HC20: Cholesterol, the good and the bad

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college wordt besproken wat cholesterol is, wat de functies zijn en hoe het getransporteerd wordt
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Triglyceriden

Triglyceriden zijn afkomstig van voedsel → ze moeten vanuit de darm opgenomen worden en getransporteerd worden naar verschillende organen en weefsels in het lichaam:

• Triglyceride = een glycerolmolecuul met daaraan 3 vetzuurstaarten

Triglyceriden worden via het bloed getransporteerd naar:

• Hart
  • Gebruikt vet voor het maken van ATP om het hart te laten kloppen
  • De vetzuren worden via de adem uitgescheiden als CO2
• Spieren
  • Gebruikt vet voor het maken van ATP voor spiercontractie
  • De vetzuren worden via de adem uitgescheiden als CO2
• Wit vet
  • Het vet wordt opgeslagen voor schaarse tijden
  • Bevat weinig mitochondriën → er kunnen weinig vetzuren verbrand worden
• Bruin vet
  • Warmte wordt geproduceerd → vet wordt niet gebruikt voor ATP-productie maar maakt warmte
  • Vetzuren worden via bèta-oxidatie verbrand → er wordt een protongradiënt gecreëerd die wordt gebruikt voor het genereren van warmte

Lipoproteïnen zijn bolletjes die vetten (triglyceriden) door het lichaam transporteren.

Cholesterol

Cholesterol is niet echt een vet, maar meer een steroïd. Ook cholesterol wordt door lipoproteïnen getransporteerd door het bloed.

Cholesterol heeft meerdere functies:

• Cholesterol wordt niet gebruikt voor energie, maar als component van de celmembranen
  • Heeft een stabiliserende werking → verstevigt de wand van de cel door de celmembranen wat minder vloeibaar te maken
  • Wordt via het bloed getransporteerd naar de weefsels
• Cholesterol wordt gebruikt als precursor in de lever voor de productie van galzuren
  • Gal wordt uitgescheiden in de dunne darm
• Cholesterol is een precursor voor vitamine D en steroïdhormonen
  • Steroïdhormonen zijn androgenen (testosteron), oestrogenen (oestradiol) en bijnierhormonen (minerale corticoïden en gluco-corticoïden)
    • De testis, ovaria en bijnieren hebben dus cholesterol nodig

Lipoproteïnen

Triglyceriden en cholesterol zijn niet oplosbaar in water, maar bloed is voornamelijk een waterige oplossing. Dit wordt opgelost door lipoproteïnen: verbindingen van specifieke eiwitten en specifieke lipiden. In tegenstelling tot lipiden zijn lipoproteïnen wel oplosbaar in water.

Een lipoproteïne heeft een specifieke opbouw:

• Een kern van triglyceriden en cholesterolesters
• Een membraan van fosfolipiden en cholesterolmoleculen
• Om het membraan liggen apolipoproteïnen → bepalen de richting/opnameplaats van de lipoproteïne

Voorbeelden van lipoproteïnen zijn:

• LDL (low density lipoproteïn)
  • Het "slechte" cholesterol → geeft cholesterol af
  • Rond 3-5 nm in grootte
  • 1 groot apolipoproteïne: apoB100
    • Soms zijn er ook anderen
    • ApoB100 is zo groot dat er nauwelijks meer ruimte op het oppervlak is voor andere eiwitten
  • De kern bestaat vooral uit cholesterol in de vorm van cholesterolesters
• HDL (high density lipoproteïn)
  • Het "goede" cholesterol → neemt cholesterol op
  • Meest kenmerkende apolipoproteïne is apoA1/apoAft
  • Rond 8-1 nm in grootte → kleiner dan LDL
  • In het membraan ligt vrije cholesterol en fosfolipiden
  • In de kern liggen cholesterolesters
• Chylomicronen
  • Triglyceride-rijke lipoproteïnen
  • 100-1000 nm in grootte → een stuk groter
    • Hoe groter het deeltjes, hoe meer triglyceriden erin zitten
  • Bevat in de kern enkele cholesterolesters
  • Het membraan bestaat uit vrij cholesterol met vrije fosfolipiden
  • Bestaat voor het grootste deel uit apoB48
  • Worden gemaakt in de darm
• VLDL (very low density lipoproteïn)
  • 40-80 nm in grootte
  • Bevat apoB100
  • Zelfde structuur en apolipoproteïne samenstelling als chylomicronen
  • Rijk aan triglyceriden, maar bevat relatief meer cholesterolesters
  • Worden gemaakt in de lever

De grotere deeltjes (chylomicronen en VLDL) zijn dus triglyceriderijk, de kleinere deeltjes (LDL en HDL) zijn cholesterolrijk.

Exogene pathway

Het metabolisme van vetzuren verloopt als volgt:

1. In de darmen worden emulsies gevormd van vetten
2. Triglyceriden circuleren niet zomaar even rond in de darm → er worden micellen gevormd
   • Micellen gaan dichterbij de wand van de cellen liggen waardoor triglyceriden eruit gekliefd en vetzuren bevrijd kunnen worden
3. Maaglipase splitst 1 vetzuur van 1 triacylglycerol af → er ontstaat een 1-diacylglycerol en een vetzuur
4. Pancreaslipase splitst nog een vetzuur van het diacylglycerol af → er ontstaat een monoacylglycerol en een vetzuur
5. Enterocyten nemen de monoacylglycerol en twee vetzuren via diffusie en receptoren op
   • Cholesterol wordt anders opgenomen → het NPC1L1 eiwit transporteert cholesterol naar de enterocyt
     • Dit eiwit kan tegenwoordig geïnhibeerd worden, waardoor het cholesterolgehalte in het bloed verlaagd wordt
6. Binnen de cel worden vrije vetzuren, ook cholesterol, in het glad ER weer veresterd
7. Er ontstaan vetdruppels met triglyceriden en cholesterolesters
8. Vanuit het ruw ER worden apoB48 eiwitten gemaakt, die gekoppeld worden aan de vetdruppels
9. Bij exocytose ontstaat een chylomicron
10. Chylomicronen worden in het lymfe opgenomen en uitgescheiden in de bloedcirculatie
11. Chylomicronen geven in de circulatie vrije vetzuren af aan weefsels en organen voor ATP productie

Chylomicronen:

Chylomicronen zijn rijk aan triglyceriden en bestaan uit apoB48, maar kunnen ook andere apolipoproteïnen krijgen. Het afgeven van vrije vetzuren verloopt als volgt:

1. Chylomicronen kunnen in de circulatie andere apolipoproteïnen van andere deeltjes krijgen
2. Hierdoor kunnen ze bij de weefsels aanhaken
3. Via de actie van de lipoproteïne-lipase (een triglyceride-splitser) worden vrije vetzuren eraf geknipt
   • Er ontstaat dus glycerol en 3 vrije vetzuren
   • ApoC2 is een verplichte co-activator → zonder apoC2 zal het triglyceridegehalte in het bloed stijgen
4. Vrije vetzuren worden door LPL op de kernen van verschillende weefsels opgenomen
   • Hieruit kan ATP geproduceerd worden
5. De chylomicronen worden steeds kleiner en apoE rijker
   • De chylomicronen krijgen in de bloedbaan apoE
   • ApoE is een ligand voor de receptoren op de lever
6. Doordat de chylomicronen steeds kleiner worden, kunnen ze door de fenestrae in de endotheellaag van de sinusoïden in lever heen
   • Dit zijn kleine gaatjes waar grote chylomicronen niet doorheen kunnen
7. Chylomicronen worden door de hepatocyt in de lever opgenomen
   • Dit gebeurt voornamelijk via LRP en LDL-receptoren
     • LRP lijkt heel veel op een LDL-receptor

Endogene pathway

Het lichaam heeft ook een endogene route die vaak plaatsvindt tijdens vasten. De endogene route bestaat uit het VLDL metabolisme:

1. De lever kan zelf lipoproteïnes produceren: VLDL deeltjes
   • VLDL deeltjes zijn rijk aan triglyceriden en bevatten ook wat cholesterol
2. In de circulatie worden de vrije vetzuren van de triglyceriden afgeknipt
3. VLDL deeltjes worden steeds kleiner (nemen af in partikelgrootte) → intermediate LDL deeltjes
4. Intermediate LDL deeltjes vormen LDL deeltjes
5. LDL deeltjes zijn rijker in apoE en kunnen op dezelfde manier opgenomen worden door de lever

LDL is dus een oud VLDL deeltje dat circuleert en opgenomen kan worden door een LDL-receptor:

• LDL-receptoren zijn niet alleen in de lever, maar ook in andere weefsels aanwezig
  • Hoewel het bekend staat als het slechte cholesterol, is er wel een beetje van nodig
• ApoE is het belangrijke ligand
• Ook apoB100 en apoB48 kunnen via de LDL-receptor opgenomen worden

IDLD kan ook worden opgenomen of getransformeerd worden tot LDL deeltje.

Atherosclerose

LDL-deeltjes zijn risicofactoren voor atherosclerose. Het zijn de meest aterogene deeltjes in de circulatie → als er te veel afzetting van LDL in de vaatwand plaatsvindt, kan er atherosclerose ontstaan:

1. Door een hoge bloeddruk ontstaat er druk op het endotheel → er ontstaat een dysfunctie van het endotheel in de bloedvatwand
2. Het endotheel gaat de receptoren upreguleren
   • Dit zijn receptoren voor leukocyten
3. De upregulatie zorgt ervoor dat monocyten gaan binden aan de receptoren
4. Monocyten worden opgenomen door de bloedvatwand en omgezet in macrofagen
5. Tegelijkertijd kan er LDL door de endotheellaag gaan
6. De macrofagen gaan de LDL-deeltjes fagocyteren → worden schuimcellen
   • Schuimcellen zitten helemaal vol met vet uit LDL
7. De schuimcellen gaan dood → de ontstekingen gaan nog meer uitbreiden
8. Door vetophoping, macrofagen en dode macrofagen ontstaat ook een verdikking van de bloedvatwand (atheroma/angina pectoris), dit heten ook wel plaques
9. Als macrofagen ontstoken raken, gaan ze een groeifactor afgeven waardoor de spiercellen gaan migreren
10. De spiercellen gaan de vetophopingen beschermen met fibreuze kapsels
11. Als de kapsels scheuren gaat het bloed stollen → het bloedvat gaat dichtzitten
    • Als dit gebeurt in de kransslagaders krijgt het hart ineens geen bloed en voedingsstoffen meer → hartinfarct
    • Een trombus kan loskomen en vastraken in de hersenen → herseninfarct

Inverse cholesteroltransport

Het inverse cholesteroltransport vindt plaats via HDL. HDL is de goede vorm van cholesterol. Het kan gemaakt worden door de lever en darmen. HDL haalt cholesterol weg van weefsels die er te veel van hebben, maar ook van de vaatwand:

1. HDL kan de vaatwand in → gaan ineractie aan met macrofagen die cholesterol afgeven
2. HDL moleculen vullen zich met cholesterol → worden steeds groter
   • Dit gebeurt via LCAT
3. HDL moleculen geven cholesterolesters af aan de lever
4. Cholesterol wordt in de lever gebruikt voor het maken van galzuren
5. Cholesterol wordt via gal uit het lichaam verwijderd
6. Het proces herhaalt zich

HDL geeft op 3 manieren bescherming tegen atherosclerose:

• Zorgt voor het wegpompen van cholesterol uit de vaatwand
• Heeft een anti-inflammatoire werking
• Werkt anti-oxidatief → het LDL wordt niet geoxideerd

Monogenetische lipide stoornissen

Normale gehaltes van cholesterol en triglycerides in het bloed zijn:

• Cholesterol: 4-5 mM
• Triglycerides: 1 mM

Er zijn 3 monogenetische lipide stoornissen:

• Type I hyperlipidemie (familiaire chylomicronemie)
  • Gekenmerkt door het excessief ophopen van chylomicronen in het bloed
    • Er kunnen mutaties in het LPL of in het apoC2 zitten
      • ApoC2 is de verplichte co-activator van LPL
    • Het chylomicron kan niet kleiner worden
    • Het bloedplasma is niet meer helder
  • De triglyceriden zijn verhoogd: > 10 mM
• Type II hyperlipidemie (familiaire hypercholesterolemie)
  • Autosomaal dominant
  • Gekenmerkt door een verhoging van het LDL
  • Er is een mutatie in apoB100 of de LDL receptor → LDL kan het bloed niet meer uit
    • Als er geen enkele goede receptor is, kan al op vroege leeftijd een hartinfarct komen
  • Het cholesterol is verhoogd
    • Mutatie van 1 allel: > 8 mM
    • Mutatie van meerdere allelen: > 15 mM
      • Deze patiënten worden vaak niet ouder dan 20 jaar
• Type III hyperlipidemie (dysbètalipoproteïnemie)
  • De chylomicronen en het VLDL zijn verhoogd
  • Er is een mutatie in het apoE
  • De triglyceriden en het cholesterol zijn verhoogd
    • Cholesterol: 8-10 mM
    • Triglyceriden: > 3 mM

Behandeling van atherogenetische dyslipidemie

De behandeling van dyslipidemie kan door toediening van statines:

1. Statine remt het enzym HMG-CoA reductase
   • De lever kan vanuit acetyl-CoA cholesterol maken via de HMG-CoA synthese
   • Statines hebben een structuur die lijkt op HMG-CoA → kunnen competitief remmen
2. De cholesterolsynthese wordt geïnhibeerd → er wordt minder cholesterol gemaakt in de lever
3. Er is minder VLDL afgifte en dus ook minder LDL
4. In de levercellen die cholesterol maken wordt minder cholesterol gezien → de lever schroeft de aanmaak van LDL receptoren omhoog
5. Er wordt meer LDL uit het bloed gehaald

Er wordt dus minder LDL gemaakt en meer LDL opgenomen. Statine zorgt in 25% van de gevallen voor preventie van cardiovasculaire events.

Bruin vetweefsel

Bruin vet (BAT) draagt bij aan het triglyceride metabolisme. Het verbrandt de triglyceriden tot warmte. Bruin vet verschilt in veel opzichten van wit vet:

• Wit vet
  • Een opslagplaats voor vet → de bouw is hierop gebaseerd
  • Het bestaat uit grote zakken waar het vet in opgeslagen kan worden
  • Een persoon heet 12 tot 35 kg wit vet
  • Is overal te vinden
  • Bevat voorlopers van bruine vetcellen die bij lage temperatuur omgezet kunnen worden in bruin vet
• Bruin vet
  • Heeft tot functie het warmhouden van het lichaam
  • Bestaat uit vetbolletjes en heel veel mitochondriën → hierdoor ontstaat de bruine kleur
  • Een persoon heft 50 tot 100 gram bruin vet
  • Is vooral gelokaliseerd rond de grote vaten en boven de clavicula
    • Via het bloed kan de geproduceerde warmte meteen vervoerd worden door het hele lichaam
  • Met het toenemen van de leeftijd neemt de hoeveelheid bruin vet af
    • Baby's hebben relatief veel bruin vet, met name tussen de schouders

Werking:

Het bruine vet wordt geïnnerveerd door het sympathische zenuwstelsel:

1. D.m.v. receptoren kan de hypothalamus registreren wanneer het koud is
2. Er gaat via de sympathische zenuw een signaal naar het bruine vet om warmte te gaan maken
3. Noradrenaline wordt uitgestoten en bindt aan de β3-adrenerge receptor
4. De β3-adrenerge receptor activeert het bruine vet
5. Er ontstaat een reeks intracellulaire reacties en uiteindelijk transcriptie van het gen van UCP1
   • UCP1 is een specifiek gen in bruine en beige vetcellen
6. UCP1 is een ontkoppelingseiwit → zorgt ervoor dat er warmte wordt gemaakt
7. UCP1 boort een gaat in het binnenmembraan waardoor protonen gaan bewegen en zich gaan verdelen over beide kanten → energieverlies in de vorm van warmte
   • Bij oxidatieve fosforylering is er opbouw van de hoeveelheid protonen in de intramembraneuze ruimte
   • Het elektronengradiënt zorgt er normaal voor dat ADP wordt omgezet in ATP

Afvallen:

Bruin vet is dus belangrijk voor de warmteproductie. Door veel in de kou te zijn kan er meer bruin vet ontstaan. Dit is vooral 's ochtens het geval. Door bruin vet te activeren, neemt bruin vet vet op vanuit wit vet, dat vervolgens wordt omgezet in warmte.

Het volume en de activiteit van bruin vet is lager bij obese mensen → bruin vet zou een belangrijk verdedigingsmechanisme tegen obesitas kunnen zijn. Mogelijk hebben mensen die genetisch gezien minder bruin vet hebben, een grotere kans op obesitas. Bruin vet kan, net als wit vet, via lipoproteïnen via LPL binden. Als bruin vet wordt verbrand gebeuren er een aantal dingen:

• Het energieverbruik gaat omhoog waardoor er gewichtsverlies is
• De triglyceridenklaring gaat omhoog
• De glucoseklaring gaat omhoog

Dit leidt tot een verlaagd risico op atherosclerose, overgewicht en diabetes type 2.