Bevat aantekeningen bij de colleges, werkgroepen etc. bij het blok uit 2014-2015

Week 1

Deel 1 Hoorcolleges

HC 1 Inleiding in de nefrologie

De nieren liggen achterin de buikholte en kunnen dus niet met de handen gevoeld worden. Beide nieren worden van bloed voorzien door de a. renalis. Het bloed wordt weer afgevoerd door de v. renalis. De nier heeft een duidelijke opbouw:

• Nierschors, dit is een radiaire structuur.

• Niermerg, dit is ook een radiaire structuur.

De radiaire structuur van nierschors en –merg wordt verklaard door het feit dat nefronen in radiale richting gerangschikt zijn. Er zijn twee soorten nefronen bekend: de juxtamedullaire (diepe) en de corticale nefronen (oppervlakkige. We richten ons met name op de juxtamedullaire nefronen, omdat deze van groot belang zijn bij het concentrerend vermogen van de nier. Zij hebben een grotere Lis van Henle. Deze bestaan uit de volgende structuren:

• De glomerulus. Dit is een kluwen van vaten met een aanvoerend (afferent) en een afvoerend (efferent) bloedvat. Hier vindt onder invloed van de bloeddruk filtratie plaats waardoor in water opgeloste afvalstoffen in het kapsel van Bowman terecht komen. Er wordt heel veel voorurine gemaakt, zo’n 150 L. Hiervan wordt 99% weer teruggehaald met behulp van tubulaire resorptie.

• Proximale tubulus. Deze is verantwoordelijk voor ongeveer 2/3^e van de resorptie.

• Lis van Henle, deze heeft een groot concentrerend vermogen.

• Distale tubulus. Hier wordt de uitscheiding van stoffen gereguleerd.

Aan elke aftakking van een arterie bevindt zich een glomerulus. De capillairen in de glomerulus worden bekleed met endotheelcellen die ruten op een basaalmembraan. Aan de andere kant van dit basaalmembraan liggen de podocyten. Stoffen die gefiltreerd worden gaan door deze lagen heen en komen in de ruimte van Bowman terecht.

Deze drie lagen vormen dus de filtratiebarrière. Onder invloed van de bloeddruk wordt vocht door de capillairwand geperst richting het kapsel van Bowman, alleen wateroplosbare stoffen kunnen mee en sommige eiwitten die klein genoeg zijn. Voorbeelden zijn glucose, water, aminozuren (moeten behouden blijven), ureum en mineralen (zouten). Welke stoffen wel en niet worden gefiltreerd is afhankelijk van de grootte van deze stoffen en hun lading. De basaalmembraan heeft een negatieve lading, waardoor negatief geladen stoffen niet worden gefiltreerd.

Vier drukken spelen een rol bij het filtratieproces: de hydrostatische en oncotische druk binnen het capillair en de hydrostatische en oncotische druk in het kapsel van Bowman. De hydrostatische druk in het capillaire netwerk van de glomeruli is relatief hoog. Dit komgt omdat de weerstand naar het capillaire netwerk minder hoog is, waardoor er meer van de systemische druk overblijft. De niercapillairen hebben er baat bij dat de druk relatief hoog is vanwege de filtratie. Tijdens de filtratie stijgt de oncotische druk in de capillairen, de eiwitconcentratie stijgt immers. De hydrostatische druk in het kapsel van Bowman is relatief laag en redelijk constant.

Ook heerst er nauwelijks een oncotische druk, omdat de voorurine vooral uit vocht bestaat. Het verschil tussen de hydrostatische druk en de oncotische druk in het capillair wordt op een gegeven moment steeds kleiner waardoor op een gegeven moment de filtratie een eindpunt bereikt. Met behulp van weerstanden in de afferente en efferente arteriole kan de GFR (glomerular filtration rate = filtratiesnelheid) worden gereguleerd doordat zij de hydrostatische druk in het capillaire netwerk van de glomerolus kunnen reguleren.

Juxtraglomerulaire cellen ronde de afferente arteriole maken renine en reageren op druk. Deze bevatten drukreceptoren die in actie komen wanneer de druk daalt. Renine word dan afgegeven met als gevolg vochtretentie en dus een hogere bloeddruk. Zij zorgen op deze manier voor activatie van het RAAS-systeem.

Bij verlies van nefronen treedt er vaak een situatie op waarbij de afferentie arteriole verwijd en de efferente arteriole vernauwd. Dit heeft op korte termijn een gunstig effect. Door de verhoogde druk zal er meer gefiltreerd worden. Op langer termijn is dit echter niet wenselijk, omdat er door de verhoogde druk schade in het nefron zal optreden.

De nieren hebben een aantal functies, de meest bekende is natuurlijk het uitscheiden van afvalstoffen. Maar de nieren hebben ook allerlei andere functies, waaronder:

• De productie van erythropoïetine (EPO). Dit stofje zet het beenmerg aan tot de productie van rode bloedcellen. Wanneer de nieren uitvallen kan er dus een anemie ontstaan.

• Productie van actief vitamine D. In de huid wordt pro-vitamine D gesynthetiseerd onder invloed van zonlicht, dit wordt in de nier omgezet tot actief vitamine D.

• Regulatie van de fosfaatbalans. Fosfaat is een zout wat vrijkomt bij eiwitrijke voeding.

• Regulatie van de kaliumbalans, ook kalium komt binnen via de voeding. Wanneer er een verstoring in deze balans plaatsvindt, gaat het meestal om hyperkaliemie, dit kan ritme- en geleidingsstoornissen veroorzaken die heel bedreigend kunnen zijn.

• Regulatie van de zuur-base balans. In het metabolisme van de mens ontstaan veel meer zuren dan basen, hierdoor ontstaat er een acidose. De nieren spelen een belangrijke rol bij het uitscheiden van een overmaat aan H⁺-ionen.

• Regulatie van de natriumbalans, en daarmee dus een bijdrage aan de bloeddruk- en volume regulatie.

• Regulatie van de waterbalans en daarmee dus een bijdrage aan de volumeregulatie.

Een voorbeeld: de nieren zorgen samen voor ongeveer 180 L voorurine per dag. In het plasma bevindt zich ongeveer mol/L creatinine dat niet aan eiwit gebonden is, wateroplosbaar is en bovendien ook klein is waardoor het makkelijk uitgeperst kan worden. In totaal moeten de nieren dus 180 L x 100mol/L = 18 mmol creatinine kwijt raken. Als dit in 180 L gedaan wordt zou er veel te veel vocht verloren gaan en zou er dehydratie optreden.

Het merendeel van het vocht wordt dus teruggeresorbeerd zodat er uiteindelijk zo’n 1,8 L per dag aan uiteindelijke urine geproduceerd wordt met daarin die 18 mmol creatinine. De concentratie van de creatinine in de urine is dus met een factor 100 verhoogd (10 mmol/L).

GFR x [creatinine]plasma = excretie creatinine
GFR= excretie creatinine/ [creatinine]plasma

De excretie van creatinine is volume urine x [creatinine]urine en dit is constant.

De excretie van creatine is afhankelijk van de spiermassa. Het kan bepaald worden door middel van een 24-uurs meting. Een andere mogelijkheid is het maken van een schatting gebasseerd om leeftijd, geslacht en ras.

Nierinsufficiëntie

De nieren kunnen op drie niveaus minder gaan functioneren:

• Renaal, dit betreft de nier zelf en bestaat zelf ook weer uit twee niveaus:

  • Glomerulair, dus ziekte van de glomerulus.

  • Tubulo-interstiteel, dus ziekte van de tubuli.

• Postrenaal, dit betreft het niveau achter de nier. Hier gaat het om een afsluiting van de afvoer van urine waardoor druk in nier en tubuli enorm hoog is en er op een gegeven moment geen filtratie meer kan plaatsvinden. Denk bijvoorbeeld aan een steen in de ureter.

• Prerenaal, dit betreft het niveau voor de nier. Als de systemische bloeddruk bijvoorbeeld heel erg laag is gaat de filtratiedruk ook omlaag en kunnen er dus minder afvalstoffen worden uitgescheiden. De filtratiedruk kan ook dalen door een verhoogde weerstand in de nierslagader door bijvoorbeeld een stenose of atherosclerose.

Een nierinsufficiëntie wordt ook wel uremie genoemd, omdat ureum zich ophoopt in het bloed. Een eerste probleem bij nierinsufficiëntie is namelijk dat er zich afvalstoffen in het bloed ophopen als gevolg van een verminderde GFR. Als gevolg hiervan treedt er een uremisch syndroom op. Dit kan acuut, subacuut of chronisch optreden. Bij acuut spreken we van uren tot dagen, bij subacuut van weken tot maanden en bij chronische nierinsufficiëntie van maanden tot jaren. Achter deze verdeling schuilen verschillende ziektebeelden met een andere behandeling. Onderscheid kan gemaakt worden met behulp van echografie en ook is het handig om de creatininewaarde te vergelijken met eerdere waarden, dus om oude getallen op te zoeken. Ook de anamnese is belangrijk.

De symptomen die bij deze ophoping van afvalstoffen in het bloed voorkomen, worden samen het uremisch syndroom genoemd. Symptomen zijn weinig specifiek, bijvoorbeeld moeheid, slapeloosheid, jeuk, rusteloze benen, een slechte eetlust, slechtere reukzin, slechtere tastzin, slechtere smaak, ondertemperatuur, pericarditis, een perifere neuropathie (gevoelsstoornissen) of seksuele dysfunctie. Dit is dus allemaal weinig specifiek.

Specifiekere symptomen zijn convulsies, spierkrampen, een verhoogde bloedingsneiging en een verhoogd infectierisico. De symptomen zijn ook afhankelijk van de snelheid van ontstaan van de uremie, bij een acute uremie zijn de patiënten erg ziek en bij een chronische uremie zijn er slechts minimale klachten.

Naast het uremisch syndroom zijn er meerdere gevolgen van nierinsufficiëntie:

• Een verstoorde volumebalans door retentie van zout en water. Dit kan hypertensie, perifeer oedeem en kortademigheid door longoedeem als gevolg hebben.

• Een verstoorde kaliumbalans door retentie van kalium. Dit betreft meestal een hyperkaliemie die ritme- en geleidingsstoornissen als gevolg kan hebben.

• Een verstoord zuur-base evenwicht door retentie van H⁺-ionen. Hierdoor ontstaat globaal een verminderde celfunctie door een veranderde configuratie van eiwitten, maar ook dyspnoe door hyperventilatie bij metabole acidose kan optreden.

• Anemie door een verminderde productie van EPO. Dit leidt tot moeheid en hypertrofie van het linker ventrikel.

• Botafwijkingen door gebrek aan actief vitamine D en fosfaatretentie. Dit leidt tot botpijnen en fracturen, maar ook tot vaatverkalkingen en verhoogde cardiovasculaire sterfte.

Het is heel belangrijk om onderscheid te maken tussen prerenaal en postrenaal en tussen glomerulair en tubulo-interstitieel. Hiervoor is een echo van groot belang: het is een niet-invasieve methode die bijna niks kost maar wel hele belangrijke gegevens oplevert. Bij een chronische nierziekte zijn de nieren vaak klein en verschrompeld, bij gezwollen nieren moet eerder aan een acute oorzaak gedacht worden. Ook kan er stuwing en asymmetrie gezien worden.

Een renale afwijking wordt vaak gediagnosticeerd wanneer prerenale of postrenale oorzaken uitgesloten zijn. Hier moet dan ook weer onderscheid worden gemaakt tussen glomerulaire afwijkingen en tubulo-interstitiële afwijkingen. Dit kan gedaan worden op grond van erytrocyturie en leukocyturie. Leukocyten zijn groter dan erythrocyten, wanneer capillairen kapot gaan, ontstaat er dus eerder een erythrocyturie. Bij tubulo-interstitiële afwijkingen zijn de tubuli beschadigd en kunnen leukocyten direct in de tubulus terecht komen en met de urine vervolgens in de blaas. Leukocyten kunnen vastlopen op een eiwit dat door de DCT wordt uitgescheiden en cilinders vormen die met de urine het lichaam verlaten. Ook gaan de erytrocyten kapot omdat ze door gaten in de capillairen worden geperst (in de glomerulus). Deze beschadiging in de erythrocyten heet dysmorfie en wanneer dit gezien wordt, is het zeer waarschijnlijk dat de erytrocyten uit de glomerulus afkomstig zijn. Omdat eiwitten vaak ook lekken wanneer er erytrocyten lekken ontstaat er vaak ook een proteïnurie.

Verschillende aandoeningen verantwoordelijk voor de verschillende vormen van nierinsufficiëntie zijn:

• Prerenale afwijkingen:

  • Volumetekort.

  • Hartfalen. De nier kan niet differentiëren tussen een lage bloeddruk, omdat het hart te weinig druk opbouwt, of een te lage bloeddruk door een gebrek aan vocht.

  • Nierarteriestenose.

  • Arteriolosclerose.

  • Arteriolitis, door:

    • Zwangerschap.

    • Maligne hypertensie.

• Renale afwijkingen:

  • Glomerulaire ziekten.

    • Glomerulonephritis

      • Door ontsteking.

      • Zonder ontsteking.

    • Glomerulosclerose.

  • Tubuli-interstitiële ziekten. Hieronder vallen ook erfelijke aandoeningen.

    • Cystenieren. Hierbij zijn er geen buisjes maar worden er cystes gevormd waardoor het normale nierweefsel wordt verdrongen.

    • Nefronoftisis.

    • Interstitiële –itis.

      • Toxisch

      • Infectieus

    • Steenlijden.

    • ATN.

• Postrenale afwijkingen:

  • Obstructie. Dit kan aan één kant zijn of als gevolg van een retroperitoneale tumor die op beide takken van de nierarterie drukt waardoor beide nieren niet meer van bloed voorzien worden. Een echo kan uitkomst bieden om het niveau van de obstructie te zoeken.

    • Steenlijden

    • Tumor

    • Prostaathypertrofie.

  • Refluxnefropathie.

  • Aanlegstoornissen.

Het tempo waarin nierinsuffciëntie ontstaat is van belang voor de behandeling. Wanneer het snel ontstaat heeft het waarschijnlijk een acute oorzaak, zoals acute glomerulonefritis, acute tubulusnecrose, acute tubulo-interstitiële nefritis of HUS. Deze aandoeningen gaan vaak vanzelf over en er wordt dus geen therapie gegeven, hooguit ondersteunend.

Chronische oorzaken betreffen veel meer erfelijke aandoeningen, zoals cystenieren, chronische vormen van glomerulonefritis, chronische tubulo-interstitiële nefritis, renovasculaire nierziekten en diabetische nefropathie. Suikerziekte kan scherp gereguleerd worden, maar aan cystenieren kan bijvoorbeeld niks gedaan worden.

Heel vaak bestaat er geen specifieke therapie, maar moet er gericht worden op de complicaties van nierinsufficiëntie en op het voorkomen van verdere achteruitgang van de nierfunctie. Ook moet er worden voorbereid op nierfunctievervangend behandeling.

Onder de subacute oorzaken vallen aandoeningen die worden samengevat onder de noemer ‘rapidly progressive glomerulonephritis’. Voorbeelden zijn M. Wegener, SLE, anti-GBM nefritis en M. Henoch Schonlein/IgA nefropathie. Dit gaat met name om een ontsteking van de kleine bloedvaatjes en is het best te behandelen met agressieve therapie, bijvoorbeeld corticosteroïden.

HC 2 Chronische nierschade

Chronische nierinsufficiëntie (CNI) is een belangrijk probleem in omvang toenemend, er zijn heel veel patiënten die het blijken te hebben. Om deze patiënten goed in te kunnen delen is er een stagiëring gemaakt in partjes:

• Een normaal GFR (>90 mL/min/1.73 m²) en persisterende albuminurie, dus met nierschade (stadium I).

• Een GFR tussen de 60 en 89 mL/min/1.73 m² en persisterende albuminurie (stadium II).

• Een GFR tussen de 30 en 59 mL/min/1.73 m² (stadium III). Alleen de GFR is belangrijk vanaf stadium III.

• Een GFR tussen de 15 en 29 mL/min/1.73 m² (stadium IV).

• Een GFR <15 mL/min/1.73 m² ofwel nierziekte in een terminaal stadium met dialyse (stadium V).

Om van chronische nierinsufficiëntie te spreken moet de nierinsufficiëntie meer dan 3 maanden bestaan. De behandeling van de verschillende stadia van CNI verschilt heel erg. In de eerste 2 stadia is nog veel mogelijk, in het laatste stadium is niervervangende therapie nodig om nog te kunnen overleven. In stadium III en IV worden met name de complicaties behandeld.

Om de GFR te kunnen bepalen moet eigenlijk 24 uur urine verzameld worden om hieruit de 24-uurs excretie van creatinine te bepalen. Dit is vervelend voor de patiënt en bovendien worden er veel fouten in gemaakt. Tegenwoordig wordt dus veel gebruik gemaakt van de eGFR: de estimated GFR. Er zijn normogrammen gemaakt waarmee op grond van de gegevens van de patiënt een geschatte GFR kan worden verkregen. De creatinine excretie wordt hierbij geschat met behulp van gegevens over leeftijd, geslacht en ras (schatting spiermassa). Dit is allemaal verwerkt tot de MDRD of CKD-EPI formule. Deze formule is gevalideerd bij blanken met chronische nierschade en heeft als voordeel dat bij obesen het overgewicht (vet) niet wordt meegerekend. Het nadeel van de formule is dat bij slanke mensen de nierfunctie overschat wordt en bij overmatig gespierden (bodybuilders) onderschat.

Verder moet er rekening worden gehouden met
– een verandering in creatinine gehalte, als dit bijvoorbeeld eerst 60 was en dan 90 micromol/L dan is er dus 1/3e deel verlies aan nierfunctie.
– proteïnurie, een verlies van meer dan 500 mg/24 hr kan wijzen op een nierziekte in engere zin en het is prognostisch indicatief voor sterfte en nierfunctieverlies.

– albuminurie, dit is van prognostische betekenis bij diabetespatiënten en bij patiënten met hypertensie. Je meet het albumine in 24 hr en je deelt dit vervolgens door het creatinine gehalte. Een normale waarde zou zijn kleiner dan 2 mg/mmol. Men spreekt van een albuminurie als dit gehalte 2-20 mg/ml is.

Het is normaal dat de GFR naarmate je ouder wordt iets afneemt. Bij mensen met albuminerie neemt de GFR echter veel sneller af. Het is van belang dat deze progressie vertraagd wordt. Hoe eerder ingegrepen wordt, hoe beter. .

De sterfte aan CNI neemt enorm toe naarmate de GFR daalt. Ook neemt de kans op hart en vaatziekten toe naarmate het GFR daalt. De traditionele risicofactoren voor het ontwikkelen van chronische nierschade zijn: hypertensie, dyslipidemie, obesitas, diabetes en roken. Daarnaast speelt ook de leeftijd, het geslacht, het ras, genetische factoren, de voorgeschiedenis en de mate van lichaamsbeweging een rol. Spicifiekere risicofactoren zijn: verstoorde calcium-fosfaathuishouding, anemie, chronische inflammatie, urinezuur en albuminerie. Een deel van deze specifieke risicofactoren ontstaan ook als gevolg van de metabole ontregeling bij nierschade. Zo kan er als gevolg van nierschade urinezuur gevormd worden, anemie ontstaan, de regulatie van calcium en fosfaat worden verstoord, water en zout retentie optreden en uremie ontstaan.

Nierschade kan behoorlijk impact hebben op het normale behandelingsproces van een patiënt. Zo moet goed worden uitgekeken bij het voorschrijven van medicatie. Sommige medicijnen kunnen extra nierschade induceren. Ook moet er opgepast worden bij het voorschrijven van medicijnen die renaal uitgescheiden worden. Ook kunnen zich problemen zich voordoen bij diagnostiek. Zo moet er opgepast worden bij gebruik van röntgencontrast, omdat dit de nierschade kan verergeren.

De behandeling van nierschade bestaat uit het vertragen van de progressie, het behandelen van de cardiovasculaire risicofactoren, het behandelen van de complicaties en het tijdig verwijzen voor nierfunctievervangende behandeling.

Chronische nierschade ontstaat in de meeste gevallen als gevolg van diabetes of hypertensie. Bij de behandeling van de nierschade moet ook geprobeerd worden om de oorzaak te behandelen.

Bij nierschade is er sprake van verlies van nefronen. Hierdoor zal de totale GFR dalen. De resterende nefronen moeten dit op gaan vangen. Zij moeten dus meer gaan filtreren. Om dit mogelijk te maken zal het vas afferens meer dilateren en het vas efferens meer contraheren, waardoor de druk in de capillairen in de glomerulus stijgt. Door de stijging van de filtratiedruk zal de GFR weer toenemen. Dit compensatiemechanisme is nuttig op korte termijn, maar op langer termijn is dit schadelijk. Uiteindelijk zal er namelijk door de hogere druk hyperfiltratie ontstaan, waardoor schade aan het nefron ontstaat. Door de hoge druk zullen ook macromoleculen de capillairen uitlekken, waaronder eiwitten. Er ontstaat dus proteïnurie. Als gevolg hiervan ontstaat nog meer schade. Uiteindelijk zal er glomerulosclerose en tubulo-interstitiële schade optreden. Dit leidt weer tot een afname van de GFR. Uiteindelijk zal de nier verschrompelen.

De nierschade uit zich in eerste instantie in hypertensie en albuminerie (proteïnurie).

Om de achteruitgang van de nierfunctie te remmen en te beschermen tegen hart en vaatziekten kunnen de volgende medicijnen worden voorgeschreven: renine-remmers, ACEremmers en angiotensine receptor blokkers. De ACEremmer heft de constrictie van de efferente arteriole op. Hierdoor zal de GFR wel afnemen, en het plasmacreatinine stijgen. Daarnaast kunnen ook andere antihypertensiva worden voorgeschreven om de hoge bloeddruk te behandelen. Bescherming tegen hart en vaatziekten gebeurt door het behandelen van dyslipidemie door middel van statines en dieet, het behandelen van obesitas door leefstijinterventie (afvallen) en het behandelen van diabetes door glucose regulatie. De achteruitgang van de nierfunctie wordt verder geremd door het urinezuur te verlagen met allopurinol en een eiwitbeperkt dieet te volgen.

Ook moet de calcium fosfaat huishouding gereguleerd worden. Bij patiënten met nierschade is er namelijk een verstoorde fosfaat uitscheiding. Daarnaast is er ook een verminderde activatie van vitamine D door de nieren. Geactiveerd vitamine D speelt een rol bij de opname van calcium in de darm. Als gevolg van de nierschade wordt er minder calcium opgenomen. Hierdoor zal de bijschildklier het hormoon PTH gaan produceren, dat calcium vrij zal gaan maken uit de botten. Door de verstoorde fosfaatuitscheiding zal het calcium met het fosfaat complexen vormen en neerslaan in de bloedvaten. Om dit te voorkomen worden de volgende maatregelen genomen:

• Vitamine D geven

• Fosfaat beperken in de voeding

• Dialyseren

• Fosfaatbindende medicatie

• Calciumreceptor op de bijschildklier blokkeren

• Bijschildklier operatief verwijderen

De nierinsufficiëntie kan ook leiden tot een renale anemie. De insufficiënte leidt tot een verminderde ijzeropname, een verminderde epo-productie en ongevoeligheid voor epo. Hierdoor is er verminderde bloedaanmaak. Dit treedt op bij een GFR lager dan 50 ml/min. Dit kan behandeld worden door ijzer en EPO toe te dienen.

Bij peritoneaaldialyse gaat de zogenaamde zaagtand in de concentratie eruit. De creatinineconcentratie ligt echter nog wel boven de gewenste waarde, het ureum is ook nog licht verhoogd en het hemoglobine is te laag. Laag moleculaire stoffen kunnen met PD goed uit het lichaam verwijderd worden. Dialyse is natuurlijk geen ideale methode, de patiënt kan ermee overleven maar de kwaliteit van leven gaat erg achteruit.

Het nadeel van hemodialyse is dat er een ineffectieve klaring plaatsvindt, een ineffectieve volumeregulatie is en dat er onfysiologische fluctuaties in de plasmaconcentraties te zien zijn. Hierdoor zijn er vocht- en dieetbeperkingen nodig, zijn er farmaca nodig en zijn er klachten en ongewenste effecten. Om de functionaliteit van de behandeling te vergroten zijn er een aantal ideeën waaronder het verhogen van de frequentie naar 6 keer 2 uur per week (SDHD), het verhogen van de duur naar 3 keer 8 uur per week of zowel het verhogen van de frequentie als het verlengen van de duur naar 6 keer 8 uur per week (NHHD).

Dit laatste wordt vaak ‘s nachts gedaan en het leidt tot een enorme verbetering van leven. Vroeger werd er alleen bij patiënten met een shunt in de halsslagader ’s nachts dialyse verricht, maar tegenwoordig wordt dit ook bij patiënten met een shunt in de arm gedaan.

Transplantatie geeft echter de allermooiste controle. Na transplantatie zit de patiënt wel levenslang aan antirejectie behandeling vast. Complicaties zijn infecties, maligniteiten, dyslipidemie, diabetes, hypertensie, chronische rejectie, etc.

Transplantatie geeft de allermooiste controle. Na transplantatie zit de patiënt levenslang aan antirejectie behandeling vast. Complicaties zijn infecties, maligniteiten, dyslipidemie, diabetes, hypertensie, chronische rejectie, etc.

HC 3 – Nefropathologie

Normaal nierbiopt

Een normaal nierbiopt wordt met een holle naald vanuit de rug genomen. Macroscopisch kun je onderscheid maken tussen de cortex en het merg. In de cortex kun je een kluwen van capillairen onderscheiden, dit is een glomerulus. In het merg zijn geen glomeruli te zien, wel ligt er een netwerk van capillairen.

Microscopisch zijn de normale glomeruli goed ontplooid. Daarnaast liggen de tubuli dicht tegen elkaar aan. De proximale tubuli zijn te herkennen aan het ruime cytoplasma. De distale tubuli hebben minder cytoplasma, centrale kernen en een duidelijk lumen.

Patiënt 1

Man, 24 jaar oud, krijgt diclofenac voor een voetbalblessure (diclofenac is een NSAID). Een paar dagen later krijgt hij koorts en huiduitslag (netelroos). Het lijkt op een allergische reactie. Hij merkt ook dat hij minder gaat plassen. Zijn creatinine is 455 mol/l. In de urine worden leukocytencilinders gezien met eosinofiele granulocyten.

Het gaat hier waarschijnlijk om een renale oorzaak en dan met name om een tubulo-interstitiële afwijking vanwege de leukocytencilinders. Er wordt een biopt genomen om deze diagnose met zekerheid te kunnen stellen.

Op een lage vergroting is een onregelmatig beeld te zien: deels een normale structuur en deels een infiltraat met ontstekingscellen. De tubuli liggen hierdoor niet meer netjes naast elkaar. Het ontstekingsinfiltraat bestaat uit monocyten en eosinofiele granulocyten. Deze laatste cellen komen typisch voor bij allergische reacties.

Het gaat hier dus om een uitgebreide tubulo-interstitiële ontsteking waarbij een ontstekingsinfiltraat te zien is met veel lymfocyten met daarbij ook oesinofiele granulocyten. Plaatselijk zijn ook cilinders met neutrofiele granulocyten in de tubuli waar te nemen. De glomeruli zijn relatief behouden. De conclusie luidt dan als volgt: een tubulointerstitiële nefritis op basis van geneesmiddelallergie (van het NSAID).

De behandeling bestaat in eerste instantie uit het stoppen met de medicatie de de allergische reactie veroorzaakt. Daarnaast is soms ondersteuning met corticosteroïden nodig.

Patiënt 2

Vrouw, 42 jaar, bekend met cystenieren. 10 dagen geleden heeft ze een niertransplantatie ondergaan, toen is het creatinine gedaald van 850 naar 187 mol/L. Nu is het echter weer gestegen tot 255 mol/L. Op de echo is een goede perfusie te zien en geen stuwing.

Het biopt toont een vrij regelmatig beeld, er liggen wat glomeruli verspreid door de nier. De tubuli liggen fraai tegen elkaar aan. Er zijn eigenlijk geen afwijkingen te zien. Er moet gezocht worden naar een toename van het aantal celkernen omdat we verdenking hebben op een ontstekingsbeeld. Bij een heel sterke vergroting worden sporadisch tussen het tubulusepitheel ontstekingscellen aangetroffen. Interstitieel wordt nauwelijks infiltraat gezien. Er is dus eigenlijk vrijwel geen chronische schade. Het gaat hier om een border-line-reactie, dit is een grensgeval.

De behandeling bestaat uit een hoge dosering corticosteroïden.

Patiënt 3

Man, 18 jaar oud, heeft onlangs een luchtweginfectie doorgemaakt. Sinds onbepaalde tijd houdt hij vocht vast en is hij ziek. Hij heeft een creatinine van 577 mol/L en in de urine worden dysmorfe erythrocyten en erythrocytencilinders gezien. Op de echo worden grote, gezwollen nieren gezien.

Op grond van dit beeld vermoeden we een glomerulonefritis.

In het biopt is een ravage te zien. De tubuli liggen soms wat ver uit elkaar en er is ontstekingsinfiltraat en oedeem te zien. Vooral de glomeruli zien er afwijkend uit. Normaal zou een kluwen capillairen te zien moeten zijn met daaromheen de ruimte van Bowman die leeg is. Nu is deze gevuld met cellen. Er is sprake van extracapillaire proliferatie. Dit is een teken van een ontstekingsproces in de nier. Het basaalmembraan wordt door dit proces beschadigd, waardoor er plasma-eiwitten in de ruimte van Bowman kunnen lekken. Deze plasma-eiwitten zetten de pariëtaalcellen aan tot deling..

Er is hier sprake van extracapillaire glomerulonefritis. Dit is pathologisch onder te verderelen in drie typen. Het onderscheid tussen de verschillende typen is te maken met immuunfluorescentie. De verschillende vormen zijn:

• Type 1 RPGN: Type met aanwezigheid van anti-GBM antilichamen. Deze worden achter gelaten in de basaalmembraan waardoor antistoffen gaan binden. Het typische beeld is een lineaire fluorescentie. Hierbij wordt ook weer onderscheid gemaakt tussen twee vormen:

  • Het syndroom van Goodpasture. Dit is een glomerulonefritis waar ook longbloedingen voor kunnen komen (zeldzaam).

  • Anti-GBM nefritis. Dit is een vorm waarbij alleen afwijkingen in de nieren voorkomen.

• Type 2 RPGN: Aanwezigheid van immuuncomplexen.

• Type 3 RPGN: hierbij zijn weinig tot geen immuuncomplexe aanwezig. Een voorbeeld is bij Pauci-immune GN. Een ander voorbeeld is morbus Wegener.

• Dit is een microscopische polyarteriitis nodosa (ANCA-geassocieerd).

Bij deze patiënt wordt lineaire fluorescentie gezien die mooi genoeg is om de diagnose te stellen. Er is geen sprake van aandoeningen in de longen dus gaat het om een anti-GBM nefritis. Zo goed als alle glomeruli waren aangedaan.

HC 4 – Niertransplantatie

Voor patiënten met ernstige nierschade is dialyse niet de fijnste behandeling. Patiënten moeten drie keer per week 4 uur aan de dialysemachine. Hier gaat dus veel tijd aan verloren. Om dialyse te kunnen starten moet eerst een operatie worden uitgevoerd om een shunt aan te leggen in de arm. Daarnaast moeten de patiënten herhaaldelijk aangeprikt worden. Ook moet de patiënt zich aan allerlei leefregels houden. Zo moet de inname van vocht, zout en kalium beperkt worden. Dit alles is moet gebeuren, maar de dialyse kan de patiënt slechts een matige nierfunctie geven.

Een voordeel van niertransplantatie ten opzichte van dialyse is dat er een langere overleving behaald wordt. Ten opzichte van dialysepatiënten heeft een patiënt die een niertransplantatie ondergaan heeft in de eerste 106 dagen een bijna drie keer hogere kans op sterfte, maar daarna een doorlopend voordeel ten opzichte van de dialysepatiënten.

Er zijn verschillende vormen van donatie:

• Postmortale donoren. Dit loopt via Eurotransplant en komt in twee vormen voor:

  • Van mensen die hersendood zijn: heart beating type. Als er toestemming is worden in dit geval alle bruibare organen door middel van chirurgie verwijderd.

  • Van mensen die gestorven zijn omdat het hart stilstaat: non heart beating type.

    • NHB I: Van mensen die overleden zijn buiten het ziekenhuis (de nieren van deze patiënten zijn niet bruikbaar voor transplantatie)

    • NHB II: Van mensen die overleden zijn op de SEH aan een traumatische oorzaak (de nieren van deze patiënten zijn goed te gebruiken voor transplantatie)

    • NHB III: overleden op de IC na staken van de ondersteuning (de nieren van deze patiënten zijn alleen bruikbaar als de patiënt snel genoeg is overleden) Als er toestemming is verkregen en de patiënt binnen 2 na het stoppen van de ondersteuning is overleden, worden op de OK de lever, de nier en soms de long voor transplantatie verwijderd.

• Levende donoren. De donatie is vrijwillig en van een gezonde donor. De uitname van de nier gebeurd door middel van een kijkoperatie.

  • Familie.

  • Partners.

  • Vrienden.

  • Altruïstische donoren. Dit zijn mensen die een nier afstaan aan een onbekende.

In Nederland zijn er weinig donornieren ten opzichte van andere landen in Europa, dit heeft ook met de verkeersveiligheid te maken. Een tweede oorzaak is dat mensen niet geregistreerd staan waardoor de beslissing belandt bij de familie. In België is iedereen donor tenzij anders aangegeven. De wachtlijst voor nieren is in de loop der tijd wel wat afgenomen tot net onder de 1000 patiënten. Dit komt omdat steeds meer patiënten getransplanteerd worden met een nier van een levende donor.

De resultaten van een transplantatie met een nier van een levend persoon is over het algemeen beter dan met een nier van een overleden persoon. Na 10 jaar blijkt 53% van de postmortale nieren het nog te doen, bij de levende donoren betreft dit 70%. Dit verschil is gedeeltelijk te verklaren aan de hand van het feit dat levende donoren vaak jonger zijn en dat de patiënten die met deze nieren getransplanteerd worden vaak ook een eerste transplantatie krijgen. Als er gecorrigeerd zou worden voor de leeftijd komen de lijnen iets dichter bij elkaar te liggen.

In eerste instantie is de kans op overlijden na een niertransplantatie verhoogd door de kans op operatieproblemen en de kans op infectie.

Criteria voor niertransplantatie:

• Ernstige nierfunctiestoornissen.

  • Patiënt aan de hemodialyse of peritoneaaldialyse

  • Patiënt nog (net) niet aan de dialyse maar wel een ernstige nierfunctiestoornis.

• Lichamelijke gezondheid:

  • De operatie moet veilig zijn.

    1. Hart, longen, bloedvaten en gewicht moeten in orde zijn.

    2. Het is de vraag of de leeftijd een rol speelt.

  • De lange termijn moet veilig zijn.

• Door medicatie is er een hogere kans op infectie, maar ook op kanker. Wanneer de patiënt kanker in de voorgeschiedenis heeft moet rekening worden gehouden met micrometastasen die kunnen gaan uitgroeien bij vermindering van de afweer.

• De patiënt moet geestelijk goed zijn.

• De oorzaak van de nierziekte is van belang (recidief in transplantaat mogelijk?):

  • Cystenieren zijn soms zo groot dat een cystenier verwijderd moet worden voordat kan worden overgegaan op transplantatie.

Bij transplantatie moet ook rekening worden gehouden met het bloedgroepensysteem. Mensen met bloedgroep O kunnen aan iedereen geven (dit is 47% van bevolking), maar ze kunnen alleen van mensen met bloedgroep O ontvangen. Daarom is er afgesproken dat organen van iemand met bloedgroep O alleen naar mensen gaan met bloedgroep O. Bloedgroep is van belang omdat dit tot uiting komt in alle cellen van het lichaam.

De HLA eiwitten zorgen ervoor dat onze afweer onze eigen lichaamscellen herkent. Het HLA systeem bestaat uit 6 delen, één deel van de vader (1x A, b en DR) en één deel van de moeder (1x A, B en DR). HLA-A, HLA-B en HLA-DR komen in heel veel verschillende typen voor. Er kunnen diverse combinaties gemaakt worden. Hoe beter het HLA van de donor overeenkomt met de ontvanger hoe beter de prognose van de nier is. Wanneer er geen verschil is tussen het HLA van de donor en het HLA van de ontvanger is er sprake van een perfect passende nier. Er is dan nauwelijks medicatie nodig tegen afstoting en mensen doen vaak wel 40 jaar met zo’n nier. Dit is echter heel zeldzaam, maar de kans is niet nul. Er worden maximaal vier verschillen in het HLA geaccepteerd.

Het is belangrijk te weten of de ontvanger antistoffen heeft tegen HLA. Dit kan voorkomen na een zwangerschap, een bloedtransfusie of een eerdere orgaantransplantatie. Als hier geen rekening mee wordt gehouden, treedt er een directe afstoting op: hyperacute afstoting. Dit kan worden voorkomen met behulp van een kruisproef. In het laboratorium worden dan cellen genomen van de donor en serum van de ontvanger.

Nederland heeft zich aangesloten bij Eurotransplant. Hieronder vallen ook België, Lucemburg, Duitsland, Oostenrijk, Kroatië, Hongarije en Slovenië. Organen kunnen binnen deze landen worden uitgewisseld. Wie de nier zal ontvangen wordt gebasseert op een puntensysteem. Patiënten die ingeschreven staan op de wachtlijst krijgen punten voor onder andere de dialyse duur. Kinderen krijgen extra punten en hoeven dus minder lang te wachten. Als een HLA-combinatie goed past krijgt de patiënt ook meer punten, maar er wordt ook rekening gehouden met de afstand tussen donor en ontvanger.

Er zijn aparte programma’s voor patiënten met veel antistoffen tegen HLA (AM programma) en mensen die ouder zijn van 65. Nieren van donoren boven de 65 jaar worden alleen gebruikt voor patiënten boven de 65 jaar (old-for-old programma). Daarnaast is er een apart programma voor mensen die acuut bedreigd worden.

Of je als patiënt op de wachtlijst staat is afhankelijk van je gezondheid. Ontvangers worden elke 3 maanden gecontroleerd op HLA-antistoffen. De wachttijd is in Nederland gemiddeld 4 jaar, 20% van de patiënten staat langer dan 5 jaar op de wachtlijst. Als er een perfecte match is, dat wil zeggen HLA identiek(perfecte nier) gaat deze direct naar de betreffende ontvanger, ook al staat deze net 1 dag op de lijst.

Voor personen die graag donor willen zijn voor hun geliefde, maar dat vanwege een mismatch niet kunnen bestaat er een crosse over programma. Hierbij worden 2 donornieren verwisseld en worden de patiënten tegelijk geopereerd.

Ook kan er door de bloedgroep heen getransplanteerd worden. Antistoffen moeten dan worden verwijderd met behulp van plasmaferese of er moeten geneesmiddelen gegeven worden om de productie van antistoffen te remmen. Deze mensen hebben veel meer risico op infecties.

Het niertransplantaat wordt geplaatst in de onderbuik en bevestigd aan de a. en v. iliaca. De ureter komt er extra bij op de blaas. De operatie duurt ongeveer 3 uur en dan moet de urineleider nog op de blaas gezet worden.

Na de operatie moet de patiënt levenslang medicatie slikken voor het voorkomen van rejectie. Hiervoor worden vaak verschillende middelen naast elkaar gebruikt, die aangrijpen op de verschillende pathways die een rol spelen bij activatie van het afweersysteem. Daarnaast is er vaak medicatie nodig voor het voorkomen van andere problemen. Zo kan er medicatie worden gegeven voor het voorkomen van infecties, het reguleren van de bloeddruk, het voorkomen van een hoog cholesterol en het voorkomen van botontkalking.

Bijwerkingen van de medicatie is als volgt:

• Alle medicatie: infectie en kanker (met name huidtumoren).

• Prednison:

  • Diabetes mellitus.

  • Botontkalking.

  • Huidafwijkingen.

  • Cushing face (bol gezicht).

• Cellcept:

  • Maagdarm klachten (diarree).

• Prograft (broertje van cyclosporine):

  • Nierfunctiestoornis door constrictie van het vas afferens.

  • Milde haaruitval.

  • Trillingen.

Complicaties komen vooral in de eerste 6 maanden voor en zijn:

• Een trombose die zowel arterieel als veneus voor kan komen. Dit is heel zeldzaam en is heel triest omdat er niks tegen gedaan kan worden.

• Acute afstoting. Dit is goed behandelbaar met een hoge dosering prednison. Wanneer dit na 6 maanden optreedt is het moeilijker te behandelen en kan het leiden tot chronische schade.

• Ureterstenose. Bij het hechten van de ureter op de blaas kan een vernauwing optreden die leidt tot een hydronefrose waardoor de afvoer naar de blaas niet lukt. Hierdoor ontstaat schade aan het niertransplantaat en uiteindelijk verlies van het niertransplantaat.

• Het CMV virus kan mee worden gebracht met het transplantaat. Als de ontvanger dit virus nog nooit heeft gehad kunnen er leverstoornissen en diarree ontstaan. Bescherming kan worden gegeven met een antivirusmiddel. 80% van de bevolking heeft dit virus gehad.

• Veel infecties kunnen optreden waardoor ook een (uro)sepsis kan ontstaan.

• Er is een hoger risico op het krijgen van een non-hodgkin lymfoom.

Er zijn drie vormen van afstoting:

• Hyperacute afstoting. Hierbij is er een antistof aanwezig in de ontvanger die gericht is tegen de donor.

  • Dit is een humorale vorm van afstoting waarbij er antilichamen tegen antigenen van de donor worden gevormd (van de bloedgroep of het HLA). Dit is onbehandelbaar en kan voorkomen worden door het afnemen van een kruisproef.

• Acute afstoting.

  • Dit is een cellulaire reactie die gerelateerd is aan een goede typering. Het is een reactie die vaak pas later op gang komt en ontstaat door een reactie van T-cellen op het HLA. Dit is te voorkomen met behulp van immunosuppressiva.

• Chronische afstoting. Chronische afstoting is multifactorieel bepaald:

  • Acute afstotingen leiden tot chronische schade aan de nierfunctie.

  • Medicijnontrouw leidt tot schade.

  • Een slechte HLA-match leidt tot chronische afstoting.

  • Acute tubulus necrose als gevolg van ischemie-reperfusie schade leidt tot chronische schade aan de nierfunctie.

  • Het cytomegalovirus kan leiden tot chronische schade aan de nierfunctie.

  • Hypertensie leidt tot chronische schade.

  • Hypercholesterolemie leidt tot chronische schade.

Een van de medicijnen tegen afstoting is cyclosporine. Hierdoor is het risico op afstoting aanzienlijk kleiner (van 40% naar 15%). Het heeft echter ook een vervelende bijwerking, namelijk constrictie van het vas afferens. Hierdoor wordt de glomerulus ischemisch en dit leidt uiteindelijk tot nierschade.

Andere chronische extra renale problemen zijn:

• Infecties:

  • Herpes zoster en waterpokken bijvoorbeeld. Van tevoren moet gekeken worden of iemand dat gehad heeft. Er kan dan gevaccineerd worden voordat aan de transplantatie wordt begonnen.

• Virus geïnduceerde tumoren: baarmoederhalskanker, hodgkin lymfomen, etc.

  • Na transplantatie hebben patiënten een 100 maal hogere kans op het ontwikkelen van huidkanker. Met name plaveiselcelcarcinomen en basaalcelcarcinomen komen frequenter voor. Hoe langer de patiënt onder behandeling is met immunosuppressie, hoe meer tumoren de patient er zal ontwikkelen. De zon moet zoveel mogelijk vermeden worden, zeker op jonge leeftijd.

  • Lymfomen veroorzaakt door EBV. Een nier die van een EBV-positieve donor afkomstig is brengt een risico van 26% met zich mee dat er lymfeklierkanker ontstaat.

• Hart- en vaatziekten. Dit wordt veroorzaakt door meerdere factoren. Vaak hebben de patiënten al een probleem met hypertensie maar na de transplantatie blijft dit bestaan door afgifte van RAAS en volumebelasting. Ook hebben ze vaak een te hoog cholesterol. Dialysepatiënten hebben bovendien vaak een tijd een slecht gereguleerde calcium-fosfaat huishouding wat zich vaak voortzet na niertransplantatie. Patiënten met een niertransplantaat overlijden ook vaak aan een cardiovasculaire oorzaak.

Deel 2: Interactieve colleges

IC 1 – Hyper- en hypo-natriëmie

In het bloed komen een heleboel elektrolyten voor, zoals calcium fosfaat en magnesium. De belangrijkste elektrolyten zijn echter natrium en kalium. Natrium heeft normaal gesproken een concentratie in het bloed tussen de 136 en 146 mmol/L. Alles onder de 136 mmol wordt hyponatriëmie genoemd en alles boven de 146 mmol hypernatriëmie. De kaliumconcentratie ligt ongeveer tussen de 3.8 en 5.0 mmol/L. Alles onder de 3,8 mmol wordt hypokaliemie genoemd en alles boven de 5 mmol hyperkaliemie. Chloor en bicarbonaat staan als negatieve deeltjes tegenover natrium en kalium om het geheel ongeladen te maken. Er komen natuurlijk ook andere negatieve deeltjes in het bloed voor, zoals eiwitten en fosfaat.

Stoornissen in de natrium- en kaliumconcentratie kunnen allerlei medische gevolgen hebben. Stoornissen in de kaliumconcentratie hebben vooral neuromusculaire en cardiale problemen. Dit komt doorhet effect van kalium op de membraanpotentiaal. Stoornissen in de natriumconcentratie veroorzaken vooral stoornissen in de hersenen (cerebrale stoornissen), omdat natrium het belangrijkste osmotische deeltje is buiten de cellen. Bij een stoornis veroozaakt het osmotische shifts van water. Cellen zullen hierdoor uitzetten of krimpen. Ditis voornamelijk een probleem in de hersenen.

De lichaamsosmolariteit is hetzelfde binnen en buiten de cellen.Het kan berekend worden door het totaal aan opgeloste deeltjes te delen door het totale lichaamswater (TBW).

Buiten de cel is de natriumconcentratie ongeveer 140 mmol/L, binnen de cel 5 mmol/L. Bij kalium is dit precies omgedraaid: in de cel ongeveer 140 mmol/L en buiten de cel ongeveer 5 mmol/L. De Na-K-ATPase is verantwoordelijk voor deze concentratiegradiënt. In de rusttoestand is er enige doorlaatbaarheid van de celmembraan voor kalium, er lekt dan voortdurend een beetje kalium naar buiten waardoor de binnenkant van de cel een beetje negatief en de buitenkant van de cel een beetje positief wordt. Op een gegeven moment is deze elektrische gradiënt zo groot dat kalium niet verder kan, daardoor ontstaat er een stabiele rustsituatie: de evenwichtstoestand.

De doorlaatbaarheid voor natrium is heel erg laag en transport vindt dus niet of nauwelijks plaats. Veranderingen in de natriumconcentratie buiten de cel beïnvloeden de rustpotentiaal. De concentratie van opgeloste stoffen is normaal gesproken binnen en buiten de cel ongeveer hetzelfde: het osmotisch evenwicht. Verstoringen ontstaan meestal vanuit de extracellulaire ruimte: bloedconcentraties veranderen en leiden secundair tot veranderingen in de cel.

Wanneer de extracellulaire concentratie natrium afneemt (hyponatriëmie), ontstaan een osmolariteit verschil. De osmolariteit binnen de cel is hoger dan buiten de cel. Water zal zich daarom door de membraan de cel in gaan verplaatsten.

Hieerdoor wordt de cel groter. In de hersenen is de gevaarlijk, omdat deze cellen maar een beperkte ruimte hebben om uit te zetten. Gebeurd dit te veel, dan ontstaan er verdrukkingsverschijnselen.

Als de extracellulaire osmolariteit toeneemt door een toename van de natriumconcentratie (hypernatriëmie) ontstaat er een osmotisch drukverschil waardoor er transport van water geïnduceerd wordt over de celmembraan de cel uit. Hierdoor krimpen de cellen. Wanneer dit in de hersenen plaatsvindt, kunnen de cellen geen kant op, omdat ze vast zitten aan het schedeldak met de meningen, dit kan bloedingen veroorzaken.

Het lichaam bestaat voor ongeveer 60% uit water, dit water is ongelijk verdeeld over de extra- en intracellulaire ruimte. 2/3 bevindt zich ongeveer in de cellen en de rest (1/3) daarbuiten, dus in de interstitiële ruimte en in het plasma. In de rustsituatie is de osmolariteit binnen en buiten de cellen ongeveer 280 mmol/kg. Wanneer iemand veel water drinkt zonder osmolen dan daalt de Na⁺-concentratie en dus ook de osmotische waarde in de extracellulaire ruimte. Hierdoor verplaatst water zich van extracellulair naar intracellulair waardoor de cellen zwellen. Dit proces gaat door totdat er weer een gelijke osmolariteit wordt bereikt. De osmolariteit wordt in het lichaam heel nauwkeurig gereguleerd. Osmoreceptoren in de hypothalamus detecteren een daling in het ECV en geven een signaal aan de hypofyse achterkwab waardoor de cellen daar ophouden met de productie van ADH. Hierdoor wordt ADH onderdrukt en laten de nieren water lopen. De osmolariteit in de extracellulaire ruimte zal weer stijgen, waardoor de cellen weer water gaan afstaan en weer een normale grote aannemen.

Stel dat er water verloren gaat (door bijvoorbeeld diarree of omdat de nieren het niet goed kunnen vasthouden) maar geen verlies van osmolen. Het volume neemt dus af, maar het aantal opgeloste deeltjes blijft gelijk, de osmolariteit gaat dus omhoog. Water zal zich dan verplaatsen naar het extracellulaire compartiment waardoor de cellen gaan krimpen.

Er wordt vaak ook een dorstprikkel opgewekt en veel ADH geproduceerd. De nieren gaan meer vocht vasthouden en de persoon gaat drinken. Hierdoor zal de osmolariteit in de extracellulaire ruimte weer dalen. Als gevolg hiervan zal het water zich weer verplaatsen en zullen de cellen weer uitzetten.

Stel dat er veel zout binnenkomt, dan stijgt de extracellulaire osmolariteit waardoor de cellen krimpen en water afstaan totdat de osmoraliteit in beide compartimenten weer gelijk is. Ook hierbij krijgt de patiënt enorme dorst en wordt er veel ADH geproduceerd.

Hyper- en hyponatriëmie kunnen dus verschillende gevolgen hebben voor de hersenen. Wanneer een ontregeling langer voorkomt is het lichaam instaat een adaptatiemechanisme in te stellen.. Wanneer het celvolume toeneemt gaan de hersencellen heel actief osmotische deeltjes naar buiten pompen waardoor de osmolariteit in de cel afneemt en er passief water mee naar buiten gaat. Dit duurt een paar dagen. Bij hypernatriëmie gebeurt precies het tegenovergestelde, de cel krimpt en er ontstaan neurologische verschijnselen. Er worden osmolen naar binnen gepompt en aangemaakt waardoor water passief de cel in diffundeert. Wanneer er adaptatie heeft plaatsgevonden, heeft dit consequenties voor de behandeling.

Bij weinig symptomen kan beter niet te snel gecorrigeerd worden omdat er anders risico is op het tegenovergestelde probleem.

Hyponatriëmie

Een hyponatriëmie kan ontstaan doordat het aantal opgeloste deeltjes afneemt of de hoeveelheid water toeneemt. Ook kan een hyponatriëmie ontstaan als er zowel verlies is van osmolen als van water, maar dan meer verlies van osmolen. Het ontstaat vaak wanneer de ADH afgifte niet goed onderdrukt kan worden. Afgifte van ADH (anti-diuretisch hormoon) zorgt er namelijk voor dat er minder urine wordt uitgescheiden (water wordt vastgehouden) . De ADH-productie wordt gestuurd door de osmolariteit, maar ook door druk en volume. Bij hyponatriëmie wil je dat ADH wordt onderdrukt, zodat je juist wel water kan uitscheiden en zo de osmolariteit zal dalen. Dit is niet mogelijk wanneer de ADH concentratie niet goed gereguleerd kan worden (Syndroom of inappropriate ADH secretion = SIADH). Er is dan constant te veel ADH, waardoor de hyponatriëmie zal dan blijven bestaan.

Hetzelfde probleem ontstaat wanneer er een verhoogde gevoeligheid is voor het ADH. Dit kan het geval zijn bij bijnierinsufficiëntie en hypothryoidisme.

Hyponatriëmie kan ook ontstaan bij mensen met een daling van het effectieve extracellulaire volume. De volumeregulatie gaat namelijk boven de osmolariteitregulatie bij excretie van het ADH hormoon. Ondanks de te lagen osmolariteit wordt er dan alsnog ADh afgegeven om te voorkomen dat iemand nog meer uitgedroogd raakt. Er wordt onderscheid gemaakt tussen absolute volume depletie en relatieve volume deplete. Er kan sprake zijn van absolute volume deplete bij verlies van vocht via de tractus digestivus, via de nieren of via de huid. Er is sprake van relatieve volume depletie bij een oedemateuze status als gevolg van hartfalen, hepatische cirose of een nefrotisch syndroom.

Een hyponatriëmie kan ook ontstaan door een toename van de hoeveelheid water. Dit kan het gevolg zijn van waterretentie. Dit kan optreden wanneer er onvoldoende aanbod van voorurine is aan het verdunnend segment, onvoldoende natriumresorptie in het verdunnend segment, of het onvermogen om ADH uit te zetten.

Een hyponatriëmie kan dus zowel ontstaan bij hypovolumie als bij hypervolumie. Bij een hypovolemie is er een tekort aan NaCl en aan water, maar het tekort aan NaCl is groter dan het tekort aan water. Bij een hypervolemie is er sprake van een te grote hoeveelheid water ten opzichte van de hoeveelheid NaCl.

Hyponatriëmie leidt tot neurologische dysfunctie doordat de hersencellen zwellen. De symptomen hangen af van de snelheid van ontstaan en de ernst. Als het langzaam ontstaat kan osmotische adaptatie al vroeg ingrijpen en heeft de patiënt vrij weinig klachten. Bij een acute verandering is er wel een zekere gradatie tussen de ernst en de klachten. Onder de 110 mmol/L hebben patiënten hele ernstige neurologische verschijnselen en gaan de patiënten vaak dood.

Bij acute hyponatriëmie is er nog geen osmotische adaptatie. Hierdoor kan de hyponatriëmie met therapie snel gecorrigeerd worden. Het is veilig om te behandelen met natriumoplossing van 1.5-2 mmol/ L per uur voor 3-4 uur met een maximum van 12-15 mmol in de eerste 24 uur. Bij een chronische hyponatriëmie heeft er wel als osmotische adaptatie plaatsgevonden. Wanneer er een snelle correctie zou optreden door een oplossing met ene hoeg osmolariteit toe te dienen, zouden de cellen juist gaan krimpen en ontstaan het tegenovergestelde probleem. Er kan het beste behandeld worden met een natriumoplossing van 0.5 mmol/L per uur.

Hypernatriëmie

Een hypernatriëmie ontstaat door een toename van osmolen of een verlies van water. Dit laatste is vaak het geval. Er kan ook verlies van zowel water als osmolen optreden, maar dan wel met meer verlies van water. Meestal betreft hypernatriëmie dus situaties van volumedepletie. Het verdedigingsmechanisme is dorst en de afgifte van ADH.

Er zijn verschillende varianten:

• Normovolemische hypovolemie. Hier gaat het om een geïsoleerd tekort aan water. Dit kan door:

  • Renaal verlies van water (door bijvoorbeeld diabetes insipidus).

  • Extrarenaal verlies van water via bijvoorbeeld de huid en de longen. De luchtwegen hebben een hoge watersaturatie en via een snelle ademhaling of transpiratie via de huid kan het lichaam water kwijtraken.

• Hypovolemie. Hierbij gaat het om een tekort aan hypotone vloeistof. Dit kan door:

  • Extrarenaal verlies (door bijvoorbeeld braken, diarree of transpiratie).

  • Renaal verlies (door osmotische diurese).

• Hypervolemie. Dit komt niet veel voor en wordt veroorzaakt door een teveel aan NaCl. Dit is meestal het gevolg van medische fouten.

Symptomen van hypernatriëmie zijn letargie, slapheid, prikkelbaarheid, beroerte, coma en dood. Deze symptomen ontstaan door krimpen van de hersencellen. Als gevolg hiervan kunnen cerebrale venen ruptureren en kan een intracerebrale of subarachnoìdale bloeding ontstaan. De cerebrale dehydratie is echter tijdelijk. Door adaptatie is dit van voorbijgaande aard. De cellen kunnen namelijk Na, K en Cl opnemen via kanalen of andere organische osmolyten produceren. Dit is dan ook de verklaring voor het feit dat patiënten met chronische hypernatriëmie vaak asymptomatisch zijn. Bij deze mensen moet uitgekeken worden met de behandeling. Wanneer te snel te veel water wordt toegediend zal hersenoedeem optreden en ontstaat dus het omgekeerde probleem.

Casuïstiek

Casus 1

Jongetje, 3 jaar oud, ontwikkelt een gastro-enteritis na het eten van een dubieuze huzarensalade. Hij braakt een aantal keer en krijgt diarree in een frequentie van 20 maal per dag. Vanwege sufheid wordt hij na 48 uur opgenomen in het ziekenhuis. Bij opname blijkt de turgor aanzienlijk afgenomen, heeft het kind diep liggende ogen en droge slijmvliezen. Serum Na-concentratie is 168 mmol/L.

Het gaat hier om diarree waarbij hypotone vloeistof verloren is gegaan. Het patiëntje heeft zowel een osmolen tekortt als een water tekort, maar hij heeft toch meer water verloren dan osmolen waardoor zich een hypernatriëmie heeft ontwikkeld. Er zijn verschillende tekenen van dehydratie: slechte turger, diep liggende ogen en droge slijmvliezen. Hij maakt weinig geconcentreerde urine en scheidt weinig natrium uit, omdat het RAAS geactiveerd is. De diagnose is dus een hypertone dehydratie. Als behandeling wordt niet puur water gegeven, omdat dit de osmolariteit op de plek van toedienen drastisch verlaagt waardoor erythrocyten gaan zwellen en voor een massale intravasculaire hemolyse zorgen waaraan de patiënt sterft. Er wordt een infuus gegeven met een 0.45% NaCl oplossing gezien het gecombineerd tekort aan water en zout. De suppletie mag relatief snel omdat het ziektebeeld niet al te lang bestaat.

Casus 2

Jongentje, 6 maanden oud, groeit slecht, komt niet goed aan in gewicht, is prikkelbaar, drinkt wel vlot maar braakt ook makkelijk. Hij plast wel goed maar is geobstipeerd, heeft een droge huid, een slechte turgor en een natriumconcentratie van 158 mmol/L.

Dit jongetje heeft verschillende tekenen van chronisch dehydratie: groeiachterstand, obstipatie, braken, prikkelbaarheid en slechte turgor. Ondanks deze dehydratie plast het jongentje wel goed. De bepaling van de natriumconcentratie laat een hypernatriëmie zien. Hier is waarschijnlijk iets mis in de osmoregulatie, wellicht met het ADH. Normaal gesproken zou het ADH er nu voor zorgen dat je water vasthoudt, maar dit is dus niet het geval.

Een erg waarschijnlijke oorzaak is diabetes insipidus, centraal of nefrogeen. Bij centrale diabetes insipidus wordt ADH niet of nauwelijks geproduceerd en bij nefrogene diabetes insipidus is het geproduceerde ADH niet werkzaam in de nieren. Om de diagnose te bevestigen kan een dorstproef gedaan worden.

Hierbij mag de patiënt gedurende een paar uur niet drinken. Je zou verwachten dat de urine na deze periode geconcentreerder zal zijn, maar bij diabetes inspidus is dit niet het geval. Het verschil tussen een centrale of nefrogene diabetes insipidus kan gemaakt worden door ADH supplete. Als ADH effect heeft gaat het om centrale diabetes insipidus, heeft het geen effect dan gaat het om nefrogene diabetes insipidus.

Bij een centrale diabetes insipidus kan gewoon AVP worden toegediend, verder is het van belang dat de patiënt alleen drinkt als hij dorst heeft en niet bij sociale gelegenheden. Bij een kind is dit relevant omdat hij niet zelf naar de kraan kan lopen als hij dorst heeft.

Naast de behandeling van het oorzakelijk lijden is er bij nefrogene diabetes insipidus geen specifieke therapie beschikbaar. Wanneer er sprake is van hinderlijke polyurie kan hiervoor een natrium en eiwitbeperkt dieet worden voorgeschreven. Daaraast kan een thiazidediureticum worden voorgeschreven.

In dit geval gaat het om een aangeboren afwijking, deze zijn meestal nefrogeen. Het betreft meestal een mutatie van de AVP-receptor of de aquaporinen.

Bij de dorstproef stijgt de osmolariteit. Bij diabetes insipidus gebeurt er niks, er is geen ADH of ook al is er heel veel ADH, de nier kan er niet op reageren. Ook het volume van de urine blijft hetzelfde. De polyurie kan op twee manieren gereguleerd worden:

• Door het aantal osmolen in de urine te reguleren. Als deze omlaag worden gebracht, gaat ook de vloeistof waarin ze moeten worden opgelost in de urine omlaag.

• Normaal verlaat ongeveer 1% van het oorspronkelijk filtraat de urine. Normaal gesproken komt er ongeveer 15L aan bij de verzamelbuis en zorgt ADH daar voor de waterresorptie. Zonder ADH verlaat dus 15 L het lichaam in plaats van slechts 1 L. We spreken van polyurie als de urine tussen de 10 en 15 L ligt. Dit kan verminderd worden door de tubulusvloeistof omlaag te brengen, dit kan door iemand volumedepleet te maken. Dit kan met een diureticum. Deze zorgt ervoor dat de GFR daalt door constrictie van het vas afferens. Hierdoor daalt de filtratiedruk en wordt angiotensine II geactiveerd die zorgt dat de resorptie toeneemt. Proximaal wordt meer vocht vastgehouden wat ervoor zorgt dat er minder vocht aankomt in de verzamelbuis (hoewel het nog steeds te veel is, zo’n 9 L ongeveer uitgaande van oorspronkelijk 15 L).

Casus 3

Man, 50 jaar, al 15 jaar onder behandeling met een lithiumzout wegens een manisch depressieve psychose. Hij heeft de hele dag dorst, ’s nachts veel uit bed om te plassen en heeft een fles water naast zijn bed staan. Vandaag aangereden door een auto en opgenomen met een contusio cerebri en een gebroken been. Hij is behoorlijk suf en wordt ter observatie opgenomen. In de loop van de dag nam de sufheid onverwacht sterk toe en is de patiënt erg prikkelbaar. De serum Na-concentratie blijkt 163 mmol/L te zijn.

Weer is diabetes insipidus het meest waarschijnlijk. Een centrale diabetes insipidus kan ontstaan door een schedelletsel. Het centrum waar AVP wordt geproduceerd, kan beschadigd raken met als gevolg een afname van de ADH/AVP productie. Dit kan bevestigd worden door toedienen van AVP, omdat de polyurie dan af zou moeten nemen.

De klap op het hoofd was hier echter niet ernstig genoeg om van een centrale diabetes insipidus uit te gaan. We denken dus in eerste instantie aan een verworven nefrogene diabetes insipidus. Lithium is een ion wat gelijk staat aan kalium en natrium, het wordt in de nieren hetzelfde gehanteerd als natrium. Het wordt heel specifiek in de cellen van de verzamelbuis opgenomen, maar kan de cellen niet goed uit. In de loop van de tijd cumuleert het dus in deze cellen: toxische accumulatie. Dit is niet reversibel, alleen op de korte termijn. Via een aantal tussenstappen ontstaat uiteindelijk een verworven diabetes insipidus.

Meneer kwam nu pas in de problemen, omdat hij niet meer in staat is veel te drinken. Normaal kan hij zoveel drinken als hij wilt maar nu ligt hij in het ziekenhuis. Hij raakt dus ernstig gedehydreerd en dit leidt tot de hypernatriëmie. De verergering van de neurologische klachten komt dus door de ontstane hypernatriëmie waardoor de hersencellen krimpen. De behandeling bestaat uit een maagsonde met water.

Casus 4

Alcoholicus, 40 jaar, wordt in comateuze toestand opgenomen en blijkt een schedelfractuur te hebben. Urineproductie is 180 ml/uur. Bij laboratoriumonderzoek worden de volgende waarden gevonden:

Alcohol leidt tot een inhibitie van ADH waardoor veel water wordt uitgescheiden. Dit kan echter nooit tot een hypernatriëmie leiden. Meneer heeft een schedelfractuur gehad en er zou dus sprake kunnen zijn van een centrale diabetes insipidus. Eerst geven we deze patiënt water om zijn toestand te verbeteren. Onderscheid tussen centrale en nefrogene diabetes insipidus kan gemaakt worden met behulp van toedienen van AVP. Een belangrijk getal in de laboratoriumwaarden is de urine osmolariteit, deze zou hoog moeten zijn (1200 mosm/kg) omdat de plasma osmolariteit hoog is, maar is dit echter niet. We behandelen meneer door veel water te geven om het tekort aan te vullen en vervolgens tijdelijke toediening van AVP om te voorkomen dat het probleem zich verder ontwikkelt.

Deel 3 Werkgroepen

WG 1 – Chronische nierinsufficiëntie (CNI): oorzaken, progressie, complicaties, renale en enovasculaire hypertensie

Opdracht 1

1. Geef een definitie van CNI. Welke verschillende stadia van CNI kent u als u kijkt naar de ernst van de nierinsufficiëntie? Van welke methode om de nierfunctie te meten wordt bij deze indeling gebruik gemaakt?

   De definitie van CNI luidt als volgt: een langdurig bestaande afname van de glomerulaire filtratiesnelheid. We spreken van chronisch wanneer het langer bestaat dan 3 maanden. CNI kan worden onderverdeeld in stadium I tot en met V:

   • Stadium I: GFR > 90 ml/min/1,73 m² (dit is normaal). Er is proteïnurie en/of hematurie (nierschade).

   • Stadium II: GFR tussen de 60 en 90. Er komt ook weer persisterende hematiurie en/of proteïnurie voor (nierschade).

   • Stadium III: GFR tussen de 30 en 60.

   • Stadium IV: GFR tussen de 15 en 30.

   • Stadium V: GFR onder de 15. Dit wordt ook wel terminaal nierfalen genoemd.

Bij deze indeling wordt gebruik gemaakt van metingen van het plasma-creatinine.

2. Geef de vijf meest voorkomende oorzaken van CNI in Nederland.

   • Hypertensie: renovasculair

   • Onbekende oorzaken.

   • Diabetes mellitus type 2.

   • Glomerulonefritis.

   • Systeemziekten: SLE.

   • Congenitale afwijkingen, onder andere cystenieren, dit is eigenlijk de meest voorkomende erfelijke afwijking die chronische nierinsufficiëntie geeft.

3. Hoe bepaalt u bij een patiënt met een verhoogde plasma creatinine concentratie of er sprake is van een acute/subacute of een chronische vorm van nierinsufficiëntie? Waarom is dit van belang?

   Met echografie kan onderscheid gemaakt worden tussen acute/subacute en chronische nierinsufficiëntie. Verschrompelde nieren is kenmerkend voor chronisch nierinsufficiëntie, terwijl gezwollen nieren kenmerkend zijn voor een acuut probleem.

   Ook kan gekeken worden naar eerder gemeten plasmacreatine concentraties. Een acuut probleem laat een plotselinge verhoging zien. Daarnaat kan gekeken worden naar labaratoriumwaarde (anemie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie en verhoogd PTH zijn kenmerkend voor een chronische nieraandoening) Het is van belang om onderscheid te maken tussen chronisch en acuut omdat acute nierinsufficiëntie bij de juiste behandeling nog reversibel kan zijn.

4. Bij patiënten met een CNI gaat de nierfunctie vaak steeds verder achteruit, ondanks het feit dat de oorspronkelijke nierziekte al is uitgeblust. Geef hiervoor twee belangrijke oorzaken. Welke maatregelen kunt u nemen om deze achteruitgang van nierfunctie te vertragen?

   Het vas afferens dilateert en het vas efferens contraheert. Hierdoor komt er een hogere druk te staan op de glomerulus waardoor er meer bloed wordt gefiltreerd. De werkbelasting van de resterende nefronen is dus verhoogd, maar door de hogere druk krijgen ze ook een verkorte levensduur. Een andere oorzaak is de proteïnurie, maar dit is nog slechts een hypothese. Eiwitten komen in de proximale tubulus terecht en geven daar schade.
   Maatregelen om de achteruitgang van nierfunctie te beperken zijn een eiwitbeperking, bloeddrukcontrole door middel van ACE-remmers of ANG II-antagonisten.

5. De sterfte aan cardiovasculaire ziekten is bij patiënten met een CNI sterk verhoogd. Wat zijn hiervan de oorzaken?

   Het RAAS wordt bij patiënten met een CNI ten onrechte geactiveerd waardoor er een hogere bloeddruk ontstaat. Dit is een risicofactor voor hart en vaatziekten. Ook ontstaat er een toename van het vocht wat zorgt voor een toegenomen afterload op het hart waardoor deze harder moet werken. Vaak hebben patiënten met CNI ook een ongunstig lipidenspectrum. Hierdoor is er een verhoogde kans op atherosclerose.

   Door de ontstane hypo- of hyperkaliemie als gevolg van CNI kunnen ook ritmestoornissen ontstaan. Ook de anemie kan een hyperdynamisch effect als gevolg hebben (een hogere hartfrequentie). De storingen in de calcium-fosfaathuishouding verhogen de kans op atherosclerose en klepverkalkingen.

Opdracht 2

• Leg uit wat het verschil is tussen renale en renovasculaire hypertensie.

  Renale hypertensie is hypertensie die ontstaat als gevolg van een ziekte van het nierparenchym. Renovasculaire hypertensie ontstaat door een vernauwing van de nierarterie.

• Welke 3 factoren kunnen een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van renale hypertensie?

  • Een volumeoverschot. (door bemoeilijkte water en zoutuitscheiding)

  • Vaso-constrictoire activiteit:

    1. RAAS.

    2. Een actieve sympathicus.

• Een patiënt met chronische nierinsufficiëntie (plasma creatinine concentratie 466 μmol/L) heeft een bloeddruk van 172/108 mmHg. Bij lichamelijk onderzoek kunt u geen duidelijk oedeem vaststellen. U dient aan hem oraal 25 mg captopril toe. De bloeddruk reageert nauwelijks: een uur na inname van het tablet is deze nog 168/104 mmHg. Wat concludeert u uit deze test? Welke volgende behandeling kiest u nu om de bloeddruk toch te verlagen? Kunt u argumenten bedenken om deze vervolgbloeddruk toch te verlagen? Kunt u argumenten bedenken om deze vervolgbehandeling in te stellen tegen de achtergrond van behandeling met een ACE-remmer, ondanks het feit dat deze de bloeddruk aanvankelijk niet deed dalen?

  De conclusie van de captopril-test (ACE-remmer) is dat het RAAS waarschijnlijk niet verantwoordelijk is voor de bloeddrukverhoging. Als therapie kan nu een diureticum worden ingezet om een eventueel vochtoverschot te laten verdwijnen. Bij de patiënt is overvulling als oorzaak van de hypertensie onwaarschijnlijk, omdat deze patiënt geen last heeft van oedeem. Een andere mogelijkheid is het voorschrijven van een bèta-blokker.

  Er wordt wel een achtergrondbehandeling met een ACE-remmers gestart. Dit werkt beschermend voor de nieren, omdat constrictie van de efferente arteriole wordt geremd waardoor de druk op de glomeruli minder wordt. Met ACE-remmers wordt voorkomen dat in de toekomst het RAAS in activiteit omhoog schiet waardoor de bloeddruk weer zal stijgen.

• Uw vervolgbehandeling heeft succes, de bloeddruk daalt naar 132/83 mmHg! De plasma creatinine concentratie stijgt echter naar 533 μmol/L! Wat is nu uw beleid: accepteert u deze stijging, of laat u de bloeddruk weer wat oplopen door de bloeddrukverlagende medicatie te minderen? Hoe verklaart u deze stijging van de plasma creatinine concentratie?

  De creatinine-concentratie stijgt, omdat de bloeddruk daalt. Hierdoor is de filtratiedruk minder en vindt er dus minder filtratie van creatinine plaats. De creatinespiegel zal uiteindelijk stabiliseren. Wanneer de ACE-remmer niet wordt gegeven zal de nierfunctie steeds slechter worden en zal de creatinine spiegel blijven stijgen. Deze stijging wordt dus geaccepteerd, omdat de schade zonder toepassing van een ACE-remmer uiteindelijk groter zal zijn.

• Wat zijn de twee belangrijkste oorzaken van renovasculaire hypertensie? Geef voor elk van beide vormen aan welke klinische gegevens de diagnose doen vermoeden. Geef aan in welk van beide gevallen opheffen van de stenose (percutane transluminale angioplastie, PTA, met of zonder stentplaatsing) het meeste zin heeft. Waarom is dit waarschijnlijk zo?

  • Atherosclerose. Dit komt met name voor boven de 45 jaar. Atherosclerose kan progressief zijn tot occlusie en is een meer systemische aandoening.

  • FMD (fibromusculaire dysplasie). Dit komt met name voor bij jongeren, met name bij vrouwen tussen de 35 en de 55 jaar oud of onder de 20 jaar. Het gaat om een lokale afsluiting van de nierarterie, meestal midden/distaal. De aandoening is langzaam progressief maar leidt eigenlijk nooit tot occlusie. Er is souffle te horen in de buik. Er is een sterke bloeddrukdaling na RAAS blokkade. Ook gaat het vaak gepaard met hypokaliëmie.

Een PTA is bij atherosclerose niet zo zinvol vanwege de micro-stenosen in alle arteriën. Het is een meer systemische aandoening waardoor er ook medicamenteuze behandeling nodig is. Bij FMD is een PTA wel een goede vorm van therapie, om dat er sprake is van een lokaal probleem.

Opdracht 3

Man, 55 jaar, last van chronische vermoeidheid. Hij is bleek en de bloeddruk is verhoogd (170/110 mmHg). Zijn moeder is op 40-jarige leeftijd overleden aan een ‘hersenbloeding’. Zijn oudere broer is ‘aan de nierdialyse’ in een ander ziekenhuis. Andere broer en zus zijn gezond. Één van zijn twee kinderen had al op 30-jarige leeftijd hypertensie. Bij onderzoek van het abdomen is aan beide kanten onder de ribbenboog een hobbelige weerstand te voelen die gaat tot aan de bekkenrand. Op het ECG is linkerventrikelhypertrofie te zien en op de thoraxfoto is het hart duidelijk vergroot. Ook blijkt de thoracale aorta sterk verkalkt.

Bloedonderzoek toont:

1. Deze patiënt heeft een nierinsufficiëntie.

   1. Beargumenteer of er sprake is van een acute of een chronische nierinsufficiëntie.

      Het Hb is verlaagd en meneer is al langere tijd chronisch moe en heeft bovendien een hypocalciëmie en een hyperfosfatemie. Dit zijn allemaal symptomen van CNI, dus een chronische nierinsufficiëntie is het meest waarschijnlijk.

      Ook de familie anamnese en de chronische hypertensie dragen bij aan de diagnose. Linkerventrikel hypertrofie ontstaat alleen als het hart al jarenlang tegen een hoge druk in moet pompen, het hart van meneer zal op de thoraxfoto waarschijnlijk vergroot zijn. Ook de aorta die verkalkt is pleit voor een CNI: dit kan komen door neerslag van calciumfosfaatclusters als gevolg van de nierinsufficiëntie. De anemie past ook in het plaatje van chronische nierinsufficiëntie als gevolg van een verminderde productie van EPO.

1. Hoe kunt u nu de ‘hersenbloeding’ van de moeder van de patiënt verklaren?

2. Wat is de meest waarschijnlijke diagnose?
   Cystenieren.

3. Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten om het stellen van een diagnose te vergemakkelijken?
   Een echo.

4. Werk de differentiaaldiagnose bij deze patiënt uit. Hoe erft de aandoening waarschijnlijk over?

   De aandoening erft waarschijnlijk dominant over. De differentiaaldiagnose is als volgt:

   1. Cystenieren. Dit is de meest voorkomende erfelijke aandoening. Ook staan de cystenieren hoog in de DD omdat er beiderzijds weerstanden gevoeld worden. Deze aandoening erft meestal autosomaal dominant over en kan bevestigd worden met een echo.

   2. Hypertensie: renovasculair.

   3. Onbekende oorzaken.

   4. Diabetes mellitus type 2.

   5. Glomerulonefritis.

   6. Systeemziekten: SLE.

5. Geef een grove schatting hoeveel procent van de nierfunctie nog over is.

   Om een schatting te geven van de nierfunctie moet gekeken worden naar het creatinine en naar de mate van verhoging hiervan. Omdat de creatinine-concentratie omgekeerd evenredig is met de nierfunctie (GFR) kan ongeveer aan worden gegeven hoeveel maal kleiner de nierfunctie is geworden. Voor het gemak kan uitgegaan worden van een normale concentratie van 100 mol/L, dan is het 9,5 maal verhoogd en is dus nog ongeveer 10% van de nierfunctie over.

6. Omdat de nieren niet goed werken is er sprake van een hogere bloeddruk. De vaten in de hersenen zijn kwetsbaar en dus ontstaat hier sneller een bloeding, meer kans op een aneurysma. Ook komt een verlengde bloedingstijd veel voor bij nieraandoeningen in het algemeen, en dit verergert dus het probleem. Bij de overerving van de genen voor cystenieren worden vaak ook genen voor een polycysteuze lever en intracraniële aneurysmata overgeërfd.

7. Bij deze patiënt bestaan afwijkingen in het calcium- en fosfaatmetabolisme.

   1. Hoe verwacht u dat bij deze patiënt de parathormoon concentratie is (verlaag, normaal, verhoogd)? Geef in een schema aan welke verstoringen in de botstofwisseling kunnen ontstaan bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie. Hoe interpreteert u hierbij de verhoogde alkalisch fosfatase waarde?

      Als reactie op de hypocalciemie zal de PTH-concentratie waarschijnlijk verhoogd zijn. Normaal gesproken wordt pro-vitamine D in de nieren omgezet naar actief vitamine D wat verantwoordelijk is voor de calciumabsorptie in de darm. Door gebrek aan vitamine D zal er dus een hypocalciemie optreden waardoor de PTH spiegel stijgt. Hierdoor vindt er een verhoogde botafbraak plaats. Omdat de nieren niet goed werken stijgt ook de fosfaatconcentratie in het bloed omdat dit minder goed wordt uitgescheiden. Fosfaat vormt complexen met calcium waardoor de hypocalciemie versterkt wordt PTH wordt gemaakt in de bijschildklier. In eerste instantie komt onder invloed van PTH meer calcium vrij uit bot, maar PTH stimuleert niet alleen de afbraak van het bot, het zorgt er ook voor dat er meer bot wordt aangemaakt. Alleen het bot wat wordt aangemaakt is van slechtere kwaliteit. Dit proces zorgt voor de verhoogde concentratie alkalisch fosfatase. Voor een schema zie blz. 253, figuur 14-5 van Klinische Nefrologie van dr. P.E. de Jong, 4^e druk.

   2. Bespreek hoe deze verstoringen kunnen worden behandeld dan wel kunnen worden voorkomen.

      Als er sprake is van hyperfosfatemie wordt eerst gestart met een fosfaatbeperkend dieet. Dit mag niet meer dan 1 gram/kg per dag betreffen. Fosfaat zit met name in zuivel, vlees en vis. Als dit niet helpt worden fosfaatbindende middelen gegeven: fosfaatbinders.

      Het fosfaat wordt dan in de TD gebonden aan dit complex en verlaat het lichaam. In het geval van een hypocalciemie kan de hoeveelheid calcium in de voeding omhoog gebracht worden en anders kan suppletie worden gegeven en actief vitamine D. Het verhogen van calcium in de voeding is lastig vanwege het eiwitbeperkend dieet. Er kunnen ook calciummimetica gegeven worden, deze medicijnen gaan op de bijschildklier zitten waardoor het hele proces van botafbraak en botopbouw niet meer plaats vindt. Er moet dan wel calciumsuppletie worden gegeven.

   3. Geef twee redenen waarom dit zo belangrijk is.

      1. Voor de sterkte van de botten, de kwaliteit van het bot neemt af met een risico op fracturen en botpijn.

      2. De neerslag van calcium-fosfaatcomplexen zorgen voor meer cardiovasculaire complicaties. (atherosclerose)

8. Er bestaan afwijkingen in de elektroliet-huishouding en het zuur-base evenwicht: deze komen elders in het blok aan de orde. Ook is er sprake van anemie.

   1. Geef van dit laatste probleem de verklaring en bespreek de therapeutische opties.

      Door een verminderde productie van EPO maakt de patiënt minder rode bloedcellen aan. Ook gaan de rode bloedcellen kapot bij filtratie door de hoge druk en ontstaan en dysmorfe erythrocyten en soms zelfs erythrocytencilinders. Als therapie kan eerst ijzersubstitutie gegeven worden en kan EPO subcutaan worden toegediend. Door ferritine toe te dienen krijgt het lichaam bouwstenen, als het lichaam daarmee niet in staat is de anemie te verhelpen wordt EPO gegeven. In de loop van de tijd moet het Hb gecontroleerd worden.

   2. Geef tenminste twee redenen waarom behandeling van de anemie essentieel is.

      De kwaliteit van leven wordt verhoogd door vermindering van de chronische vermoeidheid en er vindt een afname plaats van de linkerventrikel-hypertrofie waardoor de ejectiefractie verbeterd wordt.

Opdracht 4

Man, 45 jaar, bij de huisarts wegens moeheid en kortademigheid bij inspanning. Hij blijkt een flinke bloedarmoede te hebben en een sterk verhoogde bloeddruk (165/111 mmHg) en oedeem aan de benen. Er werd op 18-jarige leeftijd teveel eiwit in de urine gevonden. De plasma creatinine concentratie is nu 1000 μmol/L en in de urine is 1,5 g/L eiwit aantoonbaar. Er worden dysmorfe erythrocyten gezien en ook enkele erythrocytencilinders.

• In welk stadium van nierinsufficiëntie verkeert deze patiënt?

  Het plasmacreatinine is 10 keer zo groot dus de GFR is 10 keer zo klein. Dus deze patiënt verkeert in stadium 5.

• Voorspel wat u bij echografie van de nieren zult zien: nieren van normale grootte, gezwollen nieren, of juist te kleine nieren?
  Te kleine nieren.

• Deze nierinsufficiëntie kan, zoals altijd, een prerenale, renale (glomerulair of tubulo-interstitieel) of postrenale oorzaak hebben. Wat is op grond van de bovenstaande gegevens het meest waarschijnlijk?

  Een renale oorzaak is het meest waarschijnlijk, en dan waarschijnlijk glomerulair vanwege de dysmorfe erythrocyten en de erythrocytencilinders. Bij pre- of postrenale oorzaken komen geen erythrocytcilinders voor. De erythrocyten zijn dysmorf omdat ze door de glomerulus geperst worden onder invloed van de hoge bloeddruk.

• Wilt u precies weten welke nieraandoening de patiënt heeft en vindt u daarom een nierbiopt geïndiceerd? Wat zijn de risico’s van een nierbiopt bij deze patiënt?

  Nee er is geen nierbiopt geïnduceerd omdat het plaatje al best wel duidelijk is. Bovendien win je er niet veel mee een biopt te nemen. Het is onwaarschijnlijk dat er een andere behandeling nodig zou zijn. Als de nier al helemaal verschrompeld is kan er bovendien niet meer gezien worden wat de reden hiervan was. Nierbiopten brengen ook risico’s met zich mee, zoals:

• Infectie.

• Een bloeding. Dit ook omdat hij een verhoogde bloedingsneiging heeft (gezien de vele blauwe plekken wanneer hij zich stoot). Uremische patiënten kunnen een verhoogde bloedingsneiging hebben. Dit komt door een probleem met stollingsfactor VIII en een heel hoog ureum: de uremische toxinen zijn schadelijk voor de bloedplaatjes waardoor een trombocytopathie ontstaat. Ook heeft meneer een hele hoge bloeddruk waardoor ook sneller bloedingen ontstaan.

• Geef een indicatie betreffende de prognose ten aanzien van de nierfuntie. Wat is daarom het beleid bij deze patiënt?

  Deze meneer verkeert in stadium V en heeft dus geen goede prognose. Alleen nierfunctievervangende therapie zal nog nut hebben. Hieronder vallen nierdialyse en transplantatie.

WG 2 – Chronische nierinsufficiëntie (CNI): diabetische nefropathie, nierfunctievervangende behandeling

Opdracht 1

Casus 1

Man uit 1955, afkomstig uit Suriname met een Hindoestaanse afkomst, heeft sinds 1985 diabetes mellitus type II. In de voorgeschiedenis staan in 2003 een myocardinfarct en dysbasia en twee CVA’s in 2001 en 2003. Vader en moeder (beide Hindoestaans) overleden jong (40 jaar) aan een hartinfarct. Zij hadden, net als enkele broers en zusters, ook diabetes mellitus.

In 1997, toen 42 jaar, was de plasma kreatinineconcentratie 138 μmol/L. Het percentage geglycosyleerd hemoglobine (GlyHb) was toen 12.2 en in een urinemonster bevond zich 411 mg/L albumine. De bloeddruk was 150/95. Begin 2004 bleek pati”ent een dialyseafhankelijke nierinsufficiëntie te hebben en kreeg hij hemodialyse.

1. Had patiënt in 1997 een micro-albuminurie? Hoe luidt de definitie? Wat is de betekenis van het vinden van een micro-albuminurie bij patiënten met diabetes mellitus?

Definitie: Indien de albuminewaarde in 24-uursurine enkele malen achter elkaar tussen de 30 en 300 mg/dag, mits er geen sprake is van een koortsende of cardiovasculaire ziekte, of zware lichamelijke inspanning. De patiënt heeft dus geen micro-albumie. Hij heeft meer albumine verlies (ongeveer 411 x 1.5)

Bij een micro-albuminurie bij patiënten met diabetes mellitus wijst dit op progressieve diabetische nefropathie en op een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties.

2. Hoe zou u patiënt in 1997 behandeld hebben? Speculeer erover of hij, als hij therapietrouw zou zijn geweest, al in 2004 aan de dialyse zou zijn gekomen.

De patiënt had behandeld moeten worden met een ACE-remmer en de diabetes had goed onder controle gehouden moeten worden. Daarnaast kan de patiënt het beste niet roken. De achteruitgang van de nierfunctie zou dan langzamer zijn geweest, waardoor de patiënt nu nog niet aan dialyse had gemoeten.

3. Geef een aantal risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetische nefropathie.

   • Genetische aanleg

   • Ras (in vergelijking met blanke mensen lopen negroïde mensen en Mexicaans-Amerikaanse afkomst

   • Hyperglykemie. (door de GlyHb onder de 8,1 % te houden is er een beduidend minder groot risico op het ontwikkelen van microvasculaire complicaties

   • Glomerulaire hyperfiltratie.

   • Hypertensie.

   • Roken.

   • Risicomarker: Microalbuminurie.

   • Risicomarker: Verhoogde serumprorenineconcentratie.

   • Risicomarker: Verhoogde serum-vWF-concentratie.

4. Komt diabetische nefropathie vaker voor bij diabetes mellitus type I dan bij type II?

Er is geen verschil, het komt bij beide ongeveer even vaak voor.

5. Is het risico op diabetische nefropathie bij Nederlanders van Hindoestaanse afkomst groter dan bij de autochtone bevolking?

Ja, een persoon met diabetes van Hindoestaanse afkomst heeft een 40x verhoogde kans op diabetische nefropathie dan een persoon uit de autochtone bevolking met diabetes.

Casus 2

Een 18-jarige vrouw van Italiaanse afkomst heeft sinds 2 jaar insuline-afhankelijke diabetes mellitus. Haar bloedsuikerregulatie is niet optimaal met frequente bloedsuikerwaarden van >10 mmol/L en een geglycosyleerd Hb (HbA1c) van 10,5%. Bloeddruk is 110/70 mmHg. Vader, grootvader en twee oudere broers worden behandeld wegens hypertensie. Haar plasma kreatinine concentratie is 67 μmol/L.

1. Verwacht u bij deze patiënte microalbuminurie?

Nee, ze heeft een normaal plasmacreatine en ze heeft pas 2 jaar diabetes, de kans dat ze microalbuminurie heeft is erg klein.

2. Waarom is de familieanamnese van belang?

Bij diabetes mellitus patiënten met een familieanamnese die positief is voor essentiële hypertensie zal zich in een hoger percentage nefropathie ontwikkelen dan bij een negatieve anamnese.

3. Schat haar GFR met behulp van de MDRD formule.

eGFR is 106 ml/min/1,73m².

4. Wat is uw beleid?

De diabetes moet beter worden ingesteld en goed vervolgd worden aan de hand van het geglycolyseerd Hb. Er moet een keer per jaar gescreend worden op microalbuminurie en hypertensie. Daarnaast wordt er ook een gezonde leefstijl geadviseerd aan de patiënte (uitdrukkelijk benoemen dat roken erg slecht is).

5 jaar later is de bloeddruk 130/85-90 mmHg. De albumineconcentratie in de urine is 9 mg per mmol creatinine. Het HbA1c schommelde tussen 8,5% en 9,0%. De plasma creatinine concentratie is 53 μmol/L.

5. Is er nu sprake van microalbuminurie?

Ja, er is sprake van microalbuminurie. De ratio is 9 mg/mmol, dit is hoger dan de 3,5 g/mol die bij vrouwen als grens gehanteerd wordt. Bij mannen wordt een grens van 2.5 g/mol gehanteerd.

6. Hoe verklaart u de daling van de plasma creatinine concentratie? Vindt u dit een gunstige ontwikkeling? Hoe is de eGFR nu?

Het plasmacreatinine is gedaald doordat het GFR is toegenomen. Dit komt door een hogere bloeddruk. De druk in de glomeruli stijgt, waardoor er sprake is van hyperfiltratie. De eGFR is nu 132 ml/min/1,73m².

7. Wat is nu uw beleid?

Er wordt een ACE-remmer gegeven om de bloeddruk te verlagen en vanwege de nierfunctie beschermende werking. De diabetes mellitus moet nog beter gereguleerd worden.

8 jaar later is de bloeddruk 145/100 mmHg. De plasma kreatinine concentratie is 108 μmol/L. De eiwituitscheiding is 5 gram per dag.

8. Hoe is de eGFR nu? Wat is, ook gezien de proteïnurie, uw waarschijnlijkheidsdiagnose?

De eGFR is nu 55 ml/min/1,73m². De waarschijnlijkheidsdiagnose is diabetische nefropathie. De definitie van diabetische nefropathie is een complicatie van diabetes mellitus. Er is hier sprake van wanneer er een proteïnurie is van meer dan 0,5 mg/24 uur gepaard gaande met een verminderde GFR en hypertensie

9. U vraagt de oogarts in consult om u te helpen deze diagnose te bevestigen. Welk onderzoek moet die voor u doen en welk antwoord verwacht u?

De oogarts zal een fundoscopie uitvoeren. Dit is nodig om onderscheid te maken tussen diabetische nefropathie of een andere nieraandoening. Wanneer er sprake is van proliferatieve nefropathie (woekering van bloedvaten in de retina) is diabetische nefropathie waarschijnlijk. Dit verwacht je dan ook bij deze patiënt.

10. Welke behandeling stelt u in als de diagnose bevestigd wordt? En wat doet u als dit niet het geval blijkt te zijn?

De behandeling blijft grotendeels hetzelfde door de bloedsuiker en de bloeddruk te reguleren. Er moet een zoutbeperkt dieet gegeven worden. Voor de retinopathie kan er gelaserd worden. Wanneer er geen diabetische nefropathie blijkt te zien moet de oorzaak van de nierziekte achterhaald worden.

Casus 3

Bij de huisarts komt een 62-jarige patiënt D. Mellitus (gewicht 75 kg en BMI 25) op consult voor controle. Circa een jaar geleden heeft de arts diabetes type II gediagnosticeerd en is hij, na niet medicamenteuze behandeling, ook gestart met een oraal antidiabeticum. De huisarts meet de bloeddruk: 175/105 mmHg. Hij neemt bloed af en laat de patiënt thuis bloeddrukmetingen verrichten. Gemiddeld, over verschillende metingen, bedraagt de bloeddruk 165/100 mmHg. Laboratoriumonderzoek: serum creatinine: 139 micromol/L. Serum kalium: 4,5 mmol/L. HbA1c 8,5% (69 mmol/L). eGFR (MDRD): 48 ml/min/1.73 m². Proteïnurie +. Verder blijkt uit de anamnese dat de patiënt rookt (2-3 pakjes per week) en drinkt (35 eenheden per week). Het ECG laat afwijkingen van linker ventriculaire hypertrofie zien. Er zijn geen Cushing symptomen.

• Probleem van de patiënt.

1. Werkdiagnose (ernst, oorzaak, mogelijke gevolgen).

• We hebben een slecht gereguleerde diabetes ondanks de niet-medicamenteuze en medicamenteuze maatregelen: HbA1c = 8,5% (boven normaal).

• Hypertensie: P_syst > 160 mm Hg (streefwaarde = 130 mm Hg).

• LV-hypertrofie: eindorgaanschade. LV-hypertrofie is een uiting van een verhoging van de afterload en hypertensie. Dit houdt dus in dat het al een tijdje gaande is waardoor er een reactief moment ontstaat in de hartspiercel. De afterload is verhoogd, de hartspier gaat groeien: hypertrofiëren.

• Stadium 3 chronische nierinsufficiëntie (GFR 48 mL) met proteïnurie (pathologisch: verdikking van de glomerulaire basaalmembraan, toename van het mesangiale matrix materiaal en glomerulosclerose)

• Alcoholisme

• Werkdiagnose: diabetische nefropathie met hypertensie en eindorgaanschade.

1. Evaluatie bestaande therapie (effectiviteit, bijwerkingen, therapietrouw).
   Effectiviteit:

• Therapie met oraal antidiabeticum (metformine) onvoldoende werkzaam.

• Adviezen met betrekking tot:
  Bijwerkingen: n.v.t.
  Therapietrouw: n.v.t.

• Doel behandeling (curatief, symptomatisch, preventief, palliatief). Op de lange termijn willen we geen micro- en macrovasculaire schade bij deze patiënt. Verder zien we de nier erg achteruit gaan, er is nu al sprake van stadium III, dus dat willen we ook af gaan remmen.
  Dus het doel van de behandeling is: (secundaire) preventie van micro- en macrovasculaire complicaties en remming van de progressie nefropathie. Dit kan door:

• Behandeling van de hypertensie.

• Aanpakken van andere risicofactoren (roken, alcohol, cholesterol).

• Het optimaliseren van de instelling voor diabetes mellitus.

• Preventie cardiovasculaire complicaties en achteruitgang nierfunctie

• Behandelingsmogelijkheden (indicatiegericht).

• Niet-medicamenteus:

• Stoppen met roken.

• Verminderen overmatig alcoholgebruik.

• Beperking zoutinname en eiwitinname.

• Medicamenteus:

• Behandeling van de hypertensie:

1. ACE-remmers: remmen het ACE enzym waardoor er minder angiotensine I wordt omgezet in angiotensine II. Hierdoor daalt het aldosteron gehalte in het bloed. Ook verminderd de sympathische invloed. Hierdoor treedt vasodilatatie op.

2. AT₁-receptorantagonisten: Door blokkade van de AT₁-receptor kan angiotensine II niet binden en wordt het RAAS-systeem geremd.

3. Renineremmers: remt RAAS-systeem.

4. Diuretica (met name thiazidediuretica): zorgen voor een verhoging van de natriumchloride en water uitscheiding door de terugresorptie in de nieren te verminderen. Vaak is deze werking gebasseerd op de remming van de Na/Cl cotransporter.

5. Ca-antagonisten: remmen de calciuminstroom in de cel. Hierdoor laten zij de prikkelgeleiding en de contractie van hartspiervezels afnemen.

6. β-blokkers: blokkeert de bèta receptoren, waardoor adrenaline niet kan binden en de sympathische invloed wordt uigesloten.

De eerste keus zijn hier de ACE-remmers, omdat zij naast de werking ook de progressie van de nieraandoening afremmen bij diabetes mellitus: renoprotectie.

• Beleid therapie diabetes aanpassen: nu niet van toepassing. Wel is het belangrijk om te weten dat het gedaan moet worden. De dosis metformine moet worden verhoogd en er moeten andere middelen ingezet worden.

• Cardiovasculair risico reductie: een statine en ASA (acetylsalicylzuur), nu niet van toepassing. Cholesterol versterkt immers het atherosclerotische proces. ASA is een trombocytenaggregatieremmer.

• Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt (selecteer uit de groep een middel en ga na of dit middel geschikt is voor deze patiënt (contra-indicaties, bijwerkingen) en kies vorm, dosis en doseerfrequentie).

• Keuze geneesmiddel: lisinopril, en ramipril hebben de voorkeur bij langdurige secundaire preventie en hypertensiebehandeling. Lisinopril wordt niet gemetabolsieerd. Ramipril wel. Beide medicijnen worden uitgescheiden door de nieren. Ramipril zou in mindere mate afhankelijk zijn van de nierfunctie. Dit is hier van belang omdat de nierfunctie slecht is. De keuze valt hierdoor op ramipril. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: orthostatische hypotensie en prikkelhoest. Contra-indicaties zijn overgevoeligheid van ACE-remmers en angio-oedeem. Interacties kunnen optreden bij gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica. Er is dan een risico op hyperkaliëmie. Dit risico bestaat ook bij gelijktijdig gebruik van aldosteronantagonisten of bètablokkers. Ook kunnen ACE-remmers nierinsuffieciëntie veroorzaken. Ook kan een ACE-remmer bij diabetici het risico op hypoglykemie vergroten, waardoor vaak de insulinedosering opnieuw moet worden ingesteld.

• Dosering: ramipril capsules/tabletten 1,25 mg per dag (begindosering, vanwege de slechte nierfunctie). De filtratiedruk zakt, het kan dus zijn dat deze zo sterk zakt dat de nierfunctie sterk afneemt. Daarom wordt er in lage doseringen begonnen.

• Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

Recept:
Dr. X
Afdeling Nefrologie
UMC Utrecht
Tel 088-75xxxxx
Datum: xx-maand xxxx
R/ ramipril 1,25 mg capsule
Capsules dtd 15
S. 1 d.d. 1 tablet. In de avond capsule met water innemen.

Voor: Mevr. D. Mellitus.
Adres: Nierstraat 2, Utrecht Paraaf: Q

Het medicament moet ’s avonds worden ingenomen vanwege het risico op hypotensie, de patiënt heeft ’s avonds minder risico op flauwvallen omdat hij toch gaat slapen.

• Informeer patiënt (gewenste werking, mogelijke bijwerkingen, inname instructie):

• Het moet duidelijk zijn dat de patiënt deze middelen levenslang moet gebruiken en dat het ook van belang is dat dit goed gebeurd.

• Uitleg over eventuele bijwerkingen: prikkelhoest en orthostatische hypotensie zijn de belangrijkste. Bij ontwikkelen van angio-oedeem onmiddellijk stoppen met de medicijnen.

• Plan controle en vervolg (werking, bijwerking, therapietrouw). Na twee weken laten we mevrouw op controle komen en hier controleren we:

• De bloeddruk, geglycolyseerd Hb (diabetesinstelling), het plasmacreatinine en de plasma K⁺.

• Controle therapietrouw (ACE-concentratie bepalen) en bijwerkingen.

• Eventueel de dosering van ramipril ophogen (tot max 5 mg d.d.).

Na drie maanden vindt een volledige controle plaats met daarin controle van de de nierfunctieparameters, de bloeddruk, het gewicht, de therapietrouw, etc.

Opdracht 2

Man, 35 jaar, heeft het syndroom van Alport (een erfelijke nierziekte), waardoor hij een chronische nierinsufficiëntie heeft ontwikkeld. Hij is verpleeghuisarts en werkt nog volledig. Binnenkort moet hij met nierfunctievervangende behandeling starten. Hij heeft een Bourgondische levensstijl en zijn BMI is 29. Hij is graag op zichzelf en heeft weinig goede vrienden. Hij is getrouwd en heeft een dochter van ruim 1 jaar. Hij heeft geen broers of zusters. Zijn echtgenote is 32 jaar en verder gezond. Vader heeft overgewicht, hypertensie en DM type II. Moeder is gezond, maar heeft wel microscopische hematurie.

Patiënt komt in aanmerking voor niertransplantatie. Tegenwoordig wordt een niertransplantatie pre-emptief (voordat gestart wordt met dialysebehandeling) uitgevoerd. Voorkomen van noodzaak tot dialysebehandeling verbetert de prognose op lange termijn en geeft een betere kwaliteit van leven. Om dit goed te kunnen plannen is dan eigenlijk wel een levende donor nodig.

1. Leg aan patiënt uit van welke donoren een bij hem te implanteren nier in principe afkomstig zou kunnen zijn. Bekijk daarna de specifieke gegevens die boven vermeld zijn en kom bij deze patiënt tot een conclusie.

Er kan gekozen worden voor een levende donor of een postmortale donor. Voor een postmortale donor kom je op een wachtlijst. Bij deze patiënt kan de donor niet de vader zijn vanwege het overgewicht, hypertensie en diabetes mellitus type II. Ook komt de moeder niet in aanmerking vanwege de microscopische hematurie. Ook wordt er geen aanspraak gedaan op zijn vrouw, omdat ze een erg jonge dochter hebben waarvoor ze niet een leven zonder ouders voor haar willen riskeren. Goede vrienden heeft hij niet, er zou dus of gekeken moeten worden naar een anonieme donor of postmortaal.

2. Geef hem globale informatie over de resultaten van niertransplantatie op langere termijn.

De vijfjaarsoverleving bij een transplantatie van een nier van een levende donor is beter dan bij een transplantatie van een nier van een overleden donor. De resultaten van niertransplantatie op langere termijn worden vooral bepaald door het vroegtijd overlijden van de ontvanger en chronische rejectie.

3. Vertel hem wat de lange termijn complicaties zijn van de bij transplantatie noodzakelijke chronische immunosuppressieve behandeling.

Hierbij is er een verhoogde kans op infectie en maligniteit. Bij maligniteiten zijn dit vooral virus gerelateerde maligniteiten als het plaveiselcelcarcinoom (HPV) en het Non-Hodgkin-lymfoom (Epstein Barr Virus).

Het lukt niet om op korte termijn tot een niertransplantatie over te gaan en patiënt moet starten met dialysebehandeling.

4. Leg aan deze patiënt in grote lijnen uit wat de verschillen zijn tussen hemodialyse en peritoneaaldialyse. Welke vormen van hemodialyse en peritoneaaldialyse kent u?

    

Vormen van hemodialyse:

• Hemodialyse: uitwisseling van stoffen tussen bloed en dialysaat door een membraan op basis van concentratieverschillen.Er wordt een tegenstroomprincipe toegepast. Er is vooral klaring van micromoleculaire stoffen.Ook kan er tijdens hemodialyse water aan het lichaam worden onttrokken door middel van ultrafiltratie.

• Hemofiltratie: transport van water en opgeloste stoffen op basis van hydrostatische drukverschillen. De grote hoeveelheid filtraat wordt vervangen door infusie van een steriele substitutievloeistof. Hierbij is de klaring van grote en kleine moleculen gelijk.

• Hemodiafiltratie: combinatie van hemodialyse en hemofiltratie.

Vormen van peritoneaaldialyse:

• Continue ambulant peritoneale dialyse: meest toegepaste vorm. Er is continu dialysaat in de peritoneale holte van de patiënt aanwezig.Dit wordt viermaal per dag door de patiënt zelf ververst.

• Continue cyclische peritoneaal dialyse: Er is continu dialysaat in de peritoneale holte van de patiënt aanwezig. In de nacht wordt de patiënt aan een cycler aangesloten, die zorgt 2-3 keer voor verversing van het dialysaat.

• Intermitterende peritoneale dialyse: de dialyse vindt tweemaal per week gedurende 20 uur plaats. De patiënt is hierbij aangesloten op een cycler, die het dialysaat elk uur ververst. De effectiviteit is echter gering: vaak treedt onderdialyse op.

• Nachtelijke peritoneale dialyse: die dialyse vind alleen ’s nachts plaats. Dit wordt toegepast bij patiënten met een hoge peritoneale resorptie van glucose. Langdurig verblijf van het dialysaat zou dan zorgen voor hypervolumie.

• Welke kleine chirurgische ingreep is noodzakelijk voor met hemodialyse begonnen kan worden? Hoe zit dit bij peritoneaaldialyse?

Bij hemodialyse moet er voor de dialyse een arterioveneuze fistel worden aangelegd tussen de a. radialis en de v. cephalica. Dit geldt voor de chronische dialyse. Op korte termijn kan er een katheter worden aangebracht in de v. subclavia. Voor peritoneaaldialyse moet een katheter worden aangelegd naar de buikholte.

• Vanwege zijn medische achtergrond wil hij ook graag precies weten hoe bij beide behandelvormen de verwijdering van afvalstoffen uit het bloed plaats vindt. En hoe zit dat met de verwijdering van overtollig vocht?

Bij hemodialyse is er sprake van uitwisseling van stoffen tussen bloed en dialysaat

op basis van concentratieverschillen. Er is vooral klaring van micromoleculaire

stoffen. Er wordt tijdens de hemodialyse water aan het lichaam worden onttrokken

door middel van ultrafiltratie op basis van een drukverschil. Bij hemofiltratie is er

sprake van transport van water en opgeloste stoffen op basis van hydrostatische

drukverschillen. De grote hoeveelheid filtraat wordt vervangen door infusie van een

steriele substitutievloeistof. Hierbij is de klaring van grote en kleine moleculen gelijk.

Bij peritioneaaldialyse wordt er een hoeveelheid dialysaat in de peritoneaal holte gebracht met een hoge concentratie glucose. Door de osmotische gradiënt die hierdoor ontstaat vloeistoftransport naar de peritoneaal holte. Het transport van stoffen uit het bloed treedt op via diffusie en convectie. Convectie is het transport van opgeloste deeltjes tegelijk met het vloeistoftransport.

• Leg uit welke invloed de uiteindelijke keuze zal kunnen hebben op de mogelijkheid om volledig te blijven werken. Heeft de keuze van behandeling gevolgen voor het dieet?

Blijven werken zal met hemodialyse lastig voor hem worden. Door de hemodialyse voelt de patiënt zich beroerd, tussen de dialyse in moet water goed gedoseerd ingenomen worden, er moet met zoutinname en eiwitinname ook rekening worden gehouden. Dieetdiscipline wordt dus ook verwacht van de patiënt. Bij hemodialyse is deze dieetbeperking strenger.

Op grond van alle informatie kiest onze collega ervoor om te starten met peritoneaaldialyse. In de eerste maanden na het starten neemt het lichaamsgewicht met bijna 6kg toe. Ook zijn de bloedsuikerwaarden regelmatig tussen de 10 en 15 mmol/L. Tot slot ontstaat een hypercholesterolemie van betekenis.

Hoe verklaart u deze ontwikkelingen? Wat kunt u doen om dit probleem aan te pakken?

De toename van het lichaamsgewicht komt doordat er te veel resorptie van glucose uit het dialysaat optreedt. Hierdoor ontstaat er geen osmotische gradiënt en is er te weinig vloeistoftransport naar de peritoneaalholte. De patiënt raakt overvuld. Daarnaast is er een hoge resorptie van glucose uit het dialysaat, die gelijk staat aan een extra inname van 500 kcal per dag. Dit kan zorgen voor overgewicht.

De hoge resorptie van glucose uit het dialysaat is ook de verklaring voor de hoge bloedsuikerwaarden bij de patiënt. Tijdens peritoneaaldylase treedt vaak verlies van plasma-eiwitten op naar het dialysaat. Dit kan leiden tot hypercholesterolemie. Om dit probleem aan te pakken kan de samenstelling van het dialysaat worden aangepast. Zo kan het glucosegehalte naar beneden worden aangepast en een hogere frequentie van verversing. Daarnaast kan aan de patiënt dieetadvies worden gegeven. Ook moet een behandeling met statines worden gestart.

In de maanden hierop volgend doen zich drie perioden met buikvliesontsteking voor. Hij is er alle keren flink ziek bij en heeft veel verzuim op zijn werk.

Hoe presenteert een patiënt die peritoneaaldialyse doet zich met peritonitis?

Het beeld van een patiënt met peritonitis bij peritoneaaldialyse kan variëren in ernst. De patiënt heeft meestal buikklachten. Ook kan er sprake zijn van koorts, misselijkheid en braken. Daarnaast is er een troebel dialysaat.

Wat zijn de diagnostische criteria?

• Troebel dialysaat (leukocyten >100x10⁶ per liter).

• Buiksymptomen.

• Micro-organismen in het dialysaat.

Als twee van bovenstaande criteria aanwezig zijn, is er sprake van peritonitis.

Wat zijn de meest voorkomende verwekkers van bacteriële peritonitis bij peritoneaaldialyse?

De meest voorkomende verwekkers zijn S. epidermis, S. Aureus, Streptococcus sp., micrococcus sp. en corynebaderium sp. Dit zijn grampositieve bacteriën van de huidflora en het vormt 75% van de gevallen. De andere 15% wordt veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën. De laatste 10% wordt gevormd door schimmels en gisten.

Hoe is de behandeling?

Er wordt direct een behandeling gestart intraperitoneaal toegediende antibiotica met aminoglycoside.

De derde peritonitis werd veroorzaakt door candida albicans. Het advies luidt dan om de peritoneaaldialysecatheter te verwijderen omdat deze infectie anders niet te bestrijden is. Patiënt heeft het gehad met de peritoneaaldialyse en besluit om over te gaan op hemodialyse. Hij krijgt onder echocontrole een katheter in de rechter vena jugularis en gaat over op hemodialyse, 3x 3uur per week in de ochtend, in het ziekenhuis. Tevens wordt een arterioveneuze fistel in de rechter onderarm aangelegd. Nadat de fistel gerijpt is en de dialyses stabiel verlopen, wil patiënt weer aan het werk. Hij is echter driemaal per week door de dialyse een ochtend niet aanwezig. De middag na de dialyses is hij niet erg fit en vaak duizelig. Zijn bloeddruk, die eerst goed was, is nu de dag voor een hemodialysebehandeling thuis erg hoog. Tijdens de dialyse stort de bloeddruk vaak in en is hij hondsberoerd. Per dialyse moet ook veel vocht worden onttrokken; 4 liter. Hij wil een andere vorm van hemodialyse om deze problemen te voorkomen.

Hoe verklaart u het verschil in regulatie van de bloeddruk tijdens hemodialyse en peritoneaaldialyse?

Peritoneaaldialyse wordt elke dag een paar keer gedaan, hierbij is de bloeddruk redelijk constant. Bij hemodialyse is er 3 dagen lang alleen maar vochtinname en dit moet dan binnen korte tijd worden verwijderd. Hierdoor onstaan schommelingen in de bloeddruk.

Waarom daalt de bloeddruk zo sterk tijdens de hemodialysebehandelingen?

Zie 13, door het onttrekken van vocht ontstaat er hypovolumie.

Noem twee alternatieve vormen van hemodialyse die het voor de patiënt beter mogelijk zouden maken weer volledig in het arbeidsproces te worden opgenomen.

• Nachtelijke dialyse.

• Minder vocht per keer, dus 5-6x per week 2 uur.

Leg uit waarom deze alternatieve behandelingsvormen ook de bloeddrukproblemen bij patiënt kunnen oplossen.

Doordat er minder vocht per keer wordt onttrokken, zal er meer balans gevonden worden in de bloeddruk.

Deel 4 Practica

Practicum 1 – Nefropathologie

Normaal nierbiopt

Een glomerulus bestaat uit een netwerk van capillairen die een kluwen vormen. Deze capillairlissen worden bij elkaar gehouden door mesangium. Dit is de binnenste laag van de glomerulus die de basaalmembraan omringt. Het mesangium bestaat uit matrix en mesangiumcellen. Dit zijn een soort bindweefselcellen die structurele steun en contractiele activiteit leveren aan de capillairen. Normale glomeruli bevatten fraai ontplooide capillairlissen en een dunne basaalmembraan (glomerulaire basaalmembraan: GBM) die aan de binnenzijde bekleedt is met endotheelcellen en aan de buitenzijde met podocyten. Verder bevat de glomerulus nog een enkele laag partiëtale epitheelcellen en een open ruimte van Bowman. Het tubulointerstitium is het gebied tussen de glomeruli, hier liggen de tubuli dicht tegen elkaar aan zonder tussenliggende ruimte. De proximale tubulusepitheelcellen bevatten ruim cytoplasma, basaal gelegen kernen en een borstelzoom aan de apicale zijde waarmee ze vaak het hele lumen innemen. De distale tubulusepitheelcellen zijn daarentegen meer afgeplat, meer kubisch, en bevatten centraal gelegen kernen. Atrofische tubuli kunnen voorkomen en deze worden gekenmerkt door een verdikking en schrompeling van de tubulaire basaalmembraan en interstitiële fibrose. De cellen zijn kleiner, kubisch tot afgeplat, er is een dikke basaalmembraan en de tubuli horen waarschijnlijk bij een gescleroseerde glomerulus. De interlobulaire arteriën zijn bekleed met normaal, afgeplat endotheel.

Aanvullende vragen

• Hoe heet de functionele eenheid van de nier waarvan de glomerulus deel uitmaakt?

  • Nefron.

• Hoeveel glomeruli bevat een menselijke nier gemiddeld?

  • 1.000.000.

• Welke vaten zorgen voor de bloedtoevoer en bloedafvoer van de glomerulus? Ziet u deze vaten terug in het biopt?

  • Het vas afferens en het vas efferens, het verschil is niet te zien.

• Welke cellen in de nier produceren renine? Waar verwacht u deze cellen te zien in dit biopt?

  • De cellen van het juxtaglomerulair apparaat: de granulaire cellen in het vas afferens. Het juxtaglomerulair apparaat is een feedback centrum waar de macula densa (hoogcilindrische cellen) de samenstelling van de urine in de gaten houdt en de Na-concentratie vaststeld. Op grond daarvan wordt er meer of minder hard gefiltreerd door meer of minder constrictie van het vas efferens. Het vas afferens produceert renine.

• Welke twee aanvullende technieken worden naast de lichtmicroscopie vaak toegepast in de nefropathologie?

  • Elektronenmicroscopie. Hiermee is de ultrastructuur goed zichtbaar. Bij sommige aandoeningen is de basaalmembraan niet goed aangelegd.

  • Immunofluorescentie. Hierbij wordt gebruik gemaakt van antistoffen gericht tegen immuuncomplexen. Als deze er zijn kunnen deze de basis vormen van een ontstekingsproces.

Diabetische nefropathie

Normale glomeruli worden vrijwel niet meer aangetroffen, in vrijwel alle glomeruli is een toename van mesangiale matrix aanwezig. Bij sterkere vergroting blijken de mesangiale noduli te bestaan uit compacte, kernarme massa’s die door capillairlissen omgeven worden. Dit wordt nodulaire sclerose genoemd. Een andere vorm is diffuse glomerulosclerose, hierbij zijn de mesangia van bepaalde glomeruli meer strengvormig verbreed door een overeenkomstig afzetting. Ook is er tubulusatrofie en interstitiële fibrose aanwezig in het tubulointerstitium (wordt IFTA genoemd). Dit gaat samen met een ontstekingsinfiltraat dat met name uit leukocyten bestaat. De atrofie is te herkennen als een schrompelende basaalmembraan en meer ruimte tussen de tubuli. Er is ook intimafibrose opgetreden (verdikking van de intima van een grote arterie door atherosclerose). In de kleinere vaatjes worden hyaliene afzettingen aangetroffen in de wand, dit wordt arteriolaire hyalinose genoemd. Hyaliene zijn plasma-eiwitten die uit het vat geperst worden enonder de endotheelcellen gaan liggen.

Aanvullende vragen

• Wat zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetische nefropathie?

  • Hypertensie, een slechte bloedsuikerregulatie en genetische aanleg.

• Wat is de reden dat van patiënten met diabetische nefropathie vrijwel geen nierbiopt genomen hoeft te worden om de diagnose vast te stellen?

  • Omdat je al vanuit gaat, de natural history is vrij uniform. Voor diabetische nefropahtie is micro-albuminurie heel kenmerkend.

• Onder welke naam zijn de kenmerkende laesies van nodulaire sclerose in het mesangium ook wel bekend?

  • Kimmelstiel-Wilson noduli

Lupus nefritis

Lupus nefritis is een onsteking door immuuncomplexdeposities. Deze kunnen zich aan de binnenkant van het epitheel bevinden, onder het epitheel of in het mesangium. Wanneer ze zich in het mesangium bevinden kan dit leiden tot erythrocyturie. Er wordt een nieuwe basaalmembraan over de deposities gelegd omdat de epitheelcellen het liefst op hun eigen basaalmembraan staan, hierdoor ontstaan de eierrekken. Wanneer de deposities buiten het epitheel liggen heeft alleen het epitheel er last van, de GFR is ongestoord.

Liggen ze aan de binnenkant van het epitheel dan gaan het endotheel zwellen en komt er een ontstekingsrespons op gang waardoor verdikking van het endotheel optreedt, dit leidt ertoe dat de GFR afneemt. Deze patiënten hebben typisch last van hypertensie, een gestoorde nierfunctie en wat proteïnurie.

Globale sclerose houdt in dat de glomerulus in zijn geheel opgevuld is door matrix en geen capillairlissen meer bevat. Endocapillaire proliferatie komt ook voor bij lupus nefritis en houdt in dat de glomerulus wel ontplooid is, maar dat hij een segmentale toename van mesangium- en endotheelcellen bevat waardoor de capillairlissen dichtgedrukt worden. In deze gebieden worden soms ook dubbelcontouren van de GBM aangetroffen. Vaak wordt er ook een toename van de pariëtale cellen gezien die de capillairen dichtdruk en soms de vorm heeft van een halve maan (extracapillaire proliferatie of cresent genoemd). De GBM is onregelmatig verdikt en er zijn op meerdere plaatsen deposities van immuuncomplexen (herkenbaar als witte puntjes, ook wel eierrekdeposities genoemd) aantoonbaar. Deze immuuncomplexen kunnen ook herkenbaar zijn als spikes.

Aanvullende vragen

• Welke verschillende klassen onderscheidt men volgens de WHO-classificatie van nieraandoeningen bij SLE?

  • Klasse I: licht-microscopisch geen afwijkingen maar bij fluorescentie wel immuuncomplexen aantoonbaar.

  • Klasse II: mesengiale celproliferatie, hematurie door immuuncomplexvorming.

  • Klasse III: proliferatieve Lupus waarbij minder dan 50% van de glomeruli met een reactiepatroon met toename van cellen die door een proliferatieve respons zijn aangedaan. Door neerslaan van complexen en in-situ-vorming ontstaat er hematurie en proteïnurie (lokaal subendotheliaal).

  • Klasse IV: proliferatieve lupus waarbij meer dan 50% van de glomeruli met een reactiepatroon met toename van cellen die door een proliferatieve respons zijn aangedaan. Er ontstaat hier ook een nierinsufficiëntie en het komt meer diffuus subendotheliaal voor.

  • Klasse V: membraneuze lupus.

  • Klasse VI: Eindstadium met alleen nog maar verlittekening (>90%)

• In welke klasse(n) zou u dit biopt indelen?

  • Klasse IV en V.

• Wat verwacht u te zien bij immunofluorescentie onderzoek van dit biopt?

  • Immuuncomplexen. (IgM, IgG, IgA, C1 en/of C3)

Wigexcisie transplantaatnier

De glomeruli en de tubuli bevatten geen kernen, dit duidt op ernstige infarcering van het weefsel. Ook het interstitiële bloed kan hierbij passen. Dieper in het weefsel is nog wel wat vitaal weefsel aanwezig, de tubulusepitheelcellen liggen daar vaak los in de tubulaire lumina. Dit wijst op acute tubulusnecrose. De tubulusepitheelcellen zijn goed in staat zich te regeneren, dit is zichtbaar als mitosefiguren. Er wordt een dicht lymfocytair ontstekingsinfiltraat gezien dat massaal de tubuli aantast. Dit past bij een tubulointerstitiële rejectie. Een lengtedoorsnijding van een interlobulair arterie toont een dichtgedrukt lumen en gezwollen endotheel. Er zijn veel lymfocyten herkenbaar onder en tussen de endotheelcellen. Dit is een beeld dat past bij een vasculaire rejectie.

Aanvullende vragen

• Noem de verschillende soorten van rejectie die kunnen voorkomen in een transplantatienier.

  • Onderscheid op type:

    • Humoraal (op basis van antistoffen). Er is sprake van een tubulo-interstitiële vorm en een vasculaire vorm.

    • Cellulair (op basis van T-cellen).

• Onderscheid naar plaats:

  • Interstitium (graad I) of vaten (graad II). Bij deze meneer gaat het om de vaten, er is sprake van een vasculaire rejectie. Dit treedt echter vrijwel nooit op zonder interstitiële rejectie.

• Onderscheid op basis van tijdstip:

  • Hyperacuut: meteen trombose.

  • Acuut: eerst gaat het goed, er is enige functie. Na een paar weken gaat de functie hard achteruit en komen de lymfocyten onder het epitheel te liggen.

  • Chronisch: dit treedt pas jaren later op, een remoddeling door toename van het bindweefsel (borderline).

• Wat is de standaardbehandeling voor rejectie?

  • Immunosuppressiva en bij een humorale oorzaak een transfusie.

• Hoe behandelt men acute tubulusnecrose?

  • Ondersteunend. Het weefsel kan vaak nog herstellen. Soms is kortdurend dialyse nodig ter ondersteuning.

• Wat zijn behalve acute tubulusnecrose en rejectie nog meer oorzaken voor het falen van een transplantatienier?

  • Chirurgische problemen: de aansluiting postrenaal naar de blaas of naar de vaten is geen succes.

  • De nierziekte komt terug in het nieuwe orgaan.

  • Immuunsupressie zorgt voor actief worden van het BK-virus, waardoor een nefropathie ontstaat.

  • Toxiciteit van medicatie

Ruimte voor eigen aantekeningen:

Deel 5 Verplichte literatuur

Chronische nierinsufficiëntie

Algemeen

Chronische nierinsufficiëntie is een langdurige achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Welk stadium van nierinsufficiëntie iemand heeft, hangt af van de geschatte GFR (met behulp van de MDRD-formule) en de aanwezigheid van microscopische albuminurie of proteïnurie gedurende ten minste 3 maanden. De volgende tabel geeft dit goed weer:

Aangepaste tabel, naar: de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 4^e druk 2009, blz. 244, tabel 14.1

Personen in stadium 1 en 2 hebben een normale nierfunctie of een licht verminderde nierfunctie, met tekenen van nierschade. Er is sprake van nierschade indien bij herhaalde metingen een albuminurie groter of gelijk aan 30 mg/dag of een proteïnurie wordt gevonden. Bij stadium 3, 4 en 5 is albuminurie en proteïnurie geen vereiste meer, maar is het stadium afhankelijk van de GFR.

Vanaf een GFR van 60 ml/min zijn er objectieve afwijkingen waar te nemen bij een patiënt met chronisch nierfunctieverlies. Vanaf een GFR van 25 ml/min ontstaan daarnaast subjectieve afwijkingen. Bij een GFR rond de 10 ml/min wordt begonnen met chronische nierfunctievervangende therapie.

De prevalentie van nierinsufficiëntie wordt per stadium als volgt geschat:

• Stadium 1 3.3%

• Stadium 2 3.0%

• Stadium 3 4.3%

• Stadium 4 0.2%

• Stadium 5 0.2%

Vermoedelijk zijn deze getallen iets te hoog, maar het geeft wel een beeld van de omvang van het probleem.

Chronische nierinsufficiëntie

Bij onherstelbaar verlies van functioneel nierweefsel blijkt dat de nier lang in staat is om haar taken uit te voeren en het interne milieu te handhaven. Wanneer er verlies van nefronen optreedt, gaan de resterende nefronen zich functioneel en structureel aanpassen om de totale GFR op peil te houden. Dit principe wordt ook wel de intact nefronhypothese genoemd. De overgebleven nefronen passen de water- en zoutbalans aan, zodat de GFR per nefron zal toenemen. Deze aanpassingen houden het interne milieu constant, maar zorgen ook voor een hogere werkdruk op de nefronen. Ook zullen er veranderingen optreden in de nierfunctieregulerende neuronen: een stijging van het plasma-aldosteron en het parathormoon en een daling van ADH. De resterende intacte nefronen staan dus onder invloed van sterkere omgevingsstimulatoren. Op de korte termijn houden de nefronen de nierfunctie op peil, maar doordat ze chronisch overbelast worden, is hun levensduur verkort.

Ook bij gezonde mensen neemt de GFR met de leeftijd af, maar dit blijft echter meestal zonder klinische gevolgen. Bij mensen met een chronische nierziekte, ongeacht de oorzaak, gaat de nierfunctie progressief, lineair achteruit. Een knik in deze lijn wijst waarschijnlijk op een additionele aandoening met nierfunctieverlies.

De achteruitgang van de nierfunctie berust op glomerulosclerose, die het gevolg is van de hemodynamische overbelasting van nefronen (Brennerhypothese): een hogere intraglomerulaire druk en een toegenomen filtratie van macromoleculen. Dit heeft mechanische schade tot gevolg, wat uiteindelijk leidt tot epitheelproliferatie, vacuolisatie en loslating van de epitheelcel van de basale membraan. Hierdoor zal de passage van macromoleculen weer toenemen. Uiteindelijk worden ook de mesangiumcellen aangetast, waardoor deze ook gaan proliferen en de matrix productie toeneemt. De verhoogde intraglomerulaire druk kan het gevolg zijn van een of een combinatie van:

• afferente (preglomerulaire) vasodilatatie

• efferente (postglomerulaire) vasoconstrictie veroorzaakt door angiotensine II, één van de compensatiemechanismen van de intacte nefronen

• toegenomen systemische bloeddruk zonder adequate afferente vasoconstrictie

Volgens de Remuzzi-hypothese is proteïnurie niet alleen een symptoom van nierschade, maar verergert dit ook de nierschade. Het zou namelijk leiden tot tubulo-interstitiële schade en daardoor een centrale rol spelen in de pathogenese van progressief nierfalen. Proteïnurie is dan ook een belangrijk te beïnvloeden parameter met renaal beschermend resultaat. Andere factoren die bijdragen aan een versnelde glomerulosclerose zijn genetische factoren, hyperlipidemie, glomerulaire trombosering, calcium- en fosfaatstoornissen en tubulo-interstiële schade.

De meest voorkomende oorzaken van chronische nierinsufficiëntie zijn: glomerulophritis (7.6), Diabetes Mellitus (43.6%), congenitale/erfelijke urologischeziekten (o.a. cystenieren)(4.3%) en hypertensie (26.6%).

De diagnostiek

Als een patiënt een gestoorde nierfunctie blijkt te hebben, moet worden vastgesteld of het om een acuut, subacuut of chronisch nierfunctieverlies gaat. Acuut vindt in uren tot dagen plaats. Subacuut in dagen tot weken. Chronisch van weken tot jaren. In het geval van acute nierinsufficiëntie is de schade vaak nog (deels) reversibel als er snel ingegrepen wordt en daarom moet er versneld diagnostiek naar het onderliggende lijden worden uitgevoerd. De differentiatie is ook belangrijk, omdat als er sprake is van een chronische nierinsufficiëntie is het niet verstandig om een biopt te nemen. Dit komt omdat bij een chronische nierinsufficiëntie de nier vaak verschrompeld is en bij een biopt vaak bloedingen geeft. Ook is in het biopt vaak weinig te zien door het littekenweefsel.

Belangrijk bij de differentiatie zijn:

• Oude plasmacreatininewaarden: verhoogde waarden wijzen richting chronisch, normale waarden richting acuut.

• Echografie: kleine (<9cm) verschrompelde nieren pleiten voor chronische nierinsufficiëntie.

• Laboratoriumwaarden: een combinatie van anemie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie en een verhoogd parathormoon treedt pas op bij chronische nierinsufficiëntie.

Als er sprake is van chronische nierinsufficiëntie moet in de eerste plaats de oorzaak achterhaald worden. Op deze manier kan worden vastgesteld of er mogelijkheden zijn voor therapeutisch ingrijpen, waardoor verder verlies van nierfunctie kan worden voorkomen. Wanneer hiervan geen sprake meer is, zal de diagnostiek zich vooral richten op de gevolgen van nierfunctieverlies om op die manier de symptomen te bestrijden. Belangrijk hierbij is dat een groot deel van deze symptomen een verdere achteruitgang van de nierfunctie kunnen bevorderen. Men probeert de risicofactoren te beperken. Het meten van de plasmacreatininewaarde moet regelmatig gebeuren om (het verlies van) de nierfunctie en het effect van therapie te vervolgen. De controlefrequentie is afhankelijk van de klachten, ernst en progressie.

De nierfunctie kan op verschillende manieren worden bepaald:

• Schatting met behulp van de Cockroft-Gault of MDRD formule.

• Klaring van creatinine meten

• Klaring van radioactief gelabelde markers meten

Preventieve therapie

De preventieve therapie bij chronische nierinsufficiëntie bestaat uit een dieet en medicamenteuze behandeling. Het progressieve nierfalen bij patiënten met een nierziekte wordt namelijk veroorzaakt door een hoge (glomerulaire) bloeddruk en/of proteïnurie. Daarom zijn strikte bloeddrukregulatie, ACE-remmers en een eiwitbeperkt dieet geïndiceerd om deze progressie van nierfunctieverlies af te remmen. Bij patiënten met een GFR hoger dan 60 ml/min moet normalisering van de eiwitinname plaatsvinden (1,1 g/kg/dag). Bij een GFR lager dan 60 ml/min wordt er een eiwitbeperkt dieet (0,75 g/kg/dag) ingesteld. Hiermee kan de progressie van het nierfunctieverlies worden geremd. Op korte termijn verslechtert de nierfunctie door een eiwitbeperkt dieet, waarschijnlijk doordat de intraglomerulaire druk daalt. Op de lange termijn is de nierfunctie echter beter, omdat de glomeruli minder beschadigen en de proteïnurie afneemt.

De medicamenteuze therapie bestaat in de eerste plaats uit het verlagen van de bloeddruk naar de streefwaarde van 125/75 mmHg (bij patiënten met proteïnurie <1 gram) en 130/85 (bij patiënten met proteïnurie >1gram). ACE-remmers hebben naast hun werking als antihypertensiva een extra rol: ze verlagen naast de systemische bloeddruk ook de intraglomerulaire bloeddruk (door dilatatie van de efferente arteriole), ze verminderen de proteïnurie en ze hebben door een antifibrotische werking. Hierdoor hebben zij een renoprotectief effect. Een voorwaarde voor een effectieve behandeling met ACE-remmers is een gestimuleerd renine-angiotensinesysteem. Dit kan bereikt worden door een zoutbeperking of co-prescriptie van diuretica. Je begint met een lage dosering van de ACE-remmer. De reden hiervoor is het sterke hypotensieve effect en het feit dat ACE-remmers renaal geklaard worden. Uiteindelijk wordt er naar gestreefd deze middelen zo hoog mogelijk toe te dienen. Ongewenste effecten van ACE-remmers zijn hypotensie en stijging van het plasmakalium. Vlak na toediening van ACE-remmers zal de GFR dalen, dit wordt geaccepteerd omdat dit wijst op afname van de intraglomerulaire druk en dit is op langere termijn gunstig.

Omdat er bij ernstige nierinsufficiëntie vaak ook een volumeoverschot is (bijdragend aan de aanwezige hypertensie), wordt er ook behandeld met diuretica. Lisdiuretica zijn de middelen van eerste keus.

Ook van ANGII-antagonisten is aangetoond dat zij de nierfunctie op lange termijn beschermen. Bij bijwerkingen van ACE-remmers kan worden overgegaan op deze middelen.

Nierfunctievervangende therapie

Veel patiënten met chronische nierinsufficiëntie zullen ondanks het dieet en de medicamenteuze maatregelen, uiteindelijk nierfunctievervangende therapie nodig hebben.

Met nierfunctievervangende behandeling wordt over het algemeen gestart bij een GFR van <10 ml/min, maar bij patiënten met Diabetes Mellitus vaak eerder. Niervervangende therapie heeft veel invloed op het dagelijks leven van de patiënt. Onder nierfunctievervangende therapie wordt onder andere dialyse of een transplantatie verstaan.

Uremisch syndroom

Er zijn twee factoren bepalend voor de symptomen van een patiënt met chronische nierinsufficiëntie. Ten eerste de specifieke ziekte die ten grondslag ligt aan de nierinsufficiëntie en ten tweede de algemene gevolgen van de nierinsufficiëntie, die we ook wel het uremisch syndroom noemen. Pas in late stadia van nierinsufficiëntie ontstaan subjectieve klachten van het uremisch syndroom. In vroege stadia bestaan er echter al afwijkingen die behandeld moeten worden.

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben een hogere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Deze problemen nemen niet alleen toe bij terminale nierinsufficiëntie, maar zelfs bij een matig gestoorde nierfunctie blijkt dit al het geval te zijn. Er zijn meerdere oorzaken voor de cardiovasculaire complicaties:

• Hypertensie

• Een ongunstig lipidenprofiel

• Ophoping van homocysteïne en AGE’s, door verminderde renale klaring hiervan.

• Afwijkingen in het calcium-fosfaatmetabolisme leidend tot versnelde atherosclerose. Calcium-fosfaatverbindingen slaan neer in onder andere de coronairarteriën. Daarnaast kunnen er klepstenoses ontstaan.

• Anemie, met als gevolg een toegenomen hartfrequentie en een hogere cardiac output (hyperdynamisch hart). Dit kan angina pectoris veroorzaken.

• Decompensatio cordis en linkerventrikelhypertrofie door een verhoogde afterload (door hypertensie en/of aortaklepstenose) en een verhoogde preload (door overvulling). Ook metabole acidose en elektrolytenstoornissen spelen hierbij een rol.

• Ritmestoornissen door hyperkaliëmie en/of myocardcalcificaties.

Belangrijk is om te vermelden dat niet alleen een gestoorde nierfunctie leidt tot cardiovasculaire problemen, maar dat ook patiënten met hart- en vaatziekten een versnelde achteruitgang van de nierfunctie tonen.

Naast cardiale problemen zijn er ook nog vele andere gevolgen van een chronische nierinsufficiëntie.

Het verstoorde calcium-fosfaatmetabolisme. De normale nier maakt actief vitamine D, dat de calciumopname in de darm bevordert. De vitamine-D-productie neemt af, wanneer de nierfunctie verslechtert. Hierdoor daalt het plasma calcium. Ook de stijging van de parathormoon-spiegel bij achteruitgang van de GFR speelt een rol. Daarnaast treedt er bij een lage GFR fosfaatretentie op, met de daaraan gekoppelde stijging van het plasmafosfaat. Te hoge plasmafosfaatspiegels leiden tot calcium-fosfaatcomplexen waardoor er minder vrij calcium is. Door de verstoorde calcium en fosfaat huishouding wordt ook de botstofwisseling gestoord (renale osteodystrofie). Door de hypocalciëmie wordt de secretie van PTH ook bevorderd. En PTH zorgt voor verhoogde botresorptie, die wordt versterkt door metabole acidose.

De calciumfostaatcomplexen kunnen daarnaast neerslaan in gewrichten en in bloedvaten en zo zorgen voor atherosclerose.

Als er sprake is van hyperfosfatemie krijgt een patiënt een fosfaatbeperkt dieet, waarbij wordt gestreefd naar een plasmafosfaat onder de 1,50 mmol/L. Ook kunnen fosfaatbinders tijdens de maaltijd gegeven worden, deze binden fosfaat in de tractus digestivus, waardoor het niet wordt opgenomen in het lichaam. Fosfaatbinders worden terughoudend toegepast. Als er hypocalciëmie is, moet een patiënt meer calcium binnenkrijgen met zijn dieet en bij een plasmacalcium beneden de 2,30 mmol/l geef je calciumsuppletie (met calciumcarbonaat per os). Tot slot geef je de patiënt actief vitamine D.

Deze afwijkingen in de calcium- en fosfaathuishouding hebben tot gevolg dat de botstofwisseling vrijwel altijd gestoord is bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Dit wordt renale osteodystrofie genoemd. Skeletafwijkingen die hierbij kunnen optreden, variëren van een abnormaal snelle tot abnormaal langzame bot-turnover. Renale osteodystrofie zal altijd ontstaan wanneer er niet tijdig maatregelen worden getroffen.

Anemie zal bij bijna alle patiënten met een nierinsufficiëntie ontstaan. Het is vooral het gevolg van een verminderde EPO-productie door de zieke nier. Daarnaast spelen eventueel gastro-intestinaal bloedverlies, een verminderde levensduur van erytrocyten en circulerende erytropoëseremmers een rol bij het ontstaan van anemie. De anemie treedt op bij een GFR <45 ml/min. Behandeling wordt toegepast bij patiënten met angina pectoris of een Hb<6,6 mmol/L. Bij een lage ijzervoorraad begint de behandeling met ijzersubstitutie (ferrofumaraat). Daarna kan eventueel EPO subcutaan worden voorgeschreven. ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten kunnen het gehalte aan EPO verlagen, met als gevolg verergering van de anemie. Bij een Hb van minder dan 6,6mmol/l geef je een patiënt subcutaan EPO. Als er sprake is van ijzerdepletie begin je eerst met ijzersubstitutie. Behandeling is ook geïndiceerd indien de patiënt angina pectoris heeft.

Metabole acidose ontstaat doordat insufficiënte nieren minder zuur kunnen uitscheiden. Ook is de bicarbonaatresorptie in de proximale tubulus verminderd. Metabole acidose verergert hyperkaliëmie, bevordert het eiwitkatabolisme en verhoogt de botresorptie. Dit zijn allemaal negatieve effecten. De behandeling van metabole acidose bestaat uit een eiwitbeperkt dieet en natrium- of calciumcarbonaat-tabletten.

Jicht is het gevolg van een verminderde urinezuuruitscheiding door de nieren en van diureticagebruik. Urinezuur is een afbraakproduct van het purinemetabolsime en ongeveer twee derde van de dagelijkse urinezuurbelasting wordt door de nieren uitgescheiden. Het overige een derde deel wordt in de darmen afgebroken. Door de verminderde uitscheiding en het gebruik van de diuretica zal het urinezuur gehalte in het plasma stijgen. Een deel van de patiënten zal dan jicht ontwikkelen. Een ander gevolg van verhoogd urinezuur zijn uraatstenen. Behandeling van jicht in de acute fase is lastig, je zou het liefst een NSAID geven, maar die zijn gecontra-indiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie. De behandeling bestaat uit colchicine, stoppen met de diuretica, dieetaanpassingen en preventief allopurinol.

Hyperkaliëmie komt doordat de distale kaliumsecretie niet kan compenseren voor een hoger plasmakalium, door metabole acidose en door kaliumverhogende medicatie (ACE-remmers, angiostensine-II-antagonisten en aldosteronantagonisten).

De verhoogde bloedingsneiging bij chronische nierinsufficiëntie wordt veroorzaakt door circulerende uremische toxinen en door een verandering in het metabolisme van factor VIII. Bij een stollingsstoornis kun je dDVAP geven. Ook oestrogeenpleisters blijken effectief te zijn.

Bij ernstige bloedingsstoornissen zijn crypoprecipaat, fresh-frozen plasma of nierfunctievervangende behandeling geïndiceerd.

Overvulling is ook iets waar patiënten met chronische nierinsufficiëntie last van krijgen. Het maximaal concentrerend en verdunnend vermogen van de nier neemt bij hen geleidelijk af. De oorzaken hiervan zijn een hogere osmolaire belasting per nefron en structurele veranderingen in het niermerg. Als een patiënt meer water drinkt dan normaal, ontstaat al snel renale overvulling en een verdunningshyponatriëmie. Daarnaast geldt dat een patiënt die acuut veel zout nuttigt een hypervolemie zal krijgen en een patiënt die ineens geen zout meer eet een hypovolemie.

Gastro-intestinale afwijkingen zoals een gastritis worden vaker gezien bij chronische nierinsufficiëntie met uremie. De oorzaak hiervan is niet geheel bekend, maar er zijn aanwijzingen dat de diffusie van ureum, dat bacterieel tot ammoniak wordt omgezet, leidt tot een verhoogde zuurbelasting van het weefsel.

Dermatologische klachten bestaan uit jeuk, bleekheid (door anemie), extra pigmentatie en soms purpura en echymosen (bij stollingstoornissen). De nagels kunnen daarnaast bruine banden tonen. Het rode-ogensyndroom ontstaat door calcium-depositie in de conjunctivae.

Infecties en immunologische klachten ontstaan door uremische toxinen, malnutritie en deficiënties. Dit ontstaat door stoornissen in zowel de humorale als de cellulaire afweer. De uremische patiënt is niet alleen gevoeliger voor infecties, maar deze kunnen ook minder symptomen veroorzaken en daardoor sluipender verlopen. Ze ontwikkelen bijvoorbeeld minder makkelijk koorts.

Verder zijn er endocriene problemen, zoals een verminderde glucosetolerantie door een combinatie van afgenomen weefselgevoeligheid voor insuline en een geremde productie van insuline. Hierdoor ontstaat insulineresistentie. Tevens zijn er bij ernstige nierfunctiestoornissen vaak stoornissen in de hypofysaire-gonodale as.

Neurologische problemen zijn het gevolg van uremische toxinen en bestaan uit perifere neuropathie (symmetrische en sensorische polyneuropathie van voornamelijk de benen ten gevolge van secundaire demyelinisatie), gedragsveranderingen, lethargie, geheugenstoornissen, concentratiestoornissen, traagheid, fasciculatie en ataxie. In zeldzame en ernstige gevallen kunnen zelfs organische psychosen, convulsies en coma optreden. Neurologische verschijnselen zijn voor een (groot) deel reversibel als er adequaat wordt behandeld met nierfunctievervangende therapie.

Renale hypertensie vs. renovasculaire hypertensie

Renale hypertensie is een hoge bloeddruk als gevolg van een ziekte van het nierparenchym. Renovasculaire hypertensie is een hoge bloeddruk als gevolg van een vaatvernauwing in een nierarterie.

Renale hypertensie

Renale hypertensie kan veroorzaakt worden door een volumeoverschot (op basis van bemoeilijkte water- en zoutuitscheiding) of te veel vasoconstrictie.

1. De water- en zoutbalans is afhankelijk van de uitscheiding van de nier en deze wordt verminderd wanneer de nierfunctie afneemt. De bloeddruk zal stijgen om de water- en zoutbalans te kunnen blijven handhaven. Door de NaCl-inname te beperken of door NaCl-uitscheiding te verhogen met een diureticum, daalt de bloeddruk. Bij dialyse kan de bloeddruk worden verlaagd door ultrafiltratie.

2. Nierpatiënten hebben vaak een te hoge activiteit van het RAAS en van de sympathicus (teveel vaatvernauwende factoren). Deze zorgen voor vasoconstrictie waardoor de bloeddruk stijgt. Het is een reactie van de nier om zijn eigen doorbloeding te handhaven.
   Normaal wordt renine bij een laag volume gestimuleerd en bij een hoog volume onderdrukt. Bij nierpatiënten is het renine ook bij een hoog volume aanwezig door een te actief RAAS. Overstimulatie van het RAAS is een gevolg van de nierziekte. Doordat de nierdoorbloeding verslechtert, worden sommige nefronen slecht doorbloed ten gevolge van vasculaire schade of anatomische veranderingen. Deze nefronen zullen renine produceren, waardoor in de gehele nier NaCl retentie optreedt en volume wordt vastgehouden. Het gevolg is hypertensie. Nefronen die niet zijn aangedaan, zullen geen renine produceren (nephron heterogeneity).
   Er is een ACE remmer nodig om de bloeddruk te corrigeren.
   De sympathicus activiteit bij nierziekte wordt ook veroorzaakt door nierischemie. Daarnaast stimuleer ANGII ook de sympathicus.

Een groot deel (80-90%) van de patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie heeft uitgesproken hypertensie. Wanneer de GFR nog weinig gestoord is, is er meestal sprake van een normale of licht verhoogde bloeddruk. Dit kan erg wisselen afhankelijk van de aard van de nierziekte.

Het klinische beeld is afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie. Verschijnselen zijn linkerkamerhypertrofie en hartfalen, oogfundusafwijkingen, versnelde progressie van nierfunctie verlies, proteïnurie en soms progressie tot maligne hypertensie. Retentie van NaCl zorgt voor overvulling, waardoor er verschijnselen van oedeem, kortademigheid, hartvergroting en een verhoogde centraal veneuze druk optreden.

Vaststellen van de aard van de nierziekte is van groot belang voor de behandeling.

De behandeling van renale hypertensie berust op het herstellen van het volume door middel van een diureticum of een zoutarm dieet. Ook kan de dialysebehandeling worden aangepast. Om de reninefactor te bestrijden, kunnen er ACEremmers of angiotensinereceptorblokkers gebruikt worden. Vlak na het starten van de behandeling kan de plasmakreatininewaarde stijgen. Dit berust op een relatieve ischemie van de nog functionerende nefronen. Deze stijging is functioneel in moet in principe worden geaccepteerd. Er wordt gestreefd naar een bloeddruk van 130/80 mmHg. Het corrigeren van de bloeddruk is belangrijk, omdat er anders grotere kans is op atherosclerose, secundaire orgaanschade en progressie van de nierschade.

Renovasculaire hypertensie

Renovasculaire hypertensie wordt veroorzaakt door eenzijdige, dan wel tweezijdige nierarteriestenose. Meestal kan de diagnose pas achteraf worden gesteld, wanneer de bloeddruk normaliseert na opheffing van de stenose. Pathofysiologisch is er een verschil tussen eenzijdige en tweezijdige stenose: de hypertensie bij een eenzijdige stenose wordt veroorzaakt door RAAS, bij een tweezijdige stenose door teveel volume. Als een eenzijdige stenose lang blijft bestaan, raakt de gezonde nier vaak ook beschadigd, waardoor er geen verschil meer is met een tweezijdige stenose.
Bij tweezijdige nierstenose, ontstaat er in beide nieren ischemie. Hierdoor wordt RAAS geactiveerd en beide nieren gaan meer water en zout vasthouden. De bloeddruk zal hierdoor stijgen en de nierdoorbloeding neemt weer toe, waarna de RAAS-activiteit afneemt. In deze fase is er alleen nog sprake van een teveel aan water en zout (volume hypertensie).

Bij eenzijdige nierstenose is er eenzijdig ischemie, waardoor het RAAS in deze nier geactiveerd wordt en volume en zout retentie en vasoconstrictie optreedt. De bloeddruk zal hierdoor stijgen. Dit wordt geregistreerd door de normale nier, die meer volume gaat uitscheiden om de te hoge bloeddruk te corrigeren. Tegelijkertijd reageert deze nier echter ook op het vrije renine (RAAS uit de ziek nier), door zoutretentie. Al met al ontstaat er een hoge bloeddruk, met geactiveerde RAAS en enig volumetekort.

Een stenose kan ontstaan als gevolg van fibromusculaire dysplasie of als gevolg van atherosclerose. Aan de hand van klinische kenmerken kan het verschil tussen deze twee gemaakt worden:

Er is geen screeningstest beschikbaar om een nierarteriestenose vroegtijdig te kunnen opsporen. Er wordt bij verdenking op een nierarteriestenose alleen diagnostiek gedaan als men radiologische interventie overweegt. Het gaat dan bij atherosclerose om patiënten met een snel verslechterende nierfunctie. Bij FMD wordt ook ingegrepen voor de hypertensie.

De behandeling van renovasculaire hypertensie is hetzelfde als bij renale hypertensie.

• ACE-remmers voor RAAS-blokkade

• Diuretica

• B-blokker om sympathicus activiteit te corrigeren

Daarnaast kan de stenose worden opgeheven met PTA of stent-plaatsing. Bij atherosclerose is het echter twijfelachtig of de behandeling effectief is.

De waterhuishouding: regulatie en stoornissen

Algemeen

Stoornissen in de waterhuishouding veroorzaken een afwijkende plasma-osmolaliteit. De osmolaliteit is de bepalende factor voor het transport van water tussen de intra- en de extracellulaire ruimte. Water kan vrij diffunderen over de celmembraan, waardoor de osmolaliteit intra- en extracellulair gelijk is. Het intracellulaire compartiment bevat twee maal zo veel osmotisch actieve stoffen en dus ook twee maal zo veel water als het extracellulaire compartiment. Als er een verandering in het gehalte aan osmotisch actieve stoffen of water in één van de twee ruimten ontstaat, gaat water zich meteen herverdelen, om zo het evenwicht weer in te stellen.

De plasma-osmolaliteit wordt bepaald door het aantal opgeloste deeltjes in een kilogram water. De belangrijkste osmotisch actieve stoffen extracellulair zijn Na+ en zijn gekoppelde anionen Cl- en HCO3-. Daarnaast speelt glucose ook een rol. Ureum kan traag over het membraan heen diffunderen, waardoor deze geen effect heeft op het waterevenwicht (dus niet osmotisch actief). Tot de effectieve osmol dragen alleen stoffen bij die selectief extracellulaire blijven en daardoor geldt: de effectieve plasma-osmolaliteit = (2 x plasma [Na+]) + glucose.

Er kan alleen een evenwicht zijn als de effectieve plasma osmol (extracellulair) gelijk is aan de effectieve intracellulaire osmol. De belangrijkste intracellulaire osmol is K+ met het gekoppelde anionen. Door verlies van intracellulair K+-zout zal water zich vanuit de cel naar het plasma begeven en zal ook de plasma-osmolaliteit dalen.

Zowel verlies van effectieve osmolen uit het intracellulaire volume (K+-zouten) als uit het extracellulaire volume (Na+-zouten) verlagen bij een constante waterbalans de effectieve plasma-osmol. Voor de plasma-osmolaliteit maakt het dus niet uit of een osmotisch actief deeltje verloren ging uit de intra- of extracellulaire ruimte. De formule voor de effectieve plasma-osmol wordt daarom:

effectieve plasma-osmol = 2 x plasma [Na+] = 2 x (uitwisselbaar [Na+] + [K+]) / totale lichaamswater.

Waarbij met de uitwisselbare hoeveelheid Na+ en K+ de totale hoeveelheid niet gebonden (zoals in bot) ionen wordt bedoeld.

Regulatie, dorstmechanisme en AVP

De plasma-osmol wordt binnen nauwe grenzen gehouden door de regulatie van inname (vooral drinken) en uitscheiding (vooral urineren) van water. De waterinname wordt gereguleerd door het dorstmechanisme, de wateruitscheiding wordt gereguleerd door de afgifte van ADH en door verdunning en concentratie van de urine in de nier.

Het dorstmechanisme werkt als volgt: een stijgende plasma-osmol is een directe prikkel voor receptoren in de hypothalamus. Dorst wordt daarnaast ook gestimuleerd door een afname van het effectief circulerend volume, hierbij speelt waarschijnlijk angiotensine II een rol.

Daarnaast wordt de hypothalamus ook gestimuleerd tot afgifte van AVP (ADH), deze zorgt voor een antidiuretische respons. De afgifte van AVP wordt gereguleerd door zowel osmotische als niet-osmotische stimuli. AVP wordt vanaf een bepaalde drempelwaarde afgegeven, daarna stijgt de afgifte lineair met de plasma-osmolaliteit. De AVP-afgifte is gevoeliger voor een osmotische prikkel dan voor een volumeprikkel.

Het handhaven van het effectief circulerend volume heeft wel altijd prioriteit boven het handhaven dan de osmolaliteit. De hypothalamus past zich in situaties van hypovolemie zodanig aan dat de osmotische drempel voor AVP-afgifte verlaagd wordt en dat de gevoeligheid voor osmotische stimulatie is toegenomen. Er wordt dan sneller AVP afgegeven en meer water vastgehouden dan normaal bij de betreffende plasma-osmol. Hierdoor zie je bij een verminderd effectief circulerend volume vaak een hyponatriëmie. Bij een verhoogd effectief circulerend volume is het tegengestelde het geval en is er vaak sprake van een (neiging tot) hypernatriemie.

Regulatie, renaal verdunnend en concentrerend vermogen

Een persoon met een normale voeding moet dagelijks ongeveer 900 mosmol via de nieren uitscheiden. Deze osmotische belasting betreft voornamelijk Na+- en K+-zouten en ureum. De nier heeft mechanismen om de urine te verdunnen of te concentreren. Als de osmolaliteit van de urine lager is dan van het plasma spreekt men van een ‘vrij-waterklaring’. Als de urine-osmolaliteit hoger is dan de plasma-osmolaliteit dan is er een ‘vrij-waterterugresorptie’.

Het aanbod van NaCl aan de lis van Henle wordt bepaald in de glomerulus en de proximale tubulus. In de proximale tubulus worden Na+ en H2O iso-osmotisch terug geresorbeerd, er is hier dus geen concentrerend vermogen. Bij een afgenomen GFR of een toegenomen proximale resorptie gaat er minder NaCl en water naar de lis van Henle en kan er dus minder NaCl worden terug geresorbeerd, waardoor de maximale urineconcentratie, maar ook de maximale wateruitscheiding wordt verstoord.

De uitscheiding van vrij water is verder afhankelijk van de selectieve NaCl-terugresorptie (zonder water) in het dikke been van de lis van Henle, waardoor hypertoniciteit in het niermerg ontstaat. Dit wordt ook wel het concentrerende segment genoemd. Door AVP worden de verzamelbuisjes doorlaatbaar voor water, waardoor water vanuit de buisjes naar het hypertone interstitium stroomt. De urine wordt geconcentreerd. ‘Verstoringen’ die kunnen leiden tot vrijwater-uitscheiding zijn onder andere diuretica: deze remmen NaCl-resorptie in het verdunnende segment. De vrij-waterterugresorptie is afhankelijk van het creëren en handhaven van de osmotische gradiënt in het merg en van de resorptie van water uit het verzamelsysteem met behulp van AVP. De vrij-waterterugresorptie is gestoord als er geen gradiënt kan worden opgebouwd of gehandhaafd, als er geen AVP-afgifte plaatsvindt of als de verzamelbuis niet of verminderd gevoelig is voor AVP.

Pseudohyponatriëmie

Pseudohyponatriëmie is een te lage concentratie Na+ bij een normale of verhoogde plasma-osmol. Dit kan ontstaan als door een hoge plasma-osmol van een andere osmotische actieve stof, bijvoorbeeld bij hyperproteïnemie en hyperlipidemie., hyperglykemie, toediening van mannitol of hyperlipidemie.

Test

Het maximaal verdunnende vermogen van de nier kun je testen met een waterbelastingstest. Je geeft een patiënt in een uur 2-3 procent van zijn lichaamsgewicht aan water, waardoor de plasma-osmol daalt met ongeveer 10mosmol/kg. Normaal wordt op dat moment de afgifte van AVP volledig onderdrukt en is na een uur de urine-osmolaliteit <50mosmol/kg, de minimaal mogelijke hoeveelheid. Daarnaast wordt ook de vrije-waterklaring berekend.

Het maximaal concentrerende vermogen kun je testen met een dorstproef. Je laat dan iemand 20-24 uur dorsten. Bij een gezond persoon stijgt de urine-osmol dan naar de maximale waarde van 900-1400 mosmol/kg. Als de urine-osmol onvoldoende stijgt (minder dan 30mosmol/kg per drie urineporties en duidelijk lager is dan 900 mosmol/kg) is het concentrerend vermogen gestoord. Dit komt bijvoorbeeld voor bij diabetes insipidus.

Hyponatriëmie

Hyponatriëmie ontstaat als gevolg van teveel aan totaal lichaamswater, een tekort aan lichaamsnatrium of –kalium of een combinatie. Bij de differentiaal diagnose houd je er rekening mee dat verlies van natrium en kalium meestal iso-osmotisch plaatsvindt, dus er gaat in verhouding evenveel water weg als dat er elektrolyten verloren gaan. Dit verlies kan op zichzelf geen hypo-osmolaliteit veroorzaken: hyponatriëmie kan alleen ontstaan als je bij zo’n verlies water inneemt in plaats van isotone vloeistof. Waterinname is dus een vereiste voor hyponatriëmie. Als iemand hyponatriëmie (en dus hypo-osmolaliteit) heeft, wordt normaliter de AVP afgifte onderdrukt en is er meer urineproductie. De urine productie neemt toe, waardoor er meer water wordt uitgescheiden en de plasma-osmolaliteit zich kan herstellen. Het vermogen tot wateruitscheiding is zeer groot en hyponatriemie kan alleen onderhouden worden als er een defect bestaat in de renale wateruitscheiding. Alleen wanneer er te weinig water wordt gegenereerd in het verdunnende deel of als er water kan terug diffunderen vanuit de verzamelbuizen, kan een hyponatriëmie dus in stand blijven.

Er zijn drie categorieën oorzaken voor hyponatriëmie:

• een wateroverschot (normovolemetisch met een normaal totaal lichaamsnatrium)

• een NaCl-tekort (hypovolemisch met een laag totaal lichaamsnatrium)

• een NaCl overschot in combinatie met een nog groter wateroverschot (hypervolemetisch met een hoog totaal lichaamsnatrium)

Het effect van alle drie is intracellulaire overhydratatie.

Hyponatriëmie op basis van een water overschot

Hierbij is er sprake van een nagenoeg normale hoeveelheid lichaamsnatrium met een normaal of licht verhoogd circulerend volume. Omdat een mens in staat is 20-25 liter water per dag via de urine uit te scheiden, kan hyponatriëmie niet ontstaan door verhoogde waterinname. Dit alleen ontstaan als er ook een lagere GRF is, waardoor er minder water wordt uitgescheiden. Het kan ook worden veroorzaakt door een sterk verlaagde osmotische belasting, als er een teveel aan AVP in het bloed is of als de nieren verhoogd gevoelig zijn voor AVP. Hypothyreoïdie en een glucocorticoïd-tekort kunnen leiden tot minder NaCl-aanbod aan het verdunnende segment en tot een verhoogde AVP-afgifte. Pijn en emoties kunnen de AVP afgifte ook verhogen. Bij het syndroom van reset-osmotat is de drempel voor AVP-afgifte verlaagd en treedt er dus al AVP afgifte op bij een lagere plasma-osmol. Een dergelijk beeld treedt bijvoorbeeld op bij ernstige chronische ziekten. Ook geneesmiddelen kunnen de oorzaak zijn, zoals ADH-analogen, diuretica en middelen die de AVP-afgifte stimuleren zoals antipsychotica, antidepressiva en bijvoorbeeld nicotine.

Het syndroom van inappropriate ADH productie (SIADH) is de meest voorkomende oorzaak van hyponatriëmie op basis van een wateroverschot. De overmatige ADH productie, leidt tot waterretentie. Dit leidt tot een hogere NaCl-excretie en urinezuur uitscheiding.

Hyponatriëmie op basis van een tekort aan Na+ of K+

Hierbij zijn primair Na+ of K+ zouten verloren gegaan. Hierdoor treedt hypovolemie op waardoor de AVP-afgifte wordt gestimuleerd. Het gevolg hiervan is dat het netto zoutverlies groter is dan het waterverlies en er ontstaat een hyponatriëmie. Patiënten komen in de eerste plaats met symptomen passend bij een tekort aan extracellulair volume (ondervulling) zoals gewichtsverlies, (orthostatische) hypotensie en tachycardie. De oorzaak van het zoutverlies kan renaal of extra-renaal zijn. Renaal zoutverlies treedt op bij gebruik van diuretica, mineralocorticoïddeficiëntie en bij nierziekten waarbij er niet goed meer zout kan worden geresorbeerd, zoals bij tubulaire ziekten. Het kan ook optreden bij renale tubulaire acidose, metabole alkalose en ketonurie (zoals bij jongeren en diabetes mellitus). Extrarenaal zoutverlies zie je bij braken, diarree en bij brandwonden.

Hyponatriëmie op basis van een overschot aan hypotone vloeistof

Hierbij is er sprake van een verhoogd extracellulair volume welke zich onder andere kenmerkt door oedeem. Hier zijn verschillende oorzaken voor. Allereerst zijn er aandoeningen waarbij het effectief circulerende volume is afgenomen en daardoor de AVP-afgifte wordt gestimuleerd. Er wordt dan water vastgehouden ten koste van de plasma-osmolaliteit van natrium. Dit komt voor bij decompensatio cordis en levercirrose. Daarnaast bestaan er aandoeningen waarbij er door een verlaagd GFR een absoluut tekort bestaat aan de NaCl-terugresorptie en de vrij-watergeneratie in het verdunnende segment. Dit wordt onder andere gezien bij acute en chronische nierinsufficiëntie (intrarenale defecten). Ook het nefrotisch syndroom kan aanleiding geven tot hyponatriëmie door een hypotone vloeistof.

In de kliniek

De symptomen bij een patiënt met hyponatriëmie ontstaan doordat water naar intracellulaire ruimte stroomt. Er ontstaat dan celzwelling. Vooral in de hersenen is dit ernstig. De belangrijkste manifestaties zijn dan ook neurologisch van aard: patiënten worden suf, verward, hebben hoofdpijn en in het ergste geval kunnen ze insulten krijgen of in coma raken. De ernst van de symptomen heeft te maken met de mate van hyponatriëmie en met de snelheid van ontstaan ervan. Bij langzaam ontstaande hyponatriëmie kunnen cellen zich namelijk aanpassen, door hun osmostisch actieve stoffen te verlagen. Over het algemeen zullen klachten pas optreden wanneer het serumnatrium <125mmol/l is en bij een daling onder de 115 mmol/l zullen insulten en coma kunnen voorkomen. Daarnaast worden de symptomen bepaald door de oorzaak van de hyponatriemie: is er sprake van een hypo-, hyper- of normovolemie.

De diagnostiek bij hyponatriëmie bestaat uit de anamnese en lichamelijk onderzoek. Hierbij kun je al differentiëren tussen normovolemisch, hypovolemisch en hypervolemisch. De urine-concentratie van natrium is laag als er sprake is van een verminderd effectief circulerend volume op basis van extrarenaal zoutverlies, decompensatio cordis en levercirrose en zal laag blijven na zouttoediening. Het urine-natrium is niet verlaagd als er een primair wateroverschot is of een verminderde GFR. Het urine-osmol heeft een beperkte waarde. Andere dingen die je kunt meten zijn plasma-urinezuur, plasma[K+] en plasma[HCO3]. Daarnaast is het van belang om pseudo-hyponatriëmie uit te sluiten.

De behandeling moet vooral de onderliggende oorzaak van de hyponatriëmie aanpakken. De correctie van de afwijkende concentratie natrium in het plasma mag niet te snel plaatsvinden en zeker bij een geleidelijk opgetreden hypo- of hypernatriemie is geleidelijke correctie de norm. Je mag dus nooit ineens veel zout geven, mede omdat dan de hersencellen dan opeens gaan krimpen, omdat er adaptie heeft plaats gevonden aan de lagere osmolariteit. Dit kan leiden tot ernstige en vaak blijvende neurologische schade. Bij hyponatriëmie op basis van een wateroverschot geef je waterbeperking, omdat de wateruitscheiding groter moet worden dan waterinname, en kun je hypertoon NaCl gebruiken. De zoutinname kan normaal blijven. Bij een hypovolemische hyponatriëmie geef je (hypertoon) zout. Omdat er ook vaak hypokaliëmie is, geef je daarnaast kaliumsuppletie. Bij hypervolemische hyponatriëmie, waarbij er een tekort is aan effectief circulerend volume (door hartfalen, levercirrose) moet een patiënt waterbeperking toepassen om verdere daling van de concentratie natrium in het plasma te voorkomen. Bij ernstigere gevallen kan men behandelen met suppletie van zout of met dialyse.

Hypernatriëmie

Hypernatriëmie kan drie oorzaken hebben. Dit zijn:

• een tekort aan lichaamswater

• een overschot aan NaCl

• een tekort aan NaCl, gecombineerd met een nog groter watertekort.

Hypernatriëmie is een van de belangrijkste oorzaken van hyperosmolaliteit en hypertoniciteit. Een andere oorzaak is hyperglykemie. Het resulteert in wateronttrekking aan de cel.

Door hypernatriëmie wordt in een gezond persoon het dorstsysteem aangezet en wordt er AVP afgegeven. Daardoor neem je meer water in (want je krijgt dorst) en houd je meer water vast en daalt je plasma-natrium. Vooral de dorstprikkel is erg belangrijk en diabetes insipidus patiënten zijn zelfs afhankelijk van een vrije toegang tot water. In feite komt hypernatriëmie ten gevolge van waterverlies alleen voor bij patiënten die een onvoldoende dorstprikkel hebben of onvoldoende om water vragen, zoals kinderen of ouderen. Je moet bij de differentiaal diagnose letten op de volumestatus, de hoeveelheid natrium in de urine en de osmolaliteit van de urine (lager of hoger dan de plasma-osmol).

Alle drie de oorzaken hebben hetzelfde effect op de cel: intracellulaire dehydratie. De cellen zullen krimpen.

Hypernatriëmie op basis van een tekort aan lichaamswater

Er is hierbij sprake van een tekort aan totaal lichaamswater met een normaal totaal lichaamsnatrium. Deze patiënten presenteren zich met dorst en dehydratie. Alleen in extreme gevallen zal hypovolemie optreden. Er kan een renale of een extrarenale oorzaak zijn voor een tekort aan lichaamswater. Renaal waterverlies treedt op bij centrale of nefrogene diabetes insipidus en bij hypodipsie (essentiële hypernatriëmie). Bij centrale diabetes insipidus is er een verminderde afgifte van AVP. Oorzaken hiervan zijn afwijkingen in het hypothalamus-hypofyse gebied. Bij nefrogene diabetes insipidus reageert de nier niet goed op AVP: het concentrerend vermogen van de nier is niet adequaat ondanks de aanwezigheid van AVP. Dat kan komen doordat er geen goede osmotische gradiënt kan worden opgebouwd of onderhouden in het merg of omdat er geen water uit de verzamelbuis kan worden teruggehaald. Bij hypodipsie zijn de osmoreceptoren in de hypothalamus verminderd gevoelig, waardoor de AVP-afgifte en de dorstprikkel pas plaatsvinden bij een hogere plasma-osmol dan normaal: reset osmotat. Extrarenaal waterverlies kan optreden via de huid (bij koorts, hoge omgevingstemperatuur, zware inspanning of brandwonden) of via de longen (tachypneu, kunstmatige beademing). In deze gevallen is de afgifte van AVP gestimuleerd en de nierfunctie in principe normaal, waardoor er geconcentreerde urine zal worden gevormd.

Hypernatriëmie door een overschot aan lichaamsnatrium

Dit ontstaat in combinatie met een hypervolemie. Vaak ontstaat het als gevolg van medisch handelen (iatrogene oorzaak), bijvoorbeeld bij toedienen van natriumbicarbonaat bij melkzuuracidose of bij hypertone zouttoediening. Het kan ook optreden bij hyperaldosteronisme, bij het eten van veel drop en zout, bij het syndroom van Cushing en door dialyse. Door de hypervolemie schuift de AVP-afgifte naar een hoger plasma-osmolniveau.

Hypernatriëmie door verlies van hypotone vloeistof (tekort aan lichaamsnatrium met een nog groter tekort aan lichaamswater)

Er is hier niet alleen sprake van verlies van zout, maar ook van water en er is dus ook hypovolemie. Er zullen tekenen zijn van dehydratie, tachycardie en (orthostatische) hypotensie. De oorzaak kan renaal zijn, er is dan meestal sprake van osmotische diurese. De urine van de patiënt is hypo- of isotoon. Extrarenaal verlies zie je bij overmatig zweten, bij braken of diarree. In dat geval is de urine-osmolaliteit verhoogd maar de concentratie natrium in de urine verlaagd, omdat NaCl als gevolg van de hypovolemie wordt terug geresorbeerd.

In de kliniek

De symptomen bij hypernatriëmie zijn ook vooral neurologisch van aard en bestaan uit sufheid, moeheid, prikkelbaarheid, spiertrekkingen, verhoogde reflexen en in de ergste gevallen uit insulten en coma. Deze worden veroorzaakt door krimpingen van de hersencellen. De ernst van de klachten hangt af van de hoogte van de plasma-osmol en van het tempo van het ontstaan hiervan. Bij een langzaam ontstaan gaan de cellen ter compensatie osmotisch actieve stoffen produceren om dehydratie te voorkomen. De overige symptomen hangen samen met de mate van hyper- of hypovolemie van de patiënt.

De diagnostiek bestaat uit het meten van de plasma[Na+] en de plasma-osmol en uit het meten van de urine[Na+] en de urine-osmol. De dorstproef kan je helpen te differentiëren tussen nefrogene en centrale diabetes insipidus. Wanneer je iemand laat dorsten en vervolgens AVP geeft, zal bij een normale nier en bij centrale diabetes insipidus de urine-osmol stijgen met meer dan 100 mosmol/kg, terwijl bij nefrogene diabetes insipidus geen of een lagere stijging optreedt.

De behandeling bestaat primair uit het behandelen van de oorzaak. Correctie met hypotone vloeistof moet je wederom langzaam doen, om te voorkomen dat de hersencellen gaan zwellen. Bij hypernatriëmie door watertekort moet de patiënt goed drinken. Indien dit niet mogelijk is, geef je een infuus met 5%glucose. Wanneer de oorzaak extrarenaal is, kan hiermee meestal worden volstaan. Wanneer er sprake is van een renale oorzaak, zal soms aanvullende therapie nodig zijn. Bij centrale diabetes insipidus geef je een AVP-analoog. Om hyponatriëmie te voorkomen, mag een patiënt alleen drinken bij dorst. Voor effectiviteit van een dergelijke behandeling moet het dorstcentrum intact zijn. Bij een nefrogene diabetes insipidus behandel je de oorzaak. Aangeboren nefrogene diabetes insipidus kun je daarnaast behandelen met een zout- en eiwitbeperkt dieet en een diureticum. Hierdoor wordt een lichte volumedepletie veroorzaakt. Als reactie hierop zal de proximale NaCl terugresorptie worden gestimuleerd. de osmotische belasting neemt af, waardoor er minder water naar het verdunnende segment wordt gevoerd en er dus minder water wordt uitgescheiden. Als lithium de oorzaak is van de nefrogene diabetes insipidus, moet je de spiegel hiervan goed in de gaten houden. Alternatief is een NSAID, dit bevordert de terugresorptie van water. Naast de behandeling van de oorzaak is meestal geen specifieke therapie nodig. Bij verlies van hypotone vloeistof als oorzaak voor hypernatriëmie moet je hypotoon NaCl toedienen. Als de hypovolemie echter op de voorgrond staat, kan je beter eerst isotoon NaCl geven om de hypovolemie zo snel mogelijk te corrigeren. Als een zoutoverschot de oorzaak is van de hypernatriëmie kun je het best behandelen met een diureticum en drinken van alleen water.

Hyperosmolaliteit op basis van hyperglykemie

Bij deze metabole stoornis kunnen verschillende complexe ontregelingen betrokken zijn. Zo kan de hyperosmolaliteit gepaard gaan met een verlaagd, verhoogd of normaal plasmanatrium en plasmakalium. Tevens kan het voorkomen in combinatie met een ernstige metabole acidose of zonder een stoornis in het zuur-base-evenwicht. De hyperosmolaliteit bij hyperglykemie is het gevolg van osmotische diurese met verlies van hypotone vloeistof.

Bij de ontregelingen kunnen twee beelden worden onderscheiden: de diabetische ketoacidose (meestal bij insulineafhankelijk diabetes) en de niet-ketotische hyperglykemie (meestal bij niet-insulineafhankelijk diabetes). Bij beide vormen is er sprake van een verhoogde plasmaglucoseconcentratie. Bij de eerste vorm gaat deze gepaard met een vaak ernstige metabole acidose, terwijl dit ontbreekt bij de laatste vorm. Bij beide vormen zal er als gevolg van de glucosurie, polyurie en polydipsie optreden. Door het verlies aan vocht treedt er gewichtsverlies met hypovolemie op, waardoor hypotensie en tachycardie kunnen voorkomen. Daarnaast kunnen er klachten bestaan van misselijkheid en braken en van neurologische klachten zoals sufheid, insulten en coma. Voor de diagnostiek is het handig de plasmaglucoseconcentratie te meten. De therapie bestaat primair uit insuline en volumerepletie. Restitutie met hypotoon zout is theoretisch aangewezen, omdat het volumetekort wordt veroorzaakt door verlies van hypotoon vocht. De follow-up is (zeker de eerste 12-48 uur) erg intensief.

Transplantatie van de nier

Algemeen

Een niertransplantatie heeft meestal betere resultaten dan dialyse: een betere levensverwachting en verbeterde kwaliteit van leven van de patiënt. Afvalstoffen kunnen er veel beter mee geklaard worden en patiënten zijn verlost van de dialyseprocedure en de bijbehorende complicaties. Op de lange termijn is transplantatie ook goedkoper. Er zijn te weinig donoren in Nederland, hierdoor zijn er meer dan 1100 nierpatiënten in Nederland die wachten op een donor met een gemiddelde wachttijd op een postmortale nier van vier jaar. Transplantatie met nieren van levende donoren is een betere optie. Hierdoor kan soms al voordat een patiënt moet dialyseren een transplantatie plaatsvinden. Deze pre-emptieve transplantatie geeft betere resultaten en is uitermate kosteneffectief. Daarnaast is gebleken dat HLA-matching een beperktere rol speelt als donor en ontvanger geen bloedverwantschap hebben. De bloedverwantschap is dus het belangrijkste.

Selectie en voorbereiding van de patiënt

Voordat een patiënt in aanmerking kan komen voor niertransplantatie wordt een routineonderzoek verricht. Hierin staan:

Tabel uit: de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 4^e druk 2009, blz. 442, tabel 29.1

Vooral bij ouderen en patiënten met cardiovasculaire morbiditeit dienen de voordelen en de risico’s van de transplantatie goed te worden afgewogen. Kennis van de oorzaak van de nierziekte maakt het treffen van additionele preoperatieve maatregelen mogelijk en is van belang voor het schatten van de kans op een recidief van de oorspronkelijke nieraandoening in het transplantaat. Uiteindelijk zal in het transplantatiecentrum worden beoordeeld of een patiënt wel of niet geschikt is als ontvanger van een transplantatie nier. Er zijn slechts enkele absolute contra-indicaties: korte levensverwachting (<2 jaar), actieve infectie, aanwezigheid van levercirrose of een maligniteit en verslaving aan alcohol en drugs. Als relatieve contra-indicaties gelden diverse andere vormen van co-morbiditeit en eerder verlies van een transplantatie nier door non-compliance.

Complicerende factoren bij een transplantatie kunnen de volgende factoren zijn:

• Urologische problemen, bijvoorbeeld functionele of anatomische afwijkingen aan de lagere urinewegen en Diabetes Mellitus. Door co-morbiditeit bestaat er veel meer risico op complicaties.

• Cardiovasculaire ziekten: bij patiënten die als voorbereiding op de transplantatie een coronaire revascularisatieprocedure moeten ondergaan, moet men zorgvuldig overwegen of een dialysebehandeling niet de voorkeur verdient boven transplantatie.

• Maligne tumoren in de voorgeschiedenis: in verband met de recidiefkans wordt minimaal twee jaar gewacht met de transplantatie. Bij colon- en mammacarcinomen wordt zelfs een wachttijd van ten minste vijf jaar aangeraden. De kans op een recidief wordt verhoogd, doordat na de transplantatie immunosuppressiva wordt gegeven. De microscopische tumorcellen kunnen daardoor weer gaan groeien.

• Hepatitis B: er bestaat kans op reactivatie door gebruik van immunosuppressiva. Bij verdenking op actieve Hepatitis B moet je voor de transplantatie een leverbiopt doen en de ziekte behandelen. Levercirrose is altijd een contra-indicatie voor niertransplantatie.

• Hepatitis C: bij patiënten met een hepatitis-C-infectie wordt het beloop van de leverziekte niet sterk beïnvloed door de immunosuppressiva na een transplantatie. In het algemeen wordt aangeraden een leverbiopsie te verrichten, maar hiervan kan worden afgezien indien er geen klinische of biochemische verschijnselen bestaan van een leveraandoening. Net als bij een hepatitis-B-infectie vormt de aanwezigheid van levercirrose een contra-indicatie voor transplantatie.

• HIV: bij HIV-patiënten wordt zelden een niertransplantatie gedaan. De immunosuppressieve behandeling zorgt voor een veel snellere progressie van de ziekte.

Er is bij sommige ziekten een kans dat het oorspronkelijke lijden ook in het transplantaat weer tot uiting zal komen. Dit is vooral het geval bij IgA-nefropathie en diabetische nefropathie. Als er kans op recidivering bestaat, moet dit voor transplantatie met de patiënt besproken worden. Ook aan een levende donor dient dit verteld te worden, zodat dit in de overweging om te doneren kan worden meegenomen. Het beloop van de recidieven kunnen sterk wisselen. Bij enkele vormen zijn de klinische verschijnselen zo mild dat de transplantaatoverleving niet nadelig wordt beïnvloed. Bij andere verloopt het recidief echter juist agressiever dan de oorspronkelijke nierziekte. Voor de meeste recidieven van een oorspronkelijke nierziekte geldt dat er geen therapeutische opties beschikbaar zijn.

Soms moeten er speciale therapeutische of preoperatieve maatregelen plaatsvinden. In sommige gevallen wordt pre-operatieve nefrectomie gedaan, waarbij de eigen nieren van de patiënt worden verwijderd. Dit wordt bijvoorbeeld gedaan bij grote nierstenen en cystenieren. In de meeste gevallen laat men de eigen nieren echter zitten. Over het wel of niet geven van bloedtransfusies bestaat geen consensus. Bij hooggeïmmuniseerde patiënten (na zwangerschap, eerdere transplantatie of bloedtransfusies) is de kans op afstoting verhoogd, omdat ze antistoffen tegen veel HLA-typen bezitten. Je moet dan voor de operatie in het serum testen op HLA-eiwitten waar geen antistoffen tegen gemaakt worden.

Het HLA-systeem

Er vindt een afstotingsreactie plaats wanneer er vreemde antigenen worden herkend op het transplantaat. Dit is de herkenningsfase. Dit leidt tot de activatie van lymfocyten en macrofagen, resulterend in producten die het transplantaat zullen beschadigen (effectorfase). De moleculen die bij de afstoting de hoofdrol spelen, zijn de MHC-antigenen. Bij het HLA-systeem gaat het dus om de MHC-antigenen (major histocompatibility complex-antigenen). MHC-antigenen bevinden zich op bijna alle kernhoudende cellen van het lichaam en vormen in het algemeen de doelwitantigenen in de effectorfase. Er is een grote interindividuele variatie in MHC-antigenen en dit systeem wordt dan ook gekenmerkt door een sterk polymorfisme. Herkenning van MHC-antigenen gaat via twee wegen: via de directe route, waarbij T-cellen van de patiënt reageren op MHC-antigenen van de donor welke aanwezig zijn op het oppervlak van de donorcellen, of via de indirecte route, waarbij antigeenpresenterende cellen stukjes van donor MHC presenteren aan T-cellen. De laatste jaren zijn er veel aanwijzingen gevonden dat deze indirecte wijze van antigeenpresentatie een belangrijke rol speelt bij de sluimerend verlopende chronische transplantaatafstoting.

De transplantaatoverleving is hoger naarmate de match in MHC-antigenen van de donor en de ontvanger meer overeenkomst vertonen. Ondanks verbeterde immunosuppressieve behandelingsmethoden heeft de mate van HLA-matching nog steeds een significante invloed op de resultaten van niertransplantatie.

Afstotingsreactie

Er zijn twee manieren waarop een nier kan worden afgestoten: cellulair (door cytotoxische T-cellen) en humoraal (door antistoffen). Als iemand tevoren niet geïmmuniseerd was, treedt er gewoonlijk eerst een cellulaire afstoting op. Daarbij bindt een cytotoxische T-cel zich, met hulp van een T-helpercel, aan het lichaamsvreemde MHC en veroorzaakt cellysis. De T-helpercel scheidt daarnaast interleukines af die macrofagen aantrekken en activeren. In tweede instantie kan de humorale afweer op gang komen. Hierbij gaan B-cellen met behulp van de T-helpercellen uitrijpen tot plasmacellen. De plasmacellen produceren antistoffen tegen het lichaamsvreemde MHC. Vooral van antistoffen tegen MHC1 is bekend dat ze cellysis veroorzaken in het transplantaat door complementactivatie en het aantrekken van neutrofiele granulocyten. Ook het stollingssysteem wordt geactiveerd. Dit kan bij een hevige reactie aanleiding geven tot onmiddellijke intravasale stolling.

Door het gebruik van immunosuppressiva wordt de klinische diagnostiek van rejectie bemoeilijkt: rejectie kan gemitigeerd verlopen en de cellulaire en humorale respons kunnen tegelijkertijd aanwezig zijn. In de kliniek worden drie vormen van rejectie onderscheiden:

• Bij hyperacute rejectie had een patiënt al antistoffen tegen het MHC van de donor. Dit leidt, als de antistoftiters hoog genoeg worden, al binnen een paar uur nadat de vaatanastomose is aangelegd tot intravasale stolling. Hyperacute rejectie kan nagenoeg voorkomen worden door de kruisproef. Hierbij test je of er een reactie is tussen ontvanger-lymfocyten en donor-serum. Wanneer de kruisproef negatief is, is hyperacute rejectie zo goed als uitgesloten. Als er een hyperacute rejectie plaatsvindt, moet de nier direct worden weggegooid.

• Ondanks basis-immunosuppressiva ontstaat acute rejectie bij 15-30% van de patiënten. Het treedt meestal binnen 3 maanden na de transplantatie op. Vroeger zag je een patiënt met koorts, een soms pijnlijk en gezwollen transplantaat, verminderde urineproductie, natriumretentie met gewichtsstijging en oedeem, hypertensie, verhoogd plasmacreatinine en proteïnurie. Sinds de opkomst van sterke immunosuppressiva wordt alleen het verhoogde plasmacreatinine nog gezien. Bij de acute interstitiële rejectie is er voornamelijk sprake van cellulaire rejectie, terwijl er bij acute vasculaire rejectie juist vooral sprake is van een humorale rejectie.

• Bij chronische rejectie worden geleidelijk antistoffen gemaakt tegen de donornier. De nierfunctie neemt hierbij geleidelijk af, een patiënt krijgt proteïnurie en hypertensie.

Rejecties kunnen standaard gediagnosticeerd worden met behulp van een biopsie van de transplantatie nier. Er kan op histologische gronden onderscheid worden gemaakt tussen acute en chronische rejecties. De acute rejectie kan worden gedomineerd door een cellulaire of een humorale respons, maar kan ook het gevolg zijn van een combinatie van beide. Bij chronische rejecties spelen waarschijnlijk vooral antistoffen een rol in de pathogenese.

Immunosuppressiva

Immunosuppressiva zijn middelen die aselectief het immuunsysteem onderdrukken. Ze doen dit dus niet specifiek voor het transplantaat, maar ze hebben effect op het gehele immuunsysteem. Immunosuppressiva zijn eigenlijk altijd nodig na een niertransplantatie door de grote interindividuele verscheidenheid in het HLA-systeem. Alleen eeneiige tweelingen zijn hierin identiek. Doordat men aangewezen is op niet-specifieke immunosuppressiva loopt de patiënt een groter risico op infecties en een hogere frequentie van maligniteiten.

Er zijn verschillende soorten immunosuppressiva voorhanden en de laatste jaren zijn er steeds meer medicijnen beschikbaar gekomen. Dit maakt een meer gedifferentieerde behandeling mogelijk, afhankelijk van de effectiviteit, bijwerkingen en specifieke problemen bij een individu.

Je hebt azathioprine, dat de proliferatie van lymfoïde cellen remt. Corticosteroïden remmen de productie van verschillende cytokines en ze verminderen de hoeveelheid lymfocyten in de bloedbaan door enerzijds apoptose en anderzijds redistributie. Daarnaast kennen ze een anti-inflammatoir effect door remming van de macrofaagfunctie en verlaging van de expressie van adhesiemoleculen. De meest gebruikte is prednison. Calcineurineremmers (ciclosporine en tacrolimus) remmen het enzym calcineurine dat er voor zorgt dat de IL-2 productie wordt geremd en daarmee ook de rijping van T-cellen wordt geremd. Ze hebben echter veel bijwerkingen, waarvan de nefrotoxiciteit de belangrijkste is. Om die reden kunnen ze niet langdurig worden gegeven. Mycofenolaat motefil remt een enzym dat belangrijk is voor de B- en T-cel proliferatie. Het werkt selectiever dan de andere proliferatieve middelen, maar desondanks ontstaan toch anemie en leukopenie als bijwerkingen. Andere immunosuppressiva zijn sirolimus en everolimus (macroliden met immunosuppressieve activiteit door remming van de door IL-2 gemedieerde signaaltransductie) en monoklonale of polyklonale anti-T-celantistoffen.

Op dit moment krijgt de patiënt een combinatie van mycofenolaat motefil met een calcineurineremmer en prednison. De therapie met deze drie medicijnen wordt in het algemeen voortgezet tot drie a zes maanden na de transplantatie. Als er op dat moment een stabiele situatie is bereikt zonder tekenen van afstoting, wordt met 1 (of soms twee) van deze drie middelen gestaakt. Bij acute rejectie geeft men een serie intraveneuze pulsen met methylprednison. Als dit onvoldoende effect heeft, gebruikt men anti-T-celantistoffen. Bij chronische rejectie heeft het niet zoveel zin om de dosis van immunosuppressiva op te hogen. Het beste kun je factoren als hypertensie, proteïnurie en hypercholesterolemie aanpakken, met als doel de nierfunctie zo lang mogelijk goed te houden.

Complicaties

Eén van de complicatie bij niertransplantatie is acute nierinsufficiëntie, dit wordt meestal veroorzaakt door acute tubulusnecrose. Vaak wordt dit gezien bij postmortale nieren. Factoren die verder een rol spelen zijn de circulatie (hypotensie en hartstilstand), de warme en de koude ischemietijd, de leeftijd van de donor, de hydratatietoestand van de ontvanger en eventuele sensibilisatie na een eerdere transplantatie. Er kunnen ook chirurgische complicaties optreden. De transplantatie nier wordt links of rechts in de onderbuik geplaatst en er worden vaatanastomosen gemaakt met de v. iliaca externa of v. iliaca communis. Daarna wordt de donorureter in de blaas van de ontvanger gehecht.

Chirurgische complicaties bestaan uit bloedingen, vaatnaadlekkages, arteriële of veneuze trombose en een lek of obstructie bij de ureter-blaasovergang. De belangrijkste late chirurgische complicaties zijn nierarteriestenose en ureterstenose.

Een andere complicatie is infectie. Door de immunosuppressiva wordt het immuunsysteem aspecifiek onderdrukt, waardoor de patiënt ook minder weerstand kan bieden tegen pathogenen. In de eerste maand na transplantatie hangen de infecties samen met de katheter of met de wonddrain. Na ruim een maand wordt het effect van de immunosuppressiva duidelijk merkbaar. Meestal moet de immunosuppressiva worden verlaagd.

Een andere complicatie na transplantatie is het verhoogde risico op het ontstaan van maligne tumoren, ook vanwege het onderdrukte immuunsysteem. Gemiddeld is de kans hierop driemaal groter dan in een vergelijkbare controlegroep. Meestal speelt een virus een rol bij de kankersoorten die na transplantatie ontstaan (huid- en cervixcarcinomen, maligne lymfomen en het Kaposi-sarcoom). Lymfomen kunnen snel na transplantatie ontstaan, de meeste andere kankersoorten ontstaan na 2 tot 3 jaar. De immunosuppressiva bij transplantatiepatiënten zorgen voor een ongunstiger beloop van de kanker dan bij andere patiënten: de tumoren hebben vrijwel altijd een agressiever beloop. Staken of verminderen van de immunosuppressiva lijkt dan ook een voor de hand liggende therapeutische mogelijkheid, maar men dient er wel rekening mee te houden dat het volledig staken van de behandeling meestal leidt tot afstoting van het transplantaat.

Resultaten van niertransplantatie

Door betere operatietechnieken, weefseltypering, gebruik van effectievere immunosuppressiva en betere behandeling en profylaxe van infecties is het verloop na niertransplantatie de afgelopen jaren sterk verbeterd. De éénjaarsmortaliteit is 5%. Het beste resultaat van transplantatie wordt verkregen met een nier van een levende donor, in het bijzonder wanneer de transplantatie wordt uitgevoerd voordat de patiënt met dialyse is gestart. De kans op succes is het grootst bij identieke HLA-match. Bij levende nieren blijkt HLA-match niet van belang. De resultaten op lange termijn worden voornamelijk bepaald door het vroegtijdig overlijden van de patiënt (meestal door cardiovasculaire aandoeningen) en chronische transplantaatnefropathie. Om een transplantaat zo lang mogelijk te laten overleven, moet het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt zo veel mogelijk verbeterd worden en moet er goede bloeddrukregulatie en bestrijding van proteïnurie plaatsvinden, zodat progressie van nierinsufficiëntie wordt tegengegaan.

De diabetische nefropathie

Diabetische nefropathie wordt gedefinieerd als proteïnurie >0,5 g/dag gepaard gaand met een verminderde GFR en hypertensie. Het is een microvasculaire complicatie van diabetes mellitus. De eerste klinische aanwijzing is van oudsher eiwit in de urine, dat wijst op microvasculaire schade in de nier. Bij patiënten met DM type 1 komt diabetische nefropathie bij ongeveer 50% van de patiënten voor. Hoe eerder de microalbuminurie ontstaat (binnen 10 jaar), hoe groter de kans is op progressie tot macroalbuminurie en nierinsufficiëntie. De laatste tijd wordt aangenomen dat patiënten met DM1 even veel kans hebben op het ontstaan van diabetische nefropathie als patiënten met DM2.

Diabetische nefropathie geeft een verhoogde kans op cardiovasculaire complicaties. Door effectieve regulatie van de bloedsuikerspiegel en bloeddrukcontrole kan het ontstaan van diabetische nefropathie of de progressie worden vertraagd.

Er is sprake van microalbuminurie als de albuminewaarde in 24-uursurine enkele malen achter elkaar tussen de 30en 300 mg/dag ligt. Hierbij mag er geen sprake zijn van koortsende of cardiovasculaire ziekte of zware lichamelijke inspanning.

Tegenwoordig wordt ook wel gebruik gemaakt van de albumine-creatinineratio. Als de ratio bij mannen hoger is dan 2,5 g/mol en bij vrouwen hoger dan 3,5 g/mol (door kleinere spiermassa is bij vrouwen de waarde hoger), spreekt men van microalbuminurie. Deze meting wordt gebruikt voor screening. Als de ratio verhoogd is, wordt geadviseerd de bepaling binnen drie maanden te herhalen, maar wanneer de ratio drie maal verhoogd is, wordt er al gesproken van persisterende microalbuminurie. Dit is een indicatie voor behandeling.

Patiënten met DM1 hoeven de eerste 5 jaar niet te worden gecontroleerd, tenzij er sprake is van hypertensie, maar na 5 jaar wordt elk jaar gecontroleerd op microalbuminurie. Bij DM2 moet er na 5 jaar elk jaar worden gecontroleerd middels bepaling van de albumine-creatinineratio in een portie ochtendurine.

Pathologie

Glomerulosclerose bij diabetische nefropathie, is vaak het gevolg van een te hoge bloeddruk. In een nierbiopt is diabetische nefropathie te herkennen aan:

• Verdikking van de glomerulaire basale membraan (vooral het gevolg van lang bestaande hyperglykemie)

• Toename van het mesangiale matrixmateriaal (vooral het gevolg van lang bestaande hyperglykemie)

• Glomerulosclerose (in het kader van diabetische nefropathie is dit vaak een uiting van hoge bloeddruk of ischemie). Als hierbij ook nodulaire verdikkingen aanwezig zijn, dan wordt gesproken van Kimmelstiel-Wilson-laesies. Hierbij is er ook vaak sprake van hyaliene afzettingen in de glomerulaire arteriolen door deposities van plasma-eiwitten in de vaatwand.

Risicofactoren voor diabetische nefropathie zijn:

• Genetische aanleg en ras: de kans op diabetische nefropathie is groter wanneer een nauwe verwant met diabetes ook diabetische nefropathie heeft ontwikkeld. Ditzelfde geldt voor hypertensie. Er wordt nog onderzocht of er een specifiek gen is waarmee dit voorspeld kan worden. Negroïde personen met DM2 hebben in vergelijking met blanke personen een sterk verhoogd risico, ongeveer 15x hoger.

• Slechte metabole regulatie (hyperglykemie): een slechte bloedsuikerregulatie verhoogt het risico op microvasculaire complicaties. Dit geldt vooral bij patiënten met een hoog HbA1c. Hyperglykemie kan via verschillende mechanismen microvasculaire schade veroorzaken, door stollings- en ontstekingsreacties. Patiënten met een persisterende hyperglykemie en patiënten met diabetische nefropathie hebben een gestoorde renale autoregulatie, waardoor in de nier de systemische bloeddruk minder goed wordt verzwakt. Hierdoor ontstaat er glomerulaire hypertensie en hyperfiltratie. Dit bevordert het ontstaan van diabetische nefropathie.

• Glomerulaire hyperfiltratie: bij ongeveer de helft van de patiënten met DM wordt in de eerste 5 jaar van de ziekte een GFR gevonden die 25-50% hoger is dan die van personen zonder DM. Vaak is hierbij een toegenomen niergrootte te zien en glomerulaire hypertrofie. Een toegenomen GFR wijst op vaatverwijding van de preglomerulaire bloedvaten, waardoor de glomerulaire bloeddoorstroming en glomerulaire bloeddruk toenemen. Dit leidt tot een verhoogde glomerulaire filtratie. Hierbij spelen waarschijnlijk insulin-like growth factor I (IGF-I), hyperglykemie via intracellulaire ophoping van sorbitol en de vorming van geglycosyleerde eiwitten een rol. Ook is bij deze patiënten te zien dat de renale autoregulatie gestoord is. De systemische bloeddruk wordt minder goed gebufferd en kan makkelijk glomerulaire hypertensie veroorzaken. Het gevolg hiervan is glomerulaire schade of een snelle toename van deze schade. Glomerulaire hyperfiltratie is daarom een risicofactor voor diabetische nefropathie.

• Hypertensie: bij patiënten met diabetes mellitus wordt bijna tweemaal zo vaak hypertensie gevonden als bij een gezonde controlegroep. De genetische aanleg voor primaire hypertensie lijkt hierbij een rol te spelen. Het kan komen door een toename van sodium-lithium countertransport van rode bloedcellen en gladde spiercellen. Hypertensie kan hierdoor mede ontstaan door een toegenomen perifere weerstand.

Risicomarkers zijn:

• Microalbuminurie.

• Verhoogde serumprorenineconcentratie.

• Verhoogde serum-vWF-concentratie.

Er bestaat een relatie tussen diabetische retinopathie en diabetische nefropathie en deze relatie is duidelijker bij DM1 dan bij DM2. Daarom is het altijd belangrijk ook een oogarts naar de patiënt te laten kijken. Dit voorkomt dat er een biopt moet worden genomen. Bij DM2 had 60% van de patiënten die diabetische nefropathie had ook diabetische retinopathie. Als er geen diabetische nefropathie gevonden werd, was er ook geen sprake van retinopathie.

Behandeling

Doelen van de behandeling zijn het voorkomen van progressie van de nierinsufficiëntie, het voorkomen van late complicaties van chronisch nierfalen en het reduceren van het sterk verhoogde risico op cardiovasculaire complicaties.

De behandeling bestaat uit de volgende onderdelen:

• Intensieve bloedsuikerregulatie: glykemische controle waarbij wordt gestreefd naar een HbA1c <7%. Het is aangetoond dat dit de glomerulaire hypertrofie en hyperfiltratie tegen gaat. Hierdoor wordt ook het ontstaan van microalbuminurie uitgesteld of verminderd. Uiteindelijk leidt dit tot een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie.

• Goede bloeddrukregulatie door remmen van RAAS door middel van ACE-remmers of angiotensine-II-antagonisten in combinatie met een diureticum en/of een matige zoutbeperking, eventueel in combinatie met een bètablokker bij onvoldoende resultaat. Streefwaarde is een RR <130/80 mmHg. De bloeddrukverhoging bij diabetes wordt voornamelijk veroorzaakt door een gestimuleerd RAAS, natriumretentie en verhoogde sympathicus activiteit.

• Eiwitbeperkt dieet: 0,6-0,8 g/kg per dag. Dit resulteert in een minder snelle achteruitgang van de GFR. Daarnaast vermindert het de fosfaatbelasting. Er moet worden gestreefd naar een proteïnurie van minder dan 1 gram per dag, omdat is aangetoond dat eiwitverlies in de urine bijdraagt aan de progressie van het nierfunctieverlies.

• Behandeling hyperlipidemie met statines, omdat dit geassocieerd is met een toegenomen cardiovasculair risico.

• Stoppen met roken, omdat dit het cardiovasculaire risico verhoogt en leidt tot snellere achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met DM2 en nefropathie.

• Gewichtsreductie. Dit kan leiden tot een aanzienlijke daling van de proteïnurie.

• Nierfunctievervangende behandeling middels hemodialyse of peritoneale dialyse wanneer er sprake is van eindstadium nierfalen. Bij jonge mensen kan ook een niertransplantatie worden overwogen, vaak in combinatie met een pancreastransplantatie.

De hemo(dia)filtratie en hemodialyse

Het doel van een dialysebehandeling is het zo goed mogelijk imiteren van de functies van de nier. Het is echter niet in staat alle functies van de nier over te nemen, maar wel de volgende:

• Verwijderen van de overtollige hoeveelheid water.

• Verwijderen van bepaalde elektrolyten.

• Verwijderen van spoorelementen en toxische metabolieten.

• Corrigeren van het zuur-base-evenwicht.

Hierbij wordt er gebruik gemaakt van een semipermeabele kunstmembraan, die niet doorgankelijk is voor grote moleculaire stoffen zoals eiwitten, maar wel doorlaatbaar is voor kleinere stoffen. Er zijn verschillende technieken beschikbaar.

Hemodialyse

Bij hemodialyse wordt er gebruik gemaakt van een bloed- en dialysaatcompartiment. Dialysaat is een waterige oplossing met een gebalanceerde samenstelling van elektrolyten en bicarbonaat. Tijdens de behandeling vindt er uitwisseling van stoffen plaats tussen het bloed en het dialysaat op basis van concentratieverschillen (diffusie). De snelheid en mate waarin een stof diffundeert, hangen af van de volgende factoren:

• Concentratie verschil: dit kan verhoogd worden door gebruik te maken van het tegenstroomprincipe.

• Molecuulgrootte.

• Doorlaatbaarheid.

• Oppervlak van de membraan.

• Beschikbaarheid van de stof voor diffusie.

• Tijdsduur waarin uitwisseling plaats kan vinden.

Er kan tijdens hemodialyse water worden onttrokken door ultrafiltratie op basis van drukverschillen. Dit kan door in het dialysaatcompartiment een negatieve druk ten opzichte van het bloedcompartiment aan te brengen. Het water wordt dan aangezogen naar het dialysaatcompartiment. Een belangrijke maat hierbij is de waterdoorlaatbaarheid van de gebruikte membraan. Sommige opgeloste stoffen worden meegezogen met het water, er is sprake van convectief transport. In de kunstnier wordt gebruik gemaakt van het tegenstroomprincipe waardoor het concentratieverschil tussen bloed en dialysaat wordt verhoogd.

Hemofiltratie

Hierbij vindt er transport van water en opgeloste stoffen plaats op basis van hydrostatische drukverschillen. Dit transport van opgeloste stoffen wordt convectie genoemd. Er worden bij hemofiltratie hoogdoorlatende kunstnieren gebruikt met relatief dunne membranen met grote poriën en een lage inwendige stroomsnelheid. De hoeveelheid filtraat dat wordt afgenomen, moet worden vervangen door infusie van steriele substitutievloeistof. De klaring is maximaal gelijk aan de filtraatproductie. Bij hemodialyse is de kleinmoleculaire klaring hoger dan de middelmoleculaire klaring, bij hemofiltratie is de klaring in principe gelijk: door het principe van convectieve verwijdering van de wateroplosbare stoffen is bij hemofiltratie de klaring van grotere moleculen ongeveer gelijk aan de klaring van kleine moleculen.

Bij een chronische hemofiltratiebehandeling is het alleen effectief om per sessie 60% van het lichaamsgewicht te filtreren. De substitutievloeistof kan voor (predilutie) of achter (postdilutie) het filter worden geïnfundeerd. Bij predilutie is twee keer zoveel substitutievloeistof nodig in vergelijking met de postdilutiebenadering.

Hemodiafiltratie

Dit is een combinatie van hemodialyse (diffusie) en hemofiltratie (convectie). Hiervoor is een kunstnier met een hoog doorlaatbare membraan nodig. Het dialysaat stroomt door het dialysaatcompartiment en tegelijkertijd vindt er filtratie plaats en wordt er steriele substitutievloeistof geïnfundeerd.

Het extracorporele circuit

Bij de bovenstaande technieken moet het bloed door een kunstnier worden geleid. Om dit mogelijk te maken zijn er verschillende toepassingen nodig. De toegang tot de bloedbaan, de aan- en afvoerlijnen van het bloed naar en van de kunstnier en de kunstnier zelf vormen het extracorporele circuit, waardoor het bloed wordt geleid. De dialysemodule is noodzakelijk voor de bloedstroom, de dialysaatstroom, de dialysaataanmaak en de controle van de samenstelling hiervan.

De toegang tot de bloedbaan: voor een effectieve dialysebehandeling is er een bloedstroom van 250ml/min of meer nodig. Om dit mogelijk te maken wordt er vaak een centraal-veneuze katheter aangelegd. Deze kunnen worden ingebracht in de v. femoralis, v. subclavia of de v. jugularis. Een nadeel hiervan is wel dat de patiënt een erg beperkte mobiliteit en een hoog infectierisico heeft. Daarnaast geeft langdurig gebruik van subclaviakatheters een grote kans op een stenose van de v. subclavia.

Bij chronische intermitterende hemodialyse is een permanente toegang tot de bloedbaan noodzakelijk. Hierbij wordt er bij voorkeur een arterioveneuze fistel aangelegd in de onderarm tussen de a. radialis en de v. cephalica: de Cimino-fistel. Een groot deel (70-80%) van deze fistels functioneert nog na 3 jaar. De belangrijkste complicatie hierbij is trombose ten gevolge van een stenose in de proximale vene. Wanneer een fistel niet aangelegd kan worden, kan er gebruik worden gemaakt van een PTFE-graft. Hierbij functioneert slechts 30-50% nog na 3 jaar. Bij patiënten met ernstige toegangsproblemen wordt ook wel gebruik gemaakt van getunnelde dialysekatheters. Hierbij is de kans op infecties en trombose groter.

Als de Cimino-fistel niet functioneert, wordt er een verbinding gemaakt in de bovenarm tussen de v. cephalica en de a. ulnaris.

De kunstnieren kunnen op een aantal punten van elkaar verschillen:

• Opbouw: de meest gebruikte kunstnieren zijn de capillairnieren. Deze bestaan uit duizenden capillairen waar het bloed doorheen stroomt. Het dialysaat stroomt hier omheen.

• Soort membraan: er zijn drie typen membranen beschikbaar: cellulosemembraan, gemodificeerde cellulosemembraan en synthetische membraan.

• Membraandoorlaatbaarheid: deze hangt sterk af van de dikte en poriëngrootte. De ultrafiltratiecoëfficiënt geeft de waterdoorlaatbaarheid weer.

• Wijze van steriliseren.

Het dialysaat kan verschillen in samenstelling wat betreft de concentratie van elektrolyten (met name natrium, kalium en calcium) en de gebruikte buffer met zijn concentratie. De meest gebruikte dialysaatbuffer is bicarbonaat. Het dialysaat moet aan strikte bacteriologische en chemische eisen voldoen. Een hogere natriumconcentratie van het dialysaat leidt tot een betere handhaving van de bloeddruk, maar gaat mogelijk ten koste van meer dorst en een hogere interdialytische gewichtstoename. Gezien het negatief inotrope effect moet men bij cardiaal gecompromitteerde patiënten voorzichtig zijn met een lage calciumconcentratie van het dialysaat.

Chronische hemodialyse

Bij GFR lager dan 6-8 ml/min, moet er gestart worden met nierfunctievervangende therapie. Als er sprake is van overhydratie, ondervoeding, hyperkaliëmie en algehele malaise wordt er soms al bij een GFR van 9-15 ml/min gestart. Bij diabetische nefropathie wordt er ook eerder gestart. Het moment van starten hangt dus af van de mate van nierfunctieverlies en de klinische symptomatologie van de patiënt.

Relatieve contra-indicaties voor chronische hemodialyse zijn ernstige hartaandoeningen en het niet goed kunnen aanleggen van een arterioveneuze fistel. Leeftijd op zichzelf is geen contra-indicatie.

Voor elke patiënt wordt er een keuze gemaakt welke behandeling het beste is en er wordt een individuele keuze gemaakt ten aanzien van de dialysaatsamenstelling. Er wordt een streefgewicht gekozen (gewicht waarbij geschat wordt dat de volumestatus van de patiënt optimaal is) waarbij rekening wordt gehouden met de volumestatus, maar dit kan soms erg lastig zijn.

Optimale voeding is bij dialysepatiënten van groot belang, omdat zij vaak een slechte voedingstoestand hebben. Hierbij moet er gelet worden op eiwitten, de calorieën, cholesterolbeperking, zoutbeperking en kaliumbeperking. Daarnaast wordt er vitaminesuppletie geadviseerd in de vorm van een vitamine-B-complex, vitamine C en foliumzuur. Soms wordt er ook EPO toegepast wanneer het hemoglobinegehalte in de stabiele situatie minder dan 6,2-6,8 mmol/liter bedraagt. Er moet geen eiwitbeperking worden voorgeschreven.

Het dialyse schema (duur en frequentie) zijn afhankelijk van de effectiviteit van de dialyseprocedure, het lichaamsgewicht, eiwitinname met de voeding en de restfunctie van de eigen nieren. Onderdialyse verhoogt de morbiditeit en mortaliteit.

Complicaties tijdens dialyse

Hypotensie is de meest voorkomende complicatie tijdens dialyse. Dit wordt veroorzaakt door een sterke daling van het bloedvolume, die te weinig opgevangen wordt door een vasculaire respons. Deze inadequate vasculaire respons is gerelateerd aan de thermische balans over het extracorporele circuit. Andere complicaties zijn spierkrampen, misselijkheid en braken en hoofdpijn. In ernstige gevallen kan snelle daling van de osmolaliteit zelfs leiden tot hersenoedeem.

De complicaties op lange termijn bestaan uit cardiovasculaire problemen, ondervoeding, osteodystrofie, aluminiumtoxiciteit, met dialyse geassocieerde amyloïdose, polyneuropathie, infectieuze complicaties, hormonale stoornissen en gastro-intestinale stoornissen. De cardiovasculaire aandoeningen zijn hierbij de belangrijkste bron van mortaliteit. Deze zijn 10-100x verhoogd en multifactorieel bepaald. Verschillende factoren spelen hierbij dus een rol: hypertensie, wisselende volumebelasting, stoornissen in het fosfaat- en calciummetabolisme, roken, anemie en een gestoord lipidenspectrum waardoor de cardiovasculaire afwijkingen ontstaan of in stand worden gehouden. Een agressieve benadering van deze risicofactoren lijkt van groot belang.

De prognose van chronische dialysepatiënten is slecht: er is een gemiddelde mortaliteit van 15-20% per jaar. Individueel is dit echter heel variabel en mede afhankelijk af van de primaire nierziekte, leeftijd en complicaties op lange termijn.

Indicaties voor chronische hemofiltratie

Er worden op dit moment weinig mensen behandeld met hemofiltratie. Voor de lange termijn resultaten van hemofiltratie is alleen voor diabetespatiënten en ouderen patiënten in retrospectieve onderzoeken een verbeterde overleving aangetoond. Gezien de betere bloeddrukrespons kunnen vooral patiënten met ischemische hartziekten, cardiomyopathie, ernstige autonome neuropathie, diabetes mellitus en ouderen echter beter reageren op hemofiltratie dan op hemodialyse.

Indicaties voor chronische hemodiafiltratie

Het voordeel is dat er naast kleinmoleculaire stoffen ook meer middelmoleculaire stoffen worden geklaard. Over de resultaten op de lange termijn zijn nog geen goede onderzoeken voorhanden.

Acute nierfunctievervangende therapie

Dit wordt toegepast bij patiënten met acute nierinsufficiëntie. Vaak zijn dit IC-patiënten waarbij de nierinsufficiëntie deel uitmaakt van multi-orgaanfalen en er hemodynamische instabiliteit bestaat. Bij acute therapie kan er gekozen worden uit acute hemodialyse of een continue nierfunctievervangende therapie. De correctie van het milieu interieur verloopt geleidelijker bij continue nierfunctievervangende technieken.

Acute hemodialyse

Acute hemodialyse wordt toegepast bij patiënten met een acute nierfunctie stoornis. De techniek bij acute hemodialyse is vergelijkbaar met die bij chronische hemodialyse. Er wordt meestal gebruik gemaakt van centraal-veneuze katheters. De belangrijkste en meest bedreigende complicaties zijn hypotensie en ritmestoornissen. Hemofiltratie is de basiscomponent van de meeste continue nierfunctievervangende behandelingen. Continue behandeling verdient de voorkeur bij hemodynamisch instabiele patiënten. Antistolling is vaak een probleem bij continue nierfunctievervangende technieken.

Continue arterioveneuze hemofiltratie (CAVH) of hemodiafiltratie (CAVHDF)

CAVH is een continue hemofiltratietechniek, waarbij de bloedstroom door het hemofilter gegenereerd wordt door de arteriële bloeddruk. Er is hierbij geen dialysemachine nodig en met name geen bloedpomp. De bloedaanvoer vindt plaats via een arteriële katheter en de afvoer vindt ook plaats via een katheter uit een grote vene. Continu wordt er een hoeveelheid substitutievloeistof geïnfundeerd, die gelijk is aan de filtraatopbrengst per uur minus de hoeveelheid vocht die men netto per uur wil onttrekken. In principe is er continue antistolling vereist. Opgeloste stoffen worden geklaard op basis van convectief transport.

De klaring van het systeem kan vergroot worden door het dialysaatcompartiment door te spoelen met dialysevloeistof, dan wordt het CAVHDF genoemd.

Deze techniek maakt het mogelijk een grote hoeveelheid vloeistof te onttrekken en bovendien zijn er geen apparatuur en geen grote investeringen nodig. De complicaties zijn vooral gerelateerd aan de katheters. Het geeft een geringe belasting van het cardiovasculaire systeem.

Continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH) of hemodiafiltratie (CVVHDF)

Dit is een vorm van hemofiltratietechniek. De vaattoegang is nu een dubbellumen centraal-veneuze katheter. Hierbij is dus wel een bloedpomp nodig die stroom door de kunstnier genereert, in tegenstelling tot bij CAVH. De middenmoleculaire klaring zal door de hoge convectieve klaring groter zijn dan bij CAVH of acute hemodialyse. De klein moleculaire klaring kan vergroot worden door CVVHDF. Hierbij laat men dialysaat door het dialysaatcompartiment van de kunstnier stromen. Er is hier, net als bij CAVH, sprake van een geleidelijke osmolaire daling en een isotone geleidelijke ultrafiltratie. Een frequent voorkomend probleem bij continue technieken is de keuze van antistolling.

Een vorm van CVVH die de laatste tijd veel aandacht heeft gekregen is de hoog-volume-CVVH. Hierbij worden hoge ultrafiltratievolumes gebruikt. Bij septische patiënten zal hiermee wellicht een verbetering van de hemodynamiek en gaswisseling worden bereikt door hogere klaring van pro-inflammatoire cytokinen.

De peritoneale dialyse

Dit is een vorm van nierfunctievervangende behandeling die zowel bij acute als chronische nierinsufficiëntie wordt toegepast. Uremische toxinen en vocht kunnen aan het lichaam worden onttrokken en andere stoffen (bijvoorbeeld medicamenten) kunnen worden toegediend. Het peritoneum werkt hierbij als dialysemembraan tussen het bloed in de peritoneale capillairen en het dialysaat in de buikholte. Het membraan bestaat uit het capillaire endotheel, de capillaire basale membraan, interstitieel weefsel en een laag mesotheelcellen die op een basaal membraan liggen.

Het aantal geperfundeerde peritoneale capillairen is de meest belangrijke bepalende factor voor de transportcapaciteit. Er is gebleken dat de aanwezigheid van het dialysaat in de buikholte leidt tot een sterkere doorbloeding van het peritoneum.

Pathofysiologie tijdens peritoneale dialyse

Vloeistoftransport

Het transport van water van en naar de buikholte wordt bepaald door de hydrostatische en osmotische druk en door de afvloed via de lymfebanen. Het dialysaat bevat hoge concentraties glucose en door middel van osmose water wordt aangetrokken (glucose kan namelijk moeilijk door het membraan). De concentratiegradiënten van glucose en ureum zijn maximaal tijdens het begin van de dialyse en nemen tijdens het verblijf van het dialysaat in de buikholte af. De oorzaken hiervan zijn resorptie van glucose vanuit het dialysaat en toename van de concentratie ureum in het dialysaat. Glucose is een effectief osmotisch agens ondanks zijn lage reflectiecoëfficiënt, omdat het transport door waterkanalen induceert.

Verschillende osmotische agentia hebben een verschillende effectiviteit bij dezelfde duur in de buikholte. Zo blijkt dat icodextrine vooral effectief is bij een lange verblijfsduur.

Deeltjestransport naar de buikholte

Transport van stoffen vanuit het bloed naar het dialysaat in de buikholte vindt plaats via diffusie en convectie. Convectie is het transport van in water opgeloste deeltjes samen met het vloeistoftransport. Convectie is daardoor afhankelijk van de ultrafiltratie-snelheid. Het peritoneale transport van kleinmoleculaire stoffen vindt ook vooral via diffusie plaats.

De snelheid van de diffusie van een stof vanuit het bloed naar het peritoneale dialysaat hangt af van:

• Eigenschappen van de membraan (doorbloeding, oppervlakte, permeabiliteit).

• De vrije diffusiecoëfficiënt van de stof in water (voornamelijk bepaald door molecuulgewicht).

• De transperitoneale concentratiegradiënt van de stof (hangt af van volume en verblijfstijd van het dialysaat, de dialysaatstroomsnelheid).

Deeltjestransport vanuit de buikholte

Deeltjestransport vanuit de buikholte vindt niet alleen plaats via diffusie, maar er is ook sprake van grootte-onafhankelijk convectief transport van gemiddeld 1,5 ml/min.

Vormen en uitvoering

Verschillende vormen zijn:

• Continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD): dit is de meest toegepaste vorm. Hierbij is er voortdurend dialysaat in de buikholte van de patiënt aanwezig. Het dialysaat wordt 4x per dag verwisseld, dit kan door de inhoud door de zwaartekracht in een lege zak te laten lopen. Daarna kan een spoelvloeistof weer de buik inlopen. De verblijfsduur van de dialysevloeistof is meestal 4-6 uur voor dagwisselingen en 6-12 uur voor nachtwisselingen.

• Continue cyclische peritoneale dialyse (CCPD): hierbij wordt er gebruik gemaakt van een cycler, een geautomatiseerd apparaat voor toediening en drainage van dialysaat. Gedurende de nacht is de patiënt op deze cycler aangesloten en er vinden 3 tot 4 wisselingen van vloeistof plaats. Hierbij is de dialysevloeistof 2 tot 3 uur in de buik aanwezig. Overdag bevindt zich continu 2 liter dialysaat in de buikholte.

• Intermitterende peritoneale dialyse (IPD): dit is de oudste vorm. De dialyse vindt hierbij 2 keer per week 20 uur lang plaats met behulp van een cycler. De verblijfsduur van de 2 liter dialysaat is meestal 1 uur. Vaak treden hierbij symptomen van onderdialyse en cachexie op.

• Nachtelijke peritoneale dialyse (NPD): dit is een variant van CCPD, waarbij er zich overdag geen dialysaat in de buik bevindt. Deze vorm kan worden toegepast bij patiënten met een hoge peritoneale resorptie van glucose. Hierdoor kan er geen vocht uit het lichaam worden onttrokken. Het is echter weinig effectief in het transport van ureum en creatinine.

Indicaties en contra-indicaties

De keuze tussen hemodialyse en peritoneale dialyse wordt vaak gemaakt door de patiënt zelf. Bij de meeste patiënten met terminale nierinsufficiëntie kunnen beide principes worden toegepast. Vanuit medisch oogpunt is het belangrijk dat de patiënt zich in een stationaire toestand bevindt met een stabiele samenstelling van de extracellulaire vloeistof. Het belang van deze stationaire toestand speelt vooral een rol bij cardiovasculair instabiele patiënten. Patiënten zullen daarnaast voor CAPD kiezen vanwege de vrijheid bij deze zelfdialyse. Contra-indicaties voor peritoneale dialyse worden vooral bepaald door lokale factoren, zoals meerdere buikoperaties in de voorgeschiedenis met het risico op adhesievorming, een zeer slappe buikwand, niet corrigeerbare breuken, inflammatoire darmziekten en een slechte longfunctie.

Metabole controle

Patiënten die worden behandeld met een continue vorm van peritoneale dialyse hebben vaak geen uremische klachten, ondanks een hogere gemiddelde plasma-ureumconcentratie dan hemodialysepatiënten. De hydratietoestand kan meestal goed worden gereguleerd door de toepassing van dialysaat met verschillende glucoseconcentraties. Daarnaast kan bestaande hypertensie ook goed gereguleerd worden.

De anemie is bij peritoneale-dialysepatiënten meestal minder ernstig dan bij hemodialyse, maar toch is bij ongeveer tweederde van de patiënten behandeling met EPO nodig. Tijdens peritoneale dialyse treedt verlies op van plasma-eiwitten in het dialysaat. Tijdens een peritonitis kan dit eiwitverlies verdubbelen. Ook is er verlies van aminozuren en wateroplosbare vitaminen.

Van de glucose in de dialysevloeistof wordt meer dan de helft geresorbeerd tijdens CAPD. Dit heeft een gemiddelde extra calorie inname van ongeveer 500 kcal per dag tot gevolg. Door al deze fenomenen kunnen er enerzijds cachexie en deficiënties ontstaan en anderzijds obesitas. Daarnaast kunnen zich afwijkingen in het lipidenspectrum voordoen, omdat de peritoneale glucoseresorptie kan leiden tot hypertriglyceridemie.

Peritonitis

Buikvliesontsteking is een belangrijke complicatie van peritoneale dialyse. De incidentie is verschillend, maar in de meeste centra ongeveer 1 keer per anderhalf jaar. De incidentie per patiënt is zeer variabel, waaruit blijkt dat niet alleen onzorgvuldigheden in de techniek van belang zijn, maar dat ook lokale verdedigingsmechanismen van de gastheer een rol spelen. Voor de diagnose peritonitis moet er aan twee van de volgende drie criteria worden voldaan:

• Buiksymptomen

• Troebel dialysaat door een leukocytengetal > 100x10⁶/liter

• Micro-organismen in het dialysaat

Ongeveer 75% van alle peritonitisepisoden wordt veroorzaakt door grampositieve huidflora. Dit ontstaat meestal door besmetting tijdens het overzetten van het toedieningssysteem van de ene dialysaatzak op de andere. Het gaat dan ook om intraluminale besmetting, meestal met S. epidermis. Het klinische beeld is doorgaans mild met een goede reactie op antibiotica.

Gramnegatieve bacteriën zijn verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de episoden. Wanneer er sprake is van een kweek met meer dan 1 gramnegatieve staaf, moet de mogelijkheid van fecale peritonitis worden overwogen. Meestal is er sprake van een geperforeerd colondivertikel of een appendicitis. De resultaten van uitsluitend antibiotische behandeling zijn over het algemeen slecht. In alle gevallen betekent dit het einde van de peritoneale dialyse.

Schimmels en gisten zijn de belangrijkste verwekkers van de overgebleven episoden. Hierbij moet de katheter vrijwel altijd worden verwijderd.

Direct na het stellen van de diagnose moet er begonnen worden met de behandeling met intraperitoneaal toegediende antibiotica. In eerste instantie moet er een breedspectrum antibiotica worden toegepast. De initiële behandeling bestaat uit intraperitoneale toediening van een eerste generatie cefalosporine, eventueel in combinatie met een aminoglycoside. De dialysebehandeling wordt tijdens de peritonitis voortgezet. De ontsteking heeft echter invloed op de peritoneale transportkinetiek. Zo is er sprake van een toegenomen permeabiliteit voor macromoleculen en een toegenomen vasculaire oppervlak. Gevolgen hiervan zijn een sterke toename van de glucoseresorptie en eiwitverlies, met als gevolg overhydratie en hypoalbuminemie. Bij de meeste patiënten is aanpassing van het dialyseschema dan ook aan te bevelen.

Overige complicaties

• Huidpoort- en tunnelinfecties: roodheid, induratie van de huid of een purulente afscheiding uit de uittredeplaats van de katheter wijzen op een geïnfecteerde huidpoort.

• Chirurgische en mechanische complicaties: dislocatie en huidpoortlekkage zijn complicaties die meestal vroeg na de katheterimplantatie optreden. Dislocatie gaat samen met een eenzijdige obstructie: het dialysaat loopt goed in, maar draineert slecht. De positie kan worden vastgesteld door een foto en weer goed gezet worden.

Mechanische complicaties van peritoneale dialyse zijn meestal het gevolg van een hoge intra-abdominale druk.

Langetermijncomplicaties

De belangrijkste complicaties zijn verlies van ultrafiltratie en het optreden van peritoneale sclerose bij langdurige CAPD-behandeling. Ultrafiltratiefalen (het onvermogen om via het buikvlies voldoende vocht aan het lichaam te onttrekken) komt zelden voor in de eerste jaren van peritoneale dialyse, maar bij meer dan 30% van de patiënten die langer dan vier jaar worden behandeld. Dit kan leiden tot hypertensie, dat een belangrijke bijdrage kan leveren aan de hoge cardiovasculaire mortaliteit.

De oorzaken van een te gering gedraineerd volume kunnen mechanisch (malposities, lekkages) of gerelateerd aan de functie van de peritoneale membraan zijn. Oorzaken die aan het peritoneale membraan zijn gerelateerd:

• De aanwezigheid van een groot peritoneaal vasculair oppervlak.

• Een verminderd osmotische effect van glucose.

• Een grote lymfatische absorptie vanuit de buikholte.

• De aanwezigheid van een klein peritoneaal oppervlak.

De door glucose geïnduceerde peritoneale neo-angiogenese in combinatie met verminderde osmotische effectiviteit van glucose, is de belangrijkste oorzaak van ultrafiltratiefalen bij langdurige peritoneale dialyse.

Peritoneale sclerose komt vooral voor bij langdurige peritoneale dialyse. Het is mogelijk het eindstadium van de morfologische veranderingen in het peritoneum, die zich reeds in een eerder stadium uiten als ultrafiltratiefalen. Het is een levensbedreigende complicatie. Klinische symptomen zijn misselijkheid en braken, gewichtsverlies, buikpijn en soms een bloederig dialysaat. Late verschijnselen zijn perioden met gedeeltelijk of complete darmobstructies, pseudocysten en ascites.

Langetermijnresultaten

De patiëntenoverleving van peritoneale dialyse is hoger dan die van hemodialyse in de eerste twee jaar van de behandeling. Hierna verandert dit ten gunste van de hemodialyse. De techniekoverleving van peritoneale dialyse is korter, maar neemt gelukkig de laatste tijd toe. Recidiverende peritonitis is echter de belangrijkste reden voor het staken van de behandeling in de eerste jaren. Ultrafiltratiefalen is de belangrijkste reden bij langdurig behandelde patiënten voor het staken van de behandeling.

Hypertensie

Hart- en vaatziekten zijn de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld. Arterosclerose bevindt zich in feite in drie organen waarbij het een ernstige ziekte veroorzaakt:

• Hart: hartinfarct.

• Hersenen: herseninfarct door thrombi en rupturen.

• Nier: nierinsufficiëntie.

Risicofactoren voor arterosclerose zijn hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en roken. Men spreekt van een hoge bloeddruk wanneer de bloeddruk boven de 140/90 mmHg ligt. Dit zijn geen vaste waarden, maar richtlijnen. Bij diabetes mellitus is er bij 130/80 mmHg al sprake van hypertensie. Risicofactoren voor hypertensie zijn leeftijd, geslacht, roken, hyperlipidemie, diabetes mellitus en hypertrofie van het linker ventrikel.

Behandeldoelen zijn:

• Voorkomen van orgaanbeschadiging.

• Reductie van mortaliteit.

Om deze doelen te realiseren moet de patiënt zich aan de volgende afspraken houden:

• Lichaamsgewicht verlagen.

• Alcoholconsumptie verminderen.

• Stoppen met roken.

• Inname van keukenzout beperken.

De volgende medicatie kan worden gegeven:

• Diuretica: vooral de thiaziden zijn aan te bevelen.

• ACE-remmers

• AT₁-antagonisten.

• β-blokkers: er worden vooral selectieve β₁-blokkers ingezet.

• Ca-antagonisten: vooral dihydropyridinen met een lange halfwaardetijd worden aangeraden. Kortwerkende stoffen kunnen namelijk leiden tot een snelle bloeddrukdaling, wat tachycardie kan veroorzaken.

De keuze van deze middelen wordt gemaakt op basis van secundaire ziekteverschijnselen en mogelijke contra-indicaties. Minder dan 50% van de patiënten met hypertensie heeft aan 1 medicijn voldoende. Er moeten dan ook vaak combinaties gebruikt worden om het effect van de therapie zo gunstig mogelijk te laten zijn.

Middelen tegen hypertensie

De meest voorkomende oorzaken van secundaire hypertensie zijn orale anticonceptiva, een nierarteriestenose en nieraandoeningen. Er lijkt een genetische component te zijn. De levensverwachting zonder behandeling is minder dan 5 jaar en dus vergelijkbaar met kwaadaardige tumoren.

Er zijn een heleboel middelen tegen hypertensie beschikbaar en hier worden er een aantal besproken.

Diuretica

In de proximale tubulus wordt ongeveer 60% van het filtraat isotoon geresorbeerd. H⁺ wordt uitgewisseld voor HCO₃^- en Na⁺. De H⁺ ionen worden geproduceerd door koolzuuranhydrase. De vloeistof in de lis van Henle is hypertoon omdat de proximale tubulus doorlaatbaarder is voor water dan voor osmolen. 20-25% van het filtraat wordt in de lis van Henle geresorbeerd. In het opstijgend deel van de lis van Henle is de doorlaatbaarheid voor water gering en worden er vooral Na⁺ en Cl^- terug geresorbeerd. In de distale tubulus wordt 15-20% van het filtraat terug geresorbeerd. Door de Na⁺ resorptie is de urine hypotoon geworden. Er zijn verschillende soorten diuretica:

• Osmotische diuretica. Deze zorgen ervoor dat er tubulair geen Na⁺ wordt geresorbeerd en verhogen daarmee de osmolariteit van de urine waardoor water volgt. Er wordt meer water geplast. Een voorbeeld is Mannitol.

• Koolzuuranhydraseremmers, bijvoorbeeld acetazolamide. Deze worden vaak gebruikt om de oogboldruk te verlagen.

• Thiazidediuretica. Deze remmen de natriumresorptie in de distale tubulus door middel van remming van een Na⁺-Cl^- transportsysteem. Dit kan leiden tot een lichte hypovolemie, maar deze verdwijnt door homeostatische mechanismen. Een bijwerking is hypokaliëmie, dat kan leiden tot spierzwakte, obstipatie, verminderde eetlust en misselijkheid. Bij een ernstig kaliumtekort kunnen de volgende maatregelen genomen worden:

  • Voldoende aanbod van kalium in het voedsel.

  • Een combinatie met een kaliumsparend diureticum.

  • Toediening van KCl in de vorm van een ‘slow release’ preparaat of drank.

Ook verhogen de thiazidediuretica de calciumconcentratie in het bloed en zorgen ze voor een stijging van het urinezuur. Dit kan bij gevoelige mensen een jichtaanval tot gevolg hebben. De glucosetolerantie gaat omlaag waardoor diabetes mellitus type 2 kan ontstaan. Dit geldt in het algemeen voor diuretica. Thiazidediuretica worden oraal toegediend en hebben een sterke binding aan erythrocyten. Ze worden onveranderd renaal geklaard door filtratie en tubulaire secretie. Deze middelen zijn vaak de eerste keus bij hypertensie.

• Lisdiuretica. Deze zijn vooral werkzaam in het opstijgende deel van de lis van Henle. Furosemide is een voorbeeld. De lisdiuretica kunnen 20-30% van de gefiltreerde natriumhoeveelheid uitscheiden door remming van een Na⁺-K⁺-Cl^- cotransporter. Een bijwerking is hypokaliëmie. Ze worden snel en deels onveranderd in de urine uitgescheiden, zowel door filtratie als secretie. Een klein gedeelte wordt met de gal uitgescheiden in de tractus digestivus. Lisdiuretica kunnen de nefro- en ototoxiciteit van aminoglycosiden versterken, evenals de nefrotoxiciteit van cefalosporinen. De lisdiuretica zijn middelen van eerste keus bij hartfalen, nefrotisch syndroom en ascites ten gevolge van levercirrose.

• Kaliumsparende diuretica. Deze zorgen voor uitscheiding van Na⁺, Cl^- en HCO₃^- met gelijktijdige remming van de K⁺-excretie. Triamtereen en amiloride zijn voorbeelden van kaliumsparende diuretica. Amiloride wordt grotendeels onveranderd met de urine uitgescheiden. Triamtereen wordt in de lever omgezet, waarbij een farmacologisch werkzame metaboliet wordt gevormd.

• Aldosteronantagonisten. Deze hebben affiniteit voor de aldosteronreceptoren in het meest distale gedeelte van de tubulus. Ook hebben ze een intrinsieke activiteit waardoor ze de werking van endogeen aldosteron remmen. Een voorbeeld is spironolacton.

Diuretica kunnen de lithiumexcretie verminderen. De activiteit van diuretica wordt beïnvloedt door prostaglandinesyntheseremmers. In combinatie met ACE-remmers kan er hypotensie optreden.

Middelen die invloed hebben op het sympathisch zenuwstelsel

• β- adrenoceptorantagonisten. Deze zorgen voor een daling van de hartfrequentie (HF) en het hartminuutvolume (HMV). Vaak neemt de perifere weerstand toe door vasculaire effecten en de baroreflex als gevolg van een verlaagd HMV. Hierdoor is de bloeddrukdaling eerst gering en het kan enkele weken duren voordat het antihypertensieve effect volledig tot stand komt. Ook vindt er remming van de renineafgifte plaats en een rechtstreekse beïnvloeding van de tubulaire natrium- en waterresorptie. Er zijn veel verschillen in β-blokkers wat betreft de lipofiliteit. Dit bepaalt in hoeverre ze de bloed-hersen-barrière (BHB) kunnen passeren. Bijwerkingen zijn bradycardie, hartfalen en hypotensie, bronchoconstrictie en perifere doorbloedingsstoornissen. Ook kan er een verminderde glucosemobilisatie en -tolerantie ontstaan waardoor diabetes mellitus type 2 zich kan ontwikkelen. Bovendien vindt er een toename plaats van het LDL-cholesterol en kan er een geringe stijging van de plasma K⁺ concentratie plaatsvinden. Centrale verschijnselen zijn slaapstoornissen, een levendig droompatroon en moeheid. Met plotseling staken van de therapie moet worden opgepast, omdat dit tot overstimulering van de β-receptoren kan leiden. Sommige β-blokkers worden gebiotransformeerd in de lever, andere worden onveranderd door de nier uitgescheiden. Uit klinisch onderzoek blijkt dat bij de behandeling van hypertensie kan worden volstaan met een een- tot tweemaal daagse inname van β-blokkers. β-blokkers hebben een korte plasmahalfwaardetijd. Combinaties met andere negatief-inotrope, -chronotrope en -dromotrope stoffen moeten worden vermeden, omdat deze elkaars effect kunnen versterken. Voorbeelden zijn Ca²⁺-antagonisten, digoxine en prostaglandinesyntheseremmers.

• α-adrenoceptorantagonisten. α₁-receptoren bevinden zich vooral in de grote arteriën en bloedvaten, α₂ bevindt zich ook in de kleinere vaten (de microcirculatie). α₁ is betrokken bij de volgende cardiovasculaire effecten:

  • Vasoconstrictie van de grote arteriën en weerstandsvaten.

  • Positief inotrope effecten op het hart.

  • Activering van het sympathisch zenuwstelsel door middel van effecten in de hersenen.

α₁ receptoren spelen ook een rol bij de langetermijnregulatie van de structuur van de vaatwand. Hoofdwerkingen zijn arteriolaire dilatatie, de baroreflex en een gunstig effect op de plasma-triglyceriden en HDL-LDL concentratie. Bijwerkingen zijn duizeligheid, vermoeidheid en orthostatische hypotensie. Meer dan 90% van deze stoffen wordt aan eiwitten gebonden. Gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva kan een sterke hypotensie als gevolg hebben. De K⁺ concentratie moet sterk in de gaten worden gehouden wanneer deze stoffen worden gebruikt in combinatie met een diureticum.

Centraal werkende stoffen tegen hypertensie

De hoofdwerking van deze stoffen is stimulering van de α₂ receptoren in de hersenstam en hypothalamus wat leidt tot een vermindering van de sympathische activiteit. Beschikbaar zijn clondine, α-methyldopa en moxonidine. Clondine en moxonidine blokkeren de receptor, α-methyldopa is centraal een agonist maar perifeer een valse transmitter. De intrarenale effecten dragen bij tot het uitblijven van de water- en zoutretentie in de nier tijdens een langdurige behandeling met deze stoffen. Bijwerkingen zijn sedering en een droge mond. Er treedt een rebound-effect op bij het plotseling staken van de therapie, die kan leiden tot een tachycardie en verhoging van de catecholamineconcentratie. α-methyldopa brengt hepatotoxiciteit met zich mee. De werking van kalmerende middelen zoals slaapmiddelen en alcohol worden door clondine en verwante stoffen versterkt.

Remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Het RAAS reguleert de bloeddruk en de water- en zouthuishouding in het lichaam. Renine komt is afkomstig van gespecialiseerde gladde spiercellen van de afferente arteriolen van de nierglomeruli (juxtaglomerulair apparaat). Stimuli voor renineafgifte zijn:

• Daling van de renale perfusiedruk.

• Sympathicus gemedieerde activering van β₁-adrenoceptoren in de juxtaglomerulaire cellen.

Het enzym ACE zorgt voor de omzetting van angiotensine I tot werkzaam angiotensine II. ACE circuleert in het plasma en bevindt zich aan het oppervlak van endotheelcellen. Angiotensine II kan verschillende G-proteïnegekoppelde receptoren activeren, namelijk de AT₁- en AT₂-receptoren. Angiotensine II kan op verschillende manieren de bloeddruk verhogen:

• Via vasoconstrictie in de arteriële en veneuze tak van de bloedbaan.

• Via stimulering van de aldosteronsecretie (renale terugresorptie, bloedvolume neemt toe).

• Via centrale verhoging van de sympathicotonus.

ACE-remmers bezetten het actieve centrum van het enzym ACE, zodat splitsing van angiotensine I competitief wordt geremd. Indicaties bestaan uit chronische hartspierinsufficiëntie en hypertensie. Verlaging van de bloeddruk berust voornamelijk op de verhindering van de vorming van angiotensine II.

Bij zout- en waterverlies bij hartfalen en bij nierarteriestenose is het RAAS geactiveerd. ACE-remmers kunnen daarom in het begin van de therapie een te grote daling van de bloeddruk veroorzaken. Er moet dus goed op deze ongewenste effecten gelet worden.

Bezetting van de AT₁-receptor door een antagonist onderdrukt de werking van angiotensine II ook.

Sinds 2007 is er een renineremmer beschikbaar die direct werkt. Deze wordt vooral gebruikt voor de behandeling van hypertensie. Het werkingsbeeld komt sterk overeen met dat van AT₁-receptorantagonisten.

Week 2

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 4 – Oedeem en nefrotisch syndroom

Oedeem is een ophoping van vocht (water en zout) in het interstitium. Patiënten presenteren zich vaak met problemen, zoals een dik been of een dikke arm. Oedeem kan worden onderverdeeld in lokaal en gegeneraliseerd oedeem.

• Lokaal. Dit kan veroorzaakt worden door een obstructie van de lymfevaten of door een obstructie van de venen.

• Gegeneraliseerd. Dit kan veroorzaakt worden door nierziekte of ziekte van een ander orgaan (longen, hart of lever). De nieren zijn de belangrijkste organen voor de water- en zoutbalans. Oedeem komt voor bij chronische nierinsufficiëntie en bij nefrotisch syndroom. Als oedeem gegeneraliseerd is uit het zich aan het begin van de dag vaak als een dik hoofd en dikke ogen en naarmate de dag vordert als zwelling van de onderste extremiteiten. Het vocht verdeelt zich dus over het lichaam afhankelijk van de houding.

In een capillair heersen verschillende krachten: de naar buiten gerichte hydrostatische kracht (bloeddruk) en de naar buiten gerichte oncotische kracht, en de naar binnen gerichte hydrostatische en oncotische kracht (op grond van eiwitconcentratie). Aan het begin van het capillair zijn de drukverhoudingen zo georganiseerd dat er filtratie plaatsvindt, aan het einde zijn de drukverhoudingen zo dat er resorptie van vocht terug naar het capillair plaatsvindt. Een teveel aan filtraat wordt geresorbeerd via de lymfebanen naar het veneuze systeem.

Lokaal oedeem

Bij een blokkade van de lymfebanen ontstaat oedeem, omdat het vocht dat in het interstitium is gelekt niet meer wordt afgevoerd. Bij een veneuze obstructie ontstaat er een verhoogde druk in de capillairen, waardoor de naar buiten gerichte krachten overheersen. Hierdoor treedt vocht uit de bloedvaten wat leidt tot lokaal oedeem.

De nieren spelen altijd een rol bij oedeemvorming, ook bij lokaal oedeem. Obstructie van de lymfebanen leidt tot lokaal oedeem, hierdoor daalt het bloedvolume wat leidt tot activatie van RAAS waardoor de nieren water en zout vasthouden. Hierdoor wordt het bloedvolume weer op peil gebracht en heeft de rest van het lichaam geen last van de bloedvolumedaling.

Gegeneraliseerd oedeem

Oorzaken van gegeneraliseerd oedeem zijn:

• Longziekten (COPD, emfyseem, longembolie). Capillairen lopen in de septae. Wanneer er een obstructie zit ter hoogte van de longslagader of wanneer er sprake is van longemfyseem of COPD gaan de septa verloren waardoor het capillaire vaatbed afneemt. Hierdoor gaat de longvaatweerstand omhoog, is er retrograad een druk verhoging in het rechter atrium. Als gevolg hiervan faalt het rechter ventrikel. Hierdoor neemt de preload op het linker ventrikel af waardoor ook het slagvolume afneemt en de bloeddruk daalt. Hierdoor worden in de nier RAAS en de sympathicus geactiveerd. Dit leidt tot retentie van water en zout en een verhoging van de veneuze druk waardoor het slagvolume weer stijgt. Tot een bepaald niveau is deze cirkel nuttig. Omdat de veneuze druk stijgt, stijgt deze ook aan de veneuze kant van de longcapillairen. Omdat hier geen sfincters zitten neemt de hydrostatische druk toe in het capillair en blijft de naar buiten gerichte kracht groter dan de naar binnen gerichte kracht waardoor er oedeem ontstaat.
  Bij deze vorm van oedeem is er geen sprake van een laag albumine gehalte of proteïnurie. (zie schema 1)

• Hartfalen. Door het falen van het linkerventrikel stijgt de veneuze druk. Dit leidt direct al tot oedeem. Daarnaast zal door het falen van het linker ventrikel het slagvolume dalen. Dit wordt door je baroreceptoren opgemerkt en RAAS en de sympathicus worden geactiveerd wat leidt tot water en zout retentie door de nieren. Door retentie van water en zout is er een toename van de preload en dus het slagvolume. Het negatieve effect hiervan is oedeem, omdat de veneuze druk stijgt door de water en zoutretentie. Er is hier geen sprake van een laag albuminegehalte in het bloed of proteïnurie. (Zie schema 2)

• Levercirrhose. Bij levercirrhose krijg je vaak ascites en je krijgt perifeer oedeem. De pathogenese van met name dat perifere oedeem is niet helemaal duidelijk. Vroeger werd gedacht dat bij levercirrose vasodilatatie optreedt. Hierdoor daalt de bloeddruk, wordt het RAAS systeem en de symphaticus geactiveerd, waardoor retentie van water en zout optreedt. Dit zou leiden tot oedeem. Een andere verklaring is dat door de hoge druk in de levercapillairen ascitis optreedt. Als gevolg hiervan treedt hypovolumie op, wat via de RAAS activatie tot volumeretentie leidt. Wat de werkelijke verklaring is voor de oedeemvorming is echter niet bekend.

• Nierinsufficiëntie. Nierschade leidt tot verbindweefseling van het nierweefsel wat kan leiden tot ischemie van de nefronen. Hierdoor worden het RAAS en de sympathicus geactiveerd waardoor de nefronen beter doorbloed worden. Er vindt tubulaire resorptie plaats van water en zouten wat leidt tot hypertensie en oedeem.

Nefrotisch syndroom.
Het nefrotisch syndroom wordt gedefinieerd als renaal eiwitverlies van meer dan 3,5 gram/dag dat leidt tot een verlaagd bloedeiwit gehalte (met name albumine, afhankelijk van de ernst van het defect gaat het om kleine of grotere eiwitten) in combinatie met oedeem en hypercholesterolemie.

Microalbuminerie is een belangrijk signaal dat er wat aan de hand is. Bij microalbuminerie verlies je tussen de 30 en 300 miligram eiwit per dag. Onder de 30 miligram per dag noem je het normoalbuminerie. Wanneer er meer dan 300 miligram eiwit per dag via de urine het lichaam verlaat is er sprake van proteïnurie.

De basaalmembraan is negatief geladen, dit zorgt ervoor dat de permeabiliteit van negatieve stoffen veel lager is dan die van ongeladen stoffen. Ook kunnen kleine stoffen beter passeren dan grote.

Het nefrotisch syndroom komt in feite op alle leeftijden voor. Patiënten presenteren zich vaak met oedeem en schuimende urine omdat het eiwit in de urine de oppervlaktespanning verlaagt. Soms komen er ook algemene klachten voor. In het bloed wordt een laag eiwitgehalte gemeten, een sterk afgenomen albumine (normaal tussen de 35 en 45) en een proteïnurie die over het algemeen hoog is. Het urinesediment toont hyaliene cilinders maar geen tekenen van een –itis (beschadiging van de capillairen). Het plasma cholesterol is vaak gestegen en de GFR is vaak normaal.

Voor het ontstaan van oedeem bestaan twee theorieën:

• De ondervullingstheorie, dit is de oudste theorie. Hierbij gaat men ervan uit dat de afname in de eiwitconcentratie door het weglekken via de urine leidt tot een daling in de oncotische druk. Hierdoor zou de uitredende kracht in de capillairen overheersen, waardoor meer vocht naar het interstitium gaat. Dit leidt dan tot een hypovolemie die op zijn beurt weer leidt tot retentie van water en zout. Ook is er sprake van een verhoogde afgifte van ADH. Op grond van deze theorie kon echter niet verklaard worden waarom patiënten goed reageerden op een behandeling met diuretica of een ACE-remmer aangezien terwijl zij ondervuld zijn. Ook zou verwacht worden dat deze patiënten een hoge bloeddruk hebben, maar ook dit is niet het geval. Het bloedvolume bij deze patiënten blijkt niet laag te zijn. . Daarnaast blijkt dat de eiwitconcentratie in het interstitium bij patiënten met het nefrotisch syndroom wel daalt, maar de plasma-eiwitconcentratie, in gelijke mate meedaalt. De transcapillaire oncotische druk blijft dus hetzelfde. De ondervullingstheorie klopt dus niet.

• De overvullingstheorie. Deze gaat uit van ziekte van de nieren. Zieke nieren houden water en zout vast, dit leidt tot overvulling en uiteindelijk tot hypertensie en oedeem. In een proefdiermodel werd PAN toegediend, deze stof zorgt ervoor dat één nier nefrotisch wordt. Daarna werd ANP toegediend. De gezonde nier reageerde met een toegenomen zoutuitscheiding en de nefrotische nier reageerde niet en blijft zout vasthouden. Met de proteïnurie komen allerlei eiwitten mee, maar ook proteases. De protease tast dit Na-eiwitkanaaltjes in de verzamelbuis aan waardoor deze geactiveerd worden. Hierdoor gaan de nieren zout resorberen.

De oorzaken nefrotisch syndroom kunnen worden onderscheiden in:

• Geen –itis en wel-itis.

• Geen-itis. Dit is vooral een kwestie van het tekortschieten van de lading van de membranen. Het zijn vaak ziekten van de podocyten. Er zijn een aantal voorbeelden waarvan alleen de minimal lesions nefropathie gekend moet worden. Dit is de meest voorkomende oorzaak van het nefrotisch syndroom op de kinderleeftijd dat bijna altijd goed reageert op prednison. Het kind heeft een normaal creatinine omdat de capillairlissen gewoon open zijn en niet beschadigd, alleen de membranen zijn ziek waardoor ze teveel eiwitten doorlaten. Microscopisch zijn echter geen afwijkingen te zien. FSGS (focale segmentale glomerulosclerose) is een voorbeeld dat voorkomt op de volwassenleeftijd en berust op verbindweefseling. Niet alle capillairlissen staan even mooi open, er is een combinatie van nefrotisch syndroom en een creatininestijging. Membraneuze glomerulopathie is ook een voorbeeld wat voorkomt op de volwassenleeftijd. De capillairen worden hierbij dichtgedrukt door bindweefselvorming in de basaalmembraan. Er zijn daardoor een soort membraneuze verdikkingen in de capillairen. Daarnaast kan het nefrotisch syndroom zonder itis ontstaan als gevolg van diabetes mellitus.

• Wel –itis. Het betreft ziektes zoals SLE of bepaalde vormen van glomerulonefritis waarbij de capillairen echt ziek worden zoals bij mesangiocapillaire GN. De filtratie gaat echt achteruit.

  • Onderscheid in primair en secundair.

    • Primair: hierbij wordt het nefrotisch syndroom veroorzaakt door minimal lesion, focale sclerose, membraneuze GN of mesangiocapillaire GN.

    • Secundair: hierbij wordt het nefrotisch syndroom veroorzaakt door diabetes mellitus, SLE of amyloidose.

Het soort ziekte dat aanleiding geeft tot het nefrotisch syndroom hangt af van hoe oud de patiënt is. Bij kinderen gaat het vaak om minimal lesions, hierbij hoeft nooit een biopt te worden afgenomen. Bij volwassenen wordt dit wel altijd gedaan omdat het type nierziekte van belang is voor de behandeling. De klinische presentatie is vaak hetzelfde.

Door de hypo-albuminemie veroorzaakt door het nefrotisch syndroom gaat de lever extra eiwitten aanmaken. Dit leidt tot een dyslipidemie omdat er ook nieuwe lipoproteïnen worden aangemaakt. Deze bevatten ook cholesterol waardoor er een hypercholesterolemie wordt veroorzaakt. Daarnaast gaat HDL verloren in de urine. Ook wordt er meer fibrinogeen aangemaakt en is er verlies van stollingsremmers in de urine, dit veroorzaakt een tromboseneiging. Een derde complicatie is infectie door verlies van immuunglobulines via de urine. Deze patiënten hebben veel bacteriële infecties.

De behandeling is afhankelijk van de oorzaak van het nefrotisch syndroom. Een primair nefrotisch syndroom gaat soms vanzelf over of wordt behandeld met corticosteroïden wel of niet in combinatie met cytostatica. Sommige patiënten reageren op steroïden, maar het nadeel is dat de patiënten steroïd afhankelijk kunnen worden. Bij een secundair nefrotisch syndroom als gevolg van diabetes of amyloidose wordt geen therapie gegeven. Bij SLE wordt een behandeling met corticosteroiden eventueel in combinatie met cytostatica gestart.

Symptomen kunnen als volgt behandeld worden:

• • • Oedeem: zoutbeperkt dieet met of zonder diuretica.

    • Hypercholesterolemie: HMG-CoA reductase-remmers (statines).

    • Trombose preventie: coumarine derivaten.

    • Proteïnurie: zoutbeperking, ACE-remmers, een NSAID of cyclosporine. ACE-remmers remmen de intrarenale productie van ANG II. ANG II zorgt er normaal voor dat de GFR verhoogd wordt omdat het vas efferens contraheert, hierdoor wordt de druk groter. Deze druk beïnvloedt ook de mate van proteïnurie, en door deze omlaag te brengen neemt dus ook de proteïnurie af. Ook hebben ACE-remmers een gunstig effect op de bloeddruk. NSAID’s remmen de prostaglandine synthese. Prostaglandines gaan normaal vasoconstrictie van het vas efferens tegen waardoor de GFR op peil blijft. Wanneer dit geremd wordt treedt er een constrictie op van het vat waardoor er met een minder hoge druk bloed doorheen stroomt. Hierdoor wordt de proteïnurie verminderd.

HC 5 – Acute en subacute nierinsufficiëntie

Men spreekt van een acute nierinsufficiëntie bij een plasma creatinine concentratie die stijgt in uren tot dagen en van een subacute nierinsufficiëntie bij een plasma creatinine concentratie die stijgt in weken tot maanden. Van een chronische nierinsufficiëntie wordt gesproken bij een plasma creatinineconcentratie die stijgt in maanden tot jaren.

De indeling in acuut, subacuut en chronisch is nuttig omdat er bepaalde ziektebeelden mee geassocieerd zijn.

Acute nierinsufficiëntie

De nierinsufficiëntie kan een prerenale, renale of postrenale oorzaak hebben. De renale groep wordt verder onderverdeeld in aandoeningen met een glomerulaire of tubulaire oorzaak. De verschillende oorzaken kunnen echter ook in elkaar overgaan. Bijvoorbeeld kan een prerenale probleem als hartfalen uiteindelijk leiden tot een renaal probleem als ischemie van de tubuluscellen. Voorbeelden van de verschillende oorzaken zijn:

Oorzaken:

• Pre-renaal.

  • Stenose van de a. renalis

  • Hypovolumie

  • Hartfalen

• Renaal.

  • Glomerulair.

    • Acute glomerulonefritis.

    • Vasculitis.

  • Tubulair.

    • Tubulaire ischemie (b.v. door Langdurige renale ischemie (ATN bij sepsis en shock) of toxische geneesmiddelen (aminoglycosiden, b.v. tobramycine of gentamycine),.

• Acute tubulo-interstitiële nefritis (b.v. door geneesmiddelen allergie (NSAID’s), infectie of een systemische ziekte).

• Postrenaal.

  • Acute obstructie van de urineafvoer. Dit is vaak op een echo te zien als uitzetting van de blaas of het nierbekken.

De meest voorkomende oorzaak van nierfalen is acute tubulaire necrose. Hiermee hebben de meeste gevallen van nierfalen een renale oorzaak. Hiervan is slechts 3% primair renaal. Verder is er in 21% van de gevallen sprake van een pre-renale oorzaak en in 10% van de gevallen van een obstructieve (postrenale) oorzaak.

Om iets te kunnen zeggen over de prognose van de patiënt met nierfalen wordt gebruik gemaakt van de RIFLE criteria. Hierbij wordt er gekeken naar de stijging van de creatinineconcentratie in het bloed en de urineoutput. Een hogere concentratie creatinine in combinatie met een lagere urineoutput geeft een slechtere prognose.

Acuut nierfalen

Acuut nierfalen ontstaat in uren tot dagen. Het komt veel voor. Bij acuut nierfalen is er geen erytrocyturie en proteïnurie aanwezig. In de meeste gevallen wordt er geen biopt genomen. De behandeling bestaat in de meeste gevallen uit ondersteuning. Acuut nierfalen kan veroorzaakt worden door:

• Acute tubular necrosis (ATN)

Dit vormt 45% van de gevallen met acuut nierfalen. De patiënten presenteren zich vaak met een episode van hypotensie door bijvoorbeeld bloeding, sepsis of hartstilstand. De diagnose wordt voornamelijk gesteld op basis van de anamnese. Daarnaast kan gekeken worden hoe de patiënt reageert op vloeistof repletie, kan de concentratie natrium en de osmolariteit van de urine worden gemeten en kan gekeken worden naar het urine sediment. Bij ATN wordt een abnormaal urine sediment gezien, is de osmolariteit laag (<350 mOsm/kg) en is de concentratie natrium in de urine hoog (>40 mmol/L). De vloeistof repletie wordt toegepast om te differentiëren tussen een renaal probleem of een prerenaal probleem. Wanneer er een reactie is op het toedienen van extra vloeistof is er nog sprake van een prerenaal probleem. De behandeling bestaat uit het optimaliseren van de circulatie en het ondersteunen van de patiënt met eventueel dialyse.

De nier kan zich lang handhaven in een lage bloeddruk. De renale doorbloeding kan constant blijven gedurende een grote range aan bloeddrukken. De nier is dus in staat zich aanpassen. Dit doet het door aanvoerende vat en afvoerende vat te beïnvloeden. Het vas afferens zal onder invloed van prostaglandines verwijden. Om dit te voorkomen kunnen NSAID’s worden toegediend. Het vas efferens zal onder invloed van angiotensine II vernauwen. Om dit te voorkomen kunnen ACE-remmers worden toegediend.

• Acute tubulo-Interstitial Nephritis (TIN)

Deze aandoening vormt 2% van alle gevallen van nierfalen. Het kan veroorzaakt worden door een allergie voor bijvoorbeeld antibiotica of NSAIDs, een infectie of een auto-immuunreactie. De patiënt presenteert zich vaak met koorts en huiduitslag. In de urine zijn eosinofielen en leukocyteen terug te vinden. De diagnose wordt gesteld op basis van de klinische presentatie en het urine sediment. Als bevestiging kan een biopt worden genomen. Wanneer de TIN veroorzaakt wordt door een allergische reactie, moet het medicament dat deze reactie veroorzaakt direct gestopt worden. Bij infectie of auto-immuunreactie worden vaak steroïden gegeven.

• Thrombotic MicroAngiopathies (TMA)

De incidentie is 11 / 1.000.000 per jaar. De patiënten presenteren zich vaak met haemolytische anemie, trombocytopenie en eindorgaanschade. De diagnose wordt gesteld met behulp van laboratoriumonderzoek. Er wordt gekeken naar het haemoglobine, het aantaal trombocyten, lactaatdehydrogenase (LDH), de complement cascade en de coaggulatie cascade. Het LDH komt vrij wanneer rode bloedcellen kapot gaan. Er zijn verschillende oorzaken voor het optreden van TMA:

• HUS: de schade aan de vaatwand ontstaat door endotoxines van een voorafgaande infectie. Door de schade zal het complement worden geactiveerd en zal de trombocyten aggregatie worden aangezet. Er ontstaat stolsel in het bloedvat die de rode bloed cellen zullen beschadigen. Dit leidt dus tot hemolyse. De behandeling bestaat uit ondersteuning.

• Maligne hypertensie: de schade aan de vaatwand ontstaat door verhoogde druk. Er is dus een mechanisch probleem. Door de schade zal het complement worden geactiveerd en zal de trombocyten aggregatie worden aangezet. Er ontstaat stolsel in het bloedvat die de rode bloed cellen zullen beschadigen. Dit leidt dus tot hemolyse. De behandeling bestaat uit bestrijden van de hypertensie met antihypertensiva.

• aHUS: De schade aan de vaatwand ontstaat door een ontregeling van het complementsysteem. Hier is een genetische factor aanwezig. De behandeling bestaat uit plasmaferese en infusie van gezond plasma.

  • TTP: De schade aan de vaatwand ontstaat door activatie van de stolling. Hier is een genetische factor aanwezig. De behandeling bestaat uit plasmaferese en infusie van gezond plasma en het toedienen van steroïden.

Subacuut nierfalen

Onder subacute nierinsufficiëntie vallen allemaal vormen van glomerulonefritis die progressief zijn tot een nierfalen binnen enkele dagen tot weken. In alle gevallen is er sprake van disruptie van de basaalmembraan. Hierdoor zullen eiwitten en cellen in het kapsel van Bowman lekken. Het cellen in het kapsel van Bowman reageren hierop door te gaan delen. Er wordt een crescent gevormd. Uiteindelijk kan dit gaan verbindweefselen. Bij tijdige therapie kan de crescentvorming echter reversibel zijn. De diagnose wordt gesteld met behulp van een biopt. Daarnaast wordt urineonderzoek gedaan. Er worden in de urine erytrocyten en proteïnen aangetroffen. Ook wordt er serologisch onderzoek gedaan om de betrokken antistoffen aan te tonen. De behandeling bestaat uit toedienen van steroïden, cyclophosphamide en plasmaferese.

Door middel van immuunfluorescentie zijn deze aandoeningen te verdelen in 3 typen:

• Anti-Glomerular Basement Membrane glomerulonefritis. Er zijn antistoffen aanwezig die gericht zijn tegen het basaalmembraan. Bij immuunfluorescentie is dit te zijn als een lineaire aankleuring. De incidentie is 0.7 / 1.000.000 per jaar. Het komt het meest voor bij mannen tussen de 20 en 40 jaar. De diagnose wordt gestaal aan de hand van urinesediment, onderzoek van een renaal biopt en serologisch onderzoek naar aGBM antistoffen. Er zijn twee vormen:

  • Anti-GBM nefritis. Hierbij is de aandoening beperkt tot de nieren.

  • Syndroom van Goodpasture. Hierbij zijn zowel de longen als de nieren aangedaan. Er zijn dus ook klachten van de longen, doordat bloed zich ophoopt in de alveoli.

De behandeling bestaat uit het toedienen van steroïden. Daarnaast worden er cytostatica (Cyclophosphamide) gegeven om de productie van deze anit-GBM antilichamen te remmen en er kan plasmaferese worden toegepast om de anti-GBM antilichamen zo snel mogelijk te verwijderen.

• Aanwezigheid van immuuncomplexen die neerslaan in de nieren.Bij immuunfluorescentie wordt dit gezien als een ‘patchy’ neerslag.

  • IgA nefropathie: imuuncomplexen slaan neer in het mesangium. Bij kinderen komt het syndroom van Henoch Schönlein. Het kind maakt teveel IgA aan wat een complex vormt en neerslaat in de gewrichten, de nieren, in de huid (purpura) maar soms ook in de bloedvaatjes van de darmen. Hierdoor hebben de kinderen buikpijn en soms ook bloedverlies met de ontlasting. Vaak zijn er ook symptomen van het CZS, koorts en anemie. De klassieke combinatie van symptomen leidt tot deze diagnose. Daarnaast kan urine sediment worden bekeken en kan een nierbiopt bijdragen aan de diagnose. De behandeling bestaat uit toedienen van steroiden en cyclophosphamide.

  • Membraneuze nefropathie: immuuncomplexen slaan neer in de baaalmembraan.

  • Postinfectieuze nefropathie: de immuuncomplexen slaan neer aan de buitenkant van de basaalmembraan.

  • Lupus nefritis. De immuuncomplexen bevinden zich door de gehele glomerulus heen.

• Pauci-immuun glomerulonefritis. De antistoffen binden aan ontstekingscellen. Hierbij zijn weinig tot geen immuuncomplexen aantoonbaar bij immuunflourescentie.

  • Granulomatose poly angitis (voorheen Morbus Wegener) (c-ANCA geassocieerd). Ook hierbij zijn vrijwel geen immuuncomplexen aantoonbaar. Deze vorm is geassocieerd met een bepaald antilichaam in het bloed gericht tegen de neutrofiele granulocyten: ANCA. De ziekte van Wegener wordt gekenmerkt door een aantal orgaanfunctiestoornissen:

    • Glomerulonefritis in de nieren die immunofluorescentie negatief is.

    • Symptomen in de bovenste luchtwegen: loopneus, purulent en bloedig secreet, sinusitis, oorpijn en doofheid.

    • Symptomen van de longen: hoesten, bloed ophoesten, dyspnoe en pleuritis.

    • Symptomen aan de ogen: conjunctivitis, uveitis en scleritis.

    • Symptomen aan de huid: purpura.

    • Symptomen van het zenuwstelsel: mononeuritis multiplex. Hierdoor kan de n. peroneus uitvallen en kan er een klapvoet ontstaan.

    • Symptomen van de gewrichten: arthralgie, artritis.

Vier diagnostische criteria zijn:

• Ontsteking van neus of mond.

• Actief urinesediment.

• Granulomateuze ontsteking in een biopt van een arterie of een perivasculair gebied.

• Afwijkende bevindingen bij radiologisch onderzoek van de thorax.

Vroeger stierven patiënten aan deze aandoening, de mortaliteit is nu 35% in 10 jaar. De behandeling gaat met behulp van corticosteroïden, cytostatica en plasmaferese.

HC 7 – Voorbereiding interactief college

Hyperkaliëmie

De concentratie kalium heeft effect op de rustmembraanpotentialen. Hyperkaliemie en hypokaliemie leiden hierdoor tot neuromusculaire en cardiale problemen.

In een normale situatie is de concentratie kalium in de cel hoog en buiten de cel laag. Door dit concentratieverschil lekt er een beetje kalium naar buiten de cel, waardoor het membraan aan de buitenkant een licht positieve lading krijgt. Uiteindelijk stelt zich een evenwicht in, waarin er netto geen verandering meer optreedt. Dit evenwicht wordt de rustmembraanpotentiaal genoemd. De waarde van de rustmembraanpotentiaal is te berekenen met de Nernst-vergelijking. De vergelijking is gebasseerd op de verhouding van kalium intracellulair en extracellulair.

Wanneer de kaliumconcentratie extracellulair toeneemt (hyperkaliemie) zal de rustmembraanpotentiaal stijgen. Deze komt nu dichter bij de drempelwaarde voor de actiepotentiaal te liggen. Er vindt een snelle reporalisatie plaats, maar een langzame depolarisatie. De snelle repolarisatie zorgt voor hoge, smalle T-toppen en verkorte ST-segmenten op het ECG en de langzame depolarisatie voor lange PR-intervallen. Ook kan er ventrikelfibrilleren optreden en een myocardinfarct.

Wanneer de concentratie extracellulair afneemt (hypokaliemie) zal de rustmembraanpotentiaal juist dalen, waardoor de drempelwaarde minder snel wordt bereikt. Aan het hart worden daardoor de volgende ECG-veranderingen waargenomen: ST-segment depressie, vlakke of negatieve T-toppen en een verhoogde U-golf. Er komen allerlei supraventriculaire tachycardieën voor.

Wanneer iemand met een extracellulair volume van 15 L heel snel 60 mmol K in vruchtsap drinkt, zal de extracellulaire kalium concentratie snel stijgen.

Deze stijging zou tot ritmestoornissen kunnen leiden. Dit gebeurt echter niet door de interne kaliumbalans. Hierbij wordt kalium snel in de cellen opgenomen doordat de Na-K-ATPase sneller gaat werken. Deze pomp wordt gestimuleerd door insuline en catecholamines. Veel voedingsbestanddelen die veel kalium bevatten, bevatten namelijk ook koolhydraten die de productie van insuline stimuleren wat op zijn beurt weer catecholamines stimuleert. Hierdoor wordt K uitgewisseld met Na waardoor het teveel aan kalium wordt opgeslagen in de cel. De hoge K concentratie in de niercellen maakt het makkelijker om K renaal uit te scheiden. Hierbij spelen twee factoren een rol: de plasma K concentratie zelf en het aldosteron. De kalium concentratie wordt vooral gereguleerd in de cellen van de proximale tubulus. In het basolaterale membraan van deze cellen bevindt zich een natrium kalium pomp. Aan de luminale zijde van het membraan bevindin zich natrium en kalium kanaaltjes. Wanneer de plasmaconcentratie kalium hoog is wordt de Na-K-ATPase geactiveerd en wordt er kalium de cel ingepompt tegen inwisseling van natrium. Hierdoor wordt de natrium concentratie in deze cellen laag. Uit de urine zal daardoor natrium de cel in diffunderen door het natriumkanaaltje. Door de instroom van natrium krijgt de buitenkant van het membraan een negatieve lading. Hierdoor zal kalium onder een elektrische en concentratie gradiënt de cel uit diffundeert naar de urine. De plasma kaliumconcentratie is dus van belang omdat deze als hij hoog is de Na-K-ATPase activeert en dus zijn eigen secretie bevordert. In de bijnieren zitten ook receptoren die de kaliumconcentratie meten, wanneer deze stijgt vindt er een toename van de aldosteronsecretie plaats. Aldosteron zal dit transportmechanisme ook stimuleren. Dit systeem is wel afhankelijk van het natriumaanbod in de urine en de stroomsnelheid van de urine. Bij volume deplete mensen zal dit systeem niet werken.

Hyperkaliëmie kan ontstaan door een hogere inname van kalium dan uitscheiding. Deze situatie bestaat eigenlijk alleen als er nog maar weinig niermassa over is. Het kan ook ontstaan door een verminderde renale excretie door bijvoorbeeld nierfalen, volumedepletie, hypo-aldosteronisme of medicijnen: kaliumsparende diuretica of ACEremmers. Ook het proces van kaliumopname in de cellen kan gestoord zijn door bijvoorbeeld metabole acidose (H+ wordt uitgewisseld met intracellulair K), insuline deficientie (minder actieve Na-K-ATPase) of een overdosis digitalis (remming Na-K-ATPase)

Hyperkaliëmie veroorzaakt problemen met het neuromusculaire systeem door een vermindering van de membraanprikkelbaarheid waardoor de cel dichter bij de drempelwaarde komt te liggen. Hierdoor ontstaat er toegenomen spierzwakte en paralyse. Daarnaast is er in het hart een snelle reporalisatie, maar een langzame depolarisatie. De snelle repolarisatie zorgt voor hoge, smalle T-toppen en korte QT-intervallen op het ECG. De langzame depolarisatie voor wijde QRS-complexen, een verminderde amplitude en het gebrek aan een P-golf. Uiteindelijk kan er ventrikelfibrilleren optreden en een myocardinfarct.

De behandeling van hyperkaliëmie bestaat uit het geven van een infuus met insuline en/of glucose waardoor de Na-K-ATPase beter gaat werken. Dit kan ook worden bereikt door het toedienen van catecholamines. Er kan ook een bicarbonaat infuus worden gegeven waardoor de H⁺ concentratie daalt waardoor H⁺ uit de cellen diffundeert en er kalium naar binnen gaat. Ook kan er calcium worden toegediend, om snel alle ECG afwijkingen te laten verdwijnen. Calcium zal de drempelwaarde verhogen, waardoor de prikkelbaarheid weer hersteld wordt. Dit werkt echter maar heel kort omdat de botten het calcium uiteindelijk opnemen. Er kunnen ook poeders (resonium) worden gegeven die in de darm de uitwisseling van Na en K beïnvloeden. Ook kan er hemodialyse toegepast worden. Er wordt dan een hoge diffusiegradiënt opgewekt in een kunstnier waardoor heel veel kalium verwijderd kan worden.

Hypokaliëmie

Hypokaliëmie kan ontstaan door een hele lage inname. De inname moet hierbij wel drastisch verlaagd zijn. Het komt dan ook niet zo vaak voor, behalve in een aantal gevallen van anorexia nervosa. Ook kan een hypokaliëmie ontstaan door verlies kalium. Dit verlies kan gastro-intestinaal zijn (bijvoorbeeld door diarree), of renaal (door diuretica, hyperaldosteronisme of een niet-resorbeerbaar anion). Aldosteron beïnvloedt de kaliumsecretie. Bij een teveel aan aldosteron raakt de patiënt dus kalium kwijt. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren in omstandigheden van volumetekort. Over het algemeen moet bij een patiënt met een hypokaliëmie in het bloed, maar een teveel aan kalium in de urine worden gedacht aan hyperaldosteronisme.

Een acute hypokaliemie kan ook worden veroorzaakt door een shift van kalium over de basaalmembraan heen. Dit kan optreden als gevolg van alkalose, omstandigheden met veel insuline of omstandigheden met overmatige activatie van de sympathicus (acute stress). Deze laatste twee kunnen ervoor zorgen dat de Na-K-ATPase geactiveerd wordt.

Een hypokaliëmie veroorzaakt ook klachten van het neuromusculair systeem, het hart en van de nieren. In de nieren ontstaan echter pas heel laat klachten, onder andere diabetes insipidus. Neuromusculaire klachten omvatten spierzwakte van het opstijgende type, krampen, tetanus, darmklachten en als het heel ernstig is gaan de gladde spiercellen kapot en ontstaat een rhabdomyolyse. In het hart veroorzaakt hypokaliemie een verhoogde automatie, waardoor ritmestoornissen kunnen ontstaan. Daarnaast is er ook sprake van een vertraagde repolarisatie, waardoor een re-entry aritmie kan ontstaan. Aan het hart worden de volgende ECG-veranderingen waargenomen: ST-T depressie, vlakke of negatieve T-toppen, een verhoogde U-golf en een verhoogd QT-interval. Er komen allerlei supraventriculaire tachycardieën voor.

HC 8 – Bekken en vrouwelijke genitaliën

Benig bekken

De bekkeningang is een vlak in de bekkengordel dat het bekken in twee delen verdeeld: een gedeelte boven het vlak, namelijk het pelvis major en een gedeelte onder het vlak, namelijk het pelvis minor. Het kleine bekken bevat de bekkenorgaan: de blaas, de inwendige genitaliën (baarmoeder en prostaat) en het rectum. Het grote bekken bevat de darmen. Het grote bekken hoort qua ruimte bij de buikholte.

Het ligt voor de hand dat er ook een bekkenuitgang is, de contour hiervan is enigszins ruitvormig. De uitgang ligt eigenlijk niet in één vlak, maar in twee vlakken die bij het tuber ischiadicum een hoek met elkaar maken.

De holte in het kleine bekken wordt de cavitas pelvis genoemd. Deze holte loopt niet helemaal door tot de bekkenuitgang. Het loopt door tot het niveau van de bekkenbodemspieren.

Er zijn verschillen tussen een vrouwelijk en een mannelijk bekken. De dimensies van de vlakken zijn bij de vrouw iets anders dan bij de man. Bij de vrouw is het bekken laag en breed en bij de man is het hoog en smal. De bekkeningang is bij de vrouw ovaalvormig terwijl deze bij de man meer hartvormig is. Deze verschillen hebben te maken met de functie die het bekken heeft bij het baren van een kind. Een ovaalvormige bekkeningang geeft makkelijkere doorgang aan een kind.

In het bekken zijn veel ligamenten en spieren aanwezig om de aanwezige gaten af te sluiten.

Bekkenbodem

We maken onderscheid in spieren van de bekkenwand en spieren van de bekkenbodem (het diafragma pelvis). Tot de spieren van de bekkenwand behoren:

• De m. piriformis. Deze loopt van het sacrum naar de trochanter major van het femur en zorgt voor exorotatie in de heup. Het is een wandspier maar hij werkt ook op het heupgewricht.

• De m. obturatorius internus. Deze spier verlaat het kleine bekken en loopt naar de trochanter major van het femur. Ook deze spier is een exorotator van de heup.

De bekkenbodem is een soort schot in het bekken. Het is een heel dynamisch geheel omdat het de bekkenuitgang gedeeltelijk af moet sluiten maar ook steun moet geven aan de bekkenorganen. Het wordt ook gepasseerd door een aantal structuren: de urethra, de overgang van het rectum naar het canalis analis (ano-rectale overgang) en de vagina (zeker van belang bij een baring). De bekkenbodem bestaat uit de volgende twee spieren:

• De m. coccygeus. Deze spier verloopt van het os coccygeus naar de spina ischiadicum.

• De m. levator ani. Dit is een grotere spier die zijn origo op de arcus tenineus levatorius heeft. Dit is de verdikking van de fascie van de m. obturatorius. Vervolgens loopt de m. levator ani naar medio-caudaal en komt uit bij de passerende structuren door de bekkenbodem. De insertie ligt op de spina ichiadica. De beide mm. Levatores anii vormen een soort trechtervorm in het bekken.

De hoofdfuncties van de bekkenbodem zijn:

• Ondersteunen van de bekkenorganen. Bij het baren van een kind kunnen de bekkenspieren worden aangetast, waardoor er een verzakking op kan treden (voorbeeld: een uterus prolaps).

• Weerstaan van intra-abdominale drukstijgingen. De buikholte is een hogedruksysteem. Dit is nodig om de buikorganen op hun plek te houden. Op het moment dat de buikspieren aanspannen om de druk te verhogen zal ook de bekkenbodem aanspannen om deze druk te weerstaan.

De bekkenbodumspieren kunnen niet de gehele bekken afsluiten omdat er ook structuren doorheen moeten (rectum, ureter, vagina) en moet ook flexibel zijn voor passage van verschillende substanties. Dit zijn relatief zwakke plekken in het bekken. Van onderaf worden er versterkingen aangelegd.

Perineum

Het perineum is in feite gedefinieerd als het gedeelte van het bekken dat zich caudaal van de bekkenbodem bevindt. Je zou een denkbeeldige lijn kunnen trekken van het ene naar het andere tuber ischiadicum. Deze lijn verdeelt het perineum in het het trigonum anale en het trigonum urogenitale. Het membrane perinealis vormt de versterking in de urogenitale driehoek. Dit membraan heeft spieren aan weerszijden van zich liggen. De spieren boven dit membraan zijn de diepe perineale spieren. Hieronder vakt het sfinctercomplex rond de ureter. Oppervlakkig van het membraan liggen de spieren die de zwellichamen bekleden.

Tussen de vagina en het anale kanaal ligt een corpus perineale. Dit kennen we als een fibromusculaire massa, dit betekent dat het een bindweefsel- en een spiercomponent heeft. Het corpus perineale is heel belangrijk voor de stevigheid van het perineum, er hechten allerlei spieren aan waaronder de externe anale sfincter en de mm. Levatores anii. Ht heeft dus een belangrijke rol bij stevigheid.

Wanneer er tijdens de baring ingeknipt moet worden, moet deze structuur gespaard blijven.

De fossa ischioanalis is voornamelijk gevuld met vet. Deze fossa bevat een vaat-zenuwstreng waaronder de belangrijke n. pudendus. Deze zenuw innerveert het hele perineum, zowel motorisch als sensibel. Het is mogelijk om de stam van deze zenuw te bereiken en daar een anasteticum neer te leggen waardoor het hele perineum verdoofd kan worden.

Interne genitaliën vrouw + steunapparaat

De interne genitaliën van de vrouw bestaan uit de uterus en de adnexen (tuber uterina en ovaria). De uterus ligt niet helemaal los in het bekken, het is bedekt met peritoneum. Aan de zijkant van de uterus komen de twee peritoneale lagen samen en vormen een dubbelblad. Dit dubbelblad heet het ligamentum latum uteri (in moore wordt het broadligament genoemd). Het bevestigd ook de eileiders. Dit is een breed ligament. De ovaria liggen achter het lig. latum uteri. Het ligamentum latum is een redelijk slappe structuur. Het ligament zorgt alleen voor bevestiging. Het fixeert de uterus niet. De uterus is hierdoor een heel mobiele structuur.

De peritoneale bladen moeten omklappen naar de blaas en naar het rectum. Het voorste blad van het ligamentum latum uteri gaat verder naar de blaas en het achterste blad slaat om naar het rectum. Hierdoor ontstaat twee nissen: het excavatio visicouterina (tussen de blaas en de baarmoeder) en het excavatio rectouterina (tussen de baarmoeder en het rectum). Het excavatio rectouterina wordt ook wel het cavum Douglasi genoemd, de inhoud hiervan kan belangrijk zijn voor diagnostische doeleinden. Het vormt het laagste punt van de peritoneale holte.

De uterus is een vrij mobiele structuur, ook omdat het ligamentum latum uteri weinig biomechanische ondersteuning geeft. De ondersteuning komt dus van de bekkenbodemspieren en iets wat ter plaatse van de cervix gevonden kan worden. Onder de omslag van het peritoneum, maar boven de spieren van de bekkenbodem ligt een bindweefselmatrix. In dit hoeveelheid bindweefsel liggen een aantal sterkere peilers. Deze lopen vanaf de cervix en hechten aan de omgeving van de bekkenwand. Er kan een drietal worden onderscheiden: het lig. pubocervicale (naar ventraal), het lig. cardinale (naar lateraal) en het lig. Sacrouterinum (naar dorsaal). In het lig. Cardinale verloopt ook de bloedvoorziening naar de uterus. Omdat de baarmoeder ook op de blaas ligt geeft deze vaak ook enige ondersteuning. De uterus kent dus drie vormen van ondersteuning:

• De bekkenbodemspieren.

• De bindweefselmatrix.

• De blaas (de uterus steunt op de blaas).

Er kan natuurlijk iets mis gaan waardoor de ondersteuning verminderd en de kans op een prolaps of verzakking groter wordt. De bindweefselmatrix staat onder invloed van oestrogenen. Na de menopauze krijgen veel vrouwen dus een verzwakking van de bindweefselmatrix wat ook de kans op een prolaps iets verhoogt.

Een gedeelte van de cervix puilt uit in de vagina. Dit gedeelte kan gezien en gevoeld worden bij speculumonderzoek. Dit wordt de portio vaginalis cervicis genoemd. De baarmoeder kan verschillende vormen hebben:

• Een ronde mond is typisch voor iemand die nog niet gebaard heeft: nulli para.

• Een baarmoedermond die enigszins streepvormig is duidt op de baring van één kind: uni para.

• Wanneer een vrouw meerdere kinderen gebaard heeft is de streep heel breed: multipara.

Deel 2 – Interactieve colleges

IC 2 – Hypo- en hyperkaliëmie

De tekst uit de casus en de vragen is afkomstig uit het blokboek Circulatie III, bacheloropleiding Geneeskunde CRU 2006, cursusjaar 2012-2013.

Hyponatriëmie (vervolg IC1)

Casus 1

Vrouw, 17 jaar, duizelig, last van prikkelingen in handen en voeten en rond de mond. Ze drinkt veel en plast 5 tot 6 liter per dag. Het lichamelijk onderzoek levert geen afwijkingen op. Serum Na concentratie is 135 mmol/L. De meegebrachte 24-uurs urine heeft een volume van 5600 ml en bevat geen glucose.

Er zit geen glucose in de urine, hierdoor kan diabetes mellitus uitgesloten worden. In de DD staan diabetes insipidus of psychogene polydipsie. Bij diabetes insipidus is er iets mis met de productie van ADH (centrale diabetes insipidus) of met de gevoeligheid van de nier voor ADH (nefrogene diabetes insipidus).Ppsychogene polydipsie houdt in dat mensen veel drinken en daardoor ook veel plassen. Bij diabetes insipidus vindt er een renaal verlies van water plaats waardoor de patiënt hypertoon wordt en dorst krijgt. Bij psychogene polydipsie wordt het tegenovergestelde verwacht: het plasma natrium zal laag zijn en door onderdrukking van ADH gaat de patiënt veel plassen. ADH zorgt ervoor dat de patiënt selectief water laat lopen waardoor de urine hypotoon wordt en het lichaam hypertoon. Bij deze persoon is er dus sprake van psychogene polydipsie. De therapie bestaat uit uitleg dat zij minder moet gaan drinken.

Casus 2

Vrouw, 45 jaar oud, laag Na dieet en thiazide diureticum wegens hypertensie. Na een week begint ze te klagen over slapheid, spierkrampen en duizeligheid bij opstaan. De bloeddruk is 130/85 mm Hg. De huidturgor is verminderd en de nekvenen collaberen. Bloedonderzoek toont een serum Na concentratie van 119 mmol/L, K 2,1 mmol/L, Cl 71 mmol/L, bicarbonaat 34 mmol/L, osmolariteit 252 mosm/kg, urine osmolariteit 540 mosm/kg.

Een thiazide diureticum remt het vermogen van de nier om verdunde urine te maken. Door dit diureticum vindt er namelijk geen resorptie meer plaats van Na en Cl in de distale tubulus.

De volumedepletie wordt door de baroreceptoren opgemerkt waardoor de ADH afgifte gestimuleerd wordt. De volumeregulatie gaat nu boven de osmoregulatie. Er is dus sprake van een appropriate ADH afgifte op basis van volumedepletie. De patiënt verliest nu relatief meer Na dan water en ontwikkelt daardoor een hyponatriëmie. Er is daarbij ook sprake van een hypokaliëmie omdat het Na-aanbod aan de verzamelbuis verhoogd is, waardoor meer Na tegen K wordt uitgewisseld.

Omdat de patiënt volumedepleet raakt wordt ook het RAAS geactiveerd. Er is een sterke dorstprikkel, waardoor ook nog eens veel water wordt gedronken.

De vrouw kan behandeld worden met een Na-oplossing (zoutinfuus). Er moet primaire volume terug worden gegeven omdat de prikkel een volumetekort is. Het diureticum wordt natuurlijk ook stop gezet.

Casus 3

Bij een patiënt wordt een longtumor vastgesteld, patiënt is geestelijk veranderd, er wordt gedacht aan hersenmetastasen, maar die worden op de CT niet gezien. Serum Na is 118 mmol/L, bloeddruk is normaal en geen perifeer oedeem, urine osmolariteit is 350 mosm/g en urine Na concentratie 100 mmol/L.

De urine van deze patiënt is veel te geconcentreerd voor de afgenomen plasmaosmolariteit. Hierbij wordt dus gedacht aan het syndroom van inappropriate ADH secretie. Hierbij is er een constante afgifte van ADH. De hyponatriëmie ontstaat doordat je zout laat lopen door onderdrukking van RAAS en door water vasthouden door ADH. In dit geval wordt ADH waarschijnlijk afgegeven door de longtumor. Bepaalde tumoren kunnen ADH produceren, voornamelijk kleincellige longtumoren. Ook bepaalde geneesmiddelen kunnen deze afgifte induceren. Belangrijk is om te herkennen dat het hier gaat om een hyponatriëmie in de euvolemische groep.

De diagnose kan worden bevestigd door de hoeveelheid ADH in het bloed te bepalen. Deze meneer wordt niet overvuld, doordat de nieren ongevoeliger worden voor ADH. Er is geen oedeem, omdat de grootste hoeveelheid water in de cellen gaat zitten.

Deze patiënt kan behandeld worden met waterbeperking. Hierdoor ontstaat een negatieve waterbalans die de hyponatriëmie corrigeert. Wanneer er ernstige verschijnselen zijn wordt een hypertoon zoutinfuus gegeven of een diuretica. Ook moet natuurlijk de bron van het ADH verwijderd worden, in dit geval is dat de longtumor.

Casus 4

Man, 75 jaar, bekend met ernstige decompensatio cordis. De bloeddruk is chronisch te laag met een waarde van zo’n 100/60 mm Hg. De nierfunctie is al langer gestoord (creatinine 180 μmol/L). Bij opname wegens een toename van de kortademigheid wordt bij onderzoek een serum Na concentratie gevonden van 123 mmol/l.

Het ADH is gestimuleerd omdat het ECV te laag is, maar door de overvulling kan het slechte hart toch geen hoge bloeddruk maken waardoor de productie van ADH verder toeneemt. De bedoeling van het lichaam is om door water en zout vast te houden de preload en daarmee het slagvolume. Door het afgenomen ECV zal ook de GFR gedaald zijn. Het RAAS systeem wordt dus geactiveerd. Hierdoor zal de proximale Na en Cl resorptie toenemen. Het aanbod van tubulusvloeistof aan het verdunnende segment is hierdoor afgenomen, waardoor er een onvermogen is om verdunde urine te maken. Door het verhoogde ADH zullen de nieren maximaal water gaan retineren. Daarnaast veroorzaakt angiotensine II ook nog een dorstprikkel. Het onvermogen om verdunde urine te maken in combinatie met de verhoogde water inname leidt tot een verdunningsnatriëmie.

In eerste instantie moet hier geprobeerd worden de hartfunctie te verbeteren. Soms worden er ACE-remmers gegeven om de afterload naar beneden te brengen, maar door de lage bloeddruk gaat dat hier niet zo makkelijk. Met behulp van diuretica kan geprobeerd worden wat vocht kwijt te raken zodat hij misschien weer in een beter gebied terecht komt, maar de behandeling van deze patiënten is moeilijk.

Bij het aanvullend onderzoek wordt vaak het urinezuur bepaald in het plasma. Urinezuur wordt gefiltreerd in de glomerulus. In de proximale tubulus wordt het weer geresorbeerd en ook weer uitgescheiden. Uiteindelijk wordt 90% geresorbeerd. Proximale tubulus resorptie kan variëren naar volume. Bij volumedepletie wordt er meer geresorbeerd. Laag urinezuur duidt dus op volumeexpansie. Dit is het geval bij inappropriate ADH afgifte. Hoog urinezuur duidt op volumedepletie. Dit is het geval bij appropriate ADH secretie. Het urinezuur is dus een maat voor de tubulusresorptie.

Hypokaliëmie

Casus 1

Meisje, 1,5 jaar, groeit slecht (failure to thrive), drinkt slecht, wisselende obstipatie, bij lichamelijk onderzoek m.u.v. matige voedingstoestand geen afwijkingen. Bij laboratoriumonderzoek wordt een serum Na concentratie van 140 mmol/l gevonden en een serum K van 2.1 mmol/l. Er is tevens een uitgesproken metabole alkalose met een arteriële pH van 7.52 en een serum bicarbonaat van 32 mmol/l.

Een hypokaliëmie kan verschillende oorzaken hebben:

• De patiënt krijgt te weinig kalium binnen (maar dan ook echt heel weinig, bij anorexia nervosa bijvoorbeeld).

• Kaliumverlies:

  • Via het maag-darmkanaal (Dit is niet waarschijnlijk, aangezien de patiënt geen last heeft van diarree)

  • Met de urine. (dit kan aangetoond worden door kaliumverlies in de urine)

• Kalium shift de cellen in. Dit zal in deze casus echter niet het geval zijn omdat het om iets chronisch gaat.

Hier is dus waarschijnlijk sprake van een renaal probleem. Er zijn twee mogelijke syndromen:

• Syndroom van Bartter: In de lis van Henle (in het opstijgende dikke been) zit een Na2-Cl-K-transporter. Bij dit syndroom is mutatie in deze co-transporter. Hierdoor blijven deze elektrolyten achter in het lumen van het distale tubulus en worden met de urine uitgescheiden. Door teveel zoutverlies ontstaat dan een volumedepletie waardoor RAAS geactiveerd wordt. Hierdoor gaat ook het aldosteron omhoog wat ervoor zorgt dat er veel Na terug wordt geresorbeerd in de distale tubulus in uitwisseling met kalium. Hierdoor wordt er dus extra veel kalium uitgescheiden. Er ontstaat dus een hypokaliëmie. Daarnaast ontstaat ook een alkalose omdat er voor elke K+, ook een H+ wordt uitgescheiden (compenseren samen voor Na). Als gevolg van de volumedepletie worden prostaglandinen aangemaakt.

• Syndroom van Gitelman: dit syndroom is gerelateerd aan het syndroom van Bartter. Er is hier een mutatie in een co-chloortransporter in de distale tubulus. In het algemeen leidt deze mutatie tot een mindere volumedepletie en een mindere hypokaliëmie. De volumedepletie die optreedt is hier ook minder ernstig. Er worden daarom geen prostaglandinen aangemaakt.

Om aan te tonen dat hier sprake is van een renaal probleem, kan een teveel aan uitscheiding van kalium in de urine worden aangetoond.

De behandeling bestaat uit:

• Kaliumsupplementen

• Aldosteronreceptorblokker

• NSAID

Casus 2
Een 60-jarige man wordt opgenomen op de coronary care met een groot myocardinfarct waarbij hij veel pijn heeft en aanvankelijk ook een lage bloeddruk. Hij werd wegens hypertensie behandeld met een thiazide diureticum. Bij een controle een paar weken geleden was de serum K concentratie 4,2 mmol/l. bij opname bedraagt deze waarde nu echter 3,0 mmol/l.

Het gaat hier waarschijnlijk om een hypokaliëmie als gevolg van kaliumshift de cellen in door sympathicusactivatie. Er zijn immers geen tekenen van diarree of verlaagde intake. Waarschijnlijk wordt de sympathicus geactiveerd door de pijn en de lage bloeddruk (door een pompfunctiestoornis). Hierdoor gaat kalium de cel in (kaliumshift). Dit is niet prettig omdat de ontstane hypokaliëmie predisponeert tot extrasystolieën en de kans op ritme- en geleidingsstoornissen verhoogd. Daarnaast gebruikt deze patiënt een diureticum, waardoor er een hogere kans is op een hypokaliëmie.

Meneer kan behandeld worden met een β-blokker omdat hiermee de sympathicus geblokkeerd wordt. Wat makkelijker is om te doen, is pijnstillende middelen geven zoals morfine. Dit is namelijk de voornaamste oorzaak waardoor de symphaticus bij deze patiënt word geactiveerd. Stoppen met het diureticum is hier niet goed genoeg omdat het probleem hier niet door veroorzaakt wordt, bovendien duurt het lang voordat hier een effect van ondervonden wordt.

Casus 3

Tijdens een practicum op school meten de leerlingen bij elkaar de bloeddruk. Een 16-jarig meisje blijkt een bloeddruk van 180/120 mm te hebben. Alhoewel de leraar twijfels heeft aan zowel de meetmethode als de gebruikte apparatuur, adviseert hij om de huisarts te consulteren. Deze bevestigt het bestaan van ernstige hypertensie. Bij bloedonderzoek blijkt een serum K concentratie van 2.9 mmol/l. Navraag leert dat zij dagelijks een half pond drop eet.

Drop bevat glyccerinezuur. Dit is een stof die de omzetting van cortisol naar cortison remt waardoor deze een hogere concentratie cortisol in het bloed aanwezig is. Cortisol stimuleert de afgifte van aldosteron. Het aldosteron zet de nier aan tot natriumretentie om water vast te houden. Hierdoor ontstaat de hoge bloeddruk. De natrium absorptie wordt gecompenseerd door inwisseling tegen kalium, waardoor de hyponatriëmie ontstaat. Er wordt ook een deel ingewisseld tegen H+ ionen, waardoor een alkalose ontstaat.

De patiënt dient geïnformeerd te worden over het gevaar van de grote hoeveelheid drop die zij eet en dient hiermee te stoppen.

Van hyperaldosteronisme bestaan er twee vormen:

• Primair. Dit is een vorm waarbij de bloeddruk hoog is, er is blijkbaar primair iets aan de hand met aldosteron. Hoe hoger het kalium, hoe meer aldosteron er is. Vaak is er ook een hogere concentratie ANG II omdat dit de aldosteronsecretie beïnvloedt. Er zijn situaties waarin aldosteron autonoom is, dan trekt het zich niks aan van het RAAS, bijvoorbeeld bij een aldosteronproducerende tumor. Dit zijn vaak benigne tumoren. Het renine zal bij zulke patiënten waarschijnlijk laag zijn. Ze raken volume geëxpandeerd en onderdrukken het RAAS. Bij iemand met een volumedepletie en een teveel aan aldosteron is er veel renine. Dit compenseert de lage bloeddruk.

• Secundair. Deze vorm ontstaat als gevolg van RAAS activatie door een lage bloeddruk. Hier is het renine dus hoog

Casus 4

Een 22-jarige vrouw klaagt over vermoeidheid en zwakte. Bij lichamelijk onderzoek zijn er geen bijzonderheden en de bloeddruk is normaal. Bij laboratoriumonderzoek zijn er de volgende bevindingen: Na 141 mmol/l, K 2.1 mmol/l, Cl 85 mmol/l, bicarbonaat 45 mmol/l. De urine Na uitscheiding is 80 mmol/dag, die van K 170 mmol/dag.

Als de kaliumconcentratie in het bloed heel laag is, reageert de nier normaal door kalium vast te houden. De kaliumsecretie is hier echter veel te hoog. Het gaat dus om renaal kaliumverlies. Passend hierbij is er ook een metabole alkalose. Aldosteron is bij deze mevrouw dus sterk actief. Bij primair aldosteronisme is de bloeddruk te hoog en bij secundair aldosteronisme is hij te laag of normaal. Hier betreft het dus waarschijnlijk een secundair hyperaldosteronisme. Dit kan ontstaan als iemand volumedepleet raakt (door diureticagebruik of volumedepletie door het syndroom van Bartter of Gitelman). Het komt veel voor bij vrouwen, vooral bij vrouwen in de gezondheidszorg. Ze gebruiken diuretica om gewicht kwijt te raken. De diuretica kunnen in de urine worden aangetoond. Hier gaat het waarschijnlijk om een vrouw die diuretica gebruikt om af te vallen.

Hyperkaliëmie

Casus 1

Een 10-jarige jongen wordt door de schoolarts naar de huisarts verwezen i.v.m. bleekheid. Er zijn weinig klachten, hooguit is de jongen wat sneller vermoeid bij het sporter dan zijn leeftijdgenoten. De huisarts constateert een bloedarmoede (Hb 4,8 mmol/l) en verwijst het kind voor verdere diagnostiek en therapie naar de kinderarts. Deze verricht aanvullend laboratoriumonderzoek: ureum 38 mmol/l, creatinine 850 mol/l, bicarbonaat 16,8 mmol/l.

Hier lijkt het het meest waarschijnlijk dat de nier het kalium niet kan uitscheiden. Een kind heeft een normaal creatinine van 60, dus deze jongen heeft minder dan 10% van de nierfunctie over. Er zijn maar weinig distale tubuluscellen over die het kalium uit moeten scheiden.

Een hoog kalium stimuleert de aldosteronafgifte, dus het aldosteron zal hoog zijn in het bloed. In het colon zitten ook cellen die gevoelig zijn voor aldosteron. Mensen kunnen daardoor heel veel kalium via hun ontlasting uitscheiden. Pas heel laat in het proces van nierinsufficiëntie ontstaan er dan klachten omdat de darm veel kaliumexcretie voor zijn rekening kan nemen.

Dit kan behandeld worden met een kaliumbeperkt dieet en een harspreparaat (poeders die kalium binden en uitwisselen met Na waardoor K met de ontlasting het lichaam verlaat).

Stel dat de patiënt ook een hoge bloeddruk heeft en er een ACE-remmer gegeven wordt, dan moet er goed worden opgelet dat er geen ernstige hyperkaliëmie ontstaat. Het door ANG II gestuurde deel van de aldosteronproductie valt dan weg waardoor de nier en het colon minder goed in staat zullen zijn kalium uit te scheiden. De hyperkaliëmie zal in dit geval nog geen ritme- en geleidingsstoornissen veroorzaken.

Casus 2

Een 62-jarige man met een lichte nierinsufficiëntie en normokaliëmie begint met een flink Na beperkt dieet wegens hypertensie. Twee weken later merkt hij dat hij op een gegeven moment niet meer uit de stoel kan opstaan. Bij lichamelijk onderzoek is de huidturgor slecht en is er extreme spierzwakte. Het ECG toont spitse, hoge T toppen en verbreding van de P top en het QRS complex. Bij laboratoriumonderzoek: serum Na 130 mmol/l, K 9,8 mmol/l, Cl 98 mmol/l, bicarbonaat 17 mmol/l, creatinine 180 mol/l en arteriële pH 7.32.

Door het zoutbeperkte dieet is meneer een beetje volumedepleet geworden waardoor het Na-aanbod de beperkende factor kan worden. Er komt te weinig Na aan om onder invloed van aldosteron K uit te scheiden in de distale tubulus. Dit kan voorkomen bij mensen die al een nierstoornis hebben, maar ook bij een afgenomen GFR door volumedepletie en een sterk toegenomen retentie van Na door activatie van het RAAS.

Er is ook een acidose en dus blijkbaar een onvermogen om H⁺ uit te scheiden. Dit past in het beeld. De hyponatriëmie kan verklaard worden door appropriate ADH afgifte door een volumedepletie. Het is een uiting van een ernstig volumetekort.

Behandeling gaat met behulp van een zoutinfuus. Er moet volume worden toegevoegd tot de GFR weer toeneemt en het distale Na-aanbod weer toeneemt. Bij een ernstige situatie zoals deze wordt ook Ca²⁺ toegevoegd. Om het risico op ernstige ritmestoornissen te verlagen. Ook insuline en glucose worden gegeven om K de cellen in te jagen. Ook kan er bicarbonaat worden gegeven om H⁺ de cel in te jagen. Vanwege de ernstige ECG afwijkingen moet er haast zijn.

Casus 3

Een 54-jarige man klaagt over chronische vermoeidheid. Zijn bloeddruk is 100/60 mm en de huid is opvallend gepigmenteerd. Bij laboratoriumonderzoek: serum Na concentratie 130 mmol/l, K 6,8 mmol/l, Cl 100 mmol/l, bicarbonaat 20 mmol/l. In de urine zijn de concentraties van Na en K respectievelijk 50 en 34 mmol/l en de osmolariteit is 550 mosm/kg.

Het gaat hier om hypoaldosteronisme: een tekort aan aldosteronproductie in de bijnier. Dit is het geval bij de ziekte van Addison. De afwezigheid van aldosteron leidt tot renaal zoutverlies, lage bloeddruk, hyperkaliëmie en metabole acidose.

Omdat er geen aldosteron aanwezig is kan kalium niet worden uitgewisseld voor natrium. De nier is daardoor niet in staat voldoende kalium uit te scheiden. Er ontstaat hyperkaliemie. Er wordt veel water uitgescheiden. Hierdoor zal het RAAS-systeem worden geactiveerd.

Casus 4

Een 60-jarige man heeft een lichte nierinsufficiëntie (serum creatinine 175 mol/l) en verhoogde bloeddruk. Hij wordt hiervoor behandeld met een thiazide diureticum. Aan deze medicatie werd wegens het ontstaan van hypokaliëmie een K-spaarder (triamtereen) toegevoegd. Omdat de bloeddruk te hoog bleef werd vervolgens ook nog een ACE-remmer aan de medicatie toegevoegd. Hierop daalde de bloeddruk fraai en werd zelfs een beetje aan de lage kant (105/65 mmHg). Omdat de patiënt hier geen last van had werd de situatie even geaccepteerd. Tien dagen later collabeert de patiënt op straat en wordt door het ambulancepersoneel met succes gereanimeerd (ventrikelfibrilleren). Bij opname is er op het ECG en enzymatisch geen myocardinfarct. Bij laboratoriumonderzoek bedraagt de serum K concentratie 8.6 mmol/l en is er een metabole acidose (bicarbonaat 16 mmol/l).

Meneer heeft een lage bloeddruk waardoor het RAAS actief is. Hij heeft een laag distaal aanbod waarbij ook nog eens een kaliumsparend diureticum wordt toegevoegd en vervolgens ook nog eens een ACE-remmer. Hierdoor wordt kaliumexcretie eigenlijk onmogelijk. Aldosteron is ook een trofische factor voor het hart. Bij hartfalen vindt RAAS activatie plaats waardoor er ook hoge aldosteronspiegels ontstaan. Het is belangrijk te weten dat een combinatie van een kaliumsparend diureticum (ook spironolacton) en een ACE-remmer hyperkaliëmie kan induceren.

Deze patiënt moet behandeld worden door te stoppen met de medicamenten die dit probleem veroorzaken. Hij heeft dan echter nog steeds een te hoog kalium, dit kan weer behandeld worden op dezelfde manier als bij casus 2. Bij een intraveneus calciumpreparaat is te zien dat het ECG weer normaal wordt, maar het wordt ook snel weer abnormaal omdat het calcium snel verdwijnt. Dit kan een aantal malen herhaald worden totdat de andere stoffen zijn gaan werken. Ook moet er volume worden teruggegeven.

IC 3 – 6-STEP hypertensie

Patiënte met diabetes type II, 62 jaar. Een jaar geleden heeft de arts DM II gediagnosticeerd, na niet-medicamenteuze maatregelen wordt gestart met een oraal antidiabeticum (metformine). De bloeddruk is 175/105 mmHg. Na een week heeft zij een bloeddruk van 170/110 mm Hg. Gemiddeld over verschillende thuismetingen (1 week): 165/100 mmHg.

1. Probleem van de patiënt.

   1. Werkdiagnose (ernst, oorzaak, mogelijke gevolgen).

      1. We hebben een slecht gereguleerde diabetes ondanks de niet-medicamenteuze en medicamenteuze maatregelen: HbA1c = 8,5% (boven normaal). HbA1c zegt iets over de glucosespiegel de afgelopen 3 maanden (de overleving van de rode bloedcellen)

      2. Hypertensie: P_syst > 160 mm Hg (streefwaarde = 130 mm Hg).

      3. LV-hypertrofie: eindorgaanschade. LV-hypertrofie is een uiting van een verhoging van de afterload en hypertensie. Dit houdt dus in dat het al een tijdje gaande is waardoor er een reactief moment ontstaat in de hartspiercel. De afterload is verhoogd, de hartspier gaat groeien: hypertrofiëren.

      4. Matige nierinsufficiëntie (GFR 48 mL/min/1.73m²). De grens waar je je zorgen gaat maken is 60 ml/min/1.73 m². Daarnaast is er proteïnurie. Er is dus glomerulaire schade (eindorgaanschade).

      5. Cardiovasculair risicoprofiel is hoog. (hypertensie, roken, drinken, hoog BMI, diabetes)

Werkdiagnose: diabetische nefropathie met hypertensie en eindorgaanschade met een hoge SCORE-risicofunctie.

1. 2. Evaluatie bestaande therapie (effectiviteit, bijwerkingen, therapietrouw).
      Effectiviteit:

      1. Therapie met oraal antidiabeticum (metformine) onvoldoende werkzaam.

      2. Adviezen met betrekking tot:
         Bijwerkingen: n.v.t.
         Therapietrouw: n.v.t.

Roken en drinken: niet opgevolgd

2. Doel behandeling (curatief, symptomatisch, preventief, palliatief):
   Dus het doel van de behandeling is: (secundaire) preventie van micro- en macrovasculaire complicaties (atherosclerose) en remming van de progressie diabetische nefropathie. Dit kan door:

   1. Behandeling van de hypertensie.

   2. Aanpakken van andere risicofactoren (roken, alcohol, cholesterol).

   3. Het optimaliseren van de instelling voor diabetes mellitus.

3. Behandelingsmogelijkheden (indicatiegericht).

   1. Niet-medicamenteus:

      1. Stoppen met roken.

      2. Verminderen overmatig alcoholgebruik.

      3. Beperking zoutinname.

      4. Oppassen bij overmatig dropgebruik. Drop kan hypertensie veroorzaken.

      5. Gewichtsreductie: bewegen/sporten.

   2. Medicamenteus:

      1. Hypertensie: Mogelijkheden zijn:

ACE-remmers (verlaging perifere weerstand door minder vasoconstrictie (verlaging ANG-II) en vermindering circulerend volume (aldosteron).

AT₁-receptorantagonisten

(thiazide)diuretica (vocht afdrijven en verlagen van de perifere weerstand door vasodilatatie)

Ca-antagonisten (remmen instroom van Ca in de cellen, waardoor de vaten relaxeren waardoor de perifere weerstand wordt verlaagd)

β-blokkers (hartfrequentie verlagen en vasodilatatie).

De eerste keuze zijn de ACE-remmers. Deze hebben een antihypertensieve werking en een renoprotectieve werking (remming progressieve van de nieraandoening door verlaging intraglomerulaire druk)

1. 1. 1. Beleid therapie diabetes aanpassen: nu niet van toepassing. Wel is het belangrijk om te weten dat het gedaan moet worden. De dosis metformine moet worden verhoogd en er moeten andere middelen ingezet worden.

      2. Cardiovasculair risico reductie: een statine en ASA (acetylsalicylzuur), nu niet van toepassing. Cholesterol versterkt immers het atherosclerotische proces. ASA is een trombocytenaggregatieremmer.

2. Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt (selecteer uit de groep een middel en ga na of dit middel geschikt is voor deze patiënt (contra-indicaties, bijwerkingen) en kies vorm, dosis en doseerfrequentie).

   1. Keuze geneesmiddel: lisinopril, enalapril en ramipril hebben de voorkeur bij langdurige secundaire preventie en hypertensiebehandeling. De kosten zijn vergelijkbaar. Ramipril heeft een lichte voorkeur, omdat deze minder afhankelijk is van de nierfunctie.

   2. Doseringsfrequentie: deze is niet afhankelijk van de plasma T_1/2 of de duur van de plasma ACE remming maar van ACE remming in het weefsel. Het is gebasseerd op de binding van de ACEremmer aan ACE. Deze binding is langdurig. Alle ACE remmers worden daarom in een dosering van 1 d.d. gegeven.

   3. Dosering: ramipril capsules/tabletten 1,25 mg per dag (begindosering, vanwege de slechte nierfunctie). Het langzaam beginnen met een lage dosis is van belang vanwege het first-dose fenomeen. Een te sterke daling van het circulerend formule moet voorkomen worden.

3. Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

   1. Recept:
      Dr. X
      Afdeling Nefrologie
      UMC Utrecht
      Tel 088-75xxxxx
      Datum: xx-maand xxxx
      R/ ramipril 1,25 mg capsule
      Capsules dtd 15
      S. 1 d.d. 1 tablet. In de avond capsule met water innemen.

      Voor: Mevr. D. Mellitus.
      Adres: Nierstraat 2, Utrecht Paraaf: Q

      Het medicament moet ’s avonds worden ingenomen vanwege het risico op hypotensie, de patiënt heeft ’s avonds minder risico op flauwvallen omdat hij toch gaat slapen.

   2. Informeer patiënt (gewenste werking, mogelijke bijwerkingen, inname instructie):

      1. Levenslange toediening (reductie risico vaatschade): therapietrouw! Het moet duidelijk zijn dat de patiënt deze middelen levenslang moet gebruiken en dat het ook van belang is dat dit goed gebeurd vanwege het risico op cardiovasculaire aandoeningen.

      2. Uitleg over eventuele bijwerkingen: prikkelhoest en orthostatische hypotensie zijn de belangrijkste. Als deze bijwerkingen optreden gaan we over naar de AT₁-receptorantagonisten. Deze lijken heel erg op de ACE-remmers maar het voordeel is dat ze geen werking hebben op bradykinine. ACE breekt namelijk ook bradykinine af. Als dit geremd wordt hoopt bradykinine zich dus op. Dit veroorzaakt de prikkelhoest. Zodra prikkelhoest optreedt moet de persoon weer terugkomen naar de dokter vanwege het risico op angio-oedeem.

4. Plan controle en vervolg (werking, bijwerking, therapietrouw). Na twee weken laten we mevrouw op controle komen en hier controleren we:

   1. De bloeddruk, het plasmacreatinine en de plasma K⁺. Aldosteron geeft K⁺-excretie, bij remming zou hyperkaliëmie kunnen optreden.

   2. Controle therapietrouw en bijwerkingen.

   3. Eventueel de dosering van ramipril ophogen (tot max 5 mg d.d.).

   4. Overwegen van het toevoegen van een thiazide diureticum. Het zou kunnen dat mevrouw een thiazide diureticum nodig heeft. Dit omdat de nierfunctie verder kan zijn afgenomen waardoor overvulling optreedt. Dit vocht moet afgevoerd worden en dit kan met een thiazide diureticum.

Na drie maanden vindt een volledige controle plaats met daarin controle van de de nierfunctieparameters, de bloeddruk, het gewicht, de therapietrouw, etc. Het bepalen van de nierfunctieparameters is van belang om de progressie van de diabetische nefropathie in de gaten te houden.

Deel 3 – Werkgroepen

WG 3 – Acute nierinsufficiëntie en snel progressieve (subacute) nierinsufficiëntie

De tekst uit de casus en de vragen is afkomstig uit het blokboek Circulatie III, bacheloropleiding Geneeskunde CRU 2006, cursusjaar 2012-2013.

Opdracht 1

Zoals de naam al aangeeft is tubulonecrose een tubulaire aandoening. Probeer een aantal verklaringen te geven voor het feit dat bij een primair tubulaire afwijking toch juist de glomerulaire filtratie (GFR) is afgenomen.

• Tubulaire obstructie. Dit kan ontstaan doordat de tubulaire cellen na ischemische of toxische beschadiging loslaten van de onderliggende matrix en de basaalmembraan. Een deel van de losgekomen cellen zal samenkleven met een tubulair eiwit (Tamm-Horsfall-eiwit) en obstructieve cilinders vormen. Boven de obstructie, en dus ook in het kapsel van Bowman, ontstaat dan drukverhoging waardoor de GFR afneemt.

• Tubulaire backleak. Hierbij vindt er terugdiffusie van stoffen uit de urine plaats door de beschadigde tubuluscellen heen. De GFR is hierdoor veel minder effectief.

• Activatie van het tubuloglomerulaire feedback systeem. In de proximale tubulus wordt normaal het meeste water en zout geresorbeerd. Wanneer deze beschadigd is, wordt er onvoldoende water en zout geresorbeerd. Er wordt daardoor teveel filtraat aangeboden aan de distale tubulus. De macula densa meet de verhoogde flow en zoutconcentratie in de distale tubulus en als reactie hierop zorgt het juxtaglomerulaire apparaat voor afferente vasoconstrictie waardoor de GFR afneemt.

Opdracht 2

Casus 1

Een 14-jarige jongen leent de bromfiets van zijn vriendje. Helaas slipt hij bij het iets te snel nemen van een bocht en belandt onder een vrachtauto. Hij wordt opgenomen op de intensive care afdeling van het plaatselijk ziekenhuis met een bekkenfractuur en een miltruptuur. Bij opname is de plasma creatinineconcentratie 69 μmol/L. Er worden een miltextirpatie en een operatieve bekkenstabilisatie verricht. Het geschatte bloedverlies bedraagt 3 liter, waarvoor de patiënt een aantal bloedtransfusies krijgt. Een dag later is de urineproductie nog maar 150 ml per dag. De plasma creatinineconcentratie is nu 142 μmol/l. Vandaag loopt de diurese nog verder terug. De bloeddruk is 105/70 mmHg. Laboratoriumonderzoek:

• Bloed: ureum 16 mmol/l, creatinine 212 μmol/l, kalium 6,0 mmol/l.

• Urine: Na concentratie 80 mmol/l, osmolariteit 200 mosm/kg.

Het ureum is dus verhoogd (normaal 2,5-7,0 mmol/L), het creatinine is te hoog (normaal man 70-105 mmol/L) en het kalium is te hoog (normaal 3,5-5,0 mmol/L). Dit alles duidt op een verstoorde nierwerking. Ook het de gemeten waarden in de urine duiden op een nierinsufficiëntie. De natrium concentratie is te hoog (normaal 20-40 mmol/L). Daarnaast is de osmolariteit van de urine aan de lage kant. Dit duidt erop dat er weinig water wordt geretineerd.

Het gaat hier om acute tubulusnecrose, dus het probleem zelf is renaal. Waarschijnlijk is er ischemie opgetreden als gevolg van de 3L bloedverlies (de oorzaak is dus prerenaal). Je doet geen echo omdat je al weet dat er sprake is van ANI en er kan weinig uit de echo worden afgeleid.

De oorzaak kan niet worden weggenomen en dus moet ervoor worden gezorgd dat het volume goed is. De bloeddruk is redelijk voor zijn leeftijd. De labwaarden moeten in de gaten worden gehouden om optijd in te kunnen grijpen, wanneer deze waarden gevaarlijk worden. Denk bijvoorbeeld aan een te hoog kalium, waardoor ritmestoornissen kunnen ontstaan of een veel te hoog ureum, waardoor het uremisch syndroom kan ontstaan . Wanneer dit gebeurt zou kort gedialyseerd kunnen worden. Op dit moment is er nog geen dialyse nodig.

Casus 2

Een 25-jarige vrouw ontwikkelt een furunkel in de bilstreek. Na incisie door de huisarts op vrijdag krijgt zij hoge koorts en koude rillingen. Wegens hevige pijn in de bilstreek en in een poging de koorts te onderdrukken gebruikt zij in het weekend 6 tabletten Ibuprofen per dag. Maandag merkt zij echter dat zij steeds minder gaat plassen. De huisarts laat bloedonderzoek doen en vindt een ureum van 30 mmol/liter en een creatinine van 150 μmol/liter. Bij opname in het ziekenhuis is de bloeddruk laag (95/55 mmHg). Onderzoek van de urine die gelukkig net kon worden opgevangen laat een Na concentratie zien van 8 mmol/L. De urine osmolariteit bedraagt 700 mosm/kg.

Het bloedonderzoek toont een verhoogd ureum en een verhoogd creatinine zien. Onderzoek van de urine toont een verlaagd natriumgehalte en een verhoogde osmolariteit van de urine. De duidt op een pre-renaal probleem. Door de verminderde nierdoorstroming is er een daling van de GFR. Als gevolg hiervan is er een verhoogde Na-retentie, een verhoogde tubulaire terugdiffusie van ureum en een verhoogde urineosmolariteit.

De primaire oorzaak bij deze mevrouw is echter een sepsis (hoge koorts, koude rillingen en hypotensie zijn karakteristiek). Deze is ontstaan door infectie met S. Aureus (uit het furunkel). Als gevolg van de sepis, is vasodilatatie opgetreden en zal de bloeddruk zijn gedaald. Er gaat minder bloed naar de nieren, waardoor de GFR daalt. Het effect van de sepsis nog eens versterkt door Ibuprofen. Ibuprofen is een prostaglandine-esterase remmer. Bij een verminderd ECV zorgen prostaglandines normaal voor vaatverwijding van de afferente arteriole. Bij remming zal er dus vasoconstrictie optreden waardoor de GFR daalt.

Er wordt geen aanvullend onderzoek verricht. Het beeld is duidelijk.

Er moet worden gestopt met ibuprofen en er kunnen antibiotica gegeven worden wanneer de sepsis nog niet behandeld is. Ook kan vocht gegeven worden (in de vorm van een zoutinfuus met een osmolariteit gelijk aan het interne milieu) om de bloeddruk te verhogen. Als de sepsis verholpen is stijgt de bloeddruk vanzelf weer. Er is geen dialyse nodig omdat de nieren wel goed werken, ze krijgen alleen geen bloed. Zodra het volume hersteld is wordt ook verwacht dat het ureum weer zakt en dat de afwijkingen die nu worden gezien ook weer verdwijnen.

Extra vragen

• Van welke twee hormonen ziet u het effect op de niertubuli weerspiegeld in de geproduceerde urine?
  ADH en aldosteron. Deze zorgen voor een hele geconcentreerde urine, wat bij mevrouw het geval is.

• Tot welke categorie geneesmiddelen behoort Ibuprofen? Wat zou de rol van dit middel kunnen zijn bij het ontstaan van de acute nierinsufficiëntie?
  Ibuprofen is een NSAID en remt de synthese van prostaglandines, waaronder ook de synthese van de prostaglandines die werken op het vas afferens van de nier. Normaal zorgen deze voor vasodilatatie van het vas afferens om de GFR te laten stijgen. Door remming zal deze juist contraheren en de GFR sterk verlaagt.

Casus 3

Een voorheen altijd gezonde jongen van 6 jaar oud heeft 2 weken geleden flinke keelpijn en koorts gehad. Hij komt nu met zijn moeder naar het spreekuur omdat zij gemerkt heeft dat hij dikke ogen heeft gekregen en de urine ‘donker is verkleurd’. Verder is opgevallen dat hij weinig plast. Bij lichamelijk onderzoek is er enig oedeem peri-orbitaal en aan de enkels. De bloeddruk is met 130/90 mmHg verhoogd. De urine ziet er vleesnatkleurig uit en bevat bij microscopisch onderzoek veel erytrocyten en ook erytrocytencilinders. De eiwit reactie met een stickje is sterk positief. De plasma creatinine is met een waarde van 131 μmol/liter verhoogd.

De erytrocytencilinders wijzen hier op een renale oorzaak, waarschijnlijk is er iets mis met de glomeruli, omdat erytrocyten alleen bij beschadigde glomeruli te zien zijn in de urine. Ook de proteïnurie wijst hierop. Waarschijnlijk is er sprake van een glomerulonefritis.

Het kind heeft een keelinfectie gehad met waarschijnlijk streptokokken. Bij streptokokken infecties van de keel bij kinderen moet altijd goed opgelet worden omdat er een post-streptokokken glomerulonefritis op kan treden. Het gaat hier om een proliferatieve glomerulonefritis, er worden dan immuuncomplexen gevolgd in navolging op de streptokokkeninfectie. Deze immuuncomplexen slaan om onbekende reden neer in de glomerulus waardoor daar een ontsteking ontstaat. Deze vorm van glomerulonefritis komt steeds minder voor, omdat kinderen tegenwordig worden ingeënt tegen de belangrijkste streptokokken.

Op de echo zouden misschien iets vergrote nieren gezien kunnen worden omdat het om een acute reactie gaat, maar in principe is de diagnose zeker en voegt het niet veel toe. Wel zou er serologisch onderzoek kunnen wordne gedaan om de antistoffen aan te tonen.

De jongen heeft waarschijnlijk al antibiotica gehad en de verwekker is waarschijnlijk al verdwenen. Het heeft dus geen zin om nog een keer antibiotica te gaan geven. De behandeling is symptomatisch, meestal herstelt het restloos. Er moet dus alleen een periode overbrugd worden. Meestal is dialyse niet nodig. De labwaarden moeten wel goed in de gaten gehouden worden.

De prognose is goed met in de meeste gevallen restloze genezing en herstel van de nierfunctie. Wel is het verstandig de jongen op te nemen in het ziekenhuis om de waarden goed te kunnen controleren. Hij heeft bijna geen diurese meer, dus als de bloeddruk te hoog wordt kan er begonnen worden met dialyse.

Casus 4

Op een mooie zomeravond in augustus geniet een 1-jarig meisje van haar eerste barbecue. De volgende dag heeft zij ernstige diarree, met bloedbijmening. Drie dagen later is zij ernstig ziek: zij wordt in toenemende mate suf. Daarnaast is zij opvallend bleek. Tevens valt op dat zij veel minder is gaan plassen. Gezien de ernstige ziekteverschijnselen wordt het meisje in het ziekenhuis opgenomen. Bij opname blijkt de diurese de afgelopen 12 uur nihil te zijn geweest. Laboratoriumonderzoek (bloeduitslagen): ureum 12 mmol/l (normaal 3.0-7.5), creatinine 350 μmol/l (normaal 18-35), kalium 3.8 mmol/l (normaal 3.6-6.1), hemoglobine 4.0 mmol/l (normaal 7.4-8.7), reticulocyten 210x10⁹/l (normaal 25-120), thrombocyten 12x10⁹/l (normaal 150-450), LDH 3000 U/l (normaal <395).

Het ureum is verhoogd, het creatinine is verhoogd, het kalium is normaal/verlaagd, het hemoglobine is verlaagd, de reticulocyten zijn sterk verhoogd (dus de bloedaanmaak wordt sterk gestimuleerd) en de trombocyten zijn verlaagd. Het LDH gehalte is sterk verhoogd.

Vanwege de verhoging van het LDH gehalte (lactaat dehydrogenase: LDH komt vrij als cellen kapot gaan, met name erytrocyten en myocardcellen (veel zuurstofcellen)), de verhoging van reticulocyten (voorlopers van erytrocyten) en de verhoging van de trombocyten is de verdenking op het hemolytisch uremisch syndroom (HUS) groot. Ook vanwege de hemolytische anemie en de tekenen van acute nierinsufficiëntie. HUS komt vooral voor op de kinderleeftijd en is gebonden aan seizoenen (vooral de zomer en de herfst). Dat beeld klopt hier dus wel. Het is dus een prerenale oorzaak.

Waarschijnlijk ging hier een gastro-enteritis met E.coli aan vooraf. Deze bacterie kan een endotoxine afgeven dat aan receptoren bindt die in de darmen en nieren aanwezig zijn. Deze binding leidt tot glomerulaire beschadiging. Er ontstaan thrombi die die capillairen afsluiten, er wordt oedeem gevormd en er komt een ontstekingreactie op gang. De micro-trombi sluiten de capillairen af waardoor een nierinsufficiëntie kan ontstaan. De trombocytopenie ontstaat puur door het verbruik van trombocyten, ze raken als het ware op (doordat er dus overal kleine . De GFR neemt af en er treedt hemolyse op doordat de rode bloedcellen kapotslaan op de trombi.. De reticulocyten zijn voorlopers van de erytrocyten en representateren dus een heel snel compensatiemechanisme. De trombi’s worden systemisch gevormd maar de niercapillairen zijn zo kwetsbaar dat daar eerst de symptomen optreden.

Er wordt geen aanvullend onderzoek gedaan. Op de echo kan te zien zijn dat de nieren vergroot en oedemateus zijn, maar dat is logisch aangezien het een acute aandoening is. Een echo draagt dus niet bij aan de therapie.

De behandeling bestaat uit ondersteuning tot de toxines uit het lichaam verdwenen zijn en de nierfunctie weer hersteld is. Als het heel ernstig verloopt kan een overbruggingsdialyse overwogen worden. In principe wordt er niks gedaan tenzij er een kans is op ernstige overvulling, een hoog ureum, hartritmestoornissen, etc. In dit geval ga je ervan uit dat E. coli al weg is, anders zou eventueel nog een tweede antibioticakuur gegeven kunnen worden. Je verwacht dat dit in de loop van een week of twee weken weer helemaal opgeknapt is. De prognose is goed, 90-95% van de kinderen herstelt spontaan zonder restverschijnselen.

Casus 5

Een verder gezonde 40-jarige man verstuikt zijn enkel en krijgt van zijn huisarts Indocid (indomethacine, een NSAID, non steroidal anti-inflammatory drug) voorgeschreven. Na een paar dagen krijgt hij een jeukende huiduitslag en subfebriele (matig koortsig) temperatuur. Hij bemerkt dat zijn enkels opzetten. Bij lichamelijk onderzoek is de bloeddruk verhoogd (155/105 mm) en wordt enkeloedeem gevonden. Er is een urticariële huiduitslag. Bij laboratoriumonderzoek bedraagt de plasma creatinine concentratie 190 μmol/l. In het urinesediment worden 250 leukocyten per μl urine gezien (normaal 0-25/μl), waaronder opvallend veel eosinofiele granulocyten. Ook zijn er leukocytencylinders. Het bloedbeeld laat ook een eosinofilie zien.

Urticariële huiduitslag: netelroos. Dit kan wijzen op een overgevoeligheidsreactie op geneesmiddelen (NSAID’s).

Er zijn geen erytrocyten in de urine gevonden, dus gaat het niet om een glomerulaire oorzaak. De leukocytencilinders wijzen op een tubulaire oorzaak. In combinatie met de eosinifilie en de huiduitslag kan het een acute tubulo-interstitiële nefritis zijn als gevolg van een allegerische reactie op het NSAID.

Er zijn ook systemische verschijnselen zoals oedeem, een verhoogde bloeddruk, urticariële huiduitslag en een subferiele temperatuur. De eosinofilie in het bloed past bij de allergische reactie. Het oedeem kan optreden door de afgenomen GFR. Doordat de tubulus niet meer goed functioneert, wordt er minder natrium geresorbeerd uit de urine. De macula densa registreert daardoor een verhoogde flow. Als reactie hierop geeft het signalen die de afferente arteriole laten contraheren. Dit verklaart de daling van de GFR. Het oedeem ontstaat vervolgens door de verminderde filtratie en uitscheiding.

Er zou een echo gedaan kunnen worden. Er worden symmetrisch opgezwollen nieren verwacht. In theorie kan ook een nierbiopt genomen worden als het niet duidelijk is wat de oorzaak is.

De behandeling bestaat uit het stopzetten van de NSAID’s en onder controle blijven en kijken of de nierfunctie normaliseert. Er zijn twee manieren:

• Symptomatisch en wachten op herstel.

• Een kuur met corticosteroïden om de allergische reactie snel aan te pakken. Dit zou het herstel versnellen.

Dialyse wordt pas toegepast als hier indicaties voor zijn. Uremische verschijnselen zijn: misselijkheid (gastro-digestieve klachten), pericarditis (cardiaal), uremisch coma en longklachten. Dit komt allemaal door een verhoogd ureum.

Casus 6

Een 50-jarige vrouw is bekend met recidiverend niersteenlijden. Zij heeft al een paar dagen hevige koliekpijnen in de rechter flank, uitstralend naar de lies. Zij wordt nu opgenomen omdat zij sinds een dag hoge koorts en koude rillingen heeft gekregen. Bij opname is zij flink ziek, heeft een leukocytose en de bloeddruk die meestal eerder aan de hoge kant is, bedraagt nu 100/60 mmHg. De plasma creatinineconcentratie bij opname is 160 μmol/l. Onder verdenking van een urosepsis krijgt patiënte antibiotica toegediend, waaronder gentamycine in een intraveneuze dosering van twee maal daags 2 mg/kg. Patiënte knapt de eerste dagen niet erg op: zij houdt koorts en de bloeddruk blijft aan de lage kant. Bij echografie blijkt er een afsluitsteen in de rechter ureter te zijn met een hydronefrose. Deze steen wordt gelukkig spontaan geloosd, waarop de patiënte geleidelijk weer opknapt. Achteraf blijken de bloedkweken allemaal negatief te zijn. Bij bloedonderzoek één week na opname blijkt patiënte echter onverwacht (patiënte heeft de eerste dagen wat weinig geplast, maar produceerde de laatste dagen nogal veel urine, zo’n 3-4 liter per dag) een flinke nierfunctiestoornis te hebben (serum creatinine concentratie 550 μmol/l).

In aanvang zijn de klachten waarschijnlijk het gevolg van een urosepsis. Ze is hypovolemisch en heeft hypotensie. De klachten waarmee de patiënt zich nu presenteert kunnen verschillende oorzaken hebben.

Acute tubulusnecrose na sepsis of hypovolemie kan een mogelijkheid zijn. Door de lage bloeddruk is er te weinig bloed naar de nieren gegaan en is er ischemie opgetredenEen andere mogelijkheid is dat de klachten veroorzaakt worden door de gentamycine nefrotoxiciteit. Het zou natuurlijk ook een combinatie van beiden kunnen zijn.

Gentamycine wordt renaal geklaard. Ten tijde van de behandeling was slechts één nier werkzaam door de afsluiting in de rechter ureter. De schade aan de linkernier is ontstaan doordat de gehele dosis Gentamycine alleen via de linkernier geklaard werd. Deze schade kan zelfs irreversibel zijn. De dosering had moeten worden aangepast. Als gevolg van de gentamycine is er tubulusnecrose opgetreden.

Echografie is al gedaan. Er zou een gentamycine spiegel bepaling kunnen worden verricht. Hier kan dan worden bepaald of deze spiegel inderdaad veel te hoog is. Op die manier kan eventueel onderscheid worden verricht tussen gentamycinetoxiciteit en tubulusnecrose als gevolg van de sepsis.

De behandeling bestaat uit het staken van de Gentamycine en een ondersteunend beleid.

Extra vraag: Is het toeval dat de plasma creatinineconcentratie bij opname ongeveer het dubbele is van normaal?
Nee, er bevond zich een steen in de ureter waardoor er sprake was van postrenale nierinsufficiëntie. Hierdoor werkte de rechter nier niet meer waardoor de plasma creatinineconcentratie verdubbelde. Alles kwam immers aan op de linker nier.

Casus 7

Een 55-jarige man is al een paar maanden aan het sukkelen. Hij voelt zich niet goed en heeft vage gewrichtsklachten. De laatste weken heeft hij een paar keer ontstekingen van de bijneusholten gehad. Hij heeft nu nog last van een verstopte neus en hij snuit bloederig slijm uit. Hij komt nu met spoed naar uw spreekuur omdat hij de afgelopen dagen steeds minder ging plassen. Hij plast nu bijna helemaal niet meer en is toenemend kortademig. Bij lichamelijk onderzoek ziet u een zieke man met een hoge bloeddruk (180/115 mmHg) en fors oedeem aan de benen. Het kleine beetje urine dat nog geproduceerd wordt zit vol met erytrocyten (dysmorf!) en er zijn ook erytrocytencylinders. De eiwitreactie in de urine is sterk positief. Bij bloedonderzoek vindt u een ureum concentratie van 65 mmol/l en een creatinine concentratie van 950 μmol/l (twee maanden geleden verrichte de huisarts wegens de algemene malaise klachten nog bloedonderzoek: de serum creatinine concentratie was toen 85 μmol/l).

Meneer heeft een nierprobleem maar hij heeft ook allerlei andere klachten. Hierbij moet gedacht worden aan een systeemziekte. Zeker de gewrichtklachten spelen vaak mee bij systemische aandoeningen. De aandoening is bij meneer snel progressief en het wordt dan een snel progressieve nierinsufficiëntie genoemd op basis van glomerulonefritis. Oorzaken van dit betrekkelijk zeldzame beeld zijn vasculitiden. Dit zijn auto-immuunaandoeningen waarbij de bloedvaten aangedaan zijn. Voorbeelden daarvan zijn de ziekte van Wegener en polyarteritis nodosa.

Morbus Wegener komt het meeste voor en daarbij worden vaak ook extrarenale antistoffen gezien waardoor er gewrichtsklachten en symptomen van de bovenste luchtwegen kunnen ontstaan (zoals die ontstekingen in de bijneusholten). Het is niet bekend hoe de vasculitiden ontstaan. Er ontstaat in ieder geval een proliferatieve glomerulonefritis waardoor er een afsluiting van de glomeruli plaatsvindt. Deze kunnen niet meer filtreren waardoor er een afname van de GFR ontstaat. Het gaat hier dus om een subacute aandoening.

Om onderscheid te maken tussen andere auto-immuun aandoeningen kan serologisch onderzoek worden verricht. In principe wordt vaak ook een biopt verricht omdat dit sneller is. Dit wordt via de rug genomen. Het serologisch onderzoek is dan vaak al ingezet.

De behandeling bestaat uit immunosuppressiva en corticosteroïden. Ook kan plasmaferese worden toegepast. In de acute fase is bijna altijd dialyse nodig, maar niervervangende therapie (niertransplantatie) niet omdat er hoop is op reactie op de corticosteroïden en immunosuppressiva. Hoe minder iemand plast, hoe slechter de prognose.

Casus 8

Een 65-jarige forse roker die bekend is met angina pectoris wordt voor het ondergaan van een femoro-popliteale bypass aan het rechterbeen wegens claudicatie klachten preoperatief onderzocht. Naast een flinke hypercholesterolemie en een serum creatinine concentratie van 155 μmol/l wordt ook een sterk verhoogde bloeddruk gevonden (220/125 mm Hg). Hiervoor gebruikte patiënt al een diureticum (chloortalidon 50 mg), maar erg effectief was deze behandeling kennelijk niet. Bij lichamelijk onderzoek zijn er systolische soufles te horen over de carotiden, de rechter a. femoralis en ook links naast de navel. De in consult gevraagde internist vindt de bloeddruk te hoog. Hij voegt een ACE-remmer aan de medicatie toe en stelt voor de patiënt over 14 dagen terug te zien. Een week later al wordt de patiënt echter ’s avonds op de eerste hulp gezien omdat hij bijna niet meer plast en erg kortademig is geworden. De bloeddruk is nu 130/75 mmHg. Op de thoraxfoto is er duidelijk sprake van overvulling en de serum creatinine concentratie is 788 μmol/l.

Links naast de navel zou je de a. renalis kunnen horen. Bij preoperatief onderzoek werd een te hoog creatinine gevonden (toen was er waarschijnlijk al sprake van CNI). Meneer heeft erg diffuus atherosclerotisch lijden waardoor er waarschijnlijk ook te weinig bloed aan de nieren aangeboden wordt. Waarschijnlijk zit er in de aanvoerende nierarterie ook een stenose, omdat er ook daar een souffle te horen is.

Door de stenose is er een verminderde bloedtoevoer naar de nieren. Daarnaast is de druk achter de stenose laag. Hierdoor is de GFR verminderd. De nier registreerd door de stenose een verlaagde bloeddruk. Hij gaat dit compenseren door het RAAS te activeren. Door de bloeddruk te verhogen zal de GFR weer iets stijgen. Doordat de patiënt nu ook een ACE-remmer krijgt, zal dit compensatiemechanisme wegvallen. Hierdoor zal de GFR dalen. De nieren krijgen te weinig bloed, waardoor ischemie optreedt.

Er wordt een echo verricht omdat men erachter wil komen hoe groot het percentage is van het lumen dat nog open is. Dit kan alleen met behulp van contrast goed worden bekeken. Het probleem is echter dat dit contrast wordt uitgescheiden door de nieren. Ddit is hier nog nauwelijks mogelijk. Er is dus een contrastnefropathie risico dat je niet wilt nemen (is een contra-indicatie). Een andere methode om de nierarteriën af te beelden is de MRI. Dit wordt echter niet acuut gedaan.

Acuut wordt gestopt met de ACE-remmer en wordt gezorgd voor ontwatering (lisdiuretica). De dosis moet eventueel verhoogd worden. Als het mogelijk is kun je een bèta-blokker geven. Daarna wordt de afbeelding met de MRI gemaakt om te bekijken of er nog gedotterd kan worden.

Opdracht 3

De patiënt uit werkgroep 2 (opdracht 2), onze college verpleeghuisarts, is 4 jaar met hemodialyse behandeld. U wordt gebeld dor Eurotransplant met de mededeling dat er eindelijk een post-mortale nier voor hem beschikbaar is gekomen. Het betreft een zogenaamde non-heart beating procedure. De implantatie van de nier verloopt goed, hoewel het leggen van de arteriële vaatnaad door adipositas van de patiënt wel wat moeilijk is. Hoewel de urineproductie aanvankelijk wel op gang komt, daalt de plasmacreatinine concentratie niet echt en ook de diurese neemt in de volgende dagen weer af. Er is dus eigenlijk sprake van een acute nierinsufficiëntie (de nier deed het tot vlak voor het overlijden van de donor, ekele dagen tevoren, immers nog goed).

• Geef de mogelijke oorzaken van het niet functioneren van het transplantaat. Gebruik hierbij, zoals altijd, ook hier de indeling in prerenaal, renaal en postrenaal.
  Problemen in de eerste 6 maanden zijn:

  • Prerenaal:

    • Een trombose in de renale arterie.

    • Veel bloedverlies

    • Een sepsis

  • Renaal:

    • Een acute afstoting (renaal). Dit is goed behandelbaar met een hoge dosis prednison.

    • Ischemisch probleem.

    • Schade door gebruik medicatie (nefrotoxisch)

  • Postrenaal:

    • Ureterstenose (postrenaal). Met de nier wordt ook de ureter meegenomen en die moet ook op de blaas gehecht worden waardoor daar een trombus op kan treden. Er ontstaat dan al snel een hydronefrose. Dit veroorzaakt schade aan de nier.

• In tegenstelling tot de gevallen bij opdracht 2 is er nu tenminste één extra diagnose bij gekomen, welke is dit?
  Afstoting/rejectie, één van de vromen van transplantaatafstoting.

• Welke aanvullende onderzoeken zou u voorstellen?
  Er zou een echo verricht kunnen worden, het liefste een echo-doppler om te kunnen zien of er bloedstroom naar de nieren gaat. In dit geval wordt er ook een biopt gedaan om de ernst te bepalen maar ook om te kijken wat de oorzaak is.

• Welke behandelingsmogelijkheden hebt u, al naar gelang de gestelde diagnose?

  • Bij een trombose kun je weinig doen. Vaak is dit moeilijk te behandelen.

  • Bij acute afstoting geef je immunosuppressiva, je verhoogt de dosis.

  • Veroorzakende medicamenten: stoppen of minderen.

  • Postrenaal kun je een ontlastende nefrostomie aanleggen. Dan kun je ervoor kiezen om de urine een periode door de huid naar buiten te laten komen om de stenose op te heffen.

  • Bij ischemie moet een slechte nier eruit gehaald worden.

  • Bij sepsis geef je antibiotica en ga je de hypovolemie behandelen.

  • Afstoting: cyclosporine. Hierdoor wordt het risico op afstoting aanzienlijk kleiner (40 naar 15%). Maar het heeft ook een vervelende bijwerking: constrictie van het vas afferens. Hierdoor ischemische glomerulus en dit leidt uiteindelijk tot nierschade.

WG 4 – Oedeem en het nefrotisch syndroom

De tekst uit de casus en de vragen is afkomstig uit het blokboek Circulatie III, bacheloropleiding Geneeskunde CRU 2006, cursusjaar 2012-2013.

Opdracht 1

Bespreek de krachten die in een weefselcapillair de vloeistofstromen over de capillairwand bepalen. Geef aan welke verstoringen in deze krachten kunnen leiden tot het ontstaan van oedeem. Vergeet hierbij niet de rol van de lymfevaten! Geef twee oorzaken van lokaal oedeem, bijvoorbeeld in één arm of één been.

In een weefselcapillair heersen aan beide zijden van de capillairwand een hydrostatische en een oncotische druk. Normaliter overheersen de uitwaartse krachten (hydrostatische druk in het capillair en de oncotische druk van het interstitium) aan het begin van het capillair en overheersen de inwaartse krachten (de hydrostatische druk van het interstitium maar vooral de oncotische duk in het capillair) aan het eind van de weefselcapillair. Omdat de uitwaartse krachten in het begin overheersen treedt er vloeistof de capillair uit. Normaliter wordt een groot deel van deze vloeistof later weer teruggeresorbeerd, omdat de oncotische druk in het capillair is gestegen (er is immers veel vloeistof uitgetreden waardoor de eiwitconcentratie verhoogd is). Niet al het uitgetreden vocht wordt echter weer terug geresorbeerd. Het overgebleven vocht in het interstitium wordt door de lymfebanen afgevoerd naar het veneuze systeem. In principe is de oncotische druk in het capillair altijd hoger dan in het interstitium, maar deze wordt pas later van belang wanneer de hydrostatische druk in het capillair voldoende gedaald is.

Een verstoring in deze drukken, bijvoorbeeld bij hypertensie of eiwitverlies, leidt ertoe dat er meer vocht in het interstitium terecht komt en/of minder vocht wordt teruggeresorbeerd in de circulatie. Hierdoor ontstaat oedeem, omdat dit overtollig vocht niet meer kan worden afgevoerd. Ook de barrière functie van de bloedvatwand is van belang.

Oorzaken van lokaal oedeem zijn een obstructie van de lymfevaten of een obstructie van de venen. Hierdoor treedt vocht uit de vaten waardoor oedeem optreedt. In de arm kan dit bijvoorbeeld gaan om de v. axillaris of de ductus thoracicus.

De hydrostatische druk in de glomerulaire capillairen is veel hoger dan in de weefselcapillairen waardoor er veel filtratie plaatsvindt. In de longen is de hydrostatische druk juist heel laag omdat de arteriële druk altijd lager is dan de oncotische druk. Hierdoor vindt alleen resorptie plaats, het is belangrijk de longen droog te houden voor diffusie van O₂ en CO₂. Een andere factor die bijdraagt aan de mate van filtratie en resorptie is de intrinsieke permeabiliteit van de capillairwand.

Opdracht 2

Een 57-jarige man die al jarenlang werkloos is meldt zich op uw spreekuur omdat hij in toenemende mate dikke benen krijgt. Ook is hij in een paar weken tijd 6 kilo in gewicht aangekomen. Hij is een forse roker en is bij de longarts in het plaatselijke ziekenhuis bekend met COPD. De voorgeschreven pufjes gebruikt hij echter nauwelijks. Zijn al jaren bestaande kortademigheid bij inspanning is mogelijk iets verergerd. Sinds hij werkloos is heeft hij een fors alcoholprobleem.

• Wat is de differentiaaldiagnose van het oedeem bij deze patiënt? Geef ten minste vijf mogelijkheden.

  • Nierziekten.

    • Nefrotisch syndroom. Oedeem ontstaat op grond van twee theorieën :

      • De ondervullingstheorie. Deze berust op een daling van de oncotische druk door het eiwitverlies via de urine waardoor er een hypovolemie optreedt. Deze zorgt dan voor retentie van water en zout. Deze theorie lijkt op basis van de kliniek niet te kloppen.

      • De overvullingstheorie. Deze berust op ziekte van de nieren waardoor deze water en zout vasthouden. Hierdoor ontstaathypervolumie en hypertensie en daardoor oedeem.

    • Chronische nierinsufficiëntie. Bij schade aan de nier wordt het RAAS en de symptahicus geactiveerd. Dit zorgt voor oedeem en hypertensie.

  • Hartziekte (hartfalen). Door falen van het linker ventrikel neemt de veneuze druk toe. Dit leidt tot oedeemvorming. Daarnaast zal bij falen van het linker ventrikel het slagvolume dalen. De daling van de bloeddruk die hiermee gepaard gaat, wordt geregistreerd, waardoor het RAAS-systeem en de symphaticus worden geactiveerd. Dit zal de bloeddruk herstellen maar de oedeemvorming verergeren.

  • Longziekte. Door een obstructie(longembolie), COPD of longemfyseem gaan de septa verloren waardoor de longvaatweerstand toeneemt. Als gevolg hiervan zal rechter ventrikel falen ontstaan. Hierdoor neemt het slagvolume af en is er een daling in de bloeddruk te zien. Hierdoor worden het RAAS en de sympathicus geactiveerd. Dit leidt tot retentie van water en NaCl. Door het rechter ventrikel falen zal daarnaast de veneuze druk juist stijgen. Dit leidt tot oedeemvorming. De water en zout retentie zorgt voor een versterking.

  • Leverziekte (levercirrhose). Het is niet duidelijk waardoor de oedeem bij levercirrose precies veroorzaakt worden.

• Welke diagnose stelt u in onderstaande gevallen als u wat extra informatie krijgt?

  • De vena jugularis is beiderzijds sterk gestuwd. Op de thoraxfoto ziet u, behoudens laagstaande longgrenzen, geen afwijkingen. De arteriële pCO₂ is duidelijk verhoogd.

    • Longziekte. Deze meneer is bekend met COPD waardoor de vaatweerstand in de longen toeneemt. Dit leidt tot falen van het rechter ventrikel. De veneuze druk stijgt, waardoor er stuwing in de v. jugularis te zien is. Door de verhoogde veneuze druk ontstaat kan uiteindelijk oedeem ontstaan. Bij COPD kunnen mensen de lucht in de longen niet goed uitblazen waardoor er een toegenomen residuvolume in de longen achterblijft. Dit verklaard de laagstaande longgrenzen. Er is waarschijnlijk ook nog geen linker decompensatio cordis aangezien er dan een vergroot hart gezien zou worden in combinatie met toegenomen vaattekening, alveolair oedeem (longoedeem) en pleuravocht. De arteriële pCO₂ is verhoogd omdat er minder oppervlak is voor diffusie vanwege de COPD.

  • De plasma albumineconcentratie is sterk verlaagd. De eiwitconcentratie in de urine is 0,3 gram per liter.

    • Er is sprake van een proteïnurie. Hierdoor is ook het albuminegehalte in het bloed gedaald. Het eiwitverlies is echter niet hoog genoeg om te kunnen spreken van een nefrotisch syndroom. Er zou dan meer dan 3,5 gram eiwit per dag verloren moeten gaan met de urine. Dat is hier niet het geval. Het lage albumine gehalte kan ook ontstaan doordat het in mindere mate wordt aangemaakt. Er is dan dus sprake van een syntheseprobleem als gevolg van levercirrose. Het eiwitverlies ontstaat door glomerulaire schade door de combinatie van atherosclerotische vaatschade, hypertensie, roken en diabetes mellitus.

  • De plasma albumineconcentratie is normaal. De bloeddruk is 90/60 mmHg en de hartfiguur op de thoraxfoto is sterk vergroot. Over de basale longvelden hoort u crepitaties.

    • Er is hier waarschijnlijk sprake van hartfalen. Het gaat om een primair probleem van het hart omdat het LV minder goed uit kan pompen waardoor er een hogere druk in de v. pulmonalis en longcapillairen ontstaat. Door deze hogere druk ontstaat oedeem. Dit verklaart de crepitaties. Door het falen van het linker ventrikel, is het slagvolume verminderd en daalt de bloeddruk. Het hart gaat dit compenseren door te hypertrofiëren.

  • Er bestaat een hypercholesterolemie en de 24-uurs uitscheiding van eiwit in de urine is 11.2 gram.

    • Er is hier sprake van een proteïnurie en een hypercholesterolemie. Omdat de proteïnurie hoger is dan 3,5 gram per dag en er sprake is van hypercholesterolemie en oedeem gaan we uit van het nefrotisch syndroom. Naar verwachting is het albumine gehalte in het bloed ook te laag is. De lever gaat meer albumine aanmaken, maar ook aspecifiek andere eiwitten waaronder lipoproteïnen om de oncotische druk weer te verhogen. Hierdoor ontstaat een hypercholesterolemie. Ook ontstaat er een verhoogde tromboseneiging door een hogere productie van fibrinogeen. Voor de oncotische druk in het bloed is albumine het belangrijkste.

  • De plasma creatinineconcentratie is 503 μmol/l en u vindt erythrocyten en erythrocytencilinders in de urine. Echografisch vindt u grote, gezwollen nieren.

    • Dit beeld lijkt op een acute of subacute glomerulonefritis. Hierdoor treedt een acute nierinsufficiëntie op. Het leidt tot ischemie van de nefronen waardoor het RAAS en de sympathicus geactiveerd worden. Er vindt ook tubulaire resorptie plaats van water en zouten wat leidt tot hypertensie en uiteindelijk ook tot oedeem. Bij ziekte van de nier wordt het nauwkeurige proces van concentratie van de urine verstoord. Het nefron resorbeert te weinig waardoor er een volumedepletie optreedt, of er treedt ischemie op waardoor de resorptie in relatie tot de filtratie zodanig verstoord raakt dat dit leidt tot overmatige retentie en dus tot oedeem en hypertensie.
      Bij patiënten met oedeem moet dus altijd rekening worden gehouden met snel progressieve nieraandoeningen. Er kan een thoraxfoto gemaakt worden en de labwaarden moeten getest worden.

Opdracht 3

Een 18-jarige man heeft gemerkt dat hij de afgelopen weken dikke benen kreeg, waarbij hij bijna 10 kg aankwam. Opvallend was dat de urine schuimde. Bij lichamelijk onderzoek is er duidelijk oedeem aan de onderbenen en enkels. De bloeddruk is normaal. Bij bloedonderzoek zijn de concentraties van creatinine, albumine en cholesterol respectievelijk 80 μmol/l (normaal 74-120), 19 g/l (normaal 34-50) en 9,1 mmol/l (streefwaarde < 5). De uitscheiding van eiwit met de urine bedraagt 9,6 g/dag. Er wordt geconcludeerd dat er sprake is van een nefrotisch syndroom. Een nierbiopt laat bij lichtmicroscopie geen afwijkingen zien.

• Wat is de meest waarschijnlijke diagnose? Kijk hierbij naar tabel 12-1 op blz. 222 van het leerboek (die u overigens niet hoeft te kennen). Lees ook de paragraaf over deze aandoening in hoofdstuk 18 in het leerboek.
  Er moet gedifferentieerd worden tussen een ‘minimal change’ glomerulopathie, de focale segmentale glomerulussclerose en hyalinose (FSGH), de membraneuze glomerulopathie (MGP) en fibrillaire en immunotactoïde glomerulopathie. Omdat er geen afwijkingen in het microscopisch beeld voorkomen is een minimal change glomerulopathie het meest waarschijnlijk. Ook omdat het creatinine normaal is en omdat de patiënt nog vrij jong is, is de verdenking op een minimal change nefropathie het grootst.

• Verklaar de pathogenese van het oedeem en de hypercholesterolemie bij deze patiënt.

  • Oedeem: er komen proteasen mee in de urine waardoor ze de Na-kanalen in de tubuli actief kunnen maken. Deze gaan Na resorberen waardoor ook water passief mee komt. Hierdoor raakt de patiënt overvuld en kan oedeem ontstaan.

  • Hypercholesterolemie. Er is sprake van een proteïnurie waardoor de lever nieuwe eiwitten gaat maken om het tekort aan te vullen. Dit om de oncotische druk in het bloed op peil te houden. Er worden ook lipoproteïnen gemaakt. Deze bevatten cholesterol waardoor er een hypercholesterolemie wordt veroorzaakt.

• Welke behandeling zou u bij deze patiënt instellen? Onderscheid hierbij oorzakelijke (de ziekte genezende) en de symptomatische behandeling.

  • Oorzakelijk: corticosteroïden. Vooral kinderen reageren hier goed op, maar volwassenen vaak ook na een langere periode. De behandeling wordt ten minste 6 weken gegeven en wordt voortgezet tot ten minste 4 weken na het verdwijnen van de proteïnurie.

  • Symptomatisch: de proteïnurie, de hypercholesterolemie, de tromboseneiging en het oedeem wordt behandeld:

    • Proteïnurie: met ACE-remmers (en AT₁-antagonisten of aldosteronblokkers eventueel), een eiwitbeperkt dieet, renineblokkers (deze zouden effectiever moeten zijn dan ACE-remmers, maar wordt nog onderzocht) en NSAID’s. NSAID’s werken via constrictie van het vas afferens waardoor de druk in de glomeruli verlaagd wordt. Hierdoor daalt de GFR. Het is dus een vorm van bescherming. Ze hebben echter veel bijwerkingen zoals maagklachten en worden dus niet langdurig geslikt.

    • Hypercholesterolemie: statins (HMG-CoA reductase remmers).

    • Tromboseneiging: coumarinederivaten.

    • Oedeem: zoutbeperkt dieet en diuretica.

• Patiënt heeft geen hypertensie. Zou er toch plaats kunnen zijn voor een behandeling met een ACE-remmer? Wat zou dan de indicatie zijn?
  Een ACE-remmer werkt beschermend voor de nieren, omdat het de GFR verlaagt en daarmee de proteïnurie vermindert. Een ACE-remmer zou dus zeker gebruikt kunnen worden, hoewel de bloeddruk dan wel zal dalen dus die moet op een andere manier goed gereguleerd worden.

Opdracht 4

U wordt op maandagochtend gebeld door een collega-internist uit het ziekenhuis waar geen dialyse-afdeling is. Zijn collega zag op vrijdagmiddag een 44-jarige vrouw met door de huisarts moeilijk goed te behandelen hypertensie (ACE remmer, β-blokker, diureticum). De bloeddruk was 150/110 mmHg. De medische voorgeschiedenis is blanco, met uitzondering van snellere vermoeibaarheid sinds drie maanden. Bij lichamelijk onderzoek waren er geen bijzonderheden, hoewel patiënte wel wat traag reageerde. Er werd bloed geprikt, doch de uitslagen werden niet gecontroleerd. Maandagochtend liet zijn secretaresse hem verschikt de uitslagen zien: creatinine 1722 μmol/l, ureum 73 mmol/l! Patiënte wordt opgeroepen en met spoed naar de eerste hulp afdeling van uw ziekenhuis gestuurd. Om logistieke redenen wordt daar, alvorens verder onderzoek plaatsvindt, eerst een echografisch onderzoek van de nieren verricht. Er zijn 3 mogelijke scenario’s.

Geef voor elk van de situaties in grote lijnen aan wat uw verdere diagnostische en therapeutische beleid is. Hoe is de prognose ten aanzien van mogelijk herstel van de nierfunctie?

1. Beide nieren zijn klein (7.2 cm lang) met een smalle, echogene schors.

   1. Hierbij is sprake van een CNI. Qua diagnostiek moet de creatininewaarde worden gemeten, maar dat is hier al gedaan. Verder kan een combinatie van de volgende laboratoriumwaarden voorkomen: anemie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie en verhoogd PTH. Therapie kan door middel van een eiwitbeperkend dieet (hoewel dit bij cystenieren geen effect heeft) en qua medicamenten is adequate bloeddrukregulatie nodig. Dit kan met ACE remmers (renoprotectie, antifibrotische effecten en bloeddrukverlaging). Ook kunnen er AT₁-antagonisten worden gegeven. Uiteindelijk zal nierfunctievervangende therapie nodig zijn. Hiermee wordt gestart bij een klaring van 10 ml/min. De prognose is slecht, de nierfunctie komt niet meer goed.
      Als de behandeling eenmaal is gestart moet de oorzaak achterhaald worden. Het is niet interessant voor het beleid maar wel belangrijk voor een eventuele niertransplantatie omdat het misschien kan recidiveren. Dit kan vrijwel alleen worden gedaan op grond van oude gegevens, familieanamnese en bloedonderzoek omdat in een biopt niet veel meer te zien is. Daarnaast geeft biopteren een risico op bloeding. Bij mevrouw wordt de ACE-remmer gecontinueerd en wordt de dosering van het diureticum verhoogd (deze is vaak veel te laag gedoseerd). De ACE-remmer blijft omdat dit de bloeddrukvermindering makkelijker maakt.

2. Beide nieren hebben een duidelijk uitgezet kelken/bekken systeem met een goed naar distaal te vervolgen ureter. Er is beiderzijds nog wel duidelijk schors aanwezig.

   1. Het gaat hier om een hydronefrose (oorzaak: postrenale obstructie). De nieren blijven urine produceren, maar dit kan niet wegstromen, waardoor de nieren zullen uitzetten.Door de obstructie ontstaat tubulo-interstitiële schade door een ontstekingsreactie als gevolg van drukverhoging en reflux van urine. In dit geval moet eerst gezorgd worden, dat de geobstrueerde urine wordt verwijderd. Dit wordt gedaan door de radioloog.De radioloog prikt dan echografisch een naald, voert een voerdraad in en daarover een katheter. Omdat er nog duidelijk wat nierschors over is gaan we ervan uit dat er waarschijnlijk nog wel nierfunctie over is. Met behulp van de katheter is er tijd om uit te zoeken waar de obstructie zich precies bevindt en deze te verwijderen. De meeste obstructies ontstaan geleidelijk, de enige die acuut ontstaat is een niersteen. Het kan bijvoorbeeld gaan om een gynaecologische tumor (ovariumcarcinoom) of om een uretercarcinoom, een perineumcarcinoom of een blaascarcinoom. Ook retroperitoneale fibrose kan dit veroorzaken. Na de drainage wordt dus een CT-scan aangevraagd om de anatomie goed in beeld te brengen. Dit wordt het liefst zonder contrast gedaan omdat het om een nierfunctiestoornis gaat. Het huidige contrast is echter zo weinig toxisch dat als het nodig is, het gewoon gedaan kan worden. Daarna moet de onderliggende ziekte, zo mogelijk, behandeld worden. De prognose is afhankelijk van de oorzaak.

3. Beide nieren hebben een normale grootte (12.4 en 11.9 cm) of zijn voor deze niet al te grote vrouw misschien zelfs wel enigszins aan de grote kant. De schors is gezwollen.

   1. Zwelling duidt op een acuut (ontstekings)proces, een glomerulonefritis. Om de glomerulonefritis te bevestigen kan gezocht worden naar dysmorfe erythrocyten en erythrocytencilinders. Het kan zowel een acute als een subacte glomerulonefritis betreffen. Waarschijnlijk gaat het hier om een subacute oorzaak waardoor gedacht moet worden aan bijvoorbeeld het syndroom van Goodpasture. Er kan een thoraxfoto van de longen genomen worden. Ook kan er in het bloed naar antilichamen worden gezocht. Ook kan er een biopt genomen worden om de diagnose te kunnen stellen. Als de nierfunctie al zodanig achteruit is gegaan als in deze casus, is de kans heel groot dat ze dialyseafhankelijk wordt.

Deel 4 – Practica

Practicum 2 – Bekken en genitaliën

Wat wordt bedoeld met os coxae?

- Heupbeen. Deze bestaat uit het os ischii, het os pubis en het os ilium.

Wat is het foramen ischiadicum majus en het foramen ischiadicum minus?

- Deze forami worden gevormd door het ligamentum sacrospinale en sacrotuberale.

Hoe kunnen een mannelijk en een vrouwelijk bekken van elkaar onderscheiden worden?

- Het os ilium van bekken van de man is smal en hoog. Bij de vrouw is dit breed en laag.

- De bekkeningang bij de man is hartvorming. Bij de vrouw is deze ovaal.

- De subpubische hoek is bij de man ongeveer 60 graden en bij de vrouw 90 graden.

- De cavitas pelvis is bij de man trechtervormig en bij de vrouw cilindervormig.

Welke hiaten zijn er in het diafragma pelvis en wat passeert hierdoor?

- Hiatus urogenitalis (hierdoor passeren de urethra en de vagina) en de hiatus ani (hierdoor passeert de ano-rectale overgang, ofwel het rectum).

Waarom is de m. obturatorius internus bij een craniaal aanzicht van het bekken met zijn spieren slechts gedeeltelijk zichtbaar?

- Omdat de m. levator ani hierop aanhecht en er gedeeltelijk overheen ligt.

Zie afbeelding 1

Invulvragen man:

• De glandula bulbourethralis (ook wel klier van Cowper genoemd) geeft een smerende substantie af aan de urethra.

• De epididymis is een opgerolde buis van 6 m. en zorgt voor opslag en rijping van de spermatozoën.

• De ductus deferens vervoert zaadcellen van de epididymis naar de ductus ejaculatorius.

• De vesicula seminalis produceert ongeveer de helft van de zaadvloeistof.

• De prostaat omgeeft de urethra en produceert een melkachtige vloeistof.

• Het corpus cavernosum is een zwellichaam dat de urethra omgeeft.

Invulvragen vrouw:

• Het ligamentum teres uteri (round ligament) verloopt door het lieskanaal.

• De tuba uterina vervoert de eicel naar de uterus.

• Het cavum Douglasi is het laagste deel van de buikholte.

• De cervix uteri is zichtbaar bij speculum onderzoek.

• De glandula vestibularis major (klier van Bartholin) geeft een smerende substantie af aan het vestibulum.

Wat wordt verstaan onder de vulva?

- Uitwendige genitaliën van de vrouw.

Welke componenten kent de vulva?

- De labia majora, de labia minora, het mons pubis (vetlaag boven het os pubis), de clitoris, de bulus vestibuli en de glandula vestibularis.

Het ligamentum cardinale en het ligamentum sacrouterinum hebben een ondersteunende functie voor de uterus. Het ligamentum teres uteri en het lig. latum uteri hebben dat niet.

Welke 3 factoren zijn van belang voor de ondersteuning van de uterus?

• De bekkenbodemspieren.

• De bindweefselmatrix.

• De blaas.

Wat kan een consequentie zijn van het falen van deze ondersteuning?

- Een prolaps of verzakking. De bindweefselmatrix staat onder invloed van oestrogenen. Na de menopauze krijgen veel vrouwen dus een verzwakking van de bindweefselmatrix wat ook de kans op een prolaps iets verhoogt.

Deel 5 – Verplichte literatuur (gebaseerd op 2014-15)

Acute insufficiëntie van de nier

Acute nierinsufficiëntie (ANI) wordt gekenmerkt door een snelle daling van de glomerulaire filtratiesnelheid. Met behulp van RIFLE wordt acute nierinsufficiëntie ingedeeld in mate van ernst en de klinische uitkomst. De mate van ernst wordt ingedeeld in 3 klassen. Klinisch kan men twee categorieën patiënten met acute nierinsufficiëntie onderscheiden: de eerste groep ontwikkelt een ANI meestal buiten het ziekenhuis en de tweede groep ontwikkelt een ANI als onderdeel van multipel orgaanfalen. Deze laatste groep vormt momenteel de meerderheid en deze vorm ontstaat meestal in het ziekenhuis bij patiënten die zijn opgenomen op intensive-careafdelingen. De prognose hierbij is vaak ongunstig en de behandeling multidisciplinair.

De meest voorkomende ziektebeelden zijn prerenale acute nierinsufficiëntie en acute tubulusnecrose (ATN). Deze twee oorzaken vormen samen tweederde van alle gevallen van acute nierinsufficiëntie.

De oorzaken van acute nierinsufficiëntie

Ten eerste maak je een onderverdeling bij de oorzaken van acute nierinsufficiëntie in prerenaal, (intra)renaal of postrenaal. De renale oorzaken omvatten vaataandoeningen, glomerulaire aandoeningen, interstitiële nefritis en acute tubulusnecrose. Soms zijn er echter meer oorzaken aanwezig: vooral bij patiënten die zijn opgenomen op een intensive-careafdeling kunnen verschillende oorzaken in het spel zijn. Het is belangrijk snel te differentiëren tussen prerenale acute nierinsufficiëntie en acute tubulusnecrose, omdat een snelle correctie van de renale hypoperfusie in de prerenale fase de nierfunctie zal herstellen en daardoor het ontstaan van acute tubulusnecrose kan voorkomen.

Prerenale acute nierinsufficiëntie

Hierbij is de oorzaak meestal gelegen in de bloeddoorstroming door de structureel intacte nier, waardoor de nier faalt. De doorstroming is verminderd en daardoor daalt de GFR. De oorzaken voor de verminderde bloeddoorstroming zijn meestal veranderingen in de systeemcirculatie zoals een hypovolemie, een vergroting van het vaatbed of een te lage cardiac output. De nier gaat dit compenseren om de doorbloeding in de nier te waarborgen door vasoconstrictie met behulp van RAAS, de sympathicus en andere vaatvernauwers. De regulatie van de GFR wordt gedaan door efferente vasoconstrictie door angiotensine II. Het extracellulair volume wordt verhoogd door een toegenomen zout- en waterretentie door een toegenomen tubulaire zout- en waterterugresorptie. Als de nier heel ernstig beschadigd is, wordt de krachtige vaatvernauwer endotheline lokaal geproduceerd. Dit er echter voor dat er nog minder bloed bij de nier komt. Hierdoor ontstaat er acute nierinsufficiëntie. De pathogenese berust dus op een daling van de nierdoorbloeding met als gevolg veranderingen in de systeemcirculatie, waarbij de renale compensatiemechanismen van autoregulatie worden overruled.

Acute tubulusnecrose

1. ATN is een syndroom dat optreedt ten gevolge van een of meerdere ischemische en/of

2. nefrotoxische insulten. Kenmerkend is dat het herstel van de nierfunctie niet gelijk optreedt

3. nadat de uitlokkende factor wordt weggehaald. Er is sprake van een intrinsieke cellulaire

4. beschadiging die wordt gevolgd door een proces van celregeneratie waarbij tijd nodig is voor

5. herstel van de nierfunctie.

De daling van de GFR bij acute tubulusnecrose kan met de tubulaire theorie en met de vasculaire theorie worden verklaard. Waarschijnlijk is er sprake van een combinatie van beide mechanisme. In de ontstaansfase speelt een afname van de doorbloeding van de nier door renale vaatvernauwing een belangrijke rol. Door afname van de nierdoorbloeding daalt de GFR. Tubulaire schade kan ook een afname van het GFR veroorzaken door middel van de tubuloglomerulaire feedback, medullaire congestie of tubulaire obstructie. De pathogenese berust op een combinatie van ischemische en/of toxische beschadigingen aan het epitheel van de tubulus, waarbij tubulusobstructie en terugdiffusie van urine (backleak) door het epitheel optreden. Bij onherstelbare celbeschadiging verliest het tubulusepitheel haar polariteit en treedt celdood op ofwel door necrose ofwel door apoptose. De tubuluscellen die zijn losgekomen, kunnen tubulaire cilinders vormen en het lumen van de tubulus verstoppen.

Acute tubulusnecrose kan dus verschillende oorzaken hebben. De meest voorkomende oorzaak is ischemie: ongeveer 50% van alle gevallen van acute nierinsufficiëntie berust op postischemische acute tubulusnecrose. Andere mogelijkheden zijn nefrotoxische letsels zoals bij bepaalde antibiotica, cytostatica en immunosuppressiva en kristalgeïnduceerde letsels. Bij een ATN zie je een daling van de GFR omdat de tubuluscel na een chemische of toxische beschadiging in apoptose of in necrose zal gaan, waardoor verstopping in het lumen plaatsvindt. Omdat de druk voor deze tubulaire obstructie oploopt, neemt de GFR van dit individuele nefron af. Daarnaast kan er dus backleak optreden omdat de tubuluscellen niet meer netjes een afsluitende epitheellaag vormen. Deze mechanismen zouden vooral in de onderhoudsfase kunnen verklaren waarom de GFR laag blijft. Ook door hemodynamische factoren (renale vasoconstrictie) wordt de GFR verlaagd.

Prerenale oorzaken

Verminderd hartvolume

Myocardinfarct

Hartritmestoornissen

Ernstige hartinsufficiëntie

Harttamponnade

Longembolie

Positievedrukbeademing

Hypovolemie met/zonder hypotensie

Verminderde vochtinname

Extern verlies van extracellulair vocht

• Renaal verlies (polyurie)

• Gastro-intestinaal verlies (diarree, braken)

• Vochtverlies via de huid (verbrandingen)

Onderbreking renale autoregulatie

• Prostaglandineremmers

• ACE-remmers

Intern verlies, redistributie in ‘derde ruimte’

• Hypoalbuminemie

• Levercirrose

• Nefrotisch syndroom

• Pancreatitis

• Weefseltrauma

• Peritonitis

• Darmobstructie

• Verbrandingen

Perifere vasodilatatie

• Sepsis

• Shock

• Leverinsufficiëntie

• Antihypertensieve medicatie

• Intoxicaties

Naar de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, 4^e herziene druk 2009, blz. 232, tabel 13.1

Renale oorzaken

Vaataandoeningen

Maligne hypertensie

• Vasculitis

• Hemolytisch-uremisch syndroom

• Trombotische trombocytopenische purpura

• Zwangerschapstoxicose

• Postpartumnefrosclerose

• Cholesterolembolieën

Glomerulaire aandoeningen

• Acute postinfectieuze glomerulonephritis

• Syndroom van Goodpasture

• Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN)

• Lupusnefritis

• IgA-nefropathie

Interstitiële nefritis

• Infectieuze oorzaken

• Infiltratieve oorzaken

• Medicamenteuze oorzaken (onder andere bij bepaalde antibiotica, NSAID’s, thiazidediuretica)

• Onbekende oorzaken

Tubulaire aandoeningen

• Ischemische letsels (onder andere bij geprolongeerde prerenale ischemie, shock, postoperatieve renale ischemie, ernstige traumata)

• Renale vaatocclusie (onder andere bij embolie, trombose, vasculitis, vatcompressie)

• Nefrotoxische letsels (onder andere bij antibiotica (aminoglycosiden), contraststoffen, anesthetica, chemotherapeutica, immunosuppressiva)

• Pigmentletsels

• Kristalgeïnduceerde letsels

• Metabole oorzaken

Naar de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, 4^e herziene druk 2009, blz. 233, tabel 13.3

Postrenale oorzaken

• Intra-uretrale obstructie zoals bloedstolsels en stenen.

• Extra-uretrale obstructie zoals door tumoren en afbinden van de ureter.

• Lage-urinewegobstructies, onder andere bij prostaataandoeningen, blaas- en cervixcarcinomen.

Naar de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, 4^e herziene druk 2009, blz. 233, tabel 13.2

Symptomen

Bij verdenking op een prerenale acute nierinsufficiëntie moet worden gelet op de volumestatus van een patiënt: je kijkt naar tekenen van volumdepletie zoals een verminderde huidturgor, een ingevallen v.jugularis, orthostatische hypotensie, tachycardie en tekenen van perifere vasoconstrictie zoals een klamme huid en perifere cyanose. Indien mogelijk moeten de vochtbalans en het lichaamsgewicht van de patiënt in de periode voor de nierbeschadiging worden nagegaan. De aanwezigheid van oedeem sluit een prerenale oorzaak zeker niet uit, er kan immers sprake zijn van een verminderd effectief circulerend volume.

Acute tubulusnecrose moet je onderscheiden van andere ziektebeelden die leiden tot acute nierinsufficiëntie zoals glomerulonephritis, vasculitis en interstitiële nefritis. Hypotensie ten gevolge van operatie, trauma of sepsis is een veelvoorkomende risicofactor voor tubulusnecrose. Occlusies van de nierarteriën ten gevolge van vaatwanddissecties of renale embolieën kunnen een nierinfarct met tubulusnecrose veroorzaken.

Een postrenale acute nierinsufficiëntie ontwikkelt zich alleen bij bilaterale obstructie of bij een unilaterale obstructie van de urinewegen bij een patiënt die slechts 1 nier heeft. Er bestaan veel verschillende oorzaken, het ontstaan is vaak sluipend, maar het is een belangrijk symptoom wanneer polyurie en anurie wisselend optreden en uiteindelijk leiden tot totale anurie.

Een zeldzame maar zeer ernstige vorm van acute nierinsufficiëntie is het gevolg van een volledige of gedeeltelijke vernietiging van alle corticale structuren door acute bilaterale schorsnecrose. Meestal ontstaat dit als een complicatie van zwangerschap of hypovolemische of septische shock, die vaak worden veroorzaakt door intravasale stolling. Klinisch vindt men hierbij volledige anurie die enkele weken kan duren.

Diagnostiek

Kijk naar de beslisboom (de Jong, 4^e herziene druk 2009, blz 234, figuur 13-1), diagnostische en therapeutische benadering van een patiënt met acute nierinsufficiëntie. Eerst doe je de anamnese, vervolgens een internistisch onderzoek met rectaal en/of vaginaal toucher. Het klinische onderzoek moet gericht zijn op zowel de beoordeling van de volumestatus als op de oorzakelijke ziekten die tot de acute nierinsufficiëntie konden leiden.

Het urinevolume kan een aanwijzing geven voor het onderliggende ziektebeeld.

• Bij volledige anurie (<50 ml. urine per dag) denk je aan een urinewegobstructie, ernstige glomerulonefritis, bilaterale cortexnecrose en ernstige acute tubulusnecrose.

• Als anurie en polyurie elkaar afwisselen, moet je denken aan obstructie van de urinewegen.

• Oligurie (een urine-volume van 50-400 ml/dag) is een van de belangrijkste kenmerken van ATN, maar kan ook bij andere renale, postrenale en prerenale oorzaken passen. Daarnaast worden er steeds vaker niet-oligurische vormen van acute tubulusnecrose gezien.

Het urinesediment kan je ook goed helpen bij het stellen van de diagnose. Rode bloedcellen wijzen richting een glomerulaire oorzaak zoals glomerulonefritis en kunnen ook passen bij vasculitis, interstitiële nefritis en ATN. Tubulaire epitheelcellen, leukocyten en eosinofielen wijzen richting ATN.

Als je kijkt naar de samenstelling van de urine kan je differentiëren tussen een prerenale oorzaak en ATN. Bij een prerenale oorzaak wordt er minder urine gevormd, maar de urine die wordt gevormd is in principe van goede kwaliteit. Doordat de tubulus nog intact is, wordt er nog veel zout en water teruggeresorbeerd, waardoor de urine geconcentreerd is en weinig Na+ bevat. Bij acute tubulusnecrose reageert de nier echter niet meer goed op ADH en aldosteron en ontstaat urine met een te lage osmolariteit en een te hoog Na+: de kwaliteit van de urine is afwijkend, omdat uit het ultrafiltraat niet of nauwelijks meer terugresorptie plaatsvindt.

In het bloed zie je bij ATN een acute stijging van creatinine en ureum in het plasma. Van het beeldvormend onderzoek is vooral renale echografie belangrijk bij acute nierinsufficiëntie: je kan er postrenale obstructie mee uitsluiten of bevestigen en de grootte en de symmetrie van de nieren is te zien.

In ongeveer 20% van de gevallen is na de bovenstaande onderzoeken de oorzaak van de acute nierinsufficiëntie nog niet duidelijk en dit geldt vooral bij een aantal intrarenale oorzaken. Er kan dan nog een nierbiopt genomen worden.

Therapie en preventie

Bij het voorkomen van acute nierinsufficiëntie (bijvoorbeeld door toxische stoffen) is het vooral belangrijk dat er een optimale volumestatus van de patiënt wordt bereikt. Als iemand een oligurische ATN heeft en je lisdiuretica en mannitol binnen twee dagen toedient, kan de diurese toenemen. Dit maakt het vochtbeleid van de patiënt makkelijker, maar geeft geen betere prognose. Diuretica mogen alleen worden gegeven wanneer adequaat is gehydreerd en wanneer het verlies van vocht en elektrolyten zorgvuldig wordt gecompenseerd.

Het nut van dopamine, calciuminstroomblokkers, aminozuren en parenterale voeding bij de patiënten met ATN staat ter discussie.

Wanneer de besproken maatregelen niet snel genoeg resulteren in herstel van de nierfunctie, moet er worden gestart met conservatieve therapie. De conservatieve behandeling bij acute nierinsufficiëntie bestaat uit:

• Een dagelijks accuraat vochtbeleid op basis van het gewicht en de volumestatus van de patiënt.

• De voeding moet veel calorieën bevatten, maar niet te veel eiwit.

• Behandeling van de hyperkaliemie: bij hyperkaliëmie geef je intraveneus calciumgluconaat of (als het acuut is) glucose en insuline

• Behandeling van de acidose middels bicarbonaat

• Bij hyperfosfatisme geef je de patiënt fosfaatbinders

Wanneer deze maatregelen onvoldoende zijn om de symptomen van het uremisch syndroom te voorkomen, moet een patiënt tijdig gaan dialyseren.

De complicaties

De belangrijkste bedreiging voor oligurische patiënten is acute overvulling, leidend tot longoedeem. Er kan respiratoire insufficiëntie ontstaan en wanneer dit ernstig is, wordt de patiënt afhankelijk van kunstmatige beademing. Dit leidt tot een slechtere prognose. Een andere complicatie is ontsteking, bijvoorbeeld via de katheter. Preventie van infecties is vaak niet gemakkelijk gezien de soms immuungecomprimiteerde toestand van de patiënten. Acuut uremische patiënten reageren daarnaast vaak atypisch op infecties. Als een patiënt dan antibiotica krijgt, dient er rekening te houden geworden met de veranderde klaring hiervan. Er kan verder anemie ontstaan ten gevolge van bloedverlies of hemolyse. Daarnaast kan een verlengde bloedingstijd voorkomen.

De prognose

De prognose hangt af van de oorzaak en van het al dan niet samengaan met multipel orgaanfalen. Prognostisch ongunstige factoren zijn naast multipel orgaanfalen ook langdurige oligurie, de aanwezigheid van een sepsis, de noodzaak tot kunstmatige beademing, een hoge leeftijd en een slechte gezondheidstoestand voor het ontstaan van acuut nierfalen. Wetenschappelijk onderzoek heeft geen overtuigende argumenten geleverd dat intermitterende of continue dialyse de prognose van de patiënt significant verbeteren.

De kaliumhuishouding: regulatie en stoornissen

Algemeen

De normale inname van kalium via de voeding omvat 80-100 mmol per dag, dat bijna volledig uit de darm wordt opgenomen. Normaal wordt ongeveer 90% hiervan via de nier en 10% via de darm uitgescheiden. Kaliumretentie kan alleen het gevolg zijn van een nierziekte, maar kaliumverlies kan zowel via de nier als via de darm optreden.

Kalium bevindt zich voor het grootste deel intracellulair. De concentratie intracellulair bedraagt ongeveer 140 mmol/l en extracellulair ongeveer 4,0-4,5 mmol/l. Beide kaliumpools bevinden zich in een dynamisch evenwicht. Deze verhouding tussen intracellulair en extracellulair kalium is bepalend voor veel celfuncties, voornamelijk van exciteerbare cellen.

Kalium speelt voornamelijk een belangrijke rol bij het ontstaan van de rustmembraanpotentiaal van de celmembraan. Deze berust voornamelijk op de verhouding tussen de kaliumconcentraties binnen en buiten de cel. Omdat deze rustmembraanpotentiaal essentieel is voor de ontwikkeling van actiepotentialen, is kalium van groot belang voor het goed functioneren van de spierkracht, de contractiekracht en het hartritme. Daarnaast is kalium van belang voor het celmetabolisme. De regulatie van de kaliumbalans kent twee componenten:

• De interne balans: regulatie en distributie van het kalium over de intra- en extracellulaire ruimte, onafhankelijk van de externe balans

• De externe balans: regulatie van het totale lichaamskalium door kaliumexcretie

De interne kaliumbalans

Voor de interne kaliumbalans zijn twee factoren van belang: de activiteit van de Na+/K+-pomp en de membraanpermeabiliteit voor kalium. Doordat de Na+/K+-pomp actief drie natriumionen de cel uitpompt voor elke 2 kaliumionen die de cel ingepompt worden en doordat K+ gemakkelijker de cel kan verlaten, ontstaat een membraanpotentiaal van -90mV. De ontstane gradiënt en daarmee de distributie van kalium over de intra- en extracellulaire ruimte kan acuut en chronisch worden beïnvloed.

Na een maaltijd stijgt het kalium in het bloed, kalium wordt dan snel in de cellen opgeslagen (vooral in de spieren) en vervolgens wordt het langzaam aan de nier afgegeven en uitgescheiden. De stijging van het [K+] in het plasma stimuleert de nier tot een verhoogde K+ secretie. Na ongeveer 6 tot 8 uur is de gehele kaliumdosis uitgescheiden. De tijdelijke opslag (voornamelijk in spieren) behoedt het lichaam voor gevaarlijke hyperkaliëmie. Er zijn naast de plasmaconcentratie van kalium zelf nog een aantal andere factoren die de cellulaire opslag bevorderen.

• Insuline dat wordt afgegeven na een maaltijd stimuleert de Na+/K+-pomp en zo de opslag van kalium. Dit gebeurt vooral in de lever en later in de spieren.

• Catecholaminen (β-adrenerge prikkels) kunnen ook zorgen voor stimulatie van de Na+/K+-pomp en dus voor K+ opslag in cellen. Stimulatie van de alfareceptor vermindert juist de cellulaire opslag van kalium en versterkt daardoor het hyperkaliëmische effect van K+-toediening.

• Mineralocorticoïden lijken de opslag van K+ in cellen te stimuleren. Bovendien stimuleert K+-inname acuut het vrijkomen van aldosteron vanuit de bijnieren waardoor de cellulaire opslag verder wordt bevorderd. Waarschijnlijk stimuleert aldosteron ook chronisch de opslag van kalium.

• Een toename van de plasma-osmolaliteit zorgt ervoor dat water uit de cellen wordt gehaald naar het plasma. Daarbij gaat K+ mee, omdat de concentratie kalium hierin erg hoog is.

• Het zuurbase-evenwicht speelt tot slot ook een rol bij de interne kaliumbalans. Bij een acidose is er te veel H+ in het bloed aanwezig en de H+-ionen moeten in de cel worden opgeslagen. Om de elektronnegativiteit van de cel op peil te houden, moet K+ de cel uitgaan. Acidose en hyperkaliëmie gaan daarom samen. Andersom zal bij een alkalose H+ uit de cel gaan en moet K+ juist de cel in. Alkalose gaat dus samen met hypokaliëmie.

Ontregelingen van de genoemde factoren gaan gepaard met stoornissen van de intra/extracellulaire kalium-distributie en dus ook met stoornissen van de plasma-[K+].

De externe kaliumbalans

Directe en efficiënte regulatie van de K+-excretie vindt alleen plaats in de nier. Wanneer je te veel kalium binnenkrijgt, zal dit voor 90% renaal uitgescheiden worden. De overige 10% zal via de darm worden uitgescheiden, maar deze excretie kan niet goed worden gereguleerd. Pathologische K+-retentie (hyperkaliëmie) kan daarom alleen het gevolg zijn van een nierziekte.

De kaliumterugresorptie in de nier is passief in de proximale tubulus (hier wordt 60-70% van het gefiltreerde kalium passief teruggehaald) en actief in de lis van Henle. Het passief transport gaat samen met water en Na+, waardoor de concentratie gelijk blijft aan het plasma. De feitelijke regulatie van de renale kaliumuitscheiding vindt plaats in de verbindingsbuis en de verzamelbuis van het nefron. In dit segment kan kalium worden gesecerneerd (via hoofdcellen) of geresorbeerd (via intercalaire cellen). Netto-secretie en dus renale kalium uitscheiding wordt bevorderd door een stijging van de concentratie kalium in het plasma, door aldosteron, luminaal natriumaanbod en door daling van de concentratie van H+ in het plasma. Voor netto-terugresorptie geldt het omgekeerde.

Kaliumsecretie vindt plaats in de hoofdcellen van de corticale verzamelbuizen en verbindingsbuizen. Deze cellen nemen aan de luminale zijde Na+ op en scheiden K+ uit. Hierop zijn een aantal factoren van invloed:

• Een stijging van de concentratie kalium in het plasma stimuleert direct de basale Na+/K+-pomp en de K+ permeabiliteit van de hoofdcellen en indirect door stimulatie van de aldosteronafgifte. Dit leidt tot meer Na+ terugresorptie en meer uitscheiding van K+.

• De plasma-aldosteronconcentratie stimuleert eveneens de basale Na/K-pomp en de luminale permeabiliteit van Na+ en K+.

• De waterstroomsnelheid in het lumen. Als het filtraat in het lumen sneller stroomt, is er een snellere wegstroom van het kalium en kan er meer kalium gesecerneerd worden.

• De hoeveelheid Na+ in het lumen. Als er weinig Na+ is geresorbeerd in de proximale tubulus, komt er veel Na+ langs de verzamelbuis en kan er veel K+ tegen Na+ worden uitgewisseld.

• De Na/Cl-verhouding in het lumen. Hoe meer Na+ zonder Cl- aankomt, des te meer Na+ wordt uitgewisseld met K+

• Plasma[H+]. Bij acidose is er weinig K+ intracellulair en dus weinig K+-secretie. Bij alkalose is er veel K+ intracellulair en dus veel secretie.

• Plasma-AVP. AVP stimuleert K+-afgifte

K+-terugresorptie vindt plaats in de intercalaire cellen in de verbindingsbuis en de verzamelbuizen. K+ wordt samen met Cl- opgenomen of uitgewisseld tegen H+. Dit wordt bevorderd door:

• Een hoge [K+] in het lumen

• Een lage [K+] in het plasma

• Een hoge [H+] in het plasma. (Dit zorgt voor een lage cel [K+] en zo voor luminale K+-opname).

• Een hoog plasma-aldosteron. Dit stimuleert vooral de luminale H+-secretie en daarmee de K+-terugresorptie.

De resultante van de K+-secretie door de hoofdcellen en K+-resorptie door de intercalaire cellen bepaalt het netto-effect: bij hoge concentratie kalium in het plasma overheerst de secretie en bij een lage concentratie juist de resorptie. Bovendien ontstaat hier de samenhang tussen de K+- en H+-excretie: een lage plasma-[K+] veroorzaakt H+-verlies en vise versa. Bovendien veroorzaakt een hoge plasma-[K+] een retentie van H+ en vise versa.

Regulatie K+ uitscheiding door de nier

De nier reguleert de kaliuminname in een aantal situaties. Hier volgen de belangrijkste drie:

1. Situatie 1: variatie in de kaliuminname.

Als iemand veel K+ binnenkrijgt, stijgt de plasma kalium concentratie en gebeuren er drie dingen: De tubulaire K+ excretie wordt bevorderd. Daarnaast zorgt het voor een toename van water en Na+ aanbod in het distale deel (waarschijnlijk door remming van NaCl absorptie in de lis van Henle), dit effect wordt echter bijna volledig teniet gedaan door toegenomen Na+ resorptie in het distale nefron. Tenslotte wordt de aldosteron afgifte door de bijnieren gestimuleerd. Het effect van deze factoren is een versterkte kaliurese.

2. Situatie 2: variatie in de natriuminname.

Als de plasma-[Na+] toeneemt, moet er meer Na+ worden uitgescheiden en wordt er dus minder Na+ geresorbeerd. Meer Na+ zal daardoor aankomen bij de verbindings- en verzamelbuizen. Je verwacht daardoor meer Na+ resorptie en K+ secretie, maar het hoge plasma-[Na+] remt ook de afgifte van renine en aldosteron, waardoor ook de kaliumsecretie wordt geremd. Deze tegengestelde effecten heffen elkaar op, zodat normaal gesproken veranderingen in de natriuminname niet of nauwelijks effect heeft op de kaliumbalans.

3. Situatie 3: variatie in waterinname

Veel waterinname zorgt voor onderdrukking van ADH. Je verwacht dus een geremde K+ secretie. De vloeistofstroom in de tubulus neemt echter ook toe en daarmee ook de diffusiegradiënt voor K+. Dit heft elkaar dus op en de K+-balans blijft gehandhaafd. Hierdoor kan het lichaam over een groot bereik van waterinname de wateruitscheiding aanpassen zonder dat dit gevolgen heeft voor de kaliumbalans.

Dit systeem is bijna maar niet geheel perfect: een extreme Na+-beperking gaat wel gepaard met K+-retentie en een extreem hoge Na+-inname gaat gepaard met enig verlies van kalium. Dit geldt ook tegengesteld bij een veranderde kaliuminname. Vrijwel alle ontregelingen in de renale K+-excretie ontstaan door een verstoring van de normale relatie tussen het distale Na+-aanbod en plasma-aldosteron.

Pathofysiologie: hypokaliëmie

Je spreekt van hypokaliëmie bij een daling van het plasmakalium beneden een waarde van 3,5 mmol/l. Hypokaliëmie kan het gevolg zijn van een K+-shift (van extra- naar intracellulair) of van een K+-tekort. Acute hypokaliëmie ontstaat altijd spontaan door een shift van extra- naar intracellulair. Oorzaken zijn acute stress (door adrenaline), periodieke paralyse, toediening insuline of B2-sympathimimetica. Chronische hypokaliëmie kan ontstaan door kaliumdeficiëntie voeding of door renaal of enteraal (diarree) kaliumverlies.

Hieronder worden enkele oorzaken van hypokaliëmie besproken:

• Alkalose: veroorzaakt een inwaartse shift van K+, waarbij H+ de cel wordt uitgepompt.

• Insuline: vooral bij langer bestaande hyperglykemie. Wanneer insuline wordt toegediend kan de plasma concentratie snel dalen.

• Verhoogde sympathicus tonus (stress) verlaagd het plasma K+ tijdelijk. Dit levert meestal geen problemen op. Bij mensen met een recent doorgemaakt myocardinfarct vormt dit wel een gevaar, omdat dit de kans op ventrikelfibrillatie vergroot. Toedienen van B2-sympathimimetica veroorzaken ook een daling van het plasma K+.

• Periodieke paralyse (zeldzaam): hierbij is de normale K+ shift versterkt. De oorzaak is niet bekend. Patiënten presenteren zich met spierzwakte en verlammingen. De aanvallen gaan vanzelf over, maar brengen wel gevaren met zich mee.

• Versnelde celaanmaak: vooral bij het begin van de behandeling van anemie.

• Renaal K+ verlies: ontstaat wanneer de uitscheiding de dagelijkse inname overtreft. Ondanks de hypokaliëmie is de renale kalium uitscheiding normaal. Als de oorzaak niet-renaal is, dan is de [K+] in de urine laag. Vaak wordt de verhoogde renale uitscheiding veroorzaakt door een te hoog Na+ aanbod bij de verzamelbuis en/of door een te hoog plasma-aldosteron gehalte t.o.v. het luminale natrium aanbod.

• Primair hyperaldosteronisme: hierbij produceert de bijnier spontaan te veel aldosteron. Dit versterkt de Na+-resorptie in het distale nefron, waardoor ook volumeretentie optreedt. Deze volumeretentie onderdrukt de Na+-resorptie in de proximale tubuli, waardoor er weer meer Na+ aan het distale nefron zal worden aangeboden. Hierdoor ontstaat er een combinatie van een verhoogd distaal Na+-aanbod en gestimuleerd aldosteron. Beide zorgen voor een verhoogd renaal K+- en H+-verlies. De Na+-retentie heeft hypertensie maar meestal geen oedeem tot gevolg. Er bestaan verder nog een metabole alkalose, hoog plasma-aldosteron en een laag plasma-renine. Primair hyperaldosteronisme kan het gevolg zijn van bijnierschorshyperplasie of van een eenzijdig adenoom.

• Hoog plasmacortisol. Dit zie je bij de ziekte van Cushing en bij overmatig dropgebruik. Cortisol bindt ook aan de aldosteronreceptoren in de nier en heeft daardoor hetzelfde effect als aldosteron op de nier. In tegenstelling tot bij primair hyperaldosteronisme zijn bij deze oorzaken niet alleen de concentratie van renine, maar ook de concentratie van aldosteron in het plasma laag.

• Secundair hyperaldosteronisme kan voorkomen bij gebruik van diuretica, het syndroom van Bartter, metabole alkalose, magnesiumdeficiënties en renale tubulaire acidose. Alle diuretica die de Na+-resorptie remmen, veroorzaken een verhoogd Na+-aanbod aan het distale nefron. Na+ wordt uitgewisseld tegen kalium. Het kan ook voorkomen bij het syndroom van Bartter, wat een zeldzame oorzaak is van hypokaliëmie. Patiënten hebben hierbij een aangeboren defect in het Na-2Cl-K-transportsysteem in de lis van Henle, waardoor de NaCl-resorptie in de lis van Henle chronisch wordt onderdrukt. Tot slot bestaat er het syndroom van Gitelman. Hierbij is er een defect in de NaCl-cotransporter in de distale tubulus.

Tot slot kan hypokaliëmie langzaam ontstaan door K+-verlies via het maagdarmkanaal.

Symptomen, diagnostiek en therapie bij hypokaliëmie

Bij hypokaliëmie kunnen spierzwakte, krampen en paresthesieën optreden. De reden hiervoor is de toegenomen rustmembraanpotentiaal (meer negatief, hyperpolarisatie). Het kost daardoor meer moeite om de drempelwaarde voor een actiepotentiaal te halen. Hyperpolarisatie treedt alleen op als de hypokaliëmie het gevolg is van redistributie van K+ en er zich dus veel K+ intracellulair bevindt. Als ook intracellulair de hoeveelheid K+ is gedaald, kan de rustmembraanpotentiaal bij hypokaliëmie namelijk normaal zijn. Daarom wordt chronisch verlies van kalium veel beter verdragen. Bij extreme hypokaliëmie kan rabdomyolyse voorkomen.

Hypokaliëmie kan zorgen voor hartritmestoornissen. De depolarisatie is versneld en de automaticiteit van het geleidingssysteem is toegenomen. Op het ECG zijn vlakke T-toppen en versterkte U-golven zichtbaar.

Hypokaliëmie kan ook nierfunctiestoornissen tot gevolg hebben. Een K+ tekort zorgt voor een metabole alkalose, doordat K+ de cel uit en H+ de cel in wordt gevoerd. In de nier wordt ook meer H+ uitgescheiden. Een kaliumtekort vermindert daarnaast het concentrerende vermogen van de nier, omdat het de opbouw van de osmolaire gradiënt in het merg remt. Er kan oedeem of juist een volume tekort optreden, omdat tijdens hypokaliëmie de NaCl-excretie niet maximaal meer kan worden gevarieerd. Langdurige hypokaliëmie gaat daarnaast gepaard met interstitiële nefritis en uiteindelijk met nierfunctieverlies.

Bij de anamnese van een patiënt met hypokaliëmie zijn de voorgeschiedenis en gebruik van medicatie vooral belangrijk. Bij het lichamelijk onderzoek let je vooral op de volumestatus. In het bloed bepaal je de concentraties HCO3-, Na+, Cl-, Ca2+, Mg2+, glucose en creatinine. Daarnaast bepaalt men de urineconcentraties van K+, Na+ en Cl-.

Acute symptomatische (paralyse of ritmestoornissin) hypokaliëmie moet direct worden behandeld. Een snelle correctie is echter gevaarlijk, daarom moet het plasma K+ maar een klein beetje worden verhoogd. De therapie bestaat uit intraveneus of (bij voorkeur) oraal K+. Bij chronische hypokaliëmie kun je ook K+ toedienen. Therapie met K+ toediening wordt vooral gebruikt bij patiënten met een risico. Dit is wel effectief bij intestinaal verlies, maar niet erg effectief bij renaal verlies van kalium. Alleen verhoging van de drempel voor renale K+-excretie is hierbij effectief. Hiervoor worden spironolacton, amiloride, triatereen, soms ACE-remmers en NSAID’s gegeven. Daarnaast moet het gepaard gaande Mg++ tekort worden aangevuld. Je kiest daarnaast voor KCl als een patiënt een alkalose heeft en voor KHCO3 als een patiënt een acidose heeft.

Pathofysiologie: hyperkaliëmie

Je spreekt van een hyperkaliëmie bij een waarde van het plasmakalium boven de 5,5 mmol/l. Acute hyperkaliëmie ontstaat als gevolg van een verschuiving van kalium de cel uit. Een verschuiving van kalium uit de cel komt voor bij metabole acidose, insulinetekort, inspanning bij β-blokkers, digitalusintoxicatie (digitalis remt de Na+/K+-pomp) en versterkte weefselafbraak door trauma, rabdomyolyse en snelle tumorlysis. Soms kan acute hyperkaliëmie ontstaan ten gevolge van een overmatige kaliumtoediening. Binnen een paar uur hebben normaal functionerende nieren voldoende kalium uitgescheiden en zal er geen chronische hyperkaliëmie optreden. Er bestaat namelijk een grote overcapaciteit van de renale K+-excretie. Bij (chronische) hyperkaliëmie is er dus altijd sprake van een renale K+-excretiestoornis. Deze berust ofwel op een verminderde GFR ofwel op een discrepantie tussen het distale Na+-aanbod en het plasma-aldosteron. Dit kan het gevolg zijn van:

• Nierinsufficiëntie: een verminderde GFR zorgt voor minder kaliumsecretie.

• Bij een mineralocorticoïddefficiëntie. Hierdoor wordt K+-secretie niet meer gestimuleerd en bestaat er tegelijkertijd de neiging tot Na+-verlies. Dit laatste stimuleert de proximale NaCl-resorptie. De retentie van kalium is dus het gevolg van zowel een tekort aan aldosteron als een laag distaal Na+-aanbod. Er bestaat de neiging tot acidose.

• Door het gebruik van aldosteronreceptorantagonisten en ACE-remmers. Deze remmen het effect van aldosteron en de aanmaak van aldosteron, waardoor de K+ secretie wordt verminderd.

• Bij hyporeninemisch hyperaldosteronisme. Hierbij is er sprake van een mindere reninesecretie dan je verwacht bij een bepaalde volumestatus.

• Een sterk verminderd circulerend volume door hartfalen, levercirrose en Na+-tekort. Hierdoor is er heel weinig Na+ aanbod distaal door proximale Na+-resorptie, waardoor er weinig K+ kan worden uitgescheiden.

Symptomen, diagnostiek en therapie bij hyperkaliëmie

Spierzwakte kan alleen ontstaan bij sterke hyperkaliëmie, omdat daarbij de rustpotentiaal gedaald kan zijn tot voorbij de drempelpotentiaal. Ook kunnen hartritmestoornissen ontstaan. Kenmerkend hierbij zijn een snelle repolarisatie een trage depolarisatie. Op het ECG zijn verkorting van de QT-tijd, hoge spitse T-toppen en verbreding van de QRS-complexen zichtbaar. Uiteindelijk kan een hartstilstand optreden.

De diagnostiek bestaat uit het uitvragen en testen van dezelfde dingen als bij een hypokaliëmie. Kenmerkend voor een chronische hyperkaliëmie is dat de renale kaliumuitscheiding altijd te laag is ten opzichte van de plasma-[K+].

De behandeling hangt af van de ernst van de hyperkaliëmie en de ontstaanswijze hiervan. Een eventuele metabole acidose of hyperglykemie moet eerst worden gecorrigeerd. K+-verhogende medicijnen en K+-toevoer moeten worden gestaakt.

De therapie bij ernstige hyperkaliëmie bestaat uit toediening van calcium, dit is het snelste effectief. Dit heeft geen effect op de K+ plasmaconcentratie, maar verlaagt de drempelpotentiaal van exciteerbare cellen, waardoor het effect van de hyperkaliëmie op de rustmembraanpotentiaal wordt geneutraliseerd. Door glucose toe te dienen, wordt endogene afgifte van insuline gestimuleerd, waardoor de cellulaire glucose- en kaliumopname worden versneld. Dit effect is echter maar tijdelijk.

Er is bijna altijd sprake van een kaliumoverschot: een K+-overschot kun je alleen definitief corrigeren als je K+ verwijderd. Dit kan met Na+/K+-uitwisselende harsen. Deze binden kalium in de darm. Hemodialyse is een goed alternatief, maar peritoneale dialyse blijkt weinig effectief.

Bij chronische hyperkaliëmie is de behandeling primair gericht op het verbeteren van de renale K+-excretie door verhoging van het distale Na+-aanbod en/of stimulatie van de aldosteronsecretie. Belangrijk voor het bepalen van het beleid hierbij zijn de nierfunctie en het effectief circulerend volume. Bij hyporeninemisch hyperaldosteronisme (nierfunctie is vrijwel normaal en de bloeddruk is licht of sterk verhoogd) kun je een diureticum geven en bij primair hypoaldosteronisme (nierfunctie vrijwel normaal met een lage bloeddruk) corrigeer je tevens het plasmakalium. Bij een verminderde nierfunctie geef je iemand een kaliumbeperkt dieet of een harspreparaat.

Nefrotisch syndroom

Het nefrotisch syndroom is een symptomencomplex dat de volgende symptomen omvat:

• Proteïnurie (>3,5 g per dag). Deze mate van proteïnurie wijst bijna altijd op een glomerulaire aandoening en het kan gepaard gaan met de andere kenmerken van het nefrotisch syndroom, die echter niet altijd obligaat aanwezig hoeven te zijn.

• Hypoalbuminemie

• Oedeem

• Hyperlipidemie

• Hypercoagulabiliteit

• Verhoogde infectiegevoeligheid

Pathogenese

Proteïnurie

Het nefrotisch syndroom ontstaat ten gevolge van ernstige proteïnurie. De glomerulaire capillairwand vormt normaal een goede, maar niet volledige barrière voor plasma-eiwitten, zodat deze niet/nauwelijks naar de ruimte van Bowman kunnen. Er bestaat een selectieve permeabiliteit, die afhankelijk is van molecuulgrootte en lading (negatief geladen capillairwand). Een deel van de doorgelaten moleculen worden in de nier gemetaboliseerd. Wanneer de glomerulus is aangetast, kunnen er echter zoveel eiwitten in de voorurine komen, waardoor de resorptiecapaciteit tekort schiet en proteïnurie ontstaat. Door tubulointerstiële schade zou de verwerking van eiwitten kunnen worden aangetast, waardoor ook proteïnurie ontstaat.

Door de selectiviteitsindex te behalen, wordt er een indruk verkregen van de glomerulaire en tubulaire schade die ontstaan is. Er is sprake van selectieve proteïnurie wanneer de ratio tussen de klaring van IgG en albumine kleiner is dan 20%. Dit past dan bij een vroege fase van glomerulaire nierziekte. Een ratio van boven de 20% of een uitscheiding van >250 mg IgG per dag duidt op de aanwezigheid van grote poriën en is prognostisch ongunstig.

Bij het nefrotisch syndroom berust de toegenomen glomerulaire eiwitpassage op pathologie van het glomerulaire filter, meestal door toxische of immunologische aantasting van de podocyten.

Hypoalbuminemie

Bij het nefrotisch syndroom kan hypoalbuminemie worden verklaard door de proteïnurie in combinatie met een verhoogd tubulair katabolisme van albumine. De glomerulaire filtratie van albumine neemt sterk toe, met potentieel meer tubulaire resorptie en afbraak. De albuminesynthese in de lever is ter compensatie verhoogd, maar niet voldoende om het ontstane tekort te compenseren met dat wat er verloren gaat. De lever verhoogt de eiwit synthese als reactie op de verlaagde coloïd osmotische druk, die door albumine verlies ontstaat. Naast albumine gaat de lever ook meer globuline en lipoproteïnen produceren. Hierdoor hebben patiënten met een nefrotisch syndroom verhoogde concentraties van sommige eiwitten.

Oedeem

Over het ontstaan van oedeem bij het nefrotisch syndroom bestaan twee theorieën: de overvullingstheorie en de ondervullingstheorie.

• Overvulling kan het gevolg zijn van primaire zoutretentie door de zieke nier. De tubulaire natriumresoprtie neemt toe door de grote hoeveelheden eiwitten in de urine. De gevoeligheid voor ANP neemt af en er worden meer Na+ transporters geactiveerd. De bloeddruk en het bloedvolume zijn hierdoor normaal/verhoogd. Het oedeem ontstaat door verhoogde permeabiliteit van de endotheelcellen. Er is geen verlaagde plasma osmotische druk, doordat het albumine zich herverdeeld vanuit de weefsels. De gradiënt tussen intravasculaire en interstitiële coloïd-osmotische druk blijft gelijk als het nefrotisch syndroom geleidelijk ontstaat.

• Ondervulling ontstaat door een sterk verlaagde colloid-osmotische druk (COD) door hypoalbuminemie. Hierdoor zou er veel verlies van vocht uit de bloedbaan naar de interstitiële ruimte zijn, door verminderde terugresorptie naar de bloedbaan. Hierdoor daalt het bloedvolume en ontstaat hypovolumie en hypotensie, In de nier wordt hierdoor RAAS, sympathicus en ADH geactiveerd, waardoor water en zout retentie optreedt. ., met renale zoutretentie als secundair fenomeen.

De ondervullingstheorie schijnt echter tegenwoordig achterhaald te zijn. Een nieuwe theorie is het verlies van de negatieve lading van het membraan. Hierdoor kunnen ook negatief geladen eiwitten, zoals albumine, worden gefiltreerd. Tubuli merken dit op en houden zouten en water vast.

Hyperlipidemie

Het verband tussen het nefrotisch syndroom en afwijkingen in het lipidenspectrum is al lange tijd bekend. Verhoging van het cholesterol staat hierbij het meeste op de voorgrond. Het LDL-cholesterol kan sterk verhoogd zijn en het HDL-cholesterol is meestal verlaagd. Tevens bestaat er meestal een milde hypertriglyceridemie, welke bij mensen met ernstige proteïnurie meer uitgesproken kan zijn. Ten gevolge van de lage osmotische druk in het plasma (albumine verlies), gaat de lever de eiwit synthese verhogen, waaronder ook lipoproteïnen. Door de toegenomen lipoproteïneproductie neemt ook het cholesterol gehalte in de lever toe. Daarnaast is er mogelijk verlies in de urine van een enzym dat VLDL afbreekt. Het HDL is verlaagd als gevolg van het verhoogde VLDL en door verlies in de urine van het enzym dat nodig is voor de maturatie van HDL.

Hypercoagulabiliteit

Ook dit wordt multifactorieel bepaald. Het gaat zowel om een toename van stollingsbevorderende factoren als om een afname van stollingsremmers. De lever gaat meer stollingsfactoren produceren als reactie op de hypoalbuminemie. Verlies met de urine van plasminogeen en antitrombine III (remmers van de bloedstolling) kan bijdragen aan de hypercoagulabiliteit.

Secundair aan het nefrotisch syndroom bestaat ook een activatie van bloedplaatjes, dat geassocieerd is met hypoalbuminemie en hyperlipidemie. Ook kan de hypercoagulabiliteit een uiting zijn van systemische endotheeldisfunctie.

Symptomen en complicaties

Oedeem

Het nefrotisch syndroom kent in de beginfase vaak een schommelend en geleidelijk beloop. Er is dan onbegrepen gewichtstoename, ’s morgens gelaatoedeem en/of ’s avonds enkeloedeem. Later breidt dit oedeem zich uit. Het oedeem is afhankelijk van de zoutinname en kan uiteindelijk oplopen tot soms meer dan 20 liter. Dit wordt anasarca genoemd. Hoewel dit oedeem niet direct levensbedreigend is, zoals wel het geval is bij longoedeem, leidt het vaak tot moeheid en mechanische problemen. Oedeem is daarom voor veel patiënten het lastigste symptoom.

Nierinsufficiëntie

Het nefrotisch syndroom gaat soms gepaard met acute nierinsufficiëntie. Dit is te zien door ‘minimal change’- of membraneuze nefropathie. Dit wordt vaak geduid op prerenaal op basis van de ondervullingstheorie. Vaker is de nierinsufficiëntie te verklaren door tubulaire obstructie ten gevolge van massale tubulaire proteïnurie of door een gestoorde glomerulaire permeabiliteit als gevolg van een directe aantasting van de podocyten.

Chronische nierinsufficiëntie ontstaat als de ziekte, die aan het nefrotisch syndroom ten grondslag ligt, laat wordt ontdekt of met de behandeling onvoldoende onder controle is gekomen. Histologisch uit zich dit als globale glomerulosclerose, tubulusatrofie en interstitiële fibrose. Daarnaast bestaan er aanwijzingen dat een langer bestaande proteïnurie niet alleen een indicator is voor glomerulaire schade, maar op zichzelf ook tubulotoxisch is. Er is namelijk gebleken dat proximale tubuluscellen onder andere door activatie van het gefiltreerde complement cytokinen en chemokinen gaan produceren. Deze ontstekingsreactie kan uiteindelijk leiden tot interstitiële fibrose. Andere factoren die het nierfunctieverlies bevorderen zijn hypertensie en hyperlipidemie.

Trombo-embolische complicaties

Bij het nefrotisch syndroom bestaat er een sterk verhoogd risico op trombo-embolische complicaties, zowel veneus als arterieel. Diepe veneuze trombose in de onderste en bovenste extremiteiten komen het meeste voor, maar zijn door aanwezigheid van oedeem weinig symptomatisch en dus moeilijk te herkennen. Daardoor is de kans op longembolie sterk verhoogd. Niervenetrombose is opvallend sterk geassocieerd met het nefrotisch syndroom, niet als oorzaak maar als gevolg. De symptomen waarmee een patiënt zich presenteert, zijn erg variabel.

Hart- en vaatziekten

Door toename van het aantal cholesterolbepalingen komt het nefrotisch syndroom steeds vaker aan het licht bij een adequate analyse van ernstige hyperlipidemie. Het cardiovasculaire risico is bij deze patiënten flink toegenomen, vooral indien er sprake is van een nierfunctiestoornis. Dit wordt bepaald door een verhoogde prevalentie van de risicofactoren hypertensie, linkerventrikelhypertrofie, diabetes, anemie, hyperfosfatemie, sympathicusactivatie, hyperhomocysteïnemie en oxidatieve stress.

Infecties

Patiënten met het nefrotisch syndroom zijn verhoogd vatbaar voor infecties. Bij forse proteïnurie is er namelijk verlies van gammaglobulinen in de urine, waarbij de hoeveelheid kan dalen tot 20% van de uitgangswaarde. Vooral de waarde van IgG in het plasma is verlaagd. Infecties komen vooral voor bij kinderen in de vorm van een spontane bacteriële peritonitis of bacteriemie door pneumokokken of gramnegatieve micro-organismen. Bij fors oedeem bestaat een verhoogd risico op cellulitis.

Metabole veranderingen

Door verlies van transporteiwitten voor cortisol en thyroxine in de urine kunnen verlaagde spiegels voor deze stoffen worden aangetroffen. De vrije hormoonfracties en het TSH zijn daarbij echter normaal, waardoor er geen sprake is van hypocorticisme en hypothyreoïdie. De forse hypocalciëmie die ontstaat, is primair het gevolg van hypoalbuminemie. Het gehalte aan actief vitamine D kan verlaagd zijn. Ook komt bij het nefrotisch syndroom een verlies van aan transferrine gebonden ijzer voor, maar meestal geeft dit geen aanleiding tot klinische symptomen.

Differentiaaldiagnose

Het nefrotisch syndroom kan worden ingedeeld naar primaire en secundaire oorzaken. Bij ongeveer de helft van de patiënten is het nefrotisch syndroom ontstaan ten gevolgen van een andere aandoening of door het gebruik van geneesmiddelen. We spreken dan van secundair nefrotisch syndroom. De andere helft heeft een primair nefrotisch syndroom.

Primair:

• Minimal change-nefrotisch syndroom (MCNS).

• Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS).

• Membraneuze glomerulopathie (MGP).

• Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN).

• IgA-nefropathie.

Secundair:

• Diabetes mellitus leidend tot diabetische nefropathie, meestal in combinatie met diabetische retinopathie.

• Plasmaceldyscrasie zoals AL-amyloidose, monoklonale immunoglobulinedepositieziekte, fibrillaire/immunotacoide glomerulopathie en de ziekte van Waldenstrom (MPGN).

• Auto-immuunziekten zoals SLE, primair antifosfolipidensyndroom, ziekte van Sjogren, mixed connective tissue disease, microscopische polyangiitis, ziekte van Henoch-Scholein en anti-GBM-nefritis.

• Infecties zoals poststreptokokken-glomerulonefritis, endocarditis, HIV-nefropathie, hepatitis B en hepatitis C.

• Maligne aandoeningen zoals bij solide tumoren, ziekte van Hodgkin en het non-Hodgkin-lymfoom/CLL.

• Geneesmiddelen zoals NSAID’s en goud (MGP).

• Overig zoals AA-amyloidose, congenitaal nefrotisch syndroom, adipositas (FSGS) en transplantglomerulopathie.

Diagnostiek

Het diagnostisch plan bij een patiënt met oedeem en proteïnurie richt zich enerzijds op het nefrotisch syndroom en anderzijds op de oorzaak hiervan. Om de oorzaak te kunnen behandelen, moet deze eerst worden opgespoord. Meestal is hiervoor een nierbiopsie nodig. Bloedonderzoek kan informatie geven over de nierfunctie. Daarnaast kunnen er soms aanwijzing worden gevonden voor een secundaire oorzaak.

De ernst van het nefrotisch syndroom kan blijken uit de snelheid van ontstaan van het oedeem en de toename van het gewicht in relatie tot de zoutinname. Ook kan er gevraagd worden naar schuimende urine. Verder is de anamnese gefocust op de aanwezigheid van andere ziekten en het gebruik van geneesmiddelen, waarbij vooral NSAID’s belangrijk zijn. Het lichamelijk onderzoek richt zich op de bloeddruk, het gewicht, de aanwezigheid van pitting oedeem en aanwijzingen voor trombo-embolische complicaties.

De behandeling van het nefrotisch syndroom is afhankelijk van de onderliggende oorzaak en deze moet dus eerst opgespoord worden. Er is vaak een nierbiopsie nodig om dit precies vast te stellen. Hierbij moeten de therapeutische consequenties worden meegewogen. Daarnaast spelen bloedonderzoek en urineonderzoek een rol. Voor de diagnostiek van het primair nefrotisch syndroom zijn geen specifieke testen beschikbaar. Bij een primair nefrotisch syndroom helpen het al dan niet aanwezig zijn van hypertensie, nierinsufficiëntie, erytrocyturie en de selectiviteit van de proteïnurie bij de differentiatie tussen de verschillende vormen van glomerulonefritis.

Therapie

Primair staat de behandeling van de onderliggende nierziekte. Het behandelen van de oorzaak leidt echter vaak niet tot een snel resultaat, zodat ook een symptomatische behandeling nodig is.

Oedeem

De indicatie en de methode van de behandeling van oedeem hangen vooral samen met de ernst en/of de begeleidende hypertensie. Ter bestrijding van oedeem bij het nefrotisch syndroom zijn lisdiuretica in combinatie met een zoutbeperkt dieet het meest effectief. Vanwege diuretica-resistentie is vaak een combinatie van diuretica met een verschillend aangrijpingspunt nodig.

Proteïnurie

Omdat proteïnurie de primaire gebeurtenis is die aan de andere componenten van het nefrotisch syndroom ten grondslag ligt, is het rationeel om deze te bestrijden. Om de proteïnurie te halveren, kan je ACE-remmers en angiotensine-II-receptorblokkers gebruiken: deze verlagen de proteïnurie door afname van de glomerulaire druk en doorlaatbaarheid voor eiwit. Hiervoor is het essentieel dat een volumeoverschot met zoutbeperking en lisdiuretica is bestreden.

Hyperlipidemie

De behandeling van hyperlipidemie bestaat uit het aanpakken van de onderliggende ziekte, dieetmaatregelen en medicatie. Statines zouden een gunstig effect kunnen hebben op het nierfunctieverlies, de proteïnurie en de ontstekingsparameter CRP. Fibraten remmen de synthese van cholesterol en triglyceriden in de lever en bevorderen de activiteit van lipoproteïnelipase. Een combinatie van beide klassen lipidenverlagers verhoogt het risico op spiertoxiciteit.

Trombo-embolische complicaties

De behandeling hierbij bestaat uit heparine en anticoagulantia. De antistollingstherapie moet worden gecontinueerd zolang er sprake is van een hypoalbuminemie. Bij een acute niervenetrombose kan trombolyse worden overwogen, maar ook met alleen orale antistolling zal de nierfunctie vrij snel herstellen. Profylactische toediening van orale antistolling is aangewezen bij patiënten met een hoog risico op complicaties. Bij een minder ernstige proteïnurie kan er ook een aspirinepreparaat toegediend worden ter preventie van een hartinfarct en een CVA.

Prognose

De prognose van het nefrotisch syndroom wordt bepaald door de mate en duur van de proteïnurie en het optreden van chronische nierinsufficiëntie. Dit hangt vooral af van de onderliggende oorzaak en het succes van de behandeling. De uiteindelijke renale prognose wordt bepaald door het moment waarop de ziekte wordt ontdekt en het in remissie komen van het nefrotisch syndroom. Bij een secundair nefrotisch syndroom bepaalt de onderliggende ziekte de prognose.

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een syndroom dat wordt gekenmerkt door een Coombs-negatieve hemolytische anemie, trombocytopenie, koorts, purpura en psychische veranderingen, met of zonder focale neurologische verschijnselen en nierfunctiestoornissen.

Het hemolytisch syndroom (HUS) is een syndroom dat wordt gekenmerkt door het optreden van een acute nierinsufficiëntie, Coombs-negatieve hemolytische anemie en trombocytopenie. Meestal treedt HUS op na een infectie van de bovenste luchtwegen of darmen.

TTP en HUS zijn lastig van elkaar te onderscheiden. Het komt soms zelfs voor, dat beide ziektebeelden tegelijk voorkomen. De ziekten lijken eenzelfde pathogenese te hebben en bij pathologisch-anatomisch onderzoek zijn de vaatafwijkingen evenmin van elkaar te onderscheiden. De ziekten lijken alleen te verschillen door het overheersen van de symptomen, die toe te schrijven zijn aan de betrokkenheid van een bepaald vaatbed, namelijk de hersenen bij TTP en de nieren bij HUS.

De incidentie van TTP is 0,1 per 100.000 per jaar. Het kan in principe op elke leeftijd voorkomen, maar het wordt het meeste gezien tussen het 30^e-40^e levensjaar. De incidentie van HUS is het hoogste bij kinderen met een incidentie van 2,7-3 per 100.000 per jaar. Daarna daalt de incidentie snel. E. Coli speelt hierbij een belangrijke rol bij, door het veroorzaken van bacteriële infecties op jeugdige leeftijd. Vooral op volwassen leeftijd komt een sporadische of atypische vorm van HUS voor.

Pathogenese

Bij TTP is er vaak geen uitlokkend moment of geassocieerde aandoening aanwijsbaar. Bij HUS op kinderleeftijd is bij het merendeel van de gevallen een (vaak bacteriële) infectie in het spel. Soms spelen erfelijke factoren een rol.

Zowel bij TTP als bij HUS staat microangiopathie centraal, variërend van arteriële beschadiging in diverse organen tot glomerulaire microangiopathie. De typische glomerulaire afwijkingen zijn: meerdere thrombi, die de capillairen afsluiten en gepaard gaan met een zwelling van de endotheelcellen ter plaatse. Oedeemvorming kan hierbij leiden tot expansie van het mesangium en zelfs tot mesangiolyse. In de acute fase kunnen necrose, een influx van ontstekingscellen en crescentformatie worden gevonden. De arteriële afwijking berust op oedeem van de intima van arteriolen, die afgesloten zijn geraakt. Groeifactoren afkomstig uit deze bloedplaatjes en het beschadigde endotheel zijn vermoedelijk verantwoordelijk voor de chronische arteriële afwijkingen. Het is echter nog niet duidelijk of de initiatie van de trombose plaatsvindt op het niveau van de bloedplaatjes of het endotheel. Directe endotheelbeschadiging zou vooral bij HUS een rol spelen.

Symptomen

Klinisch tonen HUS en TTP een grote overlap. De aandoeningen worden gekenmerkt door Coombs-negatieve hemolytische anemie, fragmentocyten in de perifere bloeduitstrijk, trombocytopenie en meestal een normale plasmatische stolling. Wel wordt er bij het overheersen van een nierfunctiestoornis meestal gesproken van een HUS en bij neurologische manifestaties juist vooral van TTP. Onder deze neurologische symptomen vallen hoofdpijn, verwarring, uitvals- of prikkelingsverschijnselen, insulten of coma. Deze symptomen kunnen snel veranderen, vermoedelijk als uiting van het verspringende karakter van de microvasculaire beschadigingen. Bij HUS zijn er vaak prodormale verschijnselen zoals darmklachten en/of symptomen van de bovenste luchtwegen aanwezig. Bij ruim 30% van de patiënten met HUS komt een acute nierinsufficiëntie voor, die enkele dagen tot weken kan duren. Ook bij ruim 11% van de patiënten met TTP komt acute nierinsufficiëntie voor. Andere klachten die kunnen voorkomen zijn: koorts, purpura, buikpijn, gastro-intestinale bloedingen, geelzucht, spierpijn en gewrichtsklachten.

Diagnostiek

Als de bovengenoemde symptomen worden vastgesteld en er bij laboratoriumonderzoek Coombs-negatieve hemolytische anemie, trombocytopenie en vrijwel ongestoorde parameters voor plasmatische stolling worden vastgesteld, kan er gesproken worden van TTP of HUS. Het feit dat de verschillende stollingsparameters vrijwel ongestoord zijn, is een belangrijk kenmerk dat HUS en TTP onderscheidt van diffuse intravasale stolling. Weefselonderzoek is meestal niet nodig. Een tijdelijk of permanent tekort aan vWF-proteaseactiviteit onderscheidt TTP van HUS.

Therapie en prognose

Bij het behandelen van een TTP speelt, naast de ondersteunende maatregelen zoals bloedtransfusies, het bestrijden en voorkomen van insulten, bloeddrukregulatie en nierfunctievervangende behandeling, een combinatie van plasmaferese en infusie van vers bevroren plasma een belangrijke rol. De therapie is ook bruikbaar om recidieven te voorkomen. De effectiviteit van deze behandeling berust mogelijk op het verwijderen van plaatjesaggregerende stoffen middels plasmaferese en het herstellen van de proteaseactiviteit door infusie. Bij patiënten die hier niet goed op reageren (bij ernstige TTP), kan soms het vers bevroren plasma vervangen worden door cryosupernatant. Dit bevat wel veel proteaseactiviteit, maar de grote vWF-multimeren ontbreken. In lichtere gevallen lijken corticosteroïden alleen voldoende effectief. Therapie met heparine, fibrinolytica en antiplaatjestherapie zijn waarschijnlijk niet van waarde.

Bij kinderen met een typische HUS volstaat ondersteunende therapie en heeft onderzoek nog geen bewezen effectiviteit van plasmatherapie laten zien. Bij volwassenen met HUS, recidiverende vormen van HUS en wanneer er neurologische symptomen zijn, wordt er wel plasmatherapie toegepast. Dit heeft een nuttig effect op de hematologische afwijkingen, maar het is onduidelijk of plasmatherapie invloed heeft op het nierfunctieherstel.

Bij de vormen van HUS en TTP waar een duidelijk uitlokkend moment aan te tonen is, richt de primaire behandeling zich ook hierop. De prognose van de typische vorm van HUS is goed. De atypische vorm heeft een duidelijk somberdere prognose: deze vorm recidiveert vaker en leidt nogal eens tot nierinsufficiëntie.

Ziekte van de nier: tubulo-interstitiële nefritis

Tubulo-interstitiële nefritis is een ontstekingsreactie ter hoogte van het interstitium, waardoor de tubuli worden beschadigd. De glomeruli en vaten worden hierbij niet aangetast. We kunnen onderscheidt maken tussen acute en chronische tubulo-interstitiële nefritis.

Acute tubulo-interstitiële nefritis
Hierbij treden plotseling symptomen op van acute nierinsufficiëntie, soms met oligoanurie. Hypertensie en oedeem worden niet vaak aangetroffen bij de acute vorm. Steriele pyurie en leukocytcilinders worden vaak aangetroffen. De urine heeft geen goede samenstelling: glucosurie, aminoacidurie, uricosurie, verminderde fosfaatterugresoprtie, natriumverlies en verminderde kaliumexcretie. De verminderde GFR wordt verklaard door een toegenomen druk in het interstitium, waardoor de filtratie wordt tegengegaan (terugvloeien van filtraat, beschadigde tubuli en toegenomen tubuloglomerulaire feedback).

De diagnose kan alleen worden bevestigd met een nierbiopt, waarin ontstekingsinfiltraat en oedeem wordt gevonden, maar geen interstitiële fibrose (kenmerk van de chronische vorm). De tubuli worden ernstig beschadigd, meestal is er ontstekingsinfiltratie door het epitheel, necrose en celproliferatie. Acute tubulo-interstitiële nefritis is veel voorkomend, en is meestal geassocieerd met het gebruik van bepaalde geneesmiddelen. Andere oorzaken zijn: infectieziekte, systeemaandoeningen en rejectie van een niertranspltaat. Op de echo zijn meestal homogeen grote nieren te zien.

Acute tubulo-interstitiële nefritis wordt gezien als een overgevoeligheidsreactie op een bepaald geneesmiddel. Vaak is er sprake van een cellulaire immuunrespons, waarbij ontstekingscellen het interstitium infiltreren. Begeleidende symptomen zijn vaak koorts, huiduitslag, perifere eosinofilie en artralgieën passen bij een geneesmiddelenreactie.

Als het mogelijk is, wordt de oorzakelijke factor aangepakt. Eventueel kunnen corticosteroïden het herstel bevorderen (het effect is nog niet helemaal duidelijk). Acute tubulo-interstitiële nefritis heeft een goede prognose. Na enkele maanden kan de nierfunctie volledig herstellen. Soms kan er verslechtering naar chronische tubulo-interstitiële nefritis plaatsvinden. Hierbij kan geen totale herstel meer optreden.

Chronische tubulo-interstitiële nefritis

Bij chronische tubulo-interstitiële nefritis ziet men infiltratie, oedeem en interstitiële fibrose. Het ontstekingsinfiltraat is langdurig aanwezig en gaat gepaard met atrofie van de tubulus en fibrose. Er is daarnaast verlies van epitheliale celadhesie, doorbreken van het tubulaire basaalmembraan en verhoogde celmigratie. Het klinisch beeld van chronische pyelonefritis is traag en sluimerend. Er is een verminderd concentrerend vermogen van de nier, met verlies van water en zout, verminderde K+ secretie en acidose. De diagnose kan worden bevestigd door radiologisch onderzoek en pathologische bevindingen. Hieronder staan verschillende oorzaken:

• Toxische stoffen en geneesmiddelen

• Analgetica-nefropathie
  Het gaat om combinatie preparaten van pijnstillers en verslavingsverwekkende stoffen. Deze kunnen een trage nieraantasting met papilnecrose geven.

• Infecties en obstructieve nieraandoeningen
  obstructieve aandoeningen zijn onder andere vesico-ureterale reflux, obstructie van de urinewegen, analgeticanefropathie.
  Bij infectie zijn er symptomen die lijken op lage urineweginfectie, flank- en buikpijn, asymptomatische bacteriurie en lichte temperatuurstijging.

Week 3

Deel 1: Hoorcolleges

HC 9 – Zuur-base evenwicht

De extracellulaire concentratie H+ is ongeveer gelijk aan de intracellulaire concentratie H+. H⁺ ionen zijn reactief en binden aan negatief geladen deeltjes. De meeste eiwitten in het bloed bevatten negatief geladen delen. Deze negatieve ladingen dragen bij aan de specifieke tertiaire structuur van een eiwit. Het krijgt dan bijvoorbeeld de functie enzym. Bij binding van een H⁺-ion aan een deel met een negatieve lading vindt er een configuratieverandering plaats waardoor de tertiaire structuur van het eiwit en de functie verandert.

De H⁺ concentratie in het bloed is heel laag, namelijk constant 40 nmol/l. De pH staat gelijk aan de –log van de H⁺ concentratie, dus –log[H⁺]. De pH van het bloed ligt ongeveer tussen de 7,35 en de 7,45 en is gemiddeld 7,4. De H⁺ concentratie is in vergelijking met andere stoffen in het bloed heel erg laag.

Bij een alkalose is de pH hoog door een gedaalde H⁺ concentratie. Bij een acidose is de H⁺ concentratie gestegen, wat leidt tot een daling van de pH.

In het menselijk lichaam wordt veel meer zuur dan base geproduceerd. Het gaat om twee soorten zuur:

• Koolzuur (H₂CO₃). Dit is in feite CO₂, het is een potentieel zuur omdat het met H⁺ H₂CO₃ kan vormen. Hiervan wordt veel geproduceerd, zo’n 15.000 mmol/dag. CO₂ is vluchtig, het kan via de longen worden uitgescheiden.

  • Het ontstaat uit de complete oxidatie van koolhydraten en vetten waarbij CO₂ en H₂Oontstaan. Ook kan het ontstaan uit de oxidatie van neutrale aminozuren waaruit ureum, CO₂ en H₂Oontstaan.

• Niet-koolzuur. Dit ontstaat uit anorganische en organische stoffen. Er wordt zo’n 70 mmol per dag van geproduceerd. Omdat deze stof niet vluchtig is wordt het uitgescheiden via de nieren.

  • Het ontstaat uit de oxidatie van aminozuren (zwavel-bevattende aminozuren en kationische aminozuren), en fosfaat-bevattende stoffen, uit de productie van organische zuren en uit incomplete oxidatie van koolhydraten en vetten (bijvoorbeeld bij septische shock of anaërobe inspanning).

In het lichaam wordt ook nog een beetje base geproduceerd door middel van oxidatie van anionische aminozuren en organische anionen. Dit is in de vorm van HCO3-.

De productie van niet-vluchtig zuur en de productie van niet-vluchtige base vormen samen een netto productie van ongeveer 70 mmol H⁺ per dag. In de tijd voordat de zuren worden uitgescheiden is buffering nodig, omdat er anders een acidose kan ontstaan.

Vluchtig zuur (CO₂)

Op weefselniveau is de pCO₂ hoog en de pO₂ laag. Het CO2 diffundeert vanaf het weefsel de rode bloedcellen in. Hier wordt een klein gedeelte van het vrijgekomen CO₂ direct gebonden aan Hb. Uit de rest wordt onder invloed van het enzym koolzuuranhydrase H₂CO₃ uit gevormd. Dit dissocieert weer in H⁺ en HCO₃^-. De hemoglobine moleculen hebben, wanneer zij aankomen in het weefsel, zuurstof gebonden. Het O2 zal van het hemoglobine loslaten en in plaats daarvan zullen de H+ ionen aan het hemoglobine binden. Hb is dus een hele belangrijke buffer in ons lichaam. Het HCO3- wordt uit de cel getransporteerd en ingewisseld voor Cl-.

In de longen werkt dit principe andersom. Daar is de pCO₂ in het weefsel heel erg laag waardoor de reactie in de erytrocyten de andere kant op gaat lopen. Omdat het CO₂ vanuit de erytrocyt het longweefsel in diffundeert en door ventilatie wordt verwijderd is er maar weinig CO₂ aanwezig in de erythrocyt. Het CO2 gebonden aan hemoglobine zal vrijkomen en weg diffunderen. O2 diffundeert juist vanaf de alveoli de rode bloedcel in. Het H+ wat hieraan gebonden was komt vrij. Dit zal samen met het HCO3- , dat weer opgenomen wordt uit de extracellulaire vloeistof, via H2CO3 worden omgezet in CO2 en H2O. Het vrijgekomen CO2 diffundeert de cel uit naar de alveoli.

Zie afbeelding 1

Niet-vluchtige zuren

De nier heeft twee functies is de regulatie van het zuur-base evenwicht. Enerzijds zorgt het voor de resorptie van het gefiltreerde HCO3-. Anderzijds zorgt het voor de uitscheiding van de metabole H+ belasting (niet vluchtige zuren). Dit is ongeveer 70 mmol H+ per dag.

In een normale situatie is de concentratie HCO3- in het plasma 24 mmol/L. De nieren filtreren per 24 uur ongeveer 150 L. Dit zou betekenen dat er per dag 3600 mmol HCO3- verloren zou gaan met de urine. De nieren resorberen al dit gefiltreerde HCO3- in de proximale tubulus terug. Dit is van belang omdat HCO3- de belangrijkste buffer is in ons lichaam. Wanneer het bicarbonaat niet zou worden teruggehaald zou de buffercapaciteit negatief beïnvloed worden.

Het gefiltreerde HCO3- wordt in de brush border van de proximale tubulus onder invloed van koolzuuranhydrase omgezet in H₂CO₃ wat uiteenvalt in CO2⁺ en H2O. Het wordt eigenlijk weggetitreerd doordat er een hoge H+ concentratie is. Deze stoffen worden opgenomen in de tubuluscel, waar zich ook koolzuuranhydrase bevindt. In de tubuluscel heerst een lage H+ concentratie doordat de Na-H transporter aan de luminale zijde het H+ constant naar het lumen pompt in uitwisseling met natrium. Deze pomp kan zijn werking blijven doen doordat aan basolaterale zijde een N-K-ATPase de concentratie natrium in de cel laag houdt, waardoor er een concentratiegradiënt voor natrium ontstaat. Door de lage H+ concentratie wordt het opgenomen CO2 en H2O door het koolzuuranhydrase in de cel weer omgezet in H2CO3, wat uiteenvalt in H+ en HCO3-. Het H+ wordt door de Na-H transporter naar het lumen getransporteerd. Het HCO3- verlaat de cel aan de basolaterale zijde (samen met Na⁺).

Uit het aminozuur glutamine wordt in de tubuluscel NH₄⁺ geproduceerd wat kan worden uitgewisseld met Na⁺ uit het lumen, Een deel van het NH4+ valt uiteen in de NH3 en H+. Het NH3 diffundeert ook naar het lumen. Uit glutamine kan de tubuluscel ook HCO3- produceren.

Zie afbeelding 2

In de distale tubuluscel wordt uit H₂CO₃ met behulp van koolszuuranhydrase H⁺ en HCO₃^- gevormd. HCO₃^- wordt aan de basale kant van de cel uitgescheiden via een pompje en H⁺ via een pompje aan de luminale zijde. Tubuluscellen kunnen geen sterke H⁺ gradient opbouwen. In de urine moet H⁺ dus gebufferd worden. Dit gebeurt in de eerste plaats aan gefiltreerd fosfaat. Fosfaat wordt ook passief gefiltreerd in de glomeruli en komt in de tubuli terecht. De fosfaathoeveelheid wordt niet gereguleerd en is dus afhankelijk van onder andere het dieet. Een tweede molecuul dat als buffer dan functioneren is NH₃. Dit is in het merg van de nier aanwezig en kan het lumen in diffunderen. Door binding van H+ wordt NH₄⁺ gevormd. Dit kan niet meer terug diffunderen, omdat het geladen is. Het NH3+ dat in het lumen aanwezig is wordt in de proximale tubulus gevormd uit het aminozuur glutamine.

Zie afbeelding 3

Er wordt ongeveer 70 mmol niet-vluchtige zuren per dag geproduceerd. 30 mmol verlaat het lichaam gebonden aan HPO₄^2- en 40 mmol verlaat het lichaam gebonden aan NH₃. De fosfaatbuffer is niet reguleerbaar. Het is dus een passief mechanisme. De NH3 productie kan wel gevarieerd worden. Wanneer er een sterk verhoogd zuuraanbod is, zullen de proximale tubuluscellen meer NH3 gaan produceren.

De renale H⁺ excretie wordt goed gereguleerd. Wanneer er sprake is van een extracellulaire pH daling zullen de volgende processen worden geactiveerd:

• Toegenomen Na/H uitwisseling in de proximale tubulus.

• Toegenomen activiteit van de basolaterale Na-bicarbonaat co-transporter in de proximale tubulus.

• Toegenomen NH₄⁺ productie uit glutamine in de proximale tubulus.

• Toegenomen activiteit van het H⁺ pompje in de verzamelbuis.

Het resultaat is een toegenomen H+ excretie en een toegenomen productie van bicarbonaat,

Wanneer gezonde personen en patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie exogeen zuur krijgen toegdiend zal de bicarbonaat concentratie in het bloed bij gezonder personen veel minder hard dalen dan bij de patiënten. Dit komt doordat gezonde proefpersonen de aan NH3 gebonden H+ ionen enorm kunnen laten toenemen door de productie van NH4+ te laten toenemen. Mensen met een nierinsufficientie kunnen dit niet, Daardoor verbruiken zijn veel meer bicarbonaat.

Soorten buffers

H⁺ ionen moeten gebufferd worden. Er zijn op twee plekken buffers aanwezig: in het bloed (extracellulair) en binnen de cellen. In het bloed zijn de belangrijkste buffers bicarbonaat/CO₂ (ca. 25 mmol/L), fosfaat (ca. 1 mmol/L) en eiwitten. In de cellen zijn de belangrijkste buffers eiwitten (voornamelijk hemoglobine in erytrocyten) en organische en anorganische fosfaten. Ook het bot kan veel H⁺ bufferen, dit doet het door uitwisseling met calcium. Dit verklaard ook waarom er bij mensen met een chronische acidose osteoporose ontstaat. In totaal gaat het ongeveer om 3000 mmol buffersubstantie per dag.

Belangrijkste extracellulaire buffersysteem: CO₂+ H₂O ↔ H₂CO₃ ↔ H⁺ + HCO₃^-. Zowel de regulatie van de longen (CO2 regulatie) als de nieren (HCO3- regulatie) heeft hier een belangrijke invloed op.

Bij de Henderson-Hasselbalch vergelijking:
Met behulp van deze vergelijking kun je de primaire zuur-base stoornissen begrijpen en verklaren. Dit wordt geïllustreerd door afbeelding 4.

Primaire zuur-base stoornissen

De H⁺ concentratie kan te hoog (acidose) of te laag zijn (alkalose).

Bij een acidose is er een laag pH. Het kan veroorzaakt worden door:

• Een te laag HCO₃^-. Dit heet een metabole acidose. Dit kan gecompenseerd worden door het getal onder in de breuk in dezelfde richting te laten veranderen, dus de pCO₂ omlaag te brengen. Dit betekent dat er hyperventilatie op moet treden. Als beide getallen dalen wordt de pH minder gestoord. De compensatie is echter nooit volledig. De pH verandering is alleen minder groot geworden.

• Een te hoge pCO₂. Dit kan bijvoorbeeld ontstaan bij een hypoventilatie, de pCO₂ in het bloed wordt dan te hoog waardoor het getal onder in de breuk groter wordt. De pH zal dan lager worden. Dit noemen we een respiratoire acidose. Dit kan gecompenseerd worden door renaal meer HCO₃^- vast te houden. Ook deze compensatie kan nooit volledig zijn.

Bij een alkalose is er een te hoog pH. Een alkalose kan ook ontstaan uit twee primaire stoornissen:

• Een te hoog HCO₃^-. Dit wordt een metabole alkalose genoemd en kan gecompenseerd worden door pulmonale CO₂ retentie (hypoventilatie). Ook deze compensatie kan nooit volledig zijn.

• Een te lage pCO₂. Dit wordt een respiratoire alkalose genoemd en kan gecompenseerd worden door renaal bicarbonaat verlies. Ook deze compensatie kan nooit volledig zijn.

Dit zijn de vier primaire zuur-base stoornissen.

Extracellulaire buffering met behulp van HCO₃^- gaat heel snel (onmiddellijk) en respiratoire buffering door vermindering van de pCO₂ gaat redelijk snel (minuten-uren). De intracellulaire buffering en buffering uit bot gaat minder snel (dit kost een paar uur). De oplossing van het probleem (meer H⁺ ionen uitscheiden via de nier) duur heel erg lang (uren-dagen).

HC 10 – Longziekten

Pleura-aandoeningen

De pleura bekleed de beide longen. Je hebt een pariëtale pleura (tegen thoraxwand) en een viscerale pleura (tegen de long) met daartussen een holte gevuld met vocht. Het creëert een vacuum, waardoor de long uit elkaar wordt getrokken. Het zit als het ware vast aan de thoraxwand.

Het pleuravocht is afkomstig uit de longcapillairen en uit de lymfevaten uit de thoraxwand. Het vocht uit de capillairen wordt door de hydrostatische druk uit de capillaire vaten gedrukt. Dit vocht wordt weer afgevoerd door lymfevaten.

Afwijkingen in de pleura kunnen zijn:

• Pleuravocht. Hier zijn verschillende vormen van:

• Transudaat (waterig vocht met relatief weinig eiwitten). Bij (linkszijdig) hartfalen kan er een verhoogde druk ontstaan in het pulmonale vaatbed waardoor er meer vocht uittreedt uit de capillairen. Er gaat hierdoor dus meer vocht naar de pleuraholte. Normaal voert het lymfesysteem het overmatige vocht af. Bij hartfalen raken de lymfevaten overvoerd waardoor de pleuraholte gaat groeien, omdat er meer vocht in komt. Oorzaken zijn:

• Hartfalen (40%).

• Hypoproteïnemie.

• Hypothyreoïdie.

• Syndroom van Meigs: ovarium tumor + pleuravocht rechts. Normaal geeft een maligniteit exudaat. Dit is dus een uitzondering.

• Pericarditis.

• Exsudaat. Eiwitrijk vocht wat het gevolg is van een pleuritis veroorzaakt door een ontsteking of tumor. Bij een pleuritis horen klachten van dyspnoe, hoesten (droge prikkelhoest), thoracale pijn en algemene symptomen afhankelijk van de oorzaak. De pariëtale pleura is extreem gevoelig, de viscerale pleura niet. Bij lichamelijk onderzoek wordt bij een pleuritis een tachypnoe gevonden en een uitgezette thoraxhelft. Daarnaast is er sprake van een matte of verkorte percussietoon en een verzwakt tot opgeheven ademgeruis. Het pleuravocht gaat de long in elkaar duwen. De long wordt hierdoor kleiner. Hierdoor ontstaat de tachypneu. Dit is erg vermoeiend daarnaast is er veel sprake van veel dode ruimte ventilatie waardoor dit erg ineffectief is. Oorzaken zijn:

• • Pneumonie.

  • Tuberculose.

  • Na CABG of na myocard infarct.

  • Carcinoom.

  • Callagenose.

• Pus. Dit wordt ook wel empyeem genoemd en kan komen door een ontsteking. Bij deze ontsteking zijn er veel neutrofielen aanwezig en kunnen de bacteriën uit de bacteriën gekweekt worden. Dit kan optreden na een longontsteking. Vaak is de patiënt dan eerst klachtenvrij en komt later terug met nieuwe klachten. Bij een contrast CT is er een aangekleurde holte te zien. Er moet drainage en spoeling optreden en antibiotica worden toegediend. Als dit niet helpt moet de chirurg aan de pas komen.

• Bloed. Dit heet een hematothorax en is het gevolg van een trauma of een tumor. Je ziet het vooral wanneer er sprake is van een gebroken rib. Onder de rib loopt de a. intercostalis, die bij een breuk beschadigd kan raken. Andere oorzaken zijn schotwonden of maligniteiten.

• Chylus. Wanneer er een fors trauma is van de thorax of er sprake is van een tumor, kan trauma van de ductus thoracicus ontstaan. Deze voert vocht af uit de darm en loopt door het mediastinum. Dit wordt een chylothorax genoemd. Het vocht ziet er uit als koffiemelk.

• Pneumothorax. De long kan alleen functioneren als er vacuüm heerst in de pleuraholte waardoor de long vast wordt gezogen aan de thoraxwand. Bij een pneumothorax is dit vacuum verdwenen en is er lucht in de thorax terecht gekomen. Klachten die passen bij een pneumothorax zijn dyspnoe, pijn op de borst, moeite met doorademen en eventueel tachycardie of shock. Bij lichamelijk onderzoek wordt gezien dat de patiënt kortademig is, dat er sprake is van een oppervlakkige ademhaling, een uitgezette thorax, een hypersonore percussie en een verminderd of opgeheven ademgeruis. Het verschil met de pleuritis is eigenlijk alleen het geluid bij de percussie.
  De therapie van de pneumothorax is als volgt:

  • Expectatief.

  • Bedrust geven.

  • Thoraxzuigdrainage. De patiënt moet de arm onder het hoofd leggen omdat dan de ribben uit elkaar getrokken worden. Onder plaatselijke verdoving kan dan een drain worden ingebracht aan de bovenkant van de rib. Er wordt afgezogen onder water, dit wordt een waterslot genoemd. Er kan dan alleen lucht afgezogen worden. Dit kan niet terug.

  • Chemische pleurose. Dit wordt toegepast wanneer de pneumothorax meerdere keren terugkomt.

  • Thoracoscopie + rubbing (schade aanrichten waardoor vergroeiing plaatsvind) of pleurectomie

  • Thoracotomie met pleurectomie

Er zijn een aantal soorten pneumothorax:

• • Idiopatisch/spontaan. Deze treedt vanzelf op. In de pleura visceralis kan een bleb voorkomen (een blaasje) en deze kan knappen. Een bulla is een groter blaasje waardoor bij een scheur hierin een lek van de long naar de pleuraholte ontstaat. Dit treedt op bij longemfyseem.

  • Secundaire pneumothorax. Dit wil zeggen dat er onderliggend longlijden is, bijvoorbeeld:

    • COPD.

    • Congenitale bulla.

    • Astma.

    • Pneumonie.

    • Longtumor.

    • Cystic fibrosis.

    • Lymfangiomyomatosis.

    • Oesofagus ruptuur.

  • Iatrogeen. Dit houdt in dat de pneumothorax traumatisch ontstaan is, of dat de arts aansprakelijk is.

    • Traumatisch:

      • Open thoraxverwonding.

      • Thoraxcompressie, inclusief reanimataie.

    • Iatrogeen:

      • Aspiratie.

      • Subclavia catheter.

      • Positieve druk beademing.

      • Intercostaal blok.

      • Longbiopsie.

  • Een spanningspneumothorax. Hierbij is er sprake van een scheurtje in de long waardoor er bij elke ademhaling lucht in de pleuraholte terecht komt. De lucht kan niet meer terug (éénrichtingsverkeer). Er is sprake van een soort ventielwerking. Bij elke ademteug blaast de patiënt zich meer op. Om dit te verhelpen moet er iets in de thoraxholte gestoken worden waardoor de lucht kan ontsnappen.

  • Hemato-/Hydro-/pyopneumothorax. Dit houdt in dat er bloed, vocht of pus in de pleuraholte zit.

• Tumoren van de pleura. Dit betreft meestal een mesothelioom (gerelateerd aan asbest) of metastasen. Bij metastasen op de pleura, meestal parietaal, raakt langzaam de vochtafvoer verstoord. Maligne cellen kunnen afkomstig zijn van een bronchuscarcinoom (35-45%), een mammacarcinoom (20-25%) of een adenocarcinoom zonder bekende oorzaak (12%). Bij een bronchuscarcinoom zijn de vooruitzichten, in tegenstelling tot het mammacarcinoom wat goed behandelbaar is, vaak erg slecht. Voornamelijk hematogene metastasen kunnen een pleuritis carcinomatosa veroorzaken. Doorgroei van een tumor in de pleura veroorzaakt veel minder vaak pleuravocht. De behandeling van pleuritis carcinomatosa is als volgt:

  • Behandeling van de onderliggende oorzaak.

  • Lokale therapie:

    • Pleurapunctie.

    • Thoraxzuigdrainage. Met behulp van een drain wordt het pleuravocht verwijderd.

    • Chirurgische pleurectomie. Dit wordt vrijwel nooit meer gedaan, alleen wanneer de prognose goed is.

    • Pleurodese. De twee vliezen van de pleuraholte kunnen aan elkaar vergroeien door een irriterende stof (gejodeerde talk/talkoplossing, zure tetracycline, doxycycline of bleomycine) in te brengen. Door de irritatie ontstaat er een pleuritis waarop het lichaam reageert met ingroei van cellen en groeifactoren zoals TGF-β. Hierdoor worden fibroblasten geactiveerd die zorgen voor verbindweefseling. Pleurodese is dus eigenlijk een methode om de pleuraholte te verbindweefselen. Dit is heel pijnlijk en het succespercentage is wisselend.

  • Radiotherapie van de mediastinale klieren.

HC 11 – Inleiding longfunctie

Spirometrie

De natte spirometer bestaat uit een vat met water, waarin omgekeerd een ander vat hangt. Er loopt een buis van de mond van de patiënt naar het omgekeerd vat, De vat gaat omhoog wanneer erin geblazen wordt en de pen aan de katrol registreert de beweging op een stuk papier. Er worden hiermee dus volumina geregistreerd, In de onderstaande afbeelding staat deze spirometer weergegeven.

Zie afbeelding 5

Tegenwoordig wordt er gebruikt gemaakt van een pneumotachograaf. Deze meet niet zoals de natte spirometer volumina, maar het meet flows. Het apparaatje bevat een gaasje (membraan) met een kleine weerstand waardoorheen de patiënt zijn lucht blaast. Door deze weerstand wordt een drukverval veroorzaakt. Omdat de weerstand van het gaasje bekend is en het drukverval gemeten kan worden kan met behulp van de formule: Δ P / R = F, de flow berekent worden. Door de flow te integreren kunnen voluminas berekent worden. Voluminas kunnen ook omgerekend worden naar flows door te differentiëren tegen de tijd.

• Volume metingen:

  • Statisch:

    • De vitale capaciteit (VC_in/ex). Hiervoor moet de patiënt eerst helemaal inademen en dan helemaal uitademen (de expiratoire vitale capaciteit) of eerst helemaal uitademen en dan helemaal inademen (de inspiratoire capaciteit). De inspiratoire capaciteit is altijd iets hoger. Dit komt doordat je bij expiratie sommige luchtwegen dichtdrukt, waardoor een deel van de lucht niet naar buiten kan. Dit wordt air-trapping genoemd. Bij mensen die lang gerookt hebben (40 pack years) wordt de expiratoire capaciteit veel lager dan de inspiratoire capaciteit. Er is dus sprake van veel air-trapping.

    • Het expiratoir reservevolume (ERV). Dit is de hoeveelheid lucht die uitgeblazen kan worden na een normale uitademing. Mensen met een wat hoog BMI hebben vaak een wat lager ERV. Dit komt doordat het vetschort drukt de thorax in elkaar, waardoor het ademniveau naar beneden gaat. De ondervelden worden in elkaar gedrukt, waardoor deze niet goed geventileerd worden. Hier is de gaswisseling niet goed, waardoor de saturatie bij deze personen lager is dan normaal. Deze mensen hebben een lage arteriële pO2. Wanneer een fietstest wordt gedaan, gaan deze mensen hard ventileren waardoor de pO2 omhoog schieten.

    • De inspiratoire capaciteit (IC). De hoeveelheid lucht die na een normale uitademing maximaal kan worden ingeademd. Deze wordt beïnvloedt door het proces van air-trapping.

  • Dynamisch:

    • FEV₁: de forced expiratory volume in 1 seconde. Deze is te meten tijdens de 1^e seconde van uitademing bij de FVC. Dit is een maat voor de weerstand van de luchtwegen. Als deze waarden door elkaar gedeeld worden kan het percentage van wat iemand van het totale longvolume uit kan blazen per seconde worden berekend. Hoe kleiner deze waarde, hoe obstructiever je bent. Hoe groter de FEV1, hoe beter. Er bestaan dus geen te hoge waarden.

    • FVC: de geforceerde vitale capaciteit. De patiënt wordt niet de tijd gegund om rustig helemaal in en uit te ademen (dat is de vitale capaciteit), maar moet dit onder geforceerde omstandigheden doen. Hij moet dus na volledige inademing zo hard en snel mogelijk volledig uitademen. Het longweefsel comprimeert door het hele snelle uitademen. De slappe longwegen zullen samen vallen. De FVC is dus altijd lager dan de statische VC, hoe lager hij is, hoe zieker de patiënt is.

  • Flow:

    • De maximum mid expiratory flow (MMEF).

Spirogram

Het teugvolume (TV) is het volume dat je ademt als je rustig in en uit ademt. Als je normaal hebt uitgeademd kun je nog een extra hoeveelheid uitademen. Dit is de expiratoire reserve capaciteit (ERV). De long zijn nu nog steeds niet helemaal leeg. De hoeveelheid lucht die nog in de longen zit is het reserve volume (RV). De functionele residu capaciteiten (FRC) is het reserve volume plus de expiratoire reserve capaciteit. Deze geeft het normale ademniveau aan. Het volume dat je na een normale inademing nog extra kunt inademen wordt de inspiratoire reserve capaciteit genoemd. Samen met de ERV vormt dit de vitale capaciteit. Voor de totale longinhoud moet hier het reserve volume nog bij opgeteld worden. Bij restrictie zijn de longen verlittekend, waardoor de totale longinhoud is verminderd.

Zie afbeelding 6

Flow-volume curven

Bij een obstructieve afwijking zal de FEV1 laag zijn. De FVC is nog normaal. Met de FEV1/FVC ratio is een maat voor hoe snel je bij een bepaald longvolume kunt uitademen. Hoe lager deze ratio, hoe obstructiever je bent.

De FVC is een volumemaat die in de F-V curve op de x- as wordt gezet. Vervolgens wordt elk punt gedifferentieerd tegen de tijd. Boven de x-as is de uitademing en onder de x-as is de inademing die erop volgt.

De piek expiratoire flow (PEF) geeft de situatie aan van de centrale luchtwegen aan. Dit is de eerste lucht die je als eerste uitademt. Later komt de lucht pas uit de perifere luchtwegen. Hierdoor is de vorm van de curve kenmerkend voor bepaalde problemen. Wanneer er een obstructie is van de centrale luchtwegen zal de PEF laag zijn. De MEF is de maximale expiratoire flow op grond van hoeveel procent er nog uitgeademd moet worden. Bij een te lage MEF25 is er een perifere obstructie. Door naar deze getallen te kijken kan dus gespecificeerd worden waar het probleem zich precies bevindt.

Zie afbeelding 7

Flow volume curves geven de maximale flows aan. Het belangrijke van de flow-volume curves zijn dus de inspanningsonafhankelijkheid. Dit betekent dat de expiratoire flows niet kunnen stijgen boven dit gemeten maximum. Als de vervormbaarheid van de longen groot is: de luchtwegen zijn slap, dan zullen de flows laag zijn. Dit betekent dat er een sterke afname van de diameter is. Bij stugge luchtwegen door verlittekening kunnen er geen grote excursies worden gemaakt (diep in en uit ademen) maar de flows zullen nog goed zijn. Er is dus een gering afname van de diameter.

Ongeacht de kracht die geleverd wordt bij het uitademen, kan de flow dus nooit boven de maximale flow van de specifieke patiënt uit kan komen. Dit heeft te maken met de equal pressure point theorie. Deze is gebaseerd op de elasticiteit (recoil) van longweefsel. Bij een geforceerde uitademing vindt er compressie van de long plaats door druk van buiten waardoor het longvolume afneemt (comprimeert). De mate hiervan hangt voor een groot deel af van de stugheid van de luchtwegen. Bij slappe luchtwegen zal dit meer afnemen dan bij stugge luchtwegen.

Bij passief ademen is de druk in het longweefsel ongeveer 0. In de alveoli zelf heerst door de elasticiteit een bepaalde druk. Over het verloop van de luchtbuis vindt drukverval plaats vanuit de alveoli tot 0 in de mond. Doordat de druk in de luchtwegen hoger is dan de druk van het longweefsel, blijven de luchtwegen open. Als er geforceerd uitgeademd wordt, stijgt de druk van het longweefsel. Deze druk wordt opgeteld bij de normale druk in de alveoli. Nog steeds vindt er in het verloop van de luchtwegen een drukverval plaats naar 0 in de mond. Door de toegenomen weefseldruk is zal de druk van het longweefsel in het verloop van de luchtwegen de druk in de luchtwegen gaan overheersen. Hierdoor collaberen de luchtwegen.

Normaal waarden en afwijkingen

De normaalwaarden worden gebaseerd op de gemiddelde longfunctie van een gezond cohort mensen. Dit wordt uitgerekend op grond van geslacht, lengte en leeftijd. Met behulp van de regressievergelijking wordt het verband van deze factoren met de longfunctie weergeven.

• Mannen:

• Vrouwen:

Er is altijd een normaal gebied, hierin is spreiding. 5% van de mensen vallen buiten deze normaalwaarden (te lage longfunctie), Dit is 1.64 maal de residuale standaarddeviatie. Voor de FEV1 bij vrouwen is dit 0.62 en voor mannen 0.84. Met deze waarden kunnen de upper en lower limit worden berekend.

Sommige mensen moeten een enorm verlies aan longfunctie hebben voor we ze ziek gaan noemen, omdat zij een hogere longfunctie bij aanvang hadden. Het wil dus niet zeggen dat iemand gezond is wanneer zijn waarden tussen de normen liggen. Bij klachten moet dus altijd voor langere tijd gecontroleerd worden.

Wanneer een curve aan het eind stijl naar beneden loopt houdt dit in dat de uitademing niet helemaal goed is afgemaakt, maar plots is opgehouden. De FVC is dan te klein, waardoor ook de verhouding FEV₁/FVC te groot wordt. Zo’n curve is dus niet bruikbaar. Er wordt dan gedacht aan restrictie terwijl het een obstructieve flow-volume curve zou kunnen zijn.

COPD

COPD is een aandoening waarbij de longen elasticiteit verliezen. Hierdoor wordt de normale druk in de alveoli lager. Als gevolg van deze gedaalde druk in de luchtwegen zullen de luchtwegen al bij een kleinere weefseldruk worden dichtgedrukt. Bij COPD toont de flow-volume curve een holle curve. Hoe holler deze curve, hoe obstructiever je bent. Het kan zelfs zo erg zijn dat deze mensen in rust al hun maximale flow bereiken. Mensen met COPD ademen constant op een hoog ademniveau.Ze trekken daardoor de luchtwegen meer uit elkaar om uit te kunnen ademen. Dit wordt hyperinflatie genoemd. Typisch bij COPD zijn:

• Een verlaagde FEV₁.

• Normaal FVC door normaal longvolume

• Dus een gedaalde FEV₁/FVC (tiffeneau index).

De NHG standaard voor COPD luidt als volgt: bepaal de FEV1, de FVC en een flow-volume curve. Herhaal de meting na bronchusverwijding. Een FEV1/FVC-ratio van <0.7 na bronchusverwijding wijst op COPD.

Wanneer een normale longfunctie geblazen wordt is COPD echter niet uitgesloten.

Diffusiecapaciteit

Zowel bij astma als bij COPD is er sprake van een luchtwegobstructie. Het onderscheid is soms moeilijk te maken, maar kan met behulp van de diffusiecapaciteit. Dit is een maat voor hoe goed het alveolaire membraan in staat is zuurstof te transporteren naar het hemoglobine in de erytrocyt. De diffusiecapaciteit wordt beïnvloedt door de hoeveelheid gaswisselend oppervlak, de ventilatie heterogeniteit en de dikte van de alveolaire membraan.

Bij COPD is er veel gaswisselend oppervlak verdwenen en zitten de longen vol met mucus waardoor er geen lucht doorheen kan stromen. Er zijn dus gebieden die niet van verse lucht kunnen worden voorzien: ventilatie inhomogeniteit. Het bloed dat door die capillairen stroomt, kan geen zuurstof opnemen en verlaat de longen dus weer met dezelfde lage saturatie als waarmee het binnenkwam.

Bij interstitiële longsziekten zie je een afname van de diffussiecapaciteit doordat er een toename is van de dikte van de alveolaire membraan door verlittekening.

De diffusiecapaciteit voor O2 is niet meetbaar. Om de diffusiecapaciteit te meten wordt een klein beetje CO (0.3%) toegediend. Dit is fysisch-chemisch identiek aan O2. Vervolgens wordt gekeken hoe snel dit in 10 seconde uit de uitgeademde lucht verdwijnt. Hoe beter de diffusie is, hoe sneller dit gaat. Hoe groter het verschil in CO-concentratie is tussen inspiratie en expiratie, hoe beter de diffusie. De volgende waarden kunnen worden bepaald:

• Kco: maat voor de passagesnelheid van CO over de alveolaire membraan. (kwaliteit van het transport). Als je een halve long hebt die niet functioneert, maar de rest van de long doet het nog wel goed, is deze waarde normaal.

• TLco: maat voor het totaal transport van CO over de alveolaire membraan.

• V_A/TLC: maat voor de ventilatie heterogeniteit (>0,85 is normaal)

Bij astma zijn er geen disfunctionerende alveolaire membranen, dan moet de diffusiecapaciteit dus in principe normaal zijn. Bij COPD is de diffusiecapaciteit wel verminderd.

COPD is niet reversibel. Het enige wat gedaan kan worden is de patiënt laten stoppen met roken. Er kan nooit vertrouwd worden op één enkele meting. Zeker bij mensen die roken moet altijd 2 keer gemeten worden om te bepalen hoe de achteruitgang over de tijd is.

Wanneer de diffusiecapaciteit in rust lager is dan 50% van normaal, zal er bij inspanning waarschijnlijk desaturatie optreden.

De shuntfractie is het deel van bloed dat niet door zuurstof wordt voorzien. In een normale situatie is dit ongeveer 5%.

Plethysmografie

Plethysmografie wordt gebruikt om de totale longinhoud en het residuvolume te meten. Het residuvolume is met spirometrie niet meetbaar.

De lichaamsplethysmograaf is een luchtdichte doos waarmee je eigenlijk de grootte van de longen wilt bepalen. De volgende wet is geldig, de wet van Boyle-Gay-Lussac:

Het ademniveau is het expiratoir reservevolume plus het residuvolume, dit is de functionele residuale capaciteit. Als hierbij de inspiratoire vitale capaciteit wordt opgeteld ontstaat de totale long capaciteit.

Bij emfyseem is de rek uit de longen, hierdoor kunnen deze mensen veel verder inademen dan gezonde mensen. De totale longcapaciteit (TLC) neemt dus toe. Omdat de luchtwegen heel slap zijn wordt ook al bij een rustige uitademing gezien dat de luchtwegen gecomprimeerd raken waardoor het residuvolume (RV) stijgt. Hoe hoger de inspanning die deze mensen leveren, hoe geforceerder de ademhaling en hoe sterker de stijging in het residuvolume (hyperinflatie).

Bij restrictie zijn er stijve luchtwegen en is er juist een afname van de TLC. Er is een relatief hoge FEV1 (niet verhoogd!), maar een lage vitale capaciteit. Hierdoor is de FEV1/VC hoog/normaal of verhoogd.

COPD komt vaak voor bij (ex)rokers van ouder dan 40 jaar. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, maar dit verschil neemt steeds meer af. Mensen met COPD zijn altijd kortademig. Daarnaast hebben zij last van een productieve hoest.

Het is een aandoening die gekarakteriseerd wordt door een niet volledig reversibele luchtwegobstructie.

Er zijn twee typen COPD:

• Pink puffer. Kenmerken:

  • Komt met name voor bij mensen met ondergewicht.

  • Het gaat voornamelijk om emfyseem.

  • Er treedt vaak dyspnoe op.

  • Het gaat om een redelijk normale pO₂ en pCO₂ en geen V/Q mismatch.

  • Door de daling van de recoil treedt een hele hoge TLC op.

  • De diffusiecapaciteit is verlaagd.

  • Er zijn meestal geen cardiale complicaties.

• Blue bloater. Kenmerken:

  • Het gaat meestal om een chronische bronchitis. Bij sommige patiënten staat de emfyseem op de voorgrond, bij anderen de bronchitis.

  • Het komt meer voor bij mensen met overgewicht.

  • Patiënten hoesten veel en geven vaak sputum op.

  • Er is sprake van een lage pO₂, een hoge pCO₂ en een forse V/Q mismatch.

  • De recoil is normaal waardoor er ook een normale TLC is.

  • De diffusiecapaciteit is normaal.

  • Deze patiënten sterven vaak aan hartafwijkingen.

Deel 2 – Interactieve colleges

IC 4 – Longembolie

Een 23-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis. 4 weken geleden is ze bevallen van haar eerste kind. Sinds 2 dagen is ze ziek en heeft ze 38,3 graden koorts. Ze moet hoesten en geeft een iets bloederig slijm op. Ze heeft pijn rechts voor op de borst en is kortademig.

Wat belangrijk is om nog te weten te komen is:

• Of ze rookt/gerookt heeft.

• Wat er allemaal is voorgevallen tijdens de zwangerschap.

• Of er longaandoeningen in de familie voorkomen.

• Of ze verkouden is geweest (of iets dergelijks).

Bloeddruk: RR 135/70, polsfrequentie van 112, niet ziek en of kortademig. Oppervlakkige ademhaling, enkele crepitaties rechts, pleurawrijven (?) drukpijn op de ribben en geen trombotische benen.

X/ECG: geen bijzonderheden. Hb: 8,1/l:12,0 (leukocyten) diff:gb. CRP 24, d-dimeren pos.

Crepiteren ontstaat, omdat de longblaasjes openknappen. Het is een knisperend geluid. Pleurawrijven klinkt als het lopen in de sneeuw. Bij pleurawrijven kan ook pericardwrijven gehoord worden wanneer het probleem zich dichtbij het pericard bevindt. Het onderscheid kan gemaakt worden door de patiënt even te laten stoppen met ademen. Pleurawrijven stopt dan, pericardwrijven continueert.

Bloedgas:

• pH: 7,49. Te hoog, alkalose.

• pCO₂: 30 mmHg. Te laag, hyperventilatie.

• pO₂: 63 mmHg. Te laag, hypoxemie.

• Bicarbonaat 22.1 mmol/L. Net normaal.

• O₂ saturatie 90%. Te laag.

Dit laat duidelijk zien dat het gaat om een probleem van de zuurstofopname. Twee dingen staan in de DD voorop:

• Longembolie.

• Bronchopneumonie-luchtweginfectie.

Longembolie

Een longembolie is de plotselinge afsluiting van een longslagader door een embolus. Het is meestal een losgeraakt stukje trombus dat met de bloedstroom meegesleurd wordt vanuit de aders in de onderste ledematen of het bekken. Ze zijn zelden afkomstig uit het rechter hart, de bovenste ledematen of orgaan venen.

De eerste 15 vertakkingen van de bronchi bevatten nog kraakbeen, daarna is er geen kraakbeen meer aanwezig. Op de alveoli bevindt zich een heel intens vaatnetwerk waar regelmatig rommel in blijft hangen. Normaliter merk je hier echter niks van.

Er kunnen heel veel veranderingen in de longen optreden zonder dat patiënten daar last van hebben. Dit komt, omdat er een grote reservecapaciteit is.

In de long zijn twee bloedvaatstelsels:

• A. Pulmonalis: Het bloed is zuurstofarm en neemt zuurstof op uit de long. In dit systeem in een lage druk aanwezig.

• A. bronchialis: tak van de aorta. Het bevat dus zuurstofrijk bloed. Dit systeem heeft een voedende functie voor de luchtwegen. Dit vaatstelsel neemt geen deel aan de gaswisseling en verlaat de longen als zuurstofarm bloed. In dit systeem is een hoge druk aanwezig.

In de buitenlucht bevindt zich H₂O, CO₂, O₂ en N₂. Het merendeel van de stoffen die we inademen bestaat uit N₂. In de long zal zuurstof worden opgenomen en koolstofdioxide worden afgegeven.

O₂ wordt opgenomen in de bloedsomloop en bindt aan Hb. In het bloed bevindt zich een hele kleine hoeveelheid opgelost zuurstof. De O₂ saturatiecurve geeft de verhouding weer tussen de saturatie aan de erytrocyt en de oplossing van zuurstof in het bloed. De zuurstofspanning is nodig om zuurstof te kunnen afstaan aan het weefsel.

De ventilatie per longgebied verschilt. Onder in de longen is er meer druk op de alveoli, waardoor deze kleiner zijn en er minder goede ventilatie mogelijk is. Bovenin de longen is de druk op de alveoli lager, waardoor deze meer open staan en er goede ventilatie mogelijk is. Ook de perfusie per longgebied verschilt. Als gevolg van de zwaartekracht gaat er meer bloed naar de onderkant van de longen. Hierdoor is in het onderste gedeelte de doorbloeding groter dan de ventilatie en in het bovenste deel is de ventilatie groter dan de doorbloeding. Het middenstuk van de long heeft de beste ventilatie-perfusieverhouding (V/Q=1).

Een embolus sluit de doorbloeding af waardoor er dode ruimte ventilatie optreedt. Er is wel ventilatie, maar geen perfusie. Er vindt dus geen gaswisseling meer plaats.

Een longembolie is bijna altijd te wijten aan een diepe veneuze trombose. Deze trombose in de diepe aderen is het resultaat van een samenspel van verschillende predisponerende factoren, bekend als de trias van Virchow:

• Verhoogde stolbaarheid.

• Veneuze stase.

• Aderwandbeschadiging.

Als de trombus losraakt schiet hij via de vena cava inferior (VCI) de long in. Vervolgens komt het in de rechter hartkamer terecht. Het wordt daarna naar de longen gepompt, waar het afhankelijk van de grootte in centraal of meer perifeer blijft hangen. Als een trombus de hele a. pulmonalis links of rechts afsluit moet het hart acuut door de andere long pompen, dit leidt tot een acute decompensatie van het hart. De linker harthelft raakt dan ook betrokken en dit kan leiden tot shock.

Soms kan een longembolie leiden tot een longinfarct. Een deel van het longweefsel krijgt dan geen bloed meer, waardoor er ischemie optreedt. Een infarct in de longen geeft ontsteking en prikkeling aan de pleura waardoor patiënten pijnklachten ervaren. Bij verdenking op een longembolie moet deze diagnose altijd worden uitgesloten of bevestigd omdat het een dodelijk beloop kan hebben.

Risicofactoren voor longembolie zijn:

• Leeftijd ouder dan 40 jaar.

• Operatie of trauma.

• Lange immobilisatie.

• Maligniteit.

• Eerdere veneuze trombose.

• Heparine-geïnduceerde trombocytopenie.

• Beroerte.

• Zwangerschap.

• Nefrotisch syndroom.

• Genetische risicofactoren: problemen met de stollingsfactoren. Bijvoorbeeld factor V leiden.

Diagnostiek longembolie

De anamnese van een patiënt met een longembolie is niet erg specifiek. Ook het lichamelijk onderzoek is weinig specifiek. Er kan pleurawrijven gehoord worden, er kan sprake zijn van pleuravocht, maar het hoeft niet aanwezig te zijn. De D-dimeer is een fibrinogeenafbraakproduct dat verhoogd is bij een longembolie. Het is echter bij een hoop aandoeningen verhoogd en dus alleen van waarde wanneer de D-dimeer negatief is, omdat dan trombose kan worden uitgesloten.

Aan aanvullend onderzoek kan er een ECG gemaakt worden en verder een thoraxfoto, een CT-angiografie, een ventilatie-perfusie scan, een echocardiografie en een angiografie van de aa. pulmonales.

Symptomen:

• Thoracale pijn komt heel veel voor (pleurapijn).

• Kortademigheid.

• Hoesten.

• Hemoptoë.

• Syncope.

Tekenen bij lichamelijk onderzoek:

• Tachypnoe.

• Crepitaties.

• Tachycardie.

• Koorts (hoger dan 37,8).

Vocht in de thorax kan het gevolg zijn van een infarct en een bloeding in de thorax. Dit hoeft natuurlijk niet zo te zijn. Om de perfusie van de long te beoordelen kan intraveneus albumine ingespoten worden gebonden aan een radioactieve stof (technetium). Een CT-angiografie wordt gemaakt door met een bepaalde snelheid contrast in te spuiten. Bij mensen met een ernstig nierfunctiestoornis is dit lastig, omdat ze het contrast niet goed uit kunnen scheiden.

Bij verdenking op een longembolie wordt een CT-angiografie of perfusiescan gemaakt. Wanneer hier niks op wordt gevonden mag de patiënt naar huis. Als het een grote embolus betreft moeten er medicijnen worden gegeven om het stolsel op te lossen, of er moet geopereerd worden. Als het een kleine embolus betreft kan gestart worden met heparine, dit wordt maar een paar dagen gegeven. Tegelijkertijd wordt gestart met normale antistolling (acenocoumarol). Dit moet 6 maanden gegeven worden.

Casus 2

Een 55 jarige vrouw wordt voorbereid op een kleine gynaecologische ingreep. De anastehesist brengt een infuus in de linker arm aan. Daarna wordt een spinaal catheter ingebracht. Kort hierna klaag patiënte over pijn op de borst en kortademigheid. Ook de bloeddruk daalt.

Het betreft hier geen katheter in de v. subclavia en dus is de kans op een pneumothorax niet erg groot. Ongewone oorzaken van een longembolie zijn:

• Vet (fracturen van lange beenderen).

• Lucht (iatrogeen). Lucht geeft een acute verandering van de samenstelling van het bloed waardoor dit heel stroperig wordt en kan leiden tot een embolie. Dit kan komen door een catheter.

• Amnionvocht (tijdens de partus).

• Tumorweefsel (hypernefroom). Dit heeft soms de neiging in de venen te groeien waarbij een stuk los kan schieten.

De oplopende druk in het rechter atrium en dilatatie van het atrium kunnen het foramen ovale opnieuw openen, waardoor er een rechts/links shunt ontstaat. Het openen van het foramen ovale kan een paradoxe embolie veroorzaken in de systemische circulatie

Casus 3

31 jarige man. Wordt het ziekenhuis binnengebracht wegens reanimiatie. Begin Juli heeft hij een meniscus operatie gehad rechts. Half juli heeft hij dyspnoe klachten, volgens een ziekenhuis elders hyperventilatie. Hij is plots onwel geworden bij het eten van een appel. Hij is blauw, grauw en bewusteloos geraakt en gereanimeerd door zijn broer. Bij aankomst van de ambulance is de eigen ademhaling hersteld. Geen POB, geen trekkingen. De moeder is in 1996 overleden aan een ‘longafwijking’ en zijn vaker in 1994 aan een myocardinfarct. We zien een rustige, hyperventilerende man met een pols van 160, RR 140/70 mmHg, CVD verhoogd (centraal veneuze druk: teken rechts belasting), O₂ saturatie met 15 L/60% O₂ op kapje 88%. De saturatie is dus duidelijk 10% te laag. Het hart heeft een gallopritme. Onderzoek van de longen: normaal, normaal ademgeruis, geen bijgeluiden. Hij heeft een dikke buik. Linker kuit iets dikker dan rechts, geen oedeem.

Laboratoriumonderzoek:

• Lactaat, CRP, leukocyten en glucose verhoogd.

Arterieel bloedgas:

• Metabole acidose: pO₂ en pCO₂ te laag en pH te laag.

Meneer moet gaan hyperventileren om de zuurstofbehoefte van het lichaam tegemoet te komen. Bij deze meneer betrof het een ruiterembolus, dit is een embolus die over zowel de linker als de rechter de a. pulmonalis ligt. Als deze embolus losschiet is de patiënt acuut dood. Er is bij deze meneer begonnen met heparine en er is streptokinase gegeven om de trombusmassa op te lossen (een trombolyticum).

Ook wordt er gestart met antistolling. Hierna is meneer goed hersteld en in uitstekende conditie ontslagen. Meneer is 6 maanden behandeld. De vraag is altijd hoe lang er behandeld moet worden. Bij meneer is de embolus veroorzaakt door de meniscusoperatie. Hierdoor was er een lange immobilisatie.

Deel 3 – Werkgroepen

WG 5 – Zuur-base stoornissen

De tekst uit de casus en de vragen is afkomstig uit het blokboek circulatie III, bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, cursusjaar 2012-2013.

Opdracht 1

Wanneer een verstoring in het zuur-base evenwicht optreedt, heeft het lichaam de mogelijkheid om deze verstoring het hoofd te bieden. Zowel de longen als de nieren zijn betrokken bij het herstel van de pH, maar zijn niet in staat de oorzaak weg te nemen.

1. Zet de mogelijkheden voor het bijsturen van de pH op een rijtje voor zowel metabole als respiratoire acidose en alkalose.

Een verandering in de pH kan op drie manieren gecompenseerd worden:

• Buffering. Correctie van de H+ concentratie door middel van buffering vindt plaats binnen enkele seconden. Het lichaam beschikt over een aantal buffer systemen. De belangrijkste is het HCO3- /H2CO3- systeem. Dit systeem speelt een rol bij de buffering van niet-vluchtige zuren. Bij de buffering van vluchtige zuren speelt vooral de binding aan eiwitten (hemoglobine) een rol.

• Regulatie van de uitscheiding van CO₂ via de longen. Een daling van de pH en een daling van de pO2 zijn beide prikkels om de ventilatie te laten toenemen. Een daling van de pH wordt waargenomen door chemoreceptoren in de sinus carotis en in de hersenstam.

• Bijstelling van bicarbonaat concentratie in de nier. Deze regulatie vindt plaats door de resorptie van HCO3- te beïnvloeden en door de netto productie van HCO3- te beïnvloeden.

De mechanismen zijn in staat te compenseren, maar niet in staat om het evenwicht volledig te herstellen. De uitscheiding via de longen is sneller dan via de nieren.

2. Hoe kunt u metabole zuur-base verstoring onderscheiden van de respiratoire zuur-base verstoring?
   Bij een metabole zuur-base stoornis staat een verandering in de HCO₃^- concentratie centraal, terwijl bij een respiratoire zuur-base stoornis een verandering in de pCO₂ centraal staat.

   Zie afbeelding 8

3. Welke zuur-base stoornis bestaat er bij een pH van 7.35, een [HCO₃^-] van 16 mmol/l en een pCO₂ van 30 mmHg?
   De pH zit tegen de ondergrens van de normaalwaarde aan dus er is sprake van een acidose. Omdat de HCO₃^- sterk verlaagd is gaat het om een metabole acidose. Omdat de pCO₂ ook verlaagd is, spreken we van een gecompenseerde metabole acidose.

Opdracht 2

U besluit een patiënt met hypertensie in te stellen op een thiazide diureticum (b.v. Hygroton 1x25 mg/dag). Veertien dagen later komt de patiënt ter controle, waarbij u tevreden bent omdat de bloeddruk fraai is (120/80 mmHg). De patiënt is echter niet tevreden: hij komt moeilijk de trap op, zijn spieren willen niet. U laat een bloedonderzoek uitvoeren, waarbij u een kaliumconcentratie van 2,6 mmol/l (normaal is 3,8-5 mmol/L) en een bicarbonaat van 34 mmol/l vindt.

1. Hoe verklaart u de klachten van de patiënt?
   Er is sprake van een hypokaliëmie. Dit veroorzaakt spierzwakte omdat de membraanpotentiaal lager komt te liggen en daardoor verder van de drempelwaarde. Hierdoor is de spiercel moeilijker te depolariseren waardoor hij minder gevoelig wordt voor zenuwprikkels. Er ontstaat een zwakke paralyse.

2. Hoe verklaart u de hypokaliëmie? Betrek hier de rol van het RAAS in.
   Het diureticum veroorzaakt een volumedepletie, hierdoor daalt de bloeddruk en wordt het RAAS geactiveerd. Hierbij komt aldosteron vrij en dit zorgt ervoor dat er luminaal gelegen Na⁺ en K+ kanaaltjes aangemaakt worden (intracellulaire membraan). Daarnaast wordt de Na⁺/K⁺-ATPase gestimuleerd (basale zijde). Er wordt Na⁺ teruggeresorbeerd uit de urine en K⁺ uitgescheiden.

3. U hebt zojuist de ontstaanswijze van de hypokaliëmie beredeneerd. Als u een medicament zou moeten ontwerpen dat door het thiazide diureticum veroorzaakte hypokaliëmie kan voorkomen, waar zou een dergelijk medicament moeten aangrijpen? (Geef ten minste twee mogelijkheden).

   1. De luminale Na⁺ kanaaltjes. Als deze worden geblokkeerd mist de luminale efflux nodig voor de werking van de Na⁺/K⁺-ATPase. Dit zijn kaliumsparende diuretica.

   2. Aldosteronreceptorantagonist (spironolacton). Blokkeert de werking van aldosteron.

   3. Eventueel een ACE-remmer. Voorkomt de omzetting van angiotensine I in angiotensine II. Hierdoor wordt de aldosteron productie niet gestimuleerd.

   4. Blokkeren van de K+ kanaaltjes zou ook een optie zijn. Hier zijn nog geen toepassing van.

4. Welke stoornis in het zuur-base evenwicht bestaat er? Hoe is deze tot stand gekomen?
   Het gaat om een metabole alkalose, omdat het bicarbonaat verhoogd is. De resorptie van Na⁺ wordt gecompenseerd door uitscheiding van K⁺ en H⁺. Hierdoor ontstaat een verlaagde H⁺ concentratie in het bloed waardoor het evenwicht meer naar HCO₃^- gaat liggen.

Bij een verlaagd ECV vindt er ook meer HCO₃^- resorptie plaats, dit zou ook een bijdrage kunnen leveren. Evenwicht: zie afbeelding 9

5. Hoe zal de pH zijn bij deze patiënt? Welke compensatie zal er zijn opgetreden?
   De pH zal verhoogd zijn. De compensatie die optreedt is de pCO₂ stijging door hypoventilatie. Per mmol stijging van de bicarbonaat concentratie neemt de pCO₂ ongeveer met 0,7 mmHg toe. De hypoventilatie is gelimiteerd, omdat bij een pO2 < 50 mmHg de ventilatie weer wordt gestimuleerd. De netto H⁺ excretie neemt af.

6. Wat gebeurt er als deze patiënt een acute astma aanval krijgt en gaat hyperventileren?
   Bij een acute astma aanval faalt het compensatiemechanisme via de long omdat de hypoventilatie wegvalt. Hierdoor ontstaat een nog sterkere alkalose door de afname van het CO2 waardoor er een gecombineerde metabole en respiratoire alkalose optreedt. Klachten zijn dan: krampen, tetanie, duizeligheid, sufheid en coma.

Opdracht 3

Een vrouw van 40 jaar wordt op de eerste hulp binnen gebracht wegens sufheid en verwardheid. De voorgaande dagen heeft zij koorts gehad en geel sputum opgehoest. De thoraxfoto laat geen afwijkingen zien op grond waarvan geconcludeerd wordt dat zij een bronchitis heeft. De bloeddruk is laag (100/60 mmHg). De ademfrequentie is 23/minuut. Laboratoriumonderzoek: kalium 6.3 mmol/l, ureum 8 mmol/l, creatinine 105μmol/l, glucose 44.8 mmol/l (normaal: 6-7 mmol/L). Arteriële bloedgasanalyse: pH 7.10, pCO₂ 20 mmHg, pO₂ 94 mmHg, bicarbonaat 8 mmol/l.

1. Welke zuur-base stoornis is hier in het spel?
   Opmerkelijk is het sterk verlaagde bicarbonaat en het sterk verhoogde glucose. Bij deze mevrouw is sprake van een metabole acidose.

2. Is de stoornis metabool, respiratoir of gecombineerd?
   Metabool met respiratoire compensatie door hyperventilatie. Wanneer er geen sprake zou zijn van compensatie zou de pCO₂ juist verhoogd zijn. Er is sprake van onvolledige/partiële compensatie. Een pH van 7.10 is nog te laag (minstens 7.35)

3. Wat is bij deze patiënt de oorzaak van de zuur-base stoornis?
   Deze patiënt heeft waarschijnlijk diabetes. Typisch bij een niet goed gereguleerde diabetes is de diabetische ketoacidose. Door een tekort aan insuline of ongevoeligheid voor insuline nemen de cellen te weinig glucose op waardoor ze te weinig brandstof hebben. Wanneer er toch verbranding plaats moet vinden schakelen de cellen over op een alternatieve verbranding: vetzuren, waaronder ketonzuren (aceton). Hierbij worden onder andere ketonlichamen geproduceerd waardoor er verzuring optreedt. Er ontstaat dus een metabole acidose door overproductie van organische zuren. Diabetici hebben een verhoogde kans op infecties. De bronchitis die patiënt hebt, kun je daardoor verklaren.

4. Hoe verklaart u de hyperkaliëmie?
   Door de acidose gaan de cellen snel H+ op te nemen om weer een balans te proberen te bereiken. Dit wordt ingewisseld voor K+. Hierdoor ontstaat een hyperkaliëmie. Dit fenomeen wordt kaliumshift genoemd.

Opdracht 4

Een 75-jarige man met een nierinsufficiëntie (behandeld met dialyse, geen eigen nierfunctie meer) wordt opgenomen wegens al dagen hevig braken. Bij opname is de man ook suf. Om na te gaan wat de oorzaak is van het braken wordt een endoscopie verricht: er blijkt sprake van een ernstige oesofagitis. Er wordt een arteriële bloedgasanalyse gedaan: pH 7.57, pCO₂ 54 mmHg, pO₂ 5 mmHg, bicarbonaat 48.8 mmol/l, O₂ saturatie 90%. Wegens ondersaturatie wordt vervolgens 2 liter/min zuurstof via een neusslangetje toegediend. De man gaat geleidelijk achteruit en houdt op een gegeven moment vrijwel op met ademen. De bloedgasanalyse toont nu: pH 7.43, pCO₂ 75 mmHg (35-40 mmHg), pO₂ 46 mmHg (80-120 mmHg), bicarbonaat 49.3 mmol/l, O₂ saturatie 83%.

1. Wat is de zuur-base stoornis bij opname?
   In een normale situatie produceert de maag maagsap met een hoge Cl- concentratie. Deze hoge concentratie ontstaat omdat de cellen van het maagslijmvlies Cl- onttrekken aan de extracellulaire vloeistof en daarvoor HCO3- inwisselen. Door het braken gaat het Cl verloren en produceert het lichaam eenzelfde hoeveelheid HCO3-. Hierdoor stijgt de concentratie HCO₃^- in het bloed. Er is sprake van een metabole alkalose met respiratoire compensatie.

2. Hoe verklaart u de hypoxie?
   De hypoxie kan verklaard worden aan de hand van de respiratoire compensatie. Er treedt hypoventilatie op om de concentratie CO2 in het lichaam te laten stijgen. Hierdoor wordt er minder O₂ opgenomen en is er een lagere zuurstofsaturatie.

3. Wat is de oorzaak van de stijging van de pCO₂ na het toedienen van extra zuurstof?
   Omdat de man zuurstof heeft gekregen kan hij dezelfde pO₂ bereiken zonder harder te gaan ademen. Hij kan dus nog minder gaan ademhalen, omdat het signaal wegvalt dat door de hypoxie werd veroorzaakt. Normaal gesproken zal het ademcentrum als eerste reageren op de pCO2 en daar de ademhaling op aanpassen. Bij deze patiënt is het ademcentrum gewent geraakt aan de hoge concentratie CO2, waardoor het primair het pO2 gaat reguleren. De patiënt zal hierdoor dus steeds minder gaan ademen en uiteindelijk zal hij helemaal stoppen met ademen.

4. Hoe zou u deze zuur-base stoornis behandelen?
   Normaliter zal er NaCl of KCl worden toegediend. Deze patiënt heeft echter een nierinsufficiëntie en wordt al gedialyseerd waardoor het beter lijkt hem te behandelen met een hemodialysevloeistof waarbij de bicarbonaatconcentratie zo laag is dat dit wordt uitgewassen. Daarnaast moet je de oesofagitis aanpakken.

Opdracht 5

Een 65 jarige man heeft een uitvoerige voorgeschiedenis:

Hypertensie (’83), hartinfarct (’85), CABG (’87), diabetes mellitus II (’93), gevorderde nierinsufficiëntie, vasculitis? (’99), start peritoneaaldialyse, femoropoliteale bypass L, COPD (’01), bradycardie, pacemaker (’02), hypoglycemie door methformine overdosering (’03).

In maart 2003 klaagt hij over heesheid. Er is een laesie van de linker stemband. In juli wordt een microlaryngoscopie gedaan en wordt een biopt genomen (verruceuze leukoplakie). In augustus 2003 meldt hij zich op de eerste hulp wegens kortademigheid. Er bestaat verdenking op overvulling. De thoraxfoto laat echter geen afwijkingen zien en de pO₂ is 113 mm Hg. Overvulling is uitgesloten en patiënt wordt naar huis gestuurd. Naar de rest van de bloedgasanalyse wordt niet gekeken. Bij nabeschouwing was de pH 7.63 en de pCO₂ 19 mmHg. In oktober 2003 wordt de patiënt opgenomen wegens kortademigheid. Hij gebruikt o.m. (onder meer) 80 mg Ascal per dag. De restnierfunctie is 1 ml/min.

De echtgenote van patiënt vertelt dat haar man overdag een erg kortademige indruk maakt maar ‘s nachts normaal ademt. De volgende bloedgasanalyse wordt verkregen:

• pH: 7.66

• pCO₂: 17 mmHg

• pO₂: 123 mmHg

• actueel bicarbonaat: 18.9 mmol/l

• base excess: 1.3 mmol/l

• standaard bicarbonaat (gecorrigeerd voor de pH): 25.6 mmol/l

• O₂ saturatie: 99%.

1. Wat is de primaire zuur-base stoornis?
   Het gaat om een respiratoire alkalose omdat de pH te hoog is, de pCO₂ te laag is en het bicarbonaat compensatoir verlaagd is.

2. Geef van deze afwijking de differentiaaldiagnose.

- Psychogene hyperventilatie, de oorzaak ligt ergens in het brein.

- Een intracraniële maligniteit die direct effect zou kunnen hebben in de hersenstam op het ademhalingscentrum.

- Salicylaat intoxicatie. Patiënten met een nierinsufficiëntie kunnen aspirine (ascal) niet goed uitscheiden. Hierdoor hoopt het zich op. Salicylaat stimuleert het ademhalingscentrum waardoor de patiënt gaat hyperventileren. Hierdoor ontstaat een respiratoire alkalose en compensatoir een verlaging van het bicarbonaat (renaal wordt meer uitgescheiden). Dit is echter niet waarschijnlijk, omdat hij slechts 80 mg per dag slikt, dit is zeer weinig.

- Aanhoudende hypoxemie door longfibrose of embolie. Dit is echter onwaarschijnlijk door de hoge pO2.

In dit geval lijkt de psychogene hyperventilatie het meest waarschijnlijk omdat meneer er ‘s nachts geen last van heeft. De psychogene ademprikkel is dan dus niet aanwezig. Dit soort patiënten worden bijna altijd naar de fysiotherapeut gestuurd voor ademhalingsoefeningen.

3. Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten?
   Meten van de concentratie acetylsalicylzuur in het bloed en een CT-scan ten aanzien van de intracraniële maligniteit.

4. Hoe laag zou de serum bicarbonaat concentratie ongeveer zijn als patiënt een normale nierfunctie zou hebben?
   Bij een normale nierfunctie zou je verwachten dat in het geval van een alkalose HCO₃^- wordt uitgescheiden. Deze patiënt heeft een nierinsufficiëntie en scheidt dus niet genoeg HCO₃^- uit. Per 10 mmHg CO₂ daling vindt normaal een compensatoire daling plaats van 4 mmol bicarbonaat. In dit geval is er een daling van 23 mmHg CO2. In een normale situatie zou de HCO3- dus dalen tot onder de 16 mmol/L (24-8).

WG 6 – Pleura-afwijkingen, pneumo- en heamothorax; longembolie

De tekst uit de casus en de vragen is afkomstig uit het blokboek circulatie III, bacheloropleiding Geneeskunde CRU2006, cursusjaar 2012-2013.

Opdracht A

Een 34-jarige vrouw van Algerijnse afkomst is al 10 jaar in Nederland. Zij is gescheiden, heeft twee kinderen en is werkzaam in de catering. Ze heeft nooit gerookt en gebruikt geen medicatie (OAC). Zij bezoekt haar huisarts in verband met moeheid sinds enkele maanden, een prikkelhoest, en sedert een week pijn op de borst links. Bij lichamelijk onderzoek ziet de huisarts een niet zieke vrouw in goede conditie. RR 100/70, temp: 38.1^oC, geen lymfeklieren palpabel in hals of oksel, zuivere harttonen, zacht ademgeruis links onder en een onmiskenbare demping. Daarnaast is er een duidelijke drukpijn op de onderste ribben links.

1. Wat is uw meest waarschijnlijke diagnose en welke differentiaal-diagnostische overwegingen heeft u?
   Er wordt demping gehoord, dit zou kunnen passen bij een pleuritis door TBC die al waarschijnlijk is aangezien ze uit Algarije komt. Ook het feit dat ze sinds enkele maanden klachten heeft wijst in de richting van een chronisch probleem. De andere klachten passen bij een pneumonie, alleen het chronische karakter niet. Het meest waarschijnlijk is een pleuritis als gevolg van de TBC. De pleura is heel gevoelig, dus zodra er vocht zit kan er pijn ontstaan vastzittend aan de ademhaling. Verder staan in de DD: pneumonie en longembolie, maligniteit/metastase mammacarcinoom.

2. Omschrijf gericht aanvullend en noodzakelijk onderzoek.
   Er kan een X-thorax gemaakt worden, omdat hierop de TBC gezien kan worden. Wanneer er sprake is van pleuravocht kan dan nog een punctie gedaan worden waarin verschillende soorten bacteriën aangetoond of uitgesloten kunnen worden. Ook kunnen er eventueel maligne cellen in worden geïdentificeerd. Verder kan het CRP geprikt worden om een ontsteking te bevestigen of een Mantoux.

3. Zijn er therapeutische opties?
   De meest waarschijnlijke diagnose is TBC. De behandeling is medicamenteus: een combinatie van tuberculostatica, dit om de infectie echt te behandelen.

Opdracht B

Een 34-jarige vrouw van Algerijnse afkomst is al 10 jaar in Nederland. Zij is gescheiden, heeft twee kinderen en is werkzaam in de catering. Zij is een forse rookster, gebruikt de pil voor menstruatie-regulatie. Zij bezoekt haar huisarts in verband met moeheid van enkele maanden, prikkelhoest, hartkloppingen en sedert een week pijn op de borst links met opgezette enkels. Bij lichamelijk onderzoek aan hals, hart en longen geen bijzonderheden. Inderdaad iets oedeem aan beide onderbenen. De bloeddruk is 110/60.

1. Welke differentiaal-diagnostische overwegingen heeft u? Verricht u, of laat u aanvullend onderzoek uitvoeren?

   1. Hartfalen.

   2. Hartfalen op basis van een longembolie. Roken en pilgebruik zijn beide risicofactoren voor het ontwikkelen van een longembolie. Omdat de vaatweerstand in de longen verhoogt, ontstaat er hartfalen waardoor er een lage bloeddruk ontstaat en oedeem.

We laten een X-thorax doen, omdat we dan de contour van het hart kunnen bekijken. Daarnaast wordt bloed geprikt om de D-dimeren te bepalen. Wanneer dit verhoogd is wordt ook een CT-angiografie gedaan. Er zou eventueel ook nog een ECG afgenomen kunnen worden.

2. Een X-thorax laat geen afwijkingen zien, bent u tevreden?
   Nee, een longembolie kan niet altijd op een X-thorax gezien worden en is dus nog niet uitgesloten. Ook hartfalen is nog niet uitgesloten als er geen vergroot hart gevonden wordt. Dit is soms gewoon niet het geval of het is niet goed te zien door de manier waarop de foto is genomen.

3. Twee weken later wordt u met spoed bij patiënte geroepen, omdat ze is gecollabeerd en blauw zag. Als u arriveert, is ze alweer bijgetrokken. Pols 128, tensie 90/40, CVD lijkt verhoogd, het enkeloedeem is toegenomen, harttonen niet te beoordelen, longen normaal ademgeruis. Welke overwegingen heeft u en welke maatregelen dienen genomen te worden?
   Er is sterke verdenking op rechtszijdig hartfalen vanwege de collabering. Dit laatste ontstaat omdat er te weinig bloed naar de hersenen is gegaan omdat het linker hart te weinig heeft uitgepompt, aangezien er te weinig werd aangevoerd door het rechter hart. Het gaat dus primair om rechtszijdig hartfalen. Er is verdenking op een chronische longembolie. Maatregelen zijn:

   1. Het wegnemen van de longembolie door trombolyse (coumarine en heparine derivaten). Dit is een acute interventie!

   2. Antitrombotica (laag moleculair heparine en acenocoumarol)

   3. Nitraat om de preload te verlagen, er ontstaat veneuze dilatatie.

   4. Het verlagen van de hartfrequentie door het verhogen van het slagvolume (SV) en de cardiac output (CO).

   5. Stoppen met de pil en stoppen met roken

Opdracht C

Een 32-jarige man meldt zich op het spreekuur van de huisarts in verband met een sedert 5 dagen stekende pijn links in de flank en het gevoel niet goed te kunnen doorademen. Hij gebruikt geen medicatie, maar rookt 1 pakje per dag. Hij heeft een stressvol bestaan als huisvader en manager van een ICT bedrijf, reist veel en is vorige week net teruggekeerd uit Korea.

Bij lichamelijk onderzoek valt de asthene bouw op (lang en dun). Verder is er duidelijk een pijnlijke ademhaling, waardoor links basaal nauwelijks ademgeruis hoorbaar is (ademt ook niet goed door). De temperatuur is 38.1^oC.

1. Wat zijn uw overwegingen en direct beleid?
   Vanwege de asthene bouw heeft deze man een hogere kans op een spontane pneumothorax. De koorts past hier alleen niet goed bij. Hij is met het vliegtuig naar Korea geweest, hij heeft daar erg lang stilgezeten waardoor gedacht kan worden aan een trombose. Er is dus weer verdenking op een longembolie. Daarnaast kan er sprake zijn van pneumonie. Het directe beleid houdt dan een X-thorax, D-dimeren bepaling, ECG en een CT-angiografie in.

2. Als er sprake zou zijn van een heftige kortademigheid, bloeddruk van 100/70 mmHg en een verhoogde CVD, zouden uw overwegingen en beleid dan anders worden?
   Dan zou er gedacht worden aan een massale longembolie waardoor er gelijk problemen met het hart ontstaan. Er wordt snel een CT-angio gedaan.

3. Welke therapeutische consequenties kan uw diagnose hebben (medicamenteus, leefstijl)?

   1. Medicamenteus:

      1. Trombolytica.

      2. Antitrombotica voor minstens 6 maanden. Wanneer iemand meerdere keren een diep veneuze trombose (DVT) heeft gehad wordt zelfs voor altijd antitrombotische profylaxe voorgeschreven. De embolus zat hier waarschijnlijk primair in het been.

   2. Leefstijl: stoppen met roken en meer bewegen.

   3. Onderzoeken of er een onderliggend probleem met de stolling is.

4. Een bloedgas laat het volgende zien: pH: 7.48, pCO₂: 34 mmHg, pO₂: 56 mmHg, HCO₃^-: 26. Kunt u deze bloedgas verklaren?
   De pO₂ is te laag omdat er minder bloed door de longen gaat. De patiënt zal hierdoor gaan hyperventileren. De pCO₂ heeft een grotere capaciteit om te diffunderen in verhouding tot de pO₂. Hierdoor zal er veel CO2 worden uitgewassen en zal er een respiratoire alkalose ontstaan.

Opdracht D

Een 32-jarige man meldt zich op het spreekuur van de huisarts in verband met sedert 5 dagen een stekende pijn links in de flank en het gevoel niet goed te kunnen doorademen. Hij gebruikt pijnstillers (NSAID) in verband met nekklachten (whiplash na een auto-ongeluk een aantal jaren geleden). Hiervoor krijgt hij ook nog regelmatig acupunctuur. Hij rookt. Bij lichamelijk onderzoek een asthene bouw met een duidelijk pijnlijke ademhaling, waardoor links basaal nauwelijks ademgeruis hoorbaar is (ademt ook niet goed door). Bij percussie geen hypersonoriteit.

1. Wat zijn uw overwegingen en direct beleid? Wat kunnen de therapeutische consequenties zijn en waarom?
   De verdenking op een pneumothorax is hoog vanwege de asthene bouw, de pijn links in de flank en de afwezigheid van ademgeruis. De afwezigheid hypersonoriteit lijkt er tegen te spreken, maar dit hoeft niet altijd aanwezig te zijn. Er kan sprake zijn van een iatrogene pneumothorax vanwege de accupunctuur: de long is aangeprikt. Er kan ook gedacht worden aan een hematothorax door de trombocytenaggregatieremming van de NSAID’s. Er moet een X-thorax aangevraagd worden om het vermoeden vast te stellen. Bij een kleine pneumothorax kan spontaan herstel worden afgewacht en bij een grotere kan via een catheter lucht verwijderd worden en als het heel vaak terug komt kan de pleura een elkaar gescleroseerd worden, dit wordt pleurodese genoemd.

2. Zijn uw overwegingen en beleid anders als patiënt koorts blijkt te hebben (38.6^oC)?
   Bij koorts zou toch meer aan een pneumonie gedacht moeten worden, omdat bij een pneumothorax koorts niet heel typisch is. Ook hier zou een X-thorax aangevraagd kunnen worden. Een longemoblie zou ook nog kunnen, omdat daar ook een iets verhoogde temperatuur bij kan ontstaan. Aan een pleuritis zou eventueel ook nog kunnen worden gedacht in verband met de pijn. Er moet in ieder geval aan een infectieuze component worden gedacht. Op de thoraxfoto kan onderscheid worden gemaakt tussen de pneumothorax en de pneumonie

3. Bij lichamelijk onderzoek wordt nu een demping en verminderd ademgeruis gevonden. Wat zijn nu uw gedachten?
   De demping en het verminderde ademgeruis wordt veroorzaakt door vocht in de longen. Bij deze man een mogelijke oorzaak een hematothorax. De trombocytenaggregatie is bij het gebruik van NSAID’s verminderd. Door de acupunctuur kan er schade aan de pleura zijn ontstaan. Door de verhoogde bloedingsneiging door het gebruik van NSAID, is er een bloeding ontstaat.

4. Wat is een waterslot?
   Dit is een eenrichtingsverkeer systeem. Er wordt een drain aangelegd in de thoraxholte om daar weer een negatieve druk te genereren zodat de wand van de long weer tegen de thoraxwand wordt aangezogen. Door het waterslot wordt voorkomen dat er weer lucht terug kan stromen naar de thoraxholte, er kan dus alleen maar lucht uit.

Verplichte literatuur

deel 4

Stoornissen en regulatie van het zuur-base-evenwicht

Vele processen in het lichaam zijn afhankelijk van de [H+]. De [H+] is erg laag (40 nanomol/L) en wordt uitgedrukt als pH = -log[H+]. De pH waarde in het bloed is gemiddeld 7.4. De dagelijkse aanslag op de pH is enorm. Het lichaam heeft echter drie manieren om veranderingen tegen te gaan:

• Chemische buffering: gebeurt altijd als eerste en betreft geen regulatiemechanisme.

• Uitscheiding van CO2 (vluchtig zuur) door de long.

• Uitscheiding van H+ of HCO3- (niet vluchtig zuur en base) door de nier.

Chemische buffering

Bij de systemen van chemische buffering wordt H+ gebonden aan opgeloste zuurresten (zoals HCO₃ of HPO₄). Deze systemen kunnen plotselinge pH veranderingen beperken, maar niet volledig voorkomen. Chemische buffering verloopt volgens de volgende reacties:

HCO₃^- + H⁺ ↔ H₂CO₃ ↔ H₂O +CO₂

HPO₄^2- + H⁺ ↔ H₂PO₄

Extracellulair is het HCO₃^-/H₂CO₃ systeem het belangrijkst. [HCO₃^-] kan worden gereguleerd door de nier, en [H₂CO₃] door de long. Dit systeem kan alleen worden gebruikt voor het bufferen van niet-vluchtige zuren. Dit buffersysteem zou eindigen wanneer het [H₂CO₂] sterk is toegenomen. Dit gebeurt niet doordat CO₂ wordt uitgescheiden door de longen.

De long reguleert de pCO2 door variatie van CO₂ uitscheiding, zodat deze ongeveer 40 mmHg is. De nier reguleert de [HCO₃] rond 24 mmol/L. Omdat deze twee factoren apart gereguleerd kunnen worden, is het HCO₃/H₂CO₃ systeem zo belangrijk. Hierdoor is de pH extracellulair redelijk constant. Men gaat er ook vanuit dat de concentratie H+ intracellulair gelijk is aan de concentratie extracellulair. De concentratie intracellulair is echter moeilijk te bepalen.

De longen kunnen het CO₂ uitscheiden, ook het CO₂ dat ontstaat uit het HCO₃^-/H₂CO₃ systeem kan door de longen worden uitgescheiden. Er wordt hierbij HCO₃ verbruikt. De concentratie [HCO₃] zal daarom hersteld moeten worden, door regeneratie van HCO₃. Daarnaast moeten overgebleven zuurresten (fosfaat en sulfaat) ook worden uitgescheiden. Dit vindt beide plaats via de nieren.

De zuurresten worden samen met Na+ gefiltreerd in de nier. Het Na+ wordt samen met het HCO₃ in de niertubuli terug geresorbeerd. De zuurresten en het tubulair geproduceerde H+ worden uitgescheiden.

Intracellulair zijn de belangrijkste buffers eiwitten, fosfaten en in de erytrocyten hemoglobine. De cellen kunnen H+ ionen opnemen door deze uit te wisselen met Na+ of K+. Of er wordt samen met het H+ ion ook en Cl- ion de cel ingepompt.

Alkalose = verhoging pH = lage concentratie H+

Acidose = verlaging pH = hoge concentratie H+

We noemen een stoornis respirator, als de pH verandering wordt veroorzaakt door een stoornis van de pCO₂. Het lichaam zal dit proberen te compenseren door veranderingen in de [HCO₃-]. We noemen een stoornis metabool, als de pH verandering wordt veroorzaakt door stoornissen van de [HCO₃-]. Het lichaam zal dit proberen te compenseren door veranderingen in de pCO₂ (hyperventilatie) en in eerste instantie ook door extracellulaire/intracellulaire buffering.

De respiratoire regulatie van de pH

De pH wordt via de longen geregeld door de uitwas van CO2. Voor ventilatie zijn een daling van de pH en de pO2 belangrijke prikkels. De chemoreceptoren die pH veranderingen registreren bevinden zich in de sinus caroticus en in de hersenstam (CO2 kan namelijk gemakkelijk door de hersenbarrière). De chemoreceptoren in de sinus caroticus registereren daarnaast ook dalingen in de pO2. De invloed hiervan op de ventilatie is echter klein.

De respiratoire compensatie van metabole pH-stoornissen komt traag op gang. Bij daling van de [HCO₃] (metabole acidose) meten de arteriële receptoren acidose, waardoor zij de ventilatie stimuleren (hyperventilatie). Dit veroorzaakt een daling van de pCO₂ en daarmee een stijging van de pH. Bij metabole alkalose wordt juist hypoventilatie gestimuleerd.

De renale regulatie van de pH

De nier reguleert de pH door de concentratie HCO3- te reguleren. Deze regulatie is te verdelen in twee fasen:

• Terugresorptie van gefiltreerd HCO3-: normaal gesproken wordt al het gefiltreerde HCO₃ terug geresorbeerd met een gelijke hoeveelheid natrium. Er is echter een resorptielimiet, waardoor dit proces wordt gelimiteerd. Wanneer de urine meer HCO₃ bevat dan dit maximum, wordt de rest uitgescheiden met de urine. Hierdoor wordt een bepaalde bovengrens van de plasmaconcentratie HCO₃ bewaakt. Als de [HCO3-] hierboven stijgt dan wordt er ter compensatie meer HCO₃ uitgescheiden. Het mechanisme van HCO₃ terugresorptie wordt beïnvloed door het circulerend volume, de pH, de pCO₂ en de plasma [K+].

• De nettoproductie van HCO3-: de intercalaire cellen in de verzamelbuizen scheiden H+ uit. De H+ secretie is een ingewikkeld transport waarbij NaHCO₃ wordt geresorbeerd en H+ wordt uitgescheiden. In het lumen wordt vervolgens een H+ gradiënt opgebouwd en er ontstaat urine met een lage pH. Luminaal H+ kan worden gebonden aan NH₃, waardoor NH₄+ ontstaat. Hierdoor wordt de urine pH daling en de osmotische gradiënt beperkt, waardoor H+ secretie door kan blijven gaan. H+ kan daarnaast ook binden aan andere zuurresten zoals fosfaat of creatinine. NH₄+ wordt samen met andere zuurresten door de nier uitgescheiden.

Deze twee fasen reguleren samen de plasma [HCO₃], zodat deze rond een waarde van 24 mmol/L blijft.

Wanneer er pH-stoornissen zijn, past de nier de H+ uitscheiding en daarmee de HCO₃ productie aan. Dit is mogelijk op twee manieren:

• Bij metabole stoornissen wordt de H+ uitscheiding chronisch verhoogd of verlaagd, zodat [HCO₃] wordt hersteld naar de normaalwaarde.

• Bij respiratoire stoornissen wordt de [HCO₃] verhoogd of verlaagd als reactie op de verhoogde of verlaagde pCO₂. Hiervoor wordt de H+ uitscheiding tijdelijk verhoogd of verlaagd.

Respiratoire acidose

Een ventilatiestoornis kan gepaard gaan met een sterke acidose die snel ontstaat. De reden is de opstapeling van CO2. De chemische buffering voor CO₂ is beperkt en verkleint de pH-daling nauwelijks. Alleen verhoging van de [HCO₃] door de nier kan de pH compenseren. De metabole compensatie verloopt echter traag (dagen).

Bij vele chronische longziekte waarbij de verhouding tussen pulmonale ventilatie en perfusie verstoord is kan er een chronische respiratoire acidose ontstaan. De pH daling is dan echter beperkt omdat de renale compensatie op gang is gekomen.

Respiratoire alkalose

Hyperventilatie veroorzaakt een snelle daling van de pCO2, met als gevolg levering van H+ uit de cellen en daling van de [HCO3-]. Ook hier is het effect gering. Oorzaken van acute hyperventilatie zijn: hypoxemie (longembolie) of direct stimulatie van het ademcentrum (gram-negatieve sepsis, salicylaatintoxicatie of hersenstamlaesies). Ook kan het psychogeen zijn.

Bij een chronische respiratoire alkalose kan de pH (voor een deel) gecorrigeerd worden door de nier.

Metabole acidose

Een metabole acidose is een primaire daling van de HCO3- concentratie. Deze daling kan het gevolg zijn van:

• HCO3- verbruik door een overmatige productie van zuur

• HCO3- verlies

• Onvoldoende aanmaak van HCO3- door de nier

Het effect op de pH wordt beperkt door de long en later ook door de nier (verhoogde H+ uitscheiding en HCO3- productie).

Een metabole acidose kan op verschillende manieren ontstaan, voorbeelden zijn: melkzuuracidose, ketoacidose, acidose door nierfunctieverlies, acidose bij acuut ernstig celverval, acidose door intoxicaties, acidose door HCO3- verlies door de darm/nier of een proximale renale tubulaire acidose.

Metabole alkalose

Een metabole alkalose ontstaat als gevolg van Cl- verlies, of door een verhoogde renale HCO3- productie. Overtollig HCO3- kan makkelijk door de nier worden uitgescheiden, tenzij de uitscheidingsdrempel is verhoogd. De drempel kan verhoogd zijn door een verhoogde productie in de proximale tubulus of verzamelbuis of in beide.

Longembolie

Algemeen

Longembolieën zijn één van de belangrijkste ziekten die de longvaten aantasten. Een longembolie is een trombus (bloedprop), die vanuit een systeemvene via de rechter harthelft de longarterie bereikt. Meestal ontstaat de trombus in het been, zelden vanuit de bovenste extremiteiten, de rechterharthelft of de orgaanvenen. De symptomen kunnen variëren van geen tot plotselinge dood. De trias van Virchow zijn drie factoren die bijdragen tot trombosering:

• een veranderde coagulatie (hypercoagulabiliteit)

• endotheelschade

• stase van bloed

De incidentie is 2.6 per 1000 inwoners in Nederland. Meestal is de oorzaak een veneuze trombo-embolie. Maar heel soms een vetembolie, amnionembolie of een luchtembolie.

Er zijn sterke aanwijzingen voor familiaire factoren door erfelijke mutaties. Meestal gaat het om een erfelijke stollingsstoornis, bijvoorbeeld in AT3, proteïne C of proteïne S en mutaties in stollingsfactoren zoals de factor V Leiden-mutatie.

Exogene (verworven) risicofactoren voor een embolus zijn:

• immobilisatie

• operatie of trauma

• hartfalen

• obesitas,

• carcinoom en bepaalde kankertherapieën

• zwangerschap (waardoor hypercoagulatie)

• gebruik van orale anticonceptie

• chronische diep-veneuze insufficiëntie

• Diep veneuze trombose in de voorgeschiedenis

• Roken

• Hogere leeftijd

Pathologie

Het grootste gedeelte van de longembolieën komen vanuit de onderste extremiteiten of het bekken. De losgeschoten trombus komt vast te zitten in de pulmonaire arterie, waardoor een embolie ontstaat. Dit veroorzaakt hemodynamische veranderingen in de long, waardoor onder andere de gasuitwisseling wordt gestoord. Acute longembolie stimuleert de afgifte van vasoactieve stoffen, die de pulmonaire weerstand verder verhogen. Als gevolg hiervan neemt de afterload van het rechterventrikel toe. Dit kan leiden tot rechterventrikel dilatatie en dysfunctie.
Door de verstoorde gaswisseling wordt de alveolaire dode ruimte vergroot en neemt rechts-links shunting toe. De verstoorde gaswisseling leidt tot hyperventilatie, waardoor hypocapnie en alkalose ontstaat. De consequenties van een longembolie zijn:

• Pulmonale hypertensie

• Verhoogde afterload rechterventrikel (decompensatie)

• Verlaagde preload linkerventrikel (decompensatie)

• Minder saturatie (hypoxemie) doordat er meer bloed door andere delen van de long gaan

• Minder CO₂ uitwisseling door minder gaswisseling (dode ruimte ventilatie)

De pathologische veranderingen die ontstaan door de occlusie hangen af van de mate en de locatie van de occlusie en van eventuele andere ziekten die ook zorgen voor minder zuurstofaanvoer naar het longparenchym. De cardiale functie en longfunctie van voor de embolie zijn van belang voor de mate van het effect. Distaal van de occlusie treden twee problemen op:

• necrose, door zuurstoftekort. Dit gebeurt maar in 10% van de gevallen. Daarvoor moeten eerst minimaal twee van de drie zuurstofbronnen in de long zijn afgesloten (te weten de alveolaire lucht, de a. pulmonalis en de a. bronchialis)

• hemorrhage en oedeemvorming

Vaak treedt zelfs geen van beide verschijnselen op, omdat de occlusie gedeeltelijk is en omdat er vaak nog zuurstof of voedingsstoffen vanuit andere wegen kunnen worden aangevoerd.

Longembolieën kunnen erg gevaarlijk zijn en leiden tot collaps of zelfs de dood. De symptomen zijn erg aspecifiek. De differentiaal diagnose is:

• Pneumonie of bronchitis

• Astma of COPD exacerbatie

• Pleuritis

• Pericarditis of harttamponnade

• Pneumothorax

In de kliniek

De klinische presentatie is sterk wisselend. Meestal is het aspecifiek. Als er symptomen zijn is er vaak sprake van acute dyspneu. Minder frequent is er sprake van thoracale pijn, hemoptoë, respiratoire insufficiëntie of een hemodynamische shock.

Bij lichamelijk onderzoek is er vaak tachycardie (>100/min) en tachypneu (>20/min). Bij longonderzoek zijn aspecifieke geluiden als rhonchi te horen. Het hartonderzoek kan symptomen van rechtsfalen aan het licht brengen, zoals een versterkte pulmonale component van de tweede harttoon, extra harttonen en gestuwde vv. jugulares. Bij onderzoek van de benen kunnen er aanwijzingen zijn die een trombus suggereren.

Ook bij aanvullend onderzoek is het niet altijd duidelijk dat het om een embolie gaat. Een aanzienlijk deel van de patiënten met een longembolie tonen geen afwijkingen op X-thorax, ECG en bloedgas. Als er op de X-thorax iets te zien, gaat het om een verhoogd hemidiafragma of gebieden waar sprake is van atelectase. Tijdens een bloedgasmeting is hypocapnie en alkalose kenmerkend voor een longembolie. De pO2 kan normaal, verhoogd of verlaagd zijn.

De Wells-score is een klinische beslisregel en bepaalt of er een hoge of een lage klinische voorafkans is op een longembolie. Een lage klinische voorafkans (onder 5 punten) heeft een negatief voorspellende waarde van 97%.

Bij de Wells-score krijg je voor bepaalde symptomen een hoeveelheid punten. Symptomen kunnen zijn:

• Klinische tekenen van een trombosebeen (3 punten)

• Hartfrequentie groter dan 100 slagen per minuut (1.5 punten)

• Immobilisatie of operatie in 4 voorafgaande weken (1.5 punten)

• DVT of longembolie in voorgeschiedenis (1.5 punten)

• Hemoptoë (1 punt)

• Maligniteit (1 punt)

Door hoge mortaliteit wordt er bij een lage score vaak nog een extra onderzoek gedaan. De d-dimeer wordt bepaald. D-dimeer is een afbraakproduct van fibrine en komt vrij bij de aanwezigheid van een stolsel. Als dat aanwezig is dan is er een grotere kans op trombose. Dit heeft een hoge sensitiviteit. Maar het kan echter ook verhoogd zijn bij een maligniteit of zwangerschap: het onderzoek heeft een lage selectiviteit.

Als er een lage Wells-score is en een normale D-dimeer dan is een longembolie zeer onwaarschijnlijk. De negatief voorspellende waarde is 99.5%.

Bij een hoge klinische waarschijnlijkheid is beeldvormend onderzoek doorslaggevend voor de uiteindelijke diagnose. Meestal wordt hiervoor de CT-A pulmonalis contrast bij gebruikt. De sensitiviteit is 70-100% en de specificiteit 82-98%. Deze is het meest bruikbaar.

Er kunnen echter ook nog andere methodes worden gebruikt zoals een ventilatie-perfusie scan. De sensitiviteit en specificiteit is hoger dan 96%, maar bij een groot deel van de onderzoeken wordt het doel niet bereikt. Het is wel een goede optie bij contrastallergie, een nierinsufficiëntie of een andere contra-indicatie voor CT-contrast. Vroeger werd vaak de pulmonalisagniografie toegepast. Dit is zeer intensief en wordt daarom zelden gedaan. Alleen soms preoperatief bij beoordeling van trombectomie.

Een algoritme voor de diagnostische handelingen staat in afbeelding 10.

Patiënten met een diep veneuze trombose (DVT) hebben in 30% van de gevallen een symptomatische longembolie en 40% van de gevallen een asymptomatische longembolie. Als men een longembolie niet behandeld is de mortaliteit in de eerste maand 26%. Behandeld 6%. Het is daarom belangrijk een embolie op tijd te diagnosticeren en bij een DVT altijd ook naar de longen kijken.

De doel van de behandeling is respiratoire waarborging (door ventilatie of oxygenatie), hemodynamische waarborging (intraveneuze vochttoediening, inotropica) en thrombusvorming tegengaan en recidieven voorkomen in de toekomst (antistolling).

De behandeling van een patiënt met een trombo-embolie in de long is eerst intraveneus of subcutaan (laag moleculair weight) heparine voor 5 dagen en vitamine K antagonisten. Hiermee wordt verdere stolling tegen gegaan. Later stap je over op een oraal coumarine-derivaat, dat 3 tot 6 maanden geslikt moet worden. Het doel van deze behandeling is niet het oplossen van de trombus in de long maar wel het voorkomen van het ontstaan van nieuwe trombi. Profylaxe van patiënten met een hoog risico op longtrombose gebeurt o.a. met lage doses heparine subcutaan.

Anatomie en fysiologie van de long

De thorax biedt bescherming voor de longen en zorgt er daarnaast voor dat de longen in volume kunnen veranderen tijdens in en uitademen. De longen worden bedekt met viscerale pleura. De binnenbekleding van de thorax is de pariëtale pleura. In de pleuraholte heerst een negatieve druk, waardoor de bewegingen van de thorax worden overgedragen aan de long.

TLC: totale long capaciteit, het grootste volume lucht in de long bij totale inspiratie.

RV: reserve volume, het volume dat achter blijft in de long na totale expiratie.

VC: vitale capaciteit, TLC-RV het grootste volume dat in en uit geademd kan worden.

Er zijn drie belangrijke factoren voor de ademhalingsbeweging:

• Elasticiteit/vering van de long

• Elasticiteit/vering van de thorax

• Spieren van de thoraxwand, diafragma en buik

De inspiratie gebeurt actief, door contractie van de ademhalingspieren. Hierdoor wordt de thoraxholte vergroot en ontstaat er een grotere negatieve druk. Hierdoor expandeert de long, waardoor de alveolaire druk negatief wordt ten opzichte van de atmosferische druk. Lucht stroomt de longen in. Wanneer de drukken weer gelijk worden, stopt de inspiratie.

Bij normale ademhaling is de expiratie passief. Doordat de ademhalingsspieren relaxeren, veert de thoraxwand terug in zijn oorspronkelijke houding. Hierdoor veert de long ook terug. De alveolaire druk wordt hoger dan de atmosferische druk en lucht stroomt de longen uit.

Pleura-effusie

Van pleura-effusie spreken we als de vloeistofformatie de vloeistofresorptie overstijgt, hierdoor hoopt het vocht zich op in de long. De meest voorkomende oorzaak van pleuravocht is hartfalen. Daarnaast veroorzaken longinfecties en carcinomen exsudaat pleuravocht.

Pathofysiologie
Normaal bevat de pleura een dun vloeistoflaagje, dat ervoor zorgt dat de long tijdens het ademhalen over de thoraxwand kan glijden. Per dag wordt een kleine hoeveelheid vloeistof geproduceerd en daarnaast wordt een deel weer opgenomen door de lymfevaten.

We onderscheiden twee soorten pleuravocht:

• Transudaat: dit wordt veroorzaakt door een toegenomen hydrostatische druk en/of door reductie van de plasma osmolariteit (colloïd osmotische druk).

• Exsudaat: dit is vaak het gevolg van longaandoeningen, waardoor de vaten meer permeabel worden of er minder vloeistof wordt afgevoerd door de lymfe. Dit bevat veel eiwitten, LDH en cholesterol.

Of er symptomen zijn hangt af van de oorzaak van de pleura-effusie en van de hoeveelheid pleuravloeistof. Pleuritis gaat gepaard met scherpe pijn, die erger wordt met inademen. Als er veel effusie is, kan dyspneu ontstaan, omdat er minder ruimte voor de long is om te expanderen. Bij lichamelijk onderzoek is er gedempte percussie te horen in de betreffende regio, ook ademgeruis kan afgenomen zijn.

Vaak wordt er een X-thorax gemaakt om de diagnose te bevestigen. Bij veel effusie is er duidelijk een homogene röntgendensinteit aan de longbases (bij een staande persoon). Wanneer er suggesties zijn voor hartfalen, wordt dit direct behandeld. Als de pleuritis mogelijk niet wordt veroorzaakt door hartfalen, kan een punctie van het pleuravocht worden genomen. Hierin kan de eiwitwaarde, LDH, maligne cellen en/of pathogenen worden aangetoond. Er kan dan bepaald worden of er sprake is van exsudaat (veel eiwit en/of LDH) of transudaat (weinig eiwit en LDH). Eventueel kan een CT gebruikt worden om pleurale abnormaliteiten te detecteren.

Transudaat

Transudaat in de pleuraholte is meestal het gevolg van hartfalen. Vocht lekt uit de longcapillairen en hoopt op in het interstitium van de long, dit lekt dan door de pleura visceralis heen in de pleuraholte. Vooral linkszijdig hartfalen, leidend tot pulmonale veneuze hypertensie is daarmee een oorzaak voor het ontstaan van transudaat. In veel mindere mate is systemische veneuze hypertensie een oorzaak. Als beide naast elkaar bestaan is het risico op pleura-effusie natuurlijk het grootst. Een andere oorzaak voor transudaatvorming is hypoproteïnemie. De hydrostatische druk in de pleuracapillairen van patiënten met hypoproteïnemie wordt minder tegengewerkt door de te lage oncotische druk in de pleuracapillairen. Er is daardoor netto teveel filtratie. Pleura-effusie door hypoproteïnemie ontstaat meestal in het kader van het nefrotisch syndroom. Ascitis dat door defecten in het diafragma de pleuraholte binnenlekt is meestal het gevolg van levercirrose. De hypoproteïnemie die bij levercirrose ook vaak ontstaat, is van ondergeschikt belang bij het ontstaan van transudaat in de pleuraholte.

Exsudaat

Exsudaatvorming ontstaat, zoals eerder verteld is, door een toegenomen permeabiliteit van de vaten. Hieraan ligt vaak een ontsteking ten grondslag. Het kan gaan om een ontsteking uit de long die zich uitbreidt naar de pleura visceralis. Als het exsudaat op pus lijkt noemen we het empyeem. Het kan ook ontstaan door ontsteking van de thoraxwand, bijvoorbeeld na trauma of chirurgie. Bij tuberculose kan een subpleurale ontstekingshaard ruptureren in de pleuraholte, waardoor er een pleuritis ontstaat. Andere infectieziekten die voor exsudaatvorming kunnen zorgen zijn bijvoorbeeld ziekten waarbij het bindweefsel van de pleurae betrokken raakt (bijvoorbeeld SLE).

Maligniteiten kunnen ook de oorzaak vormen voor exsudaat pleuravloeistof, omdat ze exsudaatvormend zijn van zichzelf of omdat ze lymfevaatjes of lymfeknopen blokkeren.

De behandeling van pleura-effusie is afhankelijk van de oorzaak. Pleurale aspiratie kan de klachten van kortademigheid doen afnemen. Het toepassen van een langere termijn katheter om het vocht af te voeren.

• Pleuravocht door pneumonie: dit moet behandeld worden met antibiotica tegen de verwekker. Hiervoor zal de verwekker geïdentificeerd moeten worden. het pleuravocht hoeft meestal niet gedraineerd te worden.

• Pleuravocht door TBC: dit wordt behandeld met tuberculostatica.

• Pleuravocht door maligniteiten: meestal door borstkanker, longkanker, lymfoom of mesothelioom. Het pleuravocht hoopt op door een toegenomen vloeistofaanmaak en blokkering van de lymfevaten. Er moet histocytologie worden gedaan om de diagnose te bevestigen. Vaak is genezing van de tumor niet meer mogelijk. Behandeling is vooral palliatief.

Pneumothorax

Bij een pneumothorax is er lucht tussen beide pleurabladen terecht gekomen. Een scheur in één van beide pleurabladen kan zorgen voor een pneumothorax, hierbij wordt lucht in de sub-atmosferische pleuraholte gezogen. We maken onderscheidt tussen traumatische en spontane pneumothorax.

• Traumatische pneumothorax: ontstaat na direct of indirect trauma of iatrogeen (t.g.v. medisch handelen). De oorzaak voor een scheur in de pleura pariëtalis kan een trauma (mes, kogel) of iatrogeen (naald, katheter, incisie) zijn.

• Spontane pneumothorax wordt ingedeeld in primair (bij gezonde personen) en secundair (bij personen met onderliggend longlijden, zoals COPD, astma, cystic fibrose, enz.). Roken is een belangrijke risicofactor voor pneumothorax. Daarnaast is een lange en dunnen lichaamsbouw een risicofactor. De oorzaak is vaak een ruptuur van een bleb, cyste of bulla of necrose door bijvoorbeeld een tumor. Een bleb is een met lucht gevulde ruimte tussen het longparenchym en de pleura visceralis.
  Symptomen die hier bij passen zijn: plotselinge pijn op de borst ter plaatse van de pneumothorax en dyspneu. Een pneumothorax kan echter ook asymptomatisch zijn. Bij het lichamelijk onderzoek wordt een hypersonoor gebied gepercuteerd. Een X-thorax kan de diagnose bevestigen. Daarop is te zien dat de pleura visceralis los zit van de borstwand. Waar je de long verwacht is het te zwart en is vaattekening verdwenen.

Als er sprake is van een tension-pneumothorax kan er een gedaalde bloeddruk of zelfs een cardiovasculaire collaps optreden. De trachea kan soms contralateraal van de mediaanlijn gepalpeerd worden. De diagnose pneumothorax kan bevestigd worden met een X-thorax. De behandeling van een pneumothorax is afwachtend. Dit is mogelijk bij patiënten met een kleine primaire pneumothorax, milde symptomen en een stabiele hemodynamische status. Wanneer dit niet het geval is, kan lucht uit de pleuraholte worden gehaald (pleurale aspiratie). Pleurale aspiratie kan meerdere keren worden herhaald, wanneer dit niet werkzaam blijkt kan een intercostale drain worden aangelegd. De kans op een nieuwe pneumothorax wordt verminderd door het verminderen van risicofactoren.

Bij een kleine secundaire pneumothorax kan observatie/afwachten of aspiratie worden toegepast. Bij een grotere pneumothorax wordt direct een intercostale drain aangelegd. Bij herhaalde spontane pneumothoraxen kan pleurodese toegepast worden, ook kan resectie van eventuele blebs gedaan worden. Als er hemodynamische ontregeling is moet er gelijk een insertie met een naald of een katheter gedaan worden.

Wanneer is sprake is van een spanningspneumothorax moet er direct decompressie plaats vinden, dit kan door een naald in de thorax te steken. Een spanningsthorax is een medische noodsituatie. Hierbij fungeert de pleura visceralis als een eenrichtingsventiel; waardoor er lucht in de pleuraholte kan, maar niet eruit. De pleuraholte blaast zich steeds meer op. Hierdoor neemt de intrapleurale druk toe. Dit leidt tot een verlaagde CO2 en hypoxemia. Na acuut handelen wordt er behandeld met een intercostale drain.

Longfunctietesten

Longfunctietesten kunnen van waarde zijn bij het vaststellen van respiratoire dysfunctie. Er zijn verschillende mogelijkheden.

Spirometrie
Dit weerspiegelt de longvolumes of flow als functie van de tijd. In afbeelding 11 staan de waarde die gemeten kunnen worden.

Vaak wordt spirometrie uitgevoerd voor en na toediening van een luchtwegverwijder (B2 antagonist). De respons wordt zichtbaar door een verhoogde FEV1 of FVC. Wanneer deze respons optreedt, zegt dit iets over de reversibiliteit van de obstructie. Een toename van FVC weerspiegelt een vermindering van air trapping. Vooral bij astma is er een relevante respons te meten.

Obstructieve longziekte

Obstructieve longziekte veroorzaken het dichtklappen van de longwegen, waardoor de expiratie op een hoger longvolume stopt. Er is sprake van air-trapping, waardoor RV toeneemt. TLC is normaal tot verhoogd.

Diffusiecapaciteit

De diffusiecapaciteit meet het transport van gas van de alveolaire ruimte naar de alveolaire capillairen. Dit gebeurt door middel van passieve diffusie.
Om dit te testen moet de persoon totaal uitademen, waarna het een VC-inhalatie van testgast (met een bepaalde concentratie CO) inademt. Vervolgens ademt de proefpersoon weer uit. Met de CO-concentratie in de uitgeademde lucht, kan worden berekend hoeveel er is opgenomen.

Week 4

Deel 1 Hoorcolleges week 4

HC 12 Astma

Astma is een chronische inflammatoire luchtwegaandoening waarbij vele celtypen een rol spelen. Het gaat gepaard met luchtweghyperreactiviteit. De patiënten hebben hierdoor last van periodiek optredende kortademigheid, piepen en hoesten. Er bestaat diffuse luchtwegvernauwing die reversibel is (spontaan of door therapie).

Normaal zijn de luchtwegen bekleed met een slijmvlieslaag met daaromheen een submucosa en een spierlaag. In de normale situatie zijn de spieren ontspannen, waardoor de luchtstroom gemakkelijk kan plaatsvinden. Bij astma is het lumen van de luchtwegen veel nauwer geworden. Dit komt omdat de spierlaag dikker is en is gecontraheerd. Daarnaast is er een verhoogde slijmproductie, wat verder voor vernauwing zorgt. De doorgankelijkheid is dus duidelijk verminderd.

Bij astma bevinden zich ontstekingscellen in de submucosa, is de basaalmembraan verdikt, zijn de vaten vergroot en is er meer spierweefsel. De slijmbekercellen produceren ook meer slijm. Deze verschijnselen worden door de patiënt ervaren als symptomen van hoest, een beklemd gevoel op de borst en kortademigheid.

Bij astma ontstaat er een chronische eosinofiele bronchitis als reactie op allergenen, sensitizers, virussen en/of luchtverontreiniging. Dit leidt tot symptomen. Wanneer er sprake is van een ontsteking, komen zenuwuiteinden vrij te liggen door beschadiging van het slijmvlies. Hierdoor zijn de luchtwegen prikkelbaar. Dit wordt hyperreactiviteit van de luchtwegen genoemd. De luchtwegen zullen nu eerder reageren op prikkels van buitenaf, bijvoorbeeld op allergenen, inspanning, koude lucht, SO2 en deeltjes in de lucht.

De ontsteking zorgt er naast hyperreactiviteit voor dat de klieren hypersecretie gaan vertonen en een taai secreet produceren, dat de vaten dilateren (waardoor lekkage en oedeem optreedt) en dat er verbindweefseling optreedt onder de basaalmembraan. Dit laatste wordt remodellering genoemd. De luchtwegen worden hier stug van. Dit is een niet reversibel proces. Als dit heel ernstig is wordt de longfunctie steeds slechter.

Astma is een ontstekingsziekte, geen infectie. Er spelen een groot aantal ontstekingscellen een rol: primair de mestcellen, maar ook Th2 cellen, eosinofielen, basofielen en in mindere mate ook neutrofielen. De mediatoren geproduceerd door deze ontstekingscellen veroorzaken eigenlijk het ziektebeeld. Een belangrijke is Histamine, dat geproduceerd wordt door de mestcellen. Samen met andere mediatoren leiden deze uiteindelijk tot bronchospasmen, plasma exsudatie, mucus secretie, bronchiale hyperreactiviteit en structurele veranderingen.

Niet iedereen ontwikkelt astma. De expressie hiervan wordt bepaalt door persoonsgebonden factoren als genen, overgewicht en sekse, maar ook door omgevingsfactoren als allergenen, infecties (vooral viraal), sensitizers, tabaksrook, luchtverontreiniging en dieet.

Allergenen komen zowel binnenshuis als buitenshuis voor. Binnenshuis kun je denken aan huisstofmijt, huisdieren, kakkerlakken, schimmels en gisten. Buitenshuis kun je denken aan pollen, schimmels en gisten.

Atopie is de aangeboren neiging om IgE te produceren. 60% van de bevolking wordt op de een of andere manier atopisch. Atopie wordt veroorzaakt door genetische factoren en omgevingsfactoren. Omgevingsfactoren die kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van een atopie zijn: excessieve hygiëne, vaccinatie en preventie van ziekten en het krijgen van een antibioticakuur voor een leeftijd van 2 jaar. De aanwezigheid van atopie betekent niet dat er ook sprake is van een allergische reactie. Hiervan is pas sprake als er zowel sprake is van klachten als productie van IgE. De klachten worden veroorzaakt door het eindorgaan, hier zit een defect wat er in combinatie met de atopie en de klachten voor zorgt dat we spreken van een allergie. Dit wordt beïnvloed door een aantal zaken, waaronder door allergenen. Ook andere triggers kunnen hierbij een rol spelen. Factoren die het beloop van astma beïnvloeden zijn infecties, koude lucht, emoties, irritantia, damp, rook, luchtvervuiling en geneesmiddelen (de β-blokker is erg berucht, maar ook de NSAIDs). Astma kan een dodelijk verloop hebben.

De prevalentie varieert sterk, er is een piek in Engelstalige landen.

Casus 1

Vrouw, 23 jaar, studente. Ze is vanaf de puberteit in aanvallen kortademig (typisch voor astma). Ze piept bij mist, rook en inspanning (dit is een uiting van bronchiale hyperreactiviteit).

Ze is bekend met hooikoorts, eczeem en geeft sputum op. Ze heeft nooit gerookt. Bij inspectie blijkt patiënte kortademig en bij percussie worden laagstaande, niet bewegende longgrenzen gevonden. Bij auscultatie wordt een verlengd en piepend expirium gehoord. Tussen de aanvallen worden er geen afwijkingen gevonden.

Allergieën kunnen alleen ontstaan tegen dierlijke en plantaardige eiwitten. Een allergie voor mist bestaat dus niet, er is dan sprake van hyperreactiviteit. De meest voorkomende allergenen in Nederland zijn de kat, de pollen, de uitwerpselen van de huisstofmijt, de hond en schimmels.

Tijdens een aanval zijn de patiënten kortademig omdat de luchtwegen zo nauw zijn dat er wel lucht in kan, maar deze kan de luchtwegen maar moeilijk verlaten. Hierdoor treedt hyperinflatie op. Bij percussie worden daardoor laagstaande, niet bewegende longgrenzen gevonden en bij auscultatie wordt een verlengd, piepend expirium gehoord. Dit wordt bij astma diffuus over beide zijden gehoord. Wanneer er niks meer gehoord wordt (silent chest) is het gevaarlijk. De vernauwingen zijn dan zo sterk dat er geen lucht meer door de luchtwegen gaat. Specifiek voor astma is dat er tussen de aanvallen door geen afwijkingen zijn.

Een longfunctiemeting is essentieel bij astma, met name meting van de FEV₁. Normaal zou 80% van de vitale capaciteit (VC) in één seconde uitgeademd moeten worden. Bij vernauwde luchtwegen lukt dit niet. Wanneer er bij astma een bronchodillatantie wordt gegeven, zal de FEV1 weer verbeteren. Tussen de aanvallen door worden meestal gewoon normale waarden gevonden, dit is het probleem bij astma.

Bij de patiënte was de VC 5.00 liter (113%) en na ventolin 4.90 liter. De FEV₁ was 4.29 liter (112%) en na ventolin 4.35 liter. De ratio FEV₁/VC was 0.86.

Allergieën kunnen op een aantal manieren aangetoond worden. Bij de huidprik test worden er allergenen op de huid gedruppeld en daarna een klein prikje gegeven. De verschillende allergenen worden hierbij aangeduid met letters: DP staat voor huisstofmeid, P voor pollen, C voor kat, S voor schimmel en H voor histamine. Bij een sterke reactie op histamine is de test niet zo betrouwbaar. Bij weinig reactie op histamine is de test heel betrouwbaar. Wanneer de patiënt allergisch is voor een van deze allergenen zal zich een witte vlek met een rode hof ontwikkelen. De verhouding tussen de ontstane reactie op het allergeen en op de histamine zegt iets over de mate van de allergie.

Een astma aanval kan geprovoceerd worden in het lab door de patiënt een bepaalde concentratie histamine te laten inhaleren gedurende 30 seconde en daarna de longfunctie (FEV) te meten. Er moet gekeken worden naar het moment waarop deze 20% daalt. Wanneer er bij kleine concentratie histamine al een dramatische luchtwegvernauwing optreedt spreken we van ernstige astma.

Astma kan een vroege reactie of een late reactie vertonen, of allebei. De vroege astmatische reactie treedt na ongeveer 20 tot 30 minuten op, maar deze verdwijnt ook weer snel. De longfunctie daalt, maar herstelt zich weer. De late reactie treedt ongeveer na 4 tot 8 uur op en geeft veel meer klachten, veel vervelendere klachten en klachten die veel langer duren (wel 24 tot 48 uur). Meestal gaat het om alleen een vroege reactie, of een combinatie. Een ander probleem van astma is dat de longfunctie over de dagen meestal op en neer gaat.

Een allergeen wordt opgenomen door een APC (in de luchtwegen zijn dit dendritische cellen). Het allergeen wordt in deze cel verwerkt waardoor er een peptide overblijft wat aan de buitenkant van de APC gepresenteerd kan worden aan een T cel. Deze wordt hierdoor geactiveerd en gaat cytokines produceren waardoor ook B cellen gestimuleerd worden en IgE gaan produceren. Naast deze cellen worden ook basofielen en mestcellen gestimuleerd door het antigen waardoor deze inflammatoire mediatoren gaan afgeven.

Wanneer er dan vervolgens een tweede contact met het allergeen plaatsvindt bindt dit allergeen aan een IgE-molecuul op een mestcel. Wanneer er twee IgE moleculen worden gestimuleerd door het allergeen vindt er een reactie plaats. In de mestcel bevinden zich blaasjes met allerlei mediatoren, waaronder histamine, cytokines, proteases en leukotrienes. Deze geven een acute reactie binnen een half uur. Daarnaast komen er ook stoffen vrij uit de wand van de mestcel die zorgen voor een latere reactie. Dit zijn de cytokines en chemokines.

De cytokines trekken ook andere cellen aan, waaronder eosinofiele granulocyten. Deze geven vervolgens ook weer mediatoren af wat weer bijdraagt aan de late reactie.

Casus 2

Man, 25 jaar, rookt niet, werkt in de auto-industrie. In 1980 is atopisch eczeem vastgesteld met hooikoortsklachten. In 1988 heeft hij een astmatische bronchitis doorgemaakt. In 1997 is de eczeem toegenomen en blijkt gerelateerd te zijn aan montage werk van kunststof. Meneer heeft regelmatig aanvallen van benauwdheid. Bij lichamelijk onderzoek wordt eczeem op de handen, in het gelaat en in de hals vastgesteld.

Bij longfunctietests blijkt dat er normale longvolumes zijn en een normale CO-transfer. De PC20 (histamine) is 1.37 mg/ml.

De X-thorax is normaal en bij allergologisch onderzoek (priktest) blijkt het volgende:

• Berk 3+

• Bijvoet 2+

• Gras 3+

• Huisstofmijt 3+

• Hond 2+

• Kat 4+

De peak flow is geregistreerd en blijkt te dalen tijdens het werk tot 250 l/min (normaal zou dit 580 l/min moeten zijn). In het weekend is deze niet afwijkend. Contact met allergie blijkt negatief, meneer blijkt gevoelig voor colophonium 1+ (grondstof van een lijmsoort) en uit de IgE-RAST blijkt dat meneer gevoelig is voor isocyanaat 5+.

Deze man heeft een uitgebreide allergie die beroepsgerelateerd is: beroepsastma. Deze man zal dus arbeidsongeschikt worden verklaard.

Behandeling

Wanneer patiënten komen met klachten is het het beste om zo vroeg mogelijk iets te doen:

• Blootstelling beperken. Dit kan door bepaald werk niet te doen, huisdieren te vermijden, etc.

• De luchtweginflammatie behandelen. Dit wordt stapsgewijs gedaan. Afhankelijk van de klachten worden medicijnen gegeven.

  • Nauwelijks klachten: salbutamol (werkt snel).

  • Bij veel klachten wordt ook een corticosteroïd voorgeschreven.

  • Daarna kan een langwerkende β₂-agonist worden toegevoegd.

  • Daarna wordt eventueel nog een leukotriene agens of een orale corticosteroïd toegevoegd.

Wanneer de astma goed gecontroleerd is heeft de patiënt overdag geen klachten, is hij ’s nachts niet waker, heeft hij geen medicijnen nodig en is de longfunctie normaal. Astma kan niet genezen worden, vaak zijn er later in het leven nog perioden dat het slechter gaat. Patiënten zitten dus aan levenslange medicatie vast.

Corticosteroïden worden gegeven omdat ze erg actief zijn, de variatie in dag en nacht stabiliseert. Wanneer de situatie echt ernstig is wordt prednison gegeven. De patiënt voelt zich de dag erna dan vaak weer beter. Er is wel zeker een dag of 7 nodig voordat de patiënt weer in een beter patroon komt, dus er moet minstens 10 tot 14 dagen prednison gebruikt worden.

Astmapatiënten leveren veel longfunctie in. Longfunctieverlies is op zich geen probleem maar het moet wel in verhouding blijven tot de normale bevolking. De behandeling van astma is erop gericht dat deze lijn niet verder naar beneden loopt.

HC 13 – COPD

COPD staat voor chronic obstructive pulmonary disease. Het is een aandoening die gekarakteriseerd wordt door een luchtwegobstructie die niet volledig (verminderd) reversibel is. De definitie volgens GOLD 2013 is: Een frequente, te voorkomen en te behandelen ziekte, die gekenmerkt wordt door persisterende luchtwegobstructie, welke gewoonlijk progressief is en is geassocieerd met een versterkte inflammatoire respons van luchtwegen en longen op schadelijke partikels en gassen. Exacerbaties (“longaanval”) en comorbiditeiten dragen bij aan de ernst in individuele patiënten.

Er is een overlap tussen patiënten met astma en patiënten met COPD, er zijn astmapatiënten die ook een chronische obstructie hebben. In de onderstaande tabel zijn de verschillen weergeven:

De belangrijkste risicofactor voor COPD is roken, maar roken vormt voor veel meer ziektebeelden een risicofactor, zoals voor longcarcinoom, oesofaguscarcinoom, ischemische hartziekten, perifere vaatziekten, blaascarcinoom. Ook voor de mensen in de omgeving van de persoon die rookt zijn er risico’s. Zo geeft passief roken een verhoogd risico op astma, pneumonie en bronchitis bij kinderen en over het algemeen een verhoogd risico op kanker. Roken tijdens de zwangerschap zorgt voor een afname in geboortegewicht van het kind en een toename van het risico op neonatale dood en astma.

Roken heeft verschillende effecten op de luchtwegen. Op de grote luchtwegen zal het leiden tot een toename van de submucosa, een toename van het aantal goblet cellen, een chronische inflammatie en uiteindelijk tot metaplasie en dysplasie van het epitheel. Ook in de kleinere luchtwegen zal er een toename zijn van het aantal goblet cellen zijn, zal er inflammatie optreden met fibrose en zal er epitheliale metaplasie en dysplasie optreden. In het longparenchym zal er verlittekening van de longen optreden, zullen er meer macrofagen aanwezig zijn en zal er uiteindelijk emfyseem optreden.

Risicofactoren voor COPD zijn:

• Het roken van sigaretten.

• Het blootstaan aan allerlei chemicaliën.

• Het blootstaan aan sigarettenrook in de omgeving.

• Luchtvervuiling binnenshuis en buitenshuis.

Andere belangrijke zaken die een rol spelen zijn:

• Voeding.

• Sociaal-economische status.

• Infecties.

• De leeftijd. De bevolking wordt steeds ouder waardoor de kans op COPD toeneemt.

Man, 55 jaar, rookt, 35 pakjaren, heeft last van recidiverende luchtweginfecties, moet regelmatig productief hoesten en heeft last van dyspnoe d’effort.

Dit is een klassiek beeld van COPD. Het probleem bevindt zich bij COPD zowel in de grotere luchtwegen als op alveolair niveau. De alveoli zijn nodig voor de gaswisseling, als deze kapot gaan leidt dit tot vermindering van de gaswisseling. Er wordt gedacht dat 20% van de rokers COPD ontwikkelt. Het probleem is dat de mens twee longen heeft waardoor veranderingen op kunnen treden zonder klachten. Het voordeel is wel dat we veel reserve hebben.

Roken leidt tot inflammatie van de longen. Dit leidt tot oxidatieve stress (door zuurstofradicalen die vrijkomen uit macrofagen en neutrofiele granulocyten) en er worden proteinases geproduceerd die eiwit afbreken. Er zijn wel wat herstelmechanismen maar deze werken niet goed. Hierdoor zal er de alveolaire wand beschadigd raken. De protease zullen ook aanzetten tot een verhoogde mucussecretie. De rook zal de epitheelcellen daarnaast aanzetten tot productie van groeifactoren. Hierdoor zullen er meer fibroblasten en gladde spiercellen gaan vormen. Dit leidt tot fibrose in de kleine luchtwegen.

Op een biopt van de bronchi bij iemand met COPD zie je dat de epitheelcellen minde trilharen hebben. Daarnaast is er een toegenomen activiteit van de gobletcellen. Er is dus een toegenomen mucusproductie, maar een afgenomen afvoer van dit slijm, Onder de basaalmembraan ontstaat fibrose, zijn ontstekingscellen te zien en is er sprake van vergrote vaten.

Bij emfyseem is er verlies van alveolaire tussenschotten zodat er een vergroting ontstaat van de ruimte distaal van de terminale bronchioli. Hierdoor is er minder gaswisselend oppervlak waardoor de patiënt te weinig zuurstof opneemt. Er zijn twee typen emfyseem: de panacinaire en de centrilobulaire. Bij centrilobulair emfyseem zijn de bronchiolen van de verschillende ordes samengekomen tot één grote bronchiolo.

Bij de panacinaire vorm worden ook de tussenschotten tussen de alveoli afgebroken. In afbeelding 2 is het verschil goed te zien.

COPD gaat gepaard met kortademigheid en/of hoesten. Daarnaast hebben de patiënten vaak last van slijm opgeven, piepen op de borst en bronchiale hyperreactiviteit. Dit hoeft echter niet voor te komen.

De klachten variëren nogal en niet elke patiënt heeft elke klacht. Bij lichamelijk onderzoek kan het volgende gevonden worden:

• Bij inspectie wordt vaak een tonvormige thorax gezien. Door het emfyseem wordt de elastische retractiekracht van de long minder. Alle alveoli zijn nodig om de luchtwegen die geen kraakbeen hebben open te houden. Als de kleine luchtwegen kapot zijn worden deze slap en bij uitademen kunnen ze dan dichtgedrukt worden. Mensen gaan dan op een hoger longniveau ademen waardoor ze nou nauwelijks uit kunnen ademen, dit duurt veel langer. Hierdoor is de thorax uitgezet: tonvormig.

• Bij palpatie wordt weinig ademexcursie waargenomen.

• Bij percussie worden laagstaande, slecht verschuivende longgrenzen gepercuteerd. Deze longgrenzen kunnen echt extreem laag zijn.

• Bij auscultatie wordt een zacht ademgeruis gehoord met een verlengd, brommend expirium.

De diagnose COPD kan worden gesteld met behulp van spirometrie. Om van COPD te kunnen spreken moet de verhouding FEV₁/FVC altijd onder de 70% liggen. Bij een milde COPD is de FEV₁ nog redelijk normaal (groter of gelijk aan 80%), bij stadium II tussen de 50 en de 80%, bij stadium III (ernstige COPD) tussen de 30 en de 50% en bij zeer ernstige COPD (stadium IV) onder de 30% of onder de 50% in combinatie met chronisch respiratoir falen. De voorspelde waarde kan verkregen worden op grond van de leeftijd, lengte en het geslacht.

Op het spirogram is te zien dat bij de uitademing een klein piekje geblazen kan worden, maar daarna is de flow heel laag. Dit wordt het kerktoren fenomeen genoemd.

Op de thoraxfoto van een COPD patiënt zijn vaak laagstaande longegrenzen te zien met een afgeplatte diafragma koepel. Door de toegenomen longinhoud blijft er teveel restvolume achter in de long. Hierdoor stijgt het residuvolume waardoor het diafragma naar beneden wordt gedrukt. Als het diafragma niet meer mee kan doen aan de ademhaling ontstaat er een probleem, er zijn dan hulpademhalingsspieren nodig.

Bij COPD neemt het inspanningsvermogen af, er zijn vaak exacerbaties en de longfunctie gaat progressief achteruit.

Als de longfunctie steeds slechter wordt gaat de kwaliteit van leven achteruit, kan invaliditeit ontstaan en zal de patiënt vroegtijdig overlijden. Stoppen met roken op de latere leeftijd heeft nog steeds een gunstig effect op de prognose. Het is dus zaak om de COPD patiënten alsnog te laten stoppen met roken omdat hierdoor de progressie wordt verminderd.

COPD patiënten hebben een verhoogd risico op:

• Myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen

• Osteoporose, botfracturen

• Respiratoire infecties

• Depressie

• Diabetes

• Longkanker

• Anemie

• Glaucoom

• Slaapstoornissen

Je zou COPD eigenlijk kunnen zijn als een chronische systemische luchtwegziekte.

Behandelingsdoelstellingen van COPD zijn:

• Het verlichten van symptomen.

• Het verminderen van het aantal exacerbaties.

• Het verlagen van de hyperreactiviteit.

• Het vertragen van de achteruitgang van de longfunctie.

• Het verbeteren van de kwaliteit van leven.

• Het verkrijgen van een langere levensduur.

Er is een hoop te doen aan behandeling, waaronder:

• Staken van het roken. Dit is de meest effectieve interventie.

• Voorschrijven van bronchodilatantia. Hieronder vallen de β₂-agonisten (liefst langwerkend), de anticholinergica en theofyphyline. Vaak wordt een combinatie gegeven. Dit verbeterd de effectiviteit en verlaagd het risico op bijwerkingen, omdat op deze manier een lagere concentratie kan worden gegeven.

• Voorschrijven van anti-inflammatoire middelen, zoals steroïden. Dit wordt gegeven bij:

  • Patiënten met recidiverende exacerbaties.

  • Patiënten die in het verleden bekend zijn geweest met astma of een allergie.

  • Patiënten die bekend zijn met bronchiale hyperreactiviteit.

  • Patiënten met nog aanwezige reversibiliteit.

Bij astma is al snel te merken of corticosteroïden werken, bij COPD moet meestal 2 tot 6 maanden behandeld worden om te zien of het enig effect heeft gehad.

• Anti-oxidantia.

• Spierpomp: voeding en longrevalidatie. Hierbij wordt onder begeleiding van de fysiotherapeut gekeken of de patiënten beter kunnen bewegen met de klachten die ze hebben. De situatie wordt vaak eerst beter maar daalt daarna weer snel na het stoppen van de behandeling. De vraag is hoe deze patiënten gemotiveerd kunnen blijven.

• Bij hypoxemie kan thuis zuurstof worden gegeven. Dit is pas effectief wanneer dit een groot gedeelte van de dag wordt gegeven (19 uur). Beademen wordt bijna niet gedaan, het is samen met longtransplantatie het enige middel wat er is om het leven te verlengen. Longtransplantatie is maar voor een klein aantal patiënten haalbaar en geschikt. Zuurstof wordt niet gegeven voor vermindering van klachten. Het voordeel is dat de patiënt minder kortademig is en zich beter kan inspannen, maar vooral dat de levensduur verlengd wordt. Er mag thuis echter niet meer gerookt worden. Bij roken wordt veel CO opgenomen wat een veel hogere affiniteit heeft voor Hb dan zuurstof. Toedienen van extra zuurstof heeft dan dus eigenlijk geen zin.

• Bij een hypercapnie kan NIPPV gegeven worden.

• Bij complicaties kunnen antibiotica en diuretica gegeven worden.

• Er kan gevaccineerd worden, met name tegen influenza.

Afhankelijk van de longfunctie valt de patiënt in een van de behandelingscategorieën. Eerst wordt er gevaccineerd tegen influenza in combinatie met een kortwerkende bronchodilatator wanneer de patiënt dit nodig heeft. Wanneer dit niet voldoende werkt kan een langwerkende bronchodilatator worden toegevoegd en daarna eventueel corticosteroïden bij recidiverende exacerbaties. Uiteindelijk wordt behandeld met zuurstof of chirurgie.

Veel patiënten met COPD ondergaan soms een exacerbatie. Tekenen hiervan zijn: meer dyspnoe, opgeven van meer sputum, toegenomen purulentie van het sputum en klachten die optreden bij minder inspanning. Over het algemeen is de patiënt tijdens een exacerbatie minder alert, is cyanose te zijn en maakt de patiënt een zieke en vermoeide indruk. Vaak is er sprake van tachycardie, hemodynamische instabiliteit en hartfalen. Verder zij je dat de patiënt een verhoogde ademhalingsfrequentie heeft, hulpademhalingsspieren gebruikt en uitblaast tegen getuite lippen. Er is sprake van hyperinflatie.

De oorzaken hiervan zijn bacteriële of virale infecties, hartfalen en luchtvervuiling. Bij hartfalen is er altijd discussie of de kortademigheid wordt veroorzaakt door het hartfalen of dat het hartfalen wordt veroorzaakt door de COPD.

De behandeling van een exacerbatie bestaat uit het toedienen van een kortwerkend bèta-2-sympathicomimenticum met een inhalatiekamer. Zo nodig wordt hier een parasympathicolyticum aan toegevoegd. Ook kan overwogen worden op het bèta2-symphaticomimeticum subcutaan toe te dienen. De inhalatie wordt na een kwartier weer herhaalt. Wanneer er geen verbetering optreedt na een half uur wordt de patiënt ingestuurd. Naast deze acute behandeling wordt er gestart met een behandeling met prednisolon. Dit wordt eenmaal daags in een dosis van 30 mg 7-10 dagen gegeven. Bij onvoldoende effect of bij twijfel dient de patiënt ingestuurd te worden.

Deel 2 Interactieve colleges week 4

IC 5 Astma bij jonge kinderen

Jongen (Daniël), 6 maanden oud, recidiverende perioden van volzitten, hoesten, loopneus, soms piepen, zagen en slecht drinken. Er is geen sprake van echte benauwdheid. Hij is 2 maanden geleden ook al een keer geweest met klachten van eczeem. Er is toen salbutamol voorgeschreven (4 d.d.) maar de ouders kunnen niet goed aangeven of dit wel effectief is geweest.

Verdere vragen voor moeder:

• Komt er in het gezin astma of andere allergieën voor?

• Wanneer treden de klachten op? Is dit bij een specifieke activiteit/gebeurtenis?

• Roken de ouders?

• Heeft de moeder gerookt tijdens de zwangerschap? (kinderen hebben dan vaak in aanleg kleinere longen)

• Heeft het kind koorts?

• Gaat het kind naar het kinderdagverblijf?

• Zijn er klachtenvrije perioden geweest of zijn de klachten continu?

• Heeft het kind huiduitslag?

• Zijn er huisdieren? Zijn de klachten contact gerelateerd?

• Hoe is de sanering? (bijvoorbeeld vloerbedekking en gordijnen met het oog op huisstofmijt)

• Hoe is de groei en ontwikkeling?

• Hoe is de voeding? Treden er klachten op bij gebruik van bepaalde voedingsmiddelen?

Beide ouders roken (zoveel mogelijk buiten). Uitlokkend voor het kindje zijn de virale infecties, misschien ook rook en eventueel huisdieren want er is een kat en een hond, maar het lijkt hier niet mee te maken te hebben. Hij heeft een normale groei en ontwikkeling. De sanering is gemiddeld (gordijnen en vloerbedekking in de slaapkamer, verder gladde vloeren). De klachtenvrije episodes zijn 5-7 dagen. Hij heeft 2 maanden babyvoeding gehad en krijgt nu opvolgmelk. Hij gaat rochelen van fruit maar niet van fruitsappen. De vader heeft hooikoorts en astma gehad als kind, nu gebruikt zij zonodig nasale steroïden. Ook heeft hij last van honden, katten en wol. De moeder heeft neefjes met astma en is bekend met kroep (een oude infectie van de bovenste luchtwegen die deels bacterieel is, tegenwoordig wordt er bij virale laryngitis gesproken van pseudokroep) en hooikoorts. Het broertje is 3,5 jaar oud en bekend met ‘bronchiale hyperreactiviteit’. Hij reageert goed op salbutamol en beclomethason in het 1^e levensjaar, nu krijgt hij zo nodig salbutamol met een goed effect.

Bij lichamelijk onderzoek wordt algemene indruk gedaan, naar de ademhalingsfrequentie gekeken en naar longen geluisterd. Bij astma wordt een verlengd expirium gehoord en piepen tijdens het uitademen (duidt op probleem in de periferie). Verder kan gelet worden op benauwdheid en het gebruik van hulpademhalingsspieren.

Bij inspectie van de huid wordt gekeken naar de aanwezigheid van eczeem. Eczeem vergroot ook de verdenking op astma. Bij atopisch eczeem gaat het vaak om plekjes in de plooien en rondom de ogen. Vaak zit ook het hoofd onder de schilfers. Al deze kenmerken bij elkaar worden constitioneel eczeem genoemd. Ook wordt er gelet op tekenen van verkoudheid.

Daan is een normaal ontwikkeld kind dat normaal geproportioneerd is. Hij heeft rode blossen op de wangen en een droge huid. Hij heeft een rustige ademhaling, normale thoraxbewegingen en –vorm, na drinken moet hij iets rochelen en hij heeft een iets verlengd expirium maar geen tekenen van eczeem of neusloop.

De familieanamnese en de symptomen lijken te passen bij astma. Wanneer er twee ouders zijn met een allergie is de kans dat het kind ook een allergie ontwikkelt ongeveer 70%. Een kind zou meer klachten kunnen hebben door de ontwikkeling van de luchtwegen, dit kan door een rokende moeder tijdens de zwangerschap, door cystische fibrose (CF) of door predismatuur (te klein en te licht geboren). Jongens hebben bovendien op jongere leeftijd kleinere luchtwegen dan meisjes. Bij CF zijn de luchtwegen vernauwd op basis van inflammatie en zwelling. Hoe kleiner de luchtweg is, hoe meer kans dat slijm klachten veroorzaakt.

Bij aanvullend onderzoek wordt salbutamol 400-800 g toegediend waarna een afname van het piepend verlengd expirium optreedt.

Salbutamol is een bètasymphaticomimeticum, Het zorgt dus voor bronchodilatatie. Bij Daniël is er na toediening een afname van het piepend verlengd experium. Dit duidt op een reversibele luchtwegvernauwing. Dit is kenmerkend voor astma.

Eventueel zou er ook nog een IgE bepaling in het bloed kunnen worden gedaan een een RAST, waarbij gekeken wordt naar IgE specifiek voor bepaalde allergenen. De onderzoeken kunnen dienen als voorspeller of worden uitgevoerd bij specifieke indicaties. Bij Daniël is het beeld vrij typisch dus zou je deze testen achter wegen kunnen laten.

In de DD staan de volgende opties:

• Astmatische aandoening.

• • In aanleg kleine(re) luchtwegen, vooral bij jongens.

  • Recidiverende virale infecties met astmatische verschijnselen. (kinderen van deze leeftijd dragen vaak veel virussen bij zich. Vaak gaat de ene verkoudheid over in de volgende)

  • (Atopisch) astma.

• Niet-astmatische aandoening.

  • Congenitale luchtweg-longafwijking.

  • Immuunstoornis.

  • Gastro-oesophageale reflux.

  • Cystische fibrose.

Bij Daniël is astma de meest waarschijnlijke diagnose. Astma is een chronische ontstekingsreactie van de luchtwegen, waarbij vele ontstekingscellen een rol spelen, in het bijzonder mestcellen, eosinofiele leukocyten en T-lymfocyten. Bij gevoelige personen veroorzaakt deze ontsteking terugkerende episodes van piepen, kortademigheid, druk op de borst en hoesten, vooral ’s nachts of in de vroege ochtend. Deze symptomen houden gewoonlijk verband met een aanmerkelijke, in de tijd varierende beperking van de ademhaling die ten minste deels omkeerbaar is, ofwel spontaan, ofwel met behulp van medicatie. Deze ontsteking gaat eveneens gepaard met een toename in de luchtwegreactiviteit (prikkelbaarheid van de luchtwegen) voor een veelheid aan prikkels.

Als je kijkt naar het voorkomen van astma op jonge leeftijd is een stijgende lijn te zien. Vooral in de eerste twee jaar is de oorzaak van benauwdheid en hoesten vaak te klein aangelegde luchtwegen. Naarmate de kinderen ouder worden, wordt deze diagnose onwaarschijnlijker. Tussen de 3 en 6 jaar worden deze klachten relatief vaak veroorzaakt door infecties. Rond deze leeftijd gaan de kinderen naar de peuterspeelzaal, school en het kinderdagverblijf, waar zij veel worden blootgesteld aan bacteriën en virussen. In deze periode is astma ook een veel voorkomende diagnose.

Als aanvullend onderzoek kan een allergietest gedaan worden (huidprik test). Als deze positief is, is de kans op astma groter. Allergietesten op jonge leeftijd zijn vaak vals-negatief, kinderen kunnen niet allergisch zijn wanneer zij nog niet (veel) in aanraking zijn geweest met het allergeen.

Spirometrie en longfunctieonderzoek is op hele jonge leeftijd (tot 5-6 jaar) niet mogelijk. Er wordt dan een luchtwegverwijder gegeven en een tijdje later weer opnieuw geluisterd. Als het verlengd expirium dan niet meer te horen is, is er sprake van een reversibele luchtweginfectie waardoor de kans op astma dus weer een stukje groter is.

Behandeling

De ouders moet altijd aangeraden worden te stoppen met roken. Eventueel moet er iets veranderd worden aan de huisdieren. Bij de medicamenteuze therapie worden er β₂ agonisten en wanneer dit niet voldoende werkt ook inhalatiecorticosteroïden gegeven. Bij kinderen tot 3 jaar wordt dit toegediend in de vorm van een dosisaërosol met voorzetkamer en gezichtsmasker.

• • Inhalatiecorticosteroïden:

    • BUD/BDP 400 g, 2 d.d.

    • FP/BDP extra fijn 250/200 g, 2 d.d.

  • β₂ mimetica:

    • salbutamol HFA 100 g, 1 tot 2 inhalaties, tot 8 d.d.

Wanneer de klachten na de ingestelde therapie aanwezig blijven, moet worden gekeken of het kind nog steeds wordt blootgesteld aan de prikkels, die de klachten veroorzaken. Daarnaast kan worden gekeken naar de therapietrouw en de inhalatietechniek. Wanneer hier geen bijzonderheden worden gezien moet een hogere dosis inhalatie corticosteroïden worden overwogen. Eventueel moet gedacht worden aan een andere diagnose.

IC 6 – COPD

COPD is een chronische obstructie van de luchtwegen met constante klachten met exacerbaties (verergeringen). Er is sprake van een neutrofiele ontsteking. De hoeksteen van de behandeling is bronchodilatatie. Bij astma zijn er periodiek klachten. Er zijn dus ook klachtenvrije perioden. Er is een eosinofiele ontsteking. De hoeksteen van de behandeling zijn inhalatiecorticosteroïden.

COPD komt steeds meer voor. Dit komt omdat in de jaren zestig een groot deel van de volwassenen rookten. Nu, vijftig jaar verder, melden deze mensen zich bij de huisarts met luchtwegklachten. De incidentie van hoesten in de huisartspraktijk is vrij hoog: 119/1000 patiënten per jaar. De meeste patiënten hebben een leeftijd tussen de 0 en 4 jaar of een leeftijd hoger dan 60. Er wordt onderscheidt gemaakt in acute hoest (< 3 weken), subacute hoest (3-8 weken) en chronische hoest (>8 weken).

Mensen van 60+, die met hoestklachten bij de huisarts komen, krijgen vaak de diagnose acute bronchitis. Er wordt dan vaak antibiotica voorgeschreven en de patiënt wordt weer naar huis gestuurd. Waarschijnlijk heeft een groot deel van deze patiënten eigenlijk COPD. Acute bronchitis is eigenlijk een soort verlegenheidsdiagnose. Deze diagnose zou pas gesteld mogen worden wanneer COPD, astma, hartfalen etc, zijn uitgesloten. Van de patiënten ouder dan 60 jaar die roken en hoesten heeft 48% COPD.

Er is onderdiagnostiek bij GOLD stadium I. Je zou verwachten dat er veel meer mensen met GOLD I. Dit zijn de mensen die constant antibiotica krijgen voorgeschreven.

Onafhankelijke variabelen die voorspelbaar zijn voor COPD zijn: leeftijd, man, op het moment zelf roken, meer dan 20 pakjaar gerookt hebben, cardiovasculaire ziekte, klachten van piepen en piepen en verminderd ademgeruis bij auscultatie.

De differentiaal diagnose bij kortademigheid bevat de volgende ziektebeelden:

• COPD

• Astma

• Pneumothorax

• Hartfalen

• Longembolie

• Anemie

• Dysfunctie van het ademcentrum door een maligniteit, infectie, medicatie.

• Angststoornis (hyperventilatie)

Vooral wordt er vaak getwijfeld of de kortademigheid door COPD of door hartfalen veroorzaakt wordt. Voorspellende factoren voor hartfalen zijn: een ischemische hartziekte in de voorgeschiedenis, een pols van meer dan 90 slagen per minuut, ictus verschoven naar de midclaviculairlijn en een BMI hoger dan 30. Er kan dus gedifferentieerd worden tussen hartfalen en COPD op basis van de anamnese en het lichamelijk onderzoek. Een exactere bepaling wordt verkregen door het BNP te bepalen. Bij hartfalen zal dit verhoogd zijn.

Deel 3 Werkgroepen

WG 7 – Astma/COPD

Opdracht A

Een 65-jarige man bezoekt het spreekuur van zijn huisarts naar aanleiding van toegenomen kortademigheid en hoestklachten en het opgeven van sputum, groen van kleur, waarbij vorige week eenmalig een klein beetje bloed zat. Hij rookt al 50 jaar 3 pakjes shag/week. Daarnaast zijn beide benen met name ’s avonds de laatste dagen iets opgezet. Bij lichamelijk onderzoek een fors overgewicht, RR 150/95. Over beide longvelden luid piepen met vele rhonchi. Harttonen zacht, geen koorts. Hij wil graag opnieuw een penicillinekuur die hem altijd zo goed helpt.

1. Hoeveel pack-years heeft deze patiënt?
   Uit een pakje shag kunnen ongeveer 40 sigaretten gehaald worden. Meneer rookt 3 pakjes per week, dus 120 sigaretten per week. Dit zijn 120/7 = 17,14 sigaretten per dag, dus 17,1/20 = 0,85 pakjes per dag. Dit zijn dus ongeveer 0.85x50 = 42,5 pack years.

2. Doet u nu aanvullende diagnostiek en zo ja welke?
   Er kan een X-thorax gedaan worden vanwege de eventuele COPD en hartfalen (links of rechts), bovendien kan er een aanwijzing worden gezien voor de aanwezigheid van maligniteiten of pneumonie. Om verder te onderzoeken op hartfalen kan er een ECG gemaakt worden. Ook kan er een sputumkweek gedaan worden. Verder kan spirometrie worden verricht om de diagnose COPD te bevestigen.

3. Geeft u patiënt op dit moment inderdaad penicilline?
   Nee. Er is waarschijnlijk sprake van COPD. De meeste exacerbaties van COPD veroorzaakt worden door een virale infectie wordt er primair geen penicilline gegeven. Dit heeft immers geen effect. In Nederland zijn we erg conservatief met antibiotica, vanwege eventuele resistentie.

4. Welke therapeutische interventies en behandeldoelen heeft u op de langere termijn?
   Bij een exacerbatie worden meestal corticosteroïden gegeven, vaak prednison gedurende 7 tot 10 dagen in een hoge dosering. Er zouden ook bronchodilatoren kunnen worden voorgeschreven als symptomatische behandeling. De behandeldoelen betreffen:

1. 1. Verlichting van de symptomen.

   2. Vermindering van het aantal exacerbaties.

   3. Verlagen hyperreactiviteit.

   4. Vertraging van de achteruitgang van de longfunctie.

   5. Verbeteren van de kwaliteit van leven.

   6. Verlengen van de levensduur.

Interventies zijn:

• Stoppen met roken.

• Influenza vaccinatie.

• Fysiotherapie.

• Voorschrijven van bronchodilatantia.

• Anti-inflammatoire middelen.

• Antioxidantia.

Opdracht B

Een 70-jarige vrouw met een longemfyseem bezoekt regelmatig de longarts. Na een lange strijd is zij 8 jaar geleden gestopt met roken. Zij gebruikt een lange lijst van medicijnen oraal en per inhalatie: predinsolon 5 mg, pantoprazol, calcium, metoprolol, fluticason, formoterol en tiotropium. Zij komt nu in verband met toenemende kortademigheid, afvallen 6 kg in het laatste jaar en extreme vermoeidheid. Zij kan ’s morgens niet op gang komen en komt vrijwel de deur niet meer uit. Bij lichamelijk onderzoek is zij opvallend mager: 51 kg (bij 171 cm), pursed lip breathing, een zeer zacht ademgeruis met een verlengd expirium, geen piepen.

1. Is dit geen patiënte voor ‘zuurstof thuis’?
   Zuurstof thuis wordt niet vaak gedaan. Er zijn twee typen COPD:

1. 1. De Pink Puffer. Deze patiënten zijn niet cyanotisch (en dus ‘roze’). De term puffer wordt gebruikt omdat ze hun lippen tuiten om een positieve druk te generen in de luchtwegen zodat deze niet collaberen bij de uitademing. Het onderliggend ziektebeeld is vaak emfyseem, hierbij gaan zowel de vaten als de alveoli kapot waardoor de ventilatie-perfusie-ratio minder gestoord is.

   2. De Blue Bloater. Deze patiënt heeft vaak juist overgewicht en is wel cyanotisch (blauw en bleek omdat de ventilatie-perfusie-ratio vaak gestoord is). Rechtszijdig hartfalen komt veel voor bij dit type COPD. Hier is het onderliggend ziektebeeld vaak een chronische bronchitis.

Deze patiënte is waarschijnlijk een pink puffer waardoor er geen indicatie is voor zuurstof thuis. De zuurstofspanning is immers waarschijnlijk niet verlaagd. Dit kan natuurlijk pas gesteld worden wanneer deze daadwerkelijk gemeten is. Daarnaast kan alleen zuurstofbehandeling gegeven worden wanneer de patiënt niet meer rookt.

2. Wat vindt u van haar medicatie? Zij er nog aanvullende mogelijkheden voor wat betreft haar longemfyseem?

   1. Prednisolon. Dit is een corticosteroïd als onderhoudsbehandeling van de COPD.

   2. Pantoprazol. Dit is een protonpompremmer, dus een maagbeschermer voor de prednisolon.

   3. Calcium. Dit wordt gegeven tegen de botontkalking die veroorzaakt wordt door corticosteroïden (in dit geval prednisolon). Calciumbifosfonaten zouden nog beter zijn. We gaan er hier vanuit dat ze de prednisolon al langer gebruikt, er is dus profylaxe nodig aangezien ze er voorlopig nog niet vanaf is.

   4. Metoprolol. Dit werd mogelijk voorgeschreven voor hypertensie, daar weten we verder niets over.

      Metoprolol is wel een redelijk selectieve β-blokker en kan dus goed worden voorgeschreven bij patiënten met COPD, tenzij er echt bronchospastische klachten zijn. Het zou kunnen worden vervangen door een ander soort antihypertensiva.

   5. Fluticason. Dit is een inhalatiecorticosteroïd.

   6. Formoterol. Dit is een langwerkend β-sympathicomimeticum.

   7. Tiotropium. Langwerkend parasympathicolyticum werkzaam op de muscarine receptoren. Het medicijn wordt geïnhaleerd waarna bronchodilatatie optreedt.

De patiënt heeft nog geen kortwerkende bronchodilator dus dit zou kunnen worden voorgeschreven. Daarnaast moet gekeken worden of deze mevrouw haar medicatie wel op de juiste manier inneemt. Daarnaast kan de patiënt ademoefeningen bij de fysiotherapeut gaan volgen. Ook kan de mevrouw naar de diëtist worden gestuurd om het afvallen aan te pakken.

3. Vindt u aanvullende diagnostiek gewenst? Zo ja, welke?
   Een maligniteit kan worden onderzocht met behulp van een X-thorax of een CT-thorax. De bloedgaswaarden kunnen eventueel ook worden bepaald in verband met eventuele zuurstof thuis. Ook kan spirometrie worden gedaan om het stadium van de COPD vast te stellen. Het is ook handig om algemeen bloed na te kijken op anemie.

4. Is longtransplantatie een optie?
   Patiënten komen niet in aanmerking voor een longtransplantatie bij een van de volgende kenmerken:

• Aids

• Tuberculose

• Hartfalen

• Lever of nierziekte

• Kanker

• Ernstig onder of overgewicht

• Ernstige geestelijke ziekte

• Ernstige complicaties ten gevolge van suikerziekte

• Botontkalking waardoor de ribben zijn gebroken of de wervels zijn ingezakt

• Eerdere longoperaties

• Roken

• Alcohol of drugs misbruik

Deze mevrouw is vanwege haar hoge leeftijd niet de meest geschikte kandidaat voor longtransplantatie. Daarnaast is zij in slechte conditie en heeft zij waarschijnlijk een probleem met het hart (slikt metoprolol).

Opdracht C

Een 17-jarige vrouw bezoekt haar huisarts in verband met benauwdheid. Als meisje van 4 jaar is zij ooit bij een kinderarts geweest vanwege bronchitis. Bij naar school fietsen wordt ze benauwd en piept soms op de borst. Eenmaal vorig jaar is ze een hele dag benauwd geweest, nadat ze bij een vriendinnetje gelogeerd had met een hamster op de slaapkamer. Bij gymnastiek kan ze niet goed meekomen. In het voorjaar heeft ze aanhoudende niesbuien, waarbij ze ook benauwd op de borst is.

1. Welke aanvullende vragen stelt u nog?
   Hierbij wordt gedacht richting een allergisch probleem. In de anamnese is het dus belangrijk vooral in te gaan op waar ze allemaal allergisch voor zou kunnen zijn:

1. 1. Eerstegraads familieanamnese: komen er allergieën of astma in de familie voor?

   2. Heeft ze eczeem of andere huiduitslag? Heeft zij allergieën? Dit is een aanwijzing voor atopie.

   3. Rookt ze?

   4. Wordt er in de familie gerookt? Dit geeft een beeld van de situatie waarin ze leeft.

   5. Wanneer de klachten op? Zijn er uitlokkende factoren waarbij de klachten optreden? Treedt de benauwdheid specifiek op bij inspanning?

   6. Hoe zijn de saneringsmaatregelen thuis? (vloerbedekking, gordijnen)

2. Wat verwacht u te vinden bij lichamelijk onderzoek?
   Tussen de aanvallen door zal niet veel gevonden worden. Als er gedacht wordt aan een atopisch beeld zou eventueel eczeem, rode ogen en/of een snotneus gezien kunnen worden. Tijdens een aanval is de patiënt erg kortademig en zijn er laagstaande niet bewegende longgrenzen. Bij auscultatie is er een verlengd piepend experium.

3. Doet u aanvullend onderzoek en, zo ja, op welk moment?
   Er kan een astmaprovocatietest met histamine worden uitgevoerd. Hierbij wordt opbouwend een bepaalde concentratie histamine ingeademd, waarna de longfunctie wordt gemeten. Bij astma zal de longfunctie dan afnemen., Ook kan een reversibiliteitsmeting met behulp van spirometrie en een bronchodilatator. Bij dit laatste wordt gekeken of de bronchusobstructie verdwijnt bij toediening van een bronchodilatator. Je verwacht dan een stijging van de FEV1 te zien. Verder zou het bloed gecontroleerd kunnen worden op IgE en RAST (onderzoek naar specifieke IgE voor bepaalde allergenen). Voor de langere termijn kan ook een huidpriktest gedaan worden om de reactie op bepaalde allergenen te bepalen.

4. Hoe ziet uw behandeldoel en eventuele stappenplan eruit?
   Als eerste stap is het belangrijk te onderzoeken of er allergenen zijn waar zij allergisch voor is zodat deze uit haar omgeving verwijderd kunnen worden. Daarnaast kan een kortwerkend bronchodilaterend middel worden gegeven. Eventueel kunnen er vaccinaties gegeven worden voor griep en influenza.

   Als dit niet werkt kunnen dagelijks corticosteroïden geïnhaleerd worden en kan uiteindelijk ook een langwerkend bronchodilaterend middel worden toegevoegd. Als de situatie dan nog steeds niet verbeterd wordt een oraal corticosteroïd gegeven maar dit wordt in korte periodes gedaan en het liefst niet bij kinderen. Er is ook nog specifieke medicatie zoals leukotrieneblokkers en theofylline worden gegeven. Deze worden alleen bij heel ernstige gevallen gegeven.

Opdracht D

Sinds twee maanden ben U de nieuwe huisarts van Wim, 19 jaar, en 2^e jaars student geneeskunde. Hij rookt ongeveer 4 jaar 10 sig./dd. Hij is goed gezond, behoudens de door zijn vorige huisarts gestelde diagnose allergische rhinitis, waarvoor hij in het voorjaar en soms het najaar met succes antihistaminicum kreeg. Echter, vooral de afgelopen twee weken moet hij vaker hoesten. ‘van mijn vorige huisarts, die een acute bronchitis constateerde, kreeg ik dan twee of drie keer per jaar een kuurtje met antibioticum; dat hielp me altijd goed’, vertelt hij u tijdens het consult. U denkt anders over de etiologie van zijn hoestklachten dan zijn vorige huisarts. U vermoedt een onderliggend ziektebeeld dat de persisterende hoest zou kunnen verklaren.

1. Welke waarschijnlijkheidsdiagnosen passen bij deze symptomatologie?
   Het idee is in eerste instantie een postnasal drip als gevolg van een bronchitis die wat langer duurt. Astma is echter het meest waarschijnlijk en een chronische bronchitis staat ook in de DD.

   Een chronische bronchitis houdt in dat de patiënt 2 jaar lang last heeft en elke keer langer dan 3 maanden hoest. Dit is hier niet echt het geval. Het roken zelf kan natuurlijk ook irritatie opleveren. COPD staat echter niet in de DD omdat het een jonge jongen is die slechts 4 jaar rookt. Door een chronische bronchitis kan wel zodanige longschade ontstaan dat de patiënt op latere leeftijd een sterk verhoogde kans heeft op het ontwikkelen van COPD.

2. Welke vragen en welk lichamelijk onderzoek stelt/doet u om de uiteindelijke diagnose helder te krijgen?
   Anamnese:

1. 1. Wanneer treedt de benauwdheid of het hoesten op? Is dat na blootstelling aan iets specifieks, bijvoorbeeld een hond? Zijn de klachten gerelateerd aan inspanning?

   2. Heeft hij last van eczeem of andere huiduitslag?

   3. Is hij bekent met allergieën?

   4. Komt er astma of komen er allergieën voor in de familie?

Bij lichamelijk onderzoek wordt gelet op koorts, er wordt geluisterd naar de longen (auscultatie) en er vindt percussie van de longen plaats. De neus, de mond en de keel kunnen ook altijd goed bekeken worden (in verband met de rhinitis of een obstructie in de luchtwegen).

3. Met welke onderzoek(en) objectiveert u uw uiteindelijke diagnose?

Met een histamine provocatietest met een longfunctietest. Bij de spirometrie hoort ook het geven van een bronchusdilatator om het effect hiervan te bekijken.

Stel dat Wim nu 65 jaar is, ook nu is hij sinds twee maanden geleden in uw praktijk, heeft hij dezelfde medische voorgeschiedenis, ook dezelfde rookanamnese en dezelfde hoestklacht.

1. Welke waarschijnlijkheidsdiagnosen overweegt u nu?
   COPD of longkanker.

2. Welke vragen en welk lichamelijk onderzoek stelt/doet u om de uiteindelijk diagnose helder te krijgen?
   In principe wordt er gevraagd naar dezelfde zaken als bij de astma, maar er wordt ook gevraagd naar bekende comorbiditeiten. Ook wordt er met het oog op een eventuele maligniteit gevraagd naar malaise, hemoptoë, nachtzweten en afvallen. Er wordt geluisterd naar de longen om een verminderd ademgeruis en gepercuteerd om laagstaande longgrenzen vast te stellen. Bij inspectie wordt gekeken naar de mate van kortademigheid, eventueel naar cyanose en naar een tonvormige thorax.

3. Met welke onderzoek(en) objectiveert u uw uiteindelijk diagnose?
   Er kan een X-thorax of een CT-thorax kan worden gedaan in verband met een maligniteit en met het oog op COPD zou een longfunctietest gedaan kunnen worden. Hierbij wordt de diffusiecapaciteit gemeten. Verder is het belangrijk te weten hoe groot de longvolumina zijn: groter of kleiner? Dit kan met een plethysmograaf.

WG 8 – Astma/COPD

Opdracht A

Jurgen is 6 maanden oud en gaat sinds 2 maanden naar het kinderdagverblijf (KDV). Daar werd hij voor het eerst neusverkouden, wat gepaard ging met klachten van hoesten, piepen en benauwdheid. Sindsdien gaat het op en neer en heeft hij bij elke verkoudheid een hoorbare, wat snellere ademhaling met rochelen, hoesten en ‘voelbaar slijm op de borst’. Moeder heeft bij de drogist zoutdruppels voor de neus gekocht, geeft ook soms een lepeltje tijmsiroop. Een moeder van een ander kind op het KDV vertelt dat haar kind dezelfde klachten heeft. Die heeft nu een verstuiver met voorzetkamer, omdat de dokter aan astma denkt.

1. Geef een differentiaaldiagnose van de klachten van Jurgen.
   Vanwege het kinderdagverblijf kan gedacht worden aan achtereenvolgende bovenste luchtweginfecties. Ook kan er gedacht worden aan astma. Omdat het een jong kindje is, moet cystic fibrosis (CF) ook in de DD staan. Ook andere aangeboren afwijkingen moet worden uitgesloten in verband met de leeftijd. Er kan bijvoorbeeld gedacht worden aan te klein aangelegde luchtwegen. Het zou eventueel ook nog kunnen gaan om een immuunstoornis of om reflux (dit komt bij kinderen vaak voor).

Het is belangrijk aan de ouders te vragen of ze roken en of de moeder gerookt heeft tijdens de zwangerschap. Dit laatste kan namelijk tot in aanleg kleine luchtwegen leiden. Er zijn drie zaken die in de DD bij astma moeten staan:

1. 1. Hyperreactiviteit.

   2. Pre-existente kleine luchtwegen.

   3. Atopisch astma. Deze mensen zijn vaak voor veel dingen allergisch waardoor er altijd wel triggers zijn, dus deze mensen hebben in alle seizoenen last.

2. Wat zijn de belangrijkste veroorzakers van deze klachten bij kinderen van deze leeftijd?
   Klachten kunnen worden uitgelokt door warmtewisselingen, mist of vochtigheid, roken, luchtvervuiling en huisstofmijt. Bij kinderen is ook een koemelkallergie een belangrijke overweging. Wanneer de kinderen piepen, eczeem en een neusloop hebben wordt er meer richting astma gedacht. Virussen die bovenste luchtweginfecties veroorzaken bij kinderen zijn: RSV, influenza en parainfluenza. De rhinovirussen zijn de belangrijkste verwekkers.

3. Welke aanvullende anamnestische vragen kunnen meer duidelijkheid verschaffen over de oorzaak bij Jurgen?

   1. Hoe de zwangerschap verlopen is: heeft de moeder gerookt tijdens de zwangerschap, is het kindje te vroeg geboren? Misschien zijn de longen nog niet goed volgroeid en hebben we te maken met pre-existente luchtwegen.

   2. Heeft het kind last van reflux (overgeven)?

   3. Atopisch beeld: de familieanamnese bij astmatische patiënten is vaak positief voor allergieën etc.

   4. Vragen naar huisdieren, sanering van het huis, etc.

   5. Vragen naar prikkels. Bijvoorbeeld of de ouders roken.

   6. Vragen naar het gunstig effect van anti-astma therapie. Op deze leeftijd kan de diagnose astma nog niet goed gesteld worden. Wanneer het kind goed reageert op gestarte anti-astmatische therapie zal het wel astma zijn.

   7. Vragen naar klachtenvrije episodes en of deze vooral aan het seizoen gerelateerd zijn. Vragen wanneer de klachten optreden (kinderen hebben vooral ’s nacht last van astma)?

4. Hoe vaak komen klachten van recidiverend hoesten/piepen/zagen bij jonge kinderen voor en wat is de prognose?
   De klachten komen voor bij 30 tot 40% van de jonge kinderen. De prognose wisselt heel erg om deze afhankelijk is van de achtergrond. Ongeveer 1/3 houdt langere klachten (heeft ‘astma’) en bij 2/3 gaan de klachten over. Deze 1/3 zijn ook de kinderen die eczeem hebben en andere bijkomende atopische zaken.

5. Geef een definitie van astma en bronchiale hyperreactiviteit. Waarom is de diagnose astma bij jonge kinderen zo moeilijk?

   1. Astma is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door episodes van reversibele luchtwegvernauwing, geassocieerd met contractie van glad spierweefsel in de luchtwegen. Ook is er vaak sprake van een ontsteking met extra secretie van taai slijm. Jonge kinderen kunnen zelf niet goed aangeven wat de klachten zijn, en belangrijker, ze kunnen geen longfunctietesten doen. Hierdoor kan de diagnose astma bij jonge kinderen erg moeilijk gesteld worden.

   2. Bronchiale hyperreactiviteit is een overdreven reactie van gladde spiercellen door heel veel verschillende stimuli. Het belangrijkste verschil tussen astma en bronchiale hyperreactiviteit is dat de astma aanvallen ontstaan op basis van allergene en niet-allergene prikkels en bij bronchiale hyperreactiviteit alleen op basis van niet-allergene prikkels (rook, mist, kou, etc.).

      Bij astma ontstaat als resultante een chronische ontstekingsreactie en bij hyperreactiviteit staat deze niet zo op de voorgrond.

6. Bespreek de belangrijkste pathofysiologische verschillen tussen astma en COPD.
   COPD komt vooral voor bij ouderen en astma op alle leeftijden. COPD komt met name voor bij rokers en is langzaam progressief, terwijl astma in episodes voorkomt. COPD berust vaak op een ontstekingsreactie waarin neutrofielen, macrofagen en CD8⁺ T cellen betrokken zijn en astma op een ontstekingsreactie waarbij eosinofielen, mestcellen en CD4⁺ T cellen betrokken zijn. COPD is slechts gedeeltelijk reversibel met behandeling, terwijl astma in principe helemaal reversibel is met behandeling.

7. Kunt u de pathofysiologie van hoesten, piepen en benauwdheid op de zuigelingen- en peuterleeftijd beschrijven? Bespreek hierbij de drie meest genoemde mechanismen (artikel Pediatrics, 2002 Feb; 109 (2 Suppl):362-7).

   1. Transient early wheezing is niet gerelateerd aan allergie maar wel aan een verminderde longfunctie. Dit komt met name voor bij kinderen met aangeboren kleine longen. Na de geboorte zijn deze vaak lang beademd. Vaak heeft de moeder gerookt tijdens de zwangerschap. Deze vorm van piepen is voor het 3^e jaar al heel duidelijk.

   2. Non atopic wheezing wordt veroorzaakt door een virale infectie zoals RSV of parainfluenza. Het gaat om een groep die gezond is maar tijdens de virale luchtweginfecties klachten krijgen. Vaak hebben deze patiënten al last van bronchiale hyperreactiviteit. Het kan zich later presenteren, maar ook op jonge leeftijd.

   3. Atopic wheezing is vaak atopisch en brengt vaak een verminderde longfunctie en op den duur ook luchtwegveranderingen met zich mee. Dit is de groep echte astma kinderen. Deze vorm is voor het 3^e levensjaar al heel duidelijk.

8. Welk aanvullend onderzoek kan u helpen? (noem hier aspecten van lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en longfunctieonderzoek).
   Bij lichamelijk onderzoek moet gekeken worden of het kind benauwd overkomt, of er huiduitslag wordt gezien, of er hulpademhalingsspieren worden gebruikt en of er piepen gehoord kan worden. Bij auscultatie moet geluisterd worden naar de longgeluiden, bij een exacerbatie kan een verlengd expirium gehoord worden. Verder moet er gepercuteerd worden. Bij benauwde kinderen worden vaak intrekkingen en neusvleugelen gezien, en uiteraard een hoge ademfrequentie. Er kan geausculteerd worden, astma-medicatie gegeven worden en opnieuw geausculteerd worden. IgE (en eosinofielen) in het bloed bepalen kan ook, wanneer dit verhoogd is duidt dit op een allergie.

   Er kan met RAST ook naar specifieke IgE tegen antigenen worden aangetoond. Het probleem bij kleine kinderen is dat er geen betrouwbaar aanvullend onderzoek gedaan kan worden. Ook kun je eventueel kijken hoe het kind reageert op een bronchodilatantia.

9. Vanaf welke leeftijd is longfunctie onderzoek mogelijk bij kinderen?
   Longfunctieonderzoek bij kinderen is lastig, dit kan gedaan worden vanaf een leeftijd van 6 jaar. Tot een leeftijd van 4 jaar is het echt niet mogelijk. Het hangt natuurlijk af van het kind en van de onderzoeker wanneer hiermee begonnen wordt. Het moet wel goed geïnstrueerd worden.

Aanvullende anamnese leert dat Quinten het eerste kind is van deze ouders, die beide bekend zijn met allergie, hooikoortsklachten en eczeem als kind. Zij gebruiken beide astma-medicatie. Quinten werd à terme geboren en kende een prima start. Het huis is gesaneerd.

10. Wat is nu uw waarschijnlijkheidsdiagnose?
    Atopisch astma.

11. Wat is uw verdere beleid?
    Er wordt begonnen met kortwerkende bronchodilatoren, meestal salbutamol. Wanneer dit niet goed genoeg werkt kan begonnen worden met inhalatiecorticosteroïden, dit hangt helemaal af van het klinisch beeld. Er zou eventueel extra begeleiding kunnen komen voor het saneren van het huis: matrashoezen, dekbedhoezen, laminaat in plaats van vloerbedekking, etc. We weten nog niet of de ouders roken, dit zou ook nog iets kunnen zijn om aan te passen. Salbutamol kan gebruikt worden als onderhoudstherapie of voor aanvallen.

12. Hoe dien je medicatie op de kinderleeftijd toe?
    Met behulp van een voorzetkamer en een gezichtsmasker. Er zijn verschillende voorzetstukken beschikbaar. Op jonge leeftijd is het moeilijk alleen door de mond, of alleen door de neus te ademen. Er kan dan een masker over neus en mond worden gezet. Met een voorzetkamer mengt het medicijn rustig met de lucht en kunnen de kinderen het rustig inademen.

Opdracht B-1

Daan is 8 jaar oud en al sinds zijn vroege jeugd bekend met astmatische klachten, waarvoor hij zonodig salbutamol-inhalaties krijgt via een dosisaërosol met voorzetkamer. Hij gebruikt de laatste tijd frequent zijn salbutamol, soms wel 4x per dag. Dat helpt prima, maar is nu meermaals per week nodig, ook soms tijdens het voetballen en ook toen hij met zijn ouders in de zomer in een vakantiehuisje verbleef. Daan had als baby wat eczeem en in het voorjaar moet hij frequent niezen. Hij heeft dan een snotneus zonder koorts en wat rode ogen. Een allergietest was positief voor koemelkeiwit op de leeftijd van 6 maanden. Beide ouders zijn astmatisch en gebruiken dagelijks astma-medicatie. Het huis is gesaneerd.

1. Welk aanvullend onderzoek kan u verder helpen en wat verwacht u hierbij te vinden

1. 1. Tijdens de klachtenperiode. Een verlengd expirium en piepen. Als er een luchtwegverwijder zou worden toegevoegd zal het expirium opknappen. De IgE’s of RAST zou eventueel opnieuw bepaald kunnen worden. Dit zal bij astma verhoogd zijn. Er kan ook longfunctieonderzoek gedaan worden zoals spirometrie of een histamine provocatietest. Hierbij verwacht je een verlaagd FEV1. Wanneer er vervolgens een bronchodilatantia wordt gegeven, zal dit weer verbeteren.

   2. Tijdens een klachtenvrije periode. Astma is reversibel dus tijdens een klachtenvrije episode vind je niet heel veel. De IgE’s blijven wel de hele tijd meetbaar. De huidpriktest is gevoeliger dan de bloedtest. Er kunnen nieuwe allergieën worden ontwikkeld dus testen is altijd handig.

2. Wat is uw verdere beleid?
   Hij heeft al een kortwerkende bronchusdilatator dus er wordt een inhalatiecorticosteroïd toegevoegd. Hiermee moet bereikt worden dat de hyperreactiviteit afneemt (deze is gebaseerd op een ontstekingsreactie die je probeert te remmen). Verder zou gekeken kunnen worden of hij de medicijnen wel goed inhaleert, of de ouders inderdaad niet roken en of de omgeving wel allergeen vrij is.

3. Geef een overzicht van de medicatie die gebruikt wordt bij de behandeling van astma.
   Er wordt gebruik gemaakt van luchtwegverwijders (β₂ agonisten, parasympathicolytica en theophyline), ontstekingsremmers (inhalatiecorticosteroïden of een stootkuur oraal) en heel soms antibiotica. Het volgende stappenplan is afkomstig uit de NHG:

1. 1. Onder de 6 jaar: eerst wordt een kortwerkende β₂-agonist gegeven voor 1 tot 2 weken, dan wordt het effect geëvalueerd en als de klachten over zijn wordt de medicatie gestopt. De medicatie moet altijd geminimaliseerd worden omdat de diagnose astma nog niet gesteld kan worden. Wanneer dit nog niet goed werkt worden inhalatiecorticosteroïden gegeven voor 4 tot 6 weken. Daarna wordt dit weer afgebouwd omdat corticosteroïden niet in één keer gestopt mogen worden. Dit wordt dus langzaam afgebouwd tot het kind klachtenvrij is. Stel dat dit niet werkt, dan is er een indicatie om het kind door te verwijzen naar de kinderarts of longarts.

   2. Kinderen van 6 jaar en ouder: Indien de symptomen intermitterend zijn (1 keer per week of minder) wordt een kortwerkende β₂-agonist gegeven en indien de klachten persisterend zijn (2 of meer dagen per week) wordt zowel een β₂-agonist als een inhalatiecorticosteroïd gegeven. Als de klachten dan na 3 maanden nog steeds bestaan is dat een reden om te kijken of er wel adequate opvolging is van de medicamenteuze adviezen, bijvoorbeeld of de inhalatietechniek wel goed is. Als er sprake is van ernstig persisterend astma is dit een indicatie om door te verwijzen naar de specialist.

2. Daan wil graag weten of hij al een poederinhalator mag gebruiken. Geef aan wat hiervan de nadelen en voordelen zijn en vergelijk dit met de dosisaërosol met voorzetkamer. Mag hij ook de dosisaërosol zonder voorzetkamer gebruiken?
   Met een poederinhalator moet veel sneller en veel dieper ingeademd worden, dit kan lastig zijn voor kinderen. Er is een goede coördinatie nodig wat voor kinderen ook lastig is. De afgifte van de dosis is patiëntafhankelijk (hoe goed de patiënt inadement). Met een dosisaërosol is de dosisafgifte niet afhankelijk van hoe de patiënt inhaleert omdat het in de voorzetkamer terecht komt. De coördinatie is dan niet zo moeilijk. Vanaf 6 tot 8 jaar mag een poederinhalator gebruikt worden. Omdat er een krachtige inhalatie voor nodig is kan dit tijdens een aanval moeilijk zijn. Bij kinderen onder de 4 jaar wordt een dosisaërosol met voorzetkamer gegeven met een neusmasker, bij kinderen tussen de 4 en de 6 jaar een dosisaërosol met een mondstuk en boven de 6 jaar een poederinhalator. Er wordt nooit een dosisaërosol zonder voorzetkamer gebruikt bij kinderen!

U hebt besloten om te starten met inhalatiecorticosteroïden. Na 6 maanden blijkt dat het met Daan nog niet veel beter gaat. Hij heeft frequent klachten van veel β₂-mimetica nodig.

5. Wat zijn de belangrijkste oorzaken van het niet slagen van de astmatherapie bij Daan?
   Dat hij geen astma heeft, dat hij de medicatie niet goed inneemt (therapietrouw of inhalatietechniek) of dat hij nog steeds wordt blootgesteld aan prikkels (rokende ouders bijvoorbeeld).

6. Als u besluit om de medicatie aan te passen, wat is dan de volgende stap? Bespreek de indeling in klassen volgens ernst van het astma en vervolgens het stappenplan voor astmabehandeling.
   In eerste instantie wordt weer een β-sympathicomimeticum voorgeschreven, hierna de inhalatiecorticosteroïden, dan wordt het corticosteroïd verdubbeld en dan wordt er ook een langwerkend sympathicomimeticum toegevoegd. Bij de laatste stap heeft de patiënt dus zowel een kortwerkend als een langwerkend sympathicomimeticum en een hoge dosering corticosteroïden, er komt dan ook nog een leukotriene receptorantagonist bij. Dit laatste wordt achter de hand gehouden voor ernstige gevallen.

7. Wat kunt u doen om snel verlichting van de klachten te geven?
   Toedienen van meer β-sympathicomimetica. De dosis wordt niet zozeer verhoogd, maar de frequentie. Ook kan er eventueel systemisch prednison worden gegeven (stootkuur steroïden per os).

Opdracht C

Op het inloopspreekuur van de huisarts komt de 60-jarige heer De Beer, die al vele jaren in de praktijk is ingeschreven. Vorig jaar heeft u als zijn huisarts hem intensief leren kennen tijdens de terminale fase en het overlijden van zijn vrouw. Vandaag komt hij vanwege een gekneusde duim. U vraagt hem hoe het gaat en of het niet koud was op de fiets naar de praktijk. Hij vertelt al een paar maanden te kortademig te zijn om te fietsen. U ruikt dat hij zijn laatste sigaretje net moet hebben uitgedrukt.

1. Wat is uw differentiaal diagnose bij deze patiënt, en welke vragen stelt u om de respectievelijke diagnosen meer of minder waarschijnlijk te maken?
   Gezien de leeftijd wordt gedacht aan COPD of hartfalen. Een longembolie is minder waarschijnlijk omdat het al een paar maanden duurt. Het zou eventueel een longtumor kunnen zijn of astma. Ook reflux of een chronische luchtweginfectie zijn mogelijkheden. COPD, cardiale klachten en astma staan helemaal bovenaan, ook omdat hij rookt. Er kan gevraagd worden of er astma in de familie voorkomt, het aantal packyears kan berekend worden en er kan gevraagd worden of hij hoest en sputum ophoest. Met het oog op hartfalen kan gevraagd worden naar dikke benen, gewichtstoename en dyspnoe d’effort (inspanningsgerelateerde dyspnoe). Verder kan gevraagd worden of hij bekend is met atopie en benauwdheid bij liggen.

   Ten aanzien van de reflux kunnen nog vragen worden gesteld over alcoholgebruik, zuurbranden, boeren en de invloed van de lichaamshouding op het ontstaan van de klachten. Een familieanamnese wat betreft maligniteiten is ook nuttig.

Meneer De Beer geeft aan eigenlijk al een paar jaar bij voortduring kortademig te zijn, een rokershoestje te hebben (zoals hij zelf zegt) en hij moet wel wat slijm ophoesten, meestal wit, soms ook geel-groen.

Bij lichamelijk onderzoek blijkt hij een aantal voor COPD kenmerkende eigenschappen te hebben.

1. Noteer waar u bij lichamelijk onderzoek, gericht op kortademigheid, op let. Wat is de betekenis van deze bevindingen?
   Er wordt gelet op ademexcursies, op de vorm van de thorax (een tonvormige thorax is kenmerkend voor COPD), op de ademfrequentie (verhoogd), op het gebruik van hulpademhalingsspieren en hoe iemand zit. De meeste COPD patiënten die heel erg benauwd zijn zitten echt overdreven rechtop om de thorax zo groot mogelijk te maken. Bij de pink puffer tuiten ze de lippen bij expiratie. Dit valt eigenlijk samen met het onvermogen heel diep te expireren. Er kan ook gelet worden op tekenen van cyanose (blue bloater). Soms zijn er rhonchi hoorbaar.

U laat aanvullend onderzoek verrichten.

Lengte 1,76 m. gewicht: 92 kg.

X-thorax: geen afwijkingen. Laboratorium: geen afwijkingen.

Spirometrie: geen revelante reversibiliteit (de toename van de FEV₁, als percentage van voorspeld is 5%); longfunctie na toediening van luchtwegverwijders: FEV₁/FVC: 67%, FEV₁: 62% van voorspeld.

2. Hoe interpreteert u deze resultaten?
   Hij is te zwaar (heeft een BMI van 30) en de FEV₁/FVC is kleiner dan 70%. Bij COPD moet de FEV₁/FVC kleiner zijn dan 70%, de FEV₁ bepaalt het stadium. Hier is dus sprake van GOLD II omdat de FEV₁ tussen de 50 en 80% ligt. Hartfalen is minder waarschijnlijk omdat er geen afwijkingen worden gezien op de thoraxfoto.

3. Heeft u wel eens gehoord van een diagnostische steroïdtest? Wat is de betekenis hiervan? Wat zijn de consequenties van uw beleid in deze?
   Het is de bedoeling het effect van corticosteroïden op de klachten vast te stellen en de maximale FEV₁ te bepalen, dit zou dan het verdere beleid bepalen.

   In de praktijk levert dit echter niet altijd aanvullende diagnostische informatie op. Er wordt een proefbehandeling gegeven met corticosteroïden waarna gekeken wordt of de longfunctie veranderd is.

U stelt de diagnose COPD stadium 2 aan de hand van de GOLD-indeling. U geeft hem uitgebreid uitleg over de diagnose en toont hem de Fletcher-curve. U geeft aan dat roken niet alleen de oorzaak is van zijn COPD (naast een aangeboren gevoeligheid daarvoor), maar dat het beloop ook daardoor bepaald wordt. U gaat nog eens na hoeveel last meneer De Beer eigenlijk heeft van zijn COPD.

4. Hoe geeft u het stoppen-met-roken-advies?
   Er moet rustig met de patiënt gepraat worden over wat zijn voordelen zijn van het roken en er moet duidelijk worden uitgelegd hoe slecht het is voor de gezondheid. Eventueel zouden er ook nicotinepleisters kunnen worden gegeven. Het is ook van belang het schuldgevoel wat de patiënt kan hebben ook deels weg te nemen door de verslaving te wijten aan de gevoeligheid voor nicotine.

5. Bepaalt u de kwaliteit van leven? Zo ja, hoe?
   Voor de kwaliteit van leven zijn standaard vragenlijsten, de SF36. Als huisarts is het altijd van belang de kwaliteit van leven in te schatten en te kijken in hoeverre deze kan worden beïnvloedt en hoe agressief er behandeld moet worden (in hoeverre wordt de patiënt beperkt door zijn klachten?). Het niet-medicamenteus beleid omvat voldoende bewegen en eventueel een griepvaccinatie geven.

U print een recept uit en u licht het gebruik aan meneer De Beer toe. U besteedt aandacht aan de inhalatie instructie.

6. Waaruit bestaat uw medicamenteus beleid? Welke indicaties hanteert u voor het inzetten van inhalatiecorticosteroïden?

   Bronchodilatoren, inhalatiecorticosteroïden en eventueel antibiotica. In principe worden bij GOLD I en II alleen bronchusverwijders voorgeschreven. Afhankelijk van exacerbaties kunnen ook inhalatiecorticosteroïden worden voorgeschreven, dit wanneer de patiënt 2 of meer exacerbaties heeft per jaar. Een stootkuur van twee weken wordt echt gegeven op het moment dat iemand een acute exacebatie heeft met forse problemen (ausculatoir) en wanneer hij ook echt ziek is.

Opdracht D

De heer Bakema, 65 jaar, is onlangs bij u in de praktijk gekomen. U heeft hem nog nooit gezien. Hij belt uw assistente met de volgende vraag: ‘Het is weer zover’. ‘Wat bedoelt u?’ vraagt uw assistente. ‘Nou, ik moet hoesten, enzo. Ik heb een recept nodig voor penicilline of zoiets. Dat kreeg ik ook altijd van mijn vorige huisarts.’ Uw assistente antwoordt: ‘maar natuurlijk kunt u een antibioticum krijgen.Het lijkt me alleen beter dat u ook even op het spreekuur komt om de ernst van uw klacht door de arts te laten beoordelen. Wij geven namelijk nooit antibiotica via de telefoon.’ De heer Bakema moppert nog iets terug en vraagt zich af waarom de assistente ‘zo moeilijk doet’. Uiteindelijk komt hij toch op het spreekuur. De heer Bakema blijkt rijschoolinstructeur te zijn. Hij rookt, maar nooit in de auto met de ramen dicht…Hij kreeg de afgelopen jaren van zijn vorige huisarts veelal zo’n 2 à 3 kuren (meestal prednisolon en, als het sputum groen was, een antibioticum) per jaar. Nu komt hij bij u met klachten van hoesten, volzitten op de borst met meer slijm dan anders, en toegenomen kortademigheid bij inspanning.

1. Waarom geeft u niet gewoon een antibioticumkuur?
   Waarschijnlijk is er een onderliggende oorzaak die de recidiverende klachten verklaard. Dit is nog totaal niet in kaart gebracht bij de andere huisarts.

2. Wat vraagt u aan de patiënt?

3. Wat wilt u nog meer weten?

De motivatie voor het stoppen met roken, het aantal packyears, op welke leeftijd hij begonnen is met roken, of hij al eerder heeft geprobeerd te stoppen en welke lichamelijke activiteiten hij doet en in welke mate hij wordt gehinderd in het dagelijks leven.

1. 1. Hoe lang hij al klachten heeft.

   2. Hoe vaak hij er last van heeft.

   3. Hoeveel hij rookt.

   4. Hoe het beloop van de klachten is: frequentie, progressief, in episoden.

   5. Vragen stellen die naar een cardiale of een gastro-intestinale oorzaak kunnen leiden. Zoals de dikke benen, gewichtstoename (cardiaal) en alcoholgebruik, boeren, zuurbranden en de invloed van de houding (reflux).

   6. Bij welk soort inspanning hij last heeft.

   7. Of hij zelf al medicijnen is gaan gebruiken.

   8. Of deze klacht lijkt op de eerdere episodes die hij heeft gehad.

4. Wat doet u nu op korte termijn en lange termijn?
Op korte termijn wordt lichamelijk onderzoek en spirometrie verricht. Als hij zich nu beter wil voelen kan een kortwerkende bronchodilatator uitkomst bieden. Bij een acute exacerbatie van COPD (wat vermoed wordt) kan een prednison stootkuur gegeven worden en de inhalatoren kunnen er natuurlijk altijd bij worden gegeven om het benauwde gevoel wat weg te nemen. Als er na 1 tot 3 dagen nog geen verbetering is wordt er een antibioticum toegevoegd. Verder wordt er spirometrie verricht tijdens een exacerbatie en in de remissiefase omdat er dan een goed zicht is op de reversibiliteit. Op de lange termijn moet gestopt worden met roken en het is natuurlijk van belang om de controles te plannen en behandeldoelen te stellen.

Practicum

Normale long

De longen bestaat uit kwabben. De rechterlong bestaat uit 3 kwabben en de linkerlong bestaat uit 2 kwabben. Op deze manier kan onderscheid worden gemaakt tussen beide longen. De linkerlong heeft als equivalent van de middenkwab van de rechter long een lingula. Vanuit de trachea ontspringen de hoofdbronchi. De linker hoofdbronchus is relatief lang voordat deze ontspringt in een tak voor de bovenkwab en een tak voor de onderkwab. Bij de rechterhoofdbronchus gebeurt dit veel sneller. Vooral de bovenkwabsbronchus takt relatief vroeg af.

De bronchi vertakken zich vervolgens verder in kleinere bronchi. De bronchi hebben een wand met kraakbeen, glad spierweefsel en slijmkliertjes. Zij worden bekleed met pseudomeerlagig trilhaardragend cilinderepitheel. De bronchi vertakken zich verder in bronchioli. Deze hebben geen kraakbeen en slijmkliertjes meer in de wand. Uiteindelijk vertakken deze zich verder in de terminale bronchioli, waarvan de diameter kleiner is dan 2 mm, en daarna in de respiratoire bronchioli, waarvan de wand al verschillende alveoli bevat. In het verdere verloop kunnen de ductus alveolares worden waargenomen. Deze hebben zeer veel aftakkende alveoli in de wand, waardoor de structuur van de ductus moeilijk waarneembaar is. De ducti hebben af en toe in de wand nog wat glad spierweefsel en bevatten kubisch epitheel. Deze komen uit inde suculli alveolares met de alveoli. De alveoli worden bekleed met één laag afgeplatte cellen: de pneumocyten type 1. Af en toe wordt daartussen ook de kubische pneumocyt type 2 gezien. Deze produceren surfactant. In de alveolaire ruimten kunnen ook alveolaire macrofagen worden aangetroffen. Vaak bevatten deze fijnkorrelig pigment.

De luchtwegen worden omgeven door bloedvaten: de pulmonaal arteriën. Er kan onderscheid worden gemaakt in:

• Grote takken: elastische arteriën met in de wand veel elastine

• Kleinere takken: musculaire arteriën met een media die bestaat uit gladde spiercellen. Tussen de media en de intima bevindt zich een duidelijke lamina elastica interna. Ook hebben zij een duidelijke lamina elastica externa, anders dan de musculaire arteriën in de systemische circulatie.

• Kleinste takken: de arteriolen hebben een discontinue spierlaag in de meida.

De luchtwegen hebben naast het pulmonale systeem ook nog het bronchiale systeem. Deze heeft een voedende functie.

De longvenen lopen in de bindweefselsepta.

Longembolie met longinfarct

Een embolus is een losgelaten stukje trombus (soms vloeistof of gas) dat door de bloedbaan is verplaatst en elders in het lichaam vast komt te zitten. Een ruiterembolus is een embolus die beide takken van de arterie pulmonalis afsluit.

In de embolus zijn tekenen van organisatie te zien. Er is ingroei van fibroblasten en er worden vaatjes gevormd. Dit wordt geïndiceerd door het hypoxische milieu.

Vaak worden er in de longen meerdere bloederige en soms wat blekere laesies gevonden. Dit zijn infarcten. De normale open longstructuur is hier verdwenen. In het midden van het infarct worden alleen nog necrotische resten van de alveolaire wanden gezien. Er zijn geen kernen meer te zien. De alveolaire ruimten zijn gevuld met bloed. Dit type infarct wordt een rood infarct genoemd. Dit komt voor in organen met 2 bloedsystemen en een sponsachtig weefsel.

Long met bronchopneumonie

De longen vertonen onregelmatige bleke gebieden. De longen zijn zwaar en bij druk op de longen komt er pus uit. In het longweefsel zijn veel neutrofiele granulocyten aanwezig. Ook worden macrofagen gezien. Op sommige plaatsen is korrelig debris van cel en kernresten aanwezig.

Long met toxoplasma infectie ARDS

De longen zijn te zwaar een hebben een vlekkerige rood-paarse verschijning. De longen bevatten veel vocht. De alveoli zijn hiermee gevuld. Dit vocht is eosinofiel amorg en eiwitrijk en bevat hier en daar fibrinedraden. In een later stadium zouden hieruit hyaliene membranen kunnen ontstaan. In het vocht zijn losliggende cellen aanwezig. Dit zijn losgelaten epitheelcellen en macrofagen. Op sommige plaatsen zijn ovale ronde roodpaarse structuren zichtbaar. Dit zijn toxoplasmacysten. Zij zijn gevuld met bradyzoiten.

Long en lymfeklier met sarcoïdose

De longen bevatten verspreid kleine bleke nodulaire haarden. Deze zijn met name aanwezig naast de luchtwegen en bloedvaten. Het worden granulomen genoemd. Zij bestaan uit grote cytoplasmarijke cellen met ronde tot ovale kernen. De cellen lijken enigszins op epitheelcellen en lijken een epitheliale rangschikking te hebben. Dit zijn epitheloidcellige macrofagen. In de granulomen zijn meerkernige reuscellen aanwezig. Voor een deel zijn deze van het Langerhanse type, waarin de kernen hoefijzervormig gerangschikt liggen. In de granulomen wordt vrijwel geen necrose gezien. Naast de granulomen is er een geringe hoeveelheid lymfocytair infiltraat aanwezig.

De lymfeklierbiopten zijn brokkelig en vlekkerig roze tot rood van kleur. Ook hierin zijn granulomen aanwezig. Hierdoor is de normale architectuur van de lymfeklier verstoord. In enkele reuscellen worden stervormige structuren gezien. Dit worden astroïd lichaampjes genoemd.

Long met efyseem

De long bevat wijde lucht houdende holten. De normale architectuur van de long is verstoord. Een deel van de alveolaire tussenschotten ontbreekt. De bindweefsel septa zijn nog wel aanwezig. Hier en daar is ook wat lymfocytair ontstekingsinfiltraat te zien.

Long met fibrose

In de longen worden plaatsen met veel fibroblasten gezien. Hier vind actieve verbindweefseling plaats. Ook zijn er hier een daar gladde spiercellen te zien. Deze zijn ontstaan uit de fibroblasten. Over het algemeen is er een toegenomen hoeveelheid bindweefsel in de long te zien met een chronische ontsteking met voornamelijk lymfocytair infiltraat. Het longweefsel vertoont microscopisch een honingraatvormige structuur.

Deel 4 Verplichte literatuur

Astma

Algemeen

Astma komt vooral voor bij kinderen in tegenstelling tot COPD. Het is een ziekte waarbij er reversibele luchtwegvernauwingen optreden als gevolg van contractie van gladde spiercellen in de luchtwegen. De spieren trekken samen als een reactie op een ontsteking waarbij met name eosinofiele granulocyten betrokken zijn. De uitlokkende factor voor deze ontsteking varieert per patiënt. De diagnose kan moeilijk gesteld worden in een symptoomvrije periode.

Etiologie

Astma kan aangeboren of verworven zijn. Bij sommige patiënten is er een sterke familiegeschiedenis van astma. Er zijn bij deze patiënten ook vaak sprake van allergieën. Er zijn waarschijnlijk meerdere genen betrokken, maar ook omgevingsfactoren spelen een rol, zoals blootstelling aan allergenen (huisstofmijt, huisdieren, kakkerlakken) op een kritiek moment in de kindertijd. Een andere mogelijke risicofactor zijn rokende ouders, zeker als deze in huis roken.

In combinatie met andere risicofactoren kunnen ook virale luchtweginfecties een rol spelen bij het ontstaan van astma. Hiertegenover staat een andere theorie die suggereert dat luchtweginfecties juist beschermend zouden zijn tegen astma. Bij het ontstaan van antigeen-geïnduceerde astma kan er geen specifieke oorzaak genoemd worden, maar is er sprake van een complexe en onderling verbonden serie van gebeurtenissen zoals de release van celullaire infilitratie, cytokinen en luchtwegremoddeling. Bekende cytokinen zijn prostaglandinen en leukotriënen. In afbeelding 4 worden de complexe interacties weergegeven, zoals ze nu verondersteld worden.

De pathogenese

De oorzaken voor astma kunnen worden ingedeeld in vier groepen:

• Allergenen: een al bestaande antistof bindt zich aan een allergeen. Dit complex bindt zich aan de IgE receptor op mestcellen en basofielen. Er kan crosslinking optreden bij geïnhaleerde antigenen. Mestcelmediatoren veroorzaken vervolgens bronchoconstrictie en een ontsteking. Voorbeelden van mediatoren zijn histamine en leukotriene. Histamine en leukotriene zorgen voor bronchiale contractie en verhogen de vasculaire permeabiliteit. Astmapatiënten reageren echter niet op antihistaminica.

• Geïnhaleerde irritantia: stimulatie van de irritatiereceptoren

• Luchtweginfecties: schade aan het luchtwegepitheel en ontsteking: vrijkomen van mediatoren die de irritatiereceptoren stimuleren en BHR veroorzaken

• Inspanning: er passeert meer lucht de luchtwegen die opgewarmd moet worden. Bij het opwarmen koelt de tracheobronchiale mucosa zelf af. Welk immunologisch mechanisme aan de hyperreactiviteit ten grondslag ligt is onbekend. Ook het inhaleren van koude lucht zorgt voor het afkoelen en droog worden van de luchtwegen en kan zorgen voor bronchoconstrictie.

Er moeten naast acute mediatoren ook langzamere mediatoren een rol spelen bij astma. Dit wordt aangenomen, omdat astmapatiënten eerst een acuut verlaagde FEV1 hebben, vervolgens normaliseert deze, om na een paar uur nogmaals te verslechteren. Deze verslechtering vindt tegelijk plaats met veranderingen in het luchtwegepitheel en noemen we de late fase-reactie. Deze hangt af van antigeen-specifiek IgE op mestcellen dat via mediatoren zorgt voor influx van voornamelijk eosinofielen in de luchtwegwand.

Pathologie

Microscopisch onderzoek bij astmatische longen kan de volgende bevindingen geven:

• oedeem en cellulaire infiltratie (van eosinofiele en lymfocyten)

• epitheelschade

• hypertrofie en hyperplasie van gladde spiercellen

• dikker basaalmembraan van het epitheel

• hypertrofie van mucusklieren en meer slijmbekercellen

Deze factoren dragen bij aan de niet-specifieke bronchiale hyperreactiviteit, zelfs als er geen sprake is van een aanval.

Pathofysiologie

De pathofysiologische processen bestaan uit:

1. Contractie van gladde spiercellen in de bronchioli

2. Oedeem van de mucosa

3. Secretie in het luchtweglumen

Het geheel zorgt voor een kleinere luchtwegdiameter en voor een hogere weerstand. De patiënt heeft hier bij de in- en expiratie in verschillende mate last van. Bij de inspiratie is er nog de negatieve intrathoracale druk die de luchtwegdiameter vergroot, maar bij expiratie is er een positieve druk vanuit de pleura en is de diameter van de long kleiner. Het grootste probleem krijg je logischerwijs bij geforceerde expiratie. Bij het longfunctieonderzoek zie je bij iemand met een astma-exacerbatie een verminderde FVC en een relatief nog meer verminderde FEV1. De FEV1/FVC-ratio is daardoor gedaald. Er is daarnaast sprake van een verhoging van het RV (residuvolume) dat kan oplopen tot 200% van de normaalwaarde.

De oorzaak moet gezocht worden in het te vroeg dichtgaan van de luchtwegen door constrictie van gladde spiercellen, mucusplugs en mucosaveranderingen. Ook kan de TLC verhoogd zijn, mogelijk door een versterking van de inademingspieren of door een vermindering van de elastische terugslag van de long. De FRC is bij een astma-aanval ook verhoogd, de oorzaak is enerzijds niet genoeg tijd om uit te ademen, en anderzijds zijn de inademingsspieren te actief gedurende de uitademing.

Het gevolg van de hogere luchtwegweerstand bij een astma-aanval is een lagere pO2 door een ventilatie-perfusie mismatch, omdat sommige gebieden een lage V/Q-ratio hebben waarvoor andere gebieden onvoldoende kunnen compenseren. Ook is er vaak een lage pCO2, omdat de patiënt gaat hyperventileren.

In de kliniek

Meestal ontstaat astma op de kinderleeftijd. Als het voor het 16^e jaar ontstaat, gaat het vaak in regressie. Symptomen zijn hoesten, dyspneu, piepen en een snoerend, beklemmend gevoel om de borst. Soms kan de patiënt zelf al aangeven wat de aanval heeft uitgelokt, bijvoorbeeld een allergeen, inspanning of een luchtweginfectie. Sommige patiënten hebben een zogenaamde astma-triade: astma, gevoeligheid voor aspirine en neuspoliepen. Bij het lichamelijk onderzoek is er sprake van tachypneu, bij auscultatie is er een verlengd expirium en kan er sprake zijn van piepen dat bij uitademen erger is dan bij inademen. Van een status astmaticus wordt gesproken als iemand een zware astma-aanval heeft, die niet reageert op bronchodilatantia. Dit is een moeilijk te behandelen ziektebeeld, patiënten kunnen kunstmatige beademing nodig hebben en in het ergste geval overlijden. Astma wordt onderverdeeld in vier categorieën op basis van het aantal exacerbaties, nachtelijke symptomen en de hoogte en variatie van de longfunctie. Afbeelding 5 geeft de classificatie weer.

De behandeling

De medicamenteuze behandeling van astma kan met verschillende soorten medicijnen gebeuren. Er zijn drie categorieën: bronchodilatantia, anti-inflammatoire medicijnen en targetted-medicijnen.

De meest voorgeschreven bronchodilatantias zijn β2-sympaticomimetica. Deze binden na inhalatie aan de β2-receptor en verhogen de concentratie cAMP in bronchiaal spierweefsel, via een aantal tussenstappen zorgt dit voor relaxatie. Ook wordt de cAMP concentratie in mestcellen verlaagd, wat zorgt voor minder mediatoren en daarmee secundair minder bronchoconstrictie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen langwerkende en kortwerkende β2-sympaticomimetica. Kortwerkende β2-sympaticomimetica (bijv. albuterol) gebruikt een patiënt bij acute bronchoconstrictie of als profylaxe. Langwerkende β2-sympaticomimetica (bijv. salmeterol) geeft men bij ernstiger astma als er frequent een bronchodilatantia nodig is. Veel minder gebruikte bronchodilatantias bij astma zijn xanthines (zoals theophylline) en anticholinergica (zoals ipatropium).

De tweede categorie astmamedicijnen zijn de anti-inflammatoire medicijnen. Deze verlagen het aantal eosinofiele, lymfocyten en bepaalde mediatoren. Vooral steroïden worden gebruikt. Voor onderhoudsbehandeling bij patiënten die regelmatig of langdurig last hebben van hun astma worden inhalatiecorticosteroïden zoals budesonide gegeven. Bij acute astma-aanvallen wordt een stootkuur prednison gegeven.

Targetted-medicijnen grijpen aan op bijvoorbeeld de productie van leukotriënen (5-lipoxygenase-remmers) of antagoneren de leukotriëne D4-receptor (montelukast). Ze werken maar bij een deel van de patiënten.

Als allergenen een rol spelen bij het tot stand komen van een exacerbatie dan moet het betreffende allergeen vermeden worden. Ook dient tapijt verwijderd te worden en moeten allergeen-impermeabele hoezen om matrassen en kussens. Soms wordt immunotherapie toegepast. Bij behandeling van een status astmaticus worden intraveneuze injecties met corticosteroïden en agressieve bronchodilaterende therapie toegepast.

COPD

Algemeen

Chronic Obstrucive Pulmonary Disease (COPD) is eigenlijk niet één ziektebeeld, maar twee. Het kan gaan om emfyseem of chronische bronchitis. Deze ziektebeelden komen vaak tegelijk voor en hebben meestal de gezamenlijke etiologie ‘roken’, er worden daarom samen onder de noemer COPD gevat. Chronische bronchitis is een klinische diagnose voor een patiënt die chronisch hoest en sputum produceert gedurende minimaal drie maanden gedurende twee of meer aaneengesloten jaren. Chronische bronchitis gaat gepaard met exacerbaties. Het verschil met astma is echter dat er tijdens exacerbatie-vrije perioden ook klachten zijn en dat het niet primair om hyperreactiviteit gaat. Emfyseem is een pathologische diagnose, waarbij sprake is van destructie van het longparenchym en vergroting van de lucht houdende ruimten distaal van de terminale brochioli.

De etiologie en pathogenese

Er zijn verschillende factoren die COPD kunnen veroorzaken. De belangrijkste daarvan is roken. Roken beïnvloedt de long op het niveau van de bronchi, de bronchioli en het pulmonaire parenchym. In de bronchi zorgt het voor een toename in het aantal en de grootte van mucuskliertjes, waardoor er te veel slijm in het lumen komt. De luchtwegwand verdikt door de kliertjes en door de influx van inflammatoire cellen (lymfocyten, neutrofielen, CD8+-T-helpercellen). Door het vrijkomen van mediatoren verergert het ontstekingsproces in de luchtwegen en in het longparenchym. Er is dus meer mucusproductie, maar de mucus kan ook slechter weg doordat de cilia in het bronchiale lumen kapot zijn gegaan door de sigarettenrook. Bij deze drie effecten: meer mucusproductie, slechter wegkrijgen van de mucus en inflammatie. In de kleinere luchtwegen (bronchioli met een diameter kleiner dan 2 mm) zorgt roken voor vernauwing van de bronchioli, inflammatie en fibrose, die obstructie van de luchtstroom als gevolg hebben. In het pulmonale parenchym kan roken leiden tot emfyseem.

Hierover bestaat de protease-antiprotease theorie. Deze theorie stelt dat bepaalde proteasen het elastine in het bindweefsel van de alveoli kapotmaken. De belangrijkste protease is ‘elastase’ dat afgegeven wordt door neutrofielen. Alfa-1-antitrypsine remt elastase. Er is normaalgesproken dus een balans tussen elastase en alfa-1-antitrypsine. Bij rokers is deze balans verstoord omdat ze (1) meer neutrofielen in de long hebben en dus meer elastase en (2) oxidanten uit sigarettenrook en/of inflammatoire cellen een kritiek aminozuur van het alfa-1-antitrypsine oxideren, waardoor de inhibitie-eigenschap verminderd wordt. Elastase heeft naast het knippen van elastine nog een functie, namelijk het stimuleren van de mucussecretie. Naast elastase zijn er ook andere proteasen, zoals de matrix metalloproteïnasen, die er van verdacht worden een rol te spelen bij het ontstaan van longemfyseem.

Andere factoren die een rol kunnen spelen zijn luchtvervuiling, luchtweginfecties op kinderleeftijd en genetische factoren (gen voor alfa-1-antitrypsine).

De pathologie

Bij chronische bronchitis zijn een aantal veranderingen waar te nemen in de long. Zo is er een toename van de Reid-index: de verhouding tussen de dikte van de mucusklieren en de dikte van de totale luchtwegwand. Ook zijn er vaak meer slijmbekercellen. Er is niet alleen meer mucus, maar de samenstelling van de mucus is ook anders: dikker en visceuzer. Verder zijn er tekenen van inflammatie, met cellulaire infiltratie en fibrose. In de kleinere luchtwegen zorgen inflammatie, fibrose, intraluminaal slijm en meer gobletcellen voor een afname van de diameter van het lumen. De weerstand (in de luchtwegen) is omgekeerd evenredig met de vierde macht van de diameter en neemt dus enorm toe. Hierdoor wordt de airflow-obstructie bij milde COPD veroorzaakt.

Emfyseem wordt pathologisch gezien gekarakteriseerd door het kapotgaan van alveolaire septa en vergroting van de terminale luchtruimten. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen panacinair emfyseem, waarbij het hele acinus (gebied na de terminale bronchioli: respiratoire bronchioli, alveolaire ducti en alveolaire ruimte) is aangedaan en centri-acinair emfyseem, waarbij voornamelijk de respiratoire bronchioli zijn aangedaan.

De pathofysiologie

Het toegenomen mucusapparaat en de mucusproductie leiden tot de typische symptomen bij chronische bronchitis: veel hoesten en sputumproductie. Dit kan ook zorgen voor airflow-obstructie. Additionele factoren voor airflow-obstructie zijn in de kleine luchtweggen inflammatie en fibrose en in het pulmonaire parenchym emfyseem. Milde obstructie hangt voornamelijk samen met chronische fibrose, terwijl ernstige obstructie samenhangt met emfyseem. Bij sommige patiënten speelt hyperreactiviteit van de long ook een rol, dit (constrictie van glad spierweefsel) is vaker reversibel.

Bij spirometrie zijn er een aantal afwijkende waarden. De FEV1, de FEV1/FVC-ratio en midexpiratory flow rate zijn verlaagd. Bronchodilatantias kunnen deze getallen bij sommige patiënten verbeteren. De consequenties van emfyseem op het spirogram zijn het gevolg van een verminderde elastische recoil. Dit leidt er toe dat er (1) met minder kracht lucht uit de longen gaat dan normaal bij expiratie en (2) er verlies is van radiale tractie door verlies van alveolaire septa waardoor er eerder collaps van de luchtwegen zal plaatsvinden. Bij geforceerde uitademing versterkt de positieve druk van de pleura het invallen van de long nog meer. De TLC van de long is vergroot bij emfyseem, omdat er door de verminderde recoil minder kracht nodig is om lucht in de long te krijgen De FRC is ook toegenomen, dit komt omdat de recoil van de long minder is (“uit”), terwijl de recoil van de borstwand gelijk is gebleven (“in”).

RV is ook verhoogd omdat de kans groot is dat bij uitademen de long dichtvalt en lucht gevangen blijft zitten in de long.

Er is bij COPD-patiënten ook sprake van abnormale gaswisseling. Sommige gebieden zijn meer aangedaan door de ziekte dan andere gebieden. Daardoor ontstaat een onevenredig verdeelde ventilatie. Er is wel sprake van enige compensatie van minder bloedstroom voor de ondergeventileerde gebieden, toch is er een ventilatie/perfusie-mismatch.

Hierdoor ontstaat arteriële hypoxie. De CO2-eliminatie is bij sommige COPD-patiënten verminderd, het mechanisme hiervoor is niet zo duidelijk als voor zuurstof.

Een mogelijke complicatie bij COPD is pulmonale hypertensie dat kan leiden tot ‘cor pulmonale’. De hoofdreden hiervoor is hypoxie. Dit is een sterke stimulus voor vasoconstrictie van de pulmonaal arteriën. Hierdoor neemt de weerstand in het pulmonale arteriële systeem toe, waardoor het rechter ventrikel harder moet werken, er hypertrofie plaatsvindt en uiteindelijk kan falen.

Er worden twee typen COPD-patiënten onderscheiden. De zogenoemde pink puffer, die geassocieerd wordt met emfyseem en de blue bloater die geassocieerd wordt met chronische bronchitis. Eigenlijk zie je in de praktijk altijd een combinatie van de twee typen. De reden dat ze toch worden onderscheiden is dat de symptomen er makkelijker mee begrepen kunnen worden. De pink puffer is roze, omdat de pO2 nog redelijk is (tegelijk verlies van ventilatie en perfusie bij emfyseem) waardoor de patiënt niet cyanotisch is. “Puffer’ slaat op de dyspneu en de hoge minuutventilatie. De blue bloater is wel cyanotisch en dus blauw. Hij wordt een bloater genoemd omdat hij vaak obese is en oedeem heeft als gevolg van rechterventrikelfalen.

In de kliniek

De symptomen bij COPD zijn dyspneu (voornamelijk bij de pinkpuffer) en hoesten met eventueel slijm (voornamelijk bij de blue bloater). Soms tref je een patiënt zonder symptomen, waarbij slechts de longfunctietests wijzen op COPD. Patiënten hebben buiten de altijd bestaande symptomen geregeld exacerbaties, voornamelijk veroorzaakt door virale infecties. Ook kan het zo zijn dat bacteriën zich permanent nestelen in de tracheobronchiale boom, die normaal steriel is. Er kan secundair sprake zijn van cardiovasculair lijden. De pink puffer is dun en leunt voorover, steunend op zijn handen zodat zijn schouder- en nekspieren kunnen functioneren als hulpademhalingsspieren. De blue bloaters zijn vaak obese, soms cyanotisch en zijn in minder hoge ademnood.

Bij lichamelijk onderzoek kan er een vergrote voorachterwaartse diameter van de borst zijn, kan er sprake zijn van het gebruik van hulpademhalingsspieren en zijn de diafragma-excursies verminderd. Bij auscultatie is er verminderd ademgeruis en een verlengd expirium, soms is er ook sprake van piepen. Bij chronische bronchitis zijn vaak rhonchi te horen.

Als er sprake is van cor pulmonale kun je bij lichamelijk onderzoek tekenen van hartfalen waarnemen.

De diagnose COPD wordt klinisch gesteld. Ook in het geval van emfyseem neem je geen longbiopt. Een X-thorax is bij chronische bronchitis normaal. Bij emfyseem ziet het er meestal als volgt uit:

• grotere longvolumes

• plat diafragma

• vergrote voor-achterwaartse diameter

• verlies van vascularisatie

Een CT-thorax kan emfyseem veel duidelijker laten zien, maar vaak weet je al genoeg na een X-thorax, dus dit wordt niet standaard gedaan. Verder wordt er longfunctieonderzoek gedaan (eerder besproken) en bloedgasanalyse. Bij bloedgasanalyse zie je bij de pink puffer vrij normale waarden, maar de blue bloater heeft hypoxemie en vaak ook hypercapnie.

De behandeling

De behandeling van COPD-patiënt bestaat uit een aantal onderdelen. Welke therapie wordt gekozen, verschilt per patiënt.

Ten eerste zijn er medicijnen. Bronchodilatators, dezelfde als beschreven in het hoofdstuk over astma, zijn belangrijk bij de behandeling van COPD-patiënt, hoewel ze minder last van bronchoconstrictie hebben dan mensen met astma bronchiale. Bij een acute exacerbatie geeft men een 10 tot 14 daagse stootkuur met orale corticosteroïden. Inhalatiecorticosteroïden worden tegenwoordig steeds vaker gebruikt bij COPD-patiënt. Er wordt gedacht dat ze de frequentie en de ernst van exacerbaties verminderen. Bij patiënt met COPD die een luchtweginfectie krijgen, geeft men vaak antibiotica. Ook vaak ten onrechte, de infectie wordt immers vaak door een virus veroorzaakt. Indicatie voor het geven van antibiotica blijkt in de praktijk al verandering van de hoeveelheid, kleur of dikte van het sputum dat de patiënt opgeeft, in vergelijking met het gebruikelijke sputum voor deze patiënt.

Als er sprake is van een significante hypoxemie geeft men extra zuurstof. Dit gebeurt meestal via een slangetje in de neus. Uit onderzoek blijkt dat het chronisch geven van extra zuurstof bij hypoxische COPD-patiënt hun overleving op lange termijn gunstig beïnvloed.

Bij patiënt waarbij sputum veel significante symptomen geeft, wordt borstfysiotherapie en posturale drainage soms toegepast. Door percussie op de borst komt het sputum losser te zitten en wordt hoesten uitgelokt.

Als dan vervolgens houdingsveranderingen worden aangenomen, kan de zwaartekracht de patiënt helpen om het slijm kwijt te raken. Het nut is niet eenduidig uit wetenschappelijk onderzoek gebleken.

Bij patiënt met een alfa-1-antitrypsine-deficiëntie kan deze proteaseremmer intraveneus worden gegeven.

Verder zal er bij patiënt met een verminderde inspanningstolerantie ook een bewegingsprogramma opgezet moeten worden. Het is uiteraard ook enorm belangrijk dat een patiënt stopt met roken. Daarbij is het van belang dat de patiënt goede educatie en ondersteuning (bijv. met nicotinepleisters) krijgt. Patiënt met COPD worden gevaccineerd tegen influenza en pneumokokken.

Er zijn tot slot twee chirurgische behandelingen die soms worden uitgevoerd als een COPD-patiënt ondanks optimale therapie veel symptomen heeft.

Er kan long-volume-reductie therapie gedaan worden bij een patiënt met een bepaalde ernst van de ziekte en een bepaalde verdeling van emfyseem over de longen. Longreductie klinkt in eerste instantie als iets wat je juist niet zou willen doen bij een patiënt die het al benauwd heeft.

De voordelen zijn echter dat (1) het diafragma weer hoger (d.w.z. richting zijn normale positie) komt te staan, en daardoor weer effectief wordt tijdens inspiratie en (2) als de slechtste delen (met de minste recoil) worden verwijderd, blijven gebieden over met de betere recoil, wat een positief effect heeft op de expiratoire flow en op de collaps van de luchtwegen. De andere chirurgische optie is longtransplantatie. Dit gebeurt zelden, gezien het tekort aan donorlongen en de hoge leeftijd van COPD-patiënt. Bij patiënten die op jonge leeftijd COPD krijgen door een alfa-1-antitrypsinedeficiëntie wordt het wel eerder overwogen. Als er acuut respiratoir falen optreedt, kan er kunstmatig beademt worden.

Farmacologie

Astma bronchiale

Astma bronchiale is het aanvalsgewijs optredende ademnood als gevolg van bronchusobstructie bij bronchiale overgevoeligheid.

Vaak wordt de ziekte veroorzaakt door een ontsteking van het bronchusslijmvlies, meestal het gevolg van een allergie. De ontsteking gaat gepaard met een overgevoeligheid van de bronchiën voor spasmogene prikkels.

Aanzetten tot therapie

Belangrijk is het vermijden van stimuli voor astma-aanvallen, vaak is dit echter onmogelijk. Er is een stappenschema dat een overzicht biedt van de intensiveringsmogelijkheden van de therapie bij toenemende ernst van de ziekte.

• Stap 1: kort werkzame, per inhalatie toegediende β₂-sympathicomimetica is de eerste keuze geneesmiddel voor behandeling van astma-aanvallen. Werkt binnen enkele minuten na inname tot 4-6 uur later.

• Stap 2: Als stap 1 vaker dan 1x per week wordt toegediend, is de ziekte ernstig van aard. Dan wordt er een ontstekingsremmende stof toegevoegd (voorkeur: glucocorticoïd). De inhalatie hiervan moet regelmatig plaatsvinden en werkt pas na enkele weken.

• Stap 3: hier wordt de langdurende bronchusverwijding als volgend werkingsprincipe erbij betrokken. Er wordt dan een lang werkzaam, inhaleerbaar β₂-mimeticum gebruikt. Als dit niet voldoende is volgt er een verhoging van de glucocorticoïd dosis.

• Stap 4: hier wordt de inhaleerbare glucocorticoïd nog hoger gedoseerd. Als dit niet voldoende is, kan er systemische toediening van glucocorticoïd en een parenterale applicatie van omalizumab, dit is een antilichaam tegen IgE.

Chronisch-obstructieve longziekten (COPD)

Bij de behandeling van COPD kunnen bronchodilatoren kunnen verlichting geven. Glucocorticoïden hebben heel soms een gunstige werking. En daarnaast moet er zuurstof worden toegediend.

Zuur-base balans en de regulatie van ventilatie

Het respiratoire systeem heeft invloed op de zuur-base regulatie. CO2 geproduceerd bij het metabolisme, lost op in water en vormt carbonzuur. CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H + HCO3

Dit carbonzuur kan effectief door de longen worden verwijderd, door het weer terug om te zetten in CO2. Andere metabole zuren moeten worden uitgescheiden door de nier. Door de verschillende bloedwaarde te meten (pCO2, pH en HCO3) kunnen zuurbase stoornissen worden onderverdeeld in metabole en respiratoire stoornissen.

Vanuit de reactievergelijking CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H + HCO3 kan worden verklaard:

• Bij een toename van CO2, verloopt de reactie voornamelijk naar rechts. Hierdoor neemt de H+ concentratie toe. Er ontstaat respiratoire acidose.

• Bij een daling van de CO2, verloopt de reactie voornamelijk naar links. Hierdoor neemt de H+ concentratie af. Er ontstaat een respiratoire alkalose.

We spreken van een metabole acidose bij een afname van het HCO3 concentratie in het bloed. We spreken van een metabole alkalose bij een stijging van de HCO3 concentratie in het bloed. De normaalwaarde voor [HCO3] is 24 mmol/L.

Zuurbase stoornissen kunnen worden gecompenseerd, zodat de pH verandering wordt geminimaliseerd. Een metabole zuur-base stoornis wordt gecompenseerd door een respiratoir mechanisme:

• Metabole acidose: compensatie door CO2 te verlagen, hypoventilatie

• Metabole alkalose: compensatie door CO2 te verhogen, hyperventilatie

Een respiratoire zuur-base stoornis wordt gecompenseerd door metabole mechanisme:

• Respiratoire acidose: compensatie door [HCO3] te verhogen, door renale retentie van HCO3.

• Respiratoire alkalose: compensatie door [HCO3] te verlagen, door renale excretie van HCO3.

COPD

COPD is de 5^e meest voorkomende doodsoorzaak in de wereld. Steeds meer mensen gaan dood aan COPD, vaak ten gevolge van acute exacerbaties of bijkomende cardiovasculaire ziekten. COPD wordt gedefinieerd door het WHO als een progressieve adembeperking, die niet volledig reversibel is en wordt geassocieerd met een abnormale inflammatoire respons op schadelijk partikels of gassen. Deze ontstekingsreactie veroorzaakt symptomen zoals dyspneu en sputumproductie. COPD bestaat uit een combinatie van verschillende ziektes:

• Chronische bronchitis = wordt gekenmerkt door een chronische productieve hoest langer dan 3 maanden, waarbij andere oorzaken van hoesten zijn uitgesloten.

• Obstructieve bronchiolitis = veroorzaakt door inflammatie, plaveiselcelmetaplasie of fibrose in luchtwegen met een diameter <2mm,

• Emfyseem = abnormale, permanente vergroting van de luchtruimtes in de terminale bronchioli, doordat de aveolaire septa kapot zijn gegaan. Hierbij is er geen fibrose opgetreden, de longen zijn juist slap.

De ziekte moet worden overwogen bij mensen met chronische symptomen van hoesten, piepen of kortademigheid. Daarnaast moet gekeken worden naar risicofactoren (roken en blootstelling aan andere stoffen/gassen). De obstructie kan ik beeld worden gebracht met spirometrie. Hierbij is de FEV1/FVC ratio <0,7 (wijst op irreversibele obstructie).

Comorbiditeit bij COPD: gewichtsverlies, skeletspier dysfunctie, ischemische hartziekte, osteoporose, diabetes, slaapstoornissen, depressie, anemie, glaucoom en peptische ulcus.

COPD is een ziekte van de luchtwegen, het longparenchym en de pulmonaire vaten. Langdurige blootstelling aan partikels en gassen zorgt voor een inflammatoire reactie in de longen.

De toxinen die worden geïnhaleerd veroorzaken abnormale mucus hypersecretie (chronische bronchitis), weefselbeschadiging (emfyseem) en zij verstoren de normale herstel en verdedigingsmechanisme van de long, waardoor brochiolitis ontstaat. Gezamenlijk zorgen deze factoren voor een vergrote weerstand in de luchtwegen, er is sprake van obstructie. Er ontstaat meer air-trapping. Door de air-trapping maakt het veel zwaarder om te ademen.

Mucus wordt geproduceerd door slijmkliertjes in het epitheel van de luchtwegen. Bij mensen met COPD ontstaat er meer slijmkliertjes, ook in de distale luchtwegen. Hierdoor ontstaat een chronische hypersecretie van mucus. Bij rokers wordt ook de slijmafvoer door trilharen verminderd, doordat de trilharen wordt beschadigd. Daarnaast zijn er veel ontstekingscellen aanwezig (lymfocyten, neutrofielen en macrofagen).

Risicofactoren voor COPD zijn: sigarettenrook, luchtvervuiling, genetische factoren en blootstelling aan stof.

COPD is niet te genezen, maar de ziekteverschijnselen zijn wel te behandelen. De richtlijnen hiervoor zijn:

• Verminderen van de progressie: stoppen met roken en het wegnemen van andere oorzakelijke factoren.

• Verminderen van dyspneu door het voorschrijven van bronchodilatoren. Hierdoor wordt hyperinflatie en airtrapping verminderd.

• Voorkomen of behandelen van complicaties (hypoxie en acute exacerbaties)

Exacerbaties van COPD

Exacerbaties van COPD komen steeds frequenter en heftiger voor, omdat de COPD progressief verloopt. Bij een exacerbatie van COPD verergert de inflammatoire reactie in de luchtwegen plotseling, waardoor de symptomen toenemen (mucus hypersecretie, oedeem, bronchoconstrictie en hypoxie). Doordat de obstructie van de luchtwegen toeneemt, ontstaat er ook meer airtrapping.

Het wordt voor patiënten nog zwaarder om te ademen. Vaak wordt een exacerbatie veroorzaakt door een bepaalde trigger: bijvoorbeeld tracheobronchiale infecties of vervuilde stoffen. Medicijnen/behandeling die gebruikt kunnen worden zijn:

• Antibiotica: tegen een oorzakelijke bacteriële infectie

• Corticosteroïden: tegen de toegenomen inflammatoire infectie

• Bronchodilatoren: tegen de bronchoconstrictie

• Zuurstof geven via een neusslangetje of masker: tegen hypoxie

• Invasieve beademing, wordt toegepast bij exacerbaties van COPD bij patiënten met hypoxie en respiratoire acidose, waarbij zuurstof toediening faalt.

De diagnose exacerbatie van COPD wordt klinisch gesteld.

Astma

Astma wordt veroorzaakt door bronchiale hyperreactiviteit. Wanneer een persoon met astma in aanraking komt met aeroallergenen/virussen of bacteriën, zullen antigeen presenterende cellen signalen doorgeven aan lymfocyten T-cellen.

Th2 cellen zorgen voor de productie van antistoffen door B-cellen. IgE kan binden aan mestcellen, waardoor bij een volgende blootstelling aan het allergeen een directe reactie op kan treden. De mestcellen scheiden dan verschillende mediatoren uit (histamine, tryptase, chymase en leukotrienes). Deze mediatoren veroorzaken de bronchoconstrictie, ook wel de vroege fase respons genoemd.

De late respons wordt veroorzaakt door migratie van ontstekingscellen in de longen, vaak is er migratie van eosinofielen. Deze verhogen de bronchiale hypereactiviteit, de vasculaire permeabiliteit (oedeem) en mucus secretie.

Risicofactoren voor astma

• Atopie is een risicofactor voor het ontwikkelen van astma (maar niet alle mensen met astma hebben atopie). Mensen met atopie hebben snel een allergische hypersensitieve reactie tegen specifieke allergenen. Waarschijnlijk hebben deze mensen een verhoogd aantal IgE tegen het specifieke allergeen.

• De hygiëne hypothese suggereert dat infecties op jonge leeftijd het immuunsysteem triggeren voor de TH1 respons, waardoor de kans op allergische reacties afneemt. Wanneer het kind niet in aanraking komt met pathogenen is de immuunrespons meer gericht op de TH2 respons, waarbij gemakkelijker allergie wordt ontwikkeld.

• Ook genen spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van astma.

• Roken: tabaksrook verhoogd het risico op astma bij kinderen. De invloed is vooral groot in de eerste jaren van het leven.

• Respiratoire infecties op jonge leeftijd staan in verband met het ontwikkelen van astma.

• Obesitas

De precieze oorzakelijke factoren van astma zijn nog niet geïdentificeerd, daarom is er verder onderzoek naar nodig.

Genetische factoren zorgen in combinatie met omgevingsfactoren (roken tijdens de zwangerschap, verminderde infecties op jonge leeftijd, enz.) zorgen voor inflammatie en hyperreactiviteit van de luchtwegen. Er zijn ontstekingscellen in de luchtwegen, plasma exsudaat, oedeem, hypertrofie van gladde spiercellen, mucus secretie en beschadiging van het epitheel. Astma aanvallen kunnen vervolgens worden uitgelokt door verschillende factoren:

• Infecties (vooral virussen van de luchtwegen)

• Allergische triggers (allergenen zoals huisdieren, huisstofmijt, pollen)

• Roken (actief en passief)

• Veranderingen in het weer (onweerbuien)

• Schadelijke stoffen in de lucht

• Medicijnen (aspirine, NSAID’s of B-blokkers)

• Omgevingsfactoren (bijvoorbeeld stof of koude lucht)

• Inspanning

Spirometrie wordt als standaard meting gebruikt om luchtwegobstructies aan te tonen. We spreken van luchtwegobstructie wanneer FEV1/FVC ratio minder is dan 75%. Vervolgens kan de respons op een luchtwegverwijder worden bepaald. Wanneer deze respons groter is dan 15% kan de diagnose astma worden gesteld.

Behandeling

Medicijnen die de symptomen kunnen verlichten zijn:

• B2-agonisten (salbutamol)

• Anticholinerge middelen

Medicijnen voor preventieve regulatie van de astma:

• Corticosteroïden (anti-inflammatoire middelen)

Diagnose van diffuse longziekte

Diffuse longziekte veroorzaken infiltratie in de alveolaire ruimte en het interstitium. Hieronder vallen een grote groep aandoeningen (die niet altijd diffuus zijn), de definitie is dus niet kloppend. De diagnose van de verschillende ziekte bij diffuse longziekte gebeurt op verschillende manieren:

• bloedtest

• longfunctie test

• X-thorax

• CT

• Bronchoscopie

• Biopsie

Idiopathische pulmonaire fibrose

Idiopathische pulmonale fibrose is de meest voorkomende vorm van idiopathische interstitiële longontsteking. Idiopathische pulmonale fibrose werd vroeger gebruikt bij patiënten met longfibrose, waarbij de oorzaak onbekend was. Er moet aan de volgende voorwaarde worden voldaan:

• Bekende oorzaken zijn uitgesloten (drugstoxiciteit, milieufactoren en bindweefselziekte)

• Abnormale longfunctietesten met bewijs voor beperkte/verstoorde gasuitwisseling

• Kenmerkende afwijkingen op de X-thoax.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van IPF zijn:

• beroepsmatige blootstelling aan metaal of houtstof

• blootstelling aan organische oplosmiddelen, mycotoxinen, waterstofperoxide

• Epstein Bar virus, CMV en hep. C

• Roken

• Chronische aspiratie

Pathogenese: men denkt dat IPF een primaire epitheliale en fibroblastische ziekte is. Door beschadiging van epitheelcellen, worden cytokines uitgescheiden, die fibroblasten aantrekken. Het fibrotische proces is bij de patiënten versterkt, waardoor IPF ontstaat. Er zijn aanwijzingen dat verschillende genen een rol spelen bij de ontwikkeling van IPF.

Patiënten met IPF zijn meestal oudere mensen en zij presenteren zich met een sluipend begin en langzame progressie van de ziekte. De symptomen zijn: kortademigheid bij inspanning en droge hoest. Bij auscultatie is er bilateraal gekraak, kenmerkend aan het eind van de inspiratie en vooral in de longbasis. De X-thorax is sterk afwijkend: bilateraal dense longbasis en periferie, verlies van hart- en middenrif omtrek. De karakteristieke longfunctieafwijkingen bij IPF zijn: reductie van de totale longcapaciteit, vitale capaciteit, FEV1 en restvolume. Er vindt minder gaswisseling plaats, er is vaak sprake van hypoxemie. Vooral bij inspanning worden de arteriële bloedgastmetingen afwijkend.

Patiënten met snelle afname van de longfunctie hebben een slechte prognose. Er is geen vaste/optimale behandeling voor IPF. Tegenwoordig worden er anti-fibrotische medicijnen ontwikkeld. Tegenwoordig worden er corticosteroïden gegeven, maar deze verbeteren IPF niet.

Sarcoïdose

De belangrijkste aandoeningen bij sarcoïdose is granuloom accumulatie, waardoor de orgaanstructuur en functie veranderd.

Granulomen (ingekapselde pathogenen) beperken de uitbreiding van pathogenen, zodat het omliggende weefsel wordt beschermd. Sarcoïdose wordt veroorzaakt door blootstelling aan in de lucht aanwezige stofjes bij een genetische vatbaar persoon. De diagnose kan gesteld worden door middel van de anamnese en een karakteristieke X-thorax. Er zijn epitheliale granulomen aanwezig, bij afwezigheid van organisme of deeltjes. Klinisch wordt sarcoïdose gekenmerkt door pulmonale en extrapulonale symptomen. Corticosteroïden zijn de hoeksteen van de behandeling.

De risicofactoren zijn niet goed geïdentificeerd. Men verwacht een risico blij blootstelling aan pesticiden, schimmels, bouwmaterialen, hardware of industriële stoffen. Daarnaast verwachten ze enkele potentiële sarcoïdose antigenen: mycobacteriën, Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae, Rickettsia helvetica, Rhodococcusequi, Nocardia, Propionibacterium, schimmels, spirocheten, Tropheryma whippelii, Corynebacterium en humaan herpesvirus.

Het is moeilijk om de infectieuze oorzaken van sarcoïdose aan te tonen, omdat het antigeen al weg is wanneer sarcoïdose wordt gediagnosticeerd. Er is wel bewezen dat erfelijkheid bijdraagt aan het ontwikkelend van sarcoïdose (vooral HLA).

De pathofysiologie van sarcoïdose is nog niet bekend. Waarschijnlijk is er eerst antigeenpresentatie aan T-cellen. Bij patiënten met sarcoïdose zijn er in veel grotere mate T-CD4 cellen aanwezig, dan T-CD8.

Dit wijst op een overheersende CD4 reactie, hierbij vindt vroege macrofaag reactie en bijbehorende cytokinestimulatie plaats. De macrofagen kunnen hierdoor de pathogenen opnemen, maar verliezen fagocytaire eigenschappen, waardoor reuscellen ontstaan. Samenvattend ontstaat sarcoïdose door ontregelde erfelijke fagocytose.

Klinische presentatie: veel patiënten zijn asymptomatisch, maar worden gediagnosticeerd door middel van radiografische bevindingen. Bij andere patiënten worden pulmonale symptomen (hoest en dyspneu), huidafwijkingen en constitutionele symptomen gezien. Twee goed herkenbare acute manifestaties van sarcoïdose zijn:

Löfgren syndroom: artritis, erythema nodosum en bilaterale hilaire adenopathie

Heerfordt syndroom: uveitis, parotis uitbreiding en gezichtszenuw verlamming

De longklachten die bij sarcoïdose voorkomen (in 90% van de gevallen) zijn: droge hoest, vage pijn op de borst, kortademigheid. Bij ausculatie is er vaak expiratoir gekraak.

Op de X-thorax kunnen verschillende patronen worden gezien:

• afwezigheid van radiologische afwijkingen

• bilaterale hilaire en mediastinale adenopathie zonder afwijkingen in het pulmonale parenchym

• bilaterale hilaire en mediastinale adenopathie met afwijkingen in het pulmonale parenchym

• Diffuse ziekte in het longparenchym zonder nodale uitbreiding

• Longfibrose met tekenen van volume verlies, lymfadenopathie en infiltratie in het parenchym

CT scans tonen vergrote lymfeklieren en infiltraten in de long. De CT scan geven vooral een goed anatomisch inzicht, maar helpen niet verder bij de diagnose sarcoïdose. Een CT wordt toegepast bij: bloed ophoesten, radiografisch patroon afwijkend voor sarcoïdose en evaluatie van transplantatie.

Bij longfunctietesten zijn de meest voorkomende afwijkingen: afname van het longvolume en vitale capaciteit, waardoor ook de ventilatie en dus diffusiecapaciteit verminderd.

De prognose voor patiënten met een pulmonale sarcoïdose is over het algemeen goed. Binnen 2-5 jaar na de diagnose vindt er spontaan stabilisatie van de ziekte plaats. Sarcoïdose kan meerdere orgaansystemen beïnvloeden: huid, ogen, milt, lymfe en lever.

Vaak is de ziekte mild en is er geen behandeling nodig. Bij snelle achteruitgang kunnen patiënten behandeld worden met corticosteroïden. Deze onderdrukken de ziekte verschijnselen, waardoor de toestand van patiënten verbeterd.

Extrinsieke allergische alveolitis

Extrinsieke allergische alveolitis is ook wel bekend als overgevoeligheidspneumonie. Dit is een granulomateuze interstitiële, bronchiolaire en alveolaire longziekte, ten gevolge van een immunologische reactie op geïnhaleerde stoffen. Het wordt gekenmerkt door aanwezigheid van geactiveerde T-lymfocyten in de bronchoalveolaire lavage en een interstitieel mononucleair infiltraat.

De pathogenese van EAA is:

• herhaalde blootstelling aan een antigeen

• immunologische gevoeligheid van de gastheer voor dit antigeen

• immuun gemedieerde schade aan de long

Een breed scala van specifieke antigenen kan EAA veroorzaken, het is echter ook afhankelijk van genetische factoren van de gastheer. Het ontwikkelen van EAA is daarnaast afhankelijk van de duur van de blootstelling, frequentie, deeltjesgrootte, seizoen, klimaat, enz. Virale factoren kunnen het ontstaan van EAA bevorderen.

Diagnostische criteria:

• blootstelling aan een bekend antigeen

• positieve antilichamen

• terugkerende episoden met symptomen

• inspiratoir gekraak

• symptomen 4-8 uur na blootstelling aan het antigeen

• gewichtsverlies

Acute symptomen van EAA treden op binnen 4-12 uur: hoesten, kortademigheid, benauwdheid, koorts, koude rillingen, malaise en spierpijn. Bij lichamelijk onderzoek: koorts, tachycardie, gekraak en tachypneu. Het chronische beloop is verraderlijk: progressieve kortademigheid, vooral bij inspanning, droge of minimaal productieve hoest, vermoeidheid, malaise, anorexie en gewichtsverlies.

De meeste laboratoriumtesten voor EAA zijn aspecifiek: licht verhoogd BSE en immunoglobuline. Het aantonen van precipiterende antilichamen bij een patiënt met klinische bevindingen van EAA kan nuttig zijn.

Longfunctietesten tonen vaak een restrictief patroon. Er is een verminderde FVC, totale longcapaciteit en diffusie capaciteit. Meestal wordt er geen obstructie gezien.

Beeldvormende diagnostiek is niet erg gevoelig. Bij een acuut beeld kunnen diffuse opacificatie en fijne nodulaire infiltraten te zien zijn. Bij chronische EAA kan ook fibrose, retractie van de bovenste lob, reticulaire desiteit en volume verkleining voorkomen. Er kunnen verschillende abnormaliteiten aanwezig zijn: centrilobulaire nodulus (cellulaire bronchiolitis), wazige densiteiten, fibrose, cysten, expiratoire airtrapping en emfyseem.

Longbiopsie is niet noodzakelijk, maar door de overlap met andere inflammatoire longziekte is het soms nodig om de diagnose te kunnen stellen. De klassieke pathologische trias bij EAA is:

• cellulaire bronchiolitis

• interstitieel mononucleair celinfiltraat

• kleine granulomen

Behandeling: het belangrijkste en meest effectief is het verwijderen van het oorzakelijke antigeen. Soms is ook medicamenteuze behandeling noodzakelijk (orale corticosteroïden). Na 4-6 weken zal de longfunctie opnieuw getest moeten worden, om te kijken of de behandeling aanslaat. Wanneer er voldoende effect is, kunnen de corticosteroïden worden afgebouwd. Bronchiaal ademgruis is ademgeruis wat sterker en scherper is, meer hol of tubulair van kwaliteit en de expiratie is tenminste zo lang en sterk als inspiratie. Het kraken, gehoord tijdens inspiratie, zijn openingsgeluiden van de kleine luchtwegen en alveoli. Piepen duidt op versmalde luchtwegen. Pleurawrijven kan gehoord worden bij het over elkaar wrijven van ontstoken dan wel verharde pleurae.