Laatste collegeaantekeningen veroudering

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC Endocrinologie en veroudering: groeihormoon-as (10 juni 2014 08:30 – 09:30)

Wat gebeurt er bij veroudering met onze lichaamssamenstelling? Die verandert duidelijk. Naarmate we ouder worden is er een afname van spiermassa en van spierfunctie. Dit noem je sarcopenie.

Er is een toename van vetweefsel, met name van visceraal vet, zowel bij mannen als bij vrouwen en dat gaat gepaard met insuline resistentie.

Er is ook een hele duidelijke afname van botmineralisatie en botmassa.

De spiermassa neemt duidelijk af, met name na het 60^e levensjaar. Maar eigenlijk voordat de massa afneemt, neemt de spierkracht eigenlijk al af. Dit begint al na het 20^e levensjaar. De afname van de spierkracht gaat weer gepaard met invaliditeit.

Zo’n 50% van de vrouwen heeft op 85 jarige leeftijd last van of moeite met het lopen. En als ze dan nog kunnen lopen, zie je dat de snelheid erg is afgenomen.

De piek van de botmassa ligt ongeveer rond het 30^e levensjaar. Daarna neemt het bij mannen geleidelijk af. Bij vrouwen zie je nog een soort van knik, dit is de menopauze. Vanaf dan gaat het ook snel bij vrouwen.

Er is onderzoek gedaan naar de overleving van mensen met en mensen zonder sarcopenie. En er is een duidelijk verschil te zien. Mensen die geen sarcopenie hebben, overleven gemiddeld veel langer dan de mensen met sarcopenie..

Kunnen hormonen dit beïnvloeden?

Eerste systeem: groeihormoon IGF-1 as (endocriene as).

Er zijn twee hormonen die in de hypothalamus worden geproduceerd: somatostatine en GHRH. Groeihormoon (GH) de hypofyse voorkwab en remt de somatostatine productie en stimuleert de GHRH productie. De GH gaat naar de lever en zorgt ervoor dat daar IGF-1 wordt geproduceerd. De IGF-1 heeft weer een negatieve feedback op de hypofyse.

GH is een hormoon dat op heel veel weefsels zijn effect heeft, zowel direct als indirect via IGF-1.

GH wordt pulsatiel afgegeven, dat geldt bijna voor alle hormonen. Er is vrijwel geen hormoon dat een constante concentratie in het bloed heeft. Wat je ziet is dat de meeste GH wordt gemaakt in de nacht. Slaap is duidelijk met GH secretie geassocieerd, dit geldt zowel voor mannen als voor vrouwen. Je ziet dat in de loop van het leven de GH productie afneemt.

De GH productie neemt toe in de pubertijd, dat is logisch want dan groei je het meesten. En vanaf het einde van de puberteit neemt de GH productie eigenlijk alleen maar af, en daarmee ook de IGF-1 productie omdat deze een direct gevolg is van de GH productie.

Ook treedt er een verschuiving op van nacht naar dag. Er wordt steeds minder dag geproduceerd en relatief steeds meer overdag. De relevantie is hiervan nog niet duidelijk.

De belangrijkste effecten van GH en IGF-1:

• Stimuleren de mineralisatie van bot
• Stimuleren de synthese van eiwit.

GH:

• Stimuleert lypolyse (vooral in visceraal vet, veel minder in het subcutane of gluteale vetdepot)
• Stimuleert de vetzuuroxidatie
• Remt glucose opname (vooral in vetweefsel)

IGF-1:

• Remt lypolyse (anabool)
• Remt vetzuuroxydatie
• Stimuleert glucose opname

Dit is natuurlijk paradoxaal, maar we weten eigenlijk niet goed waarom.

Wat gebeurt er als we GH deficient worden? Het treedt bijvoorbeeld op als de hypofyse wordt geopereerd, bijvoorbeeld vanwege een tumor. Als de hypofyse beschadigd raakt, is de GH productie over: minder anabool hormoon leidt tot:

• Toename visceraal vet
• Afname spiermassa
• Afname spierkracht
• Ontstaan osteoporose
• Insuline resistentie (waarschijnlijk vooral omdat er een toename van visceraal vet, dit is geassocieerd met insuline resistentie)
• Dyslipidemie
• Endotheeldysfunctie
• Atherosclerose

Je ziet eigenlijk bij veroudering precies dezelfde verschijnselen optreden als die zich voordoen bij groeihormoondeficientie. Exact dezelfde fysieke veranderingen. Heeft het dan zin om ouderen te behandelen met groeihormoonsuppletie?

Je ziet bij behandeling met groeihormoonsuppletie:

• Afname visceraal vet
• Toename spiermassa
• Een geringe verbetering van insulineresistentie

Maar ondanks deze veranderingen zie je

• Geen toename van spierkracht
• Geen verbetering van fysieke functies
• Geen verbetering van osteoporose

Dat komt naar alle waarschijnlijkheid omdat de oorzaken veel complexere oorzaken zijn dan alleen de GH productie die achteruit gaat. Vermoedelijk heeft GH er wel iets mee te maken, maar dit te behandelen is lang niet voldoende om alles te verbeteren. Bovendien heeft GH nogal wat bijwerkingen, dat gebeurt sowieso al vrij snel bij oudere mensen.

Frequente bijwerkingen (10-20%):

• Oedeem
• Arthralgie
• Carpale tunnel syndroom: door oedeem in de hand gaat peesband knellen

Zeldzame bijwerkingen (

• Diabetes mellitus
• Galactorrhoe (niet duidelijk waarom dat optreedt)

GH doet dus wel een beetje wat op je lichaamssamenstelling, verbetert je lichaamsfuncties niet en heeft wel een hoop bijwerkingen.

Er is al heel lang bekend dat GH deficiente dieren die vanaf hun geboorte geen GH maken, langer leven dan gewoon GH producerende dieren (wildtypes). Daar is veel onderzoek naar gedaan en dat geldt eigenlijk voor alle diersoorten (waarin dat is nagekeken). Ze zijn kleiner, ze hebben minder vet, ze zijn minder insulineresistent, zijn veel beter bestand tegen stress en leven dus zonder uitzondering langer.

Bovendien zijn, als je bij muizen kijkt, veel gezonder. Ze hebben minder diabetes, minder kanker en minder atherosclerose. Hoe zit dat dan bij mensen? Dat weten we eigenlijk niet heel goed. Er is wel één experiment van de natuur: de zogenaamde Laron dwergen. Dat is een groep mensen die leeft in de bergen in Equador. Deze mensen zijn GH resistent. Ze maken wel GH, maar door een groeihormoon receptor defect heeft het geen effect in al de weefsels waarin het normaal gesproken al zijn effecten heeft. Er is overigens ook minder terugkoppeling door IGF-1, waardoor de GH productie torenhoog is.

Deze mensen zijn wat dikker dan de controles (de controlegroep bestaat uit familieleden), maar ze hebben helemaal geen diabetes, ondanks dat ze zwaarder zijn. Een tweede heel typisch kenmerk is dat in de groep van het groeihormoonreceptor defect helemaal geen kanker voorkomt. Waarschijnlijk worden ze niet ouder dan hun familieleden, en dat komt omdat ze heel veel alcohol drinken en veel ongelukken krijgen (dit zou samen kunnen hangen). Er komen dus wel minder chronische ziektes voor dan bij hun familieleden.

Hoe kunnen we dat begrijpen? Je ziet hier een in vitro proef met cellen van familieleden en van mensen met een groeihormoonreceptor defect. Die cellen zijn blootgesteld aan waterstofperoxide, die DNA schade induceert. Je ziet dat het heel veel schade aanbrengt in de cellen van familieleden en nauwelijks schade aan de cellen van mensen met een groeihormoonreceptor defect. Dat komt waarschijnlijk door het IGF-1 gehalte. IGF-1 maakt cellen gevoeliger voor stress, in allerlei vormen. Op één of andere manier heeft een laag IGF-1 gehalte een beschermend effect op de toxische schade van de waterstofperoxide.

GH en IGF-1 stimuleren groei en reproductie, maar tegelijkertijd zit er dan een rem op reparatie en onderhoud, omdat de cellen gevoeliger worden voor stress.

Bij anorexia nervosa ontstaat er GH resistentie. Bij te weinig nutrienten wil je lichaam niet groeien en reproduceren, maar repareren en onderhouden. Als je caolieren beperkt, maar wel voldoende basale nutrienten tot je neemt, leef je langer. Dat geldt voor alle diersoorten waarbij dat is getest. Wat je ziet is de levensduur van muizen die gewoon gevoed worden en de leeftijd op het moment van overlijden. De caloriebeperkte muizen die wel alle essentiele nutrienten binnenkrijgen, leven veel langer. Het slechte bij anorexia nervosa is dus eigenlijk het tekort aan essentiele nutrienten, de caloriebeperking is niet het ergste.

Door caloriebeperking wordt de groeihormoonas gedownreguleerd.

Progeria: snelle veroudering. Dat komt door een genetisch defect in een enzym dat DNA herstelt. DNA wordt voortdurend aangevallen door toxines. Er zijn geschat per cel ongeveer 10.000 DNA mutaties per dag. Er is dus door de natuur DNA herstelnetwerk ontwikkeld, wat essentieel is voor overleving. Als er één van die enzymen defect is, verouder je razendsnel. Mensen met progeria worden meestal niet ouder dan 15 jaar. Verder zijn ze heel klein, hebben heel weinig vet. Misschien verrassend: de GH concentratie is normaal, maar de IGF-1 is ontzettend laag. Door de DNA schade ontstaat stress en zodra het lichaam stress voelt, wordt de GH-as downgereguleerd. Bij stress wil je niet groeien en niet reproduceren, maar herstellen en onderhouden. Dit is een soort reactie op de stress.

Samenvattend:

• Veroudering wordt gekenmerkt door minder spier, minder vet, insulineresistentie en osteoporose
• De plasma GH en IGF-1 concentraties worden lager en er is een verschuiving van nacht naar dag
• De GH/IGF-1 as werkt anabool
• IGF-1 stimuleert groei en reproductie, maar belemmert onderhoud en herstel en maakt cellen gevoeliger voor toxines en stress
• Lage activiteit van de as verlengt het leven
• GH resistente mensen lijken beschermd tegen kanker en diabetes
• DNA schade down-reguleert de GH/IGF-1 as bij muizen en bij mensen
• GH therapie bij oudere mensen vergroot de spiermassa, maar niet de functie. Ook vermindert het lichaamsvet en verbetert het de insulineresistentie.

Conclusies:

• De downregulatie die bij veroudering optreed is waarschijnlijk een adaptatie aan cel-schade die wordt gezien bij veroudering, bedoeld om verdere schade te beperken
• Downregulatie verandert de lichaamssamenstelling en het metabolisme van oudere mensen
• GH suppletie is niet geindiceerd vanwege onvoldoende gunstige effecten, de bijwerkingen en het potentiele gevaar van kanker.

HC Endocrinologie en veroudering: gonaden-as (10 juni 2014 09:30 – 10:30)

Weer moet je kijken naar de verandering in lichaamssamenstelling bij veroudering.

Wat gebeurt er met de gonaden?

Gonade-as: er is een hormoon dat heet GnRH dat wordt geproduceerd in de hypothalamus en stimuleert de hypofyse voorkwab LH en FSH te maken. Die hormonen stimuleren de ovaria tot de productie van oestradool, progesteron en inhibines. Al deze hormonen koppelen negatief terug op de hypofyse voorkwab en de hypothalamus om de productie van de hormonen LH en FSH en GnRH te remmen.

Gonadale as bij de vrouw:

De hormonen worden gemaakt in de follikels die in de eierstokken tot rijping komen. Een follikel bestaat uit een buitenste laag: theca externa en interna. En een binnenste laag: de granulosa cellen. LH bindt aan de theca cel en stimuleert de androsteendion productie (wordt gemaakt vanuit cholesterol). Dit wordt naar de granulosacel getransporteerd en gaat daar oestradiol produceren. FSH heeft effect op de granulosacel en stimuleert daar de oestradiol en inhibines productie.

Na de menopauze wordt de granulosacel ongevoeliger voor FSH. Er gebeurt nog iets belangrijks: het SHBG (geslachtshormoon bindend globuline) neemt in de loop van het leven toe. Geslachtshormonen (oestradiol, testosteron) zijn voor meer dan 95% in de circulatie gebonden door bindende eiwitten SHBG en albumine. En uitsluitend het vrije (5%) van het hormoon dat vrij circuleert is het biologisch actieve hormoon. Gebonden hormoon is niet actief. Als het SHBG toeneemt, neemt de vrije hormoonconcentratie af en dus ook de biologische activiteit van het hormoon.

Effecten van oestradiol: lijkt verdacht veel op de effecten van GH

• Stimuleert botvorming
• Stimuleert botmineraliesatie
• Stimuleert eiwitsynthese
• Stimuleert lypolyse in visceraal vet
• Stimuleert insulinegevoeligheid

Het geven van oestradiol (met of zonder progesteron) hebben geen effect op de toename van de vetmassa over drie jaar. Het heeft na 3 jaar wel een goed effect op de afname van spiermassa, die is beduidend minder dan bij de placebogroep. Dit is echter na 6 jaar niet meer verschillend van de placebogroep, dus het uiteindelijke effect van de suppletie van geslachtshormonen is gering: geen effect op vetmassa of spiermassa.

Effecten:

• Afname osteoporose
• Afname fracturen
• Afname diabetes
• Afname borstkanker (alleen oestradiol)
• Geen effect vetmassa
• Geen effect spiermassa

Dit zijn allemaal goede uitkomsten, dus waarom zou je het dan niet aan oudere vrouwen geven:

• Toename van borstkanker (oestradiol en progesteron)
• Toename van CVA
• Toename van longkanker
• Toename van trombose/embolie
• Toename van cholelithiasis/cholecystitis
• Toename van dementie

De richtlijn is nu dus: geen geslachtshormoonsuppletie. Behalve een kortdurende behandeling bij vrouwen die erg veel klachten hebben van de menopauze (flushes en stemmingswisselingen). Ze hebben vooral in de eerste fase van de overgang vaker ongelukken, en dit mag je kortdurend wel bestrijden met oestradiol (en progesteron). De opvliegers en stemmingswisselingen worden beter en dat is voor de korte termijn (1-2 jaar) verantwoord om te doen, maar langdurige hormoonreplacement wordt afgeraden om te doen vanwege de bijwerkingen.

Gonadale as van de man:

Deze is in grote lijnen wel vergelijkbaar met die van de vrouw. GnRH stimuleert de productie van FSH en LH. FSH stimuleert de Sertoli cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van sperma. LH stimuleert de Leydig cel tot de productie van testosteron. Zowel de inhibines als testosteron koppelen negatief terug op de hypofyse voorkwab en de hypothalamus.

Bij mannen neemt de testosteronconcentratie af, dat begint al heel vroeg. De vrij testosteron concentratie neemt sterker af dan de totale testosteron concentratie. Dat komt omdat de SHBG concentratie, net als bij vrouwen, in de loop van het leven toeneemt. Er wordt dus meer testosteron gebonden. Het is bij mannen een veel meer geleidelijk proces. Bij vrouwen zit er een knik in door de menopauze.

Testosteron:

• Stimuleert botvorming
• Stimuleert botmineralisatie
• Stimuleer teiwitsynthese
• Stimuleert lypolyse in subcutaan en visceraal vet
• Stimuleert insulinegevoeligheid

Verschil met oestradiol: stimuleert ook lypolyse in subcutaan vet.

Hoe hoger de testosteronconcentratie hoe kleiner de kans dat oudere mannen vallen, dat heeft te maken met spierkracht en spierfunctie. Ook is er een rechtevenredig verband tussen de fracturen en de testosteronconcentratie.

Hoe hoger de SHBG, hoe meer kans een man heeft om een fractuur te krijgen.

Er is zelfs een verband tussen de hoogte van de testosteron concentratie en de mortaliteit. Naarmate de testosteron lager is, neemt de survival af (en de mortaliteit toe).

Testosteronsuppletie bij oudere mannen:

• Afname van subcutaan vet
• Toename van spiermassa
• Maar er is geen toename van spierkracht
• Geen verbetering van fysieke functies
• Geen verbetering van osteoporose
• Geen verbetering van insulineresistentie

Een deel van de lichaamssamenstelling verbetert wel, maar de lichaamsfuncties verbetert niet. De functies worden dus door meer bepaald dan alleen het testosteron (hetzelfde als bij GH). Een combinatie van testosteron en GH geeft wel functionele verbeteringen, in tegenstleling tot alleen testosteron of GH. Bijwerkingen van testosteron zijn:

• Slaapstoornissen
• Polycytemie: vergroot de kans op trombose
• Seksuele hyperstimulatie
• Hormoongevoelige maligniteit: dit weten we eigenlijk niet goed, maar theoretisch zou er vaker een hormoongevoelige maligniteit als een prostaatcarcinoom voorkomen.

De richtlijn is nu dus: geen testosteronsuppletie bij oudere mannen.

Is de afname van testosteron dan functioneel, net als bij GH? Treedt er een soort bescherming op door downregulatie van de geslachtshormoon as? Dat weten we veel minder goed dan bij GH, maar wat we wel weten is dat als we calorieen heel sterk beperken is dat de geslachtshormoon as wordt platgelegd (net als bij GH). Je ziet dan een totale ineenstorting van LH productie en daarmee een ineenstorting van geslachtshormoonproductie. Dat suggereert dat het eenzelfde stressresistentie zou kunnen moduleren.

Samenvattend:

• Geslachtshormonen zijn anabole hormonen en zijn belangrijk voor reproductie en groei.
• In de loop van het leven neemt de concentratie van geslachtshormonen af en neemt de concentratie van SHBG en LH/FSH toe
• Hormoontherapie bij postmenpauzale vrouwen verbetert de botmineralisatie en verlaagt de kans op botbreuken, diabetes, en borstkanker (bij alleen oestradiol) en is effectief bij klachten van de menopauze

HC Integratie verouderingsmechanismen (10 juni 2014 10:30 – 12:30)

Evolutionaire theorieën van veroudering:

• Mutatie accumulatie theorie: mutaties accumuleren in de genenpoel en worden doorgegeven aan het nageslacht. De kracht van de natuurlijke selectie is afgenomen. Mensen nemen steeds vaker pas kinderen na hun 30^e levensjaar, dan zijn er al een hoop mutaties gebeurd. Geen selectie van mutaties met een specifiek effect in het latere leven.

• Theorie van de antagonistische pleiotropie: mutaties hebben in het begin een goed effect op de fitness en hebben een pleiotroop effect. Selectie vindt plaats op een voordelig aspect ondanks het feit dat ze misschien later nog een nadelig effect kunnen hebben.

• Disposable soma theory: het gaat om de fitness en er is een soort optimum tussen de hoeveelheid resources die geinvesteerd kunnen worden. Je hebt een bepaalde investering in onderhoud en herstelmechanismen nodig om je te kunnen voortplanten. Je hebt 20 jaar nodig om kinderen te kunnen krijgen en dan nog eens 20 jaar om ervoor te zorgen dat je je kinderen kan grootbrengen zodat zij ook weer kinderen kunnen krijgen.

Er is eigenlijk nooit op veroudering geselecteerd, wat betekent dat er een enorme variatie is in leeftijd van overlijden (denk ook aan progeria).

Progeria: segmentele versnelde verouderingsziekte. Niet alle aspecten van veroudering komen tot uiting. Je ziet met name veroudering van het neuronale systeem, maar deze patienten krijgen geen kanker. Het is de meest extreme vorm, omdat deze patienten al op een leeftijd van 10-15 jaar overlijden en al een heel scala aan verouderingsziekten vertonen.

Het andere uiterste zijn families die beschermd lijken tegen veroudering. Dit lijkt een genetische basis te hebben.

Drie hoofdoorzaken bijdragen aan variatie, dragen in gelijke mate bij:

• Genen
• Leefstijl
• Toeval

Kenmerken van verouderingsproces die bij iedereen voorkomen, volgens Hallmark of ageing:

• Manifest aanwezig
• Als je het negatief beïnvloed, wordt het verouderingsproces versneld
• Als je het positief beïnvloedt zou je de levensduur moeten kunnen verlengen

Voorbeelden van Hallmark of ageing:

Primaire hallmarks:

1. Genomische instabiliteit: DNA repair mechanisme. De bron van de schade kan van buiten komen (uv, rontgen, toxines) maar ook van binnenuit (vrije zuurstofradicalen die vrijkomen bij oxidatieve metabolisme, niet alle systemen werken perfect = replicatie zal niet altijd foutloos zijn). Fouten kunnen zitten in:
   1. Telomerase (zie punt 3)
   2. BER: base schade
   3. NER: adduct formatie
   4. Interstrand crosslinks
   5. Spindle errors
   6. DNA dubbelstrengs breuken of de reparatie daarvan terwijl de uiteinden niet goed op elkaar passen kan leiden tot mogelijke mutaties
   7. Mismatch

Drie aspecten van genomische instabiliteit zijn: mutaties in nucleair DNA, mutaties in mitochondriaal DNA en defecten in nucleaire structuur (waardoor het DNA minder toegankelijk wordt voor herstelprocessen)
1: mutaties hopen zich op
2: defecten in DNA kunnen tot extreem versnelde veroudering leiden. Het is mogelijk om puntmutaties in een muis te maken die leiden tot versnelde veroudering.
3: als je een bepaald gen tot overexpressie brengt, kan je in datzelfde muizenmodel zien dat ze langer leven.

2. Verkorten van telomeren bij elke celdeling (criterium 1). In mensen is telomerase deficientie geassocieerd met een premature ontwikkeling van een aantal ziektes (pulmonaire fibrose, aplastische anemie) = criterium 2. Als je dus telomerase activeert, heeft dit een gunstig effect op de veroudering (criterium 3).
    
3. Epigenetische veranderingen: geen verandering van genetische code, maar in hoeverre DNA toegankelijk is voor transcriptie. Sequenties komen dan toch anders tot expressie. Het gaat dus niet om veranderingen in de code van het DNA, maar om processen als (de)methylatie en (de)acetylatie.
    
4. Verlies aan eiwithomeostase. Voorbeelden van ziektes waarbij er problemen zijn met de eiwithomeostase zijn de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, staar (aggregatie van eiwitten) = criterium 2. Er zijn bepaalde stofjes die autofagie induceren, wat een gunstig effect heeft op de levensduur (criterium 3).
    

Antagonistische hallmarks:

5. Cellulaire senescentie: zorgt ervoor dat er een blokkade komt op de celdeling. Het aantal senescenten neemt toe met de leeftijd (criterium 1). Leidt toename van senescente cellen tot verkorting van het leven? (criterium 2). Op jonge leeftijd kan er sporadische schade zijn die kan leiden tot cellulaire senescentie, maar dit brengt de weefselhomeostase niet in gevaar. Het is het doel om te voorkomen dat foutjes worden doorgegeven, dus het is een positieve respons. Bij ouderen is het zo dat deze cellen zich ophopen, dat kan komen door meer aanmaak of verminderde afbraak. In een ouder organisme is het wel zo dat als deze cellen een bepaalde kritische massa verkrijgen, kan de weefselfunctie verminderen en treden er vaker inflammaties op. Dit kan leiden tot stamceluitputting. Het is een complex geheel wat in principe als positief is bedoeld, maar later negatieve effecten kan hebben (antagonistisch pleiotroop). Je kan het ook linken aan de epigenetica. P16 is een marker van senescenten, die toeneemt met de leeftijd.
    
6. Mitochondriale dysfunctie: er wordt gedacht dat met name mitochondriale mutaties bijdragen aan veroudering. Ze hopen zich op met de veroudering en er zijn mutator muizen bekend. Er is maar een heel klein deel van de genen dat gecodeerd wordt in de mitochondriën, omdat een aantal componenten moeilijk te transporteren zijn. Mitochondriën zijn de plek van de ATP-synthese. Verlies van mitochondriale functie heeft te maken met veroudering, met name door replicatiefouten van DNA polymerase. Mutaties aan zowel het kernDNA als mitochondriale DNA leiden tot mitochondriale dysfunctie. Vrije zuurstofradicalen kunnen ook een positief effect hebben: hormesis. Als je de ademhalingsketen een klein beetje remt, kan dat een positief effect hebben op de levensveroudering. Een klein beetje schade kan het lichaam er namelijk op voorbereiden dat er meer schade aan komt, dit principe noem je hormesis. Je zou dit kunnen gebruiken bij de behandeling van kanker.
    
7. Ontregelen van nutrient sensing pathways. Stimulatie met GH stimuleert de productie van mTOR. mTOR stimuleert de eiwitsynthese en zorgt ervoor dat er een continue groei is. Het AMPK voelt wat de toestand is van cAMP, net als Sirt1. Die voelen als er voedseltekorten zijn, en dan wordt mTOR geremd.

Integratieve hallmarks:

8. Stamceluitputting. Is een gevolg van alle bovengenoemde processen en kan leiden tot: anemie, osteoporose, verminderd fractuurherstel, verminderd spierherstel, verminderde spierkracht, verminderde intestinale functie.
9. Veranderde intracellulaire communicatie. Is ook een gevolg van bovengenoemde processen en zie je op een hele hoop niveaus terug. Het lichaam komt meer in een toestand van inflammatie terwijl de kracht van het immuunsysteem achteruit is gegaan. En er zijn allemaal bystand effects van de cellen die senescent zijn en andere cellen kunnen beïnvloeden.

HC Genetica  en epigenetica van veroudering (11 juni 2014 08:30 – 09:30)

Leeftijd is de sterkste enkele risicofactor voor ziektes zoals kanker, Alzheimer, influenza en cardiovasculaire ziektes. Voor de leeftijd van 45 jaar komen deze ziektes haast niet voor, daarna wordt een toename gezien voor cardiovasculair lijden en kanker. Kanker neemt wel weer af na het 85^ste levensjaar. Vanaf 55 jaar neemt de incidentie voor influenza toe en vanaf 70 jarige leeftijd de incidentie voor Alzheimer.

Mensen worden ouder maar niet iedereen wordt met dezelfde snelheid ouder. De vraag is welke factoren en welke biomarkers deze snelheid aan kunnen geven, wat is het mechanisme van veroudering.

Er is bewijs dat genen inderdaad een rol spelen bij veroudering. Er is onderzoek gedaan bij tweelingen en daaruit bleek dat er een erfelijkheidsfactor van 25% was. Dit is niet erg hoog. Als er gekeken wordt naar families waarin mensen oud worden dan is de kans dat iemand 100 jaar wordt 4-8x verhoogd als die persoon een broer/zus heeft die 100 jaar is. Dit suggereert dus een erfelijke component.

Als voor verschillende ziektes gekeken wordt naar het aandeel erfelijkheid en omgeving dan is voor longkanker te zeggen dat het bijna 100% omgevingsafhankelijk is. Voor diabetes type is het erfelijkheidsaandeel 25% en voor lang leven ongeveer 30%. Osteoartritis is dan weer 50% omgeving en 50% erfelijkheid. Crohn’s disease is voor 75% erfelijk en Huntigtons disease voor bijna 100%.

H² > 60 geeft een grote kans op een genetische component. Je kan dan op zoek gaan naar genen die de ziekte veroorzaken.

Als het risico verhoogd is door een familielid met een bepaalde ziekte terwijl het risico in de populatie niet zo groot is, dan is de erfelijkheidscomponent hoog. Cystic fibrosis heeft een λ_s van 500 en dit geeft aan dat CF een familiaire component heeft. Bij schizofrenie is dit getal echter maar 8.6, wat er dus tegen pleit dat het erfelijk is.

Opfrissing kennis genetica

De genen liggen op chromosomen en bestaan uit exonen en intronen. Het gen wordt afgeschreven zodat mRNA ontstaat (= transcriptie) dat alleen uit de exonen bestaat doordat de intronen worden verwijderd door intron splicing. Daarnaast wordt het begin en het einde van het mRNA gemodificeerd. Het mRNA gaat naar de ribosomen en de lezen het mRNA af en produceren een aminozuur keten (= translatie) dat uiteindelijk wordt omgevormd tot een eiwit. Maar 3% van al het DNA is coderend DNA, de rest van het DNA bestaat uit belangrijke signalen voor genexpressie (bepalen welk gen wanneer aangezet moet worden). De signalen voor genexpressie bestaat uit enhancers, silencers en responsieve elementen.

Het syndroom van Werner is een verouderingsziekte, een progeriasyndroom. Het is een zeldzame aandoening. Bij het syndroom van Werner vindt de veroudering versneld plaats in of na de puberteit. Dit moet onderscheiden worden van progeria omdat dan de veroudering al begint op vroege kinderleeftijd. De oorzaak voor het syndroom van Werner is een erfelijke afwijking in het DNA van een enkel gek op chromosoom 8, het effect wordt bewerkstelligd door een enkele mutatie in het DNA. Hierdoor ontbreekt het helicase enzym en worden bepaalde processen van het DNA verstoord. Helicase speelt een belangrijke rol bij DNA replicatie, het zorgt voor despiralisatie van het DNA zodat de chromatiden vrijkomen, scheiding van het chromosoom en het herstel van DNA. Daarnaast is er een versnelde verkorting van de telomeren, met als gevolg dat cellen korter leven. Het syndroom gaat gepaard met atherosclerose, osteoporose, diabetes en kanker.

Tussen het DNA van mensen bestaat variatie in de vorm van single nucleotide polymorfismes. Deze enkele nucleotide veranderingen in het DNA kunnen functioneel of neutraal zijn. Deze polymorfismen zouden echter een verklaring kunnen zijn voor de vraag waarom sommige mensen sneller ouder worden dan andere. Dus wordt er veel onderzoek gedaan naar deze polymorfismen/genetische markers. Dit onderzoek kan op verschillende manieren geschieden:

• Een groep ouderen (de casussen) kunnen vergeleken worden met een groep jongeren (de controles). Er kan dan gekeken worden of bepaalde genvarianten meer voorkomen in de ene groep dan in de andere.
• Er kan een binnen een familie gekeken worden door broers en zussen met elkaar te vergelijken en voor nakomelingen kan hun partner dienen als controle. Er wordt dan gezien dat nakomelingen van families waarin mensen ouder worden, minder last hebben van ouderdomsziekten dan hun partners. Daarnaast kunnen de mensen van de familie vergeleken worden met hun geboortecohort. Binnen deze families is de overlevingscurve voor iedereen naar rechts opgeschoven. Zij leven langer gezond, zonder uitzondering.

Genetische variatie die bijdraagt aan veroudering zijn de hoeveelheid verschillende genen. Dit maakt het complex, er is niet één groot gen wat het belangrijkste effect teweeg brengt. Het belangrijkste verschil is dat in monogenetische aandoeningen zitten de genetische variaties in coderende sequenties en je kan voorspellen dat het fout gaat. Als dat bij verouderingsgenen zo is, dan hebben ze het Werner syndroom. Voor de genetische component bij veroudering zoek je het veel meer in andere soorten signalen in genen. Dat is eigenlijk meer in de aansturing van transcriptie. Dat wordt bepaald door allemaal sequenties om het gen heen: enhancers, silencers en responsive elements. Zij zijn verantwoordelijk voor de epigenetische variatie.

Die genetische variatie kan je gebruiken om te markeren tot welke groep mensen iemand behoort.

Maar dan moeten de betrokken genen nog gevonden worden. Ook daar zijn verschillende manieren voor:

• Epigenetische studies
• Transciptoom (= genexpressie bekijken)
• Het hele genoom sequencen
• Kandidaat genen selecteren en genoom wijde scans en dat kan dan verder gaan in genetische linkage analyses en genoom wijde associatie analyses.

Genetische associatie studie

In deze studie worden niet gerelateerde ouderen en jongeren met elkaar vergeleken. Er wordt dan gekeken of een bepaald genotype vaker voorkomt in de ene groep in vergelijking met de andere groep. Er wordt dan gekeken naar significantie en de odds ratio. Het liefst wordt een uitkomst gedefinieerd als: dragers (variant +) hebben een …x verhoogd risico op het ontwikkelen van het fenotype.

Kandidaat gen studie

Zoeken welke variaties er op de genen liggen en dan bekijken of de frequentie op de allelen in de cases groter is dan in de controles. Er komt een odds ratio uit die aangeeft dat de dragers van een bepaalde variant van een allel een grotere (of kleinere) kans op het hebben van een bepaalde ziekte. Er is bekend dat ApoE een risicofactor vormt voor Alzheimer, cardiovasculaire ziektes, cognitie en frailty. In dit gen is dan 1 nucleotide veranderd waardoor de eiwitsamenstelling gewijzigd is. ApoEε2 is geassocieerd met langer leven, en 16% is hiervan drager. 15% is drager van ApoEε4 en dit allel is geassocieerdmet dementie en cardiovasculaire ziektes. Met één allel heb je een 15 keer verhoogde kans op dementie. Als je homozygoot bent voor dit allel dan heb je dus een flink verhoogde kans.

Genoom wijde scan in genetische associatie studies

Het genoom van veel mensen wordt onderzocht en dat wordt er gekeken of er een polymorfisme gevonden wordt die vaak voorkomt. Op die manier wordt gezocht naar de locus en dan wordt later het gen opgespoord.

Genoom wijde scan in genetische linkage analyses in families

Er wordt dan gekeken naar het genoom van een familie en dan wordt er gezocht naar overeenkomsten die op basis van toeval niet mogelijk zouden zijn. Op die manier kan een locus gevonden worden en dan wordt later weer het betreffende gen erbij opgespoord. Je hebt bij deze studie geen controlegroep nodig. Je kijkt naar waar in het genoom ze genetische variatie delen die waarschijnlijk iets met lang leven te maken hebben. De controle is dan een kans en die bereken je uit wat je weet van de genetica (de kans dat broer en zus op elkaar lijken is 50% en de kans dat iets voorkomt in de algemene populatie). Buiten dat heb je niet echt een controlegroep van mensen die niet zo oud zijn geworden en dat fenotype delen. Het is een ander design dan de genetische associatie studie, maar is wel een genoom wijde benadering.

Behalve genen spelen ook omgevingsfactoren en levensstijl een belangrijke rol! Zelf elementen in de baarmoeder kunnen een effect hebben in het latere leven. Bijvoorbeeld het verhaal van de zwangeren in de hongerwinter. Vrouwen die aan honger waren blootgesteld krijgen kinderen waar eigenlijk niks mee aan de hand is, maar later blijkt dat deze kinderen al op 19 jarige leeftijd obees worden. Je kan in het genotype niets vinden, maar aan het fenotype is dit wel vast te stellen. Kinderen die met een licht gewicht geboren zijn, hebben later in het leven meer risico op cardiovasculaire ziekten.

De epigenetische regulatie bepaalt of er transcriptie plaats kan vinden. Dit kan alleen bij een open chromatine. Als er veel methylgroepen aan de primaire DNA sequentie geplakt worden krijg je een gesloten chromatine, hier kan geen transcriptie plaatsvinden en krijg je een silent DNA sequentie.

HC Succesvolle veroudering; feedback WG (11 juni 2014 09:30 – 10:30)

De grote vraag is: ‘Wat is succesvolle veroudering?’. Om deze vraag te beantwoorden kan gekeken worden naar 3 perspectieven:

• Psychosociaal perspectief
• Biomedisch perspectief
• Ervaringsdeskundigen perspectief (dus gezien vanuit de ouderen zelf)

In de wetenschap wordt veel aandacht besteed aan het psychosociale en biomedisch perspectief maar weinig aan het ervaringsdeskundigen perspectief.

Het biomedische perspectief omvat:

• Levensvoldoening
• Chronische ziekten, gezondheid
• Risicofactoren
• Functioneren: mobiliteit en cognitie

Het psychosociaal perspectief omvat:

• Levensvoldoening
• Psychologische factoren: persoonlijke groei, eigenwaarde, persoonlijke doelmatigheid/controle, autonomie, coping, omgaan met veranderingen
• sociale engagement

Het ervaringsdeskundigen perspectief omvat:

• successen
• financiële reserves
• uiterlijk
• productiviteit
• gevoel voor humor
• spiritualiteit

De uitkomsten van de werkgroep:

Stelling 1: een oud mens is per definitie succesvol omdat hij oud is geworden.

            4% eens en 96% oneens.

Stelling 2: succesvolle veroudering berust op toeval en kan niet beïnvloed worden.

            3% eens en 97% oneens.

De definitie van succesvol verouderen omvat de volgende punten volgens de 18 werkgroepen:

• Afwezigheid van beperkingen (10/18)
• Kwaliteit van leven (7/18)
• Coping, acceptatie (6/18)
• Tevredenheid (5/18)
• Welbevinden/geluk (5/18)
• Positieve instelling (3/18)
• Actief blijven (2/18)
• Nuttig blijven (2/18)
• Gezond leven (1/18)
• Persoonlijk succes (1/18)

De afwezigheid van beperkingen kan zowel gezien worden vanuit het biomedisch standpunt als vanuit het psychosociaal standpunt en het werd hier meer gezien in de context van het psychosociaal perspectief.

Een aantal voorbeelden van succesvol verouderen:

• Positieve instelling hebben
• Kunnen participeren in het leven op de door de oudere gewenste manier
• Dromen verwezenlijken
• Persoonlijke ontwikkeling
• Verlangen naar de dag van morgen
• Een 10 km loop finishen
• Een man van 80 die de marathon loopt
• Niet afhankelijk zijn van werken voor geld
• Kinderen en kleinkinderen

Een aantal voorbeelden van niet-succesvol verouderen:

• Vereenzamen op de bank met een fles wodka
• Niet meer kunnen doen wat de oudere graag wilt
• Niet meer uit het leven halen wat erin zit
• Geen uitdaging meer creëren voor jezelf
• Zich niet meer nuttig voelen
• Dementeren
• Gebrek aan levenslust
• Iemand die als een kastplantje aan de beademing ligt
• Mopperen/klagen

Welke factoren dragen nou bij een succesvol verouderen?

• Genen
• Klimaat
• Gezondheid, afwezigheid van beperkingen
• Gezond leven, goede medische zorg
• Sociaal netwerk, relatie
• Activiteiten, actief blijven
• Positieve instelling, optimisme
• Sociaal economische status
• Coping
• Geloof/spiritualiteit
• Welbevinden, gelukkig zijn
• Behoud van levenslust, doelen, kwaliteit van leven

Welke factoren hebben een negatieve impact op succesvol verouderen?

• Vervelende ervaringen, negatieve gebeurtenissen
• Traumatische levensgebeurtenissen
• Slechte gezondheid
• Sociaal isolement
• Lage sociaal economische status
• Slechte sociale omgeving
• Negatieve mindset
• Veel stress
• Ongezonde leefstijl
• Erfelijke aandoeningen

De beleving van de gezondheid wordt beïnvloed door:

• Cultuur
• Religie
• Tijdsgeest
• Omgeving
• Opvoeding
• Sociaal economische status
• Persoonlijkheid
• Welbevinden
• Verwachtingen, angsten
• Ziektebeloop
• Coping
• Ervaringen

Conclusie over succesvol verouderen: nog kunnen doen wat je nog wilt!

Er zijn een aantal grote studies gedaan naar de gezondheid en de kwaliteit van leven bij ouderen. Uit deze studies blijkt dat de beoordeling van de gezondheid eigenlijk weinig verschilt per leeftijdscategorie. Als dan gekeken wordt naar hoe gezondheidsproblemen het dagelijks leven belemmeren dan is deze belemmering groter in de groep van 55-64 dan in de groep van 75+. Hetzelfde geldt voor hoe gezondheidsproblemen de levenslust belemmeren. Dus des te ouder iemand is, des te minder effect heeft de gezondheid op de levenslust en het algemeen functioneren. De effecten van de gezondheid op het dagelijks leven is wel groter dan het effect op de levenslust.

HC Geriatrische vraagstukken: Normaal voor leeftijd? (11 juni 2014 10:30 – 11:30)

Wat zijn de oorzaken van de vaak te late of gemiste probleemherkenning bij ouderen?

• De reactieve aanpak (deze is gebaseerd op de epidemiologie bij de jongere populatie, dit betekent dat screenen naar bepaalde aandoening niet werd gedaan omdat de kans op het vinden van een aandoening klein was als gekeken werd naar de jongere populatie).
• Atypische presentaties (ouderen kunnen een andere symptomatologie hebben, zoals geen koorts bij een infectie maar een ondertemperatuur of andere pijnervaring bij een myocard infarct).
• Ageism (= discriminatie op basis van leeftijd. Bv. ouderen liggen gemiddeld langer op de eerste hulp te wachten dan jongeren).

Welke klinische presentatie bij oudere mensen moet behandeld worden als een potentieel acuut medisch probleem?

• Indien aanwezig: bekende acute ziektesymptomen
• (onverwachte of acuut ontstaande) verandering in het functioneren van ouderen (lichamelijk, psychisch of sociaal)
• Ernstige gevolgen die kunnen worden voorkomen
• Er is behandeling mogelijk

Wat is de belangrijkste opdracht van de arts bij een acute medische presentatie?

• Wegnemen van de oorzaak van de functionele achteruitgang
• Inventarisatie van kwetsbaarheden
• Prioriteiten stellen (behoud van functie op 1)
• Pro-actieve aanpak (als dit niet gedaan wordt, bestaat het risico op iatrogenese)
• Multifactoriële aanpak – geïntegreerde adviezen

Op welke manier kan de theory of competitive risks (= één oorzaak wegnemen maar dan komt er een volgend oorzaak aan het licht) toegepast worden bij ouderen?

• Inventarisatie van alle ziekten en kwetsbaarheden
• Bepalen van alle voor- en nadelen van de geïnduceerde behandelingen
• Shared decision making: samen kijken naar waar de prioriteiten liggen en wat de patiënt als belangrijkste acht. Langer leven, maar in mindere kwaliteit of korter maar wel van de lichaamsfuncties kunnen genieten die hij nu heeft?

Hart- en vaatziekten en kanker komen maken beide 1/3 uit van alle ziektebeelden bij ouderen. De mortaliteit van kanker stijgt maar de mortaliteit van hart- en vaatziekten daalt lichtjes.

The I’s

• Immobiliteit
• Instabiliteit (vallen)
• Incontinentie
• Intellectuele gebreken (dementie, delier)
• Infectie
• Verminderde visus (impairment vision)
• Verminderd gehoor (impairment hearing)
• Isolatie (depressie)
• Ondervoeding (Inanition/malnutrion)
• Impecunity (armoede)
• Iatrogenese
• Insomnia
• Immunodeficiëntie
• Impotentie
• Intoxicatie

Deze I’s worden ook wel de giants genoemd omdat er een hoge prevalentie is, het zijn syndromen met een lange lijst aan mogelijke oorzaken, er is een negatieve invloed op de zelfstandigheid, functionaliteit of gezondheid van de oudere en er gaan hoge kosten moe gemoeid.

Welke differentiele diagnose is er per probleem?

• Instabiliteit
  • Iatrogene schade aan het zenuwstelsel, bijv antihypertensiva
  • Artrose, pijn en slechte functie van gewrichten
  • Evenwichtsstoornissen
  • Slechte inschatting kunnen maken
  • Zwakke spieren
  • Slechte cognitie/interpretatie
  • Lage bloeddruk
• Isolatie
  • Eenzaamheid
  • Weinig steun
  • Cognitieve beperkingen
  • Depressie als rebound op alles wat ze meegemaakt hebben

Ondervoeding

Ondervoeding hangt samen met ziekte, het versterkt alle bestaande problemen. Door deze sterke associatie maakt observationeel onderzoek moeilijk waardoor er een beperkte inzicht is in deze problematiek. Het is wel bekend dat het schadelijk is voor de gezondheid als iemand langdurig te weinig eiwit en energie binnenkrijgt. Het is alleen niet duidelijk waar de grens voor ondervoeding ligt, iedereen gebruikt een andere standaard. Het is ook niet duidelijk welke ouderen baat hebben bij voedingsinterventie.

Andere lichaamssamenstelling van ouderen

Het lichaamsgewicht neemt met de leeftijd toe, tot circa het 80^ste levensjaar, mede door de toename van vetmassa. Na je 80^e daalt het lichaamsgewicht met name als weerspiegeling van de dalende spiermassa (verlies spierwezels type 2 en minder beweging). Minder spieren betekent dat er minder energie nodig is.  Afvallen is moeilijk om te

            Sarcopenie (verlies van spierweefsels type 2)

            Osteopenie (verlies trabeculair botweefsel).

De daling in gewicht is sneller bij mensen met:

• Bijkomende somatische ziekten
• Bijwerking medicatie (misselijk, andere metabolisme)
• Intoxicaties
• Verminderde smaak- en reukzin, gebit (alcohol = onderdrukken laatste hongergevoel)
• Sociale isolatie en stemmingsstoornissen
• Cognitieve stoornissen (vergeten om te eten)

Ondervoeding is een groot probleem in ziekenhuizen 30%, thuis is het probleem minder groot. Ziek zijn is een topsport, energie behoefte groter. Ondervoeding risicofactor voor vroegere sterfte.

Ondervoeding heeft veel klinische consequenties:

• Het is een signaalfunctie
• Initiëren of onderhouden van complicaties
• Achteruitgang functioneren en mobiliteit
• Toegenomen mortaliteit

Incontinentie

Er zijn een aantal reversibele oorzaken (toename) van incontinentie (DIAPERS)

• Delirium
• Infectie
• Atrofic uretritis en vaginitis
• Pharmacueticals en alcohol
• Psychiatric
• Exces urine output
• Restricted mobility
• Stool impaction (= obstipatie)

Met de leeftijd wordt de urineblaaswand stugger en minder krachtig (zwakkere spieren). Bij vrouwen zijn de slijmvliezen dunner (laag oestrogeen), de ligamenten zijn minder sterk (hoog LH en FSH) en er is schade na de bevallingen. Bij mannen neemt het prostaatvolume toe.

Er zijn verschillende soorten incontinentie met elk hun eigen behandeling:

• Overflow incontinentie " is kan een blokkade zijn in de uretrha of de blaas is niet in staat zich goed te ledigen. Hiervoor kan een catheter gegeven worden (CAD) maar de keerzijde is een mogelijke infectie of het medicijn doxazosine met als keerzijde orthostatische hypotensie.
• Stress incontinentie " de bekkenbodem ontspant onvrijwillig of er is een toegenomen abdominale druk. Hiervoor kunnen kegeloefeningen uitgevoerd worden of het toedienen van estrogenen lokaal.
• Urge incontinentie " de blaas is overgevoelig of er zijn neurologische problemen. Behandeling bestaat uit antibiotica als de oorzaak een infectie is, hierdoor kan wel antibiotica resistentie optreden, of de medicamenten oxybutine of solifacine met als keerzijde dat er verwardheid/delier op kan treden.
• Functionele incontinentie " mensen die bijvoorbeeld in een rolstoel zitten en de wc niet kunnen bereiken. Hiervoor is het handig om een toiletkalender bij te houden.

Insomnia

25% van de ouderen klaagt over chronische gebrek aan slaap, mogelijke oorzaken zijn:

• Somatische: orthopnoe, nycturia, pijn
• Medicatie
• Cafeïne, alcohol
• Depressie
• Cognitieve stoornissen (dag- en nachtritme omgekeerd)

Andere slaapproblemen bij ouderen zijn: hypersomnia, veranderd dag- en nachtritme (door GH veranderingen) slaap apneu en restless-legs (door diuretica).

Ouderen hebben een andere slaapkwaliteit dan jongeren:

            Toename slaap fasewisselingen

            Frequentie nachtelijk ontwaken neemt toe

            Afname REM slaap en van kortere duur

Slaapveranderingen met de leeftijd:

• 1 uur minder slaap
• Inslapen is moeilijker
• Vaker wakker (gemiddeld 3-4/keer per nacht)
• Minder diepe slaap, meer dromen
• Plotseling wakker (nog half in droom)
• Minder uitgerust – meer slaap overdag

Auto-ongelukken die kennelijk aan niets anders kunnen worden geweten dan dat de bestuurder in slaap is gevallen, treden bij jongeren vooral ’s nachts op maar bij ouderen vooral in de middag.

Isolatie – eenzaamheid

In Nederland zijn er 2 miljoen alleenstaande ouderen, 200.000 ouderen voelen zich extreem eenzamen. Oorzaken van eenzaamheid kunnen zijn:

• Verlies van partner of vrienden
• Verminderde mobiliteit
• Kleine sociale netwerken

Zelfverwaarlozing bij ouderen gaat samen met een hoge morbiditeit (zoals deficiënties, anemie, gewichtsverlies, incontinentie, pneumonie en vallen) en een hoge mortaliteit (tot wel 50% van de gevallen). De meest voorkomende oorzaken van zelfverwaarlozing bij ouderen zijn:

• Dementie
• Een psychiatrische stoornis
• Alcoholmisbruik
• Syndroom van Diogense (squalor syndroom)

Intoxicatie

Diverse onderzoeken wijzen uit dat minstens 5% van de ouderen een drankprobleem heeft.

• 67% dronk al teveel voor hun zestigste levensjaar en gaat daar mee door.
• 10% van de problemen bij ouderen ontstaat door de leeftijd. Men kan door de ouderdom minder tegen alcohol en past zijn alcohol gebruik niet aan.
• Een klein percentage drinkt bij vlagen teveel en stopt daarna weer, de periodieke drinkers.
• Een klein percentage drinkt als gevolg van een ernstige gebeurtenis, zoals het overlijden van dierbaren.

Ouderen worden steeds gevoeliger voor alcohol omdat:

• Het verdelingsvolume veranderd: minder vocht maar meer vetmassa
• Doelorganen veranderen: verhouding receptoren hersenen
• Afbraak veranderd: verminderde leverperfusie

Bij gelijkblijvende alcoholconsumptie ontstaan daardoor problemen. Halvering van het gebruik vermindert vaak de ongewenste gevolgen tot onder de risicogrens. Maar als er geen problemen zijn, dan vooral niet met het alcoholgebruik gaan bemoeien.

Alcohol gerelateerde problemen zijn in te delen naar lichamelijke klachten en psychiatrische problemen. Voorbeelden van lichamelijke klachten zijn een hoge bloeddruk, gewichtsveranderingen, maag- en darmproblemen, incontinentie, vallen, moeheid, hyperventilatie en seksuele problemen. Psychiatrische problemen zijn heftig wisselende emoties, lichtgeraaktheid, toenemend achterdochtig worden, somberheid/depressiviteit, delier, zelfmoordgedachten of poging, slapeloosheid, angsten, geheugen- en waarnemingsstoornissen.

Instabiliteit

Instabiliteit kan veroorzaakt worden door orthostae, vertigo, stoornissen in zien en horen, verminderde spierkracht en conditie, neurologische aandoeningen, gewrichtsaandoeningen, incontinentie, verminderde cognitie, angst om te vallen, medicijnen en intoxicaties.

Iatrogenese

Medicijnen zijn de hoofdverdachte bij de analyse van gastro-intestinale stoornissen, evenwichtsstoornissen en vallen, hypotensie en orthostase, hypothermie, cognitieve achteruitgang/delier en een veranderde labuitslag.

HC Proeftentamen

Vraag 1

Mevrouw W is 30+3 weken zwanger en wordt opgenomen in het ziekenhuis met de diagnose voortijdige gebroken vliezen. Gedurende de nacht krijgt ze regelmatig pijnlijk contracties om de 10-15 minuten. Als mevrouw door de dokter gezien wordt, is mevrouw erg warm en voelt ze klam aan. Haar temperatuur blijkt 38.4 graden Celsius te zijn, rectaal gemeten. Zij verliest riekend vocht. Welke behandeling wordt nu niet uitgevoerd?

1. Starten met weeënremmers
2. Corticosteroïden
3. Antibiotica
4. Vaginale baring

Antwoord A: er is sprake van een uteriene infectie dus het kind moet geboren worden en bij voorkeur op de natuurlijke wijze (vaginale baring) omdat anders de infectie zich kan verspreiden naar de buikholte van de moeder. Omdat het om een infectie gaat wordt antibiotica gegeven. Corticosteroïden worden gegeven voor de rijping van de longen van het kind. Optimaal moet dit 48 uur gegeven worden maar elk uur helpt.

Vraag 2

In dezelfde nacht wordt ook mevrouw R gezien, G2P1 en ze is nu 32 weken zwanger. In de voorgeschiedenis staat een keizersnee vermeldt. Ze is ’s nachts wakker geworden in een plas bloed maar er is geen sprake van pijn geweest. Bij onderzoek voelt de uterus soepel en blijkt er sprake te zijn van een dwarsligging. Het bloeden is inmiddels gestopt. Wat staat bovenaan de differentiaal diagnose?

1. Randsinusbloeding
2. Placenta praevia
3. Solutio placentae
4. Dreigende vroeggeboorte

Antwoord b: een randsinusbloeding bestaat niet. Bij een solutio placentae staat pijn meer op de voorgrond dan bloedverlies en is dit dus onwaarschijnlijk omdat er geen pijn is.

Vraag 3

Op uw spreekuur ziet u mevrouw I, 24 jaar, en ze zit in de 14^de zwangerschapsweek. Ze heeft last van ochtendmisselijkheid en obstipatie. Welk hormoon is hiervoor verantwoordelijk?

1. Oestrogeen
2. Progesteron
3. Prolactine
4. Cortisol

Antwoord b: progesteron is het zwangerschapsbevorderende hormoon en zorgt onder andere voor relaxatie van de gladde spieren cellen van de uterus maar ook van andere weefsel waaronder de darmen. Door progesteron zal er ook urine retentie optreden omdat de blaas en de urethra ook minder goed werken (dit wordt ook beïnvloed door de mechanische obstructie).

Vraag 4

Mevrouw B, 35+4, in verwachting van een tweeling krijgt weeën. Wat nu?

1. De weeën onderdrukken door het toedienen van weeënremmers om de bevalling uit te stellen
2. De bevalling haar natuurlijk beloop doen ondanks voortijdige weeënactiviteit.
3. De bevalling haar natuurlijk beloop doen vanwege de relatief laat op gang komende activiteit van de weeën.
4. Uitvoeren van een keizersnede

Antwoord b: het uitstellen van de bevalling wordt alleen gedaan om tijd te winnen zodat corticosteroïden toegediend kunnen worden om de longen van de foetussen te laten rijpen. Echter na de 34^ste week wegen de voordelen van corticosteroïden niet meer op tegen de voordelen en daardoor is het niet nodig om de bevalling uit te stellen. Een andere reden voor het gebruik van weeënremmers is het creëren van tijd zodat de moeder met de foetus overgeplaatst kunnen worden naar een ziekenhuis met speciale opvang voor te vroeg geboren kinderen.

Vraag 5

Heeft een patiënte van 38 jaar omwille van haar leeftijd het recht op invasieve prenatale diagnostiek?

1. Nee, want zij is pas 38 jaar
2. Ja, want er is een verhoogd risico op een kind met chromosomale afwijkingen
3. Ja, want er is een verhoogd risico op een kind met neurale buis defecten
4. Ja, want er bestaat een verhoogd risico op het krijgen van een kind met chromosomale afwijkingen en op het krijgen van een kind met neurale buis defect.

Antwoord b: neurale buis defecten hebben niks te maken met de leeftijd van de moeder.

Vraag 6

Mevrouw W is rhesus negatief en in het 1^ste trimester worden er irregulaire antistoffen tegen erythrocyten in haar bloed aangetroffen (anti D-antistoffen). Bestaat er een potentieel gevraag?

1. De erythrocyten van de baby kunnen afgebroken worden als deze rhesus positief is
2. De erythrocyten van de baby worden afgebroken ongeacht de bloedgroep van de baby
3. Afbraak van de erythrocyten van de moeder
4. Er is geen gevaar

Antwoord a

Vraag 7

Mevrouw K van 26 jaar, G1P0 is 36 weken zwanger. Zij is bekend met diabetes type 1 en heeft een essentiële hypertensie waarvoor aldomet wordt gebruikt. Ze rookt 5 sigaretten per dag. Een aantal van bovengenoemd gegevens vormt een risicofactor voor het ontwikkelen van pre-eclampsie. Wat is hiervoor geen risicofactor?

1. Roken
2. Diabetes type 1
3. Hypertensie
4. Nullipariteit

Antwoord a: roken beschermt tegen pre-eclampsie. Diabetes type 1 en hypertensie zorgen voor endotheel beschadiging (vasculair probleem) en dat veroorzaakt pre-eclampsie.

Vraag 8

Mevrouw K ontwikkelt een tensiestijging, haar diastolische bloeddruk is 25 mmHG hoger ten opzichte van haar uitgangstensie. Verder klaagt mevrouw over hoofdpijn. Er wordt aanvullend onderzoek verricht en dat levert op: enkeloedeem, hyperreflexie en albuminurie. Wat is het doorslaggevende symptoom voor pre-eclampsie?

1. Oedeem
2. Hyperreflexie
3. Albuminurie
4. Hypertensie

Antwoord c

Vraag 9

Wat is idealiter de beste behandeling voor pre-eclampsie?

1. Opname en bedrust
2. Termineren van de zwangerschap
3. Bestrijven van de hypertensie
4. Niets doen

Antwoord b: geen zwangerschap betekent geen pre-eclampsie, maar vaak is dit niet mogelijk vanwege de conditie/leeftijd van de foetus en wordt de bevalling uitgesteld.