Blok 1.C.3. week 11 hoorcolleges, vaardighedenonderwijs en zelfstudieopdrachten

Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

PD 1: Patiënt met hyperthyreoidie

Bij hyperthyreoidie kan je hartkloppingen krijgen. Het hart slaat dan krachtig, snel en/of onregelmatig. Spieren, en met name het hart, zijn een target voor het schildklierhormoon.

TRH: thyrotropin releasing hormone (TSH releasing hormone)

TSH: thyroid stimulating hormone

De schildklier is een endocrien orgaan; het produceert namelijk een hormoon dat op een doelwitorgaan elders in het lichaam effect heeft.

Het schildklierhormoon reguleert het energieverbruik in alle weefsels. Schildklierhormoon stimuleert de verbranding en versnelt dus de warmteproductie.

De schildklier produceert voornamelijk T4 (tyroxine 4 ) en een beetje T3. T4 heet T4, omdat het 4 jodiumatomen bevat. De schildklier is het enige orgaan dat jodium bevat, inname van jodium is dus van belang voor het functioneren van de schildklier.

T4 is een pro-hormoon, d.w.z. dat het nauwelijks biologische activiteit heeft. Het krijgt pas biologische activiteit als het in perifere weefsels (lever,spier,) wordt omgezet in T3. De lever en spieren staan T3 dan weer af aan de circulatie en zo komt T3 bij doelwitorganen (hart, vetweefsel, bot).

Het pro-hormoon T4 wordt behalve in de lever en nier ook in de hersenen (hypofyse en hypothalamus) omgezet in T3. Dit is echter voor eigen gebruik, voor de cruciale ontwikkeling van de hersenen en de negatieve terugkoppeling.

De hypofyse is een regelstation voor endocriene systemen in het lichaam (o.a. de schildklier)

De hypothalamus produceert TRH. TRH stimuleert de hypofyse tot het maken van TSH. TSH stimuleert de schildklier tot het maken van T4. T4 gaat naar de lever, spier(waar het omgezet wordt in T3) en naar de hypothalamus en hypofyse (waar het ook wordt omgezet in T3). T3 in de hypofyse en hypothalamus remt de productie en afgifte van TRH en TSH (T3 heeft dus een negatieve feedback).

Plasma T4 is belangrijker dan plasma T3, omdat T4 voornamelijk in de hersenen (hypofyse en hypothalamus) wordt opgenomen en omgezet in T3.

3% van de vrouwen heeft een schildklieraandoening.

Je spreekt van een primaire schildklierziekte, als de oorzaak is gelegen in de schildlier zelf.

• Het is meestal een auto-immuunaandoening.

Hyperthyreoidie is vaak een auto-immuunaandoening, waarbij de schildklier autonoom T4 gaat maken. Een voorbeeld hiervan is de ziekte van Graves. Er komt daardoor meer T4 in de circulatie => meer omzetting van T4 in T3 in de lever => meer T3 in de circulatie => meer effect van T3 op doelwitorganen (hart gaat sneller pompen, hogere cardiac output etc.). Door de hoge concentratie T4, is er veel negatieve terugkoppeling, waardoor TSH en TRH dalen. Dit heeft echter geen effect op de T4 productie. Er is autonome T4 productie. Door een hoger T3 level krijg je een grotere warmteproductie (patiënt kan last krijgen van warmte-intolerantie), de patiënt wordt gejaagd en nerveus (komt door de hersenen), en uiteindelijk kan het zelfs leiden tot osteoporose (effect op de botten).

Bij hypothyreoidie vindt je het tegenovergestelde. Er is weinig productie van T4, en je hart gaat langzamer kloppen, minder cardiac output, last van traagheid en kouwelijkheid. De oorzaak is ook hier vaak auto-immuun, waardoor er een blokkade ontstaat en destructie door T-cellen. De negatieve feedback is laag, waardoor je een hoog TRH en TSH kan meten. Echter heeft dit geen effect op de T4 productie, ook vanwege de autonome productie.

Het immuunsysteem produceert antistoffen tegen de schildklier. Deze antistoffen kunnen de schildklier stimuleren (hyperthyreoidie, graves) of juist remmen/ afbreken (hypothyreoidie, hashimoto).

Alleen het vrije T4 in plasma is beschikbaar voor opname door weefsels. Het gaat dus niet om de totale T4 concentratie in plasma, maar om de vrije T4 concentratie.

Hoorcollege 2 Schildklierhormoonsynthese en pathogenese

Het schildklierhormoon reguleert het metabolisme (stofwisseling of energiehuishouding).

Teveel schildklierhormoon:

• Hartkloppingen

• Nerveus

• Gewichtsafname

• warm

Te weinig schildklierhormoon:

• snel moe

• traag

• gewichtstoename

• koud

Thyreoglobuline kan gejodeerd worden, er zitten dan MIT, DIT, T3 of T4 aan vast. T4 heeft negatieve feedback op TSH en TRH. Als T4 stijgt, dalen TSH en TRH, waardoor T4 ook weer minder geproduceerd wordt.

Thyreoperoxidase (TPO): Dit enzym is betrokken bij de inbouw van jodium in thyroglobuline. Dit kan aangevallen door antistoffen, maar dat is niet zo erg.

De antistoffen die de schildkliercellen aanvallen en remmen kunnen ingedeeld worden in twee groepen:

1. Anticolloidaal / antityreoglobuline / a-Tg Deze antistoffen binden aan thyreoglobuline in het lumen van de follikels. Bij immuunofluorescentie wordt lumen van de follikels groen.

2. Anticytoplasmatisch / anti TPO / a-TPO Antistoffen binden aan TPO in het cytoplasma van follikelcellen. Bij immuunofluorescentie wordt het cytoplasma van de follikelcellen groen.

Mechanisme bij a-TPO antistoffen

1. Antistoffen binden aan TPO (antigen) in celmembraan

2. Complement cascade wordt door deze binding geactiveerd

3. Hierdoor ontstaat er een membraan attack complex

4. Er ontstaat een gat in de cel

Een bacterie zou hierdoor doodgaan, een thyreocyt kan echter de gaten repareren. Hoe gaan de cellen dan dood?

Niet alleen antistoffen, maar ook TH₁-cellen en T_c-cellen kunnen aan TPO binden. TH₁-cellen maken interferon gamma (γ-IFN), en dit activeert macrofagen. Macrofagen maken weer Il-1 en IL-6 waardoor de thyreocyten niet meer kunnen functioneren. T_c-cellen (killer cellen) maken na binding de cel dood. De cel gemedieerde auto-immuunreactie doodt dus de cellen van de schildklier.

Struma = vergrote schildklier.

Bij het palperen van de schildklier, moet je altijd letten op:

diffuus vergroot of knobbels= nodi; als er meerdere knobbels aanwezig zijn, spreek je van een multinodulair struma. Bij 1 knobbel is er sprake van een uninodulair struma.

Slap, vast elastisch, of hard

Hashimoto struma voelt vast elastisch, licht pijnlijk aan en is diffuus. Het komt weinig voor in Nederland, maar veel in Japan. Struma ontstaat doordat schildklierfollikels door lymfocyten worden afgebroken en vervolgens door macrofagen worden opgegeten. De schildklier probeert dit tegen te gaan, door te groeien (regeneratie) Hierdoor wordt de schildklier groot , wat leidt tot struma. Doordat de regeneratie tekort schiet, ontstaat er hypothyreoϊdie.

Auto-immuniteit: abnormale en te sterke reactie van het afweersysteem tegen het eigen lichaam. De patiënt maakt antistoffen tegen thyroglobuline (bij Hashimoto).

Thyroglobuline zit in het colloid. Anticolloidale antistoffen zijn daarom ongeveer gelijk aan antistoffen tegen thyroglobuline. De wand van een follikel bestaat uit schildkliercellen. In een follikel zit gejodeerd thyroglobuline, de cel maakt hiervan T4. Dit wordt aan het bloed afgegeven.

Markers voor auto-immuunhypothyreoidie:

antistoffen tegen thryeoglobuline

antistoffen tegen TPO=> deze komen frequenter voor bij Hashimoto.

Bij Hashimoto zijn beide bovengenoemde antistoffen aanwezig.

Pathogenese Hashimoto:

De autoantistof bindt aan het antigeen, hierdoor wordt ook complement gebonden. Bij cellen zonder kern, zoals erythrocyten, ontstaat er door binding van complementfactor C7-C9 een gat in de celmembraan. Een schildkliercel heeft wel een kern en kan een paar van zulke gaten wel overleven door regeling vanuit de celkern. Hoe gaat een schildkliercel bij Hashimoto dan dood? Bij Hashimoto worden er antistoffen gemaakt tegen thyreoglobuline en tegen TPO. Deze antistoffen worden gemaakt door B-cellen. Omdat elke B-cel hulp nodig heeft ( door middel van IL-4 gestimuleerd) van T-helper 2 cellen, zijn er dus ook autoreactieve T-cellen aanwezig. Deze T-cellen veroorzaken de meeste schade en zorgen voor de dood van schildkliercellen. De T-killercellen doden de cel zelf. De T-helper 1 cellen maken gamma-IFN, wat macrofagen activeert.

De B-cellen worden dus gestimuleerd om antistoffen te maken. Deze zijn dus niet de reden van de ziekte, maar kunnen wel goed als marker worden gebruikt.

Bij auto-immuunthyreoiditis:

antistoffen binden complement => de schade hierdoor veroorzaakt, valt erg mee

NK cellen doden schildkliercellen

cytotoxische T-cellen doden de schildkliercellen => deze cellen zijn moeilijk aan te tonen

Bij de ziekte van Graves ( = Basedow) zijn er antistoffen aanwezig gericht tegen de

TSH-receptor. Deze antistoffen hebben een stimulerende werking op de TSH-receptor -> hyperthyreoidie.

Bij Graves is er een diagnostisch trias:

diffuus struma

hyperthyreoidie; grote celrijke follikels die veel T4 maken

ophtalmopathie= uitpuilende ogen; door vetophoping achter de oogbol wat bovendien is gaan ontsteken.

Als deze 3 kenmerken aanwezig zijn, is de kans dat de patiënt hyperthyreoidie heeft, (bijna) 100%.

Neonatale passagere Graves: foetus krijgt via de placenta de antistoffen van de moeder. Na de geboorte is het kindje mager, heeft het een snelkloppend hart en kan een waterhoofd ontstaan, als gevolg van een versnelde afsluiting van de botten in de schedel.

De ziekte is niet blijvend, maar wel gevaarlijk.

In de baarmoeder leidt het vaak tot foetale dood door hartfalen, en door het vergrote struma kan het kind anatomisch moeilijker door het geboortekanaal.

Er zijn ook antistoffen die een inhiberende werking op de TSH-receptor hebben

blokkade receptor. Dit leidt dan tot een hypothyreoidie.

Vaak heeft de patiënt alle auto-immuunreacties, en wordt de kliniek dus bepaald welke het meest de overhand heeft.

Zo bevat de ziekte van Graves ook vaak een destructie van de schildklier.

Primaire atrofie

In tegenstelling tot m. Graves worden de TSH-receptoren juist geblokkeerd. Dit geeft atrofie van de schildklier (doordat er geen stimulatie meer is om te groeien), en verminderde tot geen productie van T4.

Samenvatting ziektebeelden:

Hoorcollege 3. Pathologie van schildklieraandoeningen:

Embroyologie: de bijschildklieren ontstaan uit de kieuwspleten 3 en 4 (pharyngeal pouches) endoderm. De schildklier ontstaat uit de tongbasis en ook endoderm (tumoren in de tong zijn dus schildkliertumoren).

Bijschildklier:

Opgebouwd uit 1 celtype : de chief cells (als er laag calcium is PTH productie). Soms in andere verschijningsvorm: watery clear cells of oxyphuilic cells. De chief cells produceren parathormoon (PTH). Al deze cellen liggen door elkaar; ze worden afgewisseld door vetcellen.

De ligging hiervan in wisselend (soms in schildklier soms in thymus). Soms hebben mensen er 2 of 3, maar in principe heb je 4 bijschildklierhormonen.

Functies PTH:

• Activeren osteoclasten in het bot, om calcium vrij te maken

• Toegenomen heropname van calcium in de nieren

• Toename van vitamine D omzetting in de nieren

• Toename uitscheiding fosfaat uit nieren

• Toename calcium opname uit maag-darmkanaal

Afwijkingen bijschildklier:

• Primaire hyperparathyreoidie: primaire aandoening van de bijschildklier, meestal goedaardig(lokaal en dus geen uitzaaingen) → Adenoom 80% en hyperplasie 15%)
   

• Secundaire hyperparathyreoide: gevolg van chronische verlaging van het serum calcium in het bloed (dus stimulatie bijschildklieren). Meestal heb je hierbij chronisch nierlijden (en dus dialysepatienten).

• Tertiaire hyperparathyreoide: autonoom geworden vorm van secundaire hyperparathyreoide. En dan blijft er dus continu een stimulatie van het vrijmaken van calcium

Pathologie van bijschildklier
Hyperplasie: meestal multinodulair (en vaak klein) er zijn hierbij meerdere klieren aangedaan, komt soms voor in het kader van MEN1 (als je pancreas, parathyroidea en hypfosyse afwijkingen hebt) of MEN2a. Hierbij is extra bijschildklierweefsel en is er minder vetweefsel. Het kan ook sporadisch voorkomen. Men2a gaat gepaard met veel pheochromocytomen.

Adenoom: hetzelfde als hyperplasie. Hierbij is echter maar 1 bijschildklier afwijkend en zit het in 1 kapseltje. Hier omheen zijn nog normale cellen. In het kapsel is maar 1 celtype aangedaan en zijn de cellen ook vergroot. In een adenoom is er soms ook follikelvorming, hierdoor lijkt het op de schildklier te maken. Om een onderscheid te maken worden hiervoor hormoonkleuring gebruikt.

Carcinoom: zeer zeldzaam en vaak moetilijk te onderscheiden van adenoom: doorslaggevende criteria: metastase, of nieuwe bloedvaten en andere afwijkingen... Bij een carcinoom is er ook een kapsel, hierbij kunnen echter de cellen door dit kapsel heen. Deze cellen hebben een mutatie waradoor zijn een extreem groei voordeel hebben. Vaak gaan de cellen ook de bloedvaten in.

Schildklier:

Opgebouwd uit twee celtypen:

• folliculaire epitheelcellen: produceren schildklierhormoon (Thyroglobuline/T3/T4). TSH komt binnen in het follikelepitheel en via het colloid komt dan T4 en T3 vrij dit wordt vervolgens afgegeven aan de bloedbaan. Tussen de follikels zijn vele capillairen.

• C-cellen of parafolliculaire cellen: produceren calcitonine (antagonist PTH), vooral in het middelste derde deel van de schildklier gelegen. Deze cellen zijn amper aanwezig. Zorgen voor verminderde calcium opname/vrijmaak.

Aandoeningen schildklier:

hyperthyreoidie (erg hyper):

• graves disease

• hyperfunctionerend multinodulair struma

• hyperfunctionerend carcinoom

hypothyreoidie (hierbij ben je sloom en traag):

• Na verwijdering van de schildklier (chirugisch of door radioactief jodium of bestraling)

• Hashimoto's thyreoidits-> Jodiumtekort of synthese stoornis

• geneesmiddelen

Graves disease: meest voorkomende oorzaak van endogene hyperthyreoidie. Gekenmerkt door thyrotoxicocis, opthalmopathie (ogen gaan naar voren) en dermopathie (myxoedeem) van de benen (worden “week”). Vooral vrouwen tussen 20 en 40 jaar (7:1), 1-2% van de vrouwen. Het is een auto-immuunziekte met schildklier stimulerende antilichamen (tegen de TSH receptor). Door deze antilichamen komt er een gigantische hoeveel T3/T4 vrij. Bij graves zijn de follikels veel groter (dankzij de continue productie); er is geen ontsteking en het is erg druk.

Multinodulair struma (hyperplasie):

• Vergroting wordt vaak veroorzaakt door gebrek aan schildklierhormoonproductie (omdat je extra schildklier wilt maken)

• Meestal door gebrek aan jodium (endemisch) soms door erfelijke enzymdefecten, vaak door onbekende oorzaken.

• Het kan gepaard gaan met hyperthyreoidie en hypothyreiodie. Als het niet meer gecompenseerd kan worden door de schildklier krijg je hypothyreiodie.

Hierbij zijn hele grote ruimtes met colloid cystes. Minder follikels en weinig bloedvaten

Hashimoto's thyreoiditis

synoniem: chronische lymfocytaire thyreoidits (lymfocyten vallen de schildklieren aan)

Dus door autoimmuum destructie van de schildklier te weinig schildklierhormoon productie. Meest voorkomende oorzaak van hypothyreoidie in gebieden waar voldoende jodium is. Vooral vrouwen tussen 45 en 65 jaar (20:1). Verhoogd risico op andere auto-immuunziektes en b cel non-hodgkin lymfomen.

Hierbij komen antistoffen in de schildklier zelfs en die gaan de follikels aanvallen. Hierdoor komen er minder follikels waardoor er dus steeds minder T3 en T4 productie komt. In coupes zie je veel ontstekingscellen, die je -als het ware- ook ziet knagen aan de follikels,

Overigen vormen thyreoiditis:

• (subacute) granulomateuze thyreoiditis van Quervan (self-limiting waarschijnlijk door virale infectie) kan ook door TBC

• Riedel thyreoiditis (vaak fibrose dat lijkt op maligniteit)

• palpatie thyreoiditis (dat zie je vaak in preparaten doordat veel op de schildklier is gedrukt; dit kan dus in combi zijn met een maligniteit o.i.d.)

Tumoren:

Folliculair adenoom (goedaardig; meest voorkomend)

papillair cercinoom (10 jaars overleving >95%)

Folliculair carcinoom (10 jaars overleving >90%)

Medullair carcinoom (10 jaars overlevings 65%)

Anaplastisch carcinoom (overleving 0,5-1 jaar).

Carcinomen kunnen uitzaaien en dus lymfeklierafwijkingen geven.

Schildklierscintiegrafie: Hierbij vorm je een beeld van de schildklier door opname van radioactief jodium(I-131). Een multinodulair struma zie je een diffuus beeld (ergens veel uptake ergens anders niet)

Hete nodus (vaak hyperplasie/adenoom)

Koude nodus (vaak maligne) aangezien de schildklier dan geen zin meer heeft om hormoon te produceren en dus geen jodium wil opnemen.

Papillair carcinoom: meest frequente vorm van kwaadaardige tumoren (75-85% van de gevallen). Te herkennen aan het kernbeeld: opheldering, er zijn greoven in de kerncellen. Er is crowding (overlap van allerlei cellen) en je krijgt orphan annies (soort ogen). En het heeft de vorm van een paddestoel. Hierbij heb je meestal lymfogene metastases. De diagnose kan gebasseerd worden op een aantal cellen

Folliculair carcinoom (komt 10% voor). DD met folliculair adenoom op basis van architectuur: kapseldoorbraak en vasoinvasie (komt niet voor bij een adenoom). De kernen zijn anders dan die van PTC: rond (niet atypisch) en niet helder. Het zijn in principe dus normale kernen, maar ze groeien raar. We onderscheiden minimally invasise (2 kapseldoorbraken en groeit minder snel) widely invasive (is juist snel en veel doorbraken) is belangrijk voor de prognose. Meestal hematogene metastases (gaat door de bloedvaten en dus minder frequent dan door de lymfes).

Medullair carcinoom: ontstaat uit de c-cellen (in tegenstelling tot de andere carcinomen, die ontstaan uit het follikel epitheel). Dit is ongeveer 5% van alle carcinomen; 25% is erfelijk dankzij MEN2 syndromen, door RET mutaties. Hierbij heb je vaak amyloid deposities (dus uitgebreide calcitonine; omdat c-cellen veel calcitonine produceren maar er wordt niets meegedaan. Hierdoor hoopt het op rond de tumor) in de tumor en C-cel hyperplasie in het buiten de tumor liggende schildklierweefsel bij erfelijke gevallen. Eerst krijg je hyperplasie van de c-cellen vervolgens wordt het een tumor. Dan krijg je lymfeinvasie en dus uitzaaingen.

Slecht gedifferentieerd/anaplastisch carcinoom: Ontstaan mogelijk uit de goed gefdifferentieerde carcinomen (folliculair en papillair) maar verliest zijn kenmerken (ziet er anders uit en het kleurt niet meer normaal aan). Het is een zeer snel groeiende tumor, aggressief met veel delingen en mnecrose en veel grote bizarre cellen. Vaak mutaties in belangrijke gen wat normaal ongecontroleerde celdeling stop: P53. Ongeveer 5% van de schildkliertumoren, overling meestal maanden door ingroei in halsstructuren. Je ziet rare beelden in een coupe. Met grote meerdere kernen die er raar uitziet. Hierbij moet direct worden geopereerd.

Samenvatting: papillair meest voorkomend (opheldering, overlap en groeven)

Folliculair carcinoom op basis van architectuur (kapseldoorbraak, vasoinvasie)

Medullair carcinoom : geen follikelarchitectuur (calcitonine positief)

Slecht gedifferentieerd/anaplastisch carcinoom (histologisch kenmerken

Endocriene organen en relaties met syndromen samegevat:

Men2a → bijschildklieradenomen; hyperplasie; medullaire schildkliercarcinomen en pheochromocytomen van de bijnier.
Men2b → pheochromocytomen; medullaire schildkliercarcinomen; Von Hippe lindau (VHL) → bijniertumoren, pancreastumoren, pheochromocytomen, endocriene pancreastumoren, nierkanker en hemangioblastomen (goedaardige hersentumor). VHLc2 gaat alleen gepaard met pheochromocytomen.

Hoorcollege 5: jodiumefficiëntie en diagnose en behandeling van hypothyreoidie

Jodium is een sporenelement

dagelijkse behoefte: 150 microgram

bron: voeding

Jodium wordt opgenomen in de schildklier voor de synthese van schildklierhormoon. Uitscheiding vindt voornamelijk via de nier plaats en een klein deel in de feaces.

Jodiumdeficiëntie:

Endemische jodiumdeficiëntie bij minder dan 100nanogram jodide per dag.

flavonoïden maken beschikbaarheid jodium minder.

• Eerste fase: jodiumtekort → jodium pomp (NIS BB) gaat harder werken  groei schildklier

“Zie meer van het mindere binnen te krijgen”

• Tweede fase: schildklier gaat prefentieel T3 produceren ten koste van T4 → T4 afhankelijke organen krijgen te weinig T4

“Doe meer met minder”

• Derde fase: halfwaardetijd T4 neemt toe.

“Doe langer met wat er is”

Jodium belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen. Struma en cretinisme bij ernstig jodium tekort.

Hypothyreoïdie

Primaire hypothyreoïdie

oorzaken:

congenitaal: CHT

schildklier aanlegstoornissen

schildklier dyshormogenese

secundair/tertiair

neonatale screening dag 5-7

verworven

destructie schildklier

na irradiatie

na radioactief jodium therapie

na uitwendige bestraling hals (KNO maligniteiten)

na chirurgische verwijdering

auto-immuun thyreoïditis

in het beloop van een silent of pijnloze thyreoïditis of een post-partum thyreoïditis.\

verworven

medicamenteus

thyreostatica

amiodarone

lithium (manisch depresieven)

secundaire hypthyreoïdie

(buiten schildklier gelegen)

zeldzaam!

syndroom van sheehan → tijdens zwangerschap veel bloedverlies wat hypofyse bloedvoorziening kan beïnvloeden.

pathologie in regio sella turcica (hypofyse macroadenoom)

suprasellaire pathologie

meestal in combinatie met uitval van andere hypofyse eindorgaan assen

klachten en verwschijnselen hypothyreoïdie:

klachten van stofwisselingstoornissen

koude intolerantie

traagheid

oedeem gelaat

laterale wenkbrauw uitval

droge huid

bros haar

vertraagde achillespeesreflex relaxatie

langzame spraak

dikke tong

obstipatie

depressie

obesitas

spierzwakte

perifeer oedeem

hese stem

schildklierhormoon parameters:

TSH

T4

FT4

schildklierhormoon gebonden aan transporteiwit → zolang gebonden geen effect op receptor

diagnostiek:

sensitieve TSH bepaling

normaal bij secundaire hypothyreoïdie.

Verhoogd bij primaire hypothyrreoïdie

T4 of vrije T4 bepaling verlaagd

auto-antistoffen tegen TPO = thyroperoxidase

Therapie:

L-thyroxine

startdosis afhankelijk van leeftijd

elke 4-6 weken ophogen

dosisaanpassing bij zwangerschap, gewichtsveranderingen en interfererende medicatie

zwangerschap en schildklier

verhoogde behoefte aan schildklierhormoon

forste stijging TBG spiegels

toegenomen verdelingsvolume

verhoogd transport en metabolisme door de placenta

foetale behoefte aan schildklierhormoon

foetale schildklier ontstaat na het einde van het eerste trimester

stimulatie maternale schildklier door verhoogde hCG spiegels.

referentiewaarden anders in de zwangerschap

4-6 weken na bevruchting: 30-50% verhoging T4 dosis

Streven naar normaal FT4 en laag normaal TSH

Na bevalling -> verlaging T4 dosis

Hoorcollege 6: Diagnose en behandeling van hyperthyreoidie

Thyreotoxicose= beeld veroorzaakt door een overmaat aan schildklierhormoon in de circulatie van weefsels

Hyperthyreoïdie= Thyreotoxicose als gevolg van overmatige schildklierhormoon productie

klachten en verschijnselen:

• kortademig bij inspanning

• snelle vermoeidbaarheid

• hartkloppingen

• warmte intolerantie

• overmatig transpireren

• zenuwachtig

• gewichtsverlies

• diarree

• struma (?)

• gejaagdheid

• warme/vochtBB

• snelle pols

• exophtalmus (alleen bij ziekte van graves) (?)

Thyreotoxicose (hyperthyreoïdie oorzaken)

autoimmuun hypertyreoidie

= ziekte van graves 50%

- toxisch multinodulair struma 35%

- toxisch adenoom 5%

thyreotoxicose zonder hyperthyreoïdie

stille of pijnloze thyreoïditis 4%

subcutane thyreoïditis 3%

jodium-geïnduceerd 2%

thyreoïditis factitia 0,5%

autoimmuun hyperthyreoïdie → ziekte van graves

Normaal TSH plakt op TSH receptor → stimulus

Bij een uit de hand gelopen immuunreactie (op virus of infectie bijv.) → een schildklier stimulerende antistof bindt aan TSH receptor en geeft zelfde stimulus

Ziekte van Graves (autoimmuun hyperthyreoïdie)

kan gecombineerd worden met graves' oftalmopathie

kan gecombineerd worden met pretibiaal myxoedeem

vrouwen:mannen → 5:1

voornamelijk 25^e -50^e levensjaar

familiaire clustering

Ernst van hyperthyreoïdie houdt verband met grootte van struma en TSI titer

Ziekte van Graves en zwangerschap:

Prevalentie onder vrouwen in vruchtbare leeftijd: 0,5-1%

Prevalentie ziekte van Graves bij zwangere vrouwen 0,2%

Relatie met volgende complicaties:

Vroeggeboorte

Pre-eclampsie

Abortus

Laag geboorte gewicht

Intra-uteriene vruchtdood

Foetale en neonatale hyper of hypothyreoïdie

Foetale hyperthyreoïdie

foetale groeiretardatie

tachycardie (>160/min)

hydrops

struma

vroeggeboorte

intra-uteriene vruchtdood

Diagnose:

Routine onderzoek -> echografie, foetale bloed sampling
 

Foetale en neonatale hyperthyreoïdie:

Frequentie:

2-10% van kinderen met moeders met actieve ziekte van Graves tijdens zwangerschap.

oogproblemen:

graves oftalmopathie

Door weefselvermeerdering achter oog -> rekking spieren

Oog naar voren → nervus opticus rekt uit

Toxisch multinodulair struma:

toxisch → te hard werken → meerdere nodi die te hard werken

dus: toxisch multinodulair struma

autonoom functionerede schildklier nodi

in tegenstelling tot ziekte van Graves vooral bij wat oudere patiënten

multinodulair struma:

vaak gevolg van jodium deficiëntie

autonomie in de tijd

Toxische / autonome schildkliernodus

solitaire schildkliernodus

gesupprimeerd TSH

I123 (of I131) schildklierscintigrafie: “hete” nodus met geen of zeer weinig opname in extranodulaire schildklierweefsel

Thyreotoxicose zonder hyperthyreoïdie -> subacute thyreoïditis:

Pijnlijke schildkliervergroting

Koorts

Hoge bezinking bloed, verhoogd CRP

Spontaal herstel in weken-maanden

I123 (of I131) schildklierscintigrafie -> geen opname

Biochemische diagnostiek hyperthyreoïde

Sensitieve TSH bepaling

Normaal -> cave: secundaire hyperthyreoïdie

Verlaagd bij primaire hyperthyreoïdie

T4 of vrije T4 bepaling

Verhoogd

Therapie:

Medicamenteus - thyreostatica

Radioactief jodium

Chirurgie

Thyreostatica bij primaire hyperthyreoïdie:

Werkingsmechanismen:

Remmen schildklierhormoon synthese door interferentie met het organificatieproces

Bijwerkingen:

Koorts

Allergische huiduitslag

Agranulocytose

Hepatitis

Overige medicatie bij hyperthyreoïde:

Kaliumjodide (pre-operatief)

Beta receptor blokkers

Niet medicamenteuze therapie:

Radioactief jodium

Chirurgie

Schildklier chirugie:

Bij overgevoeligheid voor thyreostatica

Bezwaren tegen radioactief jodium

Zwangerscha

Groot struma

Persoonlijke voorkeur

Complicaties:

Hypoparathyreoïdie

N. recurrens verlamming

Hypothyreoïdie

Mortaliteit anesthesie

Hoorcollege 7: Oorzaken klachten schildklierziekten

Klachten en symptomen bij hypo en hyperthyreoidie.

De schildklier heeft een heel duidelijk effect op het hart. Het werkt positief inotroop en chronotroop. T3 stimuleert daarnaast de warmteproductie. T3 vermindert de systemische vaatweerstand. De tijd die het kost om de hartspier te ontspannen sterk afgenomen bij hoog T3.

Voor de toename in inotropie en chronotropie van het hart zijn een aantal mechanismes belangrijk.

Kalium gaat vanuit de hartspiercel naar buiten, natrium naar binnen. Calcium wordt opgenomen van extra naar intracellulair. Het calcium dat de cel inkomt stimuleert het RYR (Calciumkanaal uit het sarcoplasmatisch reticulum).

Tijdens de rust gaat het calcium vanuit cytoplasma naar buiten via de NaCXchanger. Ook wordt het teruggepompt naar het sarcoplasmatisch reticulum via SERCA. Dit proces vergt ATP.

Schildklierhormoon stimuleert zowel de contractie als relaxatie via de eiwitten RYR, SERCA, NCX, MHCalfa (meer efficiente myosine heavy chain). De MHCbeta-expressie gaat omlaag (minder effecient). Dit alles vindt plaats door interactie met de kernreceptor.

Schildklierhormooneffect op skeletspier:

Schildklierhormoon bevordert warmteproductie en samentrekking. Het zorgt voor een toename van futile cycles: die zorgen voor warmte. Het betreft onder andere de RYR, SERCA cyclus. SERCA verbruikt energie, dit gaat gepaard met de vorming van warmte. Ook is er veel meer kaliumexport, dit heet futile kalium-natriumcycling. De Na/K ATPase-activiteit moet omhoog, waar meer ATP voor nodig is, wat meer warmte vormt.

Ook zorgt schildklierhormoon voor de inductie van uncoupling proteins: in mitochondrien gelegen. Deze ontkoppelen de protonengradiënt van mitochondrien en zorgen zo voor oxidatieve fosforylering zonder ATP aanmaak. Uncoupling proteins komen voor in verschillende weefsels. UCP1 BAt staat onder sterke werking van schildklierhormoon

UPCs zijn sterk vertegenwoordigt in bruin vet. Er zijn diverse experimenten uitgevoerd met bètareceptorloze muizen. Zo is vergeleken hoe UCP1 expressie van muizen verandert o.i.v. temperatuur. Het UCP1 blijft achterwege in receptorloze muizen. Het T4 omzetten door D2 gaat namelijk minder makkelijk bij bètareceptorloze muizen.

De effecten van schildklierhormoon op bot.

Het belangrijkste effect is verhoogde turnover. Bij hyperthyreoidie zorgt dit voor osteoporose.

Wel stimuleert het botaanleg. Het TRalfa gen is nodig voor de T3 receptor voor de botaanleg. Deficiëntie van deze receptor leidt tot sterk vertraagde groei en vertraagde botontwikkeling.

Cretinisme veroorzaakt door iodidedeficiëntie.

Er zijn miljoenen mensen wereldwijd die een vermijdbare psychomotorische retardatie hebben. Bij iodiumdeficiëntie is de dendrietvorming uitermate droevig.

Voor de processing van schildklierhormoon in de hersenen is T4 nodig. Bij joodtekort wordt enkel T3 gemaakt. In de hersenen wordt met name T4 opgenomen en door deiodases in astrocyten lokaal omgezet in T3. Een gebrek aan de opnametransporter (MCT8) van de astrocyten zorgt voor het Allan-Herndon-Dudleysyndroom. Patiënten zijn niet in staat hun hoofd op te houden, hebben geen spraakontwikkeling en zijn psychomotorisch geretardeerd.

Hoorcollege 8: schildkliermodus: kanker of geen kanker

Nodulaire schildklierafwijkingen:

Solitaire nodus:

Non-toxisch

Toxisch

Multinodulair struma:

Non-toxisch

Toxisch

Nodulaire schildklierafwijkingen komen frequent voor. Bij palpatie zal je onder mannen een prevalentie van 0,8 - 2,5% vinden, en onder vrouwen 5,3 - 6,4%. Het gros hiervan is benigne. Als je bij iedereen een echografie laat doen dan zal je een nog hogere prevalentie vinden.

Er ontstaan meer beligne bobbeltjes in de schildklier bij toenemende leeftijd.

70% van de 70 jarigen heeft een positieve uitslag bij het screenen van bobbeltjes op de schildklier met de echo.

Omdat merendeel alleen benigne is, wordt in plaats van echo het mindere gevoelige palpatie gedaan.

Een solitaire schildkliernodus is een palpabele, afgrensbare zwelling in anderszins normale schildklier.

De differentiaal diagnose van een solitaire schildkliernodus:

Adenoom

Carcinoom (minder dan 5%)

Cyste

Dominante nodus in multinodulair struma

Overige (inflammatoir)

Je hebt verschillende soorten carcinoomsubtypes:

Papillair carcinoom 70%

Folliculair carcinoom 15%

Medullair carcinoom 5 - 10%

Anaplastisch carcinoom 5%

Lymfoom 5%

Het anaplastisch carcinoom is een snel groeiende en agressieve aandoening.

Medullair carcinoom gaat uit van de C-cellen.

De jaarlijkse incidentie van een schildkliercarcinoom is 0,5 - 10 per 100.000. Het risico dat een schildkliernodus maligne is dus kleiner dan 5%. De mediane leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld is 45 - 50 jaar. Vrouwen hebben 2 tot 4 keer vaker een schildkliercarcinoom.

Risicofactoren maligniteit:

Status na radiotherapie hals

Status na blootstelling aan nucleaire fall-out

Snelle groei nodus

Heesheid

Vergrote loco-regionale lymfeklieren, skeletpijn

Leeftijd (onder de 20 jaar, boven de 60 jaar)

Geslacht (mannelijk)

Positieve familieanamnese

Bij cytologie kan van alles misgaan. Er kan worden misgeprikt (selectie bias), kwaliteit van puntie kan slecht zijn, de kennis van de cytoloog te gering, er is een lage incidentie van carcinoom, er is sprake van drogbeelden en overlappingbeelden.

10-20% van de cytologische puncties is suspect of onzeker. 20% hiervan is slechts afkomstig van een maligne nodi.

Een zekere diagnose is te stellen bij alles, behalve bij folliculaire aandoeningen, zowel de laesies als adenomen als carcinomen.

Een koude nodus duidt op een carcinoom of een cyste. Hier wordt namelijk minder 123 I in opgenomen. Met een echo kan gekeken worden om welke van de twee het gaat.

Schildklier chirurgie:

lumpectomie

> alleen resectie nodus

partiele thyreoïdectomie

> resectie nodus + ruim deel van nodus-omgevende weefsel

lobectomie

> resectie van de kwab waarin de nodus zich bevindt + (meestal) isthmus

subtotale thyreoïdectomie

> resectie nodus + > 50% van beide kwabben + isthmus

near-total thyroidectomy

> er blijft < 10% van de niet-aangedane kwab staan

totale thyreoïdectomie

Voor een persoon van middelbare leeftijd met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom is de 10-jaars overleving 80 - 95%. Van alle patiënten ontwikkelt 5 - 20% een locoregionaal recidief. Bij de presentatie heeft 10 tot 15% van de patiënten al metastasen op afstand.

Meestal moet bij een schildkliercarcinoom de gehele schildklier verwijderd worden. Bij het papillair carcinoom wordt er ook een uitgebreide lymfeklier dissectie gedaan. Omdat niet alles te verwijderen valt door chirurgie (je wilt de stembanden niet beschadigen!) dient er 4 tot 6 weken na de operatie ablatieve 131jood therapie gegeven te worden. Er moet dan ook geen L-Thyroxine suppletie gegeven worden,

Het papillaire schildkliercarcinoom heeft in 20-80% multicentriciteit en metastaseerd lymfogeen uit.

Het folliculair schildkliercarcinoom heeft minimale invasieve en agressief invasieve varianten.

Deze kunnen zowel goed als slecht gedifferentieerd zijn en komt meer voor in jodium deficiënte streken.

Er kan ook hematogene metastasering bestaan naar de longen en het skelet.

Metastasen van een cold nodus kunnen als een hot nodus in het lichaam worden gezien bij toediening van 123 jood.

De grootste consumer van dit jood is de gezonde schildklier, waardoor de cold nodus die langzaam werkt niet genoeg opneemt en dus geen zwarting op de scintigrafie laat zien. Bij hoge dosis 123 jood kan je wel verkleuring van de cold nodus zien.

Wanneer de hele schildklier is verwijderd, is er wel genoeg 123 jood beschikbaar voor de cold node metastasen, wat donkere vlekking geeft.

Voor de 123 jood scintigrafie is het belangrijk dat je het lichaam jodium hongerig maakt. Dit zorgt ervoor dat TSH omhoog gaat, wat voor jodium opname zorgt.

Probleem is echter dat je de patiënt 6 weken hypothyreoϊd moet maken om de TSH zo hoog te krijgen.

Een rol zou recombinant TSH kunnen spelen.

De follow up doe je door thyroxine suppressie therapie, palpatie/echo van de hals, serum thyreoglobuline en 123 jood body scans.

Je meet thyreoglobuline omdat de schildklier het enige orgaan is wat dit eiwit maakt. Moet dan ook compleet afwezig zijn bij een totale thyreoïdectomie.

Hoorcollege 9: GEP - NETS

GEP NETs zijn Gastroenteropancreatische (Neuro)endocriene Tumoren.

Het neuroendocrien systeem bestaat uit:

• Hypofyse

• Parafolliculaire cellen van de schildklier

• Bijniermerg.

• Endocriene pancreas

• Diffuus neuro-endocrien systeem (maag, darm, long, huid).

GEP-NETs hebben de naam van het hormoon dat ze produceren en het achtervoegsel oom als naam: glucagonoom, insulinoom, etc.

GEP NETs zijn ontzettend zeldzaam, maar de laatste tijd is er flinke toename in het voorkomen van de tumoren. Er is een onderscheid tussen functioneel en niet-functioneel net.

Functioneel:

morbiditeit gerelateerd aan hormonale en hormoon-gerelateerde symptomen en syndromen.

Tumor expansie.

Niet functionele neuroendocriene tumor hebben het vermogen verloren om hormoon te maken en delen doorgaans sneller.

Tumor expansie wordt gemeten aan de hand van proliferatiemarkers zoals Ki-67.

In het three tier system for GEP NETs (G1 G2 en G3) neemt de overlevingstijd af naar G3 (de hoogste deelfrequentie).

Carcinoiden symptomatologie:

Lokaal: buikklachten, buikpijn, darmverstopping.

Systemisch: afgifte van mediatoren aan de bloedbaan.

In aanwezigheid van lever metastasen bij patiënten met dunne darm carcinoiden of longcarcinoiden. Dit heet het carcinoidsyndroom en het betreft meestal uitgezaaide tumor die hormoonsyndromen opleveren. Anders worden hormonen weggevangen door de lever.

Carcinoid syndroom geeft de volgende kenmerken:

• Flushing teleangiectasien en pellagra dermatitis.

• Diarree en buikkrampen

• Fibrose van het endocard van het rechter hart, met oa als gevolg van tricuspidalis en pulmonalis klep stenose en insufficientie.

• Gestuwde lever.

Neuroendocriene tumoren worden gekenmerkt door de aanwezigheid van receptoren van het remmende hormoon somatostatine. Er zijn vijf verschillende receptoren. Natuurlijk somatostatine grijpt op allemaal aan. Er zijn synthetische analoga op de markt die wat specifieker zijn. Therapie met analoga van somatostatine zorgt dat de symptomen een stuk minder worden.

Indium-111 pentetreotide scintigrafie is een methode om tumoren zichtbaar te maken.

Deze methode is ook inzetbaar als therapie. Somatostatine wordt uitgerust met verschillende zwaardere stralers dan Indium-111 stralers (te weten: Yttrium-90 en 177-lutetium. Deze stralers maken de cel kapot.

Hoorcollege 10: chirurgische behandeling van endocriene aandoeningen

De schildklier kan verschillende problemen hebben.

Bij het multinodulair struma is het doel van de chirurgische behandeling om de symptomen te bestrijden. Symptomen zijn onder andere slikklachten en er is een inspiratoire stridor merkbaar.

Bij multinodulair struma behandel je de patiënt eerst met 131 jood om de vascularisatie in de schildklier te verminderen. Je doet een subtotale thyreodectomie wanneer de 131 jood niet goed blijkt te werken (door bijvoorbeeld koude noduli).

Bij de nodus is de chirurgische ingreep van diagnostische origine. Met de Thallium scintigrafie kijk je of er sprake is van een warme nodus (actief) of een koude nodus (inactief).

Bij een koude nodus is de kans op maligniteit 10-15%. Een koude nodus kan een cyste zijn of een carcinoom, wat je met een echo verder kan detimineren.

Bij een solide leasie doe je cytologie.

Mogelijkheden die hieruit kunnen komen zijn:

papillair carcinoom

1 nodus

Hematogene uitzaaing

folliculair carcinoom

multifocale noduli

lymfogene uitzaaing

moeilijk te achterhalen of er sprake is van een adenoom of carcinoom. Diagnostische operatie is hier geïndiceerd.

medulair carcinoom

Vaak gepaard met MEN syndroom.

anaplastisch carcinoom

90% van de carcinomen zijn folliculair of papillair.

Omdat het folliculair carcinoom hematogeen uitzaait, is er totale thyreodectomie nodig. Dit komt omdat je een optimale nabehandeling met 131 jood nodig hebt om de metastasen te behandelen. Hiervoor moet al het functionerend schildklierweefsel weg, anders komt er te weinig 131 jood in de metastasen terecht.

Hoewel de operatie voor de nodus diagnostisch is, wordt er wel een totale hemithyreoϊdectomie gedaan. De kant waar de nodus zit wordt dus weggehaald. Dit is om complicaties te voorkomen die zouden kunnen ontstaan bij een tweede operatie is de hals om eventueel alsnog dat schildklierweefsel te verwijderen.

De follow up bestaat uit thyreoglbuline te bepalen in het bloed.

Bij het doen van de echografie voor het bekijken van de koude nodus, moet je gelijk naar lymfemetasen kijken. Dit duidt op een maligniteit.

Bij de ziekte van Graves probeer je zo goed mogelijk de oogsymptomen te behandelen. Je doet een totale thyreodectomie.

Complicaties van deze operaties zijn nervus recurrens beschadiging (heesheid, verstikking), aantasting bijschildklier (hypocalciëmie), hypothyreoϊdie en nabloedingen.

Hypocalciëmie moet je sublimeren.

Je geeft echter geen L-thyroxine na de operatie. De opname van 131 jood is pas op zijn hoogst na 6 weken, en voor de opname heb je TSH nodig.

Hyperparathyreoϊdie heeft verschillende vormen.

- primair -> autonoom functionerend (95% solidaire afwijking)

- secundair -> ten gevolge van nierinsufficiëntie

- tertiair -> autonome functie ten gevolge van nierinsufficiëntie.

Voor de primaire vorm doe je lokatie diagnostiek door middel van MIBI scintigrafie en de echo. MIBI scintigrafie laat zien waar de meeste mitochondriën zitten (waaronder ook het hart sterk is aangekleurd), en kan je dus kijken naar afwijkingen tussen de 4 bijschildklieren.

Onder de primaire vorm valt het adenoom.

Bij de secundaire en tertiaire variant is er sprake van hyperplasie. Dit is familiair voorkomend en geassocieerd met het MEN1 en MEN 2 syndroom. Het kan ook komen door lithium gebruik.

Het doel van de behandeling van hyperparathyreoϊdie is een vermindering van osteoporose, minder calcium in de urine, verbetering van psychische stoornissen door hypocalciëmie en een vermindering van cardiale events.

De complicaties van operatie in dit gebied zijn nervus recurrens beschadiging, nabloedingen en hypocalciëmie.

MEN 1 is een syndroom met veel neuro- endocriene tumoren. Het gaat gepaard met hyperplasie van de bijschildklieren. Bij halsexpiratie moeten alle parathyreoϊden verwijderd worden en een klein stukje worden teruggeplaats.

MEN 1 gaat gepaard met ulcus pepticum, lage glucose spiegels, nierstenen, gezichtsvelduitval ( hypofyse adenoom). Problemen ontstaan al op jonge leeftijd.

Bij de endocriene pancreas tumoren zijn er verschillende aandoeningen. De ziekte van Allison (gastrinoom) is multicentrisch en ligt in de kop van de pancreas. Door stimulans van intraveneus calcium en secretine krijg je een enorme gastrine uitstoot. Het is een maligne aandoening. Operatie is niet mogelijk, dus geef je protonpomp inhibitors.

Een insulinoom bevindt zich in de staart van de pancreas. Door het C-peptide te meten in het bloed, kan je bepalen of het lichaam zalf teveel insuline maakt (C-peptide verhoogd), of dat de patient het exogeen toedient (C-peptide laag). 10% van de insulinomen is maligne. Bij MEN 1 is de aandoening multicentrisch, waardoor subtotale pancreotectomie nodig is.

De vorm waar geen MEN 1 in het spel is, is geïsoleerd, zodat alleen de insulinoom verwijderd hoeft te worden.

MEN 2 gaat vaak gepaard met het medullair schildkliercarcinoom. De genetische afwijking is al vroeg op te sporen door screening, waardoor op zeer jonge leeftijd een totale thyreoϊdectomie wordt verricht met een centrale lymfeklierdissectie.

Nog een aandoening kenmerkend voor MEN 2 is het pheochromocytoom. Dit is een benigne aandoening, 70% van de gevallen bilateraal en er is een verhoogde productie van catecholamines. Hierbij wordt een lab-, uni-, of bilaterale adrenalectomie verricht.

Tijdens de operatie komen veel catecholamines vrij, dus moet je voorbehandelen met alfa en beta blokkers.

Pheochromocytoom zonder MEN 2 is ernstiger. Er is sprake van een hypertensieve crisis, palpitaties en aritmiën.

Adrenalectomie is geïnduceerd bij de ziekte van Cushing, syndroom van Cushing, M.Conn (hyperaldosteronie), bijnierschorscarcinoom.

Bij afwijkingen groter dan 8 cm en bij maligniteiten (lees lymfeklierdissectie) moet er een open operatie worden gedaan.

Bij afwijkingen kleiner dan 8 centimeter is laparoscopie voldoende.

Hoorcollege 4. Pathogenese van auto-immuun schildklierziekten

Een vergroot schilklier bij Hashimoto’s thyroiditis komt zelden voor, de hashimoto die in Nederland voorkomt heeft geen struma. De struma is pijnlijk en rubberig, ook pijnlijk als iemand slikt. Normaal wordt de struma niet weggehaald.

Meestal wordt de schildklier snel verwijderd bij een onsteking, en ontstaat dus geen struma. Er is sprake van schildklieratrofie. Thyreoglobine is het belangrijkste opslageiwit in het coloid. Uit onderzoek met een stofje genaamd agar werd onderzoek gedaan naar thyreoglobuline en antistoffen (immunoglobuline). Immuuncellen bestaan uit monocyten, lymfocyten en macrofagen. T-cellen maken cytokinen, bijvoorbeeld gamma interferon, die kunnen de monocyten aanzetten zodat ze macrofagen worden. De B-cellen maken anti-stoffen die terecht komen in het serum. Als er een bacterie is, wordt het opgenomen in een monocyt, die weer andere cellen kan aansturen en maakt antistoffen. Bij auto immuniteit is er een afweer opgebouwd tegen het eigen lichaam. Er zijn verschillende ziekten die autoimmuun zijn, zoals bijvoorbeeld reuma.

In de loop van de jaren is de volgende test ontwikkeld. Je neemt een stukje schildklier en doet het op een objectglaas. En doet antistoffen erop, die binden met thyreoglobuline. Een antistof is niet zichtbaar onder een microscoop, het moet eerst specifiek gekleurd worden. Uit dieren is een fluorecerende antistof maken die op de antistof bindt en een kleur geeft.

Antistoffen kunnen zich binden aan antilichamen, waar een complement wordt gevormd:

Complement is een cascade eiwitten, net als bij bloedstolling. Er is een porie in het celmembraan onstaan en heeft de schildkliercel een gaatje, vroeger werd gedacht dat dit de reden is dat de schildklier ten gronde ging. Echter kan de schildklier zich makkelijk reparenen. Bloedcellen bijvoorbeeld gaan in apoptose wanneer er een gat in de celmembraan komt. Als antistoffen zich binden aan erythrocyten, gaan ze lyseren. Een voorbeeld hiervan is een bloedtransfusie reactie of een resus antagonistme. Anti-TPO antistoffen maken de schildklier niet kapot.

Als de TPO antistoffen aanwezig zijn, is er altijd wat lymfocytaire thyreoditis. Of dat werkelijk consequenties heeft, is niet bekend. Als iemand de antistoffen heeft, heeft hij/zij meer risico om hypothyreoidie te krijgen. Dit kan worden gemeten met TSH waarde. Iemand is klinisch hypothyriood als ook de T4 concentratie laag is. Hoog TSH en laag T4.

At risk zijn vrouwen en mensen van oudere leeftijd. Jonge kinderen zijn eigenlijk niet zo, maar 1 op de 10 vrouwen hebben de antistoffen. Mannen zijn beschermd, er wordt gedacht dat het te maken heeft met testosteron. Echter bij verhoogd leeftijd hebben ze ook een verhoogd kans.

2-3% van gezonde TPO-antistof positieve vrouwen ontwikkelen een (subklinische) hypothyreoiedie per jaar. Zwangere TPO-antistof positieve vrouwen ontwikkelen in het kraambed 50-60% een postpartum thyroid disorder.

Genetische kwetsbaarheid speelt een groot rol, en er zijn uitlokkende factoren (roken beschermd, hoge jodium inname is een uitlokkende factor). De ziekte loopt in golven, Het lichaam probeert zich te balanseren. Echter loopt het soms heftiger en krijg je een subklinische hypothyreoidie. Bij een TSH verhoging is het 5% op jaar basis, en bij geen verhoging 2%.

De TPO antistof titer die hoog was, wordt laag tijdens de zwangerschap. In de kraambed, krijgt men een rebound van de antistoffen. Vrouwen kunnen dus in de postpartum periode duiken in een hypothyreoidie. PPSD: hyper en hypo. De klachten van de patient zijn moeheid in de paar weken en depressie (kraambed depressie). Het wilt niet zeggen dat alle depressies deze oorzaak hebben.

De TSH receptor kan ook als vreemd worden herkent. Hier zijn de antistoffen wel de oorzaak van de aandoening. Als een hormoon zich bindt aan een receptor krijgt men een signaal. De schildkliercel gaat dan reageren, door T4 te maken en jodium op te nemen. Ook gaat de schildklier prolifereren. Er is sprake van een difuus struma die ook overfunctionerend is ( ziekte van graves): Deze ziekte bestaat uit een trias: hyperthyreoidie- struma en opthalmopathie.

Een andere varient, het hormoon is een sleutel. Als een antistof wordt gemaakt, wordt er niet maar 1 gemaakt (monoclonaal). Meestal is er sprake van een polyclonaal respons. Sommingen passen perfect en zetten de TSH receptor aan, ze heten lopers. Sommigen binden, waardoor de echte hormoon niet kan binden. Er is sprake van een block. Dit heeft als gevolg dat de schildklier niet kan werken of groeien. Uiteindelijk wordt men hypothyrieood.

De afwijking:

• struma

• ophtalmopathie

• hyperthyreoidie

zijn niet gecorreleerd! Dit heeft te maken met de polyclonale respons, verschillende TSH receptoren. Er zijn verschillende antistoffen, die een blokkernd of stimulerend effect op de receptoren kunnen uitoefenen. Dit kan de verklaring zijn. Ook zijn antistoffen beschreven tegen IGF-1 receptor, kunnen ook een belangrijke rol spelen in de schildklier. Dit staat nog niet in de boeken.

Bij de graves ophtalmopathy spelen de antistoffen geen rol, maar juist de TSH-receptor. Antistoffen tegen de receptor. In de retro-orbitale ruimte bevinden zich de oogspieren, die liggen in een vetruimt. De fibroblasten, die zich opbouwen uit adopocyten zijn onstoken. Er is sprake van oedeem, als het allemaal gaat zwellen kan de oog alleen naar voren omdat het in een oogkast licht. Achter het oog is de onsteking, wat naar voren loopt en ook zichtbaar is.

De TSH receptor antistoffen komen voor bij de ziekte van graves. Zwangere vrouwen met TSH receptor antistoffen hebben een verhoogde kans (hoeveel?, welke titer?) op een baby met neonatale hyperthyreoiedie. Een moeder met graves geeft antistoffen aan kinderen. De kinderen kunnen overlijden aan een cardiale atritmie en botafwijking. TSH antistoffen waren de oorzaak en TPO-antistoffen zijn de merker. De moeder geeft alleen antistoffen en nooit T-cellen aan de neonati. Snelle schildklieratrofie komt door TPO reactie plus andere reacties.

Samenvattend:

1. autoimmuun (hashimoto’s) thyreoiditis kan leiden tot destructie van schildkliercellen en dit weer tot hypthyreoidie.

• TPO-antistoffen (=cytoplasmatische antistoffen) zijn goede merkers van dit autoimmuun proces

• Destructie zelf wordt voornamelijk veroorzaakt door Tcellen ( en macrofagen)

2. Ontzwangering een phase van immuun stimulatie is:

• Bij bestaande TPO- antistof positiviteit (10-20% van zwangeren) kan dit in het kraambed leiden tot een acceleratie van het schildklier autoimmuun proces.

• 40- 50% van deze vrouwen krijgen een PPSD (hyper/hypo)

• D.w.z 5-&% van alle zwangeren gaan door een dergelijke PPSD fase.

3. Stimulerende antistoffen (TSH-R (!), IGF-1 (?)) de oorzaal zijn van de hyperthyreoidie en struma vorming bij de ziekte van graves- Basedow.

• Deze antistoffen hebben een voorspellende waarde voor neonatale Graves (titer?)

4. Blokkerende TSH-R antistoffen bij een bestaande autoimmuun thyreoiditis het verval van schildkliercellen accelerereren.

5. De fibroblast (TSH-R en IGF-1R +samen met de cellulaire immuniteit een prominente rol speelt in het onstaan van graves’ ophtalmopathie.

VO1: de hypothalamus-hypofyse-schildklier-periferie as bij gezondheid en schildklieraandoeningen

Inleiding:

Bron: VO sheets

De schildklier ligt in de hals, rond de stembanden en bij de luchtpijp. De schildklier produceert voornamelijk T4. T4 heeft 4 jodiumatomen, T3 is het actieve molecuul en heeft 3 jodiumatomen. Serum T3 wordt voornamelijk gemaakt in de lever, nieren en spieren. Lokaal wordt eigenlijk overal T3 gemaakt. D2 zet T4 om in T3. T3 wordt afgebroken tot T2, dit gebeurt door het enzym D3. Het schildklierhormoon werkt niet autonoom, het wordt gecontroleerd door de hypofyse voorkwab (TSH, ook wel tyrotropine genoemd, wordt gemaakt in tyrotrope cellen). De hypofyse ligt dichtbij de carotis interna en de oogzenuw (chiasma opticum). TSH bestaat uit een alfa en een beta subunit. De beta subunit is specifiek voor TSH, de alfa subunit is gelijk aan die van LH, FSH en HCG. TSH stuurt de schildklier aan tot synthese en secretie van schildklierhormoon maar het zorgt er daarnaast voor dat de schildklier groeit. TSH komt in het bloed en wordt via de TSH-receptor (G-eiwit gekoppelde receptor) gebonden aan de schildklier. Ook de TSH secretie werkt niet autonoom. TSH wordt gereguleerd door TRH, dit is een peptide en wordt gevormd in de hypothalamus. Via de hypofysesteel zijn de hypothalamus en hypofyse verbonden, het TRH zorgt voor secretie en synthese van TSH en ook voor de aanmaak van prolactine. De functie van het schildklierhormoon is metabolisme van organen. Bij een hyperthyreoidie krijg je een versneld metabolisme en bij een hypothyreoidie krijg je juist een langzamer metabolisme.

Casus 1:

Plaats van handeling: spreekuur volgens afspraak of polikliniek inwendige geneeskunde.

Patiënt: 21-jarige vrouw, Nederlandse, blank.

Klachten: sedert 6-8 maanden: gejaagdheid, snelle vermoeibaarheid, hartkloppingen, warmte intolerantie, overmatig transpireren, 5kg gewichtverlies in laatste 6 maanden.

Lichamelijk onderzoek: klinisch thyreotoxisch, tachycard, geen aanwijzingen voor Graves oftalmopathie. Diffuus vergroot week-elastisch struma (circa 2-3 keer vergroot). Over de schildklier is een souffle hoorbaar (door grootte vaatvoorziening).

DD: toxisch medunodulair struma, ziekte van Graves, TSH producerend adenoom

Aanvullende diagnostiek: TSH (kleiner dan 0,001 = verlaagd) FT4 82,6 (verhoogd) TSHR 24 (verhoogd). Er is dus sprake van een primaire hyperthyreoidie.

Diagnose: ziekte van Graves.

Beleid: start methimazol 30 mg (legt hele schildklier stil). Controle serum TSH en FT4. Na circa 1 maand beoordelen of L-thyroxine (schildklierhormoon) toegevoegd dient te worden. Na 1 jaar Block-and-replace therapie (= toevoegen schildklierhormoon), behandeling staken. Bij remissie: patiënt regelmatig controleren. Bij recidief: definitieve therapie met radioactief jodium of eventueel (sub) totale thyreoidectomie. Met radioactief jodium maak je schildkliercellen dood, het is een zeer selectieve behandeling omdat het radioactieve jodium (in de vorm van een drankje) alleen naar de schildklier gaat. Bij deze behandeling is het de bedoeling dat je een groot deel verwijdert maar niet alles, want dan wordt de patient hypothyreood. Gevaar van operatie aan schildklier is beschadiging van stemband (hees worden) of beschadiging bijschildklieren (deze verzorgen de calciumhuishouding, wanneer je deze mist krijg je een laag calcium in je bloed en dus botafbraak).

In de hypothalamus-hypofyse-schildklier as zorgt T4 voor de negatieve feedback, niet T3!

Bij primaire hyperthyreoidie: autonome T4 productie schildklier, hierdoor verhoogt T3 en er is terugkoppeling van T4 waardoor TRH en TSH laag worden.

Casus 2:

Plaats van handeling: spreekuur volgens afspraak of polikliniek inwendige geneeskunde

Patiënt: 40-jarige vrouw, Nederlandse, blank.

Klachten: sedert 1 jaar: traagheid, droog haar, 6kg gewichtstoename, koude intolerantie, obstipatie, snelle vermoeidheid, schorre stem.

Familieanamnese: geen schildklierziekten

Medicijngebruik: anticonceptiva

Lichamelijk onderzoek: klinisch hypothyreote vrouw, vast-diffuus struma in de hals (2-3 keer vergroot), geen palpabele lymfeklieren.

DD: hypothyreoidie; hashimoto (auto-immuun), thyreoiditis, iatrogeen (door een operatie of bijvoorbeeld radiotherapie), jodiumdeficientie.

Lab: TSH verhoogd, FT4 verlaagd, TPO-Ab: positief, dus een primaire hypothyreoidie.

Diagnose: ziekte van Hashimoto. Deze diagnose stel je op basis van de klinische verschijnselen, het aantonen van de anti-lichamen en een verhoogd TSH.

Behandeling: L-thyroxine substitutie 1,5 microgram/kg/dag. Bij hartlijden: 25 mircogram/kg/dag, verdere ophoging (je doet dit in verband met gevaar ritmestoornis).

Schildklier maakt geen T4 meer, verlaagd T3, verhoogd TSH en TRH

Casus 3:

Plaats van handeling: spreekuur volgens afspraak of polikliniek inwendige geneeskunde

Patiënt: man, 50 jaar, blank

Klachten: sedert jaren progressieve vermoeidheid, traagheid, vergeetachtigheid, bleke en droge huid, krakerige stem, verminderd libido, verminderde potentie (duidend op hypofyse probleem) en tegen alles aanlopen (verminderd zicht, drukt er iets tegen oogzenuw?).

Medicamenten: geen

Lichamelijk onderzoek: trage pafferige man bleek spaarzame lichaamsbeharing, trage reflexen, droog haar, BMI 34, schildklier niet papabel. Hartslag normaal.

DD: hypothyreoidie, niet-producerend hypofyse adenoom, diabetische ontregeling, neurologisch probleem.

Aanvullende diagnostiek: TSH laag normaal, FT4 verlaagd, Cortisol om 8.00 uur sterk verlaagd, IGF-I verlaagd, prolactine verhoogd, LH verlaagd, FSH verlaagd, Testosteron verlaagd.

Er is een hypothyreoidie met een probleem in de hypofyse, want TSH is laag normaal. Wat er nog aangemaakt wordt is biologisch minder actief.

Diagnose: een panhypopituitarisme bij prolactinoom

Behandeling: opname in ziekenhuis, start hydrocortison substitutie, MRI sella, consult oogaarts, controle visus gezichtsvelden, start therapie voor prolactinoom, na start hydrocotison: start L-thyroxine met latere ophoging op geleide van FT4 (je start pas later met L-thyorxine omdat het gevaar bestaat op een lagere bloeddruk), start testosteron substitutie.

Bij een hypofyseadenoom heb je last van een bitemporale hemianoptie (dus vooral problemen met gezichtsveld van zij) door druk op het chiasma opticum.

3 eiwitten die schildklierhormoon binden: TBG (thyroglobuline), albumine en tyroxine bindend pre-albumine. Het schildklierhormoon is met name gevonden in het bloed. Normaal evenwicht tussen vrij T4 en gebonden T4. Het vrije T4 is sensor voor hypofyse. 99% van het schildklierhormoon is gebonden. Als het bindend eiwit verhoogd is verlaagd het vrije T4 waardoor de productie van TRH en TSH en dus T4 wordt verhoogd. Uiteindelijk blijft het vrije T4 hetzelfde, maar gebonden T4 verhoogd en dit geldt ook voor T3. Deze situatie komt voor bij pilgebruik en zwangerschap.

Bij jodiumdeficientie wordt er niet genoeg T4 aangemaakt en daardoor wordt er meer T3 gemaakt. Dit hoeft niet meer omgezet te worden door de lever. Door het lage T4 heb je geen negatieve terugkoppeling, omdat in de hypofyse T4 lokaal omgezet wordt in T3. Er wordt dus veel TSH gemaakt, waardoor de schildklier hypertroof wordt.

Casus 4:

Patiënt: 60 jarige man, Nederlands, blank spreekuur ter controle

Voorgeschiedenis: 1970 partiele thyreoidectomie in verband met hyperthyreoidie, 2001: recifief hyperthyreoidie behandeling met jodium 131. Nu is er kans op hypothyreoidie.

Medicatie: thyrax

Klachten: geen (controlebezoek)

Lichamelijk onderzoek: pols 80/min, tremor, gewicht stabiel

Lab: TSH verhoogd, FT4: verhoogd.

DD: TSH producerend hypofyseadenoom, schildklierhormoon resistentie. Amioderone gebruik (gebruik voor hartritmestoornissen en bevat veel jodium)

Aanvullend onderzoek: MRI hypofyse en genetisch onderzoek (ivm schildklierresistentie)

Diagnose: schildklierhormoon resistentie door TRbeta mutatie. Deze TRbeta bevindt zich voornamelijk in de hypofyse en hypothalamus, bij deze patient dus er is geen sensing T4, hierdoor krijg je verhoogd TRH en TSH terwijl er wel genoeg T4 is. Daarom krijg je overproductie schildklierhormoon.

Bij een TSH producerende tumor: autonoom TSH verhoging, T4 stijgt, hypothalamus maakt minder TRH maar hypofyse gaat gewoon door met productie.

Omzetting T4 naar T3 via D2, T3 omzetting naar T2 via D3, T4 omzetting in rT3 via D3, rT3 omzetting naar T2 via D2. T4 kan eventueel worden omgezet in T2 via D1 maar dit gebeurt bijna nooit.

Receptoren waaraan T3 bindt:

Alfa: veelvoorkomend in hart

Beta: veelvoorkomend in hypofyse en hypothalamus

Samenvattend schema:

VO2: Diagnose en behandeling van schildklieraandoeningen

Patiënt 1:

Mevrouw Sanders is 40 jaar en komt op je spreekuur. Ze is al jaren patiënte in je praktijk, maar je ziet haar eigenlijk nauwelijks. Ze vertelt dat ze bij zichzelf een knobbel in de hals heeft gevoeld.

Vragen die je wil stellen: is het pijnlijk (i.v.m. mogelijke ontsteking), gewichtsverandering, groter wordend, verdere gezondheid zoals gejaagdheid/ depressie, heesheid, voorgeschiedenis en medicatie.

DD: maligniteit, infectie, auto-immuun ziekte, medicatie gerelateerd.

Knobbel zit er al een aantal maanden en groeit langzaam en is verder niet pijnlijk. Bij haar weten geen koorts gehad en verder klaagt ze ook niet over een recente verkoudheid of andere infecties. Ze is vermoeid en gejaagder. Geen verdere belangrijke voorgeschiedenis en ook geen familie gerelateerde ziekten.

Lichamelijk onderzoek dat gedaan moet worden: is er werkelijk zwelling, zweten, tekenen gewichtsverlies, ogen, en algemeen natuurlijk hart, longen en buik.

Uitslag lichamelijk onderzoek: Nerveuze vrouw, duidelijke zwelling rechterzijde, schildklier papabel elastisch karakter beweegt mee.

Meest waarschijnlijke uit de DD: hyperthyreoidie, maar de vraag is op basis waarvan.

Verder onderzoek: TSH verlaagd, vrij T4 verhoogd, TPO-antistoffen negatief en CRP normaal.

Dus er is sprake van een hyperthyreoidie zonder auto-immuun ziekte of infectie.

De schildklierscintigrafie laat een hete nodus zien (dus één duidelijke bult).

Hieruit kun je concluderen dat het een hyperthyreoidie is op basis van een adenoom.

Behandeling: medicatie, Block and replace therapie

Patient 2:

35 jarige Nederlandse vrouw

Klachten: sinds 3 weken: extreme vermoeidheid, hartkloppingen, warmte intolerantie, overmatig transpireren, pijn bij slikken (straalt uit naar de kaken en oren), gewichtsverlies, verhoogde temperatuur.

Medicijngebruik: pil

Familieanamnese: negatief

DD: infectieus (koorts?) en ziekte van Graves

Lichamelijk onderzoek: thyreotoxische patiënt, tachycard, geen aanwijzingen voor Graves oftalmopathie, struma voelbaar.

Aanvullend diagnostiek: TSH verlaagd, FT4 verhoogd, TSHR-Ab (antistoffen) negatief, CRP verhoogd.

Beeldvormend onderzoek: geen opname bij schildklierscan.

Diagnose: thyrioiditis, waarschijnlijk viraal.

Beleid: aspirine voor koorts en onderdrukking pijnklachten, remming T4 heeft geen zin want T4 die vrij komt, komt uit cellen die kapot gaan, beta blokkers kunnen gegeven worden onder andere voor het hart. Vervolging is belangrijk omdat de kans bestaat dat er een hypothyreoidie ontstaat.

Patient 3:

72 jarige Marokkaanse man

Sinds een jaar droog haar, trager, kouwelijk, vermoeid, obstipatie, 6kg gewichtstoename.

Wat wil je van deze patiënten weten: medicijngebruik, voorgeschiedenis

Voorgeschiedenis: larynx carcinoom waarvoor bestraald, longcarcinoom en longemfyseem, forse roker en havenarbeider.

Familieanamnese: negatief

Medicijngebruik: inhalatie medicatie

Lichamelijk onderzoek: status na bestraling, trommelstokvingers

DD: hypothyreoidie als gevolg van: bestraling/ maligniteit

Aanvullende diagnostiek: TSH verhoogd, vrij T4 verlaagd, antistoffen negatief

Diagnose: iatrogene hypothyreoidie (na bestraling hals)

Behandeling: schildklierhormoon toedienen, start met 25 microgram/dag

ECG: voor mogelijke hartkloppingen

Patiënt 4:

42 jarige Nederlandse Hindoestaanse vrouw

Trager geworden, aangekomen, obstipatie, droog haar, vermoeidheid, verandering stem

Voorgeschiedenis: bipolaire stoornis en gesteriliseerd

Familieanamnese: onder andere moeder had struma en zus had ook iets

Lichamelijk onderzoek: klinisch niet duidelijk hypothyreote vrouw, licht palpeerbare struma geen lymfomen voelbaar.

DD: lithium medicatie als veroorzaker, Hashimoto (auto-immuunziekte)

Lab: TSH verhoogd, vrij T4 verlaagd, antistoffen negatief

Diagnose: lithium gebruik; iatrogene hypothyreoidie

Behandeling: toediening schildklierhormonen en wel continueren van lithium (i.v.m. bipolaire stoornis). Lithium is een blokker van de jodium kanalen zodat er geen T4 gemaakt kan worden

Patient 5:

Voorgeschiedenis: ziekte van Graves, behandeling met methimazol en thyrax (Block and replace)

Anamnese: sinds 2 maanden zwanger, voelt zich goed

Bloedonderzoek: TSH normaal, vrij T4 hoog normaal, TSHR-Ab verhoogd. Patiënte is goed ingesteld, tegen de antistoffen kan niet veel gedaan worden alleen schildklier eruit gehaald.

Behandeling: verhoging medicatie omdat T4 nodig is voor de ontwikkeling van het kind (met name hersenen en vooral eerste trimester), daarna afhankelijk van bloeduitslag eventueel meer/ minder. Toename is onafhankelijk van het feit dat het normaal is. Antilichamen gaan door de placenta dus het kind moet goed in de gaten worden gehouden, de schildklierstatus van het kind kan bepaald worden aan de hand van de hartslag van het kind (tachycard). Methimazol gaat door de placenta en is teratrogeen, dus er wordt overgeschakeld wordt op een ander medicijn namelijk PTU. Daarnaast stop je thyrax zodat je voor de moeder zo weinig mogelijk blockt en het kind zoveel mogelijk van moeder krijgt.

Patiënt 5a:

Voorgeschiedenis: ziekte van Graves, behandeld met radioactief jodide en gebruik thyrax

Eveneens sinds 2 maanden zwanger

Lab: TSH normaal, vrij T4 normaal, lage antistoffen

Beleid: thyrax verhogen.

Patiënt 6:

Klachten: hartritmestoornis behandeld met amirodirone, vermoeid de laatste tijd.

Lichamelijk onderzoek: normale hartslag, geen bijzonderheden

DD: hyperthyreoidie door gebruik amirodirone gebruik, infectie, tumor hypofyse of hypothalamus

Lab: vrij T4 verhoogd, TSH verhoogd. T3 normaal en rT3 verhoogd. Er wordt dus veel omgezet van T4 in rT3 (door D3). Amirodirone blokkeert D1 en D2

Diagnose: klachten op basis van Amirodirone gebruik

Behandeling: eigenlijk niet veel aan doen, want amirodirone is zeker belangrijk en kan niet worden stopgezet.

Belangrijk: amirodirone bevat ongeveer 1000 keer zoveel jodide als normaal persoon, jodide kan door overmaat blokkeren hypothyreoidie (Wolff Chaikoff) of hyperthyreoidie creëren (Jod Basedow)

ZO 1: Vrij of gebonden - valkuilen bij biochemische diagnose

De metabole thermostaat hypothalamus – hypofyse – schildklier as

Samenhang tussen productie en serumspiegel van een hormoon

Plasmaspiegels reflecteren het niveau van secretie alleen op de tijd van meting. De serumconcentratie van een hormoon wordt onder evenwichtscondities bepaald door de productiesnelheid (secretion rate, SR) en de afbraaksnelheid (metabolic clearance rate, MCR) van dit hormoon:

Productiesnelheid [massa/tijd] = serumconcentratie [massa/volume] x klaring [volume/tijd]

Wanneer de klaring halveert, zal wanneer geen terugkoppeling plaats heeft (en daardoor de productiesnelheid niet verandert) de serumconcentratie verdubbelen. Wanneer wel terugkoppeling plaats vindt, zal de productiesnelheid halveren, zodat de serumconcentratie gelijk blijft aan die voor de verandering van de klaring.

Effecten van eiwitbinding van een hormoon

T4 wordt in cellen van de lever omgezet naar T3 en rT3. Het T4 uit de circulatie zal voordat deze omzetting (en klaring) mogelijk is, eerst de celwand moeten passeren. Alleen vrij T4 kan de celwand passeren. Dit betekent, dat alleen de vrije fractie van het T4 kan worden afgebroken. Het eiwit-gebonden T4 wordt pas afgebroken nadat het uit het complex, waarin het aan eiwit gebonden is, is vrijgekomen. Eiwitbinding van een hormoon verlaagt dus de klaring.

De wet van de chemische massawerking laat het verband zien tussen de hoeveelheden van het bindend eiwit en het hormoon:

Hormoon + bindend eiwit ↔ hormoon-bindend eiwit

Hieruit volgt: K_a = [hormoon-bindend eiwit] / [hormoon] * [bindend eiwit]

K_a is de associatieconstantie voor het evenwicht

Wanneer geen feedbacksysteem operationeel is, verandert bij verdubbeling van de concentratie van het bindend eiwit de totale hormoonconcentratie niet. De hoeveelheid vrij hormoon wordt echter gehalveerd.

Als er wel een terugkoppeling is, zal het vrije hormoon de terugkoppeling verzorgen. Hierdoor zal de productie van het hormoon toenemen, totdat de vrije hormoonconcentratie weer genormaliseerd is. Dit kan alleen als de hoeveelheid gebonden hormoon is toegenomen. Dus door het veranderen van de concentratie van bindend eiwit verandert de totale hormoonconcentratie, maar niet de vrije hormoonconcentratie.

Valkuilen bij diagnostiek

Tijdens de zwangerschap stijgt, onder invloed van de gestegen oestrogeenspiegels, de concentratie van TBG (thyroxine bindend globuline). Hierdoor wordt meer T4 gebonden, en de vrije hoeveelheid T4 wordt weer aangevuld. Hierdoor is de totale hoeveelheid T4 verhoogd. Als bij een zwangerschap dus een verhoogd totaal T4 wordt gevonden, is dit geen reden voor ongerustheid. Wel moet dan ook de vrije T4 spiegel bepaald worden, om dit te controleren.

Als in de zwangerschap een normaal totaal T4 spiegel wordt gevonden, kan dit op twee manieren verklaard worden:

• De TBG spiegel is te laag voor het betreffende stadium van de zwangerschap.

• De productie van T4 is te laag.

Tussen deze twee mogelijkheden kan gedifferentieerd worden door het bepalen van de TBG concentratie in het serum. Differentiëren op basis van het serum TSH levert tijdens de zwangerschap problemen op, doordat het placentaire zwangerschapshormoon Humaan Chorion Gonadotropine (HCG) ook een stimulerende werking op de T4 productie kan uitoefenen. Dit leidt tot suppressie van het TSH.

Als men bij een klinisch hyperthyroïde patiënt een verlaagd TSH met een normaal totaal T4 vindt dan kan dat niet verklaard worden op grond van verlaagd TBG alleen. Een verlaagd TBG zou leiden tot een verhoogd vrij T4. Echter, bij een normaal terugkoppelingsmechanisme zou de productie van T4 moeten worden afgeremd, zodat geen hyperthyreoidie zou mogen ontstaan. Dit betekent dat de gegevens verklaard moeten worden op grond van een T3 toxicose, waarbij de totale en vrije T4 spiegels normaal zijn, maar de totale en vrije T3 spiegels verhoogd.

ZO 2: Hielprik en IQ

Schildklierhormoon is essentieel voor de ontwikkeling van verschillende organen, met name de hersenen. Afwijkingen in de aanleg van de schildklier en defecten in de hormoonsynthese zijn belangrijke oorzaken van zogenaamde congenitale hypothyreoïdie (CHT). Wanneer CHT niet snel na de geboorte wordt herkend en adequaat behandeld, zal dit leiden tot ernstige en onherstelbare neurologische schade. In Nederland wordt bij elke baby in de eerste week een hielprik gedaan, om te onderzoeken of het kind lijdt aan bepaalde ziektes. Deze zelfstudieopdracht maakt duidelijk hoe fundamentele kennis van een endocriene as wordt toepast bij de screening op een aangeboren afwijking met dramatische consequenties. Een

goede kennis van de oorzaken en gevolgen van CHT is niet alleen nodig om het belang van de hielprik te begrijpen maar geeft ook inzicht in de verschillende aspecten van de regulatie van de schildklier en van productie, metabolisme en werking van schildklierhormoon.

Vormen van congenitale hypothyreoïdie (CHT)

CHT is in te delen in 3 types:

Primaire CHT, hierbij is de oorzaak gelegen in de schildklier zelf.

Secundaire CHT, hierbij is de oorzaak gelegen in de hypofyse.

Tertiaire CHT, hierbij is de oorzaak gelegen in de hypothalamus.

CHT kan permanent van aard zijn of voorbijgaand. Oorzaken van passagère CHT zijn bijvoorbeeld voortijdige geboorte, jodiumbesmetting en maternale schildklierblokkerende antilichamen.

De permanente, primaire CHT heeft twee oorzaken. In 80% van de gevallen is de oorzaak dysgenesie, wat een stoornis in de aanleg van de schildklier is. In de overige 20% is de oorzaak dyshormonogenese, wat een stoornis is in de synthese van schildklierhormoon.

Schildklieraanlegstoornissen (dysgenesie):

De etiologie van dysgenesie is meestal onbekend. Er zijn drie vormen van dysgenesie:

Agenesie: het volledig ontbreken van schildklier. Dit is de ernstigste vorm. Hierbij is de TSH spiegel is zeer hoog en FT4 is geheel afwezig. Ectopie: de schildklier bevindt zich op een andere plek. Hypoplasie: de schildklier is te klein.

Stoornis in synthese van schildklierhormoon (dyshormonogenese):

Schildklierdyshormonogenese is genetisch bepaald. Schildklierdyshormonogenese is synoniem met verminderde productie van T4. Meestal is de overerving autosomaal recessief.

Gebrek aan circulerend schildklierhormoon (T4) leidt tot stimulatie van TSH-secretie, wat aanleiding geeft tot strumavorming.

Voorbeelden van genen die van belang zijn bij dyshormonogenesen:

TSH-R, TSH receptor (1)

NIS, jodide transporter (2)

Tg, thyreoglobuline (3)

TPO, schildklierperoxidase (4)

1. Thyreotropsine-hyporesponsiviteit

Verminderde respons op TSH kan gevolg zijn van moleculaire defecten. Door mutatie in TSH-receptor (TSH-R), gelegen op basaal membraan van thyreocyt, kan TSH minder goed gebonden worden. Hierdoor zal de transductie van het signaal minder efficiënt zijn, waardoor ter compensatie een veel hogere plasma TSH concentratie nodig is om de patiënt euthyreoid te houden. Alleen als de receptor ontbreekt of geheel inactief is, zal hypothereoidie onvermijdelijk zijn. TSH-R is een eiwit met 7 transmembraandomeinen, het gen is gelokaliseerd op chromosoom 14q31. Diverse inactiverende mutaties zijn beschreven. Echter, activerende mutaties komen vaker voor. Kenmerken: Plasma TSH hoog, FT4 variabel, TG (thyreoglobuline) laag2. Jodide-transportdefect

Hierbij is vermogen om jodide vanuit bloedbaan actief in de schildklier te accumuleren verminderd of afwezig. Er is dan een intrathyreoidaal jodiumgebrek. De NIS (natrium-jodide symporter) is een membraaneiwit waarvan het gen op chromosoom 19p13 gelokaliseerd is.

Kenmerken: Plasma TSH zeer hoog, FT4 zeer laag, TG zeer hoog

3. Thyreoglobuline-synthesedefect

Dit zijn de defecten waarbij jodide wel vrijwel volledig aan eiwit gebonden wordt, maar waarbij de T4 - en T3-vorming gestoord is. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat het te joderen TG molecuul een abnormale structuur heeft. Kenmerken:Plasma TSH hoog, FT4 variabel, Lage of afwezige Tg

4. Jodide-organificatiedefect

Dit betreft stoornissen in de binding van jodium aan TG. Mogelijke oorzaken zijn het niet of onvoldoende functionerend schildklierperoxidase (TPO), verminderde waterstofperoxide-productie en Pended’s syndroom. Kenmerken: Zeer hoge TSH, FT4 afwezig, Zeer hoge TG

Hielprik

In Nederland worden sinds het begin van 2007 pasgeborenen niet alleen gescreend

op CHT maar nog op 16 andere aangeboren afwijkingen, oa. CAH (congenitale bijnierhyperplasie) en PKU (phenylketonurie).

In Nederland is de strategie bij de screening op CHT dat eerst de T4 concentratie in het bloed wordt bepaald en, als dat afwijkend is, vervolgens de TSH concentratie. In sommige andere landen is het andersom: eerst het TSH en, indien afwijkend, vervolgens het T4. Dit beleid heeft voor- en nadelen:

Voordeel primair screening op T4: kinderen met secundaire/tertiaire hypothyreoidie worden niet gemist.

Nadeel primaire screening op T4: meer hits vanwege laag T4 door TBG deficiëntie.

Voordeel primair screening op TSH: geen storing door TBG deficiëntie.

Nadeel primair screening op TSH: kinderen met secundaire/tertiaire hypothyreoidie worden gemist

Tot ongeveer de helft van de zwangerschap is de foetus afhankelijk van de toevoer van moederlijk schildklierhormoon via de placenta. In de placenta wordt wel veel schildklierhormoon afgebroken. Daarna wordt de bijdrage van de foetale schildklier steeds belangrijker. Na de geboorte is het kind volledig op de eigen schildklier aangewezen, moedermelk bevat geen schildklierhormoon (wel veel jodide). Er is bij pasgeboren kinderen met een agenesie van de schildklier wel T4 meetbaar omdat het moederlijk T4 via de placenta wordt aangevoerd.

Als er bij een pasgeborene sprake is van sterk verlaagde T4 concentratie en sterk verhoogde TSH concentratie, moet er direct met T4 behandeling begonnen worden. De diagnose CHT is bevestigd door de hoge concentratie TSH.

Ook als er sprake is van sterk verlaagde T4 concentratie en normale TSH concentratie begin je direct met T4 behandeling. Oorzaken sterk verlaagde T4 concentratie en normale TSH concentratie:

• TBG deficiëntie, kan met TBG bepaling bevestigd worden

• Secundaire/tertiaire hypothyreoidie: bevestigen met onderzoek van hypofyse en hypothalamus.

Meting T3 in plaats van T4

De serum concentratie van T4 is veel hoger dan T3, dus de bepaling is nauwkeuriger. Tevens kan bij hypothyreoïdie door een onvolledig defect in de schildklierhormoon synthese de serum T3 concentratie nog vrij normaal zijn o.i.v. stimulatie van de T3 productie in de schildklier door het verhoogde TSH. Bovendien is de ontwikkeling van de hersenen afhankelijk van lokale omzetting van T4 in T3 en dus van serum T4. Neuronen blijken preferentieel T4 op te nemen om er intracellulair (m.b.v. jodothyronine-dejodase type II) T3 van te maken.

Schildklierhormoon en IQ

Schildklierhormoon is belangrijk voor de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel (psychologische en neurologische ontwikkeling) in de foetale en neonatale periode van het kind.

Afwezigheid van foetale schildklierhormoonproductie blijft zonder ernstige gevolgen voor het kind omdat er tot de helft van de zwangerschap toevoer van moederlijk schildklierhormoon via de placenta naar de foetus. Daarna neemt de bijdrage van foetale schildklierhormoonproductie toe. Wanneer er een defect is in de schildklierhormoon ontwikkeling van het kind, blijft de toevoer van het moederlijke schildklierhormoon voldoende voor het kind.

T3 is de biologisch actieve vorm van schildklierhormoon. T3 wordt lokaal in de hersenen geproduceerd door dejodering van T4 door type II dejodase (D2). Omzetting van T4 naar T3 vindt in de astrocyten (stervormig vertakte gliacel) plaats die D2 tot expressie brengen. Astrocyten nemen T4 op uit het bloed, zetten het in T3 om en geven T3 door aan neuronen. Dit zijn de belangrijke doelwitcellen in de hersenen.

Als er sprake van jodiumgebrek is, is er sprake van afname in T4 productie en toename van T3 secretie door de schildkier. De hersenen zijn echter afhankelijk van serum T4 waaruit lokaal T3 geproduceerd wordt. Bij jodiumgebrek krijgen de hersenen onvoldoende aanbod van T4, waardoor de lokale T3 concentratie in de hersenen te laag worden. Hierdoor wordt de T3 concentratie in de hersenen te laag waardoor een blijvend defect in de ontwikkeling van de hersenen ontstaat.

Het klinische beeld bij een pasgeborene met CHT is: geelzucht, slechte eetlust, verstopping, veel slapen. Deze symptomen zijn niet direct te herleiden tot de diagnose CHT, of de symptomen ontbreken nog, waardoor de diagnose lastig te stellen is. Wanneer congenitale hypothyreioïdie niet tijdig ontdekt wordt en krijgen we een ernstiger klinisch beeld. Een onbehandeld opgroeiend kind met CHT zal een struma hebben, mentale en motorische retardatie en een groeiachterstand.

ZO 3: Pathogenese klachten bij hypo- en hyperthyreoïdie

Veel klachten van patiënten met hypo- of hyperthyreoïdie betreffen de afwijkingen in de regulatie van metabole processen en de functie van het hart. Deze klachten zijn ook vaak te herleiden tot biologische effecten van schildklierhormoon die vrijwel alle tot stand komen door binding van T3 aan receptoreiwitten in de celkern hetgeen de transcriptie van T3-afhankelijke genen beïnvloed.

Klinische verschijnselen bij hyperthyreoïdie: vermoeidheid, overmatig transpireren, warmte-intolerantie, warme vochtige huid, snelle pols, hartkloppingen, nervositeit, tremor van de vingers

Klinische verschijnselen hypothyreoïdie: vermoeidheid, koude-intolerantie, koude droge huid, trage pols, gewichtstoename, trage spraak, obstipatie, geheugenverlies, depressie,

De metabole processen verlopen sneller dan normaal bij patiënten met hyperthyreoïdie en trager bij mensen met hypothyreoïdie: T3 stimuleert synthese en afbraak van koolhydraten, eiwitten en vetten en processen die ATP verbruiken en warmte produceren.

Het schildklierhormoon heeft een inotroop en een chronotroop effect. Beiden geven een toename van cardiac output. Inotroop: beïnvloedt de sterkte van spiercontracties via motorische zenuwen, het inotrope effect leidt tot een krachtigere hartslag. Chronotroop effect: leidt tot een frequentere hartslag.

Het schildklierhormoon heeft een effect op de huishouding van lipiden, met name cholesterol. Schildklierhormoon stimuleert zowel synthese als afbraak van cholesterol, waarbij het effect op cholesterol afbraak overweegt. Dus, bij hypothyreoïdie is afbraak van cholesterol meer geremd dan de synthese, hetgeen netto resulteert in hogere cholesterol spiegels. Hierdoor hebben deze patiënten een verhoogde kans op atherosclerose.

Het schildklierhormoon heeft een stimulerend effect op het centrale en perifere zenuwstelsel:

Dit blijkt uit de volgende symptomen:

Bij hyperthyreoidie: meer schildklierhormoon → nervositeit, tremor, snelle pols

Bij hypothyreoidie: minder schildklierhormoon → trage spraak, trage pols, geheugenverlies.

Hyperthyreoidie gaat gepaard met een stimulatie van zenuwgeleiding en hypothyreoidie gaat gepaard met vertraging van de zenuwgeleiding. Bij hyperthyreoidie zijn daarom reflexen verkort en bij hypothyreoidie verlengd.

Mechanisme en werking van schildklierhormoon

Schildklierhormoon stimuleert in het algemeen de productie en afbraak van eiwitten, lipiden en glucose. Ook stimuleert schildklierhormoon zogenaamde futile cycles waarbij bijvoorbeeld ionen zoals Na⁺ en Ca²⁺ heen en weer worden getransporteerd van binnen naar buiten de cel en celorganellen en vice versa. Deze processen vergen energie die wordt geleverd door ATP, hetgeen een hoge verbranding vereist.

Aan vrijwel alle metabole processen die door schildklierhormoon worden geactiveerd, ligt de stimulatie van de expressie van T3-responsieve genen ten grondslag. Contractiele eiwitten in het hart en skeletspieren zijn voorbeelden van eiwitten, waarvan de synthese door T3 wordt gestimuleerd. Dit is van belang in verband met de effecten van schildklierhormoon op het hart.

Effect van schildklierhormoon op de spiercel

Prikkeling van spieren leidt tot een stijging van de Ca²⁺ concentratie in het cytoplasma via stimulatie van de Ca²⁺ afgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum via een Ca²⁺ kanaal, de ryanodine receptor (RR). De hoge Ca²⁺ concentratie stimuleert het ATPase van MHC en daarmee de contractie van het actomyosine apparaat. De spier relaxeert zich als het Ca²⁺ teruggepompt is in het SR door de SERCA (pomp).

Het schildklierhormoon heeft een stimulerend effect op:

De contractiesnelheid en de relaxatiesnelheid van spier (een groter effect op relaxatiesnelheid dan op contractiesnelheid, dus meer effect op de diastolische fasen van de hartslag), het energieverbruik van spier tijdens arbeid, het energieverbruik van spier tijdens rust, de Ca²⁺ flux van SR naar cytoplasma en vice versa.

Hormoonreceptoren

De receptoren voor schildklierhormonen zijn in de celkern gelegen, receptoren binden aan T3. Binding van T3 aan de receptor leidt tot dissociatie van corepressoren, die de transcriptie machinerie onderdrukken, en het aantrekken van coactivatoren, die de transcriptie machinerie stimuleren.

ZO4: Pathogenese en beloop van multinodulair struma

Nodi zijn knobbels en bobbels in de schildklier. Nodulaire schildklierziekten komen frequent voor. De kans op het ontwikkelen van een palpabele schildkliernodus is 5 tot 10%. De prevalentie van schildkliercarcinoom is een stuk lager: 0,004%. Een belangrijke sleutelvraag is: Hoe kun je bij een patiënt die zich presenteert met een nodulaire schildklieraandoening kwaadaardige schildklieraandoeningen onderscheiden van goedaardige? Wat is vervolgens de behandeling (zo die nodig is) en hoe dienen patiënten met een nodulaire schildklieraandoening vervolgd te worden. Zijn er bijvoorbeeld nog bepaalde problemen op termijn te verwachten? Ontregeling van de schildklierfunctie kan leiden tot een hypothyreoïdie, dus een te traag werkende schildklier. De schildklier kan echter ook te snel gaan werken, hyperthyreoïdie. Nodulaire schildklierziekten komen ook voor in het kader van schildklierfunctiestoornissen en een andere belangrijke sleutelvraag is: Hoe kun je uitsluiten c.q. aantonen dat er sprake is van schildklierdisfunctie bij een patiënt die zich presenteert met een nodulaire schildklieraandoening en wat zijn vervolgens de behandelingsalternatieven?

Casus

41-jarige Afghaanse vrouw komt met een zwelling in de hals bij de internist. Er zijn geen klachten van gejaagdheid, beverigheid, overmatig transpireren en gewichtsverlies, dus geen klachten van hyperthyreoïdie. Mevrouw heeft echter ook geen klachten van hypothyreoïdie: er is geen traagheid, overmatige vermoeidheid, obstipatie of gewichtstoename. Ze zegt de zwelling al jaren te hebben, volgens haar echtgenoot neemt de zwelling toe. Ook is ze toenemend benauwd en soms zwelt haar gelaat op. Ze heeft geen pijn in de hals.

Voorgeschiedenis: ingreep aan rechter mamma i.v.m. een goedaardige afwijking. Toen ze vier jaar was is haar hals bestraald in verband met een lymfeklier tuberculose. De patiënte is getrouwd en heeft vier gezonde kinderen.

Lichamelijk onderzoek: pols regulair, 72 slagen per minuut in rust; bloeddruk is 130/85 mmHg; temperatuur is 37,2 graden Celsius; gewicht: 78 kg; lengte: 1,67 m. Er is een inspiratoire stridor. Geen afwijkingen aan ogen. In de hals een fors vergrote schildklier, deze voelt week elastisch aan en er zijn diverse nodi te voelen van verschillende grootte. Er lijkt retrosternale uitbreiding te bestaan. Er is een status na de bestraling van de hals. De centraal veneuze druk (CVD) is niet goed te beoordelen. Pathologisch vergrote lymfomen worden niet gevoeld. Onderzoek van mammae levert behoudens een status na waarschijnlijke incisie biopsie van de rechter mamma geen afwijkingen op. Huisarts

Serum TSH was bij bepaling na bezoek aan de huisarts 1,04 mU/l.

Als internist herhaal je de TSH bepaling, eventuele met vrije T4 meting. Hiermee kun je hypo- en hyperthyreoïdie uitsluiten.

Je differentiaal diagnose:

Euthyreoot multinodulair struma, endemisch waarschijnlijker dan sporadisch.

Toxisch multinodulair struma: dit is echter al uitgesloten i.v.m. een normaal TSH.

Schildklier carcinoom in multinodulair struma: eventueel punctie laten doen.

Lymfoom schildklier: dit struma groeit in het algemeen snel, dat is hier niet het geval.

Bloeding in schilkliernodus: geeft meestal snelle groeit van de struma en pijn.

Struma bij hypothyreoïdie: waarschijnlijk niet want TSH was normaal.

Pathogenese en epidemiologie van euthyreoot multinodulair struma:

De endemische vorm komt meestal voor in gebieden met jodium deficiëntie, daar heeft meer dan 5% van de zes- tot twaalfjarigen een struma. Afghanistan ligt in een jodium-deficiënte regio.

De niet-endemische vorm komt slechts sporadisch voor, meestal in gebieden met voldoende jodium. Hierbij heeft minder dan 5% van de zes- tot twaalfjarigen een struma.

De etiologie bestaat uit genetische factoren, omgevingsfactoren en somatische mutaties in individuele nodi bij ontwikkeling van (subklinische) hyperthyreoïdie. Omgevingsfactoren zijn jodium inname, roken, bepaalde medicamenten, natuurlijk strumagene stoffen, stress en infecties. Schildkliernodi worden gevonden bij 5-6% van de vrouwen en 0,8-1,6% van de mannen. De prevalentie is hoger bijouderen en hoger in jodiumdeficiënte gebieden.

Het beloop

Euthyreoïdie gaat bij ongeveer 10% van de patiënten in 10 jaar over in hyperthyreoïdie. Verder verloopt euthyreoïdie met een groei van de struma, toename van aantal van de nodi en een toename van de grootte van de nodi.

Aanvullend onderzoek dat je aanvraagt: eventueel een thorax foto, trachea foto of MRI van de hals om de mate van trachea compressie te bepalen en de noduli vast te leggen. Je kunt hiervoor eventueel een CT doen maar dan wel zonder jodiumhoudend contrast middel.

Eventueel vraag je punctie aan van de dominante nodus/nodi. Het maligniteitrisico wordt geschat op ongeveer 5%. Een punctie van alle nodi met name de nodi groter dan anderhalve cm is echter nog steeds controversieel. Maar deze patiënte is vroeger op de hals bestraald en heeft als zodanig een risicofactor voor maligniteit.

De behandeling

Je behandelt deze mevrouw met radioactief jodium bij een euthyreoot (en toxisch) multinodulair struma of je doet een subtotale hyreoïdectomie. Bij hypothyreoïdie geef je T4 substitutie en je vervolgt de struma grootte.

Na zes maanden komt mevrouw terug op je spreekuur. Ze had klachten waarvoor ene TSH-bepaling gedaan is, met als uitslag 0,01 mU/l. De patiënte is afgevallen tot 74 kg, waarover ze zich zorgen maakt. Verder is er nog steeds een inspiratoire stridor. Aan de hals is geen verandering te zien.

Nu vraag je vrije T4 aan. De meest waarschijnlijke diagnose is nu toxisch multinodulair struma. Als er nog geen thorax foto, trachea foto, MRI of CT zonder jodiumhoudend contrast middel was gedaan dan doe je dit nu. Hiermee bepaal je de trachea compressie.

Je geeft mevrouw een Block and replace therapy. Je start met methimazol en na drie tot vier weken voeg je L-thyroxine toe. Eventueel geef je bèta blokkers bij. Hierna geef je radioactief jodium of je doet een subtotale thyreoïdectomie.

ZO5: Wat is subklinische hypothyreoïdie en wat moet je eraan doen?

Subklinische hypothyreoïdie is een combinatie van verhoogd serum TSH en een nog normaal serum FT4. Langzamerhand wordt duidelijk dat er sprake is van een milde hypothyreoïdie die overgaat in een overte hypothyreoïdie. Deze is vaak geassocieerd met significante morbiditeit, zoals cardiovasculaire aandoeningen.

De definitie van hypothyreoïdie is: een te trage schildklierfunctie leidend tot onvoldoende circulerend schildklierhormoon. Dit kan primair, secundair of tertiair zijn. Bij primair bevindt de aandoening zich in de schildklier zelf, bij secundair is het een aandoening van de hypofyse en bij tertiair van de hypothalamus. Bij al deze vormen wordt de schildklier onvoldoende gestimuleerd. De secundaire en tertiaire vormen zijn zeldzaam, maar de primaire vorm komt zeer frequent voor in de algemene bevolking. De klinische diagnose hypothyreoïdie kan biochemisch bevestigd worden door het aantonen van verlaagde plasma T4 en eventueel T3 concentraties. Bij primaire hypothyreoïdie is TSH verhoogd, bij secundair en tertiair is deze normaal of verlaagd. Omdat primaire hypothyreoïdie veel frequenter voorkomt wordt bij screening voor hypothyreoïdie meestal alleen de TSH concentratie bepaald. Subklinische hypothyreoïdie is vaak een toevalsbevinding bij een routine screening. Er zijn dan vaak geen of weinig klachten. Er kunnen dan al wel bepaalde metabole veranderingen aanwezig zijn. Ook bestaat er een kans dat zich een klinische hypothyreoïdie ontwikkelt. In de literatuur bestaat nog geen consensus of patiënten met subklinische hypothyreoïdie behandeld moeten worden met schildklierhormoon. Wel zijn er een aantal factoren op grond waarvan men kan besluiten wel of niet over te gaan op behandeling met schildklierhormoon substitutie.

Casus 1

Een 35-jarige vrouw komt bij de internist. Ze is moe en is in 6 maanden 8 kg in gewicht toegenomen. Ze heeft koude-intolerantie en een onregelmatige menstruatie. LO: patiënte is traag, polsfrequentie is 60/min. Laboratorium: TSH is 35 mIU/l (normaal is 0,2-4,2 mIU/l), vrij T4 is 6 pmol/l (normaal is 11-25 pmol/l). De patiënte wordt ingesteld op levothyroxine in een opklimmende dosering tot uiteindelijk 125 mg/dag.

Er is hier sprake van primaire hypothyreoïdie. Er wordt weinig T3 en T4 aangemaakt, waardoor er via het terugkoppelingsmechanisme op de hypothalamus en hypofyse een verhoogde TRH en TSH afgifte is. Vandaar de verhoogde TSH concentratie. Symptomen waar je verder naar moet vragen bij deze patiënt zijn haaruitval, droge huid, gelaatsoedeem, obstipatie, lage stem, langzame spraak, brokkelige nagels, paresthesieën, spierzwakte en depressie.

Oorzaken voor een primaire hypothyreoïdie zijn:

• Auto-immuun thyreoïditis (M. Hashimoto): meest waarschijnlijk bij onze patiënt.

• In het beloop van subacute thyreoïditis

• Post-partum thyreoïditis

• Na chirurgische verwijdering van de schildklier

• Irradiatie: radioactief jodium vanwege hyperthyreoïdie of uitwendige halsbestraling voor niet-schildklier aandoeningen.

• Medicamenteus: thyreostatica, amiodarone, lithium

Laboratorium onderzoek dat je verder nog aanvraagt: schildklier auto-antistoffen. Je vraagt de antistoffen aan tegen het enzym schildklierperoxidase (anti-TPO) en de antistoffen tegen thyreoglobuline (Tg).

Casus 2

Mevrouw, 48 jaar, komt bij de huisarts vanwege al enkele maanden bestaande moeheid. Ook maakt ze zich zorgen over haar cholesterolgehalte in verband met een broer die aan een hartinfarct was overleden. Bloedonderzoek geeft een TSH concentratie van 7,5 mIU/l, een FT4 van 14 pmol/l, totaal cholesterol van 6,5 mmol/l (gewenst cholesterol is onder de 5,0 mmol/l). Deze mevrouw heeft subklinische hypothyreoïdie. Bij de anamnese vraag je symptomen van hypothyreoïdie uit en je doet een familie anamnese voor schildklier- en coronaire hartziekten. Je vraagt een titer van schildklier auto-antistoffen aan en een volledig lipidenspectrum, dus HDL-, LDL- cholesterol en triglyceriden.

Argumenten om deze patiënte met schildklierhormoon te behandelen: voorkomen van de ontwikkeling naar klinische hypothyreoïdie, mogelijk positief effect op klachten, dus op de moeheid en gunstig effect op lipidenspectrum.

Argumenten om deze patiënte niet met schildklierhormoon te behandelen:

De TSH concentratie is lager dan 10 mIU/l en daarmee is de kans op het ontwikkelen van een overte hypothyreoïdie niet groot, zeker niet als er geen schildklier auto-antistoffen aanwezig zijn. Gunstige effecten van schildklierhormoon op klachten bij subklinische hypothyreoïdie zijn nog niet overtuigend aangetoond op grond van de tot nu toe gepubliceerde studies. Zowel verhoogde als verlaagde cholesterol concentraties zijn gevonden bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie. Daarnaast is het effect van schildklierhormoon behandeling op cholesterolverlaging wisselend in de trials die gedaan zijn.

ZO6: Oogproblemen bij schildklierziekten: oorzaak en speciale zorg

Oogproblemen kunnen voorkomen bij auto-immuunziekten, zo ook bij de ziekte van Graves. De oogproblemen worden dan ook wel OGD, of Graves’ opthalmopathie (GO) genoemd. Het wordt veroorzaakt door een auto-immuun respons tegen antigenen die de schildklier en het retro-orbitale weefsel gemeenschappelijk hebben. De oogverschijnselen kunnen een eerste uiting zijn van de ziekte van Graves, maar leidt niet per definitie tot de diagnose Graves, omdat de verschijnselen vaak lijken op die van bijvoorbeeld een allergische reactie. Wel zijn de verschijnselen erg opvallend zodat de meeste mensen het ook een cosmetisch probleem vinden. Vroegtijdige herkenning van OGD en uitvoering van de eerstelijns diagnostiek van de ziekte van Graves bespaart de patiënt veel ellende, zowel fysiek als psychisch. Er moet individuele behandeling plaatsvinden, waarvoor in de grote centra speciale orbita-teams zijn. Zo’n team bestaat uit een oogarts, endocrinoloog, neuroloog, neurochirurg en een KNO arts.

Differentiaaldiagnose

Zoals al gezegd, kunnen de oogproblemen ook op andere ziektes wijzen dan op OGD. Differentiaal diagnose in volgorde van waarschijnlijkheid is als volgt:

Endocriene stoornissen: Graves disease, hasihimoto’s thyroiditis

Granulomateuze, inflammatoire en infectieuze ziektes.

Granulomateus: Sarcoidose, Wegener’s granulomateuze

Inflammatoire: Orbitale pseudotumor, chronische orbitale myositis

Infectieus: orbitale cellulitius, syphillis, mucomycosis, parasitaire ziekten.

Orbitale neoplasmes: orbita neoplames, metastases

Neuromusculaire ziektes: myotonia congenita, myasthenia graces

Overig: eosinofiele granuloma, lithium behandeling, mediastinale irradiatie

Auto-immuun afwijkingen bij OGD

De orbitale TSH receptor lijkt klinisch gezien een belangrijke rol, maar niet de enige rol te spelen bij OGD. Dit verklaart dat er bij hyperthyreoïdie door de ziekte van Graves oogverschijnselen kunnen ontstaan/bestaan, terwijl het serum TSH onderdrukt is. De aanwezige thyreoid stimulerende immunoglobulinen (TSI) zorgen niet alleen voor de hyperthyreoïdie, maar kunnen ook binden aan de orbitale TSH receptor met als gevolg de oogverschijnselen. Bij overbehandeling van de hyperthyreoïdie kunnen oogverschijnselen door de ziekte van Graves verergeren, waarbij het serum TSH verhoogd is. Dan bindt TSH dus aan de orbitale TSH receptor. Het is dus belangrijk dat patiënten met de ziekte van Graves goed ingesteld worden op hun medicatie om te zorgen voor euthyreoidie. De ernst van de oogverschijnselen kunnen worden beïnvloed door de behandeling van hyperthyreoïdie. Dit doordat de serum TSH en TSI wordt beïnvloed, wat invloed heeft op de centraal staande TSH receptor, die aanwezig is in schildklierweefsel en orbitaweefsel. Schildklierfunctie is onafhankelijk van OGD, dus vaststellen van ene OGD gaat niet altijd samen met de aanwezigheid van hyperthyreoïdie.

Bij de kwaadaardige vorm van OGD is er daling van de visus door compressie en/of keratitis van de nervus II. Hierbij moet een (lid van een) orbita team de patiënt onmiddellijk gaan behandelen, wat vaak gedaan wordt door hoge doses corticosteroïden toe te dienen. Als binnen 48 uur nog geen goede reactie aanwezig is volgt er een orbita decompressie.

De benigne vorm van OGD wordt behandeld door middel van een spectrum van mogelijkheden: medicamenteus, uitwendige irradiatie tot orbita decompressie. Welke behandeling er precies gedaan wordt moet individueel vastgesteld worden, waarbij expertise essentieel is.

Bij OGD is er sprake van fases: een actieve en een inactieve fase. Bij de actieve fase is er een ontstekingsproces. Bij de late, inactieve fase is dit ontstekingsproces overgegaan in fibrosis. Een actief proces kan worden behandeld met medicamenten, irradiatie en chirurgie, terwijl fibrosis alleen te behandelen is door middel van chirurgie. Mogelijke behandelingen bij de actieve fase zijn immunosuppresiva en/of externe betstraling en/of decompressie chirurgie. Mogelijke chirurgische ingrepen bij de late fase zijn decompressie, ooglidchirurgie, oogspierchirurgie etc.