Farmacologie, een atlas: algemene farmacologie - Chapter 1

Geneesmiddelen in het lichaam

Transporteiwitten

De meeste moleculen hebben een transporteiwit nodig om een celmembraan te passeren. ABC (ATP-Bindende Cassette)-transporteiwitten zijn effluxtransporters en verzorgen met gebruik van ATP transport van stoffen functioneel gepolariseerde cellen uit, de extracellulaire ruimte in. Een voorbeeld van een ABC-transporteitwit is P-glycoproteïne. ABC-transporteiwitten zitten in de borstelzoom van het darmepitheel, aan de luminale zijde van de endotheelcellen van hersencapillairen, in galkanaaltjes van de lever en in de apicale tubulusmembraan van de nier. SLC-transporteiwitten transporteren stoffen via diffusie of via secundair actieve processen. Transporters kunnen doelwit zijn van geneesmiddelen en kunnen de plek van geneesmiddelinteractie zijn.

Verdeling over het lichaam

Het farmacon wordt na opname in het bloed verdeeld en kan zo naar de weefsels. De stof kan zich verdelen over de extracellulaire ruimte of de cellen ingaan. Sommige stoffen binden zo sterk aan weefselstructuren, dat de plasmaconcentratie heel sterk afneemt. Macromoleculaire stoffen en met hoge affiniteit aan plasma-eiwit gebonden stoffen blijven meestal voornamelijk in de vasale ruimte. De ongebonden, vrije stof kan het bloed verlaten. In het lichaam hangt de verdeling verder nog af van de mogelijkheid van een stof om het celmembraan te passeren. Lipofiele stoffen kunnen door het celmembraan, maar hydrofiele stoffen hebben hier meer moeite mee.

Een aantal processen treedt op wanneer een farmacon de bloedsomloop in komt: het farmacon wordt in het bloed verspreid, bindt aan plasmaeiwitten (albumine of glycoproteïnen) of erytrocyten, diffundeert naar weefsels buiten de bloedbaan en bindt aan cellen van weefsels waarvoor het geneesmiddel affiniteit heeft. Ondertussen zal het farmaca geëlimineerd worden door het lichaam. Wat er in het lichaam gebeurt met het farmacon hangt af van de fysisch-chemische eigenschappen van de stof en de fysieke toestand van de patiënt.

Bij de verdeling van een stof over het lichaam speelt diffusie, binding aan componenten van het bloed en binding aan weefsels een rol. Hierdoor ontstaat een heterogene verdeling van het farmacon over het lichaam. Wanneer een stof voorkeur heeft voor een binding aan een bepaald weefsel, zal de concentratie daar uiteindelijk het hoogst zijn. Bij een hoge affiniteit voor eiwitten zal het merendeel van de stof in het bloedplasma blijven. Hierbij is van belang dat alleen het deel van het farmaca dat niet gebonden is aan bloedeiwitten, werkzaam is.

Een maat voor de verdeling van een stof is het fictief verdelingsvolume (Vd). Het fictief verdelingsvolume is het fictieve volume waarover een hoeveelheid farmacon zich zou moeten verdelen om homogeen verdeeld te zijn (de lichaamsconcentratie is dan gelijk aan de concentratie in het plasma).

Vd = Ab/C

Hierbij is Ab de hoeveelheid van het geneesmiddel in het lichaam en C de plasmaconcentratie van het farmacon. Het verdelingsvolume is fictief, omdat het geen werkelijk volume is. Het kan zelfs groter zijn dan het lichaamsvolume. Vd wordt groter bij een grotere weefselbinding; dan is er namelijk weinig van het geneesmiddel in het plasma aanwezig.

Een praktisch gebruik van het Vd is bij het geven van een oplaaddosis van een geneesmiddel. Bij een grote Vd of wanneer het geneesmiddel zich langzaam over het lichaam verdeelt, is het nodig de dosis zeer langzaam te injecteren of verdeeld over meerdere injecties te geven, om een te hoge plasmaconcentratie en intoxicatie te vermijden. De plasmaconcentratie van een geneesmiddel wordt gebruikt als een maat voor de werking van het geneesmiddel, maar soms correleert dit niet. Soms is het ook zinvol de plasmaconcentratie te volgen, bijvoorbeeld bij het controleren van de therapietrouw.

Na de inname van farmaca

Een farmacon verdeelt zich over het lichaam, dit is de distributiefase. Het farmacon is dan gedeeltelijk opgelost in het bloedplasma, maar een deel is ook gebonden aan plasmaeiwitten. Het ongebonden deel (de vrije fractie) kan zich verdelen over de verschillende weefsels en vloeistoffen van het lichaam. De meeste farmaca verdelen zich niet homogeen over alle weefsels.

Belangrijke factoren voor de verdeling van een farmacon

De belangrijkste kinetische parameters voor een farmacon zijn het verdelingsvolume, de klaring en de absorptiesnelheid. De verdeling van een farmacon over de verschillende weefsels is een proces waarbij steeds evenwichten worden ingesteld. Factoren die hierbij belangrijk zijn, zijn fysisch-chemische eigenschappen van het farmacon (zoals de vetoplosbaarheid, wateroplosbaarheid, molecuulgrootte en ionisatiegraad) en fysiologische eigenschappen van de weefsels (zoals membraanpermeabiliteit en doorbloeding). Daarnaast is de verhouding tussen plasma-eiwitbinding en weefselbinding van belang.

• Hydrofiele geneesmiddelen blijven vooral in de bloedbaan. Het verdelingsvolume correspondeert met het plasmavolume;

• Lipofiele geneesmiddelen treden snel toe tot vettige weefsels en hopen zich daar op. Het verdelingsvolume is groot.

Het farmacon kan zich over twee compartimenten verdelen: het centrale compartiment (bloedplasma en goed doorbloede weefsels zoals hart, longen, nieren en lever) en het perifere compartiment (vetweefsel en minder goed doorbloede organen zoals huid en spieren in rust).

Het verdelingsvolume

In ‘De verdeling van farmaca over het lichaam’ is besproken wat het verdelingsvolume precies inhoudt. Het geeft aan in welke mate een farmacon zich buiten de bloedbaan bevindt, maar zegt niet in welke weefsels.

Het verdelingsvolume is een fictief volume, omdat de meeste geneesmiddelen niet homogeen over het lichaam worden verdeeld. Door eiwitbinding en ophoping in bepaalde weefsels is de plasmaconcentratie lager dan verwacht. Het verdelingsvolume is dan groot. Het werkelijke volume waarover een farmaca zich verdeelt kan niet groter zijn dan het totale lichaamsvolume. Bij berekening van Vd kan dit echter een grotere waarde opleveren. Dit wijst op een ophoping van het farmaca in een bepaald weefsel.

Een gemiddeld menselijk lichaam bestaat voor 60% uit water en voor 40% uit vet. Naarmate iemand ouder wordt, neemt het vetaandeel toe. Dit zal gevolgen hebben voor het verdelingsvolume.

Vanuit het bloed verdeelt een toegediend farmacon zich over het lichaam. Er wordt een evenwicht bereikt wanneer het nettotransport van bloed naar weefsel en andersom nul is. De snelheid waarmee het evenwicht wordt ingesteld is afhankelijk van de weefseldoorbloeding en de eigenschappen van het farmacon. Vanaf de steady state bestaat er een realtie tussen de hoeveelheid farmacon in het lichaam en de plasmaconcentratie: het verdelingsvolume. De concentraties van de meeste farmaca zijn niet gelijk in plasma en erytrocyten; de berekening van de Vd met de plasmaconcentratie heeft de voorkeur. Een berekening met de vrije plasmaconcentraties geeft het beste resultaat, omdat een deel van het farmacon in het plasma aan plasmaeiwitten gebonden is. Alleen de concentratie van de ongebonden fractie is in evenwicht met de concentratie in de weefsels buiten de bloedbaan. Plasmaeiwitbinding of ophoping van het farmacon in weefsels of vet kan er dus voor zorgen dat de plasmaconcentratie kleiner is en het verdelingsvolume groter dan bij een homogene verdeling het geval zou zijn.

De verdeling over compartimenten

Bij intraveneuze toediening verdeelt het farmacon zich vrijwel onmiddellijk over de bloedbaan en goed doorbloede waterige weefsels. Dit geeft in formulevorm:

Vd,c = D / Cc

Hierbij is Vd,c het verdelingsvolume van het centrale compartiment, D de dosis en Cc de concentratie van het farmacon in het bloed of plasma na toediening. Ab (uit de formule voor Vd) en D verschillen, omdat tijdens de distributiefase al excretie van het farmacon plaatsvindt. Wanneer het farmacon zich zeer snel en homogeen over beide compartimenten van het lichaam verdeelt, benadert de formule Vd = D / C0 (Co is de concentratie op t = 0) de echte Vd. Het eencompartimentmodel bij intraveneuze toediening is echter een sterke versimpeling van de werkelijkheid.

Wanneer een farmacon tijd nodig heeft om zich te verspreiden, moet een tweecompartimenten model gebruikt worden. Na korte tijd verdeelt het farmacon zich ook over de minder goed doorbloede weefsels, waardoor de concentratie farmacon in plasma of bloed afneemt. Vd zal dus toenemen. Parameters die op de verdere verdeling betrekking hebben zijn Vd,ss (de som van de volumes in het centrale en fictieve perifere compartiment in evenwichtssituatie), Vd,area en Vd,β (het verdelingsvolume na de distributiefase). In de terminale fase is de concentratie van het farmacon in het weefsel in dynamisch evenwicht met de plasmaconcentratie, waardoor de hoeveelheid stof in het lichaam en de concentratie in bloed of plasma afnemen.

Factoren van invloed op de verdeling van een farmacon

Factoren die invloed hebben op de verdeling van farmaca, zijn de volgende:

• De mate van lipofiliteit of hydrofiliteit;

• De molecuulgrootte;

• De verdeling over erytrocyten en plasma;

• De mate van plasmaeiwitbinding in relatie tot de weefselbinding (alleen het ongebonden farmacon kan zich over andere lichaamsweefsels verdelen);

• (bij eenmalig toegediende farmaca) de verschillen in doorbloedingsnelheid van verschillende weefsels.

Polaire stoffen diffunderen moeilijk door celmembranen en macromoleculen kunnen geen membranen passeren.

Polaire macromoleculen komen dus nauwelijks buiten de bloedbaan terecht. Hoe meer polair een farmacon is, hoe meer hydrofiel het is. Hoe meer lipofiel een verbinding is, hoe meer hij zich vanuit de bloedbaan ophoopt in weefsels.

Verdeling van de stoffen in het lichaam

De barrières tussen bloed en weefsel

Tussen het bloed en de weefsels vindt uitwisseling van van werkzame stoffen plaats. Dit gebeurt in de capillairen omdat het oppervlak hier het grootst en de stroomsnelheid het laagst is. In feite vormt de capillairwand de bloed-weefselbarrière (BWB), die bestaat uit een endotheellaag en basale lamina. Hoe sterk deze barrière is, hangt af van de bouw van de endotheelcellen. Deze kunnen verbonden zijn met tight junctions (erg gesloten BWB), maar het komt ook voor dat endotheelcellen gefenestreerd zijn (fenestrae) of sinusvormige “vaatjes” vormen.

In de hersenen bezitten de endotheelcellen geen poriën en is er nauwelijks sprake van transcytotische activiteit. Transport gaat via transcellulaire diffusie. Alleen bepaalde stoffen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren. In de lever bevindt zich geen barrière, er is sprake van een vrije uitwisseling van stoffen (de endotheelcellen van de capillairen zijn immers discontinu!).

Permeabiliteit van het membraan

Het celmembraan bestaat uit een dubbele lipidenlaag. Lipofiele stoffen kunnen daarom afhankelijk van de concentratiegradiënt over het membraan heen en weer bewegen (diffusie). Wanneer er transport plaats moet vinden van hydrofiele stoffen kan dit passief of actief gebeuren. Bij passief transport zorgen transport- of kanaaleiwitten ervoor dat deze stoffen zonder ATP te verbruiken over het celmembraan kunnen komen. Actieve transportprocessen maken wel gebruik van energie in de vorm van ATP. Primair actieve transportsystemen synthetiseren deze ATP zelf, secundair actieve systemen hebben hiervoor een functionele koppeling aan een (door ATP getransporteerd) co-eiwit. Verder zijn er nog vele andere transportmechanismen, zoals transcytose (vesiculair transport) en receptor-ligandgebonden endo-/exocytose.

Het transport van geneesmiddelen

De ABC-transporteiwitten zorgen voor actief transport van het binnenste van de cel naar de extracellulaire ruimte toe. Het is dus een familie van effluxtransporters.

ABC staat voor ATP-bindende Casetten, wat het werkingsmechanisme van deze transporters al enigszins verduidelijkt. De eiwitten gebruiken ATP voor het transportproces, waardoor de stof vanuit de cel naar buiten wordt gepompt.

SLC-transporteiwitten gebruiken diffusie en secundair actief transport bij hun werking. Hierbij volgen ze een concentratiegradiënt die door ATPasen wordt gegenereerd.

Verdeling

De “levenscyclus van een werkzame stof zou met het volgende stappenplan omschreven kunnen worden:

1. Opname in het lichaam;

2. Verdeling over het bloed;

3. Opname en verwerking in de weefsels;

4. Uitscheiding.

De verdeling beperkt zich tot de extracellulaire ruimte of vindt vanuit daar ook in de cel plaats. Bepaalde geneesmiddelen kunnen zich sterk binden aan bepaalde weefsels, waardoor de plasmaconcentratie afneemt. In het bloed zelf kunnen stoffen worden gebonden aan plasmaeiwitten. Alleen de ongebonden fractie kan de bloedbaan verlaten en heeft effect. De verdeling hangt af van de stofeigenschappen. Deze bepalen de permeabiliteit door het membraan voor deze stof.

De concentratie (C) is de hoeveelheid stof opgelost in een bepaald volume. Het kan berekend worden met behulp van de volgende formule:

C = D · V

Hierbij is D de dosis en V het verdelingsvolume. Het (schijnbare) verdelingsvolume wordt berekend door de dosis te delen op de concentratie.

Hieronder volgt een afbeelding van verscheidene verdelingsmogelijkheden van een stof met bijbehorend beeld in vaten, interstitium en cellen.

Eiwitbinding

Farmaca kunnen binden aan eiwitten in het bloed, waardoor geneesmiddel-proteïnecomplexen ontstaan. Voor deze binding zijn met name albumine, β-globuline en zure glycoproteïnen belangrijk. De concentratie en affiniteit van het farmacon en eiwit bepalen de mate van eiwitbinding. Albumine heeft een hoge concentratie en dus een heel hoge bindingscapaciteit. De affiniteit van het farmacon voor het plasma-eiwit is meestal lager dan de affiniteit voor de receptor. De binding van farmaca aan plasma-eiwitten is reversibel. De concentratie vrij farmacon bepaalt de werking en snelheid van de eliminatie. Plasma-eiwitbinding reduceert de werking en verlengt de werkingsduur. Als de vrije plasma concentratie daalt, komt er meer stof vanuit de plasma-eiwitten vrij.

Er kan competitie voor de bindingsplaats ontstaan wanneer twee stoffen affiniteit hebben voor dezelfde bindingsplaats, waardoor de plasmaconcentraties van de vrije fractie van de stoffen toe kunnen veranderen.

Veel farmaca binden in het bloed aan plasmaeiwitten. Eiwitbinding belemmert de vrije distributie van het farmacon, waardoor het de werkingsduur, het effect, de biotransformatie en de eliminatie van het farmacon beïnvloedt. De voor eiwitbinding meest relevante plasmaeiwitten zijn albumine (aanwezig in relatief hoge concentraties), β-globuline en α1-zure glycoproteïne (AAG). Endogene stoffen zijn vaak ook gebonden aan specifieke transporteiwitten.

De eiwitbinding van een farmacon is het percentage aan eiwitten gebonden farmacon van de totale hoeveelheid farmacon in het plasma. De eiwitbinging is proportioneel aan de concentratie van het geneesmiddel. Bij een hele hoge concentratie kan de eiwitbinding echter verzadigd raken.

Het eiwitbindingspercentage wordt gemeten in het relevante concentratiegebied. Een veel gebruikte techniek om het eiwitsbindingspercentage van een farmacon te bepalen is de evenwichtsdialyse. Andere technieken zijn ultrafiltratie en ultracentrifuge. Met hoge-drukvloeistofchromatografie kan de binding van een farmacon aan specifieke eiwitten bepaald worden. De eiwitbinding kan in vitro (na toevoeging van het farmacon aan schoon plasma) en ex vivo (in het plasma van mensen of dieren na inname) bepaald worden. Het berekende Vd is afhankelijk van veranderingen in de eiwitbinding, omdat het afhangt van de concentratie in het plasma. Een verandering van de eiwitbinding kan een grote verandering in Vd geven, zonder dat de hoeveelheid farmacon die in de weefsels doordringt veranderd is.

De weefselbinding bepaalt ook of een farmacon relatief veel of weinig in de bloedbaan zit. Ook de mate van hydrofiliteit bepaalt of een farmacon relatief veel of weinig in de bloedbaan zit.

Het elimineren van geneesmiddelen

Klaring door de lever

Door de lever stroomt veel traag stromend bloed en uitwisseling tussen levercellen en het bloed gaat erg gemakkelijk. Door het geperforeerde endotheel is ook uitwisseling van grotere moleculen mogelijk. De lever heeft veel enzymen in de mitochondriën en op het ruw en glad endoplasmatisch reticulum (ER). De enzymen op het glad ER zijn het belangrijkst voor geneesmiddelmetabolisme. Onder deze enzymen vallen gemengd functionele hydroxylasen of oxidasen met onder andere cytochroom P-450, reductasen en glucuronyltransferasen. Reductasen en glucuronyltransferasen zorgen voor de fase II reacties, waarbij chemische stoffen aan hydrofiele lichaamseigen moleculen worden gebonden, zodat zij kunnen worden uitgescheiden. CYP-enzymen zorgen voor de biotransformatie van geneesmiddelen, waarbij hydrofielere metaboleiten ontstaan. Lipofiele farmaca worden sneller opgenomen door de levercellen. De lever geeft de metabolieten in het bloed of in de gal af met behulp van transporteiwitten. Wanneer blootstelling aan een farmacon langer duurt, kan uitbreiding van het glad ER plaatsvinden (enzyminductie), wat leidt tot versnelde biotransformatie.

Biotransformatie

Veel geneesmiddelen worden door biotransformatie omgezet in onwerkzame, sterker hydrofiele metabolieten, waardoor uitscheiding door de nier gemakkelijker gaat. Fase-I-reacties zijn reacties waarbij het molecuul verandert, zoals hydrolyse, oxidatie, reductie, alkylering en desalkylering. Door fase-II-reacties ontstaan koppelingsproducten. Veel fase-I-reacties gaan via cytochroom P-450-enzymen (CYP), waarvan het grootste deel in lever en darmwand zit. De belangrijkste subfamilies voor de afbraak van geneesmiddelen zijn CYP1, CYP2 en CYP3. CYP hebben een brede specificiteit van substraten, waardoor interacties tussen geneesmiddelen kunnen ontstaan wanneer deze competeren voor één enzym.CYP-inductoren zijn stofjes die de expressie van CYP-enzymen stimuleren (vaak d.m.v. transcriptiefactoren). CYP-remmers binden zelf met hoge affiniteit aan CYP en worden erg langzaam gemetaboliseerd, waardoor het CYP-enzym lange tijd bezet blijft.

Enterohepatische kringloop

Stoffen die na orale inname uit de darm worden geresorbeerd, kunnen in de lever gekoppeld worden aan polaire moleculen. Deze hydrofiele koppelingsproducten kunnen biliair worden uitgescheiden en zo weer in de darm komen. O-glucuroniden kunnen worden gesplitst en weer worden opgenomen in het bloed, zodat de enterohepatische kringloop ontstaat. Stoffen in de enterohepatische kringloop worden langzaam uitgescheiden.

Klaring door de nieren

De meeste stoffen worden onveranderd door de nieren met de urine uitgescheiden. Stoffen komen door glomerulaire filtratie in voorurine en soms door actieve secretie in de urine, maar de transportsystemen voor actieve secretie hebben maar een beperkte capaciteit, wat tot interacties kan leiden. In de tubulus wordt het volume van de urine verkleind en de concentratie verhoogd. Het concentratieverschil blijft behouden bij stoffen die het tubulusepitheel niet kunnen passeren. Lipofiele werkzame stoffen kunnen wel teruggeresorbeerd worden via passieve diffusie. Dit is afhankelijk van de pH van de urine, dat invloed heeft op de ionisatie van stoffen.

Hindernissen voor een oraal ingenomen farmacon

Een oraal ingenomen farmacon gaat door de darm-epitheelbarriere en komt zo in de enterocyt. Een transporteiwit kan het farmacon dan weer naar het lumen transporteren, waardoor de werkelijk geresorbeerde hoeveelheid veel kleiner kan zijn dan de dosis. Enzymen in het darmslijmvlies of de lever kunnen het farmacon ook afbreken, dit heet presystemische eliminatie. Bij parenterale toediening wordt presystemische eliminatie vermeden. Omdat de longen veel vet bevatten en een groot oppervlak hebben, nemen ze veel amfifiele en lipofiele farmaca op, die ze langzaam weer afgeven wanneer de plasmaconcentratie afneemt.

Plasmaconcentraties

Concentratie werkzame stoffen

De concentratie van werkzame stoffen is afhankelijk van resorptie en eliminatie. Zowel resorptie als eliminatie verlopen exponentieel. Resorptie wordt bepaald door het concentratieverschil tussen twee ruimten (darmlumen en bloed). Voor renale eliminatie wordt gekeken naar de glomerulaire filtratie (dus concentratie in voorurine). Het tijdstip na absorptie waarop de concentratie gehalveerd is, wordt halfwaardetijd genoemd (t ½). Deze is te berekenen door T½ = ln2/ke. De term klaring zijn we al in eerder blokken tegengekomen: het plasmavolume dat in een tijdseenheid formeel van de werkzame stof wordt bevrijd. Deze bevrijding kan metabool (lever) of door uitscheiding (nieren) geschieden. Halfwaardetijd (t1/2), klaring (Cltot) en het schijnbare verdelingsvolume (Vapp) zijn in onderstaande formule samen te voegen.

Tijdsverloop van de concentratie werkzame stoffen

Voordat een werkzame stof het bloedplasma bereikt en daar dus een concentratie van deze stof aanwezig is, zijn er een aantal factoren die bepalen hoe hoog deze concentratie wordt. Een samenspel van toediening (oplossnelheid, snelheid van voorwaartse beweging van maag- en darminhoud, concentratieverschil bloed en darminhoud en doorbloeding van het darmslijmvlies), verdeling en afvoer (eliminatie door lever en nieren) bepaalt dit. Het zijn processen die in tijd overlappen. De fase van verdeling en dus snelle daling van de plasmaconcentratie wordt de alfa-fase genoemd, de eliminatiefase de beta-fase.

Toediening

Zoals gezegd speelt toediening een grote rol in het ontstaan van een concentratie van een werkzame stof in het plasma. De biologische beschikbaarheid is het deel van de werkzame stof dat na (orale) toediening in de bloedsomloop terecht komt. Dit is te berekenen uit de verhouding van plasmaspiegels na orale en intraveneuze toediening.

Cumulatie

Regelmatige toediening van een werkzame stof heeft invloed op de plasmaspiegel van deze stof. Cumulatie is het proces van dat volgt na toediening van een nieuwe dosis werkzame stof voordat de “oude” dosis is uitgescheiden. De nieuwe dosis voegt zich dan bij de oude dosis. Dit gebeurt als het toedieningsinterval kleiner is dan de halfwaardetijd. Uiteindelijk kan er een steady state ontstaan: doordat de concentratie hoger wordt, wordt er steeds meer geëlimineerd, totdat er een evenwicht ontstaat tussen toediening in eliminatie. De hoogte van dit cumulatie-evenwicht (Css), afhangende van de dosis (D) per tijdsinterval toegediend (τ) en klaring (Cl) kan als volgt uitgerekend worden: therapietrouw heeft logischerwijs invloed op dit cumulatie-evenwicht. De werking van de stof kan hierdoor fluctueren.

Sturing van de plasmaspiegel

Gebrekkige therapietrouw, onbetrouwbare inname van geneesmiddelen door de patiënt, wordt versterkt door meermalig innemen van een kleinere dosis. Door toedieningsvorm met vertraagde afgifte van de stof, kan een meer gemiddelde plasmaconcentratie van het geneesmiddel verkregen worden. Als vuistregel geldt dat het cumulatie-evenwicht bereikt is naar de tijd waarin drie maal de halfwaardetijd is verstreken.

Geneesmiddelen die sterk geneigd zijn tot cumulatie zijn die met een lange halfwaarde tijd. Door verhogen van de begindosis kan een evenwicht in plasmaconcentratie sneller gevonden worden, waarna dit met een lagere dosis in stand gehouden kan worden. Bekend is dat de plasmaspiegel naast bovengenoemde factoren ook onder invloed staat van processen als enzyminductie. Dosis in samenhang met plasmaconcentraties en werking

Dosis en plasmaconcentraties

De plasmaconcentratie hangt af van de dosis. Vaak is in het gebied van therapeutische doseringen een lineaire samenhang tussen de plasmaconcentratie en de dosis: dosislineaire kinetiek. Meestal staat de eliminatie in verhouding tot de plasmaconcentratie. Bij stoffen, waar de eliminatie bij therapeutische plasmaconcentraties al zodanig is dat verhoging van de dosis de eliminatie niet vergroot, wordt bij hogere doses een kleiner percentage van de stof per tijdseenheid geëlimineerd.

Dosis en werking

Het verloop van de werking en de plasmaconcentratie zijn niet identiek, want dosis-werkingsrelaties zijn meestal hyperbole functies en erg complex. Bij toediening van een lage dosis is verandering van de concentratie ongeveer lineair met verandering van de werking, maar bij een hoge dosis heeft een concentratieverandering lange tijd geen significante invloed op de werking. Bij verhoging van de dosis wordt in dat geval de werking langer en men kan hiermee dus de werkingsduur te verlengen, mits geen toxische effecten optreden.

Farmacogenetica

Polymorfismen

Polymorfismen zijn genetische sequentieverschillen die vergeleken met het normale gen met een frequentie van minimaal 1% voorkomen. Ze kunnen zowel de farmacokinetiek als de farmacodynamiek beïnvloeden. Ze kunnen de farmacokinetiek veranderen door opname, verdeling, stofwisseling en uitscheiding van een farmacon te beïnvloeden. Mensen die door een polymorfisme een farmacon langzamer afbreken, heten ‘trage metaboliseerders’ en bij hen kunnen extra toxische effecten optreden. Bij een polymorfisme dat de farmacodynamiek van een geneesmiddel aanpast door verandering van de doelgenen, verandert de plasmaspiegel van het farmacon niet, maar het biologische effect.

Farmacokinetiek

Wat het lichaam met een geneesmiddel doet nadat het in het lichaam terecht komt wordt farmacokinetiek genoemd. Hoofdprocessen van farmacokinetiek zijn absorptie, distributie en eliminatie. Hieronder is de weg van een werkzame stof in het lichaam afgebeeld. Omdat vrijwel het gehele hoofdstuk uitleg geeft over farmacokinetische begrippen, is hieronder hiervan een overzicht opgenomen. De meest belangrijke (in dit blok) of niet eerder behandelde termen waarbij de definities niet voldoende informatie geven zullen nog verder worden uitgelegd.

Farmacologie, een atlas: speciele farmacologie - Chapter 2

Farmaca ter beïnvloeding van de (para)sympathicus

Hieronder volgen de processen in een adrenerge en cholinerge synaps:

1. Neurotransmitter in hoge concentratie opgeslagen in blaasjes aan het uiteinde van het axon.

2. Blaasjes zijn met eiwit synapsine vastgemaakt aan de synaps, maar kunnen er niet mee versmelten.

3. Bij prikkeling van het axon gaat de calciumconcentratie in de cel omhoog door het opengaan van calciumkanaaltjes. Proteïnekinases worden geactiveerd en synapsine wordt gefosforyleerd.

4. Blaasjes zijn vrij en kunnen samensmelten met het membraan.

5. Bij versmelting geven ze de inhoud af in de synapsspleet.

6. Neurotransmitter bindt aan receptor - α 1+2 (alfa-sympathicomimetisch) en β 1 bij noradrenaline, M- en N-receptoren bij acetylcholine)

De neurotransmitter noradrenaline wordt vervolgens een specifiek opnamemechanisme weer in het cytoplasma van het presynaptisch neuron opgenomen. Hier wordt het vervolgens weer opgeslagen in blaasjes. Dit gaat als volgt:

Receptoren van noradrenaline zetten een terugkoppelingsremming van de vrijmaking van noradrenaline in werking. 90% van de noradrenaline komt terug in het postsynaptische cytoplasma door een noradrenaline-transporter. Noradrenaline komt terug in de blaasjes.

Een presynaptische receptor zit op, in of bij het axonuiteinde van een het post-ganglionair neuron. Het pre-ganglionair neuron wordt gedepolariseerd, waarna de neurontransmitter vrijkomt in de synapsspleet. De neurontransmitter bindt aan de pre-synaptische receptoren, waardoor er een verandering in het post-ganglionair neuron plaatsvindt en het signaal verder kan worden voort geleid. Postsynaptische receptoren zijn de receptoren op het doelorgaan, waar de neurotransmitter van het postsynaptische neuron naartoe gaat.

Autoreceptoren zitten op de presynaptische cel. Het zijn receptoren, die alleen reageren op de zelf uitgestoten neurotransmitter van het neuron, waarop zij zich bevinden. Zij regelen via positieve en negatieve feedback de synthese en uitstoting van zijn eigen ligand.

De meeste receptoren hebben verschillende subtypen. Deze indeling is gebaseerd op de affiniteit van specifieke agonisten. Er zijn vier belangrijke subtypen adrenoreceptoren:

1. α₁ op gladde spiercellen (vaatvernauwing = vasoconstrictie), speeksel, ogen en blaas

2. α₂ op gladde spiercellen (vaatvernauwing)

3. β₁ in hart (stijging in frequentie, kracht en bloeddruk) , nier, vetweefsel en skeletspier

4. β₂ bronchiën (verwijding = dilatatie), vaten (verwijding), hart (stijging in frequentie, kracht en bloeddruk), lever, maag, vetweefsel en blaas

Er zijn twee belangrijke subtypen cholinerge receptoren:

• Muscarine (m) receptoren: op zenuwcellen (hersenen), hart (M₂: daling frequentie en bloeddruk), gladde spiercellen, klieren en vaten (M₃: verwijding), bronchus (M₃: vernauwing)

• Nicotine (n)- receptoren

Exogene farmaca kunnen aangrijpen op de vaten, het hart, de bronchiën en lever. In de synaps kunnen exogene farmaca aangrijpen op:

• de synaptische afgifte van de neurotransmitter: minder neurotransmitter geeft een mindere reactie aan het postsynaptische membraan. Meer neurotransmitter geeft een verhoogde reactie aan het postsynaptische membraan.

• remming van de heropname van de neurotransmitter: er komt minder neurotransmitter in de blaasjes, dus een minder grote reactie in het postsynaptische membraan.

• remming van de afbraak van de neurotransmitter: neurotransmitter blijft langer gebonden aan zijn receptor en veroorzaakt daarmee een grotere reactie dan dat hij anders zou doen.

• de receptor blokkeren of stimuleren, waardoor er sneller of minder snel een actiepotentiaal in het postsynaptisch membraan tot stand komt.

Farmaca die dezelfde werking als een agonist hebben, hebben als achtervoegsel -mimetica.

Een directe sympathicomimetica heeft precies dezelfde structuur als een (nor)adrenalinemolecuul. Dit farmacon gaat aan de receptor zitten en heeft dezelfde werking als (nor)adrenaline, een voorbeeld van een direct sympathicomimetica is clonidine. Een indirecte sympathicomimetica heeft een iets andere structuur dan (nor)adrenaline. Een indirect sympathicomimetica heeft het vermogen om noradrenaline uit zijn opslagruimte te krijgen, zonder zelf een agonist aan de adrenoceptoren te zijn. Een voorbeeld van een indirecte sympathicomimetica is amfetamine.

Farmaca die als antagonist werken op een receptor en die dus de receptor blokkeren, hebben het achtervoegsel -lytica. Een voorbeeld van een sympathicolytica is propanolol (een β-blokker).

Een direct parasympathicomimetica is carbachol. Parasympathicomimetica worden ook wel cholinomimetica genoemd, omdat ze hetzelfde effect hebben als het neurotransmitter acetylcholine. Een indirecte cholinomimetica is neostigmine. Een parasympathicolytica werkt antagonistisch op de muscarine-acetylcholinereceptoren. Een voorbeeld hiervan is atropine. Een parasympaticolytica wordt ook wel een anticholinergica genoemd. Dit omdat het farmacon ervoor zorgt dat de effecten van acetylcholine niet tot uiting komen.

Astma bronchiale

Sympathicomimetica worden ingezet bij de behandeling van astma bronchiale. Salbutamol is een voorbeeld van een β₂-sympathicomimeticum. Het geneesmiddel bootst de effecten van de neurontransmitter na. Door binding van salbutamol aan de β₂-receptoren zullen de gladde spiercellen in de bronchiën zich ontspannen. Dit leidt tot verwijding van de bronchiën. Lucht kan hierdoor beter de longen in en uit stromen wat betekent dat de ademhaling dus bevorderd wordt. Salbutamol heeft een hoge affiniteit voor de β₂-receptoren en een lagere affiniteit voor de andere β-receptoren, waardoor het minder bijwerkingen zal opleveren door op andere β-receptoren aan te grijpen.

Het geneesmiddel heeft dus een selectieve werking op de β₂-receptoren. Wanneer salbutamol in hoge dosering wordt ingenomen, zal het ook op de andere subtypen aangrijpen. Zo zullen zij aangrijpen op de β₁-receptoren in het hart. Hierdoor gaat de hartslagfrequentie omhoog. Andere bijwerkingen, die bij een te hoge dosering tot uiting komen zijn: tremor van de handen, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid.

Bij de behandeling van astma, kan ook de werking van het parasympatische zenuwstelsel worden beïnvloed. Bij de behandeling van astma, is het van belang dat de ademhaling vergemakkelijkt wordt. Stimulatie van het parasympatische zenuwstelsel zorgt voor bronchoconstrictie en slijmproductie. Dit moet dus niet gebeuren aangezien het de ademhaling bemoeilijkt. Daarom moet bij de behandeling van astma een parasympathicolyticum gebruikt worden. Een voorbeeld is pratropium, dat behoort tot de groep parasympathicolytica. Parasympathicolytica remmen de werking van actetylcholine door competitieve blokkade van de muscarinereceptoren. Doordat ipratropium als een antogonist werkt en dus de muscarine M₃-receptoren blokkeert, kunnen de bronchiën niet vernauwen en is er minder slijmproductie, waardoor ademhalen uiteindelijk makkelijker wordt.

Therapeutische toepassing neurofarmaca bij angina pectoris

B-blokkers verminderen de hartwerking door de blokkering van β-adrenoceptoren. De receptoren bevinden zich op de pacemakercellen en de hartspiercellen. De sympathicus kan met zijn noradrenaline de receptor niet meer bezetten en op die manier het hart niet meer sneller laten kloppen. Een selectieve β-blokker blokkeert alleen de β₁-adrenoceptoren. Een niet-selectieve β-blokker blokkeert ook de β₂-adrenoceptoren. Dit geeft ongewenste bijwerkingen, zoals bronchiën die vernauwen. Dit is niet wenselijk bij een patiënt die ook astma zou hebben.

Musici en sprekers slikken soms ook β-blokkers voor ze optreden. B-blokkers houden de hartslag laag en gaan tremoren tegen.

Motorisch stelsel en neurofarmaca

Het motorische stelsel bestaat ook uit een centraal en perifeer deel. Het centrale deel bevat de verschillende arealen van de hersencortex, de basale ganglia, de kleine hersenen en de verschillende gebieden van de hersenstam en het ruggenmerg. Tot het perifere stelsel behoren de afferente zenuwen uit spierspoeltjes, de motorische eindplaten en de skeletspieren. Het motorische stelsel maakt gebruik van verschillende neurotransmitters. De stimulerende interneuronen hebben glutamaat als transmitterstof. De remmende interneuronen hebben GABA en glycine als transmitterstof. Het GABA bindt aan een GABA_A receptor. In de axonen van de motorische zenuwen wordt acetylcholine als transmitterstof gebruikt.

Farmaca beïnvloeden de werking van dit zenuwstelsel door te binden aan de receptoren of door acetylcholine vertraagd te laten afbreken. Ook inactiveren ze de natriumkanalen.

Cholinomimetica kunnen ook de werking van een motorische eindplaat stimuleren. Een voorbeeld hiervan is de acetylcholine-esteraseremmer. Het vrijgekomen acetylcholine kan niet meer afgebroken worden en hoopt zich op in de synapsspleet. Dit cholinomimeticum wordt indirect toegepast bij Myasthenia Gravis.

Een depolariserende spierverslapper is een agonist die zich bindt aan de receptor en daardoor eenmalig een actiepotentiaal in het aangrenzende membraan veroorzaakt. Daarna blijft de agonist gebonden en blijft eindplaatmembranen depolariseren zonder dat er een actiepotentiaal ontstaat. Een niet-depolariserende spierverslapper is een antagonist die de acetylcholinereceptoren bezet houdt. Doordat door beide farmaca acetylcholine niet kan binden aan de nicotinereceptor, ontspant de spier uiteindelijk.

Vaatverwijders

De diameter van het vat reguleert de hoeveelheid bloed die naar het weefsel kan stromen. De diameter van het veneuze systeem reguleert de terugstroom naar het hart (preload). De diameter van het arteriële systeem bepaald de perifere weerstand (afterload). Medicatie kan op de arteriën of venen aangrijpen. Vaatverwijders van het arteriële systeem worden toegepast bij hypertensie, vermindering van de hartarbeid bij angina pectoris en verlaging van de uitstroomweerstand bij hartfalen. Vaatverwijders van het veneuze systeem zorgen voor vermindering van de bloedtoevoer naar het hart bij angina pectoris en bij hartfalen (preload verlaging).

Wanneer de bloedddruk daalt door vaatverwijders start het lichaam compensatoire mechanisme om de bloeddruk te normaliseren: RAAS en sympathicus. Deze mechanisme kunnen geremd worden met farmaca (B-blokker, ACE-remmers, enz,)

Vaatverwijders kunnen op verschillende manieren werken:

• Voorkomen van activatie door vasoconstrictoire stoffen:
  bijvoorbeeld ACE-remmers, ANG II antagonisten, renine remmers -> concurrentie met ANG II
  Alfa-adrenoreceptor antagonisten -> concurrentie met (nor)adrenaline
  endotheline antagonisten -> concurrentie met endotheline

• Toevoegen/vervangen van vaatverwijdende stoffen:
  bijvoorbeeld organische nitraten en prostaglandine

• Directe beïnvloeding van gladde spiercellen van de vaatwand:
  Ca-kanaalblokkers, K-kanaalopeners -> werken membraanprikkeling en depolarisatie tegen.
  fosfodiësterase remmers -> werken afbraak van cGMP tegen, waardoor de vaattonus laag blijft.

Organische nitraten

Deze zorgen voor vaatverwijding vooral in het veneuze vaatbed. Door de daling van de veneuze toevoer en daardoor de arteriële uitstroom, wordt het hart minder belast, Het wordt meestal voorgeschreven bij angina pectoris en soms bij ernstig hartfalen. Bijwerkingen zijn hoofdpijn, bloeddrukdaling, reflextachycardie en collaps. De vaatverwijdende werking wordt veroorzaakt door een verhoging van het intracellulair cGMP, waardoor de vaattonus wordt verlaagd.

Calciumantagonisten

Bij elektrische prikkeling van de gladde spiercel zal Ca de cel instromen. Ca-antagonisten remmen dit, waardoor depolarisatie wordt geremd. Ca-antagonisten worden vooral toegepast bij angina pectoris. Bijwerkingen zijn tachycardie, hoofdpijn en periorbitaal oedeem.

Verapamil is een Ca-antagonist die op de arteriële vaten en het hart werkt. In het hart wordt de depolarisatie van de SA knoop geremd en de AV geleiding vertraagd. Hierdoor werkt het als antiaritmica, antihypertensiva en tegen aanvallen van angina pectoris, bijwerkingen zijn bradycardie, obstipatie, AV-blok.

RAAS remmers

Het RAA-systeem reguleert de bloeddruk en de Na+ en water balans van het lichaam. Renine wordt afgegeven als reactie op een te lage perfusiedruk van de nieren en stimulatie door de sympathicus in de nier (B1). Door renine wordt angiotensinogeen gesplitst tot AGN I. Via ACE wordt dit omgevormd tot ANG II. ANGII zorgt voor vasoconstrictie van vooral de arteriën en stimuleert de aldosteron secretie. Aldosteron zorgt voor meer renale terugresorptie van water en zout. Het bloedvolume en de bloeddruk nemen dus toe.

ACE remmers blokkeren het ACE enzym, waardoor ANG I niet wordt omgezet in ANG II. Dit wordt gebruikt bij hypertensie en chronische hartspierinsufficiëntie. Bij hartspierinsufficiëntie verbeterd de contractie van het hart, doordat de perifere weerstand afneemt, Bij hartfalen is het ACE systeem al geactiveerd, toediening van ACE-remmers kan hierdoor een sterke bloeddrukdaling veroorzaken. Bijwerkingen zijn een droge prikkelhoest (door remming kinine afbraak) en hyperkaliëmie.

Angiotensine II receptor antagonisten remmen de werking van ANG II. Renine kan tegenwoordig ook direct geremd worden met renine-remmers.

Diuretica

Diuretica (saluretica) remmen de terugresorptie van NaCl en water, waardoor ze urine-uitscheiding verhoogd wordt.

Ze worden op verschillende manieren toegepast:

• Voor het afdrijven van oedeem (verhoogd gehalte aan vocht dat zich in de interstitiele ruimte bevindt). Door het toedienen van een diureticum wordt NaCl en water uitgescheiden, waardoor het plasmavolume daalt. De eiwitconcentratie in het bloed stijgt en daarmee ook de colloid osmotische druk. Vocht wordt aangetrokken waardoor het vochtgehalte in de weefsels daalt (en dus ook het oedeem). Voorbeelden van diuretica die worden toegepast zijn thiaziden, lisdiuretica, aldosteronantagonisten en osmotische diuretica.

• Voor het verlagen van de bloeddruk. Diuretica kunnen in lage dosering al de bloeddruk verlagen door de perifere weerstand te verlagen.

• Voor het behandelen van hartfalen. Door de verlaagde perifere weerstand kan het hart makkelijker bloed wegpompen (verlaging afterload). Door het uitscheiden van vocht neemt de bloedtoevoer naar het hart af (verlaging preload). Voorbeelden die worden toegepast zijn thiaziden en lisdiuretica.

• Als profylaxe van een shocknier (als de bloedcirculatie faalt kan de nier de urineproductie staken). Door osmotische- of lisdiuretica toe te dienen wordt de urinestroom op gang gehouden.

Bijwerkingen van diuretica zij een afname van het bloedvolume, die tot het wegvallen van de bloeddruk/collaps kan leiden (1) en het verhogen van de concentratie van erytrocyten en trombocyten in het bloed waardoor de viscositeit toeneemt en het risico op trombose groter wordt (2). Wanneer diuretica toegediend worden gaat het lichaam hierop reageren. Omdat het bloedvolume daalt gaat de nier renine produceren waardoor het RAAS actief wordt en gaat tegenreguleren. Om de werking van diuretica te verhogen kunnen ACE-remmers of angiotensine-II-antagonisten toegediend worden.

Sulfonamidetype diuretica

Diuretica van het sulfonamidetype bevatten de sulfonamidegroep –SO₂NH_2. Ze kunnen oraal worden toegediend.

Er zijn verschillende vormen:

• Carboanhydraseremmers (zoals acetazolamide) werken voornamelijk in de proximale tubulus. Carboanhydrase (CAH) versnelt de reactie waarin H₂O en CO₂ worden omgezet tot H+ en HCO₃-. Als CAH geremd wordt zijn er minder H+ ionen beschikbaar voor de Na/H-transporters, waardoor er minder natrium wordt geresorbeerd. Het verlies van HCO₃- leidt tot acidose. Bij langdurige toediening neemt de diuretische werkzaamheid af. CAH-remmers zijn geïndiceerd bij een aanval van glaucoom, epilepsie en hoogteziekte.

• Voorbeelden van lisdiuretica zijn furosemide, piretanide en torasemide. Ze werken op de opstijgende tak van de lis van Henle en veroorzaken een krachtige, maar korte diurese. Ze remmen het co-transport van natrium, kalium en calcium, waardoor deze samen met water worden uitgescheiden. Ook neemt de uitscheiding van calcium en magnesium toe. Indicaties zijn longoedeem, onwerkzaamheid van thiazidediuretica en als profylaxe van een shocknier.

• Thiazidediuretica (zoals hydrochloorthiazide, xipamide en indapramide) beïnvloeden het distale convoluut. Indicaties zijn hypertensie, hartfalen en vochtafdrijving.

Ongewenste bijwerkingen zijn hypokaliaemie, hyperglykemie, hyperurikemie (stijging urinezuurconcentratie in het bloed), hypovolemie, hyponatriëmie, afname van plasma-magnesium en –chloor en de lipidenspiegels kunnen stijgen.

Eicosanoïden en analgetica

Werkingsmechanisme van COX-remmers

Er bestaan twee vormen van COX;

• COX1: deze is altijd aanwezig en actief. Het draagt bij aan het werkingsmechanisme van organen zoals de doorbloeding van glomeruli en uitscheiding van beschermend slijm en remming van zuurexcretie in de maag. De remming hiervan zorgt voor ongewenste bijwerkingen zoals beschadigingen van het slijmvlies, nierfunctiestoornissen, hemodynamische veranderingen etc.

• COX2: deze wordt geïnduceerd door ontstekingsprocessen. Ze wekken koorts op en bevorderen ontstekingen door vaatverwijding en verhoging van de permeabiliteit. In enkele organen (nier, vaatendotheel, CZS en uterus) is ook COX2 altijd actief aanwezig. COX2 kan in mindere mate gastro-intestinale, renale en ook cardiovasculaire bijwerkingen veroorzaken.

Hoofdwerkingen

Er zijn 3 belangrijke hoofdwerkingen;

• Analgesie: pijnstillende werking.

• Antiflogistische werking: ontstekingsremmende werking.

• Antipyretische werking: koortsverlagende werking.

Er zijn verschillende nevenwerkingen;

• Ulcusvorming: prostaglandinen die in de maagwand worden gevormd, remmen de zuursecretie en bevorderen de bescherming van de maagwand tegen het zuur. Met de remming van de prostaglandinen wordt deze bescherming opgeheven.

• Trombocytenaggregatieremming: de aggregatie van trombocyten neemt af, omdat de vorming van tromboxaan A2 wordt geremd. Daarom worden deze middelen vaak gebruikt na TIA’s en myocardinfarcten.

• Weeënremming: de contracties van de uterus tijdens de bevalling worden zwakker, omdat de synthese van prostaglandinen wordt geremd.

• Astma, rinitis, urticaria: komen soms voor bij mensen die hier gevoelig voor zijn.

• Nierfunctiestoornissen: bij patiënten met een nierfunctiestoornis en ouderen veroorzaakt het vochtretentie en elektrolytstoornissen. Plaatselijke vernauwing van bloedvaatjes door remming van de synthese van prostaglandinen heeft hiermee te maken. Het treedt pas op na erg langdurig gebruik.

Eicosanoïden

Uit arachidonzuur ontstaan onder invloed van COX1 en COX2 prostaglandinen, prostacycline en thromboxanen. Daarnaast kan er uit archidonzuur leukotriënen worden gevormd. Al deze stoffen zijn lokale hormonen en worden dus snel geïnactiveerd.

De belangrijkste prostaglandinen en leukotriënen zijn:

• PGE2: remt de maagzuurvorming, verhoogt de maagslijmproductie (slijmvlies beschermend) en veroorzaakt bronchoconstrictie.

• PGF2α: verhoogt de motiliteit van de baarmoeder.

• PGI2 (prostacycline): vaatverwijdend en het verhoogd de renale Na-uitscheiding. Prostacycline ontstaat in het vaatendotheel, waar het trombocytenaggregatie remt. Tromboxaan stimuleert dit juist.

De door COX2 gesynthetiseerde prostaglandines nemen deel aan het ontstekingsproces. Ze verlagen de pijndrempel (door in te werken op de nociceptoren), wekken koorts op en bevorderen het ontstekingsproces. Leukotriënen bevorderen het ontstekingsproces, zorgen voor het binnendringen van leukocyten en verhogen hun activiteit. Daarnaast zorgen ze voor vaatverwijding, verhoogde vaatpermeabiliteit en bronchoconstrictie. Het maken van kunstmatige eicosanoïden heeft tot nu toe nog niet geleid tot een groot succes. Het ontbreekt nog aan orgaanspecificiteit.

Analgetica

Dit zijn geneesmiddelen ter behandeling van pijn, ontstekingsprocessen en koorts. Er zijn twee groepen; antipyretische analgetica en niet-steroïdale antiflogistica.

Antipyretische analgetica

Werken goed analgetisch en antipyretisch. Voorbeelden uit deze groep zijn paracetamol, fenazon en metimazol. De precieze werking van deze groep medicijnen is niet bekend.

• Paracetamol: goed werkzaam voor banale pijnen. Viscerale pijnen en ontstekingspijnen worden minder sterk door paracetamol beïnvloedt. Het werkt vooral antipyrisch. De eliminatie is vooral renaal. Een klein deel wordt door de lever omgezet in een giftig metaboliet, dat vervolgens verder afgebroken moet worden. Bij overdosering kan leverschade optreden. Alleen bij chronisch misbruik van combinatiepreparaten kan nierbeschadiging optreden.

• Metamizol: dit is een pyrazolonderivaat. Het werkt sterk analgetisch, ook bij koliekpijn. Het heeft een spasmolytisch effect. Als ernstige bijwerking kan er beenmergdepressie optreden. Dit is geen routinemedicijn, maar mag alleen in bepaalde gevallen kortdurend gegeven worden. Bij snelle intraveneuze toediening kan een shock optreden.

Niet-steroïdale antiflogistica

Hieronder vallen geneesmiddelen die worden gekenmerkt door een zuurgroep en die door middel van een remming van cyclo-oxygenasen ontstekingsremmend, pijnverlagend en koortswerend werken. De antiflogistica dringen de porie van COX binnen, binden zich en verhinderen de opslag van arachidonzuur. Het enzym wordt hierdoor reversibel geblokkeerd.

Niet selectieve COX-remmers

Voorbeelden van niet selectieve COX-remmers zijn acetylsalicylzuur, naproxen, ibuprofen, diclofenac, indometacine. Niet selectieve COX-remmers worden ingezet bij veel verschillende aandoeningen, van reumatische ziekte tot pijn. Deze middelen werken pijn verminderend, ontstekingsremmend en koortsverlagend.
Acetylsalicylzuur kan worden ingezet voor de behandeling van pijn. Een lager dosering werkt de trombocytaggregatie tegen door de COX1 gemedieerde productie van tromboxaan uit te schakelen. Bijwerkingen zijn: irritatie van het maagslijmvlies, bloeding van moeder en kind bij zwangerschap.

De selectieve COX2-remmers

De selectieve COX2-remmers leken een groot succes te zijn, maar sommige medicijnen bleken toch vervelende bijwerkingen te hebben (beroerte, hartaanval en andere trombolytische voorvallen). Waarschijnlijk werd dit veroorzaakt door een toename van de tromboxaanproductie door COX1 en tegelijk remming van prostacycline vorming door COX2. Andere medicijnen gaven leverbeschadiging of huidreacties. Er zijn slechts drie COX2-remmers beschikbaar: celoxib, etoricoxib en parecoxib.

NSAID’s

Niet-narcotische analgetica zorgen onder andere voor het remmen van het cyclo-oxygenase. Ze hebben een belangrijke analgetische werking, maar kunnen de pijn en ontsteking niet geheel tegengaan.

Middelen

Niet ontstekingsremmende werking: paracetamol. Matige ontstekingsremmende werking: propionzuurderivaten. Sterk ontstekingsremmende werking: salicylaten en aanverwante verbindingen, azijnzuurderivaten en oxicamderivaten.

Verschillende middelen zijn:

• Paracetamol: heeft koortswerende eigenschappen. Het kent ongeveer dezelfde werking als acetylsalicylzuur, maar door de lage dosis heeft paracetamol geen ontstekingsremmende werking. Het remt COX3 en wordt in de lever omgezet.

• Ibuprofen: heeft een matige ontstekingsremmende werking. Heeft dezelfde werking als acetylsalicylzuur en wordt ook in de lever omgezet.

• Acetylsalicylzuur: wordt ook wel aspirine genoemd. Het wordt goed geabsorbeerd en er is sprake van een belangrijk first-pass-effect. Dit remt het cyclo-oxygenase op verschillende manieren. Het heeft een sterk irriterende werking op de maagwand. Verder remt het de trombocytenaggregatie. Bij een lage dosis treedt remming van de excretie van urinezuur op. Bij een hogere dosis bevordert ASA de uitscheiding van urinezuur, hypotrombinemie en het syndroom van Reye (leverbeschadiging). Stoffen die verwant zijn aan acetylsalicylzuur zijn carbasalaatcalcium en diflunisal.

• Indometacine: dit is een azijnzuurderivaat met antiflogistische, antipyretische en analgetische werking. Er zijn meerdere nevenwerkingen bekend, waaronder hoofdpijn en migraine. Stoffen die verwant zijn aan indometacine zijn sulindac, diclofenac en tometine.

• Piroxicam: een oxicamderivaat. Antiflogistische eigenschappen komen overeen met indometacine. Het is een stof die verwant is met fenoxicam.

• Celecoxib: dit is de eerste selectieve COX2-remmer. Belangrijkste bijwerkingen zijn maag-darmklachten, perifeer oedeem en vochtretentie.

• Etoricoxib: een selectieve COX2-remmer. Kent goede analgetische en ontstekingsremmende werking. Het middel wordt toegepast bij artrose, RA en jicht. Bijwerkingen zijn maag-darmklachten, hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag, perifeer oedeem en vochtretentie.

• Lumiracoxib: een selectieve COX2-remmer. Het wordt in de lever vrijwel volledige omgezet tot onwerkzame verbindingen.

• Parecoxib: een selectieve COX2-remmer die intraveneus of intramusculair wordt toegediend. Het is een prodrug.

Bij het geven van een ontstekingsremmende niet-narcotische analgetica bij klachten van gewrichten moet erop gelet worden dat de stof wel in de synoviale vloeistof terechtkomt.

Interacties

Deze middelen remmen de synthese van prostaglandinen. Hierdoor kunnen ze de antihypertensieve werking van sommige groepen bloeddrukverlagende middelen tegengaan. Wanneer ze in combinatie met diuretica worden gegeven, kan het leiden tot afname van de natriuretische werking. Ook moet er opgelet worden met sterk plasma-eiwit gebonden geneesmiddelen.

Chronisch falen van het hart

Bij chronisch hartfalen is de pompfunctie van het hart verslechterd, waardoor de perfusie van organen tekort schiet. Primaire oorzaken zijn: coronair lijden, hypertensie en cardiomyopathie. De verminderde pompkracht leidt tot veneuze stuwing voor het hart. Bij de linkerkamer leidt dit tot longoedeem en ademnood. Bij de rechterkamer leidt dit tot enkeloedeem, vergrote lever en ascites. Door de afgenomen hartfunctie worden compensatiemechanisme geactiveerd: RAAS en sympathicus. Dit is een poging om de cardiac output in stand te houden. De afterload stijgt, waardoor het hart het op langere termijn alleen maar moeilijker krijgt. De cardiale insufficiëntie wordt verslechterd. Therapie van hartfalen is dan ook gericht op het remmen van de compensatoire mechanisme.

B-blokkers

ACE-remmers

Daarnaast worden diuretica ingezet. Deze zorgen voor vermindering van het oedeem en ze verlagen de belasting van het hart. Bij ernstige vormen van hartfalen, vooral wanneer dit in combinatie gaat met boezemfibrilleren, wordt digitalis voorgeschreven. Dit middel vergroot de contractiekracht, verlaagd de hartfrequentie en water afdrijvende werking.

Wanneer de medicijnen worden voorgeschreven staat in de volgende tabel:

Farmacologie, een atlas: ziektes en therapieën - Chapter 3

Astma bronchiale

Astma bronchiale is het aanvalsgewijs optredende ademnood als gevolg van bronchusobstructie bij bronchiale overgevoeligheid. Vaak wordt de ziekte veroorzaakt door een ontsteking van het bronchusslijmvlies, meestal het gevolg van een allergie. De ontsteking gaat gepaard met een overgevoeligheid van de bronchiën voor spasmogene prikkels.

Aanzetten tot therapie

Belangrijk is het vermijden van stimuli voor astma-aanvallen, vaak is dit echter onmogelijk. Er is een stappenschema dat een overzicht biedt van de intensiveringsmogelijkheden van de therapie bij toenemende ernst van de ziekte.

• Stap 1: kort werkzame, per inhalatie toegediende β2-sympathicomimetica is de eerste keuze geneesmiddel voor behandeling van astma-aanvallen. Werkt binnen enkele minuten na inname tot 4-6 uur later.

• Stap 2: Als stap 1 vaker dan 1x per week wordt toegediend, is de ziekte ernstig van aard. Dan wordt er een ontstekingsremmende stof toegevoegd (voorkeur: glucocorticoïd). De inhalatie hiervan moet regelmatig plaatsvinden en werkt pas na enkele weken.

• Stap 3: hier wordt de langdurende bronchusverwijding als volgend werkingsprincipe erbij betrokken. Er wordt dan een lang werkzaam, inhaleerbaar β2-mimeticum gebruikt. Als dit niet voldoende is volgt er een verhoging van de glucocorticoïd dosis.

• Stap 4: hier wordt de inhaleerbare glucocorticoïd nog hoger gedoseerd. Als dit niet voldoende is, kan er systemische toediening van glucocorticoïd en een parenterale applicatie van omalizumab, dit is een antilichaam tegen IgE.

Chronisch-obstructieve longziekten (COPD)

Bij de behandeling van COPD kunnen bronchodilatoren kunnen verlichting geven. Glucocorticoïden hebben heel soms een gunstige werking. En daarnaast moet er zuurstof worden toegediend.

Zuur-base balans en de regulatie van ventilatie

Het respiratoire systeem heeft invloed op de zuur-base regulatie. CO2 geproduceerd bij het metabolisme, lost op in water en vormt carbonzuur. CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H + HCO3. Dit carbonzuur kan effectief door de longen worden verwijderd, door het weer terug om te zetten in CO2. Andere metabole zuren moeten worden uitgescheiden door de nier. Door de verschillende bloedwaarde te meten (pCO2, pH en HCO3) kunnen zuurbase stoornissen worden onderverdeeld in metabole en respiratoire stoornissen.

Vanuit de reactievergelijking CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H + HCO3 kan worden verklaard:

• Bij een toename van CO2, verloopt de reactie voornamelijk naar rechts. Hierdoor neemt de H+ concentratie toe. Er ontstaat respiratoire acidose.

• Bij een daling van de CO2, verloopt de reactie voornamelijk naar links. Hierdoor neemt de H+ concentratie af. Er ontstaat een respiratoire alkalose.

We spreken van een metabole acidose bij een afname van het HCO3 concentratie in het bloed. We spreken van een metabole alkalose bij een stijging van de HCO3 concentratie in het bloed. De normaalwaarde voor [HCO3] is 24 mmol/L.

Zuurbase stoornissen kunnen worden gecompenseerd, zodat de pH verandering wordt geminimaliseerd. Een metabole zuur-base stoornis wordt gecompenseerd door een respiratoir mechanisme:

• Metabole acidose: compensatie door CO2 te verlagen, hypoventilatie

• Metabole alkalose: compensatie door CO2 te verhogen, hyperventilatie

Een respiratoire zuur-base stoornis wordt gecompenseerd door metabole mechanisme:

• Respiratoire acidose: compensatie door [HCO3] te verhogen, door renale retentie van HCO3.

• Respiratoire alkalose: compensatie door [HCO3] te verlagen, door renale excretie van HCO3.

COPD is de 5e meest voorkomende doodsoorzaak in de wereld. Steeds meer mensen gaan dood aan COPD, vaak ten gevolge van acute exacerbaties of bijkomende cardiovasculaire ziekten. COPD wordt gedefinieerd door het WHO als een progressieve adembeperking, die niet volledig reversibel is en wordt geassocieerd met een abnormale inflammatoire respons op schadelijk partikels of gassen. Deze ontstekingsreactie veroorzaakt symptomen zoals dyspneu en sputumproductie. COPD bestaat uit een combinatie van verschillende ziektes:

• Chronische bronchitis = wordt gekenmerkt door een chronische productieve hoest langer dan 3 maanden, waarbij andere oorzaken van hoesten zijn uitgesloten.

• Obstructieve bronchiolitis = veroorzaakt door inflammatie, plaveiselcelmetaplasie of fibrose in luchtwegen met een diameter <2mm,

• Emfyseem = abnormale, permanente vergroting van de luchtruimtes in de terminale bronchioli, doordat de alveolaire septa kapot zijn gegaan. Hierbij is er geen fibrose opgetreden, de longen zijn juist slap.

De ziekte moet worden overwogen bij mensen met chronische symptomen van hoesten, piepen of kortademigheid. Daarnaast moet gekeken worden naar risicofactoren (roken en blootstelling aan andere stoffen/gassen). De obstructie kan ik beeld worden gebracht met spirometrie. Hierbij is de FEV1/FVC ratio <0,7 (wijst op irreversibele obstructie).

Comorbiditeit bij COPD: gewichtsverlies, skeletspier dysfunctie, ischemische hartziekte, osteoporose, diabetes, slaapstoornissen, depressie, anemie, glaucoom en peptische ulcus. COPD is een ziekte van de luchtwegen, het longparenchym en de pulmonaire vaten. Langdurige blootstelling aan partikels en gassen zorgt voor een inflammatoire reactie in de longen.

De toxinen die worden geïnhaleerd veroorzaken abnormale mucus hypersecretie (chronische bronchitis), weefselbeschadiging (emfyseem) en zij verstoren de normale herstel en verdedigingsmechanisme van de long, waardoor bronchiolitis ontstaat. Gezamenlijk zorgen deze factoren voor een vergrote weerstand in de luchtwegen, er is sprake van obstructie. Er ontstaat meer air-trapping. Door de air-trapping maakt het veel zwaarder om te ademen.

Mucus wordt geproduceerd door slijmkliertjes in het epitheel van de luchtwegen. Bij mensen met COPD ontstaan er meer slijmkliertjes, ook in de distale luchtwegen. Hierdoor ontstaat een chronische hypersecretie van mucus. Bij rokers wordt ook de slijmafvoer door trilharen verminderd, doordat de trilharen wordt beschadigd. Daarnaast zijn er veel ontstekingscellen aanwezig (lymfocyten, neutrofielen en macrofagen).

Risicofactoren voor COPD zijn: sigarettenrook, luchtvervuiling, genetische factoren en blootstelling aan stof.

COPD is niet te genezen, maar de ziekteverschijnselen zijn wel te behandelen. De richtlijnen hiervoor zijn:

• Verminderen van de progressie: stoppen met roken en het wegnemen van andere oorzakelijke factoren.

• Verminderen van dyspneu door het voorschrijven van bronchodilatoren. Hierdoor wordt hyperinflatie en airtrapping verminderd.

• Voorkomen of behandelen van complicaties (hypoxie en acute exacerbaties)

Exacerbaties van COPD

Exacerbaties van COPD komen steeds frequenter en heftiger voor, omdat de COPD progressief verloopt. Bij een exacerbatie van COPD verergert de inflammatoire reactie in de luchtwegen plotseling, waardoor de symptomen toenemen (mucus hypersecretie, oedeem, bronchoconstrictie en hypoxie). Doordat de obstructie van de luchtwegen toeneemt, ontstaat er ook meer airtrapping. Het wordt voor patiënten nog zwaarder om te ademen. Vaak wordt een exacerbatie veroorzaakt door een bepaalde trigger: bijvoorbeeld tracheobronchiale infecties of vervuilde stoffen. Medicijnen/behandeling die gebruikt kunnen worden zijn:

• Antibiotica: tegen een oorzakelijke bacteriële infectie

• Corticosteroïden: tegen de toegenomen inflammatoire infectie

• Bronchodilatoren: tegen de bronchoconstrictie

• Zuurstof geven via een neusslangetje of masker: tegen hypoxie

• Invasieve beademing, wordt toegepast bij exacerbaties van COPD bij patiënten met hypoxie en respiratoire acidose, waarbij zuurstof toediening faalt.

De diagnose exacerbatie van COPD wordt klinisch gesteld.

Astma

Astma wordt veroorzaakt door bronchiale hyperreactiviteit. Wanneer een persoon met astma in aanraking komt met aeroallergenen/virussen of bacteriën, zullen antigeen presenterende cellen signalen doorgeven aan lymfocyten T-cellen.

Th2 cellen zorgen voor de productie van antistoffen door B-cellen. IgE kan binden aan mestcellen, waardoor bij een volgende blootstelling aan het allergeen een directe reactie op kan treden. De mestcellen scheiden dan verschillende mediatoren uit (histamine, tryptase, chymase en leukotriënen). Deze mediatoren veroorzaken de bronchoconstrictie, ook wel de vroege fase respons genoemd.

De late respons wordt veroorzaakt door migratie van ontstekingscellen in de longen, vaak is er migratie van eosinofielen. Deze verhogen de bronchiale hypereactiviteit, de vasculaire permeabiliteit (oedeem) en mucus secretie.

Risicofactoren voor astma

• Atopie is een risicofactor voor het ontwikkelen van astma (maar niet alle mensen met astma hebben atopie). Mensen met atopie hebben snel een allergische hypersensitieve reactie tegen specifieke allergenen. Waarschijnlijk hebben deze mensen een verhoogd aantal IgE tegen het specifieke allergeen.

• De hygiëne hypothese suggereert dat infecties op jonge leeftijd het immuunsysteem triggeren voor de TH1 respons, waardoor de kans op allergische reacties afneemt. Wanneer het kind niet in aanraking komt met pathogenen is de immuunrespons meer gericht op de TH2 respons, waarbij gemakkelijker allergie wordt ontwikkeld.

• Ook genen spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van astma.

• Roken: tabaksrook verhoogd het risico op astma bij kinderen. De invloed is vooral groot in de eerste jaren van het leven.

• Respiratoire infecties op jonge leeftijd staan in verband met het ontwikkelen van astma.

• Obesitas

De precieze oorzakelijke factoren van astma zijn nog niet geïdentificeerd, daarom is er verder onderzoek naar nodig.

Genetische factoren in combinatie met omgevingsfactoren (roken tijdens de zwangerschap, verminderde infecties op jonge leeftijd, enz.) zorgen voor inflammatie en hyperreactiviteit van de luchtwegen. Er zijn ontstekingscellen in de luchtwegen, plasma exsudaat, oedeem, hypertrofie van gladde spiercellen, mucus secretie en beschadiging van het epitheel. Astma aanvallen kunnen vervolgens worden uitgelokt door verschillende factoren:

• Infecties (vooral virussen van de luchtwegen)

• Allergische triggers (allergenen zoals huisdieren, huisstofmijt, pollen)

• Roken (actief en passief)

• Veranderingen in het weer (onweerbuien)

• Schadelijke stoffen in de lucht

• Medicijnen (aspirine, NSAID’s of B-blokkers)

• Omgevingsfactoren (bijvoorbeeld stof of koude lucht)

• Inspanning

Spirometrie wordt als standaard meting gebruikt om luchtwegobstructies aan te tonen. We spreken van luchtwegobstructie wanneer FEV1/FVC ratio minder is dan 75%. Vervolgens kan de respons op een luchtwegverwijder worden bepaald. Wanneer deze respons groter is dan 15% kan de diagnose astma worden gesteld.

Behandeling

Medicijnen die de symptomen kunnen verlichten zijn:

• B2-agonisten (salbutamol)

• Anticholinerge middelen

Medicijnen voor preventieve regulatie van de astma:

• Corticosteroïden (anti-inflammatoire middelen)

Diagnose van diffuse longziekte

Diffuse longziekte veroorzaken infiltratie in de alveolaire ruimte en het interstitium. Hieronder vallen een grote groep aandoeningen (die niet altijd diffuus zijn), de definitie is dus niet kloppend. De diagnose van de verschillende ziekte bij diffuse longziekte gebeurt op verschillende manieren:

• Bloedtest

• Longfunctie test

• X-thorax

• CT

• Bronchoscopie

• Biopsie

Idiopathische pulmonaire fibrose

Idiopathische pulmonale fibrose is de meest voorkomende vorm van idiopathische interstitiële longontsteking. Idiopathische pulmonale fibrose werd vroeger gebruikt bij patiënten met longfibrose, waarbij de oorzaak onbekend was. Er moet aan de volgende voorwaarde worden voldaan:

• Bekende oorzaken zijn uitgesloten (drugstoxiciteit, milieufactoren en bindweefselziekte)

• Abnormale longfunctietesten met bewijs voor beperkte/verstoorde gasuitwisseling

• Kenmerkende afwijkingen op de X-thorax.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van IPF zijn:

• beroepsmatige blootstelling aan metaal of houtstof

• blootstelling aan organische oplosmiddelen, mycotoxinen, waterstofperoxide

• Epstein Barr virus, CMV en hep. C

• Roken

• Chronische aspiratie

Pathogenese

Men denkt dat IPF een primaire epitheliale en fibroblastische ziekte is. Door beschadiging van epitheelcellen, worden cytokines uitgescheiden, die fibroblasten aantrekken. Het fibrotische proces is bij de patiënten versterkt, waardoor IPF ontstaat. Er zijn aanwijzingen dat verschillende genen een rol spelen bij de ontwikkeling van IPF.

Patiënten met IPF zijn meestal oudere mensen en zij presenteren zich met een sluipend begin en langzame progressie van de ziekte. De symptomen zijn: kortademigheid bij inspanning en droge hoest. Bij auscultatie is er bilateraal gekraak, kenmerkend aan het eind van de inspiratie en vooral in de longbasis. De X-thorax is sterk afwijkend: bilateraal dense longbasis en periferie, verlies van hart- en middenrif omtrek. De karakteristieke longfunctieafwijkingen bij IPF zijn: reductie van de totale longcapaciteit, vitale capaciteit, FEV1 en restvolume. Er vindt minder gaswisseling plaats, er is vaak sprake van hypoxemie. Vooral bij inspanning worden de arteriële bloedgastmetingen afwijkend.

Patiënten met snelle afname van de longfunctie hebben een slechte prognose. Er is geen vaste/optimale behandeling voor IPF. Tegenwoordig worden er anti-fibrotische medicijnen ontwikkeld. Tegenwoordig worden er corticosteroïden gegeven, maar deze verbeteren IPF niet.

Sarcoïdose

De belangrijkste aandoeningen bij sarcoïdose is granuloom accumulatie, waardoor de orgaanstructuur en functie veranderd.

Granulomen (ingekapselde pathogenen) beperken de uitbreiding van pathogenen, zodat het omliggende weefsel wordt beschermd. Sarcoïdose wordt veroorzaakt door blootstelling aan in de lucht aanwezige stofjes bij een genetische vatbaar persoon. De diagnose kan gesteld worden door middel van de anamnese en een karakteristieke X-thorax. Er zijn epitheliale granulomen aanwezig, bij afwezigheid van organisme of deeltjes. Klinisch wordt sarcoïdose gekenmerkt door pulmonale en extrapulonale symptomen. Corticosteroïden zijn de hoeksteen van de behandeling.

De risicofactoren zijn niet goed geïdentificeerd. Men verwacht een risico blij blootstelling aan pesticiden, schimmels, bouwmaterialen, hardware of industriële stoffen. Daarnaast verwachten ze enkele potentiële sarcoïdose antigenen: mycobacteriën, Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae, Rickettsia helvetica, Rhodococcusequi, Nocardia, Propionibacterium, schimmels, spirocheten, Tropheryma whippelii, Corynebacterium en humaan herpesvirus.

Het is moeilijk om de infectieuze oorzaken van sarcoïdose aan te tonen, omdat het antigeen al weg is wanneer sarcoïdose wordt gediagnosticeerd. Er is wel bewezen dat erfelijkheid bijdraagt aan het ontwikkelend van sarcoïdose (vooral HLA).

De pathofysiologie van sarcoïdose is nog niet bekend. Waarschijnlijk is er eerst antigeenpresentatie aan T-cellen. Bij patiënten met sarcoïdose zijn er in veel grotere mate T-CD4 cellen aanwezig, dan T-CD8.

Dit wijst op een overheersende CD4 reactie, hierbij vindt vroege macrofaag reactie en bijbehorende cytokinestimulatie plaats. De macrofagen kunnen hierdoor de pathogenen opnemen, maar verliezen fagocytaire eigenschappen, waardoor reuscellen ontstaan. Samenvattend ontstaat sarcoïdose door ontregelde erfelijke fagocytose.

Klinische presentatie: veel patiënten zijn asymptomatisch, maar worden gediagnosticeerd door middel van radiografische bevindingen. Bij andere patiënten worden pulmonale symptomen (hoest en dyspneu), huidafwijkingen en constitutionele symptomen gezien. Twee goed herkenbare acute manifestaties van sarcoïdose zijn:

• Löfgren syndroom: artritis, erythema nodosum en bilaterale hilaire adenopathie

• Heerfordt syndroom: uveitis, parotis uitbreiding en gezichtszenuw verlamming

De longklachten die bij sarcoïdose voorkomen (in 90% van de gevallen) zijn: droge hoest, vage pijn op de borst, kortademigheid. Bij auscultatie is er vaak expiratoir gekraak.

Op de X-thorax kunnen verschillende patronen worden gezien:

• afwezigheid van radiologische afwijkingen

• bilaterale hilaire en mediastinale adenopathie zonder afwijkingen in het pulmonale parenchym

• bilaterale hilaire en mediastinale adenopathie met afwijkingen in het pulmonale parenchym

• Diffuse ziekte in het longparenchym zonder nodale uitbreiding

• Longfibrose met tekenen van volume verlies, lymfadenopathie en infiltratie in het parenchym

CT scans tonen vergrote lymfeklieren en infiltraten in de long. De CT scan geven vooral een goed anatomisch inzicht, maar helpen niet verder bij de diagnose sarcoïdose. Een CT wordt toegepast bij: bloed ophoesten, radiografisch patroon afwijkend voor sarcoïdose en evaluatie van transplantatie.

Bij longfunctietesten zijn de meest voorkomende afwijkingen: afname van het longvolume en vitale capaciteit, waardoor ook de ventilatie en dus diffusiecapaciteit verminderd.

De prognose voor patiënten met een pulmonale sarcoïdose is over het algemeen goed. Binnen 2-5 jaar na de diagnose vindt er spontaan stabilisatie van de ziekte plaats. Sarcoïdose kan meerdere orgaansystemen beïnvloeden: huid, ogen, milt, lymfe en lever.

Vaak is de ziekte mild en is er geen behandeling nodig. Bij snelle achteruitgang kunnen patiënten behandeld worden met corticosteroïden. Deze onderdrukken de ziekte verschijnselen, waardoor de toestand van patiënten verbeterd.

Extrinsieke allergische alveolitis

Extrinsieke allergische alveolitis is ook wel bekend als overgevoeligheidspneumonie. Dit is een granulomateuze interstitiële, bronchiolaire en alveolaire longziekte, ten gevolge van een immunologische reactie op geïnhaleerde stoffen. Het wordt gekenmerkt door aanwezigheid van geactiveerde T-lymfocyten in de bronchoalveolaire lavage en een interstitieel mononucleair infiltraat.

De pathogenese van EAA is:

• herhaalde blootstelling aan een antigeen

• immunologische gevoeligheid van de gastheer voor dit antigeen

• immuun gemedieerde schade aan de long

Een breed scala van specifieke antigenen kan EAA veroorzaken, het is echter ook afhankelijk van genetische factoren van de gastheer. Het ontwikkelen van EAA is daarnaast afhankelijk van de duur van de blootstelling, frequentie, deeltjesgrootte, seizoen, klimaat, enz. Virale factoren kunnen het ontstaan van EAA bevorderen.

Diagnostische criteria:

• blootstelling aan een bekend antigeen

• positieve antilichamen

• terugkerende episoden met symptomen

• inspiratoir gekraak

• symptomen 4-8 uur na blootstelling aan het antigeen

• gewichtsverlies

Acute symptomen van EAA treden op binnen 4-12 uur: hoesten, kortademigheid, benauwdheid, koorts, koude rillingen, malaise en spierpijn. Bij lichamelijk onderzoek: koorts, tachycardie, gekraak en tachypneu. Het chronische beloop is verraderlijk: progressieve kortademigheid, vooral bij inspanning, droge of minimaal productieve hoest, vermoeidheid, malaise, anorexie en gewichtsverlies.

De meeste laboratoriumtesten voor EAA zijn aspecifiek: licht verhoogd BSE en immunoglobuline. Het aantonen van precipiterende antilichamen bij een patiënt met klinische bevindingen van EAA kan nuttig zijn.

Longfunctietesten tonen vaak een restrictief patroon. Er is een verminderde FVC, totale longcapaciteit en diffusie capaciteit. Meestal wordt er geen obstructie gezien.

Beeldvormende diagnostiek is niet erg gevoelig. Bij een acuut beeld kunnen diffuse opacificatie en fijne nodulaire infiltraten te zien zijn. Bij chronische EAA kan ook fibrose, retractie van de bovenste lob, reticulaire densiteit en volume verkleining voorkomen. Er kunnen verschillende abnormaliteiten aanwezig zijn: centrilobulaire nodulus (cellulaire bronchiolitis), wazige densiteiten, fibrose, cysten, expiratoire airtrapping en emfyseem.

Longbiopsie is niet noodzakelijk, maar door de overlap met andere inflammatoire longziekte is het soms nodig om de diagnose te kunnen stellen. De klassieke pathologische trias bij EAA is:

• cellulaire bronchiolitis

• interstitieel mononucleair celinfiltraat

• kleine granulomen

Behandeling

Het belangrijkste en meest effectief is het verwijderen van het oorzakelijke antigeen. Soms is ook medicamenteuze behandeling noodzakelijk (orale corticosteroïden). Na 4-6 weken zal de longfunctie opnieuw getest moeten worden, om te kijken of de behandeling aanslaat. Wanneer er voldoende effect is, kunnen de corticosteroïden worden afgebouwd. Bronchiaal ademgruis is ademgeruis wat sterker en scherper is, meer hol of tubulair van kwaliteit en de expiratie is tenminste zo lang en sterk als inspiratie. Het kraken, gehoord tijdens inspiratie, zijn openingsgeluiden van de kleine luchtwegen en alveoli. Piepen duidt op versmalde luchtwegen. Pleurawrijven kan gehoord worden bij het over elkaar wrijven van ontstoken dan wel verharde pleurae.

Chronisch falen van het hart

Bij chronisch hartfalen is de pompfunctie van het hart verslechterd, waardoor de perfusie van organen tekort schiet. Primaire oorzaken zijn: coronair lijden, hypertensie en cardiomyopathie. De verminderde pompkracht leidt tot veneuze stuwing voor het hart. Bij de linkerkamer leidt dit tot longoedeem en ademnood. Bij de rechterkamer leidt dit tot enkeloedeem, vergrote lever en ascites. Door de afgenomen hartfunctie worden compensatiemechanisme geactiveerd: RAAS en sympathicus. Dit is een poging om de cardiac output in stand te houden. De afterload stijgt, waardoor het hart het op langere termijn alleen maar moeilijker krijgt. De cardiale insufficiëntie wordt verslechterd. Therapie van hartfalen is dan ook gericht op het remmen van de compensatoire mechanisme.

• B-blokkers

• ACE-remmers

Daarnaast worden diuretica ingezet. Deze zorgen voor vermindering van het oedeem en ze verlagen de belasting van het hart. Bij ernstige vormen van hartfalen, vooral wanneer dit in combinatie gaat met boezemfibrilleren, wordt digitalis voorgeschreven. Dit middel vergroot de contractiekracht, verlaagd de hartfrequentie en water afdrijvende werking.

Wanneer de medicijnen worden voorgeschreven staat in de volgende tabel: