HC15: Farmacologie

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college vormt een vervolg op het farmacologiecollege uit het blok van Basis tot Homeostase, waarbij deze keer de nadruk wordt gelegd op de lever
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Farmacokinetiek

Farmacokinetiek en farmacodynamiek beschrijven verschillende processen:

• Farmacokinetiek bestudeert de werking van het lichaam op het geneesmiddel
• Farmacodynamiek bestudeert de werking van een geneesmiddel op het lichaam

Farmacokinetiek houdt zich bezig met de ADME aspecten:

• Absorptie
• Distributie
• Metabolisme
• Excretie

Eliminatie bestaat uit de processen metabolisme en excretie.

Het transport van moleculen (in dit geval absorptie van geneesmiddelen) door celmembranen kan op twee verschillende manieren plaatsvinden:

• Paracellulair: de stof verplaatst zich langs de cel door bijv. op te lossen in water
• Transcellulair: de stof gaat door de cel heen
  • Actief: ATP wordt omgezet in ADP
    • Grote moleculen
    • Geladen moleculen
  • Passief: langs een bepaalde gradiënt
    • Lipofiele stoffen
    • Ongeladen moleculen

Medicijnen bestaande uit grote moleculen worden vaak intraveneus toegediend, zodat deze het celmembraan niet hoeven te passeren.

Absorptiefactoren

Er zijn een aantal factoren die de orale absorptie beïnvloeden:

• Biologische beschikbaarheid (first pass effect)
• pH van de maag
• Snelheid van de maaglediging
• Peristaltische motiliteit van de darmen
• Doorbloeding van de darmen
• Drug-drug interactie

De belangrijkste parameters van absorptie zijn de maximale concentratie en de tijdsduur die daarbij hoort. De Cmax is wanneer het medicijn zijn hoogste concentratie in het bloed heeft. Dit is op de tmax. Voor elk geneesmiddel is dit punt verschillend.

Biologische beschikbaarheid:

Als een geneesmiddel op een lege maag (niet tijdens of na een maaltijd) wordt ingenomen heeft het een snelle werking. De biologische beschikbaarheid is de fractie van de ingenomen orale dosis van een geneesmiddel die uiteindelijk de systematische circulatie bereikt. Er wordt veel rekening gehouden met de biologische beschikbaarheid:

• Als een geneesmiddel een hoge biologische beschikbaarheid heeft, hoeft er maar weinig ingenomen te worden voor een resultaat

Een voorbeeld van een geneesmiddel met een hoge biologische beschikbaarheid is ibuprofen of paracetamol. Morfine en felodipine hebben een lage biologische beschikbaarheid.

De biologische beschikbaarheid kan afnemen door het first-pass effect: de stof wordt in de lever door enzymen omgezet en is minder actief in de circulatie. Er moet dan gecompenseerd worden door hogere doseringen of door het medicijn intraveneus te geven.

Metabolisme

Metabolisme is een proces dat nodig is om alle stoffen beschikbaar te maken voor uitscheiding via een waterige urine of gal. Metabolisme is nodig omdat er lichaamsvreemde stoffen in het lichaam kunnen komen door:

• Voeding
• Het nemen van geneesmiddelen
• Het milieu

Metabolisme bestaat uit chemische omzettingen van deze stoffen. Dit wordt door enzymen geregeld. Het doel van deze chemische omzettingen is om de stof hydrofiel te maken. Deze biotransformatie vindt plaats in de lever.

Het grootste deel van het metabolisme vindt plaats in de lever, deze heeft de grootste capaciteit en is erg goed doorbloed. Bij metabolisme kunnen er 2 verschillende reacties plaatsvinden:

• Fase 1 reactie: een oxidatie/hydrolyse
  • Een polaire groep wordt aan de stof geplaatst → het geneesmiddel krijgt een sterkere of verminderde activiteit
• Fase 2 reactie: conjugatie/koppelingsreactie
  • Het geneesmiddel wordt hydrofiel gemaakt door het plaatsen van een sulfaat- of glucuronzuurgroep → is oplosbaar in water en kan uitgescheiden worden via gal of urine

CYP-systeem:

CYP (cytochroom P450 mono-oxygenase systeem) is het belangrijkste enzymsysteem voor het metabolisme. Er zijn 18 verschillende CYP-families, waarvan CYP 1, 2 en 3 het metabolisme van farmaca verzorgen. Deze enzymen zorgen voor oxidatiereacties van geneesmiddelen. Zo ondergaat ibuprofin in de lever een fase 1 reactie waardoor het opgelost kan worden in water. Dit is bio-inactivatie.

Clopidogrel is een prodrug dat juist langs de lever moet gaan door het CYP-enzym om farmacologisch actief te worden. Dit is bioactivatie.

Factoren van invloed:

Metabolisme kan beïnvloed worden door verschillende factoren:

• Leeftijd
• Het hebben van een ziekte
• Genetische factoren
• Voeding
  • Grapefruitsap zorgt ervoor dat geneesmiddelen actiever worden`
• Tijdstip waarop het geneesmiddel wordt ingenomen

Dit kan zorgen voor:

• Verhoogde enzymcapaciteit (enzyminductie) door inducers
  • Alcohol en tabak zijn bekende enzyminductie stoffen
  • Zorgt voor verminderde werking van het geneesmiddel en dus een verminderde concentratie in het bloedplasma
• Verlaagde enzymcapaciteit (enzyminhibitie)

Excretie

Uiteindelijk moet het geneesmiddel weer uitgescheiden worden. Dit vindt voornamelijk plaats via:

• Urine geproduceerd door de nier
• Gal geproduceerd door de lever
  • Bilirubine verlaat via gal de lever: wordt gekoppeld aan glucuronzuur waardoor het het lichaam kan verlaten

Als een geneesmiddel een effectieve enterohepatische kringloop heeft, kan het steeds weer vanuit de darm geresorbeerd worden → heeft een lange verblijftijd in het lichaam.

Paracetamol

Het meeste gebruikte geneesmiddel in Nederland is paracetamol. Het wordt oraal toegediend en heeft een biologische beschikbaarheid van ruim 80%. Na 2 uur is paracetamol ongeveer uitgewerkt. Het wordt uitgescheiden via de urine.