Samenvatting bij de 4e druk van Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications van Stahl

Wat is het proces van chemische neurotransmissie? - Chapter 1

Neurotransmissie is een zeer mooi werkend chemisch proces. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de chemische werking van het zenuwstelsel.

Wat is de algemene structuur van een neuron en neurotransmitters?

Neurotransmitters (moleculen) zorgen voor de signaaloverdracht tussen zenuwcellen (neuronen) in het zenuwstelsel. Deze signaaloverdracht vindt plaats in de synaps. De grootte, lengte, vorm en lokalisatie in de hersenen bepalen de functie van een neuron. Het chemically addressed zenuwstelsel vormt de chemische basis van neurotransmissie; namelijk de manier waarop chemische signalen worden ge(de)codeerd, geconverteerd en hoe ze zich over het lichaam verplaatsen.

De zes belangrijkste neurotransmitters in de klinische praktijk zijn:

• Glutamaat (excitatoir)

• GABA (inhibitoir)

• Dopamine (DA)

• Serotonine (5HT)

• Norepinefrine / noradrenaline (NE)

• Acetylcholine.

Bij de input naar een neuron kunnen veel verschillende neurotransmitters, afkomstig van veel verschillende neuronale circuits, betrokken zijn. Het begrijpen van deze input naar neuronen binnen functionerende circuits kan de mens van een rationale basis met betrekking tot het selecteren en combineren van medicatie voorzien.

Welke vormen van neurotransmissie zijn er?

Er zijn drie vormen van neurotransmissie in het zenuwstelsel.

• Klassieke neurotransmissie

• Retrograde neurotransmissie

• Volume neurotransmissie

Bij klassieke neurotransmissie veroorzaakt de stimulatie van een presynaptische neuron (door neurotransmitters, licht, medicatie, hormonen, zenuwimpulsen) een elektrische impuls die naar de axon terminal wordt gestuurd. Deze elektrische impulsen worden aldaar geconverteerd in neurotransmitters die worden vrijgelaten, waarna ze de receptoren van de postsynaptische neuron stimuleren. De communicatie binnen de neuron is in dit geval dus elektrisch, maar de communicatie tussen de neuronen is chemisch. In de postsynaptische neuron kan deze chemische informatie weer worden omgezet in een elektrische impuls maar het is ook mogelijk dat er verdere chemische reacties worden uitgelokt.

De postsynaptische neuron kan ook ‘terugpraten’ tegen de presynaptische neuron; dit kan via een derde neuron die weer berichten stuurt naar de eerste neuron (een soort ‘cirkel’) of dit kan direct via retrograde neurotransmissie. Hierbij worden chemische stoffen teruggestuurd van de (oorspronkelijk) postsynaptische neuron naar de (oorspronkelijk) presynaptische neuron. Dit stofje wordt vervolgens in die neuron vervoerd naar de celkern. Er zijn drie groepen retrograde neurotransmitters: endocannabinoïden (EC’s), stikstofmonoxide (NO) en groeifactoren (NGF’s). Het is nog niet precies duidelijk wat deze retrograde neurotransmitters doen in de pre- en postsynaptische neuron.

Een derde vorm van neurotransmissie is volume neurotransmissie ofwel nonsynaptische diffusie neurotransmissie. Hierbij ‘lekt’ de synaptische spleet als het ware chemische stoffen tijdens een normale neurotransmissie en zo kunnen deze terecht komen bij nabij gelegen andere receptoren. Dit gebeurt bijvoorbeeld met DA in de prefrontale cortex. Omdat daar weinig DA heropname-pompen zijn, raakt de DA verspreid en kan deze terecht komen bij nabij gelegen receptoren van dezelfde neuron (maar dus niet van dezelfde synaps) of zelfs bij receptoren van een ander nabijgelegen neuron, waar het een reactie teweeg brengt. Via ditzelfde mechanisme werkt de inhibitie van monoamine neuronen: wanneer er neurotransmitters worden losgelaten door een monoamine neuron, lekken er na verloop van tijd neurotransmitters naar de inhibitoire autoreceptors op dezelfde neuron. Zodra de neurotransmitters hieraan binden stopt de neuron met het zenden van neurotransmitters. Zo reguleert de neuron zichzelf.

Wat is het proces van excitatie-secretie koppeling?

Dit is het proces waarbij een elektrische impuls in de presynaptische neuron wordt omgezet in een chemisch signaal bij de synaps. Wanneer de elektrische impuls de presynaptische axon terminal in gaat, veroorzaakt het daar de vrijlating van de aldaar opgeslagen chemische neurotransmitter. Dit gebeurt als volgt: elektrische impulsen openen ionenkanalen, zowel de voltage-gevoelige natrium (=sodium) kanalen (VSSC’s) als de voltage-gevoelige calciumkanalen (VSCC’s), door het potentiaal van het membraan te veranderen. Door de invloed van natrium in de presynaptische neuron, beweegt het elektrische signaal van het actiepotentiaal door de axon tot het de presynaptische terminal bereikt. Daar stroomt calcium in het zenuwuiteinde waardoor de blaasjes (vesikels) hun chemische inhoud loslaten in de synaps.

Wat zijn signaaltransductie cascades?

Neurotransmissie kan ook in een groter geheel gezien worden; van de genoom van de presynaptische neuron naar het genoom van de postsynaptische neuron en dan weer terug. Dergelijke processen behelzen een reeks van chemische berichten en worden signaaltransductie cascades genoemd. Hierbij zijn altijd meerdere ‘messengers’ betrokken, waardoor de biochemische aard van de cel wordt veranderd. De eerste messenger is een neurotransmitter, hormoon of neurotrofine die zich hecht aan een receptor. Hierdoor wordt een reactie teweeg gebracht in de postsynaptische neuron waar een chemische tweede boodschapper (second messenger) wordt aangemaakt. Die activeert op zijn beurt weer een derde boodschapper (third messenger), een kinase. Deze kinase voegt een fosfaatgroep toe aan een vierde boodschapper proteïne, die hierdoor een actieve fosfaatproteïne wordt. Deze fosfaatproteïne kan verschillende biologische reacties in de neuron teweeg brengen. Het is mogelijk om deze reactie ongedaan te maken via een andere signaaltransductie cascade die, in plaats van kinase, fosfatase (een enzym dat fosfaat afbreekt) activeert en op die manier de vierde boodschapper (fourth messenger) deactiveert.

De belangrijkste signaaltransductie cascades zijn:

• G-proteïne gelinkte systemen, waarbij de second messenger een chemische stof is.

• Ion kanaal gelinkte systemen, waarbij de second messenger een ion is.

• Hormoon gelinkte systemen, waarbij de first messenger een hormoon is.

• Neurotrofine gelinkte systemen, waarbij de first messenger een neurotrofine is.

Signaaltransductie cascades kunnen uren tot dagen duren. Ze kunnen ervoor zorgen dat een gen wordt aan- of uitgezet. Er is niet over alle signaaltransductie cascades evenveel bekend, maar de werking van G-proteïne gelinkte systemen is vrij duidelijk.

Er zijn twee mogelijke doelen van signaal transductie: het activeren van fosfaatproteïnen of expressie van genen. Activatie van fosfaatproteïnen kan de synthese en loslating van neurotransmitters veranderen, maar heeft ook invloed op ionkanaal geleiding en de algehele activiteit van een neuron. Activatie kan echter ook ongedaan worden door de derde messenger fosfatase. Deze activering of deactivering van fourth messengers speelt een belangrijke rol in de regulatie van chemische neurotransmitter processen.

Een ander belangrijk doel is genetische expressie. Neurotransmissie kan genen uit- of aanzetten en dus de expressie bepalen. Sommige genen functioneren als een soort fronttroepen. Deze onmiddellijke-vroege genen (immediate-early genes) reageren snel op de input van een neurotransmitter. Zodra deze genen geactiveerd zijn, produceren ze proteïnen (vijfde boodschappers/fifth messengers) die samen een leucine-zipper vormen (zesde boodschapper/sixth messenger) die ervoor zorgt dat een veel grotere groep late genen geactiveerd wordt.

Wat is het systeem van epigenetica?

Epigenetica is een parallel systeem dat bepaalt of een bepaald gen daadwerkelijk naar een specifiek RNA of proteïne wordt omgezet, of dat het genegeerd wordt. De ontwikkeling van de hersenen is dus niet alleen afhankelijk van welke genen wel of niet worden geërfd, maar ook of abnormale genen zich wel of niet zullen uiten. Neurotransmitters, genen zelf, drugs/medicatie en de omgeving reguleren welke genen wel of niet tot uiting komen en beïnvloeden daarmee alle gebeurtenissen in de hersenen.

Epigenetische mechanismen schakelen genen aan of uit door de structuur van chromatine in de celkern aan te passen. Het karakter van een cel wordt bepaald door chromatine, een substantie bestaande uit nucleosomen (octet proteïnen, genaamd histonen, waar het DNA omheen gewikkeld is).

Neurotransmitters (moleculen) zorgen voor de signaaloverdracht tussen zenuwcellen (neuronen) in het zenuwstelsel. Deze signaaloverdracht vindt plaats in de synaps. De grootte, lengte, vorm en lokalisatie in de hersenen bepalen de functie van een neuron. Het chemically addressed zenuwstelsel vormt de chemische basis van neurotransmissie; namelijk de manier waarop chemische signalen worden ge(de)codeerd, geconverteerd en hoe ze zich over het lichaam verplaatsen.

Wat zijn de werkingsmechanismen van de psychofarmaca? - Chapter 2

Psychofarmaca hebben verschillende werkingsmechanismen, maar ze hebben allemaal een diepgaand effect op neurotransmissie. Hoewel er meer dan 100 psychofarmaca zijn, zijn er maar weinig plaatsen waarop al deze drugs werken. Om precies te zijn: ongeveer één derde richt zich op een transporter voor een neurotransmitter (30%), ongeveer één derde op g-proteïne gelinkte receptoren (30%) en ongeveer één derde richt zich op ligand-afhankelijke ionkanalen (20%), spanningsafhankelijke ionkanalen (10%) en enzymen (10%). Al deze drie locaties worden in dit hoofdstuk behandeld.

Hoe werkt het mechanisme dat zich richt op een transporter voor een neurotransmitter?

Neurotransmitter transporters zijn receptoren, voornamelijk aanwezig op de presynaptische neuron, die binden aan neurotransmitters om deze vervolgens door het membraan terug in de presynaptische neuron te transporteren. Op deze manier wordt de hoeveelheid neurotransmitters in de synaptische spleet gecontroleerd en kunnen neurotransmitters gerecycled worden. Er zijn twee soorten neurotransmitter transporters:

• Plasma membraan transporters transporteren de neurotransmitter vanuit de synaptische spleet in de neuron en bestaan uit solue carrier (SLC; opgeloste stof vervoerder) families 6 en 1.

• Intracellulaire synaptische vesiculaire transporters: plaatsen de in de neuron opgenomen neurotransmitter in de synaptische vesikels. Ze bestaan uit SLC families 18, 32 en 17.

Heropname-mechanismen voor monoaminen gebruiken unieke presynaptische transporters voor iedere afzonderlijke monoamine, maar dezelfde vesiculaire transporter voor alle drie de monoamine-neuronen. Er zijn drie SLC6 familie transporters voor monoaminen die zeer vaak het doelwit zijn van psychofarmaca. Serotonine (5HT) gebruikt SERT als presynaptische transporter, noradrenaline (NE) gebruikt NET en dopamine (DA) gebruikt DAT. Ze worden vervolgens door dezelfde vesikel-transporter VMAT2 (vesiculaire monoamine transporter 2) in synaptische vesikels geplaatst. Hoewel alle presynaptische transporters speciaal bedoeld zijn om een van de drie monoamine-neurotransmitters te vervoeren, hebben ze ook een zwak voor andere amines en kan het dus gebeuren dat deze een beetje ‘meeliften’. Naast hun standaard monoaminen heeft NET bijvoorbeeld ook affiniteit met DA, DAT met amfetamines, en SERT met MDMA.

Het transporteren van neurotransmitter naar de presynaptische neuron kost energie. Deze energie wordt voorzien door transporters in het SLC6 gen-familie die het ‘neerwaartse’ transport van natrium met het ‘opwaartse’ transport van monoamine koppelt. De monoamine transporters zijn dus eigenlijk natrium-afhankelijke co-transporters. Dit wordt mogelijk gemaakt door monoamine transport te koppelen aan de activiteit van het enzym natrium-kalium ATPase (beter bekend als de natrium-kaliumpomp), die het neerwaartse transport voor natrium creëert door continu natrium uit de neuron te pompen. Deze neerwaartse transport van natrium maakt het mogelijk dat er monoaminen (vaak in combinatie met kalium of chloride) ín de cel worden gepompt. Als er geen sodium is, werkt ATPase niet en worden er dus geen monoaminen of andere stoffen in de cel gepompt.

Een allosterische bindingsplaats is een plek op een transporter waarop specifieke andere moleculen en ionen (liganden) een chemische verbinding kunnen vormen. Dit houdt in dat een psychofarmaca (bijv. een antidepressivum) zich kan binden aan een transporter om het transport te beïnvloeden, zonder dat het zelf de neuron in vervoerd wordt. Zo bindt het antidepressivum Fluoxetine (een 5HT-heropname blokkeerder) aan een allosterische bindingsplaats op SERT, waardoor hij ervoor zorgt dat 5HT niet meer kan binden en dit niet meer terug in de neuron gepompt wordt. Dit heeft als effect dat de hoeveelheid 5HT in de synaptische spleet enorm oploopt. Hierdoor heeft 5HT een langer en groter effect op de postsynaptische receptoren. Aangezien 5HT een positieve invloed heeft op o.a. stemming, leidt een overschot aan 5HT in theorie tot een verbeterde stemming of zelfs euforie. Veel antidepressiva en drugs, met name MDMA, werken op deze manier.

De overige (niet monoamine) neurotransmitter-transporters van de SLC6 & SLC1 families worden slechts door één psychofarmaca beïnvloed. Er zijn geen drugs die effect hebben op de transporters van acetylcholine (choline transporter) en glutamaat (EAAAT 1-5), maar er is wel één anticonvulsivum (tiagabine) dat effect heeft op de GABA-transporters (GAT1-4). Het verhoogt GABA-concentraties, wat weer een positieve invloed kan hebben op angst, slaapstoornissen en pijn.

Niet alle neurotransmitters worden gereguleerd met heropname-transporters. Histamine heeft geen presynaptische transporter. Neuropeptides hebben dit evenmin. De inactivatie van deze stoffen gebeurt dus uitsluitend door enzymen.

Het transport van de neurotransmitter terug in een vesikel wordt uitgevoerd door vesiculaire transporters. De vesiculaire transporter voor 5HT, NE en DA is VMAT2. Andere neurotransmitters hebben andere vesiculaire transporters (Ach=VAChT, GABA=VIAAT, Glu=VGluT1-3). De neurotransmitters komen in de vesikel terecht door een proton ATPase. Deze zogenaamde proton-pomp pompt positief-geladen protonen continu de synaptische vesikel uit. De positief geladen neurotransmitters komen dan de vesikel in, zodat de lading binnen in de vesikel gelijk blijft.

VMAT’s worden beïnvloed door psychofarmaca. Amfetamines hebben bijvoorbeeld invloed op de heropname transporters, maar ook op de vesiculaire transporters van DA. Normaal gesproken wordt vrijgelaten DA terug in de neuron opgenomen door DAT en vervolgens opgeslagen in synaptische vesikels door VMAT. Amfetamine zorgt ervoor dat de DA niet meer in de vesikels kan, wat leidt tot een toename van intracellulaire DA (het kan namelijk niet weg uit de presynaptisce neuron). Deze accumulatie van DA heeft uiteindelijk tot gevolg dat alle kanalen openen om de DA uit de cel te laten en zelfs de heropnamepompen DA de cel uit gaan pompen in plaats van in.

Hoe werkt het mechanisme dat zich richt op een g-proteïne gelinkte receptor?

Een ander belangrijk doel van psychofarmaca en drugs zijn de receptoren die gelinkt zijn aan G-proteïnen. Veel psychofarmaca werken vaak alleen op bepaalde subtypes van deze receptoren terwijl natuurlijke neurotransmitters op alle subtypes werken. Een neurotransmitter is als het ware een loper die alle kamers kan openen in een hotel, terwijl de psychofarmaca specifieke sleutels vertegenwoordigen die alleen één kamer kunnen openen. Drugs interacteren op veel verschillende manieren met subtypes van G-proteïne gelinkte receptoren over een agonisten spectrum:

• Agonisten: stimuleren receptoren. Een agonist kan de activiteit van een receptor verhogen (positief effect) of verlagen (negatief effect). Neurotransmitters zijn vaak volle agonisten. Drugs kunnen direct werken als agonist, maar ook indirect door de concentratie van neurotransmitters (agonisten) te verhogen.

• Antagonist: een antagonist blokkeert de activatie door agonisten op een receptor en is dus niet (!) het tegenovergestelde van een agonist. De antagonist zorgt ervoor dat er geen veranderende activatie komt. Antagonisten zijn neutraal en zorgen dat de uitgangsstaat terugkeert. Dit kan zinvol zijn als er door de werking van agonisten onwenselijke overstimulatie plaatsvindt (bijv. in het geval van bijwerkingen van medicatie).

• Partiële agonisten: binden en activeren ook, maar hebben slechts een gedeeltelijk effect op de receptor vergeleken met een volle agonist. Partiële agonisten worden ook wel stabilisatoren genoemd omdat ze in de afwezigheid van agonisten de signaaltransductie iets verhogen en in de aanwezigheid van agonisten de signaaltransductie iets verlagen zodat het op hetzelfde niveau blijft.

• Omgekeerde agonisten: Een omgekeerde agonist heeft een tegengestelde werking op de activiteit van de receptoren; een omgekeerde agonist heeft dus ook het tegenovergestelde effect van een agonist van die receptor.

De afwezigheid van een agonist betekent niet per se dat er niets gebeurt. In de afwezigheid van een agonist kan er nog steeds signaal-transductie plaatsvinden, alleen in een veel langzamer tempo. Dit heet constitutieve activiteit. Dit wordt ook bereikt door de aanwezigheid van een antagonist. Antagonisten hebben in essentie dus geen enkele invloed op de natuurlijke signaaltransductie van een receptor.

Hoe werkt het mechanisme dat zich richt op enzymen?

Sommige drugs kunnen enzymen inhiberen. Enzym-activiteit is de omzetting van één molecuul, namelijk het substraat, in een ander molecuul, namelijk het product. In de aanwezigheid van een enzym-inhibeerder kan het enzym zich niet binden aan substraten en kan er daardoor geen product worden gevormd. De inhibeerders van een enzym zijn uniek en selectief. Inhibeerders kunnen omkeerbaar of onomkeerbaar zijn. Onomkeerbare inhibeerders worden soms ‘zelfmoord inhibitors’ genoemd omdat ze het enzym permanent onbruikbaar maken. Bij omkeerbare inhibeerders kunnen er nog wel opnieuw substraten aan hechten, maar of dit gebeurt hangt af van de sterkte van de affiniteit voor het enzym van de inhibitor en het substraat. Hoe sterker de affiniteit van de inhibitor, hoe moeilijker hij eraf is te krijgen. Hoe sterker de affiniteit van het substraat, hoe beter hij eventuele inhibitors van het enzym kan verwijderen. Ook de aanwezige hoeveelheid van het substraat of de inhibitor speelt een rol. Van drie enzymen is bekend dat ze het doel zijn van psychofarmaca: monoamine oxidase (MAO), acetylcholinesterase en glycogeen synthase kinase (GSK).

Cytochroom P450

Farmacokinetische acties worden gemedieerd via de hepatische en gut drug metaboliserend systeem, ook wel bekend als het cytochroom P450 (CYP) enzymsysteem. Farmacokinetica is de studie naar de manier waarop het lichaam reageert op medicatie, vooral de opname, distributie, metabolisering en excretie. De CYP-enzymen en de farmacokinetische acties die ze representeren moeten gecontrasteerd worden met de farmacodynamische acties van medicatie. Farmacodynamtische acties zijn verantwoordelijk voor de therapeutische effecten en bijwerkingen van medicijnen. Echter, veel psychotropische medicijnen richten zich ok tot de CYP-medicatie metaboliserende enzymen. CYP=-nzymen volgen hetzelfde principe van enzymen die substraten naar producten transformeren. Er zijn verschillende CYP-systemen en meer dan 30 bekende CYP-enzymen. Niet iedereen heeft dezelfde CYP-enzymen; enzymen van deze personen zijn polymorfisch.

Een belangrijk CYP-enzym is 1A2. Diverse antipsychotica en antidepressiva zijn substraten voor 1A2. Een inhibeerder van 1A2 is het antidepressivum fluvoxamine. 1A2 kan ook worden veroorzaakt of worden verhoogd in activiteit door roken.

Een ander CYP-enzym wat belangrijk is voor veel psychotropische medicijnen, is 2D6. Veel antipsychotica en enkele antidepressiva zijn substraten voor 2D6 en diverse antidepressiva zijn ook inhibeerders van dit enzym. 2D6 zet risperidon en vanlafaxine om in actieve medicijnen, in plaats van in inactieve metabolieten. Asenapine is een inhibeerder van 2D6 en kan de medicijnniveaus die substraten zijn van 2D6 verhogen.

Het CYP-enzym 3A4 metaboliseert verschillende psychotropische medicijnen en verschillende HMG0CoA reductase inhibeerders (statinen) om een hoog cholesterol te behandelen. Diverse psychotropische medicijnen zijn zwakke inhibeerders van dit inzym, waaronder de antidepressiva fluvoxamine en nefazodon, en het actieve metaboliet van fluoxetine en norfluoxetine. Medicijnen zoals carbamazepine, rifampine en enkele omkeerbare transcriptase inhibeerders voor HIV/aids kunnen 3A4 induceren.

Psychofarmaca hebben verschillende werkingsmechanismen, maar ze hebben allemaal een diepgaand effect op neurotransmissie. Hoewel er meer dan 100 psychofarmaca zijn, zijn er maar weinig plaatsen waarop al deze drugs werken. Om precies te zijn: ongeveer één derde richt zich op een transporter voor een neurotransmitter (30%), ongeveer één derde op g-proteïne gelinkte receptoren (30%) en ongeveer één derde richt zich op ligand-afhankelijke ionkanalen (20%), spanningsafhankelijke ionkanalen (10%) en enzymen (10%). Al deze drie locaties worden in dit hoofdstuk behandeld.

Hoe kunnen ionenkanalen worden gebruikt in de psychofarmaca? - Chapter 3

Ionen zijn elektrisch geladen deeltjes die invloed hebben op het potentiaal van het membraan van een cel. Ze kunnen het celmembraan alleen passeren via ionkanalen. De belangrijkste ionkanalen reguleren calcium, natrium (sodium), chloride en kalium (potassium). Er zijn twee soorten ionkanalen te onderscheiden:

• Ligand-afhankelijke ionkanalen die door neurotransmitters te openen zijn. Deze kanalen worden ook wel ionotrope receptoren en ionkanaal gelinkte receptoren genoemd. Een ligand is een drug, neurotransmitter of hormoon die zich kan binden aan een receptor.

• Spanningsafhankelijke ionkanalen zijn door het voltage in het membraan te openen

Hoe kunnen ligand-afhankelijke ionakanalen gebruikt worden?

Ligand-afhankelijke ionkanalen zijn een vorm van receptoren die een ionkanaal vormen. Omdat ionotrope receptoren direct invloed hebben op de in- of uitvloed van ionen, hebben drugs die werken op dit soort receptoren een vrijwel onmiddellijk effect. Lingand-afhankelijke ionkanalen omvatten verschillende lange koorden aminozuren, welke zijn samengevoegd als sub-eenheden rondom een ionkanaal. Op deze sub-eenheden bevinden zich meerdere bindingsplaatsen voor alles van neurotransmitters tot ionen en drugs/medicijnen. Dat wil zeggen, deze complexe proteïnen hebben diverse plaatsen waar sommige ionen door een kanaal heen gaan en anderen zich aan het kanaal binden.

Veel ligand-afhankelijke ionkanalen zijn samengesteld uit vijf proteïne sub-eenheden en worden daarom pentamerisch genoemd. De sub-eenheden van pentamerische subtypen van ligand-afhankelijke ionkanalen hebben ieder vier transmembraan gebieden. Deze membraan-proteïnen gaan het membraan vier keer in en uit. Wanneer er vijf kopieën van deze sub-eenheden zijn geselecteerd, komen ze samen om een volledig functionele pentamerische receptor te vormen met het ionkanaal in het midden. Pentamerische ionotrope receptoren hebben veel verschillende subtypen.

Ionotrope glutamaat receptoren hebben een andere structuur vergeleken met de pentamerische ionotrope receptoren. De ligand-afhankelijke ionkanalen voor glutamaat omvatten sub-eenheden die drie volledige transmembraan gebieden hebben en daarnaast een vierde re-entrant loop. Wanneer vier kopieën van deze sub-eenheden worden geselecteerd, vormen ze samen een volledig functioneel ionkanaal, omringd door de vier re-entrant loops. Tetramerische subtypen van ionkanalan zijn dus analoog aan pentamerische subtypen van ionkanalen, maar hebben slechts vier in plaats van vijf sub-eenheden. Receptorplaatsen bevinden zich op verschillende locaties op elk van de subeenheden; sommige bindingsplaatsen zijn gelegen in het kanaal, maar veel zijn gelegen op verschillende plaatsen buiten het kanaal.

Net als bij de G-proteïne gelinkte receptoren is er ook bij de ligand-afhankelijke ionkanalen sprake van een agonisten spectrum dat invloed heeft op de activiteit van de receptor. Drugs/medicijnen kunnen overeenkomstige veranderingen in deze receptoren produceren om zo iedere toestand van volle agonist, tot partiële agonist en van stille agonist tot omgekeerde agonist te creëren.

De receptoren hebben de mogelijkheid om zich aan te passen, vooral wanneer er sprake is van chronische of excessieve exposure. Desensitisatie kan ontstaan als gevolg van aanhoudende blootstelling aan een agonist; de receptor reageert dan niet meer op de agonist ook al is deze nog wel aanwezig. Desensitisatie kan in eerste instantie nog teruggedraaid worden door de agonist te verwijderen. Als een agonist echter nog langer aanwezig blijft, dan verandert de receptor van een staat van desensitisatie in een staat van inactivatie. Inactivatie is een staat die niet direct door wegname van de agonist omkeerbaar is; het duurt uren na verwijdering van de agonist om weer in een ruststaat te komen waarin de receptor weer gevoelig is voor blootstelling aan de agonist.

Ligand-afhankelijke ionkanalen worden niet alleen gereguleerd door neurotransmitters, maar ook door moleculen die zich op andere plekken aan het ionkanaal kunnen binden. Deze liganden heten allosterische modulators. Allosterische modulators hebben in afwezigheid van een neurotransmitter geen werking; ze werken dus alleen in de aanwezigheid van een neurotransmitter. Er zijn twee soorten allosterische modulators:

• Positieve Allosterische Modulators (PAM’s): deze geven een boost aan de actie van de neurotransmitter en zorgen dus voor een versterking van de neurotransmitter. Dit resulteert in een actie die nog groter is dan die van een volle agonist.

• Negatieve Allosterische Modulators (NAM’s): deze blokkeren de actie van de neurotransmitter.

Een receptor kan zowel door een PAM als door een NAM worden beïnvloed. Voorbeeld van PAM’s zijn benzodiazepinen die de actie van de inhiberende neurotransmitter GABA boosten, wat verantwoordelijk is voor het kalmerende en slaapverwekkende effect. Een NAM op deze plek zou zorgen voor een omgekeerde agonist-actie. Een voorbeeld van een NAM is magnesium. Dit zorgt ervoor dat glycine en glutamaat niet kunnen binden aan NMDA glutamaat receptoren en deze receptor niet actief wordt.

Hoe kunnen spanningsafhankelijke ionkanalen gebruikt worden?

Het openen en sluiten van deze ionkanalen wordt gereguleerd door het voltage van de membraan. Een actiepotentiaal (oftewel elektrische impuls in een neuron) wordt geactiveerd door de som van verschillende neurochemische en elektrische gebeurtenissen. Psychofarmaca werken vooral op de natrium- (VSSC: spanningsafhankelijke natriumkanalen) en calciumkanalen (VSCC: spanningsafhankelijke calciumkanalen). VSSC’s en VSCC’s zijn in veel opzichten hetzelfde. Ze hebben allebei een porie die het kanaal vormt waardoor de ionen zich in en uit de cel kunnen verplaatsen.

Een VSSC heeft drie verschillende staten:

• open en actief: waarbij maximale ionenstroom mogelijk is.

• snelle stop: het kanaal is dichtgemaakt met een ‘porie inactivator’, waarmee de ionenstroom snel gestopt kan worden.

• dicht kanaal: waarbij een verandering aan het kanaal zelf zorgt dat het dichtgaat; dit is mogelijk voor een meer stabiele staat van inactiviteit.

Binding op sodiumkanalen zou toevallen (insulten) kunnen verminderen, stemming kunnen stabiliseren en tot pijnverlichting kunnen leiden. Binding op calciumkanalen zou kunnen leiden tot angstvermindering, pijnverlichting en slaapverbetering.

Veel aspecten van VSCC’s en VSSC’s zijn hetzelfde. Beiden hebben sub-eenheden met zes transmembraan segmenten. Ook wikkelen beiden vier van hun sub-eenheden samen en vormen daarmee een porie, in dit geval een α unit. Er zijn verschillende subtypen van VSCC’s. De meest interessante specifieke subtypen van VSCC’s zijn de subtypen die presynaptisch zijn, die neurotransmittervrijlating reguleren en die het doelwit zijn van bepaalde psychotropische medicijnen.

Wat gebeurt er met de ionkanalen tijdens neurotransmissie?

Ligand-afhankelijke en spanningsafhankelijke ionkanalen werken samen tijdens neurotransmissie. Wanneer er een actiepotentiaal ontstaat in een neuron, zendt deze een impuls door de axon via VSSC’s. Deze openen zich één voor één om natrium binnen te laten. De elektrische impuls bereikt uiteindelijk de axon-terminal, waar de VSCC’s op het actiepotentiaal reageren door te openen en calcium binnen te laten. Deze invloed van calcium leidt tot de samensmelting van de synaptische blaasjes met het membraan, waardoor de neurotransmitters losgelaten worden in de synaptische spleet. Dit proces wordt de excitatie-secretie koppeling genoemd.

Ligand-afhankelijke ionkanalen zijn een vorm van receptoren die een ionkanaal vormen. Omdat ionotrope receptoren direct invloed hebben op de in- of uitvloed van ionen, hebben drugs die werken op dit soort receptoren een vrijwel onmiddellijk effect. Lingand-afhankelijke ionkanalen omvatten verschillende lange koorden aminozuren, welke zijn samengevoegd als sub-eenheden rondom een ionkanaal. Op deze sub-eenheden bevinden zich meerdere bindingsplaatsen voor alles van neurotransmitters tot ionen en drugs/medicijnen. Dat wil zeggen, deze complexe proteïnen hebben diverse plaatsen waar sommige ionen door een kanaal heen gaan en anderen zich aan het kanaal binden.

Welke oorzaken en behandelingen zijn er voor schizofrenie en psychoses? - Chapter 4

De termen psychose en schizofrenie worden vaak verkeerd gebruikt. Er rust een enorm stigma op psychotische stoornissen en het is dus belangrijk zo goed mogelijk op de hoogte te zijn van wat een psychose daadwerkelijk inhoudt. In dit hoofdstuk worden de oorzaken en farmacologische behandelingen van psychoses behandeld.

Wat is een psychose en wat zijn de symptomen?

Een psychose is een syndroom, dat wil zeggen een samenstelling van symptomen. Een psychose betekent in minimale zin dat er sprake is van wanen en hallucinaties. Daarnaast bevat het vaak ook symptomen als onsamenhangende spraak, chaotisch gedrag en grove vertekeningen van de werkelijkheid. Het beïnvloedt de manier waarop mensen denken, voelen, communiceren, met anderen omgaan en de werkelijkheid zien. Er zijn veel stoornissen waarbij er een psychose aanwezig kan zijn, waaronder diverse dementies, intoxicaties en verschillende lichamelijke ziektes.

Er zijn drie soorten psychoses met een aantal typische symptomen:

• Paranoïde psychose: paranoïde verschijnselen, vijandige attitudes en grootheidswaanzin.

• Gedesorganiseerde psychose: gedesorganiseerdheid, desoriëntatie en opwinding.

• Depressieve psychose: apathie, afvlakking en schuldgevoelens.

Perceptuele stoornissen en motorische stoornissen kunnen onderdeel zijn van ieder soort psychose.

Schizofrenie bestaat uit een aantal soorten symptomen:

• Positieve symptomen: symptomen die normaal niet aanwezig zijn. Ze weerspiegelen een over-activatie van normale functies.

• Negatieve symptomen: symptomen die normaal wel aanwezig zijn: Ze weerspiegelen een vermindering van normale functies.

• Cognitieve symptomen: problemen met de executieve functies en andere hogere mentale processen.

• Affectieve symptomen: emotionele symptomen. Vaak zijn dit angst, depressie, apathie en suïcidaliteit.

• Agressieve symptomen: kunnen bestaan uit verbale of fysiek agressieve symptomen

Negatieve symptomen zijn niet enkel onderdeel van het syndroom schizofrenie; ze kunnen ook onderdeel zijn van een ‘prodroom’, welke begint met subsyndromale symptomen die niet voldoen aan de diagnostische criteria van schizofrenie en plaatsvinden voor de onset van het volledige syndroom van schizofrenie. Prodromale negatieve symptomen zijn belangrijk om in verloop van tijd hoge-risico patiënten te kunnen detecteren en monitoren, zodat men al bij de eerste tekenen van een psychose kan gaan behandelen.

De symptomen die kenmerkend zijn voor schizofrenie komen niet alleen bij deze stoornis voor. Wel zijn negatieve symptomen redelijk uniek voor schizofrenie. Maar stoornissen als autisme en Alzheimer bestaan ook uit cognitieve symptomen, en stoornissen als bipolaire stoornis en Alzheimer kunnen ook positieve symptomen hebben. Affectieve symptomen worden ook wel geassocieerd met angststoornissen. Agressieve en vijandige symptomen, ten slotte, komen voor bij veel andere stoornissen, vooral bij stoornissen in de impulsregulatie.

Symptomen van schizofrenie kunnen mogelijk gekoppeld worden aan bepaalde hersengebieden. Met name van de positieve symptomen is lang gedacht dat ze gelokaliseerd zijn in mesolimbische circuits, vooral in circuits waarbij de nucleus accumbens – onderdeel van het beloningscircuit van de hersenen – betrokken is.

Wat is de rol van dopamine?

Dopamine (DA) speelt waarschijnlijk de meest belangrijke rol in het ontstaan van een psychose. DA wordt gemaakt door eerst tyrosine om te zette in DOPA wat vervolgens wordt omgezet in DA. DA wordt vervolgens in vesikels opgeslagen door een VMAT. De actie van DA wordt beëindigd door

DAT (de DA-heropnamepomp) die de DA uit de presynaptische spleet verwijdert. DAT is niet overal in dezelfde dichtheid aanwezig (bijv. lage dichtheid in prefrontale cortex). Daarnaast speelt COMT een grote rol: een enzym dat DA vernietigt extracellulair (buiten de cel) en MAO dat DA vernietigt zowel intra- als extracellulair.

Er bestaan diverse DA-receptoren, waaronder D2. DA D2-receptoren kunnen presynaptisch zijn; ze functioneren dan als autoreceptoren die alleen DA doorlaten als ze zelf (als autoreceptor) niet bezet zijn. D2 autoreceptoren kunnen ook somadentritisch zijn (dus op het soma/bij de dendrieten). Wanneer DA hier bindt aan de neuron zorgt de receptor ervoor dat de vrijlating van DA in de synaptische spleet wordt stopgezet.

Er zijn vijf DA-paden (pathways). De vier waarover iets bekend is:

• Mesolimbisch DA-pad: dit pad loopt van het ventraal tegmentale gebied naar de nucleus accumbens en is betrokken bij plezierige gevoelens, waaronder euforie bij middelengebruik. Hyperactiviteit van dit mesolimbisch dopaminepad veroorzaakt waarschijnlijk psychotische symptomen. Alle drugs die antipsychotisch werken zijn D2 blokkeerders en zorgen dus o.a. voor een vermindering van de werking van DA in dit pad. Het mesolimbisch DA-pad is mogelijk ook betrokken bij negatieve symptomen: symptomen als verlies in motivatie en interesse in dingen en anhedonie en gebrek aan plezier kunnen een indicatie zijn van een verstoord functioneren van het mesolimbisch DA-pad. Dit idee wordt ondersteund door observaties van patiënten die met antipsychotica – met name conventionele antipsychotica – behandeld werden; deze behandeling kan een verergering van negatieve symptomen produceren, welke erg veel weg hebben van de negatieve symptomen van schizofrenie.

• Mesocorticale DA-pad: dit pad loopt van het ventraal tegmentale gebied naar twee gebieden in de prefrontale cortex, namelijk naar de DLPFC en de VMPFC (ventromediale prefrontale cortex). Dit pad heeft mogelijk invloed op cognitieve functies en affectieve symptomen. Cognitieve en negatieve symptomen van schizofrenie zouden voortkomen uit een tekort aan DA-activiteit van DLPFC projecties. Affectieve en negatieve symptomen zouden voortkomen uit een tekort aan DA-activiteit van VMPFC projecties.

• Nigostriataal DA-pad: dit pad loopt van de substantia nigra naar de basale ganglia of striatum. Het is onderdeel van het extrapyramidale zenuwstelsel en reguleert motorische functie en beweging. DA-tekort in dit pad veroorzaakt bewegingsstoornissen zoals parkinsonisme, extrapyramidale stoornissen (EPS) en dystonie. Blokkering van de D2 receptoren van dit pad zou kunnen leiden tot tardieve dyskinesie.

• Tuberoinfundibular DA-pad: dit pad loopt van de hypothalamus naar de anterieure hypofyse (het hormoonproducerende deel van de hypofyse) en controleert prolactine-afscheiding. Verlaagde DA activiteit leidt hier tot een verminderde inhibitie van prolanctine, wat weer leidt tot glactorroe (afscheiding van melk uit de borsten), amenorroe (verlies van menstruatie) en impotentie. Deze problemen ontstaan bij het gebruik van sommige antipsychotische drugs.

Het vijfde DA-pas, waar nog veel onderzoek naar wordt gedaan, is het thalamische DA-pad; dit pad innerveert de thalamus in primaten. Het ontstaat in verschillende plaatsen in de hersenen, waaronder de periaqueductale grijze massa, de ventrale mesencephalon, diverse hypothalamische nuclei en de laterale parabrachiale nucleus. Mogelijk is dit pad betrokken bij slaap en arousal mechanismes door informatie wat via de thalamus naar de cortex en andere hersengebieden stroomt, te filteren. Er is momenteel geen bewijs dat er sprake is van abnormaal functioneren van dit pad bij schizofrenie.

Wat is de rol van glutamaat bij schizofrenie?

Glutamaat speelt een belangrijke rol bij schizofrenie. Ook is het op dit moment het belangrijkste doelwit van nieuwe psychofarmacologische medicijnen voor toekomstige behandelingen van schizofrenie en depressie. Glutamaat is een aminozuur en de belangrijkste exciterende neurotransmitter in het centraal zenuwstelsel (glutamaat wordt de ‘hoofdschakelaar’ genoemd). Naast neurotransmitter werkt het ook als bouwsteen voor proteïnen. Het wordt gezien als de ‘master switch’ van de hersenen, aangezien het virtueel alle neuronen in het centrale zenuwstelsel (CNS) kan exciteren en aanzetten.

Na vrijlating uit de presynaptische neuron, wordt glutamaat in de gliacel opgenomen via EAAT (Excitatory Amono Acid Transporter). Daar wordt glutamaat door een enzym omgezet in glutamine. Vervolgens wordt deze glutamine door een transporter naar de cel gebracht en daar in de presynaptische neuron weer omgezet in glutamaat, waar het door de vesiculaire transporter voor glutamaat (vGluT) in vesikels wordt opgeslagen tot het kan worden vrijgelaten. Een belangrijke receptor voor glutamaat is de NMDA-receptor. Glutamaat heeft de aanwezigheid van co-transmitters glycine of
D-serine nodig om te kunnen werken op de NMDA-receptor. Die co-transmitters zijn vooral afkomstig van nabij gelegen gliacellen. Daarnaast zijn er metabotrope glutamaatreceptoren. Deze zijn zowel pre- als postsynaptische aanwezig. Metabotrope glutamaatreceptoren zijn G-linked receptoren. De metabotrope glutamaat-receptoren kunnen worden onderverdeeld in drie groepen; groep II en III kunnen presynaptisch zijn en functioneren als autoreceptoren die verdere glutamaat-afgifte stoppen. Middelen die zich als agonist op deze glutamaatreceptoren richten kunnen dus glutamaat-afgifte verminderen (bijv. stemmingsstabilisatoren). Groep I metabotrope glutamaatreceptoren zijn vooral postsynaptisch en interacteren met andere postsynaptische glutamaatreceptoren.

NMDA en andere glutamaatreceptoren (zoals AMPA) zijn ligand-afhankelijke ionkanalen.

Glutamaat werkt exciterend en lijkt in staat om vrijwel iedere neuron ‘aan te zetten’. Er zijn zeven belangrijke glutamaat-paden te ontdekken:

• Cortico-hersenstam glutamaat projectie: afdalend pad dat vanaf de corticale pyramidale neuronen in de prefrontale cortex naar centrale kernen in de hersenstam gaat (raphe kernen, locus coeruleus, ventraal tegmentaal gebied, substantia nigra) en daar neurotransmitter-afgifte reguleert.

• Cortico-striataal glutamaat paden: van de prefrontale cortex naar het striatum en de nucleus accumbens. Deze paden eindigen op GABA-neuronen die bestemd zijn voor een relaisstation in een ander deel van het striatale complex, genaamd de globus pallidus.

• Hippocampale-accumbens glutamaat-pad: Dit pad projecteert vanaf de hippocampus naar de nucleus accumbens. Specifieke theorieën koppelen dit pad aan schizofrenie. Net als de cortico-striatale en cortico-accumbens glutamaat paden, eindigt ook dit pad op GABA-neuronen in de nucleus accumbens die vervolgens weer projecteren op een relaisstation in de globus pallidus.

• Thalamo-cortical glutamaat padens: opgaand van de thalamus naar de pyramidale neuronen in de cortex, vaak om sensorische informatie te verwerken. Dit is als het ware de terugweg van de CSTC-loop.

• Cortico-thalamisch glutamaat-pad: afdalend van de prefrontale cortex naar de thalamus, waar het de manier waarop neuronen op sensorische informatie reageren kan sturen.

• Cortico-corticaal glutamaat paden: een complex van vele van deze paden zijn binnen de cortex aanwezig. Aan de ene kant kunnen pyramidale neuronen elkaar exciteren binnen de cerebrale cortex via directe synaptische input van hun eigen neurotransmitter glutamaat (directe cortico-corticaal glutamaat paden) en aan de andere kant kan een pyramidale neuron een ander neuron via indirecte input, namelijk via interneuronen die GABA vrijlaten, inhiberen (indirecte cortico-corticale glutamaat paden).

De NMDA-receptor hypofunctie-hypothese van schizofrenie: ketamine en PCP

Deze hypothese stelt dat de symptomen van schizofrenie veroorzaakt worden door een verminderd functioneren van de NMDA-receptoren. Men is op deze hypothese gekomen doordat de NMDA antagonistische drug PCP (phencyclidine) of ketamine dezelfde positieve symptomen veroorzaakt als bij schizofrenie. Hypothetisch gezien maken genetische abnormaliteiten ook NMDA-receptoren en hun synapsen hypofunctioneel om zo schizofrenie te veroorzaken. Amfetamine, wat DA vrijlaat, produceert ook een psychotische conditie van wanen en hallucinaties bij normale mensen; deze wanen en hallucinaties zijn gelijk aan de positieve symptomen van schizofrenie. Wat de NMDA-receptor hypofunctie-hypothese van schizofrenie zo aantrekkelijk maakt, is dat in tegenstelling tot amfetamine, wat alleen positieve symptomen veroorzaakt, PCP en ketamine ook de cognitieve, negatieve en affectieve symptomen van schizofrenie veroorzaken. Daarnaast kan deze hypothese ook de DA-hypothese van schizofrenie verklaren, namelijk als een stroomafwaarts gevolg van hypofunctionerende NMDA-receptoren.

De NMDA-receptor hypofunctie-hypothese van schizofrenie: foutieve NMDA-synapsen op GABA interneuronen in de prefrontale cortex

Een huidig vooraanstaande theorie suggereert dat schizofrenie mogelijk veroorzaakt wordt door abnormaliteiten in de formatie van glutamaatsynapsen op een bepaalde plaats, namelijk op bepaalde GABA interneuronen in de cerebrale cortex. Er lijkt iets mis te zijn met de genetische programmering van deze specifieke GABA interneuronen die in de prefrontale cortex gelegen zijn en een calcium bevatten wat zich bind aan een proteïne, genaamd parvalbumin. Deze parvalbumin bevattende GABA interneuronen lijken te beschikken over hypofunctionerende NMDA-receptoren op hun dendrieten, over defectieve synapsen synapsen tussen de glutamaat neuronale axonen en de GABA interneuronale dendrieten, en hierdoor dus ook over foutieve glutamaterge informatie wat in de GABA interneuron komt. Deze zogenaamde ‘disconnectiviteit’ kan genetisch geprogrammeerd zijn vanuit een verscheidenheid aan foutieve genen die allen convergeren op de formatie tussen deze bepaalde NMDA-synpasen. Wanneer parvalbumin bevattende GABA interneuronen er niet in slagen om goed te functioneren, inhiberen ze niet goed de belangrijkste glutamaterge pyramidale neuronen in de prefrontale cortex, waardoor deze glutamaat-neuronen hyperactief worden. Dit verstoort hypothetisch gezien het functioneren van stroomafwaarts gaande neuronen, met name DA-neuronen. Op deze manier kan één zieke synaps in een neuronaal circuit het gehele circuit beïnvloeden.

Een combinatie van de NMDA-receptor hypofunctie hypothese met de DA-hypothese

De NMDA-receptoren in de glutamaatprojectie binnen de cortico-hersenstam zijn hypoactief in schizofrenie. Glutamaatafgifte werkt normaal gesproken als rem op het mesolimbisch DA-systeem. Wanneer NMDA-receptoren in de corticale hersenstam glutamaatprojecties echter hypoactief zijn, dan zal er verderop geen inhibitie van DA plaatsvinden in het mesolimbisch systeem. Dit leidt tot hyperactiviteit in dat gebied. De DA-hyperactiviteit van deze stroomafwaartse medolimbische DA-neuronen wordt geassocieerd met de positieve symptomen van schizofrenie, maar wordt eigenlijk hypothetisch gezien veroorzaakt door disconnectiviteit in stroomopwaartse glutamaat-neuronen, namelijk defectieve en hypofunctionele neuro-ontwikkelende glutamaat-innervatie van parvalbumin bevattende GABA interneuronen op NMDA-receptor bevattende synapsen. Het is ook mogelijk dat de disconnectiviteit van stroomopwaartse glutamaat-neuronen in de hippocampus bijdragen aan stroomafwaartse mesolimbische DA-hyperactiviteit via een vier-neuron circuit. Het verlies van adequate glutamaat-functie op parvalbumin bevattende GABA interneuronen in de hippocampus zou kunnen leiden tot hyperactieve glutamaat-output uit glutamaat-neuronen die door dit circuit op de mesolimbische DA-neuronen in het ventraal tegmentaal gebied projecteren, met als gevolg DA-hyperactiviteit en positieve schizofrenie-symptomen. Waar het op neer komt is dat excessieve stroomopwaartse glutamaat-output van ofwel de prefrontale cortex, ofwel de hippocampus kan bijdragen aan stroomafwaartse DA-hyperactiviteit en positieve schizofrenie-symptomen.

De corticale-herstenstam-glutamaat-projectie communiceert daarnaast direct met het mesocorticale dopaminepad in het ventraal tegmentaal gebied, wat normaal gesproken tot excitatie leidt. Wanneer NMDA-receptoren in de corticale-hersenstam-glutamaat-projectie echter hypoactief zijn, vindt er geen excitatie plaats en raakt het mesocorticale DA pad ook hypoactief. Dit verklaart mogelijk de cognitieve, negatieve en affectieve symptomen.

Hoe wordt schizofrenie verklaard vanuit de genetica?

Schizofrenie lijkt vooral verklaard te kunnen worden door ‘disconnectiviteit’ van neuronen, met name in de hippocampus en prefrontale cortex, en met name op glutamaat-synapsen met NMDA-receptoren die hypofunctioneel worden. Dingen als stress en traumatische ervaringen zijn voorbeelden van ‘ervaringsafhankelijke’ ontwikkeling van synaptische verbindingen, iets wat abnormaal is bij mensen met schizofrenie en heeft te maken met zowel de ervaringen die de patiënt heeft (gehad), als met de genen die op deze ervaringen reageren. Het beste bewijs dat de omgeving ook een rol speelt, is dat slechts de helft van de eeneiige tweelingen van patiënten met schizofrenie ook schizofrenie heeft. Het hebben van identieke genen is dus niet genoeg om schizofrenie te ontwikkelen. Het beste bewijs voor de rol van disconnectiviteitsgenen is de convergentie van bewijs wat veelvoudige genen aanduidt die niet alleen neuronale connectiviteit in het algemeen reguleren, maar met name glutamaat-synapsvorming en –verwijdering.

Door abnormaal genetisch programmeren tijdens kritieke neurale ontwikkelingsperioden kan het gebeuren dat de verkeerde neuronen worden geselecteerd om te overleven, neuronen verkeerd migreren, neuronen de verkeerde doelen innerveren en myelinisatie van neuronen te weinig of verkeerd gebeurt. Dysbindine, DISC-1, ErbB4 en neureguline zijn alle vier betrokken bij de vorming van synapsen. Afwijkingen hiervan kunnen zorgen dat er abnormale synapsen worden gevormd. Dysbindine, DISC-1 en neureguline zijn betrokken bij het vormen van normale synapsen. Ze hebben alle drie invloed op het aantal NMDA-receptoren wat door het postsynaptisch membraan gaat, op het vastbinden van NMDA-receptoren binnen dat membraan, en op NMDA-receptor endocyctose dat receptoren uit het postsynaptisch membraan verwijdert. Andere risico-genen betreffen specifieke proteïnen – bijvoorbeeld DAOA en RSG4 – die direct glutamaat-synapsen reguleren en, indien abnormaal, bij kunnen dragen aan de negatieve effecten van een disconnectieve en disfunctionele NMDA-glutamaatsynaps. Onder normale omstandigheden zullen NMDA-receptoren in glutamaatsynapsen lange termijn potentialen (LTP) uitlokken, een proces betrokken bij leren en geheugen. LTP leidt tot versterking van de synaps. Wanneer deze genen echter afwijken, dan kan dat zorgen voor hypofunctionerende NMDA-receptoren met als gevolg een vermindering van LTP en dus verminderd leren en geheugen.

Neuro-imaging bij schizofrenie

Sommige onderzoeken tonen te lage activiteit in de prefrontale cortex aan bij schizofreniepatiënten. Andere onderzoeken tonen juist veel activiteit aan. De verklaring hiervoor is dat het prefrontaal disfunctioneren in schizofrenie niet zozeer te maken heeft met hyper- of hypoactivatie maar vooral met het ‘out of tune’ zijn. Bij cognitieve testen (zoals de n-back-test) lijkt het er op dat schizofreniepatiënten meer activatie van hersengebieden nodig hebben om tot normale resultaten te komen. Dit kan overigens hetzelfde zijn bij broers of zussen van patiënten, ook als deze zelf geen symptomen hebben. Uit onderzoek naar de reactie op dreigende gezichten blijkt dat bij schizofrenie-patiënten vaak geen verhoogde activiteit in de amygdala te zien is bij dergelijke gezichten terwijl dat bij gezonde proefpersonen wel zo is. Andersom is er bij schizofrenie patiënten bij neutrale gezichten wel overactiviteit, terwijl gezonde proefpersonen het dan niet hebben. Er lijken dus afwijkingen te zijn in het herkennen van emoties.

De ontvangst van de losgelaten neurotransmitter door de postsynaptische neuron heeft ook weer een effect op de ionkanalen. Wanneer bijvoorbeeld glutamaat zich bindt aan een AMPA receptor, opent die zijn natriumkanalen. Hierdoor depolariseert het membraan en veroorzaakt daarmee een actiepotentiaal. Op die manier gaan de spanningsafhankelijke NMDA receptoren open staan welke calcium invloed toelaten. Deze combinatie van AMPA en NMDA werking heet long-term potentiation en heeft waarschijnlijk veel te maken met leren, synaptogenese en andere neurologische functies.

De termen psychose en schizofrenie worden vaak verkeerd gebruikt. Er rust een enorm stigma op psychotische stoornissen en het is dus belangrijk zo goed mogelijk op de hoogte te zijn van wat een psychose daadwerkelijk inhoudt. In dit hoofdstuk worden de oorzaken en farmacologische behandelingen van psychoses behandeld.

Hoe werken antipsychotica? - Chapter 5

Anti-psychotische drugs hebben mogelijk het meest complexe farmacologische mechanisme van alle psychofarmaca. In dit hoofdstuk krijg je een idee van hoe antipsychotica (ook wel neuroleptica genoemd) werken met verschillende neurotransmitter systemen. Hierdoor kun je begrijpen hoe een medicijn werkt en hoe bijwerkingen tot stand komen.

Hoe werken de conventionele antipsychotica?

Conventionele antipsychotica (ook wel: klassieke, eerste generatie of typische antipsychotica) werken allemaal primair als antagonist op D2-receptoren. De therapeutische werking van deze medicatie komt vooral voort uit het blokkeren van D2-receptoren in het mesolimbisch dopaminepad, wat ervoor zorgt dat de positieve symptomen afnemen. Het nadeel van deze klassieke antipsychotica is dat ze overal in de hersenen de D2-receptoren blokkeren en daardoor veel bijwerkingen veroorzaken. Het mesolimbisch systeem bevat onder andere de nucleus accumbens; een gebied dat een belangrijke rol speelt bij positieve belevingen, zoals verlangen, motivatie en beloning. Blokkering van D2-receptoren in het mesolimbisch systeem blokkeert dus ook de beloningsmechanismen, wat leidt tot apathie, anhedonie, verminderde motivatie, interesse en plezier in sociale interacties. Conventionele antipsychotica blokkeren daarnaast ook de D2-receptoren in het mesocorticale dopaminepad, waar mogelijk al een tekort is van dopamine (DA) bij schizofrenie. Dit kan negatieve en cognitieve symptomen versterken.

Wat is de invloed van antipsychotica op DA-paden?

Nigrostriataal dopaminepad

Dit pad is bij onbehandelde schizofrenie normaal. De blokkering van D2-receptoren door toediening van klassieke antipsychotica leidt tot motorische parkinsonachtige bijwerkingen, genaamd extrapyramidale symptomen (EPS). Na verloop van tijd kan dit dan leiden tot upregulatie van de D2-receptoren, wat tot onomkeerbare tardieve dyskinesie kan leiden (gezicht- en tongbewegingen waaronder grimassen en kauwen alsook bewegingen in de benen en armen). Indien men tijdig stopt met D2-receptor blokkering, kan tardieve dyskinesie mogelijk ongedaan worden gemaakt. Deze omkeer is theoretisch te danken aan een ‘resetting’ van de D2-receptoren door een gepaste afname in het aantal of de gevoeligheid van deze D2-receptoren in het nigostriatale pad nadat een patiënt is gestopt met het antipsychoticum wat de receptoren blokkeerde. Echter, na lange termijn behandeling kunnen de D2-receptoren niet gereset worden, wat leidt tot onomkeerbare tardieve dyskinesie, zelfs wanneer gestopt wordt met antipsychotica. Naast tardieve dyskinesie wordt er nog een andere stoornis geassocieerd met D2-receptor blokkade in het nigrostriatale pad, namelijk het zeldzame maar potentieel fatale neuroleptische kwaadaardige syndroom (extreme spierstijfheid, hoge koorts, coma en zelfs dood).

Tuberoinfundibular dopaminepad

Dit pad is bij onbehandelde schizofrenie normaal. Blokkering van D2-receptoren door klassieke antipsychotica leidt tot een verhoogd prolactine-niveau, ook wel hyperprolactinemie genoemd, wat zorgt voor bijwerkingen zoals melkafscheiding uit de borsten (galactorroe) en afwezige menstruatie (amenorroe). Hyperprolactinemie kan dus een negatieve invloed hebben op de vruchtbaarheid, met name bij vrouwen.

Uit het voorgaande blijkt dat het gebruik van klassieke antipsychotica dilemma’s met zich meebrengt. Hoewel deze medicijnen een positieve invloed hebben op positieve symptomen, blokkeren ze niet alleen de D2-receptoren in het mesolimbisch DA-pad, wat goed is, maar ook in alle andere paden, wat schadelijke gevolgen kan hebben. Dit dilemma is mogelijk deels aangekaart door de atypische antipsychotica en is een van de redenen waarom de atypische antipsychotica de klassieke antipsychotica grotendeels hebben vervangen.

Wat zijn de overige activiteiten van klassieke antipsychotica?

• Blokkering van muscarinerge (M1) cholinerge receptoren: Bijwerkingen daarvan zijn een droge mond, vertroebelde visie, constipatie en slaperigheid. DA en acetylcholine hebben een wederkerige relatie tot elkaar in het nigrostriatale pad. Normaal onderdrukt DA de acetylcholine activiteit. Doordat D2-antagonisten de activiteit van DA verminderen, is er een toename van acetylcholine activiteit. Dit veroorzaakt EPS. EPS is dus gerelateerd aan een tekort aan DA en een overschot aan acetylcholine. Om deze bijwerking tegen te gaan kun je een anti-cholinerge stof gebruiken. Helaas vermindert deze stof niet de kans op tardieve dyskinesie. Daarnaast veroorzaakt het bijwerkingen als droge mond, vertroebelde visie, urineretentie en cognitieve disfunctie.

• Blokkering van histamine-1 (H1) receptoren: Dit veroorzaakt bijwerkingen zoals sufheid en gewichtstoename.

• Blokkering van alpha-1 (α1) adrenerge receptoren: Dit veroorzaakt verlaagde bloeddruk (hypotensie), duizeligheid en sufheid.

Conventionele antipsychotica verschillen in termen van hun vermogen om verschillende receptoren te blokkeren. Zo heeft het populaire conventionele antipsychoticum haloperidol relatief weinig anticholinerge of anti-histamine bindingsactiviteit, terwijl het klassieke conventionele antipsychoticum chlorpromazine potentiële anticholinerge en anti-histamine binding heeft. Hierdoor verschillen conventionele antipsychotica enigszins in hun bijwerkingen. Een ietwat ouderwetse manier om conventionele antipsychotica te classificeren is ‘lage potentie’ versus ‘hoge potentie’. Medicijnen met lage potentie hebben hogere doseringen nodig dan medicijnen met hogere potentie, maar lage-potentie medicijnen beschikken weer over meer additionele eigenschappen dan hoge-potentie medicijnen, zoals grotere anticholinerge, anti-histamine en α1 antagonist eigenschappen, en zijn hierdoor waarschijnlijk over het algemeen meer verdovend.

Wat zijn de kenmerken van atypische antipsychotica?

Atypische antipsychotica hebben het klinische profiel van gelijke positieve symptoom anti-psychotische acties, maar lagere extrapyramidale symptomen en minder hyperprolactinemie vergeleken met conventionele antipsychotica. Atypische antipsychotica worden ook wel tweede generatie antipsychotica genoemd en worden ook wel gedefinieerd als serotonine-dopamine antagonisten (SDA), met hetzelfde serotonine 5HT2A-receptor antagonisme die samengaat met D2-antagonisme. Bovendien werken ze soms als partiële agonist of als antagonist met snelle dissociatie. Ze versterken de negatieve symptomen niet en hebben weinig EPS-bijwerkingen. Om het werkingsmechanisme van atypische antipsychotica te begrijpen en op wat voor manier het verschilt van conventionele antipsychotica, is het nodig om een enigszins gedetailleerd begrip te hebben van de neurotransmitter serotonine en haar receptoren.

Serotonine

Serotonine wordt weergegeven als 5HT. Synthese van 5HT begint met het aminozuur tryptofaan dat door twee enzymen wordt geconverteerd tot 5HT. Na synthese wordt 5HT naar de synaptische vesikels gebracht met een vesicular monoamine transporter (VMAT2) tot neurotransmissie plaatsvindt. Buiten de neuron kan 5HT worden afgebroken door het enzym MAO of worden terug getransporteerd door de presynaptische transporter pomp SERT die 5HT uit de synaps haalt en terugbrengt naar de presynaptische terminal waar het weer wordt opgeslagen in vesikels voor nieuw gebruik.

5HT heeft veel verschillende receptoren, zowel presynaptisch als postsynaptisch. Presynaptische 5HT-receptoren zijn autoreceptors; dit kunnen autoreceptors zijn op het uiteinde van de axon die de verdere 5HT-uitstoot van de eigen neuron blokkeren of 5HT somatodendritische autoreceptors die de loslating van 5HT blokkeren wanneer er 5HT bindt op het soma of de dendrieten. Daarnaast zijn er een groot aantal postsynaptische 5HT receptoren (5HT1t/m7) die veel verschillende acties in gang kunnen zetten

5HT2A-receptoren zijn gelegen in verschillende hersengebieden. Wanneer ze gelegen zijn op corticale pyramidale neuronen, zijn ze exciterend en kunnen dan dus de stroomafwaartse glutamaat-afgifte bevorderen. Glutamaat reguleert stroomafwaartse DA-afgifte, dus het stimuleren of blokkeren van 5HT2A-receptoren kan daardoor ook stroomafwaartse DA-afgifte reguleren. Corticale 5HT1A-receptoren reguleren eveneens stroomafwaartse DA-afgifte.

5HT2A-receptoren

5HT2A-stimulatie van corticale pyramidale neuronen door serotonine blokkeert via hypothetisch de stroomafwaartse DA-afgifte in het striatum. Dit gebeurt via stimulatie van glutamaat-afgifte in de hersenstam, waardoor de vrijlating van GABA getriggerd wordt. De vrijlating van DA uit neuronen in het striatum wordt dus geïnhibeerd.

5HT2A-antagonisme in de cortex stimuleert hypothetisch de stroomafwaartse DA-afgifte in het striatum. Dit vindt plaats door de glutamaat-afgifte in de hersenstam te verminderen, waardoor de vrijlating van GABA op DA-neuronen niet kan worden getriggerd. Vrijlating van DA uit neuronen stroomafwaarts in het striatum wordt dus geïnhibeerd, wat theoretisch gezien EPS zou moeten verlichten.

5HT2A-receptoren reguleren theoretisch gezien DA-afgifte vanuit nigrostratiale DA-neuronen via additionele mechanismen in additionele hersengebieden. Dat wil zeggen, 5HT-nuronen wiens cellichamen in het midbrain raphe gelegen zijn, kunnen nigrostriatale DA-neuronen stimuleren op zowel het niveau van de DA-neuronale cellichamen in de substantia nigra, als op de DA-neuronale axonterminalen in het striatum. Deze stimulering kan zowel via een directe verbinding tussen het 5HT-neuron en het DA-neuron, als via een indirecte verbinding met een GABA-interneuron. 5HT2A receptor stimulatie door 5HT aan beide uiteinden van substantia nigra-neuronen blokkeert hypothetisch gezien de DA-afgifte in het striatum. Aan de andere kant stimuleert 5HT2A-receptor antagonisme door een atypisch antipsychoticum op dezelfde plaatsen hypothetisch gezien stroomafwaartse DA-afgifte in het striatum. Dergelijke vrijlating van DA in het striatum zou EPS kunnen verlichten. Ook 5HT1A-receptoren reguleren DA-afgifte in het striatum.

Eén manier om het verschil in klinische effecten van de atypische antipsychotica vergeleken met conventionele antipsychotica te tonen, is door te contrasteren wat er gebeurt met DA D2-binding in het striatum wanneer een pure D2-antagonist wordt gegeven versus wanneer een atypisch antipsychoticum die gelijke of grotere potentie voor het blokkeren van 5HT2A-receptoren met D2-antagonisme combineert, wordt gegeven. In het geval van een pure D2-antagonist, zoal een conventioneel antipsychoticum, is de hoeveelheid van D2-receptor antagonisme in het striatum hetzelfde in het limbisch gebied en in de hypofyse. Hierdoor krijg je EPS en hyperprolactinemie met dezelfde dosis als waarmee je anti-psychotische effecten krijgt, namelijk wanneer al deze D2-reeptoren in al deze hersengebieden substantieel worden geblokkeerd. Er is weinig tot geen speelruimte tussen therapeutische effecten en bijwerkingen. Echter, in het geval van een atypisch anti-psychoticum, wordt de hoeveelheid D2-antagonisme in het striatum verminderd met dezelfde dosis waarmee de medicijnen anti-psychotische effecten hebben. Dit creëert een kader tussen de dosis die anti-psychotische effecten teweeg breng en de dosis die EPS of verhoogde prolactine-niveaus veroorzaakt.

De atypische antipsychotica kan op vele manieren worden gecategoriseerd. In het boek worden ze georganiseerd als ofwel de ‘pines’, de ‘dons’, of ‘two pipes and a rip’. Hoewel geen enkel atypisch antipsychoticum exact dezelfde farmacologische bindingsprofielen heeft als een ander atypisch antipsychoticum, is het eenvoudig om te zien dat voor de ‘pines’ en ‘dons’ 5HT2A-receptorbinding altijd plaatsvindt aan de linkerkant van D2-binding. Deze bindingseigenschap van grotere 5HT2A dan die van D2 is wat deze medicijnen atypische antipsychotica maakt en het ‘kader’ van atypische antipsychotische effecten, welke worden gekoppeld aan lage EPS, creëert.

5HT1A partieel agonisme

Om te begrijpen hoe 5HT1A-partieel agonisme ook EPS kan verminderen, is het belangrijk om te begrijpen hoe 5HT1A-receporen functioneren in verschillende hersengebieden en hoe ze DA-afgifte in het striatum kunnen reguleren.

5HT1A-receptoren op pyramidale neuronen in de cortex stimuleren hypothetisch gezien stroomafwaartse DA-afgifte in het striatum door glutamaat-afgifte in de hersenstam te verminderen. Hierdoor kan hier geen GABA op DA-neuronen getriggerd worden. DA-neuronen worden dus geïnhibeerd, net als in het geval van een 5HT2A-antagonist. Dit zou theoretisch gezien DA-afgifte in het striatum veroorzaken en daarmee EPS verminderen.

5HT1A-receptoren kunnen niet alleen postsynaptisch zijn over de gehele hersenen, maar ook presynaptisch op de dendrieten en cellichamen van 5HT-neuronen in de midbrain raphe. Wanneer 5HT wordt gedetecteerd op presynaptische somatodendritische 5HT1A-receptoren op neuronale dendrieten en op het neuronale cellichaam, wordt een autoreceptorfunctie geactiveerd die een vertraging van neuronale impulsstroom door het 5HT-neuron en een vermindering van 5HT-afgifte van het axonterminal veroorzaakt. Pre- en postsynaptische 5HT1A-receptoren werken samen om zo DA-afgifte in het striatum te bevorderen, en wanneer beide gestimuleerd worden door bepaalde atypische antipsychotica, zou dit theoretisch gezien EPS moeten verminderen.

Sommige atypische antipsychotica hebben invloedrijke 5HT1A partiële agonist eigenschappen, met name de ‘twee pips en een rip – namelijk aripiprazole, brexpiprabole en cariprazine – hebben 5HT1A partiële agonist effecten die niet krachtiger zijn dan 5HT2A-antagonist effecten, maar wel vergelijkbaar met D2-antagonist effecten.

5HT1B/D-receptoren

Presynaptische receptoren zijn autoreceptoren en detecteren de aanwezigheid van 5HT, wat een stopzetting van verdere 5HT-afgifte en 5HT neuronale impulsstroom veroorzaakt. Wanneer 5HT wordt gedetecteerd in de synaps door presynaptische 5HT-receptoren op axonterminals, vindt dit plaats via een 5HT1B/D receptor, wat ook wel een terminale autoreceptor wordt genoemd. In het geval van deze autoreceptor, veroorzaakt het 5HT-bezit van deze receptor een blokkade van 5HT-afgifte. Aan de andere kant kunnen medicijnen die de 5HT1B/D autoreceptor blokkeren 5HT-afgifte bevorderen, wat mogelijk zou kunnen leiden tot antidepressieve effecten.

5HT2C-receptoren

Deze receptoren zijn postsynaptisch en reguleren zowel DA- als norepinefrine (NE) afgifte. 5HT2C-receptoren onderdrukken DA-afgifte, zeldzaam meer vanuit het mesolimbisch systeem dan vanuit de nigrostriatale paden. Die levert een antipsychoticum zonder EPS op. Ook worden stimulerende 5HT2C-receptoren ingezet bij obesitas, aangezien het tot gewichtsverlies heeft geleid in zowel preklinische als klinische studies. Het blokkeren van 5HT2C-receptoren stimuleert DA en NE-afgifte in de prefrontale cortex, en er zijn pro-cognitieve, maar met name antidepressieve effecten aangetoond bij dieren.

5HT3-receptoren

Deze receptoren zijn postsynaptisch en reguleren inhiberende GABA-interneuronen in verschillende hersengebieden, die op hun beurt de afgifte van een aantal neurotransmitters (5HT, acetylcholine, NE, DA en histamine) reguleren. Ook zijn 5HT3-receptoren betrokken bij overgeven en mogelijk ook bij misselijkheid. Het blokkeren van 5HT3-receptoren in de chemoreceptor triggerzone van de hersenstam is een gevestigde therapeutische benadering voor het verlichten van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en overgeven. Het blokkeren van deze receptoren op GABA-interneuronen verhoogt de afgifte van 5HT, DA, NE, acetylcholine en histamine in de cortex.

5HT6-receptoren

Deze receptoren zijn postsynaptisch en zijn mogelijk de belangrijkste regulators van de afgifte van acetylcholine en cognitieve processen. Het blokkeren van deze receptor bevordert leren en geheugen bij dieren.

5HT7-receptoren

Deze receptoren zijn postsynaptisch en zijn belangrijke regulatoren van 5HT-afgifte. Wanneer deze receptoren worden geblokkeerd, wordt 5HT-afgifte gedisinhibeerd, voornamelijk wanneer 5HT7-antagonisme wordt gecombineerd met 5HT-reuptake inhibitie. Van nieuwe 5HT7-selectieve antagonisten wordt gedacht dat ze regulators zijn van circadiane ritmes, slaap en stemming bij dieren.

Hoe werkt antipsychotica als partiële agonist?

Er zijn nieuwe antipsychotica die werken als partiële agonisten. Ze stabiliseren de DA-neurotransmissie in een staat tussen stil antagonisme en volle stimulatie in. DPA’s zouden dus de gulden middenweg hebben tussen enerzijds de werking van D2-blokkering als in klassieke antipsychotica en anderzijds de werking van DA zelf. Ze zouden de te hoge DA-output in het mesolimbisch systeem zodanig verlagen dat er geen positieve symptomen maar niet zo erg dat er geen plezier of beloning meer wordt ervaren, en ze zouden de DA-output in het mesocorticaal systeem zo verhogen dat er geen negatieve symptomen meer zijn.

Welke links zijn er tussen anti-psychotische bindingseigenschappen en klinische effecten?

De atypische antipsychotica hebben misschien wel het meest gecompliceerde patroon van binden aan neurotransmitterreceptoren van welke medicatie in de psychofarmacologie dan ook. Hier volgt een overzicht van een aantal andere receptorinteracties van atypische antipsychotica en een overzicht van waar mogelijk potentiële links bestaan tussen farmacologie en klinische effecten. Let op: het gaat hier om hypothetische links.

Antidepressiva in bipolaire en unipolaire depressie

Atypische antipsychotica hebben ook antidepressieve invloeden, zowel op zichzelf als in combinatie met andere antidepressiva. De effecten die worden gekoppeld aan antidepressieve-invloeden zijn de effecten die bestaan voor bewezen antidepressiva, hoewel niet ieder atypisch antipsychotiucm met een potentieel antidepressief mechanisme als bewezen antidepressivum werkt. Aanvullende mechanismen die gekoppeld worden aan antidepressieve effecten e die worden gedeeld door verschillende atypische antipsychotica zijn o.a. 5HT- en/of NE-reuptake inhibitie (quetiapine) en Alpha-2 (α2) antagonisme (mirtazapine en diverse ‘pines’ en ‘dons’).

Antimanische effecten

Alle antipsychotica zijn effectief in het geval van psychotische manie, maar atypische antipsychotica lijken een groter effect te hebben voor niet-psychotische manie.

Anxiolytische effecten

Een ietwat controversiële toepassing van atypische antipsychotica is voor de behandeling van diverse angststoornissen. Sommige studies suggereren een effect van verschillende atypische antipsychotica voor gegeneraliseerde angststoornis. Meest controversieel is misschien nog wel het gebruik van atypische antipsychotica bij posttraumatische stressstoornis (PTSS). Bijwerkingen, hoge kosten en het gebruik aan regelgevende toestemming hebben ervoor gezorgd dat deze toepassing van atypische antipsychotica wordt beperkt.

Verdovend-hypnotische en kalmerende effecten

Verdoving wordt veroorzaakt door het blokkeren van een of meer van drie bepaalde receptoren: M1-muscarine cholinerge receptoren, H1-histamine receptoren, en α1-adrenerge receptoren. Het blokkeren van centrale α1-adrenerge receptoren wordt geassocieerd met verdoving, terwijl het blokkeren van perifere α1-adrenerge receptoren wordt geassocieerd met orthostatische hypotensie. Het blokkeren van centrale DA, acetylcholine, histamine of NE kan leiden tot verdoving en cognitieve problemen. Medicijnen die krachtige effecten op zowel D2-, als 5HT2A- en 5HT1A-receptoren combineren – waaronder krachtige anti-histamine effecten (clozapine, quetiapine, olanzapine en iloperidon), krachtige anticholinerge effecten (‘pines’, clozapine, quetiapine en olanzapine), en krachtige α1-adrenerg antagonisme (clozapine, quetiapine, risperidon en iloperidon) werken het meest verdovend.

Cardiometabolische effecten:

Onder de antipsychotica is er sprake van het volgende risicospectrum:

• Hoog metabolisch risico: clozapine, olanzapine

• Gemiddeld metabolisch risico: risperidon, paliperidon, quetiapine, iloperidon (alleen voor gewicht)

• Laag metabolisch risico: ziprasidon, aripiprazol, luradison, iloperidon, asenapine, en mogelijk brezpiprazol en cariprazine

Blokkering van de 5HT2C-5HT-receptor en de H1-histaminereceptor kan leiden tot gewichtstoename. Dat heeft deels te maken met verhoogde eetlust die dit veroorzaakt. Sommige antipsychotica kunnen ook zonder gewichtstoename leiden tot veranderingen in insuline en cholesterol wat kan leiden tot cardiovasculaire ziekten en diabetes. Bij het voorschrijven van atypische antipsychotica moeten de volgende parameters bijgehouden worden: gewicht, cholesterol, glucose en bloeddruk.

Wat zijn de farmacologische eigenschappen van individuele antipsychotica?

Hieronder volgt een overzicht van enkele verschillen tussen 17 geselecteerde antipsychotische medicijnen.

- licht verhoogd, ++ sterk verhoogd, +++ zeer sterk verhoogd

Welke medicatievoorschrift bij psychoses zijn er?

1. Atypische antipsychotica (SDA of DPA).

2. Bij geen effect: Clozapine of klassiek antipsychoticum.

3. Tegen agressiviteit: benzodiazepinen of sederend antipsychoticum (depot).

4. Tegen negatieve symptomen: atypisch antipsychoticum (SDA of DPA)

Als er geen medicatietrouw is, hebben medicijnen die in de vorm van een depot gegeven kunnen worden de voorkeur. In noodsituaties worden conventionele antipsychotica intra-musculair gegeven. Wanneer wordt gewisseld van medicijnen is het belangrijk om langzaam op en af te bouwen (titreren). Vaak wordt een benzodiazepine gegeven tijdens de gehele overstap die weer wordt afgebouwd zodra de patiënt gestabiliseerd is. Wanneer niets werkt kun je twee medicijnen tegelijk voorschrijven: atypisch + atypisch of conventioneel + atypisch.

Mogelijkheden voor de toekomst zijn presymptomatisch / prodromale medicatie-toediening en medicatie gericht op glutamaat via NMDA-antagonisten tegen excitotoxiciteit.

Anti-psychotische drugs hebben mogelijk het meest complexe farmacologische mechanisme van alle psychofarmaca. In dit hoofdstuk krijg je een idee van hoe antipsychotica (ook wel neuroleptica genoemd) werken met verschillende neurotransmitter systemen. Hierdoor kun je begrijpen hoe een medicijn werkt en hoe bijwerkingen tot stand komen.

Wat zijn de oorzaken en behandelingen van stemmingsstoornissen? - Chapter 6

In dit hoofdstuk worden stoornissen behandeld die gekarakteriseerd worden door een afwijkende stemming: depressie, manie of beiden. Stemmingsstoornissen hangen waarschijnlijk samen met ontregeling van drie monoamine neurotransmitters, namelijk DA, NE en 5HT.

Wat zijn de kenmerken van stemmingsstoornissen?

Stemming kan variëren van manisch, tot hypomaan, tot normofoor (normaal) en van dysthymie tot depressie. Een bipolaire stoornis wordt gekenmerkt door vier verschillende episodes: manisch, depressief, hypomaan en gemengd (volledig manisch en volledig depressief tegelijkertijd). Manie en normale stemming of depressie kunnen zich soms heel snel afwisselen, dit heet rapid cycling (snelle cycli). Je spreekt van een cyclothyme stoornis wanneer iemand wisselt tussen hypomane en dysthyme periodes. Een ernstige depressie is de meest voorkomende stoornis en wordt gekarakteriseerd door het voorkomen van ten minste één zware depressieve episode. Dysthymia is een minder zware vorm van depressie, maar duurt lang (meer dan twee jaar) en is vaak stabiel. Een dubbele depressie bestaat uit een dysthyme periode waarin een depressieve periode voorkomt.

Wat betreft de bipolaire stoornis zijn er een aantal types:

• Bipolaire stoornis ¼ bestaat uit depressieve episodes die goed reageren op antidepressiva maar snel weer terugvallen.

• Bipolaire stoornis ½ wordt ook wel schizobipolair genoemd en bestaat uit de positieve symptomen van een psychose met manische, hypomane of depressieve episodes.

• Bipolaire stoornis I wordt gedefinieerd als ten minste één manische of gemengde episode.

• Bipolaire stoornis I½ bestaat uit hypomanische episodes zonder depressieve episodes.

• Bipolaire stoornis II is gedefinieerd als één of meer depressieve episodes en ten minste één hypomane episode.

• Bipolaire stoornis II½ bestaat uit afwisselingen tussen hyperthyme (tussen hypomaan en normofoor in) en dysthyme staten waarop een zware depressie volgt.

• Bipolaire stoornis III bestaat uit depressieve episodes die gevolgd worden door drugsgeïnduceerde hypomanische of manische periodes.

• Bipolaire stoornis III ½ is een stoornis met drugsgebruik waarbij de drugs periodes van hypomanie veroorzaakt.

• Bipolaire stoornis IV bestaat uit een stabiele hyperthymische episodes met depressieve periodes.

• Bipolaire stoornis V bestaat uit gemengde epidsoden die niet de volle criteria voor manie hebben.

• Bipolaire stoornis VI is een stoornis die bestaat uit wisselend depressieve episodes die gekenmerkt worden door beperkte aandacht, prikkelbaarheid, verminderde motivatie en slechte slaap.

Het is belangrijk om een bipolaire depressieve episode van een unipolaire depressieve episode te kunnen onderscheiden. Bipolaire episodes reageren namelijk niet goed op antidepressiva en beter op stemmingsstabilisatoren. Een bipolaire depressieve stoornis verschilt van een unipolaire depressieve stoornis in het feit dat er vaker sprake is van veel slapen, veel eten, angst, motorische stoornissen, labiliteit, psychotische symptomen en suïcidale gedachten. Daarnaast begint de stoornis vaak eerder in het leven, heeft het een abrupt begin en zijn er gedragsproblemen zoals veel veranderingen van banen en relatieproblemen.

Wat is norepinefrine?

Norepinefrine (NE) of noradrenaline wordt gemaakt van het aminozuur tyrosine, dat in de neuronterminal komt door middel van een tyrosine transporter. In de neuron wordt het door drie enzymen verwerkt: eerst wordt er DOPA van gemaakt, daar wordt door het enzym DOPA decarboxylase (DDC) DA van gemaakt en dat wordt dan door het derde enzym, DA β-hydroxylase (DBH), omgezet in NE. De NE wordt dan in vesikels verpakt via VMAT2 en opgeslagen voor neurotransmissie.

Na neurotransmissie kan de activiteit van NE beëindigd worden door twee enzymen die NE vernietigen: MAO (A of B) dat zich zowel presynaptisch als elders bevindt en COMT dat vooral extracellulair aanwezig is. NE kan ook worden heropgenomen door de NE heropnamepomp NET. Naast deze transporter zijn er nog vele andere receptoren voor NE, die geclassificeerd zijn als α1A, α1B en α1C plus α2A, α2B en α2C en β1, β2 en β3. α2-receptoren kunnen presynaptisch en postsynaptisch zijn, de overige (α1 en β) receptoren kunnen alleen postsynaptisch zijn. Presynaptische α2 receptoren reguleren NE-afgifte en zijn dus autoreceptoren; zij stoppen afgifte van NE als ze bezet zijn.

Monoamine interacties

NE heeft een bidirectionele controle over 5HT: het kan de 5HT-afgifte remmen (via α2-receptoren) of stimuleren (via α1-receptoren). NE-neuronen reizen vanuit de locus coerleus naar de midbrain raphe, waar ze NE op postsynaptische α1-receptoren op 5HT neuronale cellichamen vrijlaten. Dit stimuleert 5HT-neuronen direct en handelt als een versneller van 5HT-afgifte. Dit veroorzaakt afgifte van 5HT vanuit de stroomafwaartse axonen van de 5HT-neuronen. NE-neuronen stimuleren daarnaast de axonterminals van 5HT-neuronen. Hier wordt NE direct op postsynaptische α2-receptoren vrijgelaten die vervolgens 5HT-neuronen inhiberen, waardoor 5HT-afgifte wordt geïnhibeerd.

Monoamine- en andere hypothesen van depressie

De klassieke hypothese is dat depressie wordt veroorzaakt door een monoaminetekort. In het geval van manie geldt mogelijk het tegenovergestelde: een teveel aan monoamine neurotransmitters. Het gehele tri-monoaminerge systeem (Dus: SE, DA en NE) zou hierbij slecht functioneren. Er is weinig bewijs voor de monoamine-hypothese. Daarom is de aandacht verschoven naar de receptoren. De monoamine receptor-hypothese stelt dat een tekort aan activiteit van de neurotransmitters leidt tot een upregulatie van de receptoren, waardoor er meer behoefte is aan monoaminen. Dit leidt tot een depressie. Ook hier is weinig bewijs voor. Het lijkt erop dat er vooral een gebrek is in de neergaande signaaloverdracht van de neurotransmitter en de postsynaptische neuron. Mogelijk heeft het ook te maken met het neurotrofine BDNF (brain-derived neurotrophic factor); dit zorgt normaal gesproken voor de levensvatbaarheid van genen maar zou onder stress onderdrukt kunnen worden en kunnen leiden tot atrofie en mogelijk ook apoptose van kwetsbare neuronen in de hippocampus, wat zou leiden tot depressie. Ondanks dat de klassieke en de receptor-hypothesen een sterk versimpelde weergave geven van de werkelijkheid, hebben deze hypothesen geleid tot een beter begrip van het functioneren van deze drie neurotransmitters. We weten nu niet precies hoe een depressie ontstaat, maar we hebben wel ideeën gekregen hoe het mogelijk op te lossen is. Alle bekende antidepressiva werken immers op zo'n manier dat ze neurotransmissie van één of meer van deze monoaminen verhogen.

Moderne theorieën suggereren dat stemmingsstoornissen worden veroorzaakt door een ‘samenzwering’ tussen veel kwetsbare genen en veel omgevingsstressoren, wat leidt tot een storing in de informatieverwerking in specifieke hersencircuits.

Eén van de kwetsbare genen voor depressie is het gen wat codeert voor de 5HT-transporter, namelijk SERT (serotonine heropname pomp). SSRI- en SNRI-antidepressiva zijn hierop gericht. Het type SERT waarmee je wordt geboren, bepaalt deels of je amygdala waarschijnlijker overmatig reageert op angstige gezichten, of je sneller een depressie ontwikkelt wanneer je aan meerdere levensstressoren wordt blootgesteld, en hoe waarschijnlijk je tijdens een depressie positief reageert op een SSRI/SNRI.

Wat zijn de symptomen van een zware depressieve episode volgens de DSM?

Kernsymptoom (tenminste één van beiden):

• sombere stemming (↓NE, SE en DA in amygdala en VMPFC)

• apathie: het gebrek aan interesse, emotie, motivatie of enthousiasme. Komt met name voor bij oudere patiënten met depressie. (↓ NE en DA in Nucleus Accumbens, VMPFC, DLPFC, hypothalamus)

Daarnaast ten minste vier van de volgende symptomen:

• verandering in eetlust / gewicht (↓ SE in hypothalamus)

• veranderd slaappatroon (↓NE, SE en DA in hypothalamus, thalamus, basale voorbrein)

• psychomotorische verandering: onrust of vertraging (↓werking motor circuits in striatum, PFC, cerebellum)

• vermoeidheid (mentaal:↓NE en DA in PFC, fysiek:↓ NE en DA in striatum en nucleus accumbens)

• gevoel van schuld / waardeloosheid (↓SE in amygdala en VMPFC en orbitoFC)

• verminderd executief functioneren (↓ DA en NE in DLPFC)

• suïcidegedachten (↓SE in amygdala en VMPFC en orbitofrontale PFC)

Verminderd positief affect: depressieve stemming, verlies van plezier, verlies van interesse, verlies van energie, verminderde alertheid en verminderd zelfvertrouwen. Dit zou kunnen samenhangen met het disfunctioneren van DA-systemen en mogelijk ook met NE. Toegenomen negatief affect: depressieve stemming, schuldgevoel, afkeer, angst, vijandigheid, irritatie, eenzaamheid. Dit hangt mogelijk samen met het disfunctioneren van 5HT-systemen en wellicht ook NE.

Wat is een manische episode volgens de DSM?

Kernsymptoom (tenminste één van beiden):

• Verhoogde, blije stemming (↑ NE, SE en DA in Amygdala, VMPFC en OFC)

• prikkelbare stemming (↑ NE, SE en DA in Amygdala, VMPFC en orbitoFC)

Daarnaast drie of meer van de volgende symptomen:

• overdreven vergroot gevoel van eigenwaarde (↑NE, SE en DA in DLPFC en OFC)

• toegenomen activiteit en opwinding (↑ SE en DA in striatum)

• afgenomen behoefte aan slaap (↑ NE, SE en DA in basale voorbrein, thalamus en hypothalamus)

• verhoogde afleidbaarheid (↑ NE en DA in DLPFC)

• spreekdrang (↑SE en NE in OFC)

• gedachtevlucht (↑NE, SE en DA in DLPFC en OFC)

• risicovol gedrag (↑SE en NE in OFC)

Neuro-imaging bij stemmingsstoornissen

Bij depressieve patiënten is de rustactiviteit van de DLPFC lager in vergelijking met niet-depressieve proefpersonen, terwijl de rustactiviteit in de amygdala en in de VMPFC van depressieve patiënten hoog is vergeleken met anderen. Emotionele symptomen als blijheid of verdriet worden gereguleerd door VMPFC en de amygdala; twee gebieden die bij depressieve mensen een hogere activiteit hebben. Testen waarin emoties worden opgewekt laten zien dat de activiteit in de amygdala overactief is bij verdrietige emoties maar minder actief bij vrolijke emoties. Impulsieve symptomen van manie (risicovol gedrag, spreekdrang) worden gereguleerd door de OFC. Bij manische mensen is dit gebied hypoactief.

In het algemeen wordt van de volgende effecten uitgegaan:

DA-disfunctie => positief affect ↓

5HT-disfunctie => negatief affect ↑

NE-disfunctie => allebei

Overzicht van de drie monoamine neurotransmitters:

Stemming kan variëren van manisch, tot hypomaan, tot normofoor (normaal) en van dysthymie tot depressie. Een bipolaire stoornis wordt gekenmerkt door vier verschillende episodes: manisch, depressief, hypomaan en gemengd (volledig manisch en volledig depressief tegelijkertijd). Manie en normale stemming of depressie kunnen zich soms heel snel afwisselen, dit heet rapid cycling (snelle cycli). Je spreekt van een cyclothyme stoornis wanneer iemand wisselt tussen hypomane en dysthyme periodes. Een ernstige depressie is de meest voorkomende stoornis en wordt gekarakteriseerd door het voorkomen van ten minste één zware depressieve episode. Dysthymia is een minder zware vorm van depressie, maar duurt lang (meer dan twee jaar) en is vaak stabiel. Een dubbele depressie bestaat uit een dysthyme periode waarin een depressieve periode voorkomt.

Hoe werken antidepressiva en hoe moeten ze gebruikt worden? - Chapter 7

Er zijn veel verschillende klassen en individuele antidepressiva. Hier wordt beschreven hoe diverse antidepressiva werken en hoe – in welke volgorde en in welke combinatie – ze gebruikt kunnen worden.

Wat zijn de algemene beginselen van antidepressiva?

• Respons: ten minste 50% vermindering van symptomen door de behandeling.

• Remissie: bijna of gehele vermindering van symptomen na behandeling.

• Terugval: de depressie keert terug voordat een remissie is bereikt of binnen de eerste maanden na een remissie

• Terugkeer: de depressie keert terug na een langere periode van remissie.

Ongeveer één derde van de patiënten heeft een respons binnen acht weken na aanvang van de eerste medicamenteuze behandeling. Slechts twee derde van alle patiënten bereiken volledige remissie van hun symptomen na een jaar behandelen met vier verschillende soorten antidepressiva. Patiënten die een medicamenteuze behandeling voortzetten hebben een veel minder grote kans op terugval. Hier ligt ook meteen het grootste probleem: bijna één derde van de patiënten stopt vroegtijdig met de medicatie. Veel mensen stoppen al voordat het medicijn überhaupt de kans heeft gehad om te werken.

Wanneer er geen volledige remissie wordt bereikt, zijn de overblijvende symptomen vaak slapeloosheid, vermoeidheid, pijnklachten, concentratieproblemen en gebrek aan interesse.

Depressieve stemming, suïcidegedachten en psychomotorische vertraagdheid verminderen meestal wel goed door medicatie.

Wanneer antidepressiva zorgt voor remissie, is de kans op terugval relatief laag in vergelijking met mensen die niet tot volledige remissie komen. Kans op terugval blijft echter hoog en deze wordt hoger naarmate patiënten meer behandelingen nodig hebben om in remissie te komen.

De verhouding tussen risico en effect van de behandeling is het meest gunstig bij volwassen patiënten. Bij jongeren is het minder gunstig vanwege een toegenomen risico op suïcide. Ouderen reageren meestal minder goed op de antidepressiva en ervaren meer bijwerkingen.

Hoe werken antidepressiva?

Er zijn verschillende klassen antidepressiva, maar allemaal hebben ze hetzelfde principe, namelijk het boosten van de synaptische activiteit van een of meer van de drie monoaminen; DA, 5HT en NE. Vaak wordt dit gedaan door het blokkeren van een of meer presynaptische transporters, namelijk de DAT, de NET en de SERT. Dit is consistent met de monoamine-hypothese van depressie (Wat zijn de oorzaken en behandelingen van stemmingsstoornissen? - Chapter 6).

De antidepressieve werking van de medicatie is niet zo snel merkbaar als de verhoging van de monoaminen. Dit komt mogelijk door receptorsensitiviteit. De toename van het neurotransmitter-niveau leidt pas na enige tijd tot aanpassingen in de receptorsensitiviteit, namelijk downregulatie, ofwel het minder sensitief worden van de receptors. Die downregulatie zorgt voor de antidepressieve werking. De bijwerkingen zijn echter wel vrijwel meteen aanwezig, maar meestal wordt geobserveerd dat naarmate de antidepressiva hun werk gaan doen, de tolerantie voor de bijwerkingen toe neemt. Dit is logisch, want hoe beter je je voelt, hoe beter je kan omgaan met de negatieve effecten van de medicatie. Anderzijds worden de bijwerkingen ook daadwerkelijk minder omdat er sprake is van desensitatie (downregulatie) van de receptoren.

De aanpassingen in receptor-aantal en -sensitiviteit worden mogelijk veroorzaakt door wijzigingen in de gen-expressie, zoals een verhoogde synthese van het neurotrofine BDNF en toename van diverse proteïnen.

Wat is de functie van selective Serotinin Reuptake Inhibitors (SSRI’s)?

Het idee is dat er bij depressieve patiënten een 5HT-deficiëntie is waardoor het aantal 5HT-receptoren is upgereguleerd. Hierdoor zijn er veel meer 5HT1A en postsynaptische 5HT receptoren, waardoor er veel inhibitie van 5HT is en er ook heel veel 5HT nodig is om een postsynaptische receptor te stimuleren. SSRI’s verhinderen de heropname van 5HT door de transporter SERT te blokkeren. Hierdoor neemt de concentratie van 5HT toe. Dit vindt niet alleen in de presynaptische axon terminal plaats, maar ook aan het somatodendritische deel van de 5HT-neuron (in de buurt van het cellichaam). Opvallend is dat bij aanvang van de behandeling de 5HT-concentratie vooral toeneemt rondom het cellichaam en minder bij het uiteinde van de axon. De somatodendritische 5HT1A autoreceptoren desensitiseren (downregulatie) als gevolg van de toegenomen hoeveelheid 5HT in dat gebied. Daardoor is er niet langer inhibitie en komt er weer een impuls in de neuron, wat als gevolg heeft dat er 5HT wordt vrijgelaten vanuit de axon. Vervolgens kan er dus een toename van 5HT zijn in de synaptische spleet. Er is dan al enige tijd verstreken. De toename van 5HT in de synaptische spleet kan leiden tot desensitisatie van de postsynaptische 5HT-receptoren, wat vermoedelijk samenhangt met een vermindering van bijwerkingen.

Bijwerkingen kunnen bestaan uit angst, rusteloosheid, vertraagde psychomotoriek, milde Parkinson-klachten, seksuele disfunctie en verminderd libido. Vrijwel alle bijwerkingen kunnen begrepen worden als ongewenste acties van 5HT op ongewenste receptor-subtypes in ongewenste paden.

Bovenstaande theorie suggereert kort samengevat het volgende: SSRI’s werken door krachtige, maar vertraagde disinhibitie van 5HT-afgifte in de kernpaden in de hersenen. Verder zouden bijwerkingen worden veroorzaakt door de acute invloed van 5HT op ongewenste receptoren in ongewenste paden. Ten slotte kunnen de bijwerkingen in de loop van tijd afzwakken middels desensitisatie van de receptoren die de bijwerkingen mediëren.

Welke type SSRI’s zijn er?

Wat is de functie van serotonin Norepinefrine Reuptake Inhibitors (SNRI’s)?

SNRI’s verhinderen de heropname van 5HT en NE door het blokkeren van transporters SERT en NET. Hoewel lang gedacht is dat medicatie vooral gericht moest zijn op een specifiek doel om zo de mogelijke bijwerkingen zoveel mogelijk te verminderen, wordt er nu toch weer gedacht dat een meervoudige werking nodig kan zijn. SNRI’s hebben naast de invloed op 5HT en NE ook invloed op DA in de prefrontale cortex. Dit is omdat er weinig DA-transporters zijn in de prefrontale cortex en DA daar meer diffuus aanwezig is. DA wordt echter ook opgenomen door de transporter van NET, waardoor de activiteit van DA dus eindigt bij NE-neuronen. Door de blokkering van NET in de prefrontale cortex, is er niet alleen meer NE aanwezig maar ook meer DA dat daardoor een nog grotere actieradius heeft. Waar het op neerkomt is dat NET-inhibitie zowel NE als DA verhoogt in de prefrontale cortex. SNRI’s hebben dus tweeëneenhalf mechanisme: het boosten van 5HT en NE over de gehele hersenen en het boosten van DA in de prefrontale cortex

Bijwerkingen van SNRI’s kunnen bestaan uit tremoren, motorische activatie, agitatie en veranderde bloeddruk.

Welke andere vormen van antidepressiva zijn er?

• Norepinefrine Dopamine Reuptake Inhibitors (NDRI’s): Blokkeren NET en DAT (Bupropion).

• Selective Norepinefrine Reuptake Inhibitors (NRI’s): blokkeren NET.

• Agomelatine: Heeft agoniste effecten op melatonine 1 (MT1) en MT2-receptoren en antagoniste effecten op 5HT2C-receptoren (hoofdstuk 5).

• Alpha-2 antagonist actions en mirtazapine: Verbeteren de afgifte van monoaminen en hebben een antidepressieve invloed. α2-antagonisen stoppen de blokkering van NE- en 5HT-afgifte. Mirtazapine met 5HT2 antagoniste eigenschappen zouden de afgifte van diverse neurotransmitters moeten verbeteren, wat weer zou kunnen bijdragen aan antidepressieve werkingen.

• Serotonin Antagonist / Reuptake Inhibitors (SARI’s): blokkeren zowel 5HT2A en 5HT2C-receptoren als SERT. Hierbij is het van belang dat 5HT2A en 5HT1A receptoren een tegengestelde werking hebben; 5HT op 5HT2A-receptoren heeft een exciterend effect en 5HT op 5HT1A heeft een inhiberend effect. Medicatie die de 5HT2A-receptor blokkeert versterkt de inhiberende werking van 5HT1A-receptoren. Door de blokkering van SERT is er meer 5HT die dan vooral op 5HT1A werkt. 5HT1A-receptoren stimuleren gen-expressie door signaaltransductie via een second messengersysteem. 5HT op de 5HT2A-receptoren blokkeert deze signaaltansductie. Dus door de blokkering van 5HT2A en de versterking van 5HT1A wordt de regulatie van neurotrofe factoren geholpen, wat tot vermindering van depressieve klachten zou leiden. Bovendien kan de blokkering van 5HT2A en de werking van 5HT1A ervoor zorgen dat er geen afgifte van glutamaat is aan disfunctionerende piramidale neuronen.

Hoe werken de klassieke antidepressiva door MAO-blokkers?

Klassieke antidepressiva inhiberen het enzym MAO. MAO bestaat uit twee subtypes, MAO-A en MAO-B. MAO-A breekt 5HT, NE en DA af. MAO-B breekt DA af, en 5HT en NE alleen als deze in hoge dosis aanwezig zijn. Selectieve MAO-A inhibitie leidt to meer 5HT en NE en in mindere mate DA, omdat dit ook nog door MAO-B wordt afgebroken. Inhibitie van MAO-A is dus een effectieve antidepressieve strategie. Selectieve MAO-B inhibitie leidt tot wat meer DA, maar aangezien MAO-A ook DA afbreekt is dit slechts een kleine toename. MAO-B inhibitie heeft dus weinig antidepressieve werking. De lichte verhoging van DA kan wel goed werken voor andere stoornissen, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Parkinson. Een gecombineerde blokkering van MAO-A en MAO-B leidt tot sterke verhoging van zowel 5HT, NE als DA. Nadeel van MAO-blokkers is het risico op hypertensie (verhoogde bloeddruk) na inname van voedsel dat tyramine bevat. Tyramine zorgt dat NE vrijkomt. Normaal gesproken kan NE niet tot gevaarlijke hoeveelheden komen omdat het wordt vernietigd door MAO. Wanneer MAO geblokkeerd is, is er het gevaar dat de hoeveelheid NE te hoog wordt. Te veel NE kan vasoconstrictie (vaatvernauwing) en dus een verhoogde bloeddruk veroorzaken.

Tyramine zit in voedsel wat bedorven of gefermenteerd is, maar ook in:

• Gedroogde, gerookte of gefermenteerd vlees, gevogelte of vis.

• Tuinbonen.

• Oude kazen.

• Non-gepasteuriseerd of tapbier.

• Marmite en zuurkool.

• Soja en tofu-producten.

De mogelijke fatale hypertense reactie die kan ontstaan door teveel tyramine kenmerkt zich door (achter)hoofdpijn, hartkloppingen, misselijkheid, zweten en vergrote pupillen. Selegiline is een selectieve MAO-B inhibitor die met lage doseringen geen voedingsrestricties met zich meebrengt. Aan de andere kant inhibeert het alleen MAO-B en dus niet MAO-A, en het is daarmee dus geen antidepressivum. Bij hoge doseringen inhibeert het wel MAO-A, en werkt dan dus als antidepressivum, maar dan moeten gebruikers weer opletten op de hoeveelheid tyramine die ze binnen krijgen. Een oplossing is door selegiline transdermaal te geven; hierdoor worden zowel MAO-A als MAO-B in de hersenen geïnhibeerd, maar wordt MAO-A niet in de darmen geïnhibeerd Hierdoor zijn er geen voedingsrestricties nodig. RIMA´s zijn een ander mogelijk nieuw medicijn die zorgen voor inhibitie van MAO-A zonder risico voor tyramine-reactie doordat de actie op het enzym niet onomkeerbaar is en de blokkering van MAO stopt in geval van ophoping van NE. MAO-blokkers kunnen niet gecombineerd worden met decongestiva, stimulantia en medicatie die op welke wijze dan ook de hoeveelheid DA, NE of SE verhoogt. Het is dus zeer gevaarlijk om een combinatie te maken met andere antidepressiva. Ook grote hoeveelheden SE (leidt tot hyperthermie) en DA (leidt tot gedragsproblemen en agitatie) kunnen fataal zijn. Vanwege het risico van 5HT-vergiftiging, is er een complete wash-out (meestal na 5-7 dagen) nodig van een serotonerg medicijn voordat wordt gestart met een MAOI. Wanneer men van een MAO-inhibitor (MAOI) naar een SERT-inhibitor switcht, moet men minstens 14 dagen wachten.

Hoe werken tricyclische Antidrepressiva (TCA)?

Tricyclisiche antidepressiva werden vooral zo genoemd vanwege de chemische structuur bestaande uit drie ringen. Ze blokkeren de heropname-pompen voor NE (NET), of voor zowel NE als 5HT (SERT). Daarnaast hebben sommige TCA’s antagoniste effecten op 5HT2A- en 5HT2C-receptoren. Ze hebben een goed antidepressief effect, maar als nadeel ernstige bijwerkingen:

• Slaperigheid en gewichtstoename (door antihistamine-werking op H1)

• Droge mond, troebele visie, slaperigheid en constipatie (door blokkade M1-muscarine cholinerge receptor)

• Hypotensie, slaperigheid en duizeligheid (door blokkade α1-adrenerge receptor)

• Bij overdosis: coma, insulten, hartritmestoornissen en mogelijk overlijden (doordat voltage-sensitieve sodium-kanalen (VSSCs) geblokkeerd raken)

Wat zijn aanvullingen op antidepressiva?

Tegenwoordig worden steeds meer medicijnen, apparaten en procedures gebruikt op zichzelf of in combinatie met standaard antidepressiva om de antidepressieve werking te versterken bij patiënten die niet volledige remissie bereiken. Nu zullen een aantal natuurlijke producten, hormonen, neurostimulatie-therapieën en psychotherapieën worden besproken als alternatieven of als aanvulling op antidepressiva.

L-5-Methyltetrahydrofolaat (L-methylfolaat): monoamine modulator

Een belangrijke regulator van een kritieke co-factor voor monoamine neurotransmitter synthese, namelijk tetrahydrobiopterine (BH4). Het monoamine synthetisch enzym dat BH4 nodig heeft als co-factor, zijn zowel tryptophan hydroxylas (het snelheidsbeperkende enzym voor 5HT-synthese) en tyrosine hydroxylase (het snelheidsbeperkende enzym voor DA- en NE-synthese). Lage hoeveelheden L-methylfodaat van genetische en/of omgevings-/voedingsoorzaken zouden theoretisch gezien kunnen leiden tot lage synthese van monoaminen en dus kunnen bijdragen aan depressie of aan het verzet van sommige patiënten tegen behandeling met antidepressiva die berusten op een continue synthese van monoaminen om te kunnen werken, zoals SSRIs/SNRIs.

Een tweede mechanisme waarbij L-methylfolaat betrokken is, beïnvloed monoamine-niveaus. Methylatie van genen onderdrukt deze niveaus. L-methylfolaat voorziet de methyl-groep van dit proces, dus wanneer L-methylfolaat beperkt is, zou het onderdrukkken van diverse genen ook beperkt kunnen zijn. Dus als het onderdrukken van het gen voor het enzym COMT beperkt is, worden meer kopieën van dit enzym gemaakt en stijgt de enzymactiviteit, wat ervoor zorgt dat DA-niveaus lager worden, met name in de prefrontale cortex. Dit zou de informatieverwerking negatief kunnen beïnvloeden en symptomen zoals cognitieve disfunctie kunnen veroorzaken.

De effecten van twee of meer risicovolle genen die samenwerken om het risico op een ziekte of stoornis te vergroten, wordt ook wel epistase genoemd.

S-adenosyl-methionine (SAMe)

L-methylfolaat wordt omgezet naar methionine en uiteindelijk naar SAMe, de directe methyl-donor voor methylatie-reacties. Hoge SAMe-doseringen zouden naast antidepressiva een effectieve bijdrage kunnen leveren bij patiënten met een zware depressie.

Thyroïde

Throïde hormonen hebben invloed door te binden aan nucleaire ligand-receptoren om zo een nucleaire ligand-geactiveerde transcriptiefactor te vormen. Abnormaliteiten in dit hormoon zijn geassocieerd met depressie en kunnen worden ingezet als aanvullende medicijnen naast antidepressiva. Thyroïde hormonen kunnen monoamine neurotransmitters boosten

Hoe kan een depressie nog meer behandeld worden?

1. Electroconvulsie therapie (ECT) is erg effectief bij aanhoudende depressie. Het is het enige antidepressieve middel dat snel effect heeft. Het achterliggende mechanisme is niet bekend.

2. Transcraniële Magnetische Stimulatie (TMS): magnetische beïnvloeding van buitenaf, waardoor signalen worden opgewekt in de hersenen.

3. Diepe hersenstimulatie (DBS) is een experimentele behandeling voor de meest ernstige vormen van depressie. Het stimuleringsapparaat is een pulsegenerator (soort pacemaker) die in de borstkas wordt geïmplanteerd. Er lopen een of twee leidingen direct de hersenen in. Deze leidingen eindigen met een elektrode op de hersengebieden die betrokken zijn bij een bepaalde stoornis. De pulsegenerator geeft korte, herhaalde signalen die via de leidingen naar de electroden lopen. Momenteel worden elektrodes bij de behandeling van depressie geplaatst in het subgenuale gebied van de anterieure cingulate cortex, deel van de centromediale prefrontale cortex (VMPFC). Mogelijk boosten de korte, herhaaldelijke signalen van DBS de monoamine-activiteit, wat depressieve symptomen verlicht.

4. Psychotherapie: kan worden beschouwd als epigenetische ‘medicijnen’, of therapeutische middelen die epigenetisch gezien op een bepaalde manier reageren die gelijk is aan of aanvullend op medicatie. Het is dus waarschijnlijk net zo effectief als antidepressiva.

Hoe wordt de juiste behandeling gekozen?

Theoretisch gezien is het volgen van het bewijsmateriaal de beste manier om een behandeling voor depressie te selecteren. Helaas is er weinig bewijs dat de ene optie beter is dan de andere optie. Een algemeen principe waar de meeste patiënten en artsen het over eens zijn, namelijk wanneer moet worden overgegaan op een ander antidepressivum en wanneer er aanvullende behandelingen nodig zijn.

De meest moderne psychoframacologische manier om depressie te behandelen, is een symptoom-gebaseerde benadering om een reeks antidepressiva te selecteren of combineren. Deze strategie leidt tot de constructie van een portfolio van meerdere therapieën om alle afzonderlijke symptomen van unipolaire depressie te behandelen, totdat de patiënt volledige en aanhoudende remissie bereikt. Allereerst worden symptomen geconstrueerd in een diagnose, en daarna gedeconstrueerd in een lijst van specifieke symptomen. Vervolgens worden deze symptomen gekoppeld aan de hersencircuits die mogelijk bij de symptomen betrokken zijn en vervolgens aan de bekende neurofarmacologische regulatie van deze circuits door neurotransmitters. Ten slotte worden beschikbare behandelingsopties gekozen die gericht zijn op deze neurofarmacologische mechanismen om op die manier de symptomen één voor één te elimineren. Wanneer de symptomen aanhouden, wordt een behandeling met een ander mechanisme toegevoegd of wordt de huidige behandeling hierdoor vervangen.

Hoe werken antidepressiva bij vrouwen?

Oestrogeenniveaus veranderen gedurende de levenscyclus van een vrouw. Deze veranderingen worden ook wel gekoppeld aan het begin of de terugkeer van depressieve episodes. Tijdens de vruchtbare jaren hebben vrouwen een 2-3 keer grotere kans op het ontwikkelen van een depressie dan mannen. De kwestie rondom het behandelen van zwangere vrouwen, is een lastige. Zowel het wel als niet behandelen van de depressie brengt risico’s met zich mee voor zowel moeder als kind. Er zijn geen duidelijke richtlijnen, maar clinici wordt geadviseerd om per geval de risico’s en voordelen van behandeling in kaart te brengen. Ook met betrekking tot de periode net na de zwangerschap waarin moeders borstvoeding geven (een periode waarin de kans op een postnatale depressie aanwezig is), zijn geen vaste richtlijnen. Ook nu moet per geval een kosten-baten analyse worden gemaakt.

Hoe wordt antidepressiva gekozen op basis van genetisch testen?

Genotypering staat momenteel op het punt op geïntroduceerd te worden in de routine geestelijke gezondheidszorgpraktijk. Tot die tijd is het al mogelijk om vanuit verschillende laboratoria genotypering te verkrijgen van diverse genen te die mogelijk gekoppeld zijn aan psychiatrische diagnoses en medicatieresponsen. Zo kunnen bijvoorbeeld verschillende genetische vormen van het cytochroom P450 (CYP) enzym-systeem kunnen worden verkregen om hoge of lage medicatieniveaus van substrate medicatie te voorspellen. Deze CYP-genotypen kunnen mogelijk, in combinatie met therapeutische medicatie-monitoring van medicatieniveaus, de bijwerkingen en het gebrek van therapeutische effecten bij sommige patiënten verklaren.

Antidepressiva combinaties als standaard voor behandeling van unipolaire zware depressieve stoornis?

Gegeven het teleurstellende aantal patiënten die volledige remissie bereiken na een zware depressieve episode of die de remissie over langere tijd kunnen volhouden, verandert het paradigma van het voorschrijven van een reeks monotherapieën snel naar een paradigma waarin meerdere farmacologische mechanismen tegelijkertijd worden voorgeschreven. In deze zin wordt hetzelfde patroon gevolgd als bij een bipolaire stoornis. De vraag is niet of meerdere farmacologische mechanismen tegelijk zouden moeten worden toegediend bij patiënten met behandelresistente depressie, maar of meerdere mechanismen en/of medicatie eerder in de behandeling of misschien zelfs vanaf het begin af aan zouden moeten worden gegeven. Mogelijke combinaties zijn:

• Triple-action combo: NDRI in combinatie met SSRI of SNRI.

• Calfornia rocket fuel: Combinatie van SNRI en mirtazapine.

• Arousal combinaties: Combinatie van een stimulant (zoals lisdexamfetamine) of modafinil met een SNRI.

Wat zijn de mogelijkheden voor de toekomst?

Momenteel worden er verschillende medicijnen getest, zoals glucocorticoïde antagonisten, CRF-1 antagonisten en vasopressine-1B antagonisten. Triple reuptake inhibitors (TRIs) of serotonine-norepinefrine-dopamine reuptake inhibitors (SNDRIs) worden momenteel getest om te bevestigen dat wanneer een mechanisme goed is (bijv. SSRI), en twee mechanismen beter zijn (bijv. SNRI), dat het misschien het meest effectief is is om de pijlen te richten op alle drie de mechanismen van het trimonoamine neurotransmittersysteem.

Het lijkt erop dat het combineren van meerdere manieren van monoaminerge invloed mogelijk de effectiviteit voor sommige patiënten met depressie verbetert. Een van de meest interessante ontwikkelingen de afgelopen jaren is de observatie dat infusies van subanesthetische ketamine doseringen een onmiddellijk antidepressief effect kunnen uitoefenen bij patiënten met behandelresistente unipolaire of bipolaire depressie, en onmiddellijk suïcidale gedachten kunnen verminderen.

Er zijn veel verschillende klassen en individuele antidepressiva. Hier wordt beschreven hoe diverse antidepressiva werken en hoe – in welke volgorde en in welke combinatie – ze gebruikt kunnen worden.

Hoe werken stemmingsstabilatoren? - Chapter 8

In dit hoofdstuk worden de farmacologische concepten van stemmingsstabilisatoren besproken. Er zijn veel manieren waarop de stemming gestabiliseerd kan worden en dus ook veel soort medicijnen die hiervoor gebruikt worden.

Wat is een stemmingsstabilisator?

Oorspronkelijk was een stemmingsstabilisator een medicijn dat manie tegenging en daardoor het manische gedeelte van een bipolaire stoornis stabiliseerde. Tegenwoordig zijn er meer soorten stemmingsstabilisatoren, waaronder lithiumachtige medicijnen, anti-epileptica en atypische antipsychotica. Deze drugs werken allemaal op een of andere manier om de symptomen van een bipolaire stoornis tegen te gaan. Zo heb je op manie-gerichte therapieën, het zogenaamde stabiliseren vanaf boven, en op depressie gerichte therapieën, het zogenaamde stabiliseren van onderen.

Hoe werkt lithium?

Lithium wordt al vijftig jaar gebruikt. Het is een ion waarvan de werking niet precies bekend is, maar vermoed wordt dat het invloed heeft op signaaltransductie, misschien door de inhibitie van second messenger-enzymen of door interactie op een andere plek in een transductie cascade. Het is effectief tegen manie, met name tegen een euforische manie. Het gaat daarnaast ook zelfmoord tegen. Het werkt minder goed tegen de depressieve fase van een bipolaire stoornis. Bekende bijwerkingen van lithium zijn misselijkheid, overgeven, diarree, gewichtstoename, haarverlies, acne, tremoren, sedatie, verminderd cognitief functioneren en slechte coördinatie. Het heeft op lange termijn ongunstige effecten op de nieren en schildklieren. Vanwege gewichtstoename is het van belang om parameters als BMI te monitoren. Het is belangrijk om bij Lithium een dosis te vinden die boven de therapeutische drempel is, maar onder het niveau dat bijwerkingen geeft. Lithium werkt goed als onderhoudsmedicatie, maar ook voor de acute fase.

Hoe werken anti-epileptica als stemmingsstabilisatoren?

Gebaseerd op het idee dat manie meer manie-episodes uitlokt en dat een insult andere insulten uitlokt, is geprobeerd om anti-epileptica op dezelfde manier manische fases te beperken als ze insulten verminderen bij epilepsie. Dit bleek in sommige gevallen effectief:

Anti-epileptica met onzekere of twijfelachtige effecten bij bipolaire stoornis:

Hoe werken atypisiche antipsychotica?

Deze werken soms ook voor niet-psychotische manie. Waarschijnlijk door de D2-antagonistische werking. Daarnaast werken ze goed tegen depressie, waarschijnlijk door hun werking op 5HT2A en 5HT1A receptoren. De A1 inhibitie gaat waarschijnlijk de slapeloosheid tegen die vaak gezien wordt bij een bipolaire stoornis. Niet alle atypische antipsychotica werken voor iedereen even goed. Risperidon, olanzapine, quetiapine, ziprasidone en aripiprazole hebben een bewezen anti-manische werking. Quetiapine en mogelijk lurasidon zijn ook effectief tegen bipolaire depressie.

Welke andere middelen worden gebruikt bij bipolaire stoornis?

• Benzodiazepinen: deze worden soms gebruikt om agitatie te verminderen en kalmering te bieden.

• Modafinil en armodafinil: deze worden ook wel stimulantia genoemd en blokkeren de DA-transporter (DAT).

• Hormonen en natuurlijke producten:

1. Omega-3 vetzuren EPA en DHA: EPA is een essentieel vetzuur en kan worden gemetaboliseerd naar DHA. Omega-3 vetzuren inhiberen mogelijk PKC (proteïne kinase C). Het effect van deze vetzuren is nog niet bewezen effectief bij een bipolaire stoornis.

2. Inositol: een natuurlijk product wat wordt gekoppeld aan second messengersystemen en signaaltransductiecascades, met name voor de fosfatidyl inositol signalen, welke gerelateerd zijn aan diverse neurotransmitterreceptoren, zoals de 5HT2A-receptor. Mogelijk net zo effectief als een aanvullend middel voor antidepressiva, zoals bewezen stemmingsstabilisators als lamotrigine en risperidon. Verder onderzoek is nodig

3. L-methylfolaat: zou monoamine neurotransmitterfunctie in bipolaire stoornis boosten, maar er is nog weinig onderzoek naar gedaan.

4. Thyroïde hormoon: met name T3 zou stemming bij sommige patiënten met een bipolaire stoornis stabiliseren. Dit is nog niet goed onderzocht en enigszins controversieel.

Hoe werken stemmingsstabilisatoren in de klinische praktijk?

De meeste patiënten hebben een combinatie van middelen nodig. Het is hierbij belangrijk om de werkingsmechanismen van de bekende en erkende stemmingsstabilisatoren te leren, jezelf bekend te maken met het bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van deze middelen in monotherapie trials, en vervolgens per patiënt een uniek portfolio van behandelingen construeren. Uit onderzoek blijkt dat lithium of valproïnezuur samen met een atypisch antipsychoticum een effectieve combinatie is. Daarnaast zijn er een aantal andere goed werkende combinaties:

• Atypisch-lithium combo: atypisch antipsychoticum + lithium

• Atypisch-valproaat combo: atypisch antipsychoticum + valproaat

• Li-Vo: lithium + valproaat

• La-Vo: lamotrigine + valproaat

• La-Li: lamotrigine + lithium

• La-Li-Vo: lamotrigine + lithium +valproaat

• Lami-quel: lamotrigine + quetiapine

• Boston bipolar brew: een combinatie van stemmingsstabilisatoren zonder antidepressivum

• California careful cocktail: een combinatie van stemmingsstabilisatoren + antidepressivum

• Tennessee mood shine: antidepressivum + atypisch antipsychoticum

Mogelijkheden voor de toekomst:

• Nieuwe antipsychotica en nieuwe anti-epileptica.

• Nieuwe manieren om GABA-actie te vergroten of glutamaat te blokkeren.

Oorspronkelijk was een stemmingsstabilisator een medicijn dat manie tegenging en daardoor het manische gedeelte van een bipolaire stoornis stabiliseerde. Tegenwoordig zijn er meer soorten stemmingsstabilisatoren, waaronder lithiumachtige medicijnen, anti-epileptica en atypische antipsychotica. Deze drugs werken allemaal op een of andere manier om de symptomen van een bipolaire stoornis tegen te gaan. Zo heb je op manie-gerichte therapieën, het zogenaamde stabiliseren vanaf boven, en op depressie gerichte therapieën, het zogenaamde stabiliseren van onderen.

Waar komen angststoornissen vandaan en hoe worden deze behandeld? - Chapter 9

Dit hoofdstuk richt zich vooral op verschillende hersencircuits en neurotransmitters die voornamelijk te maken hebben met de amygdala en die ten grondslag liggen aan angststoornissen.

Wat zijn angststoornissen?

De symptomen van angststoornissen overlappen vaak met die van een zware depressie, met name slaapproblemen, concentratieproblemen, vermoeidheid en psychomotorische/arousal symptomen. Daarnaast heeft iedere angststoornis weer een grote overlap met andere angststoornissen. Angststoornissen gaan vaak samen met andere stoornissen, zoals depressie, andere angststoornissen, middelenmisbruik, ADHD, bipolaire stoornissen, pijnstoornissen, slaapstoornissen en meer. Angststoornissen kennen twee kernsymptomen: angst en zorgen. Angst wordt gereguleerd door de amygdala en uit zich in paniek of fobieën. Zorgen worden gereguleerd door de CSTC-loops en uiten zich in overdreven bezorgdheid, ongerustheid over de toekomst en obsessies. Overactiviteit van neuronen in de amygdala of de CSTC ligt ten grondslag aan een angststoornis.

Wat is de relatie tussen de amygdala en angst?

De verwerking van een angstrespons wordt gereguleerd door tal van neuronale verbindingen die de amygdala in en uit stromen. Iedere verbinding gebruikt specifieke neurotransmitters die op specifieke receptoren werken. Bekend over deze verbindingen is dat niet alleen verschillende neurotransmitters betrokken zijn bij de productie van angstsymptomen in de amygdala, maar ook dat vele anxiolytische medicijnen werken op deze specifieke neurotransmittersystemen om de angstsymptomen te verlichten. De neurobiologische regulators van de amygdala – waaronder de neurotransmitters GABA, 5HT en NE, VSCCs, en anxiolytica die op deze neurotransmitters werken om op die manier hun therapeutische werkingen te mediëren – worden verder in dit hoofdstuk besproken.

Wat is de relatie tussen CSRC-loops en zorgen?

Zorgen worden gekoppeld aan CSTC-feedbackloops in de prefrontale cortex. Diverse regulators en neurotransmitters – waaronder 5HT, GABA, DA, NE, glutamaat en VSCCs – moduleren deze circuits. Deze overlappen erg met veel van dezelfde neurotransmitters en regulators die de amygdala moduleren. Aangezien diverse genotypen voor het enzym COMT de beschikbaarheid van DA in de prefrontale cortex reguleren, kunnen verschillen in DA-beschikbaarheid een mogelijke invloed hebben op het risico op zorgen en angststoornissen en helpen mogelijk bij het bepalen of je ‘met zorgen geboren’ bent en dus kwetsbaar bent voor het ontwikkelen van een angststoornis. DA is slechts één van de potentiële regulators van zorgcircuits en CSTC-loops.

Wat is de neurotransmitter GABA?

GABA is één van de belangrijke neurotransmitters die betrokken is bij angst en wordt beïnvloed door angstremmende medicatie. GABA is een inhiberende neurotransmitter; het reduceert dus activiteit in onder andere de amygdala en de CSTC-loops. GABA-activiteit kan worden beëindigd door GAT. Binnen de cel kan GABA worden vernietigd door het enzym GABA-Transaminase (GABA-T). Er zijn drie belangrijke GABA-receptoren: GABA-A, GABA-B en GABA-C. GABA-A en GABA-C zijn ligand-afhankelijke ionkanalen. GABA-A receptoren spelen een cruciale rol in het mediëren van inhiberende neurotransmissie en zijn het doelwit van diverse angstverlagende middelen (bijv. benzodiazepines en alcohol). Er zijn twee typen GABA-A receptoren:

• Benzodiazepine-sensitieve GABA-A-receptoren: deze mediëren fasische remming, wat plaatsvindt in uitbarstingen die getriggerd worden door te hoge concentraties van GABA. Benzodiazepines verhogen deze fasische postsynaptische inhibitie in overactieve neuronen in de amygdala of in de CSTC-loop, waardoor angst en zorgen afnemen.

• Benzodiazepine-insensitieve GABA-A-receptoren: deze zijn extra-synaptisch en nemen de GABA op die diffuus verspreid is in de synaps. Deze benzodiazepine-insensitieve GABA-A-receptoren mediëren een tonische inhibitie.

Benzodiazepinen vergroten de werking van GABA. GABA kan op zichzelf de frequentie van het openen van het chloride-kanaal verhogen, maar slechts in beperkte mate. De combinatie van GABA en benzodiazepinen verhoogt mogelijk de frequentie van het openen van inhiberende chloride-kanalen, maar heeft geen invloed op de geleiding van chloride over individuele chloride-kanalen of de duur van de kanaalopening. Het eindresultaat is meer inhibitie, en meer inhibitie zou een meer anxiolytische werking opleveren. Dit proces vindt plaats doordat benzodiazepinen als agonisten werken op de allosterische modulator bindingsplaats van GABA; ze werken dus als PAMs wanneer GABA zich bindt aan agoniste bindingsplaatsen. Met flumazenil kan de positieve allosterische modulatie van benzodiazepines teruggekeerd worden bij mensen met een angststoornis, en werkt bij hen dus als een omgekeerde agonist.

Hoe werken α2-delta liganden als anxiolytica?

Gabapentine en pregabaline, ook wel bekend als α2δ-liganden, blokkeren de afgifte van exciterende neurotransmitters, zoals glutamaat, wanneer neurotransmissie excessief is en angst en zorgen veroorzaakt in de amygdala en CSTC-circuits. α2δ-liganden hebben verschillende werkingsmechanismen vergeleken met 5HT-heropname inhibeerder of benzodiazepinen, en kunnen dus nuttig zijn voor patiënten die niet goed reageren op SSRIs/SNRIs of benzodiazepinen. Ook kunnen α2δ-liganden gecombineerd worden met SSRIs/SNRIs of benzodiazepinen bij patiënten die deels reageren op medicatie, maar niet in remissie treden.

Wat is de relatie tussen 5HT en angst?

5HT is een cruciale neurotransmitter die zowel de amydala als alle elementen van CSTC-circuits innerveert en reguleert daarmee dus zowel angst als zorgen. Antidepressiva die 5HT-output vergroten door SERT te blokkeren zijn ook effectief in het verminderen van angstsymptomen bij de volgende angststoornissen; gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis, sociale angststoornis en posttraumatische stressstoornis. Deze antidepressiva omvatten zowel SSRIs als SNRIs. Buspiron, een 5HT1A partiële agonist, wordt gezien als een algemeen anxiolyticum, maar niet als een behandeling voor subtypen van angststoornissen. De potentiële anxiolytische werkingen van buspiron zouden veroorzaakt kunnen worden door 5HT1A partiële agonist werkingen op zowel presynaptische als postsynaptische 5HT1A-receptoren, wat leidt tot verbeterde serotonerge activiteit in projecties op de amygdala, prefrontale cortex, striatum en thalamus. SSRIs en SNRIs doen theoretisch gezien hetzelfde. Het mogelijke werkingsmechanisme van 5HT1A partiële agonisten lijkt dus analoog aan die van antidepressiva en anders dan die van benzodiazepinen.

Wat is de rol van noradrenerge hyperactiviteit bij angststoornissen?

NE geeft input in de amygdala maar ook in andere gebieden. Het speelt een belangrijke rol bij angstresponsen. Noradrenerge hyperactiviteit kan leiden tot angst, paniekaanvallen, tremoren, zweten, nachtmerries en prikkelbaarheid. Medicatie die leidt tot NET-inhibitie (NRI’s, SNRI’s) zou dus kunnen leiden tot een vermindering van angst. Andere noradrenerge anxiolytische medicatie zijn α1-blokkers.

Angstconditionering of angstextinctie?

Angstconditionering vindt plaats doordat de amygdala als het ware onthoudt welke stimuli aanwezig waren bij de angstervaring. Blootstelling aan die stimuli wekt daardoor weer angst op. Angstconditionering kan geïnhibeerd worden door herhaalde ervaring waarin de stimulus zonder negatieve gevolgen wordt ervaren. Hierdoor wordt de respons op de stimulus steeds minder. Dit wordt vaak angstextinctie genoemd, maar dat is mogelijk niet juist. De VMPFC en de hippocampus leren weliswaar nieuwe dingen en zenden dat naar de amygdala zodat die de angstrespons onderdrukt, maar dat betekent niet dat deze angstrespons er niet meer is. De angstervaring is vergeven, maar niet vergeten. Bij de output hangt het er dus van af welke synapsen het meest robuust zijn. Om hierbij te helpen werken NMDA co-agonisten D-cycloserine goed. Het nemen van deze medicatie tijdens een blootstelling aan de stimulus zonder negatieve ervaring (in bijv. exposure therapie) helpt het versterken van de ‘niet angstige’-synapsen. Het geven van beta-blokkers vlak na een trauma zou juist de versterking van synapsen tegengaan, waardoor er geen angstconditionering ontstaat.

Als er eenmaal angstconditionering is opgetreden, is dit moeilijk terug te keren. Toch zijn er mogelijk twee manieren om angstconditionering te neutraliseren, namelijk via extinctie of door het reconsolidatieproces te blokkeren. Bij de eerste manier wordt de respons op een gevreesde stimulus verminderd. De gevreesde stimulus wordt herhaaldelijk gepresenteerd zonder dat dit nadelige gevolgen met zich meebrengt. Hoewel de angstrespons dankzij extinctie enorm verminderd kan worden, wordt de oorspronkelijke angstconditionering niet echt vergeten. In plaats van het terugdraaien van de synaptische veranderingen die bij angstconditionering optreden, lijkt het erop dat weer een nieuwe manier van leren met aangepaste synaptische veranderingen in de amygdala plaatsvindt. Angstextinctie vindt mogelijk plaats door activatie van de input van de VMPFC en hippocampus glutamaatneuronen in de laterale amygdala die synapsen op een inhibiterend GABA-interneuron, welke is gelegen binnen de celmassa van de amygdala. Dit creëert een poort in de centrale amygdala waar angst-output plaatsvindt als de angstconditioneringscircuits overheersen, en geen angst-output als de angstextinctiecircuits overheersen.

Angstextinctie lijkt meer labiel dan angstconditionering. Ook kan angstconditionering terugkeren wanneer de oude angst wordt gepresenteerd in een context die anders is dan de context waarin de angstextinctie is geleerd. Dit proces wordt ook wel vernieuwing (renewal) genoemd. Nieuwe benaderingen tot het behandelen van angststoornissen zoeken naar een manier om angstextinctie te faciliteren, in plaats van een door angstconditionering getriggerde angstrespons te onderdrukken (wat huidige anxiolytische medicijnen doen).

Het blokkeren van reconsolidatie van angstherinneringen is een tweede mechanisme wat een effectieve behandeling zou kunnen zijn voor mensen met een angststoornis. Wanneer angst voor het eerst wordt geconditioneerd, wordt deze herinnering geconsolideerd via een moleculair proces. Reconsolidatie is de toestand waarin reactivatie van een geconsolideerde angstherinnering deze herinnering labiel maakt. Het vraagt om proteïnesynthese om de herinnering intact te houden. Beta blokkers verstoren zowel de recondolidatie van angstherinneringen als de vorming van angstconditionering. Er is meer onderzoek nodig om vast te stellen hoe psychotherapie kan worden toegepast.

Hoe worden angststoornissen behandeld?

• Gegeneraliseerde angststoornis: SSRI / SNRI en benzodiazepines

• Paniekstoornis: SSRI / SNRI en benzodiazepines.

• Sociale angststoornis: SSRI / SNRI en benzodiazepines. Bij geen effect eventueel bèta- of MAO-blokkers.

• PTSS: SSRI / SNRI. Bij voorkeur geen benzodiazepines vanwege comorbide middelenmisbruik.

De symptomen van angststoornissen overlappen vaak met die van een zware depressie, met name slaapproblemen, concentratieproblemen, vermoeidheid en psychomotorische/arousal symptomen. Daarnaast heeft iedere angststoornis weer een grote overlap met andere angststoornissen. Angststoornissen gaan vaak samen met andere stoornissen, zoals depressie, andere angststoornissen, middelenmisbruik, ADHD, bipolaire stoornissen, pijnstoornissen, slaapstoornissen en meer. Angststoornissen kennen twee kernsymptomen: angst en zorgen. Angst wordt gereguleerd door de amygdala en uit zich in paniek of fobieën. Zorgen worden gereguleerd door de CSTC-loops en uiten zich in overdreven bezorgdheid, ongerustheid over de toekomst en obsessies. Overactiviteit van neuronen in de amygdala of de CSTC ligt ten grondslag aan een angststoornis.

Wat is pijn en hoe wordt het behandeld? - Chapter 10

De behandeling van chronische pijnstoornissen door middel van pychofarmaca is een relatief nieuw gebied in de psychofarmacologie. Er zijn discussies over de symptomatische en physiologische overlap tussen pijnstoornissen en psychische stoornissen, voornamelijk depressie en angststoornissen. In dit hoofdstuk worden de klinische en biologische aspecten van pijn onder de loep genomen en kijken we naar hoe dit behandeld kan worden met veel van dezelfde middelen die we ook voor angst of depressie gebruiken.

Wat is pijn en wat zijn de oorzaken?

Pijn is een onplezierige sensorische en/of emotionele ervaring, wat veroorzaakt wordt door feitelijke of mogelijke weefselschade of die beschreven wordt in termen van weefselbeschadiging. Daadwerkelijke weefselschade is dus niet noodzakelijk en pijn is gedefinieerd als een menselijke en subjectieve ervaring. Er zijn verschillende soorten pijn:

• Acute pijn: heeft een vitale functie, namelijk het wijzen op schade aan het lichaam en het met rust laten van een gewond gedeelte van het lichaam. Deze pijn trekt weg, is een natuurlijk proces, heeft een duidelijke oorzaak en reageert goed op behandeling

• Chronische pijn: wanneer de oorzaak niet duidelijk is of niet kan worden verholpen houdt de pijn soms aan en wordt er gesproken van chronische pijn. Deze pijn trekt vaak niet meer weg, is pathologisch en moeilijk te behandelen.

De oorzaken van chronische pijn kunnen ingedeeld worden in drie categorieën:

• Perifeer: oorzaak buiten het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg). Reageert goed op NSAID’s (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) en opiaten.

• Centraal: oorzaak binnen het centrale zenuwstelsel. Reageert goed op SNRI’s, α2δ-liganden, TCA’s en anti-epileptica.

• Gemengd: oorzaak zowel binnen als buiten het centrale zenuwstelsel. Reageert voornamelijk goed op centrale behandelingen, maar beide soorten helpen.

Wat is de relatie tussen normale pijn en de activatie van nociceptieve zenuwen?

Nociceptie is het proces waarbij een nociceptor, een zenuw gespecialiseerd in het waarnemen van prikkels met een schadelijke invloed, een schadelijke stimulus detecteert en een actiepotentiaal opwekt om een signaal door te geven aan de hogere nociceptieve centra in de hersenen. Primair afferente neuronen detecteren sensorische input, waaronder pijn. Nociceptie begint met transductie; het proces waarmee gespecialiseerde membraanproteïnen, welke gelegen zijn op de perifere projecties van deze neuronen, een stimulus detecteren en een voltageverandering op hun perifere neuronale membranen genereren. Een voldoende sterke stimulus zal het membraan depolariseren, zodat VSSCs geactiveerd worden en een actiepotentiaal naar de centrale terminals van het neuron in het ruggenmerg getriggerd worden. Nociceptieve impulsen vanuit primaire afferente neuronen het centrale zenuwstelsel in, kunnen gereduceerd of gestopt worden door de VSSCs te blokkeren.

Er zijn drie verschillende soorten primaire afferente neuronen (PAN’s):

• Aβ-vezels: detecteren kleine bewegingen, lichte aanraking, beweging van het haar en vibraties.

• Aδ-vezels: detecteren schadelijke mechanische stimuli en niet schadelijke thermale stimuli.

• C-vezels: worden alleen geactiveerd bij schadelijke mechanische, thermale of chemische stimuli.

Abnormale centrale verwerking van deze neuronen kunnen de subjectieve ervaring van pijn creëren in psychiarische stoornissen (zoals fibromyalgie, depressie, prikkelbare darm syndroom of angst).

Alle cellichamen van deze PAN’s liggen in dorsale hoorn ganglia en ze synapsen op projectie-neuronen in de dorsale hoorn in het ruggenmerg. Deze projectieneuronen zenden het signaal door het ruggenmerg naar je hersenen. De tractus spinothalamicus loopt vanaf het ruggenmerg (spino) naar de thalamus (thalamicus) en geeft informatie over de intensiteit en de locatie van acute (vitale) pijn. Deze kan worden geblokkeerd door 5HT, opiaten en SNRI’s, wat ervoor zorgt dat er geen bewuste pijnsensatie plaats vindt in de hersenen. Deze plaatselijke verdovende middelen blokkeren de VSSC’s, waardoor het actiepotentiaal stopt.

Wat is neuropathische pijn?

Neuropathische pijn is chronische pijn die voortkomt uit schade of slecht functioneren van (een deel van) het zenuwstelsel, bijvoorbeeld door ziekte of trauma. Hierdoor wordt de elektrische activiteit van neuronen veranderd, wat leidt tot pijnsensatie.

Op elke plek in het zenuwstelsel kan het nociceptieve pijnsignaal gemoduleerd worden om het signaal zwakker of juist sterker te maken. Segmentale centrale sensitisatie is een proces waarvan wordt gedacht dat het veroorzaakt wordt wanneer plastische veranderingen plaatsvinden in de dorsale hoorn, met name in pijnstoornissen zoals fantoompijn. Dit soort neuronale plasticiteit in de dorsale hoorn wordt ook wel activiteit-afhankelijk of gebruiksafhankelijk genoemd, omdat het vraagt om constant vuren van het pijnpad in de dorsale hoorn. Het gevolg van deze constante pijninput is dat het uiteindelijk zowel overdreven of aanhoudende responsen op alle schadelijke input veroorzaakt – een fenomeen wat soms ook wel ‘wind-up’ wordt genoemd – als pijnlijke responsen op normaal gesproken onschadelijke input (allodynie). In segmentale centrale sensitisatie wordt een perifere beschadiging gecombineerd met centrale sensitisatie op het ruggenmergsegment wat nociceptieve input van het beschadigde gebied van het lichaam ontvangt. ‘Suprasegmentale’ centrale sensitisatie wordt gekoppeld aan plastische veranderingen die plaatsvinden in hersengebieden binnen het nociceptieve pad, met name de thalamus en cortex, in de aanwezigheid van bekende perifere oorzaken, of in de afwezigheid van identificeerbare triggerende events.

Het spectrum van stemmings- en angststoornissen met pijnstoornissen

Een grote groep overlappende stoornissen kunnen bestaan uit emotionele symptomen, pijnlijke fysieke symptomen, of beide.

Fybromyalgie: chronisch pijnsyndroom met als symptomen gevoeligheid van spieren, gewrichten en gewrichtsbanden, zonder pathologie in de structuur. Voor de diagnose moet er een gevoeligheid zijn aan tenminste 11 van de 18 bepaalde ‘trigger points’ waar gewrichtsbanden en spieren aan het bot gehecht zijn. Andere symptomen zijn vermoeidheid en niet-herstellende slaap, concentratieproblemen en mentale vermoeidheid (‘fibro-fog’, cognitieve symptomen). De oorzaak van fybromyaglia is niet bekend, mogelijk is dat het samenhangt met virale infecties, toxine of emotioneel of fysiek trauma. De meeste mensen met een diagnose fybromyalgie hebben comorbide een angst- of stemmingsstoornis, een functioneel somatisch syndroom of allebei.

Resultaten uit preliminaire rapporten suggereren dat chronische pijn de hersenen zou kunnen doen ‘krimpen’ in de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) en hiermee bijdraagt aan cognitieve disfunctie in bepaalde pijntoestanden, zoals fibromyalgie en pijn in de onderrug. Deze bevindingen suggereren dat er een mogelijk structureel gevolg is op suprasegmentale centrale sensitisatie. Abnormale pijnverwerking, overdreven pijnresponsen en aanhoudende pijn zouden gekoppeld kunnen worden aan tekorten in het DLPFC-circuit en de regulatie van dit circuit door DA. Het zou kunnen voorzien van een mogelijke verklaring voor de cognitieve moeilijkheden die geassocieerd worden met chronische pijn, met name met fibro-fog in fibromyalgie. Chronische pijnsyndromen veroorzaken dus niet alleen pijn, maar ook problemen met betrekking tot vermoeidheid, concentratie, slaap, angst en depressie.

Hoe wordt chronische pijn behandeld?

Afdalende spinale synapsen in de dorsale hoorn

De periaqueductale gray (PAG) is de plaats van oorsprong en regulatie van veel van de afdalende inhibitie die via het ruggenmerg op de dorsale hoorn projecteert. De PAG integreert input van nociceptieve paden en limbische structuren, zoals de amygdala en limbische cortex, en stuurt output naar hersenstam nuclei en de rostroventromediale medulla om afdalende inhiberende paden te sturen. Er zijn drie belangrijke afdalende remmende paden:

• Afdalende endorfine pad: Endorfinen worden vrijgelaten en werken via de presynaptische mu-opiod receptoren om de nociceptive PAN’s te inhiberen in de achterhoorn.

• Afdalende spinale norepinefrine (NE) pad. Zie hieronder.

• Afdalende spinale serotonerge (5HT) pad. Bij 2 en 3 worden of noradrenerge of serotonerge-neuronen vrijgelaten die de activiteit van de achterhoorn-neuronen inhiberen. Dit voorkomt dat onschuldige lichamelijke input de hersenen bereikt en als pijn hier wordt geïnterpreteerd. Is deze inhibitie ontoereikend, dan wordt irrelevante nociceptieve input mogelijk als pijn geïnterpreteerd. Dit gebeurt waarschijnlijk bij IBS en fibromyalgie.

Een SNRI kan de norepinifrinerge en serotonerge neurotransmissie verhogen in de afdalende spinale paden naar de achterhoorn. Daardoor kan lichamelijke input het brein niet bereiken en kan het niet worden geïnterpreteerd als pijn.

Bij heftige verwondingen leidt afdalende inhibitie tot het vrijlaten van endogene opiaten, 5HT en NE. Dit reduceert het vrijlaten van nociceptive neurotransmitters in de achterhoorn. Het reduceert ook de transmissie van nociceptieve impulsen naar het brein, waardoor pijn minder sterk wordt waargenomen. Dit proces maakt het mogelijk om met een zware verwonding uit een gevaarlijke situatie te vluchten. Afdalende faciliatie vervangt de afdalende inhibitie om de balans weer te herstellen; de pijn wordt weer sterk waargenomen.

Richten op gesensitiseerde circuits in chronische pijnstoornissen

Wanneer chronische pijn plaatsvindt op segmentaal niveau, kan het waarschijnlijk gekoppeld worden aan de verschillende neurotransmitters die hier worden vrijgelaten, waarbij de mechanismen van neurotransmitterafgifte vragen om presynaptische depolarisatie en activatie van N-type en P/Q-type VSCCs. Wanneer dit plaatsvindt op suprasegmentale niveaus in de thalamus en cortex, is het waarschijnlijk gekoppeld aan afgifte van voornamelijk glutamaat via dezelfde N-type en P/Q-type VSCCs. Het idee is dat lage afgifte van neurotransmitters geen pijnrespons creëren, omdat er onvoldoende neurotransmitterafgifte is om de postsynaptische receptoren te stimuleren. Echter, normale hoeveelheden neurotransmitterafgifte veroorzaken een volledig nociceptieve pijnrespons en acute pijn. In toestand van centrale sensitisatie is er excessieve en onnodige aanhoudende nociceptieve activiteit, wat neuropathische pijn veroorzaakt. Het blokkeren van VSCCs met de α2δ-liganden gabapentine of pregabaline inhibeert afgifte van verschillende neurotransmitters in de dorsale hoorn of in de thalamus en cortex en blijkt een effectieve behandeling voor diverse stoornissen die neuropathische pijn veroorzaken.

Richten op bijkomende symptomen bij fibromyalgie

De combinatie van α2δ-liganden en SNRIs is nog niet goed onderzocht. Toch worden ze vaak samen gebruik in de klinische praktijk en lijken tot aanvullende verbetering te zorgen in het verlichten van pijn. De combinatie lijkt zelfs meer pijn te verlichten dan één van de twee op zich, hoewel beiden effectief zijn in het verlichten van pijn in fibromyalgie. α2δ-ligandenkunnen angstsymptomen in fibromyalgie verminderen en de slow-wave slaapstoornis van fibromyalgie verbeteren. SNRIs kunnen nuttig zijn in het verminderen van depressie- en angstsymptomen in fibromyalgie en voor het behandelen van vermoeidheid en cognitieve symptomen die geassocieerd zijn met fibromyalgie (fibro-fog)

Problemen met executief functioneren worden over het algemeen gekoppeld aan inefficiënte informatieverwerking in de DLPFC, waar DA-neurotransmissie belangrijk is in het reguleren van hersencircuits. Andere strategieën voor het verbeteren van fibro-fog bij patiënten met fibromyalgie omvatten dezelfde strategieën die worden toegepast om cognitieve disfunctie in depressie te behandelen, waaronder modafinil, armodafinil, NRIs en NDRIs. SNRIs, soms aangevuld met modafinil, stimulantia of bupropion kunnen ook nuttiig zijn voor fysieke en mentale vermoeidheid bij patiënten met fibromyalgie. Tweedelijnsbehandelingen voor pijn in fibromyalgie kunnen mirtazapine en tricyclische antidepressiva, als ook tricyclische spierverslappers (cyclobenzaprine) omvatten. Slaapmedicijnen, zoals benzodiazepinen, hypnotica en trazodon, kunnen helpen in het verlichten van slaapverstoringen bij fibromyalgie. Naast de α2δ-liganden kunnen nog een aantal anti-epileptica worden gebruikt voor chronische neuropathische pijn, waaronder fibromyalgie. Van deze medicijnen wordt gedacht dat ze gericht zijn op VSSCs in plaats van VSCCs, en lijken dus een ander werkingsmechanisme te hebben dan α2δ-liganden, en zijn mogelijk effectief bij patiënten met inadequate respons op α2δ-liganden. Andere aanvullende of experimentele behandelingen voor diverse chronische pijnstoornissen omvatten botulinum toxine injecties, cannabinoïden, NMDA-antagonisten en diverse nieuwe anti-epileptica.

De behandeling van chronische pijnstoornissen door middel van pychofarmaca is een relatief nieuw gebied in de psychofarmacologie. Er zijn discussies over de symptomatische en physiologische overlap tussen pijnstoornissen en psychische stoornissen, voornamelijk depressie en angststoornissen. In dit hoofdstuk worden de klinische en biologische aspecten van pijn onder de loep genomen en kijken we naar hoe dit behandeld kan worden met veel van dezelfde middelen die we ook voor angst of depressie gebruiken.

Wat zijn slaapstoornissen en hoe worden deze behandeld? - Chapter 11

In dit hoofdstuk wordt de psychofarmacologie van slaap- en waakstoornissen behandeld. De detectie en behandeling van slaap-waakstoornissen wordt een steeds belangrijker deel van een psychiatrische evaluatie. Slaapstoornissen zijn dusdanig belangrijk en doordringend in alle aspecten van het leven dat het noodzakelijk is deze zo snel mogelijk op te lossen.

Welke systemen zijn betrokken bij het slapen en wakker zijn?

Het arousal-spectrum loopt van onvoldoende arousal (slaap) naar overmatige arousal (psychose). Arousal wordt beïnvloed door histamine, DA, NE, 5HT en acetylcholine. Twee systemen die betrokken zijn bij opwinding, slaap en waak:

• CSTC-loops reguleren opwinding onder andere door controle van het thalamische filter. Dit filter bepaalt of sensorische informatie als geluid of licht doorgegeven wordt aan de hersenen. Tijdens de slaap wordt alleen belangrijke informatie doorgegeven, want anders zou je overal wakker van worden. Behandeling van slapeloosheid is dus het versterken van het filter door GABA-versterkende middelen. De behandeling van slaperigheid is juist het verminderen van het filter door DA verhoging.

• Slaap/waak-switch op hypothalamus: of je wakker bent of slaapt wordt bepaald door de slaap/waak-switch. Deze switch lijkt een soort wip: staat de rechterkant naar beneden dan slaap je, staat de linkerkant naar beneden dan ben je wakker. De uitknop is gelegen in de ventrolaterale preoptische (VLPO) nucleus van de hypothalamus en de aanknop in de tuberomammilaire nucleus (TMN) van de hypothalamus. Deze switch wordt gereguleerd door histamine (uit de TMN) en GABA (uit de VLPO). Histamine-afgifte bevordert waken en GABA bevordert slapen. Hypocretine/orexine is een neurotransmitter die de slaap/waak-switch stabiliseert en er als het ware als een gewicht op de actieve (slaap of waak) kant van de wip gaat zitten, waardoor je niet plotseling wisselt van slaap naar waak. De nucleus suprachiasmaticus van de hypothalamus helpt ook bij de stabilisatie doordat deze structuur geactiveerd wordt door licht en dus als het ware de innerlijke klok is van je lichaam.

Stoornissen die gekenmerkt worden door buitensporige slaperigheid overdag kunnen geconceptualiseerd worden als het uitstaan van de slaap/waak-switch overdag. Waak-bevorderende behandelingen, zoals modafinil, kunnen de balans terugbrengen naar waakzaamheid door de afgifte van histamine uit TMN-neuronen te bevorderen.

Stoornissen die gekenmerkt worden door insomnia kunnen geconceptualiseerd worden als het aanstaan van de slaap/waak-switch gedurende de nacht. Insomnia kan worden behandeld met medicijnen die GABA-werking bevorderen, en dus de waak-promotor inhiberen, of met medicijnen die de werking van histamine blokkeren en dus werken als postsynaptische H1-receptoren.

Stoornissen gekenmerkt door een verstoring in het circadiaanse ritme kunnen geconceptualiseerd worden als ofwel ‘phase delayed’, waarbij de waak-promotor en slaap/waak-switch te laat aangaan in een normale 24-uurscyclus (vaak bij depressie of tijdens de adolescentie het geval), of ‘phase advanced’, waarbij de waak-promotor en slaap/waak-switch te vroeg aangaan in een normale 24-uurscyclus (vaak bij oudere mensen). Bij ‘phase delayed’ circadiaanse ritmes is iemand ’s nachts actief is en ’s ochtends slaperig. Er is dus geen activiteit in de ochtend en te veel activiteit in de avond. Dit kan verholpen worden door een daglichtlamp ‘s ochtends en de inname van melatonine ’s avonds, zodat de SCN gereset wordt en de slaap-waakknop eerder aan gaat. Bij ‘phase advanced’ circadiaanse ritmes wordt iemand te vroeg wakker en is ’s avonds erg moe. Een daglichtlamp ‘s avonds en inname van melatonine ‘s ochtends kan helpen.

Wat is de neurotransmitter histamine?

Histamine is een belangrijkste neurotransmitter bij het reguleren van het waken en is daarom het doel van veel waak-bevorderende medicijnen (via stroomafwaartse histamine-afgifte) en slaapbevorderende medicijnen (antihistamines). Histamine wordt afgebroken door twee enzymen die samenwerken: histamine NMT breekt histamine af en MAO-B converteert het tot een inactieve substantie (N-MIAAA). Histamine heeft verschillende receptoren. Histamine 1 en 2 (H1 en H2) zijn postsynaptisch en histamine 3 (H3) is een presynaptische autoreceptor. Wanneer histamine zich bindt aan het postsynaptische H1 en H2, dan activeert dat een G-proteïne gelinkt second messengersysteem, wat zorgt voor normale alertheid. Antagonisten van H1 en H2 verhinderen de activatie van de tweede messenger en faciliteren daardoor slaap. Wanneer histamine bindt aan presyaptische H3-autoreceptoren, dan wordt verdere afgifte van histamine stopgezet. Antagonisten van deze receptoren zijn waak bevorderend omdat ze de vrijlating van histamine disinhiberen.

Histamine werkt ook op NMDA-receptoren. Histamine-neuronen zijn allemaal afkomstig van de TMN.

Wat is insomnia en hoe wordt dit behandeld?

Insomnia of slapeloosheid is de meest voorkomende slaapstoornis. Het komt neer op overmatige nachtelijke opwinding waardoor je niet slaapt. De slaap/waak-switch staat op wakker, dus TMN staat aan en histamine inhibeert de VLPO. De oude richtlijnen bevelen korte termijn gebruik van hypnotica aan, waarbij de invloed van hypnotica continu moet worden geëvalueerd. Medicijnen die goed werken tegen slapeloosheid zijn benzodiazepines, GABA-A PAM’s (ook wel z-drugs genoemd, omdat de namen van de medicijnen beginnen met een ‘z’: zaleplon, zolpidem, zopiclon), melatonine, 5HT hypnotica (zoals het antidepressivum trazodon) H1-antagonisten, DA-agonisten en α2δ-liganden (indien insomnia secundair is aan een anere stoornis, zoals het rusteloze benensyndroom (restless legs syndrome). Cognitieve gedragsbehandelingen en slaaphygiëne kunnen ook effectief zijn.

Uit enkele empirische klinische observaties is gebleken dat een tekort van slow-wave slaap kan bijdragen aan een gevoel van gebrek aan restoratieve slaap en vermoeidheid overdag. Patiënten met pijnstoornissen en een tekort aan slow-wave slaap kunnen overdag een verbeterde subjectieve ervaring van hun pijn ervaren; patiënten met depressie en een tekort aan slow-wave slaap kunnen verbeterde symptomen van vermoeidheid, apathie en cognitieve disfunctie ervaren. Dus voldoende restoratieve slow-wave slaap lijkt in eerste instantie positief, echter, het bewijs van hoeveel genoeg is en wat de implicaties zijn van te weinig slow-wave slaap zijn nog niet bekend. Sommige medicijnen, zoals SSRIs/SNRIs, stimulantia en stimulerende antidepressiva (NDRIs) kunnen allen interfereren met slow-wave slaap, en van een beperkt aantal medicijnen – namelijk α2δ-liganden, GABA-heropname inhibeerder tiagabine, 5HT2A/2C-antagonisten (waaronder trazodon en GHB) – is bekend dat ze slow-wave sleep verbeteren.

Wat is de functie van orexine-antagonisten?

Orexine neuronen zijn exclusief in bepaalde gebieden van de hypothalamus gelegen (lateraal hypothalamisch gebied, perifornicaal gebied en posterieure hypothalamus). Deze neuronen maken de neurotransmitters orexine-A en orexine-B, welke worden vrijgelaten vanuit hun neuronale projecties over de gehele hersenen, maar met name in de monoamine neurotransmittercentra in de hersenstam. De postsynaptische werkingen van de orexinen worden gemedieerd door twee receptoren, genaamd orexine-1 en orexine-2. Orexine-A interacteert met zowel orexine-1- als -2-receptoren, maar orexine-B interacteert alleen met orexine-2-receptoren. Men gelooft dat het effect van orexine op waakzaamheid grotendeels gemedieerd wordt door activatie van de TMN histamine neuronen die orexine-2-receptoren uiten. Orexine-2-receptoren spelen daarom mogelijk een centrale rol, en orexine-1-receptoren spelen een aanvullende rol in slaap/waak-regulatie. Een tekort aan orexinen wordt geassocieerd met narcolepsie. Farmacologische blokkade van orexine-receptoren is onderzocht, niet alleen als een nieuw hypnotisch mechanisme, maar ook voor gewichtsverlies en middelenmisbruik. Sommige duale orexine-receptorantagonisten (DORAs), zoals almorexant en suvorexant, lijken effect te hebben bij de behandeling van insomnia.

Wat is de oorzaak en behandeling van hypersomnia?

Hypersomnie of overmatige slaperigheid overdag komt door een gebrekkige arousal overdag. De meest gebruikelijke oorzaak is slaaptekort, en de behandeling hiervoor is slaap, geen medicijnen. Andere oorzaken zijn diverse slaapstoornissen, psychische stoornissen, medicatie en medische stoornissen. Patiënten met hypersomnia hebben problemen met het cognitief functioneren. Medicijnen die hier goed tegen werken,,zijn modafinil, stimulantia, cafeïne, en GHB.

In dit hoofdstuk wordt de psychofarmacologie van slaap- en waakstoornissen behandeld. De detectie en behandeling van slaap-waakstoornissen wordt een steeds belangrijker deel van een psychiatrische evaluatie. Slaapstoornissen zijn dusdanig belangrijk en doordringend in alle aspecten van het leven dat het noodzakelijk is deze zo snel mogelijk op te lossen.

Wat is ADHD en hoe wordt dit behandeld? - Chapter 12

ADHD en de farmacologische behandeling hiervan zijn onderdeel deel van de snel veranderende psychofarmacologie. Het wordt steeds meer gezien als niet slechts een aandachtsstoornis of alleen voorkomend bij kinderen. In dit hoofdstuk wordt ADHD, de oorzaken en de biologische basis voor symptoomvermindering door middel van psychofarmaca besproken.

Wat zijn de symptomen van ADHD?

ADHD bestaat uit een drietal symptomen:

• Aandachtsproblemen

  • Problemen met selectieve aandacht

  • Problemen met volgehouden aandacht

• Hyperactiviteit

• Impulsiviteit

Momenteel bestaat het idee dat al deze symptomen het gevolg zijn van abnormaliteiten in de prefrontale cortex. Specifieke gebieden van de prefrontale cortex zijn verbonden met specifieke subcorticale hersenen gebieden via de CSTC-loops. Elk specifiek symptoom is gerelateerd aan een specifieke loop/circuit of één bepaalde structuur die die loop verstoord. Selectieve aandachtsproblemen worden gekoppeld aan de ACC, volgehouden aandachtsproblemen worden gekoppeld aan inefficiënte verwerking in de DLPFC, hyperactiviteit aan de prefrontale motor cortex en impulsiviteit aan de OFC. Problemen met aandacht en concentratie komen niet alleen voor bij ADHD. Deze symptomen komen voor in meerdere psychiatrische stoornissen. Het blijkt dat hetzelfde hersencircuit dat betrokken is bij ADHD ook centraal staat bij executieve functiestoornissen in andere syndromen. Dezelfde behandeling kan dan toegepast worden. De oorzaak van deze abnormaliteiten zijn voornamelijk genetisch en komen voort uit verkeerde synapsvorming en abnormale neurotransmissie.

Kan ADHD gekenmerkt worden als een stoornis of inefficiënte ‘tuning’ van de prefrontale cortex door DA en NE?

Mensen met ADHD hebben over het algemeen moeite om prefrontale cortexgebieden op een adequate manier te activeren in reactie op cognitieve aandachts- en executieve functietaken. Een aantal studies suggereert dat dit komt door aan DA- en NE-disregulatie, wat de normale ‘tuning’ van pyramidale neuronen in de prefrontale cortex in de weg staat. In ADHD zouden disbalansen in NE- en DA-circuits in de prefrontale cortex onvoldoende informatieverwerking veroorzaken in prefrontale circuits, en dus daarmee ADHD-symptomen veroorzaken. Op het niveau van NE en DA-synapsen in de prefrontale cortex, wordt beperkte signalering in prefrontale corticale DA- en NE-paden gereflecteerd door afgenomen neurotransmissie en dus verminderde stimulatie van postsynaptische receptoren. Medicijnen die kunnen leiden tot verhoogde afgifte van deze twee neurotransmitters zou hypothetisch gezien gunstig zijn voor mensen met ADHD door prefrontale activiteit op optimaal niveau te brengen. Aan de andere kant kan ADHD ook geassocieerd worden met buitensporige signalering in prefrontale corticale DA- en NE-paden, met name bij adolescenten en volwassenen. Dat wil zeggen, stress kan NE- en DA-circuits in de prefrontale cortex activeren, wat leidt tot hoge DA- en NE-afgifteniveaus, en kunnen dus een teveel aan fasisch NE-en DA-vuren veroorzaken. Dus zowel teveel als te weinig stimulatie door NE of DA kan inefficiënte informatieverwerking veroorzaken. Om de prefrontale cortex namelijk optimaal te laten werken, moeten corticale pyramidale neuronen getuned worden, wat betekent dat gemiddelde stimulatie van α2A-receptoren door NE en D1-receptoren door DA nodig is. In de prefrontale cortex zijn α2A- en D1-receptoren vaak gelegen op de spines van corticale pyramidale neuronen, en kunnen dus binnenkomende signalen sturen. α2A- en D1-receptoren zijn beide gekoppeld aan het molecuul cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP). Het cAMP-molecuul koppelt de receptoren aan de hyperpolarisatie-activatie cyclische nucleotide-gestuurde (HCN) kationkanalen. Wanneer NE, of een noradrenerge agonist, bindt aan een α2A-receptor, inhibeert het geactiveerde Gi-linked systeem cAMP en sluit daarmee het HCN-kanaal. Hierdoor kan het signaal door de ruggengraat gaan naar het neuron. Het versterkt hiermee de netwerkconnectiviteit met gelijksoortige neuronen. Dus over het algemeen versterkt stimulatie van α2A-receptoren in de prefrontale cortex een binnenkomend signaal. Stimulatie van D1-receptoren, daarentegen, leidt tot verzwakking van het signaal.

Beperkte DA- en NE-input zou theoretisch gezien leiden tot verhoogde ruis en een verminderd signaal, waardoor het dus voorkomt dat een coherent signaal wordt verzonden. Dit zou mogelijk kunnen leiden tot hyperactiviteit, aandachtsproblemen, impulsiviteit en een combinatie van deze symptomen, afhankelijk van de lokalisatie van het mis-tuned pyramidale neuron in de prefrontale cortex. Verder kan iemand een heel andere verzameling symptomen vertonen wanneer de ene neurotransmitter laag is, terwijl de ander hoog is. Door zowel de niveaus van DA- als NE-neurotransmissie en het specifieke gebied van de mogelijke verstoringen in kaart te brengen, is het in de toekomst wellicht mogelijk om de mate en het type symptomen te voorspellen.

Wat is de relatie tussen de neuro-ontwikkeling en ADHD?

ADHD wordt doorgaans gezien als een kinderstoornis, maar blijkt toch ook een invloedrijke psychiatrische stoornis bij volwassenen te zijn. Klassieke ADHD begint rond het zevende levensjaar en duurt levenslang. Waarschijnlijk heb je de stoornis in dit geval al vanaf je geboorte, maar aangezien kinderen pas op hun zesde of zevende volgehouden en selectieve aandacht kunnen vertonen, vallen de symptomen hiervoor niet op. Op 6-jarige leeftijd nemen synapsen snel toe in de prefrontale cortex, en ongeveer de helft hiervan wordt snel weer geëlimineerd in de adolescentie. De timing van de onset van ADHD suggereert dat de vorming van synapsen, en misschien nog belangrijker de selectie van synapsen voor verwijdering in de prefrontale cortex tijdens de kinderjaren kan bijdragen aan de onset en levenslange pathofysiologie van deze stoornis. Degenen die in staat zijn om te compenseren voor deze prefrontale abnormaliteiten via nieuwe synapsvorming zijn mogelijk degenen die hun ADHD ‘ontgroeien’, en dit verklaart mogelijk waarom de prevalentie van ADHD bij volwassenen slechts de helft is dan de prevalentie van ADHD bij kinderen en adolescenten.

Volgens de huidige theorie vinden bij ADHD neuro-ontwikkelingsabnormaliteiten plaats in de circuits van de prefrontale cortex. De belangrijkste genen die bij ADHD betrokken zijn, zijn de genen die gekoppeld zijn aan de neurotransmitter DA, hoewel er ook onderzoek wordt gedaan naar koppelingen met de genen voor de α2A-adrenerge receptor, 5HT-receptoren en enkele andere proteïnen. Omgevingsfactoren, zoal vroeggeboorte en roken tijdens de zwangerschap, dragen onvermijdelijk bij aan ADHD. De prevalentie van ADHD bij volwassenen is slechts ongeveer de helft dan die bij kinderen, maar het wordt niet zo vaak herkend als bij kinderen. Mogelijk komt dit doordat het veel lastiger is om te diagnosticeren en de symptomen vaak niet behandeld worden. Waar de helft van alle kinderen of adolescenten met ADHD worden gediagnosticeerd en behandeld, wordt slechts één op de vijf volwassenen met ADHD gediagnosticeerd en behandeld. In jonge kinderen is er vooral sprake van hyperactiviteit en impulsiviteit, maar vallen de aandachtsstoornissen niet zozeer op. Naarmate kinderen ouder worden gaan de aandachtsproblemen steeds meer op de voorgrond staan en nemen de hyperactiviteit en impulsiviteit af. ADHD bij volwassen bestaat daarom vaak alleen uit aandachtsproblemen. Volwassenen met ADHD hebben ook veel comorbiditeit met andere ziektes, waardoor het vaak over het hoofd gezien wordt. Momenteel is er steeds meer aandacht voor de herkenning en behandeling van ADHD bij volwassenen, aanpassen van de diagnostiek en psychofarmacologische overwegingen met betrekking tot de unieke kenmerken van deze stoornis bij volwassenen.

Hoe wordt ADHD behandeld?

Het kan bij het behandelen van ADHD nuttig zijn om prioriteiten te stellen met betrekking tot welke symptomen eerst met psychofarmacologische behandelingen worden behandeld. Behandelen van middelenmisbruik hoort bovenaan te staan, aangezien dit het behandelproces in de weg kan staan. Daarnaast dienen ook eventuele stemmings- en angststoornissen eerst te worden behandeld.

Er doen zich uiteraard problemen voor met deze manier van het stellen van prioriteiten. Zo worden veel kinderen eerst voor ADHD behandeld, zonder mogelijke comorbiditeiten te evalueren, totdat ze niet blijken te reageren op behandeling. Bij volwassenen kan het dermate lastig zijn om middelenmisbruik, stemmingsstoornissen en angststoornissen te behandelen, dat de focus van de behandeling nooit op ADHD komt te liggen.

De moderne, verfijnde psychofarmacologist houdt ten alle tijden rekening met de aanwezigheid van ADHD bij stemmings- en angststoornissen en middelenmisbruik, met name bij volwassenen, en hij richt zich altijd op een complete symptomatische remissie bij patiënten die behandeld worden.

Stimulantia

Er wordt gedacht dat de onrust en beweeglijkheid bij ADHD voortkomt uit een te laag tonisch vuren van NE en DA, waardoor er te weinig stimulatie van NE en DA-receptoren in de prefrontale cortex is. Stimulantia en enkele noradrenerge medicijnen werken door de NE en DA-signalen te versterken. Niet alleen te lage NE en DA-signalen leiden tot ADHD, maar ook te hoge signalen van deze neurotransmitters. De theorie is dat de stress en het leiden, wat bij ADHD komt kijken, kan zorgen voor hoge NE- en DA-afgifte, wat weer een inefficiënte informatieverwerking veroorzaakt. Echter, wanneer stress chronisch wordt, kelderen de NE- en DA-niveaus uiteindelijk weer vanwege uitputting. De signaal-output blijft echter slecht. Uiteindelijk is de gepaste behandeling dus om NE- en DA-concentraties te vergroten en zo gedrag te normaliseren. Al is het lastig om patiënten met teveel DA en NE, te weinig DA en NE of een combinatie van deze in verschillende paden, te behandelen. Kinderen en adolescenten die naast ADHD een gedragsstoornis, oppositioneel opstandige gedragsstoornis, psychotische stoornis en/of bipolaire manier of gemengde aandoeningen hebben, zijn het lastigst te behandelen. Volwassenen die naast ADHD een angststoornis hebben, zijn ook lastig te behandelen. Het aanvullen van antidepressiva of anxiolytische behandelingen met een tonische activator van DA en/of NE-systemen, zoals een langdurende NET-inhibeerder (NRIs), of een α2A-adrenerge agonist in plaats van een stimulant, kan een effectieve lange termijn benadering zijn voor comorbide angst, depressie of middelenmisbruik met ADHD.

Methylfenidaat

Deze stimulant blokkeert de transporters van zowel NE (NET) als DA (DAT), op ongeveer dezelfde manier als antidepressiva dat doen, namelijk door te binden aan NET en DAT op andere plaatsen dan waar monoaminen NET en DAT binden. Methylfenidaat stopt dus de heropnamepompen, zodat er geen methylfenidaat wordt getransporteerd in het presynaptisch neuron. Methylfenidaat heeft een d- en l-isomeer; de d-isomeer heeft een krachtigere werking dan de l-isomeer op zowel NET- als DAT-binding.

Amfetamine

Ook deze stimulant blokkeert NET en DAT, maar op een andere wijze dan methylfenidaat en antidepressiva. Amfetamine is een competitieve inhibeerder en pseudosubstraat voor NET en DAT en bindt op dezelfde plaats waar monoaminen aan de transporter binden. Amfetamine inhibeert zo NE- en DA-heropname. Wanneer amfetamine wordt gegeven in doseringen die geschikt zijn voor de behandeling van ADHD, zijn de klinische verschillen in werking vergeleken met die van methylfenidaat relatief klein. Echter, bij hoge doseringen van amfetamine – gebruikt door stimulantia-verslaafden – worden aanvullende farmacologische werkingen getriggerd. Gevolgd door de inhibitie van DAT, wordt amfetamine getransporteerd als een lifter de presynaptische DA-terminal in. Wanneer er eenmaal voldoende hoeveelheden de DA-terminal in zijn getransporteerd, zoals bij overdosis het geval is, werkt amfetamine ook als competitieve inhibeerder van de vesculaire transporter (VMAT2) voor zowel DA als NE. Wanneer amfetamine weer in andere synaptische vesikels stroomt, vervangt het hier DA, wat een vloed van DA-afgifte veroorzaakt. Wanneer DA in het cytoplasma van het presynaptisch neuron ophoopt, zorgt het ervoor dat DAT verandert van richting, wat er weer toe leidt dat intracellulaire DA in de synaps terecht komt en presynaptische kanalen openen waardoor er nog een DA-stroom de synaps in wordt vrijgelaten. Deze farmacologische werkingen van hoge doseringen amfetamine zijn niet gekoppeld aan therapeutische werkingen bij ADHD, maar aan bekrachtiging, beloning, euforie en blijvend misbruik. Amfetamine heeft een d- en een l-isomeer. De d-isomeer heeft een krachtigere werking dan de l-isomeer voor DAT-binding, maar d- en l-amfetamine isomeren zijn ongeveer even krachtig in hun werking op NET-binding.

Noradrenerge behandeling van ADHD

Atomoxetine: Dit is een selectieve norepinefrine heropname inhibeerder, ofwel selectieve NRI. Bij ADHD-patiënten met zwakke NE en DA-signalen in de prefrontale cortex, verhoogt een selectieve NRI, zoals atomoxetine, zowel NE als DA in dit hersengebied, wat het tonisch vuren van beide neurotransmitters versterkt, maar geen invloed heeft op NE of DA in de accumbens. Atomoxetine heeft hierdoor geen misbruikmogelijkheid.

α2A-adrenerge agonisten: α2A-receptoren zijn wijd verspreid over het centrale zenuwstelsel (CNS), met hoge niveaus in de cortex en locus coeruleus. Van deze receptoren wordt gedacht dat het de primaire mediatoren zijn van de effecten van NE in de prefrontale cortex en symptomen van aandachtsproblemen, hyperactiviteit en impulsiviteit bij ADHD reguleren. Er zijn twee direct werkende agonisten voor α2A-receptoren die worden toegepast om ADHD te behandelen, namelijk guanfacine en clonidine.

Toekomstige behandelingen

Momenteel wordt onderzoek gedaan naar diverse H3-antagonisten om cognitief functioneren bij mensen met ADHD te boosten. Ook wordt er onderzoek gedaan naar diverse α7-nicotinische receptor agonisten. Andere pro-cognitieve mechanismen die momenteel worden onderzocht in hun werking bij ADHD en andere stoornissen, zijn AMPAkines, welke glutamaatneurotransmissie AMPA-receptoren boosten, 5HT6-antagonisten en fosfodiesterase 4 (PDE4) inhibeerders.

ADHD en de farmacologische behandeling hiervan zijn onderdeel deel van de snel veranderende psychofarmacologie. Het wordt steeds meer gezien als niet slechts een aandachtsstoornis of alleen voorkomend bij kinderen. In dit hoofdstuk wordt ADHD, de oorzaken en de biologische basis voor symptoomvermindering door middel van psychofarmaca besproken.

Wat is dementie en hoe wordt dit behandeld? - Chapter 13

Dementie is niet te genezen, maar wel tot op zekere hoogte symptomatisch te behandelen. Er zijn sinds kort mogelijkheden om dementies af te remmen en er wordt zeer veel onderzoek gedaan om te kijken of het in de toekomst mogelijk is om de symptomen van deze stoornis te stoppen of zelfs ongedaan te maken. In dit hoofdstuk wordt voornamelijk ingegaan op de ziekte van Alzheimer, omdat dit de meest voorkomende soort dementie is.

Wat zijn de oorzaken, pathologie en klinische eigenschappen van dementie?

Dementie bestaat uit geheugenverlies (amnesie) plus afname van ofwel taalgebruik (afasie), motorisch functioneren (apraxie), herkenningsvermogen (agnosie), of vermindering van executieve functies, zoals probleemoplossende vaardigheden en werkgeheugen. Er kan ook sprake zijn van persoonlijkheidsverandering. Het is mogelijk om meerdere vormen van dementie te hebben. Een aantal veel voorkomende dementies zijn:

• Alzheimer (60-70%)

• Vasculaire dementie (10-20%)

• Lewy-Body dementie (15-25%)

Alzheimer wordt veroorzaakt door de vorming van (buiten de cel gelegen) amyloïde plaques en (binnen de cel gelegen) neurofibrillaire knopen. Het idee is dat Alzheimer start met de abnormale verwerking van bepaalde eiwitten (amyloïde-precursorproteïne: APP), waardoor er giftige vormen van Abeta (Aβ) peptiden ontstaan. Aβ-peptiden hebben anti-oxidante eigenschappen. De ziekte van Alzheimer is een stoornis waarin giftige Aβ-peptidenworden gevormd, wat leidt tot de afzetting van amyloïde plaques in de hersenen, wat uiteindelijk leidt tot de ultieme destructie van neuronen die diffuus gelegen zijn over de hersenen. De ziekte van Alzheimer is dus mogelijk in essentie een probleem van teveel formatie van Aβ amyloïde vormende peptiden, of te weinig verwijdering hiervan. APP is een transmembraan proteïne met de C-terminal in het neuron en de N-terminal buiten het neuron. Eén pad voor APP-verwerking produceert geen giftige peptiden en omvat het enzym α-secretase. APP wordt door α-secretase doorgesneden waardoor er α-APP en aminozuur-83 peptide ontstaan. Aminozuur-83 wordt weer opgedeeld door γ-secretase in peptiden p7 en p3. Volgens de amyloïd casade hypothese van Alzheimer’s dementie gaat het hier bij mensen met de ziekte van Alzheimer mis:

• α-secretase knipt verkeerd en daardoor ontstaat er β-APP en aminozuur-91.

• Aminozuur-91 wordt door γ-secretase opgeknipt in twee stukken peptiden Aβ-42.

• Deze toxische Aβ-42 peptiden gaan aan elkaar plakken en vormen samen oligomers, welke interfereren met de synaptische functies en neurotransmitter acties.

• Aβ oligomers gaan vervolgens weer aan elkaar plakken waardoor er grote klompen Aβ-42 ontstaan. Dit worden amyloïde plaques genoemd. Ze veroorzaken ontstekingen, laten toxische chemicaliën als vrije radicalen en cytokinen vrij en activeren microglia en astrocyten.

• Door deze activiteiten worden kinases geactiveerd die op hun beurt Tau-proteïnen fosforyseren en microtubuli in de knoop maken met neuronen. De ophoping van amyloïde plaques en neurofibrillaire knopen leidt tot neurale dysfunctie celdood.

Bewijs voor de amyloïde cascade-hypothese komt van genetisch onderzoek naar Alzheimer binnen families. In zeldzame gevallen vindt Alzheimer namelijk al op jonge leeftijd plaats en in dat geval zou er sprake kunnen zijn van een genetische afwijking. Een aantal van de afwijkende chromosomen zouden chromosomen 21, 14 en 1 kunnen zijn. De mutatie op chromosoom 21 codeert voor een defect in APP, wat leidt tot verhoogde afzetting van β-amyloïde. Mensen met het syndroom van Down hebben ook een afwijking met betrekking tot dit chromosoom en deze mensen krijgen vrijwel allemaal op jonge leeftijd Alzheimer. Het is nog onduidelijk wat de invloed van deze chromosomen is bij Alzheimer op latere leeftijd, welke in de regel ook niet genetisch wordt doorgegeven.

Wat is de relatie tussen ApoE en het risico op Alzheimer?

Een alternatieve versie van de amyloïde cascade-hypothese is de mogelijkheid dat er iets mis is met het proteïne ApoE. Goed functionerende ApoE bindt zich namelijk aan Aβ-42 en ruimt deze op, waardoor het de ontwikkeling van Alzheimer voorkomt. Een genetische afwijking zou kunnen zorgen voor een slecht werkende versie van ApoE zodat deze niet effectief kan binden aan Aβ-42. Hierdoor zou de opbouw van amyloïde niet opgeruimd worden.

Wat zijn de drie stadia bij de ziekte van Alzheimer?

In 2011 zijn de diagnostische criteria van Alzheimer op twee belangrijke punten herzien: (1) het begrip van Alzheimer is in drie stadia opgedeeld om op die manier het huidige dynamische sequentiemodel van structurele en functionele hersenveranderingen in de loop der tijd te reflecteren bij oudere mensen die eerst normaal functioneerden op cognitief gebied, vervolgens milde cognitieve veranderingen ondergingen en uiteindelijk de ziekte van Alzheimer ontwikkelden; (2) de nieuwe diagnostische criteria hebben biomarkers geïncorporeerd. De vijf biomarkers in de nieuwe criteria omvatten zowel biomarkers van amyloïdose/amyloïde accumulatie en biomarkers van neurodegeneratie.

Stadium 1: preklinisch (asymptomatische amyloïdose)

De eerste plaques lijken relatief asymptomatisch, maar ergens halverwege lijkt voldoende accumulatie van de plaques de neurodegeneratie te triggeren, wat uiteindelijk tot dementie leidt. Amyloïde biomarkers dragen bij aan het diagnostische proces voor het identificeren van vroege stadia van Alzheimer. Het eerste stadium van Alzheimer wordt beschouwd als preklinisch en stil, maar er beginnen zich al problemen – namelijk de trage, meedogenloze afzetting van Aβ-peptiden in de hersenen, in plaats van hun eliminatie via cerebrospinale vloeistof (CSF), plasma en lever – voor te doen. Dit presymptomatische stadium kan worden geïdentificeerd met behulp van biomarkers. Ook kan amyloïdose worden gedetecteerd met behulp van PET-scans. Meest zorgelijk voor de eventuele progressie van presymptomatische Alzheimer naar het volgende stadium van de milde cognitieve beperking (MCI), is dat sommige onderzoeken suggereren dat Aβ-afzetting in het preklinische stadium al geassocieerd is met een zekere mate van grijze massa-atrofie in de hippocampus en de posterieure cingulate gyrus, wat met behulp van MRI kan worden aangetoond. Risicofactoren in dit eerste stadium die het tempo of de toename van de kans op verdere dementie versnellen, zijn depressie, type-2 diabetes, ApoE4-genotype en vasculaire ziekte, met name cerebrale emboli.

Stadium 2: milde cognitieve beperking (MCI) (symptomatisch, predementie stadium van amyloïdose en enige neurodegeneratie)

Patiënten met MCI hebben milde cognitieve symptomen, maar geen dementie. Diagnose van MCI betekent niet dat de pathologie van Alzheimer niet per se de symptomen heeft veroorzaakt, of dat MCI-patiënten onvermijdelijk dementie zullen ontwikkelen. De vraag is of deze vorm van geheugenverlies een voorloper of lichte vorm van Alzheimer is of slechts ‘normale ouderdom’. Het lijkt vaak het eerste te zijn, aangezien ongeveer 80% van de mensen met MCI tien jaar later wel Alzheimer heeft. Biomarker studies proberen te achterhalen wie van de MCI-patiënten Alzheimer ontwikkelen, en wie niet. Eén biomarker voor neurodegeneratie is de aanwezigheid van verhoogde CSF-tau (inclusief fosfo-tau). Hiervan wordt gedacht dat het geassocieerd is met neuronaal verlies in de hersenen van patiënten met Alzheimer.

Tussen alle MRI-technieken, wordt meestal gekozen voor volumetrische MRI als biomarker voor het opstellen van de ziekte van Alzheimer, voor het meten van de progressie van de stoornis, en voor klinische trials in een poging effectieve behandelingen vast te stellen.

FDG-PET meet synaptische activiteit. Lage hoeveelheden FDG-opname (hypometabolisme genoemd) wijzen op synaptische disfunctie. Combinaties van abnormale biomarkers in MCI vergroten de kans dat een patiënt met MCI dementie ontwikkelt. De bevindingen suggereren dat neurodegeneratie, en niet amyloïdose, de onset van symptomen in het MCI-stadium van de ziekte van Alzheimer en de progressie van symptomen van het MCI-stadium naar het stadium van dementie stuurt.

Depressie kan niet alleen verward worden met dementie, maar kan ook een voorloper van dementie zijn. Depressie bij ouderen uit zich vaak in cognitieve symptomen, zoals apathie, interesseverlies en vertraagde informatieverwerking, soms zonder duidelijke somberheid. Dementie begint ook vaak met een dergelijke depressie. Het blijft controversieel of depressie een oorzakelijke factor voor MCI of dementie reflecteert, onderdeel is van MCI, of neuropathologische kenmerken met het dementiestadium van Alzheimer deelt. Sommige experts suggereren dat depressieve symptomen die geassocieerd zijn met MCI, een onheilspellende combinatie zijn, waarbij depressie een prodromale manifestatie van dementie is. Dus depressie die op latere leeftijd begint representeert mogelijk een Alzheimer’s symptomatisch prodroom, terwijl terugkerende depressie met een andere episode op latere leeftijd gerelateerd kan zijn aan vasculaire dementie, of dat het helemaal niet aan dementie is gerelateerd.

Stadium 3: dementie (amyloïdose met neurodegeneratie en cognitieve afname)

Het laatste stadium van de ziekte van Alzheimer is dementie, en wordt gekenmerkt door cognitieve of gedragsproblemen die interfereren met functioneren op het werk of in dagelijkse activiteiten. De nieuwe criteria classificeren, net als de oude criteria, patiënten in ‘waarschijnlijk’ en ‘mogelijk’ Alzheimer, waarbij er geen veranderingen optreden bij degenen met waarschijnlijke Alzheimer. Daarnaast hebben de nieuwe criteria twee nieuwe categorieën: waarschijnlijke en mogelijke Alzheimer met bewijs van het Alzheimer’s pathofysiologische proces. Om waarschijnlijke Alzheimer te diagnosticeren, moet eerst ‘all-cause’ dementie gediagnosticeerd worden. Patiënten die aan deze criteria voldoen, hebben waarschijnlijke Alzheimer wanneer ze ook voldoen aan de belangrijkste klinische criteria; dementie die bedrieglijk is op het moment van onset, heeft duidelijk een aangetoonde negatieve invloed op cognitie in de loop der tijd, en presenteert zich ofwel amnestisch (problemen met leren en herinneren), ofwel non-amnestisch (talige, visuospatiële of executieve disfunctie).

De nieuwe categorie van waarschijnlijke Alzheimer met bewijs van het pathofysiologische proces omvat patiënten met waarschijnlijke Alzheimer die een duidelijk positieve biomarker-bewijs hebben van ofwel amyloïde-afzetting/amyloïdose in de hersenen, ofwel stroomafwaartse neuronale degeneratie. De nieuwe categorie van mogelijke Alzheimer met bewijs van het pathofysiologische proces is voor personen die voldoen aan de klinische criteria voor een andere dementie dan Alzheimer, maar die duidelijk positieve biomarker-bewijs of neuropathologisch bewijs hebben van het pathofysiologische proces van Alzheimer.

Is amyloïde een toekomstige behandeling van Alzheimer?

Het belangrijkste huidige nut van biomarker verbeterde vroege detectie van de ziekte van Alzheimer, is te identificeren wie een hoog risico vormen op het ontwikkelen van dementie voor participatie aan klinische trials van het testen van nieuwe medicijnen, en vooral van verschillende anti-amyloïde behandelingen.

Vaccinaties en immunotherapie

Het immuniseren van het lichaam tegen β-amyloïde zou theoretisch gezien niet alleen verdere cognitieve verslechtering kunnen vertragen of stoppen, maar zou ook door verwijdering van reeds gevormde plaques mogelijk het cognitief functioneren kunnen verbeteren. Positieve tests van amyloïde-vaccins bij dieren leiden tot vroege klinische trials waarin is aangetoond dat niet alleen het geheugen bij Alzheimer patiënten werd gestabiliseerd, maar ook dat amyloïde-plaques verwijderd werden. Echter, het eerste vaccin op het Aβ-peptide (AN1792) veroorzaakte hersenontsteking in 6% van de gevallen in fase II en men moest dus stoppen met de trials. Ook zijn er klinische trials van passieve immunisatie met intraveneuze immunoglobuline (IVIG) in de hoop dat het mogelijk natuurlijke anti-lichamen tegen β-amyloïde bevat en de verwijdering van β-amyloïde in de hersenen bevordert. Verder onderzoek is nodig.

Gamma-secretase inhibeerders

Een andere strategie om amyloïde plaque-formatie te blokkeren, is door het enzym γ-secretase te inhiberen. Diverse γ-secretase inhibeerders (GSIs) zijn momenteel in ontwikkeling.

Beta-secretase inhibeerders

Inhibeerders van het β-secretase enzym zijn lastig te synthetiseren, maar het is wel steeds meer in ontwikkeling. Deze inhibeerders zouden als mechanisme kunnen werken om β-amyloïde formatie te voorkomen.

Acetylcholine als symptomatische behandeling

Acetylcholine wordt gevormd in cholinerge neuronen van twee voorlopers: choline en acetyl co-enzym A (AcCoA). Deze twee substraten interacteren met het synthetisch enzym choline acetyl-transferase (CAT) om de neurotransmitter acetylcholine (ACh) te produceren. De werking van ACh wordt getermineerd door één of twee enzymen, namelijk acetylcholinesterase (AChE) of butyrylcholinesterase (BuChE). Beide enzymen zetten ACh om in choline, wat vervolgens terug het presynaptisch cholinerg neuron in wordt getransporteerd voor resynthese in ACh. ACh wat wordt vrijgelaten door CNS-neuronen, wordt te snel en te volledig door AChE vernietigd om beschikbaar te zijn voor transport terug het presynaptisch neuron in, maar de choline die door de afbraak van ACh wordt gevormd, wordt terug de presynaptische cholinerge zenuwterminal in getransporteerd door een transporter die lijkt op de transporters voor andere neurotransmitters, zoals NE, DA en 5HT. Wanneer het eenmaal terug in de presynaptische zenuwterminal is, kan het gerecycled worden naar nieuwe ACh-synthese. Als het eenmaal gesynthetiseerd is in het presynaptisch neuron, wordt ACh opgeslagen in synaptische vesikels nadat het in deze vesikels terug getransporteerd is door de vesiculaire transporter voor ACh (VAChT). Er zijn tal van receptoren voor ACh. De belangrijkste subtypen zijn nicotinische en muscarinische subtypen van cholinerge receptoren. Ook deze subtypen zijn weer onderverdeeld in tal van receptor-subtypen, zoals M1, M2 en M3 (muscarinische receptor-subtypen) en α7, α4 en β2 (nicotinische receptor-subtypen).

Wat houdt de cholinerge-tekort hypothese van amnesie in Alzheimer en andere dementie in?

Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat een tekort in cholinerg functioneren gekoppeld is aan een verstoring in geheugen, met name het korte termijn geheugen.

Het blokkeren van muscarinerge acetylcholine-receptoren door middel van medicatie kan bijvoorbeeld zorgen voor geheugenverlies bij gezonde proefpersonen. De nucleus basalis van Meynert – een gebied in de basale voorhersenen – is betrokken bij de productie van acetylcholine. Deze neuronen hebben geheugenvorming als belangrijkste rol. De verstoringen in het kortetermijngeheugen bij Alzheimerpatiënten zou te wijten zijn aan een degeneratie van deze cholinerge neuronen.

De meest succesvolle benadering in het boosten van het cholinerg functioneren en het verbeteren van het geheugen bij patiënten met Alzheimer is door ACh-destructie te inhiberen door het enzym AChE te blokkeren. Hierdoor neemt de hoeveelheid ACh toe. De verbeterde beschikbaarheid van ACh kan invloed hebben op de klinische uitkomst van Alzheimer, van het verbeteren van het geheugen bij sommige patiënten, tot het vertragen van het verslechterde functioneren van Alzheimer-patiënten voor diverse maanden. Deze medicatie zou vooral effectief zijn in het begin van de ziekte, omdat de neuronen met postsynaptische receptoren voor ACh dan nog intact zijn.

Medicatie die de afbraak van acetylcholine tegengaat:

• Donezepil: is een selectieve inhibeerder van AChE in pre- en postsynaptische acetylcholine neuronen en werkt ook op perifere acetylcholine receptoren waardoor het bijvoorbeeld gunstig werkt voor maag-darmproblemen.

• Rivastigmine: inhibeert zowel AChE en BuChE.

• Galantamine: inhibeert AChE en werkt als een PAM op nicotinerge cholinerge receptoren.

Wat is de glutamaat-hypothese van de ziekte van Alzheimer?

Zoals genoemd is de heersende verklaring van Alzheimer’s dat neuronen afsterven door de productie van toxische plaques. Het is echter nog onduidelijk hoe deze plaques precies schade toebrengen. Een theorie hierover is dat er sprake is van giftige knopen maar ook van ontstekingsreacties. Het idee van de glutamaat-hypothese is dat de plaques zorgen voor een giftige hoeveelheid afgifte van glutamaat, waardoor er exitotoxiciteit ontstaat. Wanneer amyloïde zou zorgen voor een verminderde actie van de glutamaatransporter (die een teveel aan glutamaat wegvoert), de heropname van glutamaat zou inhiberen en/of zou zorgen voor een verhoging van de glutamaatafgifte, dan zou er een aanhoudende overmatige aanwezigheid van glutamaat ontstaan. Wanneer dit doorzet, zou het er uiteindelijk voor kunnen zorgen dat glutamaat in dusdanig schadelijke hoeveelheden wordt afgegeven aan de postsynaptische receptor dat de dendrieten, en later ook volledige neuronen, afsterven. Er zijn aanwijzingen dat dit vervolgens ook kan zorgen voor de formatie van meer knopen. Deze hypothese wordt ook wel de NMDA glutamaat hyperactiviteit hypothese van Alzheimer genoemd (NMDA is de glutamaat-receptor).

Memantine is een NMDA-antagonist en gaat een abnormale activatie van glutamaat-neurotransmissie tegen. Uitgaande van de NMDA glutamaat-hypothese zou het daarmee symptomen van Alzheimer kunnen verlichten. Interferentie van NMDA is echter risicovol omdat het kan zorgen voor klachten die lijken op de positieve en negatieve symptomen van schizofrenie (denk aan ketamine). Memantine zou dit veilig kunnen doen door de het ionkanaal af te sluiten wanneer dit te lang open staat (zoals dit in gezonde situaties gebeurt door een magnesium-ion) en er op die manier voor te zorgen dat de aanhoudende stroom glutamaat stopt. Het zorgt er dus voor dat er weer een ruststaat ontstaat. Het voordeel van memantine is dat het voorziet van een blokkade bij een aanhoudende tonische afgifte van glutamaat, maar dat het de blokkade tijdelijk opheft bij een fasische afgifte. Daardoor zou het niet de nadelen hebben die andere NMDA-antagonisten hebben.

Welke overige medicatie kan gebruikt worden bij Alzheimer?

Een aantal psychofarmacologische middelen – waaronder diverse anti-oxidanten, anti-ontstekingsmedicijnen, statinen, vitamine E, oestrogeen, de MAO-inhibeerder selegiline, het anti-dianetische medicijn rosiglitazon en andere peroxisom proliferator-geactiveerde receptor gamma (PPAR γ) agonisten, lithium en andere glycogene synthase kinase (GSK) inhibeerders, medicijnen die tau-fosforylatie blokkeren, en fosfodiësterase inhibeerder – zijn getest als mogelijke behandeling voor de ziekte van Alzheimer, maar geen enkele is tot nu toe effectief gebleken.

Dementie is niet te genezen, maar wel tot op zekere hoogte symptomatisch te behandelen. Er zijn sinds kort mogelijkheden om dementies af te remmen en er wordt zeer veel onderzoek gedaan om te kijken of het in de toekomst mogelijk is om de symptomen van deze stoornis te stoppen of zelfs ongedaan te maken. In dit hoofdstuk wordt voornamelijk ingegaan op de ziekte van Alzheimer, omdat dit de meest voorkomende soort dementie is.

Wat zijn impulsieve-compulsieve stoornissen? - Chapter 14

In dit hoofdstuk wordt niet alleen drugsverslaving besproken, maar wordt ook ingegaan op andere ‘impulsieve-compulsieve stoornissen’, waaronder de obsessief compulsieve stoornis (OCD), trichotillomanie, gokken, agressie, obesitas en andere stoornissen waarvan wordt verondersteld dat ze deels gerelateerd zijn aan een inefficiënte informatieverwerking in de prefrontale cortex/het striatale circuit.

Wat zijn de kenmerken van impulsief-compulsieve stoornissen?

Impulsiviteit en compulsiviteit zijn endofenotypen, namelijk symptomen die gekoppeld zijn aan specifieke hersencircuits en die trans-diagnostisch als een dimensie van psychopathologie van vele psychische stoornissen worden gepresenteerd. Impulsiviteit wordt gedefinieerd als handelen zonder eerst na te denken; het gebrek aan reflectie op de gevolgen van je eigen gedrag; het onvermogen om beloning uit te stellen en voorkeur voor onmiddellijke belang ten opzichte van meer gunstige, maar uitgestelde beloning; moeite met het inhiberen van motorische responsen, vaak kiezen voor riskant gedrag; of gebrek aan wilskracht om verleidingen te weerstaan. Compulsiviteit wordt gedefinieerd als handelingen die ongepast zijn in een bepaalde situatie, maar die toch aanhouden en uiteindelijk vaak tot ongewenste gevolgen leiden. Compulsies worden gekenmerkt door het onvermogen om gedrag aan te passen na negatieve feedback. Gewoontes zijn een soort compulsie.

Wat is de relatie tussen neurocircuits en impulsief-compulsieve stoornissen?

De moeite met het inhiberen van impulsen en compulsen in diverse psychische stoornissen heeft mogelijk te maken met een probleem in corticale circuits die deze gedragingen normaal gesproken onderdrukken. Een simpele uitleg is dat impulsiviteit en compulsiviteit hypothetisch gezien neurobiologische ‘bottom-up’ driften zijn, waarbij impulsiviteit afkomstig is uit het ventrale striatum en compulsiviteit van het dorsale striatum. Verschillende gebieden in de prefrontale cortex werken ‘top-down’ op deze driften te onderdrukken. Inhiberende controle wordt dus top-down uitgeoefend door corticale mechanismen, wat impliceert dat impulsiviteit en compulsiviteit zouden het gevolg kunnen zijn van een relaxatie van deze controle. Volgens deze formulering van impulsiviteit en compulsiviteit wordt gedragsmatige output dus gestuurd door een balans tussen tweevoudige en soms concurrerende neurogedragssystemen. Wat uiteindelijk daadwerkelijk gebeurt, is afhankelijk van de balans tussen ‘top-down’ en ‘bottom-up’, waarbij zowel impulsiviteit als compulsiviteit ofwel veroorzaakt worden door of het falen van respons-inhibitiesystemen (inadequate top-down cognitieve controle), of het gevolg van teveel druk vanuit de bottom-up van het ventrale striatum voor impulsiviteit, of vanuit het dorsale striatum voor compulsiviteit.

Neuroanatomisch worden impulsiviteit en compulsiviteit gezien als verschillende neuronale loops: impulsiviteit als een handelingsuitkomst ventraal afhankelijk leersysteem en compulsiviteit als een dorsaal gewoontesysteem. Veel gedragingen beginnen als impulsen in de ventrale loop van beloning en motivatie. Na verloop van tijd migreren sommige van deze gedragingen dorsaal, dit vanwege een cascade van neuroadaptaties en neuroplasticiteit die het gewoontesysteem vormen, waardoor een impulsieve handeling uiteindelijk compulsief wordt. Diverse gebieden van de prefrontale cortex, waaronder de hippocampus en amygdala, lijken bij dit proces betrokken. Drugsverslaving is een bekend voorbeeld van ventrale naar dorsale migratie.

Wat is de rol van het mesolimbisch dopaminecircuit?

Alle drugs die tot verslaving kunnen leiden, verhogen DA in het ventrale striatum, ook wel de nucleus accumbens genoemd. Dit gebied van de hersenen staat ook wel bekend als het mesolimbische DA-pad wat overmatig actief zou zijn bij mensen met een psychose en wat de symptomen van schizofrenie medieert. Van het uiteindelijke gezamenlijke bekrachtigings- en beloningspad in de hersenen wordt verondersteld dat het ditzelfde mesolimbische DA-pad is. Het mesolimbische DA-pad is zeer belangrijk bij verslaving en wordt ook wel het ‘pleasure center’ genoemd, waarbij DA als ‘pleasure neurotransmitter’ wordt aangeduid. Allerlei natuurlijke gebeurtenissen (o.a. sporten, orgasme, complimenten krijgen) kunnen de mesolimbische DA-neuronen triggeren om DA vrij te laten en zo een ‘natural high’ creëren. Hierbij spelen allerlei neurotransmitters een rol bij, zoals:

• Endorfinen: als het ware de natuurlijke morfine / heroïne van de hersenen.

• Anandamine: de natuurlijke marihuana van de hersenen.

• Acetylcholine: de natuurlijke nicotine van de hersenen.

• DA: de natuurlijke amfetamine / cocaïne van de hersenen.

Drugs beïnvloeden deze neurotransmitters, maar hebben de mogelijkheid om een veel explosievere high te creëren dan de natuurlijke stoffen kunnen. Ook lijkt het er nu op dat zowel drugs als potentieel onaangepaste gedragingen kunnen resulteren in de afgifte van DA die op diens beurt weer het beloningssysteem stimuleert. Deze gedragingen zijn inbegrepen in de impulsieve-compulsieve stoornis-samenstelling en omvatten gedragingen zoals gokken, internetgebruik, winkelen en zelfs eten. De drugs gaan voorbij aan het natuurlijke systeem van de hersenen voor beloning en veroorzaken een grote hoeveelheid DA-vrijlating. Je hersenen ‘denken’ daardoor als het ware dat het niet meer nodig is om je beloningen via de natuurlijke weg te krijgen, als je het ook zo simpel door drugs te gebruiken kan krijgen. Omdat je door dat bombardement van DA een directe upregulatie van DA-receptoren krijgt, ontstaat er al snel ‘craving’: je hebt opeens veel meer DA-receptoren en die hebben DA nodig, veel meer dan voorheen het geval was. Hierdoor raak je gepreoccupeerd met het vinden van meer drugs om aan die vraag naar DA te voldoen en de vicieuze cirkel van verslaving is gecreëerd.

Hoe werkt de verslaving?

Impulsieve trekken en een disfunctioneel beloningssysteem dragen mogelijk bij aan een neiging naar drugsgebruik en –misbruik. Wanneer drugs regelmatig worden ingenomen, kan impulsief drugsgebruik de betrokkenheid van het gewoontesysteem aanwenden – wat bij sommige mensen misschien eerder gebeurt dan bij anderen – wat neuroplasticiteit in het compulsiviteitscircuit triggert. Dit zou het middel zijn waarmee drugsinname uiteindelijk compulsief wordt bij sommige mensen.

Stimulerende middelen

De snelheid waarmee drugs de hersenen binnenkomt, bepaalt de mate van de subjectieve ‘high’. Hoe sneller de drugs de hersenen binnenkomen, hoe sterker de bekrachtigende effecten zijn. Dit heeft waarschijnlijk te maken met het feit dat dit fasisch DA-vuren triggert, het soort wat wordt geassocieerd met beloning en verzadiging. Sommige van deze drugs worden in lage doseringen oraal ingenomen, bijvoorbeeld bij ADHD. Stimulantia die ervoor zorgen dat DA langzaam wordt afgegeven, werken door inefficiënte hersencircuits te ‘tunen’ door te richten op de prefrontale cortex, wat tonisch DA-vuren voor motivatie en aandacht verbetert, en impulsen en hyperactiviteit vermindert. Dit terwijl het er tegelijkertijd voor zorgt dat er voldoende fasisch DA-vuren is voor leren en voor het faciliteren van gepaste, doelgerichte gedragingen/beloningen.

Hoewel van therapeutische werkingen van stimulantia gedacht wordt dat ze gericht zijn op de prefrontale cortex om hier zowel NE als DA-neurotransmissie te verbeteren, wordt van de bekrachtigingseffecten en misbruik van stimulantia gedacht dat ze gericht zijn op beloningscircuits, met name op DA-afgifte van mesolimbische DA-neuronen in de nucleus accumbens. Het blijkt dat op de lange termijn het niet de beloning van de drug is, maar de anticipatie van de beloning, wat wordt geassocieerd met het zoeken naar drugs, of wat voor middel/situatie dan ook. DA-neuronen stoppen te reageren op de primaire bekrachtiger (bijv. de drug) en beginnen in plaats daarvan te reageren op de geconditioneerde stimulus (bijvoorbeeld het zien van de drug). Geconditioneerde responsen zijn ondergelegen aan verlangen en compulsief gebruik, en de toegenomen DA migreert naar het dorsale striatum.

DA wordt geassocieerd met motivatie, en de motivatie om drugs aan te schaffen is het keurmerk van verslaving. Wat begint met verhoogde DA-afgifte leidt tot verhoogde activiteit in het ventrale striatum en de anterieure cingluate cortex (ACC) waarbij beloning kan eindigen in een compulsieve drift met escalerende doseringen in een poging om een verhoogde beloningsstimulatie te krijgen om op die manier een tekort aan DA (dat hier het gevolg van is) te herstellen. Methylfenidaat, amfetaminen en cocaïne inhiberen DAT en NET. Daarnaast inhibeert cocaïne SERT en werkt als een plaatselijk verdovingsmiddel. Bij te hoge dosering van cocaïne en metamfetamine kunnen tot onprettige effecten leiden, zoals tremoren, emotionele labiliteit, rusteloosheid, agitatie, paranoia, paniek en repeterend stereotype gedrag. Bij nog hogere dosering kunnen deze middelen leiden tot intense angst, ernstige paranoia, hallucinaties en lichamelijke effecten zoals onderdrukte ademhaling en hypertensie.

Er zijn nog geen farmacologische behandelingen voor verslaafden van stimulerende middelen. Er is mogelijk een cocaïne-vaccin in ontwikkeling.

Nicotine

Nicotine werkt direct op de nicotinerge (acetyl)cholinerge receptoren in circuits van het beloningssysteem. Er zijn twee belangrijke subtypen van nicotine-receptoren aanwezig in de hersenen: het α4β2-subtype, en het α7-subtype. Via de directe route bindt nicotine zich aan α4β2-nicotinerge postsynaptische receptoren op DA-neuronen in het ventraal tegmentaal gebied (VTA). Zo zorgt het voor glutamaat-afgifte, wat weer leidt tot afgifte van DA in de nucleus accumbens. Via de indirecte route bindt nicotine zich aan α7-nicotinerge presynaptische receptoren op glutamaat-neuronen in het VTA, waardoor glutamaat wordt afgegeven aan de DA-receptor en eveneens DA wordt afgegeven in de nucleus accumbens. De α4β2-nicotinerge receptoren passen zich aan aan de chronische onderbroken pulserende levering van nicotine op een manier die leidt tot verslaving. Dat wil zeggen, in de ruststaat zijn α4β2-receptoren gesloten. Toediening van nicotine door het roken van een sigaret zorgt ervoor dat de receptor opent, wat leidt tot DA-afgifte. Aanhoudende stimulatie van de receptor leidt tot desensitisatie, zodat er tijdelijk niet wordt gereageerd op nicotine (of acetylcholine; ACh); dit verschijnsel van desensitisatie treedt ongeveer op in dezelfde tijd als het duurt om een sigaret te roken. (NB: dat houdt dus in dat het niet zinvol zou zijn om een sigaret langer te maken omdat het effect dan toch op zou houden). Wanneer de receptoren weer opnieuw sensitiseren (na ongeveer 45 minuten), ontstaan craving en onthoudingsverschijnselen door het gebrek aan verdere afgifte van DA. Bij chronische desensitisatie zullen de α4β2-receptoren toenemen (up-regulatie). Wanneer men dan door blijft roken zijn er dus meer receptoren maar het effect van roken is dat die toch allemaal zullen desensitiseren door de nicotine. Vervolgens zullen ze bij hersensitisatie (dus terugkeer in ruststaat) extra craving veroorzaken. Eén pakje bevat precies genoeg sigaretten om je α4β2-nicotine receptoren continu verdoofd te houden.

Behandeling van nicotineverslaving is niet eenvoudig. Craving begint binnen een maand na herhaaldelijk gebruik. Mogelijk nog verontrustender is de bevinding dat het ‘diabolische leren’ wat plaatsvindt naar aanleiding van middelenmisbruik van allerlei soorten minderen, waaronder nicotine, mogelijk zeer langdurig is nadat is gestopt met blootstelling aan nicotine. Sommige studies hebben aangetoond dat deze veranderingen zelfs levenslang kunnen zijn. Eén van de eerst succesvolle middelen in behandeling van rookverslaving, is nicotine zelf. Door dit toe te dienen in een andere vorm, zoals pleisters, kan de craving verminderd worden zonder dat het een bekrachtigende DA-afgifte veroorzaakt. Wanneer iemand met deze pleisters alsnog rookt, ontstaat er een extra grote DA-afgifte en dus bekrachtiging om opnieuw te roken.

Een andere behandeling is varenicline, een selectieve α4β2-nicotinerge ACh-receptor partiële agonist.

Nicotinerge partiële agonisten (NPAs) stabiliseren het kanaal zodat het minder open staat dan bij een volle agonist (zoals nicotine zelf) en zodat het ook niet desensitiseert. Wanneer iemand dit middel gebruikt, is er wel een matige en gelijkmatige afgifte van DA die niet zo groot is als bij roken en niet bekrachtigend werkt. Wanneer men vervolgens bij het gebruik van dit middel rookt, zal de NPA als het ware concurreren met de nicotine (het houdt de receptoren namelijk bezet) en kan het effect van de nicotine dus niet zo groot worden dat er bekrachtiging optreedt. Roken heeft dan dus geen belonend effect.

Nog een andere benadering voor de behandeling is om te proberen om de craving te reduceren door DA te boosten met behulp van de NE-DA-heropname inhibeerder (NDRI) bupropion. Het idee is dat een deel van de DA stroomafwaarts aan de cravende postsynaptische D2-receptoren in de nucleus accumbens worden teruggeleid, terwijl deze receptoren zich opnieuw aanpassen aan het gebrek van DA van de recente ontwenning van nicotine. Dus terwijl er wordt gerookt, wordt DA vrijgelaten in de nucleus accumbens, vanwege de werkingen van nicotine op α4β2-receptoren op het VTA DA-neuron. Dit maakt de craving minder groot, omdat er nog steeds DA bij de receptor terecht komt.

Alcohol

Alcohol wordt soms gebruikt als zelfmedicatie bij stoornissen. Er is een hoge mate van comorbiditeit. Naar schatting heeft 85% van de alcoholverslaafden ook een nicotineverslaving.

Alcohol heeft effect op verschillende neurotransmittersystemen. Het vergroot de (inhiberende) neurotransmissie van GABA en vermindert de (exciterende) neurotransmissie van glutamaat. Het bekrachtigende effect van alcohol komt door het effect op het mesolimbisch beloningssysteem. Niet alleen door de acties op GABA en glutamaat, maar ook op cannabinoïde receptoren. Alcohol zou verder ook zorgen voor de afgifte van endogene opiaten. Dit zorgt voor afgifte van DA in de nucleus accumbens.

Voor de behandeling van alcoholverslaving worden diverse middelen gebruikt. Eén van deze, naltrexon, blokkeert μ-opiaat receptoren. Deze receptoren dragen theoretisch gezien bij aan euforie en ‘high’ van veelvuldig drinken. Een μ-opiaat antagonist zou dus het plezier van veelvuldig drinken blokkeren en onthouding versterken door de werking op het beloningscircuit. Deze theorie wordt ondersteund door uitkomsten van klinische trials. Naltrexone kan zowel oraal als intramuscalair worden toegediend. Het voordeel van de intramusculaire toediening is dat dit maar eens per maand hoeft en niet dagelijks zoals met tabletten (waarbij dus dagelijks opnieuw motivatie moet worden opgebracht om behandeling voort te zetten).

Acamprosaat is een ander middel wat wordt ingezet bij alcoholverslaving. Het interacteert, net als alcohol, met het inhiberen van het glutamaatsysteem en het versterken van het GABA-systeem. Acamprosaat wordt gebruikt ter ondersteuning bij het stoppen van chronisch alcoholgebruik. Door langdurig alcoholgebruik ontstaan er aanpassingen in het glutamaat- en GABA-systeem aangezien deze anticiperen op de komst van alcohol. Op het moment dat men vervolgens stopt met alcohol, zullen die aanpassingen zorgen voor een toestand van overexcitatie van glutamaat en een tekort aan GABA-werking. Door het blokkeren van de glutamaat-receptoren zal Acamprosaat de hyperactiviteit van glutamaat van de onthouding verminderen.

Disulfiram is het klassieke medicijn om alcoholisme te behandelen. Het is een onomkeerbare inhibeerder van aldehyde dehydrogenase en resulteert wanneer alcohol wordt gebruikt in de opbouw van toxische acetaldehyde-niveaus. Dit creëert een aversieve ervaring, bestaande uit onder andere misselijkheid, braken en hypotensie. Het idee hierachter is dat door conditionering van de aversieve ervaring de behoefte aan drinken afneemt.

Experimentele middelen die veelbelovende effecten lijken te hebben op het behandelen van alcoholisme zijn het anti-epilepticum topiramaat, de 5HT3-antagonisten en cannabinoïde CB1-receptor antagonisten. Nieuwe opiaat-antagonisten, zoals nalmefen (Selinco) worden ook momenteel onderzocht. De psychofarmacologische behandelingen bij alcoholisme zijn het meest effectief wanneer ze worden geïntegreerd in gestructureerde therapieën.

Wat zijn verdovende middelen?

Verdovende middelen zijn onder andere barbituraten. Benzodiazepinen en alcohol worden ook vaak tot de categorie verdovende middelen gerekend. Verdovende medicatie werkt als PAM voor GABA-receptoren (zie ook Waar komen angststoornissen vandaan en hoe worden deze behandeld? - Chapter 9).

Benzodiazepinen en barbituraten werken hetzelfde maar op verschillende plekken. In vergelijking met benzodiazepinen hebben barbituraten meer nadelen: zo zijn ze gevaarlijker bij overdosering. Barbituraten geven bovendien een intensere euforie, zodat ze ook verslavender zijn.

Opiaten

Opiaten zijn onder andere morfine, codeïne en heroïne. Ze werken als neurotransmitters die afgegeven worden in de arcuate nucleus en projecteren naar het VTA en de nucleus accumbens. De hersenen maken zelf een aantal endoge opiaat-achtige stoffen aan. Een voorbeeld daarvan is enkefaline. Natuurlijke endogene opiaten werken op diverse receptor-subtypes, waaronder de μ-, δ- en κ-opiatenreceptoren. Exogene opiaten zouden op dezelfde receptoren werken, maar vooral op het μ -subtype. Opiaten induceren een gevoel van euforie, wat bekrachtigend is. Ze kunnen ook een hele korte euforie veroorzaken die wordt opgevolgd door een ultiem gevoel van rust dat enkele uren kan duren. Dit wordt gevolgd door sufheid, stemmingswisselingen, apathie en vertraagde motoriek. Bij overdosering kunnen opiaten de ademhaling verminderen en tot coma leiden. De acute acties van opiaten kunnen worden tegengegaan door synthetische opiaat-antagonisten zoals Naltrexon. Bij regelmatig gebruik van opiaten ontstaat er gemakkelijk gewenning en afhankelijkheid. Bij onthouding kan vervolgens een syndroom aan klachten ontstaan, bestaande uit dysforie, craving, agitatie en signalen van autonome hyperactiviteit zoals tremoren, zweten en kippenvel. Dit ontstaat vooral wanneer er plotseling (cold turkey) gestopt wordt. Doordat de opiaten-receptoren zich aanpassen aan het gebruik, wordt het op een gegeven moment onmogelijk om normaal te functioneren zonder opiaten.

Aan opiatengebruik aangepaste opiatenreceptoren kunnen zich ook weer terug aanpassen na afloop van gebruik, maar dit kan moeilijk te realiseren zijn. Middelen die hierbij kunnen ondersteunen:

• Methadon: een volle agonist voor opiaatreceptoren. Dit zou kunnen helpen bij detoxificatie.

• Buprenorfine: een partiële agonist voor opiaatreceptoren (OPA).

• Naloxon: moet geïnjecteerd worden en zou in combinatie met Buprenorphine zorgen dat er geen high komt.

Marihuana

Het actieve ingrediënt van marihuana is THC (δ9-tetrahydrocannabinol) dat in de hersenen bindt op dezelfde plekken waar de endogene cannabinoïden normaal gesproken gebruikt worden als retrograde neurotransmitters (zie hoofdstuk 3 over retrograde transmissie). Dit leidt tot DA-afgifte. Marihuana kan zowel stimulerende als verdovende effecten hebben. In de gebruikelijke dosering kan het zorgen voor een prettig, vriendelijk en rustgevend gevoel, verminderd bewustzijn van tijd, vertraagd denken, verminderd kortetermijngeheugen en het gevoel bijzondere inzichten te krijgen. Bij hogere dosering kan het leiden tot paniek en in zeldzame gevallen psychose. Een probleem bij langdurig gebruik is het zogenoemde a-motivationele syndroom, dat gekenmerkt wordt door gebrek aan ambitie en ‘drive’. Het zou ook samenhangen met andere beperkingen in sociaal en beroepsmatig functioneren, zoals verkorte aandachtspanne, verslechterde concentratie, introversie en beperkte communicatieve vaardigheden. Bekend is dat er gewenning optreedt. Hoogstwaarschijnlijk treedt er ook afhankelijkheid op.

Er zijn twee bekende cannabinoïde-receptoren: CB1 (in de hersenen) en CB2 (vooral in het immuunsysteem). Niet alleen cannabis zou werken op deze CB1-receptoren maar ook alcohol en sommige andere middelen waaronder suikers en vetten. Een lichaamseigen endogeen middel dat op deze receptor werkt is anandamide. Anandamide lijkt in veel opzichten op THC. Rimonabant is een antagonist voor marihuana en zou daarom mogelijk in de toekomst gebruikt kunnen gaan worden voor de behandeling van verslaving.

Hoe werken hallucinogene middelen?

Hallucinogene middelen werken op de 5HT-synapsen. Zij veroorzaken intoxificatie (een trip) waarin zintuiglijke waarneming veranderd is, inclusief visuele hallucinaties en een verhoogd bewustzijn van zowel externe als interne stimuli. Deze hallucinaties zouden zowel psychedelisch als psychotomimetisch zijn. Psychedelisch wil zeggen dat er verhoogde zintuiglijke gewaarwording is en de subjectieve beleving dat het bewustzijn verruimd is. Psychotomimetisch wil zeggen dat het een psychose imiteert. Gebruik kan ook leiden tot een ‘bad trip’ waarin er een paniekaanval ontstaat door de hallucinaties.

Er zijn twee groepen hallucinogene middelen:

1. Op 5HT lijkende middelen, waaronder klassieke middelen zoals LSD en psylocybine (zit in paddo’s).

2. Op NE en DA lijkende middelen zoals mescaline.

Daarnaast is er een groep nieuwe ‘designer drugs’ zoals MDMA (ecstasy) die in laboratoria gemaakt worden en speciaal ontworpen worden als partydrug.

De invloed van hallucinogene middelen op de hersenen is complex. De meest duidelijke werking is als agonist op 5HT2A-receptoren. Er zijn ook duidelijk werkingen op andere 5HT-receptoren en SERT.

Hallucinogene middelen kunnen snel tot gewenning leiden. Dit komt waarschijnlijk voort uit desensitisatie van 5HT2A-receptoren. Opvallend is dat gebruik van deze middelen kan leiden tot ‘flashbacks’ waarbij er zonder gebruik van het middel opeens een terugkeer van de symptomen van het gebruik zijn. Dit kan seconden tot uren duren. Het is niet duidelijk welk mechanisme precies ten grondslag ligt aan de flashbacks. Hallucinogene middelen zijn vaak niet verslavend.

Wat zijn club drugs?

Het boek noemt hierbij de volgende middelen:

• Fencyclidine (PCP): NMDA antagonist. Oorspronkelijk bedoeld voor anesthesie maar ongeschikt omdat het een hallucinatoire ervaring geeft zoals bij psychoses.

• Ketamine (special K): soortgelijk middel als PCP maar dit wordt nog wel als verdovingsmiddel gebruikt.

• Gamma hydroxybutyrate (GHB): agonist op GHB- en GABA-B-receptoren.

• Inhalanten: Bijvoorbeeld tolueen, geven direct DA af in de nucleus accumbens.

• “Bath salts”: synthetische stimulantie die vaak methylenedioxypyrovaleron (MDPV) bevatten, maar ook mefedron of mehylon kunnen bevatten. Ze worden ook wel ‘plantvoedsel’ genoemd en kunnen naast bekrachtigende effecten ook agitatie, paranoia, hallucinaties, suïcidaliteit en pijn op de borst veroorzaken.

Is obesitas een impulsief-compulsieve stoornis?

Er is sprake van obesitas wanneer iemands BMI gelijk is aan/groter is dan 30. Niet iedereen die zwaarlijvig is heeft een dwang tot eten, aangezien obesitas ook gerelateerd is aan genetische en levensstijlfactoren. Alleen die vormen van obesitas die worden gedreven door een buitensporige motivationele drift om te eten en die gemedieerd worden door een beloningscircuit zouden als impulsief-compulsieve stoornissen beschouwd kunnen worden.

Honger/motivatie om te eten en de daadwerkelijke hoeveelheid voedsel die wordt geconsumeerd, kunnen beide bij veel mensen beïnvloed worden door psychofarmaca. Bupropion, naltrexon, topiramaat en zonisamide veroorzaken allen gewichtsverlies bij patiënten die deze middelen om andere redenen nemen. Marihuana en atypische antipsychotica werken tegenovergesteld en stimuleren honger en veroorzaken gewichtstoename. De neurobiologische basis van eten en honger is gekoppeld aan de hypothalamus en aan de verbindingen die hypothalamuscircuits maken met beloningspaden. De hypothalamus stuurt honger door gebruik te maken van regulatoren, waaronder orexine, α-melanocyte-stimulerende hormoon (α-MSH), neuropeptide Y, en agouti-gerelateerde peptide.

De hypothalamus stuurt honger met behulp van twee paden: (1) het honger-stimulerende pad, waarvan de werkingen van dit pad worden gemedieerd door twee peptiden (neuropeptide Y en agouti-gerelateerd peptide), en (2) het honger-onderdrukkene pad, waarvan de werkingen worden gemedieerd door
pro-opiomelanocortine (POMC) neuronen die de peptide POMC maken. POMC kan worden afgebroken in ofwel β-endorfine, ofwel α-MSH. α-MSH interacteert met melanocyte-4 receptoren (MC4Rs) om honger te onderdrukken. Gewichtstoename kan veroorzaakt worden door ofwel buitensporige activiteit van het honger-stimulerende pad, of door een gebrekkige activiteit van het honger-onderdrukkende pad, of beide.

Een nieuwe obesitas-behandeling die gericht is op meerdere plaatsen binnen de hypothalamische honger-paden, is de combinatie van de stimulant fentermine – reeds toegestaan als monotherapie voor de behandeling van obesitas – met het anti-epilepticum topiramaat (fentermine/topiramaat ER, ofwel Qsymia). Fentermine werkt hetzelfde als amfetamine en blokkeert zowel DAT als NET en, in het geval van hoge doseringen, VMAT. Wanneer stimulantia zoals fentermine DA- en NE-niveaus in de hypothalamus verhogen, verminderen ze hiermee honger en leiden daardoor tot gewichtsverlies. Echter, wanneer fentermine op zichzelf in gepaste doseringen wordt gegeven om daarmee honger te onderdrukken, zijn er beperkingen aan het gebruik van dit middel. Zo bouwt een gebruiker na verloop van tijd tolerantie op en komt het verloren gewicht er weer aan. Daarnaast kan een gebruiker verslaafd raken aan het middel. Ook kunnen hogere doseringen de hartslag en bloeddruk verhogen en cardiovasculaire complicaties veroorzaken. Een oplossing voor deze beperkingen van fentermine als monotherapie is door de dosering te verlagen en de werking te verbeteren door het aan te vullen met topiramaat.

Een andere combinatie is bupropion/naltrexon (Contrave) en deze combinatie wordt momenteel nog nader onderzocht. Bupropion werkt als een NDRI. Dit mechanisme is gelijk aan, maar minder robuust vergeleken met amfetamine of fentermine. Wanneer de NDRI-werkingen van bupropion plaatsvinden in de hypothalamus, zou dit POMC-neuron-gemediteerde honger-onderdrukking verbeteren. Echter, het activeert daarnaast een β-endorfine/endogene-opioïde-gemedieerde negatief feedback-pad dat de mate waarin bupropion het POMC-neuron kan activeren, matigt. Preklinische studies tonen aan dat aanvulling van natrexon deze negatieve opioïde feedback kan verwijderen en het vermogen van bupropion om POMC-neuron vuren te verhogen, te versterken.

Een ander recent toegestane behandeling voor obesitas is de 5HT2C-agonist lorcaserine (Belviq). Lorcaserine werkt mogelijk door het POMC honger-onderdrukkende te activeren.

Toekomstige behandelingen voor obesitas en impulsief-compulsieve eetstoornissen zouden mogelijk kunnen bestaan uit een andere combinatie van middelen, namelijk het anti-epilepticum zonisamide en naltrexon.

Een beschikbare behandeling voor obesitas – orlistat – werkt perifeer door vetabsorptie te inhiberen. Het werkt dus niet op het beloningscircuit, behalve dat het een aversieve respons (diarree en opzwellen van de buik) op het eten van vet voedsel veroorzaakt. Dit middel wordt alleen niet vaak gebruikt.

Bariatrische chirurgie is ook effectief, voornamelijk voor morbide obesitas. Het brengt wel veel risico’s en hoge kosten met zich mee.

Wat zijn impulsief-compulsieve gedragsstoornissen?

Veel impulsen kunnen zich ontwikkelen in een impulsief-compulsieve stoornis wanneer ze buitensporig vaak worden gedaan. Gokverslaving is een voorbeeld hiervan. Hoewel internetverslaving, pyromanie, en kleptomanie door velen niet worden beschouwd als stoornissen, zijn er wel mensen die niet kunnen stoppen met dit gedrag en laten ook tolerantie en ontwenningsverschijnselen zien. Ook parafilie en hyperseksuele stoornis worden gekenmerkt door dezelfde karakteristieken van de overgang van impulsiviteit naar compulsiviteit.

Veel neurologische ontwikkelingsstoornissen hebben impulsiviteit/compulsiviteit als een symptoomdimensie, zoals ADHD. Waar het verhogen van DA-afgifte in de nucleus accumbens van het ventrale striatum met behulp van hoge doseringen en snel toegediende stimulantie impulsieve handelingen kunnen versterken, kan het verhogen van DA-afgifte in de circuits van de orbitofrontale cortex (OFC) met stimulantia in lage doseringen en met langzame afgifte impulsiviteit verminderen en het vermogen van iemand om ‘nee’ te zeggen tegen een impulsieve verleiding verbeteren.

Impulsiviteit kan ook voorkomen bij manie. Autisme en gerelateerde spectrumstoornissen kunnen worden geassocieerd met zowel impulsiviteit, als compulsiviteit. Tourette’s syndroom, tic-stoornissen en stereotype bewegingsstoornissen bestaan voornamelijk uit compulsiviteit.

Agressie en geweld, zowel gericht naar anderen als zichzelf, worden geassocieerd met veel psychische stoornissen. Vooral wanneer agressie en geweld impulsief zijn en snel en ongepast opgeroepen worden, wordt dit steeds meer beschouwd als een impulsieve dimensie van psychopathologie. Impulsief geweld kan plaats vinden in diverse psychotische stoornissen, waaronder drug-geïnduceerde psychose, schizofrenie, bipolaire manie en borderline persoonlijkheidsstoornis. Behandeling van de onderliggende stoornis, vaak met antipsychotica, kan helpen. Agressie en geweld kunnen in dergelijke stoornissen worden beschouwd als een disbalans tussen top-down ‘stop’-signalen en bottom-up driften en ‘go’-signalen, net als het geval is in andere impulsief-compulsieve stoornissen. Periodieke explosieve stoornis wordt momenteel beschouwd als een impulsief-compulsieve agressiestoornis.

Aangezien mensen met een antisociale persoonlijkheidsstoornis, dissociale persoonlijkheidsstoornis, psychopathische trekken en gedragsstoornis een mix hebben van manipulatieve en geplande agressie, en impulsieve agressie, is de oorzaak van een bepaalde geweldsepisode erg lastig te bepalen. Oppositionele gedragsstoornis bij kinderen wordt vaak geassocieerd met impulsieve handelingen.

Wat is een obsessief-compulsieve stoornis (OCD)?

In het geval van OCD ervaren veel patiënten een intense drang om stereotype, ritualistische handelingen uit te voeren, ondanks dat ze zelf inzien hoe zinloos en buitensporig dit gedrag is. Van buitensporige inflexibele gedragingen wordt vaak gedacht dat ze uitgevoerd worden om angst of disstress die door bepaalde obsessies worden opgeroepen, te neutraliseren. Echter, hoewel OCD-patiënten zich gedwongen voelen om deze handelingen uit te voeren, zijn ze zich wel vaak bewust van het feit dat deze handelingen meer verstorend dan behulpzaam zijn. Dus in plaats van compulsieve gedragingen te conceptualiseren als doelgerichte gedragingen om angst te verminderen, kunnen deze ritualen beter worden gezien als gewoontes die onbewust worden opgeroepen door een stimulus in de omgeving. Dergelijk leren van gewoontes kan worden verminderd of ongedaan worden gemaakt door exposure en responspreventie.

Eerstelijns behandeling van OCD is met een van de SSRIs. Hoewel tweedelijns behandelingen met een van de tricyclische antidepressiva met serotonerge eigenschappen, clomipramine, SNRIs of MAO-inhibeerders allemaal de moeite van het overwegen waard zijn, is de beste optie voor een patiënt die niet goed op diverse SSRIs heeft gereageerd, de overweging om zeer hoge doseringen van een SSRI, of aanvulling van een SSRI met een atypisch antipsychoticum, toe te dienen.

Een experimentele behandeling van OCS is diepe hersenstimulatie (zie ook Hoe werken antidepressiva en hoe moeten ze gebruikt worden? - Chapter 7).

In dit hoofdstuk wordt niet alleen drugsverslaving besproken, maar wordt ook ingegaan op andere ‘impulsieve-compulsieve stoornissen’, waaronder de obsessief compulsieve stoornis (OCD), trichotillomanie, gokken, agressie, obesitas en andere stoornissen waarvan wordt verondersteld dat ze deels gerelateerd zijn aan een inefficiënte informatieverwerking in de prefrontale cortex/het striatale circuit.

Lijst met veelgebruikte afkortingen bij psychofarmacologie

Lijst van veelgebruikte afkortingen bij psychofarmacologie