Boeksamenvatting bij Clinical Medicine - Kumar & Clark - 9e druk

Waar gaat Clinical Medicine van Kumar en Clark over?

• Handboek over de verschillende onderdelen van het lichaam waar ziekten kunnen ontstaan, wat voor ziekten het meest voorkomen en hoe ziekten worden behandeld.

Wat is de historie van dit boek?

Gegevens bij de 9e druk:

• Auteur: Parveen Kumar
• ISBN: 9780702066016 / 9780702065996
• Jaar van uitgave: 2016
• Aantal pagina's: 1456

Update

Wat zijn de verschillen en vernieuwingen tussen de 8e en de 9e editie?

• 2 nieuwe hoofdstukken toegevoegd

  • Gezondheid van vrouwen

  • Wereldwijde gezondheid

• Extra aandacht van nieuwe auteurs voor de toegankelijk van de tekst voor studenten en stagiairs.

• 9 nieuwe online internationale artikelen, waaronder:

  • Ebola

  • Krim-Kongo Hemorragische Koorts

  • Viscerale Leishmaniasis N

Vernieuwingen qua gebruiksgemak en lezerservaring

• Verdeeld in drie secties voor een grotere gemak van navigatie:

  • Goede medische praktijk

  • Klinische Wetenschappen

  • Klinische praktijk

• Grotere hoofdstukken onderverdeeld in kleinere hoofdstukken voor gemakkelijke toegang.

  • Klinische Farmacie, nu afgescheiden van Vergiftiging

  • STI's en HIV zijn nu gescheiden van het hoofdstuk over infectieziekten

  • Bilirale en Pancreasziekte, nu afgescheiden van het hoofdstuk over lever

  • Reumatische ziekte nu gescheiden van het hoofdstuk over botziekte

  • Lipide- en metabolische ziekte nu los van het hoofdstuk over Diabetes Mellitus

Hoe beschermt het immuunsysteem het lichaam tegen ziekten? - Chapter 3

Wat is het immuunsysteem?

Het immuunsysteem verdedigt het lichaam tegen mogelijke bedreigingen van buitenaf. Dit systeem is ontzettend krachtig; het kan een ontstekingsreactie in gang zetten, pathogenen verwijderen door ze te doden en tevens moleculaire patronen herkennen. Een immuunreactie is niet altijd gewenst, dit in het geval wanneer er een auto-immuunreactie ontstaat of bij inflammatoire ziekten. Immuniteit is de bescherming van het lichaam tegen infecties met bacteriën, virussen, schimmels of via multicellulaire parasieten. Primaire lymfoide organen zijn organen, waar de cellen oorsprongen, dit zijn de thymus en het beenmerg. Cellen en moleculen van het immuunsysteem circuleren in het bloed en een immuunrespons vindt plaats op de plek van de infectie. Deze verspreiden zich vervolgens naar de secundaire lymfoïde organen; zoals de lymfeknopen, milt en tonsillen. De secundaire lymfoïde organen houden lichaamsvreemde stoffen vast en zetten een specifieke immuunrespons in gang. Alle immuuncellen komen tot stand in het beenmerg. Vervolgens migreren deze cellen naar specifieke weefsels waar ze tot stand komen.

Welke twee soorten immuunsystemen bestaan er?

Er bestaan twee soorten immuunsystemen: Aangeboren immuunsysteem (innate) en Verworven immuunsysteem (adaptive).

Hoe werkt een aangeboren immuunsysteem (innate)?

Geeft een snelle ‘host’ respons. Het is de eerste lijn van de immunologische verdediging en al bij de geboorte aanwezig. Een immuunrespons ontstaat bij een interactie tussen pathogenen. Cellen en eiwitten geven deze eerste reactie dit zijn; pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) en patroon recognitie receptoren (PRRs). Dit immuunsysteem heeft geen geheugen. Activatie van verschillende cellen in het aangeboren immuunsysteem, leidt tot een activatie van de verworven immuun respons.

Hoe werkt een verworven immuunsysteem (adaptive)?

Past zich aan op de respons naar een specifiek pathogeen; kan reageren op antigenen via T-cel en B-cel activatie. Dit systeem heeft een geheugen. De specificiteit voor een bepaald antigeen komt door twee typen receptoren; TCR op T lymfocyten en de BCR op B lymfocyten. BCR worden ook wel oppervlakte immunoglobulinen genoemd en worden door plasmacellen in grote getallen uitgescheiden als oplosbare immunoglobulinen, ook wel antilichamen.

Wat zijn Cytokinen?

Cytokinen zijn kleine polypeptiden die door de cel wordt uitgescheiden op het moment dat er andere cellen tot expressie moeten komen. Op dit moment wordt de functie van de cel gewijzigd. Cytokinen zijn zogenaamde markers geworden bij onderzoek naar de pathogenese van een ziekte. De belangrijkste cytokinen zijn interferons (IFNs) en interleukinen (IL). Er bestaan drie soorten IFNs, en 35 soorten IL.

Wat zijn Chemokinen?

Chemokinen zijn ontstekingsmediatoren; deze trekken cellen van een lage gradiënt aan, naar een hoge chemische concentratie. Daarnaast kunnen ze immuuncellen activeren. Alle chemokinen hebben dezelfde structuur, ze bestaan uit een cysteïne molecuul.

Wat zijn de functies van Complement eiwitten?

Complement eiwitten worden gemaakt in de lever. Elk complement complex circuleert in een inactieve vorm en wordt actief bij enzymatische activiteit. Als het een actieve vorm heeft aangenomen, activeert het seriegewijs verschillende moleculen. Complement eiwitten binden aan een bacterie en zetten door activering van andere moleculen de fagocytose in gang. Deze reactie kan bestaat uit;

• Inflammatie reactie (C3a, C4a, C5a)

• Verwerven van cellen

• Doden van target cellen

• Oplossen en verwijderen van circulerende antigeen-antilichaam complexen

Welke verschillende soorten afweercellen bestaan er?

Neutrofielen zorgen voor fagocytose en het doden van micro-organismen, waar ze antimicrobische componenten achterlaten. Ze binden aan bacteriën. Ze zijn afkomstig van het beenmerg. Bij gezonde personen worden neutrofielen nauwelijks in de weefsels aangetroffen. Het vrijkomen van granule ontstaat door de reactie met de producten van de celwand van de bacterie, activatie van complement eiwitten, of via interactie met leukotrienen en chemokinen.

Eosinofielen: zijn met grote getallen aanwezig in het bloed en weefsels. Ze kunnen enkele weken overleven. Ze beschermen tegen multicellulaire parasieten, zoals wormen (helminth). Ze scheiden pro-inflammatoire mediatoren uit die toxisch zijn. Eosinofielen worden via complement eiwitten geactiveerd.

Mastcellen en basofielen: deze bestaan uit histamine bevattende granulen en hoge receptoren met een hoge affiniteit voor immunoglobuline E (IgE). Mastcellen komen voor in de weefsels en basofielen bevinden zich in het bloed. Als histamine vrijkomt ontstaat er een triple respons; erytheem, welling en een gloed. Deze respons treedt al op na vijf minuten. Complement anafylatoxinen activeren mastcellen en basofielen.

Monocyten en macrofagen: monocyten circuleren een aantal dagen in het bloed, voordat ze de cel binnen komen, op dat moment differentiëren ze tot macrofagen en dendrietcellen.

Macrofagen behouden de weefsel homeostase; door het te klaren van celschade bij een infectie. Ze gebruiken patroon herkennende receptoren en hebben hiervoor specifieke pathogeen geassocieerde molecuul patronen voor. Wanneer deze eenmaal zijn geactiveerd; doden ze micro-organismen, vooral bacteriën en schimmels. Dendrietcellen activeren verworven T lymfocyten om een immuunrespons in gang te zetten. Dendrietcellen fungeren als een schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem. Antigeen presentatie ontstaat wanneer de dendrietcel een interactie aangaat met de T lymfocyt, hierbij ontstaat:
1. Activatie van T cellen, die peptide fragmenten van het pathogeen herkennen
2. Polarisatie van T celen tegen een functioneel fenotype

Wat zijn HLA-moleculen?

Op de korte arm van chromosoom 6 bevinden zich verschillende soorten genen; histocompatibiliteit complex, of MHC/HLA, speelt een belangrijke rol in de immuunreactie. MHC genen coderen voor eiwitten die tot expressie komen op het oppervlakte van de cel, ze zijn betrokken bij de herkenning van T lymfocyten. Een cel met moleculen op het oppervlak die niet identiek zijn aan eigen lichaamscellen, wordt beschouwd als lichaamsvreemd. Ieder persoon heeft unieke humaan leukocytenantigenen. HLA moleculen binden aan de korte peptiden fragmenten die afkomstig zijn van pathogenen. Deze peptiden-HLA complexen presenteren zich aan de antigeen presenterende cellen (APCs) voor de herkenning van T cel receptoren aan T lymfocyten.

De verworden dendrietcel geeft drie signalen af aan de T-cel. Ten eerste, presenteert het peptidefragmenten van het pathogeen die gebonden zijn aan het oppervlakte van de HLA moleculen. Ten tweede, ontstaat er co-stimulatie door een interactie tussen CD80 en CD86 met CD28 op de T-cellen. Als laatste ontstaat er secretie van cytokinen.

Wat is de functie van T-lymfocyten?

T-lymfocyten ontstaan in het beenmerg en migreren naar de thymus. De uitrijping van T-lymfocyten vindt plaats in de thymus. Maar 1% van de cellen die de thymus binnenkomen, migreren naar de lymfeknopen als T lymfocyten. Er vinden specifieke interacties plaats tussen de T-cel receptor en het peptide-HLA. De CD4 T cel respons geeft een peptide antigenen door aan de HLA klasse type 2 moleculen. De CD8 T cel respons presenteert de peptide antigeen aan de HLA klasse 1 moleculen.

CD4 T-lymfocyten beïnvloeden de meeste aspecten van immuniteit via het vrijkomen van cytokinen of via een directe cel-cel interactie (=licensing). De belangrijkste functie van CD4 T-lymfocyten zijn:

• Licensing van dendrietcellen, waarbij CD8 T lymfocyten en cytotoxische cellen worden geactiveerd.

• Licensing van B lymfocyten die een antilichaam respons teweeg brengen.

• Secretie van cytokine

• Regulatie van de immuunreacties

Cytotoxische CD8 T-lymfocyten (CTL) zijn betrokken bij de bescherming tegen virussen. Ze doden virus geïnfecteerde cellen, via herkenning van het virale peptide-HLA klasse 1 complex. CTLs doden virussen op drie verschillende mechanismen:

• Cytotoxische granule eiwitten (perforine, granzyme B)

• Toxische cytokinen (IFN, TNF)

• Dood-geïnduceerde oppervlakte moleculen

Wat zijn Naturalkillercellen?

Naturalkillercellen (NK-cellen), zijn afkomstig van het beenmerg en aanwezig in het bloed en in de lymfeknopen. Ze doden target cellen door het vrij laten komen van perforine, een poriën vormend eiwit, in de afwezigheid van de herkenning van het target. De meest voorkomende oppervlakte moleculen die te zien zijn bij NK-cellen zijn CD16 en CD56. NK-cellen doden vooral virus geïnfecteerde cellen of tumorcellen.

Wat is in de klinische geneeskunde bekend over moleculaire celbiologie en menselijke genetica? - Chapter 7

Stamcellen

Na samensmelting van de zaadcel en de eicel ontstaat een nieuwe cel, de zygote. Deze cel heeft de mogelijkheid zich te ontwikkelen tot elke andere cel in het lichaam en is daarom totipotent. Uit deze cel ontstaan embryonale stamcellen. Stamcellen hebben twee eigenschappen:

• Zelfvernieuwing: de mogelijkheid om voor onbepaalde tijd door te delen zonder te differentiëren.

• Pluri- of totipotentie: de mogelijkheid om te differentiëren in ieder ander celtype.

Gedurende differentiatie vermindert de capaciteit van stamcellen tot zelfvernieuwing en pluripotentie. Volwassen “voorlopercellen” zijn slechts deels pluripotent (multipotent). Deze cellen zullen in het volwassen lichaam worden gebruikt om beschadigde cellen opnieuw aan te vullen. Het afnemen van stamcellen uit de navelstreng of het herprogrammeren van cellen tot stamcellen zijn mogelijkheden om stamcellen te verkrijgen. Deze kunnen worden gebruikt voor therapeutische doeleinden. Een klein gedeelte van kankercellen zijn zogenaamde kanker stamcellen met eigenschappen van de volwassen voorlopercel. Deze cellen zijn waarschijnlijk de oorzaak van het terugkerende karakter van vele kankervormen.

Genetische basis van kanker

Kankers zijn genetische ziekten en veranderen de normale functie van cellulaire genen. De meeste genetische veranderingen die optreden zijn somatisch. Een dominant overgeërfd single-gen defect kan het risico op kanker aanzienlijk vergroten, bijvoorbeeld bij de kankers:

• Retinoblastoma: 40% is erfelijk, door een mutatie in het Retinoblastoma gen (RB1) met een verhoogd risico op osteosarcoma.

• Borst- en ovariakanker: een mutatie in het BRCA1 en BCRA2 gen leidt tot accumulatie van mutaties in tumor suppressor genen en oncogenen.

• Neurofibromatose: deactivatie van het NF1 gen leidt tot continue activatie van het Ras-eiwit.

• Multipele-endocriene-adenomatose syndroom: multipele endocriene neoplasie type 1 is geassocieerd met het MEN1 gen en type 2 (MEN2) is geassocieerd met mutaties in het RET proto-oncogen van chromosoom 10.

Sommige autosomaal recessieve aandoeningen worden veroorzaakt door een complicatie in de herstel van DNA, waaronder xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia, syndroom van Bloom en Fanconi’s anemie.

Niet geactiveerde oncogenen, ofwel proto-oncogenen, coderen voor eiwitten als groeifactoren, groeifactor receptoren, secondary messengers en DNA-bindingproteïnen die normale cellulaire proliferatie reguleren. Carcinogenen uit sigarettenrook, ioniserende straling en ultraviolet licht kunnen oncogenen activeren of tumor suppressor genen deactiveren.

Een translocatie tijdens de celdeling kan leiden tot een fusiegen, bijvoorbeeld het Philadelphia chromosoom bij chronische myeloïde leukemie (CML) en een combinatie van een Myc ongen en een immunoglobuline bij Burkitt lymphoma.

Wanneer viraal RNA door reverse transcriptase wordt omgezet tot viraal DNA, kan dit DNA integreren in cellulair DNA en vervolgens een oncogen activeren. Vervolgens treden er andere veranderingen op in het DNA, bijvoorbeeld de amplificatie van een bepaalde gensequentie. N-myc sequenties worden vermenigvuldigd in neuroblastoma en L-myc in kleine-cel long carcinomen.

Tumor suppressor genen induceren herstel en zelfdestructie van beschadigd DNA. Een mutatie leidt tot inactie van deze genen, met als gevolg ongecontroleerde celgroei. Een mutatie in RB leidt tot retinoblastoma. Een mutatie in p53 wordt in bijna alle kankervormen gevonden, waarbij de regulatie van de celcyclus wordt verstoord.

Wat is de verdeling en compositie van water, elektrolyten en zuur-base balans in het menselijk lichaam? - Chapter 9

Verdeling en compositie van lichaamsvloeistoffen

Het lichaamsgewicht van een gezonde volwassene bestaat voor ongeveer 50-60% uit water, wat gelijk is aan 42 L water bij een lichaamsgewicht van 70 kg. Dit lichaamsgewicht kan worden onderverdeeld in drie belangrijke componenten:

• intracellulaire vloeistof (+- 28 L)
• extracellulaire vloeistof (+- 9,4 L)
• plasma (+- 4,6 L)

De twee belangrijkste componenten van de extracellulaire ruimte zijn de interstitiële ruimte en het plasma. De intracellulaire- en interstitiële vloeistoffen worden gescheiden door een celmembraan; de interstitiële vloeistof en het plasma worden gescheiden door een hoogpermeabel capillair celmembraan. Wanneer er geen oplossingen of ionen in de vloeistof aanwezig zijn, vindt er osmose van water over een semi-permeabel membraan plaats. Hierbij vindt er een verplaatsing plaats van een regio met een hoge waterconcentratie naar een regio met een lagere waterconcentratie. Wanneer er wel een concentratieverschil heerst, vindt er diffusie plaats van water naar de regio met een hogere oplossingsconcentratie. De concentratie van vloeistof kan gemeten worden als de osmotische druk. De osmotische druk wordt gemeten over de drie belangrijkste compartimenten. De concentratie van de meeste ionen in de compartimenten verschilt, waardoor de osmotische druk wordt bepaald.

• Het intracellulaire compartiment bestaat voornamelijk uit Kalium (K+)
• Het extracellulaire compartiment: de interstitiële ruimte bestaat voornamelijk uit Natrium (Na+), in het plasma bevindt zich vooral Chloride (Cl-).

Een kenmerkt van een ion is dat het niet zomaar zijn compartiment kan verlaten; de capillaire wand is impermeabel voor plasma eiwitten en het celmembraan is impermeabel voor Na+ en K+. Dit laatste komt doordat de Na+/K+-ATP-ase pomp Na+ in de extracellulaire ruimte behoudt en K+ juist in de intracellulair vloeistof houdt. Daarentegen kan Na+ de capillaire wand passeren, waardoor de concentratie van Natriumionen in het interstitium en plasma gelijk zijn. Natriumionen bevinden zich dus vooral in de extracellulaire ruimte, dus het extracellulaire volume, en daarmee de weefselpersfusie, worden vooral gereguleerd door de Natrium+ excretie. Wanneer de Natrium+ intake toeneemt; zal de toegenomen Na+ zich toevoegen aan het extracellulaire volume. Hierdoor ontstaat er toegenomen extracellulaire osmolaliteit, waardoor water zich verplaatst uit de cellen naar de extracellulaire ruimte, dus een toegenomen extracellulaire volume. Het overmaat aan Natrium+ zal uiteindelijk via de urine worden uitgescheiden.

Het Renine-Angiotensine-Aldosteron-Systeem (RAAS)

Intrarenale receptoren hebben effect op de activiteit van het RAAS. De mate van activiteit is afhankelijk van de volumestatus van de patiënt. Bij een lage bloeddruk of een laag circulerend volume, scheidt de nier renine uit.

• Toegenomen zout inname: geeft een toename in het effectief circulatoire- en extracellulair volume, een verhoogde renale perfusie druk en atriale en arteriële vullingdruk. De toename van de renale perfusie druk leidt tot een afname in de secretie van renine. Dit betekent dat angiotensine II en aldosteron ook niet wordt geactiveerd. Een toegenomen atriale en arteriële vullingdruk geeft een toename van ANP. Deze factoren resulteren in een verlaagde natrium reabsorptie, met een toegenomen excretie.

• Afgenomen zout inname: of een laag circulerend volume door bijvoorbeeld diarree of braken, of in het geval van een lage EABV. In deze situaties is het effectief circulerend volume verlaagd. Via hoge druk volume receptoren wordt het sympatisch zenuwstelsel geactiveerd, waarbij het RAAS actief wordt. De secretie van ANP wordt geremd. Het netto effect is een toegenomen natrium reabsorptie in de verzamelbuizen van de nier en een toegenomen perifere en renale arteriële vasculaire weerstand. De natrium excretie is afgenomen, waardoor het extracellulaire volume normaliseert.

Aldosteron en ANP zijn verantwoordelijk voor de dag-tot-dag veranderingen van de hoeveelheid Natriumionen excretie. Een toegenomen hoeveelheid zoutintake, leidt tot een toename van het effectieve circulerende- en extracellulaire volume, waardoor de renale perfusie en druk stijgt, evenals de atriale en arteriële vullingdrukken. De toegenomen renale perfusie, leidt tot een afgenomen secretie van renine, evenals angiotesine II en aldosteron. Hierdoor worden er minder Natriumionen opgenomen, wat leidt tot meer excretie van Natriumionen.

Wanneer er weinig Na+ intake is of weinig circulerend volume (door braken of diarree), wordt het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) geactiveerd en wordt de secretie van ANP verlaagd. Het netto effect is een toegenomen Na+ reabsorptie in de verzamelbuizen, dat leidt tot minder Na+ excretie en dus stijging van het extracellulaire volume.

Effectief arterieel bloedvolume
De volume regulatie van het extracellulaire volume wordt gereguleerd door de hoeveelheid volume in het arteriële vasculaire component, oftewel het effectief arterieel bloedvolume (EABV). De EABV wordt bepaald door het intravasculaire volume, het hartminuutvolume en de perifere vaatweerstand. Het EABV bepaald de renale natrium- en waterexcretie.

Het extracellulaire volume is afhankelijk van de natrium+ concentratie. De Natrium+ excretie vindt plaats via de nieren. De wisselingen in de Na+ excretie zijn afhankelijk van de glomerulus filtratie snelheid (GFR) en de tubulaire reabsorptie, die van veel factoren afhangen. Er bestaan intrarenale- en extrarenale receptoren die veranderingen in het EABV meten.

Antidiuretisch hormoon (ADH)

ADH verhoogd de urine osmolaliteit op een indirecte manier; in het opstijgende deel van de lis van Henle reabsorbeert het NaCl zonder water. Hierdoor wordt de tubulaire vloeistof verdund en wordt het medullaire interstitium geconcentreerder. Wanneer ADH geactiveerd raakt, leidt dit tot water reabsorptie in de verzamelbuizen. Hierdoor is er een toegenomen urine osmolaliteit en een afgenomen urine volume.

ADH speelt een rol in de hoeveelheid water excretie en het speelt een centrale rol in de osmoregulatie. Bij een plasma osmolaliteit onder de <275 mosmol/kg is er geen circulerend ADH. Wanneer deze drempelwaarde wordt overschreden, stijgt de secretie van ADH progressief. Voorbeeld: een toegenomen water intake, leidt tot een reductie in de plasmaosmolaliteit, dus verminderde uitscheiding van ADH. Er vindt hierdoor minder water reabsorptie in de verzamelbuizen plaats, waardoor het overmaat aan water wordt uitgescheiden in de ‘verdunde’ urine.

Toegenomen extracellulaire volume

Een toegenomen extracellulair volume kan lokaal of systemisch zijn. De volume verdeling hangt af van:

• Capillaire permeabiliteit

• Veneuze tonus

• Oncotische druk

• lymfedrainage

Er is sprake van perifeer oedeem wanneer het extracellulaire volume met minimaal twee liter (15%) is toegenomen. Meestal is het oedeem als eerste zichtbaar bij de enkels. Vaak is oedeem ook ’s ochtends in het gezicht waarneembaar. Toename van het interstitiële volume kan leiden tot pulmonale oedeem, pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites. Een toename van het bloedvolume geeft een toegenomen jugulaire veneuze druk, cardiomegalie, extra harttonen, basaal crepiteren en een toegenomen bloeddruk. Een toename van het extracellulaire volume komt door natrium en chloride retentie.

Oorzaken van toegenomen extracellulair volume

De belangrijkste oorzaken van een toegenomen extracellulair volume:

• Hartfalen

Door een afgenomen cardiac output ontstaat er minder effectief circulerend volume en atriale vulling, waardoor het renine-angiotensine-aldosteron systeem wordt geactiveerd, ADH wordt geactiveerd en er ontstaat een toegenomen activiteit van de volume receptoren en de baroreceptoren via de renale sympathische zenuwen. Het netto effect is een toegenomen perifere en renale arteriole weerstand en toename van de water en natrium retentie. Dit geeft een toegenomen extracellulaire volume toename en een toegenomen veneuze druk wat zorgt voor oedeem vorming.

• Levercirrose

Dit is een complex mechanisme, maar ontstaat door perifere vasodilatatie, wat leidt tot een afgenomen EABV en arteriale vulling. Als gevolg hiervan ontstaat er perifere vasodilatatie. Hierdoor ontstaat er net als bij hartfalen een toegenomen perifere en renale weerstand, water en natrium retentie en de vorming van oedeem.

• Nefrotisch syndroom

Bij het nefrotisch syndroom is er sprake van hypoalbuminaemie. Er is een disbalans tussen de orale natrium inname en de urine natrium uitscheiding. Er ontstaat een toename van het interstitiële compartiment en een toename van natrium in het extracellulaire compartiment. De renale natrium retentie moet normaal gesproken gecompenseerd worden door een toegenomen secretie van natrium via de medullaire verzamelbuizen. Dit laatste regulatie mechanisme is verstoord geraakt, door een toegenomen nier katabolisme eiwit van cyclisch GMP (the second messenger for ANP). Er ontstaat oedeem doordat de capillaire permeabiliteit voor grotere molecuul-complexen is toegenomen.

• Natrium retentie

Een verminderde eGFR leidt tot een afname van de renale capaciteit voor de natrium excretie. Dit kan acuut ontstaan bij het nefritisch syndroom of bij een chronische nierziekte. Veel medicijnen geven als bijwerking renale natrium retentie, vooral bij patiënten die al een verminderde nierfunctie hebben. Deze medicijnen zijn; oestrogenen, mineraalcorticoïden, NSAID’s en thiazolidinediones.

Behandeling van oedeem

Bij de behandeling moet de onderliggende oorzaak worden aangepakt. Natrium arm dieet heeft een kleine rol in de behandeling. Een toegenomen veneuze return wordt verkregen door strikte bedtijden en waterimmersie. De gouden standaard bestaat uit behandeling met diuretica, die een toegenomen natrium, chloride en water excretie in de nier bewerkstelligen. Deze medicijnen werken op de membraan ion pompen van de cel.

Soorten diuretica

• Lisdiuretica: effectief bij elke oorzaak voor een systemische extracellulair volume toename. De excretie van natriumchloride en water via de natrium-kalium-chloride pomp wordt geblokkeerd in de opstijgende lis van Henle. Bijwerkingen zijn; ureumretentie, hypokaliemie, hypomagnesimie, myalgie, glucose intolerantie en ototoxiciteit.

• Thiazidediuretica: minder potent dan lisdiuretica. Ze blokkeren de natriumchloride pomp op niveau van het distale gekronkelde nierkanaal. Ze geven relatief meer ureum retentie, glucose intolerantie en hypokalimie dan lisdiuretica. Deze diuretica intefereren met water excretie en kan leiden tot hyponatriëmie.

• Kaliumsparende diuretica: bestaan uit aldosteron antagonisten (spironolacton en eplerenon) en amiloride diuretica en triamtereen.

Bij het onderzoek naar het extracellulair volume, is bloedonderzoek is niet bijdragend. Het plasma ureum kan verhoogd zijn, door een toegenmen ureum reabsorptie of door prerenaalfalen. Deze verhoging in bloed is niet specifiek. Het urine natrium is laag wanneer de nieren goed functioneren, maar kan misleidend zijn op het moment dat het volume tekort ontstaat door een verminderde nierfunctie. De urineosmolaliteit is hoog bij een volume tekort, maar kan ook misleidend zijn.

Onderzoek naar de volumestatus

• onderzoek van de jugulaire veneuze druk
• centraal veneuze druk
• posturale veranderingen in de bloeddruk
• X-thorax
• gewicht van de patiënt
• urine uitscheiding op regelmatige intervallen

Wat is er bekend over effecten van voeding in de klinische geneeskunde? - Chapter 10

Er is sprake van obesitas bij een Body Mass Index (BMI) van meer dan 30 kg/m2. Dit getal suggereert een te hoge vetopslag bij de patiënt. De World Health Organization erkent obesitas als een wereldwijd probleem (dus niet alleen in ontwikkelde landen). Hierbij betreft het meestal primaire ofwel de ’gewone’ obesitas, maar soms is obesitas geassocieerd met een syndroom, een ziekte of het gebruik van medicijnen. Een obese persoon eet over het algemeen niet meer dan een gemiddeld persoon, maar er wordt meer geconsumeerd dan nodig is. Er zijn meerdere mogelijke mechanismen rondom obesitas:

• Genetische invloeden zijn lastig te scheiden van omgevingsfactoren, maar het wordt steeds duidelijker dat obesitas eerder veroorzaakt wordt door veranderingen in levensstijl dan door snelle verandering in genetische variatie.

• Verhoogde productie van het eiwit leptine is in zeldzame gevallen van genetische invloed.

• Voedselinname wordt sterk beïnvloed door de omgeving thuis (beschikbaarheid en inkomen).

• Het basale metabolisme bij obese personen ligt hoger dan bij slanke personen. Obese personen verbranden meer calorieën tijdens beweging (door het grotere gewicht wat ze mee moeten dragen), maar verminderen hun beweging juist sterk, omdat het lastiger wordt om te bewegen.

• Tien procent van de ingenomen energie aan voedsel wordt gebruikt om hitte te genereren/behouden, ofwel thermogenese. Echter is het verminderde effect bij obese volwassenen minimaal.

Morbiditeit en mortaliteit

Obese personen hebben een verhoogd risico op Diabetes Mellitus, coronaire ziekten en cerebrovasculaire ziekten. Hoe ernstiger de obesitas, hoe hoger de morbiditeit en mortaliteit. Gewichtsafname vermindert de mortaliteit en moet altijd sterk worden aanbevolen. De meeste patiënten zijn zich wel bewust van hun probleem, maar weten meestal niet door welk veelgebruikt voedsel de obesitas veroorzaakt wordt. Veel symptomen zijn gerelateerd aan psychologische problemen en sociale druk.

Indeling van de risico’s naar BMI:

• 25-30: Licht toegenomen

• >30: Obesitas

• 30-35: Matig verhoogd

• 35-40: Ernstig

• >40: Zeer ernstig/Morbide

Een centrale verdeling van vet wordt geassocieerd met een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit dan een meer perifere verdeling van vet (typische peervorm bij vrouwen). Dit komt doordat centraal gelokaliseerd vet, vooral in het abdomen, gevoeliger is voor lipolytische stimuli, met als gevolg dat abnormaliteiten in circulerende lipiden ernstiger zijn. Er bestaat een complexe samenhang tussen obesitas, cardiovasculaire ziekten, hyperlipidemie, roken en fysieke activiteit. Een inschatting van de mortaliteit is moeilijk te maken, aangezien meer factoren van invloed zijn. Hierbij geldt als uitzondering dat stoppen met roken goed is voor de gezondheid, ondanks gewichtstoename.

Metabool syndroom

Metabool syndroom is een combinatie van risicofactoren (buikomtrek, triglyceriden, HDL-cholesterol, bloeddruk en/of nuchter hoog glucosegehalte). Voor het vaststellen van het metabole syndroom bestaan meerdere classificatiesystemen.

Behandeling

• Dieetcontrole door reductie in calorie-inname. Patiënten moeten zich realiseren dat diëten in de verre toekomst (niet kortdurend) nodig is om grote hoeveelheden vet te verliezen. Daarnaast moet, wanneer het streefgewicht is bereikt is, een permanente verandering in eetgewoonte plaatsvinden, om het behaalde gewicht te behouden. De eerste paar weken van diëten zal veel gewicht verloren worden door het vele vocht wat men verliest, maar na drie tot vier weken gaat gewichtsafname langzaam omdat er dan pas vet begint af te breken. De beste resultaten worden behaald door goed opgeleide en zeer gemotiveerde personen.

• Beweging is zeer belangrijk.

• Gedragsaanpassing met betrekking tot de leefstijl (dieetgewoontes en fysieke activiteit). Eventuele aanvullingen zijn familietherapie en cognitieve gedragstherapie, hoewel deze prijzig en zeer tijdrovend zijn.

• Medicatie kan worden ingezet in de eerste drie maanden als supplement van een dieet, maar kan een streng dieet nooit vervangen. De medicatie die bestaat, kent vele bijwerkingen en contra-indicaties.

• Chirurgische behandeling wordt toegepast bij morbide obesitas of bij patiënten met een BMI van boven de 35 met obesitasgerelateerde complicaties, en altijd pas nadat conventionele medicinale behandeling niet heeft gewerkt. Deze vorm van behandeling levert significant meer gewichtsverlies op dan andere non-chirurgische behandeling (23-37 kilogram). Chirurgische behandeling kan worden ingedeeld in twee groepen:

  • Restrictief, mogelijkheid tot eten wordt verminderd: Roux-en-Y maag bypass en een laparoscopisch aan te passen maagband

  • Malabsorptie, mogelijkheid tot opnemen van nutriënten wordt verminderd: Roux-en-Y maag bypass en bilio-pancreatic diversion

• Liposuctie is ook een vorm van gewichtsvermindering maar heeft vaak opnieuw aankomen van gewicht tot gevolg.

Preventie

Obese personen vinden het lastig om gewicht te verliezen en dit gewichtsverlies dan ook te behouden. Daarom moeten vooral leefstijlveranderingen aangemoedigd worden, zowel bij obese personen als bij niet-obese personen.

Welke typen micro-organismen veroorzaken infectieziekten? - Chapter 11

Infectie is de grootste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de mens. Ongeveer 25% van de mensen gaan dood door infectie. Door immunisatie en antibiotica heeft de incidentie afgenomen, maar doordat we nu makkelijker over de wereld kunnen reizen heeft het weer toegenomen. Het heeft een relatie met armoede en hygiëne. Ook zijn er medicatieresistente micro-organismen, zoals HIV, variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) en severe acute respiratory syndrome (SARS).

Er zijn verschillende micro-organismen die een infectie kunnen veroorzaken:

• Prionen: een enkel eiwitmolecuul

• Virussen: bevatten de genetische informatie voor hun eigen reproductie, RNA of DNA. Ze zijn afhankelijk van de host

• Bacteriën: deze zijn groter en hebben DNA en RNA. Ook hebben ze een celmembraan en hebben ze geen host nodig.

• Eukaryoten: deze zijn meer ontwikkeld; ze hebben veel organellen die voor bijv. fotosynthese zorgen. Hieronder vallen parasieten, schimmels en wormen. Ze kunnen meercellig zijn.

Een lichaam heeft zijn eigen flora, het bevat 10^14 micro-organismen. Hier wordt je niet per se ziek van. De symptomen van een ziekte komen van de reactie tegen het micro-organisme; het lichaam probeert de pathogeen te bestrijden met bijv. cytokinen. Een infectie kan optreden via anderen, maar ook via het lichaam zelf. Ook heb je zoönose: een infectie via dieren. Het kan worden opgelopen op verschillende manieren. Mens-tot-mens transmissie is zeldzaam.

Transmissie

• Endogeen: als een commensaal op de verkeerde plek van het lichaam zit of bij kolonisatie of immuungecompromiteerde mensen.

• Via de lucht: van mens-tot-mens via aerosol of druppeltjes.

• Feco-oraal: dit kan direct (kleine kinderen) of indirect (slechte hygiëne). Meestal is het van gecontamineerd voedsel of water.

• Vector-borne: vaak zijn dit tropische infecties. Dit kan via een persoon of een dier, zoals een mug. Meestal is het een arthropod.

• Direct mens-tot-mens: voorbeelden zijn SOA’s, scabiës en luizen. Bloedcontact kan HIV of hepatitis geven.

• Directe inoculatie: als de barrière doorbroken wordt.

• Consumptie: bij gecontamineerde voedingsmiddelen, zoals salmonella in kippenvlees.

Preventie

• Eradicatie van de bron;

• Arthropod-vector-borne infecties: de vector doodmaken of jezelf ertegen beschermen;

• Voedselinfecties: het voedsel zorgvuldig bereiden en de voedselindustrie moet het zo veel mogelijk vermijden;

• Feco-orale infecties: de kwaliteit van het drinkwater verbeteren in 3^e wereldlanden;

• Bloedcontact infecties: gecontamineerde naalden (bijv.) weggooien of het vermijden;

• Lucht of direct contact: patiënten isoleren (lastig)

• Immunisatie.

Virussen

Dengue

Dit flavivirus wordt overgebracht via een bijt van arthropods. Het komt vooral voor is Azië, Zuid-Amerika en Afrika. De 1^e 3 dagen van je ziekte ben je het meest besmettelijk. Immuniteit na de ziekte is partiëel. Incubatietijd: 5-6 dagen nadat je gebeten bent door de mug.

Meestal ben je asymptomatisch of mild geïnfecteerd. Je hebt 2 vormen:

• Klassiek: heel acuut koorts, malaise, hoofdpijn, diarree, retrobulbaire pijn die erger wordt bij oogbeweging, conjunctiva suffusie en hevige rugpijn. Soms ook lymfadenopathie, petechiën op het palatum en uitslag. Karakteristiek is dat de koorts na 4 dagen afneemt en later weer (milder) terugkomt. Daarna ben je nog een tijdje moe.

• Dengue haemorrhagic fever (DHF): ernstige vorm, vaak door 2 verschillende dengue infecties. Het begint mild en met een bovenste luchtweginfectie. Daarna krijg je acuut een shock en hemorrhage in de huid en oor, epistaxis, hematemese en melena (dengue shock syndroom). Complement levels zijn laag en je krijgt stollingsstoornissen.

De diagnose stel je door kleuring uit het bloed en antilichamen aan te tonen. De behandeling bestaat uit pijnstilling en vochttoediening. Bij DHF soms bloedtransfusie.

Influenza

Je hebt 3 typen:

• A: meestal in pandemie en epidemie

• B: kleinere uitbraken, zoals op school/op kamp

• C: veroorzaakt bijna geen ziekte

Antigene shift: het virus maakt nieuwe varianten van zichzelf door recombinatie.

Antigene drift: kleine puntmutaties die voor kleine veranderingen in het virus zorgen.

Hierdoor kan het lichaam zich minder goed afweren tegen het virus. De incidentie stijgt in de winter. Het wordt meestal verspreid via druppeltjes.

Mazelen

Dit komt wereldwijd voor en is een veelbesproken onderwerp. Door immunisatie is de incidentie verlaagd. Het wordt verspreid door druppeltjes en je bent besmettelijk van 4 dagen voor en 2 dagen na het begin van de uitslag. De incubatie tijd is 1 tot 2 weken.

Er zijn 2 fasen bij de typische vorm van mazelen:

• Pre-eruptive and catarrhal stage: viremie. Hierbij heb je koorts, malaise, verkoudheid, hoest, conjunctivale suffusie en Koplik’s spots. Deze beginnen 2 dagen voor de uitslag.

• Eruptive or exanthematous stage: maculopapulaire uitslag die begint in het gezicht (vooral voorhoofd) en vervolgens naar de rest van het lichaam. Het verdwijnt binnen een week en laat dan een bruine gloed achter.

Het is een milde ziekte, tenzij je ondervoed bent of al andere ziektes hebt. Dan kun je ernstige complicaties krijgen. Bij immunodeficiëntie of ondervoeding blijft de maculopapulaire uitslag achterwege en krijg je enorme schilfering over je hele lichaam. De diagnose wordt meestal klinisch gesteld, soms ook met immunofluorescentie, virusculture en serologie. De behandeling is ondersteunend. Ter preventie kun je actieve vaccinatie doen.

Bacteriën

Huid en zacht weefsel infecties

Deze komen veel voor en zijn vaak schimmel of bacteriën. Het vaakst komen Stafylococcus aureus en Streptococcus pyogenes voor. Deze horen bij de flora van de huid, maar kunnen een infectie via haarfollikels, insectenbeten, sneetjes of een kapotte huid. Bij een dierenbeet of een penetrerend voorwerp vind je vaak wat zeldzamere infecties.

Pasteurellose

Pasteurella multocida zit in de orofarynx van de meeste honden en katten. Een beet hiervan kan deze infectie geven, meestal zit deze wat dieper. Het veroorzaakt dan osteomyelitis, tenosynovitis of septische artritis. Penicilline bestrijdt deze bacterie, en amoxiclav wordt erbij gegeven.

Meticilline-resistente S. aureus (MRSA)

De meeste S. aureus zijn resistent tegen penicilline. Soms zijn vancomycine en teicoplanine effectief, maar zelfs hier past de bacterie zich steeds meer op aan. Streptogramines en oxazolidinones zijn effectief tegen grampositieve bacteriën, inclusief MRSA. MRSA is een commensaal van de huid, en geeft vooral infecties in ziekenhuizen en verzorgingshuizen, met chirurgie bijvoorbeeld. Hygiëne is van belang.

Kattenkrabziekte

Dit wordt veroorzaakt door Bartonella henselae. Het wordt veroorzaakt door het krabben van een kattenpoot of de beten van de kattenvlooien. De symptomen zijn lymfadenopathie 1-2 weken na infectie en laten granulomen zien bij histologie. Vaak zijn er weinig systemische symptomen, behalve bij immuungecompromiteerde patiënten: zij hebben onderhuidse nodulen die kunnen zweren. De nodulen verdwijnen vanzelf, hoewel soms drainage nodig is. B. henselae reageert op doxycycline.

Toxine-gemedieerde huidaandoeningen

Dit komt vaker voor dan lokale huidaandoeningen:

• Staphylococcal scalded skin syndrome: een goedaardige aandoening door S. aureus. Meestal bij kinderen <5 jaar. Het stratum corneum laat los waardoor blaren ontstaan. Flucloxacilline wordt gegeven.

• Toxic shock syndrome (TSS): meestal door stafylokokken (soms streptokokken), en heeft te maken met vaginale kolonisatie (‘tamponziekte’). Door de exotoxines krijg je heel acuut koorts en shock met een diffuse macula uitslag en schilfering van de handpalmen en voetzolen. Behandeling is eradicatie van het micro-organisme.

Diepe zachte weefselinfecties

Deze komen veel minder voor en zijn vaak ernstig:

• Necrotiserende fasciitis: dit is heel ernstig, een fulminante snel verspreidende infectie met een hoge mortaliteit.

• Type 1: na buikchirurgie of bij diabetes

• Type 2: spontaan bij gezonde mensen (meestal A streptokokken)

• Ernstige pijn met necrose en erytheem staan op de voorgrond. Je moet hierbij agressieve antibiotica geven; type 1 met benzylpenicilline en clindamycine en type 2 met een breed spectrumcombinatie.

• Gas gangrene: door Clostridium, met name C. perfringens. Het is geassocieerd met slagveldwonden, i.v. drugs en chirurgie. De bacterie gaat zitten op de plek waar de wond zit en verspreidt hier toxines. Behandeling bestaat uit verwijderen van het genecrotiseerde stuk en benzylpenicilline en clindamycine.

Salmonella

Gastro-enteritis kan veroorzaakt worden door alle Salmonella soorten. Ze zitten vooral in gevogelte en worden overgebracht via gecontamineerd voedsel. Het kan de dikke én de dunne darm betreffen en geeft diarree via enterotoxines. De symptomen beginnen 12-48 uur na de infectie en betreffen misselijkheid, buikpijnkrampen, diarree en soms koorts. In 3-6 dagen nemen de symptomen weer af. Bacteraemie komt niet veel voor (1-4%), vooral in ouderen en immuungecomprommiteerden. Ouderen en kinderen moeten uitkijken voor dehydratie. De diagnose wordt gesteld door een kweek uit feces of bloed, maar is vaak niet nodig. Meestal is de behandeling empirisch, anders wordt ciprofloxacine gebruikt.

Bacteriële meningitis

Het is de meest voorkomende bacteriële infectie van het CZS en heeft een mortaliteit van 175000 per jaar. N. meningitidis komt meestal voor in Afrika en Azië; hier komt vooral S. pneumoniae voor. H. influenzae b (Hib) komt meestal in kinderen voor, maar hier is tegenwoordig een vaccin voor.

Bacteriemie en sepsis

Bacteriemie geeft vaak geen klachten. Het kan komen door chirurgie, de tandarts en zelfs tandenpoetsen. Ook kan het uit de darm of blaas komen. Meestal wordt het vanzelf geklaard. Sepsis: vaak door S. aureus of E. coli. Het is ziekte door een infectie in het bloed en kan geïsoleerd voorkomen of secundair aan een infectie. Symptomen zijn: hoge koorts, stijfheid, hypotensie, myalgie en hoofdpijn. Het kan nieuwe infecties geven en zelfs septische shock. Je kunt het micro-organisme kweken en antibiotica geven. Als je het niet weet, geef je een breed antibiotica.

Leptospirose

Dit is ook weer een zoönose, door de spirocheet Leptospira interrogans. Er zijn meer dan 200 soorten voor en ze komen voor in knaagdieren, honden, varkens en runderen. De bacterie wordt uitgeplast en komt het menselijk lichaam binnen via een wondje of muceuze membranen. Hij kan dagen overleven in warm, zoet water en een dag in zout water. Het is een redelijk zeldzame ziekte en komt vooral voor bij mensen die met dieren werken, zoal boeren. 90-95% heeft alleen een milde koorts, terwijl een heftige infectie icterus, hemorragie en nierfalen geeft.

De incubatietijd is 7-14 dagen en er zijn 2 fasen:

• Leptospiraemische fase: 1 week. Heftige hoofdpijn, malaise, koorts, anorexie en mylagie, conjunctivale suffusie, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie en uitslag.

• Immunologische fase: een paar dagen, mild. Een deel krijgt meningisme of CSF lymfocytose.

De diagnose is klinisch. Leptospira kan worden gekweekt uit bloed en CSF, maar het duurt weken voor de uitslag binnen is. Verder is er een leukocytose, trombocytopenie en een verhoogde creatinine fosfokinase.

Antibiotica geef je in elke fase. Bij milde infectie geef je doxycycline, bij ernstige infectie geef je penicilline of erythromycine. IC zorg geef je bij hepatorenaal falen.

Brucellose

Dit is een zoönose en komt wereldwijd voor, hoewel het meeste rond de Middellandse zee, het Midden-Oosten en de tropen. Het komt het lichaam binnen via rauwe melk van geïnfecteerde knaagdieren of geiten en het gaat in de lymfeklieren zitten. Daarna krijg je hematogene verspreiding. Mens-tot-mens transmissie is zeldzaam. De incubatietijd is 1-3 weken.

De ziekte sluipt erin met koorts, malaise, hoofdpijn, zwakte, mylagie en nachtzweten. Het koortspatroon is klassiek golvend. Er zijn soms ook andere symptomen aanwezig zoals lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, spinale gevoeligheid sacro-iliitis, artritis, osteomyelitis, epididymo-orchitis, meningoencefalitis en endocarditis. Onbehandelde brucellose kan leiden tot chronische infectie met moeheid en periodes van depressie en/of koorts. Je kan de bacterie aantonen met een kweek, maar beter is de brucella agglutinatietest. Je kunt ook IgG, IgM en IgA meten; bij een negatieve IgG is brucellose onwaarschijnlijk. Verder kun je nog PCR doen. Meestal wordt doxycycline + rifampicine gegeven, maar tetracycline + streptomycine kan ook in de 1^e 2 weken. Dieren kun je vaccineren, mensen niet.

Protozoën

Malaria

Malaria wordt veroorzaakt door de Plasmodium falciparum, P. Vivax, P. ovale en P. malariae. Het komt wereldwijd voor, maar niet zo veel in ontwikkelde landen. Per jaar lopen 500 miljoen mensen het op en sterven er 1 miljoen. Het wordt overgebracht via de anopheline mug. De parasiet ondergaat een temperatuurafhankelijke cyclus in de darm van de mug. Malaria komt endemisch of epidemisch voor, en vooral in de (sub)tropen. Het kan ook overgebracht worden via gecontamineerd bloed of naalden. Mortaliteit wordt vooral gezien bij kinderen en ouderen. Als je het als kind krijgt en je sterft niet, dan ben je immuun.

De cyclus in de vrouwelijke mug duurt 7-20 dagen en begint met de inname van bloed met gametocyten erin. Deze ontwikkelen in de darm tot sporozoïten. In de mens komen deze in de lever terecht waar ze ontwikkelen tot merozoïten. Dit komt in de bloedbaan en in de rode bloedcellen terecht. Hier gaan ze delen tot allerlei tussenvormen, en uiteindelijk scheurt de rode bloedcel kapot, waardoor de nieuwe vormen weer andere rode bloedcellen kunnen infecteren. Bij P. vivax en P. ovale blijven er een paar parasieten in de lever die de infectie kunnen heractiveren. Bij malaria krijg je anemie, cytokine release en bij P. falciparum multi-orgaanfalen door een gestoorde microcirculatie. Na een paar infecties krijg je partiële immuniteit, maar die gaat weer verloren als je een paar jaar geen malariainfectie krijgt. Beschermende factoren tegen malaria zijn: Duffy antigen (P. vivax), hemoglobinopathie, ijzerdeficiëntie. Riscofactoren zijn asplenie, genetische predispositie voor cerebrale malaria en zwangerschap (ernstige malaria). De incubatietijd is 10-21 dagen, maar kan langer zijn. Symptomen zijn koorts, malaise, hoofdpijn, braken of diarree.

De koorts heeft een typisch patroon en is vaak hoog met stijfheid en zweetaanvallen:

• P. vivax / P. ovale: mild. De anemie ontwikkelt sloom en er is hepatosplenomegalie. Je wordt spontaan beter in 6 weken, maar de infectie kan latent blijven in de lever waardoor je chronisch ziek wordt.

• P. malariae: ook mild, maar is meer chronisch. Het kan jaren duren en bij kinderen geeft het glomerulonefritis en nefrotisch syndroom.

• P. falciparum: deze is ook self-limiting. Het kan wel ernstig zijn en de meeste sterfgevallen komen door deze soort. Kinderen kunnen opeens in coma raken en sterven. Een hoge parasitemie (>1% van de rode bloedcellen) is een marker voor ernstige infectie. Cerebrale malaria geeft een verlaagd bewustzijn, verwarring, convulsies, coma en soms zelfs dood. Onbehandeld wordt het fataal.

In hyperendemische gebieden hebben mensen vaak TSS, tropical splenomegalie syndroom. Hierbij heb je anemie, enorme splenomegalie en verhoogde IgM levels. Profylactische antimalaria middelen helpen. Je moet malaria bij iedereen met deze (globale) symptomen overwegen, vooral als ze op reis zijn geweest. De diagnose wordt gesteld met een Giemsa-stained dikke of dunne bloedfilm 3 keer. Een alternatief is de quantitative buffy coat analysis. Tegen alle soorten wordt chloroquine gegeven. Bij heel ernstige malaria krijg je intraveneus quinine. Bij een acuut geval moet je soms ventileren of dialyseren. Spoedeisende zorg is dan vereist. Longoedeem en nierfalen komen weleens voor. Een superinfectie met een bacterie komt ook best veel voor. Je moet de patiënt verzorgen en de vector weghalen. Verder moet je jezelf beschermen tegen de muggen met sprays of klamboes, bijvoorbeeld.

Wormen

Strongyloidiasis

Het betreft een kleine worm (2 mm lang) in de dunne darm. Hij komt veel voor in de (sub)tropen en met name in Azië. Al de eitjes in de dunne darm uitkomen krijg je larven in de stoelgang. De larven moeten matureren en dan kunnen ze weer iemand infecteren. Als de eitjes in de darm al uitkomen kunnen ze via de peri-anale huid diezelfde persoon weer opnieuw infecteren. Zo’n auto-infectie kan jaren duren. De levenscyclus na penetratie door de huid is hetzelfde als die van de hoekworm, behalve dat hij in de darmmucosa een lokale inflammatie veroorzaakt.

Symptomen zijn:

• Dermatitis

• Malabsorptie

• Diarree

• Perforatie

• Eosinofilie’

Onder een microscoop kun je bewegende larven zien. Serologie is ook handig voor diagnostiek. Medicatie tegen strongyloidiasis is ivermectine, albendazol en tiabendazol.

Wat zegt de klinische geneeskunde over gastro-intestinale aandoeningen? - Chapter 13

Gastro-intestinale afwijkingen

Gastro-intestinale afwijkingen worden ‘functioneel’ benoemd, wanneer er sprake is van symptomen, zonder dat er afwijkingen van de digestie en absorptie van voedingsmiddelen, vloeistoffen en elektrolyten zijn aangetoond en zonder dat structurele of neuromusculaire afwijkingen worden geïdentificeerd. Patiënten met functionele gastro-intestinale aandoening (FGID) hebben een heftigere gastro-intestinale motiliteitsrespons dan normaal. Viscerale hypersensitiviteit kan gerelateerd zijn aan een veranderde sensitiviteitsreceptor van de viscus, een verhoogde excitabiliteit van de dorsale hoornneuronen of een veranderde centrale modulatie van de sensaties.

10% van de patiënten met een doorgemaakte gastro-enteritis ontwikkelen FGID, mogelijk door post-infectieuze galzout malabsorptie, verandering van het mucosale immuunsysteem of door gebruik van antibiotica. Verklaring vanuit de associatie met de hersenen kan worden gesproken van extrinsieke (visie en reuk) en intrinsieke (emoties en gedachten) beïnvloeding van de gastro-intestinale sensaties. Andersom kunnen gastro-intestinale klachten weer affect hebben op de centrale pijnperceptie, gemoedstoestand en gedrag. Psychologische stress verergeren de symptomen. Genetische en omgevingsfactoren hebben invloed op de psychosociale ontwikkeling en de gastro-intestinale dysfunctie.

Functionele oesophagus symptomen kunnen zijn: maagzuur, borstpijn, dysfagie en globus. Globus presenteert zich als persisterende of intermitterende sensatie van gezwel of vreemd lichaam in de keel, met verergering van sensatie tussen maaltijden en het afwezig zijn van dysfagie en pijn bij het slikken. Ook kan functioneel borstpijn optreden, in afwezigheid van een cardiologische oorzaak, gastro-oesofageale reflux of achalasie. Meer dan de helft van de patiënten reageert op hoge dosering van zuurremmende therapie, nitraat- en calciumkanaal remmers. Antidepressiva kunnen ook effectief zijn.

Functionele gastroduodenale afwijkingen kunnen zijn: non-ulcer dyspepsie, boeren, misselijkheid, overgeven en herkauwingssyndroom. Functionele dyspepsie wordt verdeeld in epigastrisch pijnsyndroom, met pijn centraal in de bovenbuik of postprandiaal angstsyndroom, met het gevoel van niet-pijnlijk ongemak in de bovenbuik, oververzadiging, misselijkheid, vol en opgeblazen gevoel. Een helicobacter pylori infectie dient uitgesloten te worden. Bij oudere patiënten met alarmsymptomen dient echoscopie uitgevoerd te worden. Behandeling wordt sterk beïnvloed door een placeborespons. Een deel reageert al effectief op begrip, een diagnose, uitleg en leefstijlveranderingen als vermindering van intake van vet, koffie, alcohol en sigaretten. Protonpompremmers en prokinetische middelen worden gebruikt bij patiënten met epigastrische pijnsyndroom en postprandiaal angstsyndroom. H. pylori therapie helpt soms bij functionele dyspepsie.

Bij aerofagie is er sprake van een onbewust herhaaldelijk patroon van slikken, inname van lucht en boeren, losstaand van maaltijden. Bij functioneel braken kan pathologie van het centrale zenuwstelsel of migraine syndromen serieus overwogen worden. Functioneel braken wordt gekarakteriseerd door minstens één dag per week braken, de afwezigheid van een eetstoornis, herkauwing of een psychiatrische aandoening, afwezigheid van zelf- of medicijn-geïnduceerd braken en de afwezigheid van metabolische, neuromusculaire of darmafwijkingen. De behandeling bestaat uit het geven van anti-braakmiddelen en antidepressiva, gedragstherapie, psychotherapie en dieetadviezen.

Functionele afwijkingen van de darmen kunnen zijn: prikkelbaar darmsyndroom, een opgeblazen gevoel, constipatie, diarree en aspecifieke functionele darmaandoening. In de Westerse populatie heeft één op de vijf symptomen van prikkelbaar darmsyndroom, waaronder meer vrouwen dan mannen. 50% daarvan presenteert zich bij de huisarts. Dit kan gepaard gaan met het chronische vermoeidheidssyndroom, fibromyalgie en temporomandibulaire gewrichtsdysfunctie. Infectieuze diarree treedt op bij 7-30% van de patiënten. Ze hebben een veranderd defecatiepatroon, met afwisselend diarree en obstipatie, soms geassocieerd met rectaal bloedverlies, nachtelijke pijn, koorts en gewichtsverlies. Vaak hebben de patiënten ook last van angst of depressie. Tot voor nu wordt dit behandeld met een HT4 receptor-agonist, maar de 5HT3 receptor agonist wacht nog op goedkeuring.

De oorzaak van een droge mond (xerostomie) kan liggen aan verschillende oorzaken: syndroom van Sjögren, gebruik van medicijnen, radiotherapie, psychogene oorzaken of door uitdroging, shock en nierziekten. Een ontsteking van de speekselklieren (sialadenitis) kan worden veroorzaakt door een virus of door een bacterie. Obstructie van speekselflow (salvia) wordt meestal veroorzaakt door een steen (calculus). Hierbij ontstaat een pijnlijke zwelling van de klier submandibularis na het eten. Bij palpatie zijn de stenen soms zelfs te voelen aan de onderkant van de mond. Door middel van een sialendoscopie kan de steen worden verwijderd wat meteen de klachten doet verdwijnen. Tumoren van de speekselklieren komen niet vaak voor, maar als ze ontstaan zitten ze meestal in de parotis klier.

De structuur van keel en slokdarm

De oesophagus is een buis van ongeveer twintig centimeter lang bestaande uit spieren. De functie van de oesophagus is het transporteren van voedsel van de mond naar de maag. De oesophagus bestaat uit een buitenste longitudinale laag en een binnenste circulaire laag van spieren die beide gestreept zijn. Het bovenste gedeelte van de oesophagus bestaat uit gestreepte spieren. In het onderste twee derde deel van de oesophagus bestaat de spierlaag uit gladde spiercellen. In het onderste twee derde deel van de oesophagus zit de onderste oesofageale sfincter (LES). De oesophagus is bekleed met meerlagig niet-verhoornd plaveisel epitheel. De overgang van de oesophagus naar de maag wordt de zigzaggende Z lijn genoemd, omdat er een overgang is van meerlagig plaveisel epitheel naar cilinderepitheel van de maag. De oesophagus wordt gescheiden van de keel door een bovenste oesofageale sfincter (UES) die normaal gesproken gesloten is. De onderste oesofageale sfincter (LES) assisteert de sfincter van het diafragma en is voornamelijk verantwoordelijk voor het voorkomen van terugvloed van reflux uit de maag.

Slikreflex

Het slikken is een willekeurige beweging waarbij de bolus van de mond naar de keel wordt gebracht. De slikreflex is gelegen in de dorsale motornucleus van de nervus vagus in de hersenstam. Faryngale en oesofageale peristaltiek regelen de slikreflex wat primaire peristaltiek veroorzaakt. Secundaire peristaltiek ontstaat als de bolus in het lumen komt wat geregeld wordt door lokale intra oesofageale reflexen. De gladde spieren van de LES worden geënerveerd door de vagale autonomische motor zenuwen.

Dysfagie

Dysfagie betekent het hebben van problemen met slikken. Het wordt gekenmerkt door een gevoel van een obstructie tijdens de passage van eten en drinken in de keel of oesophagus. Dysfagie wordt vooral erger bij het innemen van vast voedsel. Dysfagie kan verschillende oorzaken hebben zoals; ziektes van de mond en tong (tonsillitis), neuromusculaire aandoeningen, of een stoornis van de motiliteit van de oesophagus.

Regurgitatie

Met regurgitatie wordt terugstroming van reflux uit oesophagus naar de mond en farynx bedoeld. Het komt veel voor bij patiënten met gastro-oesofageale refluxziekten.

Maagzuur

Maagzuur geeft vaak een retrosternale brandende pijn dat kan uitstralen naar de hals en naar de borst. Het is soms lastig te onderscheiden van pijn door ischemische hartziekten. Het hebben van maagzuur is vooral ’s nachts het hevigst, als de patiënt ligt. Door het liggen zorgt de zwaartekracht ervoor dat reflux ontstaat.

Symptomen van oesofageale aandoeningen

Het meest voorkomende symptoom van een stoornis van de oesophagus is gewichtsverlies doordat patiënten minder inname hebben van voedsel. Er zijn verschillende manieren van onderzoek naar oesofageale aandoeningen, zoals het innemen van bariumcontrast of voedsel. Daarnaast kan ook manometrie worden uitgevoerd. Bij een manometrie wordt een katheter via de neus ingebracht naar de oesophagus, waarbij de druk in de oesophagus gemeten wordt. Dit onderzoek dient te worden uitgevoerd als de diagnose niet gesteld kan worden door de voorgeschiedenis, barium radiologie of door endoscopie. Een ander onderzoek is het meten van de pH-waarde in de onderste oesofageale sfincter om het aantal episoden van zure reflux te identificeren.

Gastro-oesofageale reflux

Tijdens het slikken zijn alle spieren van de oesophagus gerelaxeerd, behalve de spieren van de onderste- en bovenste oesofageale sfincters. De onderste oesofageale sfincter is open wanneer er een bolus van voedsel passeert. De contractie van het diafragma en de onderste oesofageale sfincter voorkomen de terugvloed van zure reflux. Een aantal factoren kunnen gastro-oesofageale reflux veroorzaken namelijk: zwangerschap, obesitas, voeding (vet, chocolade, koffie of alcohol inname), grote maaltijden, roken van sigaretten, gebruik van bepaalde medicijnen en een hiatus hernia.

Oesophagitis

Bij oesophagitis zijn de celverbindingen beschadigd waardoor er een toegenomen zuurdiffusie ontstaat wat uiteindelijk leidt tot cel schade. Een oesophagitis of een hiatus diafragmatica wordt bevestigd door een endoscopie. Een andere manier van het stellen van de diagnose oesophagitis is door het meten van vierentwintig uur pH intraluminaal. Hierbij wordt de hoeveelheid reflux vastgesteld. Overmatige reflux wordt vastgesteld bij een pH lager dan vier.

Behandeling van reflux

De behandeling voor mensen met reflux symptomen is meestal eenvoudig en bestaat uit maagzuurremmers, afvallen of het hoofd iets hoger leggen ’s nachts in bed. Daarnaast is het belangrijk dat inname van alcohol en koffie wordt verminderd er dat roken zoveel mogelijk wordt beperkt. Protonpompremmers worden ook gebruik bij de behandeling van refluxklachten. Protonpompremmers verlagen de maagzuursecretie met ongeveer 90 procent. De meeste patiënten met een gastro-oesofageale reflux ziekte reageren goed op de protonpompremmers. Patiënten die niet goed op de protonpompremmers reageren krijgen soms de diagnose NERD, wanneer de endoscopie niet afwijkend is. Indicaties om te opereren voor reflux klachten zijn: intolerantie voor medicatie, patiënten die geen medicatie meer willen slikken of patiënten die een therapie zouden krijgen met levenslange bijwerkingen.

Peptische strictuur

Een peptische strictuur ontstaat meestal bij mensen met een leeftijd boven de zestig jaar. Klachten van intermitterende dysfagie voor vast voedsel die erger worden na een lange tijd zijn kenmerkende verschijnselen. In de meeste ergere gevallen werken de protonpompremmers niet en is een endoscopische dilatatie noodzakelijk.

Barrett oesophagus

Een Barrett oesophagus ontstaat als het normale oesofageale plaveiselepitheel vervangen wordt door cilinderepitheel van de maag. Het is een complicatie van een gastro-oesofageale reflux ziekte en de patiënt heeft bijna altijd een hiatus hernia. De diagnose wordt gesteld door een endoscopie. Mensen met obesitas hebben een verhoogde kans op het krijgen van een Barrett oesophagus. Daarnaast is een Barrett oesophagus vooral te zien bij mannen van middelbare leeftijd met overgewicht. Een Barrett oesophagus geeft een vergrote kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom.

Bewegingsstoornissen van oesophagus

Achalasie (=bewegingsstoornis van de oesophagus) wordt gekenmerkt door de afwezigheid van oesofageale peristaltiek en een toegenomen relaxatie van de onderste oesofageale sfincter. Achalasie komt even vaak voor bij mannen als bij vrouwen en heeft een lage incidentie. Patiënten hebben vaak al jaren last van intermitterende dysfagie klachten voor zowel vast als vloeibaar voedsel. Doordat de oesophagus wijder is geworden ontstaat er vooral ’s nachts regurgitatie van voedsel. Mensen hebben soms pijn op de borst, wat niet verward dient te worden met hartaandoeningen.

Onder de microscoop is er een ontsteking aan de myenterische plexus van de oesophagus te zien met een vermindering van het aantal ganglion cellen. Voor onderzoek naar achalasie kan een X-thorax worden gemaakt, hierop is een verwijde oesophagus te zien. Ook kan de patiënt bariumcontrast innemen, waarbij te zien is dat peristaltiek afwezig is en een vernauwing van de onderste oesofageale sfincter. Om achalasie te behandelen wordt de onderste oesofageale sfincter meestal endoscopisch wijder gemaakt via een hydrostatische ballon. Laparoscopisch kan ook gekozen worden voor het splitsen van de onderste oesofageale sfincter.

Diffuse oesofageale spasmen

Een ernstige vorm van dismobiliteit van de oesophagus zijn diffuse oesofageale spasmen. Symptomen kunnen retrosternale pijn op de borst geven en dysfagie. De peristaltiek en de contracties van de oesophagus zijn gestoord. De dismobiliteit van de oesophagus komt vooral voor bij patiënten met een leeftijd boven de zestig jaar. Wanneer er ook sprake van reflux is, zijn protonpompremmers een goede behandeling. Een ballondilatatie of het doorsnijden (myotomie) van de onderste slokdarm sfincter is vaak noodzakelijk.

Onderste oesofageale ringen

Er zijn twee typen onderste oesofageale ringen, namelijk:

• Schatzkiring. De Schatzkiring is gelegen bij de overgang van plaveisel naar kolom epitheel. In de voorgeschiedenis hebben patiënten vaak last gehad van intermitterende obstructie van voedsel. Om de diagnose te stellen wordt gekozen voor een barium contrast.

• Musculaire ring. De musculaire ring ligt boven de ring van de mucosa en komt niet vaak voor. Het is bedekt met plaveiselepitheel en kan dysfagie geven.

Infecties

Infecties van de oesophagus geven een pijnlijke zwelling en ontstaan vooral bij patiënten die immunosuppressiva gebruiken, AIDS hebben of onder behandeling van chemotherapie zijn. Infectie kan ontstaan met Candida, Herpes simplex, Cytomegalovirus of Tuberculose. Typisch voor een infectie met Candida zijn karakteristieke witte plaques. Tuberculose geeft diep gelegen ulcera en lymfadenopathie.

Eosinofiele oesofagitis

Patiënten met eosinofiele oesofagitis hebben vaak zelf of in de familie voorkomende allergieën, zoals een voedsel allergie. Patiënten hebben vaak al jaren last van dysfagie, brandend maagzuur en pijn in de oesophagus. Het komt vooral voor in blanke mannen rond de 35 jaar oud. Op een endoscopie is een rimpelige mucosawand te zien met verlies van het musculaire patroon door een verdikte mucosa. Als therapie worden topicaal corticosteroïden voorgeschreven die geïnhaleerd dienen te worden. Een oesofageale perforatie ontstaat vooral tijdens een endoscopische dilatatie.

Vooral patiënten met een maligniteit of een corrosieve strictuur hebben kans op het ontwikkelen van een perforatie. Een spontane oesofageale ruptuur kan ontstaan na hevig braken. Symptomen zijn pijn op de borst en het in elkaar vallen (collaps) van de oesofagus. Een spontane oesofageale ruptuur kan een gevolg zijn van alcoholinname. De diagnose kan gesteld worden door een contrast met water of via een CT scan. Het is de meest dodelijke perforatie van het maagdarmstelsel.

Tumoren van de oesofagus

Plaveiselcarcinomen komen vooral in het bovenste en middelste deel van de oesophagus voor. Adenocarcinomen daarentegen komen vooral in het onderste gedeelte van de oesophagus voor, rond de cardia. Een carcinoom van de oesophagus ontstaat vooral bij patiënten rond de zestig- zeventig jaar oud. Patiënten hebben last van dysfagie, bij het slikken van vast voedsel maar vooral bij vloeibaar voedsel. De klachten geven vaak pijn. Metastase in lymfeklieren komen voor en gewichtsverlies door dysfagie of door anorexia zijn bekende gevolgen. Uiteindelijk kan een obstructie van de oesophagus problemen geven met slikken, hoesten en aspiratie.

Plaveiselcelcarcinoom bevindt zich meestal in het bovenste twee derde deel van de slokdarm en komt dubbel zo veel voor in mannen als in vrouwen. Dit komt vooral voor in Ethiopië, China, Zuid- en Oost-Afrika, met een dalende incidentie. De belangrijkste risicofactoren zijn tabak, alcohol, obesitas en lage fruit en groente consumptie. Uit studies blijkt een dieet met gesatureerde vetten, cholesterol, verfijnde granen, rood vlees, vis en wit vlees consumptie ook gepaard te gaan met een verhoogd risico. Adenocarcinoom groeit voornamelijk uit cilinderepitheel in het onderste een derde deel van de oesophagus. Een voorbeeld is Barrett’s oesophagus. De incidentie in het Westen neemt toe. Primaire kleincellige kanker is echter zeldzaam.

Oesophaguskanker heeft een piekincidentie bij de leeftijd van 60 tot 70 jaar. Er zijn meestal klachten van dysfagie (slikproblemen) door obstructie, moeite met het eten van vaste stoffen, pijn (door naastgelegen structuren), lymfadenopathie, gewichtsverlies, anorexie, aspiratieproblemen en kuchen. De laesie kan ulceratief, proliferatief of scirrhous (hard en vezelachtig) zijn. Er treedt sneller directe invasie op van omliggende structuren en metastasering naar lymfeklieren, dan dat er diffuse metastasen ontstaan.

De diagnose kan worden gesteld met endoscopie, cytologie, histologie en een barium sliktest. Voor de stadiëring wordt het TNM-systeem toegepast. Dit wordt bepaald door middel van een CT-scan, MRI-scan, endoscopische ultrasound, fijne naald aspiratie (FNA) van de lymfeklieren, laparoscopie en een positron emission tomografie (PET)-scan.

De behandeling is afhankelijk van de leeftijd en gezondheidsstatus van de patiënt. Er kan worden gekozen voor curatieve chirurgie in combinatie met neoadjuvante en adjuvante chemoradiotherapie, bij oesophaguskanker zonder infiltraten buiten de wand. De palliatieve behandeling bestaat uit endoscopische dilatatie met laser- en brachytherapie, wat een beter resultaat geeft dan het plaatsen van een stent. Voor oppervlakkige carcinomen kan fotodynamische therapie (PDT) worden toegepast. Soms wordt echter alleen gekozen voor chemoradiatie en de hulp van een diëtist.

Risicofactoren plaveiselcelcarcinoom

De incidentie van het aantal plaveiselcarcinomen neemt af en het komt twee keer vaker bij mannen voor. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een plaveiselcarcinoom zijn: roken van tabak, hoge alcoholinname, achalasie, corrosieve structuren, coeliakie en met radiotherapie behandelde borstkanker. Daarnaast is het hebben van obesitas en weinig inname van fruit en groente ook een risicofactor voor het krijgen van een plaveiselcarcinoom van de oesophagus. Een dieet met veel vezels, foliumzuur, vitamine C en groenten daarentegen verlagen het risico op het krijgen van oesophaguskanker. Rood en voorbewerkt vlees verhogen ook het risico op het krijgen van een plaveiselcarcinoom, waarbij wit vlees en vis het risico verlagen.

Risicofactoren adenocarcinoom

Een adenocarcinoom komt vooral voor in het onderste deel van de oesophagus. De incidentie van een adenocarcinoom neemt toe in geïndustrialiseerde landen. Voorafgaande reflux symptomen verhogen de kans op het krijgen van een adenocarcinoom met acht keer. Risicofactoren voor het krijgen van een adenocarcinoom zijn: brandend maagzuur, een Barrett oesophagus, roken van tabak, obesitas, borstkanker behandeld met radiotherapie en mensen met een hogere leeftijd.

Onderzoek naar oesofaguscarcinoom

Een CT-scan kan worden uitgevoerd om de grote van de tumor in beeld te brengen, betrokkenheid van lymfeklieren of metastasen in de longen. MRI geeft een minder goed beeld van metastasen in de longen. Een echo-endoscoop kan de diepte van de tumor en de mate van betrokkenheid van lymfeklieren bepalen. Laproscopie is nuttig als de tumor zich bevindt ter hoogte van de cardia om de mate van metastasen te bepalen. Een PET scan kan worden gedaan diepgelegen metastasen vast te stellen die worden vermoed na het doen van een CT scan.

Behandeling plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom

De behandeling van een oesofagiale plaveiselcelcarcinoom en een adenocarcinoom hangt af van de leeftijd en status van de patiënt en de ernst van de ziekte. Opereren geeft het beste resultaat op genezen maar kan alleen uitgevoerd worden indien de tumor zich niet geïnfiltreerd heeft buiten de wand van de oesophagus. Een gelijktijdige toediening van chemotherapie en radiotherapie kan een goede oplossing zijn en zorgt voor een betere overleving.

Functionele gastro-intestinale aandoeningen

De term functioneel geeft aan dat er symptomen aanwezig zijn zonder dat er hiervoor een duidelijke oorzaak is. Symptomen die suggestief zijn voor een functionele gastro-intestinale aandoening zijn het hebben van alleen misselijkheid of braken. Andere symptomen zijn; boeren, pijn op de borst die niet gerelateerd is aan inspanning, buikpijn, slijm in de ontlasting of vol zitten na het eten. Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen hebben een grotere gastro-intestinale motiliteit respons op levensgebeurtenissen dan mensen zonder deze aandoening. Daarnaast hebben deze patiënten veranderingen in de viscerale sensatie en hebben ze een lagere pijndrempel. Een theorie voor de verstoorde gastro-intestinale motiliteit zou kunnen zijn dat de gestoorde motiliteit kan leiden tot uitzetting wat vervolgens leidt tot een verhoogde gevoeligheid van pijn.

Psychologische stress kan zorgen voor een verergering van de gastro-intestinale symptomen. Bij patiënten met functionele gastro-intestinale aandoeningen komt een psychologische storing vaker voor. Vaak leidt het tot psychosociale gevolgen in huis of op werk met daarnaast een verminderende kwaliteit van leven. Het ontwikkelen van psychosociale aandoeningen kan een combinatie zijn van de voorgeschiedenis, genetische- en omgevingsfactoren.

Gastro-intestinale afwijkingen worden ‘functioneel’ benoemd, wanneer er sprake is van symptomen, zonder dat er afwijkingen van de digestie en absorptie van voedingsmiddelen, vloeistoffen en elektrolyten zijn aangetoond en zonder dat structurele of neuromusculaire afwijkingen worden geïdentificeerd. Functionele gastro-intestinale aandoeningen worden geclassificeerd met de Rome III criteria, verdeeld in functionele oesofagiale, gastro-duodenale, darm-, abdominaal pijnsyndroom, galblaas en sfincter van Oddi aandoeningen. Patiënten met functionele gastro-intestinale aandoening (FGID) hebben een heftigere gastro-intestinale motiliteitsrespons dan normaal. Viscerale hypersensitiviteit kan gerelateerd zijn aan een veranderde sensitiviteitsreceptor van de viscus, een verhoogde excitabiliteit van de dorsale hoornneuronen of een veranderde centrale modulatie van de sensaties.

10% van de patiënten met een doorgemaakte gastro-enteritis ontwikkelen FGID, mogelijk door post-infectieuze galzout malabsorptie, verandering van het mucosale immuunsysteem of door gebruik van antibiotica. Verklaring vanuit de associatie met de hersenen kan worden gesproken van extrinsieke (visie en reuk) en intrinsieke (emoties en gedachten) beïnvloeding van de gastro-intestinale sensaties. Andersom kunnen gastro-intestinale klachten weer affect hebben op de centrale pijnperceptie, gemoedstoestand en gedrag. Psychologische stress verergeren de symptomen. Genetische en omgevingsfactoren hebben invloed op de psychosociale ontwikkeling en de gastro-intestinale dysfunctie.

Functionele oesophagus symptomen kunnen zijn: maagzuur, borstpijn, dysfagie en globus. Globus presenteert zich als persisterende of intermitterende sensatie van gezwel of vreemd lichaam in de keel, met verergering van sensatie tussen maaltijden en het afwezig zijn van dysfagie en pijn bij het slikken. Ook kan functioneel borstpijn optreden, in afwezigheid van een cardiologische oorzaak, gastro-oesofageale reflux of achalasie. Meer dan de helft van de patiënten reageert op hoge dosering van zuurremmende therapie, nitraat- en calciumkanaal remmers. Antidepressiva kunnen ook effectief zijn.

Functionele gastroduodenale afwijkingen kunnen zijn: non-ulcer dyspepsie, boeren, misselijkheid, overgeven en herkauwingssyndroom. Functionele dyspepsie wordt verdeeld in epigastrisch pijnsyndroom, met pijn centraal in de bovenbuik of postprandiaal angstsyndroom, met het gevoel van niet-pijnlijk ongemak in de bovenbuik, oververzadiging, misselijkheid, een vol en opgeblazen gevoel. Een helicobacter pylori infectie dient uitgesloten te worden. Bij oudere patiënten met alarmsymptomen dient echoscopie uitgevoerd te worden. Behandeling wordt sterk beïnvloed door een placeborespons. Een deel reageert al effectief op begrip, een diagnose, uitleg en leefstijlveranderingen als vermindering van intake van vet, koffie, alcohol en sigaretten. Protonpompremmers en prokinetische middelen worden gebruikt bij patiënten met epigastrische pijnsyndroom en postprandiaal angstsyndroom. H. pylori therapie helpt soms bij functionele dyspepsie.

Bij aerofagie is er sprake van een onbewust herhaaldelijk patroon van slikken, inname van lucht en boeren, losstaand van maaltijden. Bij functioneel braken kan pathologie van het centrale zenuwstelsel of migraine syndromen serieus overwogen worden. Functioneel braken wordt gekarakteriseerd door minstens één dag per week braken, de afwezigheid van een eetstoornis, herkauwing of een psychiatrische aandoening, afwezigheid van zelf- of medicijn-geïnduceerd braken en de afwezigheid van metabolische, neuromusculaire of darmafwijkingen. De behandeling bestaat uit het geven van antibraakmiddelen, antidepressiva, gedragstherapie, psychotherapie en dieetadviezen.

Functionele afwijkingen van de darmen kunnen zijn: prikkelbaar darmsyndroom, een opgeblazen gevoel, constipatie en diarree. In de Westerse populatie heeft één op de vijf symptomen van prikkelbaar darmsyndroom, waaronder meer vrouwen dan mannen. 50% daarvan presenteert zich bij de huisarts. Dit kan gepaard gaan met het chronische vermoeidheidssyndroom, fibromyalgie en temporomandibulaire gewrichtsdysfunctie. Infectieuze diarree treedt op bij 7-30% van de patiënten. Ze hebben een veranderd defecatiepatroon, met afwisselend diarree en obstipatie, soms geassocieerd met rectaal bloedverlies, nachtelijke pijn, koorts en gewichtsverlies. Vaak hebben de patiënten ook last van angst of depressie. Tot voor nu wordt dit behandeld met een HT₄ receptor-agonist, maar de 5HT₃ receptor agonist wacht nog op goedkeuring.

Probiotica zijn levende of verzwakte bacteriële producten die een gezondheidsvoordeel opleveren voor de host. Bifidobacterium infantis schijnt prikkelbare darmsyndroom symptomen te kunnen verminderen. Prebiotica zijn onverteerbare voedingssupplementen die de groei van gezonde bacteriën in de darmflora stimuleert.

Een functionele darmaandoening van de dunne darmen of de middendarm, gepaard met abdominale pijn en onverklaarbare klachten van een postprandiaal vol en opgeblazen gevoel, misselijkheid, anorexie en gewichtsverlies, wordt het ‘pain/gas/bloat syndrome’ genoemd. De klachten kunnen toenemen bij de maaltijd of in de nacht. De behandeling bestaat uit een combinatie van een selectieveserotonine heropname-remmer paroxetine en een prokinetisch middel domperidon of een gladde spier relaxantia mebeverine. Patiënten kunnen door de diëtist geadviseerd worden het FODMAB dieet te volgen. In pathologische biopten is een deficiëntie van het alfa actine in de binnenste circulaire laag van het gladde spierweefsel aangetoond. Mogelijk is er sprake van een neuromusculaire afwijking.

Functionele diarree kan soms optreden zonder abdominale pijn, met symptomen van versnelde ontlastingspassage in de ochtend of soms na maaltijden, urgentie van defecatie, angst, uitgeputheid na defecatie en ontlasting die naar mate de dag vordert steeds papperiger wordt. Behandeling van functionele diarree bestaat uit loperamide, vaak gecombineerd met triglyceride antidepressiva clomipramine 10-30 mg. Atypische afwijkingen als een groot ontlastingsvolume, rectale bloedingen, voedingsstof deficiëntie en gewichtsverlies vereisen verder onderzoek.

Functionele oesofagiale aandoeningen

Een globus wordt gekenmerkt door een constante of intermitterende sensatie van een brok of een vreemd voorwerp in de keel. Vaak treedt het op tussen de maaltijden. Bij een globus is er afwezigheid van een pijnlijke zwelling of van dysfagie.

Functionele gastro-duodenale aandoeningen

Patiënten met een functionele dyspepsie hebben geen structurele abnormaliteit in het lichaam als oorzaak van de klachten. Symptomen zijn vaak aspecifiek zoals; misselijkheid, pijn in de bovenbuik, het gevoel van vol zitten en boeren. Een functionele dyspepsie wordt onderverdeeld in twee groepen:

• Epigastrisch pijnsyndroom

• Pijnsyndroom na de maaltijd

Kenmerkend voor een epigastrisch pijnsyndroom is pijn gelegen in het centrum van de bovenbuik. Bij het pijnsyndroom na de maaltijd is er een niet pijnlijke sensatie in het centrum van de bovenbuik. Vooral bij het epigastrische pijnsyndroom staat pijn op de voorgrond. Voor de diagnose dient er onderzoek te worden gedaan naar Helicobacter pylori via serologie. Bij patiënten met alarmsymptomen of die een leeftijd boven de vijftig jaar hebben dient er verder onderzoek te worden verricht via een endoscopie. De behandeling van patiënten met epigastrisch pijnsyndroom of met een pijnsyndroom na de maaltijd is het krijgen van protonpompremmers of prokinetische stoffen. Ook leefstijladviezen worden mee gegeven zoals; vermindering van vet, koffie en alcohol en het stoppen met roken.

Functioneel braken

Functioneel braken komt niet vaak voor, maar chronische misselijkheid komt wel regelmatig voor bij patiënten met gastro-intestinale aandoeningen. Functioneel braken wordt gekenmerkt door frequent braken, ten minste een dag in de week. Er is afwezigheid van een eetstoornis of psychiatrische stress. Daarnaast is er afwezigheid van zelfgeïnduceerde of door medicijn gebruik overgeven. Ten slotte zijn er in de darm of in het centrale zenuwstelsel geen afwijkingen en metabole aandoeningen aanwezig. De behandeling van functioneel braken bestaat uit medicatie tegen misselijkheid en antidepressiva. Daarnaast kunnen veranderingen in het dieet de klachten verminderen.

Gastro-intestinale bloedingen

Hevige acute lage gastro-intestinale bloedingen in het maagdarmstelsel komen weinig voor en zijn kunnen optreden bij diverticulose, coloncarcinoom, ischemische colitis, ziekte van Crohn, divertikel van Meckel of angiodysplasie. Kleinere bloedingen kunnen het gevolg zijn van poliepen, aambeien of anale fissuren. Meestal stop een acute bloeding spontaan. Bij hemodynamisch onstabiele patiënten met continue bloeding kan reanimatie nodig zijn.

De diagnose wordt bepaald aan de hand van de voorgeschiedenis, anamnese en rectaal toucher. Met proctoscopie kan in de endeldarm gekeken worden naar anorectale afwijkingen en aambeien. Met flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie kunnen inflammatoire darmziekten, kanker, ischemische colitis, diverticulaire afwijkingen en angiodysplasie worden opgespoord. Met angiografie kunnen vasculaire afwijkingen (angiodysplasie) in beeld gebracht worden.

Geïsoleerde episoden van rectale bloedingen bij een patiënt jonger dan 45 jaar en geen colorectale kanker in de familiegeschiedenis wordt alleen een rectaal toucher en flexibele sigmoïdoscopie uitgevoerd, wegens de kleine kans op maligniteit.

Patiënten met chronische gastro-intestinale bloedingen presenteren zich meestal met anemie en ijzerdeficiëntie. Maligniteit van de maag of rechtercolon, of coeliakie dienen uitgesloten te worden. Chronisch bloedverlies kan optreden met laesies in het maagdarmstelsel, die acute bloedingen veroorzaken. In ontwikkelingslanden zijn parasieten meestal de oorzaak van chronische bloedingen. Oesofagiale varices treden zelden als chronische bloeding op.

De diagnose coeliakie kan verkregen met bovenste gastro-intestinale endoscopie, waarbij duodenale biopten worden afgenomen. Met colonscopie wordt van alle laesies en colonpoliepen een biopt genomen. Bij verdenking op colonkanker wordt een CT scan of CT colongrafie toegepast. Als de aandoening niet is aangetoond dienen de dunne darmen onderzocht te worden met capsule endoscopie. Behandeling van colonlaesies kan worden uitgevoerd met ballon-geassisteerde enteroscopie. Naast het behandelen van de bron, kan orale ijzersuppletie, intraveneuze infusie of bij terminale behandeling regelmatige transfusie gegeven worden.

Er bestaan twee soorten van inflammatoire darmziekten (IBD), namelijk de ziekte van Crohn, waarbij elk gedeelte van de tractus gastro-intestinalis aangedaan kan zijn, en colitis ulcerosa, waarbij alleen het colon aangedaan kan zijn. Deze twee soorten overlappen deels op meerdere vlakken, zoals de klinische symptomen, histologische en radiologische afwijkingen. In 10% van de gevallen is zelfs geen onderscheid te maken en wordt de diagnose colitis van onbekende oorzaak en etiologie (Engels: colitis of undetermined type and etiology, CUTE) gesteld. Klinisch is het zeer belangrijk om het onderscheid te maken tussen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, omdat de behandeling verschillend is.

Naast de bovenstaande 2 soorten IBD bestaat er ook microscopische colitis, dat onderverdeeld kan worden in lymfocytische en collageencolitis. Bij microscopische colitis is er geen macroscopisch bewijs van ontsteking, bij IBD wel. De ziekte van Crohn kent een incidentie van 4-10 per 100.000 mensen op jaarbasis, met een prevalentie van 25-100 per 100.000 mensen op jaarbasis. Colitis ulcerosa kent een incidentie van 6-15 per 100.000 mensen op jaarbasis, met een prevalentie van 80-150 per 100.000 mensen op jaarbasis. CU komt dus vaker voor dan de ziekte van Crohn. Beide ziektes worden wereldwijd gezien, maar de hoogste incidentiegetallen zijn afkomstig uit Noord-Europa, Verenigd Koninkrijk en Noord-Amerika. Ras en etniciteit zijn van invloed op het voorkomen van CU en Crohn. Hierbij valt op dat Joodse mensen het vaakst aan IBD lijden. De precieze ontstaanswijze van IBD is onbekend maar er wordt aangenomen dat meerdere cofactoren aanwezig moeten zijn voor het ontstaan van IBD, zoals:

• Genetische gevoeligheid (positieve familiegeschiedenis en bepaalde HLA genen)

• Milieu (roken, NSAID-gebruik, hygiëne, voeding en psychologische factoren)

• De intestinale flora (IBD-patiënten hebben meer bacteriën in de mucosa dan gezonde individuen)

• Intestinale immuunsysteem

Voordat de diagnose IBD kan worden gesteld, moeten een aantal andere ziektebeelden worden uitgesloten, namelijk:

• Andere oorzaken van diarree.

• Parasitaire ziekten (zoals amoebiasis) moet door middel van fecesmicroscopie worden uitgesloten bij patiënten die recent hebben gereisd.

• In landen waar TB voorkomt, moet dat eerst worden uitgesloten.

Ziekte van Crohn

De ziekte kan voorkomen op kleine plekjes verspreid over de tractus digestivus (ook wel skip laesies) of het gehele colon aandoen (totale colitis). Ieder gedeelte van de tractus gastro-intestinalis kan worden aangedaan, maar meestal is de ziekte het ernstigst in het terminale ileum en het colon ascendens. Het mucosa van het aangedane stuk darm is verdikt en de darm heeft een vernauwd lumen. Diepe ulcera en fissuren zorgen voor een zogenaamd kinderkopjespatroon en duiden op een penetrerende ziekte. Een vroeg verschijnsel gezien bij colonoscopie is een ulceratie die lijkt op aften. Ook in de mond kunnen aften worden gezien. De ontsteking is transmuraal en gaat dus door alle lagen van de darm heen. Er wordt lymfehyperplasie en een toename van chronischeontstekingscellen gezien.

Ook zijn in 50 tot 60% van de patiënten granulomen te zien. Klachten buiten de tractus digestivus die ook vaak voorkomen zijn gewrichtsklachten. Perifere artropathie kan worden onderverdeeld in type I en type II:

1. De aanvallen zijn acuut, zelflimiterend binnen 10 weken en gaan gepaard met exacerbaties van de IBD.

2. De artropathie is chronisch (maanden tot jaren), is onafhankelijk van IBD-activiteit en is meestal geassocieerd met een uveitis.

Klinische symptomen zijn diarree, buikpijn en gewichtsverlies, vaak gepaard met algehele malaise, lethargie, anorexie, misselijkheid, braken en lichte koorts. In 15% van de gevallen zijn er geen klinische symptomen. Ongeveer 50% van de patiënten heeft een intestinale resectie nodig binnen vijf jaar na de diagnosestelling. Bij 25% van de patiënten zijn anale en perianale klachten de reden voor een bezoek aan de arts.

Het belangrijkste doel van de behandeling is het tot rust brengen en rustig houden van de darmen (klinische remissie) en mucosale genezing bereiken zodat complicaties voorkomen kunnen worden, door middel van immunosuppressieve medicatie, zoals glucocorticoïden. Voor het behouden van remissie moet medicatie zoals azathioprine en methotrexaat worden genomen. Ongeveer 80% van de patiënten zal ergens in zijn ziektebeloop een operatie nodig hebben. Desalniettemin moet chirurgie zoveel mogelijk worden vermeden. Wanneer dan toch overgegaan moet worden op chirurgie, dan met minimale resectie van de darmen. Indicaties voor het overgaan op chirurgie bestaan uit:

• Het falen van medicamenteuze therapie

• Complicaties, zoals perforaties, abcessen of toxische dilatatie

• Bij kinderen een groeiachterstand, ondanks medicamenteuze therapie

• Perianale sepsis

Indien mogelijk wordt een subtotale colectomie met een ileorectale anastomose uitgevoerd. Heeft dat nog niet genoeg effect dan wordt een panproctocolectomie met een ileostoma aan het einde uitgevoerd. Dit is het laatste redmiddel, omdat het hebben van een ileostoma vele problemen met zich mee brengt, zowel wat betreft infectiegevaar en mechanische problemen, als psychoseksuele- en psychosociale problemen.

Colitis ulcerosa (CU)

Alleen het colon wordt aangedaan. Het rectum kan aangedaan zijn (proctitis), maar ook tot en met het sigmoïd en het colon descendens (linker colitis), of het gehele colon (extensieve colitis). Sommige patiënten hebben naast extensieve colitis ook ontsteking van het terminale ileum. Macroscopisch ziet de mucosa er wat rood, ontstoken uit en bloed gemakkelijk. Later in de ziekte wordt er een zeer uitgebreide ulceratie gezien waarbij de omliggende mucosa lijkt op ontstoken poliepen. Microscopisch wordt een oppervlakkige ontsteking gezien. De mucosa laat een chronische ontstekingscelleninfiltraat zien in de lamina propria. Cryptabcessen en uitdunning van slijmbekerellen worden ook gezien. CU geeft dezelfde soort extra-gastro-intestinale klachten als de ziekte van Crohn.

Klinische symptomen zijn diarree met bloed en slijm, met soms wat lokale abdominale discomfort (geen pijn). Daarnaast hebben patiënten last van algehele malaise, lethargie, anorexie en gewichtsverlies, alhoewel deze symptomen veel milder zijn dan bij de ziekte van Crohn.

De ziekte kan mild, gemiddeld of ernstig zijn. De ziekte wordt gekenmerkt door exacerbaties afgewisseld met periodes van remissie. Ongeveer 10% van de patiënten heeft echter chronische klachten. De anus ziet er vrijwel altijd normaal uit bij patiënten met CU. Pas wanneer naar het rectum wordt gekeken ziet men afwijkingen. Proctitis wordt gekenmerkt door frequente passage van bloed en mucus, aandrang en tenesmus (het gevoel van incomplete defecatie). Normaal zijn hier weinig klinische symptomen bij bekend, maar de frequentie van de defecatie wordt als sterk invaliderend ervaren. Linker colitis of extensieve colitis kenmerkt zich door bloederige diarree, met wel 10 tot 20 keer defecatie per dag, waarbij de diarree ook ’s nachts voorkomt. Aandrang en incontinentie zijn hierbij de factoren die de patiënt sterk invalideren.

Toxisch megacolon is een ernstige complicatie die geassocieerd is met ernstige colitis. Op de echo wordt een zeer gedilateerd colon (>6 centimeter) gezien, gevuld met gas en mucosale eilandjes. Als binnen 48 uur het toxisch megacolon niet is verdwenen, moet chirurgisch worden ingegrepen.

Ook bij patiënten met verdenking op colitis ulcerosa moet eerst Clostridium difficile worden uitgesloten door middel van een feceskweek. Ook parasieten (amoebiasis) moeten op deze manier worden uitgesloten als mogelijke oorzaak van de klachten. Behandeling van CU bestaat voornamelijk uit een aminosalicylaat (5-ASA) preparaat.

Een tweede stap is de toevoeging van orale prednisolon. Hierna kan worden overgegaan op intraveneuze toediening van steroïden. Alhoewel de behandeling van colitis ulcerosa voornamelijk medicamenteus is, wordt soms toch overgegaan op een chirurgische ingreep (kan levensreddend zijn, curatief en elimineert het risico op het ontstaan van kanker). De voornaamste indicatie voor chirurgie is een ernstige aanval die niet reageert op medicamenteuze therapie. Chirurgisch zijn er meerdere mogelijkheden:

• Subtotale colectomie met een ileostoma en behoud van het rectum.

• Proctectomie met een permanentie ileostoma.

• Proctectomie met een ileo-anale anastomose. De pouch die hierbij wordt gecreëerd wil bij een derde van de patiënten echter ook nog gaan ontsteken, met klinische symptomen als diarree en bloeding tot gevolg.

Een derde van de patiënten zal binnen twintig jaar na de diagnosestelling een colectomie ondergaan. Rond de 10% van de patiënten zal een totale colitis ontwikkelen, waartegenover een derde van alle patiënten slechts een enkele aanval van colitis ulcerosa zullen hebben gedurende hun hele leven. Bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn wordt een toegenomen incidentie gezien van ontwikkelende dysplasie met als gevolg colonkanker. Het risico op het ontstaan van dysplasie neemt toe naarmate de ziekte langer duurt en het colon meer onbehandelde mucosale inflammatie heeft doorstaan.

Het colon en het rectum

De dikke darmen beginnen bij het coecum, nabij de appendix. Het colon bestaat uit een opstijgend, transvers, dalend en een sigmoïd gedeelte, waarna het bij het rectum uitkomt. De spierlaag van het colon is opgebouwd uit een binnenste circulaire laag en een buitenste longitudinale laag. De buitenlaag is incompleet, wat ervoor zorgt dat er taenia coli ontstaan. Deze taenia geven de darmen het haustrae-patroon wat normaal in het colon wordt gezien.

De mucosa van het colon is bekleed met epitheliale cellen met crypten maar zonder villi. Dit zorgt voor een gladde mucosa. Deze mucosa zit vol met slijmbekercellen.

De bloedvoorziening wordt verzorgd door de superior en inferior vasa mesenterica. Het colon wordt voorzien door het enterische zenuwstelsel met zowel input uit parasympatische en sympathische gedeelte.

Het rectum is ongeveer 12 centimeter lang. De binnenkant wordt gekenmerkt door drie circulaire spieren, die fysiologisch de rectale kleppen vormen. Deze vouwen kunnen bij sigmoïdoscopie goed worden gezien. Het anale kanaal bevat een interne en een externe sfincter. Normaliter is het rectum leeg. Feces wordt vanuit de darmen door middel van contracties het rectum in geduwd. Het gevoel van vol zitten, de wens naar het toilet te willen en de aandrang tot lozen van de rectuminhoud wordt steeds groter naarmate het rectum voller zit. Het gevoel vol te zitten begint bij een inhoud van 100 milliliter. Deze waarnemingen volgen op rectale contractie en relaxatie van de interne rectale sfincter.

De voornaamste rol van de dikke darm is de absorptie van water en elektrolyten samen met het voortduwen van de darminhoud van het coecum tot het anorectale gebied. Peristaltiek wordt gestimuleerd door de secretie van serotonine afkomstig uit neuro-endocriene cellen als reactie op verwijding van het darmlumen.

Obstipatie is een veel voorkomend symptoom, vooral bij vrouwen en ouderen. Obstipatie wordt gedefinieerd als het hebben van twee of meer van de volgende symptomen voor ten minste twaalf weken:

• Weinig defecatie (<3 keer per week)

• Te vol zitten meer dan 25 procent van de tijd

• Passage van harde ontlasting

• Incomplete lozing

• Het gevoel van anorectale blokkade

Dit is een erg ruim genomen definitie, aangezien een op de vijf van de algemene populatie volgens deze definitie aan obstipatie zou lijden. De oorzaken zijn de volgende:

• Algemeen (zwangerschap, onvoldoende intake van vezels en immobiliteit)

• Metabool/endocrien (Diabetes Mellitus, hypercalciëmie, hypothyreoïdie en porfyrie)

• Functioneel (PDS, idiopathische langzame transitie)

• Medicatie (opiaten, calciumkanaalblokkers, antidepressiva en ijzerinname)

• Neurologisch (ruggenmerglaesies en de ziekte van Parkinson)

• Psychologisch (depressie, anorexia nervosa, teruggedrongen drang tot defecatie)

• Gastro-intestinaal (obstructie en pseudo-obstructie, ziekte van het colon en pijnlijke condities van de anus zoals anale fissuren)

• Aandoening van de defecatie (rectale prolaps, een grote rectocele of een megarectum)

Obstipatie kan grofweg in drie groepen worden onderverdeeld:

1. Normale transitie obstipatie (59%): Ontlasting passeert de darm met een normale snelheid en de hoeveelheid ontlasting is ook normaal. Toch ervaren patiënten obstipatie. De oorzaak hiervoor ligt meestal aan het feit dat patiënten zichzelf voorhouden moeilijkheden te hebben met defecatie. Hierdoor komen patiënten met klachten als buikpijn en een opgeblazen gevoel met veel lucht naar de arts. Normale transitie obstipatie kan worden onderscheiden van langzame transitie obstipatie door het uitvoeren van een markerstudie van de darmpassage.

2. Aandoening van de defecatie (25%): Een paradoxale contractie van de musculus puborectalis en de externe anale sfincter kunnen evacuatie van ontlasting tegenhouden. Deze paradoxale contractie komt vooral door dysfunctie van de anale sfincter en de bekkenbodemspieren. Denk hierbij aan een anterieure rectocele (zwakheid van het rectovaginale septum) of een intussusceptie.

3. Langzame transitie obstipatie (13%): Deze vorm van obstipatie komt vooral voor bij jonge vrouwen die heel weinig defecatie lozen, meestal minder dan één keer per week. Deze aandoening begint meestal rond de puberteit en leidt tot veel lucht in de buik, buikpijn en discomfort.

Behandeling van obstipatie

Elke onderliggende oorzaak van de obstipatie moet worden behandeld. Bij elke patiënt met normale- en langzame transitie obstipatie moet de focus liggen op een goede balans in het dieet vinden met meer vezels en meer vocht inname. Het gebruik van laxantia moet worden beperkt tot de zeer ernstige gevallen. Patiënten met een aandoening van de defecatie moeten doorverwezen worden naar een specialist omdat chirurgie noodzakelijk kan zijn (bijvoorbeeld bij een interne anale mucosale intussusceptie).

Megacolon

Deze term beschrijft verscheidene aangeboren en verkregen afwijkingen waarbij het colon is gedilateerd. In de meeste gevallen gaat het om een secundair (verkregen) megacolon door chronische obstipatie. Bij jonge patiënten moet altijd de ziekte van Hirschprung worden uitgesloten. Bij de ziekte van Hirschprung bestaat er een deel van het rectum zonder ganglia, waardoor obstipatie en subacute obstructie ontstaat.

Fecesincontinentie

Van de gezonde 65+ populatie ervaart 7% een vorm van incontinentie. Incontinentie is het geval wanneer de intrarectale druk de intra-anale druk overstijgt, en kan worden onderverdeeld in minor (lucht en dunne ontlasting niet binnen kunnen houden) en major (frequente en niet aangekondigde lozing van ontlasting met een normale consistentie) incontinentie.

Ischemische ziekte van het colon (ischemische colitis)

Ischemische colitis openbaart zich als een plotseling begin van ernstige buikpijn samen met de passage van rood bloed via het rectum, met of zonder diarree. De oorzaak hiervan is occlusie van takken van de arteria mesenterica superior of van de arteria mesenterica inferior, vaak bij de oudere populatie. De flexura splenica is vanwege zijn bloedvoorziening de plek waar occlusie het vaakst voorkomt. De meeste patiënten herstellen met symptomatische behandeling. Sommige patiënten laten progressieve tekenen van peritonitis en perforatie zien waarvoor meteen chirurgie nodig is.

Pneumatosis cystoides intestinalis

Dit is een zeldzame aandoening waarbij vele met gas gevulde cystes worden gevonden in de submucosa van de darmen, vooral in het colon. De oorzaak hiervan is onbekend. Behandeling is meestal niet nodig maar continue zuurstoftherapie zal helpen de met stikstof gevulde cystes (sneller) te laten verdwijnen.

Diverticulaire ziekte

Divertikels worden frequent gevonden in het colon, en worden gezien bij 50 procent van de populatie van 50 jaar en ouder. Deze divertikels bevinden zich het vaakst in het sigmoïd, maar kunnen zich over het gehele colon bevinden.

• Diverticulose: De aanwezigheid van divertikels

• Diverticulitis: Ontsteking van deze divertikels. Dit gebeurt wanneer er feces rond de opening van een divertikel blijft zitten waardoor bacteriën de kans krijgen zich te vermeerderen waarna ontsteking van de divertikels ontstaat. 95% van de patiënten is asymptomatisch. Wanneer diverticulitis wordt gevonden bij colonoscopie wordt aangeraden de vezelinname te verhogen.

• Diverticulaire colitis: Ontsteking van de vouwen rondom de gebieden waar de divertikels zich bevinden.

Omdat dit lastige en verwarrende termen zijn en omdat vaak niet goed aan te wijzen is waar de ontsteking zich precies bevindt, wordt voor de onderste twee definities de term diverticulaire ziektes gebruikt.

Acute diverticulitis

Dit gebeurt vooral in het sigmoïd. Hierbij heeft de patiënt ernstige pijn in de linker fossa iliaca die vaak gepaard gaat met koorts en obstipatie. De symptomen zijn hetzelfde als die van acute appendicitis behalve dat de pijn zich aan de linkerzijde bevindt. Patiënten hebben meestal genoeg aan behandeling met orale antibiotica maar soms (bijvoorbeeld wanneer er sprake is van comorbiditeit) worden intraveneus vocht en antibiotica toegediend. Mogelijke complicaties:

• Perforaties. Hiervan is chirurgie noodzakelijk.

• Vorming van fistels in de blaas of vagina.

• Intestinale obstructie

• Massale bloedingen

• Mucosale ontsteking in gebieden waar de divertikels zich bevinden kan het beeld van segmentale colitis geven, waardoor soms de diagnose ziekte van Crohn onterecht wordt gesteld.

Pruritus ani

Pruritus betekent jeuk. Jeuk aan de anus komt vaak voor. Meestal komt dit verschijnsel door de aanwezigheid van aambeien of overactieve zweetklieren ter plekke. Behandeling bestaat uit een goede en strikte toilethygiëne en het droog houden van het gebied. Ook kan de jeuk komen door schimmelinfecties (candidiasis) en perianaal eczeem.

Aambeien

Aambeien veroorzaken meestal rectale bloeding, discomfort en pruritus ani (zie hierboven). Patiënten met aambeien komen vaak naar de arts omdat ze felrood bloed op hun toiletpapier en bloed rondom hun ontlasting hebben zien zitten. De diagnose wordt gesteld na inspectie, rectale examinering en proctoscopie. Er zijn verschillende klassen:

• Eerste klas: Intern

• Tweede klas: Naar buiten komend

• Derde klas: Zich buiten de anus bevindend

Wanneer de symptomen mild zijn, worden de aambeien niet behandeld. Wanneer de symptomen echter heviger zijn kan worden gekozen voor een ligatie met een rubberen band of chirurgie.

Anale fissuren

Een anale fissuur is een scheur in het gevoelige met huid beklede onderste anale kanaal distaal van de linea dentata welke pijn geeft bij ontlasting. De diagnose kan meestal gesteld worden op basis van de voorgeschiedenis van de patiënt en wordt bevestigd door middel van perianale inspectie. Hierbij is rectale examinering vaak niet mogelijk vanwege de pijn en spasmes van de sfincter. De behandeling bestaat uit een lokale verdovende gel in combinatie met medicatie om de ontlasting zachter te maken.

Fistulae in ano en anorectale abcessen

De fistels die rondom de anus aanwezig zijn presenteren zich vaak als abcessen. Deze abcessen genezen pas wanneer er een incisie wordt gemaakt gevolgd door drainage met antibiotica. Zie figuur 6.42 op bladzijde 287 voor een overzicht van de verschillende variaties van anale fissuren die worden gezien in de praktijk.

Rectale prolaps, intussusceptie en solitaire rectale ulcer syndroom (SRUS)

Rectale prolaps vormt hierbij de eerste pathologie waarna intussusceptie en SRUS kunnen ontstaan. Uitlokkende factoren voor bovenstaande aandoeningen zijn obstipatie en chronische overrekking van het recto-anale gebied. SRUS doet meestal de anterior wand van het rectum aan ongeveer 13 centimeter van de overgang naar de anus af.

Colonpoliepen en polyposis syndromen

Een colonpoliep is een abnormale groei van weefsel afkomstig van de mucosa van de colonwand. Deze poliepen kunnen sterk variëren in afmeting (van enkele millimeters tot flink wat centimeters) en kunnen meervoudig, steelvormig, vastzittend (sessiel) of plat zijn. Hierbij zijn platte poliepen het moeilijkst te zien tijdens colonoscopie, en deze vorm wordt dus ook het vaakst gemist. Adenomen zijn de voorlopers van dikke darm kanker. Een adenoom is een goedaardige dysplastische tumor van zuilvormige cellen of klierweefsel.

Sporadisch adenoom

De meerderheid is sporadisch en niet erfelijk. Veel sporadische adenomen zullen niet tot een maligniteit uitgroeien tijdens het leven van de patiënt. De waarschijnlijkheid dat er een adenoom wordt gevonden neemt toe met de leeftijd, waarbij ze zelden voor de leeftijd van 30 jaar worden gezien bij patiënten. De verwijdering van poliepen en adenomen tijdens colonoscopie en verdere vervolging van de patiënt verkleinen het risico op het krijgen van kanker met ongeveer 80%. Adenomen in het rectum en het sigmoïd geven vaak bloedverlies waarmee de patiënt naar de arts komt. Meer proximaal gelegen adenomen zijn meestal asymptomatisch. Wanneer er een adenoom is gevonden en weggehaald bij een patiënt, vindt er uiteraard vervolg onderzoek plaats. De frequentie hiervan ligt aan de afmeting en de hoeveelheid van de adenomen.

Erfelijke polyposis syndromen

Ongeveer 5% van de coloncarcinomen heeft een goed gedefinieerde single gene basis:

• Familiaire adenomateuze polyposis (FAP): Dit is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door een kiemlijn mutatie van het APC gen gelokaliseerd op chromosoom 5q21-q22, waarbij al meer dan 825 verschillende mutaties zijn geïdentificeerd. Penetrantie van de aandoening is gelijk aan 100 procent. FAP wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van honderden tot duizenden colorectale en duodenale adenomen.

  Deze adenomen beginnen zich te ontwikkelen wanneer de patiënt rond de 16 jaar is. Colorectale kanker wordt meestal al gevormd op de leeftijd van 39 jaar. Hierbij is screening van familieleden erg belangrijk en essentieel, meestal vanaf 12-jarige leeftijd. Aangedane familieleden die vroeg worden gediagnosticeerd wordt meestal geadviseerd een profylactische colectomie te ondergaan voor de leeftijd van 20 jaar wordt bereikt. Naast poliepen in het colon worden bij FAP ook poliepen gezien in de proximale maag en duodenum. Deze duodenale adenomen zijn de meest voorkomende doodsoorzaak van patiënten met FAP die een colectomie hebben ondergaan.

• Zwakke FAP: Deze diagnose wordt vaak gemist omdat patiënten zich pas later presenten, meestal pas rond hun 44^e waarbij minder poliepen worden gezien dan bij FAP. Deze poliepen hebben de neiging zich meer aan de rechter kant van het colon te bevinden dan aan de linker kant.

• MYH-geassocieerde polyposis (MUTYH polyposis): Deze vorm van polyposis is een autosomaal recessief erfelijk syndroom waarbij multipele colorectale adenomen en kankers worden gevormd. Het MYH gen is een base excisie reparatie gen dat oxidatieve DNA schade herstelt.

• Hereditaire non-polyposis colon kanker (HNPCC)/Syndroom van Lynch: Het syndroom van Lynch is autosomaal dominant overerfelijk. Dit syndroom wordt ‘non polyposis’ genoemd om het te kunnen onderscheiden van FAP. Ook al heet het non polyposis, er worden wel degelijk poliepen in het colon gevormd die zich snel kunnen ontwikkelen tot colon kanker. Een op de 5000 mensen heeft HNPCC. Deze ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in een van de DNA mismatch repair genen. De ziekte begint meestal rond 40- tot 50 jarige leeftijd. Hierbij hebben de poliepen een voorkeur zich te vormen in het rechter colon, in tegenstelling tot sporadische adenomen. In tegenstelling tot bij FAP (100%) is het risico op vorming van dikke darm kanker bij het syndroom van Lynch 70-80%. De kans op ontwikkeling van andere vormen van kanker is groter (van de maag, blaas, huid, hersenen en eierstokken bijvoorbeeld).

• Syndroom van Turcot: Dit syndroom bestaat uit FAP of HNPCC in combinatie met hersentumoren.

• Syndroom van Gardner: Naast FAP worden bij dit syndroom desmoïd tumoren, osteomen van de schedel en andere tumoren gezien.

• Hamartomateuze poliepen zijn meestal groot en steelvormig.

Colorectale carcinomen

Van alle patiënten met colorectale kanker is 53,5 % man en 36,7 % vrouw, waarbij de diagnose gemiddeld rond 60- tot 65-jarige leeftijd wordt gesteld. Tijdens diagnosestelling heeft ongeveer 20 % van de patiënten al metastasen. Colorectale kanker bestaat meestal uit een poliepmassa met ulceratie die direct infiltreert door de darmwand heen. Meestal gaan lymfe- en bloedvaten hier ook mee gepaard waardoor verspreiding nog sneller gebeurt. Meestal zaait colorectale kanker uit naar de lever en de longen. Het betreft dan vooral adenocarcinomen.

Symptomen die duiden op colorectale kanker zijn:

• Verandering in het ontlastingspatroon

• Lossere en meer frequente ontlasting

• Rectale bloeding

• Tenesmus

• Symptomen van anemie

Hierbij is het belangrijk te weten dat een patiënt die naar je toe komt met obstipatie en harde ontlasting, geen verhoogd risico op het ontstaan van colorectale kanker heeft. Ongeveer 80% van de patiënten met colorectale kanker ondergaan chirurgie, meestal laparoscopisch. Hierbij overleeft minder dan de helft van de 80% vijf jaar na de chirurgische ingreep. De keuze van chirurgische ingreep hangt af van de locatie waar de tumor zich bevindt en of er metastasen aanwezig/gevonden zijn. De TNM classificatie wordt gebruikt voor stadiëring van colorectale kanker. Behandelmogelijkheden zijn:

• Totale mesorectale excisie (TME): Deze vorm van chirurgie wordt toegepast bij rectale kankers waarbij ook het gehele mesorectale weefsel rondom de tumor wordt weggenomen. Hierna wordt een lage rectale anastomose aangelegd.

• Segmentale resectie: Met verwijdering van drainerende lymfeknopen zo ver mogelijk wordt toegepast bij kankers elders in het colon.

• Lokale transanale chirurgie: Deze vorm van chirurgie wordt vaak gebruikt voor vroeg gedetecteerde oppervlakkig gelegen rectale kankers.

• Chirurgische of ablatieve behandeling van lever- en/of long metastasen: Deze vorm van behandeling verlengt de levensduur voor patiënten maar wordt alleen toegepast als de patiënt fit genoeg is om de ingreep te ondergaan.

• Radiotherapie: Niet zinvol voor kankers die zich proximaal bij het rectum bevinden omdat het op die plek niet mogelijk is voldoende straling te geven zonder grote toxiciteit voor omliggende weefsels.

• Adjuvante postoperatieve chemotherapie: Verbetert ziektevrije overleving bij sommige stadia van de kanker.

Alle patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan voor colorectale kanker moeten daarvoor een totale colonoscopie ondergaan om eventuele andere laesies op te merken. Post chirurgisch moet jaarlijks, tot drie jaar na de chirurgische ingreep, een CT-scan worden gemaakt van de thorax en het abdomen om operabele lever- en longmetastases zo vroeg mogelijk te detecteren.

Diarree

Diarree is een veelvoorkomend klinisch probleem. Organische oorzaken, met een ontlastingsgewicht > 250 g/dag, worden onderscheiden van functionele oorzaken. Plotseling ontstane darmproblemen met pijnlijke buikkrampen en koorts zijn kenmerkend voor een infectieuze oorzaak. De passage van bleke aanvalsgewijze vloeiende ontlasting gaat vaak gepaard met verminderde eetlust, gewichtsverlies en steatorroe. Nachtelijke darmklachten met urgentie hebben vaak een organische oorzaak. Passage van klein-volume ontlasting past vaak bij een functionele oorzaak.

De darmmucosa fungeert als een semipermeabel membraan en laat veel water in het darmlumen als er veel niet-geabsorbeerde hypertonische substanties in het lumen aanwezig zijn, leidend tot osmotische diarree. Dit kan optreden zodra de patiënt een niet-absorbeerbare substantie als magnesium heeft geslikt, de patiënt zelf klachten heeft van malabsorptie of een absorptie defect als disacharide deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.

Bij secretoire diarree is er sprake van zowel actieve intestinale secretie van water en elektrolyten en verminderde absorptie. Secretoire diarree wordt meestal veroorzaakt door enterotoxinen (cholera, E. Coli of C. Difficile), hormonen (vasoactief intestinaal peptide), galzouten of vetzuren door ileale resectie of door laxantia. Bij inflammatoire diarree (Shigella, ulceratieve colitis en ziekte van Crohn) is er sprake van mucosale schade, met als gevolg water- en bloedverlies, gepaard met een absorptie defect. Diarree bij diabetes, post-vagotomie (N. X) en hyperthyroïdie is er sprake van abnormale motiliteit van de dunne darmen door mogelijk bacteriële overgroei. Prikkelbaar darmsyndroom, colorectale kanker, diverticulose en fecale inklemming kunnen gepaard gaan met matige diarree klachten.

Acute diarree, mogelijk gepaard met koorts, abdominale pijn en braken, treedt vaak op en behoeft meestal geen verder onderzoek of beleid. Diarree door een virusinfectie treedt op binnen 24 tot 48 uur. Reizigersdiarree kan 2 tot 5 dagen aanhouden. Bij jonge kinderen of ouderen kan dehydratie een gevaarlijk gevolg zijn. Onderzoek wordt verricht als de diarree langer dan een week aanhoudt, waarbij de ontlasting in een kweek wordt onderzocht op eieren of cysten van parasieten en toxine van C. Difficile. Eventueel kan sigmoïdoscopie of een rectale biopsie worden uitgevoerd. Chronische diarree behoeft altijd verder onderzoek. Wanneer ontlastingkweken negatief zijn en dunne darmziekten niet waarschijnlijk zijn, kan colonoscopie worden uitgevoerd.

Optioneel kan een speciale orale rehydratie oplossing van sodium chloride en glucosepoeder worden gegeven. Codeïne fosfaat 30 mg viermaal per dag of loperamide 2 mg driemaal per dag wordt als anti-diarree middel voorgeschreven. Soms wordt ook antibiotica voorgeschreven. Pseudo-membraneuze colitis kan zich ontwikkelen bij gebruik van antibiotica door bacteriële overgroei van C. difficile. Diarree treedt op een aantal dagen na gebruik tot wel zes weken na het stoppen met gebruik.

Galzuur malabsorptie treedt op wanneer het terminale ileum galzuren niet kan reabsorberen en gaat gepaard met verminderde absorptie van water en elektrolyten en een verhoogde secretie met verhoogde colonmotiliteit. Dit wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als prikkelbaar darmsyndroom. Dit treedt meestal op bij patiënten die niet reageren op de standaardtherapie, met de ziekte van Crohn of microscopische colitis. De diagnose wordt bepaald met een SeHCAT test, waarbij radio-gelabeld galzuur wordt berekend in 7 dagen. Behandeling bestaat uit cholestyramine, die galzuren in het colon deactiveert.

Kunstmatige diarree kan optreden na een bezoek aan de gastro-enterologische kliniek. Vaak zijn dit patiënten met een eetstoornis die een hoge dosis purgeermiddelen of laxantia gebruiken. Dit uit zich in een diarreevolume van > 1L per dag en een laag serum kalium.

Patiënten met een HIV infectie hebben vaak ook last van diarree, maar de pathogenese is nog onbekend. De behandeling is symptomatisch.

Acute buikpijn

Pijn bij een acute buik kan constant aanwezig zijn of koliekpijn geven. Als er sprake is van een ontsteking is er koorts, tachycardie en een verhoging van het aantal witte bloedcellen. Als deze waarden allemaal normaal zijn moet er gedacht worden aan een andere oorzaak, zoals een aneurysma van de aorta of een musculoskeletale aandoening. Koliekpijn kan het gevolg zijn van een obstructie in de darm, galwegen, het urogenitale stelsel of in de uterus. Differentiaal diagnose van plotselinge pijn in de buik:

• Perforatie

• Ruptuur

• Torsie

• Acute pancreatitis

Differentiaal diagnose van rugpijn:

• Pancreatitis

• Aneurysma van de aorta

• Nieraandoeningen

Bij peritonitis ontstaat de pijn meer geleidelijk en wordt het erger bij bewegen. Als braken continu aanwezig is suggereert het een obstructieve laesie in de darm.

Diagnostiek

Bij lichamelijk onderzoek moet er worden gekeken naar de algehele conditie van de patiënt. Koorts en toename van het aantal witte bloedcellen komt voor bij een acute ontsteking. Bij inspectie van de buik wordt er gekeken of er zich littekens of massa’s in de buik bevinden. Bij palpatie wordt de gevoeligheid van de buik getest en wordt er gelet op de aan- of afwezigheid van spasmen van de buikholte, die een peritonitis induceren. Daarnaast wordt er geluisterd naar de darmen. Een stille buik duidt op een peritonitis. Als er naast buikpijn ook diarreeklachten zijn moet een feceskweek worden gedaan, voor de volgende bacteriën: Camplyobacter, Salmonella, Shigella en Clostridium difficile. Hoge amylasewaarden induceren een acute pancreatitis. Uiteraard moet ook een zwangerschapstest worden gedaan. Een röntgenfoto is zinvol om lucht onder het diafragma aan te tonen, wat duidt op een perforatie. Een CT-scan is het meest nauwkeurige onderzoek bij noodsituaties en voorkomt veel overbodige buikoperaties (laparotomie).

Blindedarmontsteking

Een acute appendicitis moet altijd in de differentiaal diagnose worden overwogen als de appendix nog niet is verwijderd. Een acute appendicitis ontstaat meestal als in het lumen van de appendix een obstructie ontstaat met een fecoliet (darmsteen die bestaat uit ontlasting). In andere gevallen ontstaat een appendicitis door een acute ontsteking. Op het moment dat de acute ontsteking is opgetreden en de appendix is nog niet verwijderd, ontstaat er een perforatie waarbij er lokaal abcesvorming ontstaat.

Kliniek

De meeste patiënten met een blindedarmontsteking hebben in eerste instantie vage pijn in het midden van het abdomen. Vervolgens wordt de pijn bij de rechter fossa iliaca gelokaliseerd. Misselijkheid, braken, anorexia en diarree kunnen erbij optreden. De buik is extreem gevoelig bij de rechter fossa iliaca. Een stijging van het aantal witte bloedcellen, CRP en de bezinking ondersteunen de diagnose. Een echo kan een massa en ontstoken appendix aantonen.

Differentiaal diagnose

De differentiaal diagnose bestaat uit een aspecifieke mesenterische lymfadenitis, acute terminale ileitis (door de ziekte van Crohn), gynaecologische oorzaken, ontstoken Meckel’s-divertikel of een functionele darmziekte.

Behandeling

De appendix wordt verwijderd via laparoscopie. Als er sprake is van een ontstoken appendix worden ook intraveneuze vloeistof en antibiotica gegeven.

Buitenbaarmoederlijke zwangerschap (EUG)

Patiënten met een EUG, extra uterine graviditeit, presenteren zich terugkerende lage buikpijn, geassocieerd met vaginale bloeding. De meeste baarmoederlijke zwangerschappen bevinden zich in de eileider.

Algehele peritonitis

Een algehele peritonitis ontstaat door irritatie van het peritoneum door een infectie (geperforeerde appendix) of door chemische irritatie door een lekkage van inhoud van de darm (geperforeerde ulcus). In een latere fase kan hier bovenop nog een infectie optreden zoals E. Colli en bacteroïdes. Bij een perforatie ontstaat er plotselinge hevige buikpijn, gevolg door verminderd bewustzijn en een shock. Als er op een röntgenfoto vrij lucht onder het diafragma wordt aangetoond en serumamylase wordt getest kan de diagnose acute pancreatitis worden gesteld. Als er bij een peritonitis niet snel wordt gehandeld kan het leiden tot het falen van meerdere organen. Hierbij kan abcesvorming optreden, wat kan worden aangetoond middels een echo of CT-scan.

Obstructie

De meest voorkomende oorzaak van een obstructie komt door een mechanische oorzaak. Als door deze obstructie de darm niet goed kan functioneren, kan het leiden tot een paralytische ileus. Een patiënt met een obstructie heeft klachten als koliekpijn, braken en obstipatie. Bij lichamelijk onderzoek is er een opgezette buik te zien en zijn er toegenomen darmgeluiden te horen. Als er sprake is van een toegenomen temperatuur, een verhoogde pols, toename van de pijn en een verhoging van het aantal witte bloedcellen moet er snel worden gehandeld en als het mogelijk is laparotomie worden uitgevoerd. De differentiaal diagnose voor patiënten met acute en progressieve buikpijn bestaat onder andere nog meer uit: een intra-abdominaal trauma, postoperatieve oorzaak, intra-abdominale sepsis, pneumonie, metabolische oorzaak of door medicijngebruik (opiaten).

Wat zijn mogelijke ziekten van de lever? - Chapter 14

De lever

De lever is het grootste interne orgaan. Het ligt rechtsboven in de buik. De functionele splitsing wordt gemaakt door de middelste leverader. In het grotere rechter deel liggen segmenten 5 tot 8 en in het kleinere linker deel liggen 1 tot 4. De bloedvoorziening gaat via twee wegen: de arteria hepatica (25%) en de vena porta (75%). Het bloed verdeelt zich over de segmenten en het bloed komt daarna weer bijeen in drie venen (rechter, middelste en linker vena hepatica). Deze venen monden uit in de vena cava. De lobus caudatus krijgt bloed direct uit de vena porta en a. hepatica en draineert ook direct in de vena cava.

Een functioneel lever deel wordt acinus genoemd. Dit bestaat uit arteriolen van de a. hepatica, portale venulen en galgang ductulen. Sinusoïden zijn losse endotheel cellen om de hepatocyten. Tussen de sinusoïden en de hepatocyten bevindt zich de ruimte van Disse. De Kupffer cellen (gespecialiseerde macrofagen) beschermen de sinusoïden. In de ruimte van Disse bevinden zich stellaatcellen. Deze cellen zorgen voor de stevigheid van de ruimte van Disse.

Synthese en opslag

De lever zorgt voor de synthese van alle circulerende eiwitten op gamma globulines na. Dit zijn vooral albumine, globuline en fibrogeen. De albumine heeft als functie het in stand houden van de colloïd osmotische druk. Ook gaat het transport van onoplosbare stoffen zoals bilirubine, via albumine. Acute fase eiwitten en transporteiwitten worden ook in de lever geproduceerd. Verder is vindt de synthese van een heleboel coagulatie eiwitten ook plaats in de lever (fibrinogeen, prothrombine, factor V, VII, IX, X en XIII, eiwit C en S en antithrombine. De lever slaat ook grote hoeveelheden van vitaminen A, D en B12 (en andere vitaminen) op.

Degradatie

Veel aminozuren worden afgebroken in de lever en daarna uitgescheiden via de nieren.

Lipidemetabolisme

Vet wordt door het plasma vervoerd als lipoprotein. VLDLs (very low density lipoproteinen) en HDL (high density lipoproteinen) worden door de lever gesynthetiseerd. Triglyceriden worden verwijderd door de lever. Cholesterol wordt afgebroken door lecithincholesterol acyltransferase (LCAT) wat door de lever geproduceerd wordt. Ook fosfolipiden worden door de lever gesynthetiseerd.

Fulminant leverfalen

Fulminant leverfalen (fulminant hepatic failure, FHF) wordt gedefinieerd als zeer ernstig leverfalen waarbij encefalopathie zich binnen twee weken ontwikkelt bij een patiënt met voorheen een normale gezonde lever. Fulminant leverfalen komt zelden voor maar is een vaak levensbedreigend syndroom dat door acute hepatitis wordt veroorzaakt. Deze acute hepatitis wordt meestal veroorzaakt door een virale hepatitis, maar ook voor door een overdosis paracetamol. Wanneer een patiënt met FHF binnenkomt vertoont deze:

• Ernstige icterus met een kleine lever (necrotisch)

• Tekenen van hepatische encefalopathie.

• De mentale situatie van de patiënt varieert van licht in het hoofd, verward met desoriëntatie (graad I en II) tot een coma met convulsies (graad IV).

• Fetor hepaticus (‘geur van de dood’) wordt vaak gezien, waar ascites en splenomegalie weer zelden worden gezien.

• Koorts, overgeven, hypotensie en hypoglykemie komen soms voor.

• Spasticiteit en hyperreflexie bij het neurologische onderzoek.

• In 80% van de gevallen hersenoedeem.

• Soms ook andere bacteriële- en schimmelinfecties, gastro-intestinale bloedingen, respiratoire arrest, nierfalen (hepato-renaal syndroom en acute tubulaire necrose) en pancreatitis.

Er bestaat geen specifieke behandeling voor FHF, maar patiënten moeten behandeld en opgenomen worden op gespecialiseerde afdelingen om bijvoorbeeld adequaat en snel genoeg te kunnen reageren op het ontstaan van een te hoge intracraniële druk.

Auto-immuun hepatitis

Dit komt het voornamelijk voor bij vrouwen. Bij type I is er een associatie bekend met andere auto-immuun ziektes, zoals pernicieuze anemie, coeliakie en thryreoïditis. De oorzaak en het mechanisme dat de ontsteking veroorzaakt zijn onbekend. Deze soort hepatitis wordt, in de meeste gevallen, levenslang behandeld met budesonide.

Medicijngeïnduceerde chronische hepatitis

Deze vorm van hepatitis heeft dezelfde uitingsvorm als auto-immuun hepatitis. Patiënten, meestal vrouw, komen met icterus, hepatomegalie en gestegen serum aminotransferase en globulinelevels. Verbetering van de lichamelijke toestand van de patiënt wordt bewerkstelligd door het niet acuut stop zetten van het medicijngebruik.

Chronische hepatitis door onbekende oorzaak

Doordat steeds vaker bloed wordt getest, om welke reden dan ook, wordt er steeds vaker een stijging van de serum aminotransferases en γ-GT levels gezien. Bekende oorzaken moeten worden uitgesloten. Wanneer er geen oorzaak te vinden is voor de aangetoonde gestegen waardes moet deze vorm van chronische hepatitis als diagnose worden overwogen.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

NAFLD komt voor bij 3-6% van de populatie. Van die patiënten ontwikkelt 1% cirrose en/of HCC. Oxidatieve stress-schade en andere factoren leiden tot lipiden peroxidatie in de aanwezigheid van vettige infiltratie. Dit resulteert in inflammatie van het leverweefsel. Hierop kan het ontstaan van fibrose volgen. Deze fibrose wordt erger naarmate de aanwezigheid van insulineresistentie bij de patiënt. Risicofactoren voor NAFLD zijn:

• Obesitas

• Hypertensie

• Diabetes Mellitus type 2 (insuline resistentie)

• Hyperlipidemie

Patiënten zijn asymptomatisch; milde stijgingen van serum aminotransferases en/of γ-GT kunnen aanwezig zijn (hoeft niet), wat de enige aanwijzing is voor NAFLD. De diagnose wordt gesteld door het aantonen van een vettige lever bij echografie. Door middel van een leverbiopsie kan het stadium van de ziekte worden vastgesteld. Op dit moment is er slechts een niet-medicamenteuze therapie voor deze ziekte bekend, die bestaat uit afvallen, sporten/beweging en een strikte controle van de hypertensie, de Diabetes Mellitus type 2 en de lipidenwaarden. Het risico voor een NAFLD-patiënt om te sterven aan hart- en vaatziekten is groter dan het risico om te overlijden aan de ziekte zelf. NAFLD is van zichzelf niet progressief, behalve wanneer er inflammatie optreedt, dan is er een klein risico op het verder ontwikkelen van de ziekte.

Cirrose

Cirrose is het gevolg van necrose van levercellen gevolgd door fibrose en de formatie van regenererende gezwellen (noduli). De leverarchitectuur is zeer abnormaal, wat interfereert met de stroming van bloed door de lever en de functies van de lever. Zie Tabel 7.10 op bladzijde 328 voor een compleet overzicht van alle mogelijke oorzaken van cirrose. Alcohol is de meest voorkomende oorzaak van cirrose in de Westerse wereld, waar virusinfecties de meest voorkomende oorzaak zijn wereldwijd gezien.

De karakteristieke eigenschappen van cirrose zijn regenererende gezwellen die van elkaar worden gescheiden door fibreuze septa. Daarnaast wordt verlies van de normale lobaire opbouw van de lever gezien binnen in deze gezwellen. Twee verschillende soorten cirrose zijn beschreven:

• Micronodulaire cirrose: De noduli zijn gemiddeld kleiner dan 3 millimeter en de lever is uniform/gelijk verdeeld aangedaan. Deze vorm van cirrose wordt meestal veroorzaakt door langdurige alcoholschade of ziekte van de galwegen.

• Macronodulaire cirrose: De noduli zijn van verschillende grootte waarbij binnen de gezwellen normaal gevormde acini kunnen worden gezien. Deze vorm van cirrose wordt vaak gezien als gevolg van chronische virale hepatitis.

Om welk type cirrose het gaat kan worden vastgesteld door bepaling van virale markers, serum auto-antilichamen, serum immunoglobulines, ijzerwaardes en ferritine, koper, caeruloplasmine en α1-antitrypsine. Serum koper en α1-antitrypsine moeten altijd worden bekeken wanneer patiënten al op jonge leeftijd bekend zijn met cirrose. Voor de bepaling van het type en de ernst van de leverziekte zal zo goed als altijd een leverbiopsie genomen moeten worden. Wanneer een patiënt macronodulaire cirrose heeft kan het biopsie de onjuiste uitkomst geven wanneer er net een stukje gezond leverweefsel wordt gebiopteerd.

Patiënten met cirrose wordt aangeraden elke 6 maanden een echo van de lever te laten maken om de vroege ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom zo snel mogelijk te ontdekken. Behandeling van de onderliggende oorzaak van de cirrose stopt meestal het proces van ontstaan van de cirrose, soms worden de cirrotische kenmerken zelfs deels teruggedraaid. Patiënten met gecompenseerde cirrose kunnen een normaal leven lijden, behalve dat ze hun zoutinname sterk moeten verminderen. Ook de inname van aspirine en NSAID’s moet zo veel mogelijk worden beperkt. Wanneer de cirrose veroorzaakt is door veelvuldige inname van alcohol moet deze inname worden gestopt. Echter, wanneer alcohol niet de oorzaak is, kan af en toe een kleine hoeveelheid alcohol op niet-regulaire basis geen kwaad. De gemiddelde 5-jaars overleving van patiënten met cirrose ligt rond de 50%, maar dit getal hangt af van de soort cirrose en het stadium waarin de diagnose is gesteld. Wanneer noodzakelijk en mogelijk (in verband met het grote tekort aan donoren in de Westerse wereld) moet een levertransplantatie worden uitgevoerd.

Portale hypertensie

De vena porta wordt gevormd door het samenkomen van de vena mesenterica superior en de vena splenica. Bij gezonde personen ligt de druk binnen de vena porta tussen de 5 en 8 mm Hg. Bij portale hypertensie ligt deze druk flink hoger. Portale hypertensie kan als volgt worden onderverdeeld:

• Pre-hepatisch: De oorzaak ligt voor de lever, door een blokkade van de vena porta voordat deze de lever in gaat.

• Intra-hepatisch: De oorzaak is een abnormale leverarchitectuur, welke zowel pre-sinusoïdaal (bijvoorbeeld bij schistosomiasis) als post-sinusoïdaal (bijvoorbeeld bij cirrose) kan zijn.

• Post-hepatisch: De oorzaak is een veneuze blokkade gelegen buiten de lever (zeer zeldzaam).

Wanneer de druk is opgelopen tussen de 10 en 12 mm Hg, dilateert het compliante veneuze systeem en worden collateralen gevormd. Deze collateralen worden voornamelijk bij de gastro-oesophagale junctie (varices), het rectum, de linker vena renalis, het diafragma, het retroperitoneum en de anteriore abdominale wand gevormd. De gastro-oesophagale varices liggen zeer oppervlakkig en hebben de neiging open te springen. Patiënten met portale hypertensie zijn meestal asymptomatisch behalve dat zij een splenomegalie hebben.

Ruptuur van gastro-oesophagale varices

90% van de patiënten met cirrose ontwikkelt gastro-oesophagale varices in een periode van 10 jaar. Slechts één derde van deze 90% zal echter bloed verliezen via deze varices. Om de diagnose gastro-oesophagale varices te stellen, zal een echo gemaakt moeten worden. Deze varices worden, wanneer mogelijk/noodzakelijk, behandeld door middel van het plaatsen van een bandje om de spatader, of door sclerotherapie-injectie. Zie de plaatjes aan de rechterkant van bladzijde 333. Deze twee behandelingen zorgen voor het stoppen van de bloeding bij meer dan 80% van de behandelde patiënten. Wanneer het gaat om een noodgeval en de (vaak heftige) bloeding onmiddellijk gestopt moet worden, wordt therapie met behulp van vasoconstrictors of een ballon-tamponade ingezet.

Ascites

Ascites is vrij vocht in de peritoneale buikholte en is een vaak voorkomende complicatie van cirrose. De pathogenese van ascites bij leverziekten is secundair aan de renale natrium- en waterretentie. Ascites kan zich in zeer korte tijd of heel langzaamaan gedurende vele weken ontwikkelen. Predisponerende factoren voor het ontstaan van ascites zijn het dagelijks innemen van veel natrium (heel zout eten) of de ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom of een splanchische veneuze trombose. De aanwezigheid van vrij vocht in de buikholte kan worden aangetoond door het zogenaamde ‘shifting dullness’. Dit komt door het vocht in de buik en het gas in de darmen. Wanneer in de flank gepercuteerd (geklopt) wordt, zit daar vocht. Als de patiënt op de zij gaat liggen, is er in de flank een wisselende tympanie te horen. Veel patiënten presenteren zich naast hun gezwollen buik ook met perifeer oedeem. Voor de diagnostiek van de oorzaak van de ascites moet 10 tot 20 milliliter van het vocht worden geaspireerd en worden onderzocht. Waar onder andere naar wordt gekeken:

• Aantallen cellen: Is er een onderliggende bacteriële peritonitis aanwezig?

• Gramkleuring en cultuur: Zijn er bacteriën aanwezig?

• Eiwit: Na bepaling van de albumine gradiënt kan worden bepaald of de oorzaak portale hypertensie of een abnormaliteit van het peritoneum (ontsteking, neoplasie) is.

• Cytologie: Zijn er maligne cellen aanwezig?

• Amylase: Zou het mogelijk een ascites veroorzaakt door pancreatitis kunnen zijn?

Porto-systemische encefalopathie (PSE)

Dit is een chronisch neuropsychiatrischsyndroom wat secundair aan cirrose ontstaat. De oorzaak hiervan is onbekend en niks is bewezen, maar gedacht wordt dat de oorzaak ligt in het slechts gedeeltelijk of helemaal niet meer filteren van het bloed door de lever. Het portale bloed wordt niet meer ontdaan van toxische metabolieten waardoor die direct in de hersenen terecht komen. Hierin speelt vooral ammoniak een grote rol. Wat men kan waarnemen bij een patiënt met een PSE:

• Toenemende slapheid en comateus worden

• Verwarring van persoonlijkheid, stemming en intellect

• Door elkaar gooien van het normale slaap- en waakritme

• Geïrriteerdheid, verwardheid, gedesoriënteerd

• Langzame verwarde spraak

• Misselijkheid, braken en slapheid

• Hyperreflexie en een toegenomen tonus

• Een afgenomen mentale functie

• Een constructionele apraxie, waarbij de patiënt niet (goed) kan schrijven en/of tekenen.

Nierfalen/Hepato-renaalsyndroom

Dit syndroom wordt typisch gezien bij patiënten met vergevorderde cirrose, portale hypertensie met icterus en ascites. De hoeveelheid uitgescheiden urine is laag met een zeer lage concentratie natrium. Omdat de mogelijkheid tot het concentreren van de urine nog normaal werkt (de tubulaire functie van de nieren is intact), wordt de urine steeds geconcentreerder en geconcentreerder totdat er nauwelijks wat overblijft en de nier faalt in het uitscheiden van urine.

Hepato-pulmonaalsyndroom

Dit syndroom wordt gedefinieerd als hypoxemie bij patiënten met vergevorderde leverziekte, ontstaan vanwege intrapulmonale vasculaire dilatatie. Bij deze patiënten kunnen spider naevi (huidafwijking waarbij kleine bloedvaatjes in de vorm van een spin te zien zijn) en trommelstokvingers worden gezien. De meeste patiënten hebben geen respiratoire symptomen maar bij ernstiger ziekte worden ze benauwd bij rechtop staan.

Porto-pulmonale hypertensie

Dit komt voor bij 1 tot 2% van de patiënten met cirrose, en is gerelateerd aan de bestaande portale hypertensie. Ernstige porto-pulmonale hypertensie is een contra-indicatie voor het uitvoeren van een levertransplantatie.

Alcoholische cirrose/Alcoholische leverziekte

Het exacte mechanisme van alcoholische cirrose is onbekend. Echter, slechts 10 tot 20% van de mensen die zeer hevig drinken zal cirrose ontwikkelen, waardoor de aanwezigheid van een genetische predispositie waarschijnlijk is. Deze vorm van cirrose is klassiek van het micronodulaire soort. Alcoholische cirrose representeert het laatste stadium van leverziekte door excessief alcoholgebruik. De diagnose wordt bevestigd door middel van een leverbiopsie. Patiënten wordt sterk geadviseerd per direct te stoppen met het drinken van alcohol, levenslang.

Primaire galwegcirrose (primary biliary cirrhosis, PBC)

Een chronische aandoening waarbij progressieve destructie van kleine galwegen plaatsvindt. Dit kan leiden tot cirrose. PBC-patiënten zijn in 90% van de gevallen vrouwen van 40-50. De ontstaanswijze is onbekend maar immunologische mechanismes spelen zeker een rol. Jeuk is vaak het eerste symptoom waarmee patiënten naar de arts komen, waarna icterus enkele jaren ontstaat. Serum anti-mitochondriale antilichamen (AMA) worden gevonden bij bijna alle patiënten en spelen ook een belangrijke rol in de diagnostiek van PBC.

Primaire scleroserende cholangitis (PSC)

Een chronische cholestatische leverziekte die gekarakteriseerd wordt door fibroserende inflammatoire destructie van zowel intra- als extra-hepatische galwegen. In 75% van de gevallen is PSC geassocieerd met het voorkomen van een inflammatoire buik ziekte (meestal colitis ulcerosa). De ontstaanswijze is onbekend. Het auto-antilichaam pANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) wordt gevonden bij 60% van de patiënten. 70% van de patiënten is man waarbij de ziekte rond de leeftijd van 40 jaar ontstaat. PSC is een langzaam progressieve aandoening die uiteindelijk tot cirrose leidt. De enige bewezen behandeling bestaat uit een levertransplantatie.

Hereditaire hemochromatose (HH)

Een erfelijke ziekte (autosomaal recessief) die gekarakteriseerd wordt door een te grote ijzerdepositie in verschillende organen leidend tot eventuele fibrose en functioneel falen van de organen. Er bestaat vier types HH. Zie figuur 7.26 op bladzijde 340 voor hoe de circulatie van ijzer er bij HH uit ziet. Bij symptomatische patiënten houdt het lichaam 20 tot 40 gram ijzer vast, terwijl dat slechts 3 tot 4 gram is bij een gezond persoon. Deze hoeveelheid ijzer is vooral verhoogd in de lever en de alvleesklier, 50 tot 100 keer de gezonde hoeveelheid. Vooral mannen komen naar de arts met klinische manifestatie van de ziekte (bronskleurige huid door melaninedepositie, hepatomegalie en Diabetes Mellitus type II). Vrouwen veel minder vaak, waarschijnlijk door hun fysiologische bloedverlies waarbij ze een substantieel deel van het teveel aan ijzer kunnen lozen. Vroege diagnose van de ziekte is van vitaal belang. Wanneer bij deze patiënten eenmaal cirrose is ontstaan van de lever, is het risico op hepatocellulair carcinoom 30%. Wanneer bij een patiënt HH wordt vastgesteld, moet deze zo snel mogelijk van zijn teveel aan ijzer af. Dit gebeurt door middel van een venesectie van 500 milliliter per keer, elke twee weken gedurende twee jaar lang. Na deze periode zijn drie tot vier venesecties per jaar nodig om het opnieuw opstapelen van ijzer te voorkomen.

Ziekte van Wilson: Progressieve hepato-lenticulaire degeneratie

Koper wat men binnenkrijgt via het dieet (eten en drinken) wordt normaal geabsorbeerd door de maag en het bovenste gedeelte van de dunne darm. De ziekte van Wilson is een zeer zeldzame aangeboren fout in het kopermetabolisme die resulteert in koperdepositie in verschillende organen, waaronder de lever, de basale ganglia in de hersenen en de cornea. Het is onbekend wat het mechanisme achter deze fout in het kopermetabolisme is. Deze ziekte is autosomaal recessief overerfelijk. Een typische lichamelijke aanwijzing van de ziekte van Wilson is de aanwezigheid van een zogenaamde Kayser-Fleischer ring in de cornea, welke is ontstaan door depositie van koper in het membraan van Descemet in de cornea. Voege diagnose van de ziekte in combinatie met effectieve behandeling hebben de levensverwachting sterk verbeterd. Echter, wanneer neurologische verschijnselen optreden, zal de neurologische schade permanent zijn.

α1-Antitriypsine deficiëntie (α1-AT)

Deze deficiëntie is soms geassocieerd met leverziekte en pulmonair emfyseem. 10-15% van de volwassen patiënten zullen levercirrose ontwikkelen, meestal wanneer ze de 50 jaar zijn gepasseerd. Er bestaat voor deze aandoening geen behandeling, behalve het goed omgaan met de leverziekte en stoppen met roken.

Syndroom van Budd-Chiari

Bij dit syndroom bestaat een obstructie van de veneuze out flow van de lever door een occlusie van de vena hepatica. Acute symptomen zijn abdominale pijn, misselijkheid, braken, lichte hepatomegalie en ascites. Chronische klachten zijn icterus, ascites en splenomegalie.

Leverabcessen

In de lever kunnen zowel pyogenische abcessen (door E. Coli, Streptococcus milleri en anaerobe organismes als Bacteroides) als abcessen door amoeben (Entamoeba hystolytica) gevonden worden.

Andere infecties van de lever

• Schistosomiasis (door Schistosoma mansoni en Schistosoma japonicum). Klinisch presenteert de patiënt zich met hepatosplenomegalie en portale hypertensie.

• Hydatide ziekte (door Echinococcus granulosus) veroorzaakt enkele of multipele cysten. Klinisch heeft de patiënt vaak nergens last van of heeft slechts lichte pijn en/of zwelling in het rechter hypochondrium. Zie figuur 7.27 op bladzijde 346 voor een CT scan van meerdere hydatide cysten. De ergst complicatie die hierbij kan optreden is ruptuur van de cyste in ofwel de galwegen, ofwel andere organen ofwel intra peritoneaal.

• Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). De lever is vaak betrokken en is een significante oorzaak van morbiditeit en mortaliteit die met aids gepaard gaan.

Levertumoren

Secundair: De meest voorkomende levertumor is een secundaire tumor, een metastase, meestal afkomstig van de tractus gastro-intestinalis, borsten of de bronchi. Metastases zijn meestal multipel. Klinische verschijnselen zijn meestal gewichtsverlies, algehele malaise, abdominale pijn in de bovenbuik en hepatomegalie, met of zonder icterus. Primair: Kunnen zowel maligne als benigne zijn, maar zijn meestal maligne.

• Hepatocellulair carcinoom (HCC)) is de vijfde meest voorkomende kanker wereldwijd. Zeer vaak wordt deze vorm van kanker voorafgegaan door cirrose. Klinische symptomen zijn onder andere gewichtsverlies, anorexia, koorts, pijn in het rechter hypochondrium en ascites.

• Cholangiocarcinoom: De incidentie van deze tumoren is de afgelopen jaren flink gestegen. Dit carcinoom kan zich zowel intra-hepatisch als extra-hepatisch bevinden. De klinische symptomen van cholangiocarcinoom komen overeen met die van het HCC, behalve dat er bij het cholangiocarcinoom vaker cholangitis zal worden gezien. Chirurgische resectie van de tumor en zeer zelden mogelijk waardoor patiënten meestal binnen zes maanden overlijden.

De meest voorkomende levertumor is een secundaire levermetastase, voornamelijk van gastro-intestinale kanker (via de poortvenen), borst- of bronchuskanker. Klinische kenmerken variëren in gewichtsverlies, pijn in de bovenbuik en hepatomegalie met of zonder geelzucht.

Primaire diagnostiek bestaat uit ultrasound, aangevuld door een CT- of MRI-scan om de primaire tumor op te sporen. De serum alkaline fosfatase is meestal verhoogd. Vaak wordt als behandeling hepatische resectie verricht in combinatie met verwijdering van de primaire tumor. Alternatieven voor chirurgie zijn chemotherapie, radiofrequentie ablatie, thermale en cryotherapie.

Primaire levertumoren zijn meestal kwaadaardig. Dragers van Hepatitis B of C Virus hebben een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom (HCC) door virale DNA integratie in het genoom van de gastheer hepatocyt. Cirrose is bij 80% van de HCC patiënten aanwezig. Andere mogelijke etiologische factoren zijn aflatoxine, androgene steroïden en anticonceptiva.

Metastasering kan optreden via de hepatische of portale venen en de lymfevaten. Primaire levertumoren gaan gepaard met klachten van gewichtsverlies, anorexie, griep, pijn in de rechter hypochondrium en ascites. Bij lichamelijk onderzoek kan een vergrootte, onregelmatige, zachte lever worden gepalpeerd. Serum α-fetoproteïne is een biomarker, die bij 50% van de leverkankerpatiënten is verhoogd. Ultrasound, CT, MRI en soms een tumor-biopsie kunnen helpen bij diagnose.

Chirurgische resectie kan bij een laesie van <5 cm of drie laesies van <3 cm. Een levertransplantatie is een curatieve behandeling en de angiogenese remmer sorafenib is een toekomstig behandelingsmethode. Chemo- en radiotherapie werken niet zo goed bij hepatocellulair carcinoom.

Bij galblaaskanker of cholangiocarcinoom wordt er een galblaas en partiële hepatoresectie uitgevoerd. Palliatieve behandeling bestaat uit chemotherapie of chemoradiatie met gemcitabine en cisplatine. Calcificatie door galstenen zou een etiologische factor kunnen zijn.

Wat zijn mogelijke aandoeningen van de galwegen en de alvleesklier? - Chapter 15

De galwegen

De gal canuliculi vormen een netwerk en komen samen in galductulen en vormen uiteindelijk de ductus hepaticus dexter en siniter. Deze twee vaten komen samen in de ductus hepitucus commnuis. De galblaas waarin het gal tijdelijk wordt opgeslagen staat met dit vat in verbinding via de ductus cysticus. Tussen deze verbinding en de papil van Vater spreekt men over de ductus choledochus. Ook de ductus pancreaticus komt meestal op deze papil uit. De sfincter van Oddi voorkomt dat het gal constant door deze papil kan.

Galvorming

Gal bestaat uit water, elektrolyten, galzouten, cholesterol, fosfolipiden en geconjugeerd bilirubine. Galzoutsecretie bestaat uit een galzout afhankelijk en een galzout onafhankelijk proces. Daarnaast wordt er ook nog door de hepatocyten galzout geproduceert uit cholesterol.

Acute hepatitis door infectieuze oorzaken:

• Infectieuze Mononucleose: Veroorzaakt door het Epstein-Barrvirus. Hierbij wordt meestal milde icterus met soms kleine leverchemie abnormaliteiten gezien. Klinische hepatitis is zeer zeldzaam. Ook kenmerkt deze infectie zich door de infiltratie van grote mononucleaire cellen in de portale tracti en sinusoïden. Behandeling is symptomatisch.

• Cytomegalovirus (CMV): Dit virus kan acute hepatitis veroorzaken. Bij gezonde individuen zijn de symptomen mild maar bij mensen met een aangedane of slechte immuunrespons kunnen de symptomen zich zeer heftig uiten. Deze laatste groep patiënten moet behandeld worden met valganciclovir of ganciclovir. De eerste groep patiënten behoeft geen behandeling.

• Herpes Simplex virus: Zo nu en dan veroorzaakt dit virus een gegeneraliseerde acute infectie, vooral bij immuungecompromitteerde patiënten en soms bij zwangere vrouwen. De behandeling bestaat uit aciclovir.

• Toxoplasmose: Geeft dezelfde klinische uiting als die van infectieuze mononucleose in combinatie met abnormale leverchemie.

• Gele koorts: Deze virale infectie wordt gedragen door de mug Aedes Aegypti en kan acute levernecrose veroorzaken. Tegen deze koorts bestaat geen specifieke behandeling.

Secundaire galwegcirrose

Cirrose kan ontstaan door langdurige obstructie (maanden tot jaren) van de grote galwegen, bijvoorbeeld door asymptomatische galstenen, stricturen van de galwegen en scleroserende cholangitis.

De galblaas en de galwegen

Galstenen kunnen zich op elke leeftijd manifesteren maar dit gebeurt meestal voor de leeftijd van 30 jaar. De prevalentie van galstenen is sterk afhankelijk van geslacht en leeftijd. Galstenen komen twee tot drie keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De grootste meerderheid van galstenen komt voor in twee verschillende types:

1. Cholesterol galstenen (bestaan voor meer dan 50% uit sterol): 80% van de galstenen in de Westerse wereld is van deze soort. Het ontstaan van deze soort galstenen gebeurt door kristallisatie van cholesterol in de ductus van de galblaas. Deze kristallisatie zal alleen plaats vinden wanneer er een overschot aan cholesterol bestaat. Ook wordt deze kristallisatie beïnvloed door de motiliteit van de galblaas. Risicofactoren voor het ontstaan van cholesterol galstenen:

   • Toenemende leeftijd

   • Sekse (vrouwen vaker dan mannen)

   • Familiegeschiedenis

   • Multipariteit

   • Obesitas/Diabetes Mellitus type II

   • Te snel gewichtsverlies

   • Dieet (veel vet, weinig vezels)

   • Medicijnen (onder andere de anticonceptiepil)

   • Levercirrose

2. Pigment galstenen (bestaan vooral uit calcium bilirubinaat): De pathogenese van pigment galstenen is compleet onafhankelijk van de pathogenese van cholesterol galstenen.

De meerderheid van de galstenen is asymptomatisch en blijven dat gedurende het gehele leven de patiënt. Galstenen worden steeds vaker incidenteel gevonden tijdens een abdominale radio- of echografie. Over een periode van 10 tot 15 jaar zal gemiddeld 20% van deze stenen symptomatisch worden, waarbij 10% ernstige complicaties zal hebben. Zie figuur 7.30 op bladzijde 352. Galstenen hebben de eigenschap dat wanneer ze eenmaal symptomatisch zijn, ze meestal tot terugkerende complicaties leiden die steeds ernstiger worden. Symptomen van galstenen:

• Galweg- of galsteenkoliek is de term die wordt gebruikt voor de pijn geassocieerd met de tijdelijke obstructie door een galsteen van ofwel de ductus cysticus of de ductus choledochus. Het betreft een constante (geen koliekachtige pijn, ondanks de naam!) pijn die wordt gekarakteriseerd door een crescendo patroon. Meestal wordt de locatie van deze pijn door patiënten aangewezen als het epigastrium. Hevige aanvallen van pijn gaan vaak gepaard met misselijkheid en braken. De pijn kan of spontaan weggaan na een paar uur of worden gestopt door inname van opiaat pijnstillers.

• Acute cholecystitis: Obstructie van de galblaas waardoor deze zich niet meer kan legen leidt secundair tot een inflammatoire respons. Deze obstructie bestaat in 95% van de gevallen uit een galsteen. De eerste klinische symptomen zijn dezelfde als die van een galweg- of galsteenkoliek maar a enkele uren treedt er progressie op met zeer hevige pijn gelokaliseerd in het bovenste rechter kwadrant van het abdomen.

Wanneer een galsteen symptomatisch is, gaat de voorkeur uit naar een cholecystectomie, een laparoscopische ingreep. Wanneer een patiënt geen symptomen heeft moet geen chirurgische ingreep worden uitgevoerd maar moet worden afgewacht. Wanneer cholecystectomie om welke reden dan ook niet kan worden uitgevoerd, moet worden gedacht aan het oplossen van de steen en shock wave lithotripsie, beide non-chirurgische ingrepen. Common bile duct stenen (CBD stenen), oftewel stenen in de ductus choledochus, geven dezelfde symptomen als galstenen maar dan ook met koorts en icterus (acute cholangitis). Galblaaspoliepen worden bij circa 4% van de patiënten die zijn doorverwezen voor echografie gezien. Slechts een kleine hoeveelheid van deze poliepen hebben het potentieel zich verder te ontwikkelen tot kanker.

Galstenen

De prevalentie van galstenen is bij vrouwen twee- tot driemaal zo hoog als bij mannen en komt voor op alle leeftijden. Galstenen komen meer voor in Scandinavië en Amerika. Galstenen bestaan meestal uit cholesterol (80% in het Westen), maar kunnen ook bestaan uit pigment met calcium bilirubinaat of polymeer-achtige complexen van calcium, koper en cholesterol.

De formatie van galstenen komt door kristallisatie van cholesterol in de galblaas, afhankelijk van cholesterol supersaturatie van gal, de balans tussen kristallisatie-promoting en oplosbaar makende factoren in gal en de motiliteit van de galblaas. Het meeste cholesterol is afkomstig van leveropname uit de voeding en supersaturatie leidt tot een verhoogde cholesterol secretie. ATP-bindende ABC-transporters in de membranen van de canaliculi in de hepatocyt zorgen voor bilaire secretie van cholesterol, galzouten en fosfolipiden. Erfelijke lithogenen met mutaties in deze ABC-transporters, als MDR3, in combinatie met omgevingsfactoren hebben invloed op de kans van het krijgen van galstenen. Door de opname van cholesterol in de darm met medicatie te blokkeren kan galsteenformatie mogelijk voorkomen worden. Galsteen kristallisatie treedt vaker op bij zwangerschap of diabetes patiënten door een veranderde motiliteit van de galblaas.

Er zijn verschillende typen pigment galstenen, waaronder zwarte en bruine galstenen. Zwarte galstenen hebben een glasachtig oppervlak en bestaan uit calcium bilirubinaat en een netwerk van mucine glycoproteïnes met calciumcarbonaat en calciumfosfaat. Dit treedt op bij 40-60% van de patiënten met hemolytische aandoeningen als sikkelcelanemie. De meeste pigmentstenen treden op zonder hemolyse. Pigmentstenen schijnen gelinkt te zijn aan bacteriële kolonisatie in de galkanalen en bevatten dan ook bacteriën met galsteenvormende factoren. Bruine galstenen bestaan uit calciumzouten, vetzuren en calcium bilirubinaat. Deze zijn meestal aanwezig bij bilaire (parasitaire) infecties of primair sclerotiserende cholangitis.

De meeste galstenen zijn asymptomatisch en worden vaak per toeval gevonden tijdens abdominale radiografie of echografie. Ongeveer 20% zal na 10-15 jaar symptomen ontwikkelen, waarvan 10% ernstig zijn. Er kan sprake zijn van continue toenemende bilaire koliekpijn episodes in de rechter bovenkwadrant, bij het epigastrium met uitstraling naar de rechter schouder. De klachten zijn het hevigst in de ochtend, namiddag en bij vetinname. Ook kunnen er klachten van fluctuerende jeuk, misselijkheid, braken en tachycardie zijn. Koorts kan duiden of een secundaire complicatie als cholecystitis, cholangitis of pancreatitis.

Bij obstructie van de galblaaslediging kan cholecystitis ontstaan, waarbij de klieren in de galblaas meer secreteren, de galblaas gaat uitzetten en de vasculaire voorziening wordt mogelijk aangetast. Pijn in het epigastrium gaat gepaard met pariëtale peritoneale pijn en spierstijfheid. Acute cholecystitis is geassocieerd met leukocytose, verhoogde CRP, ESR, serum bilirubine, alkaline fosfatase, γ-glutamyl transpeptidase, aminotransferase, serum amylase en verlengde prothrombinetijd. Bij een ernstig verhoogde serum bilirubine en aminotransferase is er sprake van volledige obstructie. De diagnose kan ook gesteld worden met behulp van een abdominale echoscan en bilaire scintigrafie met technetium derivaten of iminodiacetaat, die worden opgenomen door de hepatocyten en worden geëxcreteerd in gal.

Bij patiënten met galsteen-gerelateerde complicaties wordt behandeld met cholecystectomie, om recidieven te voorkomen. De laparotomische benadering wordt steeds meer vervangen voor laparoscopie, omdat dit minder post-operatieve bijwerkingen geeft en goedkoper is. Soms wordt gekozen voor een afwachtend beleid. Acute cholecystitis wordt vaak conservatief behandeld met opiaten analgesie en antibiotica intraveneus of oraal.

Complicaties na de operatie, in de term post-cholecystectomie syndroom, zijn klachten van maandenlang pijn in het epigastrium, colonspasme bij de flexura hepatica, biliaire lekkage, galweg strictuur en secundaire biliaire leverschade. Verhoogde druk in de sfincter van Oddi kan worden opgelost met endoscopische sfincterotomie. Een alternatieve behandeling is steenoplossing met cheno- of ursodeoxycholisch zuur, shock wave lithotripsie (door trilling galstenen naar het duodenum leiden) of cholesterol-beïnvloedende therapie.

Met transabdominale echografie kan galwegobstructie herkend worden aan gedilateerde intrahepatische galwegen. De oorzaak van obstructie is niet altijd in beeld te brengen en stenen in de ductus hepaticus communis of in de galblaas zijn moeilijk detecteerbaar. Magnetisch resonantie cholangiografie (MRC) kan bij aanwezigheid van gedilateerde galwegen wel galstenen in de ductus hepaticus communis aantonen. Een CT scan is een alternatieve manier om gedilateerde galwegen in beeld te brengen en andere diagnoses als maligniteit uit te sluiten. Bij niet-gedilateerde galwegen kunnen microcalculi worden opgespoord met de invasieve endoscopische echografie. Galstenen kunnen verwijderd worden met de invasieve techniek van endoscopische retrograde cholangiografie (ERC).

Cholangitis kan ook optreden zonder galstenen en geeft meer kans op het ontwikkelen van galweg stricturen na of tijdens operatie. Jeuk kan ook een teken zijn van acute cholecystitis zonder galstenen. Ook kan bij gelijksoortige klachten gedacht worden aan primair sclerotiserende cholangitis of syndroom van Caroli. Acute cholangitis heeft een hoge mortaliteit bij ouderen en dient direct behandeld te worden met intraveneuze antibiotica en galweg drainage met ERC en sfincterectomie. Als alternatieve methode kan een percutane biliaire drain worden geplaatst. Patiënten met galstenen in de galblaas of ductus hepaticus communis worden behandeld met laparoscopische cholecystectomie of endoscopie.

Bijna 10% van de verwijderde galblazen bij biliaire symptomen hebben een chronische ontsteking zonder galstenen, benoemd als non-calculeuze cholecystitis. Ontsteking is mogelijk ontstaan door bacteriën, virussen, chemische of pancreatische enzymen. Bij cholesterolose is er sprake van cholesterol en andere lipiden afzetting in macrofagen in de lamina propria van de galblaas. Adenomyomatose is een hyperplastische afwijking van de galblaas mucosa, verdikking van de galblaaswand en multipele intramurale divertikels, ook wel ‘Rokitansky-Aschoff sinussen’ genoemd. Chronische cholecystitis geeft vage klachten van indigestie, uitzetting en discomfort in de bovenbuik.

Er zijn ook extra-hepatische non-calculeuze aandoeningen. Primair sclerotiserende cholangitis wordt endoscopisch behandeld met ballondilatatie of met een stent van de extra-hepatische strictuur en anders chirurgisch met een hepaticojejunostomie. Auto-immune IgG4-geassocieerde cholangitis met een lymfocytoplasmisch infiltraat reageert meestal op steroïden. Ook kan er sprake zijn van een congenitale afwijking met een pancreatobiliaire misvorming, een sacculaire, diverticulaire of fusiforme configuratie. Een benigne strictuur kan leiden tot ischemische schade, wat wordt behandeld met endoscopische ballondilatatie. Haemobilie, bloeding in de galwegen, kan een gevolg zijn van een levertrauma of –operatie.

Galblaaspoliepen, vaak adenomen, komen vaak voor en worden veroorzaakt door cholesterol ophoping. Poliepen > 10 mm hebben maligne potentie. Adenocarcinoom treedt meestal op rond 60-jarige leeftijd en treedt drie keer zo vaak bij vrouwen als mannen. Eindstadium cholecystitis met diffuse calcificatie is een indicatie voor cholecystectomie om maligniteit te voorkomen. Uitzaaiing treedt het eerste op naar de lever. De galblaas is niet sensitief voor chemotherapie en maar weinig patiënten wel voor radiotherapie.

Cholangiocarcinoom, kanker van de intra- of extrahepatische galwegen, kan geassocieerd zijn met vormafwijkingen, primaire sclerotiserende cholangitis of infecties. Dit presenteert zich met klachten van jeuk en kan worden opgespoord met echografie of MRCP. Operatieve resectie van aangedane delen en zelfs deels de lever, samen met chemoradiatie schijnen effectief te zijn. Over het algemeen is de behandeling palliatief, waaronder het endoscopisch toedienen van stents. Een pancreascarcinoom kan ook de galwegen verdrukken.

De pancreas

De pancreas ligt retroperitoneaal, de kop wordt omgeven door het duodenum en de staart raakt de milt. Hij bevat voornamelijk exocriene cellen, die in lobules liggen. Deze eindigen in een kanaalsysteem dat in de ductus pancreaticus uitkomt, die samen met de ductus choledochus in de papil van Vater uitmondt.

Exocriene functie van de pancreas

De pancreas maakt onder andere amylase, lipase en phospholipase, de afgifte wordt door voeding gestimuleerd. Het zien of ruiken van voedsel zorgt voor de cephalische fase, het daadwerkelijk eten voor de gastrische fase, waarin de pancreas zijn enzymen secreteert. Dit komt doordat er cholecystokinine (CCK) vrijkomt als er intraluminaal voedsel aanwezig is, wat een systeem in werking zet waardoor de pancreasgranules met enzymen worden ge-excreteerd. Secretine heeft een vergelijkbaar effect. Via een feedbackloop wordt de pancreasexcretie weer geremd. Deze feedback bestaat vooral uit polypeptides van de eilandcellen, zoals somatostatine. Ook stoffen van buiten de pancreas, zoals protease uit het duodenum en leptine uit de darm, remmen de pancreasexcretie. De exocriene functie van de pancreas is zo goed, dat er pas malabsorptie optreedt als er meer dan 90% functieverlies is.

Endocriene functie van de pancreas

In de vijf eilandjes van Langerhans worden de hormonen geproduceerd. Dit zijn alpha met glucagon, bèta met insuline, delta met somatostatine, PP met polypeptide en enterochormaffincellen met serotonine.

Testen van de pancreas

De directe test van de pancreas is de Lundh meal, waarbij wordt gekeken of de pancreasproductie nog werkt na intraveneuze stimulatie met secretine en CCK. Dit geeft alleen resultaat bij ernstige schade. Ook is een endoscopie mogelijk. Indirecte testen zijn een faecestest op elastase en een orale test (PABA). De indirecte testen zijn veel minder invasief en worden veel vaker gebruikt. Beeldvorming kan met een X-abdomen (voor calcificatie), echo (voor inflammatie en neoplasieën), CT, MRI (eventueel MRCP voor de ducti), endoscopische echo (voor galstenen en kleine tumoren, zowel benigne als maligne) en ERCP. Meestal is een echo in combinatie met CT genoeg, soms wordt ook MRCP gedaan.

Acute pancreatitis

De oorzaken van acute en chronische pancreatitis staan in tabel 7.18, de belangrijkste zijn alcohol, galstenen en infecties. Acute pancreatitis varieert van mild tot heftig met necrose, in de heftigste vorm is de mortaliteit 40-50% (dit is bij 10% van de gevallen zo). De heftigheid wordt gemeten op de Ranson and Glasgow scale en de APACHE (acute physiology and chronic health evaluation) score. Obesitas en leeftijd zijn risicofactoren voor heftige pancreatitis. Acute pancreatitis ontstaat door premature activatie van de verteringsenzymen die in de pancreas gemaakt worden, bijvoorbeeld door schade aan de pancreas bij galstenen. De klachten zijn meestal bovenbuikpijnen, vaak met misselijkheid en braken. In erge gevallen zijn tachycardie en hypotensie bijkomende verschijnselen. Bij lichamelijk onderzoek kan een beurse flank (tegen van Grey Turner) worden gezien.

De diagnose wordt gesteld op basis van testen op serumamylase, lipase en CRP en op urineamylase. Daarnaast wordt een X-thorax gemaakt om een gastroduodenale perforatie uit te sluiten en worden een echo, CT-abdomen, MRCP en ERCP gemaakt om de oorzaak vast te stellen. De behandeling van acute pancreatitis is een nasogastrische maaglediging, profylactische antibiotica, analgesia, sondevoeding en anti-coagulatie. Eventuele galstenen worden verwijderd met ERCP of sphincterectomie.

Complicaties van acute pancreatitis zijn MOF en pancreasnecrose. De prognose van pancreatitis is het best als het necrotisch weefsel vier weken na het begin van de pancreatitis wordt verwijderd. De meeste patiënten met acute pancreatitis ondervinden geen lange termijngevolgen, bij een langdurige acute pancreatitis kan deze terugkeren of kan blijvende schade zoals malabsorptie of diabetes ontstaan.

Chronische pancreatitis

Chronische pancreatitis is irreversibel en wordt in 60-80% van de gevallen door alcohol veroorzaakt. Vaak wordt er teveel trypsine in de pancreas geproduceerd, bijvoorbeeld doordat alcohol de calciumregulatie ontregelt, wat weer voor zorgt voor meer productie van trypsinogeen (de voorloper van trypsine). Door teveel trypsine komen er verschillende eiwitten in de ducti vast te zitten als een soort pluggen. Hierdoor ontstaan calcificaties en obstructies, waardoor er hypertensie in de ducti komt. Er zijn ook genetische invloeden, bijvoorbeeld een gain of function mutatie van PRSS1 waardoor er meer trypsinogeen wordt geproduceerd. Ook mutaties van de calciumreceptoren of van de trypsine inhibitoren kunnen tot chronische pancreatitis leiden. Cystis fibrosis (CF) heeft ook in invloed op de pancreassecretie, vaak blijkt dit al in de baarmoeder.

Chronische pancreatitis kan ook worden veroorzaakt door auto-immuunreacties, dit wordt ACP, autoimmune chronic pancreatitis, genoemd. Het hoort bij de IgG4-gerelateerde ziekten, net als auto-immuun cholangitis en aortitis. Het serum-IgG4-niveau is verhoogd en er zijn lymfo-plasmatische infiltraten aanwezig. Er zijn twee types: type 1 komt vooral bij mannen op middelbare leeftijd voor en heeft een duidelijk verhoogd IgG4, type 2 komt vooral voor in combinatie met IBD.

De meest voorkomende klacht is epigastrische pijn die naar de rug uitstraalt, vaak erger bij het nuttigen van alcohol. Vaak komt hier anorexie bij en op lange termijn malabsorptie, diabetes en icterus door galwegobstructie. Onderzoek wordt gedaan naar serumamylase en lipase, fecale elastase en gen-mutaties. Verder wordt een er initieel een echo gemaakt en daarna een CT, MRCO of endoscopische echo. ERCP wordt bijna niet meer gedaan.

In de differentiaal diagnose staat pancreasmaligniteit, omdat pancreascarcinomen vaak dezelfde symptomen hebben als chronische pancreatitis. Carcinomen manifesteren zich vaak met een korte ziektegeschiedenis en abnormaliteiten in de ducti. Met een endoscopische echo kan het verschil gezien worden. De behandeling van chronische pancreatitis is moeilijk en focust zich op drie punten:

• De buikpijn wordt behandeld met een NSAID en eventueel antidepressiva, dit werkt meestal 6-10 jaar goed. Chirurgische en endoscopische oplossingen helpen helaas niet.

• De steatorrhoe die vaak ontstaat bij chronische pancreatitis wordt behandeld met enzymsupplementen (onder andere lipase) en een H2-receptor antagonist of PPI. Ook wordt het afgeraden om veel vet te eten.

• Diabetes als gevolg van chronische pancreatitis wordt met orale hypoglycemische middelen of insuline behandeld.

De meest voorkomende complicatie is de pancreatische pseudocyste, dit is vocht omhuld door granulatieweefsel. Die gaan kan scheuren, bloeden of infecteren. Als de cyste groter is dan 6 cm, kan deze lange termijngevolgen hebben en wordt er vaak een fistula aangelegd tussen het pseudocystlumen en het duodenale lumen. Chronische pancreatitis, vooral de erfelijke varianten, verhoogt de kans op pancreasmaligniteiten.

Pancreascarcinomen

De incidentie van pancreascarcinomen is 10 per 100.000 in de Westerse wereld. Het komt vooral voor bij mannen en mensen boven de 60 en is meestal een adenocarcinoom van de ductus. Risicofactoren zijn roken, alcohol, koffie, aspirinegebruik, diabetes en chronische pancreatitis en een positieve familieanamnese (RR 57). Minimaal dysplastisch intra-epitheliale neoplasie is PanIN graad 1A en 1B, graad 2 en 3 zijn ergere dysplasie en worden uiteindelijke invasief. Vaak is KRAS geactiveerd en zijn PT53 en DKN2A geinhibeerd.

De klinische presentatie is afhankelijk van de locatie: kop of staart. Pancreaskopcarcinomen komen meer voor en blokkeren vaak de ductus choledocus, waarbij icterus ontstaat. Ook komt er vaak pancreatitis bij voor door obstructie ductus pancreaticus. Bij lichamelijk onderzoek zijn soms palpabele massa's in de pancreas en hepatomegalie te voelen.

Pancreasstaartcarcinoom presenteert zich met veel meer pijn dan pancreaskopcarcinoom, deze pijn verdwijnt deels bij het voorover zitten. Vaak is er ook sprake van gewichtsverlies en anorexie. Pas in een laat stadium komen er galwegobstructies en icterus. Vaak zijn er bij lichamelijk onderzoek geen bevindingen. Diagnostiek wordt gedaan met echo, CT, laparoscopie, ERCP (cytologie voor diagnose), biopsie (wel risico op entmetastasen), MRI en tumormarkers (CA 19-9). In een vergevorderd stadium is de diagnose makkelijk te stellen, maar in het begin zijn er vaak weinig en vage klachten. In de differentiaal diagnose staat dan IgG4-gerelateerde auto-immuunpancreatitis. De 5-jaarsoverleving van pancreascarcinomen is slechts 2-5%, alleen chirurgie zorgt voor een lange termijnoverleving, dit is slechts bij 20% van de patiënten mogelijk. Stents helpen maar kort en radiotherapie blijkt onwerkzaam. Chemotherapie als adjuvante behandeling is wel zinvol.

Cystische pancreastumoren

Van de cystische pancreaslaesies is 75% een pseudocyste. De overige 25% is neoplastisch. Er zijn 3 verschillende soorten.

• Sereuze cysteadenomen zijn meerdere kleine, cystische holtes met veel glycogeen. Ze komen vooral veel bij ouderen voor en zijn vaak asymptomatisch. Ze zijn bijna nooit maligne.

• Mucineuze cysteadenomen komen vooral bij vrouwen tussen de 50 en de 60 voor, vooral in de corpus en staart van de pancreas. 20% is maligne bij ontdekking, de meerderheid heeft de mogelijkheid maligne te worden.

• Intraductaal papilaire mucineuse tumor (IPMT) kan ontstaan vanuit de ductus pancreaticus of uit een aftakking van deze ductus. Het komt vooral voor bij mannen tussen de 60 en 70. Vaak is er pijn bij.

Tumoren groter dan 3 cm worden chirurgisch verwijderd. Om het verschil te maken tussen pseudocystes en tumoren worden tumormarkers als CEA en CA19-9 gebruikt.

Neuro-endocriene pancreastumoren

De incidentie van neuro-endocriene pancreastumoren is 5 op 1.000.000. Er zijn veel verschillende vormen van, sommige zijn typisch, andere non-functioning en weer andere komen van een geërfd syndroom zoals MEN-1. De meest voorkomende neuro-endocriene tumoren zijn insulinomen. De presentatie van een neuro-endocriene tumor is door een overvloed aan een bepaald hormoon. Omdat pancreascellen vaak multihormonaal zijn, kunnen naast pancreashormonen ook andere hormoonconcentraties verhoogd zijn en symptomen geven.

Voor de diagnose worden gastrine, insuline en glucagon gemeten. De lokalisatie gaat met echo, CT of MRI. Scintigrafie helpt vaak ook omdat de meeste endocriene tumoren somatostatinereceptoren hebben.

Chirurgisch verwijderen van de tumor is de beste behandeling. Vaak zijn er echter metastasen, waarbij chemotherapie met debulking wordt toegepast, dit is palliatief. Somatostatine-analogen helpen tegen de hormonale symptomen en moduleren de tumor, dit wordt vooral bij levermetastasen gebruikt. Sommige neuro-endocriene pancreastumoren zorgen voor andere syndromen. Zo veroorzaakt een gastrinoom vaak een duodenumzweer, een VIPoma diarree, een gluconoma necrotische dermatitis, diabetes en trombose en een somatostatinoma diabetes en galstenen.

Wat zijn mogelijke hematologische ziekten? - Chapter 16

Inleiding

Bloed bestaat uit rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes en plasma. De cellen zijn opgelost in het plasma. Plasma is de vloeistofcomponent van het bloed, dat oplosbaar fibrinogeen bevat. Serum blijft over wanneer een fibrine stolsel is ontstaan. Serum is dus bloedplasma zonder de stollingseiwitten.

Het hematopoietische systeem bestaat uit het beenmerg, de lever, de milt, de lymfeklieren en de thymus. In kinderen vertoont bijna elk bot hematopoiese, maar bij volwassen komt dit alleen voor in het centrale skelet en het proximale eind van lange botten. Extramedullaire hematopoiese beschrijft hematopoiese in lever en milt. Alle bloedcellen ontstaan uit pluripotente stamcellen, deze ondergaan zelfvernieuwing en proliferatie en differentiatie. Uit de pluripotente stamcel ontstaan 2 belangrijke cellijnen: de myeloïde cellijn (vorming van Colony Forming Units (CFU’s) en uiteindelijk tot granulocyten, trombocyten, erythrocyten, monocyten) en de lymfoïde cellijn (leidt tot B- en T-cellen).

Hematopoietische groeifactoren zijn glycoproteïnen die differentiatie en proliferatie van voorlopercellen reguleren en de functie van bloedcellen ondersteunen. Voorbeelden zijn erythropoietine (EPO), IL-3, IL-6, IL-11 en thyroxinekinasen. Colony-stimulating factors (CSF’s) reguleren de ontwikkeling van een celtype uit een voorlopercel. Zo ontwikkelt een CFU zich onder invloed van een CSF zich tot bepaald type cel. Deze groeifactoren worden uitgescheiden door het beenmerg en de bloedcellen zelf. Stamcellen uit het beenmerg kunnen zich ontwikkelen tot alle soorten organen en dit wordt stamcel plasticiteit genoemd. Sommige groeifactoren worden als behandeling gebruikt (CSF na chemotherapie en EPO bij anemie). Aandoeningen van stamcellen zijn onder andere leukemie, polycythaemia vera en aplastische anemie.

Hoeveelheid en grootte van bloedcellen en -plaatjes kan in een laboratoriumtest worden bepaald. Een uitstrijkje van het bloed kan onder de microscoop worden bekeken. Verschillende afgeleide waarden worden gebruikt bij diagnostiek van het bloed:

• Mean Corpuscular Volume (MCV): Dit is een maat voor anemie op basis van het gemiddelde volume van erythrocyten.

• Red cell distribution width (RDW): De RDW meet de variatie in volume; het is verhoogd bij ijzertekort.

• Aantal witte bloedcellen (WBC, WCC)

• Reticulocyten: Dit zijn het aantal jonge rode bloedcellen. Het is verhoogd bij bloedingen en verlaagd bij beenmergfalen.

• Bezinking Snelheid Erythrocyten (BSE): Dit is een maatstaf voor de acute fase respons, die verhoogd is bij een immunologisch proces, infectie, ischemie, maligniteit en bij trauma.

• Plasma viscositeit: Dit is een alternatief voor BSE.

• C-reactief proteïne (CRP): Dit is een acute-fase eiwit en wordt gebruikt als maatstaf voor inflammatie.

De erythrocyt

De rode bloedcel ontwikkelt zich van een pro-normoblast, via een normoblast en reticulocyt tot een erythrocyt. De celkern verdwijnt bij de overgang van normoblast naar reticulocyt. Normoblasten komen alleen voor bij extramedullaire hematopoiese en bepaalde aandoeningen. Erythropoietine reguleert erythropoiese en wordt geproduceerd in de nieren (90%) en in de lever (10%). Synthese is afhankelijk van het weefsel zuurstofgehalte en wordt verhoogd bij hypoxie. Erythropoetine stimuleert ontwikkeling van precursorcellen tot erythrocyten. Hemoglobine brengt zuurstof naar weefsels en brengt koolstofdioxide terug naar de longen. Een normaal hemoglobine molecuul (HbA) bestaat uit 2 alfa- en 2 bètaketens. Deze ketens kunnen elk een zuurstofmolecuul binden. Zo kan 1 hemoglobinemolecuul 4 zuurstofmoleculen transporteren. HbA bedraagt 97% van alle hemoglobine, HbA2 en HbF komen in kleine hoeveelheden voor. In de mitochondria van rode bloedcellen vindt hemoglobinesynthese plaats. De configuratie van de ketens verandert bij opname en afgifte van zuurstof, zodat een respectievelijk verhoogde of verlaagde affiniteit voor zuurstof ontstaat. Op deze manier heeft hemoglobine een hoge affiniteit voor zuurstof in de longen, waar het zuurstof moet opnemen en een lage affiniteit in weefsels, waar het zuurstof moet afgeven. Aanwezigheid van CO2 in het bloed verlaagt de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof (Bohr-effect). Binding van O2 aan hemoglobine verlaagt de affiniteit voor CO2 (Haldane-effect). Daarnaast zorgen een verhoogde lichaamstemperatuur, de aanwezigheid van 2,3-BPG en een lagere barometrische druk (in de bergen) voor minder opname van O2 door hemoglobine.

Anemie

Anemie ontstaat bij een verlaagde hoeveelheid hemoglobine en bij veranderingen in plasma- en rodebloedcelvolume. Er bestaan drie typen anemie:

• Hypochrome microcytische anemie (laag MCV), bijvoorbeeld ijzergebreksanemie, thalassemie, anemie bij chronische ziekte, sideroblastische anemie.

• Normochrome normocytische anemie (normaal MCV), bijvoorbeeld acuut bloedverlies, anemie bij chronische ziekte, chronische nierziekte, endocriene ziekte, auto-immuun reumatische aandoeningen, beenmerginfiltratie, hemolytische anemie.

• Macrocytische anemie (hoog MCV), bijvoorbeeld door alcoholmisbruik, vitamine-B12- of foliumzuurdeficiëntie, een verhoogd aantal reticulocyten, leverziekte, hypothyroïdie.

Patiënten met anemie kunnen asymptomatisch zijn, vooral in de chronische setting. Snel bloedverlies leidt wel tot acute symptomen, zoals moeheid, hoofdpijn, flauwvallen, kortademigheid, angina, claudicatio intermittens en hartkloppingen. Bleekheid, tachycardie, systolisch hartgeruis en hartfalen kunnen bij lichamelijk onderzoek worden gevonden. Rodebloedcelwaarden, WBC, bloedplaatjes, reticulocyten en een bloed uitstrijkje kunnen belangrijke diagnostische aanwijzingen geven. Afwijkingen in het bloed uitstrijkje kunnen met een beenmergbiopsie worden bevestigd.

IJzerdeficiëntie valt onder de microcytische anemie en is de meest voorkomende vorm van anemie (30% van de wereldpopulatie). IJzer komt het meest voor in Fe3+-vorm, maar dit kan lastig worden geabsorbeerd in vergelijking met Fe2+. Naast ijzerdeficiëntie vallen sideroblastische anemie, anemie bij chronische ziekte en thalassemie onder microcytische anemie.

Normocytische anemie kan voorkomen bij anemie bij chronische ziekte, endocriene aandoeningen (hypopituitarisme, hypothyroïdie, hypoadrenalisme) en bij sommige hematologische aandoeningen (aplastische anemie, hemolytische anemie). Ook direct na bloedverlies treedt een normocytische anemie op.

Macrocytische anemie wordt ingedeeld in megaloblastische en niet-megaloblastische anemie. Megaloblastische anemie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van megaloblasten in het beenmerg. Megaloblasten zijn erythroblasten met een vertraagde maturatie vanwege DNA-defecten. Megaloblasten zijn groot en hebben grote nuclei.

Aplastische anemie

Aplastische anemie wordt gedefinieerd als een pancytopenie met hypocellulariteit in het beenmerg. Aplastische anemie is meestal een verworven aandoening. Bij aplastische anemie bestaat er een afname in pluripotente stamcellen, met een defect in de overige stamcellen. Repopulatie van het beenmerg vindt hierdoor niet plaats. Myelodysplasie, paroxysmale nocturne hemoglobinurie en acute myeloblastische leukemie kunnen ontstaan.

Oorzaken van aplastische anemie zijn: idiopathisch (67%, waarschijnlijk immunologisch), door medicijngebruik (antibiotica, carbamazepine), chemicaliën (benzeen, lijmsnuiven), radiatie, insecticiden, infecties (hepatitis, EBV, HIV), paroxysmale nocturne hemoglobinurie en zwangerschap. Genetische oorzaken van aplastische anemie zijn zeldzaam. Fanconi’s anemie is een autosomale recessieve aandoening waarbij skelet, huid, ogen, nieren en centraal zenuwstelsel is aangedaan. Het treedt op in de leeftijd tussen 5 en 10 jaar.

Klinische manifestaties ten gevolge van beenmergfalen zijn; anemie, bloedingen en infectie. Laboratoriumonderzoek vertoont een pancytopenie, afwezigheid van reticulocyten en aplastisch beenmerg met een toename in vet. De differentiaal diagnose bevat andere oorzaken van pancytopenie, zoals medicijnen, megaloblastische anemie en beenmerg infiltratie (Hodgkin lymfoom, NHL, acute leukemie, myeloom, myelofibrose). De diagnose kan worden bevestigd met een beenmergbiopt. Therapie bestaat uit het versnellen van het herstel van het beenmerg in combinatie met ondersteunende therapie. Ondersteunende therapie richt zich vooral op het voorkomen van infecties door middel van antibiotica en aanvullen van rode bloedcellen en bloedplaatjes.

Aplastische anemie vertoont een verschillend verloop: van een spontane remissie tot een ernstige pancytopenie die via bloedingen of infecties tot de dood kan leiden. Een sterke reductie in bloedcellen komt overeen met een slechte prognose. Beenmergtransplantatie kan worden uitgevoerd bij jonge patiënten met een HLA-identieke broer of zus. In ernstige gevallen wordt immunosuppressieve therapie voorgeschreven, met een 5-jaars overleving van 75-85%. Niet-gerelateerde individuen kunnen leiden tot rejectie, graft-versus-host-ziekte en virale infecties.

Hemolytische anemie

Hemolytische anemie wordt veroorzaakt door een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Afbraak van rode bloedcellen wordt uitgevoerd door macrofagen in beenmerg, lever en milt. Verhoogde afbraak van erythrocyten leidt niet altijd tot anemie, omdat het beenmerg het tekort kan compenseren. Hierbij zullen immature rode bloedcellen (reticulocyten) in het bloed terecht komen en deze kunnen in het bloeduitstrijkje herkend worden. In het beenmerg kan erythroïde hyperplasie worden gezien.

De belangrijkste erfelijke oorzaken van hemolytische anemie zijn: erfelijke sferocytose, erfelijke stomacytose, thalassemie, sikkelcelanemie en metabole afwijkingen. De belangrijkste verworven oorzaken zijn ten gevolge van immuun-gemedieerde effecten (auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geïnduceerde antilichamen) en niet immuun-gemedieerde effecten (membraandefecten, mechanische factoren, secundair aan systemische ziekte). Ook verschillende toxinen en infecties kunnen hemolyse bewerkstelligen.

Aangeboren hemolytische anemie

Hereditaire sferocytose (HS) is de meest voorkomende overgeërfde vorm van hemolytische anemie bij Noord-Europeanen. Defecten in het membraan van de rode bloedcel leiden tot verlies van gedeelten van het membraan wanneer de cel de milt passeert. Vanwege de defecten ontwikkelt de cel zich tot een sferocyt, deze cellen zijn meer stijf en minder vervormbaar dan erythrocyten. De aandoening kan zich presenteren met geelzucht, anemie, splenomegalie en ulceras op het been. Chronische hemolyse kan tot de ontwikkeling van pigment galstenen leiden. Laboratoriumonderzoek toont een milde tot ernstige anemie. Sferocyten en reticulocyten zijn in het bloeduitstrijkje aanwezig. Hemolyse kan worden gezien in een verhoogd serum bilirubine en urinaire urobilinogeen. De directe antiglobuline (Coomb’s) test is negatief. Splenectomie kan als behandeling worden uitgevoerd.

Hereditaire elliptocytose komt bij 1 op de 2500 kaukasische mensen voor. De rode bloedcellen worden elliptisch vanwege deficiënties van proteïne 4.1. Klinisch lijkt het erg op HS maar dan milder.

Bij hereditaire stomatocytose ontstaan stomatocyten. Dit zijn rode bloedcellen met een spleetvormig, centraal bleek gedeelte. Deze ontstaan ten gevolge van een overgeërfd membraandefect of een overmaat aan alcohol. Hoewel deze aandoening zeldzaam is, is diagnose van belang, omdat splenectomie gecontra-indiceerd is vanwege de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties.

Verschillende soorten hemoglobine komen voor in het menselijk lichaam. Hemoglobine F (HbF) is aanwezig in de foetus, hemoglobine A (HbA) komt voor 97% voor bij volwassen en hemoglobine A2 (HbA2) komt voor 2% voor bij volwassenen. Voor de geboorte vindt erythropoiese opeenvolgend plaats in de dooierzak, de lever en de milt, terwijl na de geboorte dit plaatsvindt in het beenmerg. Abnormaliteiten kunnen ontstaan in globineketenproductie (thalassemie), structuur van de globineketens (sikkelcelanemie) en een combinatie van deze twee.

Een voorbeeld van een hemoglobinopathie zijn de verschillende soorten thalassemie. Normaal bestaat er een 1-op-1-productie van alfa- en bètaketens. Deze productie kan uit balans raken ten gevolge van een synthesedefect, wat tot gevolg heeft dat globineketens neerslaan in rodebloedcelprecursors. Dit leidt tot ineffectieve erythropoiese. De thalassemie-soorten komen vooral voor in het Midden-Oosten, zuidoost Azië en Noord-Afrika.

In homozygote β-thalassemie wordt of een sterk verminderde hoeveelheid bètaketens geproduceerd (β+) of helemaal geen bètaketens (β0). Een ophoping van alfaketens in erythroblasten leidt tot ineffectieve erythropoiese en hemolyse. HbA2 en HbF zijn verhoogd in het bloed. β-Thalassemie wordt veroorzaakt door puntmutaties in genen die β-globine coderen. De behandeling is gericht op het onderdrukken van de ineffectieve erythropoiese en het voorkomen van bot-deformiteiten, zodat normale ontwikkeling plaats kan vinden. Foliumzuur supplementen voor lange tijd, bloedtransfusies elke 4-6 weken en eventuele splenectomie of een beenmergtransplantatie behoren tot de behandeling.

α-Thalassemie wordt veroorzaakt door deleties in de α-globinegenen. Bij deleties in alle 4 de genen is α-ketensynthese niet aanwezig, dit is niet levensvatbaar. Bij deleties in 3 genen is HbH aanwezig in het bloed dat geen zuurstof kan transporteren, dit leidt tot matige tot ernstige anemie en splenomegalie. Bij deleties in 2 genen is microcytose met of zonder een milde anemie aanwezig. Een deletie in 1 gen geeft een normaal bloedbeeld. α-Thalassemie die niet veroorzaakt wordt door deleties gaat gepaard met ernstige anemie, samen met infecties.

Sikkelcelsyndromen

Sikkelcelhemoglobine (HbS) ontstaat door een mutatie van valine naar glutaminezuur in de β-globineketen. Dit kan homozygoot of heterozygoot voorkomen en komt vooral voor in Afrika, India, het Midden-Oosten en Zuid-Europa. HbS moleculen die niet geoxygeneerd zijn worden stijf en krijgen hun karakteristieke sikkelvorm. Op lange termijn is dit irreversibel en leidt het tot een kortere celoverleving en een slechtere passage door microcirculatie met weefsel infarcten tot gevolg. Omdat HbS wel goed zuurstof kan afgeven voelen patiënten zich vaak niet ziek. Het overgaan tot sikkelcellen wordt geïnduceerd door infectie, dehydratie, koude, acidose en hypoxie. Homozygote patiënten hebben een ernstig fenotype, gecombineerd heterozygote patiënten (HbS en C) vertonen intermediaire symptomen, terwijl normaal heterozygote patiënten (HbS en HbA) geen symptomen vertonen. Klinische uitingen van sikkelcelanemie zijn:

• Vaso-occlusieve crises: acute pijn in de handen en voeten kunnen ontstaan ten gevolge van occlusie van kleine bloedvaten

• Pulmonaire hypertensie treedt op bij 30-40% van de patiënten. Pulmonaire hypertensie en chronische longaandoeningen zijn de meest voorkomende doodsoorzaak bij sikkelcelanemiepatiënten.

• Acute borst syndroom: dit syndroom wordt veroorzaakt door infecties, een vetembolie of een pulmonair infarct. Dyspneu, borstpijn en hypoxie komen voor. Presentatie kan langzaam zijn, maar patiënten kunnen ook binnen uren overlijden. Het komt bij tot 30% van de patiënten voor.

• Anemie: chronische hemolyse leidt tot een stabiel hemoglobine, maar dit kan in acute situaties verlaagd worden door bijvoorbeeld sekwestraties in de milt, beenmergaplasie en medicijnen of infecties.

• Sekwestratie van de milt: Vaso-occlusie kan tot vergroting van de milt leiden met hypovolemie, collaps en soms de dood tot gevolg.

• Beenmerg aplasie: infectie met parvovirus B19 kan tot beenmergaplasie leiden.

• Lange-termijn problemen zijn onder andere groei en ontwikkelingsproblemen, botnecrose, osteomyelitis, infecties in botten/longen en nieren en beenzweren. Neurologische complicaties komen bij 25% van de patiënten voor.

Laboratoriumonderzoek vertoont een Hb tussen 60-80 g/L met veel reticulocyten (10-20%). Het bloeduitstrijkje vertoont tekenen van hyposplenie en sikkelcellen. Een sickel solubility test kan voor snelle screening worden gebruikt. Behandeling bestaat uit het opvangen van factoren die sikkelcelanemie induceren. Acute pijnaanvallen moeten behandeld worden met ondersteunende therapie en pijnstillers (morfine, NSAIDS). Profylactisch wordt penicilline toegediend, foliumzuur wordt aan patiënten met hemolyse gegeven. Opname is geïndiceerd bij ernstige pijnaanvallen, acute borst syndroom, darm ischemie, sekwestraties van de milt, aantasting van het centraal zenuwstelsel, aritmie, galstenen en enkele andere symptomen.

Transfusies en splenectomie kunnen levensreddend zijn in jonge kinderen met sekwestraties van de milt. Hydroxycarbamide wordt gebruikt als therapie voor sikkelcelanemie, omdat het HbF concentraties verhoogt. Stamceltransplantatie is een therapeutische optie onder de leeftijd van 16 jaar bij ernstige ziekte. De prognose is variabel met patiënten die jong overlijden tot mensen die nauwelijks last van de aandoening hebben.

Er bestaan vele verschillende globineketendefecten, zoals een combinatie van HbS en HbC. Dit leidt tot een fenotype dat milder is dan HbSS, maar een verhoogde kans op trombose geeft. Ook combinaties tussen bèta-thalassemie en sikkelcelanemie kunnen optreden. Screening van zwangere vrouwen en ouders die of β-thalassemie of sikkelcelanemie hebben kan nodig zijn voor diagnose, omdat kinderen een verhoogde kans op de aandoening hebben. Als blijkt dat beide ouders een gemuteerd gen dragen en het kind (door middel van foetale screening) een ernstige vorm van thalassemie heeft, kan abortus worden overwogen.

Verworven hemolytische anemie

De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:

• Immuundestructie van erythrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geïnduceerde antilichamen

• Non-Immuundestructie van erythrocyten: mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen, verworven membraandefecten

• Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenie, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.

Auto-immuun hemolytische anemie

Bij deze verworven aandoeningen binden auto-antilichamen aan erythrocyten, waardoor deze worden afgebroken. Het kan worden aangetoond met een positieve directe antiglobulinetest (Coomb’s test). Auto-immuun hemolytische anemie is in te delen in koude en warme typen, afhankelijk van op welke temperatuur het antilichaam beter aan de erythrocyten bindt.

Warme auto-immuun hemolytische anemie

Deze aandoeningen presenteren zich meestal in vrouwen tussen de 40 en 60 jaar. Symptomen zijn anemie en geelzucht die in korte episoden voorkomen en tot een intermitterend, chronisch patroon kunnen overgaan. Deze aandoeningen kunnen primair of secundair zijn. De meest voorkomende oorzaak is een lymfoproliferatieve aandoening. Laboratoriumonderzoek toont een hemolytische anemie, sferocytose, een positieve Coomb’s test en auto-antilichamen. Een abdominale CT scan kan splenomegalie of abdominale lymfomen vertonen. Corticosteroïden en splenectomie zijn aangewezen behandelingen, evenals bloedtransfusies bij ernstige anemie.

Koude auto-immuun hemolytische anemie

Na bepaalde infecties bestaat er een verhoogde synthese van antilichamen die bij koude temperaturen binden aan rode bloedcellen. Dit kan leiden tot een milde tot matige, transiënte hemolyse. Deze infecties zijn onder andere mycoplasma, CMV en EBC. Chronische koude hemagglutinine ziekte (CHAD) komt vooral bij ouderen voor waarbij monoclonale IgM kou agglutininen een hemolytische anemie veroorzaken. Blootstelling aan kou kan tot een Raynaud-fenomeen-achtig verschijnsel leiden. Laboratoriumtesten vertonen agglutinatie van rode bloedcellen bij lage temperaturen, een positieve Coomb’s test en een verhoogde koude-agglutinine test titer. Behandeling van de onderliggende aandoening; vermijden van kou, bloedtransfusies en rituximab blijken effectief.

Allo-immuun hemolytische anemie

Wanneer antilichamen van een persoon reageren met erythrocyten van een andere persoon, ontstaat allo-immuun hemolytische anemie. Dit komt voor bij hemolytische ziekte van de pasgeborene en bij transplantaties en transfusies. Bij hemolytische ziekte van de pasgeborene reageren antilichamen van de moeder met de rode bloedcellen van de foetus en breken deze af. Vaak ontstaat dit ten gevolge van AB0-incompabiliteit. Sensitisatie ontstaat tijdens passage van foetale erythrocyten in de circulatie van de moeder, zodat eerste zwangerschappen haast nooit aangedaan zijn. Klinische kenmerken zijn een milde hemolytische anemie tot intra-uteriene dood vanaf de 18e week met de kenmerken van hydropsie fetalis. Kernicterus leidt tot ernstige geelzucht in de neonatale periode. Hersenschade, spasticiteit en doofheid kunnen zich ontwikkelen.

De moeder moet getest worden voor AB0- en RhD-groep en voor atypische antilichamen in een vroeg stadium en bij 28 weken. Het fenotype van de vader kan gebruikt worden om de kans op HDN te bepalen. Intravasculaire foetale transfusie kan dan een uitkomst bieden.

Bij geboorte is een anemie met hoge reticulocyten te zien, een positieve Coomb’s test en een verhoogd bilirubine. Fototherapie en uitwisselingstransfusie kunnen als therapie worden gebruikt. Anti-D kan worden gegeven aan de moeder na geboorte wanneer deze RhD-negatief is, de foetus RhD-positief is en er geen maternale anti-D reeds aanwezig is.

Hemostase en trombose

Hemostase bevat het geheel aan mechanismen dat wordt geactiveerd na bloedvatschade met als doel de bloedstroom in stand te houden door middel van stolselformatie. Gezond endotheel voorkomt plaatjesadhesie en trombusformatie vanwege de aanwezigheid van trombomoduline, heparaan sulfaat, prostacycline, stikstofoxide en plasminogeen activator. Schade aan endotheel leidt tot binding van bloedplaatjes aan subendotheelcollageen via Von-Willebrandfactor.

Afgifte van ADP door plaatjes leidt tot aggregatie van bloedplaatjes, afgifte van serotonine en prostaglandine leidt tot vasoconstrictie. Een plug van bloedplaatjes wordt gevormd en activatie van de stollingscascade leidt tot stabilisatie van de plug door fibrine. Stolling vindt plaats door een cascade aan enzymatische reacties die uiteindelijk fibrinogeen omzetten naar fibrine. De basis van de stollingscascade zijn zymogenen (inactieve serinekinasen) die geactiveerd moeten worden en vervolgens andere zymogenen activeren. De meeste stollingsfactoren worden aangemaakt in de lever. De stollingscascade bestaat uit een intrinsieke en extrinsieke pathway. Dit is een versimpeld overzicht van de stollingscascade:

• Extrinsieke cascade: Tissue Factor (TF) bindt aan VII, dat X omzet naar Xa. Xa zet protrombine om naar trombine. Trombine zet fibrinogeen om naar fibrine.

• Intrinsieke cascade: Contact met subendotheelcollageen activeert XII. Dit activeert XI, wat vervolgens IX activeert. IXa werkt samen met VIIIa om X te activeren. Xa zet protrombine om naar trombine. Trombine zet fibrinogeen om naar fibrine.

• Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inhibeert Xa-productie. Dit wordt opgevangen door trombine, dat VIII en V activeert. VIIIa activeert X; Va ondersteunt de omzetting van protrombine naar trombine.

• Von-Willebrandfactor (VWF) wordt aangemaakt in endotheel en megakaryocyten (voorlopers van trombocyten). VWF versterkt de functie van VIII.

Vervolgens moet een anti-coagulatie systeem ervoor zorgen dat stolling niet tot trombose leidt:

• Antitrombine inactiveert stollingsfactoren. Heparine versterkt de functie van antitrombine.

• Proteïne-C wordt geactiveerd door trombine dat gebonden is aan trombomoduline op endotheel. Proteïne-C inhibeert V en VIII waardoor stolling afneemt.

• Proteïne-S is een cofactor van proteïne-C en ondersteunt de functie van proteïne-C.

Fibrinolyse is de afbraak van fibrine producten en wordt geïnitieerd na vaatschade. Afbraak van fibrine zorgt voor een balans na het begin van fibrine productie. Productie wordt gecontroleerd door trombine, afbraak door plasmine. Deze balans kan als volgt gevisualiseerd worden:

1. Productie: Protrombine => Trombine en Fibrinogeen => Fibrine

2. Afbraak: Plasminogeen => Plasmine en Fibrine =>Fibrinogeen

Tissue plasminogen activator (t-PA) stimuleert omzetting van plasminogeen naar plasmine en induceert dus afbraak van fibrine. PAI-1 inhibeert t-PA en induceert dus productie van fibrine. Proteïne-C inhibeert PAI-1 en induceert dus afbraak van fibrine. Afbraak van fibrine leidt tot de vorming van D-dimeren, die diagnostisch gemeten kunnen worden om vast te stellen dat de stollingscascade is geactiveerd.

De anamnese bij bloedingsziekten richt zich op het opsporen van een gegeneraliseerd defect, dat zichtbaar is in bloedingen op meerdere plekken, spontane bloedingen en excessief bloeden. De familiegeschiedenis is erg belangrijk. Ernstige bloedingsziekten vertonen zich in de jeugd, terwijl milde bloedingsziekten zich na operaties, tandartsbezoek of trauma tonen. Een vasculaire of plaatjesbloeding wordt gekarakteriseerd door het makkelijk oplopen van blauwe plekken, frequente neusbloedingen, mondbloedingen, petechiae en ecchymosen. Bij laboratoriumonderzoek tonen de bloedwaarden en het bloeduitstrijkje de hoeveelheid plaatjes en de aanwezigheid van leukemie of lymfomen. De volgende stollingstesten worden afgenomen:

• Protrombine tijd (PT) die de extrinsieke stollingscascade meet en verhoogd is bij abnormaliteiten van deze factoren. Normaalwaarde van PT is 12-16s.

• Geactiveerde partiele tromboplastine tijd (APTT) meet de intrinsieke stollingscascade. De test is onafhankelijk van factor VII. Normaalwaarde is 26-37s.

• Trombine tijd (TT) is verhoogd bij fibrinogeen deficiëntie.

Met correctietesten kan rekening gehouden worden met combinaties van factordeficiënties. Factorassays kunnen individuele stollingsfactoren meten. De bloedingstijd kan worden gemeten om plaatjesdefecten of een verminderde hoeveelheid plaatjes aan te tonen.

Vasculaire aandoeningen

Vasculaire aandoeningen worden gekenmerkt door het makkelijk oplopen van blauwe plekken en bloedingen in de huid. Laboratoriumtesten zijn vaak normaal. Voorbeelden zijn:

• Hereditaire hemorragische telangi-ectasie: Mutaties in de genen voor de TGF-β pathway leiden tot terugkerende neusbloedingen en chronische gastro-intestinale bloedingen. Dilatatie van capillairen leidt tot karakteristieke rode plekjes op de huid en slijmvliezen die wit worden wanneer druk wordt uitgeoefend.

• Easy bruising syndroom: Dit wordt gekarakteriseerd door het snel ontwikkelen van blauwe plekken op armen, benen en de romp bij gering trauma.

• Seniele purpura of purpura ten gevolge van steroïdegebruik: Dit ontstaat vanwege atrofie van vasculair ondersteunend weefsel.

• Purpura tgv infectie: Schade aan vasculair endotheel kan tot uitslag leiden, zoals bij meningococcen septikemie.

• Henoch-Schonlein purpura komen vooral bij kinderen voor waarbij purpura aanwezig zijn op benen en billen. Het ontstaat vaak na een bovenste luchtweginfectie en kan leiden tot buikpijnen, artritis, hematurie en glomerulonephritis.

• Episodes van onverklaarbaar bloeden of blauwe plekken kunnen een indicatie van mishandeling of automutilatie zijn.

Bloedplaatjes aandoeningen: trombocytopenie

Ernstige spontane bloedingen kunnen optreden bij plaatjeswaarden <20 x 109 per liter. Normaalwaarden: 50-400 x 109 per liter. Trombocytopenie kan veroorzaakt worden door verminderde productie, overmatige vernietiging, sekwestratie of verdunning van het bloed.

Immuun trombocytopenische purpura (ITP)

Bij ITP ontstaat trombocytopenie ten gevolge van immuun gemedieerde destructie van bloedplaatjes. Macrofagen herkennen antilichamen op bloedplaatjes en verwijderen deze. ITP kan bij kinderen tussen 2-6 jaar acuut optreden met mucocutaneuze bloedingen. Bij volwassenen komt het vooral bij vrouwen voor in de context van auto-immuun aandoeningen, chronische lymfatische leukemie, solide tumoren en infecties zoals HIV. Antilichamen tegen plaatjes zijn aanwezig in 60-70% van de patiënten.
Snel blauwe plekken ontwikkelen, neusbloedingen, purpura en menorragie zijn klinische uitingen van ITP. Ernstige bloedingen zijn zeldzaam. Trombocytopenie en soms toename van megakaryocyten in het beenmerg zijn aanwezig. ITP wordt bij kinderen zelden behandeld. Als dit wel het geval is worden corticosteroïden of intraveneuze immunoglobuline en anti-D gegeven. Corticosteroïden en intraveneuze immunoglobuline vormen de eerstelijnsbehandeling bij volwassenen. Splenectomie behoort tot de tweedelijnsbehandeling.

Post-transfusie purpura (PTP) kan optreden na transfusie met bloedplaatjes, waarbij antilichamen bloedplaatjes afbreken, wat tot bloedingen kan leiden. Dit komt alleen voor bij patiënten die eerder immunisatie zijn ondergaan door bloedtransfusie of zwangerschap. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een zeldzame aandoening gekenmerkt door purpura, koorts, cerebrale dysfunctie, microangiopathische hemolytische anemie en soms acute nierschade. De stollingscascade is normaal, maar LDH is verhoogd. TTP ontstaat ten gevolge van endotheelschade en microvasculaire trombose die tot plaatjes-consumptie en trombocytopenie leidt. De onderliggende oorzaak is een ADAMTS-13 deficiëntie. TTP kan zwangerschap, orale anticonceptie, SLE, infectie en sommige medicijnen begeleiden. Plasma uitwisseling kan als behandeling worden gebruikt, omdat ADAMTS-13 wordt aangevuld en eventuele auto-antilichamen verwijderd. In de acute setting kunnen corticosteroïden en rituximab worden gegeven. Onbehandeld is de mortaliteit tot 90%, met behandeling daalt dit tot 10%.

Bloedplaatjes aandoeningen: bloedplaatjesfunctie

Deze aandoeningen uiten zich met het snel ontwikkelen van blauwe plekken en bloedingen en trombose. Voorbeelden zijn Glanzmann trombasthenie, Bernard-Soulier syndroom, storage-pool-ziekte, myeloproliferatieve aandoeningen, paraproteïnemie, nier- en leveraandoeningen en medicijn-geïnduceerde aandoeningen.

Verhoging van het aantal bloedplaatjes (trombocytose) kan voorkomen bij splenectomie, maligniteiten, inflammatoire aandoeningen (RA, IBD), operaties, bloedingen, myeloproliferatieve aandoeningen en ijzerdeficiëntie. Langdurig verhoogd aantal bloedplaatjes kan leiden tot trombose en tot bloedingen. De onderliggende aandoening moet hiervoor behandeld worden, of er kan aspirine worden gegeven.

Overgeërfde stollingsaandoeningen

Overgeërfde stollingsaandoeningen komen minder vaak voor dan verworven stollingsaandoeningen. Daarnaast betreffen overgeerfde aandoeningen meestal een enkele stollingsfactor en verworven meerdere. Hemofilie A is een X-gebonden aandoening en treft vooral mannen. Factor VIII wordt niet aangemaakt vanwege een genetisch defect. Een derde van de gevallen treedt op als een nieuwe mutatie in families waar eerder geen hemofilie is vastgesteld. Normale waarden voor factor VIII zijn 50-150 IU/dl. Waarden lager dan 1 IU/dl leiden tot frequente, spontane bloedingen in spieren en gewrichten. Waarden tussen 1-5 IU/dl leiden tot minder spontane bloedingen met ernstige bloedingen na trauma. Waarden boven 5 IU/dl leiden alleen tot spontane bloedingen na trauma.

Hemofilie vertoont normale bloedingstijd en PT, verlengde APTT, laag VIII en normale VWF. De behandeling bestaat uit 2 keer per dag intraveneuze recombinante factor VIII toe te dienen. Profylactische toediening vindt 3 keer per week plaats bij hoog-risico patiënten.

5-10% van patiënten zullen inhibitoire antilichamen ontwikkelen tegen factor VIII. Het lichaam herkent de stof namelijk niet wanneer dit toegediend wordt. Zij kunnen dus niet behandeld worden met factor VIII. Zeer hoge doses van VIIa kunnen worden toegediend om dit te omzeilen. Het is mogelijk om over tijd de inhibitoire antilichamen te vernietigen met immuun-gemedieerde therapie. Carrier status kan worden vastgesteld met een familiegeschiedenis en stollingsfactor assays. Amnioncentese of chorionvillusbiopsie kan gebruikt worden om de status van de foetus te beoordelen.

Hemofilie B komt minder vaak voor dan hemofilie A en betreft een deficiëntie van factor IX. De symptomen zijn hetzelfde als hemofilie A. Behandeling is met recombinante factor IX en profylactische doses worden 2 keer per week gegeven.

Bij Von Willebrand ziekte (VWD) leidt een abnormaliteit in VWF tot verminderde plaatjesfunctie en afbraak van factor VIII. VWF ondersteunt plaatjesadhesie aan beschadigd subendotheel en stabiliseert factor VIII. Drie typen VWD bestaan:

• Type 1 is autosomaal dominant en bevat een kwantitatieve VWF deficiëntie

• Type 2 is autosomaal dominant en bevat een kwalitatieve VWF abnormaliteit

• Type 3 is recessief en bevat een complete VWF deficiëntie.

Type 1 en 2 vertonen milde ziekte met bloedingen na trauma/operatie, neusbloedingen en menorragie. Type 3 patiënten vertonen ernstigere bloedingen, maar niet zo ernstig als de spier en gewricht bloedingen bij hemofilie A. Desmopressine of Von-Willebrandfactor wordt gebruikt als behandeling en is afhankelijk van de ernst van de aandoening.

Verworven stollingsaandoeningen

Vitamine K ondersteunt gamma-carboxylatie van glutamine zuur op factoren II, VII, IX, X en proteïne-C en -S waardoor binding aan calcium kan plaatsvinden. Vitamine K deficiëntie ontstaat ten gevolge van beperkte opslag, malabsorptie en orale anticoagulantia. Blauwe plekken, hematurie en gastro-intestinale of cerebrale bloedingen kunnen ontstaan. PT en APTT zijn verlengd. Behandeling is met vitamine K.

Leveraandoeningen kunnen leiden tot een aantal defecten in hemostase: Vitamine K deficiëntie, verminderde synthese van stollingsfactoren, trombocytopenie, functionele defecten van plaatjes en fibrinogeen en DIC.

Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) ontstaat als gevolg van een wijdverspreide activatie van coagulatie die samengaat met consumptie van stollingsfactoren. Dit leidt tot stollingen en bloedingen die overal in het lichaam kunnen voorkomen. DIC kan voorkomen bij maligniteiten, septikemie, hemolytische transfusie reacties, obstetrische problematiek en andere situaties. De patiënt is vaak acuut ziek en in shocktoestand met een duidelijke onderliggende oorzaak. DIC presenteert zich verschillend van geen bloedingen tot wijdverspreide bloedingen. Ernstige gevallen tonen verlengd PT, APTT en TT met lage fibrinogeen waarden en ernstige trombocytopenie. Hoge waarden van FDP (Fibrine Degradatie Producten) waaronder D-dimeren komen voor. De onderliggende aandoening moet behandeld worden en bloedende patiënten vereisen mogelijk transfusie van bloedcomponenten.

Excessieve fibrinolyse kan optreden tijdens operaties van prostaat, borst, pancreas en uterustumoren vanwege t-PA afgifte. Primaire hyperfibrinolyse kan DIC begeleiden. In het geval van excessieve fibrinolyse kunnen wijdverspreide bloedingen zonder trombocytopenie optreden, met een klinisch en diagnostisch beeld dat op DIC leidt.

Trombose

Een trombus is een solide massa die gevormd wordt in de circulatie vanuit bloedonderdelen. Fragmenten van de trombus die afbreken en bloedvaten blokkeren worden embolie genoemd. Trombo-embolische aandoeningen komen vaker voor dan bloedingsaandoeningen, met een hoge incidentie van trombose/embolie in de kransslagaderen, hersenen en longen.

Arteriële trombose

Trombose in arteriën is vaak geassocieerd met de ontwikkeling van atheromen op plekken met een turbulente bloedstroom. Plaatjes binden aan beschadigd endotheel zodat een witte trombus zich ontwikkelt. Scheuring van deze trombus kan leiden tot stollingsactivatie en occlusie van het bloedvat. Risicofactoren hiervan komen overeen met die van atherosclerose.

Veneuze trombose

Veneuze trombose ontstaat, in tegenstelling tot arteriële trombose, vaak in normale bloedvaten. Oorzaken zijn stase en hypercoagulabiliteit. Meestal gebeurt dit in de diepe venen van de benen, wat daarom diepe veneuze trombose (DVT) wordt genoemd. Chronische veneuze obstructie ten gevolge van trombose kan tot een gezwollen been en ulceratie leiden. Risicofactoren voor een DVT zijn ouderdom, verhoogd BMI, orale anticonceptiva, vliegtuigreizen, immobilisatie, zwangerschap, trombofilie, oestrogeen therapie, trauma, operaties, maligniteiten, hartfalen en vele andere factoren.

Trombofilie

Trombofilie beschrijft verworven of overgeërfde defecten in hemostase die tot trombose leiden. Dit komt voor bij mensen met terugkerende veneuze trombose, trombose op jonge leeftijd, trombose op ongewone plekken, neonatale trombose, miskramen en arteriële trombose zonder arteriële ziekte.

Stollingsabnormaliteiten

Factor V Leiden is een andere vorm van stollingsfactor V, namelijk met een substitutie van glutamine voor arginine. Hierdoor kan factor V slechter worden geïnactiveerd door proteïne-C, waardoor de kans op trombose toeneemt. Factor V Leiden komt bij 3-5% van gezonde personen voor en bij 20-30% patiënten met veneuze trombose. Factor V Leiden functioneert synergistisch met andere risicofactoren zoals pilgebruik en zwangerschap waardoor de kans op trombose sterk toeneemt. Absolute risico’s voor een individu blijven echter nog steeds laag (<0.5%/jaar).

Antitrombine deficiëntie kan voorkomen in de volgende gevallen: trauma, grote operaties, pilgebruik, overgeërfd via de ouders en ernstige proteïnurie. Terugkerende trombotische episoden treden op vanaf een jonge leeftijd. Patiënten zijn vaak resistent tegen heparine.

Deficiënties van proteïne-C en -S leiden tot een verhoogd risico op veneuze trombose voor het 40e levensjaar. Neonaten die homozygoot zijn, zijn in levensgevaar en moeten direct suppletie ondergaan.

Preventie en behandeling van arteriële trombose

Preventie van arteriële trombose bestaat vooral uit het verminderen van de risicofactoren voor atherosclerose. Behandeling van arteriële trombose bestaat uit anti-bloedplaatjes medicatie en trombolytische therapie.

Anti-bloedplaatjes therapie: Activatie van bloedplaatjes op de plek van vasculaire schade is erg belangrijk in arteriële trombose en kan worden tegengegaan met de volgende medicatie:

• Aspirine inhibeert COX-1 waardoor bloedplaatjes minder TXA2 aanmaken. Dit vermindert bloedstolling en wordt vaak gebruikt in preventie en behandeling van cardiovasculaire aandoeningen.

• Dipyridamole inhibeert bloedplaatjes fosfodiesterase en werd vaak gebruikt als antitrombotisch medicijn, hoewel er weinig bewijs is voor de effectiviteit.

• Clopidogrel blokkeert de ADP receptor op bloedplaatjes en wordt gebruikt in acuut coronair syndroom.

• Glycoproteïne IIb/IIIa receptor antagonisten blokkeren plaatjesreceptoren voor fibrinogeen en vWF. Excessief bloeden kan als bijwerking optreden.

Trombolytische therapie:

• Streptokinase is afkomstig uit hemolytische streptococci en versnelt de omzetting van plasminogeen naar plasmine. Bloedingen kunnen optreden.

• Plasminogeen activators: Recombinante vormen van tissue plasminogen activator kunnen worden gebruik om stollingen af te breken. Alteplase, tenecteplase en reteplase zijn hier voorbeelden van. Ook hierbij kunnen bloedingen optreden.

Andere medicijnen die in antistollingstherapie worden gebruikt zijn heparine, hirudine-achtige stoffen, fondaparinux, warfarine, Xa inhibitoren en trombine inhibitoren. De snelheid waarmee trombolytische en anti-plaatjestherapie kan worden toegediend is een belangrijke factor in de effectiviteit van de behandeling. Deze therapievormen worden vooral bij acuut myocardinfarct, CVA’s en pulmonale embolieën gebruikt. Bloeding is altijd een risico bij dit soort therapie.

Preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie

Veneuze trombo-embolieën komen vooral voor bij oudere personen na operatie, bij maligniteiten, bij mensen met een geschiedenis van trombose en bij immobilisatie ten gevolge van trauma, myocardinfarct of andere aandoeningen. Preventie en behandeling van veneuze trombose richt zich voornamelijk op het gebruik van anticoagulantia.

• Heparine is een mix van polysachariden die bindt aan antitrombine en deze stof versterkt. Antitrombine werkt op trombine, VIIa, IXa, Xa, XIa en XIIa.

• Laag moleculair gewicht heparine (LMWH) is een enzymatische degradatie van normaal heparine. Bioavailability, activiteit tegen Xa en halfwaardetijd is verhoogd bij deze stof. Ook vertoont LMWH weinig invloed op de algehele coagulatie, zodat bijvoorbeeld de APTT haast niet veranderd.

• Heparine-geïnduceerde trombocytopenie is een complicatie die zelden optreedt bij heparine therapie en bestaat uit de vorming van antilichamen tegen heparine en plaatjesfactor 4. Dit treedt op 5-14 dagen na behandeling en leidt tot ernstige trombose. Heparine moet direct gestopt worden.

• Fondaparinux is een inhibitor van factor X net zoals LMWH en wordt gebruikt bij acuut coronair syndroom.

Wat zijn mogelijke kwaadaardige ziekten? - Chapter 17

Kwaadaardige ziekte

Ongeveer een derde van de populatie in het Westen zal kanker in het leven ontwikkelen. Op cardiovasculaire ziekten na is kanker de grootste oorzaak van de dood voor vele mensen. De kans op kanker groeit naar mate men ouder wordt door een accumulatie van mutaties. Kwaadaardige transformatie kan optreden door het muteren van een proto-oncogen of het verlies van functie van een tumor suppressor gen. De genen die worden aangedaan hebben vaak een functie als het controleren van celcyclus checkpoints, DNA herstel, DNA schade-herkenning, apoptose, differentiatie, groeifactor receptoren, signalerende pathways en tumor suppressor genen.

Tumorcellen worden niet herkend door het immuunsysteem, omdat ze geen activatiemoleculen voor cytotoxische T-cellen kunnen ontwikkelen en omdat tumoren immunosuppressieve cytokinen uitscheiden. De snelheid van de groei van een tumor neemt af naar mate de tumor steeds groter wordt. Dit komt voornamelijk doordat er formatie van nieuwe bloedvaten, ofwel angiogenese, optreedt.

De invasie van kanker in omliggende weefsels komt tot stand door het verlies van cel-cel cohesie door celadhesiemoleculen. De invasie wordt ook bepaald door de balans van activators van de proteolyse-remmers. Verspreiding van tumorcellen gaat via de vasculaire en lymfatische vaten en door specifieke interacties tussen receptoren en cytokinen.

De oorzaak van kanker is vaak onbekend, maar heeft te maken met de individuele genetische predispositie en omgevingsfactoren. Expressie van de mutatie in de carcinogenese hangt af van de penetrantie en of het mutante allel recessief of dominant is. Dragers van een recessief allel hebben kans op kanker, wanneer het tweede allell somatisch muteert, ofwel verlies van heterozygositeit.

Een breed scala aan omgevingsfactoren hebben invloed op de ontwikkeling van maligniteit:

• Tabak: is verantwoordelijk voor een derde van de overledenen door kanker. Roken is geassocieerd met kanker in de longen, mond, larynx, oesofagus en blaas.

• Alcohol: is geassocieerd met kanker in de bovenste luchtwegen, gastrointestinale kanaal en een verhoogd risico bij borstkanker.

• Dieet: is verantwoordelijk voor een derde van de overledenen door kanker, waaronder de consumptie van bepaalde voedingsvezels, rood vlees, gesatureerde vetten, gezouten vis, vitamine E en A en nog veel meer. Obesitas schijnt geassocieerd te zijn met kanker gastrointestinaal, in de borst en in het endometrium.

• UV-licht: is geassocieerd met huidkanker (basale cel, plaveiselcel en melanoom).

• Arseen besmetting: door besmet water in zuidoost Azië.

• Beroepsfactoren: door in aanraking komen met asbest (long en mesotheliale kanker), polycyclische koolwaterstoffen door de verbranding van fossiele brandstoffen (huid, long en blaaskanker) en benzeen (leukemieën).

• Infectieuze middelen: waaronder T-cel leukemie door HTLV-1, hepatocellulair carcinoom door hepatitis B/C virus, Burkitt’s lymfoom, nasofaryngeaal carcinoom en Hodgekin lymfoom door Epstein-Barr virus, cervixkanker door humane papillomavirus, maagkanker door Helicobacter pylori en blaaskanker door Schistosoma japonicum.

• Medicatie: oestrogenen zijn betrokken bij vaginale, endometriale en borstcarcinoom, androgenen bij levertumoren en de Hodgekin behandeling zorg weer voor een verhoogd risico op acute myeloïde leukemie, blaas en longkanker.

• Radiatie: hiermee moet rekening worden gehouden met radiotherapie, diagnostische radiatietechnieken en arbeiders die met radiatie in aanraking komen.

• Geografische distributie: de incidentie van kanker varieert per geografische regio

De klinische presentatie van maligniteit

Om eerdere diagnoses te verkrijgen en de curatieve mogelijkheden te vergroten, wordt een groot aantal screeningsprogramma’s ontwikkeld, die asymptomatische en preinvasieve stadia van kanker opsporen in cervix-, borst- en colonkanker of door het gebruik van serum tumormarkers in prostaat- en ovariakanker. Het doel is individuele/ populatie overleving te verbeteren door vroegtijdige opsporing, waarbij curatie nog mogelijk kan zijn.

Vervroegde diagnose betekent niet meteen langere overleving, men gaat vaak rond dezelfde leeftijd dood. Dit principe heet lead time bias. Een effectieve screeningsprocedure moet betaalbaar zijn voor de gezondheidszorg, acceptabel zijn voor alle sociale groepen, een goede discriminerende index hebben en een reductie tonen in mortaliteit door kanker.

Screening wordt uitgevoerd voor:

• Cervicale kanker: het uitstrijkje is goedkoop en veilig, maar vereist een ervaren cytologist om vroege veranderingen op te sporen. Screening wordt vooral voortgezet door de introductie van de vaccinatie tegen HPV infectie voor vrouwen.

• Borstkanker: een screeningsprogramma met biplainare mammografie elke drie jaar blijkt de mortaliteit te verminderen uit gerandomiseerde controlestudies. Vrouwelijke BRCA1/2 en p53 mutatiedragers krijgen intensieve screening op vroegere leeftijd.

• Colorectale kanker: Fecale occult bloedtest is goedkoop en blijken mortaliteit te verminderen. Colonscopie is de ‘gouden standaard’ voor de opsporing van colorectale kanker bij hoge risicopatiënten.

• Prostaatkanker: serum prostaat-specifieke antigeen (PSA) testen blijken geen algehele vermindering van mortaliteit te geven en worden momenteel niet als nationale screeningsprogramma’s toegepast.

• Epitheliale ovariakanker: serum CA125 testen blijken overleving te verbeteren, maar hebben veel kosten door onnodige laparotomieën. Periodieke testen met transvaginale ultrasound scans schijnen ook effectief te zijn.

Kanker presenteert zich soms met plek-specifieke symptomen als pijn, fysieke kenmerken of een voelbare massa. Wanneer kanker in een gevorderd stadium is treden vaak ook niet-specifieke symptomen op als gewichtsverlies, nachtzweten, koorts, vermoeidheid, terugkomende infecties en anorexie. Paraneoplastische syndromen zijn indirecte effecten van kanker en die kunnen reversibel worden door behandeling. Coagulopathie (vorming van bloedstolsels) treedt op bij pancreas-, maag- en borstkanker. Veel kankerpatiënten hebben een verhoogd risico op thromboëmbolisme en moeten profylactisch behandeld worden. Andere symptomen, als immunosuppressie, kunnen worden veroorzaakt door het vrijkomen van bepaalde peptiden, hormonen en cytokinen.

Serum tumormarkers zijn intracellulaire eiwitten op de celoppervlak glycoproteïnen vrijgekomen in de circulatie en gedetecteerd door immunoassays. Deze worden vooral gebruikt bij periodieke responscontrole na behandeling. Radiologie wordt gebruikt om de diagnose te stellen, de tumor te stageren, de behandelingseffectiviteit te bepalen en de kans op terugkeer in de gate te houden. Contrastmiddelen worden gebruikt om bepaalde structuren te onderscheiden en kunnen metastasen beter in beeld brengen. Er zijn ook weefsel tumormarkers, waarbij gebruikt gemaakt wordt van monoclonale antilichamen tegen tumor antigenen. Moleculaire markers worden bij fluorescent in situ hybridizatie gebruikt om chromosomale translocaties op te sporen.

Behandeling kan eigenlijk pas gegeven worden op basis van een histologische of cytologische diagnose na het afnemen van een (chirurgische of endoscopische) biopsie. Kwaadaardige cellen kunnen worden onderscheiden van goedaardige cellen door de pleomorfe structuur, verhoogd aantal mitosen, nucleaire abnormaliteiten, chromatine patroon, nucleaire organisatie en verspreiding in lymfe- en bloedvaten.

Behandeling

Optimale kankerbehandeling wordt verzorgd door een multidisciplinair team. Bij die zorg hoort de antikankerbehandeling, symptomatische zorg en psychosociale steun. De patiënt wordt behandeld door verschillende specialisten, wat het patiënten zorgpad wordt genoemd. Een curatieve benadering maakt gebruik van locale en effectieve systematische behandeling. De kans op genezing hangt af van het tumortype, de respons op de therapie en het stadium. Sommige metastasen zijn te behandelen. Neoadjuvante therapie wordt toepast om de tumor te laten verkleinen voor de operatie. Adjuvante therapie wordt toegepast om micrometastasen na de operatie nog te verwijderen. Kanker kan resistent worden voor een bepaalde therapie. Wanneer genezing niet meer mogelijk is, spreken we over palliatieve zorg, wat zich richt op het verbeteren van de levenskwaliteit en het verlengen van de levensverwachting.

Voor het bepalen van de behandeling moet het type tumor, zijn grootte en distributie in kaart gebracht worden. De TNM (tumor, lymfeknoop, metastase) classificatie wordt het meest gebruikt. De respons op een behandeling kan subjectief of objectief zijn. Met subjectieve respons wordt de beleving van de patiënt bedoeld en hier wordt vooral aandacht aan besteed bij palliatieve zorg. Een objectieve respons is klinisch en radiologisch van aard.

Leukemieën

Er zijn vier belangrijke subtypen van leukemie:

1. Acute myeloïde leukemie (AML)

2. Acute lymfoblastische leukemie (ALL)

3. Chronische myeloïde leukemie (CML)

4. Chronische lymfocytische leukemie (CLL)

Het zijn allen relatief weinig voorkomende ziekten, met een incidentie van rond de 10/100.000 per jaar, en ze kunnen voorkomen op iedere leeftijd. De soort leukemie verschilt wel per leeftijdscategorie: ALL komt vooral voor bij jonge kinderen en CLL vooral bij oudere mensen. Leukemie kan gediagnosticeerd worden door kleuring van perifeer bloed en beenmerg, maar immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire genetica zijn essentieel bij het bepalen van de subclassificatie en het bepalen van de prognose en behandeling.

De etiologie (oorzaak van de ziekte) is in de meerderheid van de patiënten onbekend, maar een aantal factors blijkt wel invloed te hebben:

• Straling kan DNA-schade veroorzaken in hematopoietische voorlopercellen.

• Chemicaliën en medicijnen; blootstelling aan onder andere benzeen in de industrie kan zorgen voor beenmergschade.

• Genetische aandoeningen zoals Fanconi anemie, Li-Fraumeni syndroom en trisomie 21 geven verhoogde kans op leukemie.

• Virussen zoals human T cell lymphotropic retrovirus type 1 worden geassocieerd met bepaalde typen leukemie.

In AML hangt de prognose af van een aantal variabelen, waarvan de twee belangrijksten leeftijd en cytogenetica zijn. Curatieve behandeling wordt uitgevoerd bij de meeste patiënten onder de 60, mits er geen significante comorbiditeit is. Het succes van de behandeling hangt af van het cytogenetische patroon. Complete remissie treedt op bij ongeveer 80% van de patiënten onder de 60, waarvan ongeveer de helft compleet geneest.

ALL kan zich presenteren met significante beenmerg-betrokkenheid, of als gelokaliseerde ziekte, en dan vaak in het mediastinum. De tumorcellen zijn in beide gevallen hetzelfde en niet van elkaar te onderscheiden, dus wordt een vergelijkbare behandeling gebruikt.

Ongeveer 14% van alle mensen met leukemie heeft CML. Het komt vrijwel uitsluitend voor bij volwassenen, meestal tussen de 40 en 60. In tegenstelling tot de acute leukemievormen, die of snel behandelbaar, of snel fataal zijn, heeft CML een veel langzamere progressie. Chemotherapie slaat daarom ook minder goed aan, waardoor deze vorm van leukemie vaak niet te genezen is.

De meest voorkomende vorm van leukemie is CLL en ook deze vorm komt vooral bij oudere mensen voor (presentatie is meestal rond de 65). De gemiddelde overleving is ongeveer 10 jaar, afhankelijk van het stadium waarin de ziekte zich bevindt op het moment van diagnose. Vaak worden alleen de symptomen, zoals anemie, bestrijd, aangezien dit net als CML een langzaam progressieve ziekte is en chemotherapie over het algemeen niet goed werkt.

Borstkanker

Borstkanker groeit meestal vanuit het epitheel van de melkkanalen en uit zich meestal als een infiltrerend ductaal carcinoom. Basale tumorcellen hebben een slechtere prognose dan luminale tumorcellen. Op een mammografie zullen microcalcificaties te zien zijn. Wanneer er sprake in van familaire borstkanker, zit er meestal een mutatie in BRCA1, BRCA2 of TP53.

De meeste vrouwen presenteren zich met een pijnloze vergrotende massa in hun borst, wat soms gepaard gaat met afscheiding uit de tepel, putjes in de huid, ulceratie en bij inflammatoire kankers ook oedeem en erythema. Het diagnostisch onderzoek bestaat dan uit palpatie, radiologie (mammografie, ultrasound en MRI scan) en een fijne naald aspiratie cytologie, gevolgd door een grote boor kernnaald biopsie voor histologische bevestiging. Een X-ray en een CT scan worden gebruikt om lymfeklier metastasen op te sporen.

De prognose, overlevingskans en respons op een bepaalde behandeling hangen af van de grootte van de primaire tumor, het histologische subtype, welk histologische graad/ differentiatie, de oestrogeen en progesteron status, de leeftijd van de patiënt en de menopauzale status.

Een patiënt kan in overleg met de chirurg en gebaseerd op het kankerstadium kiezen voor een locale excisie, borstsparende chirurgie of gehele mastectomie met of zonder implantaat. Vaak worden lymfeklieren ook geöpereerd, maar metastasen zijn moeilijk volledig te verwijderen en er kan lymfoedeem optreden. Indicatie voor adjuvante radiotherapie zijn: borstsparende chirurgie, een hoge graad primaire tumor, nabijheid van chirurgische marges en meer dan twee lymfeklier metastasen. Bij een derde van de patiënten met borstkanker komen oestrogeen en progesteron receptoren tot expressie. Premenopauzale vrouwen worden vaak behandeld met tamoxifen, ovariëctomie of hypofyse downregulatie door gonadotropine-releasing hormoon analogen, om zo de oestrogeenwaarde te verminderen. In postmenopauzale vrouwen worden androgenen in de bijnier aangemaakt en in vet omgezet tot oestron door het enzym aromatase. Aromatase remmers schijnen bij hun beter te werken dan tamoxifen. Tamoxifen heeft als cardiovasculaire problemen als bijwerkingen. Chemotherapie is minder effectief bij hormoon receptor positieve kanker.

De toevoeging van adjuvante trastuzumab therapie, die zich richt op de Her2/c-erbB2, verminderd het risico van mortaliteit met 25%, maar heeft ook een toxisch effect op het myocard. Vaak wordt daarom gekozen voor een alternatief regime, bestaande uit docetaxel, carboplatine en trastuzumab. Neoadjuvante therapie blijkt de overleving niet te verbeteren, maar maakt tumoren wel kleiner voor borstsparende chirurgie en vermindert het risico op metastasen.

Meestal is de behandeling niet curatief, maar palliatief met als doel de minst toxische, maar meest effectieve behandeling te kiezen die de levenskwaliteit zo goed mogelijk behoud en de dood zo lang mogelijk uitstelt.

Metastatische patiënten krijgen en gecombineerde behandeling van endocriene, chemo- en radiotherapie. Vrouwen met hoge oestrogeen en progesteron receptor waarden reageren vaak goed op endocriene therapie. Patiënten die daar niet goed op reageren of zwakke organen hebben krijgen chemotherapie. Therapieën worden niet gelijktijdig gegeven, zodat er meer opties overblijven voor het toekomstige beleid. Bifosfonaat therapie wordt toegepast bij patiënten met metastasen in de botten.

Gastro-intestinale kanker

Patiënten die zich voor het eerst presenteren met symptomatische oesophagus kanker hebben voor 50% al metastase-ontwikkeling. Chirurgie biedt de beste mogelijkheid tot curatie, mits endoscopische ultrasound en CT-PET scans hebben aangetoond dat er geen infiltraat buiten de oesophaguswand is. Neoadjuvante therapie voor mogelijk resectabele plaveiselcarcinomen bestaat uit cisplatine, 5-fluorouracil en radiotherapie. Metastasen kunnen palliatief met chemotherapie behandeld worden. Om dysfagie problemen te verminderen kunnen er verwijdende stents of een gastrostoma worden ingebracht.

Vroegtijdig kunnen niet-ulceratieve mucosale laesies endoscopisch verwijderd worden om maagkanker te voorkomen. 50% van de maagkankerpatiënten kan curatief behandeld worden met chirurgie. Adjuvante chemotherapie en radiotherapie blijken de overleving te verbeteren. Gevorderde maagkanker wordt palliatief behandeld met chemotherapie en trastuzumab. Vaak dient het dieet aangepast te worden.

Gastrointestinale stromale tumors zijn zeldzame, langzaam groeiende tumoren in de maag, dunne of dikke darm die een mutatie dragen op het cKit oncogen. Behandeling bestaat uit chirurgie en imatinib. De preventie van darmkanker bestaat uit screening van hoge-risico patiënten, een aangepast dieet en het gebruik van NSAID’s en aspirine. 80% van de darmkanker patiënten ondergaat chirurgie en slechts de helft overleeft langer dan vijf jaar.

De chirurgische ingreep bij rectale kanker is meestal een totale mesorectale excisie (TME), waarbij het gehele mesorectale weefsel die de kanker omringt wordt weggesneden en een lage rectale anastomose wordt toepast. Vaak wordt neoadjuvante radiotherapie toepast. De chirurgische ingreep bij colonkanker bestaat uit een segmentale resectie en een anastomose plaatsing met verwijdering van de drainerende lymfeknopen.

Neoadjuvante chemo-radiatie therapie maakt het makkelijker chirurgische marges zuiver te krijgen, maar heeft geen bewijs van verbeterde overleving of verminderde metastase. Adjuvante chemotherapie voor rectale en colon adenocarcinoom verminderd het risico op de dood met 30%. De toevoeging van oxaliplatine en bevacizumab blijken zeer positief te zijn. Alle patiënten die chirurgisch zijn behandeld worden vijf jaar gevolgd met colonscopie, CEA metingen en CT scanning op levermetastasen.

Gevorderde colorectale kanker wordt palliatief behandeld met 5-FU en folinezuur, met aanvulling van irinotecan of oxaliplatine. Vaak treden levermetastasen en die kunnen worden verdwijderd met partiële hepatoëctomie. De behandeling van anale kanker bestaat meestal uit chemoradiotherapie met mitomycine-C en 5FU, gevolgd door chirurgie.

Wat zijn mogelijke aandoeningen aan de nieren en urinewegen? - Chapter 20

Functionele anatomie

De nieren zijn ongeveer 12 cm lang, 5 cm breed en 4 cm diep. Ze liggen retroperitoneaal, ter hoogte van Th12-L3. Het renale parenchym bestaat uit een buitenste cortex en een binnenste medulla. De functionele eenheid van de nier is een nefron, elke nier heeft er ongeveer een miljoen. Elk nefron wordt gevormd door een glomerulus, een proximale tubulus, een lis van Henle, een distale tubulus en een verzamelbuis. De renale capsule en ureters worden geïnnerveerd door zenuwwortels uit Th10-L1. Renale pijn wordt dus in de corresponderende dermatomen gevoeld. De arteriële bloedvoorziening komt vanuit de aa. renale, die aftakken van de aorta abdominalis. De veneuze drainage gaat via de vena renalis naar de vena cava inferior. De linker v. renalis is langer dan de rechter, omdat deze eerst de aorta moet kruisen en wordt daarom de linker nier gebruikt voor levende nierdonatie.

De a. renalis vertakt verschillende keren in de nier en vormt respectievelijk de aa. interlobaris, die tussen de corticomedulaire overgang lopen, de aa. arcuata, die om de corticomedulaire overgang heen lopen en de aa. interlobularis, die door de cortex heen naar de oppervlakte van de nier lopen. De afferente glomerulaire arteriolen ontspringen uit de a. interlobularis en voorzien het glomerulaire vaatbed, waarna ze overgaan in de efferente glomerulaire arteriolen. De efferente glomerulaire arteriolen draineren in het peritubulaire netwerk in de cortex om vervolgens uit te monden in de proximale takken van de v. renalis. Bloed vanuit de juxtamedullaire glomeruli gaat via de vasa recta naar de medulla en vervolgens terug naar de cortex waar de vasa recta ontspringen.

De vasa recta hebben een gefenestreerde wand, die het mogelijk maakt dat er uitwisseling plaats kan vinden. De verzamelbuizen komen samen in het binnenste merg en vormen de ducti van Bellini, die zich legen in de punten van de papillae in de calyces. De calyces worden net als het nierbekken, de ureters en de blaas bekleed met overgangsepitheel. De glomerulus bestaat uit vier typen cellen:

1. Endotheelcellen, die kleine poriën hebben.

2. Viscerale epitheelcellen (podocyten), die het kwetsbare glomerulaire basaalmembraan ondersteunen door middel van een uitgebreid trabeculair netwerk.

3. Pariëtale epitheelcellen, die de ruimte van Bowman bekleden.

4. Mesangiale cellen, die d.m.v. hun fagocyterende functie en mogelijkheid tot contractie de bloedstroom reguleren. Ook scheiden ze een mesangiale matrix uit.

De renale tubulus worden bekleed door kubisch epitheel, behalve in de lis van Henle, waar plaveiselepitheel zit. De cellen van de proximale tubulus verschillen van de andere cellen doordat ze een luminale borstelzoom hebben. De fibroblasten in het interstitium van de cortex produceren erythropoietine (EPO) als reactie op hypoxemie. Het juxtoglomerulaire apparaat bestaat uit de macula densa, het extraglomerulaire mesangium en het laatste gedeelte van de afferente glomerulaire arteriolen (met renine-producerende cellen), samen met het eerste gedeelte van de efferente arteriolen. De macula densa is een groepje cellen met grote celkernen die dicht op elkaar liggen in het dikke opstijgende deel van de lis van Henle. De macula densa is hier gelokaliseerd om veranderingen in de glomerulus op te merken en mogelijk te maken (de tubulo-glomerulaire feedback).

Renale functie – Fysiologie

Voor een goede nierfunctie is het van belang dat er een groot bloedvolume door de nier stroomt. Een hydrostatische drukgradiënt van ongeveer 10 mmHg zorgt voor de kracht achter ultrafiltratie van vloeistof door het glomerulaire membraan naar de ruimte van Bowman en de renale tubulus. De ultrafiltratiesnelheid (GFR) is ongeveer 120 ml/min bij volwassenen. Dit betekent dat er elke dag 170-180 liter ultrafiltraat gevormd wordt. Door de selectieve resorptie van water, elektrolyten en andere stoffen wordt vermeden dat dit volume ook daadwerkelijk uitgescheiden wordt. Ongeveer 70% van het gefiltreerde water en natrium wordt geresorbeerd in de proximale tubulus, samen met kalium, bicarbonaat, glucose en aminozuren. De rest van het water en natrium wordt meer distaal geresorbeerd. Wat overblijft als urine is ongeveer 1,5 liter per dag.

Urine wordt geconcentreerd door een complex samenspel in de lis van Henle, het interstitium, de vasa recta en de verzamelbuizen. Hierbij speelt het tegenstroomprincipe een grote rol. Hierdoor wordt een klein verschil in osmotische concentratie tussen de vloeistoffen die in tegengestelde richtingen stromen op elk punt meerdere keren vergroot. De tubulaire vloeistof beweegt van de cortex naar de top van de medulla via de proximale rechte buis en het dunne afdalende been van de lis van Henle, dat permeabel is voor water maar niet voor natrium. Hierdoor ontstaat een grote osmotische gradiënt.

Het dalende been van de lis van Henle, dat relatief impermeabel is voor Na, Cl en ureum, zorgt ervoor dat water uit de tubulus geresorbeerd kan worden. Hierdoor wordt de tubulaire vloeistof hypertoon, met een hoge Na- en Cl-concentratie als het aankomt bij de bocht. Zowel het opstijgende deel van de lis van Henle en het eerste gedeelte van de distale tubulus zijn impermeabel voor water. Door de Na/K/Cl-cotransporter worden in het dikke opstijgende gedeelte Na-, K- en Cl-ionen geresorbeerd, waardoor de tubulaire vloeistof wordt verdund en hypotoon wordt. Onder invloed van ADH wordt er nog meer water geresorbeerd in het distale gedeelte en de verzamelbuis. Tegelijkertijd vindt er secretie van ureum en afvalstoffen plaats. Uiteindelijk is de urine zo veel mogelijk geconcentreerd en zijn zo veel mogelijk mineralen teruggeresorbeerd.

Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)

Bij gezonde mensen blijft de GFR constant door intrarenale regelmechanismen. Bij vermindering van de renale bloedstroom, beschadiging of verlies van glomeruli of obstructie van de filtraatstroom door de tubulus daalt de GFR. De uitscheiding van afvalstoffen en het regelen van de bloeddruk nemen af. Dit is te zien aan de stijging van creatinine in het bloed. De ureum- en creatinineconcentratie in het bloed zeggen iets over het dynamische evenwicht tussen de productie en eliminatie. In gezonde toestand is er een enorme reservecapaciteit van de renale uitscheidingsfunctie en zullen de ureum- en creatinineconcentratie nooit boven de normaalwaarden uitkomen, zelfs bij een daling van 50-60% in de GFR. De hoogte van creatinine is afhankelijk van de leeftijd, geslacht en spiermassa. Wanneer het eenmaal verhoogd is, is het een goede maat om de GFR te monitoren. Een normaal serumcreatinine betekent echter niet altijd dat de GFR normaal is.

Het is nodig om de GFR te meten om iets te zeggen over de nierfunctie. Dit wordt over het algemeen gedaan door de creatinineklaring. De creatinineklaring is redelijk constant en wordt vrijwel niet beïnvloed door de eiwitinname. De creatinine-excretie wordt geregeld door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Bij normale bloedwaarden is die laatste echter verwaarloosbaar klein. De urine wordt 24 uur lang verzameld en vervolgens wordt de creatinineconcentratie en het plasmalevel bepaald. De berekening van de klaring gaat volgens deze formule: Klaring = U x V / P. Hierbij is U de creatinineconcentratie in de urine, V de urineflow in ml/min en P de creatinineconcentratie in het bloed. Mannen hebben een normaalwaarde van 90-140 ml/min en vrouwen 80-125 ml/min.

Tubulaire functie

De belangrijkste functie van de tubulus is selectieve resorptie en excretie van water en kationen en anionen, om zo de elektrolytenbalans constant te houden. Ook is er actieve resorptie van glucose en aminozuren. Normaal worden deze stoffen volledig geresorbeerd door de proximale tubulus. Wanneer de bloedwaarden echter te hoog worden, wordt teveel gefiltreerd om alles te resorberen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij hyperglycaemie bij diabetes mellitus of bij verhoogde plasmaphenylalanine-concentratie bij PKU. Wanneer de tubulaire functie gestoord is, kan dit leiden tot incomplete resorptie met verlies via de urine.

Zuur-basebalans

De tubulaire functie is ook noodzakelijk voor de zuur-basebalans. Gefiltreerd bicarbonaat wordt voornamelijk geresorbeerd en waterstofionen gebufferd door fosfaat worden uitgescheiden.

Endocriene functie

Het juxtaglomerulaire apparaat bestaat uit gespecialiseerd glad spierweefsel dat op de afferente arteriolen zit. Deze cellen produceren prorenine, dat gesplitst wordt in het actieve proteolytische enzym renine. Renine wordt vervolgens opgeslagen en uitgescheiden door granulen. Prorenine wordt ook in de circulatie uitgescheiden en vormt 50-90% van de circulerende hoeveelheid renine. In de circulatie kan het echter niet omgezet worden in de actieve vorm. Renine zorgt voor de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine-I. Het angiotensine-converting enzym (ACE), dat gelokaliseerd is in de longen, de luminale zijde van endotheelcellen, glomeruli en andere organen, zorgt voor de omzetting van angiotensine-I naar angiotensine-II. De renine-uitscheiding wordt geregeld door:

• Drukveranderingen in de afferente arteriolen

• Systemische druk

• Chloride- en osmotische concentratie in de distale tubulus van de macula densa

• Lokale prostaglandine- en stikstofoxide-uitscheiding

Angiotensine-II heeft twee belangrijke systemische effecten: systemische vasoconstrictie, natrium- en waterretentie. Beide effecten proberen ervoor te zorgen dat de hypovolemie of hypotensie die zorgen voor de stimulatie van renine-uitscheiding, afnemen. Angiotensine-II bevordert de directe stimulatie van de Na-resorptie in de proximale tubulus en leidt tot verhoogde adrenale aldosteronsecretie. Aldosteron zorgt voor bevordering van natriumtransport in de verzamelbuizen. Bovendien reguleert angiotensine-II direct de GFR. Hoewel het zowel de afferente als de efferente arteriolen vernauwt, is de vasoconstrictie van de efferente arteriolen drie keer groter dan de afferente arteriolen. Dit resulteert in een verhoogde capillaire druk en behoud van de GFR. Ook zorgt angiotensine-II voor de constrictie van mesangiale cellen, waardoor het filtratie-oppervlak verminderd wordt en de afferente arteriolen gevoelig worden voor de tubuloglomerulaire feedback. Het nettoresultaat van angiotensine-II is een verhoging van de glomerulaire druk en daardoor verhoging van de GFR en een reductie van de renale bloedstroom, waardoor de filtratie afneemt.

Erythropoietine (EPO) is de belangrijkste stimulus voor de erythropoiese. Bij verlies van niermassa zal de productie van EPO ook afnemen. Dit resulteert in een normochrome normocytaire anemie. Wanneer de EPO-secretie toeneemt, zal een polycythaemia ontstaan. Dit is het geval bij patiënten met polycysteuze nierziekten, benigne niercysten of een carcinoom. EPO wordt ook klinisch gebruikt voor patiënten met chronisch nierfalen.

Urineonderzoeken

Geconcentreerde urine kan een heel donker of rokerig uiterlijk hebben. Andere oorzaken van verkleurde urine zijn geelzucht, hemoglobinurie, medicijngebruik en het consumeren van bepaald soort eten, zoals bieten. Het urinevolume wordt voornamelijk bepaald door het dieet en de vochtinname. Het minimum dat per dag moet worden uitgescheiden om alle stoffen (voornamelijk ureum en elektrolyten) uit te scheiden is 650 ml. Geconcentreerder dan dat kunnen de nieren de urine niet maken.

Bij chronische nierziekten of diabetes insipidus is er een hoger urinevolume nodig om dezelfde noodzakelijke uitscheiding te krijgen. Als sprake is van verhoogde uitscheiding, zoals bij glucosurie of verhoogd eitwitkatabolisme na een operatie, moet er ook meer volume geproduceerd worden. De pH is niet nuttig om te meten, behalve bij opsporen en behandelen van renale tubulaire acidose. Bij alle patiënten die verdacht worden van nieraandoeningen is het belangrijk om regelmatig de urine te controleren op bloed, eiwitten en glucose.

Bloed in de urine

Bloederige urine (hematurie) is vaak duidelijk bij inspectie, maar dit moet wel met een dipstick of onder de microscoop gecontroleerd worden. Hiermee kan ook hemoglobinurie of myoglobinurie uitgesloten worden. Het bloed kan vanuit verschillende delen van de urineweg komen.

• Bij bloed uit de urethra wordt voornamelijk bij het beginnen van de mictie bloed gezien.

• Als er tijdens de hele mictie bloed aanwezig is, duidt dit op bloed uit de blaas of hoger.

• Als er bloed is aan het eind van de mictie, is dit uit de prostaat of basis van de blaas.

Als onder de microscoop erytrocytencilinders gezien worden, duidt dat op glomerulonephritis. Als die ontbreken, moet verdere diagnostiek plaatsvinden, zoals urinecytologie, beeldvorming van de nieren of een cystoscopie, om achter de oorzaak van de bloeding te komen.

Eiwitten in de urine

Proteïnurie is het meest voorkomende signaal voor nierziekten. De eiwitten worden meestal met dipsticks ontdekt. De meeste dipsticks kunnen eiwitten detecteren wanneer de albuminewaarde boven de 300 mg/dag uitkomt. Dipsticks reageren voornamelijk op albumine en bijna niet op globuline en Bence-Jones-eiwitten. Indien de dipstick positief is, wordt gekeken naar de 24-uursurine.

Microalbuminurie

Gezonde mensen scheiden minder dan 30 mg albumine per dag uit. Dipsticks kunnen echter pas boven de 300 mg per dag detecteren. De concentratie hiertussen wordt microalbuminurie genoemd. Het is een indicatie voor glomerulaire en systemische endotheliale dysfunctie. De 24-uursurine biedt het meest nauwkeurige beeld van de albumine-excretie. Echter is het nog best lastig om een dag lang urine te verzamelen, dus wordt er vaak een schattig gemaakt op basis van de concentratie op een bepaald moment.

Glucose in de urine

Glucose in de urine door een renale oorzaak is zeer ongebruikelijk. Wanneer een dipstick dus positief test op glucose, moet als eerst diabetes mellitus uitgesloten worden.

Bacteriën in de urine

De dipsticks die bacteriën detecteren, zijn gebaseerd op de excretie van NO^2- door bacteriën.

Microscopie

Wat zichtbaar zou kunnen zijn onder de microscoop:

• Leukocyten – bij 10 of meer leuko’s per cm² is er waarschijnlijk een UWI of -ontsteking.

• Erytrocyten – bij 1 of meer ery’s per cm² is een dipstick positief. Dit is altijd abnormaal.

• Erytrocytencilinders – bij cilinders moet altijd verder onderzoek gedaan worden.

• Bacteriën – bij aanwezigheid van bacteriën is er sprake van een urineweginfectie.

Beeldvorming

• X-abdomen kan calcificaties in de nieren, nierbekken, ureters en blaas opsporen.

• Echografie wordt gebruikt om te bepalen waar een biopt genomen moet worden, om te kijken waar een obstructie zit en om cysten, bloed of pus op te sporen.

• CT-scan kan structuren opsporen die niet op een echo te zien zijn. Ook kan zo van een tumor het stadium bepaalt worden en gezocht worden naar metastasen.

• MRI geeft hetzelfde als een CT-scan, maar is duurder en heeft een langere wachttijd.

• Bij een antegraad pyelogram wordt percutaan contrastvloeistof geïnjecteerd, waardoor gekeken kan worden waar een obstructie zit. Dit wordt gebruikt als wanneer een echo een gedilateerd nierbekken laat zien, verdacht voor een obstructie.

• Bij een retrograad pyelogram wordt een katheter via de blaas naar binnen gebracht en wordt contrastvloeistof ingespoten. Hiermee kunnen vooral laesies van de ureter worden gezien. Het is erg invasief en heeft als veelvoorkomende complicatie een UWI.

Biopsie

Een biopsie wordt onder begeleiding van een echo gedaan. Het biopt wordt beoordeeld door een patholoog. Het kan helpen met onderscheid maken tussen verschillende syndromen, acuut en chronisch nierfalen, hematurie na urologische onderzoeken en afstoting na transplantatie. Er treden vaak complicaties op:

• Ongeveer 20% ontwikkelt macroscopische hematurie.

• Het geeft pijn in de flanken, soms met uitstraling naar de schouder.

• Het geeft blauwe plekken rond de nieren.

• Ongeveer 2% behoeft een bloedtransfusie als gevolg van de hematurie.

• Het kan een infectie veroorzaken.

• Ongeveer 0,1% overlijdt ten gevolge van de complicaties.

Glomerulaire ziekten

Een glomerulus bestaat uit een verzameling van capillairen die vanuit de afferente arteriolen komen en samengaan met de ruimte van Bowman, die continu is met de proximale tubulus. De capillairen zitten gedeeltelijk vast aan het mesangium, dat continu is aan de arteriële celwand en bestaat uit mesangiale cellen en matrix. De glomerulaire filtratiebarrière bestaat uit het gefenestreerde endotheel, het glomerulaire basaalmembraan en de podocyten. Het basaalmembraan bestaat uit drie lagen: de lamina externa, de lamina densa en de lamina interna, en bestaat uit collageen type IV en negatief geladen proteoglycanen. De ruimte tussen deze cellen wordt de filtratieporie genoemd en filtreren op basis van grootte van de deeltjes. De voetjes liggen als een soort rits tegen de andere voetjes aan. Er zitten op de filtratiebarrière verschillende eiwitten die bepalen welke stoffen gefiltreerd worden. Wanneer er met één van deze eiwitten iets aan de hand is, zal de filtratiebarrière kapot gaan en kunnen er macromoleculen lekken.

Glomerulopathie

Glomerulopathie is de 3^e oorzaak van eindstadium nierfalen, na DM en hypertensie. Er kan sprake zijn van primair immunologische schade van de glomeruli of secundaire glomerulaire schade, zoals depositie van fibrine, trombocytenaggregatie en neutrofiele infiltratie. De laesies kunnen ook veroorzaakt worden door een systemische ziekte, zoals SLE.

Glomerulopathie is een immuungemedieerde ziekte waarbij cellulaire immuniteit, humorale immuniteit en ontstekingsmediatoren een rol spelen. De immuunreactie kan direct tegen antigenen gericht zijn, vaak zijn de onderliggende antigenen onbekend. Er is een genetische predispositie bekend bij bepaalde HLA-typen. Voor de diagnose kan gezocht worden naar circulerende autoantilichamen of afwijkingen in complementsystemen. In de glomerulus kan gekeken worden naar antilichaamdepositie, immuuncomplexen die neergeslagen zijn, complement en fibrine. Verschillende soorten pathologie van de nieren zijn:

• Focaal: sommige maar niet alle glomeruli zijn hun functie verloren.

• Diffuus/globaal: meer dan 75% van de glomeruli is hun functie verloren.

• Segmentaal: slechts één gedeelte van de glomerulus is aangedaan. De meeste focale laesies zijn ook segmentaal.

• Proliferatief: steeds meer glomeruli raken hun functie kwijt.

• Membraanveranderingen: wanneer de capillaire wand verdikt door afzetting van immuuncomplexen, of door veranderingen in de basaalmembraan zelf.

• Crescent-vorming: epitheliale celproliferatie met mononucleaire infiltratie in de ruimte van Bowman.

Urineweginfecties

Urineweginfecties komen vaak voor bij vrouwen, wat begrijpelijk is aangezien zij een kortere urethra hebben dan mannen. Bij gecompliceerde urineweginfecties is er kans op nierschade of zelfs eindstadium nierfalen. De infectie wordt over het algemeen veroorzaakt door darmbacteriën van de patiënt zelf. Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen UWI’s bij normale en abnormale urinewegen. Onder abnormale urinewegen worden stenen, diabetische nefropathie en een abnormale anatomie verstaan. Wanneer de nieren ook meedoen met de UWI, is er sprake van een acute pyelonefritis. Dit gaat gepaard met koorts, pijn en vaak bacteriemie. Vrijwel nooit is er blijvende schade na behandeling met antibiotica. Bij refluxnefropathie is er sprake van reflux van de urine vanuit de blaas, via de ureters, naar de nieren. Vaak is dit voorafgegaan aan infecties in de kindertijd, waardoor de vesico-urethrale kleppen niet goed gesloten zijn. De urine kan zo terug naar boven. Verder is er dan geen complete blaaslediging, omdat de reflux na de mictie weer terugkomt in de blaas. Symptomen van een UWI zijn:

• Frequente mictie, dag en nacht

• Pijnlijke mictie

• Suprapubische pijn en gevoeligheid

• Hematurie

• Stinkende urine

Deze combinatie van symptomen zijn vrijwel altijd het gevolg van een cystitis. Dit is een lage urineweginfectie. Wanneer er koorts bij komt kijken, zit de infectie ook in de weefsels of het nierbekken en wordt het een pyelonefritis genoemd, een gecompliceerde urineweginfectie.

Tubulo-interstitiële nefritis

Nierziekten tasten voornamelijk de glomeruli, de bloedvaten en het renale parenchym aan. In ongeveer 70% van de gevallen is tubulo-interstitiële nefritis (TIN) het gevolg van een overgevoeligheidsreactie op medicatie, meestal penicilline en NSAID’s. De patiënt presenteert met koorts, gewrichtspijn, huiduitslag en acuut nierfalen. Vaak zijn er eosinofielen te vinden in de urine. Histologie van de nier toont een interstitieel cellulair infiltraat, vaak met eosinofielen en tubulaire necrose. Vaak is het staken van de medicatie genoeg als behandeling. Sommige patiënten moeten aan de dialyse door de acute nierschade. De meeste patiënten genezen goed, hoewel enkelen last blijven houden van fibrose en een hoog serumcreatinine. Chronische TIN kan veel verschillende oorzaken hebben, zoals medicatie, toxinen, diabetes, SLE, sikkelcelziekte, infecties, metabole oorzaken en hypertensie. Het wordt gekarakteriseerd door gegeneraliseerde chronische ontstekingsinfiltraten in het interstitium, die voor tubulaire atrofie en oedeem of fibrose zorgen.

Renale hypertensie

Hypertensie kan zowel de oorzaak als het gevolg zijn van renale hypertensie. Vaak is het moeilijk dit verschil te zien op basis van klinische symptomen. Het mechanisme dat zorgt voor de normale regulatie van de arteriële bloeddruk en de ontwikkeling van essentiële primaire hypertensie is niet duidelijk. Een basisconcept voor de ontwikkeling van essentiële primaire hypertensie is dat de lange-termijnregulatie van de arteriële druk gerelateerd is aan de mogelijkheid van de nieren om zout uit te scheiden. De natriumbalans bepaalt het extracellulaire volume en het normale bloedvolume bij normotensieve arteriële drukken. Dit leidt tot een normale zoutbalans, een extracellulair volume en een normaal bloedvolume. Uit deze theorie is af te leiden dat de nieren betrokken zijn bij het reguleren van de bloeddruk. Ditzelfde is af te leiden uit het feit dat patiënten in het eind-stadium-nierfalen door hypertensie na het ontvangen van een donornier weer normotensief worden. Een van de velen factoren die betrokken zijn bij de pathologie van hypertensie in de nieren is het totaal aantal nefronen, welke gereduceerd is bij patiënten met hypertensie. Een gereduceerd aantal nefronen leidt tot een groter glomerulair volume en dus tot glomerulaire hyperfiltratie. Het is nog niet bekend wat de oorzaak is van deze nefronreductie.

Essentiële hypertensie

Bij essentiële hypertensie treedt over het algemeen geen ernstig nierfalen op. Echter is het wel belangrijk om de hypertensie in de gaten te houden en te behandelen. Als de behandeling begint voordat er veranderingen in de nier zijn opgetreden, is de prognose erg goed. Wel is een levenslange behandeling nodig. ACE-remmers blijken effectiever dan bètablokkers. Calciumkanaalblokkers dienen indien mogelijk vermeden te worden, daar deze een negatief inotroop effect hebben en hartfalen kunnen veroorzaken.

Pathofysiologie van hypertensie

De pathofysiologie van goedaardige essentiële hypertensie verloopt als volgt:

• In kleine bloedvaten verdikt de interne elastische lamina: hyalinisatie vaatwand.

• In grote vaten vindt ook concentrische reduplicatie plaats van de interne elastische lamina en de endotheliale proliferatie produceert als het ware een uienschil.

• De grootte van beide nieren neemt af.

• De proportie van sclerotische glomeruli neemt toe.

Ernstig nierfalen door hypertensie is uitzonderlijk bij blanke mensen (1 op de 10.000) maar komt vaker voor bij zwarte mensen. Dit kan komen door overdiagnostiek, slechter gebruik van medicatie of een hogere incidentie van hypertensie. De pathofysiologie van kwaadaardige-fase hypertensie verloopt als volgt:

• Arteriolaire fibrinoïde necrosis vindt plaats, waarschijnlijk als gevolg van plasma wat binnenkomt in de media van een vat door scheurtjes in de intima. Dit is vooral te zien in afferente glomerulaire arteriolen.

• Fibrine depositie in kleine bloedvaten is meestal geassocieerd met thrombocytopenie en rode-bloedcel fragmentatie (microangiopatische haemolytische anemie).

Als de behandeling van goedaardige en kwaadaardige hypertensie begint voordat de nieren hierbij betrokken zijn, is de prognose voor de renale functie goed. Stabilisatie en verbetering van de renale functie door het genezen van de intrarenale arteriolaire laesies en het genezen van microangiopatische hemolyse is een effectieve behandeling voor kwaadaardige hypertensie.

Bij renale hypertensie is vaak sprake van bilaterale nierziekte, zoals polycytische nierziekte, bilaterale refluxnefropathie, chronische glomerulonephritis of analgetische nefropathie. Er zijn twee mechanismen mogelijk: activatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) of retentie van zout en water door verminderde uitscheiding, waardoor een verhoogd bloedvolume en dus verhoogde bloeddruk ontstaat. De hypertensie treedt vroeger op en is erger bij patiënten met nierschorsziekten, zoals glomerulonephritis, dan bij ziekten van het interstitium, zoals reflux. Het is belangrijk om de bloeddruk onder controle te houden om verdere schade aan de nieren te voorkomen. ACE-remmers worden vaak hiervoor gebruikt.

Renovasculaire ziekte

Hypertensie of renale-arteriestenose leidt tot ischemie. Renale ischemie resulteert in de reductie van de druk in de afferente glomerulaire arteriolen. Dit leidt tot toename in productie en afgifte van renine door het juxtaglomerulaire apparaat. Renine stimuleert de afgifte van angiotensine II (een vasoconstrictor). Angiotensine II zorgt voor vasoconstrictie maar hiernaast ook nog voor upregulatie van het NADPH oxidase enzym waardoor superoxide nitric oxide (een vasodilatator) downreguleert. Dit leidt tot een reductie in de vasodilatie activiteit en dus ook tot hypertensie.

Bij renale arteriële stenose is de renale perfusie gereduceerd waardoor het nefron een signaal afgeeft om water en zout te reabsorberen. Hierdoor wordt urine van een ischemische nier meer geconcentreerd en heeft een lager zoutniveau dan urine van de controlaterale gezonde nier. De kreatinine klaring is verlaagt bij een ischemische nier. Renale arteriële stenose kan veroorzaakt worden door twee pathologische processen:

• Fibromusculaire ziekte zorgt voor 20-40% van de renale vasculaire ziekten.

• Atherosclerotische renovasculaire ziekte (ARVD) komt meer voor bij oudere mensen en vaak is er sprake van atherosclerose elders in het lichaam. Veel patiënten hebben geen klachten en worden per toeval gediagnosticeerd.

Alle patiënten met ARVD moeten medicamenteus behandeld worden met een combinatie van aspirine, statines en optimale controle van de bloeddruk. De prognose van ARVD is slecht, ook door de vaak aanwezige comorbiditeit en de patiënten hebben vaak gegeneraliseerde endotheliale disfunctie. De vijf-jaars overleving is 18% in patiënt met eind-stadium nierfalen als gevolg van ARVD.

De behandeling van beide ziektes zijn het corrigeren van de hypertensie en het verbeteren van de renale perfusie en excretie functie. Verder kan de stenose worden verholpen met angioplastiek, reconstructieve vasculaire chirurgie of een nefrectomie. Indicaties voor revascularisatie is een vat met een stenose van meer dan 75%.

Andere vasculaire ziektes van de nieren zijn:

• Renale arteriële occlusie: dit ontstaat door trombose die vaak ontstaat door embolisatie of atriumfibrilleren. Intra-arteriële trombolytische therapie is de standaard behandeling en geeft gemengde resultaten.

• Cholesterol embolisatie of athero-embolische renale ziekte: ook deze ziekte kan leiden tot plaques en trombose. Een biopt kan de ziekte aantonen.

• Renale veneuze trombose: patiënten met het nefrotisch syndroom of een niercel carcinoom hebben hier een hoger risico op. Behandeling is anti-coagulatie.

Nierstenen

De wereldwijde kans om ooit nierstenen te krijgen is 10%, meestal is dit in de hogere urinewegen. Er zijn verschillende soorten stenen, de meest voorkomende zijn calciumoxalaat en -fosfaat. Het komt dubbel zoveel voor bij vrouwen als bij mannen en is vaak een terugkerend probleem: 50% van de patiënten krijgt er binnen 10 jaar opnieuw last van. Steenvorming (nephrolithiasis) geeft een verhoogd risico op onder andere botziektes, hypertensie en myocardinfecties.

Steenvorming wordt bij gezonde mensen geremd door stoffen in de urine, maar bij bepaalde chemische omstandigheden of bij afwezigheid van steenvorming-remmende stoffen kunnen zich toch stenen vormen. Ook hypercalciëmie kan bijdragen aan steenvorming. De oorzaken van hypercalciëmie zijn onder andere primaire hyperparathyreoïdie, vitamine D inname en sarcoïdose. Hypercalciurie (teveel calcium in de urine) kan ook worden veroorzaakt door excessieve calciumresorptie van het skelet zoals bij immobilisatie, en het kan idiopatisch zijn. De meeste mensen met nierstenen hebben echter geen hypercalciurie.

Hyperoxalurie, teveel oxalaat in de urine, wordt meestal veroorzaakt door een autosomaal recessieve aandoening en is een grotere risicofactor om nierstenen te krijgen. Verder kan het oxalaat verhoogd zijn door een verhoogde inname (oxalaat zit onder andere in spinazie, rabarber, thee en chocolade) of door gastro-intestinale aandoeningen zoals de ziekte van Crohn. Urinezuurstenen komen in sommige delen van de wereld, zoals in Israël, erg veel voor. Deze ontstaan onder andere door uitdroging en bij verschillende darmaandoeningen. Sommige stenen ontstaan door een urineweginfectie, dit is dan omdat het pathogeen het urea hydrolyseert en de hierbij vrijgekomen ammonium ionen aan fosfaat binden.

Er zijn een aantal ziektes die de kans op nierstenen verhogen, hieronder vallen polycysteuze nierziekte, medullaire sponsnieren (dilatatie en stase in de verzamelbuizen) en renale tubulaire acidose. Ook sommige medicijnen, waaronder diuretica, verhogen de kans op het krijgen van nierstenen. Soms kan een niersteen veranderen in een blaassteen, maar blaasstenen kunnen ook uit zichzelf ontstaan bij een obstructie van de urine-flow of door een vreemd lichaam (zoals een katheter).

Klinisch beeld van nierstenen

Veel nierstenen geven geen klachten, als er wel klachten zijn dan staat pijn vaak op de voorgrond. Deze kan scherp of dof zijn, constant, intermitterend of koliek en straalt uit naar de flank en de fossa iliaca. Vochtinname en beweging maken de pijn erger. Bij het lichamelijk onderzoek worden de cornea onderzocht op calcificaties en wordt naar tophi, artritis en sarcoïdose gekeken. Het aanvullend onderzoek is een kweek van de urine, serum urea-, electrolyten-, creatinine- en calciumconcentratie, een X-abdomen en een CT-KUB (kidney, urea, bladder). De CT mist minder stenen dan de echo en wordt tijdens een periode van pijn gemaakt.

Behandeling van nierstenen

De primaire behandeling is pijnstilling met een NSAID. Stenen met een diameter onder de 0,5 cm passeren vanzelf. Als dit niet gebeurt, worden alfablokkers gegeven om de passage op gang te brengen. Stenen met een diameter boven 1 cm worden urologisch of radiologisch verwijderd, bijvoorbeeld met ESWL (extracorporale shock wave lithotripsy). Voor grotere stenen kan een laser worden gebruikt of zelfs een operatie.

Follow-up

De follow-up is vooral bij oudere patiënten belangrijk. Het bestaat uit:

• Renale imaging

• Urinekweken

• Chemische analyse van eerdere stenen

• Serum calciumconcentratie

• Serum uraatconcentratie

• Plasma bicarbonaat (is verlaagd bij tubulaire acidose)

• Een screening voor cystinurie (hoge concentraties aminozuren)

• Urine calcium-, oxalaat- en urinezuuroutput

Het voorkomen van nierstenen

Het belangrijkste is om voldoende vloeistof binnen te krijgen, het liefst 2 tot 2,5 liter per dag. Het is niet nodig om een calciumrestrictie op te leggen, maar hyperconsumptie van oxalaat moet wel voorkomen worden. Eventueel kan een thiazide worden gegeven om de calciumexcretie te beperken. Tegen urinezuurstenen kan allopurinol worden gegeven. Bij cystine stenen moet de vochtinname verhoogd worden naar 5 liter per 24 uur. Tegen gemengde infectie stenen kan de patiënt kiezen om profylactische penicillamine te slikken, maar daar zitten bijwerkingen als jeuk en immuun-glomerulonefritis aan vast. Bij de autosomaal recessieve oxalaataandoeningen kan pyridoxine helpen, maar meestal werken een verhoogde vochtinname en verminderde oxalaatinname al voldoende.

Nefrocalcinose

Nefrocalcinose is de calcificatie van het renale parenchym en is radiologisch detecteerbaar. Het geeft risico op hypertensie en cysteuze nierziekte. Het kan onder andere veroorzaakt worden door hypercalciëmie en hyperoxaluria, waardoor calciumoxalaat neerslaat.

Medicatie en de nieren

Een afgenomen perfusie van de nieren, kan optreden door medicijnen die bewerkstelligen dat er hypovolumie optreedt. Pre-renale oorzaken voor hypovolumie zijn:

• Lisdiuretica zoals furosemide.

• Vitamine D therapie waarbij er een verlies van renale zout en water is.

• Bètablokker die kan zorgen voor afgenomen nierfunctie door een langzame hartslag.

• Afgenomen renale bloedflow door een ACE remmer.

Renale oorzaken voor nierschade:

• Acute tubulaire necrose wat optreedt door directe nefrotoxiciteit. Dit kan optreden door langdurige behandeling met aminoglycosides. Voorbeelden van aminoglycosides zijn gentamicine en streptomycine. Ook kan dit optreden bij een reactie met een hevig metaal of carbon tetracholoride. De combinatie van aminoglycosiden met een furosemide is nefrotoxisch.

• Acute tubulointerstitiële nefritis met interstiëel oedeem en ontstekingscel infiltratie. Dit kan optreden door penicilline en NSAID gebruik.

• Chronische tubulointerstitiële nefritis

• Membraneuze glomerulonefritis

Postrenaal

Retroperitoneale fibrose met een obstructie van het urinaire systeem kan komen door medicijngebruik. Er zijn meerdere aspecten die leiden tot een verminderde opname van medicijnen bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Hieronder staan de verschillende aspecten van medicijngebruik bij patiënten met een afgenomen nierfunctie beschreven:

• Absorptie: is onvoorspelbaar bij uremie. Misselijkheid en overgeven zijn hierbij vaak aanwezig.

• Metabolisme: oxidatieve metabolisme van medicijnen is verminderd door de lever bij uremie. Het verminderde oxidatieve metabolisme geeft zelden significante klachten. De afgenomen snelheid van het metabolisme van de nier komt door twee factoren.

Ten eerste is er een afgenomen katabolisme van de medicijnen. Insuline wordt gemaakt door de nieren. Bij een nierziekte, is het insuline katabolisme afgenomen. Hierdoor ontstaat er een afgenomen katabolisme van medicijnen. Daarnaast is er een afgenomen omzetting van een voorloper (precursor) in een meer actievere vorm. Veel enzymen die nodig zijn voor een dergelijke omzetting worden gemaakt in de lever. Ook nu geldt, bij een nierfunctie stoornis kunnen deze enzymen niet of nauwelijks worden gemaakt wat als gevolg heeft een afgenomen omzetting in actieve metabolieten.

Afgenomen eiwitbinding

Een afgenomen eiwitbinding van een medicijn, leidt tot blijvende activiteit van het medicijn. Hierdoor kan het toxisch zijn en geeft het bijwerkingen. Sommige patiënten met een nierziekte hebben verminderde eiwitten in het bloed, waardoor de interactie tussen medicijn en eiwit is afgenomen en er minder bindingen plaatsvinden.

De verdeling van het volume

Een toename van zout en water of een tekort ervan kan plaatsvinden bij patiënten met een nierziekte. De verdeling van het volume heeft effect op de opgenomen concentratie van het medicijn.

Gevoeligheid

De nier respons naar een medicijn kan afgenomen zijn bij een nierfunctie stoornis. Patiënten met ernstig chronisch nierfalen reageren minder goed op bijvoorbeeld een thiazide diureticum.

Eliminatie

Het grootste probleem bij het gebruik van medicijnen bij patiënten met chronisch nierfalen is een afgenomen eliminatie van veel medicijnen. Normaal worden medicijnen uitgescheiden door de nieren. Vooral water oplosbare medicijnen die worden geïnjecteerd in de huid van de patiënt geven problemen bij patiënten met chronisch nierfalen, doordat deze medicijnen niet door de lever worden gemetaboliseerd.

Medicijnen veroorzaken uremie

Tetracyclines hebben een katabolisch effect, waarbij er een toegenomen concentratie van nitrogene afvalproducten is. Tevens kan er hierdoor een afgenomen glomerulaire filtratie snelheid (GFR) zijn. Corticosteroïden hebben ook een katabolisch effect en zorgen dus ook voor een toename van nitrogene afvalstoffen. Een patiënt met afgenomen nierfunctie kan daardoor ernstige uremie geven wanneer hij of zij een behandeling met tetracyclines of corticosteroïden therapie krijgt.

Het verschil tussen acuut en chronisch nierfalen

De definitie van acuut nierfalen is een abrupte verslechtering in de parenchymale nierfunctie, wat meestal reversibel is over een periode van dagen of weken. Oligurie is een verminderde uitscheiding van de urine en een typisch kenmerk van acuut nierfalen. Een afgenomen nierfunctie leidt tot uremie, een toegenomen hoeveelheid ureum in het bloed. Het onderscheid tussen acuut en chronisch nierfalen kan niet worden gemaakt op basis van de uremie. De incidentie van patiënten met acuut nierfalen is toegenomen. De uitkomst van patiënten met acuut nierfalen is erg variabel. Bij een ongecompliceerd acuut nierfalen, hebben patiënten een goede prognose met een mortaliteit van onder de 5-10%. Bij gecompliceerd nierfalen is de kans op mortaliteit tussen de 50-70%. Acuut nierfalen in combinatie met sepsis geeft nog een veel slechtere prognose. Een toegenomen ureumconcentratie in de urine wordt onderverdeeld in pre-, renaal en postrenaal.

• Bij pre-renale uremie is er een afgenomen perfusie van de nieren met bloed. Dit resulteert in hypovolemie, hypotensie, afgenomen pompfunctie van het hart of door een vasculaire ziekte met een verminderde renale bloedflow. Een afgenomen renale perfusie leidt tot een daling in de glomerulaire filtratie. Alle oorzaken van een pre-renale uremie leiden tot parenchymale nierschade en de tot de ontwikkeling van acuut nierfalen.

• Postrenale uremie wordt veroorzaakt door een obstructie in het urinaire stelsel. Het screenen van een obstructie gaat via renale ultrasonografie.

• Een renale uremie is de meest voorkomende oorzaak door renale tubulaire necrose. De renale tubulus raken acuut verstopt door kristallen.

Acute tubulaire necrose komt veel voor en vooral bij patiënten die in het ziekenhuis opgenomen zijn. Het ontstaat meestal door renale ischemie maar het kan ook veroorzaakt worden door direct renale toxinen die bijvoorbeeld in medicijnen zitten (zoals aminoglycosiden). Het doel van de behandeling van een patiënt met acute tubulaire necrose is om hem of haar in leven te houden totdat spontaan herstel van de nierfunctie optreedt. Er zijn verschillende factoren die van invloed zijn bij het ontstaan van acute tubulaire necrose. Hieronder staan drie mechanismen;

• Intrarenale microvasculaire vasoconstrictie

• Tubulaire celschade

• Herstel tubulaire cellen

De intrarenale microvasculaire vasoconstrictie ontstaat door activatie van endotheline, adenosine, thromboxaan A2, leukotrinen en sympathische zenuwactiviteit. Schade aan de tubulaire cellen ontstaat door een uitputting van het opgeslagen ATP, waardoor er necrose en apoptose optreedt. Bij acute tubulaire necrose is de bloed flow erg afgenomen, met name in de renale cortex. Ischemische tubulaire schade komt door afname in glomerulaire filtratie.

Biochemische kenmerken

De snelheid waarmee de ureum- en creatinineconcentraties toenemen, is afhankelijk van de hoeveelheid weefsel dat wordt afgebroken door de individuele patiënt. Dit zal toenemen bij de aanwezigheid van trauma, sepsis of door chirurgie. Het onderscheid tussen acute en chronische uremie hangt af van de geschiedenis van de patiënt, de duur van de symptomen en de voorafgaande urinalyse of afgenomen renale functie. Een snelle verandering van de ureum- en creatinineconcentratie in een korte tijd is kenmerkend voor acute uremie.

Chronisch nierfalen

Chronisch nierfalen is lager dan drie maanden, meestal progressieve, afname van de nierfunctie. De meest voorkomende oorzaak van glomerulonephritis in Afrika is malaria. Schistosomiasis een ook een veel voorkomende oorzaak van chronisch nierfalen, dit ontstaat door een obstructie van het urinaire stelsel. Een hoge prevalentie van chronisch nierfalen wordt vooral gezien bij oudere patiënten. In het vroege stadium van chronisch nierfalen zijn de klachten meestal asymptomatisch. Symptomen die later ontstaan bij chronisch nierfalen zijn onder andere:

• Algehele malaise en verlies van energie (deels veroorzaakt door anemie)

• Verminderde eetlust

• Insomnia (slapeloosheid)

• Jeuk

• Misselijkheid, overgeven en diarree

• Benen die moe zijn

• Botpijn door een metabolische bot ziekte

• Symptomen van water en zout retentie, zoals oedeem

Onderzoek

Bij het lichamelijk onderzoek kunnen er tekenen worden gevonden van een onderliggende ziekte die chronisch nierfalen kunnen veroorzaken. Dit zijn onder andere; cutane vasculitislaesies, retinopathie bij patiënten met diabetes, bewijs voor een perifere vasculaire ziekte wat geassocieerd wordt met een stenose van de renale arterie of spina bifida of andere oorzaken van een neurogene blaas (is een niet goed werkende blaas door beschadiging van een gedeelte van het zenuwstelsel). Een nierbiopt moet bij iedere patiënt met onverklaarbare chronisch nierfalen met normale nieren worden uitgevoerd.

Complicaties van chronisch nierfalen

Er zijn verschillende factoren van chronisch nierfalen bekend zoals; een tekort aan erytropoëtine (EPO), toxinen in het beenmerg, fibrose van het beenmerg, toegenomen rode bloedcel destructie en toegenomen bloedverlies. Hypertensie is de meest voorkomende oorzaak van chronisch nierfalen. Diabetes mellitus is ook een belangrijke oorzaak van chronisch nierfalen. Vooral mannen die roken hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van chronisch nierfalen. De incidentie van een maligniteit neemt toe bij patiënten met chronisch nierfalen die aan de dialyse zitten. Een succesvolle niertransplantatie zorgt voor een verbetering in de complicaties van chronisch nierfalen.

Behandeling van chronisch nierfalen

De onderliggende oorzaak van chronisch nierfalen moet behandeld worden indien dit mogelijk is. Bij het tegen gaan van hyperkaliaemie moet er een dieet beperking worden opgelegd met een vermindering van de kaliuminname. Medicatie die zorgen voor de retentie van kalium moeten worden gestopt. Voor de correctie van de acidose moet de hyperkaliaemie in stand worden gehouden. Het geven van natrium bicarbonaat supplementen is vaak een effectieve behandeling. De anemie door het tekort aan erytropoëtine kan behandeld worden met systemische humane EPO. Dit wordt intraveneus gegeven.

Progressie van chronisch nierfalen

Wanneer patiënten hypertensie en hevige proteïnurie hebben, zijn dit indicatoren voor een slechte prognose. Een proces van aspecifieke renale verlittekening wat vaak gepaard gaat met renale aandoeningen, kan verantwoordelijk zijn voor de progressie. Hieronder staan de mogelijke oorzaken van glomerulaire verlittekening en proteïnurie:

• Door een toegenomen intraglomerulaire capillaire druk

• Glomerulaire hypertrofie door een afgenomen arteriële weerstand en toegenomen glomerulaire bloed flow, wanneer er een afgenomen massa van de nefronen is

De glomerulaire hyperfiltratie in combinatie met het verlies aan nefronen, is een veelvoorkomende oorzaak van de progressie van chronische nierinsufficiëntie. Doordat de afferente arteriole tonus meer stijgt dan de efferente arteriole tonus, zal de intraglomerulaire druk meer toenemen. Hierdoor neemt ook de hoeveelheid wat gefiltreerd moet worden ook toe. Dit alles heeft ook effect op de mesangiale cellen en podocyten, waardoor er grotere poriën ontstaan en de selectieve functie van het basaalmembraan voor de doorlating van macromoleculen vermindert. Angiotensine II reguleert de celgrootte via een fibrogenisch cytokine. Dit cytokine zorgt voor een toename van de collageensynthese. Daarnaast zorgt dit cytokine voor transdifferentiatie van epitheelcelen naar myofibroblasten, wat leidt tot vorming van matrix. Verder zorgt angiotensine II voor een upregulatie van de plasminogeen activator inhibitor (PAI-1). Dit plasminogeen remt de proteolyse van matrix en verlittekening in de glomeruli en in het interstitium. De oorzaak van de progressieve schade en verlittekening is multifactorieel. Proteïnurie zorgt voor een toename van secretie van pro inflammatoire mediatoren. Dit leidt tot inflammatie van het interstitium met celinfiltraat en verdere fibrose, en dus progressie van de chronische nierinsufficiëntie.

De behandeling voor deze progressie van de nieren bestaat uit het remmen van angiotensine II en het verminderen van de proteïnurie door een ACE remmer. Het blijkt dat angiotensine receptor antagonisten voordelige effecten hebben in het verminderen van de progressie bij chronisch nierfalen in diabetische en niet diabetische nierziekten.

Nierfunctievervangende therapie

Het aantal Afrikanen en Aziaten die niervervangende therapieën of niertransplantatie krijgen ligt drie à vier keer hoger dan bij blanken. Dit komt omdat ziektes zoals diabetes mellitus en hypertensienefropathie veel meer voorkomen bij Afrikanen en Aziaten. Het doel van de niervervangende therapie is het behouden van de excretoire functie van de normale nier met daarbij de excretie van afvalstoffen, het behouden van het extracellulaire volume en het nabootsen van de elektrolyt concentraties.

Haemodialyse

Bij haemodialyse wordt het bloed van de patiënt gepompt door een semipermeabel membraan. De biochemische samenstelling verandert door diffusie van moleculen tegen de concentratiegradiënt in. Haemodialyse is het meest effectief om snel een verbetering van de biochemische samenstelling te bewerkstelligen, bijvoorbeeld bij acuut nierfalen of ernstige hyperkaliaemie.

Peritoneaal dialyse

Deze vorm van dialyse maakt gebruik van het peritoneaal membraan als een semipermeabel membraan. Peritoneaal dialyse is een hele eenvoudige behandeling als je het vergelijkt met haemodialyse. Hieronder het principe van peritoneaal dialyse:

• Er wordt vanaf anterior een buis in de peritoneaalholte geplaatst.

• De spoelvloeistof (dialysator) wordt in de peritoneaalholte gebracht.

• Ureum, creatinine, fosfaat en andere uremische toxinen passeren in de dialysator tegen de concentratiegradiënt.

• Water wordt door middel van osmose in de peritoneaalholte aangetrokken, dit hangt af van de osmolariteit van de dialysator.

• De vloeistof wordt regelmatig vervangen om het proces te herhalen.

De meest voorkomende complicatie van peritoneaal dialyse is bacteriële peritonitis. De klinische presentatie bestaat uit buikpijn die varieert qua ernst, misselijkheid, overgeven, koorts en een paralytische ileus kan gezien worden. De behandeling bestaat uit het toedienen van antibiotica, oraal, intraveneus of via de intraperitoneale route. Andere complicaties kunnen infecties rondom de katheter zijn. Dit komt veel voor en moet agressief behandeld worden om verdere verspreiding van de infectie te voorkomen.

Niertransplantatie

Een succesvolle niertransplantatie geeft significant voordelen in overleving vergeleken met dialyse. Een niertransplantatie geeft vrijheid aan de patiënt van het dieet en vochtbeperking. De donor ureter wordt meestal in de blaas van de ontvanger geplaatst. Zelfs al is de donor genetisch identiek, behandeling met immunosuppressiva is essentieel om afstoting te voorkomen. De meest voorkomende complicatie is acute tubulaire necrose. Ook door technisch falen kunnen er complicaties optreden. Zo kan er zich bijvoorbeeld een occlusie of een stenose voordoen. Bij 10-30% wordt acute rejectie gezien. Een renale biopsie bevestigd de diagnose en kan ook bepalen wat de ernst en om wat voor een afstoting het gaat.

Cystenieren

Solitaire of veelvoudige renale cysten komen veel voor, vooral bij mensen boven de 50 jaar. Over het algemeen kunnen ze pijn veroorzaken en hematurie. De autosomale dominante polycystische nierziekte (ADPKD) is een erfelijke aandoening de ontstaat bij volwassenen. Het wordt gekarakteriseerd door de ontwikkeling van meerdere renale cysten. In 85% van de gevallen is het gen PKD1 verantwoordelijk wat gelegen is op chromosoom 16. Een tweede gen, PKD2, is gelegen op chromosoom 4 en zorgt voor de meerderheid van de ziekte gevallen. Het eiwit dat bij het PKD1 gen hoort, is een integraal membraan glycoproteïne dat betrokken is in de cel tot cel of cel tot matrix interactie. Het eiwit dat betrokken is bij het PKD2 gen, functioneert als een calciumionkanaal, wat de calciuminflux reguleert. Een verstoring van het polycystine-eiwit leidt tot afgenomen cytoplasmatisch calcium in de principiële cellen. Patiënten met ADPKD hebben een afgenomen nier functie door een discrepantie tussen de groei en grootte van de cysten.

Klinische presentatie

Symptomen bij patiënten met cystenieren bestaat uit lendenpijn, hematurie, subarachnoïdale hemorragie, complicaties met hypertensie, complicaties die geassocieerd zijn met lever cysten en uremie. Hypertensie is een vroegtijdig kenmerk van ADPKD. Een toegenomen bloeddruk is al detecteerbaar bij jonge individuen met een toegenomen linker ventriculaire massa. Er is op dit moment nog geen behandeling voor cystenieren beschikbaar. Wel blijkt het dat vasopressine receptor antagonisten kunnen leiden tot het stoppen van de vorming van cysten.

Nierkanker en urotheliale tumoren

Renaal celcarcinoom (RCC) komt meestal voor rond de leeftijd van 55 en ontstaat in het epitheel van de proximale tubulus. RCC is een hoog gevasculariseerde tumor en microscopisch zijn er vaak grote cellen met helder cytoplasma te zien. Patiënten zijn meestal asymptomatisch, maar kunnen hematurie, flankpijn en een voelbare massa in de flank(en) hebben. Daarbij treden ook malaiseklachten, anorexie, gewichtsverlies en polycythemie (overproductie van beenmerg) op. Soms hebben patiënten last van hypertensie en anemie door erytropoëtine depressie. Een vijfde heeft ook koorts en een derde heeft al metastasen.

Met ultrasonografie worden vaste laesies, de renale venen en inferior vena cava bestudeerd. Een CT-scan wordt gemaakt om renale laesies en doorgroei van de tumor op te sporen. MRI is beter voor stadiëring dan CT. Zelden wordt ook een renale arteriografie verricht om de tumorcirculatie in beeld te brengen. Urine cytologie is irrelevant voor maligne cellen, de ESR is meestal verhoogd en leverwaarden kunnen afwijken. Meestal wordt als behandeling een nefrectomie uitgevoerd, tenzij er sprake is een bilaterale tumor, waarbij partiële nefrectomie meer geïndiceerd is.

Een nefroblastoom (Wilms’ tumor) is tumor die optreedt in de eerste drie levensjaren en kan mogelijk bilateraal optreden. Het kind heeft een voelbare abdominale massa, met soms hematurie. De behandeling bestaat uit een combinatie van nefrectomie, radiotherapie en chemotherapie en heeft een 5-jaarsoverleving van 90%.

Overgangsepitheelceltumoren kunnen optreden in de calyces, renale pelvis, ureter, blaas en/of urethra. Dit komt viermaal zo vaak voor bij mannen als bij vrouwen. Predisponerende factoren zijn: roken, blootstelling aan industriële carcinogenen, medicatie en chronische inflammatie. Deze vorm van kanker presenteert zich meestal met pijnloze hematurie en mogelijk pijnlijke stolselretentie of flankpijn. Meestal zijn symptomen te relateren aan metastasen.

Ultrasonografie, CT en MRI wordt verricht bij alle patiënten. Cystoscopie is nuttig, tenzij de pathologie wordt gevonden in de bovenste urinewegen. Urine cytologie kan een mogelijke oorzaak als een bacteriemie opsporen, wat gevolgd wordt door een infectiecontrole met urine cytologie en renale beeldvorming. Als laatste zou nog een retrograde urethrografie kunnen worden uitgevoerd.

Prostaatklierziekten

Goedaardige vergroting van de prostaatklier komt voor bij mannen boven de leeftijd van 60 jaar, wat de urethra kan vervormen en de blaasuitstroom kan belemmeren. De klier- en bindweefselstructuren zijn aangedaan door hyperplasie. Daarbij kunnen klachten optreden als frequent, vertraagd en moeilijk urineren met verminderde kracht en nycturie (bedplassen). Acute retentie, incontinentie en hematurie kunnen optreden. Een diagnose kan worden verkregen met lichamelijke abdominale en rectaal onderzoek.

Patiënten worden meestal onder controle gehouden, maar kunnen ook behandeld worden met alfa-blokkers (tamsulosine) of finasteride, een 5α-reductase remmer in de omzetting van testosteron tot dihydrotestosteron. Bij nierfunctie of bovenste luchtwegen achteruitgang wordt chirurgische prostatectomie overwegen, wat leidt tot incontinentie en seksuele dysfunctie. Bij pijn en retentie kan een urethrale of suprapubische katheter geplaatst worden.

Bij de leeftijd van 80 jaar heeft 80% van de mannen een maligne haard in de prostaatklier, meestal in slapende staat. Prostaatkanker presenteert zich meestal met lage urineweg obstructie en soms met metastatische verspreiding leidend tot rugpijn, gewichtsverlies of anemie. De screening op prostaatkanker, gebaseerd op het biomarker prostaat specifieke antigeen (PSA) wordt niet gerechtvaardigd, omdat de algehele overleving er niet door verbetert.

Diagnostiek bestaat uit transrectale ultrasound en een histologische biopsie. Deze wordt beoordeeld via het Gleason scoring systeem. Serum PSA is meestal verhoogd met >16 ng/mL. Verder wordt diagnostiek aangevuld met (transrectale) ultrasonografie, MRI en X-ray (botmetastasen). De behandeling bestaat uit prostatectomie of radiotherapie. Metastatische prostaatkanker kan worden behandeld door orchidectomie (verwijdering van de teelballen).

Nierziekten in ouderen

Progressieve sclerose van de glomeruli is een proces wat normaal is bij het ouder worden van de mens. Zeker in combinatie met atheromateuze renale vasculaire ziekte zorgt dit voor een aanzienlijke verlaging van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), waarbij het GFR bij een tachtigjarige wel de helft kan zijn van het normale GFR van een jongvolwassene. Het serum creatinine wordt vaak als maat gebruikt om deze nierfunctie te meten, maar bij ouderen kan dit juist een vertekend beeld geven. Zo hebben ouderen een afname van spiermassa, waardoor het serum creatinine als 120 μmol/L kan worden gemeten bij een GFR van 50mL/min of minder. Dit is van klinisch belang bij het voorschrijven van medicatie, waarbij de excretie gedeeltelijk of geheel door de nier verzorgd wordt.

Oorzaken problemen aan de urinewegen

Urineweginfecties komen vaak voor onder de ouderen. De meest voorkomende oorzaak bij mannen is verminderde blaaslediging ten gevolge van prostaatproblemen en bij vrouwen ten gevolge van een neuropathische blaas. De symptomen zijn incontinentie, nocturie, stinkende urine, dysurie en onwel voelen. De klachten kunnen aspecifiek zijn. Urine-incontinentie is gedefinieerd als onwillekeurige passage van urine waarbij dit een probleem vormt voor de gezondheid of socialiteit. 25 % van de vrouwen boven de 65 jaar oud lijdt hieraan, tegenover 15% van de mannen. Er zijn vier verschillende soorten incontinentie:

• Aandrang-incontinentie komt veel voor onder de ouderen en wordt veroorzaakt door overactiviteit van de musculus detrusor. Het kan geïsoleerd optreden of secundair ten gevolge van bijvoorbeeld blaasinfecties, blaasstenen, beroerte, dementie of Parkinson. De behandeling bestaat uit het trainen van de blaasspieren.

• Stressincontinentie komt veel voor onder vrouwen na de bevalling en wordt veroorzaakt door zwakke bekkenbodemspieren of urethrale sfincter. Zeker wanneer de intra-abdominale druk toeneemt, zoals bij niezen of hoesten, zal de incontinentie optreden. Behandeling bestaat uit het trainen van de bekkenbodemspieren of transurethrale injecties met myoblasten. Als het probleem bij de urethrale sfincter zit, kan men mid-urethrale bandje plaatsen.

• Overflow-incontinentie komt voor na ruggenmergbeschadiging, bij mannen met prostatische obstructie of bij vrouwen met cystocele na gynaecologische chirurgie. Het wordt veroorzaakt door urinelekkage vanuit een volle uitgezette blaas. Behandeling bestaat uit het weghalen van de prostatische obstructie.

• Functionele incontinentie komt voor bij mensen die door lichamelijke beperking niet op tijd bij een toilet kunnen komen. Behandeling bestaat uit het geven van advies om regelmatig naar het toilet te gaan, voordat men aandrang krijgt.

Het beleid bij incontinentie is genezing wanneer dit mogelijk is. Daarnaast is het belangrijk om toiletten toegankelijk te maken voor mindervaliden. Als laatste redmiddel om incontinentieproblematiek te verminderen, kan men een katheter krijgen. Echter wordt dit alleen toegepast als er geen andere uitweg meer is.

Wat zijn mogelijke cardiovasculaire ziekten? - Chapter 23

Coronaire hartziekte

Myocard ischemie ontstaat wanneer het hart naar behoefte onvoldoende zuurstof (en andere voedingsstoffen) binnen krijgt. Dit komt doordat de coronaire bloedstroom verminderd is. Deze coronaire obstructie kan ontstaan door bijvoorbeeld een trombus, embolie, anemie, hypotensie, etc. Een verhoogd zuurstofbehoefte ontstaat bij een verhoging in de cardiac output (CO) of bij hypertrofie van de hartspier. Myocard ischemie wordt meestal veroorzaakt door atherosclerose (aderverkalking). Atherosclerose leidt wereldwijd tot hoge mortaliteit.
Atherosclerose ontstaat door een samenspel van ontsteking en ophoping van lipiden, macrofagen en gladde spiercellen tot een plaque. Het ontstaan van atherosclerose wordt getriggerd door een beschadiging van gladde spiercellen in de vaatwand. Deze beschadiging ontstaat bijvoorbeeld door langdurige mechanische stress (hypertensie), biochemische afwijkingen (een hoog HDL, diabetes mellitus), immunologische factoren (radicalen door roken), ontsteking (door een infectie) en genetische factoren.

Het ontstaan van atherosclerose begint dus bij een endotheel dysfunctie. Endotheelcellen raken permeabel, waardoor er vrij gemakkelijk een ophoping van lipiden kan ontstaan. Vervolgens worden deze lipiden weer opgenomen door macrofagen. Uiteindelijk ontstaan er grote vettige cellen (foam cells). Macroscopisch zijn deze laesies zichtbaar als gelige lijnen. Vervolgens worden er bij deze laesies cytokines en groeifactoren (TGF-beta) vrijgegeven door de macrofagen. Hierdoor ontstaat er een verdere ophoping van macrofagen en migratie en proliferatie van gladde spiercellen. Deze spiercellen produceren grote hoeveelheden collageen. Dit collageen wordt als het ware een groot complex met de macrofagen en lipiden, waardoor er uiteindelijk een plaque kan ontstaan. Er zijn twee verschillende processen die een trombose kunnen veroorzaken:

1. Het eerste proces waarbij er sprake is van oppervlakkige endotheel-schade

2. Het tweede proces waarbij er sprake is van diep endotheel-schade.

Bij 50% reductie (van de diameter van het bloedvat) is er al sprake van stenose. Obstructie van de coronaire vaten kan leiden tot verschillende klinische symptomen: (in)stabiele angina pectoris of een myocard infarct.

Wanneer een patiënt eenmalig last heeft gehad van atherosclerose (bijvoorbeeld een myocard infarct heeft gehad), is de kans op een recidief groot. Dit recidief hoeft zich echter niet te uiten op een MI, maar kan bijvoorbeeld ook een beroerte zijn. Atherosclerose kan daarnaast ook asymptomatisch verlopen.

Zoals hierboven is benoemd is het ontstaan van atherosclerose multifactorieel. Er zijn dus veel verschillende risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose. Traditionele risico factoren voor het ontstaan van atherosclerose zijn:

• Leeftijd: Een hoger risico wanneer men ouder wordt. Bij ouderen ontstaan atherosclerose voornamelijk door een toename van calcificatie.

• Geslacht: Mannen hebben een hoger risico dan premenopauzale vrouwen. Na de menopauze hebben juist vrouwen een verhoogd risico. Waarschijnlijk speelt oestrogeen hierin een belangrijke rol.

• Familiegeschiedenis: In sommige families is er een hoge prevalentie van atherosclerose. Een positieve familiegeschiedenis is een risicofactor.

• Roken: 20% van de overlijdensgevallen door coronaire hartziekten wordt bij mannen veroorzaakt door rookgedrag, bij vrouwen is dit percentage iets lager (17%). Stoppen met roken geeft een reductie op dit risico met 25%. Wanneer een patiënt meer dan 10 jaar gestopt is met roken, is het risico ten opzichte van ‘nooit rokers’ gelijk.

• Dieet en obesitas: Een vet- en zoutrijk dieet leidt tot een verhoogd risico. Het voldoende eten van fruit en groenten leidt juist tot een verlaagd risico.

• Gewicht: Overgewicht en obesitas zijn risicofactoren. Afvallen daarentegen is niet altijd zinvol. Wanneer er namelijk vooral visceraal vet aanwezig is (centraal vet) kan dit alsnog een verhoogd risico met zich meedragen. Het is dus aan te raden niet alleen naar het gewicht te kijken, maar vooral naar de taille/heup verhouding.

• Lichaamsbeweging: Onvoldoende lichaamsbeweging is een risicofactor. Aangeraden wordt om als volwassenen minimaal 30 minuten per dag intensief te bewegen.

• Hypertensie: Zowel een verhoogde systolische (>140 mmHg) en een verhoogde diastolische (>90 mmHg) zijn risicofactoren.

• Hyperlipidemie: Een verhoogd cholesterol (met name HDL) is een risicofactor in het ontstaan van coronaire hartziekten. Er zijn verschillende richtlijnen voor de cholesterolspiegels, echter wordt er meestal naar een waarde lager dan 6 mmol/L gestreefd. Statines en een (vetarm) dieet kunnen de cholesterolspiegel verlagen.

• Diabetes Mellitus.

• Psychische omstandigheden: depressie, stress en weinig sociale steun zijn risicofactoren.

• Alcohol: een verhoogde alcoholinname is een risicofactor. Echter, een inname van 1 of 2 alcoholische drankjes op een dag is juist een beschermende factor.

• Genetische factoren.

• Coagulatie factoren: een hoog serum fibrinogeen en stollings factor V|| leiden tot een verhoogd risico. Dit komt doordat het stollingsproces in deze omstandigheden eerder plaatsvindt.

• NSAIDS.

Maar welke patienten hebben daadwerkelijk een verhoogd risico op het krijgen van coronaire hartziekten? Preventiemaatregelen moet men treffen bij elke patient met: een cholesterolwaarde >8 mmol/L, LDL cholesterol >6 mmol/L, bloeddruk >180/110 mmHg, diabetici en een patient met eeen medische voorgeschiedenis met daarin atherosclerotische ziekten.

Angina pectoris

De diagnose angina pectoris (a.p.) wordt meestal gesteld aan de hand van de anamnese. Typische klachten van a.p. zijn: strakke, hevige pijn op de borst, centrale/retrosternale pijn, uitstraling naar de armen, uitlokking bij lichamelijke activiteiten/koud/angst/spanning, afname van de pijn in rust. Soms kan er ook sprake zijn van zweten en angst. A.p. kan stabiel of onstabiel zijn. Wanneer er sprake is van een bestaand/langer durend symptoom spreekt men van een stabiele a.p. Een nieuw ontstaande episode (binnen 24 uur), of een progressieve toename van klachten wordt een instabiele a.p. genoemd.

Over het algemeen zijn er geen klinische afwijkingen bij a.p.. Echter, kan er soms een vierde harttoon gehoord worden. Tijdens een aanval van a.p. kunnen er ST elevaties zichtbaar zijn op een ECG. Patienten met a.p. moeten uitgebreide informatie krijgen over zijn/haar ziekte. Met name het bespreken van de verschillende risicofactoren zijn erg belangrijk (bijvoorbeeld stoppen met roken en een vetarm dieet). Er bestaat een bepaald algoritme voor patienten met een stabiele a.p. Ten eerste moeten patienten informatie krijgen over a.p., krijgen zij een kortwerkend nitraat (meestal sublinguaal) voorgeschreven of een beta-blokker of een calcium-kanaal-blokker. Wanneer de klachten niet afnemen kan er voor gekozen worden om een langwerkend nitraat toe te dienen.

Revascularisatie kan doormiddel van een percutane coronary intervention (PCI) uitgevoerd worden. Bij PCI wordt er een soort ballonnetje en een stent in de kransslagader gebracht. Deze benodigdheden komen in de arteriële circulatie door de femoraal/radiaal/brachiaal arterie. PCI wordt ook wel dotteren genoemd. Naast deze dotterbehandeling kan er door middel van een bypass ook revascularisatie gegenereerd worden. Bij een bypass wordt er een anastomose gemaakt tussen de ascending aorta en de plek distaal van de stenose. Coronaire revascularisatie (een dotter interventie of een bypass operatie) is alleen geïndiceerd in hoog-risico patiënten.

Acuut coronair syndroom

Drie verchillende diagnoses vallen onder het acuut coronaire syndroom:

1. ST-elevatie myocard infarct (STEMI)

2. Niet-ST-elevatie myocard infarct (NSTEMI)

3. Onstabiele angina pectoris (UA)

Deze drie diagnoses hebben het zelfde onderliggende mechanisme, namelijk ruptuur of erosie van de fibreuze kap van een coronaire arterie plaque. Dit leidt tot plaat aggregatie, plaat adhesie, gelokaliseerde trombose en vasoconstrictie. Een dunne fibreuze kap en een hoog percentage lipiden in de plaque leidt tot een verhoogde kans op een ruptuur van de plaque. Trombus formatie en vasoconstrictie leidt tot ischemie van de hartspier (door de verminderde bloedvoorziening).

De klinische symptomen van een acuut coronair syndroom zijn: nieuwe of toenemende pijn op de borst, pijn op de borst in rust of progressie van een bestaande a.p.. Bij een acuut coronair syndroom kan de ECG normaal zijn, echter ziet men vaak ST depressie en T-top inversie. Daarnaast kan de diagnose aan de hand van biochemische markers gesteld worden. Bij een acuut coronair syndroom is er troponine in het bloed detecteerbaar. Een waarneembare troponine pleit dus voor myocard-ischemie. Hoe hoger de troponine levels, hoe ernstiger de MI is. Daarnaast wijzen CK-MB en myoglobine spiegels op de diagnose acuut coronair syndroom. Echter, bij sommige individuen is er standaard CK-MB detecteerbaar (bijvoorbeeld bij mensen met een spierziekte).

Bij een acuut coronair syndroom speelt plaatjes aggregatie een belangrijke factor. Er zijn echter geneesmiddelen die ingrijpen op dit proces. Aspirine blokkeert bijvoorbeeld de formatie van thrombozane A2. Hierdoor voorkomt aspirine de aggregatie van plaatjes. Een ander voorbeeld is clopidrogrel. Clopidrogrel remt de activatie van het GP||b/|||a complex wat de aggegratie start. Hierdoor voorkomt ook clopidrogrel aggregatie van plaatjes. Daarnaast zorgt heparine ook voor een reductie in mortaliteit ten gevolgen van een acuut coronair syndroom.

Beta-blokkers verlagen het hartritme en de bloeddruk. Dit komt doordat beta-blokkers catecholamines blokkeren. Hierdoor daalt de zuurstofbehoefte van het hart. Beta-blokkers kunnen intraveneus of oraal toegediend worden. Nitraten verlagen de preload van het hart en veroorzaken vasodilatatie. Nitraten worden meestal voorgeschreven bij angina pectoris.

Bij patienten waarbij een acuut coronair syndroom vastgesteld is, worden frequent ACE-remmers en statines voorgeschreven.

Myocard infarct (MI) kan gediagnosticeerd worden aan de hand van een ECG en een stijging van troponine 1 & T en het CK-MB. Er zijn drie verschillende typen MI:

1. Type 1: spontane MI (bijvoorbeeld door een plaque erosie)

2. Type 2: MI door een verhoogd zuurstof behoefte, maar een te lage zuurstof voorziening (hypertensie, anemie, arythemie).

3. Type 3,4,5: MI dat ontstaan is na een dotter interventie of ten gevolge van een bypass operatie.

ST elevatie myocard infarct (STEMI)

Een myocard infarct ontstaat wanneer het hart te lang geen/onvoldoende zuurstof ontvangt. De diagnose STEMI kan gesteld worden aan de hand van een anamnese, ECG, troponine I & T en CK-MB. Bij elke patiënt met ernstige pijn op de borst, die langer aanhoudt dan 20 minuten, moet er aan een MI gedacht worden. Daarnaast kan de pijn uitstralen naar de linkerarm, nek of naar de kaak. Atypische klachten die kunnen ontstaan bij een MI zijn: koorts, benauwdheid, zweten of klam aanvoelen. Bij een MI kan er overigens zowel sprake zijn van bradycardie als tachycardie.

ECG

Wanneer een patient verdacht wordt op het hebben van een MI, moet er standaard een ECG gemaakt worden. Wanneer er op dit ECG geen afwijkingen zichtbaar zijn, maar de klachten aanhouden moet er elke 15 minuten opnieuw een ECG gemaakt worden. Maar wat betekenen de afwijkingen in het ECG precies?

• ST elevaties in V1-V3 (die ontstaan door de opening van Kalium kanalen), duiden op een anterieur MI.

• ST elevaties in ||, ||| en AVF duiden op een inferieure origine van het MI.

• Afwijkingen in |, AVL, V5 en V6 wijzen op een laterale MI.

• ST depressie in V1-V3 en ST elevatie in V5,V6 duiden op een posterior MI.

Naast het maken van een ECG kunnen er ook bloed samples gebruikt worden om de diagnose MI vast te stellen. Er wordt vooral gekeken naar de troponine I en T levels. Hoe hoger de troponine levels, hoe groter het MI is; hoe meer schade de hartspier heeft.

STEMI’s kunnen naast een Ventrikel septum defect, ook mitralis klep insufficiëntie veroorzaken. Mitralis klep insufficiëntie kan op drie manieren veroorzaakt worden:

1. Ernstige linker ventrikel dysfunctie en dilatatie.

2. MI in de inferieure wand (waardoor de papillaire spieren aangetast worden)

3. MI in de papillaire spieren zelf.

STEMI’s veroorzaken frequent aritmieën (met name ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie). Ventrikel tachycardie moet behandeld worden met intraveneuze toediening van beta-blokkers. Ventrikelfibrillatie wordt behandeld doormiddel van een schoktoediening (AED). Daarnaast kan er boezemfibrillatie ontstaan. Ook dit wordt behandeld met beta-blokkers. Naast deze bovengenoemde aritmieen ontstaat er frequent een AV-blok. Het ontstaan van een AV-blok kan een indicatie zijn om een pacemaker te plaatsen.

Nadat een patient een acuut coronair syndroom heeft gehad, vindt er revalidatie plaats. Meestal vindt dit proces plaats in speciale centra. Het hanteren en reduceren van bepaalde risicofactoren speelt in dit revalidatieprogramma een hoofdrol (gezond dieet, stoppen met roken, voldoende bewegen, etc). Naast dit gedrag-gerichte programma, krijgt de patient uitleg over zijn/haar medicatie. Beta-blokkers, aspirine, ACE-remmers, statines en aldosteron antagonisten worden frequent voorgeschreven bij patiënten die de diagnose acuut coronair syndroom hebben gekregen.

Pheripherale vaatziekte

Perifere vasculaire ziekten (PVZ) worden meestal veroorzaakt door atherosclerose, waarbij over het algemeen de aorta-iliaca en infra inguinale arteriën zijn aangedaan. PVZ kan worden geclassificeerd in:

• Stadium I – asymptomatisch

• Stadium II – claudicatio intermittens

• Stadium III – rustpijn, ofwel nachtelijke pijn

• Stadium IV – necrose, ofwel gangreen

Onderbeen ischemie

Ledemaat ischemie kan worden geclassificeerd als chronisch of acuut. Bij chronische onderbeen ischemie is de onderbeen koud met een droge huid en haargebrek. Pulsen kunnen zijn afgenomen of afwezig zijn en ulceratie met donkere ontkleuring van tenen kan optreden. Het abdomen moet worden gecontroleerd op een aneurysma. Risicofactoren zijn roken, diabetes, hypercholesterolemie en hypertensie.

Diagnostiek van chronische en acute onderbeen ischemie bestaat uit onderzoek van pulsen en bepaling van de enkel/brachiale drukindex (ABPI) door Doppler in de tibiale arteriën in vergelijking met de brachiale arteriën. Calcificatie geeft een verhoogde ABPI. Diagnostische beeldgeving bestaat uit digitale subtractie angiografie (DSA), duplex ultrasound, 3D-contrast magnetische resonantie angiografie en berekende tomografie angiografie.

Alle patiënten met PVZ krijgen een risicofactor management. Geadviseerd wordt om te stoppen met roken en obesitas te vermijden. Diabetespatiënten krijgen pedicure en een diabetisch management. Patiënten met een cholesterol boven de 3,5 mmol/L krijgen een statine therapie. Lage dosering aspirine verlaagd het risico op myocardinfarct (MI) en beroertes. Onderbeen ischemie wordt behandeld met cilostazol, die cyclisch AMP niveaus verhoogt, wat leidt tot vasodilatatie en vermindering van bloedplaatjes aggregatie. Naftidrofuryl is een vasodilatator die vasculaire en bloedplaatjes 5-HT2 receptoren blokkeert.

Patiënten met acute onderbeen ischemie hebben klachten van pijn, pallor (witkleuring), paraesthesie, paralyse en koudheid met (gemarmerde) vlekken. Acute ischemie kan ontstaan door embolie of trombose. Embolie komt vaak door een cardiale trombus en hartritmestoornissen. Een acute trombose is meestal het gevolg van een chronische atherosclerotische stenose. Patiënten kunnen mogelijk met heparines behandeld worden. Patiënten met embolie, gevolgd door MI en atriumfibrilleren krijgen warfarine. Een embolus kan chirurgisch verwijderd worden (embolectomie) en een patiënt kan een bypass graft (transplantatie) van een bloedvat krijgen. Een amputatie kan verleend worden bij een ernstige onherstelbare ischemie.

Aneurysma

Aneurysmata worden geclassificeerd in ware en valse. Een aneurysma wordt gedefinieerd als een permanente dilatatie van een arterie tot tweemaal de normale diameter. In ware aneurysmata vormt de arteriële wand de aneurysmawand en bij valse aneurysmata vormt het omliggende weefsel de aneurysmawand.

Een abdominale aorta aneurysma (AAA) bevindt zich infrarenaal en retroperitoneaal en treedt vaak op als gevolg van atherosclerose, een infectie, trauma of door een genetisch syndroom. De meeste aneurysmata zijn asymptomatisch en worden per toeval gevonden met X-ray. Snelle groei of scheuring kan zorgen voor ernstige epigastrische pijn. Een breuk veroorzaakt hypotensie, tachycardie, anemie en mogelijk de dood. Geleidelijke erosie kan leiden tot rugpijn. Aneurysmata kunnen obstructie van omliggende structuren veroorzaken.

Er bestaat een screeningsprogramma voor mannen boven de 65 jaar en personen op een vroege leeftijd bij verhoogd risico. Een diagnose kan worden gesteld door middel van MRI of CT. Een operatie wordt uitgevoerd als de diameter groter is dan 5,5 cm, meer dan 1 cm per jaar groeit en symptomatisch is. Chirurgisch wordt een Dacron of Gore-Tex graft ingebracht. Ook kan niet-chirurgisch een endovasculaire stent in worden gebracht. Laparoscopische chirurgie wordt soms verricht. De follow-up bestaat uit controle op hypertensie, het stoppen met roken en lipide-verlagende medicatie.

Een thoraco-abdominale aneurysma kan optreden bij patiënten met Marfan syndroom, hypertensie of syfilis. Meestal zijn de klachten asymptomatisch, maar er kan pijn in de borst ontstaan met stridor, hemoptyse en heesheid. De identificatie kan met een CT of MRI-scan, aortografie en transoesofageale echocardiografie. Een operatie of stent wordt uitgevoerd bij een aneurysma groter dan 6 cm.

Acute aortasyndromen, waaronder aortadissectie, intramurale hematoom (IMH) en indringende aortazweren, beginnen meestal met een scheurtje in de intima waar bloed door penetreert. IMH treedt meestal op in de thoracale aorta. Aortadissecties worden verdeeld in type A, waaronder aortaboog en aortaklep proximaal links van de subclavia arterie, en type B, waaronder de thoracale aorta distaal van de linker subclavia arterie.

De patiënt presenteert zich meestal met zeurende borstpijn, uitstralend naar de rug en armen en mogelijk neurologische symptomen door bloedverlies. Type A zal chirurgie met aortaboog vervanging moeten ondergaan. Type B dissecties hebben een betere prognose en kunnen met medicatie behandeld worden. Soms wordt er nog een endovasculaire stent geplaatst. Met CT en MRI-scan wordt er controle gehouden.

Raynaud’s fenomeen bevat spasmen van arteriën in de vingers (of tenen) zonder onderliggende oorzaak. Vasoconstrictie leidt tot pallor en cyanose, gevolgd door roodheid. Een aanval kan soms uren duren, met klachten van verdoofde, pijnlijk brandende vingers. De patiënt moet handschoenen en warme kleding dragen en stoppen met roken. Vasodilatators worden soms voorgeschreven.

Perifere veneuze ziekten

Pijnlijke varicose venen worden behandeld met een injectie of chirurgie. Veneuze trombosen treden het meest op in de benen of bekken. Oppervlakkige tromboflebitis (infectie van de vaatwand) in de benen gaat vaak gepaard met varicose, vaak door een trauma. Vaak is een pijnlijke, zachte, rode, gezwollen, koordachtige structuur gevonden. Vaak helpt een symptomatische behandeling met elevatie van het been en analgetica.

Diepe veneuze trombose treedt op na perioden van immobilisatie. De patiënt is mogelijk asymptomatisch of heeft pulmonale embolie met een pijnlijke kuit en gezwollen rode venen. Klinische diagnose wordt verkregen door middel van D-dimeer niveaumeting, B modus veneuze compressie, ultrasonografie of Doppler ultrasound. Onder de knie kan alleen worden gedetecteerd met venografie met contrast. Het doel van de behandeling is om pulmonale embolie te voorkomen. Anticoagulatie therapie met bedrust wordt aangeraden. Vaak worden laag-moleculair gewicht heparines (LMWH) gegeven en anders warfarine of trombolytische therapie. Patiënten krijgen steunkousen voor het leven.

Wat zijn mogelijke ademhalingsziekten? - Chapter 24

Bovenste luchtweginfecties

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen bovenste en onderste luchtweginfecties, gescheiden op basis van de larynx. Bovenste luchtweginfecties zijn meestal virale infecties bij kinderen, met secundaire infecties van de nasofarynx. De meest voorkomende ziekten zijn verkoudheid, sinusitis, rhinitis en pharyngitis.

Scarlet fever

‘Scarlet fever’ is een griep die optreedt door een toxine-producerende streptococcus en leidt tot sporadische en epidemische manifestaties, meestal bij kinderen. Dit betreft een incubatietijd van 2 à 4 dagen en leidt tot klachten van regionale lymfadenopathie, koorts, rillingen, hoofdpijn, braken, gestippelde rode uitslag en een ‘aardbeien tong’ wit met rode papillen. Soms gaat dit gepaard met peritonsillaire of retrofaryngeale abcessen en otitis media. De patiënt is 10 tot 21 dagen infectieus, tenzij wordt behandeld met penicilline V, amoxicilline of claritromycine 10 dagen lang. De diagnose wordt gekregen met een kweek van een uitstrijkje vanuit de keel.

Difterie

Difterie, veroorzaakt door de gram-positieve Corynebacterium diphtheriae via aërogene druppeltransmissie, komt wereldwijd voor waar geen actieve immunisatie wordt verricht, als de staten van de Sovjet Unie. De incubatietijd is 2 – 7 dagen en treden zowel locaal (door membraaneiwitten) als systemisch (door enterotoxine) op. Nasale diferterie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van unilaterale loopneus. Faryngeale difterie door tonsillaire en fayngeale ontsteking, met een opgezwollen ‘bull-neck’. Laryngeale difterie door een schore stem, metalig hoestgeluid, gevolgd door dyspnoe en cyanose. Ernstige neurologische afwijkingen en myocarditis kunnen al binnen een week optreden, met een mortaliteit van 10%. De diagnose wordt meestal met spoed bevestigd door een bacteriële kweek en toxine-onderzoek. De patiënt moet bij bevestiging geïsoleerd worden en krijgt een specifieke anti-toxine therapie intramusculair of intraveneus uit serum van een paard, met kans op acute anafylaxe. Dit wordt gevolgd door een antibioticakuur.

Kinkhoest

Kinkhoest, veroorzaakt door een gram-negatieve Bordetella pertussis, treedt wereldwijd bij kinderen op en is hoog infectieus door middel van druppeloverdracht. De incubatietijd is 7 – 10 dagen, met klachten van malaise, anorexie, hevige rinitis en conjunctivis, gevolgd door plotse hoestbuien eindigend in braken na een week. Vaak is er ook sprake van lymfocytose, het zien van een waas, petechiën en ulceratie op de tong. De hoest is karakteristiek voor de diagnose en wordt bevestigd met een kweek en PCR. Ter behandeling wordt 5 dagen azitromycine gegeven. De preventie bestaat uit isoleren en actieve immunisatie.

Acute epiglottitis

Dit is een ziekte verspreid naar aanleiding van de vaccinatie bij kinderen tegen Haemophilus influenzae. Acute epiglottitis treedt op bij volwassenen. Verder zijn er nog andere bovenste luchtweginfecties als acute laryngotracheobronchitis (kroep) en influenza griep.

Onderste luchtweginfecties

De onderste luchtwegen zijn steriel en hebben een beter afweersysteem. Infecties worden meestal veroorzaakt door roken, luchtvervuiling, aspiratie of bovenste luchtweg secreties en chronische longziekten. De meest frequente aandoening is de pneumonie. Psittacose, in de volksmond papegaaienziekte, is een ornitose, ofwel een ziekte overgedragen voor verschillende vogelsoorten. De veroorzaker Chlamydia psittaci kan via inhalatie voor infectie zorgen. De gram-negatieve acinetobacter is een typische ziekenhuisbacterie, die wordt overgedragen via ventilatoren of vasculaire geïnfecteerde katheters en veroorzaakt een pneumonie.

Chlamydia pneumoniae en Mycoplasma pneumoniae veroorzaken een mild pneumonie bij jongvolwassenen. De diagnose wordt gesteld met specifieke IgM-serologie en de behandeling bestaat uit claritromycine en tetracycline of fluoroquinolone. Legionella en tuberculose hebben een ernstigere ziektebeeld.

Luchtwegenziekte

Acute bronchitis

Acute bronchitis wordt meestal viraal of bacterieel door een Streptococcus pneumoniae of Hemophilus influenzae veroorzaakt en komt vaker voor bij rokers en COPD-patiënten. De klachten beginnen met een irriterende, niet-productieve hoest en een vervelend gevoel achter het sternum. Mogelijk ook klachten van borststijfheid, niezen en kortademigheid, gevolgd door een productieve hoest met geel of groen sputum. Er is sprake van een neutrofiele leukocytose en bij auscultatie kan een piepend geluid worden waargenomen. Vaak verbeteren de klachten vanzelf binnen 4-8 dagen of wordt amoxicilline 250 mg 3 dd voorgeschreven.

COPD

Chronische obstructieve pulmonale ziekten (COPD) wordt voor 2020 geschat op nummer drie van de meest voorkomende doodsoorzaken wereldwijd. COPD is sterk geassocieerd met comorbiditeit zoals ischemische hartziekten, hypertensie, diabetes, hartfalen en kanker. COPD wordt omschreven als een verminderde luchtstroom met een abnormale irreversibele ontstekingsreactie van de longen als oorzaak van blootstelling aan schadelijke partikels of gassen.

Ontstaanswijze

In ontwikkelde landen wordt COPD voor 90% veroorzaakt door het roken van sigaretten. 10-20% van de hevige rokers ontwikkelt COPD. In ontwikkelingslanden wordt COPD vooral veroorzaakt door inhalatie van brandstoffen (die soms gebruikt worden voor het koken) of door slecht geventileerde gebieden. De ontwikkeling van COPD is proportioneel aan het aantal sigaretten die per dag worden gerookt. Uit sommige studies op dieren blijkt dat dieet ook van invloed kan zijn op het ontwikkelen van COPD, maar dit is nog niet bewezen bij mensen.

Pathologie

De meest gevonden pathologische bevinding bij patiënten met COPD is een toegenomen aantal van mucusproducerende bekercellen in de bronchiale mucosa. Deze bekercellen worden vooral in de grotere bronchi aangetroffen. Er is infiltratie in de wanden van de bronchi en bronchioli te vinden met acute en chronische ontstekingscellen. In een ernstig stadium van COPD worden soms lymfoïde follikels gevonden. In tegenstelling tot astma, bestaat het lymfocytische infiltraat bij COPD vooral uit CD8+ T-cellen. Op de epitheellaag kunnen ulcera worden gevonden en is metaplasie opgetreden, waarbij cilinderepitheel vervangen wordt door plaveiselepitheel. De ontsteking wordt gevolgd door fibrotisering en verdikking van de wanden met een vernauwing van de kleine luchtwegen. De vernauwing van de kleine luchtwegen ontstaat al in een vroeg stadium, wat kortademigheid veroorzaakt. In een reversibele staat wordt ontsteking van de kleine luchtwegen nog astma genoemd en kunnen klachten nog verbeteren als de patiënt stopt met roken. In een later stadium van COPD zal de ontsteking zich irreversibel uitbreiden, zelfs al stopt de patiënt.

Emfyseem

Soms is er ook sprake van emfyseem. Emfyseem wordt veroorzaakt door een verlies van elasticiteit en connecties van de alveoli, waardoor de luchtwegen samen tijdens de expiratie dichtvallen. Emfyseem wordt gedefinieerd als een abnormale, permanente vergroting van de lucht ruimtes, distaal van de terminale bronchiolus. Dit gaat gepaard met schade aan de wanden zonder duidelijke fibrose. Het verlies van de elasticiteit van de long leidt tot een vergroting van de totale longcapaciteit (TLC). Een combinatie van een vernauwde luchtweg door ontsteking, fibrotisering en mucussecretie met emfyseem leidt tot een nog meer verminderde luchtstroom. Elk van deze vernauwingen van de luchtwegen veroorzaken het happen naar lucht, hyperinflatie van de longen, kortademigheid, V/Q-mismatch, gevolgd door PaO2 daling en een verhoogde respiratoire workload.

Pathogenese

Bij mensen die roken is er een toegenomen aantal neutrofiele granulocyten te vinden in de longen. Deze granulocyten kunnen elastase en protease vrijmaken, die helpen met het produceren van emfyseem. Men suggereert dat een disbalans tussen protease en antiprotease de schade bij COPD veroorzaakt. Hypertrofie van de mucosale klieren in de grotere luchtwegen is een directe respons op de langdurige irritatie, die wordt veroorzaakt door het roken van sigaretten. Het roken heeft een ongunstig effect op surfactans, wat zorgt voor een toegenomen compliantie van de longen. Patiënten met COPD kunnen slecht omgaan met respiratoire infecties.

Klinische symptomen

Patiënten met COPD hebben een productieve hoest met wit of helder sputum, last van gepiep en kortademigheid. Deze patiënten hebben in het verleden vaak een lange tijd gerookt. De symptomen kunnen erger worden bij kou, mistig weer en bij vervuiling van de atmosfeer. In een ernstig stadium van COPD hebben mensen bij geringe beweging al hevige klachten van kortademigheid. Ook andere systemische effecten zoals hypertensie, osteoporose, depressie, gewichtsverlies en afgenomen spierzwakte kunnen voorkomen bij patiënten met COPD.

Behandeling

De meest zinvolle maatregel voor een patiënt met COPD is stoppen met roken, zelfs in een vergevorderd stadium is dit zinvol. Veel van de medicijnen die worden gegeven aan COPD patiënten zijn hetzelfde als die bij astma. De therapie bestaat vooral uit bronchodilatators zoals bèta-adrenerge agonisten. Tevens worden corticosteroïden, antibiotica en zuurstof vaak voorgeschreven. Antibiotica voorkomen opname in het ziekenhuis en verdere longschade. Oedemateuze patiënten krijgen vaak een diureticum. Er is sprake van een verbeterde overleving bij zuurstoftherapie voor mensen met COPD. Het zorgt er namelijk voor dat de saturatie groter dan 90% blijft.

Prognose

Voorspellers voor een slechte prognose van COPD zijn een hoge leeftijd, verminderde luchtstroom en een afgenomen FEV1.

Bronchiectasis

Bronchiëctasieën zijn abnormale en voornamelijk gedilateerde luchtwegen. De bronchiale wanden raken ontstoken, verdikte en irreversibel beschadigd. Het transport in de mucosa via de cilia is vertraagd en frequent ontstaan bacteriële infecties. In de praktijk hebben mensen een productieve hoest met grote hoeveelheden helder sputum. Daarnaast zijn er op een CT-scan gedilateerde bronchi te zien. Cystische fibrose is de meest voorkomende oorzaak in goed ontwikkelde landen.

Klinische presentatie

Patiënten met bronchiëctasieën hebben alleen geel of groen sputum nadat zij een infectie hebben gehad. Lokale gebieden in de long zijn meestal aangedaan. Bij een ergere conditie hebben patiënten vaak koorts, algehele malaise en episodes van een pneumonie. Op een X-thorax zijn gedilateerde bronchi te zien met verdikte wanden. Soms zijn er cystes aanwezig. Sputumonderzoek en een kweek zijn essentieel bij het vaststellen van de behandeling. De voornaamste pathogenen zijn Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa en Haemophilus influenzae.

Behandeling

De behandeling bestaat uit posturele drainage. Tevens worden antibiotica, bronchodilatators en anti-inflammatoire middelen voorgeschreven. Door de behandeling met antibiotica is de incidentie van het aantal complicaties afgenomen. Pneumonie, pneumothorax, emfyseem en abcessen kunnen wel als complicaties optreden. Ernstige hemoptoë kan voorkomen, dit komt vooral voor bij mensen met cystische fibrose.

Prognose

Door het gebruik van antibiotica is de prognose van bronchiëctasieën sterk verbeterd. Veel mensen ontwikkelen op den duur wel respiratoir falen of cor pulmonale. Patiënten met een milde ziekte hebben een normale levensverwachting.

Cystic Fibrosis

Cystische fibrose (CF) is een verandering in de viscositeit van mucus. De mucus wordt geproduceerd op het oppervlakte van het epitheel. Klassiek omvat CF een bronchopulmonale infectie, insufficiëntie van de pancreas met hoge natrium- en chlorideconcentraties. Het is een autosomaal-recessieve aandoening. Bij CF is er een mutatie in het gen op 7q31.2. Hierdoor is er een defect in het transmembraaneiwit. De mutatie verandert de structuur van het eiwit, waardoor het chloridekanaal niet goed open kan als reactie op een verhoogd cyclisch AMP in de epitheelcellen. Hierdoor is er een afgenomen excretie van chloride en een toegenomen resorptie van natrium in de epitheelcellen. CF is de meest voorkomende oorzaak van een herhaalde bronchopulmonaire infectie bij kinderen. Ongeveer 85% van de patiënten heeft ook symptomatische steatorroe. Veel patiënten lijden aan malnutritie door een combinatie van malabsorptie en maldigestie. Een malnutritie is geassocieerd met een toegenomen risico op pulmonale sepsis.

De puberteit en ontwikkeling van het skelet zijn vertraagd bij de meeste patiënten met CF. Mannen zijn vaak onvruchtbaar door het niet goed ontwikkelen van de vas deferens en de epididymis. Artropathie en diabetes mellitus komt voor in 11% van de volwassenen met CF.

Diagnose stellen bij CF

Het stellen van de diagnose in oudere kinderen en volwassenen is gebaseerd op de voorgeschiedenis van de patiënt, de familiegeschiedenis en de hoge natriumconcentratie in het bloed. Tevens kan er een DNA-test worden gedaan.

Astma

Astma is een veelvoorkomende chronische ontsteking van de luchtwegen, waarbij de oorzaak niet helemaal duidelijk is. Symptomen zijn een piepende ademhaling, kortademigheid en hoesten. De kortademigheid is ’s nachts vaak erger dan overdag. Astma ontstaat vaak op jonge leeftijd en kan verergeren in de adolescentie. Astma kent drie karakteristieken:

• Verminderde luchtstroom

• Toegenomen responsie op de luchtstroom

• Ontsteking van de bronchi

In veel landen neemt de prevalentie van mensen met astma toe. Opvallend is dat het vaker voorkomt in goed ontwikkelde landen. In Groot-Brittannië, Nieuw-Zeeland en in Australië komt astma het vaakst voor. Er wordt gesuggereerd dat astma vaker voorkomt bij mensen die een westerse levensstijl aanhouden. Tevens is het niet duidelijk in hoeverre omgevingsfactoren hierin een rol spelen.

Astma kan worden onderverdeeld in intrinsieke en extrinsieke astma. Extrinsieke astma ontstaat vooral bij atopische individuen. Hieronder verstaat men individuen die positief reageren op een huidtest met veel voorkomende allergenen. Intrinsieke astma ontstaat vaak bij mensen van middelbare leeftijd.

Omgevingsfactoren

Het op jonge leeftijd blootgesteld worden aan allergenen of aan roken heeft invloed op de IgE-productie. Het blijkt dat kinderen die opgroeien in een schone omgeving eerder neigen naar een IgE-respons voor allergenen dan kinderen die opgroeien in een minder schone omgeving. In een minder schone omgeving zorgt het immuunsysteem ervoor dat de ontwikkeling van een allergierespons wordt vermeden. Bronchiale hyperresponsie is een karakteristiek kenmerk van astma. Dit kan aangetoond worden door patiënten toegenomen concentraties van histamine of methacholine te laten inhaleren. Patiënten met klinische symptomen van astma reageren al bij een lage dosis op methacholine.

Astma kan veroorzaakt worden door kleine componenten van moleculen zoals reactieve chemicaliën. Deze chemicaliën binden aan epitheelcellen waarbij vervolgens T-cellen worden geactiveerd. De meeste patiënten met astma hebben last van een piepende ademhaling tijdens langdurige beweging of inhalatie van koude en droge lucht. Typisch voor astma is dat de aanval niet optreedt tijdens het bewegen maar erna. Veel patiënten met astma merken dat de klachten verergerd worden door tabak, uitlaatgassen, oplosmiddelen, sterke parfum of door hoge concentraties stoffen in de atmosfeer. Verhoogde consumptie van groenten en fruit kunnen een beschermende invloed hebben.

Medicatie

NSAID’s kunnen astma in 5% van de patiënten teweegbrengen. NSAID’s remmen het zuurmetabolisme via de COX-route, waardoor de synthese van verschillende prostaglandines voorkomen wordt. De luchtwegen hebben een directe innervatie door de parasympaticus wat leidt tot bronchoconstrictie. Er is geen directe sympathische activatie van gladde spieren van de bronchi. Verschillende cellen zijn betroken in het ontstekingsrespons die karakteriserend zijn voor alle typen van astma. Mestcellen zijn toegenomen in het epitheel, gladde spieren en in de mucusklieren. Eosinofielen zijn te vinden in de bronchiale wand. Dendrocyten en lymfocyten zijn vooral in de mucosale membraan van de luchtwegen en de alveoli. Dendrocyten hebben een rol in de opname en presentatie van allergenen aan lymfocyten.

Een karakteristiek kenmerk van chronische astma is een aanpassing in de structuur en functie van de gevormde elementen in de luchtweg. Deze structurele veranderingen gaan samen met ontstekingscellen en mediatoren die een karakteristiek beeld geven van de ziekte. Afzetting van matrixeiwitten, zwelling en cellulaire infiltratie leiden tot een vergroting van de mucosa onder het epitheel waardoor de gladde spiercellen verkort worden. Hierdoor is er een extra vernauwing van de luchtweg. Zwelling buiten de gladde spiercellen wordt verspreid over de omliggende alveoli naar een groter oppervlak, hierdoor wordt de luchtweg alleen maar nauwer. Het epitheel bij astmapatiënten is gespannen en beschadigd door een verlies aan cilia op het kolomepitheel. Er ontstaat metaplasie met een toename van het aantal mucusproducerende cellen (bekercellen). Het epitheel is de belangrijkste structuur voor mediatoren, cytokinen en groeifactoren die ontstekingen veroorzaken en zorgen voor het herstel van het weefsel. Bij schade en activatie van het epitheel is het kwetsbaarder geworden voor infecties. Deze infecties worden vaak veroorzaakt dor virussen en door stoffen in de lucht.

Pneumonia

Een pneumonie wordt omschreven als een ontsteking van de substanties van de longen. Het wordt voornamelijk veroorzaakt door bacteriën, maar kan ook veroorzaakt worden door virussen en schimmels. Klinisch presenteert het zich als een acute ziekte. Hierbij staan hoest, het opgeven van sputum, kortademigheid en koorts centraal. Op een röntgenfoto is er consolidatie in de longen te zien. In de helft van de patiënten met een pneumonie wordt dit veroorzaakt door pneumokokken. Een pneumonie wordt geclassificeerd in:

• Community acquired pneumonia (CAP): hierbij is een geen onderliggende maligniteit en wordt er geen gebruik gemaakt van immunosuppressiva.

• Hospital acquired pneumonia (HAP): hierbij ontstaat de pneumonie tijdens verblijf in het ziekenhuis, bejaardentehuis of een andere instelling.

• Een pneumonie kan ook het gevolg zijn van een verminderd immuunsysteem door een genetisch defect, immunosuppressivagebruik of een verkregen immuundeficiëntie als AIDS.

Een CAP kan worden opgelopen door iedereen met alle leeftijden. Een pneumococcus is de meest voorkomende oorzaak wereldwijd voor het ontstaan van een pneumonie.

Bij dertig tot vijftig procent van de gevallen wordt echter geen micro-organisme gevonden die de pneumonie veroorzaakt. De infectie kan voorkomen in één of meer lobben van de long. Daarnaast kan het ook diffuus voorkomen, waarbij de lobuli van de long vooral aangedaan zijn. Dit laatste wordt vaak veroorzaakt door een infectie die gelegen is in het centrum van de bronchi of bronchioli. Er is hoest aanwezig die droog of productief is, met soms hemoptoë erbij. Als de pneumonie veroorzaakt wordt door een pneumokok is het sputum roestbruin gekleurd. Patiënten kunnen ook kortademig zijn. Dit komt doordat de alveoli worden gevuld met pus, waardoor verminderde gaswisseling mogelijk is. Crepitaties zijn vaak te horen tijdens auscultatie. Ook is er vaak koorts, die kan oplopen tot 40 ^oC.

Behandeling

Bij een milde infectie hoeven diagnostische microbiologische testen niet worden uitgevoerd. Deze milde infectie moet behandeld worden met standaard antibiotica zoals amoxicilline of claritromycine. Ook een X-thorax is niet per se nodig voor patiënten met een milde ziekte. Patiënten met een HAP moeten echter wel een X-thorax, bloedonderzoek een sputumtest ondergaan. Bij een infectie met Streptococcus pneumoniae is consolidatie van de luchtwegen te zien. Bij een mycoplasma is vaak maar één lob aangedaan, maar de infectie kan zich wel verspreiden. Bij een legionella-infectie zijn er eerst lobulaire en vervolgens multilobulaire schaduwen te zien op een X-thorax. Bij een streptococcus pneumoniae is het aantal leukocyten fors verhoogd, net als de ontstekingsmarkers, in tegenstelling tot een infectie met mycoplasma, waarbij het aantal leukocyten juist normaal is. Zuurstof moet bij patiënten met een pneumonie worden toegediend om de saturatie tussen de 94% en de 98% te houden. Intraveneuze vulling is soms nodig bij hypotensieve patiënten met hypovolemie. Tevens wordt antibiotica gegeven.

Complicaties

Een pleura-effusie is een veelvoorkomende complicatie van pneumonie. Bij een effusie is er een abnormale vochtophoping in de pleuraholte. Ook een longabces kan zich voordoen. Dit kan veroorzaakt worden door aspiratie, tuberculose, een infectie met S. aureus en Klebsiella.

Tuberculosis

De incidentie van tuberculose is aan het stijgen met ongeveer 1% per jaar. De meeste tuberculosepatiënten wonen in Afrika en Azië. Een co-infectie met HIV blijft een groot probleem, onder andere vanwege de verhoogde mortaliteit. Tuberculose kan worden veroorzaakt door vier verschillende mycobacteriële organismen:

• Mycobacterium tuberculosis

• Mycobacterium bovis

• Mycobacterium africanum

• Mycobacterium microti

Tuberculose wordt verspreid via respiratoire druppels. Een klein deel van de bacteriën moeten worden geïnhaleerd om een infectie te veroorzaken, maar niet alle bacteriën die geïnhaleerd worden leiden uiteindelijk tot de ontwikkeling van de actieve ziekte. Primaire tuberculose beschrijft de eerste reactie met mycobacterium tuberculosis.

Als het eenmaal geïnhaleerd is in de longen, nemen alveolaire macrofagen de bacteriën op. De bacil prolifereren in de macrofaag en veroorzaken het vrijkomen van neutrofielen en cytokinen. Macrofagen presenteren het antigen aan T-lymfocyten, waarbij er een cellulaire immuunrespons ontstaat. Er ontstaat een vertraagde hypersensitiviteitsreactie, wat leidt tot necrose van het weefsel en vormingen van granulomen. Latente tuberculose is het verschijnsel waarbij patiënten geïnfecteerd zijn met tuberculose, maar nog niet ziek zijn. De ziekte openbaart zich vaak pas jaren later. In patiënten met HIV wordt een nieuwe tuberculose-infectie vaak gevonden.

Kliniek

Patiënten met tuberculose hebben vaan een productieve hoest met soms hemoptoë. Daarnaast komen gewichtsverlies, koorts en zweten vaak voor. Op de X-thorax wordt vaak consolidatie gezien met pleurale effusie. Ook kan er een verwijding van het mediastinum gezien worden. Vervolgens spreidt tuberculose zich uit naar de lymfeknopen. Vaak wordt er een vergroting van de cervicale of supraclaviculaire lymfeklier gevonden.

Wereldwijd is resistentie voor medicijnen een toenemend probleem. Het ontstaat door een verkeerd gebruik van medicatie en kan worden verspreid van patiënt tot patiënt. In ontwikkelde landen is de incidentie van multi-drug-resistentie relatief laag. ‘

Een chronische nierziekte is een risicofactor voor reactivatie van de latente tuberculose-infectie. De aanwezigheid van een chronische nierziekte bemoeilijkt ook de therapie, omdat er een toegenomen toxisch risico is door een veranderde farmakinetiek.

Een granuloom is een massa die bestaat uit chronisch ontstekingsweefsel. Granulomata zijn niet alleen maar te zien bij tuberculose, ook bij schimmels en helminths, bij sarcoïdose en bij hypersensitieve pneumonitis.

Tumoren van de luchtwegen, longkanker

Bronchus carcinomen (longkanker) is de meest voorkomende maligne tumor wereldwijd. Longkanker heeft de hoogste mortaliteit van alle soorten kankers. Een longcarcinoom staat op nummer drie van de meest voorkomende doodsoorzaken in Groot-Brittannië. Het komt twee keer zo vaak voor bij mannen dan bij vrouwen. Echter, de laatste jaren neemt de prevalentie onder vrouwen toe. Longkanker wordt in 90% van de gevallen veroorzaakt door roken. Daarnaast kan longkanker ontstaan zijn door bijvoorbeeld asbest, inhalatie van nikkel, en andere chemicaliën. Andere factoren voor longkanker zijn een al bestaande longziekte, een HIV-infectie en genetische factoren. De kans op longkanker is verhoogd wanneer men een zwak immuunsysteem heeft (bijvoorbeeld bij hiv-patiënten, patiënten met pulmonaire fibrose, etc.). Longkanker wordt onderverdeeld in kleincellige en niet-kleincellige carcinomen. Dit onderscheid is nodig om iets te kunnen zeggen over de prognose en behandeling van de tumor. De presentatie van longcarcinoom varieert erg tussen de celtypen. Veel voorkomende symptomen zijn hoesten, kortademigheid, hemoptoë, pijn op de borst, piepen en herhaalde infecties.

Pathologie

Longkanker kan onderverdeeld worden in twee soorten types: small cell long kanker en non-small cell longkanker. Het type tumor zegt iets over de prognose, de tumor karakteristieken en het beïnvloedt de keuze voor de behandeling. Non-small cell longkanker is vervolgens ook weer onderverdeeld in verschillende types: adenocarcinona, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma en large cell neuroendocrine carcinoma. Squamous cell carcinomas komen het meeste voor, large cell carcinoma komen daarentegen het minste voor. Squamous cell carcinomas metastaseren van deze typen het minst vaak of pas in een laat stadia.

Klinische kenmerken

Klinische symptomen en kenmerken kunnen indirect en direct veroorzaakt worden door de tumor. Directe effecten:

• Hoesten: dit symptoom komt verre weg het meeste voor. Wanneer een hoest meer dan 3 weken aanhoudt komt de patiënt in aanraking voor een röntgenfoto, dit om longkanker uit te kunnen sluiten.

• Kortademigheid: vooral centraal gelegen tumoren kunnen kortademigheid veroorzaken. Daarnaast hebben veel patiënten met longkanker ook de diagnose COPD, hierdoor kan er ook kortademigheid ontstaan.

• Haemoptoe (bloed op hoesten): dit wordt veroorzaakt doordat de tumor bloed in een luchtweg.

• Pijn op de borst: grote mediastinale tumoren, perifeer gelegen tumor of tumoren die gelegen zijn in de pleurawand kunnen een scherpe pleuritische pijn veroorzaken.

• Piepende ademhaling: dit ontstaat door een gedeeltelijke obstructie van een luchtweg.

• Hees stemgeluid: longtumoren of tumoren in het mediastinum kunnen druk uitoefenen op de linker nervus laryngeus.

• Zenuw compressie: Pancoast tumoren (tumoren in de apex van de long) kunnen compressie uitoefenen op de plexus brachialis. Hierdoor kunnen er tintelingen in de hand of krachtsverlies in de arm ontstaan.

• Infecties: tumoren die een gedeeltelijke obstructie veroorzaken kunnen een pneumonie veroorzaken.

Bronchus carcinomen metastaseren frequent naar het mediastinum, cervicale wervels, naar de oksel of intra-abdominaal. Plekken waar dus veel metastaseren voorkomen zijn:

• Lever. Metastaseringen in de lever veroorzaken frequent anorexie, pijn, gewichtsverlies en misselijkheid.

• Botten. Botmetastases kunnen pijn veroorzaken. Daarnaast is de kans op het ontstaan van een fractuur verhoogd.

• Bijnieren: Metastaseringen in de bijnieren zijn meestal asymptomatisch.

• Hersenen: Metastases in het brein uit zich meestal in hoofdpijn en/of verwardheid.

Naast de bovengenoemde klinische factoren komt anemie en trombocytose frequent voor bij patiënten met longkanker.

Diagnostisch onderzoek

Bij patiënten met longkanker is het belangrijk om onderzoek te doen naar de ziekte. Dit is namelijk van belang om iets over de prognose te kunnen zeggen, de kanker te kunnen stageren, het type carcinoom vast te stellen (small-cell longkanker, non-small cell longkanker) en om een geschikte behandeling te kunnen kiezen.

Bepaalde onderzoeken kunnen ingezet worden:

• Röntgenfoto. Echter, soms is de tumor te klein en kan men deze niet zien aan de hand van een röntgenfoto.

• CT. Een CT-scan wordt voornamelijk uitgevoerd om metastaseringen op te sporen. Er wordt bij longkanker gebruik gemaakt van de TNM-classificatie: T staat voor tumor grootte, N voor lymfeknopen betrokkenheid en M voor metastaseringen. Een CT-scan wordt voornamelijk gebruikt om de N en M-status te kunnen beoordelen.

• PET-scan. Doormiddel van de PET-scan kunnen metastaseringen zichtbaar worden gemaakt, die te klein zijn om op een CT-scan te kunnen herkennen.

• MRI. MRI wordt vrijwel alleen gebruikt bij pancoast tumoren (carcinomen in de top/apex van de long).

• Bronchoscopie. Wanneer er een biopt gemaakt wordt, wordt er gebruik gemaakt van een bronchoscoop. Aan de hand van een biopt kan het type tumor vast gesteld worden (small-cell longkanker of non-small cell longkanker).

• Bloedsamples. Hierbij kunnen anemie, trombocytopenie, hyper-calcium en hypo-natrium vastgesteld worden.

Om de diagnose te stellen wordt een X-thorax gemaakt. Een CT-scan kan de uitgebreidheid van de ziekte aantonen, waarbij in de lever en bijniermerg vaak metastasen zitten. Een PET-scan kan uitbreiding van mediastinale nodale betrokkenheid laten zien, of ziet metastasen die niet middels een CT-scan kunnen worden gezien.

Voordat een behandeling ingezet wordt, wordt er ook gekeken naar de capaciteit van de longen; hoe is de longfunctie? Dit wordt vastgesteld door middel van spirometrie.

Behandeling

• Chirurgie. Chirurgie wordt uitgevoerd bij een vroege stage van non-small cell longkanker (stage 1, 2 en 3A). Chirurgie heeft een curatieve intentie. Veel patiënten met longkanker stage 3 krijgen zowel een chirurgische behandeling als chemotherapie.

• Curatieve radiotherapie. Bij patiënten met een goede longfunctie en een vroege stagering van non-small cell longkanker, kan een hoge dosis radiotherapie een curatieve intentie hebben.

• Palliatieve radiotherapie. Palliatieve radiotherapie wordt frequent als behandeling gekozen wanneer patiënten last hebben van metastaseringen. Metastases in het bot kunnen bijvoorbeeld erg pijnlijk zijn.

• Chemotherapie. Adjuvante chemotherapie in combinatie met radiotherapie vergroot de overlevingskans van non-small cell longkanker aanzienlijk.

De behandeling van longcarcinomen bestaat in een vroeg stadium uit chirurgie. Veel patiënten worden daarnaast behandeld via chemoradiatie. Metastasen in de long komen veel voor en presenteren zich als schaduwen. Ze worden vaak opgemerkt tijdens de X-thorax. Metastasen ontwikkelen zich bijna altijd in het parenchym en zijn vaak asymptomatisch. Zeldzaam ontstaan metastasen in de bronchi, waarbij ze klachten van hemoptoë kunnen geven.

Longkanker kan zowel primair zijn als secundair. Bij secundaire longkanker is er sprake van een metastasering in de long, de primaire tumor is dus elders gelokaliseerd. Bij kanker in de nieren, prostaat, borst, botten, darmen en het ovarium komen frequent metastaseringen in de longen voor.

Goedaardige/benigne tumoren

Naast carcinomen zijn er ook benigne tumoren die in de long kunnen voorkomen.

• Pulmonaire hamartoma. Deze vorm van een benigne tumor heeft de hoogste prevalentie. Meestal is deze tumor zichtbaar op een röntgenfoto als een rond laesie van circa 1-2 cm in diameter perifeer gelokaliseerd in de long. Deze tumor groeit erg sloom.

• Bronchiale carcinoid. Deze tumor heeft een hoge vascularisatie, groeit sloom, maar metastaseert frequent naar lymfeklieren.

• Trachea tumoren.

Coronary Artery Disease CAD

Ischemische hartklachten (Coronary Artery Disease CAD) zijn klachten die ontstaan doordat een coronaire arterie wordt afgesloten, door verstopping of volledige afsluiting. Er zijn verschillende factoren die het risico hierop vergroten. Als atherosclerose in een vasculair bed zit, bevindt het zich meestal ook in andere vasculaire bedden. Dit hoeft niet altijd te betekenen dat er ook andere symptomen zijn, bij 30-40% van de mensen die een coronair syndroom hebben, zijn er geen andere symptomen. Primaire preventie kan worden gedefinieerd als de preventie van het atherosclerose proces en secundaire preventie als de behandeling van (de symptomen van) atherosclerose. De risicofactoren zijn:

• Leeftijd; hoe hoger de leeftijd, des te groter de kans op CAD

• Geslacht; mannen hebben een grotere kans op CAD. Maar na de menopauze hebben vrouwen bijna een net zo’n grote kans op CAD als mannen. Bij vrouwen uiten zich de symptomen anders dan bij mannen.

• Familie geschiedenis; CAD komt meestal vaker voor binnen een familie.

• Roken; bij mannen is er een correlatie tussen het aantal gerookte sigaretten en de kans op CAD. Stoppen met roken reduceert de kans op CAD.

• Eetpatroon; een dieet met een hoog vetgehalte en/of een laag gehalte van antioxidanten is geassocieerd met ischemische hartziekten.

• Gewicht; mensen met overgewicht hebben een grotere kans op CAD.

• Beweging; meer beweging zorgt niet alleen voor een verminderde kans op CAD, maar ook op diabetes/insuline resistentie.

• Hypertensie; een hoge systolische en diastolische druk vergroten de kans op CAD.

• Hyperlipidemie (hoog cholesterolgehalte); een hoog cholesterolgehalte vergroot de kans op CAD.

• Diabetes mellitus; diabetes verhoogt niet alleen de kans op CAD, maar de mensen die diabetes hebben, hebben vaak ook hypertensie, hyperlipidemie, obesitas en roken vaker.

Roken neemt in de Westerse wereld af, maar in ontwikkelingslanden neemt het juist toe. Roken heeft carcinogene effecten: het zorgt dat enzymen worden afgegeven die elastine afbreken. Een verhoogde permeabiliteit in rokers zorgt dat carcinogenen ook betere toegang tot de weefsels hebben. Sigarettenrook is erg verslavend en slecht voor de gezondheid. Mensen beginnen vaak tijdens de adolescentie te roken om psychosociale redenen. Als mensen eenmaal beginnen met roken is het verslavende effect zo groot dat maar 2% van de rokers zich kan bedwingen om af en toe te roken. Nicotine heeft een groot farmacologisch effect op de stemming van de roker. Roken vergroot de kans op luchtweg ontsteking en longkanker. Sputumproductie neemt toe en de conditie neemt af. Het effect van het roken van een pijp of sigaar is minder groot dan het roken van sigaretten, maar het veroorzaakt nog steeds een groter risico. Ook passief roken (‘meeroken’) vergroot de kans op astma en astma aanvallen bij kinderen. Er zijn veel programma’s om mensen te helpen met stoppen met roken. Nicotine vervangingstherapie, varenicline en bupropion zijn erg effectief.

De verbranding van kolen en de opkomst van motorvoertuigen heeft gezorgd voor meer luchtvervuiling en is aan banden gelegd in de Westerse wereld. Opkomende economieën gaan echter steeds meer luchtvervuiling veroorzaken. Fijnstof komt van de verbranding in motoren en is de voornaamste oorzaak van respiratoire en cardiale problemen. Het zorgt voor een verhoogde kans op bronchitis en cardiorespiratoire ziektes, ziekenhuisopnames, verminderde longfunctie en een hogere incidentie van longkanker. Bij een slechtere luchtkwaliteit worden astmapatiënten aangeraden niet buiten te sporten en meer gebruik te maken van inhalatiecorticosteroïden.

Wat zijn mogelijke endocriene ziekten? - Chapter 26

De hypofyse en hypothalamus

De hypofyse bevindt zich aan de basis van het brein en bestaat uit twee delen: de anterieure en posterieure hypofyse. Er zijn een aantal belangrijke anatomische structuren, die dicht in de buurt van de hypofyse liggen:

• Boven de klier ligt het optisch chiasma;

• Lateraal ligt beiderzijds de sinus cavernosus. Deze sinus is een veneus kanaal waardoor de arteria carotis en hersenzenuwen 3, 4, 5 en 6 verlopen;

• Onder en frontaal van de hypofyse ligt de sinus sphenoidalis;

• De hypofyse ligt in het benige sella turcica (letterlijk: Turks zadel), een kleine holle uitsparing van het sphenoidale bot;

• De hypofyse is bedekt met een laag dura. De hypofysesteel (Engels: stalk) is de verbinding tussen de hypothalamus en de hypofyse en deze structuur gaat door de dura. In de hypofysesteel bevindt zich de portale circulatie.

Embryologische wordt de voorste hypofysekwab gevormd uit het ectodermale zakje van Rathke, de achterste hypofysekwab wordt gevormd vanuit een uitstulping van het derde ventrikel.

Hypothalamus

De hypothalamus bevat veel belangrijke centra voor functies zoals eetlust, dorst , warmteregulatie en slaap/waak-ritme. Het fungeert als integrator van vele neurale en endocriene input. Als reactie op deze input kan het hypofyse-hormoon-releasing factoren uitscheiden. Hierdoor staat de hypothalamus aan het hoofd van vele hormoon-assen. Het speelt een rol bij het circadiaanse ritme, de menstruele cyclus en reacties op stress, lichaamsbeweging en stemming. De hypothalamus scheidt stimulerende en remmende factoren voor de voorste hypofysekwab uit in het portaal systeem dat via de hypofyse steel de hypofyse bereikt. De hypothalamus bevat ook grote hoeveelheden van andere neuropeptiden en neurotransmitters, die invloed uitoefenen op de achterste hypofyse kwab.

Hypofysevoorkwab

De hypofysevoorkwab (anterieure hypofyse) produceert zes hormonen. De hypothalamus reguleert de afgifte van deze hormonen door het uitscheiden van releasing hormonen. Dit zijn stimulerende stoffen, die worden afgegeven aan de hypofysevoorkwab via de portale circulatie. Deze portale circulatie is een bloedstroom van één capillair netwerk direct in een ander capillair netwerk. Alle hypothalamushormonen stimuleren de aanmaak en het vrijkomen van de hypofysehormonen. Dopamine is hier een uitzondering op. Dit hormoon remt juist de afgifte van prolactine. Negatieve feedback reguleert de productie en afgifte van de hypothalamushormonen en hormonen van de hypofysevoorkwab.

Hypofyseachterkwab

De hypofyseachterkwab is van een andere structuur dan de hypofysevoorkwab. Het is geen klier, maar het is zenuwweefsel. In de hypothalamus zijn kernen van zenuwcellen gelegen. Deze kernen hebben uitlopers (axonen), die door de hypofysesteel in de hypofyseachterkwab uitkomen. Er is daarom dus geen stimulerend of inhiberend hormoon in de hypothalamus dat de afgifte van de hormonen reguleert en dit is een belangrijk verschil met de hypofysevoorkwab. De hormonen van de hypofyseachterkwab komen vanuit de zenuwuiteinden direct in de circulatie vrij. De hypofyseachterkwab produceert ADH (Anti Diuretisch Hormoon) en oxytocine.

Hormonen

In de endocrinologie zijn er twee belangrijke basisprincipes, namelijk de actie van hormonen en de regulatie van hormonen middels negatieve feedback. Het begrip hormoon wordt gedefinieerd als een chemische messenger, gemaakt door weefsels of klieren, dat direct aan het bloed wordt afgegeven. Hormonen circuleren in de bloedbaan en hebben vaak op vele weefsels effect. Als hormonen effect hebben op hetzelfde soort weefsel als waaruit ze geproduceerd worden, noemen we dat paracriene acties. Als hormonen effect hebben op dezelfde cellen als waardoor ze geproduceerd worden, noemen we dat autocriene acties.

Er bestaan drie grote groepen hormonen: steroïde hormonen, aminozuurderivaten en proteïnen. Steroïde hormonen en aminozuurderivaten zijn in vet oplosbaar. Hierdoor kunnen ze door celmembranen diffunderen en binden aan intracellulaire receptoren in het cytoplasma of in de nucleus van de cel. Deze hydrofobe hormonen hebben een carrier nodig in de bloedbaan. Daarentegen zijn proteïnehormonen en catecholamines water oplosbaar. Zij hebben geen carrier nodig in het bloed en kunnen niet diffunderen over het membraan. Daarom binden deze hormonen altijd aan een receptor op het membraanoppervlak. Deze receptor geeft het signaal via second messengers door aan de celkern. Veel proteïnehormonen kunnen binden aan circulerende eiwitten. Dit heeft invloed op de beschikbaarheid van het hormoon voor de receptoren. Hormonen oefenen hun effect op het weefsel uit op verschillende manieren: middels intracellulaire signaaltransductie of middels activatie of suppressie van genen in de kern van cellen.

Regulatie hormonen

Een feedbackmechanisme reguleert de afgifte van hormonen. Veel hormonen hebben een circadiaans ritme, waarbij de afgifte in de morgen hoog is en laag in de nacht. De afgifte van hormonen is vaak pulsatiel. De concentratie circulerende hormonen staat niet alleen onder invloed van het feedbackmechanisme, maar het staat ook onder invloed van ziekte, stress en medicatie. Ook de synthese en afbraak van hormonen spelen een rol bij de spiegels van de hormonen in het bloed. Hormonen worden veelal gemetaboliseerd door de lever of nieren, maar sommige worden afgebroken in de perifere cellen of het plasma. Hormonen worden standaard gemeten om 09.00 uur ’s morgens. Hormonen worden meestal gemeten in het serum of het plasma, waarbij gebruik wordt gemaakt van immunoassays.

Etiologie van endocriene aandoeningen

Orgaan specifieke auto-immuun ziekten kunnen de meeste endocriene organen aantasten. Ze worden aangetoond middels specifieke antilichamen in het serum, vaak een lange tijd voordat er symptomen ontstaan. Het komt vaker voor bij vrouwen en er is een sterke genetische component, met HLA associaties. De meeste hormoon secretie wordt geregeld door de hypothalamus-hypofyse as, ook wel negatieve feedback genoemd.

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen een primaire en secundair falen van een klier. Bij een primaire aandoening/ primair hormon tekort is er sprake van een eind orgaan klier, door bijvoorbeeld een auto-immune destructie, atrofie, infiltratie na een chirurgische operatie. Een primair hormoon tekort leidt tot een verlies van negatieve feedback en een verhoging van het anterieur hypofyse hormoon. Bij een secundaire aandoening/falen van de klier, bijvoorbeeld door een aandoening van de hypofyse, is er sprake van lage waarden van het hypofyse hormoon met daarbij lage eind hormoon orgaan waarden.

Ziekten van de hypofyse

Hypopituitarisme

Pathofysiologie: Hypopituitarisme houdt in dat hypofysehormonen niet tot verminderd vrijkomen, door falen van de synthese of afgifte hiervan. Dit kan vele oorzaken hebben. Deze afwijking in de hypofyseachterkwab leidt tot diabetes insipidus. Bij de hypofysevoorkwab zijn vaak niet alle hormoonsystemen volledig aangedaan, omdat het ene systeem meer gevoelig is voor schade dan het andere. Het is erg zeldzaam dat slechts 1 enkel hormoonsysteem uitvalt. Vaak aangedaan is het systeem van het groeihormoon. Regelmatig aangedaan zijn de systemen van LH/ FSH en ACTH en weinig aangedaan is TSH.

Klinisch Beeld: Het klinische beeld is afhankelijk van welke hormoon-as uitgevallen is en veelal niet specifiek. Mogelijke symptomen zijn moeheid, libidoverlies, een onregelmatige cyclus, spierzwakte, bleekheid, hypotensie, nausea, erectiele dysfunctie, infertiliteit, centrale obesitas en een rimpelige huid

Diagnostiek: De diagnostiek bestaat uit het bepalen van de hypofysefunctie in het bloed, waarbij de afname om 9.00 uur ’s morgens plaatsvindt. Daarnaast kan er een MRI van de hypofyse en hypothalamus worden verricht.

Therapie en prognose: Substitutietherapie is voor iedere hormoon-as mogelijk en moet vaak levenslang gebruikt worden. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen en moeten daarom hierop regelmatig gecontroleerd worden. Behandeling van risicofactoren zoals insulineresistentie, hypercholesterolemie en diabetes zijn dan ook essentieel.

Diabetes Insipidus

Pathofysiologie: ADH is het belangrijkste hormoon dat de waterhuishouding reguleert. Dit peptidehormoon wordt door de hypothalamus geproduceerd door neuronen en richting de hypofyseachterkwab getransporteerd. De hypofyseachterkwab secreteert granules van dit hormoon in de systemische circulatie. In het doelorgaan, het verzamelsysteem van de nier, stimuleert dit hormoon de aanwezigheid van waterkanalen (aquaporine-2) op de oppervlakte van de cellen. Water wordt dan terug geresorbeerd vanuit lumen terug de circulatie in. Dit heeft als effect dat de urine meer geconcentreerd wordt. De osmolariteit van het plasma is de belangrijkste stimulus voor ADH-secretie: ADH-secretie wordt gestimuleerd door osmolariteit van het plasma boven 280 mOsm/L. Daarnaast is ook hypotensie (een verminderd effectief circulerend volume) een stimulus voor ADH-secretie. Handhaven van het bloedvolume heeft een hogere prioriteit dan handhaven van de osmolariteit. Diabetes Insipidus ontstaat door craniale of nefrogene pathologie. Bij craniale Diabetes Insipidus bestaat er een stoornis in de ADH-secretie en bij nefrogene pathologie is er een stoornis in de ADH-receptor. Beide ziektebeelden hebben tot gevolg dat de aanwezigheid van waterkanalen niet kan worden gestimuleerd. Bij craniale pathologie zal ADH afwezig zijn, bij nefrogene pathologie is ADH juist verhoogd, maar is de nier niet gevoelig voor ADH.

Klinisch Beeld: Het klinische beeld bij Diabetes Insipidus bestaat uit polyurie (>2,5 L/24h onverdunde urine), nycturie (’s nachts vaak plassen), dorst (secundair aan het verlies van water) en dehydratie. Bij ernstige Diabetes Insipidus zijn het serum natrium (hypernatriemie) en de plasma-osmolariteit verhoogd en is de urine-osmolariteit ongepast laag.

Diagnostiek: Bij de diagnostiek kunnen een aantal waarden worden bepaald: plasma elektrolyten en nierfunctie, de plasma osmolariteit, de urine osmolariteit, 24uurs urine volume en de water deprivatie test kan worden uitgevoerd.

Therapie en prognose: Substitutietherapie met een analoog van ADH, desmopressin, is een goede optie bij craniale pathologie. In de acute situatie is het soms nodig vocht toe te dienen om dehydratie te behandelen. Bij ernstige dehydratie is dextrose het middel van eerste keuze.

SIADH

Pathofysiologie: SIADH staat voor Syndrome of Inappropriate ectopic secretion of ADH en dit is een zeldzame aandoening waarbij een ectopisch focus ADH produceert. Deze ectopische focus is vaak een kleincellig longcarcinoom of een andere tumor. De verhoogde ADH-secretie leidt tot een verminderde waterexcretie en hyponatriemie. De oorzaak is een niet-osmotische afgifte van ADH, dat kan worden veroorzaakt door hypotensie, hartfalen, dehydratie, diureticagebruik, leverfalen, porfyrie en zwangerschap. Bij zwangerschap treedt er namelijk een fysiologische verlaging van de drempelwaarde voor de ADH-afgifte op.

Klinisch Beeld: De symptomen zijn vaak aspecifiek. Meest voorkomende klachten zijn hoofdpijn, nausea en braken. De extreem lage plasma osmolariteit kan leiden tot epileptische insulten en coma. De ernstige hyponatriemie of te snelle correctie van deze hyponatriemie kan leiden tot neurologische schade.

Diagnostiek: SIADH is vrij zeldzaam en de diagnostische criteria zijn:

Een lage plasma osmolaliteit

Normale bijnier-, nier- en schildklierfunctie

• Urine osmolaliteit niet verlaagd

• Natrium in de urine >20 mmol/L

Diagnostische testen die kunnen helpen bij de diagnostiek zijn:

• Serum Natrium is laag (waardoor de plasma osmolaliteit laag is)

• Urine Natrium >20 mmol/L

• Nierfunctie, vrij T4, TSH en cortisol

• X-thorax

• Eventueel een CT of MRI van de hersenen

• ​Therapie en prognose: Behandelen van de onderliggende oorzaak is de belangrijkste stap in de therapie. In de meeste gevallen van milde tot matige hyponatriemie is dit voldoende. Binnen enkele dagen is de situatie verholpen. Vochtbeperking verbetert vaak de hyponatriemie. ADH-antagonisten zijn in ontwikkeling.

Klinisch niet-functionerend hypofyseadenoom

• Pathofysiologie: 10% van alle intracraniële tumoren zijn benigne hypofyse-adenomen en de meest voorkomende afwijking is dan ook een goedaardig adenoom van de hypofysevoorkwab. Op basis van de grootte van het adenoom wordt een onderscheid gemaakt in microadenomen (<10mm) en macroadenomen (>10mm). Asymptomatische adenomen van de hypofysevoorkwab komen vaak voor en microadenomen worden in 20% van de gevallen bij een autopsie gevonden. Adenomen zijn meestal solide massa’s, maar kunnen ook cystes vormen of infarceren.

• Klinisch Beeld: Vaak is deze afwijking asymptomatisch: het gaat niet gepaard met specifieke symptomen en het kan een toevalsbevindingen zijn bij het verrichten van een scan. Klachten kunnen het gevolg zijn van het effect van de aanwezige massa en omvatten dan hoofdpijn achter de ogen of bij het voorhoofd (met name in de morgen), achteruitgang van de visus, gezichtsveldverlies, dubbelzien, bitemporale hemianopsie en verlies van kleurenzien. Daarnaast kan het leiden tot hypopituitarisme. Processen in de sinus cavernosus kunnen leiden tot uitval van de hersenzenuwen 3,4 en 6.

• Diagnostiek: De diagnostische mogelijkheden bestaan uit een MRI van de hypofyse en hypothalamus en een chirurgisch biopt, dat tegelijk gebeurt met de resectie. Vaak kan de diagnose alleen worden gesteld na een chirurgisch biopt.

• Therapie en prognose: Chirurgische transsfenoidale resectie van de hypofyse is de meest toegepaste therapie. Nadeel van deze operatie is dat zeker alle hormoonassen uit zullen vallen. Complicaties zijn lekkage van cerebrospinale vloeistof in de sinus sfenoidalis, meningitis, verlies van hypofysehormonen, diabetes insipidus en nabloeding. Bij macroadenomen is postoperatieve radiotherapie optioneel. Het verlaagt het herhalingsrisico van 50-80% naar 5%.

Prolactinoom

• Pathofysiologie: Prolactine stimuleert melkafscheiding en remt gonadale activiteit. Het verminderd de GnRH pulsaties van de hypothalamus en kan de LH-receptoren op de testis of eierstokken blokkeren. Fysiologische hyperprolactinemie optreedt bij zwangerschap, lactatie en ernstige stress, alsmede tijdens de slaap en coïtus. Normaal kan de prolactine secretie worden geremd door dopamine. Daarnaast kan prolactine ook pathologisch verhoogd zijn. Functionerende hypofyseadenomen van de voorkwab secreteren meestal prolactine of GH. Dopamine is de belangrijkste regulator (door middel van inhibitie) van prolactine. Psychofarmaca die dopamine antagoneren, veroorzaken dan ook een verhoogde productie van prolactine.

• Klinisch Beeld: De overproductie van prolactine leidt tot inhibitie van gonadale functies en stimulatie van lactatie, dat zich uit in oligomenorrhoea (vaak), amenorrhoea, galactorrhoea (vaak), infertiliteit, libidoverlies, erectiele dysfunctie en osteoporose (belangrijk lange termijn risico).

• Diagnostiek: De diagnostiek bij een prolactinoom bestaat allereerst uit 2 a 3 verhoogde serum prolactine waarden (>1 uur tussen de afname van de verschillende bloedsamples) om de verhoogde spiegel te bevestigen. Verder is het van belang om fysiologische of farmacologische hyperprolactinemie anamnestisch uit te sluiten, een MRI van de hypofyse te maken en functionele anterieure hypofyse testen te verrichten.

• Therapie en prognose: Een dopamine agonist is een succesvolle therapeutische strategie. Belangrijke bijwerkingen zijn psychiatrische symptomen. De behandeling van tweede keus bestaat uit transsfenoidale hypofysectomie, radiotherapie of radiochirurgie.

Acromegalie en Gigantisme

GH stimuleert groei, bij te veel GH productie, vaak door een somatotrofe tumor van de hypofyse lijdt dit bij kinderen tot gigantisme omdat de epifysaire plaat nog niet dicht is en bij ouderen tot acromegalie. Acromegalie is zelden familiair. Een derde van de patiënten gaat er anders uitzien, een kwart krijgt visuele problemen en hoofdpijn en vaak wordt de diagnose gesteld doordat andere hormonen ontregeld zijn. Slaap apneu, zweten, zwelling komen veel voor. Door middel van het GH niveau, glucose tolerantie test, verhoogde IGF-1 waardes en defecten in het visuele beeld zijn diagnostische testen. Onbehandelde acromegalie resulteert vaak tot de dood, dit komt over het algemeen door hartfalen, vaatziekten, hypertensie en maligniteiten. Patiënten met milde symptomen en ouderen worden niet behandeld. Behandeling moet ervoor zorgen dat het GH niveau onder 2.5 microgram per liter blijft, dit is niet normaal maar verlaagd de mortaliteit enorm, ook moet het IGF-1 niveau normaal worden. GH en IGF-1 hebben invloed op elkaar wat problemen met behandeling kan veroorzaken. Ten eerste probeert men via transsfenoïdale traject de hypofyse chirurgisch te verkleinen. In 80-90% van de gevallen zorgt dit voor remissie van de klachten. Ook radiotherapie wordt vaak toegepast na chirurgie en samen met medicatie (GH antagonisten). Het effect van radiotherapie kan nog tot 10 jaar doorwerken, wat juist verlaagde hormoonspiegels kan veroorzaken. Medicamenteuze behandeling bestaat uit somatostatine receptor antagonisten, dopamine agonisten, GH antagonisten.

Acromegalie

• Pathofysiologie: Oversecretie van groeihormoon leidt voor de puberteit tot gigantisme en na de puberteit tot acromegalie. Dit komt doordat na de puberteit de groeischijven van de lange beenderen niet meer verder kunnen groeien. Acromegalie is de groei van weke delen, interne organen en een aantal botten (handen, voeten, mandibula, os frontalis).

• Klinisch Beeld: De symptomen zijn langzaam progressief. Er is groei van handen en voeten, macroglossie, hypertensie, carpaal tunnel syndroom, dyspepsia, erectiele dysfunctie, een onregelmatige cyclus en hirsutisme. De lange termijn complicaties omvatten vasculaire aandoeningen, hypertensie, diabetes mellitus, slaap apneu syndroom, struma, osteoartritis, hypercalciuria en nierstenen en darmtumoren.

• Diagnostiek: Er bestaat hierbij een verhoogd serum GH. GH wordt normaal gesproken pulsatiel afgegeven, waarbij de concentratie in het serum overdag veelal ondetecteerbaar is. In het geval van acromegalie is het serum GH persistent verhoogd. Er kan een MRI van de hypofyse worden verricht waarbij veelal het adenoom wordt gezien en er kan een glucose suppressie test worden gedaan (waarbij wordt gezien dat er geen suppressie optreedt). Het serum IGF-1 zal zijn verhoogd door stimulatie van de productie door de lever door GH.

• Therapie en prognose: De therapie bestaat uit een transsfenoidale hypofysectomie. Bij grote tumoren is slechts in 40% van de gevallen een complete resectie mogelijk. Postchirurgische radiotherapie of medicamenteuze behandeling met somatostatine analogen is daarna vaak noodzakelijk.

GH deficiëntie

• Pathofysiologie: Een klein gestalte en/of een achterblijvende groei heeft meerdere mogelijke oorzaken. Veel voorkomende redenen van een achterblijvende groei zijn:

  • intrauteriene groeiretardatie

  • systemische aandoening

  • genetische of congenitale afwijking

  • voeding en medicatie (steroïdengebruik)

  • constitutioneel trage groei

  • familiair kort gestalte

Minder vaak voorkomende oorzaken van een achterblijvende groei zijn:

• GH deficiëntie

• Primair hypothyroidisme

• GH receptor mutatie

• Klinisch Beeld: Een kind met GH-deficiëntie groeit langzaam, is onrijp voor de leeftijd, heeft vaak overgewicht en heeft een vertraagde onset van de puberteit. Er is vaak een achterstand van de skeletleeftijd.

• Diagnostiek: Er kan onderzoek naar de schildklierfunctie (serum TSH en vrij T4) worden uitgevoerd. Andere onderzoeken zijn onderzoeken naar de GH-status middels de respons op insuline en de skeletleeftijd.

• Therapie en prognose: Systemische ziekten moeten worden behandeld en primaire hypothyreoïdie zal moeten worden gesuppleerd. In het geval van GHD kan somatropin gegeven worden, maar dit is erg duur. Mutaties in de GH-receptor behandel je met synthetisch IGF-1.

Bepalende factoren voor de hormoonuitscheiding

Andere regulerende factoren die de hormoonuitscheiding bepalen zijn; stress, slaap, voeden en vasten. Bij stress ontstaat er een acute stijging van ACTH en cortisol, groeihormoon, prolactine, adrenaline en noradrenaline. Dit kan binnen enkel seconden tot minuten tot stand komen. Secretie van het groeihormoon en prolactine zijn toegenomen tijdens het slapen, vooral tijdens de REM fase. Na inname van voedsel, stijgt het hormoon insuline, terwijl het groeihormoon daalt. Om de endocriene functie te bepalen, worden de hormoonwaarden in het plasma of serum gemeten.

De schildklier

Anatomie en fysiologie

De schildklier bestaat uit twee peervormige kwabben, die zich uitstrekken van het thyroïdkraakbeen tot de zesde tracheale ring. De isthmus is het gedeelte van de schildklier dat deze twee kwabben verbindt. Schildklierweefsel bestaat uit follikels, die bedekt zijn met een enkele epitheellaag en welke colloid bevatten. De C-cellen zijn parafolliculair gelegen. Wanneer er een struma palpabel is, heeft er meestal een verdubbeling van de grootte van de klier plaatsgevonden. Bij een zichtbare schildklier is deze ongeveer drie keer de normale grootte. TSH uit de hypofyse stimuleert de afgifte van schildklierhormoon door binding aan een oppervlaktereceptor. Daarnaast kunnen hoge concentraties LH en HCG (zwangerschapshormoon) ook de TSH-receptor stimuleren. Op het niveau van de hypothalamus en hypofyse treedt er een negatieve feedback op. Verschillende andere condities hebben invloed op de functie van de schildklier: stress, medicatie, zwangerschap en voedsel.

De schildklier produceert twee hormonen: thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). Beide komen van het aminozuur tyrosine, dat wordt gejodeerd met jodine. In follikels van de schildklier bevindt zich colloïd. Colloïd bevat thyroglobulinen met T4 en T3 erin. De schildklier secreteert per dag 80mg T4 ten opzichte van 10mg T3. Daarnaast secreteert de schildklier ook calcitonine, dat afkomstig is uit de C-cellen. T4 bindt in de bloedbaan aan TBG (Thyroid-Binding Globulin). In de perifere weefsels wordt T4 omgezet in T3 en dit hormoon is grotendeels verantwoordelijk voor de fysiologische reacties. De schildklierhormonen binden aan receptoren in de kern van de cel en reguleren genexpressie. Deze effecten omvatten:

• Celdifferentiatie

• Foetale ontwikkeling

• Lengtegroei

• Mentaal functioneren

• Stimulatie van metabole paden

• Verhoogd zuurstofgebruik in de weefsels

Schildklierdiagnostiek

Serum TSH en vrij T4 zijn betrouwbare maten voor de schildklierfunctie wanneer ze worden gemeten vanuit hetzelfde bloedmonster. Het totaal T4 is zowel de vrije fractie als de aan TBG gebonden hormoonfractie. De vrije fractie is het werkzame deel. Hoe hoger de concentratie TBG, des te hoger zal het totaal T4 uitvallen. Verschillende geneesmiddelen en dan met name oestrogeen-bevattende middelen verhogen de aanwezigheid van TBG en daarmee het totaal T4, terwijl de vrije fractie normaal blijft. Het serum thyroglobuline is een marker voor de hoeveelheid gedifferentieerd schildklierweefsel en wordt daarom gebruikt in de follow-up van patiënten met maligne schildklieraandoeningen. Andere onderzoeken die worden uitgevoerd bij bijvoorbeeld struma, zijn het bepalen van de aanwezigheid van antistoffen tegen elementen van de schildklier (omdat een auto-immuunziekte een veel voorkomende oorzaak is van pathologie van de schildklier), radiologie, nucleaire onderzoeken en biopten.

Aandoeningen van de schildklier

Schildklieraandoeningen hebben vaak effecten op de schildklierfunctie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen de hyperthyroïdie, hypothyroïdie en euthyreotische aandoeningen.

Jodine deficiëntie

1. Pathofysiologie: Jodine is noodzakelijk bij de synthese van schildklierhormoon. 30% van de wereldpopulatie is jodinedeficiënt en dit is dan ook de meest voorkomende oorzaak van ziekten van de schildklier wereldwijd.

2. Klinisch Beeld: Het klinische beeld bij een jodine deficiëntie bestaat uit de volgende elementen:

   • abnormale schildklierfunctie

   • struma ten gevolge van hyperplasie van het schildklierweefsel (meest voorkomend)

   • cretinisme (specifieke vorm van mentale retardatie)

   • verhoogde perinatale sterfte

   • infertiliteit

3. Diagnostiek: Bij de diagnostiek wordt de 24uurs excretie van jodine in de urine gemeten, omdat hiermee de jodine inname kan worden bepaald.

4. Therapie en prognose: De therapie bij een jodine deficiëntie bestaat uit verhoging van de intake van jodine via juiste voeding.

Struma

1. Pathofysiologie: Struma is een vergrote schildklier, doordat de schildklier harder werkt dan normaal. Dit kan vele oorzaken hebben:

   • nodulair struma

   • ziekte van Graves

   • Hashimoto’s thryreoïditis

   • Jodine deficiëntie

   • Maligniteit van de schildklier

   • Blootstelling aan straling

   • Amyloide deposities

De meest voorkomende oorzaken van struma in de westerse wereld zijn nodulair struma en auto-immuunziekten. Een nodulair struma is een schildklier met focale hyperplasie van folliculaire cellen, in combinatie met littekenweefsel en andere schade van bindweefselcellen in de klier. Jodine deficiëntie is de meest voorkomende oorzaak wereldwijd.

• Klinisch Beeld: Klinisch bestaat er een langzaam progressieve groei van een zwelling in de hals. De zwelling is vast-elastisch van aard, beweegt mee met het slikken en is pijnloos. Bij patiënten met een auto-immuunaandoening kan er langzaam een thyrotoxicose (Graves) of een hypothyreoïdie (Hashimoto) ontstaan. Hierbij treden de symptomen vaak acuut op. Soms drukt de zwelling op omgevende structuren en dit kan leiden tot dysfagie, hoest, stridor, pijn in de nek en hals en een verandering van het stemgeluid. Dit laatste is zeldzaam en is erg suggestief voor een maligniteit.

• Diagnostiek: De diagnostische hulpmiddelen omvatten onder andere metingen van het serum TSH en vrij T4. Indien TSH laag is, wordt ook T3 gemeten. Andere mogelijkheden zijn een X-thorax, een echo van de schildklier, technetiumscan (differentieert tussen een koude en warme nodus) en een dunne naald biopsie. Er kunnen antistoffen in het bloed worden bepaald.

• Therapie en prognose: Thyroxine verlaagt de TSH secretie en dit medicijn moet alleen worden gebruikt indien er verhoogde spiegels van TSH bestaan. Het doel is om deze TSH-waarde in het normale gebied te krijgen. Risico’s op de lange termijn zijn osteoporose en atriumfibrilleren. Als dit niet helpt of niet geïndiceerd is, kan ook radiojodine of chirurgie uitkomst bieden. Met radiojodine kan een significante afname van de grootte van de struma worden bereikt.

Maligniteit van de schildklier

• Pathofysiologie: De grootste risicofactor voor het ontwikkelen van schildklierkanker is blootstelling aan straling. In zeldzame gevallen is het erfelijk, maar in de meeste gevallen is er geen etiologische factor aanwijsbaar.

• Klinisch Beeld: Vaak heeft de patiënt een zwelling in de hals die progressief groeit. Deze zwelling ontstaat door de primaire tumor en/of door de lymfekliermetastasen. De schildklierfunctie is meestal in orde. De zwelling voelt onregelmatig aan en heeft harde nodules. Een hese stem is zeer suggestief voor de aanwezigheid van een maligniteit. Dit ontstaat door ingroei van de tumor in de nervus laryngeus recurrens. Wanneer de patiënt jonger dan 40 jaar is of bekend is met morbus Graves, moet men altijd bedacht zijn op een maligniteit. Schildkliermaligniteiten metastaseren meestal naar de longen of naar het bot.

• Diagnostiek: De diagnostiek bij een verdenking op een maligniteit van de schildklier staat beschreven onder het kopje struma.

• Therapie en prognose: Chirurgische resectie wordt het vaakst toegepast en dit is een essentieel onderdeel van de behandeling. Er is ook plaats voor radiojodine in de behandeling, omdat schilkliermaligniteiten vaak erg radiosensitief zijn. Er is levenslange follow-up nodig, maar de prognose is goed: 90% is 10 jaar ziektevrij.

Hyperthyroïdie

Hierbij bestaat er een overmatige secretie van schildklierhormonen door een overmatige functie van de schildklier. Het is geassocieerd met de klinische conditie thyrotoxicose. De meest voorkomende oorzaken hiervan zijn:

• De ziekte van Graves

• Toxisch nodulair struma

Minder vaak voorkomende oorzaken van hypersecretie zijn:

• Destructieve thyreoïditis

• Jodine overdosis

• Amiodarone

• TSH adenoom

Thyrotoxicose kan zowel met als zonder hyperthyreoïdie voorkomen.

• Klinisch beeld: Door de stimulatie van vele metabole paden krijgen patiënten met hyperthyreoïdie vele verschillende symptomen:

  • gewichtsverlies bij een goede intake

  • warmte intolerantie

  • overmatige zweetproductie

  • palpitaties

  • agitatie

  • emotionele labiliteit

  • verminderde concentratie en geheugenfunctie

  • diarree

  • jeuk

  • spierzwakte

  • oligomenorrhoea

  • tremor

  • struma

  • atriumfibrilleren

Bij de ziekte van Graves treden de symptomen veelal acuut op met een snelle progressie. Het kan zeer ernstig zijn. Het beloop van thyrotoxicose is echter veelal langzaam en arglistig bij patiënten met een nodulaire struma. De symptomen hebben betrekking op vele organen, omdat schildklierhormonen alle weefsels en metabole paden beïnvloeden. Patiënten met atriumfibrilleren hebben een vergroot risico op embolieën. De combinatie van koorts en uitdroging is kenmerkend voor een thyroide storm, wat een noodgeval is.

• Diagnostiek: Bij de diagnostiek worden de volgende waarden gevonden: TSH is erg laag (en veelal zelfs niet aantoonbaar) onder invloed van feedback wat leidt tot suppressie van de secretie van TSH. De waarden van T4, T3 en TBG zijn vaak verhoogd

Ziekte van Graves

• Pathofysiologie: De klassieke ziekte van Graves is een triade van auto-immuun thyrotoxicose, oogafwijkingen en pretibiaal myxoedeem. In het bloed zijn schildklier-stimulerende antilichamen aanwezig. De ziekte is waarschijnlijk deels aangeboren en geassocieerd met andere auto-immuunaandoeningen. De aanwezige antilichamen hebben ook voornamelijk hun effect in de ruimte achter het oog (ophthalmopathie), op de huid (dermopathie) en bij de vingers (acropathie). Roken en behandelingen met radiojodine zijn risicofactoren voor verslechtering van de oogziekte.

• Klinisch Beeld: Veel van de symptomen die optreden bij de ziekte van Graves zijn hetzelfde als de symptomen die optreden bij hyperthyreoïdie door welke oorzaak dan ook. Het struma is echter vaak niet nodulair, maar diffuus vergroot. Meestal ontstaan er eerst symptomen die passen bij hyperthyreoïdie. Niet lang daarna komen vaak de non-schildklier symptomen. Retro-orbitale ontsteking uit zich in pijn achter het oog, retractie van het bovenooglid, tranenvloed, rode sclera, dubbelzien, verminderde visus of verlies van kleurenzicht.

• Diagnostiek: Bij de diagnostiek kunnen antilichamen tegen onder andere thyroid peroxidase en andere organen worden aangetoond. De waarden van calcium, cortisol en vitamine B12 moeten worden bepaald.

• Therapie en prognose: Medicamenteuze therapie met antithyroiden (bijvoorbeeld carbimazol) in combinatie met een bètablokker (wanneer er sprake is van thyrotoxicose) is de eerste keuze. De bètablokker is slechts een maand nodig om de symptomen te onderdrukken. Na 1 tot 1,5 jaar kan de helft van de patiënten stoppen met medicijnen en blijft dan euthyroid. Radiojodine en chirurgische resectie van de schildklier zijn ook mogelijk. Dit kan altijd pas uitgevoerd worden als de patiënt een adequate spiegel heeft, in verband met een mogelijke thyreoide storm. De prognose is minder goed voor mannen en voor mensen met een groot struma.

Toxisch nodulair struma

• Pathofysiologie: Noduli van de schildklier komen vaak voor bij mensen ouder dan 40 jaar en het is vooral een ziekte van de oudere mens. Meestal is dit onschuldig, maar soms gaat een nodus autonoom schildklierhormonen produceren. Dit kan leiden tot een thyrotoxicose.

• Klinisch Beeld: Het voornaamste symptoom is een nodulaire schildklier. Soms is er een zwelling in de hals aanwezig, maar vaak ook is dit niet het geval. Heel soms presenteren patiënten zich met pijn of een plotseling ontstane zwelling, veroorzaakt door bloeding in een nodus.

• Diagnostiek: Vroeg in het ziekteproces zijn er normale spiegels van T3 en T4, met een verlaagd TSH. Later in het ziekteproces is er een duidelijke verhoging van T3 en/of T4. Er zijn geen antilichamen aanwezig. Een X-thorax en echo van de schildklier kunnen de uitbreiding van de schildklier in kaart brengen. Een technetiumscan laat mogelijk hete nodus zien.

• Therapie en prognose: Een toxisch nodulair struma is meestal progressief en gaat bijna nooit spontaan over. Levenslange medicamenteuze therapie met carbimazol is dan ook nodig. Andere opties zijn therapie met radiojodine of een chirurgische resectie.

Hypothyreodie

• Pathofysiologie: Hypothyreodie is het klinische beeld dat ontstaat bij een lage T4-secretie en waarvan de symptomen verbeteren na adequate substitutie van de schildklierhormonen. Hypothyreodie is primair of secundair van aard. Primaire hypothyreodie komt verreweg het meest voor in meer dan 95% van de gevallen. Risicofactoren zijn het vrouwelijk geslacht en een hogere leeftijd. De meest voorkomende primaire oorzaak is auto-immuun thryreoïditis (ziekte van Hashimoto). De ziekte van Hashimoto is de meest voorkomende oorzaak van inflammatie en dysfunctie van de schildklier, maar ook verschillende andere oorzaken bestaan. In de tabel hieronder staan de verschillende mogelijke oorzaken beschreven:

• Pathofysiologie ziekte van Hashimoto: Auto-immuunziekten van de schildklier komen vaak voor en ongeveer 5% van de populatie heeft antilichamen. Histologisch is lymfocytaire infiltratie kenmerkend. In het serum zijn er antilichamen tegen thyroid peroxidase, thyroglobuline en de TSH-receptor aanwezig. Mensen met deze antilichamen hebben ook een verhoogd risico op andere auto-immuunprocessen. De autoantilichamen in combinatie met de T-cel gemedieerde activiteit veroorzaken ontsteking en fibrose in de schildklier.

• Klinisch Beeld: Vroeg in het ziektebeloop compenseert het lichaam voor de hypothyreodie door verhoogd TSH af te geven. Hierdoor wordt de productie van T3 door de schildklier gestimuleerd en het leidt tot verhoging van het enzym dat T4 omzet tot T3. Door deze adaptatie van de hypofyse kan er enkele maanden tot jaren een gecompenseerde subklinische hypothyreoïdie bestaan. Later ontstaat een hypothyreodie. De symptomen die voorkomen bij hypothyreoïdie zijn:

  • moeheid

  • gewichtstoename

  • koude intolerantie

  • obstipatie

  • droge huid en droog haar

  • heesheid

  • menorrhagie

  • spierpijn en zwakte

  • verminderde concentratie en geheugenfunctie

  • Struma

  • Lage hartslag

Deze symptomen variëren enorm wat betreft de ernst en zijn niet specifiek. Symptomen treden meestal op wanneer de spiegel van TSH hoger is dan 10 mU per liter.

• Diagnostiek: De diagnostiek is erop gericht om de diagnose primaire hypothyreoïdie te bevestigen, consequenties hiervan te onderzoeken en de patiënt te testen op geassocieerde auto-immuunziekten. Bepaling van vrij T4 en TSH bevestigt de diagnose hypothyreodie. Indien het TSH hoog is, is er bijna altijd sprake van een primaire hypothyreodie (vaak op basis van een auto-immuunziekte). Als het TSH laag is, is er sprake van een secundaire hypothyreoïdie op basis van een aandoening van de hypofyse of hypothalamus. Autoantilichamen zijn in 95% van de gevallen positief.

• Therapie en prognose: De meeste patiënten worden behandeld met Thyrax. De therapie wordt gemonitord door elke 6 weken een serum TSH en vrij T4 te meten en op basis daarvan de dosis aan te passen. Thyrax heeft als bijwerking dat organen meer zuurstof nodig hebben. Bij patiënten met cardiale of pulmonale problemen is dan ook voorzichtigheid geboden.

Postpartum thyreoïditis

• Pathofysiologie: Dit ziektebeeld ontstaat in het eerste jaar postpartum. Het is een pijnloze lymfocytaire inflammatie van de schildklier door auto-immuniteit gestimuleerd door de aanwezigheid van foetale cellen, die eerst tot een verhoogde afgifte van T4 leidt en daarna (4-12 maanden postpartum) tot een hypothyreoïdie. Het grootste deel van de patiënten heeft circulerende antilichamen. Binnen een jaar treedt bij de meerderheid spontaan herstel op. Op de lange termijn ontwikkelt echter ongeveer 50% van de patiënten een hypothyreoïdie, waarschijnlijk op basis van auto-immuunpathologie. In de differentiaaldiagnose staat morbus Graves. De behandeling bestaat het eerste jaar uit monitoring. Patiënten verdienen wel een follow-up en voorlichting, aangezien de kans aanzienlijk is dat er later in het leven een hypothyreodie ontstaat.

Thyreoïditis van De Quervain

• Pathofysiologie: De etiologie van deze inflammatoire aandoening is tot nu toe niet duidelijk. Wel bestaat er een relatie met bovenste luchtweginfecties. Autoantilichamen worden meestal niet gevonden en bij biopsie worden meerkernige reuscellen in plaats van een lymfocytair infiltraat gezien.

• Klinisch Beeld: Typisch is een pijnlijke zwelling in de hals, die subacuut ontstaat. Daarnaast zijn er algemene symptomen van moeheid, koorts en spierpijn aanwezig. De ziekte is ook vaak subklinisch.

• Diagnostiek: Bij een bloedbepaling wordt vaak een hoog serum T4 gezien, wanneer er door de inflammatie destructie plaatsvindt.

• Therapie en prognose: Aspirine en glucocorticoïden zijn de middelen van eerste keuze. Ongeveer 10% van de patiënten zal op de lange termijn een hypothyreodie ontwikkelen.

De bijschildklier en calciumhomeostase

De belangrijkste regulator van dit systeem is het parathyroidhormoon, ook wel PTH genoemd. PTH wordt gemaakt door de bijschildklieren en deze bevinden zich achter de schildklier. Een lage serumconcentratie van calcium stimuleert de afgifte van PTH en de secretie van PTH wordt geremd door hypercalciemie. PTH mobiliseert op meerdere manieren calcium naar de bloedbaan:

• Botresorptie (verhoogde osteoclast activiteit) leidt tot vrijkomen van calcium

• Verhoogde calciumresorptie in combinatie met een verhoogde fosfaat excretie.

• Meer productie van actief vitamine D (1,25) door de nier.

• In het maagdarmstelsel kan via vitamine D meer calcium worden geabsorbeerd.

PTH heeft een acuut effect op de botten en nieren. Een tweede hormoon, vitamine D, is belangrijk voor de controle van het serum calcium op de lange termijn. Dagelijks nemen we calcium op uit ons voedsel, voornamelijk uit zuivelproducten. De opname van calcium in de darm is afhankelijk van vitamine D (1,25-dihydroxy vitamine D). Vitamine D wordt voornamelijk geproduceerd door fotoactivatie in de huid, waarbij cholesterol wordt omgezet in 7-dehydroxycholesterol. In de lever wordt dit omgezet in 25-hydroxy vitamine D. In de nier kan dit weer worden omgezet in 1,25-dihydroxie vitamine D, dit is het actief vitamine

Remodelling van het bot is een balans tussen activiteit van de osteoblasten (opbouwen bot) en osteoclasten (afbreken en resorberen van het bot). De activiteit van de osteoclasten, die zuren en proteasen produceren, leidt tot een shift van calcium vanuit het bot de circulatie in. Een verhoogde botafbraak ontstaat door:

• oestrogeen deficiëntie

• hyperparathyroidie

• glucocorticoïden

• hypocalciemie

PTH heeft vooral effect op het proces van botremodelling doordat het primair de osteoblasten remt. Als reactie op de hoge waarden van PTH worden deze osteoblasten geremd en zullen deze stoffen uitscheiden die de osteoclasten stimuleren. Hierdoor wordt bot afgebroken. Lage waarden van PTH stimuleren juist de osteoblasten en niet de osteoclasten, waardoor er netto botformatie zal optreden. Andere hormonen van belang zijn vitamine D (verhoogt de absorptie van calcium en fosfaat in de darm) en calcitonine (afgegeven door de C-cellen in de schildklier).

Verstoringen van de calciumhomeostase

Hypercalciëmie

Primair hyperparathyroïdisme en maligniteiten zijn de meest voorkomende oorzaken van hypercalciëmie. Hyperparathyroïdie zelf kan primaire, secundaire of tertiaire zijn. Primaire hyperparathyreoïdie wordt veroorzaakt door bijschildklier adenomen of door diffuse hyperplasie van de klier. Er is hierdoor een te hoog PTH, ongeacht van het calciumgehalte. Secundaire hyperparathyroïdie is compenserende hypertrofie van de bijschildklieren als gevolg van hypocalciëmie. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij chronische nierziekte of vitamine D-deficiëntie. De PTH concentraties worden verhoogd, vanwege het lage calciumgehalte. Het PTH daalt tot normaal na correctie van de oorzaak van hypocalciëmie. Tertiaire hyperparathyreoïdie is de ontwikkeling van een autonome parathyroïde hyperplasie na langdurige secundaire hyperparathyroïdie. Hierbij is het plasma calcium en fosfaat beide verhoogd. Parathyroïdectomie is noodzakelijk in dit stadium.

Symptomen:

• Algemeen: vermoeidheid, malaise, uitdroging en depressie.

• Nier: Nierstenen, polyurie of nycturie, hematurie en hypertensie.

• Botten: botpijn

• Buik: buikpijn

• Chondrocalcinosis en ectopische verkalking

• Cornea verkalking

Daarnaast kunnen er symptomen zijn van de onderliggende oorzaak.

Hypocalciëmie

Hypocalciëmie kan ontstaan ten gevolge van:

• Verhoogde fosfaat concentratie, door chronische nierziekte.

• Hypoparathyroïdisme, door bijschildklier chirurgie.

• Vitamine D defect

• Resistentie voor PTH

• medicijnen

Hypoparathyroidism presenteert zich met neuromusculaire prikkelbaarheid en neuropsychiatrische manifestaties. Paresthesieën, circumorale gevoelloosheid, krampen, angst en tetanie worden gevolgd door convulsies, laryngeale stridor, dystonie en psychose. Twee verschijnselen van hypocalciëmie zijn Chvostek's sign (zachtjes tikken op de gezichtszenuw veroorzaakt trillen van de ipsilaterale gezichtsspieren) en Trousseau’s teken (inflatie van de bloeddrukmeter manchet boven systolische druk gedurende 3 minuten induceert tetanische spasme van de vingers en de pols). Ernstige hypocalciëmie kan papiloedeem en vaak een verlenging van het QT-interval op het ECG veroorzaken.

Het bijniermerg

Het bijniermerg is de binnenzijde van de bijnier. Het bestaat uit cellen die de belangrijkste catecholamines produceren (noradrenaline en adrenaline). De medulla is eigenlijk geen klier. Het bestaat uit zenuwweefsel en is onderdeel van het sympathische zenuwstelsel. De medulla produceert catecholamines en de belangrijkste hiervan is adrenaline. Er bestaan verschillende koppelingen tussen de cortex en de medulla, omdat cortisol dat door de cortex wordt gevormd en afgegeven invloed heeft op de medulla: het induceert het enzym dat noradrenaline omzet tot adrenaline.

Een toename van de catecholamines in de urine is een marker voor abnormale hypersecretie. Vooral in reactie op stress wordt de medulla van de bijnier geactiveerd (sympathisch zenuwstelsel) en produceert de bijnier adrenaline en noradrenaline. De effecten van deze hormonen zijn onder andere verhoging van de hartslag, verhoging van de bloeddruk, zweten, dilatatie van de pupillen en luchtwegen en een verminderde bloedtoevoer naar de niet-vitale organen. De bijniermerghormonen binden aan receptoren op het celoppervlak alwaar het signaal via second messengers wordt doorgegeven. De fysiologische effecten hangen af van de typen adrenoreceptoren die worden gestimuleerd.

Feochromocytoom

Een feochromocytoom is een zeldzame tumor van het sympathische stelsel, 90% ontstaat in het bijniermerg. 10% ontstaat in de sympathische grensstrengen, dit noemen we dan paragangliomen. feochromocytomen kunnen overmatig noradrenaline en adrenaline produceren en afgeven.

Het klinisch beeld berust op de (nor)adrenaline secretie. Veel voorkomende symptomen zijn dan ook hypertensie, zweten, palpitaties, onrust en buikpijn. Met name de combinatie van tachycardie met hypertensie is berucht. Bij verdenking op feochromocytomen moet de patiënt goed worden onderzocht, omdat er acute cardiovasculaire problemen kunnen optreden (bijvoorbeeld tijdens medische ingrepen). 10% van de feochromocytomen zijn kwaadaardig.

Het uitvoeren van de 24uurs urinetest op vrije catecholamines, noradrenaline, adrenaline of hun metabolieten vormt de belangrijkste diagnostische test. De plasmawaarden van noradrenaline, adrenaline en chromagranine A zijn ook verhoogd. Met CT en MRI wordt de lokalisatie van het veroorzakende proces gezocht. Beeldvorming middels het isotoop I-131-MIBG bevestigt de aard van de laesie, doordat dit stofje specifiek door sympathisch actieve weefsel wordt opgenomen. Genetisch onderzoek is zinvol bij verdenking op een familiair feochromocytoom.

Sommige feochromocytomen zijn geassocieerd met het MEN-2 syndroom of het von Hippel-Lindae syndroom. De therapie start met alfa- en daarna met bèta-adrenoreceptorblokkers (de bèta-receptor beschermt tegen hypertensie, die door de alfa-receptor geïnduceerd wordt). Alleen wanneer dit onder controle is (bij volledige alfa-receptorblokkade), kan er chirurgische resectie plaatsvinden. Een maligniteit kan ook worden aangepakt middels MIBG gelabelde stoffen met hoge radioactiviteit.

De bijnierschors

De cortex van de bijnieren produceert steroïden en gebruikt hiervoor cholesterol als substraat. De drie belangrijkste soorten steroïden zijn:

• Glucocorticoïden: bijvoorbeeld cortisol. Deze hormonen hebben invloed op het koolhydraatmetabolisme.

• Mineralocorticoïden: bijvoorbeeld aldosteron. Deze hebben een effect op de Na en K uitscheiding in de nier.

• Androgenen: bijvoorbeeld androstenedione. Deze hebben een relatief zwak effect.

De glucocorticoïd productie staat onder invloed van de hypothalamus. ACTH is de belangrijkste stimulator van de glucocorticoïden en androgenen. CRH wordt uitgescheiden door de hypothalamus en stimuleert ACTH afgifte door de hypothalamus. ACTH stimuleert de bijnieren tot afgifte van cortisol. Cortisol heeft vervolgens weer een remmende werking op hypofyse en hypothalamus. Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) reguleert de mineralocorticoïden. De steroidhormonen zijn vetoplosbaar en hebben effect op zeer veel organen. Cortisol bijvoorbeeld heeft effect op vrijwel alle organen. De ACTH en cortisol productie is afhankelijk van een dag-nacht ritme en stress.

De ziekte van Addison (cortisol deficiëntie)

Deze cortisoldeficiëntie ontstaat door primair falen van de bijnierschors. Hierdoor zijn ook de afgifte van mineraalcorticoïden en androgenen verminderd. De hele cortex wordt namelijk aangetast. Dit is een groot verschil met secundair falen van de bijnierschors ten gevolge van een ACTH-tekort. Hierbij is de mineraalcorticoïden afgifte namelijk niet gestoord. Bij de ziekte van Addison werkt de hypofyse nog wel goed, waardoor CRH en ACTH productie is verhoogd. Hierdoor ontstaat hyperpigmentatie

Het beloop is vaak langzaam progressief. Er bestaat een groot delay tussen het begin van de symptomen en het stellen van de diagnose, waarschijnlijk omdat de symptomen niet specifiek zijn. Symptomen zijn:

• Zwakte, moeheid en gewichtsverlies bij normale intake

• Bruine pigmentatie

• Maagdarmklachten

• Duizeligheid door hypotensie

• Andere orgaanspecifieke auto-immuunziekten

• Gewrichts- en spierpijn

• Mentale veranderingen

Ondanks dat er een groot delay bestaat, kan hypoadrenalisme echter gemakkelijk worden getest en is het compleet behandelbaar, zodat de diagnose vaak moet worden overwogen. Daarnaast kan er een acute circulatoire collaps optreden bij een patiënt met een afgenomen functie van de bijnier bij stress. Wanneer er cardiovasculaire tekenen optreden, is het hypoadrenalisme ernstig en bestaat er een hoge kans op collaps. Er moet dan ook actie worden ondernomen om de diagnose te bevestigen of uit te sluiten.

Het serum cortisol is laag, zelfs als ACTH wordt toegediend bij de Synacthen test, omdat de bijnier faalt in de productie van cortisol. Als er sprake is van secundair hypoadrenalisme zal het serum cortisol laag zijn, maar na toediening van ACTH juist hoog zijn, omdat de bijnier zelf in orde is: de oorzaak is hierbij gelegen in de lage waarden van ACTH. Daarnaast zijn de waarden van natrium laag, kalium hoog, calcium hoog, glucose laag, aldosteron laag en renine hoog. De behandeling bestaat bij primaire ziekte van Addison in principe uit levenslang gebruik van hydrocortison (cortisol) en aldosteron. Tijdens stressmomenten zoals ziekte en operatie, heeft de patiënt extra cortisol nodig om deze stress te overwinnen. Als dit vergeten wordt, kan de patiënt in een Addison crisis raken.

Secundair hypoadrenalisme

Dit kan ontstaat door hypothalaus-hypofyse ziekte (inadequate ACTH productie) of langdurig steroïdentherapie (waardoor de hypothalamus-hypofyse as wordt onderdrukt).

Syndroom van Conn (overmaat aldosteron)

Het syndroom van Conn staat ook bekend als primair hyperaldosteronisme, wat betekent dat er een overmaat aan productie van aldosteron is. De hyperproductie kan komen door een benigne corticaal bijnieradenoom of door hyperplasie van beide bijnieren. Een adenoom is een gunstigere aandoening, omdat deze curatief te verwijderen is en dit niet geldt voor hyperplasie. Het is een potentieel te genezen oorzaak van hypertensie. Er is sprake van onderdiagnostiek en de onderliggende oorzaken van het adenoom en de hyperplasie zijn niet goed bekend. Het endocrinologische gedrag van een adenoom verschilt van het gedrag in het geval van hyperplasie.

Bijna altijd is hypertensie het belangrijkste en enige symptoom. Soms treedt er ook een hypokaliemie op, wat resulteert in moeheid, spierzwakte, polyurie en nycturie. Deze laatste twee zijn het resultaat van een renale resistentie voor ADH door de hypokaliemie. Deze symptomen zijn echter niet specifiek voor het syndroom van Conn, maar worden gezien bij vele andere aandoeningen waaronder diabetes mellitus en hypercalciemie.

Patiënten die een bloeddruk hebben van >160/110 mmHg in combinatie met hypokaliemie komen in aanmerking voor verdere diagnostiek. Dit houdt in dat vele patiënten dus zullen worden gemist. Er worden metingen en onderzoeken verricht naar de elektrolyten, bicarbonaat, nierfunctie, zuurgraad en de aldosteron-renine ratio. Daarnaast wordt er een CT-scan gemaakt om de bijnieren in beeld te brengen.

Kaliumsuppletie is nodig bij patiënten met een hypokaliemie. Aldosteronreceptorblokkers en kaliumsparende diuretica zijn de hoeksteen van de therapie in het geval van bilaterale hyperplasie.

Curatieve en definitieve therapie voor een adenoom bestaat uit een chirurgische resectie van de bijnier. Eén bijnier is genoeg om voldoende te kunnen produceren. Wanneer het syndroom van Conn wordt veroorzaakt door bilaterale hyperplasie, is chirurgie niet in staat de ziekte te genezen. Hierbij is langdurig medicatie noodzakelijk.

Syndroom van Cushing (overmaat corticosteroïden)

Het syndroom van Cushing is de klinische conditie die optreedt bij een overmaat aan corticosteroïden, ongeacht de oorzaak hiervan. De ziekte van Cushing omvat een hypofyse-adenoom met overproductie van ACTH. Dit onderscheid is belangrijk. ACTH kan ook worden afgeven door neoplasmata van andere structuren dan de hypofyse. Deze ectopische afgifte treedt veelal op bij kleincellige longtumoren en neuroendocriene tumoren van verschillende organen.

De meest voorkomende oorzaak is het gebruik van exogene corticosteroïden in de behandeling van steroïd-gevoelige ziekten. De belangrijkste classificatie van het endogene syndroom van Cushing is in ACTH-afhankelijk en ACTH-onafhankelijk. Bij de ziekte van Cushing en andere ACTH-afhankelijke oorzaken, leidt gegeneraliseerde hyperplasie van de cortex van de bijnier tot abnormale waarden van de androgenen. Bijnieradenomen echter die alleen cortisol afgeven, zullen de afgifte van ACTH remmen, waardoor de activiteit van de andere delen van de cortex wordt onderdrukt en er juist weinig androgenen aanwezig zullen zijn.

De mortaliteit van een onbehandeld syndroom van Cushing is hoog. Veel voorkomende doodsoorzaken zijn infecties en cardiovasculaire complicaties.

Het syndroom van Cushing ontstaat door een overmaat aan corticosteroïden. Hieronder staat een onderverdeling naar oorzaken:

1. Exogene intake van corticosteroïden in de vorm van medicijnen.

2. Endogeen: ACTH-afhankelijk: hypofyseadenoom of ectopische ACTH secretie

3. Endogeen: ACTH-onafhankelijk: adrenocorticale nieuwvorming of hyperplasie van de bijnieren.

De secretoire activiteit van een tumor varieert enorm. Het ontstaan en de remissie van de symptomen zijn daarom grillig.

Het syndroom van Cushing kent vele symptomen afhankelijk van de etiologie en ernst. Deze staan hieronder genoemd:

• gewichtstoename

• veranderde lichaamsvetverdeling, leidend tot een centrale obesitas, dikke nek, striae en moon face

• anorexie en gewichtsverlies

• spierzwakte

• acne en overbeharing

• labiele gemoedstoestand of depressie

• onregelmatige cyclus

• osteoporose

• verhoogd risico op infecties

• matige wondgenezing

• huidpigmentatie

• polycysteus ovarium syndroom

• nierstenen

• hypertensie

• diabetes mellitus type 2

Om te kunnen differentiëren tussen ACTH-afhankelijke en ACTH-onafhankelijke oorzaken kan er gebruik worden gemaakt van de dexamethason suppressie test. Op dag 1 wordt cortisol gemeten en neemt de patiënt dexamethoson in. De volgende dag wordt weer het serum cortisol gemeten. Bij ACTH-onafhankelijke pathologie zal er in het algemeen geen respons zijn op de dynamische test. Bij ACTH-afhankelijke pathologie zal het cortisol reageren op de dexamethason inname.

Het is belangrijk om symptomen goed onder controle te houden en men moet dan ook alert zijn op infecties, hypokaliemie, hypertensie, hyperglykemie en psychiatrische symptomen. Deze moeten bestreden worden. Er zijn medicijnen die de cortisolproductie remmen (ketoconazol). De enige curatieve therapie is chirurgische excisie van de tumor. Na deze ingreep moet lang hydrocortison ingenomen worden.

Congenitale bijnierhyperplasie = adrenogenitaal syndroom

Het adrenogenitale syndroom is het gevolg van een enzymdefect dat leidt tot blokkering van de cortisolproductie en een overproductie geeft van de hormonen die voor deze blokkering zitten: 17-hydroxyprogesteron. De aandoening erft autosomaal recessief over. Cortisol is nodig voor feedback naar de hypofyse. Nu deze feedback wegvalt omdat de cortisolproductie niet goed kan plaatsvinden, treedt er een reactieve verhoging van de spiegel van ACTH op. Dit stimuleert de productie van steroïden (die voor het blok zitten). Tevens wordt hyperplasie van de bijnier gestimuleerd.

Er bestaan drie vormen van het adrenogenitaal syndroom:

• De klassieke zout verliezende vorm. Hierbij kunnen de cortisol en aldosteron-deficiëntie leiden tot levensbedreigende circulatoire collaps en hypoglykemie.

• De klassieke viriliserende vorm. Androgene precursors accumuleren en leiden tot masculinisatie van vrouwelijke foetussen. Bij mannen uit deze ziekte zich door een vroege onset van de puberteit, korte lengtegroei en kleine testes

• De late onset non-klassieke vorm. De symptomen die voorkomen bij de non-klassieke vorm zijn hetzelfde als bij het polycysteus ovariumsyndroom. Bij deze vorm is er wel enige enzymrestactiviteit (minor genetische afwijkingen).

Bij de diagnostiek kan het volgende worden aangetoond: laag natrium, hoog kalium en een acidose. Daarnaast kan er sprake zijn van een hypoglykemie en zijn het serum cortisol en aldosteron laag. De diagnose wordt bevestigd als 17-hydroxyprogesteron verhoogd is.

Bij de behandeling van ernstige vormen worden er corticosteroïden en mineralocorticoïden gegeven. Kinderen worden met een lage dosis behandeld en het serum 17-hydroxyprogesteron, de groei en ontwikkeling worden gemonitord. Wanneer er een grote kans bestaat dat een ongeboren kind congenitale bijnierhyperplasie heeft, wordt de moeder tijdens de zwangerschap behandeld met synthetische corticosteroïden (dexamethason), wat virilisatie voorkomt. Bij de niet-klassieke ziekte kunnen lage doseringen van steroïden in de nacht de hoge waarde van ACTH onderdrukken en daardoor de hyperplasie en de klachten verminderen.

Hypogonadisme bij de man

De klachten bij hypogonadisme zijn meestal het gevolg van androgeen deficiëntie: verminderd libido, erectiele dysfunctie, hogere stem, kleinere testis, verminderde ontwikkeling van de testis en het scrotum, verminderde fertiliteit, eunuchoïde bouw, verminderde spiervorming, osteoporose en verminderde lichaamsbeharing.

Bij vermoeden op hypogonadisme moeten het gehalte testosteron, LH en FSH worden gemeten. Deze waarde helpen bij het onderscheidt tussen een primair testiculair probleem of een probleem met de hypothalamus-hypofyse-as. Afhankelijk van de oorzaak is sperma-analyse, chromosoomonderzoek og botonderzoek noodzakelijk.

Oorzaken van hypogonadisme

• Hypothalamus-hypofyse-as ziekte (gonadotrofine deficiëntie)
  om dit vast te stellen zijn een MRI scan van de hypofyse, prolactine bepaling en andere hypofyse testen nodig. Een verlaagd testosteron zonder verhoging van de gonadotrofine hormonen is een belangrijke bevinding.

  • Hypopituïtarisme

  • Kallmannsyndroom (selectieve gonadotrofine deficiëntie)

  • Ernstige systemische ziekte

  • Ernstig ondergewicht

• Hyperprolactinemie

• Primaire gonadale ziekte (aangeboren

  • Anorchia (leydigcel agenesis)

  • Cryptorchisme

  • Chromosoomafwijkingen (Klinefelter syndroom)

  • Enzym defecten (5-alfa-reductase deficiëntie)

• Primaire gonadale ziekte (verworven)

  • Testiculaire torsie

  • Orchidectomie

  • Lokale testiculaire ziekte

  • Toxiciteit door chemo of bestraling

  • Orchitis

  • Chronische nierziekte

  • Cirrose/alcohol

Androgene receptor deficiëntie

De oorzaak van hypogonadisme kan zelden worden behandeld. Testosteron kan wel worden aangevuld door testosteron vervangende therapie. Dit is om de huidige symptomen onder controle te krijgen en osteoporose op de lange termijn te voorkomen. Meestal wordt een transdermale gel of intramusculaire injectie voorgeschreven. Bij gonadotrofine deficiëntie kan LH en FSH worden toegediend. Hierdoor komt de testosteron productie weer op gang. Pulsatiele GnRH kan worden gebruikt wanneer de man vruchtbaarheid wil worden.

Cryptorchisme

Dit is het niet indalen van de testikels. Meestal wordt het behandeld door chirurgische exploratie en orchidopexie in de vroege kindertijd. Na die leeftijd bestaat er een verhoogd risico op dynfunctie van het kiemepitheel, door de schade die misschien al is opgelopen. Het ontbreken van de afdaling in de puberteit wordt geassocieerd met subfertiliteit. Intra-abdominale testes hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van maligniteiten, in dit geval wordt orchidectomie geadviseerd.

Syndroom van Klinefelter

Het syndroom van Klinefelter is een veel voorkomende aangeboren afwijking, bij 1 op de 1000 mannen. Het is een chromosomale aandoening, waardoor de man een extra X-chromosoom heeft. Hierdoor is er verlies van Leydigcellen en dysgenesie van de tubuli seminiferi. De patiënten hebben een slechte seksuele ontwikkeling in de adolescentie, kleine of niet ingedaalde teelballen, gynaecomastie en/of onvruchtbaarheid. Vaak is er een lange beenlengte en een lange lichaamslengte. De androgeendeficiëntie leidt tot een verminderde sluiting van de epifysairschijf in de puberteit. Patiënten hebben soms gedragsproblemen en leermoeilijkheden. Er is ook een aanleg voor diabetes mellitus, borstkanker, emfyseem en bronchiectasis. Dit staat allemaal los van de testosterondeficiëntie .

Klinisch onderzoek toont kleine en stevig testes, meestal gynaecomastie en andere tekenen van androgeendeficiëntie. Sommige patiënten hebben wel normale puberteit, maar presenteren zich later met onvruchtbaarheid. De diagnose kan bevestigd worden door chromosomale analyse. De behandeling bestaat uit androgeen vervangende therapie. Er is geen behandeling tegen de onvruchtbaarheid.

Syndroom van Kallmann 's

Dit is een geïsoleerde GnRH-deficiëntie. Het wordt geassocieerd met verminderde of afwezige reukzin (anosmie ), en soms met andere benige afwijkingen (gespleten gehemelte), renale en cerebrale afwijkingen (bijvoorbeeld kleurenblindheid ). Het is vaak familiaire en wordt gewoonlijk X-gebonden overgeërfd. Er is een mutatie in het gen dat KAL1 anosmin-1 codeert. Behandeling is hetzelfde als bij secundaire hypogonadisme. Vruchtbaarheid behandeling is mogelijk.

Gynaecomastie

Gynaecomastie is ontwikkeling van borstweefsel bij de man. Oorzaken hiervoor zijn: hyperthyreoïdie, hyperprolactinemie, renale ziekte, leverziekte, hypogonadisme, oestrogeen producerende tumoren, HCG-producerende tumoren en borstkanker. Het gevolg is vaak het gevolg van een onbalans tussen vrij oestrogeen- en vrij androgeeneffecten op het borstweefsel. Puberale gynaecomastie komt in 50 % van de normale jongens voor en is vaak asymmetrisch. Het verdwijnt meestal spontaan binnen 6-18 maanden. Na deze periode kan het eventueel chirurgische worden verwijderd. De reden hiervoor is een relatieve oestrogeen overmaat. Gynaecomastie bij oudere mannen vereist een volledige beoordeling van potentieel ernstige onderliggende ziekte, zoals bronchiale carcinoom en testiculaire tumoren ( bijv. Leydig cel tumoren ). Echter kan het ook fysiologisch zijn, doordat de aromatase activiteit toeneemt met de leeftijd. Aromatase is een enzym van de cytochroom P450 familie en converteert androgenen naar oestrogenen produceren.

Wat houdt de aandoening diabetes mellitus in? - Chapter 27

Introductie Diabetes Mellitus

Algemene begrippen

Diabetes Mellitus (DM) is een chronische aandoening die wordt veroorzaakt door een hoge concentratie glucose in het bloed. Bij diabetes mellitus kan het lichaam de bloedsuikerspiegel niet meer binnen de normaalwaarde reguleren. Normaal is het nuchter glucose onder de 6.0 mmol/L en het random glucose <7.8 mmol/L. Je hebt DM wanneer

• Nuchter glucose > 6.9 mmol/L

• Random glucose > 11.0 mmol/L

Alles tussen de normale bloedsuiker en de waarden voor diabetes, betekent dat je een voorstadium hebt van DM. Dit wordt aangeduid met de term IFG (impaired fasting glucose) als het nuchter glucose te hoog is, en met IGT (impaired glucose tolerance) wanneer het random glucose te hoog is. Deze waarneming betekent niet alleen dat je een hoog risico loopt om DM te ontwikkelen, maar ook dat je kans op het krijgen van macrovasculaire aandoeningen verhoogd is.

DM kan primair of secundair ontstaan.

Primaire oorzaken komen het meest voor (98%) en zijn:

• type 1 (insuline afhankelijke diabetes mellitus)

• type 2 (insuline onafhankelijke diabetes mellitus)

  • non-obees

  • obees

• Zwangerschapsdiabetes

• Malnutritiediabetes (zeer zeldzaam in de westerse wereld)

Secundaire oorzaken komen veel minder vaak voor (1-2%). Het is wel belangrijk om secundaire oorzaken te kennen, omdat deze vorm van diabetes vaak een hele andere therapie nodig heeft. Voorbeelden van secundaire oorzaken zijn:

• pancreaspathologie met destructie van de eilandjes van Langerhans

• medicatie: corticosteroïden, diuretica, bètablokkers

• insulinereceptorpathologie

• genetische aandoeningen zoals CF

• andere endocriene ziekte

Type 1 en type 2 DM zijn niet zo absoluut verschillend, soms lijken de ziektebeelden erg veel op elkaar. Zo staat het niet kunnen secreteren van insuline op de voorgrond bij type 1, maar dit kan soms ook bij type 2 voorkomen.

Bij diabetes mellitus type 2 reageert het lichaam niet meer goed op insuline (insuline resistentie). Hierdoor wordt de glucose niet goed in de cellen opgenomen, en is de glucosespiegel in het bloed hoog. Het typische beeld betreft een patiënt, die: weinig beweegt, overgewicht heeft en een erfelijke aanleg heeft. We noemen deze vorm van diabetes ook wel ouderdomsdiabetes.

Bij diabetes mellitus type 1 maakt het lichaam zelf geen insuline meer aan. Het afweersysteem heeft de bètacellen (die insuline maken) beschadigd. Patiënten hebben antistoffen tegen deze bètacellen. Deze vorm werd ook wel jeugd diabetes genoemd.

Kliniek

De drie klassieke symptomen zijn (Trias):

1. polyurie

2. dorst

3. gewichtsverlies

4. De nier heeft een drempelwaarde voor glucose. Wanneer de glucose in het bloed zo hoog is dat het de drempelwaarde overstijgt zal de glucose in de urine terechtkomen. Water volgt de glucose osmotisch, dit leidt tot polyurie.

5. Doordat er zoveel vocht en elektrolyten worden uitgeplast, heeft het lichaam behoefte aan vocht om dit tekort op te heffen.

6. De polyurie leidt tot vochttekort. Vanwege het tekort aan insuline hebben cellen te weinig energie tot hun beschikking, wat leidt tot de afbraak van vetten en eiwitten om toch aan ATP te komen. De combinatie van vochtverlies en eiwitafbraak leidt tot gewichtsverlies. Dit zie je mn bij kinderen met DM type 1.

De symptomen van diabetes type 2 ontstaan langzaam, waardoor mensen dit soms niet goed merken. Mensen met diabetes type 1 ontwikkelen heel snel ernstige klachten, en voelen zich vaak erg ziek.

De trias aan symptomen is erg belangrijk. Ten gevolge van het hoge glucose ontstaan er ook andere klachten. Deze zijn minder klassiek, maar komen ook vaak voor:

• energieverlies
• wazig zien
• schimmelinfecties
• bacteriële huidinfecties
• polyneuropathie

De regulatie van glucose

De cellen in het lichaam gebruiken glucose als brandstof, daarom is het belangrijk dat de concentratie in het bloed gereguleerd wordt. Normaal gesproken schommelt het glucosegehalte in het bloed tussen de 3,5 en 8,0 mmol/L, met mogelijk uitschieters tussen de 2.5 en 11.0 mmol/L. De glucosespiegel in het bloed kan worden verstoord door voeding (hyperglykemie) en metabolisme (hypoglykemie). Deze veranderingen in de bloedsuikerspiegel worden tegengegaan door een aantal hormonale regulatiemechanismen.

• Een verhoogde bloedsuikerspiegel stimuleert de bètacellen in de pancreas tot secretie van insuline. Insuline zorgt voor transport van glucose door de celmembraan en omzetting van glucose in glycogeen. Hierdoor zal de bloedsuikerspiegel weer dalen.

• Een verlaagde bloedsuikerspiegel stimuleert verschillende hormoonsystemen, die de glucosespiegel weer kunnen verhogen (glucagon, groeihormoon, ACTH, LH, cortisol, adrenaline en thyroxine).

De lever speelt een centrale rol bij de glucosehomeostase. De lever slaat glucose op in de vorm van glycogeen. Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed daalt (tussen de maaltijden in), zorgt de lever ervoor dat er vanuit de lever glucose wordt gemobiliseerd naar het bloed. Dit doet de lever door glycogeen weer af te breken. De lever is daarnaast ook in staat om nieuwe glucose maken. Dit proces wordt gluconeogenese genoemd. De bouwstenen die de lever hiervoor gebruikt zijn: glycerol (vet), lactaat (spier) en alanine (eiwit).

• Glucose aanmaak: Er wordt 200g aangemaakt. >90% maakt de lever aan uit opgeslagen glycogeen en hepatische gluconeogenese.

• Glucose verbruik: Er wordt gemiddeld 200g verbruikt. 100g wordt door de hersenen gebruikt (gebruiken glucose als enige brandstof). Afhankelijk van de fysieke inspanning wordt er glucose gebruikt.

Insuline

De bètacellen van de pancreas maken insuline. Insuline is initieel gebonden aan C-peptide en wordt pas actief als die binding verbroken wordt bij exocystose. C-peptide is een maat van insulinesecretie die gemeten kan worden in het bloed.

Insuline reguleert het glucosemetabolisme, doordat het transport van glucose over het celmembraan bevordert. Insuline afgifte wordt weer gereguleerd door andere hormonen, te weten: glucagon, adrenaline, cortisol en GH.

De insulinereceptor zit op het celmembraan van bijna alle cellen van het lichaam. De receptor bestaat uit 2 extracellulaire alfa subunits die insuline kunnen binden. Als insuline bindt ontstaat er een conformatieverandering van de intracellulaire bèta subunits. Een intracellulaire cascade treedt in werking met als gevolg de migratie van GLUT-4 glucose transporters naar het celmembraan. Deze GLUT-4 glucose transporters kunnen nu glucose van buiten naar binnen de cel transporteren. Als deze actie heeft plaatsgevonden degradeert insuline en wordt de receptor gerecycled.

Insuline wordt gesecreteerd door de bètacellen van de pancreas. Insuline wordt nadat het is gesecreteerd getransporteerd via de portale circulatie naar de lever. De helft hiervan wordt afgebroken in de lever, de andere helft in de nieren. In de lever wordt glucose gevormd vanuit twee 3 koolstofmoleculen afkomstig van vet, glycogeen en eiwitten. Het wordt als glycogeen opgeslagen in de postabsorptiestatus en komt weer vrij met behulp van gluconeogenese. Normale insulineniveaus zitten tussen de 3.5 en 8.0 millimol per liter. De hersenen gebruiken een milligram per kilogram lichaamsgewicht glucose per minuut en wordt omgezet in koolstofdioxide en water. Het gebruik van glucose in de hersenen is onafhankelijk van insuline. De vetcellen verbruiken glucose als energie of als synthese voor triglyceride. De spiercellen slaan glucose op in de vorm van glycogeen of metaboliseren het in lactaat of koolstofdioxide en water.

Insulinereceptor

Insuline zorgt enerzijds voor vrijlating van glucose door de lever in de vastende staat en anderzijds voor de opname van glucose door de vet- en spiercellen in de postprandiale staat. Glucagon, epinefrine, cortisol en groeihormoon zorgen voor een grotere productie van glucose vanuit de lever en minder verbruik in vet en spieren. Glucosetransporters zorgen voor de opname van glucose in de cellen. Deze transporters zijn respectievelijk GLUT1, GLUT2, GLUT3 en GLUT4. GLUT1 zorgt voor de basale opname van glucose in de cellen die onafhankelijk is van insuline. GLUT2 zorgt voor transport van glucose in de bètacel en in de hepatocyten en renale tubuli. GLUT3 zorgt voor de basale opname van glucose in de neuronen van de hersenen en de placenta. GLUT4 zorgt voor opname van glucose in de spier- en vetcellen. Wanneer insuline bindt aan de alfa-subunits van de insulinereceptor zorgt het voor een conformationele verandering in de bèta-subunits, waardoor tyrosinekinase geactiveerd wordt. Als gevolg hiervan transloceert GLUT4 naar het oppervlak van de cel, waardoor het opgenomen wordt in de cel. De insulinereceptor is recyclebaar.

Type 1 Diabetes

Type 1 diabetes veroorzaakt insuline deficiëntie en is al op kinderleeftijd aanwezig. Latente auto-immune diabetes bij volwassenen, ook wel tot LADA afgekort, is op latere leeftijd aanwezig en wordt gekenmerkt door circulerende auto-antilichamen, slanke bouw, snelle progressie na insulinetherapie gevolgd door een eerste respons op andere behandelingen. Type 1 diabetes komt het meest voor in Noord-Europa en wordt veroorzaakt door HLA-geassocieerde immuun gemedieerde orgaanspecifieke ziektes. Type 1 diabetes ontwikkelt zich als gevolg van zowel genetische als omgevingsfactoren. HLA-DR3-DQ2 en HLA-DR4-DQ8 zijn allelen geassocieerd met type 1 diabetes. INS, CTLA4, PTPN22 en IL2RA zijn genen geassocieerd met type 1 diabetes. Insulitis is de infiltratie van de eilandjes door mononucleaire cellen. Antigenen tegen de eilandjes zijn insuline, GAD, IA-2 en ZnT8. Omgevingsfactoren die van invloed kunnen zijn op de ontwikkeling van type 1 diabetes zijn een snelle gewichtstoename op jonge leeftijd en een latere blootstelling en activatie van het immuunsysteem bij een minder schone omgeving.

Behandeling van diabetes mellitus type 1

Insulineafhankelijke diabetes begint meestal al op jonge leeftijd (juveniele diabetes mellitus). De ziekte ontstaat doordat de B-cellen in de pancreas afgebroken worden. De ziekte is het gevolg van een genetische predispositie in combinatie met een factor die de zeikte veroorzaakt (bijvoorbeeld een virus). Ten gevolge van diabetes type 1 maakt het lichaam zelf geen insuline meer aan. Er is geen manier om dit te genezen. Om type 1 te behandelen moet insuline gesubstitueerd worden, door van buitenaf insuline te injecteren. Hiervoor moet de patiënt ook regelmatige de bloedsuiker controleren, zodat hij/zij weet hoeveel insuline bij gespoten moet worden.

Behandeldoelen zijn:

• het vermijden van hyperglykemische coma
• het vermijden van diabetische ziekten: kortdurende pathologische stijgingen van de glucoseconcentratie in het bloed voorkomen
• het vermijden van insulineoverdosering (hy poglykemische shock)

Bij iemand met diabetes kan laat op de avond langwerkende insuline toegediend worden, waardoor er een basale spiegel tot stand komt. Voor de maaltijden kan een snel werkende insuline worden gebruikt. De dosis wordt bepaald door eerst de bloedsuikerspiegel te meten. Dit is echter een intensieve insulinetherapie en de patiënt zal goed geïnstrueerd, bereidwillig en bekwaam moeten zijn. Voordat een patiënt een hypoglykemie krijgt, wordt deze aangekondigd door waarschuwingssymptomen: tachycardie, onrust, trillen, bleekheid, uitbreken van zweet. Om een hypoglykemie te voorkomen kan er glucose toegediend worden, snel resorbeerbare koolhydraten oraal of 10-20 gram glucose intraveneus. Soms kan er geïnjecteerd worden met glucagon.
NB: ondanks een goede instelling, kan subcutane toediening van insuline nooit de fysiologische situatie volledig nabootsen.

Type 2 Diabetes

Type 2 diabetes veroorzaakt insulineresistentie en ontwikkelt zich op latere leeftijd. Risicofactoren voor het ontwikkelen van type 2 diabetes zijn een toename in leeftijd, etniciteit, diabetes in de familiegeschiedenis en obesitas als gevolg van een sedentaire levensstijl. Het komt het meest voor in Engeland onder Zuid-Aziatische en Afrikaanse mensen en het midden oosten en het Spaans-Amerikaanse deel van Amerika. Het metabool syndroom zorgt voor hypertensie, een afgenomen HDL-cholesterol, verstoring van de hemostatische variabelen, toename in de pro-inflammatoire markers, hypertriglyceridemie en centrale obesitas. De diagnose metabool syndroom wordt gesteld wanneer tenminste hypertensie, verlaagd HDL-cholesterol en verhoogd triglyceride gehalte aanwezig zijn. Type 2 diabetes ontwikkelt zich als gevolg van zowel genetische als omgevingsfactoren, waarbij de transcriptiefactoren TCF7-L2 en KCNQ1 een rol spelen. De pro-inflammatoire cytokinen TNF-alfa en IL-6 zijn verhoogd bij diabetes mellitus. Een te veel aan secretie van insuline zorgt voor uitputting van de bètacellen van de pancreas en glucose wordt minder opgenomen door de weefsels. Een overschot aan lipide en hyperglycemie zorgen voor glucotoxiciteit, waardoor de functie van de bètacellen van de pancreas verslechtert.

Behandeling van diabetes mellitus type 2

Bij type 2 is er een relatief insulinetekort, doordat de cellen minder gevoelig zijn voor insuline. Daarnaast is er vaak een afgenomen insulinesecretie (bij een grotere behoefte). Vroeger kwam type 2 vooral voor bij ouderen met overgewicht (ouderdomsdiabetes). Tegenwoordig is de gemiddelde leeftijd echter lager geworden.

De werkzaamheid van de insuline neemt af door een vermindering van de receptordichtheid in de doelcellen. Bovendien is er een geringere efficiëntie van de signaaloverdracht.

• Latente diabetes mellitus: het vermogen van de pancreas om insuline af te geven neemt af, waardoor de glucoseconcentratie omhoog gaat.

• Manifeste diabetes mellitus: verdere afname van insulineafgifte, waardoor de nuchtere waarde van de bloedsuikerspiegel niet meer kan worden gehandhaafd

Wanneer het gewicht vermindert leidt dit tot een stijging van de insulinegevoeligheid. Dit gebeurt al voordat er een normaal gewicht bereikt is. Met lichamelijke activiteit wordt het perifere glucoseverbruik verhoogd. Als een dieet en lichamelijke activiteit niet voldoende werkt kunnen orale antidiabetica aangeraden worden.

Orale antidiabetica

Metformine vermindert de glucoseafgifte uit de lever. Het bevordert niet de insulinesecretie, waardoor de patiënt niet het risico op een hypoglykemie loopt. Bij type 2 diabetes mellitus kan metformine als enige medicament gebruikt wordt. Het kan ook met andere antidiabetica of insuline gecombineerd worden. Bijwerkingen zijn: verlies van eetlust, misselijkheid en diarree. Een zeldzame, gevaarlijke bijwerking is overproductie van melkzuur (lactacidose). Contra-indicaties zijn een beperkte nierfunctie en ziekten die met hypoxemie gepaard gaan.

Sulfonylureumtype antidiabetica bevorderen de afgifte van insuline door de pancreas. Ze remmen de K-kanalen en veroorzaken zo een membraandepolarisatie. Voorbeelden zijn glibenclamide en glimepiride. De voedselinname moet worden afgestemd op het antidiabeticum. De belangrijkste bijwerking is een hypoglykemie.

Andere orale antidiabetica zijn incretine-mimetica, glitazonen (thiazolidinedionderivaten) en acarbose.

Je spreekt van een metabool syndroom als:

• verhoogde bloedsuiker
• verhoogde bloedvet
• obesitas
• verlaagde HDL
• hypertensie

Deze combinatie van risicofactoren verlaagt de levensverachting en moeten daarom behandeld worden.

Monogenetische diabetes

Een genetisch defect in de bètacellen van de pancreas kan zorgen voor diabetes mellitus. Monogenetische diabetes wordt veroorzaakt door een monogenetisch defect voordat iemand zes maanden oud is. Mutatie in het KCNJ11 gen veroorzaakt permanente neonatale diabetes mellitus (PNDM) en een abnormaliteit tijdens inprenting van ZAC en HYMAI genen veroorzaakt transiente neonatale diabetes mellitus (TNDM) die ook weer verdwijnt. De klinische presentaties van diabetes mellitus zijn te verdelen in acuut, subacuut en asymptomatisch.

De acute presentatie van diabetes mellitus bestaat uit polyurie, dorst, gewichtsverlies en ketonurie dat later over kan gaan in ketoacidose en ontstaat binnen twee tot zes weken. Polyurie wordt veroorzaakt door osmotische diurese. Dorst wordt veroorzaakt door verlies van elektrolyten en vloeistof en gewichtsverlies wordt veroorzaakt door depletie van vloeistof. De subacute presentatie van diabetes mellitus bestaat uit polyurie, dorst, gewichtsverlies, gebrek aan energie, pruritus vulvae, balanitis en wazig zien en ontstaat binnen een aantal maanden tot jaren. Complicaties van subacute diabetes mellitus zijn erectiele dysfunctie, arteriële ziekte, retinopathie en staphylococcusinfectie van de huid. Asymptomatische diabetes mellitus bestaat uit glycosurie of een hoger bloedglucoseniveau, gewichtsverlies, dehydratie, ketonadem en soms acanthosis nigricans.

Diagnose en onderzoek van diabetes mellitus

Een risicofactor voor diabetes mellitus in de toekomst zijn een verstoorde glucosetolerantie en een verstoord glucosegehalte tijdens vasten. Verstoorde glucosetolerantie wordt gediagnosticeerd met een glucosetolerantietest. HbA1C wordt gebruikt als maat voor de bloedglucose concentratie, waarbij 39 tot 46 millimol per mol het risico op diabetes aantoont en 48 millimol per mol of hoger de diagnose diabetes mellitus stelt. Diabetes mellitus kan ook nog getest worden aan de hand van serologie, urea en elektrolyten, werking van de lever, lipiden en urinetesten.

Behandeling van diabetes mellitus

Alle patiënten met diabetes mellitus type 2 moeten hun leefstijl aanpassen door middel van voldoende beweging en een beperking in voeding in combinatie met medicijnen. Een ACE-remmer of angiotensine-2-receptor kan gebruikt worden voor de verlaging van de bloeddruk en statines kunnen gebruikt worden voor het verlagen van het cholesterolgehalte in het bloed.

Leefstijl

De behandeling van diabetes mellitus bestaat in eerste instantie uit zelfmanagement van de patiënt die door de specialisten wordt geholpen. De patiënt moet dus goed begrijpen hoe belangrijk het is om het glucosegehalte te reguleren. Het dieet van een patiënt moet bestaan uit inname van veel vezels, veel zetmeelachtige koolhydraten, weinig vet en suikerinname. Voedsel met een lage glycemische index zorgt voor preventie van grote fluctuaties in circulerend bloedglucose en constante porties op constante tijden is het beste. Wanneer een patiënt obesitas heeft, moet het gewicht gereduceerd worden door middel van een combinatie van fysieke activiteit en dieet. Duur- en krachttraining zijn effectief bij het verhogen van de insulinesensitiviteit en de metabole homeostase. Patiënten die insuline of sulfonylureumderivaten nemen lopen risico op hypoglycaemie bij zware inspanning.

Medicijnen

Metformine

Metformine activeert AMP-kinase dat zorgt voor de regulatie van het energiemetabolisme in de cel. De gluconeogenese wordt geremd en de insulinesensitiviteit wordt verhoogd. De insulinesecretie wordt niet beïnvloed en het veroorzaakt geen hypoglycaemie of gewichtstoename, waardoor het gebruik ervan voor mensen met overgewicht gunstig is. Bovendien verlaagt metformine het risico op cardiovasculaire aandoeningen. Bijwerkingen kunnen zijn anorexie, gastro-intestinale bijwerkingen en diarree. Het wordt gecontra-indiceerd bij mensen met lever- en nierfalen vanwege een verhoogde kans op lactaatacidose. Biguanide is een voorbeeld van een metformine. Sulfonylureumderivaten activeren de insulinesecretie door de bètacel als reactie op glucose. De sulfonylureumreceptor bindt op het celmembraan, waardoor de ATP-sensitieve kaliumkanalen sluiten en de kaliumefflux geblokkeerd wordt, net als meglitinides. Hierdoor neemt de influx van calcium toe, waardoor insuline ook vrijkomt. Het moet dus gebruikt worden bij patiënten met functioneren bètacellen.

Sulfonylureumderivaten

Sulfonylureumderivaten verhogen de kans op hypoglycaemie. Het wordt gecontra-indiceerd bij mensen met niet functionerende bètacellen en bij zwangerschap. Tolbutamide is een voorbeeld van een sulfonylureumderivaat en wordt bij ouderen gebruikt. Repaglinide en nateglinide zijn voorbeelden van meglitinides. Sulfonylureumderivaten zijn goedkoper dan meglitinides en beiden hebben een korte werkingsduur.

Thiazolidinedionen

Thiazolidinedionen reduceren de insulineresistentie door interactie met PPAR-γ (proliferator-activated receptor-gamma). Het mechanisme is onbekend. Bijwerkingen kunnen zijn gewichtstoename, vochtretentie, hartfalen, leverfalen, milde anemie en osteoporose, verhoogd risico op blaaskanker. Alleen pioglitazon is nog verkrijgbaar, troglitazon en rosiglitazon niet meer. Dipeptidylpeptidase-4 inhibitoren, oftewel DPP4 inhibitoren inactiveren de GLP-1 (glucagon-like-peptide-1), waardoor de glucose afneemt en ze hebben geen invloed op het lichaamsgewicht. Wanneer de insulinesecretie verhoogd is bij het eerste stadium van type 2 diabetes mellitus, zijn deze medicijnen het meest effectief. Ze worden vaak gebruikt in combinatie met metformine of sulfonylureumderivaten. Bijwerkingen kunnen zijn misselijkheid en acute pancreatitis. Linagliptine, saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine zijn voorbeelden van dipeptidyl-peptidase-4 inhibitoren.

Injecties

GLP-1 agonisten zorgen voor het vrijkomen van insuline en de remming van glucagon vrijlating. Het zorgt ook voor een verzadigingsgevoel en het vertraagt de maaglediging, waardoor gewichtsverlies gestimuleerd wordt. Het moet intraveneus subcutaan worden toegediend. Bijwerkingen kunnen zijn misselijkheid, acute pancreatitis en acuut nierfalen. Exenatide en liraglutide zijn voorbeeld van GLP-1 agonisten.

Insuline behandeling

Insuline moet altijd toegediend worden bij patiënten met type 1 diabetes mellitus die jonger zijn dan 40 jaar, mager zijn en ketoacidose hebben. Er moet altijd voorlichting geweest zijn over het spuiten van insuline, voordat de patiënt het zelf gaat spuiten. Het kan in de huid van de buik, bovenarmen of dijen gespoten worden en de locatie moet regelmatig afgewisseld worden om lipohypertrofie te voorkomen. Het wordt sneller geabsorbeerd vanuit de buik dan vanuit de dijen en armen en de snelheid waarmee dit gebeurt, is afhankelijk van de lokale subcutane bloeddruk, inspanning, massage en een warme omgeving. Er bestaan verschillende soorten insuline. De kortwerkende insuline worden gebruikt net voor de maaltijd, wanneer meerdere doses noodzakelijk zijn en wanneer continue intraveneuze toedieningen vereist is. Insuline lispro, insuline aspart en insuline glulisine zijn voorbeelden van kortwerkende insuline. De middellang- en langwerkende insuline worden gebruikt om de absorptie van insuline te vertragen en de duur en werking ervan te vergroten. Insuline detemir en insuline glagrine zijn voorbeelden van langwerkende insuline.

Een combinatie van kortwerkende en langwerkende insuline die ’s avonds toegediend kan worden, moet gebruikt worden bij jonge patiënten. Het is moeilijk om de insuline te controleren, omdat mensen met een insuline behandeling lagere insulineniveaus hebben in de poortader, de opname van insuline is trager, de absorptie is variabel en er kunnen fluctuaties ontstaan in de metabole homeostase. CSII, ook wel continuous subcutaneous insulin infusion genoemd zorgt voor een constante infusie van insuline met een naald in het subcutane weefsel via een pompje en wordt vooral gebruikt gedurende de nacht en wordt met name gebruikt bij patiënten met type een diabetes. Nadelen van het pompje kunnen zijn huidinfecties, risico op ketoacidose als de insulinepomp onderbroken wordt en het continu bij je dragen van het pompje. Complicaties van insulinetherapie zijn een gewichtstoename, een allergische reactie en hypoglycaemie.

Hypoglycaemie

Hypoglycaemie kan ontstaan wanneer er een disbalans ontstaat tussen de insulinetherapie en de voeding van de patiënt en wanneer de bloedglucose lager is dan drie millimol per liter. Het risico is ’s nachts verhoogd, tijdens inspanning en net voor maaltijden. Het wordt gekenmerkt door bleekheid, koud zweet, tremor, sufheid, bonkende hartslag, onsamenhangend gedrag en soms stuipen tijdens de nacht. Alcohol is een risicofactor voor hypoglycaemie. Het wordt behandeld met glucagon of intraveneuze glucose en saline.

Pancreastransplantatie

Er kan een gehele pancreastransplantatie plaatsvinden, of een transplantatie van de eilandjes van de pancreas. Het wordt gebruikt bij mensen die een verhoogd risico hebben op hypoglycaemie, maar het is een erg dure therapie.

Meten van metabolisme bij diabetes mellitus

Het glucoseniveau kan in de urine gemeten worden met een dipstick, alleen is de verandering van glucose trager dan in de bloedglucose, de waarde voor glucose in de urine varieert nogal en het kan niets zeggen over de bloedglucoseniveaus. Bloedglucose kan gemeten worden met behulp van een prikpen en een reagensstrip. HbA1C wordt gemeten in het bloed en geeft de glycosylering van hemoglobine in het bloed aan dat gerelateerd is aan de glucose in het bloed. Geglycolyseerd hemoglobine wordt weergegeven als percentage van de normale hemoglobine en er moet naar gestreefd worden om deze lager dan 53 millimol/mol te houden. Fructosamine wordt ook gemeten in het bloed en geeft de glycosylering van plasmaeiwitten in het bloed aan dat gerelateerd is aan de glucose in het bloed. Deze test wordt vooral gebruikt bij mensen met anemie, of bij zwangere vrouwen.

Psychosociale factoren van diabetes mellitus

Diabetes mellitus is een chronische aandoening en er kunnen weinig concessies gedaan worden en het is een complexe behandeling die veel van een patiënt vraagt. Bovendien kunnen patiënten zich schamen wanneer zij een hypoglycaemie krijgen en risicovol gedrag moet vermeden worden. Daarnaast kunnen patiënten eetstoornissen en een slecht zelfbeeld ontwikkelen en ze kunnen ook de medicatie weigeren. Ten slotte kan de diabetes mellitus zorgen voor beperkingen in werk. Veel adolescenten maken een periode door waarin ze er niet in slagen om de metabole homeostase te handhaven.

Complicaties als gevolg van niet goed gereguleerde diabetes mellitus

Ketoacidose als gevolg van diabetes type 1 vindt meestal plaats wanneer de diabetes nog niet gediagnosticeerd is, de insulinetherapie verstoord is, of wanneer iemand kampt met veel stress of ziekte. Het kan voorkomen worden door betere voorlichting van de dokter naar de patiënt toe. Wanneer de hoeveelheid insuline te weinig is, bij uitdroging en wanneer de hormonen die een tegengesteld effect veroorzaken te hard werken. Wanneer insuline onvoldoende aanwezig is, wordt een overmaat aan glucose in de lever geproduceerd en wordt opname van glucose door de andere weefsels beperkt. De stijging van dit glucosegehalte gaat gepaard met osmotische diurese en uitdroging. De plasma osmolariteit stijgt en de renale perfusie neemt af. Als gevolg hiervan neemt de lipolyse toe, waardoor de concentratie vrije vetzuren in het bloed ook toeneemt. Dit wordt vervolgens weer afgebroken tot acyl-CoA in de levercellen dat omgezet wordt in ketonlichamen in de mitochondriën. De opstapeling van deze ketonlichamen zorgt voor de ketoacidose en worden uitgeademd of zitten in de urine. Uitademing van de ketonlichamen zorgt voor hyperventilatie en een teveel aan ketonlichamen in de urine zorgt voor een verlaging van de pH.

Het klinische beeld van ketoacidose bestaat dus uit hyperventilatie, misselijkheid, braken, vermoeidheid, buikpijn en uiteindelijk een coma. De systolische bloeddruk is lager dan 90 millimeter kwik druk en de pols is hoger dan 100 of lager dan 60 per minuut. De zuurstofverzadiging is minder dan 92 procent in de lucht en de Glasgow Coma Score waarmee het bewustzijn wordt gemeten is kleiner dan twaalf. De ketonlichamen in het bloed zijn hoger dan zes millimol per liter en de bicarbonaten zijn later dan twaalf millimol per liter en de pH in het bloed is lager dan 7.1. Hyperglycemie kan gediagnosticeerd worden aan de hand van een dipstick en bloedonderzoek ter bevestiging. Deze meten de ketonlichamen in de urine en in het bloed. Het wordt behandeld door middel van het aanvullen van het vochtverlies met behulp van een 0.9 procent zoutoplossing, het aanvullen van het elektrolytenverlies met behulp van intraveneuze kortwerkende insuline en kalium en wanneer de pH lager is dan 7.0 moet bicarbonaat aangevuld worden. Bovendien moet de onderliggende oorzaak gevonden worden. Wanneer de systolische bloeddruk lager is dan 80 millimeter kwik druk, moeten plasma expanders gegeven worden. Wanneer de patiënt in coma is, moet een buis tussen neus en maag aangelegd worden, om aspiratie te voorkomen. Complicaties kunnen een lage lichaamstemperatuur, cerebraal oedeem, pneumonie en trombose zijn. Hyperosmolaire hyperglycemie is een staat van hyperglycemie zonder ketose die vaak ontstaat bij mensen met nog niet gediagnosticeerde diabetes mellitus type twee als gevolg van dranken rijk aan glucose, medicatie en andere ziektes. Oudere mensen hebben een groter risico om uitgedroogd te raken en nierfalen te ontwikkelen, omdat ze deze toestanden minder snel zelf opmerken. Het klinische beeld van hyperosmolaire hyperglycemie bestaat uit uitdroging, stupor of coma. De plasma osmolariteit bestaat uit de concentratie natrium in het bloed, opgeteld met de concentratie kalium, plus de glucose en het urea samen. Het wordt behandeld door middel van het aanvullen van het vochtverlies met behulp van een 0.9 procent zoutoplossing en heparine. Lactaatacidose kan een gevolg zijn van het gebruik van de metformine biguanide. Het wordt behandeld door middel van het aanvullen van het vochtverlies met behulp van een 0.9 procent zoutoplossing en bicarbonaat.

Complicaties als gevolg van goed gereguleerde diabetes mellitus

Complicaties die kunnen optreden als gevolg van diabetes mellitus zijn cardiovasculaire ziekten, atherosclerose, hypertensie, cataract, externe oculaire parese, diabetische retinopathie, microaneurysma in de retina. Consequenties van hypoglycaemie worden veroorzaakt door een overproductie van superoxide door de elektronentransportketen. Consequenties zijn niet-enzymatische glycosylatie dat zorgt voor schade en inflammatie door stimulatie van pro-inflammatoire factoren. Sorbitol en fructose kunnen zich opstapelen als gevolg van een teveel aan intracellulaire aldose reductase dat zorgt voor stimulatie van proteïne kinase C, TGF-bèta en vasculaire permeabiliteit. Vasoconstrictors kunnen zorgen voor een abnormale microvasculaire bloeddruk, waardoor het endotheel beschadigd raakt. Bij microaneurysmata van de retina lekt vocht de retina in, dat verwijderd wordt door eiwitten en lipiden die zorgen voor harde exsudaten. Cotton wool spots worden veroorzaakt door vaatocclusie in de retina en worden verwijderd door macrofagen waardoor witte plekken in de retina achterblijven. Als gevolg hiervan ontstaat ischemie dat weer zorgt voor neovascularisaties door VEGF (vascular endothelial growth factor). Deze nieuwe vaten kunnen gaan bloeden. Dit kan weer zorgen door een verhoogde oogdruk en dus glaucoom. Wanneer bloed in de macula lekt, kan dit zorgen voor oedeemvorming en verlies van de visus. Diabetische retinopathie kan behandeld worden aan de hand van panretinale fotocoagulatie (PRP).

Andere complicaties die op kunnen treden zijn glomerulaire schade aan de nieren, ischemie als gevolg van hypertrofie van afferente en efferente arteriolen en infectie van de nieren. In eerste instantie is er sprake van een verhoogde glomerulaire snelheid waardoor de glomerulaire capillairen worden beschadigd. Het basementmembraan van de glomeruli neemt toe in dikte en als gevolg hiervan lekken moleculen in de urine dat leidt tot albuminurie. Het wordt gediagnosticeerd met een dipstick in de urine. Laesies van de arteriolen, hypertrofie en hyalinisatie van de vaten kunnen ook voorkomen bij patiënten met diabetes mellitus. Diabetische nefropathie moet behandeld worden met angiotensine twee antagonisten of ACE-remmers en de insulinesensitiviteit moet verhoogd worden.

Diabetische neuropathie kan schade aan het perifere zenuwweefsel veroorzaken door occlusie van de vasa nervorum en ophoping van sorbitol en fructose in de cellen van Schwann. Het wordt opgemerkt door een vertraagde geleidingssnelheid. Neuropathie gaat gepaard met symmetrische sensorische polyneuropathie, acute pijnlijke neuropathie, mononeuropathie, diabetische amyotrofie en autonome neuropathie. De klinische verschijnselen die bij symmetrische sensorische polyneuropathie horen zijn een verlies van vibratiezin, pijnzin en temperatuurzin in de voeten en later moeite hebben met de balans houden in het donker of tijdens bewegingen. Wanneer motorische spieren in de voeten erbij betrokken zijn, zorgt dit voor een verhoogde hak en kromme tenen van de voeten, waardoor callusvorming kan ontstaan. De klinische verschijnselen die bij acute pijnlijke neuropathie horen zijn brandende voeten en dijen gedurende de nacht. Het wordt behandeld met transepidermale zenuwstimulatie (TENS). De klinische verschijnselen die bij diabetische amyotrofie horen zijn asymmetrische pijn bij het heffen van de bovenbeenspieren of schouders en kniereflexen zijn afwezig. Perifere vasodilatatie kan zorgen voor een warme voet met een duidelijk aanwezige puls. Schade aan de nervus vagus kan zorgen voor gastroparese dat gepaard gaat met overgeven en wordt behandeld met botuline toxine injecties. Wanneer de blaas in functie faalt, moet dit behandeld worden met katheterisatie.

Erectiele dysfunctie kan ook een complicatie zijn van diabetes mellitus. Het wordt behandeld met fosfodi-esterase type vijf inhibitoren, apomorfine, of alprostadil. De diabetische voet is typisch voor mensen met diabetes en moet goed in de gaten gehouden worden wanneer zij in het ziekenhuis liggen en een grotere kans hebben op decubitus. Het wordt veroorzaakt door infectie, ischemie en abnormale bloeddruk in de voet. Complicaties van diabetes mellitus kunnen zo veel mogelijk voorkomen worden door het stoppen met roken, het geven van statines om het lipidegehalte in het bloed te verlagen, lage doses aspirine en ACE-remmers of angiotensine 2 receptor antagonisten om het risico op een hartaanval te verminderen en screening van de ogen.

Speciale situaties bij een patiënt met diabetes mellitus

Wanneer patiënten met diabetes mellitus een operatie moeten ondergaan, moet dit bij voorkeur ’s ochtends gebeuren en er moet tijdens de operatie insuline toegediend worden. Tijdens de zwangerschap verdient de monitoring van de bloedglucose extra aandacht bij vrouwen die al bekend zijn met diabetes mellitus. Wanneer de diabetes mellitus tijdens de zwangerschap ontstaat, moet insuline gespoten worden. Insuline kan de placenta niet passeren. Hoe ouder men wordt, hoe minder sensitief men wordt voor insuline. Wanneer te veel insuline wordt gebruikt, wanneer een lage drempel voor glucose in de nieren aanwezig is, wanneer de hypofyse insufficiënt is geworden, adrenale insufficiëntie ontstaat, falen van de exocriene functie van de pancreas, gastroparese en chronisch nierfalen aanwezig is, spreekt men van instabiele diabetes. Adolescenten gaan vaak door een periode heen waarin zij minder therapietrouw zijn en dus meer kans hebben op hypoglycaemie en ketoacidose.

Hypoglycaemie

De hoeveelheid glucose die vanuit de lever wordt vrijgemaakt en opgenomen in de andere weefsels is afgenomen bij hypoglycaemie. Insuline kan ervoor zorgen dat de gluconeogenese en glycogenolyse geremd worden. Glucagon kan deze effecten tegengaan De glycogeenvoorraad in de lever kan uitgeput raken tijdens vasten, ondervoeding en leverziekten. De gluconeogenese kan ook verstoord raken door bijvoorbeeld een te veel aan alcoholinname.

Insulinoom

Een insulinoom is een tumor die is ontstaan in de pancreascellen. Symptomen zijn geassocieerd met inspanning of vasten, hypoglycaemie die gepaard gaat met hoge insulineniveaus en glucose verlicht de symptomen. Het wordt gediagnosticeerd door het meten van de insulineniveaus ’s nachts. Het moet behandeld worden met een operatie en diazoxide. Sarcomen kunnen ook gepaard gaan met hyperglycemie.

Endocriene hypoglycaemie

Hypoglycaemie kan ook veroorzaakt worden door hypopituitarisme, ACTH deficiëntie en de ziekte van Addison.

Hypoglycaemie geïnduceerd door medicijnen

Sulfonylureumderivaten, quinine, salicylaten, propanolol en pentamine kunnen hypoglycaemie veroorzaken. Alcohol kan ook zorgen voor hypoglycaemie.