Boeksamenvatting bij Pathologic Basis of Disease van Robbins & Cotran - Kumar, Abbas, Aster - 9e druk

Leeswijzer bij Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease van Kumar e.a (0)

Over het boek

Opbouw van het boek

• Dit boek werd voor het eerst een halve eeuw geleden gepubliceerd. Het geeft een goede basis voor het bestuderen van de pathologie en is een goed naslagwerk voor ziektebeelden.

Gebruik van het boek

• Het boek is geschreven voor het academische onderwijs, maar kan uiteraard ook dienen als naslagwerk in de (para)medische wetenschap of in de praktijk.

Historie van het boek

Gegevens bij de 9e hierziene druk:

• Auteur(s): Vinay Kumar Abul Abbas Jon Aster

• ISBN: 9780323266161

• Jaar van uitgave: 2015

• Aantal pagina's: 1408

• Aantal hoofdstukken: 29

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de voorgaande drukken: bevat de meest recente, meest essentiële pathologische kennis van de nieuwste fundamentele wetenschap en klinische inhoud, nieuwe informatie over moleculaire biologie, ziekte classificaties, nieuwe drugs en medicijnen therapieën, en nog veel meer.

Gegevens bij de 8e druk:

• Auteur(s): Vinay Kumar Abul Abbas Jon Aster

• ISBN: 9781416031215

• Jaar van uitgave: 2009

• Aantal pagina's: 1464

• Aantal hoofdstukken: 29

Gegevens bij eerdere drukken

• Copyright © 2015, 2010, 2004, 1999, 1994, 1989, 1984, 1979, 1974 - Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Over de auteurs

• Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath, Alice Hogge en Arthur A. Baer Distinguished Service Hoogleraar Pathologie, Afdeling Biologische Wetenschappen en The Pritzker Medical School, Universiteit van Chicago, Chicago, Illinois - Donald N. Pritzker Professor en Voorzitter, Afdeling Pathologie, Afdeling Biologische Wetenschappen en Pritzker School of Medicine, Universiteit van Chicago, Chicago, Illinois
• Abul K. Abbas, MBBS, Distinguished Professor en Chair, Department of Pathology, Universiteit van Californië San Francisco, San Francisco, Californië - Distinguished Professor en Chair, Department of Pathology, Universiteit van Californië San Francisco, San Francisco, Californië
• Jon Aster Auteur Jon C. Aster, MD, PhD, Professor in pathologie, Harvard Medical School; Brigham en Women's Hospital, Boston, Massachusetts - Professor van pathologie, Harvard Medical School; Brigham en Women's Hospital, Boston, Massachusetts

Pathologie: Wat zijn cellulaire reacties op stress? Adaptatie, letsel, en dood - Chapter 1

Pathologie: een introductie

Pathologie verklaart waarom signalen en symptomen zich voordoen. Dit vormt de basis voor zorg in de kliniek en therapieën. De vier aspecten van het ziekteproces vormen de kern van de pathologie. Hieronder vallen de oorzaak (etiologie), de mechanismen achter de ontwikkeling ervan (pathogenese), de biochemische en structurele veranderingen (moleculair en morfologisch) en de functionele consequenties (klinische manifestatie). De meeste ziekten worden door meerdere factoren veroorzaakt, waaronder zowel externe als genetische factoren.

• Etiologie valt uiteen in twee factoren: genetisch (mutatie, ziekte-geassocieerde variaties in het gen, polymorfisme) en verworven (infectieus, voeding, chemisch, psychisch).

• Pathogenese wijst op de opeenvolging van gebeurtenissen, die tot een respons leiden, van stimulus tot uiteindelijk het tot expressie komen van de ziekte. Dit speelt een belangrijke rol binnen de pathologie, omdat de uiteindelijke oorzaak alleen nog niet vertelt wat de functie van een gen is.

• Morfologie wijst op een verandering in structuur van een cel of weefsel. Dit kan kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of etiologisch proces.

• Moleculaire analyse kan de genetische verschillen weergeven tussen bijvoorbeeld twee tumoren. Op deze manier is het ook het gedrag en daarmee de reactie ervan op verschillende therapieën te voorspellen.

• Klinische manifestatie is het optreden van functionele abnormaliteiten, welke worden veroorzaakt door genetische, biochemische en structurele veranderingen.

De condities van een normale cel worden binnen een nauw bereik gehouden. Dit noemen we homeostase. Adaptatie is het reversibel aanpassen van een cel aan fysiologische stress of pathologische stimuli. Dit kan doordat een cel groter wordt (hypertrofie), functioneel actiever, vermeerdert in aantal (hyperplasie), kleiner en minder actief wordt (atrofie) of in differentiatie verandert (metaplasie). Er ontstaat celschade wanneer de cel zich niet verder kan adapteren of door blootstelling aan schadelijke stoffen of stress.

Als de stimulus blijft of in het begin al te sterk was, kan deze schade irreversibel worden en sterft de cel af. Adaptatie, reversibele celschade en celdood zijn stadia in het proces van een progressieve stoornis. Er zijn veel verschillende oorzaken, die kunnen leiden tot celdood. Dit kan op twee manieren gebeuren, namelijk door necrose en apoptose.

Voedseltekort stimuleert een adaptieve reactie genaamd autofagie. Stress induceert veranderingen in de cel anders dan de typische adaptaties. Veroudering van een cel zorgt ook voor veranderingen. Deze metabolische veranderingen of chronische veranderingen gaan vaak gepaard met intracellulaire ophoping van bepaalde stoffen.

Hypertrofie is het groter worden van cellen door verhoogde productie van cellulaire eiwitten, waardoor de grootte van het orgaan ook toeneemt. Dit gebeurt vooral bij (spier)cellen die niet kunnen delen. Hypertrofie kan fysiologisch of pathologisch zijn doordat het functioneel nodig is of door stimulatie van hormonen en groeifactoren. In spieren gebeurt dit vooral wanneer ze meer worden belast. Hierop reageert de spiercel door meer myofilamenten aan te maken. In de uterus stimuleren hormonen de groei van de uterus tijdens een zwangerschap.

Mechanische sensoren (stimulus: verhoogde last), groeifactoren en vasoactieve agonisten induceren samen de verhoogde synthese van eiwitten voor spieren. Hypertrofische cellen kunnen tevens de vorm van het samentrekkende eiwit veranderen in een foetale of neonatale vorm. De genen, die destijds tot expressie kwamen, worden dan niet meer down-gereguleerd. Als vergroting van de spier niet meer opweegt tegen de verhoogde last, ontstaat afbraak en verlies van vezels door apoptose of necrose. Onder selectieve hypertrofie valt ook selectieve hypertrofie van een suborganel in de cel. Het endoplasmatisch reticulum kan bijvoorbeeld gaan hypertrofiëren als adaptieve reactie op bepaalde medicijnen, waardoor er meer enzymen beschikbaar zijn om het af te breken. De adaptatie zorgt ervoor dat het lichaam de volgende keer minder op dit medicijn reageert.

Hyperplasie is een toename in het aantal cellen en daardoor een orgaan vergroten. Hypertrofie en hyperplasie komen vaak samen voor, doordat ze reageren op dezelfde externe stimulus. Wanneer de cel niet alleen in staat is om groter te worden, maar zich ook kan delen, zullen beide processen optreden. Er zijn twee soorten fysiologische hyperplasie. Hormonale hyperplasie (puberteit; proliferatie klierepitheel in de borsten) zorgt voor een betere functionele capaciteit van het weefsel, terwijl compenserende hyperplasie (in de lever) ervoor zorgt dat bepaald weefsel weer aangroeit na beschadiging of een medische uitsnijding. Een overmaat aan hormonen of groeifactor veroorzaakt de meeste vormen van pathologische hyperplasie. Er is hier dan sprake van een gecontroleerde verstoorde balans, die verdwijnt als de hoeveelheid hormonen/groeifactor vermindert. Kanker is het niet hetzelfde als hyperplasie: bij hyperplasie blijft de celdeling gecontroleerd, terwijl deze bij kanker ongecontroleerd is. De kans op het ontwikkelen van kanker is wel verhoogd in hyperplastisch weefsel. Virale infecties hebben ook als kenmerkende reactie het ontstaan van hyperplasie, doordat ze cellen beïnvloeden die groeifactor aanmaken. Hyperplasie ontstaat door een overmaat aan groeifactor of door een verhoogde output van stamcellen.

Atrofie is het verkleinen van een orgaan doordat het afneemt in hoeveelheid en grootte van cellen. Fysiologische atrofie vindt gedurende het hele leven plaats. Pathologische atrofie kan ontstaan door verschillende oorzaken:

• Verminderde belasting door bijvoorbeeld bedrust. Eerst zal de grote van de cellen afnemen bij langere tijd zal ook het aantal cellen afnemen.

• Verminderde innervatie

• Verminderde bloedtoevoer. Ouderdomsatrofie ontstaat in de hersenen op late leeftijd door atherosclerose.

• Tekort aan voedingsstoffen. Bij extreem voedseltekort worden spieren als brandstof opgebruikt. Patiënten met chronische ontstekingsziekten en kanker hebben een overschot aan TNF, wat de eetlust vermindert en vetten uitput, wat ook leidt tot spieratrofie.

• Verminderde endocriene stimulatie. Verlies aan oestrogenen (stimulatie) leidt tot menopauze; atrofie vrouwelijke geslachtsorganen.

• Druk. Compressie (een tumor) veroorzaakt in omliggende gebieden atrofie.

Cellulaire veranderingen zijn overal gelijk. Cellen worden kleiner van grootte en organellen, waardoor de cel minder nodig heeft om te overleven en dus alleen een verlies heeft van functie.

Atrofie ontstaat wanneer er te weinig eiwitten worden aangemaakt (verlaagde metabole activiteit) en teveel afgebroken (verhoogde activiteit van het ubiquitine-proteasoom pad). Voedseltekort of verminderde belasting stimuleert de koppeling van cellulaire eiwitten aan het kleine peptide ubiquitine, waarna het in de proteasoom wordt afgebroken. Autofagie, het proces waarbij een ‘verhongerde’ cel zichzelf opeet op zoek naar voedingsstoffen, gaat vaak samen met atrofie. Autofagische vacuolen bevatten componenten van de cel en kunnen fuseren met een lysosoom. Lysosomale enzymen kunnen deze componenten verteren of ze blijven over waarna ze als sarcofagen in het cytoplasma aan het celmembraan gekoppeld liggen. Bruine atrofie is de verkleuring van het weefsel door een grote hoeveelheid van deze restlichaampjes in sarcofagen.

Metaplasie

Metaplasie is een reversibele verandering van een gedifferentieerd celtype in een ander celtype. De meest voorkomende verandering is van cilindrisch epitheel naar plaveiselepitheel en ontstaat na chronische irritatie, zoals in de luchtpijp bij rokers, omdat dit epitheel beter kan overleven onder deze omstandigheden. Dit is dus een vorm van adaptatie, waarbij sommige functies verloren kunnen gaan. De factoren voor het ontstaan van metaplasie geven ook aanleiding tot het ontwikkelen van kwaadaardige transformaties in dit epitheel. Metaplasie ontstaat door het reprogrammeren van stamcellen in normaal weefsel of in niet-gedifferentieerde mesenchymale cellen in het bindweefsel. De voorlopercellen doorlopen dus differentiatie via een nieuwe pathway. Cytokinen, groeifactoren en componenten in de extracellulaire matrix stimuleren de expressie van bepaalde genen en bepalen zo waartoe een cel zich uiteindelijk zal ontwikkelen. Celschade is het gevolg van stress, blootstelling aan schadelijke stoffen of intrinsieke abnormaliteiten. Er is sprake van reversibele celschade, wanneer de schade verdwijnt als de stimulus wordt verwijderd. Dit zie je meestal in vroegere stadia of milde vormen van schade. Een van de kenmerken hiervan is een verminderde oxidatieve fosforylatie, waardoor er ook minder energie in de vorm van ATP kan worden opgeslagen. Daarnaast zwelt de cel op door veranderingen in ionconcentratie en de influx van water, wat ook tot verandering in de intracellulaire organellen kan leiden.

Celdood

Door langdurige schade verandert de cel irreversibel en sterft de cel af (celdood). Celdood wordt bewerkstelligd door necrose of apoptose. Bij necrose is het membraan ernstig beschadigd. Hierdoor komen lysozomale enzymen in de cel, waar ze de inhoud verteren, zodat deze naar buiten lekt. Dit is altijd pathologisch. Als het DNA of de cellulaire eiwitten onherstelbaar beschadigd zijn, dood de cel zichzelf met apoptose. Hierbij ontbindt de kern zich en valt de cel verder in fragmenten uiteen. Dit maakt het makkelijk om de stukjes te verwijderen. Apoptose is een normaal functioneel proces en heeft dus niet altijd iets te maken met celschade. Tot slot kan celdood ook het resultaat zijn van autofagie.

De meeste oorzaken voor celschade zijn in te delen in een aantal groepen:

• Te weinig zuurstof (hypoxie). Afhankelijk van de ernst ondervindt een cel veranderingen, schade of sterf af. Dit kan ontstaan door een verminderde bloedstroom (ischemie), slechte zuurstofvoorziening of verminderde capaciteit van bloed om zuurstof mee te nemen.

• Fysische factoren. Omgevingsfactoren die celschade kunnen veroorzaken, zijn extreme temperaturen (verbranden/bevriezen), plotselinge veranderingen in luchtdruk of straling.

• Chemische factoren: wanneer stoffen in hypertonische concentraties voorkomen, de ionbalans verstoren of giftig zijn kan dit de cel ook beschadigen.

• Infecties. Virussen tot bacteriën, schimmels en zelfs wormen veroorzaken ieder op een verschillende manier schade.

• Immunologische reacties. Schadelijke reacties op lichaamseigen stoffen (auto-immuunziekte) en afweerreacties kunnen de cel of het weefsel ook beschadigen.

• Genetische stoornissen. Genetische abnormaliteiten kunnen celschade veroorzaken doordat bepaalde functionele eiwitten niet goed werken. Daarnaast kan het de gevoeligheid voor chemicaliën of andere omgevingsfactoren beïnvloeden.

• Verstoorde voedselbalans. Verstoorde voedselbalans is de voornaamste oorzaak voor celbeschading, met name in derdewereldlanden. Een overmaat aan voedingsstoffen leidt tot atherosclerose en obesitas, welke worden geassocieerd met verschillende ziekten.

Het duurt een even voordat een bepaalde oorzaak tot morfologische verandering leidt. Deze tijd hangt af van de sensitiviteit. Daarnaast duurt het langer voordat necrose optreedt dan andere reversibele veranderingen. De meest gebruikelijke stimuli leiden via necrose tot celdood. Apoptose heeft een meer unieke functie.

Belangrijke kenmerken van reversibele schade zijn opgezwollen cellen en organellen, blaasjes in het membraan, het loslaten van ribosomen van het endoplasmatisch reticulum (ER) en samenklonteren van chromatine in de kern. Het opzwellen is een resultaat van de verstoorde ion- en vloeistofbalans, doordat de ionpompen niet meer goed werken. Daarnaast ontstaan vaak vetvacuolen met vet in cellen die een rol spelen in het vetmetabolisme. Er zijn dus op 4 plaatsen in de cel structurele veranderingen aan: plasmamembraan (verlies microvilli/blaasjes), mitochondrium (gezwollen), ER (vergroot), kern (opsplitsing).

Necrose

Necrose is het gevolg van het verlies van ruimtelijke structuur van intracellulaire eiwitten (denaturatie) en enzymatische vertering van de dodelijk beschadigde cel. Necrotische cellen kunnen hun membraan niet goed meer in stand houden, waardoor delen vaak de cel uit lekken. De enzymen die de necrotische cel vervolgens verteren zijn afkomstig uit de lysosomen van de cel zelf en uit leukocyten. Vertering van componenten van de cel duurt uren, waardoor veranderingen in de cel niet altijd zichtbaar zijn. Sommige componenten kun je echter 2 uur later al wel in het bloed terugvinden. Wanneer de organellen in het cytoplasma zijn verteerd, ontstaan vacuolen in het cytoplasma. De dode cellen worden vervangen door een dubbele laag fosfolipen, zogenaamde myeline ‘figuren’, welke fagocytose ondergaan of verder afgebroken worden tot vetzuur. Deze vetzuren verkalken uiteindelijk.

Nucleaire veranderingen treden op 3 manieren op:

1. Karyolyse duidt op het verliezen van DNA,
2. Pyknose is het verschrompelen van de kern en de toename van basofielen en
3. Bij karyorrhexis valt de irreversibel gecondenseerde (pyknotische) kern in fragmenten uiteen.

De verschillende morfologische patronen van necrose geven aanwijzingen over mogelijke oorzaken.

Bij coagulatienecrose blijft het dode weefsel dagen of weken onaangetast, doordat niet alleen de structurele eiwitten, maar ook enzymen voor proteolyse zijn aangedaan. Uiteindelijk zorgt fagocytose van de cellulaire restjes voor het opruimen van de cel. Coagulatienecrose ontstaat door ischemie ten gevolge van een obstructie, behalve in het brein. Het gebied waar coagulatieve necrose optreedt, noemen we een infarct.

Vervloeiende necrose zorgt juist voor een snelle vertering van dode resten, waarbij een vloeibare viscoos mengel (pus) ontstaat, doordat microben (bacteriën, schimmels) de ophoping van leukocyten stimuleren. Gangreen necrose is een combinatie van coagulatieve en liquefactieve necrose, waarbij ischemie voor schade zorgt en de patiënt een bacteriële infectie ter plaatse heeft. Hetgeen zich hierbij vormt noemen we koudvuur of gangreen. Verkazende necrose ontstaat meestal in het centrum van een tuberculose infectie. In het midden bevinden zich afgebroken cellen vormloze granulacellen met daaromheen een grens van inflammatoire cellen. Dit noemen we een granuloom.

Een pancreatitis kan vetnecrose veroorzaken, doordat lipasen uit de pancreas lekken en de membranen van vetcellen in het peritoneum en de tryglyceride-esters, die erbinnen lagen, afbreken. Deze vetzuren vormen met calcium grote witte gebieden (vet verzeping).

Fibrine-achtige necrose komt voor bij immunologische reacties met bloedvaten. Wanneer complexen van antigenen of antilichamen in de wand in aanraking komen met fibrine die uit de vaten lekt, vormt zich een heldere vormloze roze stof in de haematoxiline-eosine kleuring, genaamd fibrinoïd.

Necrotisch weefsel, dat het lichaam niet goed verteert en reabsorbeert, trekt calciumzouten en andere mineralen aan. Dit wordt dystrofische verkalking genoemd.

Er is een aantal elementen dat in de meeste vormen van celschade voorkomt:

• De cellulaire reactie hangt af van het soort, de duur en de ernst van de schade.

• De consequenties hangen af van het type, de staat en de mogelijkheid tot adapteren van de cel.

• Verschillende biochemische mechanismen die aangrijpen op essentiële cellulaire componenten veroorzaken de celschade.

• Iedere schadelijke stimulus triggert ook meerdere onderling verbonden mechanismen die andere cellen weer schade aan kunnen brengen.

ATP wordt voornamelijk geproduceerd via oxidatieve fosforylering van ADP. Een klein deel ontstaat uit anaerobe glycolyse. De meest voorkomende oorzaken voor uitputting van ATP zijn verminderde toevoer van zuurstof en voedingsstoffen, schade aan mitochondriën en het gedrag van giftige stoffen. Weefsels met de minste glycolytische capaciteit lijden het ergst onder zuurstoftekort (het brein).

Vermindering van de hoeveelheid ATP met 5-10 % heeft de volgende gevolgen:

• Verminderde activiteit van de natrium-kaliumpomp, waardoor er meer natrium met water de cel in diffundeert, zodat deze opzwelt en het ER dilateert.

• Veranderd cellulair energiemetabolisme. Ischemie leidt tot een zuurstoftekort, waardoor er minder oxidatieve fosfylering en meer glycolyse gaat plaatsvinden. De glycogeenvoorraad raakt op en er ontstaat meer lactaat, wat de cellulaire pH verlaagt.

• Calciumpompen falen, wat tot meer Ca²+ influx leidt en beschadiging van cellulaire componenten.

• Minder eiwitsynthese, doordat de ribosomen zich losmaken van het rER en polysomen splitsen ten gevolge van de langdurige uitputting van ATP.

• Ontstaan van ongevouwen eiwitten, waardoor de unfolded protein reactie optreedt. Dit kan leiden tot celschade of celdood.

• Necrose van mitochondriën en lysosomen, doordat de membranen irreversibel beschadigd zijn.

Mitochondriën leveren energie in de vorm van ATP en spelen een rol in celschade en celdood. Ze raken beschadigd door een toename aan Ca²+ in het cytosol, reactieve zuurstofverbindingen en zuurstoftekort. Twee gevolgen van schade aan mitochondriën zijn:

• Ontstaan van een mitochondriële permeabiliteitstransitieporie. Door de porie gaat de membraanpotentiaal verloren en daarmee de oxidatieve fosforylatie, wat tot steeds verdere uitputting van ATP leidt en uiteindelijk tot necrose van de cel.

• Apoptose van de cel, doordat tussen het binnenste en buitenste membraan cytochroom c en eiwitten liggen. Deze activeren de enzymen (caspases), die apoptose induceren. Wanneer deze weglekken in het cytosol, ondergaat de cel apoptose.

Toename van intracellulair Ca²+ brengt de cel schade toe via de volgende mechanismen:

1. De mitochondriële permeabiliteitstransitieporie gaat open bij een ophoping van Ca²+ in de mitochondriën, wat ervoor zorgt dat er geen generatie van ATP plaatsvindt.

2. Calcium activeert een aantal enzymen, waaronder fosfolipase, protease, endonuclease en ATPase, die voor respectievelijk membraan-, eiwit-, DNA- en ATP-schade zorgen.

3. Het induceren van apoptose door caspases te activeren en de permeabiliteit van de mitochondriën te verhogen

Vrije radicalen zijn chemische stoffen die een ongepaard elektron bevatten en autokatalytische reacties in gang zetten wanneer ze met zichzelf reageren. Zo ontstaat een keten aan schade. Mitochondriën maken tijdens het opwekken van energie reactieve zuurstofradicalen (ROS), die beschermingsmechanismen weer afbreken en verwijderen. Tevens maken leukocyten, met name neutrofielen en macrofagen, ook ROS aan. Wanneer de concentratie van deze ROS stijgt, ontstaat oxidatieve stress. Dit is een proces dat voorkomt bij celschade, kanker, veroudering en degeneratieve ziekten. Vrije radicalen worden op verschillende manieren gegenereerd:

• Tijdens de normale omzetting van zuurstof naar water worden tussenproducten geproduceerd, die ongepaarde elektronen bevatten, doordat er telkens een verschillend aantal elektronen van zuurstof wordt afgehaald.

• Absorptie van stralingsenergie.

• Ontsteking. Oxidases maken soms ook ROS.

• Het enzymatische metabolisme van exogene chemicaliën of medicijnen kan ook vrije radicalen genereren. Dit zijn geen ROS, maar ze werken wel hetzelfde.

• Overgangsmetalen (zoals koper en ijzer) kunnen elektronen afstaan of opnemen. Bij deze reactie katalyseren ze de vorming van vrije radicalen.

• NO (stikstofoxide) kan zelf ook als een vrij radicaal functioneren

Deze vrije radicalen van stikstofoxide, zijn niet stabiel en reageren met water spontaan tot zuurstof en waterstofdioxide. Verder heeft het lichaam een aantal (niet-)/enzymatische mechanismen om ze te verwijderen:

• Antioxidanten voorkomen vorming of maken ze inactief.

• Reactieve ionen (ijzer en koper) zijn maar in lage concentraties in het bloed aanwezig, doordat ze aan transport- en opslageiwitten gekoppeld worden, wat de vorming van ROS vermindert.

• Een aantal enzymen verwijderen radicalen door superoxide (zuurstof met een vrij elektron) en waterstofdioxide af te breken. Hiertoe behoren:

• Catalase (in peroxisoom): 2 waterstofdioxide wordt zuurstof + 2 water

• Superoxide-dismutasen (SODs) in de mitochondriën en het cytosol: 2superoxide + 2H wordt 2waterstofdioxide + zuurstof

• Glutathion peroxidase katalyseert de afbraak van vrije radicalen ook. Daarbij zegt de ratio GSH (voorproduct)/GSSG iets over de capaciteit van de cel om ROS onschadelijk te maken.

Vrije radicalen kunnen tot onder andere 3 relevante pathologische reacties leiden:

1. Peroxidatie van membraanvetten. Dit gebeurt wanneer vrije radicalen afkomstig van zuurstof in aanraking komen met onverzadigde vetzuren. Deze peroxiden zijn onstabiel en leiden zo tot een keten aan reacties, propagatie genaamd.

2. Oxidatieve verandering van eiwitten. Vrije radicalen stimuleren de oxidatie van zijketens van aminozuren, waardoor de conformatie verandert, actieve bindingsplaatsen verloren gaan en de afbraak van misvormde eiwitten in de proteasomen verhoogd wordt.

3. Schade aan het DNA.

Het membraan, en daarmee de permeabiliteit, raakt op verschillende manieren beschadigd:

1. ROS

2. Verminderde synthese van fosfolipiden: gevolg van een defect aan het mitochondrium of door hypoxemie, wat beiden leidt tot een verminderde productie van ATP.

3. Versterkte afbraak van fosfolipiden: celschade leidt tot een verhoogde calciumconcentratie, wat leidt tot het vrijkomen van fosfolipasen.

4. Abnormaliteiten in het cytoskelet: De verhoogde Ca²+ concentratie activeert ook proteasen, die het cytoskelet aantasten, waardoor het celmembraan van het cytoskelet loslaat.

Mitochondriële membraanschade leidt tot verminderde ATP-productie en afgifte van eiwitten die apoptose op gang brengen. Schade aan het plasmamembraan verstoort de osmotische balans en leidt tot het verlies van cellulaire inhoud. Bij schade aan de lysosomale membranen lekken enzymen naar buiten, die complete vertering katalyseren, waardoor de cel door necrose afsterft. Oxidatieve stress en vrije radicalen veroorzaken dermate ernstige schade aan DNA en eiwitten, dat deze irreversibel is, ondanks de aanwezige herstelmechanismen.

Ischemie veroorzaakt sneller en ernstigere schade dan hypoxemie, omdat hierbij niet alleen de aerobe, maar ook de anaerobe glycolyse verstoord is. Dit laatste komt door uitputting van de glycogeenvoorraad en de verminderde afvoer van metabolieten. Als een staat van ischemie aanhoudt, ondervindt de cel irreversibele schade en necrose.

Het herstellen van de perfusie in ischemisch weefsel kan tot extra schade leiden, doordat nieuwe schadelijke processen gaan werken. Reoxigenatie verhoogt namelijk de vorming van reactieve zuur- en stikstoffen. Daarnaast veroorzaakt de verhoogde productie van cytokines en expressie van hechtingsmoleculen ontstekingen en hebben IgM antilichamen de neiging om in ischemisch weefsel te gaan zitten. Hier binden ze aan eiwitten en zorgt de activatie voor nog meer schade en ontstekingen.

Chemicaliën veroorzaken schade via twee mechanismen:

• Direct, door te binden aan belangrijke moleculaire componenten; Alleen de cellen die deze stoffen gebruiken, absorberen of uitscheiden lijden hieronder

• Indirect, doordat ze pas in het ER van de lever omgezet worden in reactieve giftige metabolieten; Deze schade ontstaat voornamelijk door de formatie van vrije radicalen.

Apoptose

Apoptose is een gereguleerd zelfmoordmechanisme, wat ervoor zorgt dat de cel in stukjes wordt afgebroken en afsterft, voordat er iets uit kan lekken. Hierdoor ontstaan geen ontstekingsreactie. Dit proces is erop gericht cellen om onnodige cellen te verwijderen. Het is belangrijk bij de volgende fysiologische processen: vernietiging van cellen tijdens embryogenese, herstellen van hormoon-afhankelijk weefsel, verlies van cellen bij prolifererend weefsel om het aantal gelijk te houden, eliminatie van schadelijke zelf-reactieve lymfocyten en doden van gastcellen die hun werk gedaan hebben (neutrofielen/lymfocyten). Apoptose doodt alleen cellen die irreversibel (pathologisch) beschadigd zijn. Dit gebeurt bij DNA-schade, ophoping van niet goed gevormde eiwitten, celdood door bepaalde infecties en pathologische atrofie van weefsel na een obstructie.

Zichtbare kenmerken van apoptose zijn: het krimpen van de cel, condensatie van chromatine, blaasjes in het cytoplasma die apoptotische lichaampjes vormen, en fagocytose door macrofagen. Er zijn een aantal biochemische veranderingen die hiervoor zorgen. Zo wijst de aanwezigheid van actieve caspases op apoptose in een cel. Tevens vindt de afbraak van eiwitten en DNA op een specifieke manier plaats, wat niet het geval is bij necrose. Specifieke membraanveranderingen zorgen ervoor dat fagocyten de dode cellen kunnen herkennen.

Te veel of te weinig apoptose kan de oorzaak zijn van bijvoorbeeld degeneratieve ziekten en kanker. Apoptose heeft twee fases: de initiatiefase en de uitvoerende fase. De initiatiefase komt op gang door signalen van twee verschillende pathways:

• De intrinsieke (mitochondriële) pathway is het belangrijkste mechanisme en bevat Bcl-sensoren, -effectoren en -regulatoren, die het lekken van apoptose stimulerende moleculen (cytochroom c) veroorzaken. Deze binden vervolgens met initiatie-cascasen, die uitvoerende caspasen activeren.

• De extrinsieke pathway treedt in werking wanneer een ‘dood’-receptor op het plasmamembraan een verbinding met een cel aangaat. De receptoren vallen onder de TNF-familie en bevatten een ‘dood-domein’. Na binding van het ligand aan de receptor, gaan meerdere receptoren bij elkaar liggen waardoor de domeinen een verbinding met elkaar aangaan om een hechtingsplaats te vormen voor adaptoreiwitten. Het adaptoreiwit bindt uiteindelijk aan caspasen die de apoptose uitvoeren.

Wanneer een initiatie-caspase zicht splitst en zijn actieve vorm krijgt, zet hij de uitvoerende caspasen in werking, die op hun beurt weer DNAses activeren. Dit is de uitvoerende fase. De apoptotische cel splitst zich in kleine delen en ondergaat membraanveranderingen waardoor fagocytose gestimuleerd wordt. Macrofagen produceren zelf deeltjes die aan apoptotische cellen binden. Het proces duurt slechts enkele minuten en laat geen sporen achter, dus geen inflammatie.

Als er teveel of te weinig apoptose plaatsvindt, kunnen er ziekten ontstaan. Te weinig apoptose zorgt ervoor dat abnormale cellen, zoals cellen met DNA-mutaties, overleven. Dit kan kanker veroorzaken. Daarnaast overleven ook cellen die lichaamseigen cellen aanvallen. In dat geval is er sprake van een auto-immuunziekte. Een teveel aan apoptose leidt tot een verlies aan cellen, wat neurodegeneratieve ziekten en ischemische schade veroorzaakt.

Autofagie is een proces dat optreedt ten tijde van voedselschaarste, waarbij een stervende cel zichzelf opeet om te overleven. Hierbij worden intracellulaire organellen en het cytosol in kleine stukjes verdeeld en vervolgens van het cytoplasma gescheiden in een autofagische vacuole, die later met een lysosoom tot een autofagolysosoom fuseert. Lysosomale enzymen kunnen dan de cellulaire componenten verwerken.

Abnormale intracellulaire ophopingen van een bepaalde stof kunnen ook schade toebrengen aan een cel. Deze kunnen endogeen of exogeen en tijdelijk of permanent zijn. Het cytoplasma en de celkern kunnen bestandsdeeltjes opslaan. De meeste abnormale vormen van ophoping zijn onder te verdelen in 4 types:

• De productie van een normaal endogeen bestandsdeel is gelijk of verhoogd, maar het kan niet snel genoeg verwijderd worden door een vertraagd metabolisme.

• Een gemuteerd gen zorgt voor de vorming van een abnormale endogene stof, die zich niet goed kan vouwen en de cel niet kan afvoeren

• Een enzymdefect, meestal erfelijk, zorgt ervoor dat een normaal bestandsdeel niet goed afgebroken kan worden

• Een abnormale exogene stof treedt binnen, die door de cel niet afgebroken of getransporteerd kan worden

Steatose (vetverandering) duidt op een abnormale ophoping van triglyceriden en komt vaak voor in de lever en in het hart. Belangrijke oorzaken zijn alcoholmisbruik, diabetes mellitus en obesitas. De lever breekt normaal vrije vetzuren af tot cholesterolesters, fosfolipiden of ketonlichaampjes. Bij een defect ontstaan uit een teveel aan vetzuren triglyceriden. Apo-eiwitten kunnen deze weer omzetten in lipide-eiwitten, die buiten de lever opslagen kunnen worden als vet.

Cellen gebruiken cholesterol voor de synthese van het celmembraan. Alleen pathologische processen zorgen ervoor dat de cel cholesterol of cholesterolesters intracellulair opslaat. Dit gebeurt bij atherosclerose (vetvacuolen in de intimalaag van bloedvaten), xanthomen (in bindweefsel in huid/pezen), cholesterolose (lamina propia van de galblaas) en de ziekte van Niemann-Pick type C (mutatie, meerdere organen). Een overmaat aan opslag van eiwitten in de cel kan een gevolg zijn van:

1. Teveel reabsorptie in de renale buis; dit is een compensatoir mechanisme van het lichaam, wanneer er sprake is van teveel eiwitten in de urine.

2. Een normaal eiwit moet in grote hoeveelheden geproduceerd worden. Voorbeeld: plasmacellen produceren grote hoeveelheden antilichamen. De uitgezetten ER zijn te zien als lichaampjes van Russel.

3. Een defect in het intracellulaire transport en daarmee de secretie van belangrijke eiwitten.

4. Ophoping van eiwitten van het cytoskelet; dit ontstaat als gevolg van schade aan de cel of bepaalde ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer.

5. Aggregatie van abnormale eiwitten.

Hyaline is de naam voor een histologisch fenomeen, waarbij een homogene, eosinofiele (roze) substantie te zien is in weefsel. Komt binnen en buiten de cel voor. Een overmaat aan glycogeen komt voor bij patiënten met een defect in hun glucose of glycogeen metabolisme, wat resulteert in een intracellulaire overmaat, zichtbaar als heldere vacuoles in het cytoplasma.

Pigmenten kunnen exogeen of endogeen zijn. Voorbeelden van exogene pigmenten zijn koolstof en tatoeages. Wanneer je koolstof inademt, nemen macrofagen dit op via je longweefsel en brengen het via lymfatische kanalen naar de lymfeknopen. Deze worden zwart als je teveel koolstof inademt. Daarnaast bestaat een aantal endogene pigmenten. Lipofuscine is een bruine pigmentkorrel, die de aanwezigheid van regressieve veranderingen in weefsel markeert. Melanine is bruinzwart van kleur. Het goudgeel-kleurige hemosiderine, afkomstig van hemoglobuline, geeft een overmaat in opgeslagen ijzer aan. Wanneer het ijzer van het heem wordt afgehaald, ontstaat biliverdine (groen).

Er zijn twee vormen van pathologische verkalking:

1. Bij dystrofische verkalking vindt de afzetting van calcium plaats in necrotische gebieden. Schade aan het membraan zou ervoor zorgen dat calcium in membraan gebonden vesikels wordt geconcentreerd. Allereerst bindt calcium aan fosfolipiden en binden osfatasen die een fosfaatgroep vormen aan het calcium. Dit herhaalt zich een aantal keer, waarna het geheel structureel verandert tot een microkristal, die zorgt voor nog meer afzetting van calcium. Metastatische verkalking is het afzetten van calcium in normaal weefsel, wanneer er sprake is van een hypercalciëmie. Dit is het gevolg van (1) een toegenomen secretie van het parathyroïd hormoon (PTH), (2) vernietiging van weefsel in het beenmerg, (3) vitamine D gerelateerde aandoeningen of (4) nierfalen. Het kan overal in het lichaam optreden, maar dit komt het meest voor in tussenliggend weefsel van de maag, nieren, longen en bloedvaten, waar excretie van zuur plaatsvindt. Cellulaire veroudering is een progressieve vermindering in functie en leefbaarheid door genetische abnormaliteiten en ophopingen van cellulaire en moleculaire schade.

Veranderingen, die een bijdrage leveren in de veroudering van cellen, zijn:

• Verminderde cellulaire replicatie; cellen bereiken een staat, waarna ze zich niet meer kunnen delen (veroudering). Dit komt mogelijk doordat het DNA na iedere deling iets korter wordt. Cellen van kinderen delen vaker dan cellen van volwassenen.

• Ophoping van metabolische en genetische veranderingen; Oxidatieve schade, veroorzaakt door vrije radicalen, neemt toe met de leeftijd van de cel.

• Tot slot kunnen ook de organellen verouderen wat de cel vermindert in functie.

Signaaltransductiewegen

De mechanismen, die de vernieuwingsprocessen van de cel controleren kunnen fout gaan, waardoor de structuur van weefsel wordt aangetast. Kanker ontstaat door afwijkingen in het normale cel gedrag. Door een genetische verandering kan de cel ongecontroleerd delen en in leven blijven, terwijl dit eigenlijk niet moet. Ondertussen ontstaan er veel dochtercellen met dezelfde genetische verandering. Er ontstaat een uitbreidend gezwel van delende cellen, die het weefsel verstoort.

Kankercellen hebben twee karakteristiekeerfelijke eigenschappen:

1. Zij en hun nakomelingen delen zich ongecontroleerd;

2. Ze migreren naar andere weefsels en vormen daar nieuwe tumoren.

Het is de combinatie van deze eigenschappen die uiteindelijk letaal kan zijn. Als een cel alleen de eerste eigenschap heeft, ontstaat een gezwel door ongeremde deling. Dit gezwel blijft echter op een bepaalde plek. in het weefsel Het wordt daarom een goedaardige tumor genoemd, ofwel benigne. Goedaardige tumoren kunnen vaak met een chirurgische ingreep worden verwijderd.

Een tumor veroorzaakt alleen kanker als zowel eigenschap 1 als 2 aanwezig is. Dan kunnen dekankercellen zich uit zaaien naar andere weefsels. Cellen van kwaadaardige (maligne) tumoren breken los van de primaire tumor en verplaatsten zich via bloed- of lymfevaten naar andere delen van het lichaam. Hier vormen zij secundaire tumoren, ofwel metastasen. Hoe verder de kanker is uitgezaaid, hoe moeilijker het te behandelen is.

Er zijn veel factoren van invloed op het ontstaan van kanker. Veel van de factoren die kanker kunnen veroorzaken, komen uit de omgeving. De belangrijkste invloedfactor is het roken van tabak, wat niet alleen longkanker veroorzaakt maar ook de kans verhoogt op vele andere soorten kanker.

Kanker is hoofdzakelijk een genetische ziekte: het ontstaat als gevolg van pathologische veranderingen in de informatie, die gedragen wordt door het DNA. Het verschil met andere genetische ziektes is dat mutaties die kanker tot gevolg hebben vaak somatische mutaties zijn. Dat wil zeggen dat het mutaties zijn die ontstaan in individuele cellen van het volwassen lichaam. Kanker wordt meestal veroorzaakt door mutagenen: stoffen of straling die mutaties veroorzaken. Er isMaar ook zonder mutagenen kan kanker ontstaan, omdat mutaties ook spontaan voorkomen door fouten tijdens DNA replicatie en repair. Er ismeer dan een enkele mutatie nodig om een normale cel in een kankercel te veranderen. Verschillende mutaties stapelen zich vaak geleidelijk op.Daarom komt kanker voornamelijk voor bij oudere mensen.

Menselijke kankercellen

Veel menselijke kankercellen zijn genetisch instabiel, doordat bepaalde mutaties ertoe leiden dat DNA replicatie en repair niet goed verloopt. Er kunnen bijvoorbeeld fouten optreden in de replicatie-, repair-, controle- en checkpointprocessen van de celcyclus. Hierdoor ontstaan er sneller, steeds meer mutaties.

De mutaties die leiden tot kanker geven cellen een competitief voordeel boven andere cellen. Hierdoor kunnen cellen zich goed delen en verspreiden binnen een weefsel. Dit voordeel wordt veroorzaakt door verschillende eigenschappen van kankercellen:

1. Verminderde afhankelijkheid van signalen van andere cellen voor groei, overleving en deling. Vaak komt dit door mutaties in delen van de signaleringswegen. Een mutatie in het Ras gen zorgt bijvoorbeeld voor een permanent signaal voor celdeling, die normaal van buitenaf zou moeten komen.

2. Verminderde gevoeligheid voor apoptose. Door mutaties in genen die het intracellulaire dodingprogramma reguleren. Hierdoor kunnen de beschadigde cellen niet geprogrammeerd worden gedood. Het p53 gen is een deel van het checkpoint mechanisme dat het DNA op beschadigingen controleert. Normaal gesproken zorgt het ervoor dat een cel stopt met delen of dood gaat wanneer het DNA beschadigd blijkt. Wanneer p53 defect is, blijft de cel met beschadigd DNA delen en overleven.

3. Ongecontroleerde en eindeloze celdeling. De meeste cellen kunnen slechts een bepaald aantal keer delen voordat ze onwerkzaam worden, doordat telomeren te kort worden. Het enzym telomerase kan door mutaties de productie van telomeren stimuleren, waardoor de celdeling geen limiet heeft.

4. Genetische instabiliteit.

5. Abnormaal invasief, vaak door een gebrek aan moleculen die de cellen aan elkaar binden.

6. Deling en overleving in andere lichaamsweefsels. Normaal overleven cellen niet in vreemde weefsels, maar door mutaties kunnen ze zich daar ontwikkelen tot metastasen.

Bepaalde mutaties maken een bepaald eiwit hyperactief. Deze mutaties hebben een dominant effect: één gen moet gemuteerd zijn om problemen te veroorzaken. Het gemuteerde gen wordt dan oncogeen genoemd. De correspondeerde normale gen wordt proto-oncogeen genoemd. Mutaties kunnen proto-oncogenen veranderen in oncogenen.

Andere mutaties vernietigen de functie van het gen (een bepaald product kan niet worden gevormd. Hiervoor moeten wel beide allelen van het gen geïnactiveerd/aangetast zijn om effecten waar te nemen. Deze genen worden tumor suppressor genen genoemd..

Oncogenen en suppressor genen kunnen in vele verschillende soorten voorkomen afhankelijk van het gen dat aangetast is. Deze mutaties kunnen betrekking hebben op groeifactoren, receptoren, intracellulaire signaleringsstoffen, DNA-repair eiwitten, DNA schade controleurs (p53), regulatoren van de celcyclus of apoptose.

Hoe beter we kanker begrijpen, hoe beter we het kunnen behandelen. De behandeling van kanker is echter erg moeilijk, omdat kankercellen veranderlijk zijn door mutaties. Hierdoor kunnen zij snel resistentie ontwikkelen tegen bepaalde behandelingen. Daarnaast is elke soort kanker anders, omdat de mutaties random plaatsvinden. Dus één behandeling zal nooit alle kankergevallen kunnen behandelen. Als laatste wordt een kankergezwel vaak pas ontdekt wanneer het al een diameter van 1 cm heeft en zich al heeft uitgezaaid.

Tot nu toe is het wegsnijden van het gezwel de meest effectieve behandeling. De kanker moet dan niet uitgezaaid zijn. Een andere manier om tumorcellen te doden is radio- of chemotherapie. Hierdoor wordt DNA van vooral tumorcellen beschadigd. Met mogelijke nieuwe behandelingen hopen we meer effectieve behandeling voor kanker te verkrijgen.

Pathologie: Wat veroorzaakt acute en chronische ontsteking? - Chapter 2

Inflammatie

Inflammatie, of een ontstekingsreactie, is een fundamenteel beschermingssysteem om microben, toxinen en necrotische cellen of weefsels op te ruimen. Zonder ontstekingsreactie zouden infecties niet in de hand gehouden kunnen worden en zouden wonden niet kunnen genezen. Een ontstekingsreactie kan echter ook voorkomen op momenten dat het niet nodig is, of slecht gereguleerd zijn. Dat kan dan ook weer zorgen voor problemen.

Inflammatie is een complexe reactie in weefsels die bestaat uit de acties van bloedvaten en leukocyten. Aangezien microben voornamelijk zich bevinden buiten de bloedstroom, moeten de cellen van het immuunsysteem gerekruteerd moeten worden naar deze extravasculaire plekken. Dit proces wordt gecoördineerd door de ontsteking.

Een ontsteking kan acuut of chronisch zijn, afhankelijk van de oorzaak van de ontsteking en de effectiviteit waarmee deze oorzaak geëlimineerd wordt. Acute ontstekingen beginnen binnen enkele minuten en duren meestal enkele uren tot een paar dagen. Belangrijke karakteristieken van een acute ontsteking zijn: • Het duurt kort, • Er is uittreding van vloeistof en plasmaproteïnen (oedeem), • Leukocyten (voornamelijk neutrofielen, ook wel polymorfonucleaire leukocyten genoemd) migreren naar de plaats van infectie.

Acute ontsteking

Als de acute ontsteking succesvol is in het bestrijden van de pathogenen, verdwijnt de reactie vanzelf weer, maar als de acute ontsteking faalt, kan het overgaan in een chronische fase. Chronische ontstekingen kunnen echter ook sluipend beginnen. Belangrijke kenmerken van een chronische ontsteking zijn: • Het duurt langer, • Er zijn voornamelijk lymfocyten en macrofagen aanwezig in het weefsel, • Bloedvaten prolifereren, • Er treedt fibrose en weefselvernietiging op.

De ontsteking wordt geremd wanneer de boosdoener geëlimineerd is. Bovendien is de ontstekingsreactie zeer verbonden met het helingsproces. De ontsteking vernietigt de boosdoener en zet een proces in gang dat het beschadigde weefsel probeert te repareren. Dit begint al tijdens de ontsteking, maar wordt pas voltooid nadat de plek van ontsteking weer geneutraliseerd is. De reparatie is meestal een combinatie van fibrose en regeneratie van parenchymcellen.

Een ontsteking kan ook schadelijk zijn. De mechanismen die bedoeld zijn om indringers en necrotisch weefsel op te ruimen kunnen ook gezond weefsel aantasten. Inflammatie kan bijdragen aan verschillende ziekten die niet primair komen door een abnormale reactie van het immuunsysteem, zoals atherosclerose, diabetes mellitus type 2, Alzheimer en kanker.

Acute ontsteking heeft 3 belangrijke componenten:

• Veranderingen aanbrengen in vasculaire capaciteit, wat leidt tot een verhoogde bloedtoevoer,

• Structurele aanpassingen veroorzaken in de microvasculatuur, wat het mogelijk maakt voor plasmaproteïnen en leukocyten om de circulatie te verlaten,

• Leukocyten laten emigreren en activeren om de boosdoener te elimineren.

Acute ontsteking kan door verschillende stimuli in gang worden gezet:

1. Een infectie, die herkend kan worden door Toll-like receptoren:

2. Necrose, waaronder ook hypoxie

3. Een corpus alienum

4. Immuunreacties, ook wel hypersensitiviteitsreacties.

Alle ontstekingsreacties hebben dezelfde basiskenmerken, hoewel verschillende stimuli bepaalde karakteristieke responsen kunnen uitlokken.

Een exsudaat is een extravasculaire vloeistof met een hoge eiwitconcentratie, welke cellulair restproducten bevat en een hoge soortelijke dichtheid heeft. De aanwezigheid van exsudaat wijst op een verhoogde permeabiliteit van bloedvaten, en wijst dus op een ontsteking. Een transsudaat is een vloeistof met een lage eiwitconcentratie, weinig of geen cellulaire resten en een lage soortelijke dichtheid. In feite is het een ultrafiltraat van bloedplasma als gevolg van osmotische of hydrostatische disbalans, zonder verhoging van de permeabiliteit. Oedeem kan een exsudaat of een transsudaat zijn. Dit duidt dus op verschillende oorzaken van het oedeem (bijvoorbeeld een hoge bloeddruk, of een ontsteking).

De eerste stap in het ontstekingsproces is vasodilatatie. Dit is een reactie op de aanwezigheid van bepaalde mediators, zoals histamine en stikstofoxide (NO). Vasodilatatie zorgt voor rubor en calor. Vervolgens wordt de permeabiliteit van de microvasculatuur verhoogd, wat zorgt voor tumor. De vasodilatatie en de verhoogde permeabiliteit zorgen voor een langzamere bloedstroom en een verhoogde viscositeit van het bloed. Dit heet stase. Tijdens het ontwikkelen van stase stapelen neutrofielen zich op langs het vasculaire endotheel. Dit maakt het mogelijk voor de leukocyten om te migreren naar de extravasculaire ruimte. Tijdens een ontsteking neemt de lymfedrainage toe om het oedeem te kunnen afvoeren.

De belangrijkste leukocyten tijdens een acute ontsteking zijn degene die kunnen fagocyteren, namelijk neutrofielen en macrofagen.

Het proces van het betrekken van leukocyten bij de ontsteking bestaat uit het rekruteren uit het bloed naar het extravasculaire weefsel, herkenning van microben en necrotisch weefsel en het verwijderen van de boosdoener. De extravasatie van leukocyten gebeurt in 3 stappen. In het lumen van het bloedvat worden de leukocyten verdeeld over het endotheeloppervlak. Dit heet marginatie. Vervolgens rollen ze langzaam langs de wand, doordat ze steeds binden en weer loslaten. Zo gaan ze steeds langzamer stromen. Als ze op een gegeven moment langzaam genoeg gaan kunnen ze echt binden aan het endotheel. Stap 2 is de migratie door het endotheel. Dit gebeurt voornamelijk in post-capillaire venulen. De laatste stap is migratie in het weefsel, richting de chemotactische stimulus die de ontstekingsreactie op gang heeft gebracht.

Wanneer de leukocyten op de plaats van bestemming zijn aangekomen, moeten ze nog geactiveerd worden en hun functie uitvoeren. Eerst moeten ze de pathogenen herkennen, dit gebeurt door middel van Toll-like receptoren (TLR’s), G-eiwit gekoppelde receptoren, receptoren die opsoninen (complementeiwitten en lectinen) herkennen en als laatste receptoren die cytokinen herkennen. Omdat leukocyten zo’n belangrijke rol spelen in het afweermechanisme, leiden defecten in leukocyten als snel tot verhoogde kwetsbaarheid voor infecties.

In ieder klein stapje van het mechanisme kan het fout gaan:

• Erfelijke defecten in leukocytadhesie, door bijvoorbeeld een defect in integrinen en selectine-liganden. Hierbij is het grootste klinische probleem terugkerende bacteriële infecties.

• Erfelijke defecten in fagolysosoomfunctie. Er zijn dan vooral minder neutrofielen.

• Erfelijke defecten in microbicidale activiteit. Dit leidt vaak tot verzamelingen van geactiveerde macrofagen die niet effectief de pathogenen kunnen elimineren. Granuloomvorming vindt dan plaats.

• Verworven deficiënties. De meest voorkomende oorzaak hiervan is beenmergsuppressie, wat leidt tot verminderde productie van leukocyten, vaak na een behandeling met radiotherapie, of een chemokuur.

Mediators (chemische componenten)

Mediators (chemische componenten) zijn verantwoordelijk voor de verschillende ontstekingsreacties. Mediators worden geproduceerd uit cellen of plasmaeiwitten. Mediators afkomstig uit cellen worden meestal verzameld in intracellulaire granulen, die snel kunnen worden uitgescheiden door granule-exocytose (bijvoorbeeld histamine uit mestcellen), maar ze kunnen ook ter plekke geproduceerd worden als reactie op een stimulus (zoals prostaglandines en cytokinen). Cellen die mediators maken zijn trombocyten, neutrofielen, monocyten (of macrofagen) en mestcellen. Mediators afkomstig uit plasmaeiwitten, zoals kinines en complementeiwitten worden voornamelijk in de lever gemaakt en zijn in inactieve vorm in het bloed aanwezig. Ze moeten eerst geactiveerd worden voordat ze hun functie kunnen uitvoeren. Een klein overzichtje hiervan is te vinden in tabel 2-4 op pagina 57.

Mediators kunnen geactiveerd worden door verschillende stimuli, zoals microbiële producten, afvalproducten van necrotische cellen. Dit zorgt ervoor dat inflammatie alleen geactiveerd wordt waar en wanneer het nodig is. Mediators kunnen ook het loslaten van andere mediators stimuleren. TNF stimuleert bijvoorbeeld de productie van IL-1 en andere chemokinen. Mediators verschillen in welke doelcellen ze hebben. Ook kunnen ze verschillende reacties hebben op verschillende doelcellen. Wanneer ze eenmaal geactiveerd zijn, hebben ze maar een korte levensboog. Zie ook tabel 2-7 op pagina 66.

Hoewel er veel variabelen het proces van inflammatie kunnen beïnvloeden, hebben alle acute ontstekingsreacties 1 van de volgende 3 uitkomsten:

1. Volledige oplossing van het probleem. Dit houdt in dat alle cellulaire restproducten en microben worden opgeruimd door de macrofagen, en dat al het oedeem wordt geresorbeerd door de lymfevaten.

2. Genezing door het vormen van bindweefsel (fibrose). Dit gebeurt als er een substantiële hoeveelheid van het weefsel kapot is gegaan, als de ontsteking plaatsvond in een weefsel dat niet kan regenereren of als er een overvloed van fibrine-exsudaat in het weefsel zit, wat niet kan worden opgeruimd.

3. Overgang naar chronische inflammatie. Dit gebeurt wanneer de acute ontstekingsreactie niet kan worden opgelost omdat de boosdoener niet kan worden opgeruimd, of omdat iets het normale genezingsproces belemmert.

Chronische ontsteking

Chronische ontsteking is een ontsteking die een langere tijd duurt (weken tot maanden) waarbij ontsteking, weefselbeschadiging en pogingen tot herstel tegelijkertijd voorkomen, in verschillende combinaties. Het kan volgen op een acute ontsteking, maar kan ook sluimerend ontstaan, wat het geval is bij reumatoïde artritis, tuberculose en pulmonaire fibrose.

Chronische ontstekingen worden gekenmerkt door het volgende:

• Infiltratie met mononucleaire cellen, zoals macrofagen, lymfocyten en plasmacellen

• Weefselvernietiging, geïnduceerd door de persistente pathogeen, of door de ontstekingscellen • Pogingen tot genezing door bindweefselvorming en angiogenese (vorming van kleine bloedvaatjes)

Granulomateuze inflammatie is een bepaalde vorm van een chronische ontsteking. Een granuloma is een cellulaire poging om de pathogeen te beperken, omdat uitroeien niet of nauwelijks mogelijk is.

Er zijn verschillende systemische effecten tijdens een ontsteking en infectie:

• Koorts wordt veroorzaakt door pyrogene stoffen die de aanmaak van prostaglandines stimuleren. Prostaglandines zorgen voor een hoger setpoint van temperatuur in de hypothalamus, waardoor het lichaam warmte gaat produceren en vasthouden. Er zijn exogene pyrogenen (LPS van bacteriën) en endogene pyrogenen (TNF of IL-1).

• Acute-fase proteïnen zijn plasma-eiwitten waarvan de concentratie tot wel 100 keer zo hoog kan worden tijdens inflammatie. Ze fungeren onder andere als opsoninen.

• Leukocytose is een verschijnsel waarbij er extreem veel witte bloedcellen door het beenmerg worden afgegeven aan het bloed. Normale getallen tijdens een ontsteking zijn 15.000-20.000 cellen per microliter, tijdens een leukocytose kan dit oplopen tot 40.000-100.000 cellen per microliter. Als dit het geval is moet er altijd gekeken worden of het niet een vorm van leukemie is.

• Een verhoogde hartslag en bloeddruk, verminderd zweten, rigor (rillingen), anorexie, en algehele malaise ontstaan allemaal vanwege de reactie van hersencellen op de cytokinen.

Pathologie: Wat is het proces van inflammatie en herstel? - Chapter 3

Inflammatie (ontsteking) is de respons van doorbloede weefsels op infecties en weefselbeschadiging. Hierbij verplaatsen cellen en moleculen, die belangrijk zijn voor de afweer van de gastheer, zich naar de weefsels waar ze nodig zijn. Ze zorgen dan voor het opruimen van bijvoorbeeld de micro-organismen die de infectie veroorzaakt hebben. Inflammatie is een beschermende reactie van het lichaam en zorgt voor het verwijderen van de deeltjes die weefselschade hebben veroorzaakt (zoals microbes en toxines) en de stoffen die vrijkomen als gevolg van de schade (zoals necrotische cellen en weefsels).

De mediatoren die belangrijk zijn voor de afweer zijn fagocyterende leukocyten, antistoffen en complement eiwitten. Componenten van het innate immuunsysteem, zoals natural killer cellen, dendritische cellen en complement eiwitten, zorgen voor de eerste reactie op infectie. Deze reactie is als volgt:

• De binnendringer wordt herkend door lichaamscellen en moleculen.

• Leukocyten en plasmaeiwitten verplaatsen zich vanuit de circulatie naar de plek van infectie.

• De leukocyten en eiwitten werken samen om de binnendringer te vernietigen en te verwijderen.

• De reactie wordt gecontroleerd en gestopt.

• Het beschadigde weefsel wordt hersteld.

Bij ernstige infecties kan de ontstekingsreactie systemisch zijn, zoals bij sepsis. De eerste, snelle reactie op infectie en weefselschade wordt de acute inflammatie genoemd. Hierbij ontstaat er vaak oedeem en vindt de migratie van leukocyten plaats. Wanneer de veroorzaker van de infectie niet verwijderd kan worden, ontstaat er een langer durende chronische inflammatie. Bij chronische inflammatie treedt er meer weefselschade op, zijn er lymfocyten aanwezig, worden bloedvaten gevormd en vindt de afzetting van bindweefsel plaats.

Oorzaak van inflammatie

Ontstekingsreacties kunnen door verschillende stimuli optreden.

• Infecties (door bacteriën, virussen, schimmels en parasieten) en microbiële toxines zijn de belangrijkste veroorzakers van ontsteking. Het type ontstekingsreactie (acuut, chronisch, wel of niet systemisch) wordt voornamelijk bepaald door de soort pathogeen.

• Weefselnecrose veroorzaakt inflammatie, ongeacht de oorzaak van de celdood (zoals ischemie, trauma en fysische of chemische beschadiging). Moleculen die door necrotische cellen worden uitgescheiden, geven aanleiding tot een ontstekingsreactie.

• Corpus aliena (of: vreemde lichamen), zoals splinters, hechtingen en viezigheid, kunnen een ontstekingsreactie veroorzaken. Ofwel microben die aanwezig zijn op het corpus, ofwel de lichamen op zichzelf kunnen een ontstekingsreactie teweegbrengen.

• Immuunreacties (ook wel hypersensitiviteit) zijn reacties waarbij het immuunsysteem de eigen weefsels beschadigt. Hieronder worden immuunreacties tegen lichaamseigen antigenen, zoals bij auto-immuun ziekten, of abnormale immuunreacties tegen onschuldige stoffen, zoals bij allergieën, bedoeld. Deze immuunreacties zijn vaak chronisch van aard.

Herkenning van microben en beschadigde cellen

Verschillende celreceptoren en circulerende eiwitten zijn in staat om microben en producten van weefselschade te herkennen, om vervolgens een ontstekingsreactie uit te lokken.

• Celreceptoren voor microben bevinden zich op het celmembraan, in endosomen en in het cytosol. Hierdoor kunnen de cellen in alle cellulaire compartimenten binnendringers herkennen. Interactie van (delen van) microben met deze receptoren heeft de productie van ontstekingsmediatoren als gevolg, zoals adhesiemoleculen op endotheelcellen en cytokines.

• Sensoren van celschade zijn receptoren in de cel die moleculen, die met celschade geassocieerd worden, herkennen. Deze receptoren activeren inflammasomen, welke de productie van interleukine-1(IL-1) induceren. IL-1 zorgt voor het rekruteren van leukocyten, en induceert op die manier een ontstekingsreactie.

• Naast de celreceptoren voor het herkennen van microben, bezitten veel leukocyten receptoren voor antistoffen en complement eiwitten. Met behulp van deze receptoren kunnen de leukocyten bijdragen aan het fagocyteren en afbreken van microben, en aan het induceren van ontsteking.

• Circulerende eiwitten, zoals het mannose-bindend lectine, kunnen microbiële suikers herkennen en zo fagocytose en de activatie van het complement systeem stimuleren.

Acute inflammatie

Acute ontsteking bestaat uit drie belangrijke componenten:

1. Vasodilatatie van kleine bloedvaatjes, met een verhoogde flow van bloed naar de locatie van weefselschade of pathogeen.

2. Toename van permeabiliteit van de kleine vaatjes, waardoor plasma eiwitten en leukocyten de circulatie kunnen verlaten.

3. Emigratie van leukocyten vanuit de microcirculatie, gevolgd door accumulatie van de leukocyten op locatie, gevolgd door eliminatie van de pathogeen.

De reactie van bloedvaten bij acute inflammatie

Exudaat is extravasculaire vloeistof met een hoge eiwitconcentratie en een hoog gehalte aan cellulaire overbijfselen. Transexudaat, in tegenstelling tot exudaat, is een vloeistof die weinig eiwit en bijna geen cellulair materiaal bevat. Oedeem betekent overtollig vocht in de interstitiële ruimte. Pus is een purulent exudaat, dat veel leukocyten, overblijfselen van dode cellen en microbes bevat.

Veranderingen in vasculaire flow en permeabiliteit

Direct na weefselschade en/of infectie zal de bloed flow en de permeabiliteit van de bloedvaten vergroten, om de toevoer van plasmaeiwitten en leukocyten naar de ontstekingslocatie te optimaliseren.

• Vasodilatatie wordt geïnduceerd door verscheidene mediatoren, voornamelijk histamine. Door vasodilatatie van eerst de arteriolen, en later de capillairen, wordt de blood flow vergroot, wat de warmte en roodheid van de locatie van ontsteking verklaart.

• Vasodilatatie wordt gevolgd door een vergrote permeabiliteit van de kleine bloedvaatjes. Hierdoor komt eiwitrijke vloeistof terecht in de extravasculaire weefsels.

• De vermindering van vloeistof in de vaatjes en de vergrote diameter zorgen voor een lagere stroomsnelheid en een hogere concentratie van rode bloedcellen. De viscositeit van het bloed wordt hoger. Deze toestand wordt stasis genoemd. De overvulling van de kleine vaatjes, met langzaam bewegende rode bloedcellen zorgt voor roodheid en vergrote vaatjes.

• Door de ontwikkeling van stasis, accumuleren leukocyten, voornamelijk neutrofielen, langs het endotheel van de vaatjes. Tegelijkertijd worden endotheelcellen geactiveerd door mediatoren (geproduceerd op de locatie van weefselschade en/of infectie), waardoor de expressie van adhesine moleculen op de endotheelcellen toeneemt. Hierdoor kunnen leukocyten makkelijk met het endotheel contact maken en migreren in het interstitiële weefsel.

Factoren die voor de verhoogde permeabiliteit van de bloedvaatjes zorgen

Er zijn verschillende soorten mechanismen verantwoordelijk voor de verhoogde permeabiliteit van de bloedvaatjes.

• Contractie van de endotheelcellen, door o.a. histamine, heeft een vergroting van de inter-endotheliale ruimte als gevolg.

• Beschadiging van het endotheel, met necrose van endotheelcellen als gevolg.

• Een toename van transcytose: transport van vloeistof en eiwitten via de endotheelcel.

Lymfevaten en lymfeknopen zijn ook betrokken bij inflammatie en zijn bij ontsteking vaan rood en gezwollen. Lymfevaten zorgen voor de afvoer van de toegenomen hoeveelheid interstitieel vocht (door de verhoogde vaatwandpermeabiliteit). De lymfevaten en knopen kunnen secundair ontstoken raken.

Verplaatsing van leukocyten naar de ontstoken locatie

De verandering in blood flow en permeabiliteit van de vaten worden gevolgd door een stroom van leukocyten in het weefsel. Leukocyten zijn belangrijk voor het opruimen van microben en necrotisch weefsel. Producten van de leukocyten kunnen echter ook voor weefselschade zorgen. Het proces van het verplaatsen van leukocyten uit het lumen in het weefsel bestaat uit meerdere stappen.

• Leukocyten ‘rollen’ over het endotheel door selectines. Adhesie van de leukocyten aan de endotheelcellen gebeurt door integrines. Cytokines (TNF, IL-1), geproduceerd door o.a. macrofagen die in aanraking zijn gekomen met weefselschade, zorgen voor een vergrote expressie van selectines en integrines op de endotheelcellen. Chemokines zorgen voor een verhoogde affiniteit van de integrines op de leukocyten.

• Na adhesie van de leukocyten aan het endotheel vindt de diapedese van de leukocyten plaats: de migratie van de leukocyten door het endotheel. Chemokines stimuleren de migratie van leukocyten richting de ontstekingslocatie.

• Na de migratie vindt chemotaxis van de leukocyten plaats: verplaatsing langs een chemische gradiënt naar de ontstekingslocatie.

Welke soort leukocyten infiltreren hangt af van het type ontsteking en de leeftijd van de ontsteking. In de meeste gevallen zullen eerst neutrofielen en daarna macrofagen naar de ontstekingslocatie migreren. Neutrofielen leven maar kort, na 24-48 uur ondergaan ze apoptose. Monocyten overleven langer, en prolifereren in het weefsel. Leukocyten herkennen de microben en activeren leukocyten tot fagocytose. Zie ook figuur 3-7 in Robbins.

Fagocytose en eliminatie van de microben

Activatie van de leukocyten maakt fagocytose en intracellulaire destructie van microben mogelijk. Fagocytose bestaat uit drie stappen: herkenning en binding van het deeltje, opname en vorming van een vacuole, afbraak van het opgenomen materiaal.

• Voor de herkenning van het deeltje dat gefagocyteerd moet worden zijn fagocytotische receptoren aanwezig op het celmembraan. Wanneer de receptor de microbe herkent, bindt de microbe aan de receptor.

• Wanneer een microbe is gebonden, sluiten uiteindes van de cel (pseudopods) de microbe in en vormen een fagosoom, een blaasje in het cytoplasma met de microbe. De fagosoom fuseert daarna met een lysosomale granule, waardoor er een fagolysosoom ontstaat.

• De afbraak van de microbe wordt veroorzaakt door lysozomale enzymen en vrije radicalen (ROS: reactive oxygen intermediates en NO). Vrije radicalen worden geproduceerd in de (fago)lysosomen, waardoor de cel zelf niet beschadigd wordt.

Het herkennen en fagocyteren van microben is efficiënter wanneer de microbe geopsoniseerd is.

Neutrofiele extracellulaire traps (NETs)

Neutrofielen kunnen uit hun kerninhoud NETs vormen, als respons op pathogenen en ontstekingsmediatoren. Doordat de kern van de neutrofiel verloren gaat, sterft de cel. NETs zijn extracellulaire fibrine netwerken, welke op een ontstekingslocatie voor veel antimicrobiële stoffen zorgen en de verspreiding van microben voorkomen door ze te ‘vangen’ in de fibrinedraden.

De mechanismen van o.a. leukocyten die zorgen voor het verwijderen en afbreken van microben en dode cellen (de fysiologische rol van ontsteking), zijn ook in staat om normale, gezonde weefsels te beschadigen (de pathologische consequenties van ontsteking). In sommige infecties, zoals TBC is de immuunrespons van de gastheer schadelijker dan de microbe zelf. Bij auto-immuunziekten en allergieën is er ook sprake van een beschadiging van gezond weefsel als gevolg van een immuunrespons. Tijdens het fagocytoseproces kan er namelijk ook een deel van de inhoud van de (fago)lysosomale granule in de extracellulaire ruimte terecht komen, wat weefselschade kan veroorzaken.

Naast afbraak van microben zorgen leukocyten, vooral macrofagen, voor de productie van cytokines (welke de ontstekingsreactie versterken of juist verminderen), groeifactoren (voor de proliferatie van endotheelcellen en fibroblasten), en enzymen die voor remodeling van bindweefsel zorgen. Macrofagen zijn dus na de ontsteking nog steeds belangrijk voor weefselherstel. Sommige T-lymfocyten, van het adaptieve immuunsysteem, blijken ook belangrijk te zijn bij acute ontsteking.

Beëindigen van de acute ontstekingsreactie

Om weefselschade door de eigen immuunrespons zo klein mogelijk te houden, moet de immuunrespons goed onder controle gehouden worden. Ontstekingsmediatoren en neutrofielen hebben een korte levensduur, waardoor bij een gebrek aan stimulus de immuunrespons uit zichzelf zal ophouden. Het ontstekingsproces zelf zorgt tijdens het verloop van de ontsteking voor verscheidene signalen om de reactie te stoppen. Anti-inflammatoire mediatoren beëindigen de acute ontstekingsreactie, wanneer deze niet langer nodig is.

Ontstekingsmediatoren

Ontstekingsmediatoren zijn de substanties die de immuunrespons initiëren en reguleren. De belangrijkste ontstekingsmediatoren van acute ontsteking zijn vasoactieve amines, lipiden, cytokines en producten van het complement systeem. Mediatoren worden uitgescheiden door cellen of geproduceerd uit plasmaeiwitten. Macrofagen, dendritische cellen en mastcellen zijn de belangrijkste producenten van mediatoren. De productie van mediatoren uit plasmaeiwitten vindt plaats in de lever. Actieve mediatoren worden geproduceerd als reactie op verschillende stimuli, zoals microbiële producten en stoffen die door necrotische cellen worden uitgescheiden. De ontstekingsmediatoren hebben een korte levensduur, waardoor er goede controle van de immuunrespons mogelijk is. Een mediator kan ook het vrijkomen van andere, verschillende mediatoren bewerkstelligen.

• Vasoactieve amines hebben een grote invloed op de bloedvaten. De belangrijkste twee zijn histamine (opgeslagen in mestcellen) en serotonine. Histamine vergroot de permeabiliteit van venulen en zorgt voor vasodilatatie. Serotonine kan voor vasoconstrictie zorgen.

• De lipide mediatoren, prostaglandines en leuktrotrienes worden geproduceerd uit arachidonic acid en stimuleren vasculaire en cellulaire reacties in acute ontsteking. Prostaglandines worden door o.a. macrofagen, mestcellen en endotheelcellen geproduceerd, en zijn betrokken bij vasculaire en systemische ontstekingsreacties, zoals vasodilatatie, pijn en koorts.

Leukotrienes worden door leukocyten en mestcellen geproduceerd en zijn betrokken bij ontstekingsreacties van de bloedvaten, de gladde spieren en het aantrekken van leukocyten.

• Lipoxines onderdrukken ontsteking door het rekruteren van leukocyten te inhiberen.

• Cytokines zijn eiwitten die door veel verschillende celtypes gemaakt worden (o.a. macrofagen, lymfocyten) en reguleren immuunreacties en ontstekinsreacties. TNF en IL-1 spelen een belangrijke rol bij de rekrutering van leukocyten, door de adhesie aan het endotheel en de migratie van leukocyten te stimuleren. Op systemisch niveau zorgen TNF en IL-1 voor koorts en soms shock.

• Chemokines behoren tot de cytokines en spelen een belangrijke rol bij chemotaxis.

• Het complement systeem bestaat uit circulerende complementeiwitten in het plasma, welke geproduceerd zijn door de lever. Activatie van het complementsysteem door microben of antistoffen zorgt voor het vrijkomen van verschillende afbraakproducten, welke van belang zijn bij chemotaxis en activatie van leukocyten, opsonisatie van microben, fagocytose van pathogenen en vasodilatatie (door het stimuleren van mestcellen).

• Kinines zorgen voor een toename van de permeabiliteit van de bloedvaten, samentrekking van gladde spieren, vasodilatatie en pijn.

Zie tabel 3-4 uit Robbins voor een overzicht van de belangrijkste ontstekingsmediatoren.

Morfologie van acute inflammatie

De algemene morfologische kenmerken van acute ontsteking zijn vasodilatatie en accumulatie van leukocyten en vocht in de extracellulaire ruimten. Verschillende bijkomende verschijnselen kunnen aanwijzingen geven over de oorzaak van de inflammatie.

• Sereuze inflammatie: exudaat van vocht, zonder celcomponenten, in ruimtes die ontstaan zijn door celschade of in lichaamsholtes die afgesloten worden door bijvoorbeeld de pleura. Een brandblaar bevat sereus exudaat.

• Fibrineuze inflammatie: fibrineus exudaat ontstaat wanneer de permeabiliteit van de het endotheel sterk vergroot, waardoor grote moleculen zoals fibrinogeen in de extracellulaire ruimte terecht kunnen komen. Fibrine wordt dan gevormd en afgezet in de extracellulaire ruimte. Wanneer de fibrine niet wordt verwijderd, kan het angiogenese en fibroblasten stimuleren, met littekenvorming als gevolg.

• Purulente inflammatie: purulent exudaat (pus), bestaande uit neutrofielen, vochtige overblijfselen van necrotische cellen en oedeemvocht. Een abces is een met pus gevulde ruimte in een orgaan, weefsel of afgesloten ruimte.

• Een ulcus is een lokale beschadiging, ontstaan door verval van weefsel door een oppervlakkige ontsteking.

Gevolgen van acute inflammatie

Alle acute ontstekingen hebben normaal gesproken een van de volgende uitkomsten.

• Compleet herstel: bij kortdurende, niet ernstige beschadig kan het ontstoken weefsel hersteld worden tot zoals het was voor de ontsteking.

• Littekenvorming of fibrose: treedt op wanneer er weefsel onherstelbaar beschadigd is door ontsteking, of wanneer er een overmatige fibrine afzetting in de sereuze holten aanwezig is, die niet opgeruimd kan worden. Als gevolg hiervan groeit bindweefsel in de locatie van de ontsteking.

• Overgang naar een chronische ontsteking vindt plaats wanneer de acute ontsteking niet opgelost kan worden, omdat de weefselbeschadiging of de infectie niet kan worden verholpen, of omdat er iets mis gaat in het normale genezingsproces.

Rubor, calor, tumor, dolor en functieverlies zijn verschijnselen van ontsteking, die optreden door de ontstekingsreactie.

Chronische inflammatie

Chronische inflammatie is een langdurige ontstekingsreactie, waarbij weefselschade en weefselherstel tegelijk aanwezig zijn. Oorzaken van chronische ontstekingen zijn;

• Persisterende infecties door moeilijk te verwijderen micro-organismen.

• Overgevoeligheidsreacties: hieronder vallen auto-immuunziekten en allergieën.

• Langdurige blootstelling aan schadelijke stoffen: deze kunnen exogeen (zoals silica) of endogeen (zoals cholesterol) zijn van aard.

Morfologische kenmerken van chronische inflammatie

• Mononucleair infiltraat: zoals macrofagen, lymfocyten en plasmacellen.

• Weefselschade: door de langdurige ziekteverwekker of de ontstekingsreactie.

• Pogingen tot weefselherstel: bindweefselafzetting door angiogenese en fibrose.

De chronische ontsteking wordt bemiddeld door cytokines, geproduceerd door macrofagen en lymfocyten. Interactie tussen deze cellen kunnen de ontstekingsreactie verlengen en versterken. Een granulomateuze ontsteking is een soort chronische ontsteking, welke geïnduceerd wordt door T-cellen en macrofagen. Er worden granulomen gevormd als poging om een persisterend vreemd lichaam (zoals hechtingen) of een microbe (zoals mycobacterium tuberculosis) te verwijderen. Een granuloom is een afgebakende opeenhoping van macrofagen om bijvoorbeeld een hechting. Hierbij kunnen ook meerkernige reuscellen voorkomen (fusie van macrofagen).

Systemische effecten van ontsteking

De acute-fase respons is een verzamelnaam voor de verschillende, door cytokines geïnduceerde reacties op systemisch niveau, die optreden als gevolg van ontsteking. De cytokines die hierbij van belang zijn zijn TNF, IL-1 en IL-6. De mogelijke systemische effecten zijn:

• Koorts: cytokines TNF en IL-1 stimuleren de productie van prostaglandines in de hypothalamus, waardoor koorts wordt geïnduceerd.

• De productie van acute-fase eiwitten: de synthese van de eiwitten in de lever wordt gestimuleerd door cytokines (zoals IL-6).

• Leukocytose: cytokines stimuleren de productie van leukocyten uit precursoscellen in het beenmerg.

• Andere verschijnselen zijn een verhoogde hartslag en bloeddruk, rillingen, malaise.

• Bij ernstige bacteriële infecties, waarbij een grote hoeveelheid bacteriën en hun producten in het bloed aanwezig zijn, kan een septische shock optreden. Door zeer hoge hoeveelheden cytokines in het bloed treedt dan o.a. een verlaagde bloeddruk en een verhoogde ademhaling op.

Weefselherstel

Herstel van beschadigd weefsel kan op twee verschillende manieren optreden:

• regeneratie door proliferatie van niet-beschadigde cellen en maturatie van weefselstamcellen

• afzetting van bindweefsel: littekenvorming.

Regeneratie van het beschadigde weefsel

De cel proliferatie wordt gestimuleerd door groeifactoren en is afhankelijk van o.a. de ontwikkeling van stamcellen tot volwassen cellen. Het vermogen van een weefsel om uit zichzelf te herstellen, wordt deels bepaald door het intrinsieke vermogen van een weefsel om te prolifereren. Gebaseerd op deze criteria, worden drie verschillende soorten weefsels onderscheiden:

• Labile weefsels: hier vindt continue deling en vervanging van cellen plaats.

• Stabiele weefsels: in normale omstandigheden prolifereren de cellen van dit weefsel nauwelijks. Echter, na beschadiging zijn de cellen in staat te delen. Alleen de lever is in staat tot ongelimiteerde regeneratie. De regeneratie van de lever vindt plaats door proliferatie van overgebleven hepatocyten en repopulatie van progenitor cellen. Deze proliferatie wordt gestimuleerd door cytokines en groeifactoren, als reactie op verlies van weefsel en ontsteking.

• Permanente weefsels: cellen van dit weefsel zijn tot een eindstadium gedifferentieerd en prolifereren (bijna) niet. Voorbeelden zijn de hersenen en het hart.

Herstel door afzetting van bindweefsel

Wanneer het beschadigde weefsel niet in staat is tot proliferatie of wanneer de structuur beschadigd is, en geen regeneratie kan ondersteunen, vindt er herstel plaats door vervanging met bindweefsel. Deze littekenvorming wordt opgedeeld in drie stappen:

• Angiogenese,

• Vorming van granulatieweefsel

• Remodeling van bindweefsel

Angiogenese is het proces van de ontwikkeling van nieuwe bloedvaatjes uit bestaande vaten. Vorming van granulatieweefsel vindt plaats door de afzetting van bindweefsel en wordt opgedeeld in twee stappen:

• Migratie en proliferatie van fibroblasten op de locatie van de weefselschade.

• Afzetting van extracellulaire matrix eiwitten, zoals collageen, door de fibroblasten. TGF-beta is een belangrijke groeifactor die de fibroblasten aanzet tot het vormen van collageen.

De uitkomst van het herstelproces wordt beïnvloed door de balans tussen de synthese en degradatie van de collageeneiwitten. Dit wordt remodeling genoemd. Belangrijke factoren die weefselherstel positief of negatief beïnvloeden zijn infectie, diabetes, voeding, mechanische invloeden, slechte doorbloeding, vreemde lichamen, de locatie van de beschadiging, het type en de duur van de beschadiging.

Genezing van huidwonden

Eerste gradatie van herstel: de beschadiging beperkt zich tot het epitheel. Het belangrijkste herstelmechanisme is regeneratie van het epitheel. Wanneer de beschadiging groter en/of dieper is, bestaat het herstelproces uit regeneratie en littekenvorming. Dit is de tweede gradatie van herstel.

Afzetting van collageen is een belangrijk en normaal proces in wondgenezing. Een abnormale, overmatige afzetting van collageen, veroorzaakt door een persisterende stimulans (die aanzet tot collageenafzetting), wordt fibrose genoemd. Een voorbeeld van zo een stimulans is een chronische ontsteking. Fibrose van een orgaan kan een verlies van functie van het orgaan veroorzaken.

Afwijkingen in weefselherstel

In het weefselherstel kunnen verschillende complicaties voorkomen. Een wond kan scheuren, door een verhoogde druk op de wond. Een wond kan een ulcus vormen, wanneer de vascularisatie tijdens het weefselherstel niet toereikend genoeg is. Ook kunnen wonden op plekken waar geen gevoel is, een ulcus vormen (dit wordt vaak gezien bij diabeten). Een overmatige productie van bepaalde componenten in het herstelproces kunnen sterk vergrote littekens of keloïden veroorzaken. Overmatige vorming van granulatieweefsel van wonden kan ook problemen veroorzaken. Bij ernstige brandwonden treedt vaak een verergerde wondcontractie op, waarvan bewegingsbeperking in de ledematen het gevolg kan zijn. Men spreekt dan van een contractuur.

Pathologie: Wat houden hemostase, hemorragische aandoeningen en trombose in? - Chapter 4

Hemostase

Hemostase is het proces waarbij bloedstolling wordt gevormd op de plaats van vasculaire schade. Er zijn twee groepen aandoeningen. Bij hemorragische aandoeningen zijn de hemostatische mechanismen insufficiënt en daarbij treden excessieve bloedingen op. Bij tromboseaandoeningen worden ongewenste bloedproppen gevormd in de bloedvaten.

Bloedplaatjes hebben een cruciale rol in de hemostase door de primaire plug te vormen, die vasculaire defecten heelt en een oppervlakte presenteert voor geactiveerde coagulatie-factoren. Bloedplaatjes zijn afkomstig van megakaryoten uit het beenmerg. Ze bevatten twee typen granulen: α-granulen bevatten fibrinogeen, coagulatiefactor V en vWF en δ-granulen bevatten adenosine difosfaat (ADP), calcium, stikstofoxide (NO), serotonine en epinefrine.

Hemostase is een proces waarin bloedplaatjes, stollingsfactoren en het endotheel bij het gebied van de vasculaire schade samen een bloedstolsel kunnen vormen, om verdere bloedingen te voorkomen. Onmiddellijk na het oplopen van schade zal er arteriële vasoconstrictie optreden, waardoor de bloedstroom wordt gereduceerd.

Vervolgens wordt dit overgenomen door de bloedplaatjes en coagulatiefactoren, die samen een bloedplaatjes plug vormen. Dit proces wordt de primaire hemostase genoemd. Door de beschadiging in het endotheel komen de subendotheliale von Willebrand factor (vWF) en collageen bloot te liggen, waardoor de bloedplaatjes geactiveerd worden, gevolgd door een proces van adhesie en aggregatie. Tijdens de adhesie vormt vWF als het ware een brug tussen de bloedplaatje oppervlakte glycogeen receptor Ib (GpIb) en het collageen. Na adhesie veranderen de bloedplaatjes van vorm, zodat het glycoproteïne IIb/IIIa een verhoogde affiniteit krijgt voor fibrinogeen. Vervolgens laten de granulen hun inhoud vrij. Calcium bindt aan de fosfolipidelaag, wat de assemblatie van coagulatiefactoren mogelijk maakt. ADP, NO en trombine activeren de bloedplaatjes, die weer prostaglandine produceren. Dit activeert de bloedplaatjes aggregatie.

De bloedplaatjes plug is niet sterk genoeg en daarom wordt er nog een afzetlaag van fibrine gevormd, de secundaire hemostase. Bij beschadiging komt weefselfactor (TF) vrij, die vervolgens coagulatiefactor VII kan activeren, die een cascade van reacties op gang zet, leidend tot de aanmaak van trombine. Elke stap heeft een enzym (geactiveerd coagulatie-factor), een substraat (inactief coagulatiefactor) en een cofactor (katalysator) nodig. De assemblatie van reactiecomplexen zijn afhankelijk van de negatief geladen fosfolipide oppervlakte, calcium en vitamine K. In de laatste stap kan trombine oplosbaar fibrinogeen omzetten tot onoplosbaar fibrine. Vervolgens wordt tijdens de aggregatie een heel netwerk van fibrinevezels gemaakt, die zelf ook weer bloedplaatjes activeert.

Er zijn ook contraregulerende mechanismen die de stolling stabiliseren, limiteren tot de plaats van beschadiging en mogelijk het stolsel afbreken en het weefsel herstellen. Een harde bloedstroom kan coagulatiefactoren wegspoelen, die vervolgens door de lever worden opgeruimd. Ook zullen negatief geladen fosfolipiden helpen bij de opruiming. Enzymatische activiteit van plasmine reguleert de afbraak van fibrine tot fibrinogeen, ofwel de fibrinolyse. Na de fibrinolyse blijven er nog D-dimeren rond circuleren, wat vaak als marker wordt gebruikt. Plasminogeen wordt door weefsel plasminogeen activator (t-PA) uit het endotheel omgezet tot plasmine. Plasmine wordt weer gereguleerd door α₂-plasmine remmer.

Het endotheel bevat ook andere anticoagulante factoren. Trombomoduline en endotheliale eiwit C receptor binden trombine en eiwit C, wat leidt tot een eiwit C/ eiwit S complex op het endotheliale celoppervlak, waardoor trombine zijn coagulatiefunctie verliest en factor Va en VIIIa worden geremd. Heparine-achtige moleculen binden trombine, waaardoor de factoren IXa, Xa, XIa en XIIa worden geremd. Weefsel factor pathway remmer (TFPI), zoals eiwit C, bindt en remt weefsel factor VIIa complexen.

Er zijn verschillende medicijnen die kunnen inwerken op het proces van de hemostase. Aspirine remt de aggregatie en veroorzaakt een mild bloedingsdefect door het remmen van cyclo-oxygenase, die helpt bij de aanmaak van tromboxaan A₂ (TxA₂). Tromboxaan is een prostaglandine die aggregatie juist bevordert.

Gebaseerd op analyses in klinische laboratoria zijn de coagulatie cascaden verdeeld in extrinsieke en intrinsieke routes. In een protrombine tijd (PT) analyse worden TF, fosfolipiden en calcium aan plasma toegevoegd, waarbij de tijd tot aan fibrinestolling wordt gemeten. Deze PT analyse stelde de functie van de eiwitten van de extrinsieke route vast, waaronder coagulatiefactor VII, X, C, II en fibrinogeen. Bij een partiële tromboplastine tijd (PTT) analyse worden ook nog negatieve deeltjes aan het plasma toegevoegd. Hieruit werd de functie van intrinsieke route eiwitten bekend, waaronder factor XII, XI, IX, VIII, X, V, II en fibrinogeen.

Deficiënties met de factoren V, VII, VIII, IX en X leiden tot hemorragische aandoeningen. Protrombinedeficiëntie is niet levensvatbaar. Factor XII deficiëntie leidt niet tot bloedingen en de precieze oorzaak daarvan wordt nog onderzocht. Factor XI deficiëntie leidt tot milde bloedingen.

Trombine is de belangrijkste coagulatiefactor, door de enzymatische activiteiten controleert het diverse aspecten van hemostase en koppelt het stolling aan inflammatie en herstel. Trombine’s meest belangrijke activiteit is de conversie van fibrinogeen tot fibrine. Trombine is ook een inductor voor bloedplaatjes activatie en aggregatie, doordat het ook protease-geactiveerde receptoren (PAR’s) kan activeren. Door de activatie van PAR’s worden proinflammatoire effecten opgewekt, leidend tot herstel en angiogenese. Trombine kan ook veranderen van een procoagulant naar een anticoagulant, om de stolling te reguleren en te limiteren tot de plaats van de vasculaire schade.

Hemorragische aandoeningen

Hemorragische aandoeningen gaan gepaard met abnormale bloedingen, veroorzaakt door primaire of secundaire hemostase defecten in de bloedvaten, bloedplaatjes of coagulatie-factoren. Defecten in de primaire hemostase (bloedplaatjes en von Willebrand defecten) presenteren zich meestal met kleine bloedingen in de huid of mucosale membranen in de vorm van petechiën (puntbloedinkjes) of grotere purpura. Mucosale bloedingen kunnen ook optreden in de vorm van neusbloedingen, gastro-intestinale bloedingen of een excessieve menstruatie. Trombocytopenie, een tekort aan bloedplaatjes, kan fataal zijn. Defecten in de secundaire hemostase (coagulatiefactor defecten) presenteren zich met bloedingen in een spier of gewricht (hemartrose). Hemartrose is karakteristiek voor hemofilie. Kleine bloedvat defecten presenteren zich vaak als purpura of ecchymose (oppervlakkige bloeding). Soms ontstaat er ook een voelbare massa bloed, een hematoom.

De klinische significatie van bloeding hangt af van het bloedvolume, de locatie en snelheid van optreden. Chronisch of terugkerende externe bloedverlies kunnen leiden tot een ijzer deficiënte anemie.

Trombose

Trombose kan worden veroorzaakt door primaire afwijkingen, waaronder endothele schade, stase of turbulente bloedstroom en hypercoagulatie van het bloed. Endothele schade leidt tot activatie van bloedplaatjes door blootstelling van vWF en weefselfactor, wat de formatie van een trombus in het hart en de arteriële circulatie mogelijk maakt. Dit kan geïnduceerd worden door ontsteking, infectie, hypercholesterolemie, homocysteïnemie en toxinen van sigaretten. Deze factoren kunnen procoagulante veranderingen, bijvoorbeeld downregulatie van trombomoduline, en antifibrinolytische effecten, zoals activatie van plasminogeen activator remmers (PAI’s), tot stand brengen.

Stase en turbulentie kunnen bijdragen aan de formatie van een trombus. Ze promoten endotheliale activatie, verbeteren procoagulante activiteit en leukocyt adhesie, onderbreken laminaire flow en voorkomen wegspoeling van coagulatiefactoren. Zwerende atherosclerotische plaques stellen vWF en weefselfactor bloot en veroorzaken turbulentie. Aorta en arteriële dilataties, ofwel aneurysma’s, en hyperviscositeit leiden tot locale stase. Sikkelcel anemie geeft ook een aanleg voor trombose ontwikkeling.

Hypercoaguliteit, of wel trombofilie, is een predisponerende aandoening met veneuze trombose. Dit kan primair genetisch zijn, waarbij er meestal een mutatie in het factor V Leiden gen (eiwit C inactivatie) of protrombine gen (overproductie van protrombine) zit. Ook kan het homocysteïne gehalte verhoogd zijn of kunnen er deficiënties van anticoagulante factoren optreden. Erfelijke hypercoagulatie oorzaken moeten overwegen worden in trombose-patiënten jonger dan 50 jaar. De oorzaak kan ook secondair zijn, door verworven risicofactoren. Een hypo-oestrogene status door gebruik van orale anticonceptiva of zwangerschap verhoogd coagulatiefactor-synthese door de lever en vermindert anticoagulantia. Het mechanisme van roken en obesitas is nog onbekend.

Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) syndroom kan optreden na overbehandeling met heparine-achtige moleculen. Antifosfolipide antilichaam syndroom (lupus anticoagulante syndroom) kan zich uiten in trombose, miskramen, hartklepvegetaties, trombocytopenie, pulmonale embolie en hypertensie, beroertes, darminfarcten en renale microangiopathie. Het precieze mechanisme van deze ziekte is nog onbekend. Behandeling bestaat uit anticoagulatia en immunosuppressiva.

Als patiënten een eerste trombose overleven, ondergaan de trombi in de daaropvolgende dagen tot weken een combinatie van de vier gebeurtenissen:

• Propagatie: trombi verzamelen nog meer bloedplaatjes en fibrine

• Embolisatie: trombi komen los en transporteren zich door de vaten

• Dissolutie: door fibrinolyse kunnen jonge trombi oplossen

• Organisatie en recalanisatie: oudere trombi worden georganiseerd door ingroei van endothele cellen, gladde spiercellen en fibroblasten. Een trombus wordt dan verkleind.

Trombi worden van klinisch belang wanneer ze een obstructie veroorzaken in arteriën of venen of wanneer ze leiden tot een embolie. Veneuze trombose (phlebotrombose) presenteert zich vaak met een pijnlijke opstopping, zwelling en distale oedeem. Diepe veneuze trombose (DVT) treedt op in een vene in het been. Daarbij dient uitgekeken te worden voor een pulmonale embolie, waarbij de bloedprop in de pulmonale arterie komt. Arteriële en cardiale trombosen resulteren vaak in infarcten, bijvoorbeeld een myocardinfarct (MI). Diffuse intravasculaire coagulatie (DIC) is een complicatie waarbij trombine continue wordt geactiveerd, wat leidt tot trombosevorming in de microcirculatie.

3. hemodynamische aandoeningen, trombose en shock

De gezondheid van cellen en weefsels hangt af van de zuurstofsaturatie van het circulerende bloed en een normale volumehomeostase. Deze homeostase kan behaald worden wanneer er sprake is van ongeschonden vaatwanden, normale intravasculaire druk en osmolariteit en aanwezigheid van bloed bij schade.

Oedeem

Oedeem staat voor een verhoogd vloeistofniveau in de interstitiële ruimtes in weefsels. Anastacia is een ernstige vorm van oedeem waarbij er sprake is van een subcutane (onder de huid) weefselzwelling. Er zijn verschillende oorzaken voor het optreden van oedeem:

Verhoogde hydrostatische druk

Lokale verhogingen in de intravasculaire druk kunnen ontstaan door een verzwakte veneuze terugvloed. Verhogingen ontstaan in het algemeen door congestief hartfalen, waarbij de rechter ventrikel functie aangetast kan zijn. Congestief hartfalen is een cardiale aandoening waarbij het hart niet in staat is om genoeg bloed uit te pompen. Hierdoor wordt het volume in de disfunctionele kamer van het hart groter. Door de verhoogde druk kan bloed niet goed meer het hart in en zal er minder veneuze terugvloed naar het hart mogelijk zijn. Hierdoor kan ook een verlaagde cardiac output ontstaan. De verlaagde cardiac output kan weer zorgen voor een verlaagde nierperfusie. Om oedeem hierbij tegen te gaan, zal er een grotere cardiac output aanwezig moeten zijn of een verhoogde nierperfusie. Indien de nierperfusie erg verlaagd is, wordt het RAAS-systeem geactiveerd, zodat natrium en waterretentie plaats zal vinden. Dit zorgt echter voor een groter bloedvolume in het lichaam, terwijl het hart niet goed meer kan pompen. Als het hartfalen blijft bestaan en de cardiac output niet omhoog zal gaan, zal er oedeem ontstaan of zal het bestaande oedeem erger worden, doordat het overtollige water in de venen nergens anders naartoe kan gaan.

Verlaagde osmotische druk in het plasma

De osmotische druk in het intravasculaire colloïd wordt op een normaal niveau gehouden door albumine. Wanneer albumine niet goed wordt gesynthetiseerd of niet meer in de circulatie voorkomt, zal er een verlaagde osmotische druk zijn. Dit leidt ertoe dat vloeistof naar de interstitiële weefsels verplaatst. Albumineverlaging kan ontstaan door nefrotisch syndroom, waarbij de capillaire wanden van de glomeruli lekken bevatten. Dit kan ook voorkomen door ondervoeding (kwashiorkor) en leverfunctiestoornissen.

Lymfatische obstructie

Normaal gesproken wordt overtollig water via het lymfesysteem meegenomen naar andere delen van het lichaam, maar wanneer er sprake is van een obstructie of een ontsteking kan dit niet. Er zal dan oedeem ontstaan. Dit oedeem is non-pitting en vaak unilateraal.

Natrium en water retentie

Een verhoogd zoutgehalte kan zorgen voor een verhoogde hydrostatische druk door de expansie van het intravasculaire volume en een verlaagde vasculaire osmotische druk. Dit kan het geval zijn bij natriumretentie bij nierinsufficiëntie.

Inflammatie/ontsteking

Bij deze vorm is er sprake van een verhoogde vasculaire permeabiliteit waardoor er gemakkelijk water van de ene kant naar de andere kant kan gaan. Daarnaast gaan ook veel ontstekingscellen naar de ontsteking toe: die trekken vocht aan en zorgen ook voor zwelling. Hiernaast kan oedeem nog onderscheiden worden in verschillende categorieën:
Subcutaan oedeem: bij gebieden met een hoge hydrostatische druk.

Zwaartekracht afhankelijk oedeem: zwaartekracht-afhankelijke distributie. Vaak bij hartfalen en nierdisfunctie (tast grote delen van lichaam aan).
Pulmonair oedeem: hierbij zijn er problemen met het linkerventrikel (forward-failure), waardoor er stase van bloed optreedt in de pulmonaire circulatie. Dit leidt tot pulmonair oedeem. Deze vorm kan ook voorkomen bij nierfalen, luchtweginfecties en allergische reacties.
Hersenoedeem: hierbij zwellen de hersenen op, leidend tot smalle sulci en opeengepakte gyri. Het kan ontstaan door trauma, obstructie of encefalitis.

Hyperemie en stuwing

Beide begrippen staan voor een lokaal verhoogd bloedvolume in een bepaald weefsel. Hyperemie is een actief proces: door dilatatie van arteriolen ontstaat er een grotere bloedtoevoer. Het weefsel bij deze arteriolen is roder dan normaal door de grotere bloedtoevoer. Stuwing hiertegen is een passief proces dat plaatsvindt door een verzwakte veneuze terugvloed naar het hart. Dit kan door een obstructie veroorzaakt worden. Deze weefsels bevatten een blauw-rode kleur doordat er een opstapeling ontstaat van zuurstofarm hemoglobine. Hierbij is er sprake van een verlaagde outflow.
Vaak komen stuwing en oedeem tegelijkertijd voor. Wanneer stuwing langdurig voorkomt, kan er een chronisch zuurstofgebrek (hypoxie) ontstaan, waardoor de cellen/weefsels zullen degenereren en eventueel dood zullen gaan.

Er zijn verschillende vormen van stuwing:

1. Acute pulmonaire stuwing: hierbij zitten de alveolaire capillairen vol met bloed, waarbij er alveolair oedeem kan ontstaan in de septa.

2. Chronische pulmonaire stuwing: alveolaire capillairen lopen vol met bloed, waarbij de septa verdikken en een toegenomen hoeveelheid bindweefsel bevatten. Hiernaast kunnen de ruimtes tussen de alveoli een grote hoeveelheid aan macrofagen bevatten.

3. Acute hepatische stuwing: hierbij raken de centrale vene en de sinusoïden gezwollen, waardoor er centrale degeneratie kan plaatsvinden van de hepatocyten.

4. Chronische passieve stuwing: hierbij worden de leverkwabben roodbruin.

Hemorrhage/bloeding

Hierbij treedt het bloed buiten de vaten naar de extravasculaire ruimte. Het kan extern of binnen een bepaald weefsel plaatsvinden. Van het hematoom, ofwel de blauwe plek, bestaan verschillende vormen:

• 1-2 mm bloedingen: in de huid en muceuze membranen worden deze petechiën genoemd. Ze worden geassocieerd met een lokaal verhoogde intravasculaire druk of stollingsfactorproblemen.

• 3-5 mm bloedingen: purpura. Geassocieerd met dezelfde problemen als hierboven en daarnaast trauma of vasculaire inflammatie.

• 1-2 cm bloedingen: deze subcutane hematomen worden ecchymoses genoemd. De erytrocyten in de bloeding worden gefagocyteerd en omgezet tot macrofagen. Het hemoglobine (rood/blauw) wordt omgezet tot bilirubine (blauw/groen, wat wordt omgezet tot hemosiderine (goud/bruin). Kleuren stellen de veranderingen voor van het hematoom.

Grotere accumulaties van bloeding een van de lichaamsholtes worden hem(at)othorax, hemopericardium, hemoperitoneum en hemarthrosis genoemd. Hierbij is een hele grote afbraak van rode bloedcellen en een verhoogd bilirubinegehalte. Wanneer de bloedingen erger worden, kan dit zorgen voor een hypovolemische shock.

Embolie

Een embolus is een vrije, intravasculaire, vaste, vloeistof of gasvormige massa dat door het bloed wordt getransporteerd van zijn oorspronkelijke plaats. Bijna 99% van de embolieën bevat een deel van een bloedprop (trombus). Ze kunnen zorgen voor gedeeltelijke of gehele vasculaire occlusie. Er zijn verschillende vormen te onderscheiden:

Longembolie

Bij 95% van de patiënten komt de veneuze embolus van een bloedprop uit een diepliggende vene boven de knie. De grootte van de embolus bepaalt waar deze uiteindelijk vast komt te zitten. Patiënten die een longembolie hebben gehad, hebben vaak een groot risico op het krijgen van meerdere embolieën. Over het algemeen doen de meeste embolieën geen kwaad omdat ze klein zijn (60-80%). Deze kunnen zich zo opstapelen dat er een fibreus web ontstaat. Wanneer meer dan 60% van de pulmonaire circulatie verstopt is, kan cor pulmonale of een plotseling dood voorkomen. Het kan ook een infarct veroorzaken. Dit komt voornamelijk voor bij een embolieën in kleine eind-arteriolaire pulmonale vertakkingen. Wanneer er veel over een bepaalde tijd aanwezig zijn, kan dit zorgen voor pulmonaire hypertensie, waardoor problemen in het rechterventrikel kunnen ontstaan.

Systemische trombo-embolieën

Bij deze vorm wordt er gewezen op de embolieën in de arteriële circulatie. 80% van deze embolieën komt van een trombus die vast zit/zat aan een deel van het endocardium. Een klein deel van deze embolieën komt uit de venen, maar komen uiteindelijk in de arteriële circulatie uit via interventriculaire defecten. Deze embolieën worden paradoxale embolieën genoemd. Deze embolieën kunnen zich over een groter deel verspreiden, maar hun voorkeur gaat voornamelijk naar de onderste extremiteit en de hersenen. Arteriële embolisatie kan zorgen voor een infarct van de aangetaste weefsels. Hiernaast kunnen de embolieën verschillen van samenstelling:

Vetembolie

Vet- en mergembolie treden allebei op bij 90% van de individuen die ernstige beschadigingen aan het skelet hebben opgelopen, maar bij minder dan 10% worden er klinische bevindingen gedaan. Het vet embolie syndroom wordt gekarakteriseerd door pulmonaire insufficiëntie, anemie en een trombocytopenie (te kort aan bloedplaatjes). De symptomen verschijnen 1-3 dagen na de opgelopen schade waarbij men last kan krijgen van dyspneu, tachypnoe en tachycardie.

Luchtembolie

Hierbij zorgen gasbellen voor een obstructie. Een klinisch effect wordt bereikt bij meer dan 100mL lucht. De bellen kunnen samenvoegen tot een schuimige massa die groot genoeg is om grote bloedvaten te versperren. Wanneer lucht bij een hoge druk ingeademd wordt, zal een grote hoeveelheid worden opgelost in het bloed en de weefsels. Wanneer een duiker dan te snel omhoog gaat, zal het stikstof in de weefsels expanderen en als een bubbel in het bloed komen.
In de longen kunnen gasbubbels voor oedeem en bloedingen zorgen, die op hun beurt kunnen leiden tot respiratoire insufficiëntie.

Embolie in het vruchtwater

Dit is een ernstige, maar niet vaak voorkomende complicatie bij een bevalling. Het begin wordt gekarakteriseerd door een plotseling ernstige dyspneu en hypotensieve shock, gevolgd door epileptische aanvallen en een coma. Wanneer een patiënt het begin overleeft, zal pulmonair oedeem ontstaan. Het ontstaat doordat vruchtwater in de circulatie van de moeder komt door een scheur in het membraan van de placenta en in de baarmoederaderen.

Infarct

Een infarct is de term voor het afsterven van weefsel, wat optreedt als gevolg van zuurstofgebrek door een ontoereikende bloedvoorziening (ischemie). Bijna 99% wordt veroorzaakt door een trombose of door een embolie en door een arteriële occlusie. Een infarct kan ook door andere gebeurtenissen ontstaan, zoals vasculaire compressie door een tumor, vasculaire compressie door oedeem of een traumatische scheur in een bloedvat. Hoewel veneuze trombose voor een infarct kan zorgen, zorgt het over het algemeen voor een veneuze obstructie en stuwing. Infarcten die door veneuze trombose ontstaan komen over het algemeen voor bij organen met één enkel veneus uitvoerend kanaal.

Een infarct wordt geclassificeerd op basis van kleur en de aanwezigheid van een infectie door micro-organismen:

Rood infarct

• Bij veneuze afsluiting
• Bij losse weefsels, zoals de longen, waarbij bloed kan verzamelen in het geïnfarceerde gedeelte.
• In weefsels met een dubbele bloedtoevoer, zoals de longen en de dunne darm, waarbij bloed van de onbeschadigde bloedvaten naar het necrotische gedeelte kan gaan (dit is niet voldoende om de schade/ischemie ongedaan te maken).
• In weefsels waar eerder obstructie heeft plaats gevonden door een slechte veneuze afvloed.
• Wanneer de bloedstroom weer wordt hervat in een gedeelte waar een arteriële afsluiting heeft gezeten.

Wit infarct

• Dit ontstaat bij arteriële afsluiting van een massief orgaan, zoals het hart, de nier en de milt. De samenstelling van het weefsel beperkt de hoeveelheid bloeding die kan ontstaan.

Septisch infarct

• Deze treden op wanneer een ziek deel van een hartklep een embolie veroorzaakt of als micro-organismen zorgen voor een abcesachtige ontsteking.

Er zijn verschillende factoren die het beloop van een infarct kunnen beïnvloeden, waaronder:

• De vasculaire voorziening: Wanneer een bepaald orgaan geen dubbele voorziening bevat als de lever en de longen, kan dit ervoor zorgen dat een obstructie al snel zal leiden tot een infarct. Dit is het geval bij de nieren en milt (end-arterial circulation).

• De snelheid waarmee de occlusie zich ontwikkelt: Wanneer de ontwikkeling langzaam verloopt, kunnen er natuurlijke by-passes (collaterale circulatie) gevormd worden.

• Gevoeligheid voor hypoxie

• Zuurstofinhoud van het bloed: De partiële druk van zuurstof in het bloed bepaalt ook het resultaat van een vasculaire occlusie.

• Shock: Shock wordt gekenmerkt door systemische hypoperfusie (verminderde bloedtoevoer naar een orgaan): het kan veroorzaakt worden door verlaagde cardiale output of door verminderd circulerend bloed volume. Het resultaat hiervan is hypotensie, verminderde perfusie (aanvoer van voedingsstofrijk bloed) en cellulaire hypoxie (te lage zuurstoftoevoer). De resultaten van shock zijn reversibel zolang de shock niet te lang duurt. Als de shock langere tijd plaatsvindt, is de schade irreversibel.

Typen shock

• Cardiogeen
• Hypovolemisch
• Septisch
• Neurogeen
• Anafylactisch

Klinische voorbeelden

• myocard infarct
• aritmie
• harttamponnade
• pulmonaire embolie
• ventriculaire ruptuur
• bloeding
• vochtverlies (overgeven, diarree, brandwonden, trauma)
• overweldigende infectie
• endotoxische shock
• gram-positieve septicemie
• schimmelsepsis
• superantigenen (toxische shock syndroom)
• anesthetisch ongeluk
• ruggenmerg schade
• systemische vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit
• principiële mechanismen

Het falen van de myocardpomp dat resulteert in intrinsieke myocardschade, extrinsieke druk of obstructie van bloedvaten die het bloed weg vervoeren

Inadequaat bloed of plasma volume

Perifere vasodilatatie; endotheel acticatie/schade; verspreidde intravasculaire stolling; acticatie van cytokine cascades.
Verlies van vasculaire toon en perifeer lekken van bloed veroorzaakt door een IgE hypersensibiliteit

Pathologie van septische schok

Septische shock is het resultaat van de reactie van het aangeboren immuunsysteem op een pathogeen in het bloed of een andere specifieke locatie.
De meeste septische shocks zijn endotoxische shocks. Endotoxinen zijn bacterie-wand-lipopolysachariden (LPS) die bestaan uit een toxische vetzuurkern, gelijk aan alle gramnegatieve bacteriën, en een polysacharidecoat.

Vrije LPS bindt aan het circulerend LPS binding proteïne. Deze koppeling bindt aan de receptoren CD14 van monocyten, macrofagen en neutrofielen.
Binding aan CD14 zorgt voor intracellulaire signalering door middel van toll like receptorproteïne 4 (TLR4). Dit activeert vervolgens de cytokinen IL1 en TNF. Deze cytokinen hebben invloed op het endotheel en zorgen voor een verminderde productie van stollingsfactoren.
TLR-gemedieerde activatie prikkelt het immuunsysteem, maar de effecten op LPS kunnen leiden tot een fatale shock.

Bij ernstige infecties kan deze activatie van cytokinen leiden tot koorts en een verhoogde productie van neutrofielen. Bij nog hogere LPS in het bloed treedt het septische shock syndroom op. Dezelfde cytokinen en mediatoren treden op en zorgen voor:

1. Systemische vasodilatatie (hypotensie)
2. Verminderde myocardcontractiliteit
3. Wijdverspreide endotheelschade en activatie die zorgt voor systemische leukocytadhesie en schade van alveolaire capillairen in de long
4. Activatie van het bloedstollingsysteem, dat uiteindelijk leidt tot verspreide intravasculaire stolling (DIC = disseminated intravascular coagulation)

DIC leidt tot multi-orgaan systeem falen: dit brengt schade aan de lever, nieren en centraal zenuwstelsel. Als de oorzaak van de sepsis dan niet snel wordt aangepakt, overlijdt de patiënt.

Superantigenen kunnen ook een syndroom veroorzaken dat gelijk is aan het septische shocksyndroom. Superantigenen zijn polyklonale T-lymfocytactivators die systemische inflammatoire cytokinecascades aanzetten. Deze cascades zijn gelijk aan de cascades die aangezet als reactie op LPS.

Stadia van shock

Non-progressieve stadium: de compensatoire mechanismen worden geactiveerd zodat de organen nog van zuurstof worden voorzien.
Verschillende neuro-humorale mechanismen helpen om de cardiac output en bloeddruk op peil te houden. Gevolg: tachycardie (verhoogde hartslag) perifere vasoconstrictie en renale concentratie van vloeistof.

Een progressief stadium: weefsel-hypoperfusie (er stroomt geen bloed meer naar de weefsels) en verslechtering van het evenwicht van circulatie en metabolisme
Intracellulaire aerobe respiratie wordt vervangen door anaerobe glycolyse, waardoor er melkzuuracidose optreedt. Dit verlaagt de weefsel pH verandert de vasomotore respons.
Een irreversibel stadium: dit begint nadat er weefselschade is opgetreden die zo ernstig is dat zelfs als de hemodynamische defecten worden hersteld, overleven onmogelijk is.
Wijdverspreide celschade wordt weergegeven door lysosomale enzym lekkage. De myocardfunctie verslechtert gedeeltelijk door de NO-synthese.

In hypovolemische en cardiogene shock: hypotensie, d.w.z. een zwakke, snelle pols, tachypneu (verhoogde ademhalingsfrequentie) en een klamme, cyanotische huid
In septische shock: warme huid, urineverlies, elektrolyten disbalans.

Hemostase/Bloedstolling

In geval van schade gebeuren de volgende dingen:

• Korte arteriële vasoconstrictie als een reflex van neurogene mechanismes, die versterkt wordt door de secretie van lokale factoren als endotheline.

• Bloedplaatjes binden zich aan de subendothele extracellulaire matrix (middels de Von-Willebrand factor) en worden hiernaast ook geactiveerd. Deze activatie zorgt voor vormverandering en het vrijlaten van secretoire granula.

• Primaire hemostase: de uitgescheiden producten werven in een paar minuten meerdere bloedplaatjes (accumulatie) zodat er een hemostatische prop ontstaat.

• Secundaire hemostase: weefselfactor (tromboplastine) zorgt samen met factor VII voor de generatie van trombine die fibrinogeen omzet tot fibrine waardoor een fibrinenetwerk kan ontstaan. Trombine zorgt ook voor verdere productie van bloedplaatjes en uitscheiding van granula .

• Gepolymeriseerde fibrine en aggregatie van bloedplaatjes zorgt voor een gehele afsluiting. Met behulp van mechanismes met een tegengestelde werking wordt de hemostatische prop geëlimineerd.

Antitrombotische eenheden: onder normale omstandigheden zorgt het endotheel ervoor dat er een normale bloedstroom mogelijk is, door ook de blokkade van trombocytenadhesie en -aggregatie. Het endotheel blokkeert dan de stollingscascade en ruimt kleine bloedpropjes actief op.

Anti-trombocyteneffect: een normaal endotheel zorgt ervoor dat bloedplaatjes en stollingsfactoren zich niet aan het trombofiele subendotheel (extracellulaire matrix) kunnen binden. Wanneer bloedplaatjes geactiveerd zijn, zal het onbeschadigde endotheel prostacycline (PGI2) en NO uitscheiden. Dit zijn vasodilatoren en deze werken de trombocytenaggregatie tegen. Daarnaast bevatten endotheelcellen adenosine difosfatase, dat ADP afbreekt en daarmee bijdraagt aan de inhibitie van de bloedplaatjes.

Anti-stollingseffect: membraangeassocieerde heparine-achtigemoleculen hebben samen met trombomoduline (een specifieke trombinereceptor) een effect op de antistolling. Het membraan geassocieerde heparineachtige molecuul heeft indirect effect. Het zijn cofactoren, die een interactie aangaan met antitrombine III, waardoor trombine, factor Xa en verschillende andere stollingsfactoren (later besproken) geïnactiveerd worden. Thombomoduline reageert ook indirect. Door een binding aan te gaan met trombine kan het ervoor zorgen dat trombine van procoagulante factor omgezet wordt tot een anticoagulante zodat het anticoagulante proteïne C wordt gevormd. Geactiveerd proteïne C zorgt voor inhibitie van de stollingsfactoren Va en VIIIa.

Fibrinolytische effecten: de endotheelcellen produceren weefsel-type plasminogeen activator (tissue-type plasminogen activator, t-PA), die de fibrinolyse promoten.

Protrombotische eenheden

Pro-coagulant effect: door de endotheelcellen wordt tissue factor uitgescheiden. Dit stimuleert de stollingscascade. Als factor IXa en Xa worden gebonden door het endotheel, wordt het effect van deze stollingsfactoren versterkt.

Antifibrinolytisch effect: er worden door het endotheel stoffen afgegeven die de plasminogeen activatoren remmen. Dit zijn de inhibitors of plasminogen activators (PAI’s), die de fibrinolyse remmen.

Bloedplaatjes

Wanneer deze niet geactiveerd zijn, zijn het membraangebonden dunne schijven, die verscheidene glycoproteïne receptoren bevatten.

De bloedplaatjes bevatten twee typen granula:

1. Alfa-granula: Deze bevatten P-selectine moleculen , die zorgen voor adhesie en productie van fibrinogeen, fibrinectine, factoren V en VIII en TGF-alfa (transforming growth factor alfa).
2. Delta-granula: bevatten ADP en ATP, Ca2+, histamine, serotonine en epinephrine.

Om in contact te komen met de eiwitten van het subendotheel moeten de bloedplaatjes 3 reacties ondergaan:

• Adhesie en vormverandering: binding met Von-Willebrand factor (vWF) is van belang omdat daarmee de trekkende kracht van de bloedstroom overwonnen kan worden ook al kunnen bloedplaatjes zich gelijk binden aan het collageen.

• Secretie: na adhesie vindt secretie plaats van de granula. Het vrijlaten van delta granuli is zeker belangrijk voor de stollingscascade (Ca2+) en voor de aggregatie van bloedplaatjes met ADP als een mediator.

• Aggregatie: Bij de accumulatie van bloedplaatjes is thromboxane A2 (TXA2) van belang. Dit zorgt voor een belangrijke stimulus. De primaire hemostatische prop wordt ontwikkeld door een autokatalytisch proces dat door ADP en TXA2 wordt beïnvloed. Een irreversibele prop ontstaat na activatie van de stollingscascade. Dit komt doordat trombine aan een oppervlakte receptor van de bloedplaatjes bindt, waardoor er steeds meer accumulatie zal plaatsvinden.

Wanneer ADP aan zijn receptor wordt gebonden zorgt dit voor een verandering van de glycoproteïne IIb-IIIa receptoren(oppervlakte receptoren) waardoor fibrinogeen eraan gebonden kan worden. Fibrinogeen zorgt namelijk voor het samenvoegen van bloedplaatjes en het vormen van grote accumulaties.

Stollingscascade

Deze cascade is het derde component van het hemostatische proces. De cascade is een uitgebreide serie van enzymatische omzettingen. Trombine is het belangrijkste enzym in het stollingsproces. Deze zorgt er namelijk voor dat het oplosbare plasma-eiwit fibrinogeen in fibrine kan worden omgezet. De fibrinemonomeren polymeriseren tot een onoplosbare gel waar bloedplaatjes aan kunnen plakken en voor een secundaire hemostatische prop kunnen zorgen.

Elke reactie in het stollingsproces resulteert uit een assemble van een complex dat uit een enzym, substraat en cofactor bestaat. Het bloedcoagulatieschema bestaat uit een intrinsieke, extrinsieke en gemeenschappelijke pathway met als hoofdpunt factor X. De extrinsieke weg heeft een exogene trigger nodig. De intrinsieke heeft alleen factor XII (Hageman factor) nodig voor een trombogeen oppervlak. De extrinsieke weg is de belangrijkste weg van de twee, die na weefselschade wordt geactiveerd door factor III, tromboplastine.

Er zijn twee standaardmetingen voor de verschillende wegen:

1. PT: protrombine tijd – hierbij wordt gekeken naar de activiteit van de eiwitten in de extrinsieke weg. De eenheid hierbij is international normalised ratio (INR).

2. PPT: partiële tromboplastine tijd – hierbij wordt er gekeken naar de activiteit van de eiwitten in de intrinsieke weg. De eenheid hierbij is seconden (sec).

Wanneer het stollingsproces is geactiveerd, moet het ervoor zorgen dat het aan de kant van de schade plaatsvindt zodat er niet teveel stolling plaats zal vinden. De controle over de stolling vindt plaats via 3 categorieën van natuurlijke antistolling:

• Antitrombines: deze inhiberen de activiteit van trombine en andere serine proteases, factoren IXa, Xa, XIa en XIIa.

• Proteïnen C en S zijn twee vitamine K-afhankelijke eiwitten die de cofactoren Va en VIIIa inactiveren. Proteïne C wordt normaal door trombomoduline geactiveerd met proteïne S als profactor voor activatie van proteïne C.

• TFPI: een eiwit dat door het endotheel wordt uitgescheiden. Het inactiveert factor Xa.

Trombose

Er zijn 3 primaire mechanismen die propvorming kunnen beïnvloeden, de zogenaamde Virchow’s trias:

1. Endotheelschade

In het hart en de arteriële circulatie is dit één van de oorzaken voor trombusvorming omdat de snelle bloedstroom normaliter ervoor zorgt dat er geen adhesie kan plaatsvinden van bloedplaatjes. Wanneer endotheelschade tot blootstelling van het subendotheel leidt, kan dit ertoe leiden dat bloedplaatjes zich eraan gaan hechten, een weefselfactor vrij komt en er een lokale depletie zal ontstaan van plasminogeenactivatoren.

2. Afwisseling in normale bloedstroom

Turbulentie kan zorgen voor arteriële en cardiale trombose door het veroorzaken van endotheelschade of disfunctie. Hiernaast kan dit veroorzaakt worden door stase. Dit is de stroomverlaging of stop van vloeistof. Stase en turbulentie zorgen dat de normale bloedstroom wordt tegengegaan en dus ook het contact van de bloedplaatjes met het endotheel. Het zorgt ook voor het vertragen van de invoer van stollingsfactor inhibitoren. De activatie van endotheelcellen wordt bevorderd, waardoor lokale trombose of leukocytadhesie kan plaatsvinden.

3. Hypercoagulatie (verhoogd stollingsvermogen)

Hiervan is er een primaire en secundaire vorm. De primaire vorm wordt over het algemeen veroorzaakt door overerving van oorzaken voor hypercoagulabiliteit, zoals mutaties in het factor V gen en het protrombine gen. Hiernaast kan men ook defecten hebben in het proteïne C en S eiwit. Deze komen echter zelden voor. Bij de secundaire vorm is de oorzaak multifactorieel.

Wanneer een patiënt de initiële trombose overleeft, zullen de 4 volgende gebeurtenissen plaatsvinden bij trombi:

Propagatie: trombi is een accumulatie van bloedplaatjes en fibrine, waardoor bloedobstructie kan plaatsvindt.

Embolisatie: De trombi worden gesplitst en getransporteerd naar andere plekken

Dissolutie: De trombi worden verwijderd door fibrinolytische activiteit

Organisatie en recanalisatie: trombi veroorzaken ontsteking en fibrose.

Er bestaan verschillende vormen van trombose:

Arteriële trombose

Ze zijn vaak occlusief. Arteriële trombi worden geproduceerd door activatie van bloedplaatjes en bloedstolling. Cardiale trombi kunnen ontstaan na een myocardinfarct.

Veneuze trombose

Hierbij zijn de trombi vaak onveranderlijk occlusief. Het wordt vaak veroorzaakt door activatie van het stollingsproces, waarbij de bloedplaatjes een secundaire rol spelen. Ze bevatten over het algemeen meer verstrikt geraakte erytrocyten. Het worden hierdoor ook wel rode trombi genoemd. Deze trombi kunnen zorgen voor congestie en oedeem in het vaatbed dat distaal ligt t.o.v. de obstructie.

Pathologie: Wat houden genetische aandoeningen in? - Chapter 5

Microben kunnen het lichaam binnenkomen door inhalatie, ingestie, seksuele contacten, insectbeten of injectie. Een overzicht van verschillende manieren van transmissie is hieronder te vinden.

De huid

De dikke buitenlaag van de huid in combinatie met de lage ph (~5.5) en de aanwezigheid van vetzuren die groei van micro-organismen tegengaan, is een natuurlijke barrière tegen infecties. De normale flora van de huid bestaat uit verschillende bacteriële en schimmelsoorten, waaronder Candida Albicans en S. Epidermidis. De meeste micro-organismen die infectie veroorzaken doen dit waar breuken reeds aanwezig zijn in de huid, bijvoorbeeld bij kleine prikjes (schimmelinfecties), wonden (staphylocci), brandwonden (Pseudomonas aeruginosa) en diabetische en druk-gerelateerde voetwonden (verschillende micro-organismen). Infectie is ook mogelijk door intraveneuze catheters (bacteriemie), prikaccidenten (HIV, hepatitis B en C), insectbeten (yellow fever, rickettsia, ziekte van Lyme, malaria, leishmaniasis) en dierenbeten (rabies).

Het gastro-intestinale systeem

De meeste gastro-intestinale pathogenen worden overgebracht door voedsel en drinken gecontamineerd met feces. De zuurgraad van de maag is een belangrijk onderdeel van bescherming tegen pathogenen, hoewel cysten van bijvoorbeeld Shigella en Giardia hier relatief resistent tegen zijn. Andere belangrijke defensiemechanismen zijn: de mucosalaag, pancreatische enzymen, gal, antimicrobiële eiwitten genaamd defensins, de normale flora en IgA antilichamen. IgA antilichamen worden gemaakt door een belangrijke secundaire lymfoide structuur genaamd MALT (Mucosa Associated Lymfoid Tissue). Infecties ontstaan wanneer deze mechanismen verzwakt zijn of het pathogeen een manier heeft gevonden dit te overleven. Enteropathogene bacteriën veroorzaken ziekte op een aantal manieren: productie van enterotoxinen (sommige staphylococci), productie van exotoxinen (V. Cholerae), binnendringen en beschadigen van mucosa (Shigella, Salmonella, Campylobacter), binnendringen via MALT naar bloedstroom en hier een systemische infectie veroorzaken (Salmonella typhi).

Schimmelinfecties van het gastro-intestinale systeem komen vooral bij immuno-gecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld in de vorm van Candida infecties. Cysten van intestinale protozoa beschermen tegen zuur en ontwikkelen zich tot trofozoieten in de darm, waarna ze op verschillende manieren infectie kunnen veroorzaken. Helminths veroorzaken alleen infectie in grote aantallen of op specifieke plekken. Hoekwormen kunnen ijzer-gebrek anemie veroorzaken door chronisch verlies van kleine hoeveelheden bloed.

Het respiratoire systeem

Een groot aantal micro-organismen wordt dagelijks ingeademd door stofdeeltjes of aerosols, slechts een klein gedeelte veroorzaakt infectie. De grootte van het deeltje bepaalt hoe ver het komt en slechts hele kleine deeltjes (

Het urogenitale systeem

Infectie vindt hier bijna altijd plaats via de urethra. Urine dient om micro-organismen weg te spoelen. Vrouwen hebben meer dan 10 keer zo veel urineweginfecties dan mannen, vanwege de kortere urethra. Urineweginfecties kunnen via de blaas de nieren bereiken en hier een pyelonefritis veroorzaken. De vagina is beschermd tegen micro-organismen door de lage zuurgraad. Via breuken in de mucosa die ontstaan tijdens geslachtsgemeenschap of via specifiek ontwikkelde mechanismen kunnen micro-organismen hier infectie veroorzaken (HIV, HPV, Syfilis).

Verspreiding van microben binnen het lichaam

Sommige micro-organismen prolifereren lokaal op de plaats van infectie, terwijl anderen het lichaam binnendringen en zich verspreiden via lymfe, bloed en zenuwen. Verspreiding vindt vaak plaats op plekken die lokaal slecht beschermd zijn en zet zich voort naar regionale lymfestations. Dit kan leiden tot bacteriemie en kolonisatie van organen (hart, lever, hersenen, nieren, botten). In het bloed kunnen micro-organismen vrij of binnen een hostcel getransporteerd worden, zoals in leukocyten (herpesvirussen, HIV, mycobacteria) of rode bloedcellen (plasmodium, babesia). Verspreiding via cel-cel contact is ook mogelijk, zoals verspreiding via neuronen (rabies).

Sporadische introductie van micro-organismen in de bloedstroom zoals tijdens tanden poetsen komt vaak voor en wordt snel tegen gegaan door het immuunsysteem. Gedissemineerde infectie van het bloed kan echter levensbedreigend zijn en gaat gepaard met symptomen van sepsis.

Klinische manifestaties van een infectieziekte kunnen op andere plekken optreden dan op de plaats van binnenkomst. Het poliovirus komt bijvoorbeeld via de darmen binnen, maar beschadigt motorneuronen en kan tot verlamming leiden.

Transmissie van placenta naar foetus is een belangrijke wijze van overdracht. Wanneer een micro-organisme via het bloed of de cervix in staat is de placenta te passeren en infectie te veroorzaken, kan ernstige schade voor het kind ontstaan.

Verspreiding van microben buiten het lichaam

Voor het verspreiden van ziekte moet het micro-organisme niet alleen het lichaam binnenkomen, maar op een bepaald tijdstip deze ook weer verlaten. Afhankelijk van de plek van infectie kan dit gebeuren door loslaten van de huid, niezen, hoesten, spugen, urine, feces, seksueel contact of door insecten vectors. Bacteriële sporen, cysten van protozoa en sommige helminth eieren kunnen voor lange tijd buiten het lichaam overleven.

Infectie komt tot stand door respiratoire, faeco-orale of seksuele transmissie. Bij respiratoire verspreiding moet er contact zijn met een lesie voordat verspreiding kan plaatsvinden. De faeco-orale route wordt gebruikt door veel protozoa en helminths, maar ook door virussen. Protozoa en helminths gebruiken daarnaast complexe cycli en verschillende hosts om zichzelf te verspreiden. Langdurige intiem of mucosaal contact zoals bij geslachtsgemeenschap kan leiden tot overdracht van zowel schimmels, virussen, bacterie en protozoa. Zoönotische infecties kunnen van dier naar mens worden verspreid, via direct contact, consumptie van dierlijk materiaal of via vectoren.

Sexueel overdraagbare aandoeningen (SOA)

De meest voorkomende micro-organismen die SOA’s veroorzaken zijn: Herpes simplex, Hepatitis B, Humaan Papilloma Virus (HPV), HIV, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum en Trichomonas vaginalis. Voor een totaal overzicht van SOAs en hun symptomen zie pagina 341 Robbins and Cotran: Pathologic basis of disease. De meeste van deze micro-organismen worden verspreid via seksueel contact, maar dit is niet altijd het geval.

Homoseksuele relaties en drugsgebruik vergroten de kans op overdracht van deze infecties. Aanwezigheid van deze infecties bij kinderen wordt – indien niet overgebracht via de placenta – vaak veroorzaakt door seksueel misbruik. Veel van deze micro-organismen kunnen ziekte veroorzaken zonder symptomen, waardoor mensen niet realiseren dat ze een infectie hebben. Vaak wordt infectie gerapporteerd aan de publieke sector (bv. GGD in nederland) zodat mensen die intiem zijn geweest met de persoon getest en behandeld kunnen worden.

Infectie met een micro-organisme dat een SOA veroorzaakt, vergroot de kans voor infectie met meerdere SOA’s. Gonorrhoeae en Chlamydia komen in de VS heel vaak tegelijkertijd bij een persoon voor. Micro-organismen die een SOA veroorzaken kunnen in een zwangere vrouw naar de foetus worden overgebracht en hier schade veroorzaken, dit heet verticale transmissie. Het is daarom belangrijk dat zwangere vrouwen gescreend worden, omdat behandeling vaak verbetering kan brengen.

Ziekenhuisinfecties

Infecties die in het ziekenhuis worden opgelopen, worden nosocomiale infecties genoemd. Dit wordt vaak veroorzaakt door het niet wassen van handen door ziekenhuispersoneel, of door voorwerpen zoals besmette relingen van een bed.

Host defenses

De barrières van het menselijk lichaam zoals de fysieke barrière, maar ook het innate en adaptive immuunsysteem voorkomen intrede van micro-organismen. Het innate immuunsysteem bestaat al voor de infectie en bevat onder andere NK-cellen, macrofagen, complement, plasma eiwitten en inflammatoire mediatoren. Het adaptive immuunsysteem reageert op een infectie en bestaat uit T en B lymfocyten en hun producten.

Pathologie: Wat zijn ziekten van het immuunsysteem? - Chapter 6

Immuunreacties tegen antigenen van het lichaam zelf wordt autoimmuniteit genoemd. Dit is een belangrijke oorzaak van bepaalde aandoeningen. Voordat een ziekte in deze categorie valt, moet worden voldaan aan 3 vereisten:

1. De aanwezigheid van een immuunreactie tegen een eigen antigen of een eigen weefsel.

2. Bewijs dat deze reactie niet secundair is aan weefselschade, maar een primaire pathogene significantie heeft.

3. Een andere duidelijke oorzaak van de aandoening is uitgesloten.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties kunnen uitgelokt worden door exogene antigenen (microbiëel of niet-microbieël) of endogene zelf-antigenen. Reacties tegen exogene antigenen uit het milieu veroorzaken allergieën, en overgevoeligheidsreacties tegen endogene zelf-antigenen vallen onder de auto-immuunziekten. De manier waarop de overgevoeligheidsreactie de weefselschade veroorzaakt, is hetzelfde als het effectormechanisme tegen pathogenen. Overgevoeligheidsreacties worden geclassificeerd op basis van het mechanisme van de reactie.

Directe (type 1) overgevoeligheidsreactie

Deze klasse reacties worden ook wel allergieën genoemd. Deze reacties worden geïnduceerd door allergenen, welke sterke respons van TH2-cellen en de productie van IgE uitlokken. IgE bedekken mestcellen, welke bij een tweede blootstelling aan het allergeen geactiveerd wordt, en ontstekingsmediatoren gaat uitscheiden, zoals histamine, proteases, prostaglandines, leukotrienes en cytokines. Deze mediatoren zijn verantwoordelijk voor een directe reactie van de bloedvaten en de gladde spiercellen, en voor een latere reactie: ontsteking. De gevolgen van allergieën kunnen lokaal (huiduitslag) of systemisch zijn, en onschuldig tot zeer ernstig, zoals bij een fatale anafylactische shock.

Antistof-gemedieerde (type 2) overgevoeligheidsreactie

Kenmerkend voor type 2 is dat antistoffen reageren met antigenen, die gepresenteerd worden op het celoppervlak of in de ECM. De antistoffen kunnen de cellen opsoniseren, waarna ze gefagocyteerd worden. De antistoffen kunnen ook het complement systeem activeren, waardoor een ontstekingsreactie wordt uitgelokt. De antistoffen kunnen ook de functie van cellen verstoren of bijvoorbeeld bepaalde receptoren blokkeren (ACh-receptoren bij MG).

Immuuncomplex-gemedieerde (type 3) overgevoeligheidsreactie

Antigeen-antistof complexen komen terecht in weefsels of bloedvaten en veroorzaken vervolgens lokaal weefselschade, door hier een ontstekingsreactie uit te lokken.

T-cel-gemedieerde (type 4) overgevoeligheidsreactie

Deze klasse wordt gekenmerkt door twee soorten mechanismen:

• CD4+ T cellen worden geactiveerd door blootstelling aan een antigeeneiwit en gaan cytokines uitscheiden, waardoor een ontstekingsreactie op gang komt.

• CD8+ T cellen doden lichaamseigen cellen die een bepaald antigeen tot expressie brengen.

Auto-immuun aandoeningen

Immuunreacties tegen zelf-antigenen zijn een belangrijke oorzaak van veel ziekten. Zelf-tolerantie is het feit dat het immuunsysteem niet reageert op de antigenen van het lichaam zelf. Zo worden lymfocyten die zelf-antigenen herkennen geïnactiveerd. Wanneer de zelf-tolerantie niet goed werkt kan dit auto-immuunziekten veroorzaken. Met de centrale tolerantie wordt bedoeld dat onrijpe lymfocyten, die zelf-antigenen in de lymfoïde organen herkennen in apoptose gaan. Sommige van de B-lymfocyten die reageren op zelf-antigenen, kunnen veranderen naar nieuwe antigeen-receptoren die niet reageren op zelf-antigenen. Met de perifere tolerantie wordt bedoeld dat de rijpe lymfocyten die zelf-antigenen herkennen inactief worden, onderdrukt worden door regulerende T-lymfocyten, of in apoptose gaan.

Factoren die tot het falen van de zelf-tolerantie kunnen leiden, zijn (overerfbare) genen die de tolerantie verstoren en infecties/weefselbeschadiging die leiden tot het presenteren van zelf-antigenen en zo APC’s en lymfocyten in weefsels activeren. Auto-immuunziekten zijn normaalgesproken chronisch en progressief. Het type van weefselbeschadiging wordt bepaald door het type respons van het immuunsysteem.

Omdat vaak onduidelijk is wat precies de betrokken antigenen zijn en of er sprake is van echte auto-immuniteit worden deze aandoeningen vaak gegroepeerd onder immuun-gemedieerde inflammatoire aandoeningen. Klinische manifestaties van auto-immuun aandoeningen zijn extreem gevarieerd. Wanneer de immuunrespons gericht is tegen een specifiek orgaan of weefsel ontstaat een orgaan-specifieke aandoening. Wanneer de immuunrespons gericht is tegen wijdverspreide antigenen ontstaat een systemische of gegeneraliseerde aandoening.

Het fenomeen dat lymfocyten niet reageren met een antigen wanneer ze hieraan worden blootgesteld, wordt ook wel immunologische tolerantie genoemd. Wanneer lymfocyten niet reageren met antigenen van het eigen lichaam, is er sprake van zelf-tolerantie genoemd, wat normaal is in gezonde personen. Er zijn twee groepen van zelf-tolerantie:

1. Centrale tolerantie: Tijdens dit proces worden B-cellen en T-cellen die reageren met antigenen van het lichaam zelf geëlimineerd in beenmerg (B-cellen) en thymus (T-cellen). In het beenmerg ondergaan B-cellen die reageren met eigen antigenen een proces dat receptor editing wordt genoemd. Dit houdt in dat nieuwe antigen receptoren worden gecreëerd op het moment dat binding aan eigen antigenen plaatsvindt. Wanneer dit niet plaatsvindt, ondergaat de cel apoptose. In de thymus bestaan gespecialiseerde eiwitten die antigenen presenteren uit het hele lichaam. Zo kunnen ontwikkelende T-cellen getest worden op zelfreactiviteit. Wanneer dit zo is ondergaan ze apoptose. Dit gehele proces heet negatieve selectie. Centrale tolerantie is verre van perfect. Zowel B als T cellen kunnen ontsnappen aan eerder genoemde processen en zo zelf-reactief in de circulatie terecht komen.

2. Perifere tolerantie: Er bestaan enkele mechanismen om auto-reactieve B en T cellen in de periferie onschadelijk te maken.

   1. Anergie: Dit is een irreversibele functionele inactivatie van lymfocyten die onder specifieke omstandigheden kan optreden. Dit is het geval wanneer een T-cel bindt aan een APC MHC molecuul zonder de aanwezigheid van de juiste costimulatoren. In dit geval zal de cel anergisch worden. De cel zal niet langer signalen kunnen doorgeven. Daarnaast zal de cel inhiberende externe signalen ontvangen. Anergie geldt ook voor B-cellen in perifere weefsels, maar hier is minder over bekend.

   2. Suppressie door regulerende T-cellen: in de thymus zal een subpopulatie van CD4+ T-cellen die reageren met eigen antigenen zich ontwikkelen tot regulatory T cells (Tregs). Zij ondergaan dus geen apoptose, maar worden in de circulatie gebracht om hier cellen te herkennen die ontsnapt zijn aan de selectie in de thymus. In de periferie zullen ze vervolgens de immuunreactie onderdrukken bij auto-reactieve cellen.

   3. Activatie-geïnduceerde celdood: CD4+ T cellen die eigen antigenen herkennen kunnen signalen ontvangen die apoptose opwekken. Dit gebeurt nadat ze geactiveerd zijn door een APC. De precieze werking hiervan wordt nog steeds onderzocht, maar enkele signaleringseiwitten, zoals Fas en FasL zijn hierin erg belangrijk. Mutaties in het gen voor FAS leiden tot het autoimmuun lymfoproliferatief syndroom.

Sommige plekken van het lichaam communiceren niet met bloed en lymfe en zijn daarom verborgen voor het immuunsysteem, zoals de testis, ogen en de hersenen. Zelf-antigenen op deze plekken kunnen geen tolerantie opwekken, maar activeren het immuunsysteem ook niet, behalve in het geval van bijvoorbeeld trauma of infectie. Vervolgens is het mogelijk dat inflammatie en weefselschade optreedt ten gevolge van een auto-immuunreactie. Dit is mogelijk het geval bij post-traumatische orchitis (testis) en uveitis (oog).

Auto-immuniteit komt voort uit een combinatie van genetische susceptibiliteit en triggers uit de omgeving, zoals infecties en weefselschade die auto-reactieve lymfocyten activeren.

• De rol van genen: De meeste auto-immuun aandoeningen zijn complexe multigene aandoeningen. Genetische overerving speelt hierbij een belangrijke rol. De kans op de ziekte is hoger bij tweelingbroers- of zussen van een patiënt dan in de algemene populatie. De genen die HLA bepalen blijken een sterke correlatie te hebben met auto-immuun aandoeningen. Hoe dit precies werkt is onbekend. Gezonde personen kunnen MHC allelen dragen die aanwezig zijn bij patiënten, wat aanduidt dat het hebben van specifieke allelen niet de oorzaak is van de aandoening. Er zijn een aantal genen die voorkomen bij specifieke aandoeningen, maar ook die betrokken zijn bij meerdere auto-immuun aandoeningen. PTPN-22 is een gen dat een tyrosine fosfatase codeert en betrokken is bij reumatoïde artritis, type 1 diabetes en andere auto-immuun aandoeningen. Polymorfismen van deze en andere genen leiden tot veranderingen in negatieve selectie van T cellen in de thymus, ontwikkeling van T-helper cellen, lymfocyt responses, B-cel ontwikkeling en andere mechanismen. Hierdoor kan de basis voor een auto-immuun aandoening worden gelegd.

  De rol van infecties: Veel auto-immuun aandoeningen zijn geassocieerd met infecties en infecties kunnen tot leiden tot het opnieuw opspelen van de aandoening. Twee mogelijke redenen liggen hieraan ten grondslag. Ten eerste kunnen infecties leiden tot upregulatie van costimulatoren op APCs. Als deze cellen eigen antigenen presenteren leidt dit tot activatie van auto-reactieve T-cellen. Ten tweede presenteren sommige microben antigenen die sterk lijken op die van het lichaam. Dit wordt moleculaire mimicrie genoemd en kan leiden tot een immuunrespons die zowel de microbe als het eigen lichaam bestrijdt. Dit komt voor bij rheumatische hart ziekte, waarbij een immuunreactie tegen streptococcus bacterie leidt tot een myocarditis.

Hoewel infecties kunnen leiden tot auto-immuun aandoeningen, kunnen deze ze ook voorkomen. De incidentie van auto-immuun aandoeningen stijgt in ontwikkelende landen waar infecties onder controle worden gebracht.

Auto-immuun aandoeningen hebben een aantal belangrijke overeenkomsten:

• Wanneer een auto-immuun aandoening eenmaal is opgetreden, zal deze vaak progressief en persisterend zijn, met sporadische relapsen. Een mogelijke reden hiervoor is het fenomeen dat epitope spreading heet. Hierbij komen bij weefselschade nieuwe epitopen vrij, die normaal verborgen waren voor het immuunsysteem. Het gevolg is een versterking van de auto-reactieve immuunrespons en progressie van de aandoening.

• De klinische en pathologische uiting van de aandoening wordt bepaald door de onderliggende immuunrespons. Dit kan bijvoorbeeld een Th1 of een Th17 respons zijn.

  Verschillende auto-immuun aandoeningen vertonen vaak overeenkomsten in pathologie, symptomen en serologie. Onderscheid in fenotype tussen deze aandoeningen kan daarom moeilijk zijn.

In de volgende pagina’s zal een overzicht worden gegeven van de systemische auto-immuun aandoeningen, die ook wel collageen vasculaire aandoeningen worden genoemd, omdat bloedvaten en bindweefsel vaak zijn betrokken. De orgaan-specifieke aandoeningen worden ergens anders behandeld.

Systemische Lupus Erythematosus (SLE)

SLE is een systemische auto-immuunziekte, die veroorzaakt wordt door de productie van antistoffen tegen verschillende zelf-antigenen en de vorming van immuuncomplexen. Het grootste deel van de antistoffen en de antistoffen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van de complexen, zijn antistoffen tegen nucleaire antigenen. Andere antistoffen reageren met bijvoorbeeld erythrocyten en bloedplaatjes. De onderliggende oorzaak van het verlies van de zelf-tolerantie is onbekend. Het zou iets te maken kunnen hebben met een persisterende blootstelling aan nucleaire antigenen, het overerven van genen die de kans op het verminderen van zelf-tolerantie verminderen en/of invloeden uit het milieu (zoals UV-straling).

Klinische verschijnselen

De klinische verschijnselen zijn onder andere nefritis, huidaandoeningen (rode vlindervormige huiduitslag op het gezicht), artritis (veroorzaakt door de afzettingen van de immuuncomplexen), hematologische en neurologische afwijkingen.

SLE is het prototype van een multisysteem auto-immuun aandoening. Het treedt vaak acuut op en heeft een chronisch verloop met relapsen en wordt gekenmerkt door schade aan gewrichten, huid, nieren en sereuze membranen (longvliezen). Bijna elk ander orgaan kan ook betrokken zijn, waardoor de diagnostische criteria complex zijn. SLE komt bij 1 op de 2500 mensen voor met een man:vrouw ratio van 1:9. SLE treedt meestal op tussen het 20^e en 30^e levensjaar, maar kan ook in de kindertijd of op latere leeftijd voorkomen. Een belangrijk kenmerk van SLE is de aanwezigheid van auto-antilichamen, waarvan sommigen gericht zijn tegen celcomponenten in de kern (ANA’s, antinucleaire antilichamen) en anderen tegen celcomponenten in het cytoplasma. ANA’s kunnen ingedeeld worden in 4 groepen:

1. Antilichamen tegen DNA

2. Antilichamen tegen histonen (eiwitten waar DNA omheen gevouwen ligt)

3. Antilichamen tegen eiwitten die niet onder de histonen vallen en gebonden zijn aan RNA

4. Antilichamen tegen antigenen van de nucleolus (kernlichaam)

Indirecte immunofluorescentie wordt gebruikt om ANAs aan te tonen in het bloed van de patiënt. Het patroon van de nucleaire fluorescentie kan het type antilichaam aantonen:

1. Homogene of diffuse kleuring: antilichamen tegen chromatine en histonen

2. Perifere kleuring: antilichamen tegen dsDNA

3. Gespikkelde kleuring: antilichamen tegen niet-DNA eiwitten: Sm, RNP, SS-A, SS-B

4. Nucleolaire kleuring: antilichamen tegen RNA

De immunofluorescentie test voor SLE is sensitief, omdat deze bijna altijd positief is bij patiënten met SLE, maar is niet erg specifiek, omdat hij ook positief is bij andere auto-immuun aandoeningen. Antilichamen tegen dsDNA en het Smith (Sm) antigen zijn bijna altijd diagnostisch voor SLE.

Naast ANA’s hebben SLE patenten vaak een verzameling aan andere auto-antilichamen. Sommigen richten zich tegen rode bloedcellen, bloedplaatjes of lymfocyten, anderen reageren met eiwitten gecombineerd met fosfolipiden. Deze laatste zogeheten antifosfolipiden antilichamen komen voor bij 40 tot 50% van de SLE patiënten. Omdat deze antilichamen ook binden aan eiwitten die gebruikt worden in diagnostiek van syfilis, kunnen SLE patiënten vals-positieve uitslagen hiervoor krijgen.

Antifosfolipide antilichamen beïnvloeden de bloedstolling wat kan leiden tot hypercoagulabiliteit. Patiënten kunnen hierdoor last hebben van veneuze en arteriele tromboses in combinatie met recurrente miskramen en focale cerebrale en oculaire ischemie. Wanneer deze symptomen samengaan met SLE wordt dit gediagnosticeerd als secundair antifosfolipide syndroom. Wanneer dit onafhankelijk van SLE optreedt wordt dit primair antifosfolipide syndroom genoemd.

De exacte oorzaak van SLE is onbekend, maar centraal in de aandoening staat het falen van zelf-tolerantie. Zowel genetische en omgevingsfactoren spelen hierbij een rol.

Genetische factoren: er bestaan verschillende bewijzen dat genetische factoren een rol spelen in het ontstaan van SLE. Zo vertonen 20% van klinisch niet aangedane familieleden van SLE patiënten auto-antilichamen en immunologische abnormaliteiten. Monozygote tweelingen verhogen een hogere concordantie dan dizygote tweelingen, welke weer een hogere concordantie vertonen dan de algemene populatie. Daarnaast wijzen studies uit dat MHC genen productie van sommige auto-antilichamen reguleren. Sommige lupus-patienten hebben complement deficiënties. Complement ondersteunt bij de verwijdering van immuuncomplexen, wat een mogelijke rol van complement-deficiënties in het ontstaan van SLE aannemelijk maakt.

Immunologische factoren: Studies in muizen en patiënten tonen immunologische afwijkingen die mogelijk de activatie van zelf-reactieve lymfocyten verklaren. Voorbeelden hiervan zijn CD4+ T-helper cellen die ontsnappen aan tolerantie en DNA kunnen binden. Mogelijk veroorzaken deze CD4+ cellen een inflammatoire reactie in combinatie met B-cellen wanneer zij eigen DNA in de bloedstroom tegenkomen. Ook een mogelijke rol van type 1 interferons en de TNF familie in het ontstaan van SLE is geïdentificeerd.

Omgevingsfactoren

Er zijn aanwijzingen dat omgevingsfactoren een rol spelen in het ontstaan van SLE. Blootstelling aan UV licht kan de ziekte exacerberen. Daarnaast spelen geslachtshormonen waarschijnlijk een rol, aangezien vrouwen een 10 keer hogere kans hebben op het krijgen van SLE in de jaren dat ze vruchtbaar zijn vergeleken met mannen. Ook medicijnen zoals hydralazine en procainamide kunnen een SLE-achtige reactie induceren. Aan de hand van deze gegevens kan een mogelijk model worden opgesteld voor de pathogenese van SLE. UV straling in combinatie met andere omgevingsfactoren zorgt voor apoptose van cellen. Inadequate verwijdering van deze componenten zorgt voor een grote hoeveelheid aanwezige antigenen. Een onderliggende abnormaliteit in B en T lymfocyten zorgt voor afwezigheid van zelf-tolerantie. Deze cellen reageren met nucleaire antigenen en antilichamen worden aangemaakt. Deze antilichamen worden geïnternaliseerd en afgebroken of activeren T-cellen, zodat deze type 1 interferon gaan aanmaken. Dit zorgt voor een persisterende aanmaak van hoge-affiniteit antilichamen tegen auto-antigenen. Het grootste deel van de viscerale lesies wordt vervolgens veroorzaakt door immuuncomplexen (type III hypersensitiviteit). Autoantilichamen tegen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes opsonizeren deze cellen, waarna fagocytose plaatsvindt. ANA’s kunnen DNA binden van cellen die beschadigd zijn of worden afgebroken. Deze structuren worden ook wel LE lichaampjes genoemd.

De morfologische kenmerken van SLE zijn erg divers, net als de klinische manifestaties. Het totaal van klinische, serologische en morfologische bevindingen is nodig om de aandoening te diagnosticeren. De meest karakteristieke lesies ontstaan vanuit deposities van immuuncomplexen in bloedvaten, nieren, bindweefsel en huid. Ook kan een acute vasculitis in capillairen, kleine arteriën en arteriolen aanwezig zijn.

Lupus nefritis komt voor in 50% van SLE patiënten. Het basale mechanisme hiervoor is depositie van immuuncomplexen (opgemaakt uit DNA en anti-DNA antilichamen) in de glomeruli, tubulaire of peritubulaire capillaire basaalmembranen of grotere bloedvaten. Vijf patronen kunnen worden onderscheiden:

1. Minimaal mesangiaal

2. Mesangiaal proliferatief waarbij respectievelijk weinig of veel proliferatie van mesangium voorkomt in combinatie met immunoglobuline deposities. Glomerulaire capillairen zijn niet aangedaan.

3. Focaal proliferatieve glomerulonefritis komt in 20 tot 35% van de lupus nefritis patienten voor. Crescent formatie, fibrinoide necrose, proliferatie van endotheel en mesangium en infiltrerende lymfocyten komen hierbij voor in minder dan 50% van alle glomeruli.

4. Diffuus proliferatieve glomerulonefritis komt bij 35 tot 60% van de patienten voor. Hier is meer dan 50% van alle glomeruli aangedaan.

5. Membraneuze glomerunefritis vertoont diffuse verdikking van de capillaire wanden en komt voor bij 10 tot 15% van de lupus nefritis patiënten.

Granulaire deposities van antilichamen en complement kunnen met immunofluorescentie worden aangetoond. Alle klassen vertonen variabele mesangiale deposities. Subendotheliale deposities (die voornamelijk voorkomen bij 3 en 4) kunnen een karakteristieke verdikking van de capillaire wand weergeven die een wireloop wordt genoemd en goed zichtbaar is met de microscoop. Veranderingen in interstitium en tubuli zijn vaak aanwezig, maar zijn zelden de dominante abnormaliteit in de nieren.

Een karakteristiek erytheem bedekt het gezicht in een vlinderpatroon (brug van de neus en wangen) of de extremiteiten en romp. Blootstelling aan licht kan het erytheem versterken. Betrokkenheid van gewrichten is vaak een niet-erosieve synovitis met weinig deformiteit, in tegenstelling tot reumatoide arthritis. Bij rheumatoïde arthritis is er sprake van een chronische ontsteking, waarbij voornamelijk de gewrichten zijn aangedaan. Huid, bloedvaten, longen en hart kunnen ook aangedaan zijn. Neurologische symptomen ten gevolge van SLE zijn moeilijk om te verklaren. Mogelijk zijn antilichamen tegen een synaptisch membraan betrokken. In het verleden is een vasculitis voorgesteld ter verklaring, hoewel histologisch dit haast nooit aanwezig is. Symptomatische of asymptomatisch pericardiale betrokkenheid is aanwezig bij 50% van de patiënten. Abnormaliteiten van de hartkleppen komen voornamelijk bij de mitrale en aortale kleppen voor. Klep-gerelateerde endocarditis kwam voor de introductie van steroïden vaak voor. Acuut coronaire syndroom komt steeds vaker bij SLE patiënten voor. Splenomegalie, pleuritis, pleurale effusie, LE lichaampjes in het beenmerg en vergrote lymfeklieren kunnen ook voorkomen bij SLE.

SLE heeft veel verschillende uitingen, maar presenteert zich vaak atypisch of subtiel, waardoor het moeilijk te herkennen is. De typische patiënt is een jonge vrouw met een aantal van de volgende karakteristieken: vlinder-uitslag op het gezicht, koorts, pijn maar geen deformiteiten in de gewrichten, pleuritische borstpijn en fotosensitiviteit. ANAs komen bij bijna 100% van de patiënten voor, maar zijn niet zeer specifiek. Hematurie, rode bloedcel cilinders, proteïnurie of het nefrotisch syndroom kunnen nierproblemen verraden. Hematologische afwijkingen komen vaak voor. Ook psychiatrische afwijkingen of acuut coronair syndroom komen voor. SLE patiënten zijn gevoelig voor infecties.

De prognose is erg variabel. Met de juiste therapie zal de aandoening jaren tot tientallen jaren kunnen duren met flare-ups en remissies. Exacerbaties worden meestal behandeld met corticosteroïden of immunosuppressiva. De meest voorkomende oorzaken van dood zijn nierfalen en terugkomende infecties. Varianten van SLE zijn:

• Chronische discoide lupus erythematosus: Bij deze aandoening komen huidproblemen voor, terwijl systemische symptomen zeldzaam zijn. Skin plaques met oedeem, erytheem en huid atrofie omringd door een verhoogde erytheme rand komen vooral op gezicht en hoofdhuid voor.

• Subacute cutaneuze lupus erythematosus: Dit is een tussenvorm van chronische discoide LE en SLE, met oppervlakkige lesies aanwezig over de gehele huid die geen littekens geven. De meeste patiënten hebben milde systemische symptomen.

• Medicijn-geïnduceerde lupus erythematosus: Sommige medicijnen kunnen een syndroom veroorzaken dat lijkt op SLE, bijvoorbeeld hydralazine, procainamide en isoniazide. Multipele organen kunnen zijn aangedaan, maar nieren en centraal zenuwsysteem zijn zelden betrokken.

Syndroom van Sjögren

Het syndroom van Sjögren wordt gekarakteriseerd door droge ogen (keratoconjunctivitis sicca) en een droge mond (xerostomie) ten gevolge van immunologische destructie van traanklieren en speekselklieren. Het kan alleen voorkomen of ten gevolge van andere auto-immuun aandoeningen, zoals reumatoïde artritis, SLE, polymyositis, sclerodermie, vasculitis, mixed connective tissue disease of thryreoïditis. Verminderde productie van tranen en speeksel ontstaat ten gevolge van infiltratie van lymfocyten en fibrose van de speekselklieren en traanklieren. 75% van de patenten heeft reumafactor in het bloed, ANAs zijn aanwezig bij 50 tot 80% van de patiënten en antilichamen tegen SS-A en SS-B komen bij 90% van de patiënten voor. Deze laatstgenoemde antilichamen zijn daarom serologische markers voor de ziekte. De pathogenese van dit syndroom is echter onbekend. Waarschijnlijk zorgt overerving van bepaalde MHC klasse 2 moleculen voor een predispositie tot ontwikkeling van auto-antilichamen. Een mogelijke virale infectie kan als trigger functioneren die antigenen vrijgeeft, waar auto-reactieve B en T cellen vervolgens op reageren.

Periductale en perivasculaire infiltratie van lymfocyten kan worden gezien in de speekselklieren. Deze infiltraten kunnen zo groeien dat ze macroscopisch zichtbaar worden en gaan lijken op lymfomen. Het gebrek aan tranen leidt tot uitdroging van de cornea, wat leidt tot inflammatie, erosie en ulcera. Ook de orale en nasale mucosa kan atrofie, inflammatie en ulcera vertonen

Het syndroom van Sjögren komt vooral voor bij vrouwen tussen de 50 en 60 jaar. Symptomen ontstaan ten gevolge van droge ogen en mond, zoals niet scherp zien, brandend en jeukend gevoel in de ogen en dikke secreties die zich ophopen in de conjunctivale zak. Problemen met slikken, minder proeven, fissuren en wonden in de mond en droogheid kunnen optreden. Manifestaties buiten de mond, oog en de neus komen voor bij een derde van de patiënten en betreffen synovitis, diffuse pulmonale fibrose en perifere neuropathie. Ongeveer 60% van de patiënten heeft een andere begeleidende auto-immuun aandoening. Biopsie van de lippen is nodig voor diagnose. Lymfomen komen vaker bij deze patiënten voor.

Systemische sclerose

Systemische sclerose is een chronische aandoening die gekarakteriseerd wordt door chronische inflammatie ten gevolge van auto-immuniteit, wijdverspreide schade aan kleine bloedvaten en progressieve interstitiële en perivasculaire fibrose in de huid en multipele organen. De huid is voornamelijk aangedaan door excessieve fibrose, maar vaak zullen over tijd diverse organen betrokken zijn en zal de patiënt overlijden aan dysfunctie van een specifiek orgaan. Systemische sclerose wordt onderscheiden in twee subtypen:

1. Diffuse sclerodermie waar een groot deel van de huid betrokken is en al snel systemische complicaties optreden

2. Gelimiteerde sclerodermie waar vooral de vingers, onderarmen en gezicht aangedaan zijn en systemische complicaties pas veel later optreden. CREST syndroom is een vorm van gelimiteerde sclerodermie die gepaard gaat met calcinosis, Raynaud’s fenomeen, oesofageale dysmotiliteit, sclerodactylie en teleangiëctastieën.

De oorzaak van sclerodermie is onbekend. Auto-immuun responsen, vasculaire schade en collageen depositie dragen allen bij tot weefselschade. Het is voorgesteld dat CD4+ T-helper cellen reageren op een trigger en inflammatie induceren waarbij fibroblasten geactiveerd worden in de huid. Ook auto-antilichamen spelen een rol in deze aandoening. Bijna alle patiënten hebben ANAs, een hiervan (anti-Scl 70) is hoog-specifiek en komt voor in 10 tot 20% van de patiënten. Een ander antilichaam dat ook hoog-specifiek is, is een anticentromeer antilichaam dat voorkomt in 20 tot 30% van de patiënten.

Microvasculaire ziekte is vroeg aanwezig in het verloop van systemische sclerodermie en kan wellicht de initiële lesie zijn. Deze aantasting van bloedvaten gaat gepaard met neointimale proliferatie, capillaire dilatatie, endotheliale activatie en activatie van bloedplaatjes. De oorzaak van de vasculaire schade is onbekend. De progressieve formatie van fibrosis die karakteristiek is voor deze aandoening kan het gevolg zijn van multipele abnormaliteiten. Voorbeelden hiervan zijn productie van pro-fibrotische cytokinen door lymfocyten, hyperresponsiviteit van fibroblasten, littekenvorming en abnormaliteiten in collageen productie. Bijna alle organen kunnen zijn aangedaan, maar lesies komen vooral voor in de huid, gastro-intestinale stelsel, musculo-skeletale systeem en de nieren.

Een groot gedeelte van de patiënten heeft diffuse, sclerotische atrofie van de huid, beginnende in de vingers en distale regio’s van de extremiteiten, waarna het zich uitbreidt tot de bovenarmen, schouders, nek en gezicht. In vergevorderde stadia kunnen vingers op klauwen gaan lijken met slechte beweging in de gewrichten en het gezicht gaat op een masker lijken.

In 90% van de patiënten is het gastro-intestinale stelsel aangedaan, met name het lage gedeelte van de oesofagus. Dit kan leiden tot reflux, Barret’s metaplasie en dysfagie. Een synovitis kan optreden in de gewrichten, die lijkt op reumatoïde artritis, maar zonder destructie. In twee derde van de patiënten treden nierproblemen op, waar voornamelijk vasculaire lesies optreden die lijken op de lesies die voorkomen bij maligne hypertensie. Maligne hypertensie komt bij 20% van de patiënten voor en kan in korte tijd leiden tot de dood. De longen zijn aangedaan bij meer dan 50% van de patiënten. Dit is vooral pulmonaire hypertensie en interstitiële fibrose. Pericarditis met effusie en myocardiale fibrose komt in een derde van de patiënten voor.

De vrouw-man ratio voor systemische sclerose is 3:1, met een piek in de leeftijd van 50 tot 60 jaar. Het fenomeen van Raynaud waarbij acute vasoconstrictie van arteriën en arteriolen in de handen tot extreme kleurverschillen kan leiden, komt bij bijna alle patiënten voor. Dysfagie veroorzaakt door oesofageale fibrose komt in 50% van de gevallen voor. Ook buikpijnen, obstructie, gewichtsverlies, anemie, proteïnurie, ademhalingsproblemen en hartfalen kunnen voorkomen. Maligne hypertensie kan tot een fatale vorm van nierfalen leiden.

Inflammatoire myopathieën

Inflammatoire myopathieën worden gekenmerkt door inflammatie en schade aan skeletspieren die waarschijnlijk immunologisch gemedieerd wordt. Voorbeelden zijn dermatomyositis, polymyositis en inclusion-body myositis.

Gemengde bindweefselziekte

Dit is een aandoening met een mix van symptomen van SLE, systemische sclerose en polymyositis. Serologisch kan deze aandoening worden aangetoond door hoge titers van antilichamen tegen ribonucleoproteine particle-containing U1 ribonucleoproteine. Twee van de meer serieuze complicaties van deze aandoening zijn pulmonale hypertensie en renale aantasting die lijkt op systemische sclerose.

Polyarteritis nodosa en andere vasculitiden

Polyarteritis nodosa behoort tot een groep aandoeningen die gekarakteriseerd wordt door necrotiserende inflammatie van de wanden van bloedvaten, met hoogstwaarschijnlijk een immunologisch onderliggend mechanisme. Dit zijn non-infectieuze vasculitiden, omdat de inflammatie niet veroorzaakt wordt door een infectie. Celgemedieerde immuniteit en circulerende antilichamen zorgen er meestal voor het verwerpen van een weefseltransplantaat.

Niet-infectieuze vasculitis

Hiermee worden ziekten bedoeld, waarbij ontsteking van de bloedvatwanden optreedt, zonder een infectieuze oorzaak. Bij Polyarteritis Nodosa is er sprake van een necrotische ontsteking van de bloedvatwanden.

IgG4-gerelateerde ziekte

Deze ziekte is een verzameling van aandoeningen waarbij weefsels geïnfiltreerd worden door plasmacellen die IgG4 produceren en lymfocyten. Er vindt fibrose en sluiting van bloedvaten plaats. Vaak is er er een verhoogde IgG4 in het serum.

Transplantaatafstoting

T-cellen herkennen de vreemde HLA-genen op het transplantaat en vernietigen cellen van het transplantaat door CD8+ killer cellen en later hypersensitiviteitsreacties door CD4+ helper cellen. Dit proces noemen we cellulaire afstoting. Het herkennen gaat via twee pathways:

1. Bij de direct pathway herkennen CD8+ cellen de MHC class I donorcellen op de APC van de donor, waarna ze differentiëren tot actieve cytotoxische cellen. CD4+ cellen herkennen MHC class II cellen en differentiëren tot Th1 effector cellen. Deze produceren cytokines, die een vertraagde hypersensitiviteitsreactie op gang zetten.

2. Bij de indirecte pathway worden antigenen van de donor gepresenteerd in APC’s van de ontvanger, wat leidt tot activatie van CD4+ cellen. Ook hier treedt dus een verlate hypersensitiviteitsreactie op en meer productie van antilichamen door B-lymfocyten.

Antilichamen veroorzaken humorale afstoting. Dit gebeurt op twee manieren:

1. Hyperacute afstoting komt voor bij patiënten die al antilichamen hebben aangemaakt als reactie op een zwangerschap, eerdere transplantatie of bloedtransfusie.

2. Bij nog niet gevoelige patiënten stimuleert het de aanmaak van antilichamen, die via het complement-afhankelijke cytotoxiteit, inflammatie en antilichaam-afhankelijke cytotoxiteit vooral schade aanrichten aan de vaten. Het openbaart zich daarom vaak door vasculitis, ook wel afstotingsvasculitis. 


Morfologisch gezien zijn er 3 soorten afstoting: hyperacuut, acuut en chronisch.

1. Hyperacute afstoting ontstaat binnen minuten tot uren na de transplantatie. De afzettingen in de vaten veroorzaken schade aan het endotheel en trombussen van fibrine en bloedplaatjes, wat leidt tot necrose.

2. Acute afstoting treedt pas na dagen tot jaren later op, nadat de immunosuppressiva zijn gestopt. Bij cellulaire afstoting zie je een mononucleair infiltraat in het interstitium, wat goed te verhelpen is met immunosuppressiva indien er géén sprake is van humorale verwerping. Humorale verwerping wordt geassocieerd met vasculitis. Aantonen van het afbraakproduct C4d bevestigt de diagnose, waarna je kunt behandelen stoffen die B-cellen afbreken.

3. Wanneer het transplantaat gaat falen, komt de chronische afstoting op gang, door verandering in de vaten, interstitiële fibrose en tubulaire atrofie.

HLA matching wordt alleen toegepast bij nier- en beenmergtransplantaties, omdat bij andere organen overige factoren een belangrijkere rol spelen. Bij alle transplantaties, behalve bij eeneiige tweelingen, passen we immunosuppressieve behandeling toe. Het belangrijkste middel is cyclosporine, die de transcriptie van cytokine-genen blokkeert. Daarnaast zijn azathioprine, steroïden, rapamycine, mycofenolaat mofetil en monoklonale anti-T-cel antilichamen ook immunosuppressiva. Tevens kun je een immuunreactie voorkomen door ervoor te zorgen dat er geen interactie plaatsvindt tussen de CD28 receptoren op de T-cel en de B7 moleculen op de APC’s. Immunosuppressiva maken het lichaam kwetsbaarder. Het implanteren van donorcellen, die het lichaam wel tolereert, lijkt nu de beste oplossing. Er treedt dan gemixt chimerisme op.

Transplantatie van hematopoietische stamcellen kan bij veel ziekten een rol spelen. Deze cellen liggen in het beenmerg. Een beenmergtransplantatie leidt tot twee problemen, die je niet bij andere transplantaties ziet: de graft-versus-host (GVH) ziekte en immunodeficiëntie. Bij GVH herkennen de goedwerkende immunologische donorcellen de alloantigenen van de gastheer en brengen ze een afweerreactie op gang.

Acute GVH ziekte (dagen-weken) manifesteert zich vooral als gegeneraliseerde uitslag, geelzucht door dichtslibben van de kleine galwegen en bloederige diarree door ulceratie van de darmmucosa.

Chronische GVH ziekte kenmerkt zich door ernstige huidschade, waaronder fibrose van de dermis. Tevens hebben de patiënten last van terugkerende levensgevaarlijke infecties, doordat de thymus geen ‘macht’ heeft tegen de CD4 T-helpercellen van de donor. Deze kunnen een auto-immuunziekte opwekken totdat de T-cellen van de host allemaal zijn verwijderd. Deze T-cellen van de gastheer zorgden echter ook voor innesteling van het implantaat, bescherming tegen een EBV gerelateerde B-cel lymfoom en de controle van leukemiecellen. Zo ontstaat het graft-versus-leukemie effect. Immunodeficiëntie is een veelvoorkomende complicatie van beenmergtransplantatie, waardoor je je in het ergste geval niet tegen een infectie met het cytomegalovirus kan beschermen.

Pathologie: Wat houdt neoplasie in? - Chapter 7

Inleiding

Neoplasie betekent nieuwe groei. Tegenwoordig noemen we dit ook wel een tumor: abnormale en ongecontroleerde groei van het weefsel. Door genetische veranderingen blijven kankercellen delen en worden zij onafhankelijk van externe stimuli. Toch blijven tumoren afhankelijk van voeding en bloedtoevoer. Oncologie is de studie van tumoren en gezwellen. Een tumor is goedaardig wanneer deze zich niet verspreidt. Deze tumoren kunnen vaak chirurgisch verwijderd worden. Kwaadaardige tumoren worden gezamenlijk aangeduid als kanker. Deze tumoren kunnen zich verspreiden en daardoor andere weefsels aantasten. Wanneer kwaadaardige tumoren vroegtijdig ontdekt worden, kunnen zij vaak goed worden behandeld.

Met differentiatie wordt hier bedoeld in welke mate neoplastische parenchymcellen lijken op de overeenkomstige normale parenchymcellen. Goedaardige tumoren bestaan uit goed gedifferentieerde cellen, waardoor deze moeilijk te herkennen is al een tumor. Alleen de groei van deze cellen is karakteristiek voor neoplastische aard. Mitose verloopt normaal, maar komt erg weinig voor. Kwaadaardige tumoren worden gekarakteriseerd door vele verschillende gedifferentieerde neoplastische parenchym cellen: zowel sterk gedifferentieerd als helemaal niet gedifferentieerd. Goed gedifferentieerde kankercellen lijken normaal, waardoor ze niet goed herkend kunnen worden. Niet goed gedifferentieerde kankercellen noemen we anaplastisch. Het gebrek aan differentiatie gaat vaak samen met andere morfologische veranderingen: Pleomorfisme: De cellen van hetzelfde gezwel zijn niet gelijk in grootte en vorm.

• Abnormale nucleaire morfologie: De kern bevat soms meer chromatine. Daarnaast is de kern vaak vergroot en onregelmatig gevormd. De chromatine zijn geklonterd langs en membraan en er zijn grote nuclei aanwezig.

• Mitose: in tegenstelling tot goed gedifferentieerde tumorcellen komen er in ongedifferentieerde tumorcellen veel mitosen voor. Hierdoor is de proliferatie activiteit verhoogd. De mitose van kankercellen wordt vaak gekarakteriseerd door bizarre mitose figuren.

• Verlies van polariteit: de oriëntatie van anaplastische cellen is aanzienlijk verstoord. Ze groeien in een ongeorganiseerde structuur.

Metaplasie is het vervangen van een bepaald type cel door een ander type cel. Deze aanpassing gaat bijna altijd samen met weefselbeschadiging, reparatie en regeneratie. Het vervangende celtype is vaak meer geschrikt voor de veranderde omgeving.

Dysplasie betekent letterlijk ongeordende groei. Dit leidt tot verlies van uniformiteit van de afzonderlijke cellen in het weefsel. Dysplastische cellen vertonen veel pleomorfisme en vergrootte hyperchromatische kernen. Er komen meer, maar wel normale mitosefiguren voor. Dysplasie komt vaak voor in metaplastische epithelia.

Hoe meer een tumorcel gedifferentieerd is, hoe beter het weefsel zijn functie kan behouden. Zeer anaplastische cellen verliezen hun gelijkenis met de normale weefselcellen. Vaak daalt hierdoor de functionele activiteit van het weefsel.

De moleculaire basis van kanker

Carcigonese wordt veroorzaakt door op zichzelf niet dodelijke genetische schade. Dergelijke mutaties worden verkregen door milieu invloeden, zoals chemicaliën, straling en virussen. Mutaties kunnen echter ook spontaan ontstaan. Een tumor wordt gevormd door de uitbreiding van een precursor cel met genetische schade.

Normaal gesproken wordt de celgroei/deling gereguleerd door vier klassen regulerende genen. Deze genen zijn de voornaamste eiwitten die bij genetische schade lijden tot kanker:

• Groeibevorderende proto-oncogenen
  mutaties van proto-oncogenen zijn dominant, omdat één gemuteerd allel leidt tot transformatie ondanks de aanwezigheid van een normaal allel.

• Groei remmende tumor suppressor genen
  mutaties van tumor suppressor genen zijn recessief. Beide allelen moeten gemuteerd zijn om tot transformatie te leiden. Er zijn echter uitzonderingen: bij mutatie van één allel wordt soms de activiteit van de betrokken eiwitten verminderd. Hierdoor wordt cel proliferatie en overleving minder geremd. Verlies van gen-functie door beschadiging van een enkel allel noemen we haploinsufficiëntie. Hieruit blijkt dat er soms twee intacte allelen nodig zijn voor goede gen-functie.

• Genen voor geprogrammeerde celdood (apoptose)
  Deze genen kunnen zich gedragen als proto-oncogenen of als tumor suppressor genen.

• Regulerende genen voor DNA-herstel
  mutaties in DNA-repair genen leiden niet direct tot transformatie van cellen. Door deze mutaties neemt het vermogen om schade aan het DNA te repareren af. Hierdoor kunnen er wijdverbreide mutaties ontstaan en dus ook neoplastische mutaties.

Carcinogenese is een complex proces als gevolg van meerdere mutaties. Kwaadaardige tumoren worden gekenmerkt door: overmatige groei, het lokale invasieve karakter en het vermogen om metastase te vormen. In bepaalde perioden kunnen tumoren agressiever zijn. Dit verschijnsel wordt aangeduid as tumorprogressie. Verhoging van de kwaadaardigheid wordt veroorzaakt door meerdere mutaties die onafhankelijk accumuleren in verschillende cellen. Hierdoor ontstaan subklonen die verschillend groeien, uitzaaien en op therapie reageren. Tijdens deze progressie worden tumorcellen blood gesteld aan immune en non-immune selectiedruk. Sterk antigene cellen worden bijvoorbeeld vernietigd door het afweersysteem. Hierdoor blijven cellen in de groeiende tumor over die bedreven zijn in overleving, groei, invasie en metastase.

In de afgelopen jaren zijn veel kankergeassocieerde genen ontdekt. Deze hebben een specifieke functie die bij ontregeling bijdragen aan het ontstaan van maligniteit. De zeven belangrijkste veranderingen in een tumorcel zijn:

• Zelfvoorziening in de groeisignalen: tumorcellen kunnen groeien zonder externe stimuli, meestal door oncogen activatie.

• Ongevoeligheid voor groei-remmende signalen: tumorcellen reageren niet op moleculen die een remmende werking hebben op de proliferatie (zoals groeifactor β, en remmers van cycline-afhankelijke kinasen)

• ontwijking van apoptose: tumoren kunnen resistent zijn tegen geprogrammeerde celdood als gevolg van inactivering van p53 of activering van anti-apoptose genen.

• Onbeperkte replicatie potentieel: tumoren kunnen onbeperkt prolifereren en vermijden cellulaire veroudering.

• Steunen van angiogenese: tumorcellen kunnen ook niet groeien zonder vorming van vasculaire toevoer, zodat voedingstoffen en zuurstof kunnen worden geleverd en afvalstoffen kunnen worden afgevoerd.

• Vermogen om binnen te dringen en te metastaseren: kankercellen kunnen zich uitzaaien naar andere weefsels.

• Defecten in DNA-repair: tumoren kunnen DNA schade veroorzaakt door carcinogenen niet herstellen. Hierdoor ontstaat instabiliteit van genen. Doordat mutaties blijven voorkomen, ontwikkelen verschillende soorten cellen. Sommige varianten worden meer bedreven in het ontwijken van het afweersysteem en zijn daardoor agressiever.

Bovenstaande veranderingen worden gezien in kanker, maar de precieze pathways die aanleiding geven tot deze kenmerken verschillen. De mate van aanwezigheid van mutaties in kankergenen worden bepaald door de werkzaamheid van DNA-reparatie mechanisme en beschermeden mechanisme zoals apoptose. Ook senescentie (veroudering) blijkt een belangrijke barrière te zijn voor oncogenen proliferatie. Er zijn ook fysieke grenzen voor tumoren. Voedingstoffen en zuurstof moeten worden toegevoerd en afvalstoffen afgevoerd (angiogenese). Verder worden epithelia gescheiden van andere weefsels door een basaal membraan. Als de kanker wil uitzaaien moet deze extracellulaire matrix worden afgebroken.

Oncogenen

Oncogenen zijn genen die de autonome celgroei in kankercellen stimuleren. Hun nog ongemuteerde tegenhangers worden proto-oncogenen genoemd. Door mutaties in proto-oncogenen ontstaan oncogenen, waardoor de celgroei wordt gestimuleerd. De eiwitproducten van oncogenen zijn niet afhankelijk van externe groeisignalen. Hierdoor wordt de celgroei autonoom.

Onder normale omstandigheden verloopt de cel proliferatie als volgt:

1. De binding van een groeifactor aan een specifieke receptor.

2. Tijdelijke activatie van de receptor, die signaaleiwitten activeren in de cel.

3. Overdracht van het signaal richting de kern door een cascade van signaalmoleculen.

4. Activering van de transcriptie-regulatoren en synthese van celcyclus-eiwitten.

5. Voortgang van de celcyclus, resulterend in celdeling.

Proto-oncogenen reguleren cellulaire functies met betrekking tot groei en proliferatie. De eiwitten functioneren als: groeifactoren, groei-receptoren, signaaltransducers, transcriptie factoren of celcyclus-eiwitten. Mutaties zetten proto-oncogenen om in permanent actieve oncogenen.

Normale cellen hebben externe groeisignalen nodig om proliferatie te ondergaan. Deze groeisignalen worden door een bepaalde cel uitgescheiden on naburige cellen te stimuleren. Sommige kankercellen kunnen echter door een mutatie zelf de groeifactor waar zij op reageren, produceren (autocriene lus).
Vaker worden eiwitten die betrokken zijn bij de signaaloverdracht gemuteerd (zoals RAS). Hierdoor ontstaat over-expressie van groeifactorgenen in de cel. Veel oncogenen zijn groeifactorreceptoren. Meestal zijn dit transmembraaneiwitten die extracellulair aan een groeifactor kunnen binden en intracellulair een tyrosinekinase domein hebben. Normaal gesproken wordt het kinase tijdelijk geactiveerd en activeert deze door fosforylering verschillende signaalsubstraten. De gemuteerde receptoren leveren continu signalen, zelfs zonder aanwezigheid van een groeifactor. Groeifactor-receptoren kunnen in een tumor constant geactiveerd worden door verschillende mechanismen, zoals mutaties, overexpressie en gen-herschikking.

Cytoplasmatische Signaaleiwitten

Signaaleiwitten in de cel nemen signalen van receptoren over en brengen deze over naar de celkern. Een belangrijk signaaleiwit is de RAS familie van guanine-trifosfaat G-eiwitten. Een puntmutatie in het RAS gen is de meest voorkomende afwijking in tumoren. RAS wordt geactiveerd door binding van een groeifactor aan een receptor in het plasmamembraan. Hierdoor wordt GDP (inactief) vervangen door GTP (actief). Normaal gesproken kunnen de RAS-eiwitten vervolgens weer overschakelen naar een inactieve stand door fosforylering van GTP. Geactiveerd RAS stimuleert een cascade van proliferatie regulatoren.

De cyclus van het RAS eiwit is dus afhankelijk van twee reacties:

• vervanging van GDP door GTP: RAS wordt actief

• omzetting van GTP in GDP door hydrolyse: RAS wordt inactief

Deze twee processen worden gereguleerd door andere eiwitten. Het vervangen van GDP door GTP gebeurt door Guanine nucleotide-releasing eiwitten (GAP). GTPase stimuleert de omzetting van RAS naar inactieve vorm. Puntmutaties verminderen de GTPase activiteit van RAS. Een gemuteerd RAS eiwit blijft hierdoor actief, omdat GTP niet omgezet kan worden in GDP.

Non-receptoren tyrosinekinasen

Mutaties die oncogenen activiteit veroorzaken, komen ook voor in non-receptoren tyrosinekinasen. Deze tyrosinekinasen reguleren normaal gesproken de pathways die celgroei reguleren. Bepaalde mutaties, chromosomale translocaties en gen-herschikkingen maken deze tyrosinekinasen constant actief. Hierdoor krijgt de cel een verhoogde kinase activiteit. Daarnaast kunnen er mutaties optreden in domeinen, die normaal gesproken de activiteit in bedwang houden. Ook hierdoor ontstaat een verhoogde activiteit van het kinase.

Transcriptie factoren

Veel van bovengenoemde pathways resulteren uiteindelijk in het activeren van transcriptiefactoren, die de transcriptie van bepaalde groeibevorderende genen reguleren. Transcriptie factoren bevatten een specifieke aminozuursequentie, waardoor zij in staat zijn om met genen in het DNA te binden. Tumoren kunnen ontstaan ten gevolge ven mutaties in deze transcriptiefactoren.

Cycline afhankelijke kinase

Door groeibevorderende stimuli worden cellen uiteindelijk opgenomen in de celcyclus. Tumoren kunnen autonoom groeien als celcyclus-reguleerden eiwitten ook gemuteerd zijn. De fase overgangen in de celcyclus worden gereguleerd door cycline afhankelijke kinase (CDKs). De CDK-cycline complexen activeren eiwitten die cruciaal zijn voor een bepaalde fase. Vervolgens neemt de concentratie cycline weer snel af. Door mutaties in cycline en CDKs wordt de cel proliferatie bevorderd.

Cycline activeren CDKs, terwijl hun inhibitoren (CDKIs) de CDKs inactiveren. De familie van CDKIs bestaat uit drie eiwitten: p21, p27 en p57. Deze remmen CDKs. De INK$ familie bestaat uit p15, p16, p18 en p19. Deze hebben effect op cycline. Expressie van deze remmers, beïnvloed de voortgang van de celcyclus. Mutatie van deze genen kan ertoe leiden dat de celcyclus niet meer geremd kan worden.

Twee belangrijk checkpoints in de celcyclus zijn: de G1/S overgang en de G2/M overgang. Bij de G1/S overgang wordt gecontroleerd of er geen DNA-beschadigingen aanwezig zijn. Als er schade aanwezig is, wordt de celcyclus vertraagd, zodat de schade gerepareerd kan worden. Als de schade niet herstelt kan worden, wordt de cel aangezet tot apoptose. Door deze checkpoint wordt voorkomen dat beschadigd DNA wordt gerepliceerd. Het G1/S checkpoint wordt gereguleerd door p53 die de celcyclus inhibitor p21 synthetiseert. De G2/M overgang controleert de voltooiing van DNA-replicatie.

Defecten in celcyclus componenten zijn belangrijke oorzaken van genetische instabiliteit van kankercellen.

Tumor suppressor genen

Het falen van groeiremmers is één van de basis veranderingen in het proces van carcinogenese. Enerzijds drijven oncogenen de proliferatie van cellen aan, anderzijds remmen tumor suppressor genen dit proces. Deze tumor suppressoren, zoals p53 en RB, herkennen genotoxische stres en remmen vervolgens de proliferatie. Uiteindelijk kunnen deze pathways de cel aanzetten tot apoptose. Wanneer suppressor genen worden gemuteerd, kan dit leiden tot het ontstaan van kanker.

Afwijkingen in het RB-eiwit ontstaan wanneer beide allelen zijn aangetast. Normaal gesproken activeert het RB-eiwit een nucleaire fosfor-eiwit, dat belangrijk is voor de regulatie van de celcyclus. RB is van belang voor de G1/S checkpoint. In rustende cellen in RB actief door hyperfosforylering (veel fosfaat). Het kan binden aan E2F-transcriptiefactoren. Dit complex met histonen bindt aan de promotor, waardoor transcriptie niet kan plaatsvinden. Hierdoor wordt proliferatie geremd. RB wordt inactief door hypofosforylering (weinig fosfaat gekoppeld) na activering van CDKs. E2F komt hierdoor vrij en bindt aan het DNA. Hierdoor wordt transcriptie geactiveerd en wordt de proliferatie niet langer geremd. Door mutaties in RB kunnen E2F-transcriptiefactoren altijd binden aan het DNA en wordt de transcriptie niet meer geremd.

Het p53 gen is het meest voorkomende doeleiwit van mutaties in tumoren. Beide allelen moeten gemuteerd raken om tot een kwaadaardige tumor te kunnen leiden. P53 werkt als een controle eiwit die verspreiding van genetische schade voorkomt. Het is een transcriptiefactor die reageert op DNA-beschadigingen. P53 voorkomt neoplastische veranderingen door drie mechanisme:

• Activering van tijdelijke rust in de celcyclus

• Inductie van permanente rust. De cel verlaat de celcyclus (veroudering = senescentie).

• Aansturen van geprogrammeerde celdood (apoptose).

Bij DNA-schade wordt p53 geactiveerd als transcriptiefactor. Dit leidt tot de transcriptie van vele genen, die de cel in een rustfase brengen of tot apoptose aansporen. De transcriptie van het eiwit p21 remt cycline-CDK complexen en remt de fosforylering van RB. Hierdoor komt de cel in een kleine pauze om het DNA te herstellen. De transcriptie van andere eiwitten stimuleren repair-pathways. Wanneer het DNA hersteld is, neemt de concentratie p53 af en kan de cel verder in de celcyclus. Wanneer reparatie niet lukt, ondergaat de cel permanente rust (veroudering) of apoptose.

Verlies van de functie van p53 leidt ertoe dat DNA-schade niet gerepareerd wordt. Hierdoor gaan mutaties zich ophopen en blijven cellen zich delen ondanks de schade. Dit leidt tot kwaadaardige tumoren.

APC/β-catenine route

APC en β-catenine zijn componenten van de WNT-signaalroute. In rustende cellen vormt β-catenine een complex met APC. Dit leidt tot afbraak van β-catenine, waardoor de concentratie verlaagd wordt. WNT-moleculen binden aan receptoren in het plasmamembraan. Hierdoor worden de APC/ β-catenine complexen uit elkaar gehaald. De concentratie β-catenine stijgt in het cytoplasma en β-catenine wordt naar de kern gevoerd. Hier bindt het aan transcriptiefactoren, waardoor uiteindelijk eiwitten voor celcyclusprogressie worden gesynthetiseerd.

Wanneer APC gemuteerd of afwezig is, kan de vernietiging van β-catenine niet optreden. De cellen gedragen zich daardoor alsof ze constant gestimuleerd worden door de WNT-route. Er vindt constant proliferatie plaats.

Apoptose

Apoptose is een reactie op verschillende aandoeningen aan cellen, die kunnen leiden tot disfunctie of maligniteit. In kankercellen wordt de apoptose bemoeilijkt, omdat deze cellen minder gevoelig worden voor apoptose-signalen. Daarnaast kunnen er mutaties zijn in eiwitten die apoptose aansturen (p53).

Er zijn twee programma’s die apoptose kunnen activeren.

• Extrensieke pathway
  geactiveerd door externe signaalmoleculen die binden aan een doodreceptor.

• Intrensieke pathway
  geactiveerd door stress die ontstaat na DNA-schade. Onder invloed van p53.

Belangrijk voor apoptose zijn de pro-apoptotische eiwitten BAX en BAK. Deze stimuleren direct de permiabilisatie van het buitenste mitochondriale membraan, er worden poriën geopend, waardoor cytochroom c in het cytosol lekt. Hierdoor wordt caspase 9 geactiveerd. De zustereiwitten van BAX/BAK, namelijk BCL, remmen de activiteit van BAX en BAK. Sommige tumoren voorkomen apoptose door het remmen van caspase 9 met IAPs. Daarnaast komt het voor dat caspase helemaal niet geactiveerd kan worden.

Telomerase

Normale cellen kunnen 60 tot 70 keer verdubbelen. Daarna worden zij uit de celcyclus gehaald en worden zij senescent. Dit proces wordt veroorzaakt door de verkorting van de telomeren, te korte telomeren worden herkend door DNA-repair eiwitten, waarna de celcyclus wordt gestopt. Tumorcellen ontwijken deze celveroudering. Het enzym telomerase is extra geactiveerd, waardoor de DNA telomeren constant verlengd kunnen worden.

Angiogenese

Tumoren kunnen niet groter dan 1 tot 2 mm worden zonder dat zij gevasculariseerd worden, De tumorcellen hebben aanvoer van voedingstoffen en zuurstof nodig en afvoer van afvalstoffen. Kankercellen kunnen neo-angiogenese stimuleren, waardoor nieuwe bloedvaten worden gevormd in het gezwel. Deze angiogenese is later van belang voor metastase.

Metastase

Invasie en metastase zijn kenmerkend voor kwaadaardige tumoren. Zij zijn de belangrijkste oorzaak vaan kanker-gerelateerd overlijden. De metastase kan worden ingedeeld in twee fase:

• Invasie van de extracellulaire matrix
  weefsels zijn van elkaar gescheiden door een extracellulaire matrix, het basaalmembraan en de bindweefsel laag. Tumorcellen moeten interacties aangaan met deze lagen om naar andere weefsels te komen. Hierbij wordt de extracellulaire matrix deels afgebroken door enzymen die de tumor uitscheidt (protease) Vervolgens verplaatsen de tumorcellen zich door de afgebroken extracellulaire matrix.

• Verspreiding via bloedvaten, lymfe of lichaamsholten.
  binnen de circulatie hebben tumorcellen de neiging om samen te klonteren. Dit verhoogt de overleving van de tumor. De plaats waar de circulerende tumor zich vestigt, hangt af van de plaats van de primaire tumor. Metastasen uit de prostaat vestigen zich bijvoorbeeld vaak in het bot.

Moleculaire basis van multistep carcinogenese

Kanker ontstaat dus door langdurige opeenvolging van mutaties. De mutatie van APC gebeurt vroeg in het proces en verlies van p53 treedt later op. De timing van andere wijzigingen is variabel. Verschillende mutaties zijn nodig om de totale eigenschappen van een tumorcel te verkrijgen.

Pathologie: Hoe ontstaan infectieziekten? - Chapter 8

Inleiding

Prionen bestaan uit een vervormd prion proteïne wat in neuronen voorkomt. De abnormale vorm veroorzaakt een immuniteit tegen proteasen, waardoor er een opstapeling van het eiwit in de cel komt. Virussen zijn intracellulaire parasieten die van cellen afhankelijk zijn om te vermenigvuldigen. Ze bevatten DNA of RNA en kunnen een lipide envelop hebben. Sommige virussen blijven in het lichaam en veroorzaken chronische ontsteking of blijven latent aanwezig. Bacteriën zijn prokaryoten, ze hebben vrij DNA. Er zijn twee verschillen celwanden: gram positieve (een dikke wand van peptidoglycan) en gram negatieve (met een dunne wand tussen twee fosfolipide dubbellagen. De vorm is rond (cocci) of langwerpig (bacilli). Er zijn aerobe en anaerobe vormen. Sommige bacteriën bewegen zich voort met flagella. Pilli helpen om cellen binnen te dringen. De meeste bacteriën kunnen zich zelfstandig vermenigvuldigen, maar een cel geeft een betere omgeving. De huid en de mucosa van gezonde mensen zijn helemaal bedekt met bacteriën. Mycoplasma organismen zijn bacteriën zonder celwand.

Schimmels zijn eukaryoten met dikke chitinebevattende celwanden. Ze groeien als ronde gistcellen, septate hyfae (individeuele cellen) en aseptate hyfae. Dimorfisme komt voor. Sporen kunnen seksueel of aseksueel (conidia) zijn. Diepe infecties kunnen vitale organen beschadigen. De meeste zijn oppervlakkig.

Protozoa zijn eencellige eukaryoten veel voorkomend in ontwikkelingslanden. Ze worden verspreid via dieren waarin ze zich voorplanten. Helminths zijn meercellige parasitaire wormen. Ze planten zich seksueel voort in de definitieve host en aseksueel in een intermediate host. Na infectie van een mens produceren ze eieren of larve die het lichaam via ontlasting verlaten. Ectoparasieten zijn insecten die zich aan de huid vastbijten. Ze kunnen zelf last veroorzaken of andere parasieten overbrengen.

Hoe micro-organismen ziektes veroorzaken

• Direct celdood veroorzaken, door ze binnen te gaan.

• Cellen doden door productie van toxine, enzymen of door ischemie.

• Immuun respons opwekken die weefselschade met zich mee brengt

Virussen kunnen host-cellen direct beschadigen door de cel binnen te gaan en op koste van de cel te vermenigvuldigen. Tropism is het infecteren van bepaalde cellen en andere soorten niet. De aanwezigheid van hostcel receptoren voor het virus is hiervoor belangrijk. Ook moet de cel het virus kunnen repliceren. De anatomische barrières zoals gal of maagzuur moeten het virus niet beperken. Ook moet de temperatuur, zuurgraad en verdediging van de host toelatend zijn.

In de cel kan schade gedaan worden door:

1. Directe cytopahtische effecten (blokkeren van essentiële molecuulsynthese, stimuleren van apoptose (al dan niet door de replicatie van het virus)).

2. Antivirus immuun respons (immuunsysteem dood virus geïnfecteerde cellen).

3. Verandering van de geïnfecteerde cel in een benigne of maligne tumorcel.

De hoeveelheid schade die een bacterie aanricht is afhankelijk van hoe goed ze aan cellen kunnen hechten, in cellen en weefsels kunnen geraken en toxines kunnen afgeven. Plasmiden en bacteriofagen (virussen) zijn genetische elementen die voor deze virulentie factoren coderen. Ze kunnen uitgewisseld worden tussen bacteriën, waardoor resistentie voor medicatie kan worden bereikt. Ook kunnen bacteriën samenwerken via quorum sensing. Grote groepen bacteriën scheiden dan onder invloed van elkaar toxines af. Ook kunnen ze biofilms vormen wat een extra laag vormt om de groep heen die hen beschermd tegen de host immuun respons.

Adhesines zijn moleculen die binden aan de extracellulaire matrix van cellen. Pili zijn filamenteuze eitwitten op de wand van de bacterie met verschillende aminozuren aan het einde. Facultatieve intracellulaire bacteriën infecteren epitheelcellen, macrofagen of beiden. Ze kunnen de immuun respons (opsonizatie) gebruiken om een macrofaag binnen te komen. Gram-negatieve bacteriën komen epitheelcellen binnen via een secretie systeem. In de cel kunnen ze eiwit synthese remmen, in macrofagen wordt de fusie met een lysosoom geremd of ontsnapt de bacterie uit de phagosoom.

Bacteriële endotoxine is een lipopolysaccharide (LPS) wat de buitenste membraam vormt van gramnegatieve bacteriën. LPS stimuleert de immuunrespons, maar teveel LPS kan septische schok, verspreide intravasculaire bloedstolling (DIC) en adult respiratoire distress syndroom veroorzaken. Exotoxines zijn uitgescheiden eiwitten die celschade en ziekte veroorzaken.

1. Enzymen veroorzaken veel verschillende ziekten

2. Toxines die intracellulaire signalen of pathways aanpassen.

3. Neurotoxines verminderen de hoeveelheid neurotransmitter wat verlamming veroorzaakt.

4. Superantigenen stimuleren T-lymfocyten wat leidt tot te veel proliferatie en cytokine wat lekken in capillairen en shock veroorzaakt.

Schade aan het lichaam is bijvoorbeeld fibrose. Een teveel aan antilichamen kan reageren op andere organen en deze beschadigen. Chronische infecties kunnen kanker veroorzaken. Microben ontwijken het immuunsysteem door:

• leven in niche waar de immuunrespons niet kan komen (in cellen, in cysten, virale latentie)

• antigene variatie (steeds andere antigenen nodig, dus nooit immuun)

• resistentie tegen de immuunrespons (macrofagen en lymfocyten vernietigen met toxinen of vermommen met host eiwitten of vermenigvuldigen in phagocyten, virussen produceren eiwitten die de immuunrespons en apoptose onderdrukken)

• immuun suppressie waardoor de T-cellen niet werken (microben die zorgen dat de cellen niet herkent worden aan de eiwitten aan de buitenkant)

Oorzaken van immuundeficiëntie

Er zijn verschillende oorzaken van immuundeficiëntie. Een HIV infectie veroorzaakt AIDS en het afsterven van alle CD4 helper T-cellen. Leukemie tast de productie van leukocyten aan. De medicatie die autoimmuunziekten, kanker en transplantatie afstoting behandeld zorgt ook voor immuunsupressie. Ook aantasting van andere organen zoals de huid of de milt veroorzaken meer ziekten. Opportunistische organismen die normaal geen ziekten veroorzaken, zorgen nu voor problemen.

De respons op infectie is afhankelijk van het soort micro-organismen en van de host. Suppuratieve (purulent) inflammatie is acute weefselschade waar veel neutrofielen op af komen. Vorming van pus, door grampositieve cocci en gramnegatieve rods. Verschilt van grootte en ernst. Mononucleair en granulomateuze inflammatie is een chronische inflammatie met veel mononucleaire cellen.

Wanneer dit acuut ontstaat is het vaak een reactie op virussen, intracellulaire bacteriën of intracellulaire parasieten. Granulomateuze inflammatie is een vorm van mononucleaire inflammatie waarbij geactiveerde macrophagen fuseren tot giant cells. Hierbij kan caseous necrose ontstaan. Cytopathic-cytoproliferatieve reactie komt voor bij virussen, veel necrose of proliferatie weinig inflammatiecellen. Kan blaren vormen of kanker.

Organismen geven toxines af die snelle en ernstige necrose (gangreen) veroorzaken. weinig ontstekingscellen, vaak opportunistische infecties. Virussen kunnen ook grote gebieden necroderen op andere manieren die geassocieerd zijn met inflammatie. Veel infecties leiden tot chronische inflammatie wat kan leiden tot genezing of littekenvorming. Dit kan duidelijke aanwijzingen geven bij onderzoek van het weefsel, maar vaak zijn er meerdere reacties tegelijk wat de resultaten vertroebeld.

Pathologie: Wat zijn mogelijke infectieziekten van aderen? - Chapter 11

Atherosclerose

Atherosclerose wordt gekenmerkt door laesies van de tunica intima (atheromen of atherosclerotische plaques) die het lumen van het bloedvat binnendringen. Een atheroom bestaat uit een zachte, gele kern van vetten, schuimcellen en afbraakproducten, die bedekt is met een witte, fibreuze kap opgebouwd uit gladde spiercellen, macrofagen, collageen en andere componenten. Atherosclerotische plaques kunnen scheuren, wat kan leiden tot stolling en trombose, of vorming van aneurysmata. Atherosclerose is verantwoordelijk voor zeer veel morbiditeit en mortaliteit in de Westerse wereld. Ischemische hartziekten en myocardinfarcten (MI’s) zijn uitingen van atherosclerose en ook cerebrovasculaire accidenten (CVA’s) kunnen hierdoor veroorzaakt worden.

Atherosclerose komt vooral voor in de Westerse wereld en in mindere mate in Centraal en Zuid Amerika, Afrika en delen van Azië. Prevalentie en ziektelast wordt mede bepaald door risicofactoren, waarvan sommige verworven en afhankelijk van leefwijze zijn, terwijl anderen genetisch zijn. Deze risicofactoren versterken elkaar met een vermenigvuldiging. Voorbeelden van constitutionele risicofactoren zijn:

• Leeftijd – hoewel atherosclerose progressief is, presenteert het zich klinisch pas rond de 30-50 jaar. De incidentie van een MI neemt met een 5-voud toe tussen de 40 en 60 jaar. Overlijden ten gevolge van ischemische hartziekte neemt met de leeftijd toe.

• Geslacht – mannen hebben over het algemeen een hogere kans om atherosclerose te ontwikkelen dan vrouwen. Vrouwen voor de menopauze zijn redelijk beschermd tegen atherosclerose vanwege de aanwezigheid van oestrogenen. Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerosegeassocieerde aandoeningen toe. Geslacht beïnvloedt ook andere factoren zoals hemostase, genezing na een infarct en myocardiale modellering.

• Genetica – familiegeschiedenis is de meest significante onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Hoewel overerfbare aandoeningen zoals familiaire hypercholesterolemie zijn geïdentificeerd, is het grootste gedeelte van overerfbare atherosclerose multifactorieel met overerving van verschillende polymorfismen en familiaire clustering van andere risicofactoren zoals diabetes en hypertensie.

Voorbeelden van aanpasbare risicofactoren zijn:

• Hyperlipidemie of beter gezegd hypercholesterolemie, met hoge levels van LDL-cholesterol geven een hogere kans op atherosclerose. LDL geeft in de periferie cholesterol af aan weefsels, maar kan zich ophopen in wanden van bloedvaten, wat leidt tot vorming van atherosclerotische plaques. HDL-cholesterol neemt juist cholesterol op uit weefsels en transporteert het naar de lever voor excretie. Hogere niveaus van HDL zijn dan ook gecorreleerd met minder risico op atherosclerose.

• Hypertensie ook een risicofactor voor atherosclerose. Hypertensie alleen verhoogt het risico op ischemische hartziekten met 60% en kan linkerventrikelhypertrofie veroorzaken, wat ischemische hartziekten ook bevordert.

• Roken is een bewezen risicofactor. Het jarenlang roken van 1 pakje sigaretten per dag verdubbelt de kans op overlijden aan ischemische hartziekten.

• Diabetes Mellitus induceert hypercholesterolemie en verhoogt het risico op atherosclerose. Het aantal MI’s is bij diabetici twee keer zo hoog en ook CVA’s en gangreen ten gevolge van atherosclerose komen vaker voor.

Cardiovasculaire aanvallen

In 20% van de cardiovasculaire aanvallen is er geen sprake van hypertensie, hyperlipidemie, roken of diabetes. Er spelen dus ook andere factoren mee.

• Inflammatie begeleidt atherogenese en de formatie van atherosclerotische plaques. Systemische inflammatie kan hierbij een rol spelen. C-reactieve proteïne (CRP), dat gebruikt wordt als maat van inflammatie, wordt daarom als risicofactor voor atherosclerose gezien. CRP is een acute-fase-eiwit, dat door de lever gemaakt wordt en het immuunsysteem ondersteunt bij infectie. Echter, in bloedvaten kan het endotheel activeren en bloedstolling faciliteren. CRP vertoont een sterke correlatie met MI’s, perifere arteriële insufficiëntie en plotseling overlijden aan hartziekte.

• Hyperhomocysteïnemie: klinische en epidemiologische studies tonen een verband tussen homocysteïneniveaus en coronairarterieaandoeningen, perifeer arteriële insufficiëntie, CVA’s en diep-veneuze trombose (DVT). Een te laag foliumzuur- en vitamine-B12-gehalte kunnen leiden tot verhoogde homocysteïneniveaus.

• Het metabole syndroom wordt gekarakteriseerd door een aantal abnormaliteiten die samenhangen met insulineresistentie. Dit zijn glucose-intolerantie, hypertensie en centrale obesitas. Dit gaat samen met een staat van systemische inflammatie en een verhoogd risico op atherosclerose.

• Lipoproteïne is een aangepaste vorm van LDL die een verhoogd risico op coronaire en cerebrovasculaire aandoeningen geeft.

• Factoren die de hemostase beïnvloeden, zoals trombine en plasminogeen-activator-inhibitor-1 kunnen bijdragen aan vasculaire pathologie.

• Andere factoren zoals weinig beweging, stress en obesitas verhogen het risico op atherosclerose.

Pathogenese van atherosclerose

De reactie-op-schade-hypothese verklaart het ontstaan van atherosclerose en beschrijft atherosclerose als een respons van chronische inflammatie en genezingsprocessen van de arteriële wand die ontstaat ten gevolge van endotheelschade. Progressie van de laesie ontwikkelt zich door interactie van lipoproteïnen, macrofagen en T-lymfocyten met normale cellulaire bestandsdelen van de arteriële wand. In dit model liggen een aantal processen ten grondslag aan de vorming van atherosclerose:

• Endotheelschade veroorzaakt vasculaire permeabiliteit, leukocytadhesie en trombose. Deze schade wordt veroorzaakt door blootstelling aan eerdergenoemde risicofactoren.

• Accumulatie van lipoproteïnen in de vaatwand treedt op (LDL en geoxideerd LDL).

• Monocytadhesie aan het endotheel, gevolgd door migratie in de tunica intima en de ontwikkeling tot zogenoemde schuimcellen.

• Trombocytadhesie

• Afgifte van factoren door geactiveerde trombocyten, macrofagen en cellen van de vaatwand die gladde spiercellen rekruteren.

• Proliferatie van gladde spiercellen en productie van extracellulaire matrix (ECM).

• Intracellulaire en extracellulaire accumulatie van vet

• Zie ook de figuren op pagina 499.

Endotheelschade

Schade aan het endotheel is de hoeksteen van de reactie-op-schade-hypothese en dus van de vorming van atherosclerose. Wat ook de oorzaak is van de endotheelschade, de tunica intima van het vat zal zich verdikken en atheromen kunnen ontstaan. Gezond endotheel kan onder invloed van bepaalde stoffen endothele dysfunctie vertonen. Dit gaat gepaard met een verhoogde endothele permeabiliteit, leukocytadhesie en veranderde genexpressie. Factoren zoals hypertensie, hyperlipidemie, toxinen van sigaretten, homocytsteïne en zelfs infecties en inflammatoire cytokinen dragen hier allemaal aan bij. De twee meest belangrijke oorzaken van endothele dysfunctie zijn echter hemodynamische verstoringen en hypercholesterolemie.

Bij hemodynamische verstoringen hebben de atherosclerotische plaques de neiging zich te ontwikkelen op vaateinden, vaatsplitsingen en de achterzijde van de abdominale aorta, omdat daar de stroming verstoord is (turbulent). Laminaire flow leidt tot productie van stoffen die beschermen tegen atherosclerose.

Lipoproteïnen binden vetten en transporteren deze zo in het bloed. Dyslipoproteïnemie kan ontstaan ten gevolge van mutaties of een onderliggende aandoening en hierbij treedt een verstoring op van lipoproteïnen. Veel voorkomende lipoproteïneabnormaliteiten die leiden tot atherosclerose zijn een verhoogd LDL, een verlaagd HDL en een verhoogd lipoproteïne. De rol van hypercholesterolemie in atherosclerose wordt bevestigd door de volgende bevindingen: de meest voorkomende vetten in atherosclerotische plaques zijn cholesterol en cholesterolesters. Genetische defecten die leiden tot hyperlipoproteïnemie zijn geassocieerd met sterk versnelde atherosclerose. Daarnaast blijkt uit studies dat de hoeveelheid LDL gecorreleerd is met de mate van atherosclerose en dat vermindering van cholesterol leidt tot regressie van de plaques.

Hypercholesterolemie verhoogt lokaal de productie van vrije radicalen, die weefselschade bewerkstelligen en zo atherosclerose bevorderen. Ook leidt hypercholesterolemie tot ophoping van lipoproteïnen in de tunica intima. Hier vindt oxidatie van het LDL plaats door middel van vrije radicalen geproduceerd door macrofagen en endotheel. Uiteindelijk leidt dit tot de ontwikkeling van schuimcellen en afgifte van cytokinen en groeifactoren door endotheel en macrofagen, die migratie van monocyten bevorderen. Geoxideerd LDL is verder ook toxisch en leidt tot endothele dysfunctie.

Ook inflammatoire cellen en pathways dragen bij aan het begin, de progressie en complicaties van atherosclerotische laesies. Normale vaatwanden binden niet aan inflammatoire cellen, maar dysfunctioneel endotheel brengt adhesiemoleculen zoals VCAM-1 tot expressie, dat monocyten en T-cellen kan binden. Migratie in de tunica intima volgt onder invloed van lokale cytokinen. Monocyten zullen zich hier ontwikkelen tot macrofagen en vervolgens (geoxideerd) LDL opnemen. Macrofagen maken reactieve zuurstof soorten aan die oxidatie van LDL en proliferatie van gladde spiercellen stimuleren. T-lymfocyten migreren ook naar de tunica intima en vertonen hier interactie met macrofagen, wat leidt tot een chronische staat van inflammatie. Als gevolg van de chronisch inflammatoire staat zullen leukocyten en endotheelcellen cytokinen produceren die leiden tot gladde-spiercel-proliferatie en ECM-synthese. Gladde-spiercel-proliferatie en ECM-depositie kunnen een kleine laesie ontwikkelen tot een atheroom. Gladde spiercellen in de intima kunnen gerekruteerd worden vanuit circulerende precursors en onder invloed van groeifactoren zoals PDGF, FGF en TGF-alfa ondergaan zijn proliferatie en ECM-synthese.

Ook al bestaan er uitgebreide aanwijzingen dat infecties een rol spelen in atherosclerose, is definitief bewijs hiervoor nog niet geleverd. Hypesvirussen, CMV en Chlamydia pneumoniae zijn gedetecteerd in atherosclerotische plaques. Het is mogelijk dat plaques geïnfecteerd raken met pathogenen en dat de opeenvolgende immuunrespons leidt tot ontwikkeling van de plaque.

Morfologie en histologie

De vroegste atherosclerotische laesies worden fatty streaks genoemd. Zij bestaan uit met vet gevulde macrofagen. Deze laesies beginnen als kleine gele stippen en ontwikkelen zich tot lange vettige stroken. De relatie tussen fatty streaks en atherosclerose is niet geheel duidelijk; sommige ontwikkelen zich tot plaques, terwijl anderen dit niet doen.

Atherosclerotische plaques zijn meestal 0,3 tot 1,5 cm groot en zien er wit tot geel uit. Veel plaques zijn vlekkerig en onregelmatig en bedekken slechts een gedeelte van de arteriële wand, dit is vanwege lokale hemodynamische verstoringen. Het meest aangedaan zijn de lage abdominale aorta, de kransslagaderen, de carotis interna en de cirkel van Willis. Atherosclerotische plaques bestaan uit 3 componenten:

1. Cellen, zoals gladde spiercellen, macrofagen en T-cellen

2. ECM, zoals collageen, elastische fibers en proteoglycanen

3. Intracellulair en extracellulair vet.

Vaak bestaat aan de buitenzijde een fibreus kapsel van gladde spiercellen en relatief compact collageen, waaronder zich een cellulair gebied bevindt met macrofagen, T-cellen en gladde spiercellen. Diep van binnen bevindt zich een necrotische kern met lipiden, afbraakproducten, schuimcellen, fibrine en plasmaeiwitten. Neovascularisatie kan aan de uiteinden voorkomen. Plaques kunnen calcificatie ondergaan. Plaques zijn gevoelig voor veranderingen, die klinisch erg belangrijk zijn:

• Scheuring, ulceratie of erosie van de plaque brengt bloed in contact met zeer trombogene stoffen. Dit induceert trombose en kan tot ischemie leiden.

• Schade aan de plaque kan tot een bloeding binnen in de plaque leiden die de plaque vergroot of tot scheuring kan leiden.

• Scheuring van de plaque kan afbraakproducten in het bloed loslaten en zo micro-emboli creëren.

• Atherosclerose-geïnduceerde druk of ischemische atrofie kan de onderliggende media zo aantasten dat elastine verdwijnt en een aneurysma ontstaat.

Consequenties van atherosclerose

Grote elastische arteriën (aorta, carotiden, arteria iliaca) en musculaire arteriën van gemiddelde grootte (coronairarteriën) zijn de plekken waar atherosclerose toeslaat. Myocardinfarct, cerebraal infarct, aortale aneurysmata en perifere arteriële insufficiëntie zijn de belangrijkste consequenties van atherosclerose. Deze ontstaan ten gevolge van drie belangrijke processen: chronische atherosclerotische stenose, plaqueruptuur en -trombose, en aneurysmata.

In kleine arteriën kunnen atherosclerotische plaques over tijd het vaatlumen blokkeren, waardoor er chronische stenose optreedt, wat de bloedstroom verstoort en ischemie veroorzaakt. Uiteindelijk kan dit tot kritieke stenose leiden, waarbij een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen ontstaat. Wanneer dit in de kransslagaderen gebeurt ontstaat stabiele angina pectoris. De meest gevaarlijke complicatie is ruptuur van de plaque en trombose. Andere mogelijke gevolgen van chronische atherosclerotische stenose zijn chronische ischemische hartziekte, claudicatio intermittens, ischemische encefalopathie en darmischemie.

Plaqueruptuur wordt vaak snel gevolgd door partiële of complete vasculaire trombose, wat leidt tot een acuut weefsel infarct (bv. myocard of cerebraal). Er zijn verschillende soorten veranderingen die hiertoe kunnen leiden, zoals scheuring van de plaque, erosie/ulceratie van de plaque of bloeding binnen het atheroom. Het is duidelijk geworden dat de laesie die leidt tot het myocardinfarct en andere acute coronaire syndromen niet zozeer een stenose door een laesie is, maar de plotselinge verandering van zo’n laesie. Het nadeel hiervan is dus dat een groot gedeelte van asymptomatische patiënten een realistisch risico loopt op het ontwikkelen van een coronair infarct. Plaqueruptuur is afhankelijk van intrinsieke en extrinsieke factoren, waarbij toename en afname van collageen en ander componenten van het fibreuze kapsel een grote rol spelen. Ook vasoconstrictie of veranderingen in bloeddruk en heftige emoties kunnen een effect hebben op plaqueruptuur. Niet alle plaquerupturen leiden tot trombose.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de witte bloedcellen? - Chapter 13

Neoplastische afwijkingen

De neoplastische afwijkingen van witte bloedcellen zijn ontzettend gevarieerd. Bij de meeste neoplastische afwijkingen van witte bloedcellen is er sprake van nonrandom chromosomale abnormaliteiten, vooral chromosomale translocaties:

• De genen die gemuteerd of veranderd zijn, spelen vaak een cruciale rol in de ontwikkeling, groei of overleving van de maligne cel. Hierdoor zijn bepaalde mutaties geassocieerd met specifieke soorten tumoren. Soms zijn deze mutaties zelfs nodig om een diagnose te stellen

• Onco-eiwitten blokkeren vaak normale ontwikkelingsprocessen, activeren pro-groei signalen pathways of beschermen cellen van apoptotische cel dood. Veel onco-eiwitten veroorzaken een stop in de differentiatie, waardoor de proliferatie sneller gaat. Dit is sterk aanwezig bij acute leukemie. Andere mutaties in transcriptionale regulatoren zorgt voor verbetering van het vernieuwen van de tumorcellen. Deze soort mutaties gaan vaak samen met mutaties die een constitutief actieve tyrosine kinase geactiveerde RAS activeren. Ook inhiberen de mutaties de apoptose, deze zijn vooral aanwezig bij hematologische maligniteiten.

• Proto-oncogenen zijn vaak geactiveerd in lymfe weefsel, door fouten die plaatsvinden tijdens het herschikken en diverser maken van de antigen receptor genen.

Erfelijke genetische factoren

Verschillende genetische ziektes, zoals het syndroom van Bloom en Fanconi anemie bevorderen genomische instabiliteit. Hierdoor is een vergroot risico op acute leukemie. Ook het syndroom van Down (trisomie 21) en type 1 neurofibromatose zijn geassocieerd met een verhoogde incidentie van leukemie tijdens de kinderjaren.

Virussen

Drie lymfotropische virussen, human T-cell leukemia virus-1 (HTLV-1), Epstein-Barr virus (EBV) en Kaposi sarcoma herpesvirus/human herpesvirus-8 (KSHV/HHB-8), zijn virussen die een causale rol spelen bij lymfoma’s. HTLV-1 vergroot de kans op T-cel leukemie/lymfoma’s bij volwassenen. EBV werd gevonden bij Burkitt lymfoma’s en in sommige gevallen bij Hodgkin lymfoma’s. Veel B-cel lymfoma’s en zeldzaam NK-cel lymfoma’s, ontstaan bij T-cel immunodeficiëntie.

Chronische ontsteking

Een gelokaliseerde ontsteking kan het lichaam vatbaarder maken voor lymfoïde neoplasie, dit ontstaat vrijwel in het ontstoken weefsel. Voorbeelden hiervan zijn de H. pylori infectie en gastrische B-cel lymfoma’s, en borst implantaties en een subtype van T-cel lymfoma’s. Ernstige T-cel immunodeficiëntie vergroot de kans op B-cel lymfoma’s.

Introgene factoren

Radiotherapie en sommige vormen van chemotherapie die gebruikt worden om kanker te behandelen, vergroten ook de kans op myeloïde en lymfoïde neoplasma’s. Dit komt door de ionizerende eigenschappen van de radiotherapie en de chemotherapeutische medicatie op hematolymfoïsch progenitor cellen.

Roken

De incidentie van acute myeloïde leukemie is 1,3-2 keer zo groot bij rokers. Dit komt waarschijnlijk door de verhoogde blootstelling aan straling.

Myeoloïde neoplasma’s

Deze groep heeft een overeenkomende afkomst, namelijk de hematopoïetische progenitor cellen. De ziektes hebben voornamelijk betrekking op het beenmerg en soms ook op de secundaire lymfe organen; de milt, lever en lymfeknopen. De symptomen zijn gerelateerd aan veranderde hematopoïese. Het is onder te verdelen in drie categoriën:

• Acute myeloïde leukemies, waarbij een opeenhoping van nog niet volledig gerijpte myeloïd blasten in het been merg de normale hematopoïese onderdrukken

• Myelodyplastisch syndroom, waarbij een fout in de ontwikkeling van myeloïde progenitors leidt tot ineffectieve hematopoïese, wat weer leidt tot cytopenias.

• Myeloproliferatieve ziektes, waarbij er een toegenomen productie is van een of meerdere soorten bloedcellen.

De pathogenese van myeloïde neoplasma’s kan het best worden uitgelegd aan de hand van normale hematopoïese. Tijdens de normale hematopoïese worden hematopoïetische stamcellen hiërarchisch omgezet in progenitor cellen en die differentiëren. Het proces wordt geregeld door homeostatische feedback mechanismes onder invloed van cytokines en groeifactoren die de productie van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes in het beenmerg regelen. De specifieke manifestaties van de verschillende myeloïde neoplasma’s worden beïnvloed door:

• De positie van de getransformeerde cel binnen de hiërarchie van de progenitor

• Het effect van de transformatie op de differentiatie, dit kan geïnhibeerd worden door specifieke oncogenetische mutaties.

Acute Myeloïde Leukemie

Acute Myeloïde Leukemie (AML) is een tumor van hematoïpetische progenitor cellen. Deze tumor wordt veroozaakt door bepaalde oncogenetische mutaties die de differentiatie belemmeren. Hierdoor onstaat er in het beemerg een ophoping van myeloïde blasten die nog niet volledig ontwikkeld zijn. Dit zorgt ervoor dat het beenmerg zijn functie niet meer kan uitvoeren en zo onstaat er anemie, trombocytopenie en neutropenie. AML komt voor op alle leeftijden, maar heeft een piekincidentie rond het 60^e levensjaar. De diagnose is gebaseerd op tenminste 20% myeloïde blasten in het beenmerg.

Myeloproliferatieve afwijkingen

Het meest voorkomende pathogenese van myeloproliferatieve afwijkingen is de aanwezigheid van gemuteerde, actieve tyrosine kinases of andere aberraties in signaling pathways die leiden tot groeifactor onafhankelijkheid. Normaal gesproken binden hematopoïetische groeifactoren aan oppervlakte receptoren en activeren zo de tyrosine kinases. Deze activeren een pathway dat ervoor zorgt dat er groei en overleving plaatsvindt. Het gemuteerde tyrosine kinase van myeloproliferatieve afwijkingen omzeilt de ingebouwde controles. Dit leidt tot groeifactor onafhankelijke proliferatie en overleving van het been merg progenitorcellen. Omdat de tyrosine kinase mutaties de differentiatie niet verminderen, is de consequentie dat er een toename van de productie van een of meer van de gerijpte bloed elementen, (zoals rode bloedcellen, witte bloedcellen etc.) ontstaat.

Er zijn verschillende factoren die de verschillende soorten myeloproliferatieve afwijkingen gemeen hebben:

• Een toename van proliferatieve ‘drive’ in het beenmerg

• Neoplastische cellen komen in secundaire hematopoïetische organen en gan hier extramedullaire hematopoïese produceren

• Verschillende transformaties leiden tot beenmerg fibrose en perifeer bloed cytopenië

• Verschillende transformaties leiden tot acute leukemie

Sommige myeloproliferatieve afwijkingen worden veroorzaakt door bepaalde mutaties, in het specifiek de tyrosine kinases. Hierdoor is moleculaire test belangrijker geworden voor de diagnose en de therapie keuze. De diagnose wordt gebaseerd op klinische, laboratoria en moleculaire criteria.

Chronische myelogeneuze leukemie

Chronische myelogeneuze leukemie (CML) is een vorm van myeloproliferatieve afwijkingen die wordt veroozaakt door een chimerisch BCR-ABL gen. Dit gen is verantwoordelijk voor de synthese van BCR-ABL tyronise kinase. Tyrosine kinase wordt normaal gesproken gereguleerd door ligand dimerizatie en autofosforylatie. Dit produceert een actief kinase die andere eiwitsubstraten kan fosforyleren. De BCR helft van BCR-ABL bevat een dimerisatie dat leidt tot de activatie van het ABL tyrosine kinase helft. Het ABL kinase fosforyleert eiwitten die een signaal induceren dat pro-groei en pro-overleving pathways activeert. BCR-ABL begeleidt vooral de proliferatie van granulocyten en megakaryotische progenitor cellen. Ook zorgt het ervoor dat granulocyten die nog niet volledig ontwikkeld zijn, vrijkomen van het beenmerg en in het bloed belanden.

Aandoeningen van Leukocyten

Aandoeningen van witte bloedcellen kunnen worden ingedeeld in twee groepen, namelijk de afname van de leukocytniveaus (leukopenie) en proliferatieve aandoeningen, waarbij een leukocytose ontstaat. Leukopenie betreft een afname van witte bloedcellen in de bloedstroom. Dit komt meestal door een tekort aan neutrofiele granulocyten (neutropenie, granulocytopenie). Een tekort aan lymfocyten (lymfopenie) is zeldzamer en komt voor bij congenitale aandoeningen van het immuunsysteem, HIV-infectie, na therapie met glucocorticoïden of cytotoxica, auto-immuun aandoeningen, ondervoeding en sommige acute virale infecties. In dit laatste geval kan activatie van lymfocyten leiden tot ophoping van lymfocyten in lymfeklieren en endotheel, wat tot een vermindering van het totaal aantal lymfocyten leidt.

Neutropenie en agranulocytose

Neutropenie omvat een tekort aan neutrofiele granulocyten, terwijl een agranulocytose een reductie in neutrofielen beschrijft die zo sterk is dat bacteriële en schimmelinfecties kunnen optreden. De oorzaken hiervan worden ingedeeld in 2 groepen met een aantal kenmerken:

1. Inadequate of ineffectieve granulopoiese

• Onderdrukking van hematopoietische stamcellen door bijvoorbeeld infiltratieve beenmergaandoeningen.

• Onderdrukking van precursors van granulocyten door bepaalde medicijnen

• Aandoeningen die gepaard gaan met ineffectieve hematopoiese, zoals megaloblastische anemie en myelodysplastische syndromen

• Zeldzame congenitale aandoeningen, zoals het syndroom van Kossmann

2. Toename in afbraak van neutrofielen

• Immunologisch gemedieerde schade door SLE, bepaalde medicijnen, of e.c.i.

• Splenomegalie geeft een verhoogde afbraak van neutrofielen in de milt

• Verhoogd verbruik vanwege een te sterke bacteriële of schimmelinfectie.

De meest voorkomende oorzaak van agranulocytose is medicijngebruik. Dit kan optreden bij sommige chemotherapieën, aminopyrine (tegen koorts), chlooramfenicol (antibiotica), sulfonamiden (antibiotica), chloorpromazine (antipsychoticum), thio-uracil (bij de ziekte van Graves) en fenylbutazon (NSAID).

Beenmerghypercellulariteit begeleidt aandoeningen waarbij het beenmerg de agranulocytose probeert te compenseren. Beenmerghypocellulariteit ontstaat wanneer medicijnen schade aanrichten aan precursors van granulocyten. Infecties zijn een veelvoorkomend gevolg van agranulocytose.

Symptomen zijn onder andere necrotische ulcera in de mond en oropharynx. Verschillende levensbedreigende bacteriële en schimmelinfecties kunnen voorkomen in longen, urinewegen en nieren. Een groot risico op Candida- en Aspergillus-infecties bestaat. De symptomen van neutropenie zijn gerelateerd aan infectie (algehele malaise, koude rillingen, koorts, zwakheid en moeheid). Infecties die bij agranulocytose optreden, kunnen binnen een aantal uur of dagen fataal zijn.

Proliferatieve aandoeningen: reactief

Leukocytose is een toename in het aantal witte bloedcellen en treedt vaak op bij inflammatie. Het aantal leukocyten in perifeer bloed is afhankelijk van:

• De hoeveelheid opgeslagen leukocyten in beenmerg, thymus, bloed en weefsel,

• De snelheid van afgifte van deze plekken naar het bloed,

• Het deel van de cellen dat bindt aan de wand van bloedvaten (marginale pool),

• De snelheid van extravasatie van cellen naar het weefsel.

De belangrijkste oorzaken van leukocytose zijn:

• Verhoogde productie in het beenmerg door een chronische infectie, paraneoplastische aandoening of een myeloproliferatieve aandoening.

• Toename afgifte leukocyten aan het bloed door endotoxemie, een infectie of hypoxie

• Verminderde hechting aan wand bloedvaten door fysieke inspanning, catecholamines

• Verminderde extravasatie in weefsels door glucocorticoïden

Onder verschillende pathologische omstandigheden kunnen cytokinen proliferatie van verschillende soorten leukocyten geven. Zo ontstaat neutrofiele leukocytose (acute bacteriële infectie, steriele inflammatie), eosinofiele leukocytose (astma, hooikoorts, parasieten, drugs), basofiele leukocytose (zeldzaam), monocytose (chronische infecties, bacteriële endocarditis) en lymfocytose (chronische infectie, virale infectie).

Onderscheid tussen reactieve en neoplastische leukocytose is meestal simpel, maar kan in 2 gevallen lastig zijn. Acute virale infectie in kinderen kan grote lymfocyten geven die lijken op neoplastische cellen, maar dit niet zijn. In ernstige infecties kunnen immature granulocyten een beeld geven van myeloïde leukemie, terwijl dit niet zo is.

Lymfadenitis

Lymfocyten zullen na ontwikkeling vanuit precursors in beenmerg (B cellen) en thymus (T cellen) via het bloed terecht komen in secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeklieren, milt, MALT en BALT. Activatie van immuuncellen leidt tot morfologische veranderingen in lymfeklieren. Binnen enkele dagen na stimulatie met antigenen zullen de primaire follikels groeien en veranderen tot germinal centers. Dit faciliteert effectieve productie van antilichamen. De mate van verandering is afhankelijk van het ziekteproces, kleine infecties leiden tot subtiele veranderingen, terwijl significante infecties tot sterke vergroting van lymfeklieren kunnen leiden. Sommige aandoeningen vertonen karakteristieke reacties van lymfeklieren, andere aandoeningen vertonen meer algemene reacties. Twee algemene reacties zijn acute nonspecifieke lymfadenitis en chronische nonspecifieke lymfadenitis. Acute nonspecifieke lymfadenitis ontstaat vaak in de cervicale regio na drainage van gebieden die geïnfecteerd zijn zoals keelholte en amandelen. Infectie van de extremiteiten leidt tot lymfadenitis in de axillaire of inguinale regio’s. Bij een acute appendicitis kan lymfadenitis van de lymfeknopen van het mesenterium ontstaan. Het gevolg is een vergroting van lymfeklieren die vaak pijnlijk zijn met microscopisch zichtbare reactieve germinal centers. Ernstige infecties kunnen leiden tot abces formatie van lymfeklieren. Chronische nonspecifieke lymfadenitis chronische immunologische stimuli veroorzaken verschillende soorten reacties in lymfeklieren.

• Folliculaire hyperplasie wordt veroorzaakt wanneer de humorale immuunrespons wordt gestimuleerd. Grote rechthoekige germinal centers worden hierbij omringd door een mantelzone die kleine naieve B cellen bevat. Oorzaken van folliculaire hyperplasie zijn reumatoide artritis, toxoplasmosis en vroege stadia van HIV infectie. Histologisch is er een verschil tussen reactieve folliculaire hyperplasie en neoplastische folliculaire hyperplasie.

• Paracorticale hyperplasie wordt veroorzaakt wanneer de T-cel gemedieerde immuunrespons wordt gestimuleerd. De T-cel regio bevat grote T-cellen met ronde nuclei. De vergrote T-cel regio’s verdrukken de B-cel follikels. Onderscheid tussen reactieve en neoplastische hyperplasie kan hier soms lastig zijn.

• Sinus histiocytosis / reticulaire hyperplasie beschrijft een toename van cellen die de lymfatische sinusoïden omlijnen. Deze vorm van hyperplasie komt vooral voor bij lymfeklieren die kanker draineren, zoals bij borstkanker.

Lymfeklieren zijn vaak niet gevoelig bij chronische nonspecifieke lymfadenitis, omdat groei van de lymfeklieren langzaam plaatsvindt. Vaak komt chronische nonspecifieke lymfadenitis voor in de axillaire en inguinale lymfeklieren, omdat deze lymfeklieren grote gedeelten van het lichaam draineren.

Proliferatieve aandoeningen: neoplasma

Maligniteiten van witte bloedcellen zijn klinisch de belangrijkste aandoeningen van witte bloedcellen. Ze zijn onder te verdelen in:

• Lymfoïde neoplasma: Dit is een groep tumoren van B, T en NK-cellen.

• Myeloïde neoplasma: Deze tumoren ontstaan vanuit hematopoietische progenitor cellen. Deze groep is verder in te delen in 3 subgroepen:

  • Acute myeloïde leukemien: immature progenitors hopen op in het beenmerg.

  • Myelodysplastische syndromen: ineffectieve hematopoiese staat hier centraal.

  • Myeloproliferatieve aandoeningen: verhoogde productie van 1 of meer terminaal gedifferentiateerde myeloïde cellen. (bv. Granulocyten)

• Histiocytosis: een groep zeldzame proliferatieve aandoeningen van macrofagen en dendrieten.

Etiologie en pathogenese: Chromosomale translocaties en andere verworven chromosomale abnormaliteiten zijn vaak betrokken bij tumorvorming van de witte bloedcel:

1. De genen die gemuteerd zijn spelen vaak een rol in ontwikkeling, groei of overleving van de anderszins normale cellen. Dit kunnen zowel loss-of-function mutaties, waar de normale functie wordt aangetast, of gain-of-function mutaties zijn, waar een ongezonde toename van normale activiteit plaatsvindt.

2. Oncoproteins (onco-eiwitten) die ontstaan ten gevolge van genetische afwijkingen blokkeren vaak maturatie van cellen. Meestal houdt dit in dat differentiatie niet kan plaatsvinden en wanneer dit op een kritisch punt gebeurt, kan dit leiden tot tumoren.

3. Proto-oncogenen worden in lymfoïde cellen vaak geactiveerd door fouten in het proces van antigen receptor gene rearrangement. Vooral tijdens diversificatie van antilichamen in B-cellen bestaat een kans dat de onderliggende genetische mechanismen leiden tot oncogene mutaties.

Lymfomen ontstaan bijna altijd door een combinatie van genetische defecten. Defecten in groei en overleving, differentiatie en zelf-vernieuwing leiden zo bijvoorbeeld tot acute leukemie. Naast verworven genetische afwijkingen spelen ook overgeërfde genetische defecten een rol. Aandoeningen zoals syndroom van Bloom, Fanconi anemie, ataxia telangiectasia, syndroom van Down en type I neurofibromatose verhogen allen het risico op acute leukemie. Ook virussen kunnen bijdragen aan het ontstaan van lymfomen. Het Humaan T-cel Leukemie Virus-1 (HTLV-1), het Epstein-Barr Virus (EBV) en Kaposi’s sarcoom (herpesvirus-8) zijn geassocieerd met lymfomen. Omgevingsfactoren die chronische stimulatie van het immuunsysteem induceren kunnen ook lymfoïde neoplasma veroorzaken. Een voorbeeld hiervan is de relatie tussen H. Pylori infectie en B-cell lymfomen van de maag en tussen gluten-insensitiviteit en intestinale T-cel lymfomen. HIV kan B-cell lymfomen in bijna elk orgaan in het lichaam veroorzaken. Ook chemotherapie, radiotherapie en roken leiden tot een verhoogd risico op de ontwikkeling van lymfomen.

Lymfoïde neoplasma

Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen lymfoïde (=lymfocytische) leukemie en lymfomen. Leukemie is een aandoening van het beenmerg en perifere bloed, terwijl lymfomen een weefselmassa beschrijven ten gevolge van proliferatie. Beiden worden echter veroorzaakt door maligniteiten van lymfocyten. Omdat leukemie zich soms presenteert met vergrote lymfeklieren en lymfomen soms gepaard gaan met aantasting van het beenmerg, worden deze termen soms door elkaar gehaald. Het doel van de termen is om onderscheid te maken in welk weefseltype de ziekte zich presenteert. Binnen de lymfomen bestaat een unieke groep met karakteristieke pathologische kenmerken genaamd de Hodgkin lymfomen. Alle andere lymfomen zijn in principe non-Hodgkin lymfomen. De klinische presentatie van de verschillende lymfoïde neoplasma wordt het vaakst bepaald door de anatomische distributie van de aandoening. Tweederde van de NHL’s en praktisch alle Hodgkin lymfomen presenteren zich met vergrote niet-gevoelige, lymfeklieren (vaak groter dan 2 cm.). Het overige een derde van de NHLs presenteren zich met symptomen die gerelateerd zijn aan extranodale plekken, zoals huid, maag en hersenen. De lymfocytische leukemien presenteren zich met verschijnselen die gepaard gaan met onderdrukking van normale hematopoiese. Het meest voorkomende plasma cel neoplasme, multiple myeloom (ziekte van Kahler) presenteert zich met pathologische fracturen en pijn.

De classificatie van lymfoïde neoplasma onderscheid 5 groepen:

1. Precursor B-cel neoplasma = neoplasma van immature B-cellen

2. Perifere B-cel neoplasma = neoplasma van mature B-cellen

3. Precursor T-cel neoplasma = neoplasma van immature T-cellen

4. Perifere T-cel neoplasma en NK-cel neoplasma = neoplasma van mature T-cellen

5. Hodgkin lymfomen = neoplasma die Reed-Sternberg cellen bevatten

Chronische lymfoïde leukemie (CLL) en multiple myeloom valt onder groep 2. Acute lymfoïde leukemie (ALL) kan verder worden gespecificeerd in precursor B-cel ALL die onder groep 1 valt, en precursor T-cel ALL die onder groep 3 valt. Voordat deze groepen behandelt worden in detail, moet op de volgende zaken worden gelet:

• Verdenking van een lymfoïde neoplasme gebeurt op basis van symptomen, maar diagnose is altijd gebaseerd op histologische examinatie.

• De meeste lymfoïde neoplasma bevatten cellen met dezelfde antigen receptoren. Dit is zo omdat configuratie van de receptor plaatsvindt voordat de cel een tumorcel wordt. Omdat de receptoren van normale populaties van lymfocyten juist heel divers zijn, kan dit gebruikt worden als diagnostische techniek.

• Het grootste gedeelte van lymfoïde neoplasma (85 tot 90%) ontstaat vanuit de B-cel, terwijl de rest ontstaat vanuit de T-cel. NK-cel neoplasma zijn heel zeldzaam. De meeste neoplasma zijn terug te herleiden naar een plek in de differentiatie van de cel:

  • Pre-B of pre-T lymfoblasten kunnen zich ontwikkelen tot ALL

  • Naieve B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot CLL

  • Germinal-center B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot Hodgkin of Burkitt lymfomen

  • Marginal-zone B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot CLL

  • Perifere B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot Multipel Myeloom

Een overzicht van de totale differentiatielijn van beenmerg naar lymfeklier met bijbehorende aandoeningen is te vinden op pagina 599 van Robbins & Cotran.

• Lymfoïde neoplasma gaan vaak gepaard met immunologische abnormaliteiten, zoals verlies van immunologische bescherming of auto-immuniteit.

• Neoplastische B en T-cellen vertonen gedrag dat lijkt op gezonde B en T-cellen. Een voorbeeld hiervan is homing, waarbij specifieke adhesiemoleculen de locatie van de cel bepalen. Omdat lymfocyten circuleren in bloed en lymfe is de tumor echter vaak al verspreid door heel het lichaam bij diagnose. Uitzondering op deze regel zijn sommige Hodgkin lymfomen. Hodgkin lymfomen verspreiden zich vaak op een ordelijke manier, waardoor een betere prognose kan worden gesteld.

Lymfoïde Neoplasma: Precursor B en T-cellen neoplasma

Acute Lymfoïde Leukemie (=Acute lymfoblastische/lymfocytische leukemie)

• Pathogenese: Neoplasma die bestaan uit immature B of T cellen vallen onder Acute Lymfoïde Leukemie (ALL). Deze cellen worden ook wel lymfoblasten genoemd. Ongeveer 85% van deze aandoeningen bestaan uit immature B-cellen en presenteren zich met name bij kinderen als een leukemie (B-ALL). De overige 15% bestaan uit immature T-cellen die zich vaak in de adolescentie presenteren als lymfoom van de thymus (T-ALL). ALL is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Incidentie is het hoogst rond de leeftijd van 3 jaar.

Ongeveer 90% van de ALL’s hebben numerieke of structurele chromosomale veranderingen. Het vaakst komt hyperploidie voor (>50 chromosomen), alleen of in combinatie met chromosomale translocaties. Verschillende soorten chromosomale veranderingen zijn geassocieerd met specifieke aandoeningen. Veel van deze veranderingen betreffen transcriptie factoren die normale B en T-cel ontwikkeling reguleren. Enkele mutaties zijn niet voldoende om ALL te veroorzaken, meerdere mutaties zijn hiervoor nodig.

• Histologie: Het beenmerg is hypercellulair en sterk gevuld met lymfoblasten. Celkernen zijn iets groter dan die van kleine lymfocyten, er is weinig basofiel cytoplasma en chromatine is gecondenseerd. Massa’s in mediastinum en thymus komen voor in 50% tot 70% van de T-ALL tumoren. Histologisch moet een onderscheid worden gemaakt tussen Acute Myeloïde Leukemie (AML) en Acute Lymfatische Leukemie (ALL). Lymfoblasten in ALL hebben meer gecondenseerd chromatine, minder duidelijke nucleoli en kleinere hoeveelheiden cytoplasma. Definitieve diagnose wordt gebaseerd op kleuringen met antilichamen.

• Immunofenotypering: Bepaalde surface-makers kunnen gebruikt worden in de diagnose, omdat ze specifiek zijn voor bepaalde celpopulaties. Kleuring voor TdT, een gespecialiseerde polymerase dat alleen voorkomt in pre-B en pre-T lymfoblasten, is positief in meer dan 95% van de gevallen. Verder komen CD10 en CD19 specifiek voor op pre-B cellen.

• Klinisch verloop: Hoewel ALL en AML genetisch en immunofenotypisch verschillend zijn, lijken ze klinisch erg veel op elkaar. In beide aandoeningen staat de overpopulatie van blasten centraal die normale hematopoiese onderdrukken door fysieke verdrukking, competitie voor groeifactoren en andere mechanismen. Klinisch valt het volgende te onderscheiden:

  • Abrupt en heftig begin binnen dagen tot weken van de eerste symptomen.

  • Symptomen die gerelateerd zijn aan onderdrukking van het beenmerg: moeheid, anemie, koorts, infecties ten gevolge van neutropenie, bloeding ten gevolge van trombocytopenie.

  • Effecten veroorzaakt door neoplastische infiltratie: botpijn ten gevolge van beenmerg expansie en infiltratie van het subperiosteum, gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie, hepatomegalie, testiculaire vergroting, verdrukking van de luchtwegen en bloedvaten in het mediastinum (T-ALL).

  • Manifestaties van het centrale zenuwstelsel: hoofdpijn, braken, verlammingsverschijnselen van zenuwen ten gevolge van meningeale verspreiding.

Prognose: De behandeling van ALL bij kinderen behoort tot de succesverhalen van de oncologie. Met agressieve chemotherapie kan bij 95% complete remissie worden behaald en genezing bij 75% tot 85%. Desondanks is ALL nog steeds de hoofdoorzaak van overlijden veroorzaakt door kanker bij kinderen. Slechts 35% tot 40% van volwassenen wordt genezen. Negatieve prognose indicatoren zijn een leeftijd lager dan 2 jaar of adolescentie/volwassenheid, meer dan 100.000 blasten in een perifere bloed telling en aanwezigheid van het Philadelphia chromosoom (translocatie chromosoom 9 en 22, t(9;22)). Philadelphia chromosoom komt voor in 3% van de kinderen en 25% van de volwassenen.

Positieve prognose indicatoren zijn een leeftijd tussen 2 en 10 jaar, een lage hoeveelheid witte bloedcellen, hyperploidie, trisomie van chromosomen 4, 7 en 10 en de aanwezigheid van t(12;21). Moleculaire detectie van residuen na behandeling leidt tot een slechtere uitkomst van de aandoening. Het Philadelphia chromosoom zorgt voor een fusie gen dat het eiwit BCR-ABL tyrosine kinase codeert in een zeer actieve vorm. Hoewel dit behandelt kan worden met BCR-ABL tyrosine inhibitoren, worden tumoren soms resistent vanwege mutaties.

Chronische Lymfoïde Leukemie (CLL)

• Pathogenese: Chronische Lymfoïde Leukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie van volwassenen in de Westerse wereld. De mediaan van de leeftijd waarop diagnose plaatsvindt is 60 jaar en de man:vrouw ratio ligt op 2:1. CLL komt veel minder vaak voor in Aziatische landen. Chromosomale translocaties liggen zelden ten grondslag aan CLL. Verschillende deleties en chromosomale regio’s zijn wel geassocieerd met de aandoening. De groei van CLL cellen is grotendeels begrenst tot de proliferation centers (zie verderop).

• Histologie: Lymfeknopen bevatten infiltraten van voornamelijk kleine lymfocyten en grotere geactiveerde lymfocyten. Deze laatsten kunnen proliferation centers vormen die pathognomisch zijn voor CLL. Het bloed bevat veel ronde lymfocyten met gecondenseerd chromatine en weinig cytoplasma. In een bloed uitstrijkje gaan deze cellen vaak kapot, wat leidt tot smudge cells. Tumorcellen brengen CD19 en CD20 tot expressie (pan B-cel markers) en CD23 en CD5.

• Klinisch verloop: Patiënten zijn vaak asymptomatisch bij diagnose. Symptomen zijn niet specifiek en bevatten moeheid, gewichtsverlies en anorexie. Gegeneraliseerde lymfadenopathie en hepato-splenomegalie zijn aanwezig in 50% tot 60% van symptomatische patiënten. Het leukocyten aantal is sterk variabel, van leukopenie tot sterke leukocytose. CLL verstoort de normale immuunfunctie door onbekende mechanismen.

Hypogammaglobulinemie komt vaak voor en 10 tot 15% van de patiënten ontwikkelt hemolytische anemie of trombocytopenie. De prognose is sterk variabel en is afhankelijk van de klinische stadiering. De mediaan van de overlevingstijd bedraagt 4 tot 6 jaar, met meer dan 10 jaar voor individuen met een kleine tumor load. Lichte chemotherapie ter bestrijding van symptomen, monoclonale antilichamen en beenmergtransplantatie zijn therapeutische opties.

CLL heeft de neiging te transformeren tot meer agressieve tumoren. Dit heeft invloed op de overleving van patiënten. Waarschijnlijk liggen mutaties hieraan ten grondslag. Overlevingskansen verminderen in deze gevallen tot minder dan een jaar.

Folliculair lymfoom

• Pathogenese: Het folliculair lymfoom is de meest voorkomende indolente (slapende) vorm van NHL in de Verenigde Staten, maar komt minder voor in Europa. Het presenteert zich meestal in de leeftijd tussen 30-55 jaar. De tumor ontstaat waarschijnlijk vanuit germinal center B cellen en is sterk geassocieerd met chromosomale translocaties. In 90% van de folliculaire lymfomen komt een translocatie van chromosoom 14 en 18 voor, dat leidt tot overexpressie van BCL2. Dit molecuul gaat apoptose tegen, waardoor cellen blijven overleven in plaats van afsterven over tijd.

• Histologie: In aangetaste lymfeknopen komen 2 belangrijke celtypen voor: 1) centrocyten: kleine cellen met irregulaire nucleaire contouren 2) centroblasten: grotere cellen met open chromatine, meerdere nucleoli en kleine hoeveelheden cytoplasma. Lymfocytose in perifeer bloed komt bij 10% van de patiënten voor, betrokkenheid van beenmerg in 85% van de patiënten. BCL2 komt tot expressie in 90% van de gevallen, in tegenstelling tot normale folliculaire center B-cellen, waar dit niet tot expressie wordt gebracht.

• Klinisch verloop: Folliculair lymfoom presenteert zich meestal met pijnloze, gegeneraliseerde lymfadenopathie. Aantasting van extranodale plekken is zeldzaam. Er is geen behandeling voor deze aandoening die effectief is en de overleving ligt tussen 7 en 9 jaar, omdat het een slapende ziekte is. Transformatie tot agressievere tumoren vindt plaats in 30 tot 50% van de folliculaire lymfomen. Overleving vermindert vervolgens tot 1 jaar.

Diffuus groot B-cel lymfoom

• Pathogenese: Het diffuus groot B-cel lymfoom is de meest voorkomende vorm van NHL. De mediaan van de leeftijd van presentatie ligt rond de 60 jaar, maar de aandoening kan ook voorkomen bij kinderen en volwassenen. De oorzaak van deze aandoening is heterogeen. Mutaties van genen die betrokken zijn bij de formatie van germinal centers lijken een rol te spelen. 10 tot 20% van de tumoren zijn geassocieerd met translocatie van chromosomen 14 en 18. Sommige subtypen van diffuus groot B-cel lymfoom hebben een relatie met oncogene herpesvirussen, zoals EBV en Kaposi’s sarcoom (HHV-8).

• Histologie: Karakteristieke bevindingen zijn grote cellen (4 tot 5 keer de diameter van een kleine lymfocyt) en een diffuus patroon van groei. Cellen hebben een grote nucleus, open chromatine en prominente nucleoli. Klinisch verloop: Deze aandoening presenteert zich meestal met een snel groeiende massa op een nodale of extranodale plek. Het kan overal in het lichaam voorkomen. De ring van Waldeyer (orofaryngeaal lymfeweefsel dat ook de amandelen bevat) is vaak aangedaan, evenals lever en milt. Extranodale plekken zijn het gastro-intestinale systeem, huid, bot, hersenen en andere weefsels. Een leukemisch beeld ontstaat zelden. Deze tumoren zijn agressief en zijn snel fataal zonder behandeling. Met intensieve chemotherapie kan complete remissie worden bewerkstelligd bij 60 tot 80% van de patiënten en 40 tot 50% geneest.

Chronische Myeloïde Leukemie (CML)

• Pathogenese: Chronische Myeloïde Leukemie (CML) wordt onderscheiden van andere myeloproliferatieve aandoeningen door de aanwezigheid van het BCR-ABL fusiegen, wat bestaat uit een deel van het BCR gen op chromosoom 22 en een deel van het ABL gen op chromosoom 9. In meer dan 90% van de patiënten ontstaat dit door een translocatie van chromosoom 9 en 22, het Philadelphia chromosoom. Het eiwit BCR-ABL wordt hierdoor gevormd en heeft een sterk actieve tyrosine kinase functie, waardoor proliferatie en overleving van beenmerg progenitor-cellen sterk gestimuleerd wordt. Het gevolg is een toename van mature cellen in het perifere bloed, voornamelijk granulocyten en bloedplaatjes.

• Histologie: Het beenmerg is hypercellulair met grote aantallen granulocyt precursors. Ook megakaryocyten (voorlopers van bloedplaatjes) zijn toegenomen in aantal. Het bloed toont een leukocytose met vaak meer dan 100.000 cellen/mm³, dit zijn grotendeels (voorlopers van) granulocyten en bloedplaatjes. Splenomegalie en soms milde hepatomegalie en lymfadenopathie is ook aanwezig.

• Klinisch verloop: CML komt voornamelijk bij volwassen voor, maar kan ook voorkomen bij kinderen en adolescenten. De piek van incidentie ligt rond de 50-60 jaar. De opkomst van de aandoening is subtiel, met milde anemie, moeheid, zwakte, gewichtsverlies en anorexie. Soms is het eerste symptoom splenomegalie of een miltinfarct, dat stekende pijn in het linker bovenkwadrant kan geven. CML kan worden gediagnosticeerd door het BCR-ABL gen aan te tonen. De mediaan van de overlevingstijd ligt rond de 3 jaar, zelfs zonder behandeling. Hierna komt 50% van de patiënten in een versnelde fase, met toename in anemie en trombocytopenie. Dit leidt binnen 6 tot 12 maanden tot een blastencrisis, met een beeld van acute leukemie. CML kan zowel tot AML (70% van de crises) als tot ALL (30% van de crises) ontwikkelen.

Behandeling van CML gebeurt met imatinib, een BCR-ABL inhibitor. Dit medicijn vermindert het aantal BCR-ABL positieve cellen, maar pakt de stamcel waar CML uit ontstaat niet aan. Imatinib zorgt wel dat het aantal cellen in het bloed onder controle blijft en vermindert het risico op een blastencrisis. Voor jonge patiënten is een allogene beenmerg transplantatie genezend in 75% van de gevallen.

Myeloïde Neoplasma

De overeenkomst van deze heterogene groep van neoplasma is dat ze allen ontstaan uit hematopoietische progenitor cellen. Ze tasten vooral het beenmerg aan en in mindere mate milt, lever en lymfeknopen. Deze groep is in de te delen in 3 categorien:

• Acute Myeloïde Leukemie: ophoping van immature myeloid cellen onderdrukt hematopoiese

• Myelodysplastisch syndroom: ineffectieve hematopoiese leidt tot cytopenie

• Myeloproliferatieve aandoeningen: toegenomen productie van bloedcellen

Genetische defecten die de normale hematopoiese verstoren en feedback-mechanismen van cytokinen en groeifactoren beïnvloeden liggen ten grondslag aan de pathogenese van deze aandoeningen. Zowel myelodysplastisch syndroom en myeloproliferatieve aandeoningen kunnen zich ontwikkelen tot een agressieve acute myeloïde leukemie.

Acute Myeloïde Leukemie

• Pathogenese: Acute Myeloïde Leukemie (AML) is een tumor van hematopoietische progenitor-cellen die ontstaat vanuit verworven oncogene mutaties. Deze mutaties beïnvloeden de differentiatie van deze progenitor-cellen wat leidt tot ophoping van immature myeloïde blasten in het beenmerg. Het gevolg is beenmergfalen, anemie, trombocytopenie en neutropenie. AML kan op elke leeftijd ontstaan, maar heeft een piek in incidentie na 60 jaar. Classificatie: AML wordt geclassificeerd in 4 categorieën:

  • AML met specifieke onderliggende genetische afwijkingen: relatief goede prognose

  • AML met myelodysplastische (MDS) kenmerken: relatief slechte prognose

  • Therapie-gerelateerde AML: relatief slechte prognose

  • Overige soorten van AML: gemiddelde prognose

Deze classificatie is ontworpen door de World Health Organization (WHO). Een oudere classificatie die nog steeds gebruikt wordt is de FAB classificatie, waar AML op basis van differentiatie van blasten wordt ingedeeld.

• Histologie: Diagnose van AML is gebaseerd op de aanwezigheid van tenminste 20% myeloïde blasten in het beenmerg. Myeloblasten bezitten delicaat nucleair chromatine, 2 tot 4 nucleoli en volumineus cytoplasma. Het aantal leukemische cellen in het bloed is sterk variabel, van meer dan 100.000 blasten tot minder dan 10.000 per mm³. Soms zijn blasten in het geheel niet aanwezig. Omdat het moeilijk is myeloblasten en lymfoblasten te onderscheiden worden vaak kleuringen uitgevoerd. Cytogene analyse heeft een centrale rol in de classificatie van AML. In jonge patiënten zijn vaak chromosomale translocaties aantoonbaar, terwijl MDS of therapie-gerelateerde AML vaak gepaard gaat met deleties of een monosomie. Veel van de genetische afwijkingen verstoren genen die transcriptiefactoren coderen die noodzakelijk zijn voor normale myeloïde differentiatie. Er is meer en meer bewijs dat gemuteerde tyrosine kinases samenwerken met defecten in transcriptiefactoren om zo AML te doen ontstaan.

• Klinisch verloop: Binnen weken tot maanden na de eerste presentatie van symptomen ontstaan klachten gerelateerd aan anemie, neutropenie en trombocytopenie. Dit zijn bijvoorbeeld moeheid, koorts en spontane mucosale en cutane bloedingen, ten gevolge van trombocytopenie. Dit beeld lijkt erg op ALL. Infecties van opportunistische pathogenen zoals Pseudomonas en commensalen komen vaak voor, evenals bloedingen op verschillende plekken in het lichaam. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel komt minder vaak voor dan bij ALL.

• Prognose: AML is lastig om te behandelen. 60% van de patiënten bereikt complete remissie, maar slechts 15% tot 30% blijft ziektevrij voor 5 jaar. Zoals eerder genoemd is classificatie bepalend voor de prognose. Chemotherapie of beenmergtransplantatie is de therapie van keuze.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van rode bloedcellen en bloedziekten? - Chapter 14

Hemorragische diathese

Hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging) kan ontstaan ten gevolge van:

1. Verhoogde fragiliteit van bloedvaten

2. Bloedplaatjes deficiëntie of dysfunctie

3. Verstoring van de coagulatie, ofwel bloedstolling

Er zijn verschillende laboratoriumtesten:

• Protrombine tijd (PT): beoordeelt de extrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van exogeen tromboplastine. Verlengde PT duidt op deficiëntie van factor V, VII, X, protrombine of fibrinogeen.

• Partiele tromboplastine tijd (PTT): beoordeelt de intrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van glaspoeder, kaoline, cefaline en Ca2+. Een verlengde PTT duidt op deficiëntie van factor V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombine of fibrinogeen.

• Plaatjes telling: de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed kan een indicatie geven voor bepaalde aandoeningen. De normaalwaarde is 150 – 300 x 103 plaatjes/µL. Trombocytopenie duidt op een samenklontering van bloedplaatjes en een trombocytose duidt op een myeloproliferatieve aandoening.

• Test van plaatjesfunctie: Op dit moment is er geen test die een adequate toetsing van de functies van bloedplaatjes kan uitvoeren. Experimentele testen zijn in ontwikkeling. Meer gespecialiseerde testen kunnen de hoeveelheid fibrinogeen, fibrine eindproducten en specifieke stollingsfactoren meten. Een plaatjesaggregatietest en bloedingstijd test kunnen iets bepalen over de functie van von Willebrand factor.

Bloedingsziekten, veroorzaakt door vaatwandafwijkingen

Deze groep aandoeningen wordt ook wel non-trombocytopenische purpura’s genoemd. Ze komen vaak voor, maar geven meestal kleine bloedingen in de huid of slijmvliezen, waaronder petechiën en purpura. Soms ontstaan echter grotere bloedingen. PT, PTT, plaatjestelling en andere bloedtesten zijn meestal normaal.

Deze klinische manifestaties kunnen optreden door infecties (meningococcus, endocarditis), medicijnen en genetische aandoeningen. Bij scheurbuik en Ehlers-Danlos syndroom is er aantasting van collageen in bloedvaten, wat tot microvasculaire bloedingen kan leiden. Henoch-Schönlein purpura is een systemische aandoening, die wordt veroorzaakt door deposities van antilichamen in bloedvaten, wat leidt tot purpura uitslag, koliekpijn in de darmen, polyartralgie en acute glomerulonephritis. Hereditaire hemorragische telangiectasia (Weber-Osler-Rendu syndroom) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door uitgezette en kronkelige bloedvaten met dunne vaatwanden en sereuze bloedingen. Bij perivasculaire amyloïdose leidt een complicatie van lichte keten amyloïdose tot verzwakte vaatwanden, leidend tot petechiën.

Trombocytopenie

Vermindering in plaatjesaantal kan bloedingen veroorzaken in de huid, de gastro-intestinale en urogenitale slijmvliezen en zelden intracraniaal (zeer ernstig). Trombocytopenie wordt gedefinieerd als minder dan 100 x 103 plaatjes/µL, bloedingen treden op bij minder dan 20 x103 plaatjes/µL. Oorzaken van trombocytopenie zijn:

• Verminderde productie in het beenmerg of aantasting van megakaryocyten: ten gevolge van leukemie, alcohol, medicijnen, aplastische anemie en HIV.

• Verminderde bloedplaatjes overleving: die immuun-gemedieerd kan zijn, waarbij antilichamen plaatjes afbreken (auto- of alloimmuniteit), of die niet immuun-gemedieerd is, zoals in het geval van diffuse intravasale stolling, trombotische microangiopathieën en mechanische schade.

• Sekwestratie: Verhoogde sekwestratie (vastlopen van plaatjes) vindt plaats in de milt bij splenomegalie.

• Verdunning: zoals voorkomt bij bloedtransfusie, waarbij volume en rode bloedcellen worden bijgevuld, maar bloedplaatjes relatief in aantal dalen.

Chronische Immuun Trombocytopenische Purpura (ITP)

Chronische ITP wordt veroorzaakt door antilichamen die bloedplaatjes afbreken. Het kan primair (idiopathisch) of secundair door een andere aandoening ontstaan, zoals SLE, HIV, B-cel lymfomen of Chronische Lymfatische Leukemie. Het grootste gedeelte van de patiënten vertoont een IgG reactie tegen bloedplaatjes. Bloedplaatjes worden vervolgens gefagocyteerd in de milt. Histologische kenmerken bij ITP zijn aspecifiek. Bij ITP is de milt van normale grootte, is trombocytopenie aanwezig en zijn de PT en PTT normaal. Het beenmerg toont een lichte verhoging in megakaryocyten, wat dient om het tekort aan plaatjes te compenseren. Het perifere bloed vertoont megatrombocyten, wat op versnelde trombopoïese duidt.

Chronische ITP treedt vooral op bij vrouwen onder de 40 jaar. Petechiën ontstaan in de huid en kunnen zich ontwikkelen tot ecchymosen. De ziekte kan zich presenteren met melena, hematurie of excessieve menstruele afscheiding. Subarachnoïdale en intracerebrale bloedingen kunnen fataal zijn, maar zijn zeldzaam. Splenectomie en het voorschijven van glucocorticoïden is de aangewezen behandeling hiervoor. Immunomodulatoire medicijnen, als rituximab, kunnen als aanvullende of alternatieve therapie wordt toegepast.

Acute Immuun Trombocytopenische Purpura (ITP)

Acute ITP heeft een ander verloop dan chronische ITP. Acute ITP treedt vooral op bij kinderen, bij wie symptomen ongeveer twee weken na een virale infectie ontstaan. Acute ITP verdwijnt vanzelf binnen zes maanden, maar bij 20% van de kinderen ontwikkelt het zich tot een chronische vorm.

Medicijn-geïnduceerde Trombocytopenie

Medicijnen kunnen direct trombocyten vernietigen of dit secundair doen via een immunologische reactie. Dit komt vooral voor bij quinine, quinidine en vancomycine. Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) treedt op bij 5% van de patiënten die heparine gebruiken en bevat twee typen. Type 1 trombocytopenie heeft weinig klinische significantie en heeft waarschijnlijk te maken met een direct aggregratie-effect van heparine op bloedplaatjes. Type 2 trombocytopenie ontstaat door antilichamen die binden aan complexen van heparine en bloedplaatjes-factor 4. Dit kan tot levensbedreigende veneuze en arteriële trombose leiden. Het risico op deze reactie wordt verminderd door het gebruik van laag moleculair gewicht heparine (LMGH).

HIV-geassocieerde trombocytopenie

Trombocytopenie is een van de meest voorkomende hematologische manifestaties van een HIV-infectie. Infectie van megakaryocyten wat leidt tot apoptose, ontwikkeling van auto-antilichamen in geïnfecteerde B-cellen en depositie van immuuncomplexen op bloedplaatjes dragen hieraan bij.

Trombotische microangiopathieën

Trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytische-uremisch syndroom (HUS) leiden beiden tot excessieve bloedplaatjesactivatie, waardoor er trombusvorming in de kleinste bloedvaten optreedt met ernstige orgaandysfunctie. HUS wordt onderscheiden van TTP door nierfalen, de afwezigheid van neurologische symptomen en de hoge incidentie in kinderen. De PT en PTT metingen zijn normaal. Trombotische microangiopathieën zijn over het algemeen curatief behandelbaar. Behandeling kan bestaan uit therapeutische autoantilichamen en immunosuppressiva.

Bloedingsziekten die ontstaan ten gevolge van verminderde plaatjesfunctie

Defecten in plaatjesfunctie kunnen verworven zijn of overgeërfd. Overgeërfde aandoeningen ontstaan ten gevolge van:

• Adhesiedefecten: Bernard-Soulier syndroom

• Aggregatiedefecten: Glanzmann trombasthenie

• Defecten in de secretie van plaatjes: verschillende defecten in stollingsmediatoren

Verworven defecten in plaatjesfunctie, kunnen optreden door uremie en inname van NSAIDs. NSAIDs (bv. aspirine) inhiberen COX enzymen die tromboxaan A2 en prostaglandines aanmaken, die vervolgens de functie van bloedplaatjes ondersteunen. Uremie kan via een complexe pathogenese tot plaatjes dysfunctie leiden.

Verhoogde bloedingsneiging ten gevolge van stollingsfactoren

Bloedingen die veroorzaakt worden door tekorten aan stollingsfactoren presenteren zich meestal als grote post-traumatische ecchymosen en hematomen, of als verlengd bloeden na een wond of operatie. Dit gebeurt meestal in het gastro-intestinale of urogenitale stelsel of in gewicht-dragende gewrichten. Erfelijke deficiënties betreffen meestal een enkele stollingsfactor. Verworven deficiënties betreffen meestal meerdere stollingsfactoren en kunnen te maken hebben met verminderde synthese of een verminderde halfwaardetijd. Voorbeelden zijn vitamine K deficiëntie en DIC waar deficiëntie van verschillende stollingsfactoren optreedt.

De ziekte van Von Willebrand

Von Willebrand factor (vWF) stabiliseert factor VIII waardoor de halfwaardetijd wordt verlengd. Daarnaast bindt vWF andere stoffen om adhesie van bloedplaatjes aan de subendotheliale matrix te bewerkstelligen. De functie van vWF bij een hoge shear stress is het binden van een GpIIb/IIIa integrine. vWF wordt aangemaakt in endotheel en megakaryocyten, factor VIII in de endothele en Kupffer-cellen van de lever en nieren. De ziekte van Von Willebrand is de meest voorkomende overgeërfde bloedingsziekte bij mensen. De hoeveelheid vWF is verminderd, dat een verminderde functie van factor VIII tot gevolg heeft. Ook zullen abnormaliteiten in plaatjes adhesie en de formatie van stollingen optreden. De meeste patiënten hebben een milde bloedingsneiging, met bloedingen uit slijmvliezen (neusbloeden), langere bloedingstijd van wonden en verlengde bloeding bij menstruatie. Het is een autosomaal dominante aandoening die voorkomt in verschillende typen. Type 1 en type 3 worden gekarakteriseerd door een verminderde hoeveelheid vWF. Type 2 wordt gekarakteriseerd door kwalitatieve defecten in vWF. Desmopressine dat afgifte van vWF stimuleert of toediening van factor VIII en vWF worden als therapie gebruikt.

Hemofilie A

Hemofilie A is een X-gebonden recessieve aandoening. Mutaties in factor VIII leiden tot een verstoorde bloedingscascade, met levensbedreigende bloedingen tot gevolg. 30% van de patiënten hebben geen familiegeschiedenis (idiopathisch), maar ontwikkelen de aandoening door spontane mutaties. De hoeveelheid functioneel factor VIII bepaalt de ernst van de aandoening, die uiteen loopt van mild tot zeer ernstig. In alle gevallen is er een neiging tot het oplopen van blauwe plekken en grote bloedingen (in gewrichten) na trauma of operaties. Patiënten met Hemofilie A hebben meestal een verlengde PTT en een normale PT. Factor VIII specifieke assays zijn nodig voor diagnose. Hemofilie A wordt behandeld met infusies van recombinant factor VIII. 15% van de patiënten heeft antilichamen tegen FVIII en zal dit afstoten.

Hemofilie B (Christmas disease, factor IX deficiëntie)

Hemofilie B betreft een mutatie in factor IX die leidt tot een aandoening die niet te onderscheiden is van Hemofilie A. Het is net als hemofilie A een X-gebonden recessieve aandoening, met een breed spectrum in klinische ernst. De PTT is verlengd en behandeling gebeurt door toediening van recombinant factor IX.

Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC)

Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) is een acute, subacute of chronische aandoening waarbij excessieve activatie van de bloedstolling leidt tot formatie van trombi in de kleinste vaten. DIC ontstaat als secundaire complicatie bij verschillende aandoeningen. Het kan zich presenteren met bloedingen ten gevolge van het tekort aan bloedplaatjes of met hypoxie ten gevolge van de trombi.

Het mechanisme van DIC bestaat uit de afgifte van tissue factor of tromboplastische substanties in de circulatie en de wijdverspreide schade aan endotheliale cellen. Tromboplastische substanties komen vrij uit de placenta bij obstetrische complicaties, leukemiecellen of adenocarcinomen. Endotheelschade kan op verschillende manieren DIC veroorzaken. Zo kan necrose aan endotheel het subendotheliale weefsel blootstellen aan bloed en zo stolling initiëren. Ook TNF, dat vrijkomt bij sepsis, verhoogt de expressie van verschillende eiwitten die stolling bevorderen. Daarnaast kunnen antigen-antilichaam complexen, extreme temperaturen, micro-organismen, hypoxie, acidose en shock ook wijdverspreide endotheliale schade veroorzaken. DIC treedt meestal op bij obstetrische complicaties, maligne neoplasma, sepsis, brandwonden en ernstig trauma.

De gevolgen van DIC zijn tweevoudig. Eerst is er wijdverspreide depositie van fibrine in de microcirculatie, wat leidt tot ischemie en microangiopathische hemolytische anemie. Ten tweede zorgt de consumptie van bloedplaatjes en de activatie van plasmine tot een hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging). Schade in de microcirculatie kan leiden tot symptomen van het betrokken orgaan. Trombi in endocriene organen kunnen opvallende syndromen veroorzaken, zoals het Waterhouse-Friderichsen syndroom en Sheehan postpartum pituitary necrosis. Het optreden kan heel snel en dodelijk kan, zoals bij endotoxische shock of een amnionvocht embolie, of langzaam en chronisch, zoals in het geval van metastasen van adenocarcinomen of een dode foetus. 50% van de patiënten heeft obstetrische complicaties, 33% heeft metastasen bij een maligniteit.

Acute DIC, zoals bij obstetrische complicaties of uitgebreid trauma, presenteert zich voornamelijk met een verhoogde bloedingsneiging, terwijl chronische DIC, zoals bij kankerpatiënten, zich presenteert met trombotische complicaties. Ook kan een breed scala aan systemische symptomen, zoals dyspneu, nierfalen of convulsies voorkomen. De diagnose wordt gesteld op basis van laboratoriumtesten, zoals fibrinogeen waarden, bloedplaatjes, PT, PTT en fibrine afbraakproducten. Behandeling richt zich op de onderliggende aandoening.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de long? - Chapter 15

De hoofdfunctie van de longen is het uitscheiden van CO₂ uit het bloed en het opnemen van O2 in de bloedbaan: de gaswisseling. De trachea vertakt in hoofdbronchi die weer vertakken in bronchioli. Bronchioli bevatten, in tegenstelling tot bronchi, geen kraakbeen en submucosale klieren. Bronchioli eindigen in terminale bronchioli. Aan de distale zijde van de terminale bronchioli zit de acinus die bestaat uit ducti alveoli die overgaan in de alveolus. Hier vindt de gaswisseling plaats. De microscopische structuur van de alveolaire wand bestaat uit (van bloed naar lucht): capillaire endotheel, basaal membraan, alveolair epitheel en alveolaire macrofagen.

Atelectase (collaps)

Een longatelectase is verlies van longvolume veroorzaakt door onvoldoende oxygenatie van bepaalde delen van de long. Hierdoor komt zuurstofarm bloed vanuit de pulmonaire arteriën in de pulmonaire venen waardoor er een disbalans ontstaat tussen ventilatie en perfusie. Hierdoor kan er hypoxie ontstaan. Atelectase wordt geclassificeerd in drie vormen (zie figuur 13-2 voor duidelijk overzicht):

• Resorptie atelectase: ontstaat wanneer er een obstructie is en lucht in de distale luchtwegen terechtkomt. De grootte van het aangedane deel hangt af van de obstructie. De meest voorkomende oorzaak van obstructie is een slijmprop. Meestal ontstaat dit postoperatief.

• Compressie atelectase: wordt geassocieerd met accumulatie van vloeistof, bloed of lucht in de pleurale holte waardoor de aanliggende long inklapt. Een pneumothorax is onderdeel van deze vorm.

• Contractie atelectase: ontstaat wanneer lokale of gegeneraliseerde fibrotische veranderingen in de long of pleura expansie van de longen hinderen.

Alle vormen behalve contractie atelectase zijn potentieel reversibel en moeten snel behandeld worden om hypoxemie en infectie van de longen te voorkomen.

Acute Lung Injury (ALI)

De term ALI omvat een heel spectrum van pulmonaire pathologie. Klinisch gezien manifesteert ALI zich als: acute dyspneu, hypoxemie, bilaterale pulmonaire infiltraten en de afwezigheid van klinisch bewijs voor primair linker hartfalen. Omdat de pulmonaire infiltraten bij ALI niet worden veroorzaakt door hartfalen wordt het noncardiogeen pulmonair oedeem genoemd.

ALI kan overgaan in een ernstig syndroom, namelijk acute respiratory distress syndrome (ARDS). Dit wordt veroorzaakt door diffuse alveolaire capillaire en epitheliale schade. Het manifesteert zich in het snel ontstaan van levensbedreigende respiratoire insufficiëntie, cyanose en arteriële hypoxemie die niet reageert op zuurstoftherapie. ARDS kan ontstaan na direct (pneumonie en aspiratie van maaginhoud) of indirect (sepsis en ernstig trauma met shock) trauma. Bij ARDS is er schade aan of het endotheel van de microvascularisatie en/of het epitheel van de alveoli. Deze schade wordt veroorzaakt door disbalans tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren. Men denkt dat neutrofielen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van ARDS. De prognose van ARDS is zeer slecht.

Obstructieve en restrictieve pulmonaire ziekten

Diffuse pulmonaire ziekten kunnen worden geclassificeerd in obstructieve en restrictieve ziekten.

Obstructieve ziekten worden gekarakteriseerd door een verminderde luchtstroom door een verhoogde weerstand veroorzaakt door gedeeltelijke of complete obstructie waar dan ook. Restrictieve ziekten worden gekenmerkt door gereduceerde expansie van het longparenchym met vermindering van de totale longcapaciteit. Veel voorkomende obstructieve ziekten zijn emfyseem, chronische bronchitis, bronchiectasis en astma. De klassieke restrictieve ziekte is longfibrose. Obstructieve ziekten worden gekarakteriseerd door normale of verhoogde totale longcapaciteit en vitale longcapaciteit en een verlaagde expiratoire flow rate. Dit in tegenstelling tot de restrictieve ziekten die worden gekenmerkt door een verlaagde vitale longcapaciteit en een normale of verlaagde expiratoire flow rate.

Obstructieve pulmonaire ziekten

Emfyseem is een morfologisch ziektebeeld terwijl de diagnose chronische bronchitis gesteld wordt op klinische verschijnselen. Bij emfyseem is alleen de acinus aangedaan terwijl bij chronische bronchitis de grote en de kleine luchtwegen beide een rol spelen. Emfyseem en chronische bronchitis bestaan meestal samen. Ze worden samen COPD (chronic obstructive pulmonary disease) genoemd. Bij COPD is de luchtstroom obstructie irreversibel terwijl bij astma deze reversibel is.

Emfyseem

Emfyseem wordt gekarakteriseerd door abnormale permanente vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchioli samengaand met afbraak van de wanden. Er bestaan verschillende typen emfyseem:

• Centriacinair (centrilobulair) emfyseem: deze vorm onderscheidt zich van de anderen door het typische patroon van aangedane lobuli: de centrale of proximale deel van de acini (gevormd door de respiratoire bronchioli). Hierbij is het distale deel van de acinus dus niet aangedaan. Meestal is het bovenste deel van de long het meest aangedaan. Deze vorm wordt het meest gezien als gevolg van sigarettenrook bij mensen zonder de congenitale α₁-antitrypsine deficiëntie.

• Panacinair (panlobulair) emfyseem: hierbij zijn de acini vergroot vanaf de bronchioli tot en met de terminale alveoli (de respiratoire bronchioli zelf dus niet). Deze vorm komt meer voor in het onderste deel van de longen. Dit is het type emfyseem dat men ziet bij patiënten met een congenitale α₁-antitrypsine deficiëntie.

• Distaal acinair (paraseptaal) emfyseem: hierbij is het distale deel van de acinus aangedaan. Het emfyseem komt voor naast de pleura, langs de septa van het lobulaire bindweefsel en in de ruimte tussen de lobuli. Het komt voor in gebieden van fibrose, littekens of atelectase en komt meestal meer voor in de bovenste helft van de longen. Er komen ook bullae voor. Deze vorm is de oorzaak van het spontaan ontstaan van een pneumothorax bij jong volwassenen.

• Irregulair emfyseem: de acinus is irregualair aangedaan. Het wordt bijna altijd geassocieerd met verlittekening. Dit is de meest voorkomende vorm en verloopt meestal symptomatisch.

De pathogenese van de centriacinaire en panacinaire vorm is niet helemaal bekend. Tegenwoordig wordt gedacht dat emfyseem ontstaat uit twee disbalansen: de protease-antiprotease en oxidant-antioxidant disbalans.

De protease-antiprotease disbalans hypothese is onder andere gebaseerd op het feit dat mensen met een antiprotease α₁-antitrypsine deficiëntie en mensen die roken een sterk verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van emfyseem. α₁-Antitrypsine is een remmer van proteasen. Proteasen worden uitgescheiden door neutrofielen tijdens ontstekingen. Bij rokers accumuleren ontstekingscellen, waaronder neutrofielen, zich in de longen. Dus bij mensen die roken en bij mensen met een α₁-antitrypsine deficiëntie is er een verhoging van proteasen in het lichaam. Deze proteasen kunnen een destructieve werking op het longparenchym hebben.

Roken speelt ook een rol bij de oxidant-antioxidant disbalans in de pathogenese van emfyseem. Normaal gesproken bevat de long antioxidanten die oxidatieve schade minimaliseren. Tabak bevat veel vrije radicalen die het antioxidant-mechanisme van het lichaam wegvagen. Hierdoor ontstaat weefselschade.

Dyspneu is meestal het eerste symptoom van emfyseem. Ook hoesten en gewichtsverlies komen voor als symptomen. De klassieke symptomen bij een patiënt met emfyseem zonder chronische bronchitis zijn een ‘barrel-chested’ lichaam, dyspneu, verlengd experium, voorover gebogen zitten en lucht uitpersen bij uitademen. Bij deze patiënten is de luchtruimte vergroot en de diffusiecapaciteit verlaagd. Deze patiënten worden de ‘pink puffers’ genoemd. (dus: pink puffer: emfyseem zonder chronische bronchitis)

Aan de andere kant staan patiënten met emfyseem en chronische bronchitis met een geschiedenis van infecties met purulent sputum. Hierbij is de dyspneu en het uitpersen van lucht bij uitademen minder aanwezig. Hierdoor worden deze hypoxisch en vaak ook cyanotisch. Meestal hebben deze patiënten ook obesitas, maar de reden hiervoor is niet bekend. Deze patiënten worden een ‘blue bloaters’ genoemd. (dus: blue bloater: emfyseem met chronische bronchitis)

Patiënten met emfyseem en COPD vallen ergens tussen deze twee extremen. Langzamerhand zal secundaire pulmonaire hypertensie ontstaan door hypoxie geïnduceerde vasculaire spasmen en verlies van oppervlak van pulmonaire capillairen door alveolaire destructie.

Er zijn een aantal ziektebeelden die ietwat lijken op emfyseem en er soms mee verward worden:

• Compensatoir emfyseem: de compensatoire dilatatie van de alveoli als reactie op verlies van longinhoud op een andere plek (bijvoorbeeld na verwijdering van een deel van de long).

• Obstructieve overinflatie: de long zet uit omdat er lucht in vastzit. Dit kan komen door een obstructie door een tumor

• ‘Bullous’ emfyseem: iedere vorm van emfyseem die samengaat met grote cysten (>1 cm)

• Mediastinaal emfyseem: hierbij zit er lucht in het bindweefsel van de long, het mediastinum en het subcutane weefsel. Dit kan ontstaan door verhoogde intra-alveolaire druk (door overgeven of heftig hoesten)

Chronische bronchitis

Chronische bronchitis komt veel voor onder rokers. De definitie is als volgt: een aanhoudende productieve hoest gedurende drie opeenvolgende maanden in minstens twee opeenvolgende jaren. Er zijn drie soorten chronische bronchitis te onderscheiden:

• Simpele chronische bronchitis: de productieve hoest bevat slijmerig sputum, maar de luchtstroom is niet geobstrueerd. Dit hebben de meeste patiënten.

• Chronische astmatische bronchitis: hierbij heeft de patiënt overgevoelige luchtwegen met sporadische bronchospasmen.

• Chronische obstructieve bronchitis: deze vorm komt vooral voor bij stevige rokers. Hierbij is er een obstructie bij het uitademen met bewijs voor de aanwezigheid van emfyseem.

Aan de grondslag van de pathogenese van chronische bronchitis ligt de hypersecretie van mucus beginnend in de grote luchtwegen. De grootste oorzaak hiervoor is sigarettenrook, daarna komt vervuilde lucht. Deze stoffen zorgen voor hypertrofie van slijmklieren in de trachea en bronchi en zorgen voor toename van slijmbekercellen in het epitheel van de kleinere luchtwegen. Ze zorgen ook voor ontsteking met infiltratie van CD8+ T-cellen, macrofagen en neutrofielen (geen eosinofielen die wel bij astma aanwezig zijn). De airflow obstructie bij chronische bronchitis is een gevolg van: (1) de metaplasie van de slijmbekercellen en ophoping van mucus in het bronchiolaire lumen (2) en door het bijkomende emfyseem.

Astma

Astma is een chronische ontstekingsstoornis van de luchtwegen die zorgt voor benauwdheid, hoesten, piepende ademhaling en kortademigheid. Deze symptomen treden vooral op in de nacht en/of vroege morgen. De symptomen worden veroorzaakt door een herhaalde hypersensitiviteit samengaand met reversibele luchtweg obstructie, chronische bronchiale ontsteking met eosinofielen en hypertrofie en hyperreactiviteit van bronchiale gladde spiercellen. Soms wordt een astma aanval getriggerd door een allergeen, maar dit hoeft niet het geval te zijn. Astma is een breed ziektebeeld die getriggerd wordt door verschillende stimuli. 70% van de astma patiënten is extrinsiek/atopisch, oftewel dit wordt veroorzaakt door een IgE en Th2 gemedieerde immuunrespons. De andere 30% is intrinsiek/non-atopisch en wordt getriggerd door niet-immuunmodulerende stimuli zoals aspirine, pulmonaire infecties, etc.

De belangrijkste etiologische factoren voor astma zijn de genetische aanleg voor type I hypersensitiviteit (atopie), acute en chronische luchtweg ontsteking en bronchiale hyper-responsiviteit voor verschillende stimuli. Er spelen vele cellen en mediatoren een belangrijke rol in de pathogenese van astma, maar de type 2 helper T cellen (Th2-cellen) zijn cruciaal. Naast de ontstekingsreacties is de verandering van de structuur van de bronchiale wand ook typisch voor astma. Er is sprake van hypertrofie van de gladde spiercellen en ophoping van subepitheliaal collageen. Een verandering in het ADAM33 gen wordt geassocieerd met de ontwikkeling van astma. Ook mestcellen spelen een belangrijke rol door groeifactoren te produceren.

Atopisch astma

Dit wordt geassocieerd met een excessieve Th2 reactie tegen antigenen uit de omgeving. Dit is de meest voorkomende vorm en begint in de kindertijd. Meestal komt het in de familie voor. De ziekte wordt getriggerd door antigenen uit de omgeving zoals stof, pollen, dierlijke stoffen en eten. De oorzaak van de aanval kan worden aangetoond met een huidtest waarbij het uitlokkende antigeen op de huid een type I IgE gemedieerde hypersensitiviteitsreactie veroorzaakt. De reactie kan worden opgedeeld in een vroege- en late fase respons. De vroege respons bestaat uit bronchoconstrictie, oedeem en mucus secretie. De late fase respons start 4-8 uur later en wordt gekenmerkt door infiltratie van eosinofielen.

Non-atopisch astma

De oorzaak voor deze vorm van astma zijn virale infecties van de tractus respiratorius (komt het meest voor) en ingeademde schadelijke stoffen. De stoffen verhogen de hyperreactiviteit in normale en astmatische patiënten. In astmatische patiënten, echter, blijven deze verschijnselen langer aanhouden. Non-atopische astma is niet familiair en de IgE spiegels in het bloed zijn normaal. Er wordt gedacht dat virale ontsteking van de luchtwegen de drempel voor irritatie door stoffen verlaagd.

Medicatie geïnduceerde astma

Sommige medicatie kunnen aanleiding geven tot astma. Een voorbeeld hiervan is aspirine. Een astma aanval wordt gekarakteriseerd door ernstige dyspneu en een piepende ademhaling bij het uitademen. Het is moeilijk voor de patiënt om lucht uit de longen te krijgen. Meestal duren aanvallen één uur of langer en gaan ze spontaan of door therapie over. Soms reageert de patiënt niet op therapie en blijft de aanval een zeer lange tijd bestaan (dagen of weken). Dit heet de status astmaticus en deze kan potentieel levensbedreigend zijn.

Bronchiëctasie

Dit is een blijvende verwijding van de bronchi en bronchioli veroorzaakt door destructie van spieren en elastisch bindweefsel als resultaat van chronische necrotiserende infecties. Het geeft symptomen als hoesten en opgeven van purulent sputum. Bronchiectasie is een secundaire aandoening waarbij de volgende aandoeningen aan vooraf kunnen gaan:

• Bronchiale obstructie – Bijvoorbeeld tumoren, corpus alienum en ophopingen van mucus. De bronchiëctasie is in dit geval gelokaliseerd distaal van de obstructie.

• Congenitale en erfelijke aandoeningen – cystic fibrose door veel slijm in de longen, immunodeficiëntie door herhaaldelijke infecties in de long en het Kartagener syndroom door structurele abnormaliteiten in de cilia waardoor de longen niet goed schoon gehouden kunnen worden.

• Necrotiserende pneumonie

Twee processen zijn cruciaal in de pathogenese van bronchiëctasieën: obstructie en chronische persisterende infecties. De symptomen zijn een stevige persisterende productieve hoest. Er kan een beetje bloed zitten bij het sputum. Uiteindelijk kunnen ernstige complicaties ontwikkeling zoals hypoxemie, hypercapnie en pulmonaire hypertensie.

Restrictieve longziekten

Restrictieve longziekten zijn een heterogene groep ziekten die gekarakteriseerd worden door diffuse en chronische betrokkenheid van pulmonair bindweefsel. Meestal is dit het meest perifere bindweefsel tussen de alveoli. Ook abnormaliteiten in de borstwand kunnen voor restrictieve longziekten zorgen. De karakteristieke eigenschap van deze groep longziekten is de verminderde longcompliantie waardoor dyspneu optreedt. Schade aan het epitheel van de alveoli zorgt voor een gestoorde ventilatie-perfusie ratio en dus voor hypoxie.

Er wordt gedacht dat de eerste manifestatie van restrictieve longziekten alveolitis is. Alveolitis is ophoping van ontstekings- en immuuncellen in de alveolaire wand en ruimten. Dit kan self-limiting zijn, maar ook aanhouden en zorgen voor beschadiging van bindweefsel.

Fibroserende ziekten

Idiopathische pulmonaire fibrose (IPF)

Hierbij is er sprake van firbose met een onbekende etiologie. Het histologische patroon is typisch voor de diagnose. De diagnose kan alleen gesteld worden wanneer de etiologie van de fibrose onbekend is. Het wordt gekenmerkt door fragmentarische longfibrose en vorming van cystes (honeycomb lung). Het histologische patroon van fibrose wordt ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP) genoemd. IPF begint meestal met een non-productieve hoest en progressieve dyspneu. Cyanose, cor pulmunale (verandering in structuur van rechter hartkamer als gevolg van longziekte) en perifeer oedeem kunnen in een later stadium zich ontwikkelen. Er is geen goed werkende therapie voor. De gemiddelde overleving is 3 jaar.

Niet-specifieke interstitiële pneumonie

Patiënten met deze aandoening hebben een diffuse interstitiële longziekte met onbekende etiologie waarbij de longbiopsie geen verduidelijking kan geven over de diagnose. Op basis van de histologie kan niet-specifieke interstitiële pneumonie worden onderverdeeld in een cellulair patroon en een fibrotiserend patroon. Het cellulaire patroon toont mild-to-moderate interstitiële ontsteking en homogene distributie. Het fibrotiserende patroon toont diffuse interstitiële fibrotisering zonder de heterogene karakteristieken van UIP. Patiënten presenteren zich met dyspneu met enkele maanden hoesten. Patiënten met een cellulair patroon hebben een betere prognose dan die met het fibrotiserende patroon en UIP.

Cryptogenic organizing pneumonia

Hierbij is eveneens de etiologie onbekend. Patiënten hebben last van dyspneu en hoesten en op de longfoto zijn subpleurale en peribronchale gebieden van verharding te zien. Histologisch wordt het gekenmerkt door polypoide pluggen van losmazig bindweefsel in de ductus alveoli, alveoli en bronchioli. Het onderliggende longweefsel is normaal. Sommige patiënten genezen spontaan terwijl anderen 6 maanden of langer steroïden moeten slikken.

Pneumoconiose (stoflong)

Een non-neoplastische long reageert op het inhaleren van stof. De reactie van de long op een partikel hangt af van vele eigenschappen van dat partikel. Partikels tussen de 1 en 5 μm zijn het gevaarlijkst want die blijven hangen bij de bifurcatie van de distale luchtwegen. Kolengruis moet in grote mate worden ingeademd voordat het ziekte veroorzaakt. Kiezelstof (silica), asbest en beryllium zorgen sneller voor fibrotiserende reacties. Het meeste stof wordt in het slijm opgevangen en naar boven gebracht door cilia. In de bifurcatie van distale luchtwegen zitten macrofagen die de partikels fagocyteren waardoor longschade en fibrose ontstaat.

De longziekte die bij mijnwerkers veel voorkomt is simple coal worker’s pneumoconiosis (CWP). Hierbij zorgt accumulatie van macrofagen voor geringe dysfunctie van de long. Dit kan overgaan in progressive massice fibrosis (PMF) waarbij ernstige dysfunctie optreedt samen met pulmonaire hypertensie en cor pulmonale.

Silicose wordt veroorzaakt door het inademen van kiezelstof en is de meest voorkomende chronische beroepsziekte in de wereld. Door inhalatie van silica worden macrofagen geactiveerd en laten deze mediatoren vrij. Silicose wordt meestal toevallig ontdekt bij het maken van een longfoto. Meestal zijn er geen symptomen tot laat in het verloop van de ziekte als er sprake is van PMF. Silicose wordt geassocieerd met een hogere gevoeligheid voor TBC omdat het een depressie van het cel gemedieerde immuunsysteem veroorzaakt.

De blootstelling aan asbest wordt geassocieerd met: asbestose, gelokaliseerde fibreuze plaque, pleurale effusie, bronchogene carcinomen, mesothelioom en larynx carcinoom. Asbest functioneert zowel als een tumor initiator als een promotor. De gevolgen van asbest hebben zeer typische symptomen. De schade manifesteert zich 10-20 jaar na de blootstelling. Dyspneu gaat samen met productieve hoest. Blootstelling aan asbest samen met roken verhoogt de kans nogmaals op het ontwikkelen van maligniteiten.

Medicijnen kunnen ook aandoeningen van de longen veroorzaken. Bleomycine veroorzaakt bijvoorbeeld pneumonitis en interstitiële fibrose. Ook radiotherapie kan voor pneumonitis zorgen.

Granulomateuze ziekten

Sarcoïdose

Dit is een multisysteem ziekte met een onbekende etiologie gekarakteriseerd door niet-verkazende granulomen in vele weefsels en organen. De aanwezigheid van niet-verkazende granulomen is suggestief voor sarcoïdose maar andere identificeerbare oorzaken moeten uitgesloten worden. De longen en de lymfeklieren zijn in de meeste gevallen het meest aangedaan. Ook al is de etiologie niet helemaal bekend zijn er toch hypothesen over het ontstaan van sarcoïdose. Men denkt aan een verstoorde immuunregulatie bij patiënten die een genetische aanleg hebben en blootgesteld zijn aan bepaalde stoffen. De belangrijkste factor in de verstoorde immuniteit is de accumulatie van de CD4+ T-helpercel. De symptomen zijn vergrote lymfeklieren, aangedane ogen en huidlaesies. In 90% van de gevallen zijn de longen ook gedaan door vorming van granulomen en interstitiële fibrose.

Allergische alveolitis (Hypersensitivity pneumonitis)

Allergische alveolitis is een immunologisch gemedieerde longziekte die primair de alveoli aantast. Meestal komt het voor als beroepsziekte door inademen van antigenen. Het presenteert zich als een longziekte met afgenomen diffusie capaciteit, long compliantie en totale long volume. Allergische alveolitis kan zich presenteren als acute reactie met koorts, hoesten en dyspneu 4-8 uur na blootstelling. Het kan zich ook presenteren als chronische ziekte die sluipend begint met hoesten, dyspneu, malaise en gewichtsverlies. Wanneer, na een acute reactie, de blootstelling aan het antigen wordt gestopt verdwijnen de symptomen binnen een aantal dagen.

Pulmonaire eosinofilie

Een aantal longziekten gaan samen met infiltratie en activatie van eosinofielen. Pulmonaire eosinofilie kan onderverdeeld worden in de volgende categorieën:

• Acute eosinofiele pneumonie met respiratoire klachten – gekarakteriseerd door koorts, dyspneu, hypoxie en diffuse pulmonaire infiltraten op thoraxfoto’s. Het resultaat van de bronchoalveolaire lavage zijn >25% eosinofielen. Er is een goede reactie op corticosteroïden.

• Simpele pulmonaire eosinofilie (Löffler syndroom) – gekarakteriseerd door voorbijgaande pulmonaire laesies, eosinofilie in het bloed en een mild beloop. De alveolaire septa zijn verdikt door een infiltraat van eosinofielen.

• Tropische eosinofilie – veroorzaakt door infectie door microfilariae (parasiet)

• Secondaire eosinofilie – geassocieerd met astma, medicatie allergieën en enkele vormen van vasculitis.

• Idiopathische chronische eosinofiele pneumonie – lymfocyten en eosinofielen in septale wanden en alveolaire ruimten. Hierbij is er hoge koorts, nachtzweten en dyspneu.

Rokers-gerelateerde interstitiële ziekten

Twee voorbeelden van rokers-gerelateerde interstitiële ziekten zijn desuamative interstitial pneumonia (DIP) en respiratoire bronchiolitis. Bij DIP zijn er in het histologische beeld veel macrofagen te zien (rokersmacrofaag). De longfunctie is licht afgenomen en er is een goede prognose. Het histologische beeld van respiratoire bronchiolitis bevat ook veel macrofagen maar dan bronchiolitisch verdeeld.

Ziekten met een vasculaire origine

Pulmonaire embolie, hemorragie en infarct

95% van alle longembolieën komen van trombi uit de grote venen in de onderbenen. Ze kunnen echter ook asymptomatisch verlopen. De volgende risicofactoren hebben invloed op het ontwikkelen van een longembolie: lange bedrust waarbij benen geïmmobiliseerd zijn, operatie (aan knie of heup), ernstig trauma met veel fracturen, vrouwen rond de bevalling en vrouwen die anticonceptiepillen slikken met hoge oestrogeen concentraties, uitgezaaide kanker en stoornissen in bloedstolling.

De consequenties van de embolie hangt af van de grootte. Er zijn twee belangrijke consequenties van occlusie van een pulmonaire arterie door een embolie: (1) de pulmonaire arteriële druk stijgt, er kunnen vasospasmen optreden door neurogene mechanismen en/of afgifte van mediatoren (2) ischemie van het achterliggende longparenchym.

Hypoxie ontstaat door verschillende mechanismen:

• Alveolaire collaps treedt op in de ischemische gebieden waardoor er geen gaswisseling meer plaats vindt.

• De afgenomen cardiac output vergroot het verschil in arteriële en veneuze zuurstof saturatie

• Rechts-naar-links shunting van bloed kan optreden door het foramen ovale (is aanwezig bij 30% van normale personen)

• Als een embolie in een klein vat optreedt kan het zelfs klinisch onopgemerkt voorbij gaan

Longweefsel wordt niet alleen door de pulmonaire vaten van bloed voorzien maar heeft ook een eigen toevoer namelijk de bronchiale arteriën. Het hoeft dus niet te zijn dat het weefsel afsterft als er maar genoeg bloedtoevoer via die route is. Optreden van ischemische necrose (infarct) is eerder een uitzondering dan een regel.

De klinische consequenties van een longembolie zijn:

• De meeste verlopen klinisch ongemerkt (60-80%) omdat ze klein zijn

• 5% van de gevallen overlijdt plotseling, krijgt acute cor pulmonale of komt in een cardiovasculaire collaps (shock). Dit kan gebeuren als de embolie groot is of als er sprake is van meerdere kleine embolieën.

• 10-15% zorgen voor een pulmonair infarct

Een embolie gaat meestal naar een andere plek na het initiële acute insult. Ze contraheren en endogene fibrinolytische activiteit kan voor totale verdwijning van de trombus zorgen. Iemand die al eerder een embolie heeft gehad, heeft een kans van 30% om er nog een te ontwikkelen. Preventieve maatregelen (bijv. steunkousen, antistollingstherapie en oefeningen doen) zijn daarom op zijn plaats. Er bestaat ook een non-trombotische vorm van longembolieën, zoals luchtembolieën, vetembolieën en amnionvochtembolieën.

Pulmonaire hypertensie

De bloeddruk in de longen is veel lager dan die in het lichaam. Meestal is pulmonaire hypertensie secundair aan een afgenomen vasculair oppervlakte of een verhoogde pulmonaire bloedstroom. Pulmonaire hypertensie kan verschillende oorzaken hebben:

• Chronische obstructieve of restrictieve longziekte – hierdoor is er afbraak van het longparenchym waardoor de pulmonaire arteriële weerstand stijgt en hypertensie ontstaat.

• Terugkerende longembolie: dit leidt tot afname van het vasculaire bed oppervlakte

• Hartziekten: bijvoorbeeld mitrale stenose waardoor de linker arteriële druk stijgt en daardoor voor pulmonaire hypertensie

Vandaag de dag denkt men dat dysfunctie van pulmonaire endotheelcellen en/of vasculaire gladde spieren de basis is van de meeste vormen van pulmonaire hypertensie. Door endotheeldysfunctie daalt de productie van vasodilatoire stoffen terwijl de productie van vasoconstrictoire stoffen stijgt.

Secundaire pulmonaire hypertensie kan op elke leeftijd ontstaan. De kenmerken zijn: onderliggende ziekte (meestal pulmonair of cardiaal). Primaire pulmonaire hypertensie komt vooral voor bij jonge mensen en kenmerkt zich door vermoeidheid, syncope, dyspneu en soms pijn op de borst. Zonder longtransplantatie is de prognose zeer slecht.

Diffuse alveolaire hemorragie syndromen

Dit is een groep van primaire immuun gemedieerde ziekten die gekenmerkt worden door: bloedspuwing, anemie en diffuse pulmonaire infiltraten.

Syndroom van Goodpasture

Dit syndroom is zeldzaam en wordt gekenmerkt door proliferatieve (meestal progressieve) glomerulonephritis en hemorragische interstitiële pneumonitis. Dit wordt veroorzaakt door antilichamen tegen het non-collageen domein van de α3-chain van collageen IV. Plasmaferese en immunosuppressieve therapie hebben de prognose verbeterd omdat bij plasmaverwijdering ook de antilichamen verwijderd worden en de immunosuppressieve therapie de productie van antilichamen inhibeert.

Pulmonaire angiitis en granulomatosis (Wegener granulomatosis)

De longlaesies bij deze aandoening worden gekarakteriseerd door een combinatie van necrotiserende vasculitis (angiitis) en parenchymale necrotiserende granulomateuze ontsteking.

Pulmonaire infecties

Mensen zijn kwetsbaar voor longontstekingen, omdat: het epitheliale oppervlak van de long staat constant in contact met vervuilde lucht, nasopharyngeale flora worden regelmatig uitgeademd en andere veel voorkomende longziekten maken de longen kwetsbaar voor virulente organismen. Het is daarom heel wonderbaarlijk dat normaal longparenchym steriel is. Fouten in het immuunsysteem kunnen de kans op infectie vergroten. Defecten in de aangeboren en humorale immuniteit zorgen voor infecties met pyogene bacteriën terwijl defecten in de cellulaire immuniteit zorgen voor infecties met intracellulaire microben zoals mycobacterien en herpesvirussen. Sommige manieren van leven zorgen ook voor een grotere kans op infectie, zoals roken en alcohol drinken.

Pneumonie kan heel breed worden gedefinieerd als een infectie van de long. Acute bacteriële pneumoniën kunnen worden onderverdeeld in bronchopneumonie of lobaire pneumonie. Bij een bronchopneumonie is meer dan één lob aan gedaan. Streptococcus Pneumoniae is verantwoordelijk voor 90% van alle lobaire pneumoniën. Soms is het moeilijk om onderscheid te maken tussen lobaire en bronchopneumoniën. Daarom worden de pneumoniën geclassificeerd op etiologie (verwekker) of de plaats waar deze is opgelopen.

Community-acquired acute pneumonie

De meeste zijn veroorzaakt door een bacterie. Het begint heel abrupt met hoge koorts, koude rillingen, pijn op de borst en productieve hoest. S. Pneumoniae is de meest voorkomende veroorzaker.

De volgende groepen hebben meer kan op een infectie met pneumokokken: patiënten met onderliggende ziekten (COPD, diabetes), patiënten met immunoglobuline defecten en patiënten met een afgenomen of afwezige miltfunctie.

De diagnose kan gesteld worden op basis van een Gram-kleuring van het sputum. Toch is er kans op fout-positieven omdat S. Pneumoniae deel uitmaakt van de endogene flora. De isolatie van pneumokokken uit bloedkweken is specifieker.

De volgende verwekkers worden geassocieerd met een community-acquired acute pneumonie: Heamophilus influenza, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa en Legionella pneumophilia.

Community-acquired atypische pneumonie

Het woord atypisch staat voor het vele sputum en afwezigheid van lichamelijke afwijkingen, alleen een licht verhoogd aantal witte bloedcellen. Atypische pneumonie kan worden veroorzaakt door: Mycoplasma Pneumoniae (meest voorkomend, vooral bij kinderen en jong volwassenen), virussen (influenza type A en B, adenovirus, etc.), Chlamydia Pneumoniae en Coxiella burnetti (Q-koorts). Bijna allemaal kunnen deze verwekkers ook zorgen voor een ‘gewone’ verkoudheid.

Het pathogene mechanisme is het hechten van het organisme aan het respiratoire epitheel waardoor necrose van de cellen optreedt. Door de necrose ontstaat er een ontstekingsreactie. De klinische presentatie is erg gevarieerd, namelijk van een onschuldige verkoudheid tot een levensbedreigende infectie. In contrast met acute pneumoniae worden atypische pneumoniae gekarakteriseerd door ademnood die uit proportie is voor de klinische en radiologische uitslagen. De ontsteking bevindt zich vooral in de septa van de alveoli terwijl de alveoli zelf schoon zijn.

Nosocomiale pneumonie

Nosocomiale pneumoniae zijn pulmonaire infecties die tijdens het verblijf in een ziekenhuis zijn ontstaan. Ze komen veel voor bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten, immuunsuppressie en langdurige antibiotica therapie. Een subgroep van de nosocomiale pneumoniae is de ventilator-associated pneumie waarbij de patiënt door kunstmatige beademing een pneumonie krijgt. Gram-negatieve staven en S. Aureus zijn de meest voorkomende verwekkers. S. Pneumonia komt niet vaak voor, in tegenstelling tot bij de community-acquired pneumoniae.

Aspiratiepneumonie

Deze vorm van een pneumonie komt voor bij verzwakte patiënten of patiënten die regelmatig maaginhoud opgeven. De aspiratiepneumonie wordt deels veroorzaakt door de irriterende stoffen uit de maag en deels door bacteriën. De meest voorkomende veroorzakers zijn: anaërobe orale flora gemengd met aërobe bacteriën. De prognose is zeer slecht en bij de patiënten die het overleven is er in veel gevallen sprake van abcessen in de longen.

Longabcessen

Een longabces is een gelokaliseerd gebied van purulente necrose in het longparenchym. Dit resulteert in de vorming van een of meerdere holtes. De vorming van abcessen kan worden veroorzaakt door verschillende mechanismen:

• Aspiratie van infectieus materiaal (door verminderde hoest reflex)

• Aspiratie van maaginhoud

• Als een complicatie van necrotiserende bacteriële pneumonie

• Bronchiale obstructie

• Septische embolie

• Hematogene verspreiding van bacteriën

Een longabces wordt meestal veroorzaakt door anaerobe bacteriën die in de mondholte voorkomen, zoals: Prevotella, Fusobacterium, Bacteroides, Peptostreptococcus en microaerofiele streptococcen.

De symptomen zijn als volgt: prominente hoest met stinkend en purulent sputum, soms ook bloedspuwing, piekende koorts, malaise, ontstaan van trommelstokvingers, gewichtsverlies en anemie. Als bij een oud persoon een longabces wordt overwogen, moet rekening gehouden worden met onderliggende maligniteiten. Het sterftecijfer ligt rond de 10%.

Chronische pneumonie

Chronische pneumonie is meestal een gelokaliseerde laesie bij een immunocompetente patiënt. Dit kan met of zonder lymfadenopathie voorkomen. Er is een typische granulomateuze ontsteking door bacteriën of schimmels. In patiënten met een verlaagde afweer komt het veroorzakende organisme systemisch voor. Tuberculose is de meest voorkomende chronische pneumonie.

Tuberculose

Tuberculose wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis. Meestal heeft het effect op de longen maar kan ook invloed hebben op andere organen. Het is typisch dat in het centrum van de tuberculeuze granulomen verkazing optreedt. Bij medisch en economisch minder bevoordeelde mensen is het een grote oorzaak van de dood. Tuberculose is de ziekte van de ouderen, armen, patiënten met aids en mensen die bij maatschappelijke minderheden horen. Ook mensen met al een aanwezige ziekte hebben meer kans op een infectie met tuberculose.

De meeste overdracht van infectie gebeurt van persoon tot persoon of door luchtdruppels met het organisme erin. De meeste personen krijgen een asymptomatische zelflimiterende pulmonaire infectie, terwijl primaire tuberculose voor koorts en pleurale effusie kan zorgen. Sommigen dragen tuberculose bij zich dat pas tot uiting komt als diegene een verlaagde weerstand heeft. Infectie met tuberculose kan worden aangetoond door middel van de Mantoux test. Een positieve Mantoux-test duidt op een cel gemedieerde hypersensitiviteit voor tuberculeuze antigenen. Een klein deel van de mensen met een tuberculose infectie worden hierdoor ziek.

Mycobacteriën zijn dunne staven. M. Tuberculosis hominis is verantwoordelijk voor de meeste tuberculose infecties. Transmissie is meestal direct door inhalatie van organismen of door contact met afscheiding van besmette mensen. Tuberculose is aëroob en groeit vertraagd in een omgeving met een pH lager dan 6,5 en langketenige vetzuren. Daarom treedt er verkazing op in het centrum van de laesies (anaëroob, lage pH en veel vetzuren).

De pathogenese van tuberculose in een immuuncompetente patiënt is als volgt: de gerichte cellulaire immuniteit verleent weerstand tegen het organisme wat resulteert in het ontstaan van weefsel hypersensitiviteit voor tuberculose antigenen. Verkazende granulomen en holtevorming ontstaat als een resultaat van de destructieve reactie. Hieronder is het proces van het binnenkomen van de tuberculose tot de ziekte uiteengezet (zie ook figuur 13-34):

• 0-3 weken na de besmetting: de mycobacterie krijgt toegang tot de alveolaire macrofaag waardoor het normale microbicide reacties kan inhiberen door het endosomale pH te manipuleren en maturatie van de cel te kunnen stoppen. Het resultaat hiervan is ineffectieve fagolysosoom formatie en ongehinderde proliferatie van het mycobacterium.

• De genetische opmaak van een persoon bepaalt het verdere beloop van de ziekte. Bij mensen met een polymorfisme van het NRAMP1 gen kan de ziekte zonder tegenwerking van immuunresponsen zich verder ontwikkelen.

• >3 weken na de besmetting: de ontwikkeling van celgemedieerde immuniteit gebeurt ongeveer 3 weken na blootstelling aan de mycobacterie. Bewerkte mycobacteriële antigenen bereiken de drainerende lymfeknopen en worden gepresenteerd in MHC klasse II moleculen door dendritische cellen aan CD4+ T cellen. Onder invloed van IL-12 (uitgescheiden door macrofagen) worden Th1 cellen geproduceerd die IFN-γ uitscheiden.

• Het uitscheiden van IFN-γ door Th1 cellen is cruciaal voor het activeren van macrofagen. Deze macrofagen zorgen voor immuniteit en hypersensitiviteit.

De immuniteit voor tuberculose wordt dus hoofdzakelijk gegenereerd door Th1 cellen die macrofagen stimuleren om bacteriën te doden. Samen met een effectieve immuunrespons ontstaat er ook hypersensitiviteit wat samengaat met weefselschade.

Primaire tuberculose is de vorm van ziekte die ontwikkelt in een daarvoor nog niet blootgestelde patiënt. Ouderen en mensen met een verminderde afweer kunnen hun gevoeligheid voor tuberculose verliezen en kunnen dan meerdere keren een primaire tuberculose doormaken. Progressieve tuberculose is de ontwikkeling van de ziekte zonder onderbrekingen. Dit kan voorkomen in personen met een verminderde immuniteit. In immuungesuppresseerde patiënten kan de infectie verlopen zonder verkazende granulomen door het onvermogen om een CD4+ cel gemedieerde reactie kunnen genereren (nonreactive tuberculose).

Secundaire (of reactivatie) tuberculose is een patroon van ziekte die voorkomt bij mensen die al geïnfecteerd zijn met tuberculose. Dit kan heel snel na de primaire tuberculose, maar meestal begint het decennia na de initiële (nu slapende) infectie, vooral wanneer de weerstand van de gastheer verlaagd is. Dit heet dan reactivatie van endogene tuberculose. Er kan ook sprake zijn van een exogene re-infectie. Slechts 5% van de primair geïnfecteerden ontwikkelt een secundaire infectie. Secundaire tuberculose is meestal gelokaliseerd in de apex van een of beide longen. Omdat er al hypersensitiviteit aanwezig is, zorgen de bacillen voor een snelle en duidelijke weefselreactie aan de rand van de voorgaande focus. Door deze lokalisatie zijn de lymfeklieren minder aangedaan. Cavitatie (holtevorming) treedt makkelijk op bij de secundaire vorm. Er moet altijd aan een secundaire tuberculose infectie gedacht worden bij HIV patiënten.

Gelokaliseerde secundaire tuberculose kan asymptomatisch verlopen. Als er manifestaties optreden zijn dit zowel systemische als lokale verschijnselen. Symptomen die kunnen optreden zijn: malaise, anorexie, gewichtsverlies, koorts met nachtzweten, productieve hoest, als er cavitatie optreedt, bevat dit sputum bacillen, hemoptyse en pleurapijn. Elementen die bij het stellen van de diagnose van belang zijn:

• De voorgeschiedenis

• Tekenen van consolidatie (verharding) en holtevorming in de apices

• De tuberculose bacil moet geïdentificeerd worden

• De meest gebruikte diagnostische methode is de demonstratie van zuurvast organismen in het sputum

• PCR

• De kweek blijft de gouden standaard omdat dan ook de gevoeligheid voor antibiotica getest kan worden.

De prognose van tuberculose is doorgaans goed wanneer het alleen in de long zit. De prognose verslechtert wanneer de patiënt ouder is en een verminderde weerstand heeft.

Non-tuberculose mycobacteriële ziekten

Deze mycobacteriën veroorzaken meestal chronische pulmonaire ziekten in patiënten met een normale weerstand. Mycobacteriën die het vaakst een infectie veroorzaken zijn M. aviumintracellulare, M. kansasii en M. abscessus. Vaak veroorzaakt een dergelijk organisme cavitaire ziekten in de bovenste long lob. De aanwezigheid van bestaande longziekten is een belangrijke risicofactor voor non-tuberculose mycobacteriële ziekten.

M. avium complex kan in immunosuppressieve patiënten een systemische ziekte veroorzaken. Dit gaat gepaard met: hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, gastro-intestinale symptomen, pulmonaire klachten die hetzelfde zijn als secundaire tuberculose infecties bij aids patiënten.

Histoplasmose, coccidioidomycose en blastomycose

Dimorfische schimmels (histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis en Blastomyces dermatitidis) kunnen ziekten veroorzaken van de longen alleen of systemische effecten hebben zoals in patiënten met een verminderde afweer. Een T-cel gemedieerde immuunrespons is nodig om de infectie in te perken waardoor patiënten met een verminderde afweer zoals HIV patiënten vaak systemische klachten hebben. Klinische manifestaties kunnen de vorm aannemen van: (1) acute pulmonaire infecties, (2) chronische pulmonaire ziekten of (3) verspreide ziekten.

Pneumonie in de immuungecompromitteerde host

De verschijning van pulmonaire infiltraten en tekenen van infectie zijn een van de meest voorkomende complicaties bij immuungecompromitteerde patiënten. In deze gevallen spreken we van opportunistische infecties veroorzaakt door organismen die normaal gesproken geen infecties zouden veroorzaken. Dit type pneumonie kan worden veroorzaakt door bacteriën, virussen en schimmels.

Cytomegalovirus (CMV) is van de herpesvirus familie en kan verschillende ziekten veroorzaken, afhangend van de immuunstatus van de host. Cellen die geinfecteerd zijn, worden heel groot, vandaar de naam. CMV infectie in immuungecompromitteerden is een groot probleem. Bij immuuncompetente personen verloopt een infectie met CMV meestal asymptomatisch en soms als een mononucleosis-achtige ziekte. CMV infecties bij immuungecompromitteerde vindt vooral plaats in drie groepen patiënten: orgaantransplantaten, beenmergtransplantaten en patiënten met aids. CMV is de meest voorkomende opportunische infectie bij patiënten met aids.

Opportunistische schimmelinfecties

Candidiasis

Candida albicans is de meest frequente veroorzaker van ziekten. Het is ook een deel van de commensale flora bij de mens.

De meest voorkomende vorm van candidiasis heeft de vorm van een oppervlakkige infectie op mucosale oppervlakten van de mondholte. Deze vorm wordt veel gezien bij pasgeborenen, verzwakte patiënten, kinderen die corticosteroïden krijgen voor de behandeling van astma, HIV patienten en na behandeling met breedspectrum antibiotica.

Candida vaginitis is een veel voorkomende vorm van vaginale infectie, vooral bij vrouwen die diabetes hebben, zwanger zijn of de pil slikken. Candida oesofagitis komt veel voor bij aids patiënten en patiënten met hematolymfoide maligniteiten. Deze mensen hebben pijn bij het slikken en retrosternale pijn. Cutaneuze candidiasis kan zich in verschillende vormen manifesteren, zoals op de nagels, haarfollikels en huid. Chronische mucocutaneuze candidiasis is een chronische ziekte die invloed heeft op muceuze membranen, haren, huid en nagels. Invasieve candidiasis kan voorkomen als: renale abcessen, myocardiale abcessen en endocarditis, hersenen (meestal meningitis), endophtalmitis, hepatische abcessen en candida pneumonie.

Cryptococcis

Dit komt bijna niet voor in gezonde mensen, maar komt vooral voor bij mensen met aids en hematolymfoide maligniteiten. Het manifesteert zich of in de longen, het centrale zenuwstelsel, of als uitgezaaide ziekte. Meestal komt de schimmel eerst in de longen en zaait dan uit naar de hersenen.

Pulmonaire ziekten bij HIV patiënten

Longziekten is een van grootste doodsoorzaken bij patiënten met een HIV infectie. Naast opportunistische infecties kunnen ook pathogenen die ‘gewone’ infecties veroorzaken ernstige longziekten bij HIV patiënten veroorzaken. Dit zijn de volgende organismen: S. Pneumoniae, H. Influenzae, S. Aureus en Gram-neg staven. Niet alle pulmonaire infiltraten zijn infectieus. Kankers moeten uitgesloten worden. Het bepalen van het aantal CD4+ T cellen is heel nuttig voor de diagnose. Vuistregel: bacteriële en tuberculose infecties hebben een hoge hoeveelheid CD4+ T cellen.

Longtumoren

Vaak zijn de longen de plek waar tumoren vanuit een andere plek in het lichaam naartoe metastaseren. Toch zijn er ook een aantal vormen van primaire longkanker. Het bronchiale epitheel is 95% van de gevallen de plaats van oorsprong.

Carcinomen

Er is een stijging in het aantal doden door longkanker door de associatie met roken. De piekincidentie ligt tussen het 50^ste en 60^ste levensjaar. Bij de diagnose heeft 50% al uitzaaiingen. De prognose is zeer slecht. De vier histologische hoofdgroepen zijn: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, kleincellig carcinoom en grootcellig carcinoom. Adenocarcinoom komt het meeste voor.

Longtumoren worden opgedeeld in kleincellige longkanker (KCLK) en niet-kleincellige longkanker (NKCLK). Kleincellige longkanker is bij de diagnose al uitgezaaid en kan niet chirurgisch worden behandeld. Het moet worden behandeld met chemotherapie met of zonder bestraling. Kleincellige longkankers hebben een slechtere prognose.

Kanker in de longen ontstaat door stapsgewijze accumulatie van genetische abnormaliteiten. Deze accumulatie gebeurd niet random maar heeft een bepaalde volgorde: inactivatie van tumorsuppressorgen op chromosoom 3p gebeurt vrij vroeg terwijl p53 mutatie en activatie van het KRAS oncogen laat in het proces gebeuren. Er is sterk bewijs dat roken de oorzaak is van deze veranderingen in genetische informatie. Ook meeroken verhoogt de kans op longkanker met factor twee. Plaveiselcel en kleincellige longcarcinomen tonen het sterkst een verband met tabak roken.

Tumoren van de longen zijn stille verraderlijke laesies die al uitgezaaid zijn voordat ze symptomen geven. In sommige gevallen zijn er wel symptomen, o.a. chronische hoest, slijm en pijn op de borst. Vaak presenteert de tumor zich met uitzaaiingen in de hersenen, lever en botten.

NKCLKs hebben een betere prognose dan KCLKs. Als NKCLK ontdekt worden voordat de uitzaaiingen hebben, worden ze behandeld met een lobectomie of pneumectomie. KCLKs kunnen meestal niet effectief behandeld worden.

3-10% van de patiënten ontwikkeld paraneoplastische syndromen: hypercalciemie, Cushing syndroom, slechte secretie van antidiuretische hormonen, neuromusculaire syndromen, trommelstokvingers en hematologische manifestaties.

Bronchiale carcinoïden

Er wordt gedacht dat bronchiale carcinoïden voortkomen uit Kulchitsky cellen (neuroendocriene cellen) die de bronchiale mucosa omgeven. Ze kunnen in zeldzame gevallen hormonen uitscheiden.

Pleurale laesies

Pleurale effusie en pleuritis

Pleurale effusie (vloeistof in de pleurale ruimte) kan transsudaat of exsudaat zijn. Een transsudaat effusie heet een hydrothorax. Er zijn vier oorzaken van pleuraal exsudaat: microbiële invasie, kanker, pulmonair infarct en virale pleuritis. Als het exsudaat veel eiwitten bevat, duidt dit op een pleuritis.

Pneumothorax, hemothorax en chylothorax

Een pneumothorax is lucht of gas tussen de twee pleurabladen. Primaire spontante pneumothorax ontstaat zonder onderliggende aandoening. Secundaire spontane pneumothorax ontstaat met aanwezigheid van een onderliggende aandoening (emfyseem, longabces, tuberculose, etc.). Een secundaire pneumothorax kan ook komen door een gebroken rib of beademingsapparatuur met een hoge druk.

Er zijn een aantal complicaties die kunnen optreden. Er kan een spanningspneumothorax ontstaan die het mediastinum naar de andere kant schuift. Er kan vloeistof in de pleuraholte komen: dit wordt een hydrothorax genoemd. Een hemothorax is de aanwezigheid van bloed in de pleuraholte. Dit is een complicatie van een geruptureerd aneurysma van de aorta. Een chylothorax is de ophoping van lymfevocht tussen de pleurabladen. Het impliceert obstructie van de lymfevaten, meestal door kanker in de ductus thoracicus.

Mesothelioom

Mesothelioom is een zeldzame vorm van kanker van de mesotheliale cellen van de pleurabladen. Het wordt sterk geassocieerd met de blootstelling aan asbest. De latente periode varieert tussen de 25 en 40 jaar

Laesies van de bovenste luchtwegen

Acute infecties

Dit uit zich meestal als een ‘gewone’ verkoudheid. De meest voorkomende verwekkers zijn; rhinovirussen, coronavirussen, etc. De meeste van deze infecties komen voor de herfst en winter en zijn zelflimiterend. Sommige gevallen worden gecompliceerd door een bacteriële otitis media of sinusitis.

Ook acute faryngitis is een acute bovenste luchtweginfectie en manifesteert zich als keelpijn. Milde vormen kunnen samengaan met een verkoudheid en ernstigere vormen met tonsillitis worden geassocieerd met hyperemie en exsudaat. Deze worden veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken en adenovirussen. Tonsillitis veroorzaakt door streptokokken kunnen een peritonsillair abces veroorzaken. Het Epstein-Barr virus is ook een belangrijke veroorzaker van faryngitis en staat bekend als de kissing-disease. Acuta laryngitis kan veroorzaakt worden door het inademen van irritantia, een allergische reactie en agentia die ook verkoudheid veroorzaken. Meestal zijn de pharynx en nasale holten ook aangedaan. Twee zeldzame maar belangrijke vormen van laryngitis zijn: tuberculeuze en difterische laryngitis.

Nasofaryngeaal carcinoom

Het nasofaryngeaal carcinoom heeft een sterke link met het EBV, oftewel het Epstein-Barr virus.

Laryngeale tumoren

Stemband poliepen zijn gladde, hemisferische uitsteeksels op de ware stembanden. Ze komen veel voor bij rokers en zangers. Dit suggereert dat ze worden veroorzaakt door irritatie of misbruik.

Een laryngeaal papilloom is een framboosachtig benigne neoplasma en is gelokaliseerd op de ware stembanden. Bij volwassenen komen ze meestal per één voor terwijl kinderen er vaak meerdere hebben. Ze worden veroorzaakt door het humaan papillomavirus type 6 en 11. Ze worden niet kwaadaardig en verdwijnen meestal spontaan.

Carcinomen van de larynx komen vooral voor na het 40^ste levensjaar en komen meer voor bij mannen (7:1). Het is een plaveiselcelcarcinoom. Omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol: meestal komt het voor bij rokers, alcoholgebruikers en mensen die blootgesteld zijn aan asbest. De meeste carcinomen zitten op de stembanden, enkelen zitten erboven of eronder. De carcinomen zorgen voor heesheid. De prognose hangt af van de positie van de tumor.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van het maag-darmkanaal? - Chapter 17

Oesophagus

Gastro-oesofageale reflux

Het meerlagig plaveiselepitheel van de oesophagus is gevoelig voor zuur. Submucosale klieren, die met name voorkomen in het proximale en distale deel van de oesophagus, dragen bij aan de mucosomale bescherming door mucin en bicarbonaat af te geven. De belangrijkste bescherming is de werking van de LES die door positieve druk reflux naar de oesophagus voorkomt. Reflux is de meest voorkomende oorzaak van oesofagitis en wordt GERD genoemd (gastro-oesofageale reflux disease). Reflux van galzuren uit het duodenum kan de schade verergeren in ernstige gevallen. Condities die de LES-tonus verminderen of de abdominale druk verhogen, dragen bij aan het ontstaan van GERD en omvatten onder andere alcohol- en tabakgebruik, overgewicht, onderdrukkers van het CZS, zwangerschap, hiatus hernia, verminderde lediging van de maag en een vergroot maagvolume. Enige roodheid kan het enige morfologische kenmerk zijn. Bij meer ernstigere ziekte worden eosinofielen aangetrokken naar het epitheel, gevolgd door neutrofielen. Dit is geassocieerd met een meer ernstigere aandoening. GERD komt het meeste voor bij mensen ouder dan 40 jaar, maar kan ook voorkomen bij kinderen. De meest voorkomende symptomen zijn dysfagie, zuurbranden en soms regurtatie. Soms kan het zich voordoen als pijn op de borst (achter het sternum), waardoor dit wordt aangezien voor een hartziekte. Verlichting van de symptomen kan worden bereikt met H2 histamine antagonisten, maagzuurremmers. Complicaties van reflux zijn ulceraties, bloedbraken, versmalling van de buis door verhard weefsel en de Barrett-oesophagus.

Ook bestaat er eosinofiele oesophagitis. De symptomen lijken op die van GERD, maar het wordt histologisch gekenmerkt door grote aantallen intra-epitheliale eosinofielen. Protonpompremmers hebben geen effect. Het grootste deel van de patiënten met eosinofiele oesophagitis zijn atopisch en velen hebben ook atopische dermatitis, allergische rhinitis of astma.

De Barrett-oesophagus is een complicatie van chronische GERD. Het wordt gekarakteriseerd door intestinale metaplasie van de mucosa van de slokdarm. Het komt het meeste voor tussen de 40 en 60 jaar en de incidentie stijgt. Ongeveer 10% van de patiënten met GERD heeft een Barrett-oesophagus. Het belangrijkste van een Barrett-oesophagus is dat het een verhoogd risico op adenocarcinomen van de oesophagus geeft. De epitheliale dysplasie wordt dan ook gezien als een premaligne aandoening. De meeste adenocarcinomen zijn geassocieerd met een Barrett-oesophagus, maar lang niet alle patiënten met een Barrett-oesophagus zullen kanker ontwikkelen. De diagnose kan worden gesteld wanneer er endoscopisch bewijs is voor een abnormale mucosa boven de junction en histologisch bewijs voor intestinale metaplasie. Gobletcellen bepalen de intestinale metaplasie en zijn noodzakelijk voor het stellen van de diagnose. Wanneer er dysplasie aanwezig is, wordt dit geclassificeerd als laaggradig of hooggradig. Het is nog niet bekend hoe men een Barrett-oesophagus het beste kan behandelen. Opties bestaan uit operatieve resectie van de slokdarm, fotodynamische therapie, laserablatie en endoscopische mucosectomie.

Het veneuze bloed vanaf de slokdarm gaat via de v. portae naar de lever, waarna het terechtkomt in de vena cava inferior. Ziekten die deze bloedstroom belemmeren, kunnen leiden tot portale hypertensie en de ontwikkeling van varices (spataderen) in de oesophagus. Dit is een belangrijke oorzaak van bloedingen in de oesophagus en wordt dan ook gezien bij 90% van de patiënten met levercirrose.

Tumoren van de oesophagus

In Nederland is de incidentie van het oesophaguscarcinoom nog steeds relatief laag. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. De diagnose wordt voornamelijk gesteld bij tussen de 60-80 jaar. Het aantal adenocarcinomen ten opzichte van het aantal plaveiselcelcarcinomen is sterk toegenomen de laatste jaren en wordt vooral gezien bij mannen tussen de 50-75 jaar. Ook de incidentie van de Barrett-oesophagus is toegenomen, wat een samenhang met adenocarcinomen waarschijnlijk maakt.

De diagnose oesophaguscarcinoom wordt gesteld door middel van oesophagoscopie met biopsie. Waarna het ziektestadium met endoscopische ultrasonografie en zo nodig met een aspiratiebiopt van de lymfeklieren, een CT van thorax/abdomen en een uitwendige echografie van de hals kan worden vastgesteld. Er wordt dan een behandelplan opgesteld. Curatieve behandeling bestaat uit een slokdarmresectie, eventueel in combinatie met neoadjuvante therapie. De meest gebruikte palliatieve behandeling bestaat uit het plaatsen van een zelf-ontplooiende stent of radiotherapie. Elke patiënt dient door een multidisciplinair team te worden behandeld.

Onderzoek heeft aangetoond dat de twee belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van een plaveiselcelcarcinoom overmatig alcohol- en tabaksgebruik zijn. Daarnaast kunnen voedingsfactoren een belangrijke invloed hebben. Voorbeelden hiervan zijn nitrosamiden en deficiënties aan vitamine A, B, C en D. Carotenoïden, vitamine C, vitamine E en calciumsupplementen lijken echter een beschermend effect te hebben, net zoals het regelmatig gebruiken van acetylsalicylzuur en andere NSAID’s. Ook een infectie met Helicobacter pylori zou een beschermend effect hebben op het ontstaan van een adenocarcinoom. Andere bekende risicofactoren zijn caustische slokdarmverbranding, radiotherapie op de slokdarm, achalasie, oesofagiale webben en het Plummer-Vinson-syndroom.

De slokdarm en daarmee ook de tumoren van de slokdarm worden ingedeeld in drie anatomische segmenten:

• Cervicale slokdarm: loopt van de distale rand van het cricoïd tot de proximale rand van het manubrium sterni (ook wel de incisura jugularis sterni genoemd)

• Bovenste thoracale slokdarm: loopt van het de incisura jugularis sterni tot aan de tracheabifurcatie.

• Onderste thoracale slokdarm: loopt van de tracheale bifurcatie tot de gastro-oesofageale overgang.

Nadat de diagnose oesophaguscarcinoom is gesteld, moet het TNM-stadium van de tumor bepaald worden om de juiste behandeling voor te stellen. De T en N kunnen het best vastgesteld worden aan de hand van een EUS (endoscopische ultrasonografie). Dit is betrouwbaarder dan een CT. In tegenstelling tot de CT, kan met EUS meer in detail het echogene aspect, de vorm en begrenzing van de tumor worden beoordeeld. Het door EUS aangetoonde stadium correleert sterk met de prognose en wordt dus meegenomen bij de beslissing om de patiënt wel of niet te laten opereren. T4 tumoren, met ingroei in aangrenzende organen, kunnen niet meer behandeld worden met primaire chirurgische behandeling. T1 tumoren kunnen behandeld worden met een lokale endoscopische mucosectomie of ablatie.

Tijdens het EUS onderzoek kunnen cytologische puncties van verdachte lymfeklieren worden genomen. Het M stadium wordt bepaald door een CT van de thorax en abdomen en een uitwendige echografie van de hals. De meest voorkomende metastasen zitten in de lever en in de supraclaviculaire en truncus coeliacus lymfeklieren. Lymfeklier metastasen kunnen worden bevestigd door middel van cytologisch onderzoek van dunnenaald aspiratie. De laatste jaren wordt er ook steeds meer gebruik gemaakt van FDG-PET om metastasen aan te tonen.

Groei en eventuele metastasen vanuit een slokdarmcarcinoom kunnen op drie manieren plaatsvinden:

• Lokale verspreiding: dit kan naar alle richtingen (mediastinale structuren): trachea, n. laryngeus recurrens, aorta, pericard, pleura/long en hiatus oesophagei.

• Lymfatische uitbreiding: de slokdarm bevat een dicht netwerk van submucosale lymfevaten, hierdoor kunnen uitzaaiingen gemakkelijk en vroegtijdig naar de lymfeklieren gaan. Ook kunnen metastasen van cervicale of abdominale lymfeklieren worden aangetast.

• Hematogene verspreiding: gaat naar lever, longen, botten en bijnieren.

De prognostische factoren kunnen worden verdeeld in klinische, chirurgische, pathologische en genetische factoren. De belangrijkste klinische factor is de mate van gewichtsverlies preoperatief. Leeftijd en geslacht lijken minder van belang. De belangrijkste prognostische factor is echter het TNM-stadium van de tumor: het aantal positieve klieren gedeeld door het aantal verwijderde klieren, de aanwezigheid/afwezigheid van extracapsulaire groei in een klier en micrometastasen zijn hierbij belangrijk. De respons van de tumor op de ingestelde behandeling is tevens van belang.

Het voorloperstadium van slokdarmkanker is het Barrett-epitheel. Dit kan met radiofrequente ablatie of fotodynamische therapie endoscopisch worden verwijderd.

Bij een invasieve tumor die beperkt is tot de mucosa is een lokale resectie van de tumor gerechtvaardigd, omdat de kans op locoregionale lymfekliermetastasen erg klein is en de slokdarmresectie met uitgebreide lymfeklierdissectie gepaard gaat met een kans op mortaliteit die meestal groter is dan de kans op kliermetastasen. Het verwijderde weefsel wordt onderzocht: of de tumor werkelijk niet de submucosa infiltreert en of de snijvlakken vrij zijn. Als dit het geval is, kan de behandeling als curatief worden beschouwd. Eventueel wordt aanvullende behandeling van de resterende Barrett-slokdarm gegeven.

De behandeling van tumoren die niet tot de mucosa beperkt zijn, is over het algemeen chirurgie. Hierbij wordt vaak de maag gebruikt voor herstel van de continuïteit. De operatie van het oesophaguscarcinoom is erg ingrijpend en de resultaten zijn vaak teleurstellend. Er zijn verschillende mogelijkheden voor resectie:

• Transhiatale oesophagusresectie: hierbij wordt de oesophagus zonder thoracotomie (openmaken van de borstkas) verwijderd. Er wordt een anastomose in de hals gemaakt tussen de oesophagus en het orgaan ter reconstructie. Er wordt lymfeklierdissectie toegepast in het mediastinum tot de tracheabifurcatie.

• Transthoracale oesophagusressectie met tweeveldslymfeklierdissectie: naast de ruime resectie van de primaire tumor worden ook de lymfeklieren in thorax en abdomen verwijderd. Dit geeft een verbetering van de overleving.

• Drieveldslymfeklierdissectie: dit gaat over lymfeklierdissectie in de thorax, abdomen en de hals. De omvang van de lymfeklierdissectie is dan controversieel.

• Minimaal invasieve technieken: slokdarmresectie via laparoscopie of thoracoscopie. Dit gaat gepaard met minder bloedverlies en minder pulmonale complicaties. Er wordt nog onderzoek naar gedaan.

De keuze van chirurgische benadering is afhankelijk van de chirurg en het team, de lokalisatie van de tumor, uitbreiding en eventueel aangedane lymfeklieren.

Bij meer dan de helft van de patiënten die een slokdarmresectie ondergaan, treden complicaties op zoals pulmonale complicaties, cardiale ritmestoornissen, myocardischemie en trombo-embolische complicaties.

De anastomose tussen de neo-oesophagus en de natieve oesophagus kan op twee plaatsen worden aangelegd: hoog-thoracaal en cervicaal. Er bestaat na de operatie een grotere kans op lekken van deze anastomose in de hals. Dit is erg gevaarlijk voor de patiënt, vooral wanneer dit zich in de thorax voordoet.

Op dit moment is er nog niet een duidelijk onderzoek dat aantoont dat adjuvante therapie (radiotherapie en chemotherapie) bijdraagt aan het verbeteren van de levensverwachting. Ongeveer twee derde van de patiënten krijgt na de in opzet curatieve chirurgische operatie een locoregionaal recidief en/of metastasen op afstand.

Preoperatieve chemo- of chemoradiatie therapie kan worden gegeven om het tumorvolume te verkleinen, zodat de kans op radicale resectie wordt vergroot.

Een aantal patiënten met een in principe resectabel oesophaguscarcinoom komt niet in aanmerking voor een resectie vanwege comorbiditeit. Een groot deel van deze patiënten wordt behandeld met radiotherapie, soms in combinatie met chemotherapie. Het doel hiervan is langdurige controle van de tumor en palliatie van de symptomen. Soms is er zelfs sprake van curatie. Radiotherapie en chemotherapie worden veelal gelijktijdig gegeven.

T4-oesophaguscarcinomen breiden zich uit in aangrenzende structuren (grote luchtwegen, pleura, aorta). Als er geen fisteling aanwezig is kan chemoradiatie worden gegeven, zodat de tumor eventueel resectabel wordt.

Er zijn veel verschillende methoden om palliatief te behandelen. Deze worden onderverdeeld in endoscopisch en niet-endoscopisch. Zo kan er palliatieve chemotherapie worden gegeven, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Bij een goede reactie verkleind de tumor, en kunnen passage klachten verminderen. Er kan een stent geplaatst worden en brachytherapie worden toegepast.

Tumoren van de oesophagus

• Adenocarcinoom: treedt typisch op na Barrett-epitheel en GERD. Het risico wordt verder vergroot door roken, overgewicht en contact met radiotherapie. Het risico wordt daarentegen weer verminderd door een dieet dat rijk is aan vers fruit en groenten. Sommige Helicobacter pylori serotypes worden geassocieerd met een verminderd risico op adenocarcinomen. De werking is nog niet helemaal duidelijk, maar waarschijnlijk door een atrofie in de maag te veroorzaken en de reflux te verminderen. Chromosomale abnormaliteiten en mutaties of overexpressie van p53 zijn in alle stadia van een oesophaguscarcinoom aanwezig. Het komt meestal in het distale derde deel van de oesophagus voor en kan de cardia van de maag infiltreren. In eerste instantie zijn het vlakke of verhoogde gebieden in het epitheel, er kunnen echter massa’s van zo’n 5 cm of meer ontstaan. Tumoren kunnen diffuus infiltreren of ulcereren en diep invasief zijn. Vaak gaat er een Barrett-oesophagus aan vooraf. De tumoren produceren vaak mucin en vormen klieren, vaak met een morfologie gelijkend op intestinaal epitheel. Soms gaat het om zegelringcellen of slecht gedifferentieerde cellen (zoals het kleincellig longcarcinoom). Klinische verschijnselen zijn pijn of moeite met slikken, progressief gewichtsverlies, hematemesis, pijn op de borst of misselijkheid. Op het moment dat de symptomen zich voordoen, is de tumor vaak al uitgezaaid naar de submucosale lymfevaten. De 5-jaarsoverleving is hierdoor minder dan 25%.

• Plaveiselcelcarcinoom: komt meestal voor bij mensen ouder dan 45 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen. Risicofactoren zijn alcohol, roken, schade aan de oesophagus, achalasie, tylose, Plummer-Vinson syndroom en de consumptie van hele hete dranken. Eerder gekregen radiotherapie op het mediastinum verhoogt ook de kans. De meerderheid is geassocieerd met alcoholgebruik en roken. HPV is ook geassocieerd met het voorkomen van plaveiselcelcarcinomen van de oesophagus. In tegenstelling tot het adenocarcinoom, komen plaveiselcelcarcinomen met name in het middelste derde deel van de oesophagus voor. Het begint als een in situ laesie die squameuze dysplasie wordt genoemd (vergelijkbaar met CIS). Vroege laesies presenteren zich als grijs-witte, plaque-achtige verdikkingen. Gedurende maanden of jaren groeien deze uit tot tumormassa’s die polypoïd of exofytisch kunnen zijn en het lumen kunnen obstrueren. Andere tumoren zijn geulcereerd of diffuus geïnfiltreerd en veroorzaken verdikking, rigiditeit en vernauwing van het lumen. Symptomen zijn vaak dysfagie, pijn bij slikken en obstructie. Extreem gewichtsverlies en verzwakking komen zowel door de tumor als door een verminderde voedselinname. Sepsis en bloedingen kunnen voorkomen bij ulceratie van de tumor.

Plaveiselcelcarcinomen komen vaker voor, maar de incidentie van de adenocarcinomen neemt toe.

Maag

Gastritis

• Acute gastritis: dit is een voorbijgaande mucosale ontstekingsreactie, die asymptomatisch kan verlopen of epigastrische pijn, misselijkheid en braken kan veroorzaken. In ernstige gevallen kan er mucosale erosie, ulceratie, bloeding, melaena of massief bloedverlies optreden. Zowel acute als chronische gastritis kan ontstaan door een storing in de beschermende mechanismen van de maag. NSAID’s kunnen een interactie aangaan met de cytobescherming die normaal geleverd wordt door prostaglandinen of kunnen de bicarbonaatsecretie verminderen. Ook H. pylori zorgt voor een remming van de bicarbonaat transporters door productie van ammonium ionen. Directe cel schade kan ook komen door radiotherapie, NSAID’s, overmatige alcoholconsumptie en chemotherapie. Er kan acute ulceratie optreden als complicatie van NSAID’s of fysiologische stress. De pathogenese is complex en niet geheel bekend. Complicaties zijn bloedingen en perforaties.

• Chronische gastritis: in tegenstelling tot de acute vorm zijn de symptomen hierbij minder ernstig, maar juist meer persisterend. Misselijkheid soms gepaard gaande met braken kan voorkomen. De meest voorkomende oorzaak is een infectie met H. pylori. Andere chronische irritantia zoals psychische stress, cafeïne, alcohol en roken kunnen ook primaire oorzaken vormen voor chronische gastritis. Complicaties van chronische gastritis zijn:

  • Peptisch ulcer disease (PUD) kan voorkomen in alle delen van de tractus die worden blootgesteld aan zure maagsappen, maar het komt het meeste voor in het antrum en in het eerste deel van het duodenum. Het kan ook voorkomen in de slokdarm als gevolg van GERD. De onbalans tussen beschermingsmechanismen en krachten die schade veroorzaken is de oorzaak van chronische gastritis en van PUD. Hierdoor ontstaat PUD ook meestal bij chronische gastritis. NSAID’s en een infectie met H. pylori zijn de primaire oorzaken. Maligne transformatie is zeldzaam. Symptomen van een peptische ulcera zijn epigastrisch branden en erge pijn. Anemie door ijzerdeficiëntie, bloedingen en perforatie kunnen ook voorkomen. De klachten kunnen worden verminderd met protonpompremmers en H2 histamine receptor antagonisten.

  • Mucosale atrofie en intestinale metaplasie hebben een sterke associatie met een verhoogd risico op adenocarcinomen in de maag. Dit risico is groter in auto-imuungastritis.

  • Dysplasie is een pre-invasie in situ laesie. Door blootstelling van het epitheel aan proliferatieve stimuli en aan inflammatoire vrije radicalen kan er schade ontstaan. Chronische gastritis kan hier een oorzaak van zijn. Er kan accumulatie van genetische veranderingen plaatsvinden die uiteindelijk kunnen leiden tot een carcinoom.

  • Gastritis cystica is een reactieve proliferatie van het epitheel met cysten.

• Auto-immuungastritis: valt eigenlijk onder chronische gastritis (minder dan 10% van de gevallen). Het spaart het antrum. Hypergastrinemie komt voor. Het wordt gekarakteriseerd door:

  • Antilichamen tegen pariëtale cellen en intrinsic factor, die kunnen worden ontdekt in serum en maagsecreties.

  • Verminderde serum pepsinogeen I concentratie.

  • Hyperplasie van de endocriene cellen in het antrum.

  • Vitamine B12 deficiëntie.

  • Gestoorde maagzuursecretie.

• Zeldzame vormen van gastritis:

  • Reactieve gastritis door chemische schade, NSAID’s, reflux van gal en mucosale traumata.

  • Eosinofiele gastritis geassocieerd met verhoogde IgE levels en allergische reacties.

  • Lymfocytaire gastritis idiopathisch, meestal bij vrouwen en leidend tot aspecifieke symptomen.

  • Granulomateuze gastritis vaak bij de ziekte van Crohn of sarcoïdose of door infecties.

Poliepen en tumoren van de maag

Poliepen kunnen ontstaan door hyperplasie van het epitheel of de cellen van het stroma door inflammatie, ectopia of door neoplasmata. Ongeveer 75% van alle poliepen zijn inflammatoire of hyperplastische poliepen. Het komt het meeste voor bij mensen tussen de 50 en 60 jaar. Vaak ontstaan deze tumoren in associatie met chronische gastritis, dat de schade en reactieve hyperplasie initieert. De meeste zijn kleiner dan 1 cm, komen multipel voor en hebben een glad oppervlak. Omdat het risico op dysplasie correleert met de grootte van de poliepen, moeten poliepen groter dan 1,5 cm worden verwijderd en histologisch worden onderzocht.

Poliepen van de klieren van de fundus komen sporadisch voor en bij patiënten met FAP. Ze worden vaker gezien bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar. Ze kunnen asymptomatisch zijn, maar ook samengaan met epigastrische pijn, misselijkheid en braken. Het zijn goed begrensde laesies met een glad oppervlak. Ze komen zowel solitair als multipel voor.

Adenomen representeren 10% van alle poliepen in de maag. De incidentie neemt toe met de leeftijd en het komt vaker voor bij mannen en mensen met FAP. Net zoals de andere vormen van dysplasie van de maag komen adenomen bijna altijd voor bij chronische gastritis met atrofie en intestinale metaplasie. Het risico op de ontwikkeling van het adenocarcinoom is gerelateerd aan de grootte. Het zijn meestal solitaire laesies kleiner dan 2 cm in diameter die het vaakst worden gevonden in het antrum. Er is altijd sprake van epitheliale dysplasie (met een lage of een hoge graad).

Onder de tumoren van de maag komen verschillende typen voor: adenocarcinomen, lymfomen, carcinoïden en stromale tumoren. De meest voorkomende maligniteit van de maag is het adenocarcinoom, dat voorkomt in 90% van de gevallen. Vroege symptomen lijken op die van chronische gastritis en bestaan uit dyspepsie, dysfagie en misselijkheid. Deze tumoren worden vaak pas ontdekt in een laat stadium, wanneer er tevens sprake is van gewichtsverlies, anorexie, anemie en bloedingen. Het komt vaker voor bij patiënten met multifocale mucosale atrofie en intestinale metaplasie. In de pathogenese lijkt verlies van de functie van E-cadherine een erg belangrijke stap te zijn in de ontwikkeling van diffuse kanker. Dit kan het gevolg zijn van een mutatie in het CDH1 gen. Daarnaast zijn variaties van genen die betrokken zijn bij pro-inflammatoire stoffen en de immuunrespons, infecties met H. pylori en mutaties in p53 geassocieerd met een verhoogd risico. Het is duidelijk dat chronische inflammatie neoplastische progressie promoot. De gemiddelde leeftijd van optreden is 55 jaar en het komt twee keer zo vaak voor bij mannen. De incidentie varieert met de geografie. Er wordt aangenomen dat factoren uit de omgeving en het dieet verantwoordelijk zijn. Risicopatiënten zijn patiënten met maagpoliepen, chronische atrofische gastritis en intestinale metaplasie. De diepte van invasie en de aanwezigheid van metastasen in de lymfeklieren en op afstand ten tijde van het stellen van de diagnose zijn de belangrijkste prognostische factoren. Er kan lokale invasie optreden naar het duodenum, de pancreas en het retroperitoneum. In dergelijke gevallen wordt palliatieve therapie aangeboden middels chemotherapie of radiotherapie.

GIST (gastro-intestinale stromatumoren) nemen 1-2% in beslag van de maagtumoren en 60% van alle GIST tumoren bevindt zich in de maag. Ze groeien vaak langzaam, diep in het stroma en de submucosa van de maag (dit is meestal asymptomatisch) en kunnen uiteindelijk leiden tot ulceratie en bloeding. Er kan metastasering optreden naar lever en peritoneum. De primaire behandeling bestaat uit radicale chirurgie. De ziektevrije periode kan worden verlengd door adjuvante behandeling met imatinib.

Ook lymfomen komen regelmatig voor. Ondanks dat extra-nodale lymfomen kunnen optreden in elk soort weefsel, treedt dit het meeste op in de tractus gastro-intestinalis en dan voornamelijk in de maag. De meeste ontstaan vanuit B-cellen. Het komt voor op die plekken waar sprake is van chronische inflammatie en de meest voorkomende oorzaak hiervan is een chronische H.pylori infectie in de maag. Behandeling van deze infectie met antibiotica heeft remissie van de tumor tot gevolg. Soms wordt er ook nog chemotherapie en radiotherapie gegeven. Histologisch zijn deze maltomen te zien als een lymfocytaire infiltratie in de lamina propria, met expressie van de B-cel markers CD19 en CD20. De meest voorkomende symptomen zijn dyspepsie en epigastrische pijn. Ook bloedbraken, meleana en gewichtsverlies komen voor.

Er bestaan verschillende soorten therapieën:

• Met endoscopie kunnen vroegcarcinomen worden verwijderd (curatieve endoscopische mucosale resectie). Een vroegcarcinoom wordt gedefinieerd als een tumor beperkt tot de mucosa of submucosa (T1), ongeacht de status van de lymfeklieren. Dergelijke vroegcarcinomen worden in Nederland echter vrijwel niet gezien.

• Chirurgie: de voorkeursbehandeling van een maagcarcinoom is een operatieve verwijdering door een gedeeltelijke of totale maagresectie, met meenemen van ten minste de perigastrische lymfeklieren en het omentum majus. De uitgebreidheid van de resectie is gebaseerd op de lokalisatie en het stadium van de ziekte. Resectie is de enige mogelijkheid tot curatie. Na partiële resectie wordt de overgebleven organen met elkaar gekoppeld door Billroth I (gastroduodenumstomie) of Billroth II (gastrojejunumstomie). Na totale maagresectie wordt een verbinding gemaakt via een opgehaalde jejunumlis.
  Bij carcinomen in het middelste en proximale een derde deel van de maag wordt de gehele maag verwijderd in combinatie met verwijdering van het omentum en de lymfeklieren. Bij distale tumoren wordt een tweederderesectie uitgevoerd met meenemen van de nabij gelegen lymfeklieren. Een totale maagresectie wordt alleen uit noodzaak uitgevoerd en nooit als standaardbehandeling.

• Adjuvante behandeling: aangezien de slechte prognose na operatie vooral wordt bepaald door het grote aantal locoregionale recidieven, wordt er gezocht naar effectieve (neo)adjuvante behandelingen. Adjuvante chemotherapie of radiotherapie heeft tot op dit moment echter nog slechts een beperkt voordeel voor de overleving. De combinatie van beide is echter wel effectief. Neo-adjuvante chemotherapie geeft geen verbetering, maar kan wel leiden tot down-staging waardoor de kans op het bereiken van een radicale operatie vergroot. Postoperatieve chemoradiatie en perioperatieve chemotherapie hebben dan ook een toegevoegde waarde bij de in opzet curatieve behandeling van een operabel maagcarcinoom.

Daarnaast bestaat er ook palliatieve therapie. Verschillende mogelijkheden hierbij zijn:

• Chirurgie: er kan een bypass worden aangelegd als de tumor irresectabel is of indien de algemene toestand van de patiënt geen grote operatie toelaat. Bij een beperktere levensverwachting kan endoscopisch een stent worden geplaatst, waardoor de obstructieklachten verminderen.

• Radiotherapie: kan gedaan worden bij een bloedende tumor die bij operatie irresectabel bleek. Ter palliatie van lokale pijnklachten kan een gehypofractioneerde bestraling effectief zijn.

• Systemische therapie: Chemotherapie wordt standaard toegevoegd, omdat dit de 1-jaarsoverleving doet toenemen met 30%. Bij ongeveer de helft van de patiënten treedt reductie van de klachten op en de mediane overleving wordt met ongeveer een half jaar verlengd. In de afgelopen 10 jaar is gebleken dat het maagcarcinoom gevoelig is voor nieuwe combinaties van cytostatica. Maagcarcinomen kunnen ook goed behandeld worden met doelgerichte therapie.

Als er in de follow-up een recidief wordt ontdekt, zal deze zelden curatief behandeld worden: een hernieuwde operatie is zelden curatief van aard. In uitzonderingen worden beperkte metastasen in de lever aangetroffen, waarbij resectie mogelijk is. De follow-up is gericht op de voedingsstatus en de symptomen van de patiënt.

Ondanks de verbeteringen van de diagnostische mogelijkheden is het ziekteproces bij de meerderheid van de patiënten ten tijde van het stellen van de diagnose al vergevorderd. Bij ongeveer 85% van de patiënten worden dan ook al lymfekliermetastasen gevonden en ongeveer 30% toont metastasen in de lever. In Nederland is er geen screeningprogramma, omdat dit niet kosteneffectief is.

Dunne darm, colon en anale kanaal

Poliepen

Poliepen komen het meeste voor in het colon, maar kunnen ook voorkomen in de slokdarm, de maag en de dunne darm. De meeste poliepen beginnen als kleine verhevenheden van de mucosa. Er bestaan poliepen met een steel (pedunculated) en zonder steel (sessiel). Over het algemeen kunnen intestinale poliepen worden onderverdeeld in niet-neoplastisch en neoplastisch. De meest voorkomende neoplastische poliep is het adenoom, dat zich kan ontwikkelen tot kanker. De niet-neoplastische poliepen kunnen verder worden onderverdeeld in inflammatoir, hamartomateus en hyperplastisch.

• Een inflammatoire poliep kan uiteindelijk ontstaan als resultaat van chronische cycli van schade en genezing. Histologisch is er sprake van hyperplasie, erosie en inflammatoire infiltraten.

• Hamartomen zijn per definitie goedaardige tumoren, opgebouwd uit verschillende weefseltypen, die in een abnormale rangschikking voorkomen. Er worden verschillende soorten onderscheiden:

  • Juveniele poliepen zijn focale malformaties van het mucosale epitheel en de lamina propria. Ze kunnen zowel sporadisch zijn als voorkomen bij syndromen. Het meeste worden ze gezien bij kinderen jonger dan 5 jaar, komen solitair voor en zijn gelokaliseerd in het rectum. Vaak gaat het gepaard met rectale bloedingen. Dysplasie komt bij een klein deel van de juveniele poliepen voor en gaat gepaard met een verhoogd risico op de ontwikkeling van adenocarcinomen in het colon.

  • Het syndroom van Peutz-Jeghers is een zeldzaam autosomaal dominant syndroom dat zich presenteert op een gemiddelde leeftijd van 11 jaar met meerdere hamartomateuze poliepen in de tractus gastro-intestinalis en mucocutaneuze hyperpigmentatie rond de mond, ogen, genitalia, perianale regio, neus, handen, vingers en de voetzolen. Het syndroom is geassocieerd met een verhoogd risico op verschillende maligniteiten, waaronder kanker van het colon, de pancreas, borst, longen, ovaria, uterus en testikels. De poliepen komen het meeste voor in de dunne darm, maar kunnen ook voorkomen in het colon en de maag en soms ook in de blaas en longen.

  • Het syndroom van Cowden en het syndroom van Bannayan-Ruvalcabe-Riley zijn autosomaal dominante hamartomateuze poliepsyndromen, die zijn geassocieerd met mutaties in het PTEN gen. Het PTEN gen is een tumorsuppressorgen. Kenmerken die bij beide syndromen voorkomen zijn poliepen in de tractus gastro-intestinalis, lipomen, hemangiomen en macrocefalie (een te groot hoofd).

  • Het syndroom van Cronkhite-Canada is in tegenstelling tot de andere hamartomateuze polyposis syndromen niet aangeboren. Het komt het meeste voor bij mensen ouder dan 50 jaar. Klinische symptomen zijn niet-specifiek en omvatten diarree, abdominale pijn, gewichtsverlies en zwakte. Er worden poliepen aangetroffen in de maag, de dunne darm en het colorectum, die histologisch niet te onderscheiden zijn van juveniele poliepen. De oorzaak is niet bekend en een specifieke behandeling bestaat er niet. Meer dan 50% is fataal.

• Hyperplastische poliepen in het colon zijn vaak voorkomende epitheliale proliferaties die het meest voorkomen rond de 60-70 jaar. De pathogenese is niet geheel bekend, maar het is waarschijnlijk het resultaat van een verminderde epitheelcel turnover en vertraagd afvallen van de oppervlakkige epitheelcellen. Dit leidt tot opstapeling van rijpe Gobletcellen en absortieve cellen. De laesies zijn niet potentieel maligne.

• Alle neoplastische massa’s kunnen een poliep veroorzaken. Hieronder vallen de carcinoïd tumoren, de stromale tumoren, de lymfomen en de metastasen. De meest voorkomende en klinisch belangrijkste neoplastische poliep is echter het adenoom: benigne poliepen die de voorlopers zijn van colorectale adenocarcinomen. Adenomen zijn intra-epitheliale neoplasmata die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van epitheliale dysplasie. Mensen met een belastende familieanamnese worden gescreend. Het grootste deel van de adenomen zullen echter geen maligne transformatie ondergaan en dus geen adenocarcinoom worden. Daarnaast veroorzaken de meeste adenomen geen klinische klachten. Uitzonderingen zijn grote poliepen die kunnen zorgen voor bloedingen en anemie. De grootte is tevens de belangrijkste factor die gecorreleerd is met het risico op maligniteit. Ook de mate van differentiatie/dysplasie speelt een rol.

Familiaire syndromen

Verschillende syndromen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van poliepen in het colon en een verhoogde mate van voorkomen van kanker in het colon. Voorbeelden van dergelijke syndromen zijn:

• Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een autosomaal dominante aandoening waarbij patiënten meerdere colorectale adenomen ontwikkelen op tienerleeftijd. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het APC gen. Er moeten ten minste 100 poliepen aanwezig zijn en er kunnen zelfs duizenden poliepen voorkomen. De groei is niet te onderscheiden van sporadische adenomen. Adenocarcinomen zullen in 100% van de patiënten met FAP optreden wanneer zij niet behandeld worden. Meestal treedt dit al voor het 30ste jaar op. Profylactische colectomie is dan ook de standaardbehandeling voor mensen met APC gen mutaties. Er kunnen dan echter nog neoplasmata ontstaan op andere plekken in het lichaam, zoals in de papil van de Vater en de maag. Daarnaast is FAP geassocieerd met verschillende extra-intestinale manifestaties zoals aangeboren hypertrofie van het retinale pigment epitheel in het oog en verschillende syndromen.

• Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) staat ook wel bekend als het Lynch syndroom en gaat gepaard met familiaire clustering van kanker op verschillende plekken van het lichaam: colorectum, endometrium, maag, ovarium, uterus, hersenen, dunne darm, huid en de hepatobiliaire tractus. Kanker in het colon komt hierbij voor op een jongere leeftijd en is vaak gelokaliseerd in het rechter colon. HNPCC wordt veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor eiwitten die verantwoordelijk zijn voor detectie, excisie en herstel van fouten die optreden tijdens DNA replicatie.

Tumoren van de dunne darm

De dunne darm bestaat uit het duodenum, jejunum en ileum. In de dunne darm komen, ondanks dat het goed is voor 75% van de lengte van de tractus gastro-intestinalis, erg weinig benigne en maligne tumoren voor. De meeste carcinomen zijn metastasen. Onder de maligne tumoren van de dunne darm vallen de adenocarcinomen, de carcinoïd tumoren, de lymfomen en de sarcomen. Elk soort heeft zijn eigen histologie en etiologie. Zo hebben adenocarcinomen vrijwel altijd een direct aanwijsbare oorzaak zoals chronische ontstekingen, status na operatie en genetische predispositie (FAP, HNPCC, juveniele polyposis, Peutz-Jeghers syndroom). Carcinomen in de dunne darm komen meer voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd is 60 jaar. Alleen lymfomen komen op een jongere leeftijd voor.

De meeste symptomen zij niet specifiek zoals: buikpijn, darmobstructie, gewichtsverlies, bloedingen en diarree. Ook kunnen patiënten zich presenteren met een acute buik ten gevolge van een grote bloeding, perforatie of obstructie.

Bij lichamelijk onderzoek is de meest gebruikelijke bevinding een tumor bij palpatie van de buik. Dit wordt gevolgd door een opgezette buik door obstructie.

Als de tumor zich in het duodenum of het begin van het jejunum bevindt, kan de diagnose meestal endoscopisch worden vastgesteld. Naast de endoscopie is het ook mogelijk om een CT-scan te maken en biopten te nemen. Er bestaan geen specifieke laboratoriumafwijkingen. Het is belangrijk te weten of de patiënt in het verleden al behandeld is voor een maligniteit. Maar vaak wordt er tijdens een laparotomie pas echt ontdekt dat het een tumor is. Hierdoor kan chirurgie, naast het stellen van de diagnose, ook gebruikt worden voor het instellen van een curatieve of palliatieve behandeling.

De belangrijkste prognostische factor is of een resectie radicaal of irradicaal is. Bij sarcomen is het belangrijkste de mitose-index. De verschillende stadia zijn hieronder weergegeven:

• Stadium I: doorgroei tot in submucosa of muscularis propria.

• Stadium II: doorgroei door darmwand of in omliggende organen.

• Stadium III: aanwezigheid van regionale lymfekliermetastasen.

• Stadium IV: aanwezigheid van metastasen op afstand.

Adenocarcinoom

Dit is de meest voorkomende tumor van de dunne darm. 50% hiervan is gelegen in het duodenum en dan vooral in de periampullaire regio. Mensen met FAP hebben een zeer verhoogd risico en moeten daarom regelmatig gecontroleerd worden. Zoals bij alle dunne darm tumoren treden de symptomen pas laat op en zijn deze gerelateerd aan de lokalisatie van de tumor. Zo kan men geelzucht en obstructie waarnemen. Op het moment van diagnose zijn de meeste tumoren al gemetastaseerd.

De behandeling is meestal chirurgisch. Hierbij vindt een radicale resectie plaats. Lymfeklierverwijdering is niet nodig. De prognose is vooral afhankelijk van de mogelijkheid om een radicale resectie te verrichten en van de aanwezigheid van metastasen op afstand. De gemiddelde 5-jaarsoverleving is ongeveer 30%. De waarde van adjuvante chemotherapie is niet aangetoond en ook over de waarde hiervan bij metastasen is weinig bekend. Bestraling kan plaatsvinden voor het bestrijden van klachten zoals bloeding of pijn.

Carcinoïd carcinoom

Deze tumor is over het algemeen een goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor. De tumoren zijn neuro-ectodermaal van oorsprong en komen voort uit de enterochromaffiene cellen die een grote hoeveelheid biologisch actieve stoffen kunnen produceren. Vaak is deze tumor lang asymptomatisch. Bij uitzaaiing naar de lever komt het carcinoïdsyndroom veel voor, gekenmerkt door flushes en diarree.

Om de lokalisatie en uitgebreidheid van de ziekte te bepalen, wordt er gebruik gemaakt van CT, MRI, somatostatine-receptor scintigrafie of een PET-DOPA-scan. Na de appendix komt deze tumor het meeste voor in de dunne darm. Het komt vaak multipel voor, zodat de gehele dunne darm onderzocht moet worden. de prognose is vooral afhankelijk van de grootte van de tumor. Laesies kleiner dan 1 cm kunnen lokaal worden verwijderd. Wanneer er geen metastasen zijn is de 5-jaarsoverleving 90%, met metastasen is 70%. Er is geen adjuvante behandeling bekend. Follow-uponderzoek is niet nodig, mits behandeld, omdat recidieven nog tot zeer laat kunnen optreden en patiënten met een recidief zonder symptomen vrijwel nooit behandeld hoeven worden.

Lymfomen

Veel van de lymfoomlokalisaties buiten de lymfeklieren komen voor in de maag, gevolgd door de dunne darm met een voorkeur voor het ileum. In de helft van de gevallen zijn er naast afwijkingen in het maagdarmkanaal ook aangedane lymfeklieren ergens anders in het lichaam. Risicofactoren zijn leeftijd, immunosuppressie, auto-immuunziekte (spruw, ziekte van Crohn, chronische bacteriële infecties). De prognose hangt sterk af van de gradering en stadiëring. Een vroege diagnose is moeilijk, omdat de symptomen niet te onderscheiden zijn van andere tumoren (maligne of benigne). Bij endoscopie kan een atypisch reliëf gezien worden in de mucosa (transmurale tumorinfiltratie). Bij laaggradige MALT-lymfomen kan een behandeling met antibiotica worden overwogen. In andere gevallen is de behandeling van keuze chemotherapie.

Sarcomen

Mesenchymale tumoren komen, net als op andere plaatsen in het mesoderm, ook in de dunne darm voor. Er bestaan de volgende soorten: leiomyosarcomen, schwannomen en gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST). De meeste GIST tumoren zitten in de maag, maar 35% van deze tumoren bevindt zich in de dunne darm. Niet alle GIST tumoren zijn maligne. De meeste tumoren zijn gelegen in het jejunum. Symptomen ontstaan pas laat en zijn vooral gecorreleerd met de uitgebreide extramurale groei in combinatie met necrose. De symptomen die het meest voorkomen zijn pijn, bloeding uit de tractus digestivus, abcesvorming en fistelvorming. Bij lichamelijk onderzoek is er vaak een massa in de buik palpabel. Met de CT-scan kan uitbreiding van de tumor het beste worden vastgesteld. De behandeling is resectie van de tumor met een marge van 2-5 cm. Zo nodig moeten omliggende organen waarin de tumor is doorgegroeid worden meegenomen. Metastasen naar lymfeklieren komen nauwelijks voor, zodat lymfeklierresectie niet nodig is. Het nut van aanvullende chemo- en radiotherapie is in de meeste gevallen niet aangetoond. De prognose hangt af van het type tumor.

Tumormetastasen

Ook in de dunne darm kunnen tumoren afkomstig van andere tumoren in het lichaam voorkomen. Vooral het melanoom, het lobulaire carcinoom van de mamma, het longcarcinoom en het coloncarcinoom zijn berucht wegens hun metastasen in de dunne darm. Bij een melanoom kan dit de eerste manifestatie zijn van de ziekte. De belangrijkste klachten hierbij kunnen bloeding en obstructie zijn. Een palliatieve resectie kan hierbij zinvol zijn, omdat het biologische gedrag onvoorspelbaar is en sommige patiënten lang blijven leven. Metastasen van het lobulaire borstcarcinoom manifesteren zich met een verdikking van de gehele darmwand door diffuse infiltratie van de tumor. Hematogene metastasen van het longcarcinoom presenteren zich soms met een dunne darmperforatie in de ileocaecale hoek.

Tumoren van de dikke darm

De dikke darm bestaat uit het colon ascendens, transversum, descendens, sigmoïdeum en het rectum. Kanker in de dikke darm komt zeer vaak voor. De meest voorkomende is het adenocarcinoom. Meestal bevindt de tumor zich in de laatste 40 cm van de dikke darm. Bij mannen staat deze vorm van tumor op de 3e plaats van meest voorkomende tumoren en bij vrouwen op de 2e plaats. Het coloncarcinoom komt vaker voor bij vrouwen en het rectumcarcinoom vaker bij mannen. De gemiddelde leeftijd is 67 jaar. Slechts 20% van de tumoren presenteert zich voor het 50ste levensjaar. De 5-jaarsoverleving is gemiddeld 50-55%.

Risicofactoren zijn overgewicht, weinig lichamelijke beweging, een hoog vetgehalte, lage inname van granen, fruit en groenten en een hoog alcoholgebruik. Het werkingsmechanisme hiervan is nog niet goed bekend. Deficiënties aan vitamine A, C en E (welke werkzaam zijn als scavengers van vrije radicalen) kunnen leiden tot schade door oxidanten. NDAID’s lijken echter een beschermend effect te hebben, waarschijnlijk door remming van COX-2. Ook zijn genetische factoren belangrijk. In ongeveer 10% van de carcinomen speelt erfelijke aanleg een rol. De erfelijke belasting kan worden ingedeeld in polyposis en non-polyposis groepen. Polyposis: FAP (familiaire adenomateuze polyposis) uit zicht door vele poliepen vanaf jonge leeftijd. Al snel worden hierin kwaadaardige cellen aangetroffen. FAP-families worden aangeraden om totale colectomie te ondergaan. Non-polyposis: HNPCC (hereditary-non-polyposis colon cancer), ook wel lynch syndroom genoemd. Deze families hebben ook een verhoogd risico op endometrium, ovarium en bovenste urinewegen carcinomen. Bij families met polyposis coli is er een mutatie aanwezig in het APC-gen. Patiënten met een erfelijke aanleg worden verwezen naar een klinisch-geneticus voor familieonderzoek, DNA-diagnostiek en risicovoorlichting.

Darmkanker ontwikkelt zich meestal langzaam, kan in een vroeg stadium worden opgespoord en is effectief te behandelen. Daarom vindt er screening plaats van darmkanker. Met een belaste familieanamnese wordt er eens in de vijf jaar een colonscopie verricht vanaf de leeftijd 45-50 jaar. We spreken van een belaste familieanamnese wanneer één eerstegraadsfamilielid onder de 45 jaar of twee eerstegraads familieleden ongeacht de leeftijd worden gediagnosticeerd met coloncarcinoom.

Tegenwoordig is ook aangetoond dat vroege detectie van occult bloedverlies in de feces vroege diagnose van coloncarcinomen in de bevolking mogelijk maakt. Het advies is om tweejaarlijks de ontlasting op bloed te controleren in de leeftijd tussen 55 en 75 jaar. Daarnaast wordt er gezocht naar andere betrouwbare en minder belastende technieken.

De lokalisatie van de tumor is bepalend voor de klachten. In de rechterhelft van het colon is er veel ruimte. Veel tumoren aan deze kant zullen zich dan ook pas laat in het ziekteproces presenteren met symptomen. Dit kan zijn in de vorm van vermoeidheid, buikpijn of bloedarmoede door bloedverlies. Soms kan de tumor als een grote massa in de buik worden gevoeld. Naarmate de tumor verder in de darm ligt, en dan vooral in de linkerhelft van het colon, doet zich een verandering in het defecatiepatroon voor als gevolg van de circulaire groeiwijze. Vaak zijn er dan periodes van krampende pijn, maar ook van diarree of obstipatie. Tumoren die zich in het sigmoïd bevinden, presenteren zich meestal met bloedverlies bij de ontlasting. Bij ingroei kan de patiënt incontinent worden. Bij alle mogelijke lokalisaties kunnen de eerste symptomen ook bestaan uit klachten die horen bij metastasen.

Het adenocarcinoom van het colon is de meest voorkomende maligniteit van de tractus gastro-intestinalis en het is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. De combinatie van moleculaire gebeurtenissen die leiden tot de ontwikkeling van een adenocarcinoom zijn heterogeen en omvatten zowel genetische als epigenetische abnormaliteiten. Er zijn ten minste twee afzonderlijke genetische pathways betrokken: ten eerste de APC/beta-catenine pathway die is geassocieerd met WNT en ten tweede de microsatelliet instabiliteit pathway, die is geassocieerd met defecten in DNA mismatch repair genen. Morfologisch kan er geen onderscheid worden gemaakt tussen deze twee verschillende onderliggende mechanismen. Over het algemeen zijn de tumoren ongeveer gelijk over de gehele lengte van het colon aanwezig. Tumoren in het proximale deel zorgen niet vaak voor obstructie, omdat de diameter groter is.

Carcinomen in het distale deel zorgen echter voor een duidelijke vernauwing van het lumen en soms ontstaat er zelfs een gehele obstructie. De tumoren kunnen palpabel zijn als vaste massa’s. Microscopisch zijn de tumoren aan de linker- en rechterkant van het colon gelijk. Preventie kan worden verricht middels endoscopie.

Bij verdenking op een tumor wordt er eerst lichamelijk onderzoek gedaan. Dit bestaat uit palpatie van de buik met speciale aandacht voor het vaststellen van een tumormassa of eventuele levermetastasen. Ook de liezen worden gepalpeerd. Er een rectaal toucher verricht om de grootte en eventuele uitbreiding van de tumor vast te stellen. Als er verdenking op een maligniteit is, vindt er een scopie met biopsie plaats. Het alternatief bestaat uit een CT-colongrafie. Bij een aangetoonde primaire tumor zal er een CT-scan van de buik en zo nodig een MRI-scan van het bekken worden gemaakt om lokale tumoruitbreiding en eventuele metastasering te visualiseren. Bij rectumcarcinomen is het belangrijk de mate van transmurale ingroei vast te stellen, middels endorectale echografie.

Het nut van laboratoriumonderzoek is gering. De TNM classificatie is als volgt:

• T1: ingroei tot de submucosa.

• T2: ingroei tot de muscularis propria.

• T3: ingroei in de subserosa.

• T4: ingroei in andere organen.

Vaak wordt ook de differentiatiegraad van de tumor weergegeven, maar dit heeft slechts een matig voorspellende waarde voor de afloop van de ziekte. De belangrijkste prognostische factoren zijn de diepte van invasie en de aanwezigheid of afwezigheid van metastasen in lymfeklieren. Metastasering treedt per voorkeur op naar de lever, maar bij het rectumcarcinoom wordt een longmetastase vaak als eerste gevonden. Ook het buikvlies kan worden aangetast: er is dan sprake van een peritonitis carcinomatosa. Lokale recidieven kunnen zich voordoen, vooral het kleine bekken is hiervoor een beruchte plek.

Operatief behandelen van dikke darmtumoren is de eerste keuze van therapie. Om te beoordelen of een tumor operatief kan worden verwijderd, zal er naar een aantal aspecten worden gekeken: de operabiliteit van de patiënt (is de conditie van de patiënt voldoende om de operatie te ondergaan), mogelijkheden van genezing en als laatste moet de resectabiliteit van de tumor beoordeeld worden (kan de tumor lokaal radicaal verwijderd worden).

Indien een sessiele poliep of gesteelde poliep niet radicaal kan worden verwijderd via endoscopie, kan worden gekozen voor een kleine segmentresectie. In gevallen van een maligne tumor wordt radicale resectie van het aangedane darmdeel uitgevoerd. De uitgebreidheid van de resectie wordt niet zo zeer bepaald door de intramurale uitbreiding van de tumor, maar wel door de regionale lymfedrainage. De drainerende lymfeklieren moeten ook worden verwijderd, omdat deze metastasen kunnen bevatten.

• Tumoren in het caecum of colon ascendens: hemicolectomie rechts, waarbij ook de a. ileocolica, a. colica dextra en de rechtertak van de a. colica media worden afgebonden.

• Tumoren in het colon transversum: resectie colon transversum en a. colica media.

• Tumoren in colon descendens: hemicolectomie links, waarbij de linker tak van a. colica media en de a. colica sinistra worden afgebonden.

• Sigmoïdtumoren: resectie colon sigmoïd met a haemorrhoidalis en aa. sigmoideae.

Als eerste stap van de operatie wordt altijd de aanvoerende arterie afgebonden, hierdoor hoopt met verspreiding van losse tumorcellen naar de lever tijdens de operatie te voorkomen.

Aangezien bij manipulatie van de tumor vitale tumorcellen kunnen worden verspreid in het lumen van de darm, moet dit worden afgebonden en eventueel gespoeld worden met celdodende vloeistof. Elke tumor die gefixeerd lijkt aan omliggende organen moet radicaal ‘en bloc’ worden verwijderd met het aanliggende deel. Debulking van de tumor is zinloos. De lymfeklierresectie kan beperkt blijven tot de klieren langs enkele bloedvaten.

De overgang tussen rectum en colon is niet exact te bepalen. Bij kleine tumoren of zeer ernstige comorbiditeit kan een transanale excisie worden overwogen. Dit wordt ook wel transanale endoscopische microchirurgie (TEM) genoemd. De tumor wordt met een marge van normaal slijmvlies verwijderd, waarna het defect wordt gesloten. Het rectumcarcinoom wordt meestal behandeld middels een totale mesorectale excisie (TME): anatomisch radicale resectie met sparen van de autonome zenuwplexus. Het rectum wordt eerst vlak bij de resectievlakken dichtgeniet, waarna deze worden doorgenomen. Vaak wordt er tijdelijk een stoma aangelegd, zodat de wond beter kan genezen. Wanneer er geen tumorvrije marge tussen de tumor en de sfincter kan worden verkregen, zal ook de sfincter moeten worden verwijderd. De patiënt krijgt dan een definitief stoma.

Na de operatieve behandeling van coloncarcinomen is het aantal complicaties gering. Bij de behandeling van het rectum carcinoom zijn er meer complicaties. Vooral naadlekkage vormt een gevaar. Op langere termijn kan een verminderde sfincter- en reservoir functie optreden (incontinentie).

Radiotherapie

Over het algemeen wordt er bij een coloncarcinoom geen (preoperatieve) radiotherapie toegepast. In sommige gevallen is er een indicatie voor bestraling na de operatie bij microscopische irradicaliteit. Het doelgebied moet dan duidelijk aangegeven worden en de dunne darm moet zoveel mogelijk uit het bestralingsgebied gehouden worden.

Bij rectumcarcinomen heeft radiotherapie wel toegevoegde waarde. Hierbij wordt het omliggende weefsel met eventuele aangedane lymfeklieren ook bestraald. Hierbij moet wel goed gelet worden op de duur en de timing van de bestraling, dit hangt af van de uitgebreidheid van de tumor. Bij het rectumcarcinoom wordt tegenwoordig een week voor de operatie kort bestraling gegeven. Dit zorgt er niet voor dat de tumor kleiner wordt, maar wel dat microscopische cellen gesteriliseerd worden. Het lokale recidiefpercentage neemt hierdoor af, maar het heeft geen invloed op de overleving. Op korte termijn is echter wel sprake van een toegenomen gestoorde wondgenezing en op de langer termijn komen defecatieproblemen vaker voor. Wanneer de primaire rectumtumor te groot is om te verwijderen kan langdurige bestraling in combinatie met chemotherapie worden toegepast. Als de tumor in grootte is afgenomen, kans alsnog radicale resectie worden uitgevoerd.

Palliatieve radiotherapie vindt vooral plaats bij rectumtumoren. Vooral bij patiënten met bloedende tumoren en bekende metastasen kan dit een effectieve behandeling zijn.

Overige lokale therapie

Als er geen resectie plaats kan vinden, wordt er een endoscopische behandeling verricht om het bloeden te stoppen of om de obstructie weg te nemen. Dit kan door laser- of elektrocoagulatie. Bij obstructie kan men ook een inwendige zelf-ontplooiende stent plaatsen.

Adjuvante chemotherapie

Er is bewezen dat er bij patiënten met lymfekliermetastasen, dus stadium III van het coloncarcinoom, een overlevingsvoordeel van 10% te behalen valt door adjuvante chemotherapie. Hierbij is wel de levensverwachting en de comorbiditeit bepalend. De indicatie voor adjuvante therapie bij een stadium II tumor blijft onzeker. Bij het rectumcarcinoom wordt er nog onderzoek verricht naar de waarde van adjuvante chemotherapie.

Immunotherapie

Dit kan verdeeld worden in specifieke en niet-specifieke therapie. Immunotherapie kan door te weinig onderzoek nog niet tot de standaard worden aangemerkt, maar heeft in kleine studies tot goede resultaten geleidt.

Prognose

De prognose wordt bepaald door de transmurale groei en de aanwezigheid van tumorcellen in de lymfeklieren en eventuele metastasen op afstand. Stadium I heeft een 5-jaarsoverleving van 70%, stadium II van 50%, stadium III van 30% en bij metastases maar 5%. De laatste jaren is de overleving verbeterd, dit komt door:

• Toegenomen aantal resecties bij oudere patiënten.

• Toegenomen resecties bij uitgebreidere tumoren na een goede voorbehandeling met radiochemotherapie.

• Vermindering van perioperatieve sterfte.

• Daling van lokaal recidiefpercentage.

• Introductie van de adjuvante chemotherapie.

Follow-up

De controle richt zich in eerste instantie vooral op fysieke en psychische gevolgen van de ingreep. Als er een recidief tumorgroei is vastgesteld, moet er bekeken worden of de patiënt opnieuw voor een curatieve operatie in aanmerking komt. De behandeling is erg intensief en de patiënt moet bereid zijn opnieuw een grote operatie te ondergaan.

De behandeling van een lokaal recidief is moeilijk, vooral omdat de meeste patiënten bij de primaire tumor al bestraald zijn. Een nieuwe interventie moet een combinatie van chemoradiatie (zowel uitwendig voor de operatie als inwendig tijdens de operatie, met een lokaal gegeven zeer hoge dosis) en uitgebreide chirurgische therapie zijn, anders werkt het niet.

Bij de meeste patiënten met metastasen is palliatieve chemotherapie de enige mogelijkheid. Het doel hierbij is om de levenskwaliteit zo hoog mogelijk te houden. Zonder chemotherapie is de mediane overleving hierbij zes maanden, met chemotherapie kan dit oplopen tot bijna twee jaar. Er zijn twee vormen van systemische therapie: de chemotherapie en de target therapie.

Tumoren van het anale kanaal

Het anale kanaal kan worden onderverdeeld in drie delen: de bovenste zone met columnair rectaal epitheel, de middelste zone met overgangsepitheel en de onderste zone met plaveiselepitheel. Carcinomen kunnen een typisch glandulair (bovenste deel) of een typisch squameus patroon (onderste deel) vertonen. Het typische squameuze patroon wordt vaak geassocieerd met HPV infecties dat ook de voorloperlaesies condylomata accuminata veroorzaakt. Het zijn varianten van het anale kanaal carcinoom.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de nier? - Chapter 20

Tumoren van de nieren

Zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren kunnen zich voordoen in de nieren. Met uitzondering van de oncocytomen veroorzaken de goedaardige tumoren zelden klinische problemen. Van de kwaadaardige tumoren komt het niercelcarcinoom het meeste voor, gevolgd door de Wilms tumor bij kinderen.

Goedaardige tumoren

Verschillende goedaardige tumoren zijn:

• Renale papillaire adenomen: dit zijn kleine en discrete adenomen die uitgaan van het renale tubulaire epitheel. Het wordt vrij vaak aangetroffen bij een autopsie.

• Angiomyolipomen: dit zijn goedaardige tumoren bestaande uit vaten, gladde spiercellen en vetweefsel. Het komt voor bij 25-50% van de patiënten met tubereuze sclerose, veroorzaakt door mutaties in tumorsuppressorgenen. Het wordt gekenmerkt door laesies van de cerebrale cortex, leidend tot epilepsie en mentale retardie, een variëteit aan huidafwijkingen en soms door goedaardige tumoren op andere plekken in het lichaam. Klinisch kan het zorgen voor vatbaarheid voor spontane bloedingen.

• Oncocytomen: dit zijn epitheliale tumoren bestaande uit grote eosinofielen met kleine kernen en grote nucleoli.

Maligne tumoren

Niercelcarcinomen (adenocarcinomen van de nier) zijn het meest voorkomend bij oudere patiënten tussen de 60-70 jaar. Roken is de meest belangrijke risicofactor. Andere risicofactoren zijn obesitas, hypertensie, oestrogeen therapie en blootstelling aan asbest, pretoleum en zware metalen. Ook komt het vaker voor bij patiënten met chronisch nierfalen. Meestal is het sporadisch, maar soms is er sprake van een familiaire variant (meestal bij jongere mensen).

Niercelcarcinomen kunnen in alle gebieden van de nier voorkomen, maar meestal worden ze gezien in de polen.

De classificatie van de niercelcarcinomen is gebaseerd op cytogenetische, genetische en histologische studies van zowel sporadische als familiaire tumoren. De belangrijkste typen zijn:

• Clear cell carcinoom: dit type komt het meeste voor. De tumoren bestaan uit heldere of granulaire cellen en zijn niet-papillair. In de meeste gevallen zijn het sporadische tumoren, maar in 5% van de gevallen komt het familiair voor.

• Papillaire carcinomen: worden gekenmerkt door een papillair groeipatroon. Het kan zowel sporadisch als familiair voorkomen. In tegenstelling tot clear cell carcinomen is dit type vaak multifocaal.

• Chromofobe niercarcinomen: deze tumoren bestaan uit cellen met prominente celmembranen en bleek cytoplasma. Er is verlies van chromosomen en extreme hypodiploïdie. Histologisch kan het onderscheid met oncocytomen moeilijk zijn: beide gaan uit van de intercalated cellen van de verzamelbuizen. De prognose is gunstig.

• Carcinomen van de verzamelbuizen: zijn zeldzaam. Ze ontstaan vanuit cellen van de verzamelbuizen in de medulla.

De drie klassieke diagnostische kenmerken van een niercelcarcinoom zijn costovertebrale pijn, een palpabele massa en hematurie. Deze kenmerken worden echter slechts in 10% van de gevallen waargenomen. Wanneer het proces zich doorzet, kunnen meer gegeneraliseerde symptomen zich voordoen zoals koorts, malaise, zwakte en gewichtsverlies. Daarnaast kunnen verschillende paraneoplastische syndromen optreden. Vaak heeft er al wijdverspreide metastasering opgetreden voordat er enige lokale symptomen of signalen van de tumor zijn opgetreden. Metastasen zijn meestal aanwezig in de longen en botten, gevolg door lymfeklieren, lever, bijnieren en hersenen. De eerste keuze van behandeling is nefrectomie, maar soms wordt er ook slechts een gedeelte van de nier weggehaald.

Urogenitale tumoren van de renale pelvis

Ongeveer 5-10% van de primaire renale tumoren ontstaat uit het epitheel van de renale pelvis. Het kan zowel goedaardig als invasief zijn. Meestal worden ze binnen korte tijd opgemerkt omdat ze snel voor hematurie zorgen. Daardoor zijn de tumoren nog klein op het moment dat ze worden ontdekt. De tumoren kunnen zorgen voor obstructie en leiden tot pijn in de flanken. Het kan multipel voorkomen met betrokkenheid van de pelvis, ureters en blaas. In 50% van de gevallen is er sprake van een voorafgaande of gelijktijdige urotheliale tumor van de blaas. Ook kan er een carcinoma in situ aan vooraf zijn gegaan. De prognose is niet goed: er kan namelijk infiltratie plaatsvinden.

Het nefritisch syndroom

Het nefritisch syndroom treedt vaak op bij inflammatie van de glomeruli. De patiënt presenteert zich met hematurie, erythrocytencilinders in de urine, azotemie, oligurie en milde tot sterkere hypertensie. Proteïnurie en oedeem komen ook voor, maar in mindere mate. Het nefritisch syndroom komt vooral voor bij acute proliferatieve glomerulonephritis.

Acute proliferatieve glomerulonephritis

Dit betreft een aandoening die histologisch diffuse proliferatie van glomerulaire cellen en influx van leukocyten vertoont. Dit wordt vaak veroorzaakt door deposities van immuuncomplexen, die door externe antigenen (postinfectieuze glomerulonephritis) of interne antigenen (SLE) veroorzaakt kunnen worden.

Poststreptococcus glomerulonephritis (postinfectieus)

Deze aandoening neemt af in incidentie, maar komt nog steeds voor. Het ontstaat meestal 1 tot 4 weken na een streptococcusinfectie van de farynx of de huid (impetigo). Het komt vooral voor bij kinderen tussen 6 en 10 jaar, maar kan ook bij volwassenen voorkomen. Alleen bepaalde soorten groep A β-hemolytische streptococci zijn schadelijk voor de nieren. Antilichamen die reageren met antigenen van deze soort kunnen leiden tot vorming van immuuncomplexen en tot depositie van deze complexen in de nieren. Hier ontstaat vervolgens inflammatie en schade aan de nier.

In een histologische coupe kan een vergrote, hypercellulaire glomerulus worden gezien met diffuse infiltratie van leukocyten, proliferatie van endotheel en mesangium en soms crescentformatie. In immunofluorescentie kan depositie van IgG, IgM en C3 in het mesangium en langs de GBM worden gezien. In het klassieke geval zal een jong kind abrupt malaise, koorts, misselijkheid, oligurie en hematurie ontwikkelen 1 tot 2 weken na een keelinfectie. Erythrocytencilinders zijn aanwezig in de urine, milde proteïnurie, periorbitaal oedeem en milde tot sterkere hypertensie. Bij volwassen is de presentatie meer atypisch, met bijvoorbeeld plotselinge hypertensie of oedeem, met verhoogd BUN. Diagnostisch zijn antilichamen tegen streptococci belangrijk en C3-waarden in het serum. 95% van de kinderen herstelt spontaan met toediening van zout en water. Een klein gedeelte ontwikkelt progressieve of chronische glomerulonephritis. Slechts 60% van de volwassenen herstelt spontaan. Overige patiënten ontwikkelen persisterende proteïnurie, hematurie en hypertensie, wat kan leiden tot chronische glomerulonephritis of sterkprogressieve glomerulonephritis.

Nonstreptococcus glomerulonephritis (postinfectieus)

In sporadische gevallen kan glomerulonephritis optreden bij infecties met andere pathogenen, zoals staphylococcus endocarditis, pneumococcus pneumonie, meningoccocemie, hepatitis B/C, mazelen, HIV, varicella-zoster, EBV, malaria, toxoplasmose.

Sterkprogressieve glomerulonephritis

Dit is een syndroom dat voorkomt bij ernstige glomerulaire schade. Het gaat gepaard met een sterke daling in nierfunctie, sterke oligurie en nefritisch syndroom. Onbehandeld zal de patiënt sterven binnen weken tot maanden aan nierfalen. Histologisch gezien kunnen maanvormige structuren worden aangetoond in glomeruli. Dit syndroom kan veroorzaakt worden door verschillende aandoeningen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen 3 groepen:

1. Anti-GBM antilichaam: Histologisch zijn lineaire deposities van IgG en vaak C3 in de GBM zichtbaar. Anti-GBM antilichamen kunnen in sommige gevallen reageren met de basaalmembranen van alveoli en bloedingen in de longen veroorzaken, zoals bij Goodpasture’s syndroom.

2. Immuuncomplex: Dit kan worden veroorzaakt door elk van de immuuncomplex nefritiden, zoals bijvoorbeeld postinfectieuze glomerulonephritis, lupus nefritis, IgA nefropathie en Henoch-Schonlein purpura. Histologisch zijn cellulaire proliferatie en crescentformatie zichtbaar.

3. Pauci-immuun: Hier zijn geen anti-GBM antilichamen of immuuncomplexen zichtbaar in immunofluorescentie en elektronen microscopie. De meeste patiënten hebben antineutrofiele cytoplasma-antilichamen (ANCA’s) die cytoplasma (c) of perinucleaire (p) kleuringspatronen opleveren. Soms begeleidt deze vorm een andere aandoening zoals Wegener’s granulomatosis, maar vaak is het idiopathisch. Vanwege de aanwezigheid van ANCA’s wordt er vaak van een overlap gesproken tussen deze vorm en de systemische vasculitiden.

Elk van deze drie vormen kunnen een aandoening begeleiden, maar vaak (~50%) is de aandoening idiopathisch. Alle vormen van sterkprogressieve glomerulonephritis vertonen ernstige glomerulaire schade. Proliferatie van pariëtale cellen en migratie van monocyten in het lumen van de urineweg, zorgen voor maanachtige structuren. Deze structuren kunnen het kapsel van Bowman wegduwen, waardoor ze hun maanachtige vorm aannemen. Bij type 2 wordt een granulair patroon gezien bij immunofluorescentie (immuuncomplexen). Bij elk type komen breuken in de GBM voor.

Elke vorm van sterkprogressieve glomerulonephritis gaat gepaard met hematurie met erythrocytencilinders in de urine, proteïnurie en variabele hypertensie en oedeem. In het geval van Goodpasture’s syndroom kunnen hemoptyse of longbloedingen voorkomen. De nierfunctie zal sterk dalen binnen weken en herstel hiervan vereist intensieve plasmaferese en steroïden. Sommige patiënten zullen dialyse of niertransplantatie nodig hebben.

Nefrotisch syndroom

Een breed scala aan aandoeningen kan het nefrotisch syndroom veroorzaken. Het nefrotisch syndroom wordt gekenmerkt door de volgende manifestaties:

1. Ernstige proteïnurie: 3.5 g. eiwit of meer per dag

2. Hypoalbuminemie: met plasma-albumine levels van minder dan 3 g/dl

3. Gegeneraliseerd oedeem

4. Hyperlipidemie en lipidurie

Het nefrotisch syndroom begint door schade aan glomerulaire capillairen dat leidt tot verhoogde permeabiliteit voor plasmaeiwitten. Hierdoor zullen plasmaeiwitten het bloed verlaten met ernstige proteïnurie tot gevolg. Albumine is een van deze eiwitten. De lever kan dit niet snel genoeg weer aanmaken, waardoor hypoalbuminemie volgt. De colloïde osmotische druk daalt door afname van albumine in het bloed en zal gegeneraliseerd oedeem veroorzaken. Hoog selectieve proteïnurie bevat alleen moleculen met hoog gewicht, zoals albumine, terwijl matig selectieve proteïnurie ook globulinen bevat. De oorzaak van de hyperlipidemie is complex. Dit wordt deels veroorzaakt door verhoogde synthese van lipoproteïnen in de lever, abnormaal transport van circulerende vetdeeltjes en verminderd katabolisme.

Patiënten met nefrotisch syndroom zijn gevoelig voor infecties, waarschijnlijk vanwege immunoglobulinen die het lichaam via de nieren verlaten. Ook trombosecomplicaties kunnen optreden vanwege verlies van anti-coagulatie stoffen. De oorzaken van het nefrotisch syndroom verschillen per leeftijd en geografie. Kinderen jonger dan 17 jaar in de VS vertonen vaak een laesie in de nieren, terwijl volwassen vaak een systemische aandoeningen hebben die ten grondslag ligt aan het nefrotisch syndroom. De belangrijkste systemische aandoeningen die nefrotisch syndroom veroorzaken zijn diabetes, amyloïdose en SLE. De belangrijkste primaire glomerulaire laesies zijn minimale change (kinderen), membraneuze glomerulopathie (ouderen) en focale segmentale glomerulosclerose.

Membraneuze Nefropathie

Membraneuze nefropathie is een belangrijke oorzaak van het nefrotisch syndroom bij volwassenen. Het wordt gekenmerkt door een diffuse verdikking van de glomerulaire capillaire wand, omdat het immunoglobulinedeposities langs de subepitheliale zijde van het basaal membraan bevat.

Idiopathische membraneuze nefropathie komt bij 85% van de patiënten voor, bij de overige patiënten kan het een ziekte begeleiden of een specifieke oorzaak hebben. Dit wordt ook wel secundaire membraneuze nefropathie genoemd. Secundaire membraneuze nefropathie kan de volgende oorzaken hebben: medicijnen (penicillinen, captopril, goud, NSAIDS), tumoren (long, colon, melanomen), SLE, infecties (chronische hepatitis B/C, syfilis, malaria), andere auto-immuun aandoeningen (thryreoïditis).

embraneuze glomerulopathie is een vorm van een chronische immuuncomplex gemedieerde ziekte. Antigenen die zijn herkend kunnen exogeen, endogeen of nier-specifiek endogeen zijn. Idiopathische membraneuze glomerulopathie wordt gezien als een auto-immuun aandoening die waarschijnlijk wordt veroorzaakt door antilichamen tegen een renaal auto-antigen. Onder de lichtmicroscoop kan een uniforme, diffuse verdikking van de glomerulaire capillaire wand worden gezien. De verdikking wordt veroorzaakt door onregelmatige deposities van immuuncomplexen tussen het basaalmembraan en het epitheel. Immunofluorescentie toont de aanwezigheid van zowel immunoglobulinen en complement.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de lagere urinewegen en mannelijke geslachtsorganen? - Chapter 21

Testis en epididymis

Voor de epididymis geldt dat de meest voorkomende en belangrijkste aandoeningen inflammatoire ziekten zijn. Bij de testis komen tumoren echter het vaakste voor.

Aangeboren anomalie

Met uitzondering van het niet indalen van de testes (cryptorchisme) zijn aangeboren afwijkingen van de testes extreem zeldzaam. Zo kunnen de testes zijn gefuseerd (synorchisme) of kunnen een of allebei de testes afwezig zijn.

Cryptorchisme komt voor bij 1% van de jongens van 1 jaar oud. Hierbij zijn de testis niet goed ingedaald in het scrotum. Meestal komt het unilateraal voor, maar in een kwart van de gevallen is het bilateraal. De ontwikkeling stagneert en uiteindelijk blijft er kraakbenig bindweefsel over met verdikking van de basaalmembraan. Meestal komt het geïsoleerd voor, maar het kan samengaan met andere malformaties van de tractus genitalis. Normaal gesproken vindt de afdaling in twee fasen plaats: eerst de transabdominale fase, gemedieerd door een hormoon dat mullerian-remmende substantie wordt genoemd en daarna de fase dat de testis afdaalt in het inguinale kanaal tot in het scrotum, gemedieerd door androgenen. In veruit de meeste gevallen gaat er iets mis in de tweede fase. Ondanks dat het indalen wordt gemedieerd door hormonen, is cryptorchisme slechts zelden geassocieerd met een hormonale aandoening. Het is asymptomatisch, maar kan gepaard gaan met steriliteit en expositie aan trauma tegen ligamenten en botten. Er kan zich een inguinale hernia voordoen en daarnaast bestaat er een grotere kans op testiculaire kanker.

Regressieve veranderingen

Atrofie is een regressieve verandering met verschillende oorzaken: progressieve atherosclerotische vernauwing van de bloedtoevoer op oudere leeftijd, inflammatie, cryptorchisme, ondervoeding en cachexie, straling en anti-androgenen. Ook komt het voor bij het Syndroom van Klinefelter. Het is het eindstadium van testiculaire verwonding. Het leidt tot een vermindering van de vruchtbaarheid.

Inflammatie

Inflammatie komt vaker voor in de epididymis dan in de testis. Het meest voorkomend in de epididymes zijn: Gonorroe (gepaard gaande met veel destructie) en tuberculose (begint in de epididymis en kan zich verspreiden naar de testis). Syfilis tast als eerste de testis aan. Inflammatie van de epididymis en testis kan ook voorkomen bij infecties van de urinewegen, waarbij de pathogenen de epididymis en de testes bereiken via de vas deferens of lymfevaten. Daarnaast kan het voorkomen als auto-immuunaandoening en bij de bof.

Vasculaire aandoeningen

Draaiing van de veneuze vaatstreng zorgt ervoor dat de veneuze afvloed van de testis stagneert. De arteriën blijven echter nog wel open. Hierdoor ontstaat er een bloedophoping, gevolgd door een infarct. Er zijn twee vormen van testiculaire torsio bekend: neonatale torsio treedt op in de baarmoeder of kort na de geboorte. Er is hierbij geen sprake van een anatomisch defect. Torsio op oudere leeftijd komt ook voor. Het gaat dan gepaard met plotselinge testiculaire pijn bij adolescenten. Dit gaat wel gepaard met een anatomisch defect. Het is een noodgeval: wanneer er binnen 6 uur wordt behandeld bestaat er een goede kans dat de testis levensvatbaar blijft.

Tumoren van de zaadstreng en paratesticulaire tumoren

Lipomen komen het meeste voor in de zaadstreng. Meestal gaat het hierbij niet om een echt neoplasma, maar om retroperitoneaal vetweefsel dat in het inguinale kanaal terecht is gekomen ten tijde van een hernia. De meest voorkomen goedaardige paratesticulaire tumor is de adenomatoïde tumor. Deze gaat uit van het mesotheel en komt voor aan de bovenpool. Maligne tumoren zijn juist vaker aan het distale einde gelokaliseerd.

Testiculaire tumoren

Er zijn veel verschillende tumoren mogelijk en deze worden onderverdeeld in twee grote groepen: tumoren van de geslachtscellen (ongeveer 95%, agressief, maar meestal wel te genezen) en tumoren van het sex-cord-stroma (meestal goedaardig).

Tumoren van de geslachtscellen (kiemcellen): hierbij spelen omgevingsfactoren een belangrijke rol en het is geassocieerd met een spectrum aan aandoeningen zoals cryptorchisme. Daarnaast bestaat er een sterke familiaire predispositie. Er wordt bij deze groep onderscheid gemaakt in seminomen en niet-seminomen. De seminomen lijken qua differentiatierichting op primitieve kiemcellen, terwijl de niet-seminomen zich gedragen als een soort pluripotente embryonale cellen.

• Seminomen komen het meeste voor met een piekincidentie rond de 30 jaar. Het zijn tumoren die bestaan uit cellen die lijken op primordiale geslachtscellen of vroege gonocyten.

• Spermatocytische seminomen komen niet veel voor. De patiënten zijn meestal ouder dan 65 jaar. Het is een langzaam groeiende tumor zonder metastasering. Hierdoor is de prognose zeer goed.

• Embryonale carcinomen komen het meeste voor bij patiënten van 20 tot 30 jaar. Deze tumoren zijn agressiever dan seminomen.

• Dooierzaktumoren staan ook wel bekend als endodermale sinustumoren. Dit is de meest voorkomende testiculaire tumor bij kinderen tot drie jaar. De prognose is goed. Bij ouderen komt de pure vorm niet vaak voor: meestal wordt het gezien in combinatie met een embryonaal carcinoom.

• Choriocarcinomen zijn zeer maligne testiculaire tumoren. Het gaat om kleine tumoren, die vaak leiden tot necrose en bloedingen.

• Teratomen vallen onder een groep complexe testiculaire tumoren met verschillende cellulaire en organoïde componenten. Het ontstaat uit meer dan een kiemblad, waardoor het heterogene tumoren zijn. Het kan voorkomen op vrijwel elke leeftijd. Soms wordt er een maligne component binnen het teratoom aangetroffen.

• Gemengde tumoren bestaan uit meer dan een type tumor. Dit is bij ongeveer 60% van de testiculaire tumoren het geval.

Pijnlijke vergroting van de testis is een karakteristiek kenmerk van neoplasmata van de geslachtscellen. Elke solide testiculaire massa moet worden beschouwd als een neoplasma, totdat het tegendeel is bewezen. De standaard behandeling bestaat uit radicale orchiectomie.

Lymfogene metastasering komt veel voor bij alle vormen. Als eerste worden over het algemeen de retroperitoneale paraortale lymfeklieren aangedaan, omdat deze draineren op de testis. Hematogeen metastaseert de primaire tumor naar de longen, lever, hersenen en botten.

Niet-seminomen vertonen in vergelijking met de seminomen een agressiever gedrag en hebben over het algemeen ook een slechtere prognose.

Er worden drie stadia onderscheiden:

• I: de tumor blijft beperkt tot de testis, epididymis en zaadstreng

• II: is er sprake van verspreiding op afstand naar retroperitoneale klieren onder het diafragma

• III: er is sprake van metastasering naar klieren buiten de retroperitoneale klieren boven het diafragma

Tumoren van de geslachtscellen geven vaak polypeptide hormonen en verschillende enzymen af, die kunnen worden gedetecteerd in het bloed. Voorbeelden zijn HCG, LDH en AFP. Deze zijn van waarde bij de diagnostiek en monitoring van behandeling van de tumoren.

De prognose hangt in grote mate af van het klinische stadium en het histologische type. Seminomen hebben de beste prognose: ze zijn extreem gevoelig voor radiotherapie en blijven vaak gelokaliseerd.

Tumoren van het sex cord-gonadale stroma

De belangrijkste typen zijn de Leydig cel tumoren en de Sertoli cel tumoren:

• Leydig cel tumoren kunnen zich voordoen op elke leeftijd, maar worden meestal gezien bij patiënten tussen de 20 en 60 jaar. Zoals bij andere testiculaire tumoren is de meest voorkomende presentatie testiculaire zwelling. Bij sommige patiënten is gynaecomastie echter het eerste symptoom.

• Sertoli cel tumoren zijn meestal niet hormonaal actief. Ze presenteren zich als een testiculaire massa. Het gaat meestal om goedaardige tumoren.

Gonadoblastomen zijn zeldzame neoplasmata, bestaande uit een mix van geslachtscellen en gonadale stroma elementen. In sommige gevallen wordt de component van de geslachtscellen maligne en geeft dan aanleiding tot een seminoom.

Een andere niet veel voorkomende tumor van de testis is een testiculair lymfoom. Hierbij is het zenuwstelsel vaker betrokken.

Diverse laesies van de tunica vaginalis

De tunica vaginalis is een mesotheel oppervlak aan de buitenkant van de testis. Er kan accumulatie van sereuze vloeistof plaatsvinden (hydrocele), wat leidt tot een vergroting van de scrotale zak. Hematocele duidt op de aanwezigheid van bloed in de tunica vaginalis. Chylocele refereert naar de accumulatie van lymfe in de tunica en dit wordt bijna altijd gevonden bij patiënten met elefantiasis. Spermatocele duidt de aanwezigheid van cystische accumulatie van zaad aan in de gedilateerde efferente ducten van de rete testis. Ten slotte bestaat er ook varicocele. Dit is een gedilateerde vene in de zaadstreng.

De prostaat

De prostaat is een retroperitoneaal gelegen orgaan. Het omringt de nek van de blaas en urethra. Het parenchym van de prostaat kan worden onderverdeeld in vier afzonderlijke biologische en anatomische zones of regio’s: de perifere zone, centrale zone en overgangszone en de regio van de anterieure fibromusculaire stroma. De type proliferatieve laesies zijn voor elk van deze zones verschillend. Zo ontstaan de meeste carcinomen vanuit de perifere zone en de meeste hyperplasieën ontstaan vanuit de overgangszone.

Histologisch bestaat de prostaat uit klieren, omgeven door twee cellagen: een basale laag van lage kubische epitheelcellen bedekt met een laag van secretoire cellen (cilindrische epitheelcellen). De klieren zijn van elkaar gescheiden door fibromusculair stroma. Testiculaire androgenen controleren de groei en overleving van de cellen van de prostaat. Castratie leidt dan ook tot atrofie van deze cellen door apoptose.

Er zijn drie pathologische processen die de prostaat regelmatig aandoen: inflammatie, benigne nodulaire vergroting (komt veruit het meeste voor en wordt ook wel eens als een normaal verouderingsproces gezien) en tumoren.

Inflammatie

Ontsteking van de prostaat (prostatitis) kan worden onderverdeeld in verschillende categorieën: acute en chronische bacteriële prostatitis, chronische abacteriële prostatitis en granulomateuze prostatitis.

• Acute bacteriële prostatitis is meestal het gevolg van bacteriën die urineweginfecties veroorzaken. De meest voorkomende verwekker is dan ook E. coli, maar ook stafylokokken, enterokokken en gram-negatieve bacteriën kunnen de verwekker zijn. Meestal komen deze pathogenen in de prostaat terecht door middel van reflux van urine. Vaak zijn de bacteriën ook afkomstig van een andere focus elders in het lichaam. Soms zijn cystoscopie en katheterisatie de oorzaak. Klinisch gaat acute bacteriële prostatitis gepaard met koorts, dysurie en koude rillingen. De diagnose wordt gesteld op urinekweken en het klinische beeld. Morfologisch kunnen er meerdere verspreide abcessen te zien zijn, gebieden met necrose of diffuus oedeem.

• De diagnose chronische bacteriële prostatitis is moeilijk te stellen en ook moeilijk te behandelen. Klinisch kan het zich voordoen met lage rugpijn, dysurie en perineaal en suprapubisch ongerief. Het kan echter ook asymptomatisch zijn. Patiënten hebben vaak een voorgeschiedenis van herhaaldelijke urineweginfecties, veroorzaakt door hetzelfde organisme. De meeste antibiotica penetreren de prostaat slecht, waardoor de bacteriën relatief veilig zijn op deze plek. De verwekkers zijn hetzelfde als bij de acute bacteriële prostatitis.

• De meest voorkomende vorm is echter chronische abacteriële prostatitis. Klinisch is dit niet te onderscheiden van de chronische bacteriële prostatitis. Er is echter geen sprake van een voorgeschiedenis met herhaaldelijke urineweginfecties.

• Granulomateuze prostatitis kan zowel specifiek (pathogeen kan worden geïdentificeerd) als aspecifiek zijn. De non-specifieke variant komt relatief vaak voor. Het representeert een reactie op secreties van gereputeerde ducten en acini van de prostaat. Schimmelinfecties kunnen voorkomen bij mensen die immuun gecompromitteerd zijn. De meest voorkomende oorzaak is echter het inbrengen van BCG in de blaas bij de behandeling van superficiële blaaskanker. BCG is een mycobacterie. Er ontstaat een histologisch beeld dat niet te onderscheiden is van systemische tuberculose.

Goedaardige vergroting van de prostaat

Dit komt heel vaak voor bij mannen ouder dan 50 jaar. De pathofysiologie is complex. Het wordt gekenmerkt door hyperplasie van stroma en epitheliale cellen, resulterend in de formatie van grote, tamelijk discrete nodules in de peri-urethrale regio van de prostaat. Wanneer deze nodules te groot worden, kunnen ze het urethrale kanaal vernauwen. Dit kan leiden tot obstructie van de urethra, wat mictieklachten veroorzaakt. Ook contractie van gladde spiercellen draagt hieraan bij.

Bovendien ontstaat er hypertrofie en zwelling van de blaas, doordat de urine uitstroom wordt belemmerd. Door de urineretentie kunnen er makkelijker infecties optreden. Patiënten merken dan ook dat ze vaker naar het toilet moeten, hebben nycturie (het verschijnsel waarbij iemand 's nachts moet opstaan om te plassen), dysurie en moeite met starten en stoppen van de urinestroom. Ze lopen een verhoogde kans op bacteriële infecties van de blaas en nieren.

In milde gevallen kan worden behandeld met verminderde inname van drinken en vermindering van alcohol- en cafeïnegebruik. Vaak worden alfablokkers voorgeschreven, omdat deze de contractie van gladde spiercellen doen verminderen. Ook kan er een operatie worden gedaan.

De oorzaak is waarschijnlijk een verminderde celdood. Dit resulteert in de accumulatie van verouderde cellen in de prostaat. Stromale cellen zijn verantwoordelijk voor androgeen-afhankelijk groei van de prostaat. Hierdoor ontstaat er de combinatie van verminderde celdood met cellulaire proliferatie. Het is geen premaligne afwijking.

Tumoren

Het adenocarcinoom van de prostaat is de meest voorkomende soort kanker bij mannen. Het kent een verscheidenheid aan klinische gedrag: variërend van agressieve dodelijke vormen tot incidenteel ontdekte klinisch niet significante tumoren. Lokale uitbreiding van de tumor betreft meestal het weefsel rondom de prostaat, seminale blaasjes en de basis van de blaas. Dit laatste kan leiden tot obstructie. Metastasering vindt aanvankelijk lymfogeen plaats. Hematogeen zaait het zich meestal uit naar botten, voornamelijk van de wervelkolom. Er kunnen echter ook laesies voorkomen in andere organen, maar dit komt niet zo vaak voor.

Het komt vooral voor bij mannen ouder dan 50 jaar. Screening begint bij mannen met een verhoogd risico op een leeftijd van 40 jaar. Over de oorzaak van prostaatkanker is nog niet veel bekend. Verschillende factoren zoals leeftijd, ras, familiegeschiedenis, hormonale levels en omgevingsfactoren spelen waarschijnlijk een rol. Naast erfelijke factoren speelt de omgeving een belangrijke rol. De groei en ontwikkeling van veel prostaatcarcinomen is afhankelijk van androgenen. Dit geldt ook voor de normale cellen van de prostaat. Androgenen binden aan de androgeen receptoren en induceren dan de expressie van pro-groei en pro-overleving genen. Het belang van deze hormonen komt ook naar voren uit het gegeven dat castratie of behandelingen met antiandrogenen meestal leiden tot regressie van de ziekte. Helaas zullen de meeste tumoren (door verschillende mechanismen zoals mutaties) resistent worden voor deze blokkade.

Daarnaast bestaat er veel interesse naar de rol van een positieve familieanamnese. Deze mannen hebben namelijk een verhoogde kans op het ontwikkelen van prostaatkanker en ze ontwikkelen prostaatkanker op een jongere leeftijd. Een belangrijk gen dat hierbij betrokken is BRCA2. Dit is een tumorsuppressor gen en wanneer deze gemuteerd is, is de kans op het ontwikkelen van prostaatkanker 20 keer verhoogd.

Er zijn echter ook veel andere loci bekend en tevens kunnen zich somatische mutaties voordoen. Verschillende genen worden stilgelegd. Deze kunnen ervoor zorgen dat normale epitheelcellen meer invasief worden. Naast PSA zijn er verschillende genen en eiwitten die kunnen dienen als biomarkers voor prostaatkanker. Sommige hiervan spelen een directe rol in de biologie van de ziekte. Zo is er relatief vaak sprake van verlies aan E-cadherine.

PIN is de voorloper van een invasief carcinoom. Het systeem dat gebruikt voor de gradering van prostaatkanker is het Glaeson systeem. Hierbij bestaan er vijf graden op basis van differentiatie en glandulaire patronen van het prostaatweefsel. Meestal komen er meerdere graden weefsels voor in één prostaat. De graden van de twee meest voorkomende differentiatieweefsels worden bij elkaar opgeteld. Wanneer er dan bijvoorbeeld sprake is van een graad 3 in combinatie met graad 4, wordt de Glaeson score 7. Wanneer er slechts sprake is van een patroon, wordt deze behandeld alsof de primaire en secundaire graad hetzelfde zijn en wordt het nummer dus verdubbeld. De Glaeson score loopt dan dus van 2 (beste gedifferentieerd) tot en met 10 (slechts gedifferentieerd). Gradering is belangrijk omdat graad en stadium de beste prognostische voorspellers zijn. Daarnaast is het belangrijk om de juiste therapie te kunnen kiezen.

Gelokaliseerde prostaatkanker gaat niet gepaard met symptomen en wordt vaak ontdekt door een verdachte knobbel bij rectaal toucher of door verhoogde levels PSA in het serum. De meeste tumoren komen voor in de periferie (verder weg van de urethra) zodat symptomen hiervan pas laat zullen optreden. Patiënten met een vergevorderde tumor kunnen zich presenteren met deze klachten van de urinewegen. Slechts heel zelden presenteren patiënten zich als eerste met lage rugpijn ten gevolge van metastasering in de wervelkolom. De prognose is in dat geval slecht.

Middels digitale screeningsonderzoeken kunnen prostaatcarcinomen soms in een vroeg stadium worden ontdekt, maar de sensitiviteit en specificiteit zijn laag. Een transrectale naaldbiopsie is nodig voor het stellen van de diagnose. Meting van het PSA in het serum is de meest belangrijke test voor de diagnose en controle van de prostaatkanker. PSA is een product dat wordt gemaakt door het epitheel. Normaal wordt dit afgegeven in sperma en is het niveau van PSA in het serum erg laag. Verhoging komt echter voor bij zowel gelokaliseerde als vergevorderde kanker, omdat er dan meer PSA naar het bloed kan lekken. PSA is orgaan-specifiek, maar niet kanker-specifiek.

Veel kleine tumoren gelokaliseerd in de prostaat zullen nooit overgaan in een klinisch significante invasieve kanker. Daarom bestaat er nog veel onduidelijkheid over wat er hiermee gedaan moet worden. Prostaatkanker wordt behandeld middels chirurgie, radiotherapie en hormonale manipulaties. Meestal wordt er een radicale prostatectomie uitgevoerd.

Diverse tumoren en op tumor-lijkende aandoeningen

Adenocarcinomen van de prostaat kunnen ook uitgaan van de ducten. Ductale adenocarcinomen in de perifere ducten kunnen zich op gelijke wijze voordoen als de normale prostaatkanker. Wanneer het zich voordoet in de grotere peri-urethrale ducten kunnen er symptomen aanwezig zijn die gelijk zijn aan de symptomen bij urotheliale kanker. De symptomen zijn dan hematurie en obstructie. Ductale adenocarcinomen zijn geassocieerd met een relatief slechte prognose.

Wanneer er sprake is van veel mucineuze secretie, is er sprake van een colloïdcarcinoom. De meest agressieve vorm is de kleincellige kanker. In bijna alle gevallen is het beloop dan snel fataal. Slechts een enkeling zal overleving door middel van agressieve combinatie chemotherapie. De meest voorkomende tumor die secundair de prostaat aandoet, is urotheliale kanker.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de vrouwelijke geslachtsorganen? - Chapter 22

De vulva

Veel inflammatoire dermatologische aandoeningen die elders op de huid kunnen voorkomen zoals eczeem en psoriasis, kunnen zich ook voordoen op de vulva. De vulva is gevoeliger voor infecties, omdat het constant wordt blootgesteld aan secreties en aanslag. De kans op niet-specifieke vulvitis is het grootste bij mensen die immunosuppressiva gebruiken. Ook de meeste cysten en tumoren van de huid kunnen voorkomen op de vulva.

Bartholin cyste

De klier van Bartholin is een slijmklier. Infecties van deze klier leiden tot een acute inflammatie in de klier (adenitis) en kunnen resulteren in een abces. Cysten van de ducten van deze klier komen vrij vaak voor op alle leeftijden. Dit resulteert in obstructie van de ductus door een inflammatoir proces. De cysten kunnen groot worden en zorgen voor pijn en lokaal ongemak.

Niet-neoplastische epitheliale aandoeningen

Een heterogene groep laesies van de vulva presenteert zich als een witte, ondoorschijnende en plaque-achtige verdikking die kan leiden tot jeuk en aanslag. Hieronder vallen zowel benigne, premaligne en maligne aandoeningen zoals inflammatoire dermatosis, de ziekte van Paget, VIN, epitheliale aandoeningen met onbekende oorzaak en invasieve carcinomen. Niet-neoplastische aandoeningen met een onbekende oorzaak worden onderverdeeld in twee categorieën:

• Lichen sclerosus: hierbij wordt de epidermis dunner, is er degeneratie van de basale cellen, fibrose, oppervlakkige hyperkeratose, verlies van rete pegs en infiltratie van mononucleaire immuuncellen. Het is een aandoening waarbij de huid plaatselijk elasticiteit verliest en wittig verkleurt. Het komt voor op alle leeftijden, maar wordt het meeste gezien bij postmenopauzale vrouwen. Het kan ook elders op de huid voorkomen. De precieze oorzaak is onbekend, maar er wordt gesuggereerd dat het gaat om een auto-immuun reactie. De laesie zelf is niet premaligne, maar toch hebben deze vrouwen een iets hogere kans op een carcinoom.

• Squameuze cel hyperplasie: dit is een niet-specifieke aandoening die het resultaat is van wrijven en krabben van de huid waardoor er pruritus optreedt. Er ontstaat verdikking van het epitheel, expansie van het stratum granulosum en hyperkeratose. Klinisch ontstaat er een plek met leukoplakie, wit slijm dat niet weg te schrapen is. In het epitheel kan een verhoogde mitotische activiteit worden waargenomen, maar er is geen sprake van atypie. Over het algemeen geeft het geen verhoogde kans op de ontwikkeling van kanker.

Deze twee komen vaak samen voor en de laesies zijn veelal multipel.

Goedaardige naar buiten groeiende laesies

Goedaardige laesies of wratachtige aandoeningen van de vulva kunnen worden veroorzaakt door een infectie of ontstaan door een onbekende oorzaak. Condyloma acuminatum is een seksueel overdraagbare goedaardige laesie. Het kan zowel solitair als multipel voorkomen. Meestal komt het multipel voor. Deze laesies worden veroorzaakt door het HPV virus, vooral door de typen 6 en 11. De aandoening representeert een productieve virale infectie waarin HPV repliceert in de squameuze cellen. Het is geen premaligne aandoening.

Squameuze neoplastische laesies

Een carcinoom van de vulva is vrij zeldzaam: het representeert ongeveer 3% van alle genitale kankers bij vrouwen. Ongeveer 2/3e van de carcinomen komt voor bij vrouwen ouder dan 60 jaar.

Het squameuze cel carcinoom is het meest voorkomende histologische type. Op basis van etiologie, pathogenese en histologie kun je dit type weer onderverdelen in twee groepen: aan de ene kant basaloïde en wratcarcinomen die zijn gerelateerd aan HPV infecties en aan de andere kant de keratineserende squameuze cel carcinomen die niet gerelateerd zijn aan infecties met HPV. De invasieve basaloïde en wrat carcinomen ontstaan vanuit een voorloperstadium, dat VIN wordt genoemd. VIN is een intra-epitheliale neoplasie van de vulva. Er is sprake van nucleaire atypie, aanwezigheid van veel mitosen en de afwezigheid van cellulaire maturatie. Het komt het meeste voor bij vruchtbare vrouwen. Ook VIN is gerelateerd aan HPV infecties. Meestal is het multicentrisch en 10-30% van de mensen met VIN heeft tevens vaginale of cervicale laesies gerelateerd aan HPV. Er bestaat kans op progressie naar een invasief carcinoom en de kans hierop is groter bij vrouwen ouder dan 45 jaar en bij vrouwen die immunosuppressiva gebruiken.

Niet-HPV gerelateerde keratiniserende squameuze cel carcinomen komen frequent voor bij patiënten met een lang bestaande lichen sclerosus of squameuze cel hyperplasie. De gemiddelde leeftijd van optreden is 75 jaar. Het wordt ook wel VIN simplex of gedifferentieerde VIN genoemd. Er is hierbij sprake van atypie in de basale laag met normale maturatie en differentiatie in de oppervlakkige lagen. De etiologie is niet bekend.

Het risico op de ontwikkeling van kanker is vooral afhankelijk van de leeftijd, de immuun status en het voortduren van de laesies. Wanneer er eenmaal een invasieve kanker is ontstaan, is de metastase gelinkt aan de diepte van invasie, de grootte van de tumor en de betrokkenheid van lymfevaten. Aanvankelijk zal de tumor zich uitzaaien naar de lymfeklieren in de lies, bekken, rond de iliacale vaten en rond de aorta. Uiteindelijk kunnen ook metastasen worden gevonden in de longen, lever en andere interne organen.

Neoplastische laesies van het klierweefsel

Net als de mammae bevat de vulva gemodificeerde zweetklieren. In de vulva kunnen zich twee tumoren voordoen die ook in de mamma worden gezien:

papillaire hidranomen (zweetkliergezwellen met scherp omgrensde nodules en de neiging tot ulceratie) en de ziekte van Paget (vrij zeldzaam met een gelijke presentatie als bij mamma). Het wordt behandeld middels lokale excisie maar het komt vaak terug. Intra-epidermaal kan de ziekte van Paget jarenlang bestaan zonder invasie en metastase. Wanneer dit wel optreedt, is de prognose slecht.

Maligne melanomen

Melanomen zijn zeldzaam: ze representeren minder dan 5% van de kankers aan de vulva en 2% van alle melanomen bij vrouwen. Het komt het meeste voor bij vrouwen rond de 60-70 jaar en kent dezelfde kenmerken als melanomen elders in de huid. Ze zijn in staat tot wijdverspreide metastasering en de 5-jaarsoverleving is dan ook minder dan 32%. De prognose is afhankelijk van de diepte van invasie.

Cervix

De cervix bestaat uit het externe vaginale deel (ectocervix) met plaveiselepitheel en het endocervicale kanaal met cilinderepitheel. De grens, de squamocolumnaire junctie, is variabel en verandert met de leeftijd of door hormonen. De zone met precursorcellen in de basale laag is het meest vatbaar voor een HPV infectie, wat kan resulteren in cervixkanker. Cervixkanker is de derde meest voorkomende kanker bij vrouwen.

Door oestrogeenproductie zullen de plaveiselcellen matureren en ontstaan intracellulaire glycogeen vacuolen, die dienen als enzymen voor lactobacilli. Lactobacilli produceren lactaatzuur (pH

Endocervicale goedaardige poliepen in het endocervicale kanaal bestaan uit losse fibromyxomateuze stroma, wat kan worden verwijderd met curettage of een chirurgische excisie. De mogelijkheid van een HPV om te reageren als een carcinogeen hangt af van de virale eiwitten E6 en E7, die betrokken zijn bij de activiteit van tumor suppressor genen die celgroei en overleving reguleren. Wanneer de celcyclus controle verloren gaat, wordt er ook minder DNA schade hersteld. E6 bindt p53 en stimuleert degradatie door proteasomen en up-reguleert de expressie van telomerase. Het virale DNA van HPV integreert in het genoom van de gastheer en de expressie van E6 en E7 wordt verhoogd. Dit kan resulteren in kanker.

Cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) wordt als volgt geclassificeerd: CIN I voor milde dysplasie, CIN II voor gematigde dysplasie en CIN III voor ernstige dysplasie. Dit wordt ook wel verdeeld in LSIL lage-graad plaveisel intra-epitheliale laesies (CIN I) en HSIL hoge-graad plaveisel intra-epitheliale laesies (CIN I en II). Een LSIL wordt niet als pre-malignante laesie behandeld. Bij HSIL wel, omdat er een tien maal zo groot risico is op progressie tot een carcinoom. De progressie tot een invasief carcinoom duurt jaren.

De gemiddelde leeftijd voor cervixkanker is 45 jaar. In 80% van de gevallen gaat het om een plaveiselcelcarcinoom. Anders betreft het een adenocarcinoom met een slechtere en versnelde progressie, wat zich ontwikkelt vanuit een voorloperlaesie genaamd adenocarcinoma in situ. Plaveiselcelcarcinoom is morfologisch te herkennen aan de nestjes kwaadaardige plaveiselcellen die de onderliggende cervicale stroma binnendringen. Adenocarcinoom wordt gekarakteriseerd door profilerende cellen in epitheel van klieren bestaande uit kwaadaardige endocervicale cellen met grote en hyperchromatische nuclei. Gevorderde cervicale carcinoma verspreidt zich als eerst naar de urineblaas, ureters, rectum en vagina. Metastasen op afstand worden vaak gevonden in de lever, longen en beenmerg.

Cervixkanker wordt als volgt gestageerd:

• Stadium 0 – carcinoom in situ (CIN III, HSIL)

• Stadium I – carcinoom beperkt tot de cervix

• Stadium II – carcinoom gaat verder dan de cervix, maar niet tot de buikwand of carcinoma omvat de bovenkant van de vagina.

• Stadium III – carcinoom verspreidt zich naar de buikwand en reikt tot aan de onderste een derde van de vagina.

• Stadium IV – carcinoom is verspreid door de hele buikwand en treft de mucosa van de urineblaas en het rectum

De meeste invasieve cervixkankers worden behandeld met hysterectomie, ofwel uterusextirpatie, met lymfeknoop dissectie en bij gevorderde laesies aangevuld met radiatie en chemotherapie. Cytologische cervixkankerscreening heeft de mortaliteit significant gereduceerd. Dit wordt uitgevoerd door middel van een uitstrijkje, waarbij een stukje van de cervixwand wordt afgeschraapt. Ook wordt er gescreend op een HPV met een Pap test bij vrouwen boven de 30 jaar. Wanner een afwijkende Pap uitslag wordt gevonden, wordt er colposcopie verricht van de cervix en de vagina. Vervolgens worden biopsies afgenomen van abnormale verschijnselen. Sommige gynaecologen voeren een lokale ablatie (cryotherapie) uit. Nieuw opgenomen in het rijks vaccinatie instituut is de tien jaar werkende vaccinatie tegen HPV type 16, 18, 6 en 11 bij meisjes en jongens van 11 tot 12 jaar.

Inflammatie

Oestrogenen stimuleren de maturatie van de squameuze mucosa van de cervix en de vagina en de formatie van intracellulaire glycogeen vacuolen in deze cellen. Dit glycogeen kan ook als substraat dienen voor pathogenen zoals E. coli, enterokokken, stafylokokken en streptokokken. De normale flora van de vagina en cervix wordt echter gedomineerd door lactobacillen, die lactaatzuur produceren waardoor de pH in de vagina lager dan 4,5 blijft. Hierdoor wordt de groei van pathogenen onderdrukt. Wanneer de pH stijgt, ontstaat er de kans voor de pathogenen om te groeien, wat zal resulteren in vaginitis of cervicitis. Ook gonokokken, het herpes simplex virus, mycoplasma’s en chlamydia kunnen de oorzaak zijn.

Endocervicale poliepen

Dit zijn benigne laesies die voorkomen in 2-5% van de volwassenen vrouwen. De meeste komen voor in het endocervicale kanaal, zijn zacht en kunnen leiden tot bloedingen. Behandeling bestaat uit een simpele curettage of chirurgische excisie.

Premaligne en maligne neoplasmata

Door screening, vroege diagnostiek en curatieve therapie is de mortaliteit van cervixcarcinomen sterk afgenomen. Dit komt veelal door de PAP test, waarmee voorloperstadia kunnen worden opgespoord, en door colposcopie en biopsie.

In de pathogenese speelt HPV een belangrijke rol. HPV typen met een hoog oncogene risico worden vaak als de meest belangrijke factor in de oncogenese van de cervix beschouwd. De typen 16 en 18 zijn het belangrijkste.

De risicofactoren zijn zowel gerelateerd aan kenmerken van de gastheer als van het virus zoals blootstelling, virale oncogeniteit, inefficiëntie van de immuunrespons en de aanwezigheid van co-carcinogenen zoals roken, gebruik van immunosuppressiva en meerde bedpartners. Genitale HPV infecties komen heel erg vaak voor, maar de meeste zijn asymptomatisch, veroorzaken geen veranderingen van het weefsel en worden dan ook niet ontdekt bij de PAP test. De meeste infecties zijn van voorbijgaande aard en worden door het immuunsysteem geëlimineerd.

HPV tast alleen de niet-rijpe cellen aan: ze kunnen rijpe oppervlakkige cellen niet aandoen. Er moet dus een laesie aanwezig zijn zodat het virus toegang krijgt tot deze onrijpe cellen. HPV wordt wel beschouwd als de oorzakelijke factor van kanker van de cervix, maar dit kan niet de enige factor zijn: er zijn namelijk vrouwen bekend die vaak een infectie hebben doorgemaakt, maar geen kanker zullen ontwikkelen. Andere carcinogenen, het immuunsysteem en hormonale en andere factoren hebben dus ook invloed. Naast de squameuze cellen kan HPV ook de kliercellen en neuro-endocrine cellen in de cervicale mucosa aantasten en leiden tot maligne transformatie: adenocarcinomen, neuroendocriene tumoren en adenosquamateuze tumoren. Deze tumoren komen niet zo vaak voor, omdat HPV in de neuro-endocrine cellen en kliercellen niet goed kan delen.

Cervicale intra-epitheliale neoplasie is een voorloperstadium voor kanker. Er is sprake van CIN I bij milde dysplasie, CIN II bij matige dysplasie en van CIN III bij ernstige dysplasie. In het laatste geval spreken we ook wel van een carcinoma in situ. Bij CIN I (ook wel low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL) bestaat er een relatie met HPV, maar de celcyclus van de gastheercellen is niet verstoord. Meestal gaat het vanzelf over. Soms ontstaat er echter een high-grade squamous intraepithelial lesion HSIL (gelijk aan CIN II en III). Hierbij bestaat er een verhoogde proliferatie van cellen en een verminderde of afwezige epitheliale maturatie.

Het squameuze cel carcinoom is het meest voorkomende histologische subtype van cervicale kanker en komt voor in 80% van de gevallen. HSIL is een directe voorloper.

Het op een na meest voorkomende type is het cervicale adenocarcinoom, wat voorkomt in ongeveer 15% van de gevallen. De voorloperlaesie is in dit geval een adenocarcinoma in situ.

Zeldzame tumoren zijn neuro-endocrine en adenosquameuze carcinomen. De tumoren kennen een slechtere prognose, omdat screening van deze tumoren minder effectief is. Al deze tumoren worden veroorzaakt door HPV typen met een hoog oncogenetisch risico. De piekincidentie ligt rond de 45 jaar.

Meer dan de helft van de invasieve cervicale kankers wordt ontdekt bij patiënten die niet deelnemen aan regulaire screening. Terwijl vroeg invasieve kankers kunnen worden behandeld met een biopsie, bestaat de behandeling van de meeste invasieve kankers uit hysterectomie en dissectie van de lymfeklieren en soms uit bestraling. De prognose en overleving hangen sterk af van het stadium en het type carcinoom. Zo kennen sommige kleincellige neuro-endocrine tumoren een slechte prognose.

Preventie en controle kunnen worden onderverdeeld in twee componenten: aan de ene kant uit cytologische screening (effectief omdat in de meerderheid van deze gevallen kanker wordt voorafgegaan door langdurige voorloperlaesies, die zorgen voor abnormale cellen bij het cytologische onderzoek) en aan de andere kant uit histologische diagnostiek en het verwijderen van voorloperlaesies. Ook operatieve verwijdering van de tumor met adjuvante radiotherapie en chemotherapie is een optie. Nieuw is het HPV vaccinatieprogramma. Hierin worden jonge meisjes die nog niet seksueel actief zijn gevaccineerd voor de types van het HPV die het meest voorkomen.

De ovaria

De meest voorkomende afwijkingen in de ovaria omvatten functionele of benigne cysten en tumoren. Ontstekingen komen niet vaak voor, maar meestal zijn de tuba hierbij aangedaan. Het ovarium bestaat uit drie belangrijke histologische compartimenten: het oppervlakte epitheel, de geslachtscellen en de cellen van het sex-cord stroma. Elk van deze gebieden geeft aanleiding tot verschillende (niet)-neoplastische veranderingen.

Niet-neoplastische en goedaardige cysten

Cystische follikels komen zo vaak voor dat ze als vrijwel normaal worden beschouwd. Ze ontstaan in niet gereputeerde Graafse follikels of in follikels die wel open zijn gegaan, maar vrijwel direct zijn afgesloten. Meestal komen ze multipel voor en zijn ze gevuld met een heldere sereuze vloeistof. Ze worden omgeven door een grijzige en glinsterende membraan.

Polycystische ovarium ziekte (PCOD) komt voor in 3-6% van de vruchtbare vrouwen. Er zijn meerdere folliculaire cysten aanwezig en het is vaak geassocieerd met oligomenorroe. Vrouwen hebben vaak obesitas, persisterende anovulatie, overbeharing en soms hebben deze vrouwen mannelijke kenmerken. De ovaria zijn meestal twee keer zo groot als normaal met een zachte witgrijze cortex met meerdere subcorticale cysten. Vaak zijn er geen corpora lutea aanwezig. Het onderliggende mechanisme is niet geheel bekend, maar er wordt aangenomen dat verschillende enzymen die betrokken zijn bij de biosynthese van androgenen slecht gereguleerd zijn bij PCOD.

Stromale hyperthecosis wordt voornamelijk gezien bij postmenopauzale vrouwen. Er is hierbij een uniforme vergroting van de ovaria, vaak bilateraal.

Tumoren van het ovarium

De verschillende soorten tumoren kunnen worden onderverdeeld in goedaardige, borderline en kwaadaardige categorieën. Ongeveer 80% van de tumoren is benigne en deze tumoren worden voornamelijk gezien bij jonge vrouwen tussen de 20 en 45 jaar. Maligne tumoren komen juist meer voor bij oudere vrouwen op een leeftijd van 45-65 jaar. Ongeveer 3% van de kankers bij vrouwen zijn kankers van het ovarium. De meeste ovarium kankers worden pas ontdekt in een laat stadium, wanneer er al uitzaaiingen zijn opgetreden. De sterfte is dan ook hoog.

De tumoren ontwikkelen zich vanuit een van de drie volgende componenten van het ovarium: oppervlakte epitheel (ontstaan vanuit het coeloomepitheel), geslachtscellen en het stroma. Daarnaast komen ook metastasen vanuit elders in het lichaam voor in het ovarium. Sommige specifieke tumoren hebben bijzondere kenmerken en zijn hormonaal actief, maar de meeste zijn niet functioneel en geven slechts milde symptomen totdat ze erg groot zijn geworden. Maligne tumoren zijn dan ook al heel vaak uitgezaaid ten tijde van het stellen van de diagnose. De meest voorkomende symptomen zijn vaginaal bloedverlies, pijn in de buik en symptomen aan de tractus urogenitalis en gastro-intestinalis ten gevolge van compressie en invasie van de tumor. De goedaardige vormen kunnen geheel asymptomatisch zijn en worden vaak onverwachts ontdekt tijdens een operatie. Sommige tumoren, en dan voornamelijk de epitheliale tumoren, komen vaak bilateraal voor.

Tumoren van het oppervlakte (mulleriaan) epitheel

De meeste primaire neoplasmata van het ovarium vallen onder deze categorie. De classificatie van deze tumoren is afhankelijk van de differentiatie en de uitgebreidheid van proliferatie van het epitheel. De drie belangrijkste histologische typen op basis van differentiatie zijn sereuze, mucineuze en endometrioide tumoren. De uitgebreidheid van proliferatie is geassocieerd met het biologische gedrag van de tumor en wordt geclassificeerd als benigne (minimale epitheel proliferatie), borderline (matige epitheel proliferatie) of maligne (sterke epitheel proliferatie met stromale invasie). De pathogenese is niet geheel bekend, maar de meest geaccepteerde theorie is dat er sprake is van transformatie van het coeloomepitheel. Verschillende studies suggereren dat carcinomen van het ovarium kunnen worden onderverdeeld in twee verschillende typen gebaseerd op de pathogenese: tumoren die ontstaan in associatie met borderline tumoren en tumoren die ontstaan als de novo carcinomen.

• Sereuze tumoren: deze veel voorkomende cystische neoplasmata zijn bekleed met hoge, columnaire en eventueel trilhaardragende epitheelcellen en ze zijn gevuld met heldere sereuze vloeistof. De goedaardige, borderline en kwaadaardige tumoren samen omvatten 30% van alle tumoren van het ovarium en ongeveer 50% van de epitheliale tumoren. Ongeveer 30% hiervan is maligne. Sereuze carcinomen zijn daarmee de meest voorkomende kankers van het ovarium. Er is slechts weinig bekend over de risicofactoren, maar familiegeschiedenis, mutaties (BRCA 1 en 2) en geen kinderen hebben gebaard spelen een rol in de ontwikkeling. Orale anticonceptie geeft een beschermend effect. De carcinomen kunnen worden onderverdeeld in goed gedifferentieerd (lage graad, soms in combinatie met borderline tumoren, mutaties in KRAS en BRAF oncogenen) en slecht gedifferentieerd (hoge graad, meestal de novo zonder herkenbare voorloperlaesies, mutaties in het P53 gen) op basis van nucleaire atypie. Het is gecorreleerd met de overleving van de patiënt.

Bij bijna alle vrouwen met een BRCA 1 of 2 mutatie die een ovariumcarcinoom ontwikkelen, is er sprake van een sereus carcinoom van een hoge graad. Zowel tumoren met een hoge als een lage graad kunnen uitzaaien naar peritoneale structuren en omentum en zijn vaak geassocieerd met ascites. Het biologische gedrag is afhankelijk van de mate van differentiatie, uitbreiding en karakteristieken van de ziekte in het peritoneum.

• Mucineuze tumoren: komen minder vaak voor dan sereuze tumoren en betreffen ongeveer 30% van alle neoplasmata van het ovarium. Het komt het meeste voor op middelbare leeftijd en is zeldzaam voor de pubertijd en na de menopauze. Ongeveer 15% is maligne. Ze zijn relatief zeldzaam en betreffen 5% van alle ovariële kankers. Over de pathogenese is ook niet veel bekend, maar recente studies suggereren dat roken een rol speelt (dit geldt niet voor sereuze tumoren). Wel komen mutaties in KRAS vaak voor aan het begin van de ontwikkeling van deze tumoren. De oppervlakte is slechts bij uitzondering in het proces betrokken en de tumoren komen niet zo vaak bilateraal voor. Ze produceren grote cystische massa’s met een kleverige en gelatineuze vloeistof die rijk is aan glycoproteïnen, vaak ook op meerdere plekken. Wanneer het carcinoom zich buiten de ovaria heeft verspreid, is het beloop meestal fataal, maar dit komt niet zo vaak voor.

• Endometrioid tumoren: goedaardige (endometrioide adenofibromen) en borderline tumoren zijn zeldzaam. De carcinomen betreffen echter ongeveer 20% van alle kankers van het ovarium. Er kunnen tubulaire klieren worden aangetoond, die een gelijkenis vertonen met het benigne of maligne endometrium. In 15-30% van de gevallen gaan deze tumoren samen met carcinomen van het endometrium.

• Clear cell carcinomen: benigne en borderline tumoren van dit type zijn bijzonder zeldzaam. Meestal zijn ze maligne. Ze worden gekenmerkt door grote epitheelcellen met veel helder cytoplasma. Ze kunnen grotendeels solide of cysteus zijn.

• Cystadenofibromen: hierbij is er een meer uitgesproken proliferatie van het fibreuze stroma dat onder het epitheel ligt. Deze goedaardige tumoren zijn meestal klein en op meerdere plaatsen aanwezig. Borderline laesies met cellulaire atypie zijn zeldzaam en metastasering is zeer zeldzaam.

• Brenner tumoren: dit zijn adenofibromen waarin de epitheliale component bestaat uit nesten van overgangstype epitheelcellen gelijkend op de cellen die voorkomen in de blaas. Ze kunnen solide of cysteus zijn en komen meestal unilateraal voor. De meeste zijn goedaardig, maar ook borderline en maligne tumoren komen voor.

Alle epitheliale carcinomen geven aanleiding tot dezelfde klinische manifestaties. Meest voorkomend hierbij zijn pijn laag in de buik en vergroting van de buik. Ook dysurie, klachten van de tractus gastro-intestinalis, vaak moeten plassen, druk in de pelvis en andere symptomen kunnen echter voorkomen. Goedaardige laesies kunnen gemakkelijk worden verwijderd en genezen. De maligne tumoren geven aanleiding tot progressieve zwakte, cachexie en gewichtsverlies. Wanneer de tumor door het kapsel breekt en uitzaait naar de peritoneale holte is massieve ascites een veelvoorkomend beeld. Deze vloeistof bevat meestal tumorcellen. De regionale lymfeklieren zijn vaak in het proces betrokken en metastasen kunnen voorkomen in de lever, longen, tractus gastro-intestinalis en op andere plekken. Veel carcinomen worden pas in een laat stadium ontdekt. De tumoren zijn dan al groot en vaak is er dan al metastasering opgetreden. De prognose is dan ook niet goed. Vroege diagnostiek en preventie zijn dus belangrijk. Hiervoor kan de specifieke marker CA-125 worden gebruikt. Ook wordt het gebruikt voor het monitoren van de ziekte.

Tumoren van de geslachtscellen

15-20% van alle tumoren aan het ovarium zijn tumoren die uitgaan van de geslachtscellen. De meeste zijn goedaardige cysteuze teratomen. Maligne tumoren worden vaker gevonden bij kinderen en jong volwassenen. De overeenkomsten tussen tumoren van de geslachtscellen bij mannen en vrouwen zijn groot. Verschillende tumoren zijn:

• Teratomen: deze kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën: rijp (benigne), niet rijp (maligne, solide structuur met gebieden van hemorragie, necrose en eventueel calcificaties, snelgroeiend en vaak met penetratie van het kapsel) en monodermaal of hoog gespecialiseerd. De meeste goedaardige teratomen zijn cysteus. Ze worden met name gevonden in jonge vrouwen tijdens de vruchtbare periode. Ze kunnen onverwachts worden ontdekt maar ook gepaard gaan met paraneoplastische syndromen zoals inflammatoire limbische encefalitis. Soms komt het bilateraal voor. In ongeveer 1% van de gevallen zullen de cellen maligne transformatie ondergaan. Er bestaan ook speciale teratomen, waarvan de meest voorkomende de carcinoïden en struma ovarii (rijp schildklierweefsel in het ovarium) zijn. Deze komen altijd unilateraal voor.

• Dysgerminomen: deze zijn opgebouwd uit grote vesiculaire cellen met helder cytoplasma, goed beschreven grenzen en centrale kernen. Het zijn meestal solide tumoren en vaak komen ze unilateraal voor. Ze vormen slechts 2% van alle tumoren van het ovarium, maar wel de helft van alle maligne tumoren uitgaande van de geslachtscellen. De meeste tumoren hebben een endocriene functie. Alle dysgerminomen zijn maligne maar de mate van histologische atypie kan verschillen en slechts een derde van de tumoren is agressief, zodat de prognose toch erg gunstig kan zijn (wanneer er geen doorbraak geeft plaatsgevonden). Ze zijn gevoelig voor chemotherapie.

• Endodermale sinus tumoren (dooierzaktumoren): deze tumor is zeldzaam, maar is toch de op één na meest voorkomende maligne tumor die uitgaat van de geslachtscellen. De meeste patiënten zijn kinderen of jonge vrouwen die zich presenteren met abdominale pijn en een snel ontwikkelende massa in de pelvis. Meestal is 1 ovarium aangedaan, maar de groeiwijze is snel en agressief. Behandeling met chemotherapie verbetert de uitkomst.

• Choriocarcinomen: het is net als de dooierzaktumor een voorbeeld van extra-embryonale differentiatie van maligne geslachtscellen. Meestal komt het voor in combinatie met andere tumoren uitgaande van de geslachtscellen. Het zijn agressieve tumoren die vaak wijdverspreide metastasen opleveren in longen, lever, botten en andere organen ten tijde van het stellen van de diagnose. Choriocarcinomen in het ovarium zijn niet gevoelig voor chemotherapie en het beloop is vaak fataal.

• Andere tumoren: hieronder vallen embryonale carcinomen, polyembryomen en gemengde tumoren die uitgaan van de geslachtscellen.

Tumoren van het sex-cord stroma

Deze neoplasmata ontstaan vanuit het stroma van het ovarium, wat op zijn beurt is ontstaan vanuit de sex-cords van de embryonale gonade. Verschillende tumoren zijn:

• Granulosa-theca cel tumoren: deze kunnen zijn opgebouwd uit vrijwel alleen maar granulosacellen of uit een combinatie van granulosa en theca cellen. Deze tumoren omvatten 5% van alle tumoren in het ovarium. Ze kunnen voorkomen op elke leeftijd, maar worden het meeste aangetroffen bij postmenopauzale vrouwen. Meestal is de tumor unilateraal gelokaliseerd, variërend van microscopische plekken tot grote solide en cysteuze ingekapselde massa’s. Granulosaceltumoren zijn klinisch belangrijk om twee redenen: ze kunnen grote hoeveelheden oestrogeen produceren en maligniteit vertonen (in 5-25% van de gevallen). Alle granulosaceltumoren zijn namelijk potentieel kwaadaardig. Het is moeilijk om het biologische gedrag van de tumor aan de hand van histologie te voorspellen. Tumoren die vooral bestaan uit theca cellen zijn echter vrijwel nooit maligne. Verhoging van de levels aan inhibine (afgegeven door de granulosaceltumoren) kunnen worden gebruikt voor identificatie en monitoring van de behandeling.

• Fibromen, thecomen en fibrothecomen: tumoren die ontstaan uit het stroma, bestaan uit fibroblasten (fibromen) of cellen met lipiden erin (thecomen) en komen vrij vaak voor. Veel tumoren bestaan uit een mix van deze twee cellen en worden dan fibrothecomen genoemd. De meeste tumoren zijn fibromen en deze zijn hormonaal niet actief. Ze komen meestal aan het licht door een massa in de pelvis die gepaard kan gaan met pijn en ascites. De genese is niet bekend. De meeste tumoren van deze typen zijn goedaardig.

• Sertoli-Leydigcel tumoren (androblastomen): ook deze tumoren kunnen in een ovarium voorkomen. Ze komen voor bij vrouwen van alle leeftijden (meestal rond de 20-30 jaar) en kunnen aanleiding geven tot vermannelijking. De tumoren zijn unilateraal en kunnen lijken op granulosa-theca cel neoplasmata.

• Andere tumoren: hieronder vallen hilus cel tumoren, niet-hilaire Leydigceltumoren, zwangerschaps luteoma en gonadoblastomen (bestaande uit derivaten vanuit geslachtscellen en het sex-cord stroma).

Metastasen

De meeste metastasen zijn afkomstig van tumoren van mulleriane origine en zijn dus afkomstig uit de uterus, tuba uterina, het contralaterale ovarium en peritoneum van de pelvis. De meest voorkomende andere tumoren die kunnen metastaseren naar het ovarium zijn tumoren van de mammae en tractus gastro-intestinalis (colon, maag, pancreas en galwegen).

Kwaadaardige tumoren van het endometrium

Endometriumkanker is de meest voorkomende invasieve kanker van het vrouwelijke voortplantingssysteem. Endometriumkanker wordt geclassificeerd in type I en type II.

Type I (endometriaal) carcinoma: betreft 80%, waarbij het endometriale hyperplasie vaak geassocieerd is met obesitas, diabetes, hypertensie, infertiliteit en continue oestrogeen activatie. Sequensen van het genoom van type I heeft aangetoond dat de meeste mutaties resulteren in een verhoogde signalering van de PI3K/AKT route. Deze route is oestrogeen-receptor afhankelijk. De mutaties liggen meestal in de TP53 of PTEN tumor suppressor genen en anders een mutatie in het oncogen PIK3CA, een mutatie die KRAS activeert of een loss-of-function mutatie in ARID1A. Defecten in DNA mismatch repair genen wordt gevonden bij 20% van de sporadische tumoren door epigenetische silencing (door promotor hypermethylatie) of bij vrouwen bekend met syndroom van Lynch.

Type II (sereuse) carcinoma: betreft 15%, zijn per definitie een slecht gedifferentieerde (graad 3) tumor en groeien meestal vanuit endometriale atrofie. Mutatie in TP53 is bij 90% van de sereuze endometriale carcinomen aanwezig. Vaak gaat het om een missense mutatie met een accumulatie van een veranderd eiwit of een mutatie in PI3K en PP2A. De precursor, sereus endometriaal intraepitheliale carcinoom, bevat geen stromale invasie. De slechte prognose schijnt een consequentie te zijn van de migratie naar en implantatie in peritoneale structuren.

Endometriaal carcinoma is morfologisch herkenbaar als een polypoïde tumor of een tumor met diffuse infiltraten in de endometriumwand. Verspreiding treedt meestal op via het myometrium, gevolgd door omliggende organen. Disseminatie in de lymfeknopen kan uitgroeien tot metastasen in de longen, lever, botten en andere organen.

Endometriale adenocarcinoom wordt gekenmerkt door glandulaire groeipatronen. Dit kan goed gedifferentieerd, matig gedifferentieerd (50%) zijn. Bij 20% is er ook sprake van loci met plaveiseldifferentiatie.

Pathologische stagering van beiden type I en II is als volgt:

• Stadium I – carcinoom is beperkt tot het de baarmoeder zelf

• Stadium II – carcinoom bereikt de baarmoeder en cervix

• Stadium III – carcinoom verspreidt zich buiten de uturus, maar niet buiten het bekken

• Stadium IV – carcinoom verspreidt zich buiten het bekken of betreft de mucosa van de urineblaas en het rectum

Endometriumkanker heeft een piekincidentie bij vrouwen tussen de 55 en 65 jaar. Er is momenteel geen screeningstest beschikbaar. Klachten bestaan uit irreguliere of postmenopauzale bloedingen, leukorrhoe (witte vloed) en een voelbare vergrootte uturus. Diagnose wordt verkregen met histologie van een biopsie of curettage. De behandeling kan bestaan uit chirurgie, alleen of met radiotherapie. Extra-uterine (lymfatisch of transtubale) metastasering kan worden behandeld met adjuvante radiotherapie of chemotherapie. Ook wordt er geëxperimenteerd met PI3K/AKT signaalroute remmers.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de borst? - Chapter 23

Anatomie van de borst

De mamma (borst) is de klier die zich bij vrouwen beiderzijds bevindt bovenop de m. pectoralis major en minor. De functie van de mamma is het produceren en afgeven van melk na de geboorte van een kind. De borst wordt gevormd door interlobulair stroma met daarin zes tot tien grote ductussystemen, die eindigen in terminale ductuli bij de lobuli (borstkliertjes). Het plaveiselcelepitheel van de huid gaat via de doorgang van de tepel over in dubbellagig kubisch epitheel van de ductus. Dit dubbellaagse epitheel vormt de wand van de grote ductuli en vervolgens ook van de kleinere acini, die een lobuli vormen. De wand van de ductuli en lobuli wordt gevormd door contractiele myo-epitheelcellen, die een functie hebben bij de ejectie als er sprake is van lactatie (melkproductie). Binnen deze laag bevinden zich luminale epitheelcellen, die in de lobuli melk kunnen produceren. De beide celtypen worden gevormd door stamcellen in de terminale ductuli.

De borst bestaat uit twee types borststroma: interlobulair en intralobulair stroma (steunweefsel). Interlobulair stroma, waar de ductuli en lobuli in liggen, bestaat uit fibreus bind- en vetweefsel. Intralobulair stroma omgeeft de acini en lobuli en bestaat uit hormoongevoelige fibroblasten en uit lymfocyten.

Ontwikkeling

Voor de puberteit zijn er weinig lobuli aanwezig, tijdens de puberteit worden dit er meer. Na de puberteit hangen de histologische eigenschappen onder andere af van de menstruele cyclus. Oestrogeen- en progesteronspiegels hebben invloed op de mamma. Na de ovulatie komt er celproliferatie: meer acini per lobulus en een toename van het intralobulaire stroma. Na de menstruatie is er weer afname van acini en is er vermindering van intralobulair stroma.

Alleen bij zwangerschap is er volledige borstmaturatie: er komen meer en grotere lobuli. Hierdoor bestaat de borst uiteindelijk vooral uit lobuli met relatief weinig stroma. Onmiddellijk na de geboorte van een baby gaan de luminale cellen colostrum (eiwitrijke vloeistof) produceren en binnen 10 dagen melk (bevat meer vet en calorieën). Als de lactatie stopt, vindt er apoptose van de epitheelcellen, lobulusregressie en atrofie plaats. Hierdoor vermindert de grote van de borsten. De regressie van de lobuli is echter onvolledig. Ver voor de menopauze begint de afname van lobuli en intralobulair stroma en treden er veranderingen op in het interlobulair stroma (fibreus stroma wordt vervangen door vet). Lobulaire atrofie is vrijwel compleet bij bejaarde vrouwen.

Afwijkingen

Klinische presentatie

De meeste vrouwen presenteren zich met pijn, een palpabele zwelling of tepelvloeien. Pijn kan cyclisch of niet cyclisch zijn en diffuus of lokaal. Diffuse cyclische zwelling heeft met hormoonspiegels te maken en heeft dus geen pathologische onderliggende aandoening. Niet cyclische pijn is meestal lokaal en kan het gevolg zijn van onder andere verwonding, infectie of geruptureerde cysten, maar vaak kan geen specifieke laesie worden aangetoond. Ook 10% van de borstkankers geeft pijn.

Een palpabele massa is voelbaar vanaf een grootte van 2 cm en kan veroorzaakt worden door carcinomen, fibroadenomen en cysten. Onderscheid met de normale hobbeligheid van de mamma is erg belangrijk.

Tepelvloeien is vooral een reden tot ongerustheid als het unilateraal en spontaan is. Er wordt onderscheid gemaakt tussen melkachtige vloeistof en bloederige of sereuze uitvloei. Galacorrhea, de melkachtige uitvloei, is niet geassocieerd met maligniteit en komt onder andere voor bij verhoogde prolactinespiegels, hypothyroïdie en als bijwerking van bepaalde medicijnen waaronder orale anticonceptie. Bloederige of sereuze uitvloei wordt vaak door benigne aandoeningen veroorzaakt, maar kan soms een teken zijn van maligniteit.

Mammografie

Densiteiten op een mammografie wijzen vaak op invasieve carcinomen, fibroadenomen of cystes. Deze aandoeningen hebben een hogere densiteit dan normaal borstweefsel. Hiermee kunnen afwijkingen vanaf 1,1 cm worden gevonden (kleiner dan bij palpatie).

Calcificaties worden afgezet op secretie, necrose of hyaline stroma. Goedaardige verkalkingen worden geassocieerd met apocrine cyste, hyaline fibroadenomen en scerotische adenose. Calcificaties op een mammografie die klein, irregulair, talrijk en in clusters voorkomen, zijn geassocieerd met maligniteiten. Een ductaal carcinoma in situ wordt vaak ook gezien met calcificaties, vaak zijn de kalkafzettingen lineair vertakt.

In 10% van de gevallen wordt een carcinoom gemist op mammografie. De sensitiviteit van een mammografie neemt toe naarmate vrouwen ouder worden, doordat fibreus radiodens weefsel wordt vervangen door vetweefsel. Het verschil is dan beter te zien tussen het carcinoom en omliggend weefsel. Bij jongere patiënten kan vaak niet goed een mammogram worden gemaakt, doordat het klierweefsel nog heel dens is. Daarom wordt hierbij vaker een echo gemaakt.

Na beeldvormend onderzoek wordt verslaglegging gedaan volgens BI-RADS. De eindcatogoriën hiervan zijn:

• Onvolledig onderzoek, er is meer onderzoek noodzakelijk

• Normaal

• Overduidelijk een benigne afwijking

• Waarschijnlijk benigne

• Licht verdacht voor maligne

• Zeer verdacht voor maligne

• Pathologisch bewezen maligniteit.

Na de mammografie of echo is een punctie belangrijk voor de diagnostiek. Bij een hogere score dan BI-RADS 2 is er een indicatie voor een punctie. Er kan een cytologische of histologische punctie gedaan worden.

Bij verdenking op metastasen moet hierna aanvullend onderzoek gedaan worden (thoraxfoto, leverecho, skeletscinigrafie). Bij verdachte resultaten kan dit worden aangevuld met een punctie.

Ontwikkelingsstoornissen

• Overblijfselen van de melkgangen: dit kan zich uiten door de aanwezigheid van meerdere borsten en/of tepels in de melklijn.

• Accessoir borstweefsel rond de oksel: ductuli lopen dan door tot in het subcutane weefsel van de oksel. Dit epitheel kan ook verandering ondergaan samenhangend met lactatie, maar er kan zich ook een carcinoom vormen. Mastectomie (het chirurgisch verwijderen van borstweefsel) van het accessoire borstweefsel verlaagt de kans op borstkanker.

• Congenitale intrekking van de tepel: de tepel hoort tijdens de ontwikkeling naar buiten toe te treden, maar dit gebeurt hierbij niet. Vaak verdwijnt dit spontaan tijdens de zwangerschap. Het is belangrijk dit te onderscheiden van verworven tepelintrekking, wat kan duiden op kanker of inflammatie.

Inflammatieziekten

Inflammatieziekten zijn zeldzaam. Minder dan 1% van de vrouwen die klachten hebben aan de mammae hebben een inflammatieziekte. Ze presenteren zich over het algemeen met een rode, pijnlijke en gezwollen borst.

• Acute mastitis: wordt vooral veroorzaakt door S. Aureus gedurende het geven van borstvoeding in verband met kleine scheurtjes in de tepel. De symptomen zijn een erythemateuze, pijnlijke borst en koorts. Histologisch kun je neutrofielen zien en soms necrotisch borstweefsel. Slechts 1 gangensysteem of sector van de borst is in het proces betrokken. Behandeling om te voorkomen dat de infectie zich door de hele borst verspreidt, geschiedt middels antibiotica en soms is bij abcessen chirurgische drainage noodzakelijk.

• Periductale mastitis: de presentatie is met een pijnlijke erythemateuze massa onder de tepel. Er is geen verband met lactatie, wel met roken. Histologisch is er metaplasie van de plaveiselcellen van de tepelductuli tot gekeratiniseerd plaveiselepitheel. Als dat diep in een ductus gebeurt, kan keratine zich gaan ophopen, de ductus verwijdt dan en kan uiteindelijk ruptureren. Bij een ruptuur ontstaat een inflammatoire respons op het vrijgekomen keratine, dit leidt tot het klinische beeld. Meestal wordt de betrokken ductus chirurgisch verwijderd. Een secundaire bacteriële infectie wordt bestreden met antibiotica.

• Ductus ectasie: voornamelijk vrouwen tussen de 40 en 60 met een slecht begrensde massa rond de tepel, witte tepelsecretie en soms retractie van de huid. Pijn en roodheid zijn bij deze aandoening zeldzaam. De slecht begrensbare massa kan verward worden met borstkanker. Histologisch is er dilatatie van de ductuli, secreet en een chronische granulamateuze inflammatoire reactie te zien.

• Vetnecrose: presentatie met een pijnloze palpabele massa, huidverdikking of huidretractie, een densiteit op de mammografie of calcificaties. Ook hier kan verwarring ontstaan met een maligniteit. Onder de microscoop zie je in de acute fase vetnecrose, hemorrhage en neutrofielen. Dit gaat uiteindelijk met behulp van fibroblasten over in littekenweefsel. Vetnecrose treedt vaak op na een trauma of na chirurgie.

• Lymfocytaire mastopathie: er zijn een of meerdere harde palpabele plekken, eventueel bilateraal. Op de mammografie is er een densiteit. Het afnemen van een biopt is moeilijk door de hardheid. Histologisch is er gecollageniseerd stroma om atrofische ductuli en lobuli te zien. Vaak is de basaalmembraan verdikt en is er een lymfocytair infiltraat om het epitheel heen. De ziekte komt vaak voor bij vrouwen met Diabetes Mellitus type 2 en een auto-immuunziekte van de schildklier. Hierdoor wordt gedacht dat er een auto-immuun oorzaak is voor lymfocytaire mastopathie. Klinisch is het belangrijk dat het wordt onderscheiden van een maligniteit.

• Granulomateuze mastitis is een zeldzamere oorzaak van borstinflammatie en komt voor bij systemische granulomateuze ziekten of wordt veroorzaakt door mycobacteriën en fungi bij immuungecompromitteerden.

Benigne laesies van het epitheel

Vaak worden benigne afwijkingen in de borst per toeval gevonden, minder vaak zijn er daadwerkelijk palpabele afwijkingen. De laesies worden in drie groepen onderverdeeld, afhankelijk van het mogelijk risico dat zij geven op de ontwikkeling van borstkanker.

• Niet-prolifererende (fibrocystische) borstveranderingen. Niet-prolifererende borstveranderingen geven geen verhoogd risico op borstkanker. Klinisch zijn deze afwijkingen van belang, omdat zij palpabele massa’s, mammografische densiteiten of calcificaties kunnen veroorzaken. Er moet hierbij dus onderscheidt worden gemaakt tussen de niet-prolifererende borstveranderingen en een mogelijk mammacarcinoom.

  • Cysten ontstaan uit gedilateerde en ontvouwde lobuli. Deze cystes zien er blauw/bruin uit en bevatten doorschijnende, troebele vloeistof. De cyste wordt omgeven door atrofisch epitheel, soms met kenmerken van metaplasie. Soms zijn er ook verkalkingen in de cyste aanwezig.

  • Fibrosis ontstaat nadat cystes ruptureren. De vloeistof komt dan terecht in het stroma. Daardoor ontstaat inflammatie en fibrose die leidt tot palpabele plekken in de borst.

  • Adenose is een toename van het aantal acini per lobulus. Dit gebeurt fysiologisch tijdens de zwangerschap (lactationele adenose). Bij niet-zwangere vrouwen kan dit lokaal voorkomen. De acini zijn vergroot. Vaak zijn er calcificaties in het lumen aanwezig.

• Prolifererende borstveranderingen zonder atypie. Deze afwijkingen veroorzaken vaak geen palpabele zwellingen, maar worden vaak per toeval ontdekt als densiteit of calcificatie op een mammografie of bij toeval tijdens een biopt (hyperplasie). De afwijkingen kunnen geïsoleerd voorkomen, maar meestal is er meer dan een laesie aanwezig. Prolifererende borstveranderingen zonder atypie worden gekenmerkt door proliferatie van het ductale epitheel en/of stroma, zonder dat de cellen hierbij afwijkend zijn.

  • Epitheelhyperplasie: bij epitheelhyperplasie verandert de basaalmembraan van slechts een dubbele laag van myoepitheel en luminaalepitheel in meer dan twee cellagen. De hyperplasie veroorzaakt gedilateerde ducti met irregulaire lumen.

  • Scleroserende adenose: hierbij zijn er minimaal twee keer zoveel acini aanwezig als in een normale lobulus. De acini in het centrum zijn verdrukt, in de periferie juist verwijd. Vaak is er ook sprake van stomale fibrose waardoor de lobuli verder worden dichtgedrukt. In de lumen van de acini zijn veelal calcificaties aanwezig.

  • Papilomen: fibrovasculaire uitstulpingen, die bestaan uit bindweefsel omgeven door luminale en myoepitheliale cellen. Vaak is er ook epitheliale hyperplasie en apocrine metaplasie aanwezig. Als papilomen ruptureren, kan er een bloederige tepeluitvloei zijn.

  • Complexe scleroserende laesie: een combinatie van scleroserende adenose, papilomen en epitheelhyperplasie. Er ontstaan stervormige laesies (radiale littekens). Deze laesies kunnen lijken op irregulaire invasieve carcinomen.

• Prolifererende borstveranderingen met atypische hyperplasie. Deze lijken het meest op carcinomen, maar missen een aantal criteria. Er kan sprake zijn van:

  • atypische ductus hyperplasie: een op ductaal carcinoma in situ lijkende monomorfe proliferatie van cellen. Vaak zijn er calcificaties aanwezig. De cellen zijn echter niet in staat de gehele ductale ruimte op te vullen.

  • atypische lobulaire hyperplasie: hierbij zijn er dezelfde celproliferaties als bij een luminaal carcinoom in situ aanwezig, maar deze nemen niet meer dan de helft van de ruimte in van de acini.

Bij prolifererende borstveranderingen is er een klein verhoogd risico op borstkanker, er zijn echter geen cytologische en architecturale aanwijzingen voor een carcinoma in situ. Dit verhoogde risico heeft invloed op beide borsten, dus niet alleen op de aangedane borst waarin zich de laesie bevindt.

Mammacarcinoom

Borstkanker behoort tot een van de meest voorkomende kanker.De incidentie van mammatumoren in Nederland was in 2006 12.416 nieuwe patiënten per jaar. Iedere vrouw heeft 11% kans om tijdens haar leven borstkanker te ontwikkelen. De mortaliteit van borstkanker is de laatste jaren afgenomen door verbeterde diagnostiek en behandeling.

De meeste mammacarcinomen komen voor tussen de 50-75 jaar. Deze groep vrouwen wordt een keer in de twee jaar gescreend met behulp van een mammografie (BOB, bevolkingsonderzoek op borstkanker). Hierdoor kan borstkanker in een vroeg stadium worden opgezocht. Tegenwoordig is het ook mogelijk om met moleculair genetisch onderzoek vrouwen met een verhoogd genetisch risico te identificeren. Vrouwen met een genmutatie, die een verhoogde kans op een mammacarcinoom geeft, komen in aanmerking voor een MRI screening. Door de nieuwe behandelingsmogelijkheden van systemische behandeling, radiotherapie, chirurgie en combinaties hiervan, is er een grotere kans op genezing.

Maligne afwijkingen worden gestadiëerd via het TNM-systeem. Door p-TNM worden de bevindingen van de patholoog weergeven. Patiënten die curatief worden behandeld hebben meestal een tumor in de stadia T_is-T₃, N₀-N₁, M₀.

Risicofactoren

• Geslacht: dit is de belangrijkste risicofactor. In 99% van de gevallen gaat het om een vrouw.

• De leeftijd: de incidentie van borstkanker stijgt met leeftijd, met een piek rond de 75-80 jaar. Vervolgens kan er een kleine afname worden gezien.

• De leeftijd bij de menarche: een vroege menarche (

• De menopauze: een late menopauze (>55 jaar) is ook een verhoogd risicofactor.

• De leeftijd bij het eerste kind: het krijgen van het eerste kind op oudere leeftijd (>30) geeft een hoger risico. De hypothese hierachter is dat een zwangerschap resulteert in een terminale differentiatie van de melkproducerende luminale cellen. Hierdoor wordt de potentiele pool van tumorcel precursors verkleind.

• Een positieve familieanamnese: eerstegraads familieleden met borstkanker geven ook meer risico op borstkanker. Dit risico wordt nog meer verhoogd als het familielid op jonge leeftijd een mammacarcinoom had.

• Voorgeschiedenis: een eerdere atypische hyperplasie geeft een kleine risicoverhoging.

• Ras: in Amerika komt het meeste borstkanker voor onder blanke vrouwen. Daarentegen is er bij Afro-Amerikaanse vrouwen en Hispanics een hogere mortaliteitsgraad. Dit heeft met biologische factoren, zoals bepaalde mutaties te maken, maar ook met sociale factoren als toegang tot zorg.

• Blootstelling aan oestrogenen: dit verhoogt ook het risico op borstkanker. Het gaat dan om hormoontherapie bij postmenopauzale vrouwen en niet om orale anticonceptiva. Deze laatste geven overigens wel een verlaagd risico op endometrium- en ovariumcarcinomen.

• Denser borstweefsel, blootstelling aan carcinogene straling, een carcinoom in de contralaterale borst of een endometriumcarcinoom verhogen ook het risico. Dit is vooral het geval wanneer er mutaties bestaan in genen zoals BRCA 1 en BRCA 2.

• Geografische factoren spelen ook een rol: vrouwen in Europa en de VS hebben vier tot zeven keer meer kans op het ontwikkelen van borstkanker dan vrouwen in andere landen. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de leeftijd waarop ze kinderen krijgen, het geven van borstvoeding, dieet, overgewicht, lichamelijke beweging en omgevingsfactoren. Wat betreft dieet zijn er nog geen duidelijke correlaties gevonden. Er zijn aanwijzingen dat lichaamsbeweging een kleine beschermende factor is. Borstvoeding is een andere beschermende factor: hoe langer men dit geeft, des te meer reductie van het risico.

• Omgevingsfactoren: er is een verdenking dat organische chloorpesticiden een oestrogeenachtig effect op mensen hebben en er wordt onderzoek gedaan naar het verband met borstkanker.

• Leefstijl: er is geen duidelijke relatie tussen borstkanker en roken. Wel is obesitas van invloed op het risico: bij obese vrouwen jonger dan 40 jaar bestaat er een verminderd risico, als gevolg van meerdere anovulaire cycli en een verlaagde progesteronspiegel. Bij oudere postmenopauzale vrouwen geeft overgewicht echter een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker. Dit komt door de productie van oestrogenen door vetweefsel.

De etiologie en pathogenese van borstkanker

De grootste risico’s voor het ontwikkelen van een mammacarcinoom zijn genetisch en hormonaal. Bij een hormonale oorzaak wordt er gesproken van sporadische borstkanker.

Erfelijkheid

In twaalf procent van de gevallen van borstkanker gaat het om een erfelijke variant. Aan erfelijke borstkanker moet gedacht worden als het optreedt voor de menopauze, als het individu een ander soort carcinoom in de voorgeschiedenis heeft of als er een positieve familieanamnese is. Er is sprake van een positieve familieanamnese als:

• Één eerste of tweede graads familielid met een mammacarcinoom voor het 50^ste levensjaar.

• Twee of meer eerstegraads verwanten met een mammacarcinoom (ongeacht de leeftijd)

• Drie of meer tweedegraads/eerstegraads verwanten met een mammacarcinoom (ongeacht de leeftijd)

In een kwart van de gevallen is er een verhoogd risico op borstkanker door één mutatie. Het gaat dan om een mutatie in een zogenaamd tumorsuppressorgen: een gen betrokken bij reparatie van DNA, bij de controle van de celcyclus en de regulatie van de apoptose. Meest voorkomend zijn mutaties in BRCA1 of BRCA2. Van de draagsters krijgt 30 tot 90%, afhankelijk van de specifieke mutatie, ooit borstkanker. Ook de kans op ovarium- en verschillende soorten epitheelkanker zijn verhoogd. BRCA1 en BRCA2 zijn grote genen en er zijn honderden mutaties mogelijk, waarvan maximaal 0,2 procent borstkanker veroorzaakt. Dit maakt screenen in de algemene populatie lastig. Er wordt wel gescreend wanneer er sprake is van een positieve familieanamnese. Er is dan de mogelijkheid om de mammae extra in de gaten te houden en om preventief mastectomie en/of oophorecteomie (chirurgisch verwijderen van de ovaria) te verrichten.

BRCA1 tumoren zijn vaak slecht gedifferentieerd en hebben medullaire kenmerken. Ze zorgen niet voor expressie van hormoonreceptoren, er is geen overexpressie van HER2/neu en ze worden daarom ook wel trippelnegatief genoemd. BRCA2 tumoren zijn ook vaak slecht gedifferentieerd, maar zijn wel vaak oestrogeenreceptor positief, in tegenstelling tot BRCA1-tumoren. Andere mutaties zijn in P53 bij het Li-Fraumenisyndroom, CHEK2 bij de Li-Fraumeni variant, PTEN, LKBI/SKT11 en ATM.

Sporadisch

De belangrijkste risicofactoren bij deze vormen van borstkanker zijn gerelateerd aan de blootstelling aan hormonen. Sporadische borstkanker komt voornamelijk voor bij vrouwen na de menopauze. Leeftijd, leeftijd bij de menarche, leeftijd bij menopauze, reproductieve geschiedenis van de vrouw, het geven van borstvoeding en het toedienen van exogeen oestrogeen kunnen aanleiding geven tot een te grote blootstelling aan hormonen, waardoor een mammacarcinoom kan ontstaan. Er zijn een aantal vermoedelijke pathways. Zo leiden hormonen tot proliferatie van cellen en hoe meer proliferatie, des te groter is de kans op DNA schade. Als er eenmaal (pre)maligne cellen aanwezig zijn, kunnen hormonen deze cellen stimuleren in hun groei. Ook worden omliggende stromacellen en epitheel gestimuleerd, die de (pre)maligne cellen kunnen ondersteunen.

Classificatie bij mammacarcinomen

In 95% van de gevallen gaat het om adenocarcinomen. Binnen de adenocarcinomen dien je onderscheid te maken tussen carcinoma in situ en het invasieve carcinoom. Bij een carcinoma in situ bevindt de neoplastische proliferatie zich alleen in de ductuli en lobuli en niet door de basaalmembraan treedt. Het invasieve carcinoom treedt wel door de basaalmembraan en komt daardoor in de stroma terecht. Deze carcinomen hebben de mogelijkheid om te metastaseren. Daarnaast is er nog het onderscheid tussen een lobulair carcinoom, een speciaal type carcinoom, en het ductale carcinoom dat de andere soorten omvat. Het gaat hierbij dus niet om de plaats waar zij zich bevinden, maar om de kenmerken van de cellen.

Ductaal carcinoma in Situ (DCIS)

Een DCIS is nog niet een maligne afwijking, maar heeft een grote kans om invasief te worden. Sinds men is begonnen met preventief screenen op borstkanker met mammografie is de diagnose DCIS gestegen van 5% naar 15 tot 30% van alle carcinomen. Meestal wordt DCIS op een mammografie herkend door calcificatie en minder vaak als densiteit veroorzaakt door fibrose om de DCIS. Zelden is de presentatie met tepeluitvloei of wordt het toevallig ontdekt bij een biopt. DCIS kenmerkt zich door een clonale celpopulatie die beperkt blijft tot de lobuli en ductuli. Myoepitheelcellen zijn niet betrokken of afgenomen in aantal. Een hele sector van een borst kan zijn aangedaan door DCIS, omdat het zich via de ductuli en lobuli kan verspreiden. Het kan bij DCIS gaan om een comedocarcinoom, bestaande uit pleomorfe cellen of om het noncomedocarcinoom, bestaande uit monomorfe cellen. Bij DCIS wordt ook wel de ziekte van Paget gezien. Hierbij breidt het DCIS zich uit naar de melkductuli van de tepel zonder de basaalmembraan door te gaan. De maligne cellen zorgen er echter voor dat het plaveiselcelepitheel van de ductuli kapotgaat, waardoor extracellulaire vloeistof kan uittreden en kan zorgen voor een rode uitbarsting met korstvorming. De diagnose van de ziekte van Paget kan alleen worden gesteld door middel van radiologisch onderzoek en een punctie. De behandeling van DCIS is mastectomie en bestraling. In 95% van de gevallen is dit curatief. Bij grotere tumoren wordt een schildwachtklierprocedure aangeraden, omdat een invasieve haard kan worden gemist.

Lobulair carcinoma in Situ (LCIS)

Een LCIS is vrij zeldzaam en wordt meestal bij toeval ontdekt. Meestal komt het voor bij jonge vrouwen. LCIS is zelf geen maligne afwijking, maar kan zich ontwikkelen tot een lobulair invasief carcinoom. Het is vaak multicentrisch en bilateraal. Bij LCIS zijn er geen calcificaties of densiteiten op de mammografie zichtbaar door reacties van de stroma en de diagnose wordt dus alleen gesteld na een biopt. In tegenstelling tot DCIS is er bij LCIS verlies van expressie van E-cadherine, een eiwit dat zorgt voor de cohesie van normale epitheelcellen in de mammae. Onder de microscoop zien de cellen er daarom rond uit en zitten ze los van elkaar. De cellen bij een LCIS en bij een invasief lobulair carcinoom zijn identiek qua uiterlijk en hebben dezelfde genetische afwijkingen, zoals het verlies van E-cadherine. Bij LCIS komen vrijwel altijd oestrogeen- en progesteronreceptoren tot expressie. Er is geen overexpressie van HER2/neu. De behandelingsopties bestaan uit bilaterale profylactische mastectomie, tamoxifen of zoals meestal wordt gedaan follow-up en screening.

Invasief carcinoom

Bij invasieve carcinomen is er vaak een palpabele massa en als zo’n massa er is, vindt men in 50% van de gevallen lymfemetastasen. Grote carcinomen kunnen aan de borstkaswand vastzitten. Als de tumor zich bij de tepel bevindt, kan er retractie optreden. Er kan lymfoedeem en huidverdikking optreden en er kan soms een peau d’orange zijn. Op een mammografie is er een densiteit zichtbaar. Hiermee kun je een carcinoom vaststellen die gemiddeld half zo groot is als een voelbare tumor. Er zijn ook inflammatoire carcinomen. Hierbij is de borst gezwollen en erythemateus. Er is dan in de borst sprake van invasie en obstructie van de lymfevaten. Het onderliggende carcinoom wordt bij dit beeld soms door zijn diffusiteit (en daarmee gepaarde gaande afwezigheid van een palpabele massa) niet ontdekt.

Invasief ductaal carcinoom/No special type (NST)

De meeste invasieve carcinomen zijn van dit type (70-80%). De tumoren zijn hard en hebben een irregulaire rand. De histologische kenmerken zijn zeer divers en variëren van goed ontwikkeld met tubulusformatie, kleine ronde kernen en rare mitosevormen tot nauwelijks ontwikkelt. De behandeling is afhankelijk van de specifieke soort van NST: luminaal A (meest voorkomend, ER positief en HER2/neu negatief), luminaal B (hogere graad en/of sterker proliferatief, worden soms aangeduid als triple positief), normal breast like (meestal goed gedifferentieerde ER positieve en HER2/neu negatieve carcinomen), basal-like (triple negatieve tumoren) en de HER2 positieve carcinomen (ER negatief). Bij de soorten die HER2/neu overexpressie vertonen, wordt behandeld met Herceptin en chemotherapie.

Invasief lobulair carcinoom

Bij het invasieve lobulaire carcinoom is er vaak een palpabele massa met een onregelmatige rand aanwezig. Op een mammografie kan het ontdekt worden door een densiteit. Histologisch zijn er rijen van invasieve tumorcellen en is er geen tubulusvorming. Lobulaire invasieve carcinomen hebben een ander patroon van metastase dan andere vormen van mammacarcinomen, ze metastaseren naar het gastro-intestinale systeem, naar het (retro)peritoneum, naar de meningen, de ovaria en de uterus. Ze komen vaker bilateraal voor.

Andere vormen van mammacarcinomen zijn het medullaire carcinoom (veelal bij vrouwen eind 60 jaar, goed omgrensd en vaak geassocieerd met BRCA1 mutaties), het mucineuze carcinoom (vooral bij oudere vrouwen, langzaam groeiend), het tubulaire carcinoom (veelal bij vrouwen eind 40 jaar met kleine onregelmatige densiteit die goed gedifferentieerd zijn, welke gepaard gaan met een goede prognose), het invasieve papillair carcinoom (vaak lymfekliermetastasen en een slechtere prognose) en het metaplastische carcinoom (triple negatief en erg zeldzaam).

Prognostische factoren

De prognose hangt vooral af van de pathologische achtergrond van de primaire tumor en de status van de lymfeklieren. Dit is belangrijk voor de keuze van behandeling en informatieoverdracht naar de patiënten. De grote prognostische factoren zijn:

• Invasief carcinoom vs. carcinoma in situ: aangezien het carcinoom in situ niet kan metastaseren is dit prognostisch veel beter. Als er sprake is van mortaliteit, dan komt dit doordat er toch sprake was van een invasieve ontwikkeling in gebieden die ten tijde van de diagnose niet zijn ontdekt.

• ‘Verre’ metastase: wanneer er metastasering naar andere plekken van het lichaam dan binnen de borst of naar de nabijgelegen lymfeknopen is opgetreden, dan is genezing onwaarschijnlijk.

• Lymfeknoopmetastase: als er geen verre metastases zijn, dan is axillaire metastasering de belangrijkste prognostische factor. Als er geen lymfeklierbetrokkenheid is dan is de 10-jaars overleving 70-80%. Bij drie lymfeklieren met metastase nog 30-40% en bij tien lymfeknopen is die gedaald tot 10-15%.

• Tumorgrootte: hoe groter de primaire tumor, hoe slechter de prognose. Bij een tumor van minder dan 1 cm is de 10-jaars overleving 90%, bij meer dan 2 cm is deze 77%. Dit is de tweede belangrijke prognostische factor.

• Lokale ontwikkeling: behandeling van een tumor is moeilijk als deze ingegroeid is in de huid of het skelet.

• Inflammatoir carcinoom: als er betrokkenheid is van dermale lymfevaten, dan is de prognose slecht. Er is dan sprake van zwelling van de borst en verdikking van de huid als gevolg van de betrokkenheid van de lymfeknopen. De 3-jaars overleving is slechts 3-10%.

Kleine voorspellende factoren:

• Histologisch subtype: speciale types hebben een betere overlevingskans dan NST.

• Histologische gradatie: goed, matig of slecht gedifferentieerd. Hoe minder gedifferentieerd, des te slechter is de prognose.

• Oestrogeen- en progesteronreceptor-positiviteit: dit geeft een betere uitkomst en is een belangrijke voorspellende factor in het al dan niet reageren op hormoontherapie.

• Her2/neu: overexpressie hiervan geeft op zich een slechtere overleving, maar dit betekent echter wel dat er beter behandeld kan worden met bijvoorbeeld Herceptin.

• Lymfovasculaire invasie: dit heeft een sterke correlatie met lymfekliermetastases en is daarom een negatieve factor.

• Proliferatiesnelheid: de prognose is slechter bij een hogere mitose-activiteit. Deze cellen zijn echter wel gevoeliger voor chemotherapie.

• DNA inhoud: bij een abnormale hoeveelheid DNA is de prognose slechter.

• Reactie op chemotherapie voor chirurgie (neo-adjuvante therapie): slechte reactie hierop geeft tevens een slechtere prognose.

• Het specifieke genexpressieprofiel. Dit kan de kans op overleving en ziektevrije periode helpen inschatten. Het kan patiënten identificeren, die de meeste kans hebben op een bepaald type succesvolle chemotherapie.

Stromatumoren

Er wordt onderscheid gemaakt tussen intralobulair stroma en interlobulair stroma. Intralobulaire stromatumoren kunnen groeifactoren afgeven voor epitheel, waardoor deze tumoren een niet-neoplastische epitheelcomponent kunnen hebben. Uit interlobulair stroma kunnen dezelfde soort tumoren worden gevormd als uit steunweefsel elders in het lichaam.

• Intralobulair

  1. Het fibroadenoom is de vaakst voorkomende goedaardige tumor bij vrouwen. Het gaat vaak om een vrouw tussen de 20 en 30 jaar met bilateraal meerdere palpabele massa’s. Bij oudere vrouwen wordt het fibroadenoom eerder gevonden als densiteit op een mammogram. Het fibroadenoomepitheel is hormoongevoelig (cyclus, zwangerschap). Fibroadenomen zijn witte, ronde, goed afgegrensde tumoren, die duidelijk anders zijn dan het omliggende gele vet. Onder de microscoop is er een scherp begrensde proliferatie van intralobulair stroma zichtbaar, dat het bijbehorende epitheel wegduwt.

  2. De Phyllodestumor ontstaat ook uit intralobulair stroma. De patiënte is vaak 50 tot 60 jaar en heeft een palpabele massa. Sommige worden echter middels een mammagram gevonden. Morfologisch kan het onderscheid worden gemaakt met een fibroadenoom op basis van cellulariteit, mitoseaantal, nucleair polymorfisme, stromale overgroei en infiltrerende randen. Phyllodestumoren moeten ruim weggesneden worden of er moet mastectomie plaatsvinden, om op die manier lokale recidieven te voorkomen. De meeste tumoren zijn lowgrade en er is geen sprake van uitzaaiingen. Dissectie van de lymfeklieren van de oksel is dan ook niet nodig. Bij de hooggraadse tumoren (zelden) kan hematogene metastase van de maligne stromacomponent, en niet van de epitheelcomponent, plaatsvinden.

• Interlobulair

Interlobulaire stromatumoren hebben, in tegenstelling tot intralobulaire stromatumoren, geen epitheelcomponent. Mogelijke benigne tumoren zijn pseudo-angimateus stroma hyperplasie, fibreuze tumoren, myofibroblastomen, lipomen en hamartomen. Maligne tumoren omvatten de volgende tumoren: het angiosarcoom, rhabdomyosarcoom, liposarcoom, chondrosarcoom, leiomyosarcoom en osteosarcoom. Hierbij zijn er vaak hematogene metastasen naar de longen, maar metastasen naar de lymfeklieren zijn zeldzaam.

Andere maligne tumoren van de borst

Uiteraard kunnen ook tumoren van bijvoorbeeld huid of zweetkliertjes in de borst ontstaan. Ook lymfomen kunnen voorkomen. Metastase naar de borst is zeldzaam en komt meestal vanuit de andere borst. Andere niet-borstmetastasen zijn afkomstig van een melanoom of longcarcinoom.

De borst bij de man

De normale mannelijke borst bestaat uit de tepel en het rudimentaire buizensysteem. Er is geen formatie van de lobuli. Er kunnen zich twee processen voordoen:

• Gynaecomastie: dit is de uni- of bilaterale vergroting van het borstweefsel bij een man. Er is microscopisch dens collageenrijk bindweefsel en micropapillaire epitheelhyperplasie zichtbaar. Het kan het resultaat zijn van een onbalans tussen oestrogeen en progesteron. Net als de vrouwelijke borst is ook de mannelijke borst gevoelig voor hormonen. Wanneer er een disbalans bestaat tussen androgenen en oestrogenen, kan dit leiden tot stimulatie van het borstweefsel. In de pubertijd kan dit fysiologisch zijn. Maar in andere situaties kan dit ook pathologisch zijn. Gynaecomastie wordt gezien bij levercirrose (de lever metaboliseert oestrogeen), als de androgene functie van de testis faalt en bij het syndroom van Klinefelter (XXYkaryotype). Bepaalde medicijnen, drugs, alcohol en anabole steroïden kunnen ook de oorzaak zijn.

• Mammacarcinoom: 1 op de 100 patiënten is man.

Risicofactoren zijn hetzelfde als bij vrouwen en ook de pathologie is opvallend gelijk. Gynaecomastie geeft geen hoger risico op een mammacarcinoom. Een verschil met vrouwen is dat papillaire carcinomen vaker voorkomen bij mannen, terwijl ze minder vaak een lobulair carcinoom hebben. De carcinomen zijn daarnaast bij mannen vaker ER-positief. Borstepitheel zit bij mannen alleen rond de tepel, dus daar bevindt zich een palpabele massa meestal. Doordat de borstkaswand dicht bij de tumor zit, kan invasie snel plaatsvinden. Ook ligt de tumor dicht op de huid waardoor ulceratie veel eerder optreedt dan bij vrouwen. De metastasepatronen, de behandeling en prognose zijn gelijk aan die bij vrouwen.

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de huid? - Chapter 25

Inleiding

De huid is een complex orgaan en tevens het grootste orgaan van ons lichaam. Net als andere complexe organen is ook de huid opgebouwd uit meerdere celtypen en structuren die coöperatief functioneren:

• Keratinocyten: productie van het beschermende eiwit keratine en cytokines.

• Melanocyten in de epidermis produceren melanine. Dit beschermt de cellen tegen potentiele schade door UV-straling.

• Dendritische cellen, de Langerhanscellen in de epidermis. Dit zijn cellen die een interactie hebben met het immuunsysteem door te migreren naar regionale lymfeknopen. Dergelijke cellen komen ook in de dermis voor.

• Lymfocyten

• Neurale uitlopers. Deze waarschuwen de cellen voor potentieel gevaarlijke factoren vanuit de omgeving en hebben tevens een rol in de regulatie van de immuuncellen.

• Zweetklieren voor het reguleren van de lichaamstemperatuur.

Huidaandoeningen komen veelvuldig voor. Factoren die zorgen voor een onbalans in de homeostase kunnen resulteren in haarverlies, blaren, uitslag, ontregeling van het immuunsysteem en levensgevaarlijke kankers. Voorbeelden van dergelijke factoren zijn systemische aandoeningen zoals diabetes mellitus, zonlicht en medicatie.

Classificatie

Longtumoren kunnen worden ingedeeld op histologische kenmerken volgens de WHO-classificatie. Vaak zijn longtumoren histologisch heterogeen (type en differentiatie varieert in een tumor), wat het classificeren moeilijk maakt. Daarom kan een definitieve classificatie van de tumor ook pas plaats vinden op het chirurgisch resectiepreparaat. De regel is dat er tenminste 10% van een tweede tumorcelcomponent aanwezig moet zijn, om in de classificatie te worden meegenomen. Daarnaast moet de tumor voor ten minste 10% uit een spoelcel- en/of reuscelcarcinoom bestaan om als een pleiomorf carcinoom geclassificeerd te worden.

Benigne tumoren:

1. Papilloom: opgebouwd uit plaveiselcellen en/of glandulaire cellen.

2. Adenoom: alveolair, papillair of speekselkliertype

3. Mesenchymale tumoren: in de long zijn de meest voorkomende het fibroom, lipoom, leiomyoom, hemangioom, neurofibroom en schwannoom. De meest voorkomende mesenchymale tumor is het hamartoom. Deze tumor bestaat vooral uit kraakbeen, maar ook andere structuren zoals bot en vet kunnen worden gevonden. Het komt zowel multipel als enkelvoudig en zowel centraal als perifeer voor.

Diagnose en stadiëring

Het vaststellen van de juiste diagnose is belangrijk voor de therapie. De eerste stap is het verkrijgen van een cytologische of histologische diagnose. Na het bepalen van de diagnose is het belangrijk om het stadium van de tumor te bepalen. Het niet-kleincellig longcarcinoom wordt gestadieerd volgens het TNM-systeem, hierbij wordt gelet op de intra- en extra thoracale uitbreiding van de longtumor, uitbreiding naar de lymfeklieren en de grootte van de tumor. Voor het kleincellig longcarcinoom geldt een andere indeling, gebaseerd op het feit of men alle bekende tumorlocaties in een bestralingsveld kan opnemen. Zelden is de tumor zo beperkt dat de TNM-classificatie kan worden gebruikt.

Vaak is het bronchuscarcinoom in de beginfase asymptomatisch. Slechts 31% van de patiënten presenteert zich bij ontdekking met een stadium waarbij operatie nog mogelijk is. Meestal is het bronchuscarcinoom echter al in een verder stadium, waardoor patiënten zich presenteren met klachten.

Verder kunnen er ook klachten ontstaan door metastasen (slechte eetlust, botpijn, vergrote supraclaviculaire- of halsklieren, v. cava superior syndroom, hepatomegalie en lokale of centrale neurologische verschijnselen) of door systemische manifestaties (paraneoplastische syndromen). Symptomen die kenmerkend zijn voor locoregionale uitbreiding en metastase op afstand van het longcarcinoom zijn het syndroom van Horner, het vena-cava-superiorsyndroom, heesheid, atelectase en trommelstokvingers.

Bij het lichamelijk onderzoek moet worden gelet op asymmetrie (atelectase), demping (pleuravocht of hoogstand diafragma door uitval n. phrenicus), ademgeruis en/of weezing (bronchusobstructie), ritmestoornissen en/of pulsus paradoxsus (tumoruitbreiding naar peri- of myocard).

Sputumonderzoek

Wanneer het sputum van goede kwaliteit is (aanwezigheid van alveolaire macrofagen) kan cytologisch onderzoek van waarde zijn bij patiënten met een bronchuscarcinoom. Om de sensitiviteit van het onderzoek te verhogen, wordt het onderzoek herhaald gedurende drie opeenvolgende dagen. Vooral grote centrale tumoren geven een positieve sputumcytologie (vaker dan perifere tumoren). Het wordt vooral gebruikt bij patiënten die geen invasieve diagnostiek kunnen ondergaan.

Röntgendiagnostiek

Het vermoeden op een bronchuscarcinoom kan bevestigd worden door een thoraxfoto te maken. Deze moet zowel in voor-achterwaartse richting als in dwarse richting worden gemaakt. Zelden is er sprake van een fout-negatieve foto. Vaak bevindt de tumor zich in een van de bovenkwabben van de longen (voornamelijk rechts). Een thoraxfoto geeft weinig informatie over eventuele uitbreiding in het mediastinum (bijvoorbeeld lymfekliermetastasen). Verschijnselen die kunnen worden vastgesteld zijn: pleuravocht, directe thoraxwand invasie, destructie van de ribben, hoogstand hemidiafragma en verbreed mediastinum.

CT-scan

CT-scan met contrast van thorax en bovenbuik (inclusief lever en bijnieren) is standaard voor de stadiëring bij longkanker. Het kan helpen bij vaststellen van de diameter van de primaire tumor, mediastinale invasie, ingroei in de thoraxwand of wervellichaam.

MRI

Indicaties voor het maken van een MRI zijn: sulcus superior tumoren (voor het beoordelen van de uitbreiding van de tumor in de plexus brachialis en de grote bloedvaten), invasie in het mediastinum en röntgencontrastallergie (MRI kan de CT-scan vervangen). Over het algemeen toont MRI beter de ingroei in weke delen.

PET (positronemissietomografie)

Met PET kan het metabolisme van de tumor weergegeven worden, doordat tumorweefsel meer 18-F-fluorodeoxyglucose (FDG) opneemt. Het is minder geschikt om de anatomie te beoordelen. Wel is er een duidelijke meerwaarde van FDG-PET bij de mediastinale stadiëring van het bronchuscarcinoom. Ook kunnen metastasen goed worden beoordeeld. In bepaalde weefsel zoals de hersenen is de FDG activiteit echter altijd hoog.

Bronchoscopie

Centrale tumoren kunnen door middel van bronchoscopie zichtbaar gemaakt worden, waardoor tegelijkertijd ook een biopsie mogelijk is. Omdat er een beperkte reikwijdte is, kunnen perifere tumoren niet goed in beeld gebracht worden. Bij de bronchoscopie kan door middel van een transbronchiale punctie materiaal uit hilaire of mediastinale lymfeklieren worden gehaald voor cytologisch onderzoek, hiermee kan onderzoek worden gedaan naar eventuele lymfekliermetastasen. Bronchoscopie wordt ook gebruikt voor het vaststellen van endobronchiale uitbreiding van de tumor. Hiermee kan de radicaliteit van resectie worden ingeschat.

Transthoracale punctie

Als er geen histologische of cytologische diagnose van een perifere tumor verkregen kan worden, wordt er transthoracale punctie gebruikt. Ook moet er gelden dat de uitslag invloed heeft op het beleid. De sensitiviteit is hoog, maar de hoeveelheid fout-negatieve uitslagen is 25%. Een complicatie is een pneumothorax.

Een CT is beperkt in het vaststellen van mediastinale lymfekliermetastasen. Een lymfeklier met een kleinste dwarse diameter groter dan 1 cm is verdacht voor metastasen. Bij verdenking op lymfekliermetastasen moet aanvullend onderzoek worden verricht. Een PET is waardevoller bij de mediastinale stadiëring van longcarcinomen (alleen indien er sprake is van FDG opname door de primaire tumor). Naast een CT en een PET kan er voor de stadiëring van het mediastinum gebruik gemaakt worden van oesofagusechografie (EUS FNA), endobronchiale echografie (EBUS FNA) en mediastinoscopie.

Bij curatieve therapie is het van belang met beeldvormende diagnostiek te zoeken naar metastasen op afstand. Hiervoor kunnen gebruikt worden:

• Laboratoriumonderzoek (verhoogd alkalische fosfatase en calcium bij uitgebreide botmetastasen).

• CT-thorax/abdomen (beoordeling van de long, bijnier en lever)

• CT/MRI hersenen (hersenmetastasen)

• FDG-PET (van waarde bij beoordeling lever-, nier- en botmetastasen)

• Botscan (botmetastasen)

• Pleurapunctie (oorzaak achterhalen van pleuravocht)

• VATS, video-assisted thoracoscopic surgery (beoordelen van pleuraholte, mediastinum en long).

Therapie van het niet-kleincellig longcarcinoom

• Chirurgie: Volledige resectie van het bronchuscarcinoom. Indicaties zijn stadium I, II en IIIA-tumoren. Bij lokaal invasieve tumoren heeft combinatiebehandeling de voorkeur. Er wordt ook een systemische hilaire en mediastinale lymfeklierdissectie preoperatief uitgevoerd. Soms moeten ook delen van de thoraxwand of pericard worden verwijderd, zodat de tumor radicaal wordt weggehaald. Vaak is de tumor echter te groot of te uitgebreid, slechts in 20% van de gevallen kan geopereerd worden. Gemiddeld is er na de operatie een 5-jaars overleving van 50%. Een incomplete resectie van de longtumor geeft geen overlevingsvoordeel, maar verslechtert wel de kwaliteit van leven. Voordat chirurgie wordt uitgevoerd, moet er ook worden gekeken naar de conditie en het functioneren van de patiënt. Complicaties die voorkomen na de operatie zijn: atelectase, pneumonie, respiratoire insufficiëntie, myocardinfarct, bronchopleurale fistels, bloedingen, enz.

• Adjuvante chemotherapie na radicale resectie bij patiënten met stadium II-III-NSCLC. Naast een andere therapie (resectie of radiotherapie) moet adjuvante chemotherapie aanbevolen bij hoog-risico patiënten (slecht gedifferentieerde tumor, vasculaire invasie, positieve snijranden). De voorkeur gaat uit naar drie tot vier kuren cisplatine.

• Radiotherapie: curatieve radiotherapie kan ingezet worden in plaats van chirurgie bij stadium I of II-tumoren die om medische redenen niet operabel zijn. Dit is vooral afhankelijk van de co-morbiditeit en conditie van de patiënt. De voorkeur gaat uit naar SBRT (stereotactic body radiotherapy). SBRT is een bestralingstherapie die met 4D technieken in enkele grote bestralingsfracties een zeer hoge dosis kan geven. Hierbij wordt alleen het gebied van de primaire tumor in het bestralingsgebied opgenomen.
  De functie van postoperatieve radiotherapie bij longkanker is niet goed bekend. Het lijkt de overleving niet te verbeteren, maar wel een gunstig effect te hebben op de recidiefkans. Preoperatief kan er radiotherapie (in combinatie met chemo) worden gegeven, zodat uiteindelijk een betere resectie kan worden uitgevoerd.

• Gecombineerde therapie: Het grootste deel van stadium III tumoren is niet operatief te behandelen. Gecombineerde therapie (gelijktijdig chemotherapie en radiotherapie) leidt bij III-NSCLC tot een betere overleving dan de sequentiële toediening van chemotherapie en radiotherapie.

• Chemotherapie: Neo-adjuvante chemotherapie kan het tumorvolume laten afnemen, waardoor de mogelijkheid voor radicale resectie toeneemt. Daarnaast worden mogelijke micrometastasen ook aangepakt. Chemotherapie zorgt voor een lange overleving en betere kwaliteit van leven. Vaak wordt een combinatie van een aantal chemo-middelen toegepast als standaard therapie. Wanneer patiënten een slechte algemene conditie hebben, wordt getwijfeld aan de voordelen van chemotherapie.

• Target therapie:
  Door studies die zich richten op moleculaire verschillen tussen kankercellen en normale cellen, zijn anti-tumorgeneesmiddelen ontwikkeld. Deze geneesmiddelen grijpen aan op specifieke kenmerken van de kankercel, bijvoorbeeld: EGFR, groeifactorreceptor-remmers (erlotinib) en angiogeneseremmers (bevacizumab). Deze geneesmiddelen kunnen toegepast worden bij niet-kleincellige longcarcinomen.

• Endobronchiale therapie:

• Palliatieve therapie: radiotherapie kan toegepast worden als palliatieve zorg. Dit wordt toegepast bij stadium IIIb en IV. Hiermee worden klachten van metastasen bestreden. Om symptomen van tumoren in de centrale luchtwegen te verminderen wordt tegenwoordig endobronchiale brachytherapie toegepast. De meest voorkomende klachten bij longcarcinoom die moeten worden bestreden zijn: cachexie, hoest, dyspneu en pijn. Klachten die goed behandeld kunnen worden met radiotherapie zijn: hemoptoë, hoest, dyspneu, pijn door tumordoorgroei, botmetastasen, slikklachten, v. cava superior syndroom, recidiverende luchtweginfecties en symptomen van hersenmetastasen. Ook endoscopische behandeling kan bij luchtwegvernauwingen zinvol zijn.

Therapie van het kleincellig carcinoom

Bij het ontdekken van een kleincellig longcarcinoom is er vaak al sprake van metastasering. De tumor kan dan niet meer verwijderd worden door chirurgie. Zonder behandeling is er een overleving van 6 weken tot 3 maanden. Chemotherapie is de hoeksteen van de behandeling (vaak cisplantine met etoposide).

Wanneer de ziekte nog beperkt is, kan chemotherapie zorgen voor grote afname van het tumorvolume. Soms is hierdoor een langer ziektevrij leven te bereiken of wordt de tumor zelfs helemaal vernietigd. Vaak ontstaat echter al snel een tumorrecidief. Om dit te voorkomen, wordt er ook lokale radiotherapie toegevoegd. Wanneer een patiënt geen metastasen heeft is chemotherapie in combinatie met bestraling de aangewezen behandeling. Ook bij patiënten met aantoonbare hematogene metastasen is chemotherapie de standaardbehandeling, radiotherapie lijkt de prognose niet te verbeteren.

Wanneer het om een zeer kleine tumor en een beperkt ziektetraject gaat, kan ook voor chirurgie worden gekozen. Daarna is postoperatieve chemotherapie noodzakelijk.

Bij het kleincellig longcarcinoom komen vaak hersenmetastasen voor. Om deze reden is profylactische hersenbestraling de standaardbehandeling voor patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Dit geldt zowel voor patiënten met beperkte ziekte als uitgebreide ziekte.

Metastatische longtumoren

Longmetastase kan als volgt plaatsvinden: diffuus door het longparenchym van beide longen, als solitaire longmetastasen en als solitaire bronchusmetastasen. De prognose hangt af van het wel of niet optreden van metastasen. Hoe metastasering precies plaatsvindt, is nog steeds onbekend, maar er zijn in ieder geval twee fasen: eerst een lokaal invasief proces en daarna groei in bloedvaten en/of lymfevaten. Vooral deze tweede fase is van belang voor het manifest worden van metastasen. In eerste instantie vindt er dus verspreiding van de tumor naar de lymfeklieren plaats, vervolgens ook naar verder gelegen plaatsen.

Er wordt verondersteld dat kanker een systeemziekte is en dat kleine tumoren dus niet meer zijn dan een vroege manifestatie van deze systeemaandoening. Neovascularisatie en (neo)angiogenese zijn noodzakelijk voor de groei van een tumor, daarnaast bevorderd dit het proces van metastasering. De tumoren kunnen angiogenetische factoren produceren, waardoor de nieuwe vaatgroei wordt bevorderd.

De long is het orgaan waar de meeste maligniteiten naar uitzaaien. Dit heeft er mee te maken dat het bloed uit vrijwel alle organen via de vena cava naar de rechterharthelft en vandaar naar de longen gaat. Een uitzondering zijn (sommige) maligniteiten in het maagdarmgebied die via de v. porta zorgen voor levermetastasen. Metastasen komen vooral uit de mamma, nieren, uterus en het hoofd-halsgebied.

Op de X-thorax zijn metastasen te zien als meerdere, ronde, vaak scherp begrensde en in grootte verschillende haarden. Wazige, irregulaire randen kunnen duiden op adenocarcinoom-metastasen. Holtevorming en verkalking zijn zeldzaam. Wanneer je slechts één haard ziet, is de differentiatie met een primaire tumor lastig. Holtevorming zie je vooral bij metastasen van plaveiselcelcarcinomen. Verkalking zie je bijvoorbeeld bij metastasen van osteosarcomen en chondrosarcomen. PET en HRCT zijn belangrijk voor het vaststellen van metastasen en moet daarom bij verdenking altijd worden uitgevoerd. Wanneer een PET-scan niet beschikbaar is kan een CT-scan van de buik worden uitgevoerd. De diagnose vindt plaats na bronchoscopie of een transthoracale punctie. Wanneer er vermoedens zijn voor extrapulmonale metastasen kan er ook een botscintigrafie, CT of MRI van de hersenen worden uitgevoerd. Na de X-thorax volgen CT-thorax en CT-abdomen.

De therapie hangt samen met de aard van de primaire tumor, maar is in principe niet curatief. Resectie van de longmetastasen kan soms wel leiden tot een langere overleving. Indicaties voor een pulmonale metastasectomie zijn: volledige resectie van de primaire tumor en longmetastasen en een voldoende cardiopulmonale reserve. De prognose is afhankelijk van het histologische type van de primaire tumor, de uitgebreidheid, de tijdsduur na het verwijderen van de primaire tumor en de mogelijkheid om een gunstig effect op het beloop uit te oefenen.

Tracheatumoren

Tumoren die voorkomen in de bronchus kunnen ook primair in de trachea gelokaliseerd zijn. Dit geldt zowel voor de goedaardige als de kwaadaardige tumoren. Symptomen ontstaan als de trachea voor meer dan de helft afgesloten raakt. Mogelijke andere symptomen zijn hemoptoë en heesheid. In de trachea komt het plaveiselcelcarcinoom, dat vaak samenhangt met roken, het vaakst voor. Op de tweede plaats staat het adenocysteuze carcinoom, wat vaak voorkomt bij wat jongere patiënten. Het gaat om een lokaal agressieve tumor die relatief laat zal metastaseren en een lage groeisnelheid heeft. Diagnosen worden gesteld na bronchoscopie en biopsie. De behandeling bestaat uit chirurgie en wanneer die niet radicaal is ook uit radiotherapie. Als de tumor niet chirurgisch behandelbaar is, wordt lasertherapie of stentplaatsing (tijdelijk) toegepast.

Pleuratumoren

Pleuritis carcinomatosa

In de pleura komen vaker metastasen voor dan primaire tumoren, maar beide kunnen pleuritis carcinomatosa veroorzaken. Maligne pleuravocht is een veelvoorkomend klinisch probleem bij patiënten met een kwaadaardige aandoening. Het longcarcinoom is de meest voorkomende oorzaak van maligne pleuravocht. Dyspneu is het meest voorkomende symptoom. De behandeling bestaat uit een ontlastende pleurapuncties. Er worden maatregelen genomen om een recidief te voorkomen. Wanneer een patiënt pleuravocht heeft bij een gemetastaseerde maligniteit, heeft deze patiënt over het algemeen een slechte prognose.

Mesotheliale tumoren

Goedaardige mesotheliale tumoren zijn vooral adenomatoïde tumoren, de kwaadaardige tumoren meestal maligne mesotheliomen. Het maligne mesothelioom ontstaat in 80% van de gevallen na blootstelling aan asbest vaak al 20 tot 50 jaar eerder. Asbest heeft ook een additief effect op het ontstaan van longkanker bij rokers. Het pathologische mechanisme is nog niet geheel duidelijk, maar men neemt aan dat de asbestvezels via de lymfebanen migreren naar de pleura en daar ter plaatse een prikkeling van de mesotheelcellen induceren. Via het vrijkomen van zuurstofradicalen zouden er mutaties in het DNA van deze cellen ontstaan, die een autonome groei inluiden. Maligne mesotheliomen zijn meerdere kleine noduli of plaques die zich diffuus in de pleurae visceralis en/of parietalis bevinden. Op een röntgenfoto kun je pleuravocht, pleuraplaques en een kleinere hemithorax zien.

Klachten door een maligne mesothelioom zijn meestal weinig specifiek: thoracale pijn, dyspneu (door pleuravocht en atelectase) en algehele malaise. De diagnose maligne mesothelioom wordt gesteld naar aanleiding van een thorascopie of een chirurgisch pleurabiopt. Heel soms kan nog chirurgisch behandeld worden, vaak in combinatie met adjuvante chemotherapie of radiotherapie. De gemiddelde overlevingsduur na diagnose is nog 11 maanden. Er kan palliatieve behandeling plaatsvinden.

De paraneoplastische syndromen

Veel symptomen van een tumor ontstaan als gevolg van de groei van een tumor: hierdoor verdringt hij andere structuren en organen. Ook kan er ziekte veroorzaakt worden door hormonale factoren (hormonen of cytokinen) die door de tumor worden uitgescheiden. Syndromen die op deze manier ontstaan worden paraneoplastische syndromen genoemd. Dit zijn dus bij-effecten van kanker die per definitie niet door ingroei van de tumor of metastasen, ischemie, infectie, metabole of voedingsdeficiënties en therapie worden veroorzaakt. De incidentie van deze syndromen is verschillend per type tumor, daarbij kunnen verschillende systemen worden aangedaan met verschillende symptomen. Voorbeelden zijn anemie, anorexie en cachexie.

Er zijn verschillende oorzaken voor de paraneoplastische syndromen:

• Hormoon- of cytokineproductie door de tumor. Door effectieve behandeling van de tumor, waardoor de tumor in grootte afneemt, zullen de symptomen minder worden omdat er ook minder hormonen/cytokines worden geproduceerd.

• Auto-immuniteit, waarbij de tumorcellen een antigeen tot expressie brengen, waarop het immuunsysteem reageert. De symptomen nemen niet of nauwelijks af wanneer de tumor kleiner wordt ten gevolge van behandeling, omdat de immuunrespons gericht tegen de tumorantigenen over het algemeen niet verdwijnt wanneer de tumor in grootte afneemt.

Neurologische paraneoplastische syndromen

In de meeste gevallen zijn paraneoplastische neurologische syndromen immuungemedieerd. De hypothese is dat tumorcellen antigenen maken die identiek zijn of erg veel lijken op eiwitten die normaal alleen voorkomen in neuronen. Het immuunsysteem vormt een reactie tegen de tumor en daardoor ook een kruisreactie tegen de neuronen, wat leidt tot beschadiging. Er lijkt echter ook een gunstig effect te zijn, omdat deze tumoren een betere prognose blijken te hebben. Voorbeelden van paraneoplastische neurologische syndromen zijn het Lambert-Eaton myastheen syndroom en sommige vormen van limbische encephalitis. De incidentie wisselt sterk en is afhankelijk van de tumorsoort. De oncoloog kan worden geconfronteerd met paraneoplastische neurologische symptomen bij een patiënt die al bekend is met kanker. Hierbij moeten eerst andere oorzaken, zoals metastasen, worden uitgesloten.

Vervolgens kan er getest worden op antineurale antistoffen in het bloed en liquor. Een neuroloog kan ook een patiënt krijgen met waarschijnlijk een paraneoplastisch syndroom, waarbij nog geen tumor is vastgesteld. In dit geval moet er naar de tumor gezocht worden. Door het aantonen van paraneoplastische antistoffen, kan het paraneoplastisch syndroom worden bewezen. Door kennis van het neurologisch syndroom en de antistoffen kan gericht worden gezocht naar de tumor. Dit is vaak lastig, omdat het paraneoplastisch syndroom vaak in een vroeg stadium van de kanker ontstaat. Naast radiologisch onderzoek kan een PET-scan worden uitgevoerd. Wanneer er niets kan worden gevonden, wordt de patiënt elke 3-6 maanden opnieuw gecontroleerd.

Syndromen die worden veroorzaakt door antineuronale antistoffen gericht tegen antigenen op het celoppervlak van neuronen, kunnen vaak behandeld worden met immuuntherapie. Wanneer de antistoffen gericht zijn tegen antigenen in de neuronale kern of cytoplasma is dit niet mogelijk. In dat geval moet de tumor zo snel mogelijk worden opgespoord en behandeld, zodat de progressie van neurologische uitval kan worden voorkomen. Een waarneming die gedaan is tijdens onderzoeken, is dat tumoren bij patiënten met paraneoplastische syndromen minder agressief lijken dan zonder deze syndromen. De meeste neurologische syndromen zijn echter snel progressief en de functionele uitkomst is slecht. Elk onderdeel van het zenuwstelsel kan aangedaan zijn, zowel centraal als perifeer inclusief de neuromusculaire overgang. Hieronder staat een beschrijving van een aantal belangrijke syndromen:

Paraneoplastische encefalomyelitis

Deze aandoening kan zich presenteren met insulten, subacute gehoorstoornissen en persoonlijkheidsveranderingen, cerebellaire verschijnselen en autonome disfunctie. De symptomen zijn afhankelijk van welke gebieden van het zenuwstelsel aangedaan zijn. Bij meer dan 70% van de patiënten zijn deze neurologische symptomen de eerste presentatie van de onderliggende tumor.

Paraneoplastische cerebellaire degeneratie

Het begint meestal acuut met braken, misselijkheid, duizeligheid en stoornissen van de coördinatie bij lopen. De klachten zijn snel progressief: hierbij treden binnen weken tot maanden toenemend cerebellaire verschijnselen op zoals ataxie, dysartrie en nystagmus. Meestal blijven de symptomen beperkt tot het cerebellum. De behandeling werkt niet erg goed. Er zijn verschillende varianten met bijbehorende autoantilichamen:

• APCA/anti-Yo-antilichaam: indolent verlopende variant bij patiënten met een ovarium- of mammacarcinoom. Antilichamen reageren op Purkinje-cellen in het cerebellum.

• ANNA-1/anti-Hu-antilichaam: kan alleen gepaard gaan met cerebellaire degeneratie of in combinatie met encefalomyelitis.

• Anti-Tr-antilichaam: jonge mannen, vaak met ziekte van Hodgkin. Spontane remissies komen veel voor.

• Zonder anti-neurale lichamen: er worden dan geen antilichamen gevonden en het is niet gebonden aan een bepaald tumortype.

• Limbische encefalitis

Dit kan zich presenteren met een subacuut verlies van het kortetermijngeheugen, insulten, verwardheid en psychiatrische symptomen die passen bij een aantasting van het limbische systeem. Bij ongeveer 70% van de patiënten zijn ook andere gebieden van het zenuwstelsel in het proces betrokken. Het kan voorkomen bij een thymoom, een teratoom van het ovarium en bij jonge mannen met een testiscarcinoom. Daarnaast kan het voorkomen zonder aantoonbare antistoffen bij longtumoren en bij antistoffen tegen voltage gated kaliumkanalen.

Paraneoplastische subacute sensorische neuropathie

De klacht hierbij is een zuiver sensorische neuropathie die zich in weken tot maanden ontwikkelt. Het presenteert zich met pijn en paresthesieën. Daarna ontwikkelen de patiënten een onhandig en instabiel looppatroon. Symptomen zijn meestal asymmetrisch en multifocaal waarbij de bovenste extremiteit als eerste aangedaan is. Er is vaak gevoelsverlies in armen of benen en soms in het gezicht. Het is vaak snel progressief. Meestal wordt er hierbij een kleincellig longcarcinoom gevonden.

Opsoclonus-myoclonus-ataxie

Opsoclonus is een stoornis van de oogbewegingen met onwillekeurige, aritmische en geconjugeerde saccades in alle richtingen. Vaak is het begin acuut en gaat het gepaard met diffuse of focale myoclonus en ataxie. In meer dan de helft van de gevallen ontstaat dit voor het ontdekken van een tumor. Het is goed te behandelen met ACTH, hoge doses methason, rituximab, plasmaferese en IVIg. Het reageert soms goed op immuuntherapie in combinatie met een behandeling van de tumor.

Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS)

Hierbij is er proximale spierzwakte in de extremiteiten, meestal in de benen, en vermoeidheid. Vaak is er ook autonome disfunctie. De peesreflexen zijn laag, maar verbeteren na inspanning. 60% van de patiënten hebben een maligniteit. Ook hier is een kleincellig longcarcinoom de meest voorkomende maligniteit. De patiënten met LEMS met een verhoogd risico op longcarcinoom moeten daar ook op worden onderzocht. LEMS kan tot 5 jaar aan de eerste verschijnselen van het longcarcinoom voorafgaan. Het is geen dodelijke aandoening: patiënten met LEMS en een carcinoom van de longen leven zelfs langer, doordat de tumor vaak in een eerder en nog goed behandelbaar stadium ontdekt wordt. Behandeling van de onderliggende tumor is heel belangrijk en geeft vaak een afname van de neurologische klachten.

Paraneoplastische retinopathie

Dit is een zeldzame ziekte die vaak gepaard gaat met wisselende visusstoornissen en scotomen. Er zit een ontstekingsinfiltraat rond de fotoreceptorcellen en ganglioncellen. Het komt meestal voor bij kleincellige longcarcinomen en gynaecologische tumoren en bij verschillende autoantistoffen.

Dermatomyositis

Dit is een auto-immuunaandoening waarbij skeletspieren worden beschadigd door een ontstekingsproces dat gedomineerd wordt door lymfocyteninfiltratie. De karakteristieke huiduitslag gaat gepaard met geleidelijk toenemende proximale spierzwakte. De huidverandering bestaat uit erytheem.

Dermatologische paraneoplastische syndromen

Bij maligniteiten kunnen vele huidafwijkingen voorkomen en deze kunnen in sommige gevallen zelfs ontstaan voor de diagnose wordt gesteld. De meeste paraneoplastische huidafwijkingen zijn niet specifiek voor een maligniteit en kunnen dus ook een andere onderliggende oorzaak hebben. Verschillende mechanismen lijken een rol te spelen: genetische syndromen, productie van biologisch actieve hormonen of groeifactoren door de tumor en tumorgeïnduceerde kruisreacties tussen de tumorantigenen en antigenen van de huid. Er zijn geen specifieke richtlijnen voor behandelingen, meestal verminderen zij wanneer de tumor effectief wordt behandeld. Hieronder staan een aantal klinisch belangrijke voorbeelden:

Teken van Leser-Trelat

Dit is een plotseling opkomende huiduitslag met meerdere jeukende seborroische keratosen bij patiënten met kanker. Aan de hand van het klinische beeld wordt de diagnose gesteld. Deze huidreactie komt voor bij adenocarcinomen van de tractus gastro-intestinalis, longkanker, borstkanker en bij hematologische tumoren. Symptomatisch wordt behandeld met anti-histaminica. Daarnaast wordt natuurlijk ook de oorzakelijke tumor behandeld.

Paraneoplastische acrokeratose

Dit syndroom gaat gepaard met papulo-squameuze huidafwijkingen van de acra, keratoderma van voetzolen en handpalmen en psoriatiforme plaques op oren en de neus. De meest voorkomende maligne oorzaak is een planocellulair carcinoom in het hoofd-halsgebied, de longen of de slokdarm.

Acanthosis nigricans

Dit is een verdikking van de huid met hyperpigmentatie ter hoogte van de nek, oksels, liezen, navel en knie- en armplooien. Het aspect is fluweelachtig en de kleur varieert van geel tot zwart. Meest voorkomende maligniteiten hierbij zijn intra-abdominale adenocarcinomen. Het verdwijnt bij effectieve behandeling van de kanker.

Worstenvingers (tripe palms)

Dit wordt gekenmerkt door een fluwelen verdikking van de huid van de handpalmen. De huidgroeven zijn versterkt.

Erythroderma

Dit wordt gekenmerkt door een gegeneraliseerde roodheid van de huid met jeuk, schilfering, oedeem, haarverlies en dystrofie van de nagels. Het kan aanleiding geven tot elektrolytstoornissen en uitdroging. Het komt voor bij solide en hematologische tumoren.

Erythema gyratum repens

Dit heeft een houtnerfaspect, wat veroorzaakt wordt door concentrische schilfering op een vlak tot verheven erytheem. Het kan snel migreren. Het veroorzaakt een intense jeuk en beslaat een groot deel van het lichaam. Het is sterk geassocieerd met solide tumoren. Systemische corticosteroïden kunnen de jeuk doen verminderen en bij een succesvolle behandeling van de tumor verdwijnen de huidafwijkingen en jeuk binnen 6 weken.

Dermatomyositis

Dit is een inflammatoire myopathie met huidafwijkingen. De patiënten hebben symmetrische proximale spierzwakte en blauwachtige papels, maculair en heliotroop erytheem, lichtgevoeligheid en poikiloderma over schouders, armen en bovenlichaam. Het komt voor bij kanker van de borst, ovarium, maag en longen. Behandeling bestaat uit fysiotherapie om contracturen te voorkomen, systemische corticosteroïden en chemotherapie of immunosuppressiva. Behandeling van de huidafwijking is moeilijk en men raadt aan om blootstelling aan zonlicht te vermijden.

Syndroom van Sweet

Dit is een acute febriele, neutrofiele dermatose die zich uit door koorts, neutrofilie, pijnlijke paarse erythemateuze plaques en papels op de huid (gezicht, hals, rug en armen) in combinatie met artralgie en conjunctivitis. Er is een snelle respons op de behandeling met corticosteroïden. Het is meestal idiopathisch en kan optreden als recidiverende toestand na een streptokokkenkeelinfectie. Bij 20% van de patiënten is er een tumor aanwezig. De diagnose wordt gesteld door een huidbiopsie.

Paraneoplastische pemphigus

Dit is een wisselend syndroom dat vaak gepaard gaat met polymorfe laesies (blaren met of zonder erosies) van de huid en slijmvliezen. De afwijkingen kunnen lijken op een virusinfectie. Vrijwel alle patiënten hebben ook een maligniteit. De meest voorkomende zijn chronische lymfatische leukemie en non-Hodgkin-lymfomen. Er is geen standaard symptomatische behandeling, maar patiënten kunnen worden behandeld met corticosteroïden, eventueel in combinatie met ciclosporine of cyclofosfamide.

Necrolytisch migrerend erytheem

Dit is pathognomonisch voor een glucagonoom. Het is een voorbijgaande eczemateuze of psoriatiforme eruptie ter plaatse van lichaamsopeningen, plooien en acrale delen.

Verworven hypertrichosis lanuginosa

Dit bestaat uit de snelle groei van lanugo-type zacht haar, vooral in het gezicht. Het wordt gezien bij endocriene en metabole aandoeningen en zeldzaam bij patiënten met kanker. De oorzaak is niet bekend en er worden geen specifieke hormonale of biochemische afwijkingen gevonden.

Hypertrofische osteoartropathie

Dit wordt gekenmerkt door proliferatie van botweefsel en huid van de distale extremiteiten. Het is meestal geassocieerd met longkanker (vaker niet-kleincellig), longinfecties en cardiale rechts-links shunts. De pathogenese is niet bekend maar heeft mogelijk te maken met de uitscheiding van groeifactoren door tumorcellen of megakaryocyten. Behandeling van de tumor of het onderliggende lijden leidt tot een resolutie van de symptomen.

Endocriene en metabole syndromen

Maligne tumoren kunnen vrijwel alle hormonen en cytokinen produceren. Een cytokine is een stof die zijn werking uitoefent op naburige cellen. De meeste paraneoplastische endocriene en metabole syndromen zijn geassocieerd met de productie van hormonen en groeifactoren, die tumorspecifiek kunnen zijn. Hieronder staan een aantal belangrijke paraneoplastische endocriene syndromen:

Syndroom van Cushing

Dit is een aandoening die wordt gekenmerkt door een ACTH-overproductie met hypercortisolisme. Het komt veel voor bij een kleincellig longcarcinoom. Klinische kenmerken zijn opzetting van het gezicht, glucose-intolerantie, arteriële hypertensie, centripetale obesitas, psychische veranderingen, toegenomen fragiliteit van de huid met abnormale striae, impotentie, huiduitslag, enkeloedeem, polyurie of polydipsie, nierstenen, hyperpigmentatie, hoofdpijn en osteoporotische fracturen. De diagnose wordt gesteld door in de ochtend het ACTH niveau in het bloed te meten (>20 pg/ml). Om hypofysaire ACTH productie uit te sluiten wordt er een CRH-stimulatie test of MRI gedaan. Een ACTH producerende tumor wordt behandeld door middel van resectie, radiotherapie of chemo. Symptomatische behandeling kan door beïnvloeding van de bijnier (bijvoorbeeld enzymremmers).

Hypoglykemie

Overproductie van insuline door een pancreasinsulinoom kan leiden tot een hypoglykemie. Ook kan ectopische overproductie van insulineachtige stoffen leiden tot een hypoglykemie. In de meeste gevallen is er dan een grote tumormassa en vaak ook levermetastasering aanwezig. Symptomen zijn: zweten, hongergevoel, toenemende lethargie, verminderde motorische activiteit. Effectieve behandeling van de tumor leidt tot een vermindering van de hypoglykemie. Symptomatisch kan de hypoglykemie worden gecorrigeerd met orale en parenterale toediening van glucose of glucagon.

Hyperglykemie

Dit treedt zelden op als een paraneoplastisch verschijnsel. Het wordt gezien bij patiënten met glucagonproducerende eilandceltumoren of niercelcarcinomen. Ter controle van de hyperglykemie wordt insuline toegepast en de etiologische behandeling bestaat uit het verwijderen van de tumor.

Gynaecomastie

Dit ontstaat ten gevolge van een overmatige secretie van HCG bij patiënten met een kiemceltumor van de testis en bij patiënten met een Leydigceltumor of bij een Sertoliceltumor. Ook kunnen extragonadale kiemceltumoren de oorzaak zijn. Gevolg is dat er een overmaat oestrogeen aanwezig zal zijn ten opzichte van testosteron. Bij klachten kunnen pijnstillers worden gebruikt. Een succesvolle behandeling van de kanker geeft meestal aanleiding tot het verwijderen van de gynaecomastie.

Acromegalie

Dit kan het gevolg zijn van een ectopische productie van groei-hormoonreleasing hormonen (GHRH). Deze vorm komt echter zelden voor. De belangrijkste symptomen zijn vergrote handen en voeten, frontale hypertrofie, een grotere tong, toename van bindweefsel, moeheid, transpireren, gewichtstoename met pijn, gewrichtsklachten en tintelingen in de handen.

Paraneoplastische/oncogene osteomalacie

Dit is een zeldzame metabole botafwijking die bij sommige benigne mesenchymale tumoren voorkomen. Er is een defect in de botaanmaak met een verminderde groeisnelheid van osteoïd en een verminderde botmineralisatie. Patiënten hebben botpijn, proximale spierzwakte, algehele verzwakking, een waggelende gang en fracturen. Naast behandeling van de tumor kan er met behandeling met vitamine D en calcium worden gestart.

Vipoma

Een overproductie van vasoactief intestinaal peptide (VIP) komt onder andere voor bij eilandceltumoren van de pancreas, carcinoiden, longcarcinomen en bijniermergtumoren. VIP stimuleert de water en elektrolytsecretie in de darm, het remt de maagzuursecretie, het verwijdt perifere bloedvaten en bevordert de hepatische glycogenolyse. Symptomen zijn een waterige diarree en gewichtsverlies.

Zollinger-Ellison syndroom

Dit wordt veroorzaakt door ectopische gastrineproductie. De meeste patiënten ontwikkelen maagulceraties door een overmatige secretie van zuur. Verder klagen ze over abdominale pijn en diarree. Symptomatische behandeling bestaat uit het geven van hoge doses protonpompremmers.

Metabole paraneoplastische verschijnselen

Hypocalciëmie

Lichte vormen komen vaak voor bij maligne tumoren. Bij snel progressieve osteolyse (een verhoogde botafbraak bijvoorbeeld onder invloed van de tumor zelf door lokale afgifte van cytokines) kunnen bij hypocalciëmie de typische klinische symptomen van een laag serumcalcium optreden. De prognose is afhankelijk van de prognose van de primaire tumor.

SIADH-syndroom

SIADH staat voor inappropriate antidiuretisch hormoon-syndroom. Het is zeldzaam bij de meeste maligne tumoren. Het kan wel bij 15% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom optreden. De diagnose wordt gesteld op serum-hypo-osmolariteit, discrepante hyperosmolariteit van de urine en een relatief hoge concentratie van natrium in de urine. De nierfunctie is normaal. De relatieve overmaat aan water in relatie tot zout kan aanleiding geven tot aspecifieke klachten zoals oedeem, zwakte en asthenie. Wanneer het snel optreedt, kan er hersenoedeem optreden met demyelinisatie van het zenuwstelsel. Dit kan aanleiding geven tot onomkeerbare neurologische schade en de dood. Het syndroom verdwijnt vaak wanneer de tumor goed reageert op de behandeling.

Hematologische paraneoplastische syndromen

Tumoren hebben vaak een effect op verschillende bloedcellijnen en op de bloedstolling. Verschijnselen hiervan kunnen de eerste presentatie van een maligniteit vormen. De hematologische verschijnselen worden meestal veroorzaakt door productie van inflammatoire cytokines door de tumor. Daarnaast kan het worden veroorzaakt door een auto-immuunreactie op antigenen van de rode bloedcel. Er zijn verschillende hematologische paraneoplastische syndromen:

Anemie

Bloedarmoede komt vaak voor bij maligne aandoeningen. Het kan het gevolg zijn van ijzergebrek als gevolg van chronisch bloedverlies, voedingsdeficiënties, beenmergverdringing, door de bestraling etc. Het is enerzijds een gevolg van de biochemische respons van het lichaam op de tumor en anderzijds een gevolg van de productie van factoren door de tumor zelf. Ook kan de tumor aanleiding geven tot een productie van autoantilichamen tegen membraanantigenen van de rode bloedcellen, waardoor deze worden vernietigd. Dit is het meest voorkomende paraneoplastische syndroom.

Erytrocytose

Dit is een verhoging van het hemoglobinegehalte dat vooral voorkomt bij het niercelcarcinoom. Het wordt vooral gezien bij tumoren die EPO afgeven. Voor de behandeling is de behandeling van de primaire tumor voldoende, maar er kunnen tevens aderlatingen worden verricht.

Leukocytose

Dit is een verhoging van het aantal witte bloedcellen en komt veel voor bij vergevorderde maligniteiten. Het wordt veroorzaakt door stoffen die door de tumor zelf worden geproduceerd. Het komt voor bij niet-kleincellige longcarcinomen en andere solide tumoren. Er is geen andere behandeling mogelijk dan de behandeling van de primaire tumor.

Neutropenie

Dit is een zeldzaam fenomeen dat niet het gevolg is van chemo- of radiotherapeutische behandeling. Soms worden antigranulocyten-antilichamen aangetroffen of vindt er T-celgemedieerde onderdrukking plaats.

Trombocytopenie

Is vaak het gevolg van splenomegalie, antitumorbehandeling of beenmerginvasie. Als paraneoplastisch fenomeen is het zeldzaam, maar het kan door een auto-immuun mechanisme worden veroorzaakt.

Trombocytose

Komt vaak voor bij kanker. Oorzaken kunnen ijzerdeficiëntie, gastro-intestinaal bloedverlies en gelijktijdige inflammatoire afwijkingen zijn. Ook kan het een gevolg zijn van de productie van IL-6 of trombopoetine door de tumor. Patiënten kunnen bloedingscomplicaties, trombose en vasomotorische verschijnselen vertonen. Meestal is er geen specifieke behandeling noodzakelijk, maar bij zeer hoge aantallen trombocyten kan aspirine worden gegeven.

Paraneoplastische trombotische afwijkingen

• Het syndroom van Trousseau. Dit is een migrerende tromboflebitis die vooral gezien wordt bij pancreascarcinomen en adenocarcinomen. Vaak bij de oppervlakkige venen van de armen en thoraxwand.

• Het gaat vooral om diep veneuze trombo-embolieën (DVTE), die tevens het eerste teken van kanker kunnen zijn. Daarnaast is de kans op het ontwikkelen van kanker bij patiënten met een DVTE hoger dan bij patiënten zonder een DVTE.

Paraneoplastische hemorragische diathese (bloedingen)

Een abnormale activatie van het stollingssysteem kan leiden tot fibrine- en trombocytenverbruik met bloedingsneigingen. Veel varianten hiervan komen voor bij maligne aandoeningen. Je kunt eventueel stollingsfactoren toedienen om de bloeding te stoppen.

Erfelijke melanomen

Klinische kenmerken

In Nederland worden er per jaar ruim 4000 patiënten met een nieuw melanoom gediagnosticeerd. In veel van deze gevallen spelen erfelijke factoren belangrijke rol in het ontstaan hiervan. Tegenwoordig proberen we de prognose van melanomen te verbeteren door middel van screening van risicogroepen. Een voorbeeld van een risicogroep zijn mensen met het FAMMM-syndroom (familial atypical mutiple mole melanoma syndrome). Het FAMMM-syndroom is een autosomaal-dominant ziektebeeld dat in bepaalde families voorkomt. Het kenmerkt zich door melanomen en atypische moedervlekken.

Het syndroom is sinds kort geassocieerd met het CDKN2A-gen op chromosoom 9p en het CDK4-gen op chromosoom 12q. Dragers van de gemuteerde genen blijken ook een verhoogd risico te hebben op de ontwikkeling van een pancreascarcinoom. Het verschil tussen erfelijke en niet erfelijke melanomen is dat de erfelijke variant zich op jonge leeftijd al voordoet en een verhoogde kans geeft op meerdere melanomen.

Diagnostische criteria en DNA-onderzoek

De diagnose FAMMM wordt gesteld als:

• Een melanoom met of zonder dysplastische naevi bij ten minste twee eerstegraads familieleden wordt vastgesteld.

• Of wanneer een melanoom met of zonder dysplastische naevi bij drie familieleden onafhankelijk van de graad van verwantschap wordt vastgesteld.

Uit onderzoek is gebleken dat deze allemaal uit dezelfde stamvader voortkomen. Dit wordt dan een founder genoemd. Hieruit ontstaat een founder-mutatie.

Periodiek onderzoek

Eerstegraads familieleden komen vanaf hun 12e in aanmerking voor periodiek onderzoek. Bij dit onderzoek wordt de huid elk jaar onderzocht op afwijkingen. Hierdoor worden vaak melanomen in een vroeg stadium ontdekt. Daarnaast wordt ook de pancreas onderzocht (MRI of echo/endo-scopie).

Pathologie: Wat zijn mogelijke aandoeningen van de botten, gewrichten en zacht weefsel? - Chapter 26

Naast het bewegen van het menselijk lichaam en het beschermen van organen is het skelet erg belangrijk voor de mineraalstofwisseling, en vooral van calcium.

Botten

Dysostoses

Dysostoses zijn ontwikkelde anomalieën die ontstaan zijn door problemen in de migratie van mesenchymale cellen en het van week naar vast worden van botten. Het kan ontstaan door een mutatie. Voorbeelden van dystostoses zijn aplasieën (afwezig zijn van een bot), extra bot of abnormale fusie van botten. Mutaties die gepaard gaan met bot/kraakbeengroei en/of onderhoud van matrixcomponenten hebben meer diffuse effecten. Dit soort aandoeningen wordt ook wel dysplasie genoemd.

Osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta, ook wel de broze bottenziekte, is een erfelijke ziekte die veroorzaakt wordt door een defect in de synthese van type 1 collageen. Het ontstaat door een genmutatie die codeert voor sequenties alfa1 of alfa2 ketens van type 1 collageen. Hierdoor kan de triple helix niet meer gevormd worden. Osteogenesis imperfecta is autosomaal dominant: de mate van ernst verschilt wel erg per persoon. Het fundamentele probleem is te weinig bot waardoor het skelet erg fragiel wordt. Mensen met type 2 sterven voor of rondom de geboorte. Mensen met type 1 hebben een relatief normaal leven met meer breuken, blauwe sclerae en gehoorverlies.

Achondroplasie

Dit is een belangrijke oorzaak van dwerggroei. Er heeft een mutatie in de fibroblastgroeifactor receptor 3 (FGFR3) plaatsgevonden. De geactiveerde receptor remt chondrocytproliferatie, waardoor de epifysaire groeischijfexpansie is onderdrukt. De ziekte is autosomaal dominant, maar de zieken zijn heterozygoot, want homozygoten sterven door een misvormde borst en respiratoir falen. Achondroplasie tast alle botten aan die ontstaan uit kraakbeen.

Osteopetrose

Osteopetrose behoort tot een groep zeldzame aandoeningen die gekarakteriseerd worden door een verminderde osteoclast gemedieerde botresorptie. Hierdoor hebben patiënten een defecte botremodeling. Het bot is heel dicht en steenachtig, maar breekt sneller. Voordat bot ‘verteerd’ kan worden door osteoclasten moet het eerst ontkalkt worden door de osteoclast. De ruimte tussen osteoclast en bot is functioneel analoog aan een secundair lysosoom. De ruimte wordt vervolgens verzuurd door een protonpomp en de hydroxypatiet-matrix wordt opgelost. Vervolgens laat de osteoclast ‘matrix degraderende enzymen’ vrij. Naast botproblematiek (fracturen) hebben de patiënten met osteoporose vaak problemen met craniale zenuwen door compressie van omliggend bot en terugkomende infecties. Dit laatste zorgt voor verminderde hematopoiese door verminderde beenmergruimte. Osteoclasten worden verkregen door monocytprecursors in het beenmerg. Vitamine C is betrokken bij collageen crosslinking. Deficiënties zorgen voor scheurbuik. Vitamine D is betrokken bij calciumopname. Deficiënties zorgen voor ‘rickets’ (bij kinderen) en osteomalacie (bij volwassenen).

Osteoporose

Hierbij is er sprake van een verhoogde porositeit van het skelet door verminderde botmassa. De meest voorkomende vormen zijn seniele en postmenopausale osteoporose. Seniele osteoporose tast alle oudere mensen aan, terwijl postmenopausale osteoporose vooral vrouwen na hun menopauze treft.

Botresorptie begint na 30 /40 jaar. Normaal verlies je 0.7% botmassa vanaf dat moment. Dit gebeurt vooral in trabeculair bot. Osteoporose ontstaat als de osteoclasten meer afbreken dan de osteoblasten produceren. De RANK receptor (receptor activator for nuclear factor kappaB) kan NFkappaB activeren. Macrofagen hebben de RANK receptor. Stromale cellen en osteoblasten produceren een cytokine, macrofaag colony stimulating factor (M-CSF) die aan de receptor van macrofaag aanhecht. Samen met RANK en M-CSF worden osteoblasten omgezet naar osteoclasten. De RANK pathway wordt gereguleerd door het enzym osteoprotegerin (OPG) dat wordt uitgescheiden door osteoblasten en stromale cellen.

Binding van een RANK ligand aan OPG in plaats van aan RANK beperkt de osteoclastformatie en de bot resorptie activiteit. Dysregulatie van RANK RANK of RANK aan OPG zorgt waarschijnlijk voor ostoporose. Hormonale factoren: De verlaging van oestrogeen na de menopauze zorgt voor jaarlijks 2% corticale botafbraak en 9% trabeculaire botafbraak Fysieke activiteit: mechanische krachten stimuleren botremodeling. Dit is bijvoorbeeld te zien bij astronauten. Genetische factoren: vitamine D receptor polymorfismen zorgen voor 75% van de maximale piek in een persoon.

Calciumgehalte: de meeste meisjes nemen te weinig calcium in tijdens de snelle groei van bot (groeispurt). Secundaire oorzaken: na glucocorticoïd-therapie. Osteoporose behandeling en preventie begint met dagelijkse inname van vitamine D supplementen en een regelmatig oefenschema voor 30 jaar. Calcium inname kan ook zorgen voor verminderde botafbraak.

Paget disease (osteitis deformans)

Herhalende episoden van enorme, regionale osteoclastactiviteit en botresorptie, dat gevolgd wordt door overvloedige botvorming en vervolgens een uitgeputte cellulaire activiteit. De netto uitkomst is botwinst, maar het nieuw gevormde bot is niet geordend en mist kracht.

Paget disease bestaat uit verschillende fasen:

• Lytische fase
• Mixed fase (osteoclast en osteoblastactiviteit). Er ontstaat een mosaïekpatroon.

Het ontstaat vooral bij mensen uit Europa, VS, Australië en Nieuw-Zeeland. Recentelijk onderzoek zegt dat het paramyxovirus infectie een aanleiding kan zijn. Dit virus kan IL-1 secretie induceren van geïnfecteerde cellen. Dit cytokine en M-CSF wordt in grote hoeveelheden geproduceerd door Pagetbot. Verder zijn de osteoclasten hyperresponsief voor vitamine D en RANK ligand.

Rickets en Osteomalacie

Rickets en osteomalacie zijn manifestaties van vitamine D deficiëntie of een abnormaal metabolisme. Dit zorgt voor overvloedig ongemineraliseerd bot. (bij osteoporose is de mineralisatie normaal, maar dan is de massa verminderd). Rickets ontstaat tijdens de jeugd en zorgt voor misvormingen. Osteomalacie ontstaat op de volwassen leeftijd en zorgt voor osteopenie en predispositie voor fracturen.

Hyperparathyroidisme

PTH (parathyroidhormoon) zorgt voor calciumhomeostase en dit heeft effect op:

• Osteoclast activatie. Het zorgt dat er meer vrij calcium is.
• Verhoogde resorptie van calcium uit de nieren.
• Verhoogde urinaire secretie van fosfaten.
• Verhoogde synthese van vitamine D door de nieren. Dit zorgt voor een verhoogde calciumopname uit de darmen.

Normaal zorgt een hoge calciumspiegel in het bloed voor remming van PTH. Bij primaire hyperparathyroidisme is er te veel autonome PTH productie. Bij secundaire hyperparathyroidisme is er een onderliggend nierprobleem.

Morfologie

Verhoogde osteoclastactiviteit zorgt ervoor dat corticaal en trabeculair bot wordt vervangen door los bindweefsel. Ook heeft het merg grotere hoeveelheid los fibrovasculair weefsel. Verder ontstaan er sneller bloedingen. Soms vormen osteoclasten, reactive giant cells en bloedingen een massa, namelijk een bruine tumor, die ontstaat door hyperparathyroïdisme.

Fracturen

Fracturen worden geclassificeerd als:

• Compleet/incompleet
• Gesloten/open (van overliggend weefsel)
• Comminutief
• Verplaatst als het bot niet meer op de plek is blijven zitten

Pathologische fractuur is als het bot op de plek al pathologisch was. Een stress fractuur ontstaat langzaam als een verzameling van microfracturen met een verhoogde fysieke activiteit.

Reparatie van een fractuur ontstaat in verschillende stadia:

• Bloedklontering zorgt voor een bloedprop om inflammatoire cellen, fibroblasten en endotheel aan te trekken. Er worden cytokinen vrijgegeven die zorgen voor activatie van botprogenitorcellen. Binnen een week is het weefsel klaar voor matrixsynthese. Dit zachte callusweefsel houdt de einden van het bot vast aan elkaar, maar het is nog niet van calcium voorzien en kan nog geen gewicht dragen.
• Bot progenitorcellen maken nieuwe plaatsen waar kraakbeen gevormd kan worden. Vervolgens vindt er endochondrale ossificatie plaats. Het zorgt voor een verbinding van benige callus.
• De callus zorgt voor de originele vorm van bot en architectuur van het bot.

Het genezen van een breuk kan onderbroken worden door:

• Comminutieve fracturen botspinters en misplaatst bot. Het leidt tot vergrote callus.
• Inadequate immobilisatie waardoor het bot constant beweegt. Hierdoor kan callus niet gevormd worden.
• Infectie
• Inadequate hoeveelheden calcium, fosfaat, vitamine deficiënties, systemische infectie, diabetes of onvoldoende bloedvoorziening.

Osteonecrose (avasculaire necrose)

Mechanismen die zorgen voor botnecrose:

• Vasculaire compressie of disruptie
• Steroïd toediening
• Tromboembolische aandoening
• Vasculitis

Er ontstaat dood bot met lege lacunae, vette necrose en onoplosbare calcium. De cortex is niet aangedaan door collaterale bloedvoorziening. Ook het kraakbeen is nog intact door de voedselvoorziening vanuit de synoviale vloeistof. Symptomen: Subchondrale infarcts zorgen voor pijn tijdens fysieke activiteit

Osteomyelitis

De meest voorkomende veroorzakers zijn pyogene bacteriën en de mycobacterium tuberculosis.

Pyogene osteomyelitis

De bacterie bereikt het bot via bloedbaan, infectie in aangrenzend gewricht of traumatische implantatie na een fractuur of orthopedische procedure. Het wordt vooral veroorzaakt door staphylococcus aureus E. coli (in neonaten)

De bacteriën veroorzaken een acute inflammatoire reactie in het bot en veroorzaken celdood. Het bot wordt necrotisch dit wordt sequestrum genoemd. Vervolgens gaan de bacteriën door de kanalen van Havers naar het periost. Ruptuur van het periost kan leiden tot vorming van een abces in het omliggende weefselen en er ontstaat een drainerende sinus. Na een week ontstaan er chronische ontstekingscellen. Leukocyt cytokinen zorgen voor osteoclastische botresorptie, ingroei van fibreus weefsel en botformatie in de periferie. Het bot wordt involucrum genoemd.

Klinische kenmerken: acute systemische ziekte met malaise, koorts, leukocytose en kloppende pijn. De diagnose wordt gesteld door radiologie. Bij chronische osteomyelitis worden ook veel botbreuken gezien, amyloidosis, endocarditis, sepsis, squameuze celcarcinomen en osteosarcoma’s.

Tuberculeuze osteomyelitis

De bacteriën bereiken het bot via bloed. Lange botten en wervels zijn voorkeursplekken. Ook het synovium is een favoriete locatie van infectie.

Osteomyelitis of Pott disease is een belangrijke vorm van osteomyelitis. Het veroorzaakt vervormingen in het botstelsel en een collaps met neurologische gevolgen.

Bottumoren

Primaire bottumoren hebben veel vormen van morfologische diversiteit en klinisch gedrag, van goedaardig tot agressief maligne. Matrix producerende en fibreuze tumoren zijn de meest voorkomende neoplasma’s. Onder de benigne tumoren zijn osteochondroom en fibreuze corticale defecten het meest voorkomend. Osteosarcoma is de meest voorkomende primaire, maligne botkanker.

Osteomas

Dit zijn goedaardige stoornissen in het bot die een soort reactieve groei hebben. Ze komen vooral voor in een caput of collum van een botfragment. Ze komen solitair voor, groeien langzaam, en zijn hard.