MOD 1 samenvatting verplichte stof deel 3

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Thema 2

De natuur van virussen

Humane virussen

Bijna alle cellen die geïnfecteerd zijn door virussen en vervolgens virions gaan produceren, zullen afsterven. Dit is waarschijnlijk zo omdat het genetische programma van het virus ervoor zorgt dat het normale functioneren van de cel niet kan worden voortgezet. In veel gevallen zorgt de invloed van het virus op het metabolisme van de cel ervoor dat de cel apoptose ondergaat. Sommige virussen kunnen ervoor zorgen dat apoptose wordt uitgesteld, zodat zij zich kunnen vermenigvuldigen, waarna zij worden losgelaten in het externe milieu op het moment dat de cel sterft.

Veel van de virussen met een envelop kapselen zich af van de host cel om zo een envelop te verkrijgen. Op specifieke plekken aan de buitenkant van het membraan ontstaan op een gegeven moment spikes van glycoproteine. De binnenkant van het membraan wordt bedekt met een structuur die M protein wordt genoemd. Deze structuur trekt het nucleocapside aan waarna het virus zich kan afkapselen en de cel verlaat en dus aan de buitenkant vervolgens spikes bevat.

Het proces van afkapseling leidt niet tot celdood, omdat het membraan kan worden hersteld. Celdood wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de afname van normale cellulaire functies of door inductie van apoptose.

Infectie met retrovirussen (met uitzondering van HIV-1) en sommige bacteriofagen leidt niet tot celdood. Dit komt omdat DNA wordt ingebouwd in dat van de host en dit onderdeel wordt van het normale metabolisme. Nieuwe virusdeeltjes snoeren zichzelf af zonder schade aan te richten, zodat de cel kan blijven voortbestaan.

Pathogenese van virale infecties

Het proces waardoor een virus ziekte veroorzaakt in een host wordt virale pathogenese genoemd.

Een belangrijk onderdeel van virale pathogenese is de epidemiologie van virussen. Dit betreft de distributie van determinanten onder een populatie die te maken hebben met de verspreiding en verwerving van een infectieziekte. Aan de hand van deze gegevens is het mogelijk om methoden te ontwikkelen om de ziekte te voorkomen en te controleren. Zo kan een infectie endemisch, epidemisch of pandemisch zijn en kan verspreiding direct plaatsvinden (bv. inhaleren van geïnfecteerde luchtdruppels) of indirect (bv. via een vector). Een aantal termen beschrijven het gedrag van de ziekte:

Infectiviteit: De frequentie van transmissie van het virus wanneer contact bestaat tussen virus en host.

Ziekte index: Het aantal personen dat ziekte ontwikkelt gedeeld door het aantal geïnfecteerde personen.

Virulentie: het aantal fatale of zeer zieke patienten per totaal aantal patienten.

Incidentie: Het aantal nieuwe patienten met de aandoening in een bepaalde periode.

Prevalentie: Het aantal patienten dat nu de aandoening heeft

Om een epidemie succesvol te laten voortzetten zijn verschillende vereisten nodig, zoals de juiste infectiviteit, virulentie, incidentie etc. Ook host factoren zoals leeftijd, genetische predispositie en immuunstatus spelen hierbij een rol. Vaccinatie is de meest effectieve methode om individuen en gemeenschappen te beschermen tegen veel epidemische aandoeningen.

Virale pathogenese kan worden ingedeeld in 7 stappen:

1. transmissie / ingang in het lichaam: Virussen kunnen horizontaal (persoon tot persoon, normale route van transmissie) of verticaal (moeder naar kind) worden overgebracht. Virussen kunnen lokale of systemische infectie veroorzaken via verschillende routen (zie tabel). Zoonotische infecties (dier naar mens) kunnen plaatsvinden door beten, via insecten of via inhalatie van excretie-producten van dieren. In sommige gevallen kunnen virussen via vogels (avian flu virus) of zwijnen worden overgebracht.

Deze tabel is samengevat van een grotere tabel, namelijk tabel 7.1 uit Hoofdstuk 7.

Nadat het virus is binnengedrongen heeft het virus een incubatie periode. Dit is de periode tussen opname van het virus en het verschijnen van de eerste symptomen van ziekte. Dit kan verschillen van dagen tot maanden. De communicability van een ziekte is de mate waarin een infectie in staat is zich uit te scheiden in secreties. De incubatieperioden van verschillende virussen staan hieronder weergegeven:

Deze tabel is samengevat van een grotere tabel, namelijk tabel 7.3 uit Hoofdstuk 7

2. Verspreiding in de host: Virussen kunnen lokaal of systemisch ziekte veroorzaken. Lokale infecties worden bijvoorbeeld veroorzaakt door influenza, verkoudheidsvirussen (rhinovirus, coronavirus), gastro-intestinale virussen (rotavirus, Norwalkvirus) en virussen die de huid besmetten (papilloom virus).

Virussen die systemische ziekte veroorzaken doen dit door middel van 2 routes: via het bloed (hematogeen) of via het zenuwstelsel (neurogeen). Voorbeelden zijn: poliovirus, rabies virus, hepatitis B en C virus en HIV. Het poliovirus wordt via de mond opgenomen en komt via het gastro-intestinale stelsel in de lymfeklieren terecht. In zowel het gastro-intestinale stelsel als de lymfeklieren vermenigvuldigt het zich en komt het in de bloedstroom terecht (viremie). Via het bloed bereikt het uiteindelijk het zenuwstelsel, waar het schade aanricht aan motorneuronen.

3. Tropisme: Tropisme verwijst naar de mate waarin virussen een populatie cellen binnen een orgaan kunnen infecteren. Dit wordt bepaald door de interactie van virale oppervlakte eiwitten (spikes) en receptoren op de cellen van de host. Naast receptoren zijn vaak co-receptoren nodig om succesvol de cel te infecteren.

Na binding van het virus met de host cel wordt het genoom van de virus losgelaten in het cytoplasma. Hier zal transcriptie, replicatie en assemblage van het virus plaatsvinden. Virussen met een envelop hebben vervolgens 2 methoden om de cel binnen te dringen: receptor-gemedieerde endocytose (viropexis) of fusie met de hostcel. Virussen met alleen een capside gebruiken alleen viropexis.

Zowel RNA als DNA virussen zijn onderhevig aan genetische veranderingen. Dit kan leiden tot verschillen in oppervlakte-eiwitten en op deze manier kan tropisme ook veranderen. Naast oppervlakte-eiwitten draagt ook het genoom van de hostcel bij aan tropisme. Sommige celtypen zijn meer toegankelijk voor replicatie van virussen dan anderen vanwege bepaalde promotor-regio’s.

4. Virulentie en pathogeniciteit: De mate waarin een virus ziekte kan veroorzaken in een host wordt ook wel virulentie of pathogeniciteit genoemd. Een virus kan een hoge virulentie of een lage virulentie voor een bepaalde host hebben. Verschillende rassen (strains) van virussen kunnen een verschillende virulentie hebben. Rassen die gemuteerd zijn en niet langer cellen kunnen doden worden ook wel avirulent of attenuated genoemd. Deze rassen kunnen worden gebruikt voor vaccins.

Virale infectie kan leiden tot 3 uitkomsten: Abortieve infectie, waarbij geen nieuwe virusdeeltjes worden geproduceerd, maar de cel wel kan afsterven vanwege de activiteit van het virus. Lytische infectie waarbij wel virusdeeltjes worden geproduceerd, wat vervolgens leidt tot celdood. Persisterende infectie, waarbij kleine virusdeeltjes aanwezig blijven in de host met weinig celdood.

Onderdeel van persisterende infectie zijn: latente infectie waarbij het virus niet langer virusdeeltjes produceert, maar zich terugtrekt om later geactiveerd te worden, chronische infectie, waarbij kleine hoeveelheden virus worden geproduceerd met weinig celschade en virale transformatie waarbij infectie leidt tot ongereguleerde celgroei waarbij tumoren kunnen ontstaan. Deze virussen interfereren met tumor-repressor genen en proto-oncogenen.

Celschade die door een virus wordt aangericht leidt tot morfologische veranderingen van organellen en uiteindelijk tot lysis van de cel.

Sommige virussen beschikken over virokines en viroreceptors, die respectievelijk functioneren als cytokines en cytokine-receptoren om proliferatie en ontwijking van het immuunsysteem door virussen te bewerkstelligen.

5. Patronen van virale infectie en ziekte: Niet iedere virale infectie leidt tot ziekte. Infectie staat voor vermenigvuldiging van het virus in de host, terwijl ziekte een klinisch aantoonbare uitkomst beschrijft. Infecties die niet leiden tot aantoonbare ziekte worden subklinisch genoemd en het individu een carrier. Sommige virussen veroorzaken duidelijke klinische manifestaties (influenza, mazelen), terwijl anderen voor lange perioden onopgemerkt in het lichaam aanwezig kunnen zijn (HIV, hepatitis B en C).

De ernst van de aandoening wordt veroorzaakt door zowel virale factoren als host factoren. Na transmissie en de incubatieperiode zal replicatie van het virus vaak tot viremie leiden – de aanwezigheid van het virus in het bloed – waardoor het virus in staat is te migreren naar bepaalde typen weefsel en hier schade kan veroorzaken en verder repliceren.

Er zijn 5 patronen van virale infectie en ziekte:

• Acute infectie die over tijd door het immuunsysteem wordt geklaard.

Bv. Influenza, hepatitis A, rhinovirusen, coronavirussen

• Acute infectie die gevolgd wordt door latente infectie en reactivatie. Deze ziekte kan opnieuw optreden wanneer het immuunsysteem verzwakt is.

Bv. Herpes Simplex, Epstein-Barr

• Acute infectie die gevolgd wordt door chronische infectie. Het immuunsysteem is niet in staat alle virusdeeltjes te elimineren en een kleine hoeveelheid virusdeeltjes zal blijven bestaan.

Bv. Hepatitis B, Hepatitis C

• Acute infectie die gevolgd wordt door persisterende infectie die steeds erger wordt. Het immuunsysteem zal in het begin het virus onder controle houden, maar zal over tijd verzwakken wat tot ernstigere ziekte en zelfs de dood kan leiden.

Bv. HIV

• Langzame chronische infectie: Sommige onconventionele infecties leiden tot chronische infectie zonder eerst een acute infectie te zijn door te gaan. Prions, eiwitten zonder genoom, kunnen dit soort aandoeningen veroorzaken.

Bv. Creutzfeldt-Jacob disease, BSE (gekke koeien ziekte)

6. Host Factors: dit gedeelte kan worden overgeslagen, maar betreft infectie vanwege immuunstatus, genetische achtergrond, leeftijd, voeding etc.

7. Host Verdediging: dit gedeelte kan deels worden overgeslagen, maar betreft het innate en adaptive immune system van de host. De adaptieve immuunrespons wordt hieronder besproken.

Adaptieve immuunrespons

De adaptieve immuunrespons bestaat uit de humorale (antilichamen) en cellulaire (cytotoxische T-cellen) immuunrespons. Dit zijn virus-specifieke responses gericht tegen virale antigenen. Antilichamen richten zich op virussen buiten de cel, terwijl cytotoxische T cellen geïnfecteerde cellen vernietigen. Omdat de immuunrespons gemedieerd wordt door de aanwezigheid van antigenen, kunnen vaccins worden ontwikkeld die hiervan gebruik maken. Actieve immuniteit wordt ontwikkeld door contact met een vaccin en de reactie die hierop volgt door het immuunsysteem, terwijl passieve immuniteit gebaseerd is op het overdragen van de immuniteit (in de vorm van antilichamen etc.) aan een persoon.

Na infectie zullen CD8 T cellen binden aan MHC klasse 1 moleculen om geïnfecteerde cellen te vernietigen. Binding vindt plaats op basis van specifieke antigenen, terwijl NK-cellen daarentegen cellen vernietigen op basis van aspecifieke binding. Een ander belangrijk proces is neutralisatie van het pathogeen door antilichamen die binden aan antigenen.

Live attenuated vaccins spelen in op deze 2 armen van het immuunsysteem. Deze vaccins activeren zowel humorale als cellulaire activiteit door pathogenen toe te dienen met verminderde functie. Zij zijn erg effectief in het voorkomen van infectie en zorgen voor langdurende immuniteit. Vaccins, daarentegen, die zijn opgemaakt uit dode of inactieve pathogenen zorgen voornamelijk voor een humorale respons en zorgen niet voor langdurende immuniteit. Zij zijn nodig in grotere hoeveelheden om immuniteit te veroorzaken.

Virus geinduceerde immunopathologie

In infecties met bepaalde virussen zal niet het virus zelf maar het immuunsysteem de grootste oorzaak van de ziekte zijn. Dit is voornamelijk het geval bij virussen die weinig celschade veroorzaken of die persisterend zijn. Pro-inflammatoire cytokinen, antigen-antilichaam complexen, complement activatie pathways, CD4+ T-cel delayed hypersensitivity en CD8+ T-cel celdood kunnen hieraan bijdragen.

Chronische hepatitis B kan bijvoorbeeld leiden tot schade aan het lichaam terwijl het virus in kleine hoeveelheden aanwezig is in levercellen en hier geen schade aanricht. Circulerende immuuncomplexen kunnen in dit geval het complementsysteem activeren wat leidt tot inflammatie en weefselschade. Ook kunnen zij vastlopen in de nieren en hier schade veroorzaken.

Een ander voorbeeld hiervan is de cytokine storm waarbij productie van cytokinen door macrofagen, epitheel en geactiveerde T-cellen kan leiden tot Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Hierbij leidt necrose, weefselbeschadiging, influx van leukocyten en dilatatie van bloedvaten tot een ernstig respiratoir ziektebeeld wat tot de dood kan leiden.

Ook dengue hemorrhagische koorts en shock wordt veroorzaakt door een antilichaam-gemedieerde reactie die in sommige gevallen tot de dood kan leiden.

Een andere vorm van virus geinduceerde immunopathologie is het opwekken van een auto-immuunreactie door een virus. Zo kunnen antilichamen tegen hepatitis B in sommige gevallen reageren met MBP (Myelin Basic Protein), een eiwit dat voorkomt in het zenuwstelsel, en hier een auto-immuun aandoening veroorzaken.

Pathogenese van bacteriële infecties

Het verslaan van defensiemechanismen

Elke plek in het lichaam dat in verbinding staat met de buitenwereld kan een potentiele plaats van binnenkomst voor een pathogeen worden. Intact epitheel zorgt voor een simpele, mechanische barrière tegen pathogenen en binnenkomst kan hier alleen gefaciliteerd worden bij een breuk of door middel van haarfollikels en klieren.

Het epitheel in het respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale stelsel is beschermd met een slijmvlieslaag. Dit is een plek waar micro-organismen vast komen te zitten, en verwijderd kunnen worden door bijvoorbeeld IgA voordat zij het epitheel bereiken. Epitheel dat bedekt is met cilia (trilharen) kan mucus verplaatsen en zo pathogenen verwijderen. Het gastro-intestinale stelsel wordt beschermd door de lage pH en enzymen die eiwitten kunnen afbreken.

Eigenschappen zoals de pH van de omgeving, de aanwezigheid van een normale flora, mucus, lymfoide follikels en andere factoren dragen allemaal bij aan de barrières van het lichaam in de verschillende orgaansystemen. Een volledig overzicht hiervan kan worden gevonden in tabel 22.1 in hoofdstuk 22.

Hoe bacteriën uiteindelijk al deze barrières kunnen overkomen en infectie veroorzaken, wordt mede bepaald door hun aantal. De infecting dose is de hoeveelheid pathogenen die nodig zijn om infectie te veroorzaken.

Binding aan de cellen van de host

Het eerst contact tussen een micro-organisme en de host is binding aan de oppervlakte van een cel. Dit wordt bewerkstelligd door een adhesin (bindingsmolecuul op het pathogeen) en een receptor (herkenningsmolecuul op de host). Deze adhesins komen voor op het oppervlak van de bacterie en kunnen alleen functioneren of in samenwerking met pili. De receptoren kunnen worden ingedeeld in algemene en specifieke receptoren. Mannose en fibronectine vallen onder de algemene receptoren en worden gebonden door pili. Zij komen wijdverspreid voor op epitheel. Receptoren op humane enterocyten of uroepitheliale cellen zijn voorbeelden van specifiekere receptoren. Veel bacteriën hebben verschillende mechanismen om te binden aan host cellen. Zo kunnen deze mechanismen verschillende stadia in het binden ondersteunen of binding aan specifieke cellen bewerkstelligen.

Strategieën voor overleving

Bacteriën moeten overleven voordat zij ziekte kunnen veroorzaken. Slechts een klein gedeelte van de bacteriën kan op de plaats van binding direct ziekte veroorzaken, waardoor veel bacteriën eerst migratie zullen ondergaan.

Een klein deel van de bacteriën kan alleen intracellulair functioneren. Anderen zijn facultatief intracellulair, wat betekent dat ze zowel binnen als buiten de cel kunnen overleven. Invasins zijn een klasse moleculen die worden gebruikt om te binden aan de hostcel en vervolgens intrede in de cel te faciliteren.

Bacteriën komen de cel binnen in een membraan-omgeven vesiculaire structuur. Vervolgens kunnen zij het membraan van de fagosoom lyseren en in het cytosol terecht komen, waar ze zich kunnen vermenigvuldigen. (Listeria, Shigella) Een andere methode is om in het fagosoom te blijven en het immuunsysteem zo te beïnvloeden dat lysis niet optreedt. Vervolgens zullen zij overleven in het fagosoom en hier vermenigvuldigen. (Salmonella, Tuberculosis) Het is ook mogelijk dat bacteriën een injectie-systeem gebruiken, waarbij zij eiwitten de cel inspuiten die vervolgens intrede in de cel mogelijk maken.

Overleven in een nieuwe omgeving

Wanneer bacteriën in de subepitheliale omgeving terecht zijn gekomen, komen zij in contact met intercellulaire weefselvloeistoffen. Deze zijn zo samengesteld dat zij vermenigvuldiging van bacteriën tegengaan. Zo bevatten ze lysozyme, dat de celwand van Gram-positieve bacteriën aantast en is er weinig ijzer aanwezig. Bijna alle pathogene bacteriën hebben daarom een eigen manier om ijzer op te nemen uit de reserves van de host om te overleven.

Het immuunsysteem tegenwerken

Bacteriën moeten het immuunsysteem voor langere tijd tegenwerken als zij succesvol infectie willen bewerkstelligen.

• Een van de manieren om dit te doen is het tegenwerken van fagocytose. Hiervoor bezitten sommige bacteriën een antifagotische polysaccharide capsule. Wanneer complement C3b bindt aan deze capsule zal afbraak van C3b plaatsvinden door factor H. Hierdoor kan fagocytose niet plaatsvinden via de alternate pathway van complement activatie. Antilichamen die specifiek de capsule kunnen binden kunnen uiteindelijk via de klassieke pathway alsnog fagocytose bewerkstelligen.

• Een andere methode om het immuunsysteem te ontwijken is via antigenic variation. Hierbij worden de oppervlakte-eiwitten van het pathogeen verandert door genetische recombinatie. Een deel van de populatie zal sterven door de immuunrespons, maar een deel met nieuwe oppervlaktemoleculen zal vervolgens de infectie voortzetten.

• Sommige bacteriën induceren apoptose van fagocyten, nadat ze zijn opgenomen. Hierdoor is de fagocyt niet langer in staat bacteriën te doden. Een ander voordeel is dat de cytokinen/chemokinen die vrijkomen bij necrose en inflammatie veroorzaken nu niet vrijkomen.

Schade aanrichten

Het overleven en vermenigvuldigen van een bacterie leidt niet automatisch tot ziekte. Hiervoor is het nodig dat de functie van de host wordt verstoord. Dit kan worden bereikt door bacteriële exotoxinen, maar er zijn ook andere methoden.

• A-B Exotoxinen: Een deel van de bacteriën synthetiseert moleculen die toxisch zijn voor de host. Vaak zijn deze toxinen specifiek voor een bepaalde host receptor. De A-B exotoxinen zijn de meest bekende exotoxinen en bestaan uit 2 componenten. De B regio zorgt voor binding aan de host, terwijl de A regio zorgt voor een aanval op de functie van de host. De A regio wordt overgezet in de cel waar het een doelwit eiwit zal aanvallen. Het effect van de toxinen is afhankelijk van het doelwit eiwit en haar functie. Dit kan tot celdood leiden, maar dit hoeft niet. Cholera toxinen zorgen bijvoorbeeld voor verhoogde secretie van elektrolyten wat tot diarree leidt.

• Membraan-actieve exotoxinen: Sommige exotoxinen oefenen hun effect direct op de celmembraan uit. Zo kunnen ze enzymen op het celoppervlak plaatsen met toxische functies. Porie-vormende exotoxinen vormen poriën in het membraan wat kan leiden tot opname van water en zo tot zwelling, hyperosmolaliteit en celdood. (Staphylococcus Aureus, groep A streptococcus, E coli)

• Hydrolytische enzymen: Sommige bacteriën produceren toxinen die zelf niet toxisch zijn maar die helpen bij de overleving of verspreiding van het pathogeen. Voorbeelden zijn het omzetten van plasminogeen naar plasmine, wat fibrinolytische activiteit vertoont.

• Superantigen exotoxinen: Sommige bacteriën produceren stoffen die direct het immuunsysteem activeren en zo schade veroorzaken. Superantigens zijn stoffen die direct binden aan MHC klasse 2 moleculen op antigen-presenterende cellen en zo op grote schaal secretie van cytokinen induceren. Dit kan leiden tot shock of wanneer ingenomen in voedsel tot diarree en braken. Voorbeelden zijn toxische shock syndromen van Staphylococcus Aureus en groep A streptococci.

• Endotoxinen: Gram-negatieve bacteriën bevatten LPS endotoxinen in hun celwand. Deze stof kan significant bijdragen aan ontwikkeling van ziekte wanneer deze bacteriën in de bloedstroom terecht komen. Het lipide A gedeelte van het LPS zorgt voor koorts en een sterke inflammatoire reactie die gepaard gaat met hypotensie, lage leukocyten en trombocyten, bloedingen en soms gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC). Dit kan leiden tot shock en zelfs de dood.

• Schade door het immuunsysteem: De effecten van het immuunsysteem zorgen niet alleen voor het verwijderen van de pathogeen, maar kunnen ook het lichaam zelf aantasten. Voorbeelden zijn zwelling van het centrale zenuwstelsel ten gevolge van inflammatie dat tot hersenschade kan leiden. Ook pulmonaire alveoli die gevuld zijn met neutrofielen en macrofagen kunnen niet succesvol zuurstof opnemen.

Ook deposities van immuuncomplexen kan tot ziekte leiden, zoals in het geval van poststreptococcal acute glomerulonefritis, waar immuuncomplexen vastlopen in de nieren en hier inflammatie veroorzaken. Cross-reactiviteit van antilichamen kan ook optreden en een auto-immuun reactie veroorzaken, zoals waarschijnlijk het geval is bij poststreptococcal rheumatic fever.

Basisprincipes van pathogenese, immunologie en diagnose van parasitaire infecties

In infecties met helminths kan de mens zowel als intermediate host als definitive host optreden, en soms zelfs als beiden. In tegenstelling tot protozoa kunnen helminths in de definitive host zich slecht vermenigvuldigen. De mate van ziekte is vervolgens afhankelijk van de worm load, het totaal aantal wormen dat door de host is verworven. Een kleine worm load zal een asymptomatisch ziektebeeld veroorzaken. Echter, omdat wormen vaak lang kunnen leven, kan over tijd een grote worm load ontstaan met een heftig ziektebeeld.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan pathogenese door helminths zijn divers. Voorbeelden zijn competitie met de host voor nutriënten, absorptie van voedsel in de darmwand tegengaan (Strongyloides stercoralis, Giardia lamblia), ijzerverlies (hoekworm), obstructie van organen, toegang maken voor secundaire bacteriële infecties en de invasie en aantasting van rode bloedcellen (malaria).

Immunologische mechanismen zorgen voor weefselschade en symptomen bij veel parasitaire infecties. Voorbeelden hiervan zijn allergische en anafylactische reacties (hoekworm, strongyloides, schistosoom larven), koorts, lymfadenopatie, pneumonie (bij migrerende Ascaris en andere nematode larven), astma aanvallen, hemolyse (malaria), en aandoeningen veroorzaakt door depositie van immuuncomplexen (schistosomiasis, malaria). Daarnaast worden alle symptomen bij leishmaniasis door het immuunsysteem veroorzaakt.

Immuniteit

Vanwege de grootte, de complexe structuur en variëteit aan metabole activiteit van veel parasieten, is het lastig voor het immuunsysteem om een goede immuunrespons te coördineren. Het gevolg is vaak een chronisch ziekteverloop met frequent heroptreden van de aandoening. Immuniteit of resistentie tegen het pathogeen komt slechts zelden voor.

In de immuunrespons tegen parasieten spelen alle onderdelen van het immuunsysteem een rol. Sommige onderdelen van het immuunsysteem hebben echter een unieke plek in parasitaire infecties. Wanneer helminths weefsel binnendringen wordt IgE op mestcellen geactiveerd, waarna histamine wordt vrijgegeven. Ook worden IgG en eosinofielen gemobiliseerd die vervolgens binden aan het pathogeen en deze verwijderen. Eosinofielen zijn de specifieke killer cellen voor parasitaire infecties.

Parasieten hebben verschillende technieken om het immuunsysteem te ontwijken. Sommige intracellulaire parasieten weerstaan afbraak door fagolysosomen, anderen kunnen vanwege hun intracellulaire locatie antilichamen ontwijken. Ook het vormen van een cyste door bijvoorbeeld Toxoplasma en cestode larvae kan dienen als bescherming tegen immunologische aanvallen. Daarnaast is het lumen van de darmen een vrijhaven voor veel parasieten, omdat de mucosa de parasieten die hier verblijven beschermt tegen de humorale en cellulaire immuniteit van het immuunsysteem.

Veel parasieten veranderen de antigenen op hun oppervlakte om het immuunsysteem te ontwijken. Antigenen van jonge parasieten kunnen totaal anders zijn dan die van volwassenen, zoals bij malaria, schistosomiasis en trichinosis, waardoor immuniteit hand in hand kan gaan met aanwezige parasieten in het menselijk lichaam. Daarnaast zijn sommige parasieten in staat hun antigenen actief te veranderen zoals de trypanosomen die slaapziekte veroorzaken. Wanneer een deel van de populatie door het immunsysteem is verwijderd zal een volgende golf van parasieten met andere antigenen ziekte veroorzaken. Trypanosomen zijn namelijk in staat genen te combineren op zo'n manier dat vele unieke antigenen ontstaan.

Ook kunnen sommige parasieten hun antigenen expres loslaten en later opnieuw presenteren of, zoals in het geval van schitosomiasis, kunnen antigenen presenteren van de bloedgroep en de immunoglobulinen van de host zelf. Op deze manier kan het immuunsysteem vervolgens worden ontweken.

Het is mogelijk dat parasieten immunologische mediatoren vernietigen, zoals onderdelen van het complement of antilichamen. Ook kunnen zij suppressie van het immuunsysteem bewerkstelligen, zodat dit niet langer zal reageren. Ook het cuticel van veel volwassen helminths beschermt tegen effector functies van het immuunsysteem.

Diagnose

Hoewel parasitaire infecties in de Westerse wereld niet wijdverspreid aanwezig zijn, kunnen ze wel voorkomen en zelfs levensbedreigend zijn. Daarnaast zorgt de aanwezigheid van immigranten en reizigers vanuit endemische gebieden voor een toename in incidentie van deze aandoeningen. Het is echter vaak lastig deze aandoeningen te herkennen aan hun symptomen. Ook kunnen routine laboratorium testen vaak geen uitkomst bieden.

Toename van eosinofielen in het bloed kan een indicatie zijn van parasitaire infectie. Echter, dit treedt vooral op bij migratie door het weefsel van helminthen. Op latere momenten of bij andere parasieten kan eosinofilie totaal niet optreden.

Daarom moet de clinicus vertrouwen op een gedetailleerde anamnese van voedselinname, transfusies, reisschema's en socioeconomische omstandigheden van de patiënt.

Als een parasitaire infectie wordt overwogen, kunnen morfologische kenmerken van parasieten in faeces, urine en sputum vaak tot een diagnose leiden. Parasitaire infecties van de darmen kunnen meestal op een uitstrijkje onder de microscoop worden herkend. Biopsie van duodenum of dunne darm kan nodig zijn bij giardiasis of strongyloidiasis. Diagnose van E. histolytica en Schistosoma mansoni kan protoscopie of sigmoidoscopie vereisen.

Voor de diagnose van malaria, leishmania, trypanosome en filariale parasieten moet het bloed worden bekeken onder de microscoop. Hier zijn verschillende technieken voor die worden beschreven in hoofdstuk 50 (dunne en dikke druppel etc). Vaak moeten verschillende bloedsamples worden genomen. Sommige helminths zijn terug te vinden in sputum, huidbiopten en spierbiopten.

Serologische testen en nucleic acid hybridization kunnen ook worden gebruikt om parasieten aan te tonen. Parasitaire antigenen kunnen worden aangetoond met immunofluorescente en immunosorbente kits. Ook detectie van DNA wordt steeds vaker gebruikt als diagnostische techniek.

Thema 4

Beschadiging van gezond weefsel door immuunreacties

Auto-immuunziekten zijn chronische ziekten, veroorzaakt door adaptieve immuniteit.
Dit ontstaat wanneer je de fysiologische functie van antilichamen verstoort of inflammatoire T-cellen meer schade aanrichten dan het weefsel kan herstellen. Het mechanisme dat de zelf-tolerantie regelt, faalt, maar hoe deze tolerantie verandert is niet bekend. Wanneer er geen actieve infectie plaatsvindt, maar het weefsel wel ontstoken raakt met een infiltraat van leuko- en lymfocyten, spreek je van een auto-immuunziekte. De reactie, die dit veroorzaakt noemen we de auto-immuunrespons en het zorgt voor een staat van auto-immuniteit. Kenmerkend voor deze ziekte is de aanwezigheid van auto-antigenen op aangetast weefsel en de auto-antilichamen of auto-immune T-cellen, die ze herkennen en als effector van de adaptieve immuniteit optreden.

Het lichaam heeft verschillende mechanismen om lichaamseigen stoffen te tolereren. Zo zorgen regulator eiwitten in het bloed en op het celoppervlak dat het complement systeem niet aan menselijke cellen hecht. Herkenmoleculen van het innate immuunsysteem onderscheiden microbiële van menselijke componenten. De B- en T-cellen, die dagelijks nieuwe receptoren krijgen, hebben mechanismen om cellen met receptoren tegen zelf-antigenen te elimineren. Daarnaast zorgt negatieve selectie van T-cellen in de thymus en B-cellen in het beenmerg ervoor dat lymfocyten met zelf-reactieve receptoren al verwijderd worden voor ze de organen verlaten. Als deze toch ontsnappen kun je ze non-actief maken door een staat van anergie te induceren of ze actief te onderdrukken door middel van regulator T-cellen. Tot slot kun je een reactie voorkomen door de cellen met zelf-antigenen te clusteren op plekken waar leukocyten niet bij kunnen, bijvoorbeeld in het oog, het brein, de testis of de uterus.

Effector cells, die een pathogeen in weefsel bestrijden, beschadigen ook niet geïnfecteerd en gezond weefsel. Na de eliminatie wordt de immuunreactie gestopt en gaan de effector T-cellen dood of veranderen in memory T-cellen. Een auto-immuunreactie tegen normale componenten stopt ook pas, wanneer de antigenen weg zijn of de patiënt dood is.

Auto-immuunziekten kun je ook indelen naar de types voor hypersensitiviteitsreacties. Alleen type I, veroorzaakt door IgE, komt niet voor. Auto-immuniteit, overeenkomend met type II, is vaak gericht tegen cellen in het bloed. Bij auto-immuun hemolytische anemie binden IgG en IgM aan het oppervlak van erythrocyten. Door activatie van het complement systeem via de classical pathway vindt er uiteindelijk lyse van rode bloedcellen plaats. De milt zorgt vervolgens voor klaring van het bloed. Neutropenie ontstaat wanneer auto-antilichamen tegen witte bloedcellen zijn gericht en door de milt worden geklaard. Bij het Goodpasture’s syndroom heb je afzettingen van IgG tegen de α3-keten van type IV collageen langs het basaal membraan. Dit kan de filtering van het bloed door de nier ernstig verstoren. De behandeling bestaat uit het verwijderen van alle antilichamen en immunosuppressieve medicatie om de nieuwe vorming hiervan te voorkomen. Type III hypersensitiviteitsreacties kunnen ook tot glomerulonefritis leiden. De oplosbare immuuncomplexen, bestaande uit een antilichaam en antigeen, nestelen zich in de capillairen, wat ook gebeurt bij systemische lupus erythematosus (SLE).
Type I diabetes, reumatoïde artrose en multipele sclerose zijn alle drie vormen van een type IV reactie door T-cel immuniteit.

Auto-immuunziekten door auto-antilichamen, in plaats van T-cel immuniteit, zijn makkelijker te definiëren. Antilichamen zijn goed te verwijderen en induceren bij overplaatsing naar een ander mens of experimenteel dier dezelfde ziekte. Lymfocyten kunnen, in tegenstelling tot IgG, de foetale circulatie niet in. Het kind van een moeder met auto-immuunziekte door T-cellen zal dus niet dezelfde symptomen vertonen. Doordat T-cellen geen MHC-moleculen van andere soorten herkent, is het veel moeilijker om hier onderzoek naar te doen.

De selectieve vernietiging van insuline producerende cellen in de pancreas is de oorzaak van type I diabetes. De eilandjes van Langerhals bevatten α-cellen die glucagon produren, β-cellen die insuline aanmaken en -cellen voor de vorming van somatostatine. Antilichamen en T-cel reacties tegen eiwitten in de β-cellen zorgen voor infiltratie en daarmee een afname in aantal β-cellen. Dit noemen we insulitis. De behandeling bestaat uit dagelijks injecteren met dierlijk insuline. Dit kan echter tot een immuunreactie leiden die de activiteit van insuline vermindert en weefsels verder beschadigd, wanneer het oplosbare immuuncomplexen vormt.
SLE is een vorm van een systemische auto-immuunziekte, waarbij antilichamen gericht zijn tegen bijna iedere cel in het lichaam. De IgG antilichamen in de circulatie binden aan componenten op het celoppervlak, wat leidt tot vernietiging van de cel en het weefsel. Hierbij komen oplosbare cellulaire antigenen vrij, die immuuncomplexen vormen en zo nog meer schade toebrengen aan de weefsels. Een kenmerk van de ziekte is de uitslag in het gezicht in de vorm van een vlinder. Afzettingen van immuuncomplexen in de huid veroorzaken dit fenomeen. De ziekte komt vaak voor in de gewrichten, waar het tot inflammatie en artritis leidt. Reumatoïde artritis is de meest voorkomende vorm van reuma en ontstaat door de stimulatie van B-cellen die IgM, IgG en IgA antilichamen aanmaken. Deze auto-antilichamen noemen we reumatoïde factor (RF). In de gewrichten vindt infiltratie van CD4 en CD8 T-cellen, B-cellen, lymfoblasten, plasmacellen, neutrofielen en macrofagen plaats. Deze zorgen samen voor het opzetten van een inflammatoire reactie, die schade toebrengt aan de gewrichten en omliggende structuren. Zie blz. 413 voor de individuele effecten. De behandeling bestaat uit een combinatie van fysiotherapie en anti-inflammatoire en immunosuppressieve medicijnen. Er bestaan twee nieuwe therapieën:
De eerste werkt door toediening van anti-TNF-α, wat de cytokines elimineert. Zo vindt er minder inflammatie plaats en daarmee minder pijnlijk en gezwollen. De tweede is de anti-CD20 therapie, welke B-cellen vernietigt door antilichaam-afhankelijke cytotoxiteit.

Multipele sclerose (MS) is een auto-immuunreactie tegen de myelineschede van zenuwcellen. Hier ontstaan sclerotische plaques, die kunnen leiden tot motorische zwakte, verminderd zicht, coördinatiegebrek en spasticiteit. Geactiveerde Th1 CD4 cellen produceren IFN-, die samen met de proteasen en cytokines, geproduceerd door macrofagen, ervoor zorgen dat er demyelinatie plaatsvindt. IFN-β vermindert de aanvallen en een hoge dosis immunosuppressieve medicijnen verlaagt de ernst van de ziekte.
Myastenia gravis ontstaat door een verminderde signaaloverdracht tussen de zenuw en spier. Auto-antilichamen binden aan acetylcholine-receptoren, wat endocytose induceert. Hierdoor verlies je receptoren en wordt de spier minder gevoelig voor neurale prikkels. Dit leidt in het begin tot spierzwakte van de oogleden en uiteindelijk tot verzwakte ademhaling. Pyridostigmine, een cholinesterase remmer, remt de afbraak van acetylcholine. Azathioprine remt de productie van auto-antilichamen. Auto-antilichamen kunnen als agonist of antagonist werken.

Bij sommige auto-immuunziekten, zoals type I diabetes en de ziekte van Graves tegen de schildkier, zijn gericht tegen antigenen van één specifiek orgaan. Anderen, zoals SLE, hebben effect op meerdere organen. Veel auto-immuunziekten gaan gepaard met episoden van acute ziekte en episoden van herstel.

Het adaptieve immuunsysteem heeft een beter uitgewerkt mechanisme voor tolerantie dan het innate immuunsysteem. Zelf-reactieve lymfocyten worden constant aangemaakt en de populatie van B- en T-cellen verandert door infecties, vaccinatie en andere factoren. Voor de activatie van naïve T-cellen is co-stimulatie nodig, wat alleen plaatsvindt tijdens een infectie. Hierdoor kunnen auto-reactieve T-cellen zelden worden geactiveerd. T-cellen tegen auto-antigenen kunnen dan echter ook niet de weefsel binnentreden.

Het verbreken van de T-cel tolerantie gebeurt zowel bij auto-immuunziekten die veroorzaakt worden door reactieve T-cellen als door auto-antilichamen. B-cellen ondergaan namelijk isotype-switching, waar T-cellen voor nodig zijn.

Om reactieve B-cellen te voorkomen, vindt er klonale deletie en inactivatie in het beenmerg plaats. Reactieve B-cellen gericht tegen zelf-antigenen, die niet voorkomen in het beenmerg, gaat dood door apoptose. Zonder geactiveerde T-helpercellen kunnen zij het lymfeweefsel niet binnendringen. T-cel tolerantie ontstaat door negatieve selectie in de thymus, waarbij reactieve T-cellen tegen eigen MHC-complexen worden verwijderd. Zonder de erfelijke transcriptiefactor AIRE vindt er géén negatieve selectie plaats. Er ontstaan dan auto-immuunreacties door B- en T-cellen tegen perifere weefsel. Dit syndroom noemen we de auto-immuun polyglandulaire ziekte (APD/APECED). Toch is dit geen acute en rampzalig ziekte die de levensverwachting erg bedreigt.

De belangrijkste genetische factoren die invloed hebben op de vatbaarheid voor het krijgen van een auto-immuunziekte, liggen op het HLA-complex. Zo hebben broers en zussen met dezelfde ziekte veel vaker één of meer dezelfde HLA paren, dan gezonde broers en zussen. De sterkste associaties met bepaalde allelen zijn te vinden in die van HLA class I of class II genen. HLA genen hebben een naam gebaseerd op hun DNA-sequentie. Linkage disequilibrium is het verschil tussen de kans en de daadwerkelijke frequentie van een bepaald HLA haplotype. Zo komen bepaalde haplotypen meer voor in bepaalde regio’s, waar een ziekte bijvoorbeeld meer wordt gezien. Dit geeft dan een reden om aan te nemen dat er een verband bestaat tussen het desbetreffende haplotype en de ziekte. Dit HLA kan je gevoeliger maken, maar is geen directe aanleiding voor de ziekte. Vandaar dat ook niet alle patiënten met die ziekte dat HLA haplotype ook echt hebben.

Infecties, veroorzaakt door omgevingsfactoren, kunnen ook auto-immuunziekten veroorzaken. Wanneer lichaamseigen componenten mixen met microbiële producten, kan auto-immuniteit ontstaan. Zo kan reumatische koorts ontstaan als gevolg van een Streptococcus pyogenes infectie. Antilichamen tegen deze bacteriën gaan een reactie aan met menselijke epitopen en zetten zo over een uitgestrekt gebied het complement systeem in werking. Deze gelijkenis tussen het pathogeen en de gast noemen we moleculaire mimicry. Doordat T-cel activatie alleen plaatsvindt tijdens een infectie, is het aannemelijk dat dit de oorzaak is voor auto-immuunziekten.