PD8. Bindweefselziekte

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit patiënt demonstratie college worden de bindweefselziektes osteogenesis imperfecte en verschillende vormen van het Ehlers-Danlos syndroom behandeld
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Over bindweefsel

Bindweefsel heeft als functie:

• Stevigheid: door collagene vezels
• Vorm (amorfe grondsubstantie): door 
  • Proteoglycanen (interfibrillaire polymeren)
  • Hyaluronzuur (vasthouden van water)
  • Glycoproteïnen (bindmiddel/lijm)
• Elasticiteit: door fibrilline en elastine

Een (tropo)collageen molecuul bestaat uit drie polypeptides die samen een triple helix vormen:

• Bij een homotrimeer wordt collageen gevormd door één type polypeptide
• Bij een heterotrimeer wordt collageen gevormd door verschillende typen polypeptiden
  • Deze polypeptiden worden gecodeerd door verschillende genen

Verschillende typen collageen worden door verschillende genen gevormd → mutaties in verschillende genen kunnen tot dezelfde afwijking leiden.

Verschillende typen collageen

De verschillende typen collageen bevinden zich in verschillende delen van het lichaam en vervullen verschillende functies:

• Collageen type 1: botten
  • Is heterotrimeer: bestaat uit twee α1 ketens en één α2 keten
    • In beide genen kunnen mutaties voorkomen, maar het fenotype is hetzelfde
  • Mutatie kan leiden tot osteogenesis imperfecta
• Collageen type 1: huid en gewrichten
  • Mutatie kan leiden tot Ehlers-Danlos syndroom arthrochalasia type
• Collageen type 3: bloedvaten
  • Mutatie kan leiden tot Ehlers-Danlos syndroom vaattype
• Collageen type 5: huid
  • Mutatie kan leiden tot Ehlers-Danlos syndroom klassiek type
• Alle collageen: wervelkolom, huid en ogen
  • Mutatie kan leiden tot Ehlers-Danlos syndroom kyphoscoliotic type

Osteogenesis imperfecta

Mutatie van collageen type 1 kan leiden tot osteogenesis imperfecta: broze bottenziekte → zorgt voor zwakke botten en breuken bij vallen

• Kenmerkt zich door blauw oogwit, slechthorendheid en afwijkend tandglazuur (grote kans op cariës)
• De mate van ernst van osteogenesis imperfecta verschilt:
  • Er kan minder collageen type 1 worden aangemaakt, dat wel van goede kwaliteit is
  • Er kan een afwijkende triple helix gevormd worden: glycine substitutie geeft een ernstige verstoring van de triple helix

Ehlers-Danlos syndroom

Er zijn verschillende typen van het Ehlers-Danlos syndroom:

• Type 1 en 2/klassiek type: gendefect COL5A1 en COL5A2
• Type 3/hypermobiele type: gendefect onbekend
• Type 4/vasculaire type: gendefect COL3A1
• Type 5/kyfoscoliose type: gendefect PLOD
• Type 7a en 7b/arthrochalasia type: gendefect COL1A1 en COL1A2
• Type 7c/dermatosparaxis type: gendefect ADAMTS-2

Het arthrochalasia type:

Kenmerken:

• Spierslapte bij geboorte
• Heupluxatie
  • Operatie van heupluxatie is vaak niet succesvol
• Losse gewrichten/lenig/luxaties
• Enorm doorgezakte voeten
• Multipele dislocaties
• Kwetsbare weefsels/blauwe plekken

De oorzaak is een splice mutatie in een gen dat codeert voor collageen type 1. Twee genen zijn betrokken bij collageen type 1: 

• COL1A1 (chromosoom 17)
• COL1A2 (chromosoom 7)

De mutatie zit op de knipplaats voor een splicing enzym dat het intron eruit moet knippen, waardoor exon 6 eruit wordt geknipt. Hierdoor wordt het eiwit korter. N-protease knipt de kop van pro-collageen eraf → 1 van de ketens wordt er niet afgeknipt, waardoor de keten eraf blijft hangen → de opbouw collageenfibrillen is ernstig verstoord. 

• Bij mutatie van COL1A2 zijn 50% van de triple helix moleculen defect
  • COL1A1 is wel normaal
• Bij mutatie van COL1A1 is 75% defect

Het vaattype:

De kenmerken van het Ehlers-Danlos syndroom vaattype zijn:

• Rupturen van arteriën en holle organen
• Pneumothorax
• Acrogeria
• Verouderde en dunne huid
• Bijzondere vetverdeling
• Opvallende gelaatskenmerken

Hypermobiliteit speelt (in tegenstelling tot bij het klassieke type) dus geen rol. 

Het vaattype erft autosomaal dominant over en wordt veroorzaakt door een mutatie in COL3A1 → deze is belangrijk voor het produceren van collageen type 3.. De mutatie wordt veroorzaakt door skipping van exon 38:

1. Er worden 54 bases verwijderd → het eiwit is 18 aminozuren te kort
2. De helixformatie wordt verstoord
3. Het eiwit heeft een vertraagde processie en er is overmodificatie

Collageen type 3 bevindt zich in:

• De wand van arteriën
• De wand van holle organen
• De huid

Collageen type 3 is is homotrimeer → bestaat uit 3 dezelfde polypeptides. Bij een heterozygote mutatie in het COL3A1-gen is 7/8 van de collageenmoleculen afwijkend → zorgt voor veel afwijkingen.

Een mutatie zorgt voor bloedingen. Bij mutaties waarbij minder collageen type 3 gemaakt worden, zijn de kenmerken vergelijkbaar maar met een milder fenotype. Zwangerschap is erg gevaarlijk omdat de baarmoeder kan scheuren. De mediane overleving is 48 jaar.

Het kyfoscoliose type:

Kenmerken van het kyfocoliose type zijn:

• Hypotonie en kyfoscoliose (extreme bolling in de rug) bij geboorte
• Elastische en fragiele huid
• Soms arteriële rupturen
• Soms een cornea ruptuur

Het kyfocoliose type erft autosomaal recessief over. Er is een mutatie in het gen dat zorgt voor procollageen lysyl hydroxylase: PLOD1. Er vindt onderhydroxylatie van collageen lysyl residuen plaats. Hydroxylatie is belangrijk voor het vormen van de triple helix. Door de mutatie ontstaat er een afwijkende verhouding van lysyl pyridinoline (LP) en hydroxylysyl pyridinoline (HP). Het afwijkende patroon van deze crosslinks is terug te vinden in de urine.

Mutaties in de genen die de structuur of de hoeveelheid collageen verstoren zijn bijna altijd dominant, zoals EDS klassiek type of EDS vaattype. Echter zijn mutaties die de enzymfunctie verstoren vrijwel altijd recessief, zoals EDS kyfoscoliose type.