd en is de urine-osmolariteit ongepast laag.

Diagnostiek

Bij de diagnostiek kunnen een aantal waarden worden bepaald: plasma elektrolyten en nierfunctie, de plasma osmolariteit, de urine osmolariteit, 24uurs urine volume en de water deprivatie test kan worden uitgevoerd.

Therapie en prognose

Substitutietherapie met een analoog van ADH, desmopressin, is een goede optie bij craniale pathologie. In de acute situatie is het soms nodig vocht toe te dienen om dehydratie te behandelen. Bij ernstige dehydratie is dextrose het middel van eerste keuze.

3. SIADH

Pathofysiologie

SIADH staat voor Syndrome of Inappropriate ectopic secretion of ADH en dit is een zeldzame aandoening waarbij een ectopisch focus ADH produceert. Deze ectopische focus is vaak een kleincellig longcarcinoom of een andere tumor. De verhoogde ADH-secretie leidt tot een verminderde waterexcretie en hyponatriemie. De oorzaak is een niet-osmotische afgifte van ADH, dat kan worden veroorzaakt door hypotensie, hartfalen, dehydratie, diureticagebruik, leverfalen, porfyrie en zwangerschap. Bij zwangerschap treedt er namelijk een fysiologische verlaging van de drempelwaarde voor de ADH-afgifte op.

Klinisch Beeld

De symptomen zijn vaak aspecifiek. Meest voorkomende klachten zijn hoofdpijn, nausea en braken.

De extreem lage plasma osmolariteit kan leiden tot epileptische insulten en coma. De ernstige hyponatriemie of te snelle correctie van deze hyponatriemie kan leiden tot neurologische schade.

Diagnostiek

SIADH is vrij zeldzaam en de diagnostische criteria zijn:

• Een lage plasma osmolaliteit

• Normale bijnier-, nier- en schildklierfunctie

• Urine osmolaliteit niet verlaagd

• Natrium in de urine >20 mmol/L

Diagnostische testen die kunnen helpen bij de diagnostiek zijn:

• Serum Natrium is laag (waardoor de plasma osmolaliteit laag is)

• Urine Natrium >20 mmol/L

• Nierfunctie, vrij T4, TSH en cortisol

• X-thorax

• Eventueel een CT of MRI van de hersenen

Therapie en prognose

Behandelen van de onderliggende oorzaak is de belangrijkste stap in de therapie. In de meeste gevallen van milde tot matige hyponatriemie is dit voldoende. Binnen enkele dagen is de situatie verholpen. Vochtbeperking verbetert vaak de hyponatriemie. ADH-antagonisten zijn in ontwikkeling.

4. Klinisch niet-functionerend hypofyseadenoom

Pathofysiologie

10% van alle intracraniële tumoren zijn benigne hypofyse-adenomen en de meest voorkomende afwijking is dan ook een goedaardig adenoom van de hypofysevoorkwab. Op basis van de grootte van het adenoom wordt een onderscheid gemaakt in microadenomen (<10mm) en macroadenomen (>10mm). Asymptomatische adenomen van de hypofysevoorkwab komen vaak voor en microadenomen worden in 20% van de gevallen bij een autopsie gevonden. Adenomen zijn meestal solide massa’s, maar kunnen ook cystes vormen of infarceren.

Klinisch Beeld

Vaak is deze afwijking asymptomatisch: het gaat niet gepaard met specifieke symptomen en het kan een toevalsbevindingen zijn bij het verrichten van een scan.

Klachten kunnen het gevolg zijn van het effect van de aanwezige massa en omvatten dan hoofdpijn achter de ogen of bij het voorhoofd (met name in de morgen), achteruitgang van de visus, gezichtsveldverlies, dubbelzien, bitemporale hemianopsie en verlies van kleurenzien. Daarnaast kan het leiden tot hypopituitarisme. Processen in de sinus cavernosus kunnen leiden tot uitval van de hersenzenuwen 3,4 en 6.

Diagnostiek

De diagnostische mogelijkheden bestaan uit een MRI van de hypofyse en hypothalamus en een chirurgisch biopt, dat tegelijk gebeurt met de resectie. Vaak kan de diagnose alleen worden gesteld na een chirurgisch biopt.

Therapie en prognose

Chirurgische transsfenoidale resectie van de hypofyse is de meest toegepaste therapie. Nadeel van deze operatie is dat zeker alle hormoonassen uit zullen vallen. Complicaties zijn lekkage van cerebrospinale vloeistof in de sinus sfenoidalis, meningitis, verlies van hypofysehormonen, diabetes insipidus en nabloeding. Bij macroadenomen is postoperatieve radiotherapie optioneel. Het verlaagt het herhalingsrisico van 50-80% naar 5%.

5. Prolactinoom

Pathofysiologie

Prolactine stimuleert melkafscheiding en remt gonadale activiteit. Het verminderd de GnRH pulsaties van de hypothalamus en kan de LH-receptoren op de testis of eierstokken blokkeren. Fysiologische hyperprolactinemie optreedt bij zwangerschap, lactatie en ernstige stress, alsmede tijdens de slaap en coïtus. Normaal kan de prolactine secretie worden geremd door dopamine. Daarnaast kan prolactine ook pathologisch verhoogd zijn.

Functionerende hypofyseadenomen van de voorkwab secreteren meestal prolactine of GH. Dopamine is de belangrijkste regulator (door middel van inhibitie) van prolactine. Psychofarmaca die dopamine antagoneren, veroorzaken dan ook een verhoogde productie van prolactine.

In dit plaatje staat de prolactine feedback weergegeven.

Zie afbeelding 2

Klinisch Beeld

De overproductie van prolactine leidt tot inhibitie van gonadale functies en stimulatie van lactatie, dat zich uit in oligomenorrhoea (vaak), amenorrhoea, galactorrhoea (vaak), infertiliteit, libidoverlies, erectiele dysfunctie en osteoporose (belangrijk lange termijn risico).

Diagnostiek

De diagnostiek bij een prolactinoom bestaat allereerst uit 2 a 3 verhoogde serum prolactine waarden (>1 uur tussen de afname van de verschillende bloedsamples) om de verhoogde spiegel te bevestigen. Verder is het van belang om fysiologische of farmacologische hyperprolactinemie anamnestisch uit te sluiten, een MRI van de hypofyse te maken en functionele anterieure hypofyse testen te verrichten.

Therapie en prognose

Een dopamine agonist is een succesvolle therapeutische strategie. Belangrijke bijwerkingen zijn psychiatrische symptomen. De behandeling van tweede keus bestaat uit transsfenoidale hypofysectomie, radiotherapie of radiochirurgie.

6. Acromegalie

Pathofysiologie

Oversecretie van groeihormoon leidt voor de puberteit tot gigantisme en na de puberteit tot acromegalie. Dit komt doordat na de puberteit de groeischijven van de lange beenderen niet meer verder kunnen groeien. Acromegalie is de groei van weke delen, interne organen en een aantal botten (handen, voeten, mandibula, os frontalis)

Klinisch Beeld

De symptomen zijn langzaam progressief. Er is groei van handen en voeten, macroglossie, hypertensie, carpaal tunnel syndroom, dyspepsia, erectiele dysfunctie, een onregelmatige cyclus en hirsutisme. De lange termijn complicaties omvatten vasculaire aandoeningen, hypertensie, diabetes mellitus, slaap apneu syndroom, struma, osteoartritis, hypercalciuria en nierstenen en darmtumoren.

Diagnostiek

Er bestaat hierbij een verhoogd serum GH. GH wordt normaal gesproken pulsatiel afgegeven, waarbij de concentratie in het serum overdag veelal ondetecteerbaar is. In het geval van acromegalie is het serum GH persistent verhoogd. Er kan een MRI van de hypofyse worden verricht waarbij veelal het adenoom wordt gezien en er kan een glucose suppressie test worden gedaan (waarbij wordt gezien dat er geen suppressie optreedt). Het serum IGF-1 zal zijn verhoogd door stimulatie van de productie door de lever door GH.

Therapie en prognose

De therapie bestaat uit een transsfenoidale hypofysectomie. Bij grote tumoren is slechts in 40% van de gevallen een complete resectie mogelijk. Postchirurgische radiotherapie of medicamenteuze behandeling met somatostatine analogen is daarna vaak noodzakelijk.

7. GH deficiëntie

Pathofysiologie

Een klein gestalte en/of een achterblijvende groei heeft meerdere mogelijke oorzaken. Veel voorkomende redenen van een achterblijvende groei zijn:

• intrauteriene groeiretardatie

• systemische aandoening

• genetische of congenitale afwijking

• voeding en medicatie (steroïdengebruik)

• constitutioneel trage groei

• familiair kort gestalte

Minder vaak voorkomende oorzaken van een achterblijvende groei zijn:

• GH deficiëntie

• Primair hypothyroidisme

• GH receptor mutatie

Klinisch Beeld

Een kind met GH-deficiëntie groeit langzaam, is onrijp voor de leeftijd, heeft vaak overgewicht en heeft een vertraagde onset van de puberteit. Er is vaak een achterstand van de skeletleeftijd.

Diagnostiek

Er kan onderzoek naar de schildklierfunctie (serum TSH en vrij T4) worden uitgevoerd. Andere onderzoeken zijn onderzoeken naar de GH-status middels de respons op insuline en de skeletleeftijd.

Therapie en prognose

Systemische ziekten moeten worden behandeld en primaire hypothyreoïdie zal moeten worden gesuppleerd. In het geval van GHD kan somatropin gegeven worden, maar dit is erg duur. Mutaties in de GH-receptor behandel je met synthetisch IGF-1.

8. Cushing syndroom

Syndroom van Cushing is de klinische toestand van verhoogde vcirculerend glucocorticoïden. Het gebeurt meestal na therapeutische toediening van synthetische steroïden of ACTH. We verdelen de oorzaken in twee groepen:

• Verhoogd circulerend ACTH
  de overmatige productie van ACTH, door bijvoorbeeld tumoren, leidt ook tot overmatige productie van cortisol.

• Endogene cortisol secretie (ACTH-onafhankelijk)
  Dit kan worden veroorzaakt door een bijniertumor of nodulaire hyperplasie van de bijnier.
   

Dit syndroom wordt verder besproken bij de ziekte van de bijnier.

De schildklier

Anatomie en fysiologie

De schildklier bestaat uit twee peervormige kwabben, die zich uitstrekken van het thyroïdkraakbeen tot de zesde tracheale ring. De isthmus is het gedeelte van de schildklier dat deze twee kwabben verbindt. Schildklierweefsel bestaat uit follikels, die bedekt zijn met een enkele epitheellaag en welke colloid bevatten. De C-cellen zijn parafolliculair gelegen. Wanneer er een struma palpabel is, heeft er meestal een verdubbeling van de grootte van de klier plaatsgevonden. Bij een zichtbare schildklier is deze ongeveer drie keer de normale grootte.

TSH uit de hypofyse stimuleert de afgifte van schildklierhormoon door binding aan een oppervlaktereceptor. Daarnaast kunnen hoge concentraties LH en HCG (zwangerschapshormoon) ook de TSH-receptor stimuleren. Op het niveau van de hypothalamus en hypofyse treedt er een negatieve feedback op. Verschillende andere condities hebben invloed op de functie van de schildklier: stress, medicatie, zwangerschap en voedsel.

De schildklier produceert twee hormonen: thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). Beide komen van het aminozuur tyrosine, dat wordt gejodeerd met jodine. In follikels van de schildklier bevindt zich colloïd. Colloïd bevat thyroglobulinen met T4 en T3 erin. De schildklier secreteert per dag 80g T4 ten opzichte van 10g T3. Daarnaast secreteert de schildklier ook calcitonine, dat afkomstig is uit de C-cellen. T4 bindt in de bloedbaan aan TBG (Thyroid-Binding Globulin). In de perifere weefsels wordt T4 omgezet in T3 en dit hormoon is grotendeels verantwoordelijk voor de fysiologische reacties. De schildklierhormonen binden aan receptoren in de kern van de cel en reguleren genexpressie. Deze effecten omvatten:

• Celdifferentiatie

• Foetale ontwikkeling

• Lengtegroei

• Mentaal functioneren

• Stimulatie van metabole paden

• Verhoogd zuurstofgebruik in de weefsels

Schildklierdiagnostiek

Serum TSH en vrij T4 zijn betrouwbare maten voor de schildklierfunctie wanneer ze worden gemeten vanuit hetzelfde bloedmonster. Het totaal T4 is zowel de vrije fractie als de aan TBG gebonden hormoonfractie. De vrije fractie is het werkzame deel. Hoe hoger de concentratie TBG, des te hoger zal het totaal T4 uitvallen. Verschillende geneesmiddelen en dan met name oestrogeen-bevattende middelen verhogen de aanwezigheid van TBG en daarmee het totaal T4, terwijl de vrije fractie normaal blijft.

Het serum thyroglobuline is een marker voor de hoeveelheid gedifferentieerd schildklierweefsel en wordt daarom gebruikt in de follow-up van patiënten met maligne schildklieraandoeningen.

Andere onderzoeken die worden uitgevoerd bij bijvoorbeeld struma, zijn het bepalen van de aanwezigheid van antistoffen tegen elementen van de schildklier (omdat een auto-immuunziekte een veel voorkomende oorzaak is van pathologie van de schildklier), radiologie, nucleaire onderzoeken en biopten.

Aandoeningen van de schildklier

Schildklieraandoeningen hebben vaak effecten op de schildklierfunctie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen de hyperthyroïdie, hypothyroïdie en euthyreotische aandoeningen.

1. Jodine deficiëntie

Pathofysiologie

Jodine is noodzakelijk bij de synthese van schildklierhormoon. 30% van de wereldpopulatie is jodinedeficiënt en dit is dan ook de meest voorkomende oorzaak van ziekten van de schildklier wereldwijd.

Klinisch Beeld

Het klinische beeld bij een jodine deficiëntie bestaat uit de volgende elementen:

• abnormale schildklierfunctie

• struma ten gevolge van hyperplasie van het schildklierweefsel (meest voorkomend)

• cretinisme (specifieke vorm van mentale retardatie)

• verhoogde perinatale sterfte

• infertiliteit

Diagnostiek

Bij de diagnostiek wordt de 24uurs excretie van jodine in de urine gemeten, omdat hiermee de jodine inname kan worden bepaald.

Therapie en prognose

De therapie bij een jodine deficiëntie bestaat uit verhoging van de intake van jodine via juiste voeding.

2. Struma

Pathofysiologie

Struma is een vergrote schildklier, doordat de schildklier harder werkt dan normaal. Dit kan vele oorzaken hebben:

• nodulair struma

• ziekte van Graves

• Hashimoto’s thryreoïditis

• Jodine deficiëntie

• Maligniteit van de schildklier

• Blootstelling aan straling

• Amyloide deposities

De meest voorkomende oorzaken van struma in de westerse wereld zijn nodulair struma en auto-immuunziekten. Een nodulair struma is een schildklier met focale hyperplasie van folliculaire cellen, in combinatie met littekenweefsel en andere schade van bindweefselcellen in de klier. Jodine deficiëntie is de meest voorkomende oorzaak wereldwijd.

Klinisch Beeld

Klinisch bestaat er een langzaam progressieve groei van een zwelling in de hals. De zwelling is vast-elastisch van aard, beweegt mee met het slikken en is pijnloos. Bij patiënten met een auto-immuunaandoening kan er langzaam een thyrotoxicose (Graves) of een hypothyreoïdie (Hashimoto) ontstaan. Hierbij treden de symptomen vaak acuut op. Soms drukt de zwelling op omgevende structuren en dit kan leiden tot dysfagie, hoest, stridor, pijn in de nek en hals en een verandering van het stemgeluid. Dit laatste is zeldzaam en is erg suggestief voor een maligniteit.

Diagnostiek

De diagnostische hulpmiddelen omvatten onder andere metingen van het serum TSH en vrij T4. Indien TSH laag is, wordt ook T3 gemeten. Andere mogelijkheden zijn een X-thorax, een echo van de schildklier, technetiumscan (differentieert tussen een koude en warme nodus) en een dunne naald biopsie. Er kunnen antistoffen in het bloed worden bepaald.

Therapie en prognose

Thyroxine verlaagt de TSH secretie en dit medicijn moet alleen worden gebruikt indien er verhoogde spiegels van TSH bestaan. Het doel is om deze TSH-waarde in het normale gebied te krijgen.

Risico’s op de lange termijn zijn osteoporose en atriumfibrilleren. Als dit niet helpt of niet geïndiceerd is, kan ook radiojodine of chirurgie uitkomst bieden. Met radiojodine kan een significante afname van de grootte van de struma worden bereikt.

3. Maligniteit van de schildklier

Pathofysiologie

De grootste risicofactor voor het ontwikkelen van schildklierkanker is blootstelling aan straling. In zeldzame gevallen is het erfelijk, maar in de meeste gevallen is er geen etiologische factor aanwijsbaar.

Klinisch Beeld

Vaak heeft de patiënt een zwelling in de hals die progressief groeit. Deze zwelling ontstaat door de primaire tumor en/of door de lymfekliermetastasen. De schildklierfunctie is meestal in orde. De zwelling voelt onregelmatig aan en heeft harde nodules. Een hese stem is zeer suggestief voor de aanwezigheid van een maligniteit. Dit ontstaat door ingroei van de tumor in de nervus laryngeus recurrens. Wanneer de patiënt jonger dan 40 jaar is of bekend is met morbus Graves, moet men altijd bedacht zijn op een maligniteit. Schildkliermaligniteiten metastaseren meestal naar de longen of naar het bot.

Diagnostiek

De diagnostiek bij een verdenking op een maligniteit van de schildklier staat beschreven onder het kopje struma.

Therapie en prognose

Chirurgische resectie wordt het vaakst toegepast en dit is een essentieel onderdeel van de behandeling. Er is ook plaats voor radiojodine in de behandeling, omdat schilkliermaligniteiten vaak erg radiosensitief zijn. Er is levenslange follow-up nodig, maar de prognose is goed: 90% is 10 jaar ziektevrij.

4. Hyperthyroïdie

Hierbij bestaat er een overmatige secretie van schildklierhormonen door een overmatige functie van de schildklier. Het is geassocieerd met de klinische conditie thyrotoxicose. De meest voorkomende oorzaken hiervan zijn:

• De ziekte van Graves

• Toxisch nodulair struma

Minder vaak voorkomende oorzaken van hypersecretie zijn:

• Destructieve thyreoïditis

• Jodine overdosis

• Amiodarone

• TSHoma

Thyrotoxicose kan zowel met als zonder hyperthyreoïdie voorkomen.

Klinisch beeld

Door de stimulatie van vele metabole paden krijgen patiënten met hyperthyreoïdie vele verschillende symptomen:

• gewichtsverlies bij een goede intake

• warmte intolerantie

• overmatige zweetproductie

• palpitaties

• agitatie

• emotionele labiliteit

• verminderde concentratie en geheugenfunctie

• diarree

• jeuk

• spierzwakte

• oligomenorrhoea

• tremor

• struma

• atriumfibrilleren

Bij de ziekte van Graves treden de symptomen veelal acuut op met een snelle progressie. Het kan zeer ernstig zijn.

Het beloop van thyrotoxicose is echter veelal langzaam en arglistig bij patiënten met een nodulaire struma. De symptomen hebben betrekking op vele organen, omdat schildklierhormonen alle weefsels en metabole paden beïnvloeden.

Patiënten met atriumfibrilleren hebben een vergroot risico op embolieën. De combinatie van koorts en uitdroging is kenmerkend voor een thyroide storm, wat een noodgeval is.

Diagnostiek

Bij de diagnostiek worden de volgende waarden gevonden: TSH is erg laag (en veelal zelfs niet aantoonbaar) onder invloed van feedback wat leidt tot suppressie van de secretie van TSH. De waarden van T4, T3 en TBG zijn vaak verhoogd

5 Ziekte van Graves

Pathofysiologie

De klassieke ziekte van Graves is een triade van auto-immuun thyrotoxicose, oogafwijkingen en pretibiaal myxoedeem. In het bloed zijn schildklier-stimulerende antilichamen aanwezig. De ziekte is waarschijnlijk deels aangeboren en geassocieerd met andere auto-immuunaandoeningen. De aanwezige antilichamen hebben ook voornamelijk hun effect in de ruimte achter het oog (ophthalmopathie), op de huid (dermopathie) en bij de vingers (acropathie). Roken en behandelingen met radiojodine zijn risicofactoren voor verslechtering van de oogziekte.

Klinisch Beeld

Veel van de symptomen die optreden bij de ziekte van Graves zijn hetzelfde als de symptomen die optreden bij hyperthyreoïdie door welke oorzaak dan ook. Het struma is echter vaak niet nodulair, maar diffuus vergroot. Meestal ontstaan er eerst symptomen die passen bij hyperthyreoïdie. Niet lang daarna komen vaak de non-schildklier symptomen. Retro-orbitale ontsteking uit zich in pijn achter het oog, retractie van het bovenooglid, tranenvloed, rode sclera, dubbelzien, verminderde visus of verlies van kleurenzicht.

Diagnostiek.

Bij de diagnostiek kunnen antilichamen tegen onder andere thyroid peroxidase en andere organen worden aangetoond. De waarden van calcium, cortisol en vitamine B12 moeten worden bepaald.

Therapie en prognose

Medicamenteuze therapie met antithyroiden (bijvoorbeeld carbimazol) in combinatie met een bètablokker (wanneer er sprake is van thyrotoxicose) is de eerste keuze. De bètablokker is slechts een maand nodig om de symptomen te onderdrukken. Na 1 tot 1,5 jaar kan de helft van de patiënten stoppen met medicijnen en blijft dan euthyroid.

Radiojodine en chirurgische resectie van de schildklier zijn ook mogelijk. Dit kan altijd pas uitgevoerd worden als de patiënt een adequate spiegel heeft, in verband met een mogelijke thyreoide storm.

De prognose is minder goed voor mannen en voor mensen met een groot struma.

6. Toxisch nodulair struma

Pathofysiologie

Noduli van de schildklier komen vaak voor bij mensen ouder dan 40 jaar en het is vooral een ziekte van de oudere mens. Meestal is dit onschuldig, maar soms gaat een nodus autonoom schildklierhormonen produceren. Dit kan leiden tot een thyrotoxicose.

Klinisch Beeld

Het voornaamste symptoom is een nodulaire schildklier. Soms is er een zwelling in de hals aanwezig, maar vaak ook is dit niet het geval. Heel soms presenteren patiënten zich met pijn of een plotseling ontstane zwelling, veroorzaakt door bloeding in een nodus.

Diagnostiek

Vroeg in het ziekteproces zijn er normale spiegels van T3 en T4, met een verlaagd TSH. Later in het ziekteproces is er een duidelijke verhoging van T3 en/of T4. Er zijn geen antilichamen aanwezig.

Een X-thorax en echo van de schildklier kunnen de uitbreiding van de schildklier in kaart brengen. Een technetiumscan laat mogelijk hete nodus zien.

Therapie en prognose

Een toxisch nodulair struma is meestal progressief en gaat bijna nooit spontaan over. Levenslange medicamenteuze therapie met carbimazol is dan ook nodig. Andere opties zijn therapie met radiojodine of een chirurgische resectie.

7. Hypothyreodie

Pathofysiologie

Hypothyreodie is het klinische beeld dat ontstaat bij een lage T4-secretie en waarvan de symptomen verbeteren na adequate substitutie van de schildklierhormonen. Hypothyreodie is primair of secundair van aard. Primaire hypothyreodie komt verreweg het meest voor in meer dan 95% van de gevallen. Risicofactoren zijn het vrouwelijk geslacht en een hogere leeftijd. De meest voorkomende primaire oorzaak is auto-immuun thryreoïditis (ziekte van Hashimoto). De ziekte van Hashimoto is de meest voorkomende oorzaak van inflammatie en dysfunctie van de schildklier, maar ook verschillende andere oorzaken bestaan. In de tabel hieronder staan de verschillende mogelijke oorzaken beschreven:

Pathofysiologie ziekte van Hashimoto

Auto-immuunziekten van de schildklier komen vaak voor en ongeveer 5% van de populatie heeft antilichamen. Histologisch is lymfocytaire infiltratie kenmerkend. In het serum zijn er antilichamen tegen thyroid peroxidase, thyroglobuline en de TSH-receptor aanwezig. Mensen met deze antilichamen hebben ook een verhoogd risico op andere auto-immuunprocessen. De autoantilichamen in combinatie met de T-cel gemedieerde activiteit veroorzaken ontsteking en fibrose in de schildklier.

Klinisch Beeld

Vroeg in het ziektebeloop compenseert het lichaam voor de hypothyreodie door verhoogd TSH af te geven. Hierdoor wordt de productie van T3 door de schildklier gestimuleerd en het leidt tot verhoging van het enzym dat T4 omzet tot T3. Door deze adaptatie van de hypofyse kan er enkele maanden tot jaren een gecompenseerde subklinische hypothyreoïdie bestaan. Later ontstaat een hypothyreodie. De symptomen die voorkomen bij hypothyreoïdie zijn:

• moeheid

• gewichtstoename

• koude intolerantie

• obstipatie

• droge huid en droog haar

• heesheid

• menorrhagie

• spierpijn en zwakte

• verminderde concentratie en geheugenfunctie

• Struma

• Lage hartslag

Deze symptomen variëren enorm wat betreft de ernst en zijn niet specifiek. Symptomen treden meestal op wanneer de spiegel van TSH hoger is dan 10 mU per liter.

Diagnostiek

De diagnostiek is erop gericht om de diagnose primaire hypothyreoïdie te bevestigen, consequenties hiervan te onderzoeken en de patiënt te testen op geassocieerde auto-immuunziekten. Bepaling van vrij T4 en TSH bevestigt de diagnose hypothyreodie. Indien het TSH hoog is, is er bijna altijd sprake van een primaire hypothyreodie (vaak op basis van een auto-immuunziekte). Als het TSH laag is, is er sprake van een secundaire hypothyreoïdie op basis van een aandoening van de hypofyse of hypothalamus. Autoantilichamen zijn in 95% van de gevallen positief.

Therapie en prognose

De meeste patiënten worden behandeld met Thyrax. De therapie wordt gemonitord door elke 6 weken een serum TSH en vrij T4 te meten en op basis daarvan de dosis aan te passen. Thyrax heeft als bijwerking dat organen meer zuurstof nodig hebben. Bij patiënten met cardiale of pulmonale problemen is dan ook voorzichtigheid geboden.

8. Postpartum thyreoïditis

Pathofysiologie

Dit ziektebeeld ontstaat in het eerste jaar postpartum. Het is een pijnloze lymfocytaire inflammatie van de schildklier door auto-immuniteit gestimuleerd door de aanwezigheid van foetale cellen, die eerst tot een verhoogde afgifte van T4 leidt en daarna (4-12 maanden postpartum) tot een hypothyreoïdie. Het grootste deel van de patiënten heeft circulerende antilichamen. Binnen een jaar treedt bij de meerderheid spontaan herstel op. Op de lange termijn ontwikkelt echter ongeveer 50% van de patiënten een hypothyreoïdie, waarschijnlijk op basis van auto-immuunpathologie. In de differentiaaldiagnose staat morbus Graves. De behandeling bestaat het eerste jaar uit monitoring. Patiënten verdienen wel een follow-up en voorlichting, aangezien de kans aanzienlijk is dat er later in het leven een hypothyreodie ontstaat.

9. Thyreoïditis van De Quervain

Pathofysiologie

De etiologie van deze inflammatoire aandoening is tot nu toe niet duidelijk. Wel bestaat er een relatie met bovenste luchtweginfecties. Autoantilichamen worden meestal niet gevonden en bij biopsie worden meerkernige reuscellen in plaats van een lymfocytair infiltraat gezien.

Klinisch Beeld

Typisch is een pijnlijke zwelling in de hals, die subacuut ontstaat. Daarnaast zijn er algemene symptomen van moeheid, koorts en spierpijn aanwezig. De ziekte is ook vaak subklinisch.

Diagnostiek

Bij een bloedbepaling wordt vaak een hoog serum T4 gezien, wanneer er door de inflammatie destructie plaatsvindt.

Therapie en prognose

Aspirine en glucocorticoïden zijn de middelen van eerste keuze. Ongeveer 10% van de patiënten zal op de lange termijn een hypothyreodie ontwikkelen.

De bijschildklier en calciumhomeostase

De belangrijkste regulator van dit systeem is het parathyroidhormoon, ook wel PTH genoemd. PTH wordt gemaakt door de bijschildklieren en deze bevinden zich achter de schildklier. Een lage serumconcentratie van calcium stimuleert de afgifte van PTH en de secretie van PTH wordt geremd door hypercalciemie. PTH mobiliseert op meerdere manieren calcium naar de bloedbaan:

• Botresorptie (verhoogde osteoclast activiteit) leidt tot vrijkomen van calcium

• Verhoogde calciumresorptie in combinatie met een verhoogde fosfaat excretie.

• Meer productie van actief vitamine D (1,25) door de nier.

• In het maagdarmstelsel kan via vitamine D meer calcium worden geabsorbeerd.

1. 1. PTH heeft een acuut effect op de botten en nieren. Een tweede hormoon, vitamine D, is belangrijk voor de controle van het serum calcium op de lange termijn. Dagelijks nemen we calcium op uit ons voedsel, voornamelijk uit zuivelproducten. De opname van calcium in de darm is afhankelijk van vitamine D (1,25-dihydroxy vitamine D). Vitamine D wordt voornamelijk geproduceerd door fotoactivatie in de huid, waarbij cholesterol wordt omgezet in 7-dehydroxycholesterol. In de lever wordt dit omgezet in 25-hydroxy vitamine D. In de nier kan dit weer worden omgezet in 1,25-dihydroxie vitamine D, dit is het actief vitamine

Remodelling van het bot is een balans tussen activiteit van de osteoblasten (opbouwen bot) en osteoclasten (afbreken en resorberen van het bot). De activiteit van de osteoclasten, die zuren en proteasen produceren, leidt tot een shift van calcium vanuit het bot de circulatie in. Een verhoogde botafbraak ontstaat door:

• oestrogeen deficiëntie

• hyperparathyroidie

• glucocorticoïden

• hypocalciemie

PTH heeft vooral effect op het proces van botremodelling doordat het primair de osteoblasten remt. Als reactie op de hoge waarden van PTH worden deze osteoblasten geremd en zullen deze stoffen uitscheiden die de osteoclasten stimuleren. Hierdoor wordt bot afgebroken. Lage waarden van PTH stimuleren juist de osteoblasten en niet de osteoclasten, waardoor er netto botformatie zal optreden.

Andere hormonen van belang zijn vitamine D (verhoogt de absorptie van calcium en fosfaat in de darm) en calcitonine (afgegeven door de C-cellen in de schildklier).

Verstoringen van de calciumhomeostase

Hypercalciëmie

Primair hyperparathyroïdisme en maligniteiten zijn de meest voorkomende oorzaken van hypercalciëmie. Hyperparathyroïdie zelf kan primaire, secundaire of tertiaire zijn. Primaire hyperparathyreoïdie wordt veroorzaakt door bijschildklier adenomen of door diffuse hyperplasie van de klier. Er is hierdoor een te hoog PTH, ongeacht van het calciumgehalte. Secundaire hyperparathyroïdie is compenserende hypertrofie van de bijschildklieren als gevolg van hypocalciëmie. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij chronische nierziekte of vitamine D-deficiëntie. De PTH concentraties worden verhoogd, vanwege het lage calciumgehalte. Het PTH daalt tot normaal na correctie van de oorzaak van hypocalciëmie. Tertiaire hyperparathyreoïdie is de ontwikkeling van een autonome parathyroïde hyperplasie na langdurige secundaire hyperparathyroïdie. Hierbij is het plasma calcium en fosfaat beide verhoogd. Parathyroïdectomie is noodzakelijk in dit stadium.

Symptomen:

• Algemeen: vermoeidheid, malaise, uitdroging en depressie.

• Nier: Nierstenen, polyurie of nycturie, hematurie en hypertensie.

• Botten: botpijn

• Buik: buikpijn

• Chondrocalcinosis en ectopische verkalking

• Cornea verkalking

Daarnaast kunnen er symptomen zijn van de onderliggende oorzaak.

Hypocalciëmie

Hypocalciëmie kan ontstaan ten gevolge van:

• Verhoogde fosfaat concentratie, door chronische nierziekte.

• Hypoparathyroïdisme, door bijschildklier chirurgie.

• Vitamine D defect

• Resistentie voor PTH

• medicijnen
   

Hypoparathyroidism presenteert zich met neuromusculaire prikkelbaarheid en neuropsychiatrische manifestaties. Paresthesieën, circumorale gevoelloosheid, krampen, angst en tetanie worden gevolgd door convulsies, laryngeale stridor, dystonie en psychose. Twee verschijnselen van hypocalciëmie zijn Chvostek's sign (zachtjes tikken op de gezichtszenuw veroorzaakt trillen van de ipsilaterale gezichtsspieren) en Trousseau’s teken (inflatie van de bloeddrukmeter manchet boven systolische druk gedurende 3 minuten induceert tetanische spasme van de vingers en de pols). Ernstige hypocalciëmie kan papiloedeem en vaak een verlenging van het QT-interval op het ECG veroorzaken.

Het bijniermerg

Het bijniermerg is de binnenzijde van de bijnier. Het bestaat uit cellen die de belangrijkste catecholamines produceren (noradrenaline en adrenaline). De medulla is eigenlijk geen klier. Het bestaat uit zenuwweefsel en is onderdeel van het sympathische zenuwstelsel. De medulla produceert catecholamines en de belangrijkste hiervan is adrenaline. Er bestaan verschillende koppelingen tussen de cortex en de medulla, omdat cortisol dat door de cortex wordt gevormd en afgegeven invloed heeft op de medulla: het induceert het enzym dat noradrenaline omzet tot adrenaline.

Een toename van de catecholamines in de urine is een marker voor abnormale hypersecretie.

Vooral in reactie op stress wordt de medulla van de bijnier geactiveerd (sympathisch zenuwstelsel) en produceert de bijnier adrenaline en noradrenaline. De effecten van deze hormonen zijn onder andere verhoging van de hartslag, verhoging van de bloeddruk, zweten, dilatatie van de pupillen en luchtwegen en een verminderde bloedtoevoer naar de niet-vitale organen. De bijniermerghormonen binden aan receptoren op het celoppervlak alwaar het signaal via second messengers wordt doorgegeven. De fysiologische effecten hangen af van de typen adrenoreceptoren die worden gestimuleerd.

Feochromocytoom

Een feochromocytoom is een zeldzame tumor van het sympathische stelsel, 90% ontstaat in het bijniermerg. 10% ontstaat in de sympathische grensstrengen, dit noemen we dan paragangliomen. feochromocytomen kunnen overmatig noradrenaline en adrenaline produceren en afgeven.

Het klinisch beeld berust op de (nor)adrenaline secretie. Veel voorkomende symptomen zijn dan ook hypertensie, zweten, palpitaties, onrust en buikpijn. Met name de combinatie van tachycardie met hypertensie is berucht. Bij verdenking op feochromocytomen moet de patiënt goed worden onderzocht, omdat er acute cardiovasculaire problemen kunnen optreden (bijvoorbeeld tijdens medische ingrepen). 10% van de feochromocytomen zijn kwaadaardig.

Het uitvoeren van de 24uurs urinetest op vrije catecholamines, noradrenaline, adrenaline of hun metabolieten vormt de belangrijkste diagnostische test. De plasmawaarden van noradrenaline, adrenaline en chromagranine A zijn ook verhoogd. Met CT en MRI wordt de lokalisatie van het veroorzakende proces gezocht. Beeldvorming middels het isotoop I-131-MIBG bevestigt de aard van de laesie, doordat dit stofje specifiek door sympathisch actieve weefsel wordt opgenomen. Genetisch onderzoek is zinvol bij verdenking op een familiair feochromocytoom.

Sommige feochromocytomen zijn geassocieerd met het MEN-2 syndroom of het von Hippel-Lindae syndroom.

De therapie start met alfa- en daarna met bèta-adrenoreceptorblokkers (de bèta-receptor beschermt tegen hypertensie, die door de alfa-receptor geïnduceerd wordt). Alleen wanneer dit onder controle is (bij volledige alfa-receptorblokkade), kan er chirurgische resectie plaatsvinden. Een maligniteit kan ook worden aangepakt middels MIBG gelabelde stoffen met hoge radioactiviteit.

De bijnierschors

De cortex van de bijnieren produceert steroïden en gebruikt hiervoor cholesterol als substraat. De drie belangrijkste soorten steroïden zijn:

• glucocorticoïden bijvoorbeeld cortisol
  Deze hormonen hebben invloed op het koolhydraatmetabolisme.

• mineralocorticoïden bijvoorbeeld aldosteron
  Deze hebben een effect op de Na en K uitscheiding in de nier.

• androgenen bijvoorbeeld androstenedione
  Deze hebben een relatief zwak effect.

De glucocorticoïd productie staat onder invloed van de hypothalamus. ACTH is de belangrijkste stimulator van de glucocorticoïden en androgenen. CRH wordt uitgescheiden door de hypothalamus en stimuleert ACTH afgifte door de hypothalamus. ACTH stimuleert de bijnieren tot afgifte van cortisol. Cortisol heeft vervolgens weer een remmende werking op hypofyse en hypothalamus. Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) reguleert de mineralocorticoïden. De steroidhormonen zijn vetoplosbaar en hebben effect op zeer veel organen. Cortisol bijvoorbeeld heeft effect op vrijwel alle organen. De ACTH en cortisol productie is afhankelijk van een dag-nacht ritme en stress.

de ziekte van Addison (cortisol deficiëntie)

Deze cortisoldeficiëntie ontstaat door primair falen van de bijnierschors. Hierdoor zijn ook de afgifte van mineraalcorticoïden en androgenen verminderd. De hele cortex wordt namelijk aangetast. Dit is een groot verschil met secundair falen van de bijnierschors ten gevolge van een ACTH-tekort. Hierbij is de mineraalcorticoïden afgifte namelijk niet gestoord. Bij de ziekte van addison werkt de hypofyse nog wel goed, waardoor CRH en ACTH productie is verhoogd. Hierdoor ontstaat hyperpigmentatie

Het beloop is vaak langzaam progressief. Er bestaat een groot delay tussen het begin van de symptomen en het stellen van de diagnose, waarschijnlijk omdat de symptomen niet specifiek zijn. Symptomen zijn:

• Zwakte, moeheid en gewichtsverlies bij normale intake

• Bruine pigmentatie

• Maagdarmklachten

• Duizeligheid door hypotensie

• Andere orgaanspecifieke auto-immuunziekten

• Gewrichts- en spierpijn

• Mentale veranderingen

Ondanks dat er een groot delay bestaat, kan hypoadrenalisme echter gemakkelijk worden getest en is het compleet behandelbaar, zodat de diagnose vaak moet worden overwogen. Daarnaast kan er een acute circulatoire collaps optreden bij een patiënt met een afgenomen functie van de bijnier bij stress. Wanneer er cardiovasculaire tekenen optreden, is het hypoadrenalisme ernstig en bestaat er een hoge kans op collaps. Er moet dan ook actie worden ondernomen om de diagnose te bevestigen of uit te sluiten.

Het serum cortisol is laag, zelfs als ACTH wordt toegediend bij de Synacthen test, omdat de bijnier faalt in de productie van cortisol. Als er sprake is van secundair hypoadrenalisme zal het serum cortisol laag zijn, maar na toediening van ACTH juist hoog zijn, omdat de bijnier zelf in orde is: de oorzaak is hierbij gelegen in de lage waarden van ACTH. Daarnaast zijn de waarden van natrium laag, kalium hoog, calcium hoog, glucose laag, aldosteron laag en renine hoog.

De behandeling bestaat bij primaire ziekte van Addison in principe uit levenslang gebruik van hydrocortison (cortisol) en aldosteron. Tijdens stressmomenten zoals ziekte en operatie, heeft de patiënt extra cortisol nodig om deze stress te overwinnen. Als dit vergeten wordt, kan de patiënt in een Addisonse crisis raken.

Secundair hypoadrenalisme

Dit kan ontstaat door hypothalaus-hypofyse ziekte (inadequate ACTH productie) of langdurig steroïdentherapie (waardoor de hypothalamus-hypofyse as wordt onderdrukt).
 

Syndroom van Conn (overmaat aldosteron)

Het syndroom van Conn staat ook bekend als primair hyperaldosteronisme, wat betekent dat er een overmaat aan productie van aldosteron is. De hyperproductie kan komen door een benigne corticaal bijnieradenoom of door hyperplasie van beide bijnieren. Een adenoom is een gunstigere aandoening, omdat deze curatief te verwijderen is en dit niet geldt voor hyperplasie. Het is een potentieel te genezen oorzaak van hypertensie. Er is sprake van onderdiagnostiek en de onderliggende oorzaken van het adenoom en de hyperplasie zijn niet goed bekend. Het endocrinologische gedrag van een adenoom verschilt van het gedrag in het geval van hyperplasie.

Bijna altijd is hypertensie het belangrijkste en enige symptoom. Soms treedt er ook een hypokaliemie op, wat resulteert in moeheid, spierzwakte, polyurie en nycturie. Deze laatste twee zijn het resultaat van een renale resistentie voor ADH door de hypokaliemie. Deze symptomen zijn echter niet specifiek voor het syndroom van Conn, maar worden gezien bij vele andere aandoeningen waaronder diabetes mellitus en hypercalciemie.

Patiënten die een bloeddruk hebben van >160/110 mmHg in combinatie met hypokaliemie komen in aanmerking voor verdere diagnostiek. Dit houdt in dat vele patiënten dus zullen worden gemist. Er worden metingen en onderzoeken verricht naar de elektrolyten, bicarbonaat, nierfunctie, zuurgraad en de aldosteron-renine ratio. Daarnaast wordt er een CT-scan gemaakt om de bijnieren in beeld te brengen.

Kaliumsuppletie is nodig bij patiënten met een hypokaliemie. Aldosteronreceptorblokkers en kaliumsparende diuretica zijn de hoeksteen van de therapie in het geval van bilaterale hyperplasie.

Curatieve en definitieve therapie voor een adenoom bestaat uit een chirurgische resectie van de bijnier. Eén bijnier is genoeg om voldoende te kunnen produceren. Wanneer het syndroom van Conn wordt veroorzaakt door bilaterale hyperplasie, is chirurgie niet in staat de ziekte te genezen. Hierbij is langdurig medicatie noodzakelijk.

Syndroom van Cushing (overmaat corticosteroïden)

Het syndroom van Cushing is de klinische conditie die optreedt bij een overmaat aan corticosteroïden, ongeacht de oorzaak hiervan. De ziekte van Cushing omvat een hypofyse-adenoom met overproductie van ACTH. Dit onderscheid is belangrijk. ACTH kan ook worden afgeven door neoplasmata van andere structuren dan de hypofyse. Deze ectopische afgifte treedt veelal op bij kleincellige longtumoren en neuroendocriene tumoren van verschillende organen.

De meest voorkomende oorzaak is het gebruik van exogene corticosteroïden in de behandeling van steroïd-gevoelige ziekten. De belangrijkste classificatie van het endogene syndroom van Cushing is in ACTH-afhankelijk en ACTH-onafhankelijk. Bij de ziekte van Cushing en andere ACTH-afhankelijke oorzaken, leidt gegeneraliseerde hyperplasie van de cortex van de bijnier tot abnormale waarden van de androgenen. Bijnieradenomen echter die alleen cortisol afgeven, zullen de afgifte van ACTH remmen, waardoor de activiteit van de andere delen van de cortex wordt onderdrukt en er juist weinig androgenen aanwezig zullen zijn.

De mortaliteit van een onbehandeld syndroom van Cushing is hoog. Veel voorkomende doodsoorzaken zijn infecties en cardiovasculaire complicaties.

Het syndroom van Cushing ontstaat door een overmaat aan corticosteroïden. Hieronder staat een onderverdeling naar oorzaken:

1. Exogene intake van corticosteroïden in de vorm van medicijnen.

2. Endogeen: ACTH-afhankelijk: hypofyseadenoom of ectopische ACTH secretie

3. Endogeen: ACTH-onafhankelijk: adrenocorticale nieuwvorming of hyperplasie van de bijnieren.

De secretoire activiteit van een tumor varieert enorm. Het ontstaan en de remissie van de symptomen zijn daarom grillig.

Het syndroom van Cushing kent vele symptomen afhankelijk van de etiologie en ernst. Deze staan hieronder genoemd:

• gewichtstoename

• veranderde lichaamsvetverdeling, leidend tot een centrale obesitas, dikke nek, striae en moon face

• anorexie en gewichtsverlies

• spierzwakte

• acne en overbeharing

• labiele gemoedstoestand of depressie

• onregelmatige cyclus

• osteoporose

• verhoogd risico op infecties

• matige wondgenezing

• huidpigmentatie

• polycysteus ovarium syndroom

• nierstenen

• hypertensie

• diabetes mellitus type 2

Om te kunnen differentiëren tussen ACTH-afhankelijke en ACTH-onafhankelijke oorzaken kan er gebruik worden gemaakt van de dexamethason suppressie test. Op dag 1 wordt cortisol gemeten en neemt de patiënt dexamethoson in. De volgende dag wordt weer het serum cortisol gemeten. Bij ACTH-onafhankelijke pathologie zal er in het algemeen geen respons zijn op de dynamische test. Bij ACTH-afhankelijke pathologie zal het cortisol reageren op de dexamethason inname.

Het is belangrijk om symptomen goed onder controle te houden en men moet dan ook alert zijn op infecties, hypokaliemie, hypertensie, hyperglykemie en psychiatrische symptomen. Deze moeten bestreden worden. Er zijn medicijnen die de cortisolproductie remmen (ketoconazol). De enige curatieve therapie is chirurgische excisie van de tumor. Na deze ingreep moet lang hydrocortison ingenomen worden.

Congenitale bijnierhyperplasie = adrenogenitaal syndroom

Het adrenogenitale syndroom is het gevolg van een enzymdefect dat leidt tot blokkering van de cortisolproductie en een overproductie geeft van de hormonen die voor deze blokkering zitten: 17-hydroxyprogesteron. De aandoening erft autosomaal recessief over. Cortisol is nodig voor feedback naar de hypofyse. Nu deze feedback wegvalt omdat de cortisolproductie niet goed kan plaatsvinden, treedt er een reactieve verhoging van de spiegel van ACTH op. Dit stimuleert de productie van steroïden (die voor het blok zitten). Tevens wordt hyperplasie van de bijnier gestimuleerd.

Er bestaan drie vormen van het adrenogenitaal syndroom:

• De klassieke zout verliezende vorm. Hierbij kunnen de cortisol en aldosteron-deficiëntie leiden tot levensbedreigende circulatoire collaps en hypoglykemie.

• De klassieke viriliserende vorm. Androgene precursors accumuleren en leiden tot masculinisatie van vrouwelijke foetussen. Bij mannen uit deze ziekte zich door een vroege onset van de puberteit, korte lengtegroei en kleine testes

• De late onset non-klassieke vorm. De symptomen die voorkomen bij de non-klassieke vorm zijn hetzelfde als bij het polycysteus ovariumsyndroom. Bij deze vorm is er wel enige enzymrestactiviteit (minor genetische afwijkingen).

Bij de diagnostiek kan het volgende worden aangetoond: laag natrium, hoog kalium en een acidose. Daarnaast kan er sprake zijn van een hypoglykemie en zijn het serum cortisol en aldosteron laag. De diagnose wordt bevestigd als 17-hydroxyprogesteron verhoogd is.

Bij de behandeling van ernstige vormen worden er corticosteroïden en mineralocorticoïden gegeven. Kinderen worden met een lage dosis behandeld en het serum 17-hydroxyprogesteron, de groei en ontwikkeling worden gemonitord. Wanneer er een grote kans bestaat dat een ongeboren kind congenitale bijnierhyperplasie heeft, wordt de moeder tijdens de zwangerschap behandeld met synthetische corticosteroïden (dexamethason), wat virilisatie voorkomt. Bij de niet-klassieke ziekte kunnen lage doseringen van steroïden in de nacht de hoge waarde van ACTH onderdrukken en daardoor de hyperplasie en de klachten verminderen.

In het plaatje staan the major adrenal steroids and pathways weergegeven.

http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pediatrics_general/1331341-1331362-919218-919334.jpg

Hypogonadisme bij de man

De klachten bij hypogonadisme zijn meestal het gevolg van androgeen deficiëntie: verminderd libido, erectiele dysfunctie, hogere stem, kleinere testis, verminderde ontwikkeling van de testis en het scrotum, verminderde fertiliteit, eunuchoïde bouw, verminderde spiervorming, osteoporose en verminderde lichaamsbeharing.

Bij vermoeden op hypogonadisme moeten het gehalte testosteron, LH en FSH worden gemeten. Deze waarde helpen bij het onderscheidt tussen een primair testiculair probleem of een probleem met de hypothalamus-hypofyse-as. Afhankelijk van de oorzaak is sperma-analyse, chromosoomonderzoek og botonderzoek noodzakelijk.

Oorzaken van hypogonadisme

• Hypothalamus-hypofyse-as ziekte (gonadotrofine deficiëntie)
  om dit vast te stellen zijn een MRI scan van de hypofyse, prolactine bepaling en andere hypofyse testen nodig. Een verlaagd testosteron zonder verhoging van de gonadotrofine hormonen is een belangrijke bevinding.

  • Hypopituïtarisme

  • Kallmannsyndroom (selectieve gonadotrofine deficiëntie)

  • Ernstige systemische ziekte

  • Ernstig ondergewicht

• Hyperprolactinemie

• Primaire gonadale ziekte (aangeboren

  • Anorchia (leydigcel agenesis)

  • Cryptorchisme

  • Chromosoomafwijkingen (Klinefelter syndroom)

  • Enzym defecten (5-alfa-reductase deficiëntie)

• Primaire gonadale ziekte (verworven)

  • Testiculaire torsie

  • Orchidectomie

  • Lokale testiculaire ziekte

  • Toxiciteit door chemo of bestraling

  • Orchitis

  • Chronische nierziekte

  • Cirrose/alcohol

• Androgene receptor deficiëntie

De oorzaak van hypogonadisme kan zelden worden behandeld. Testosteron kan wel worden aangevuld door testosteron vervangende therapie. Dit is om de huidige symptomen onder controle te krijgen en osteoporose op de lange termijn te voorkomen. Meestal wordt een transdermale gel of intramusculaire injectie voorgeschreven. Bij gonadotrofine deficiëntie kan LH en FSH worden toegediend. Hierdoor komt de testosteron productie weer op gang. Pulsatiele GnRH kan worden gebruikt wanneer de man vruchtbaarheid wil worden.

Cryptorchisme
Dit is het niet indalen van de testikels. Meestal wordt het behandeld door chirurgische exploratie en orchidopexie in de vroege kindertijd . Na die leeftijd bestaat er een verhoogd risico op dynfunctie van het kiemepitheel, door de schade die misschien al is opgelopen. Het ontbreken van de afdaling in de puberteit wordt geassocieerd met subfertiliteit.. Intra-abdominale testes hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligniteiten, in dit geval wordt orchidectomie geadviseerd.

Syndroom van Klinefelter
Het syndroom van Klinefelter is een veel voorkomende aangeboren afwijking , bij 1 op de 1000 mannen. Het is een chromosomale aandoening, waardoor de man een extra X-chromosoom heeft. Hierdoor is er verlies van Leydigcellen en dysgenesie van de tubuli seminiferi. De patiënten hebben een slechte seksuele ontwikkeling in de adolescentie, kleine of niet ingedaalde teelballen, gynaecomastie en/of onvruchtbaarheid . Vaak is er een lange beenlengte en een lange lichaamslengte. De androgeendeficiëntie leidt tot een verminderde sluiting van de epifysairschijf in de puberteit . Patiënten hebben soms gedragsproblemen en leermoeilijkheden . Er is ook een aanleg voor diabetes mellitus, borstkanker ,emfyseem en bronchiectasis. Dit staat allemaal los van de testosterondeficiëntie .

Klinisch onderzoek toont kleine en stevig testes, meestal gynaecomastie en andere tekenen van androgeendeficiëntie. Sommige patiënten hebben wel normale puberteit, maar presenteren zich later met onvruchtbaarheid. De diagnose kan bevestigd worden door chromosomale analyse. De behandeling bestaat uit androgeen vervangende therapie. Er is geen behandeling tegen de onvruchtbaarheid.
Syndroom van Kallmann 's
Dit is een geïsoleerde GnRH-deficiëntie. Het wordt geassocieerd met verminderde of afwezige reukzin (anosmie ) , en soms met andere benige afwijkingen (gespleten gehemelte), renale en cerebrale afwijkingen (bijvoorbeeld kleurenblindheid ). Het is vaak familiaire en wordt gewoonlijk X-gebonden overgeërfd. Er is een mutatie in het gen dat KAL1 anosmin-1 codeert. Behandeling is hetzelfde als bij secundaire hypogonadisme ( zie p . 976 ). Vruchtbaarheid behandeling is mogelijk.

Gynaecomastie

Gynaecomastie is ontwikkeling van borstweefsel bij de man. Oorzaken hiervoor zijn: hyperthyreoïdie, hyperprolactinemie, renale ziekte, leverziekte, hypogonadisme, oestrogeen producerende tumoren, HCG-producerende tumoren en borstkanker. Het gevolg is vaak het gevolg van een onbalans tussen vrij oestrogeen- en vrij androgeeneffecten op het borstweefsel.
Puberale gynaecomastie komt in 50 % van de normale jongens voor en is vaak asymmetrisch. Het verdwijnt meestal spontaan binnen 6-18 maanden. Na deze periode kan het eventueel chirurgische worden verwijderd. De reden hiervoor is een relatieve oestrogeen overmaat.
Gynaecomastie bij oudere mannen vereist een volledige beoordeling van potentieel ernstige onderliggende ziekte, zoals bronchiale carcinoom en testiculaire tumoren ( bijv. Leydig cel tumoren ). Echter kan het ook fysiologisch zijn, doordat de aromatase activiteit toeneemt met de leeftijd. Aromatase is een enzym van de cytochroom P450 familie en converteert androgenen naar oestrogenen produceren.

bijlage_week_1_stow_ii.pdf