HC18. Triplet expansie ziekte

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college worden de triplet expansie ziektes myotone distrofie, fragiele X-syndroom en de ziekte van Huntington besproken
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Myotone distrofie

Myotone distrofie is een voorbeeld van een expansie van een repeat (in dit geval de CTG-volgorde) op chromosoom 19. Het is een dominant overervende aandoening. Deze repeats kunnen instabiel zijn: een deel van de cellen kan een lange repeat hebben terwijl een ander deel een korte repeat heeft. Door overerving kunnen repeats steeds groter worden (anticipatie):

• Normaal: 5-41 repeats
• Premutatie: 42-180 repeats
• Klassieke mutatie: 200-1000 repeats
• Congenitale mutatie: 1000-2000 repeats

Zo’n verlenging of verkorting van een stukje DNA kan zichtbaar gemaakt worden met de “southern blott” techniek. Deze techniek is erop gebaseerd dat korte stukjes DNA sneller voortbewegen dan lange stukjes DNA.

Fragiele X-syndroom

Een andere repeatziekte is het fragiele X-syndroom: een X-gebonden recessieve aandoening. Hierbij is er een repeat van CGG in FMR1 op plaats Xq27:

• Normaal: 5-44 repeats
  • Geen klachten en geen verhoogde kans op fragiele X-offspring
• Intermediate: 45-54 repeats
  • Vrouwen: in 14% van de gevallen verlenging tot premutaties bij de draagster 
• Premutatie: 55-200 repeats
  • Mannen: kans op ataxie en tremo, transmissie is stabiel
  • Vrouwen: kans op vroegtijdige overgang, kans op transmissie naar een volledige mutatie
• Pathologie: >200 repeats
  • Mannen: 100% heeft een verstandelijke beperking
  • Vrouwen: 50% heeft een verstandelijke beperking

Kenmerken:

De belangrijkste kenmerken zijn:

• Matige ernstige mentale retardatie
• Lang gelaat
• Grote, afstaande oren
• Typisch gedrag:
  • Hyperactiviteit
  • Fladderen met armen/handen
  • Verminderd oogcontact
  • In 25% van de gevallen autisme

Bij meisjes met een volle mutatie is er een vergelijkbaar maar milder beeld. 50% heeft een normale intelligentie.

De ziekte van Huntington

Het gen voor de ziekte van Huntington ligt op chromosoom 4p. De ziekte erft autosomaal dominant over. Bij de ziekte van Huntington is er een expansie opgetreden van de repeterende sequentie voor glutamine (CAG) in het huntingtine gen:

1. Doordat glutamine wordt uitgerekt ontstaat er een afwijkend eiwit 
2. Het eiwit gaat in de kern aggregeren
3. De andere eiwitten in de cel vallen weg
4. Er sterven zenuwcellen af

Dit leidt tot de symptomen van de ziekte van Huntington: het niet onder controle hebben van de spieren. De ziekte van Huntington komt gemiddeld tussen het 40^steen 60^stelevensjaar tot uiting. Bij een langere repeat is er een eerdere beginleeftijd:

• Normaal komt deze sequentie 26x voor
• Bij repeats van 27 tot 35 is er geen sprake van de ziekte van Huntington → dit heet de intermediaire lengte
• Bij repeats van 36 tot 39 is er dragerschap van de ziekte van Huntington → de persoon is drager van het gen maar heeft zelf de ziekte niet
• Bij repeats van meer dan 40 is er sprake van de ziekte van Huntington
  • Hoe langer de repeats, hoe erger de ziekte is en hoe eerder de ziekte optreedt

Kenmerken:

Klinische kenmerken voor de ziekte van Huntington zijn:

• Bewegingsstoornissen, met name chorea
• Psychiatrische symptomen
• Cognitieve achteruitgang
• Prevalentie: 1 op de 10.000
• Gemiddelde beginleeftijd: 45 jaar
• Gemiddelde duur: 15-18 jaar
• Symptomatische behandeling → geen genezing mogelijk

Wanneer de ziekte wordt doorgegeven door de vader is er meer expansie. Anticipatie is het erger worden van de ziekte omdat het wordt doorgegeven bij verschillende generaties.