PD4. Hemoglobinopathieën (HbP)

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In deze patiëntdemonstratie worden twee aandoeningen die te maken hebben met hemoglobine besproken: sikkelcelanemie en thalassemie
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er worden geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen besproken

Hemoglobine

De aanmaak van rode bloedcellen (erytrocyten) wordt erytropoïese genoemd. Erytropoïese vindt constant plaats in het beenmerg van platte beenderen (bij een foetus doen alle beenderen mee). Tijdens de rijping wordt hemoglobine gemaakt en verdwijnt de celkern.

Hemoglobine zorgt voor zuurstoftransport in het lichaam. Hemoglobine is een tetrameer eiwit: het bestaat uit 2 alfa- en twee bètaketens. Door middel van 4 heemgroepen kunnen deze ketens 4 zuurstofmoleculen binden. Er zijn 3 genen die coderen voor deze globine ketens:

• 2 coderen voor alfa-globine (op 16p)
  • Hemoglobine α1en α2
• 1 codeert voor bèta-globine (op 11p)
  • Hemoglobine β1en β2

De hoeveelheid alfa- en bèta-globine die wordt gemaakt is wel gelijk. In het gencluster waar deze genen liggen, liggen ook andere genen:

• Pseudogenen: zijn door mutaties inactief
• Andere genen: worden in- of uitgeschakeld om de verschillende soorten hemoglobine te reguleren → de hemoglobine switch
  • Dit wordt geregeld door de locus control region: een gebied waar eiwitten kunnen binden om contact/een complex te kunnen maken met een gen

Soorten globine:

• In de embryonale periode
  • Zeta-globine vormt:
    • Hemoglobine Gower I en II
    • Hemoglobine Portland
  • Epsilon-globine
• In de foetale periode
  • Alfa- en gamma-globines vormen:
    • Hemoglobine F (foetaal, HbF)
• In de volwassen levensfase
  • Alfa- en bèta-globine vormen:
    • Hemoglobine A (adult, HbA)
  • Alfa- en delta-globine vormen:
    • Hemoglobine A2

High pressure liquid chromatography (HPLC):

Na de geboorte heeft het kind behoefte aan een lagere hemoglobine-affiniteit: de concentratie HbF gaat afnemen en de concentratie HbA gaat toenemen.

De verhouding tussen HbF en HbA kan door middel van de scheidingsmethode HPLC weergegeven worden:

• De zwak gebonden hemoglobines verschijnen als eerste op de grafiek in de vorm van pieken
• De goed gebonden hemoglobines verschijnen als laatste op de grafiek

Hoe groter de piek, hoe hoger de concentratie. Deze concentraties veranderen dus tijdens de levensloop:

• Volwassenen: 97-98% HbA en 2-3% HbA2
• Neonaat: 80% HbF en 20% HbA
  • HbA2 is nog niet detecteerbaar

Bij afwijkend hemoglobine ontstaan er pieken op andere plekken. 

Hemoglobinopathieën (HbP)

De meest voorkomende hemoglobinopathieën zijn sikkelcelziekte en thalassemie. 

Dit zijn autosomale, recessieve aandoeningen die veroorzaakt worden door mutaties op de globine genen. Omdat neonaten een andere hemoglobine samenstelling hebben dan volwassenen, hebben zij nog geen last van de ziekte. Meestal komen de ziekteverschijnselen pas na zes maanden.

Incidentie & prevalentie:

7% van de wereldbevolking is vanwege bescherming tegen malaria tropica drager van deze aandoening. De malariamug transporteert een parasiet die malaria veroorzaakt. Deze parasiet kan de rode bloedcellen invaseren. De rode bloedcellen van een drager zijn voor de muggen minder lekker → dragers zijn beschermd tegen de malariamug. De keerzijde is dat 2 dragers een kind met sikkelcelziekte kunnen krijgen.

Wereldwijd worden per jaar meer dan 350.000 kinderen met SCZ of thalassemie major geboren uit ouders die beiden (gezonde) drager zijn. In Nederland worden minstens 40 kinderen geboren. Meestal zijn dit kinderen van allochtone ouders (hebben hoger dragerschapsrisico). Nu zijn er ongeveer 2000 patiënten.

Mutaties:

Mutaties in het bèta-globine gen kunnen leiden tot een HbP. Een HbP kan twee verschillende oorzaken hebben:

• Structuurdefect: DNA-mutatie met effect op eiwitniveau → veroorzaakt een afwijkende vorm van Hb
  • Er zijn meer dan 600 verschillende soorten Hb
  • Bijvoorbeeld sikkelcelziekte (HbS, α2β^s2), glutamine wordt valine
• Expressiedefect: er wordt minder tot geen eiwit gevormd
  • Er zijn meer dan 200 verschillende mutaties
  • Bijvoorbeeld:
    • Bèta-thalassemie major (Cooley’s anemia)
    • Alfa-thalassemie major (Bart’s Hydrops Foetalis)
• Allel heterogeniteit: verschillende mutante allelen van hetzelfde locus kunnen een ander fenotype geven
  • Locus heterogeniteit: mutaties in 2 of meerdere loci kunnen een identiek fenotype veroorzaken (zo kunnen verschillende mutaties HbS veroorzaken)

Gerelateerde aandoeningen:

• Anemie
  • Te laag hemoglobinegehalte
  • Probleem bij erythropoïese door een tekort aan ijzer of een andere bouwsteen
• Thalassemie (erfelijke anemie)
  • Te laag hemoglobinegehalte
  • Versnelde afbraak van de rode bloedcellen door hemolyse → verhoogde HbA2 → de alfa-globineketens binden aan de delta-globineketens omdat er minder bèta-globineketens zijn
  • Dragers zijn niet ziek, maar hebben wel lichtemicrocytair hypochrome anemie
  • Meerdere genetische oorzaken:
    • De cap-site wordt niet herkend → mRNA wordt niet afgelezen en de transcriptie start niet
    • Het startcodon isgemuteerd → wordt niet herkend en de translatie start niet
    • Een fout bij de transcriptie van het begin van het mRNA → er is wel wat expressie, maar niet overal
    • Fouten bij de RNA-processing → er kan minder of meer worden gespliced → het eiwit wordt korter of langer in combinatie met een frameshift
      • Vaak veroorzaakt een frameshift een vervroegd stopcodon (nonsense)
    • Mutatie van depoly-A-staart → het mRNA dat gevormd wordt kan de celkern niet verlaten
    • Fout in de regulerende elementen van het gencluster → de genen worden niet afgelezen → disbalans tussen de verschillende peptideketens
      • De gemuteerde genen die niet tot uiting komen worden afgebroken
  • Gevolgen: erythropoïetische stress
  • Homo/compound heterozygoot is ziek
  • Behandelingen: 
    • Chronische hemolyse→ ditveroorzaakt: 
      • IJzerstapeling in de platte beenderen, gladspierweefsel, hartspieren en de lever
      • Miltvergroting
    • Bloedtransfusie of chelatie-therapie → vermindert de ijzerstapeling
      • Hydroxy-ureum kan hier ook bij helpen
    • Beenmergtransplantatie
      • Hierbij moet er een perfecte match zijn: een niet-zieke drager met hele lichte anemie
• Sikkelcelziekte
  • Normaal hemoglobinegehalte → geen anemie
  • Kenmerken:
    • Sikkelvormige rode bloedcellen
    • Extravasculaire hemolyse
    • Microvasculaire occlusie → weefselinfarcten
    • Pijnlijke crises
    • Dragers hebben geen symptomen
  • Oorzaak: hemoglobine vormt bij een lage zuurstofspanning een vast vezel en verandert van vorm → verstopt de vaten
    • Dragers zijn niet ziek en hebben geen anemie
  • Alleen bij crisis een versnelde afbraak van de rode bloedcellen
    • Geen probleem bij de aanmaak van rode bloedcellen
    • Veroorzaakt ernstige hemolytische anemie: een snellere afbraak dan normaal
      • Hierdoor verstoppen de haarvaten → necrose → ernstige (chronische) pijn en schade
  • Homo/compound heterozygoot is ziek
  • Overerving: recessief, maar er zijn meerderemogelijke oorzakelijke mutaties:
    • Eén ouder met het HbS gen en één ouder met het gezonde gen → gezond
    • Beide ouders met het HbS gen → sikkelcelziekte
    • Eén ouder met het HbS gen en één ouder met het bèta-thalassemie gen → sikkelcelziekte
      • Door de thalassemie wordt het gezonde gen niet meer aangemaakt
    • Eén ouder met het HbS gen en één ouder met een ander structuurdefect → sikkelcelziekte
      • Andere structuurdefecten: HbC, HbE, HbD, HbOArab
    • Deze afwijkingen kunnen met de hielprikscreening worden ontdekt, bij screening van de ouders kan dragerschap ontdekt worden
  • Behandelingen:
    • Morfine: bestrijdt de chronische pijn
    • Hydroxy-ureum: verhoogt het HbF → kan meer zuurstof opnemen
    • Beenmergtransplantatie
      • Hierbij is wel een match nodig