Notes bij het vak Regulatie en integratie - Geneeskunde - B1 - UU (2014-2015)

Deze notes zijn gebaseerd op de colleges, werkgroepen e.d. uit 2014-2015

Thema 1 – Principes van regulatie

Hoorcollege 1

Homeostase betekent dat je lichaam de controle heeft over (vitale) parameters. Homeostase kost energie. Homeostase werkt met behulp van regelkringen. In deze kringen worden op grofweg twee manieren signalen doorgegeven. Dit zijn: nerveuze en humorale signalen, respectievelijk via het AZS en via hormonen. Homeostase is er ook voor om grote variaties binnen het lichaam te voorkomen. Er is daardoor vaak sprake van een negatieve terugkoppeling. Maar heel soms werkt het lichaam met positieve terugkoppeling, bijvoorbeeld bij bloedstolling. Een positieve terugkoppeling draagt er namelijk niet aan bij om het lichaam in balans te houden.

Een regelsysteem kan verstoringen redelijk goed bijsturen. Stel echter dat de sensor of referentie niet deugen, dan zal het regelsysteem niet meer goed kunnen werken. De balans in je lichaam wordt verstoord. Een voorbeeld hiervan is de Cheynes-Stokesademhaling. Dit is een bijzonder type ademhaling. We gaan uit van een persoon met deze afwijking. De pCO₂ in het bloed stijgt. Hierdoor ga je sneller ademen. Hierdoor daalt de pCO₂ weer waardoor je weer langzamer moet gaan ademhalen. Normaalgesproken is dit goed in balans. Bij iemand met Cheynes-Stokesademhaling is dat niet zo; je zal zo iemand afwisseling snel zien ademen en dan weer langzaam.

Het autonome zenuwstelsel
Dit is één manier van het doorgeven van signalen voor de regulatie en integratie. Het AZS is onder te verdelen in het (ortho)sympatisch en parasympatisch zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel werkt snel en via elektrische signalen.

Het orthosympatisch zenuwstelsel omvat de ruggenmergzenuwen Th1 – L3. Ze hebben een kort preganglionair neuron en een lang postganglionair neuron dat naar het doelorgaan loopt. Het OS werkt katabool; het zorgt voor energievrijmaak en is dus belangrijk om je lichaam in een actieve toestand te brengen.
Het parasympatisch zenuwstelsel omvat de hersenzenuwen III, VII, IX en X + het sacraal ruggenmerg. Dit stelsel heeft een lang preganglionair neuron en juist een kort postganglionair neuron. Het werkt anabool, voor energieopslag dus.

In het AZS zitten verschillende soorten receptoren. In de ganglia zitten N₂-typereceptoren. De transmitterstof is hier ACh. De receptor op het doelorgaan verschilt wel tussen de twee systemen. Voor het OS zitten er adrenerge receptoren op de doelorganen. Deze reageren op (nor)adrenaline. De type alfa-receptoren hebben een hogere affiniteit voor noradrenaline, de bèta-receptoren voor adrenaline. Voor het PS zitten er muscarinerge, M-receptoren op de doelorganen. Deze reageren op ACh. Een bijzonder onderdeel van het autonome zenuwstelsel is het bijniermerg. Een preganglionair neuron van het OS komt hier op uit en geeft direct een hormoon af, namelijk adrenaline. Er is dus niet overschakeling naar een postganglionair neuron.

Het hormonale systeem
Er zijn grofweg drie types hormonen te onderscheiden. Dit zijn:

1. Amines (met als bron o.a. tryptofaan en tyrosine)

2. Peptiden en proteïnen

3. Steroïden (met als bron cholesterol)

Het hormonale systeem werkt langzamer dan het nerveuze systeem. Er zijn veel soorten hormonen. Deze kunnen vrij in het bloed voorkomen of gebonden aan een dragereiwit. De vrije fractie van de hormonen is actief. Het hormonale systeem werkt met drie soorten receptoren:

1. Membraangebonden

2. Intracellulair (het hormoon moet dus eerst door het membraan heen, bijvoorbeeld oestrogeen, cortisol en testosteron)

3. Nucleair (het hormoon moet nog verder de cel in. Deze receptor geeft de langzaamste reactie, zoals de thyroïdhormonen.

Hormonen kunnen via neuronen worden afgegeven. Ze liggen dan bijvoorbeeld aan het eind in blaasjes opgeslagen. Sommige hormonen worden pulsatiel of afhankelijk van de tijd afgegeven. Verder is er ook bij hormonen sprake van feedback. Dit vindt plaats op het niveau van de hypothalamus en de hypofyse. Modulering van het hormoonsysteem kan plaatsvinden vanuit de cortex van de hersenen.

Hypofyse
De hypofyse bestaat uit drie delen die elk uit een ander embryonaal kiemblad komen. Twee belangrijke delen zijn de neuro- en adenohypofyse. De neurohypofyse is een uitzakking van de hersenen. Vanuit de hypothalamus kunnen hormonen via het bloed aan de neurohypofyse worden afgegeven. De adenohypofyse heeft geen eigen circulatie, dus via een omwegje komen hormonen daar terecht. De adenohypofyse geeft bijvoorbeeld TSH af. De afgifte van hormonen van de hypothalamus naar de hypofyse wordt ook wel de H-H-as genoemd. De hypofyse kan ook weer hormonen aan andere organen afgeven, bijvoorbeeld aan de bijnier. Dit heet dan de H-H-bijnieras. In dit geval geeft de hypothalamus CRH aan de adenohypofyse. Deze geeft weer ACTH af aan de bijnierschors. Er is ook sprake van negatieve terugkoppeling, waardoor de hypothalamus en hypofyse geremd worden.

De bijnierschors bestaat uit drie lagen. Van buiten naar binnen:

1. Zona glomerulosa (voor aldosteron)

2. Zona fasciculata (voor cortisol)

3. Zona reticularis (voor androgenen)

Cortisol zorgt onder andere voor het sparen van glucose via gluconeogenese uit spiereiwitten. Ook remt cortisol ontstekingsreacties.

Zelfstudie 1 + werkgroep 1

Het orthosympatische zenuwstelsel omvat de ruggenmergzenuwen Th1-L3 Het heeft korte preganglionaire en lange postganglionaire neuronen. In het ganglion is ACh de neurotransmitter. Op de eindsynaps is dit vooral noradrenaline, maar het kan ook adrenaline zijn.
Het parasympatische zenuwstelsel omvat de hersenzenuwen III, VII, IX en X. Deze heeft lange preganglionaire en korte postganglionaire neuronen. Zowel in het ganglion als in de eindsynaps is de neurotransmitter ACh.

De primaire kernen van het AZS liggen in de hypothalamus. Van hieruit lopen er zenuwen naar de doelorganen. Vanaf de doelorganen worden er ook weer signalen afgegeven naar het CZS. Dit gaat door middel van zenuwen die vanaf de doelorganen samen met de nervus vagus terug naar het CZS lopen. Deze zenuwen bevatten signalen over bijvoorbeeld temperatuur, pH, glucosegehalte, pCO₂.

Tijdens inspanning, schrik en stress is het belangrijk dat je lichaam in een actieve houding komt en er genoeg energie vrijgemaakt wordt voor de juiste processen. Voor dit alles is de sympaticus belangrijk. De parasympaticus neemt de overhand als je lichaam in rust is.

In inspanning zal bij de vaten in de huid aanvankelijk vasoconstrictie plaatsvinden. Na een tijd van inspanning is de lichaamstemperatuur echter verhoogd. Om die warmte kwijt te raken moeten de vaten in de huid daarna in vasodilatatie gaan. Ook zal je meer gaan zweten om warmte kwijt te raken. In de zweetklieren wordt geen gebruik gemaakt van adrenaline. Dit zou er namelijk voor kunnen zorgen dat de vaten in de huid weer in vasoconstrictie gaan, waardoor je de warmte alsnog niet kwijtraakt. Dit kan levensgevaarlijk zijn.

In de casus in het blokboek wordt er gesproken over een jongen die na een korte stressvolle periode nodig moest plassen. Dit komt doordat bij stress en inspanning er een hogere buikdruk is. Hierdoor zal er ook meer druk komen te staan op de blaas. Dit is voor het lichaam een signaal dat er geplast moet worden.

Zoals al eerder werd beschreven, wordt in het bijnierschors cortisol vrijgemaakt. Dit proces verloopt volgens de H-H-B-as. De hypothalamus geeft CRH af aan de hypofyse. De (adeno)hypofyse geeft ACTH af aan de bijnierschors. De bijnierschors geeft vervolgens cortisol af. In dit systeem is er sprake van een negatieve feedback. Cortisol is een hormoon dat een belangrijke rol speelt bij chronische stress. Bij acute stress is het minder van belang, omdat het pas na minuten tot uren werkzaam is. Cortisol zorgt onder andere voor lipolyse en gluconeogenese. Voor de gluconeogenese worden aminozuren uit spieren gebruikt. Langdurige stress kan op deze manier spieratrofie veroorzaken. Cortisol onderdrukt verder ook nog immuunreacties. Dit verhoogt het infectierisico.

Cholinerge receptoren
Er zijn twee typen cholinerge receptoren te onderscheiden: N- en M-receptoren. Er zijn twee subtypes N-receptoren: N₁ en N₂. N₁ zit op de neuromusculaire synaps. De N₂-receptoren zitten in de ganglia van het AZS. De N-receptoren reageren op acetylcholine. De M-receptoren worden alleen gebruikt in het parasympatisch zenuwstelsel. Ze zitten op het doelorgaan en reageren vanzelfsprekend ook op acetylcholine, ACh.

Zelfstudie 2 + interactief college 1

Het metabolisme van het lichaam is redelijk inefficiënt zou je kunnen zeggen. Bij iedere chemische omzetting komt zo’n 75% van de energie vrij in de vorm van warmte. Dit bepaalt voor een groot gedeelte de lichaamstemperatuur. Ook warmte van buiten en het verlies van warmte dragen hieraan bij, net als de hoeveelheid energie die in je voedsel zit. Er is eigenlijk niet van één lichaamstemperatuur te spreken, wel van een gemiddelde. De temperatuur in de kern van het lichaam is namelijk anders dan die van de schil (de huid). Deze warmteverschillen komen onder andere tot stand door de bloedomloop, die warmte over het lichaam kan verspreiden. Een goede lichaamstemperatuur is belangrijk voor de werking van enzymen.

Er zitten thermosensoren in:

• de huid (vooral koudereceptoren)

• de hypothalamus (vooral warmtereceptoren)

De perifere koudereceptoren werken vooral bij een lage temperatuur waardoor vasoconstrictie en warmtebehoud plaatsvindt. Ze veroorzaken echter ook vasoconstrictie bij een temperatuur van hoger dan 45 graden, zodat er ook niet nóg meer warmte opgenomen kan worden. Warmtereceptoren werken bij hoge temperaturen en zorgen voor vasodilatatie voor warmteverlies. De centrale receptoren zitten in het anteriorgedeelte van de hypothalamus. Dit anteriordeel is belangrijk bij warmteverlies, het posteriordeel bij warmteproductie. In het posteriordeel komt verder de info uit perifeer en centraal via de tractus spinothalamicus samen en wordt bepaald wat er moet gebeuren.

De hypothalamus is in staat de bloedtemperatuur te meten, de gemiddelde lichaamstempratuur. In een ‘’normale’’ situatie is de temperatuur het hoogst in de kern. Richting armen en benen is er meer warmteverlies. Bij een hoge omgevingstemperatuur is er ook een hogere temperatuur richting extremiteiten. In de huid is vasodilatatie voor goede warmteafgifte. Ook door medicijnen, alcohol, inspanning, maaltijden, anesthesie en farmaca kan de lichaamstemperatuur veranderen.

Warmteafgifte
Je kunt op vier manieren warmte afgeven aan de omgeving:

• Infraroodstraling: warmte wordt afgegeven aan objecten in de omgeving

• Geleiding: via direct contact. Hoeveelheid afgifte hangt af van materiaal e.d.

• Stroming: het luchtlaagje om je lichaam bevat ook wat warmte. Bij waaien of zwemmen ‘’waait’’ dit laagje weg en moet steeds vernieuwd worden

• Verdamping: je zweet en het kost lichaamswarmte om dit te laten verdampen en bij een hoge luchtvochtigheid is verdamping moeilijker

Er is zoiets als een ‘setpoint’ van zweten. Het is afhankelijk van je lichaamstemperatuur bij welke buitentemperatuur je gaat zweten. Zweten is belangrijk om je lichaamstemperatuur te laten dalen. Als je temperatuur 36,9 graden is, zweet je pas bij 33 graden buitentemperatuur. Maar bij een temperatuur van 37,4 graden, zweet je al bij 29 graden buitentemperatuur. De ‘setpoints’ van rillen lopen eigenlijk net andersom, aangezien rillen is om juist warmte vast te houden.

Warmtebehoud
Je kunt warmte behouden door je eigen gedrag (bijvoorbeeld een dikke trui aantrekken), door warme voeding te nuttigen, vasoconstrictie en rillen. Ook het tegenstroomprincipe in bijvoorbeeld handen en voeten draagt bij aan warmtebehoud. Verder produceert je lichaam nog warmte tijdens bewegen en door het metabolisme. Ook schijnt thyroxinesecretie een rol te spelen bij warmteproductie. Door het metabolisme te verhogen stijgt bij inspanning de temperatuur. Door adrenaline wordt het basaalmetabolisme verhoogd, door gluconeogenese en lipolyse bijvoorbeeld.

Pyrogenen zijn stofjes die prostaglandines vrijmaken. Type 1 en 2 verhogen het setpoint voor de lichaamstemperatuur in de hypothalamus. Dit betekent dat je lichaam warmte vast wil gaan houden waardoor je gaat rillen en het koud krijgt. Pyrogenen komen onder andere vrij bij infecties. Bij een infectie en ontsteking zijn twee fases met betrekking tot lichaamstemperatuur te onderscheiden:

• Fase 1: prostaglandines komen vrij en verhogen het setpoint. Warmtebehoud en warmteproductie gaan omhoog

• Fase 2: bestrijding infecties dus lager niveau van prostaglandines. Setpoint gaat weer omlaag en warmteafgifte begint door onder andere zweten

Koorts wordt dus veroorzaakt door ziekteverwekkers maar is ook juist handig bij bestrijding omdat bij een hogere temperatuur T-cellen het beste ontwikkelen. Antipyretica zijn stoffen die de synthese van prostaglandines verhinderen, zoals acetylsalicylzuur. Hierdoor daalt de koorts. Dit is dus belangrijk bij het voorkomen van oververhitting, waarbij uitdroging en weefselschade kunnen optreden.

Tijdens een operatie is het belangrijk om te waken voor onderkoeling. De patiënt ligt namelijk met zijn huid direct op een tafel. Er is veel straling en geleiding. Bij een grote operatie kan vaak ook nog de kern van het lichaam open liggen waardoor er makkelijk warmte weggaat. Bij ouderen moet je extra oppassen. Zij hebben een lager metabolisme, minder spieractiviteit en in het algemeen minder werkende mechanismen. Daardoor is hun lichaamstemperatuur sowieso al lager.

Bij onderkoeling en oververhitting is het belangrijk om de patiënt langzaam weer op de juiste temperatuur te brengen. Stel dat je iemand met een brandpunt zou koelen met erg koud water, dan zal er gelijk vasoconstrictie optreden. Hierdoor kan er minder goed warmte worden afgevoerd van de brandwond. Gebruik bijvoorbeeld lauw water om de wond goed te koelen.

Intermezzo

Hoorcollege embryologie

Na de bevruchting zal een eicel zich gaan delen. Op een gegeven moment wordt het ‘’klompje’’ een blastocyst genoemd. Deze bestaat uit een embryoblast met daar omheen de trofoblast. Er vindt gastrulatie plaats en daarna bestaat de embryoblast uit het ectoderm, mesoderm en endoderm. Uit het intermediaire mesoderm ontstaat uiteindelijk het urogenitaalstelsel. Uit het intermediaire mesoderm ontstaan zo ook van boven naar beneden drie nierstructuren:

Pronefros: dit omvat cervicaal gelegen nefrotomen. Deze hebben nog niet echt een functie en gaan na een tijdje dan ook weer in regressie.

Mesonefros: de nefrotomen van dit deel krijgen een excretiefunctie. De ductus mesonefricus die ontstaat loopt naar de cloaca. De mesonefros is actief van de vierde tot zesde week en gaat deels in regressie. De ductus wordt later opgenomen in de achterwand van de blaas.

Metanefros: uit de ductus mesonefricus ontstaat het ureterknopje. Deze groeit in het metanefrisch blasteem. Uit het ureterknopje komen aftakkingen die zich ontwikkelen tot pelvis renalis, calyx major, calyx minor en verzamelbuisjes. Het knopje zelf ontwikkelt zich tot ureter. De metanefros ontwikkelt zich tot de proximale tubuli, lis van Henle, distale tubuli en het kapsel van Bowman.

De cloaca wordt in tweeën gedeeld door het septum urorectale. Je hebt dan een canalis anorectalis en een sinus urogenitalis. Uit deze sinus ontwikkelen zich de blaas, de uretra. Bij vrouwen ontstaan uit de sinus ook nog het onderste deel van de vagina en het vestibulum vaginae. Bij mannen ontstaan hieruit nog de urethra in de penis. De allantois loopt in de navelstreng en wordt normaalgesproken een gesloten fibreuze streng. Gebeurt dit niet, dan kan er urine uit je navel komen.

De nieren worden aangemaakt en bewegen zich daarna naar boven toe. Hierdoor worden er op ieder niveau steeds (tijdelijke) nieuwe arteriën en venen aangemaakt. Het kan voorkomen dat een nier niet opstijgt of juist te ver opstijgt. Ook kan het voorkomen dat de twee nieren met de onderkant aan elkaar vastgroeien en daardoor niet verder kunnen opstijgen.

Genitaalstelsel
Bij een man moeten o.a. de testes zich ontwikkelen en bij vrouwen de ovaria (de gonaden). Oerkiemcellen in de wand van de dooierzak en coeloomepitheel migreren en ontwikkelen zich tot de ductus paramesonefricus, ook wel de buis van Müller genoemd. Deze buis ligt naast de ductus mesonefricus.

Mannen bevatten het SRY-gen van het Y-chromosoom. Dit is het signaal dat de mannelijke geslachtsorganen ontwikkeld moeten worden. Eerst ontwikkelen zich de testisstrengen en de Sertollicellen. Deze laatste scheiden anti-Müllerhormoon uit waardoor de buis van Müller weer in regressie gaat. Sertollicellen zorgen ook voor de ontwikkeling van Leydigcellen, die weer belangrijk zijn bij testosteronaanmaak. De ductus mesonefricus is wel blijven bestaan en differentieert tot va deferens, ductus efferentes, vesicula seminalis en epididymis. Testosteron zorgt voor de aanmaak van de secundaire geslachtskenmerken, de bulbo-urethrale klieren en de prostaat.

Vrouwen bevatten vanzelfsprekend het SRY-gen niet. De buis van Müller zal uiteindelijk dus niet in regressie gaan. De ductus mesonefricus gaat wel in regressie. Uit de steuncellen ontstaan follikelcellen. De linker- en rechter buis van Müller fuseren en ontwikkelen zich tot de eileiders, de uterus en het bovenste deel van de vagina. Uit de sinus urogenitalis komen verdikkingen die tot de vaginale plaat ontwikkelen. Hierin komt een lumen dat zich tot het onderste deel van de vagina ontwikkelt. Onderaan is het lumen nog niet helemaal open: het maagdenvlies.

Bij mannen en vrouwen vormen om de cloaca zich plooien die ventraal fuseren tot het tuberculum genitale. Ook ontwikkelen zich labioscrotale zwellingen. Als bij de man de urogenitale plooi niet fuseert, is de penis (deels) open: hypospadie.

Hypothalamus en hypofyse

De neurohypofyse ontstaat als uitzakking van de hypothalamus (uit het diencephalon). De adenohypofyse ontstaat door hormonen afgegeven door de hypothalamus. De adenohypofyse ontstaat in het dak van de primitieve mondholte (stomodeum) uit het ectoderm. De structuur voorafgaand aan de adenohypofyse wordt ook wel het zakje van Rathke genoemd. Onthoud goed dat het dak van de primitieve mondholte zo rond het latere neusholtedak ligt. Pas later ontstaat namelijk het gehemelte.

De neurohypofyse maakt o.a. ADH, de adenohypofyse o.a. TSH.

Bijniermerg en bijnierschors

De schors en merg hebben beide een andere oorsprong. Ze komen dus niet uit eenzelfde embryonale structuur. Vanuit de laterale hoorn wordt het merg aangestuurd tot adrenaline-afgifte. Het merg is dus het neurale gedeelte. De schors wordt aangestuurd tot hormonenafgifte. Dit is dus het hormonale gedeelte van de bijnier.

Bijniermerg ontstaat uit de neurale lijstcellen
Bijnierschors ontstaat uit het mesoderm van de lichaamswand

De neurale lijstcellen migreren ín het mesoderm. Zo krijg je een merg en een schors.

Thema 2 – Regulatie van de voortplanting

Hoorcollege 2

Bij regulatie van de voortplanting is de H-H-gonadenas van groot belang. De hypothalamus geeft GnRH af aan de hypofyse. De hypofyse geeft dan LH en FSH af aan de gonaden (testis en ovarium) en de gonaden geven tenslotte geslachtshormonen af. Bij de man zijn dit onder andere testosteron, bij vrouwen oestrogeen en progesteron. De geslachtshormonen zijn niet alleen voor regulatie van voortplanting, maar werken ook op brein, huid, hart en bloedvaten, botten, gewrichten en lever. In de H-H-G-as is een negatieve feedback.

Vrouwen
Een vrouw heeft een beperkte hoeveelheid eicellen. Door selectie zal van al deze premordiale follikels er ongeveer iedere maand één primaire follikel geactiveerd worden. Dit betekent dat bij deze follikel de eisprong zal plaatsvinden en dat deze bevrucht kan worden. Rond de puberteit zal de pulsatiele afgifte van GnRH op gang komen. Hierdoor stijgen de LH- en FSH-niveaus heel erg en dus ook die van de geslachtshormonen. Hierdoor komt de ovariële cyclus van follikelrijping en ovulatie (eisprong) op gang en ook de menstruele cyclus, waarbij het endometrium (baarmoederslijmvlies) veranderingen zal ondergaan. Bij vrouwen bestaat de puberteit uit een telarche (borstgroei), pubarche (pubisgroei) en menarche (menstruatie). De menopauze is de laatste menstruatie die plaats zal vinden.

De ovariële cyclus begint met een folliculaire fase. Deze duurt zo’n 14 dagen. Er zal selectie van follikels plaatsvinden en uiteindelijk dominantie van één follikel met de hoogste FSH-gevoeligheid. Niet lang voor het eind van de folliculaire fase zal de dominante follikel een lange tijd een bepaalde hoeveelheid oestrogeen afscheiden. Dit zorgt ervoor dat de negatieve feedback van de H-H-G-as omslaat in een positieve. Hierdoor stijgen de niveaus van o.a. LH drastisch waardoor ovulatie plaatsvindt. De eicelkomt vrij en het corpus luteum (gele lichaam) blijft achter. Nu volgt de luteale fase van 14 dagen. Als er aan het begin van de luteale fase geen bevruchting plaatsvindt, zal na zo’n 14 dagen menstruatie plaatsvinden. Als er wel bevruchting is, zal zo’n 7 dagen later de blastocyst zich in de uterus nestelen.

Bij vrouwen zijn twee celtypen van belang. De eerste is de thecacel. Deze reageert op LH en geeft dan progestines en androgenen af. De granulosacel reageert op FSH en geeft oestrogenen af. De geslachtshormonen zorgen uiteindelijk voor een goede menstruele en ovariële cyclus. Op afbeelding 55-4 van B&B zijn de processen in het systeem goed in kaart gebracht. Na de ovulatie werkt LH ook in op het corpus luteum. Deze geeft dan progesteron en oestradiol af. Grof gezegd zorgt FSH onder andere voor de follikelgroei en LH voor de ovulatie, corpus luteumactivatie, luteïnisatie en oocytrijping. Oestrogenen en progesteron zorgen voor endometriumopbouw, botten, brein. Testosteron zorgt onder andere ook voor het libido.

Mannen
Bij mannen zijn de gonaden de testes. Twee soorten cellen zijn van belang, namelijk de leydigcel en de sertolicel. LH activeert de leydigcel. Deze gaat androgenen zoals testosteron aanmaken en doorgeven aan de sertolicel. De sertolicel wordt geactiveerd door FSH en zorgt dan, mede dankzij de aangeleverde testosteron, voor spermatogenese. Vanuit de leydigcel wordt ook veel testosteron afgegeven aan het bloed. In afbeelding 54-2 van B&B zijn de processen in het mannelijke regelsysteem goed en uitgebreid weergegeven. Bij mannen is testosteron onder andere belangrijk bij de rijping van een spermacel. Voor een zaadlozing zorgen oestrogenen voor het vrijkomen van een spermacel.

Om extra spieren te kweken, nemen mannelijke bodybuilders wel eens anabole steroïden in. Dit zijn stoffen die lijken op testosteron en daardoor ook de spiergroei bevorderen. Het lichaam denkt echter dat er heel veel testosteron aanwezig is in het lichaam en daardoor wordt het negatieve terugkoppelingsmechanisme versterkt. Dit levert onder andere lage FSH- en testosteronspiegels op. Weinig FSH betekent dat de testes slechter onderhouden worden. Weinig testosteron betekent weinig spermatogenese. Samen zorgt dit ervoor dat de testikels van iemand die anabole steroïden slikt, krimpen.

Zelfstudie 3 + werkgroep 2

De H-H-G-as werkt met GnRH, FSH en LH en tenslotte worden geslachtshormonen afgegeven. Stoffen als adrenaline en dopamine kunnen van buitenaf invloed uitoefenen op dit systeem, net als endorfines. Adrenaline komt bijvoorbeeld vrij bij stress en remt het systeem, omdat in stress de voortplanting niet belangrijk is. Twee begrippen die belangrijk zijn om te onthouden zijn:

Androgenen = Mannelijke geslachtshormonen, bijvoorbeeld testosteron.
Vrouwen hebben veel minder androgenen dan mannen.
Oestrogenen = Vrouwelijke geslachtshormonen, bijvoorbeeld oestradiol.
Mannen hebben veel minder oestrogenen dan vrouwen.

In de H-H-G-as wordt GnRH pulsatiel afgegeven door de hypothalamus. Dit wordt geregeld door een groepje cellen, die ongeveer eens per uur een stoot GnRH afgeven. Als GnRH constant afgegeven zou worden, zouden de receptoren hiervoor minder gevoelig worden. Ook hormonen als TSH, groeihormoon releasing hormoon en CRH worden pulsatiel afgegeven. Er is geen pulsatiele afgifte van LH en FSH nodig. Dit komt doordat LH en FSH een lange halfwaardetijd hebben en dus lang genoeg werkzaam aanwezig zullen zijn.

Bij mannen is FSH voor de activatie van sertolicellen voor spermatogenese. LH activeert de leydigcellen tot testosteronafgifte. Testosteron is belangrijk bij spermatogenese en het ontwikkelen van de geslachtskenmerken. Het is voor mannen gevaarlijk om anabole steroïden in te nemen. Hierdoor dalen de niveaus van onder andere FSH en testosteron. Hierdoor nemen testikelonderhoud en spermatogenese drastisch af en kunnen ook de testikels krimpen.

Bij vrouwen is FSH voor de activatie van granulosacellen tot oestrogeenafgifte, follikel- en eierstokgroei. LH activeert de thecacellen tot de ovulatie. Oestrogenen en progesteron zijn belangrijk bij de follikelrijping en endometriumontwikkeling.

Uiteindelijk zal er tijdens iedere cyclus in de regel maar bij één follikel ovulatie plaatsvinden. Deze follikel wordt geselecteerd doordat deze een grote gevoeligheid heeft voor FSH en geslachtshormonen. Voor de ovulatie is er een bepaalde tijd lang een grote hoeveelheid oestrogeen aanwezig. Dit zal eerst de FSH-waarde verlagen. Alleen de follikel met de grootste FHS-gevoeligheid zal hierdoor overblijven. Ook zorgt de grote oestrogeenwaarde ervoor dat de negatieve terugkoppeling van de H-H-G-as omdraait tot een positieve terugkoppeling. Hierdoor stijgen de niveaus LH en FSH en hierdoor stijgen ook de hoeveelheden progesteron en oestrogeen. Dit zorgt uiteindelijk voor het scheuren van de follikel door vochtaantrekking en dus voor de ovulatie. Het corpus luteum blijft achter en produceert onder invloed van LH progesteron en oestrogeen. Zonder bevruchting stort deze in. Hierdoor dalen de hoeveelheden progesteron en oestrogeen en zal de menstruatie plaatsvinden: de afstoting van het endometrium.

Puberteit
Tijdens de puberteit komt de pulsatiele afgifte van GnRH op gang. Pas nu worden de receptoren dus gevoelig voor GnRH. Hierdoor stijgen in de puberteit de niveaus van LH en FSH heel erg en daardoor ook die van de geslachtshormonen. Dit luidt het begin in van de biologische ontwikkeling. Er kan echter weer veel verkeerd gaan met betrekking tot die biologische ontwikkeling en de puberteit. Het kan bijvoorbeeld voorkomen dat een teelbal niet indaalt. Dit heet cryptorchisme.

Het Kallmannsyndroom het houdt in dat er een aangeboren GnRH-deficiëntie is door het ontbreken van de juiste zenuwcellen. Door het ontbreken van GnRH zullen er ook geen FSH, LH en geslachtshormonen gaan. Iemand met het Kallmannsyndroom zal hierdoor niet in de puberteit komen. Zo zal er geen spermatogenese of ovulatie plaatsvinden. Om iemand met het Kallmannsyndroom toch vruchtbaar te ‘’maken’’, kun je een patiënt behandelen met GnRH-preparaten. Dit lost echter niet de anosmie op, waar veel van deze patiënten ook mee te maken hebben. Anosmie is het niet kunnen ruiken en wordt bij dit syndroom veroorzaakt doordat ook de bulbi olfactorii niet ontwikkeld zijn.

Bij het Turnersyndroom hebben meisjes maar één X-chromosoom en daardoor geen ovariumfunctie. Er wordt nog wel gewoon GnRH, FSH en LH vrijgegeven. Door het ontbreken van de ovariumfunctie zijn er echter geen geslachtshormonen aanwezig en daardoor ook geen negatieve terugkoppeling. De FSH- en LH-waardes zullen dus erg verhoogd zijn en voor een deel van de puberteitsontwikkeling zorgen. Vrouwen met het Turnersyndroom hebben onder andere geen ovulatie en kunnen dus niet zwanger worden. Ze hebben nog wel een uterus dus zouden alsnog zwanger kunnen worden door middel van een eicelimplantatie.

Cyclusveranderingen
Anticonceptiva zorgen voor veranderingen in de menstruatiecyclus bij vrouwen. De samenstelling van anticonceptiva kan verschillen, maar vaak zitten er oestrogenen en progesteron in. Dit zorgt voor een versterking van de negatieve feedback, waardoor de waardes van LH en FSH erg zullen dalen. Er zal dus geen follikelrijping en ovulatie plaatsvinden waardoor een vrouw niet zwanger kan worden.

Het climacterium is de overgang; het proces van het stoppen van de cyclus. Dit komt doordat op een gegeven moment de voorraad follikels op is. De waardes oestrogenen en progestageen zullen dalen waardoor het voortplantingssysteem zijn functie verliest. Door het verlies van de negatieve feedback zullen de waardes FSH en LH stijgen. Vrouwen in de overgang kunnen last hebben van opvliegers doordat door de verlaging van geslachtshormonen het thermoregulatiecentrum ontregeld kan raken. Het setpoint gaat omlaag, waardoor de vrouwen het ineens warm krijgen.

Stressamenorroe betekent dat de menstruatie stopt door stress. Door stress komt cortisol vrij en dit kan de hele H-H-G-as bij vrouwen ontregelen vanaf de hypothalamus. Hierdoor kan de menstruatie tijdelijk uitblijven.

Thema 4 – Farmacokinetiek

Zelfstudie 6 + interactief college 2

Na het toedienen van een medicijn kun je een grafiek maken met de concentratie-tijdrelatie. De grafiek zal afhankelijk van de toedieningswijze er anders uitzien. Nu onderscheiden we de eenmalige intraveneuze toediening, infuus, eenmalige orale toediening en meermalige orale toediening.

Eenmalige intraveneuze toediening
Net na een intraveneuze toediening is er de maximale concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Vanaf dat moment neemt de concentratie, meestal, exponentieel af. Je kunt nakijken of de afname exponentieel is door te logaritmiseren. Als de afname exponentieel is, zie je nu een rechte lijn. Verhoog je de dosis, dan zal de C_max, en daarmee dus de C₀, hoger worden. Dit betekent ook dat de concentratie in het bloed langer boven de MEC zal zitten en dat het medicijn dus langer effect heeft. Stel nu dat het verdelingsvolume van een medicijn twee keer zo groot wordt, zal het geneesmiddel makkelijker naar de weefsels gaan. Dit betekent dat de C_max in dit geval zal verlagen. Uit de volgende formule blijkt bovendien dat bij een groter verdelingsvolume, ook de halfwaardetijd toe zal nemen.

T_1/2 = V_d / Cl

Als door bijvoorbeeld een nierziekte de klaring omlaag gaat, zal ook de halfwaardetijd groter worden. Dat kan je ook opmaken uit deze formule. De C_max net na inname zal wel gelijk blijven.

Infuus
Bij een infuus is er constant toediening van een farmacon. Bij een bepaalde concentratie van farmacon in het bloed, zal er evenveel toediening van het farmacon zijn als eliminatie. In dit geval zal de concentratie dus gelijk blijven. Dit moment wordt de steady state, C_ss, genoemd. Een vuistregel is dat de C_ss wordt bereikt na zo’n vijf keer de halfwaardetijd van het desbetreffende farmacon. Bij de concentratie-tijdcurve van een infuus zal je eerst dus accumulatie van het medicijn zien. Na ongeveer vijf keer de halfwaardetijd is de steady state bereikt. Nu blijft de concentratie van het geneesmiddel gelijk.

Eenmalige orale toediening
Bij de C-t-grafiek van orale toediening zal je helemaal aan het begin nog geen concentratie in het bloed hebben. Dat komt doordat er eerst nog absorptie vanuit het maagdarmkanaal plaats moet vinden. De fractie van de toegediende dosis die uiteindelijk in de grote circulatie terechtkomt, wordt de biologische beschikbaarheid (F) genoemd. Bij een lage F zal de C_max ook lager zijn. De F kan lager worden wanneer er complexvorming met het farmacon plaatsvindt. Dit verslechtert de absorptie. Ook daalt de F bij darmontstekingen en na een darmresectie.

Een belangrijke parameter bij orale toediening is de absorptiesnelheid, k_a. Deze constante bepaalt mede hoe snel de C_max wordt bereikt na toediening van een medicijn. De k_a kan omlaag worden gebracht door het gebruik van een retardformulering. Hierbij zal het medicijn gereguleerd worden afgegeven. In dit geval duurt het langer voor de C_max bereikt wordt. Op deze manier blijft het medicijn langer zijn effect behouden.

Meermalige orale toediening
Bij meermalige orale toediening zal je in de C-t-grafiek fluctuatie gaan zien. Om een bepaalde tijd, het dosisinterval, wordt er een dosis toegediend. Als, voordat de ene dosis helemaal geëlimineerd is, de volgende dosis al toegediend wordt, zal de concentratie steeds stijgen. Op een gegeven moment zal ook bij meermalige orale toediening zich een steady state instellen. Deze steady state houdt in dat de plasmaconcentratie van een geneesmiddel om een bepaalde waarde, C_av, schommelt. In de C-t-grafiek is verder een C_max en een C_min af te lezen bij deze steady state.

Zelfstudie 7 + werkgroep 5

Furosemide is een antidiureticum, enalapril is een ACE-remmer, metoprolol is een bètablokker, digoxine is een aminoglycoside en simvastatine is een lipideverlagend middel. Al deze medicijnen worden voornamelijk via injectie of tablet gegeven. Een voordeel aan een injectie is dat het snel werkt. Het is echter wel belastend voor de patiënt. Dit in tegenstelling tot een tablet, wat heel handig is om te gebruiken. Een nadeel is wel dat er altijd rekening moet worden gehouden met het first-passeffect.

Bij toediening via injectie is direct na toediening de C_max bereikt. Daarna neemt de plasmaconcentratie van het farmacon (meestal) exponentieel af. Dit heet dan een eerste-orde eliminatieproces. Bij een tablet duurt het altijd even voordat de C_max bereikt wordt, omdat er eerst nog absorptie vanuit het maagdarmkanaal moet plaatsvinden. Bij een preparaat met gereguleerde afgifte duurt het nog langer voordat de C_max bereikt wordt en zal het effect langer aanhouden. Ook bij een prodrug is er iets bijzonders. Dit medicijn moet eerst worden gemetaboliseerd zodat het actieve metaboliet zijn werking uit kan voeren. Het duurt ook nu langer voordat je de concentratie in het bloed zal zien stijgen.

Bij iedere dosis is het belangrijk om in de gaten te houden dat de concentratie lang genoeg tussen MEC en MTC blijft. De MTC mag niet overschreden worden. De therapeutische marge is het gebied tussen MEC en MTC. De therapeutische breedte is de afstand tussen E_d50 (de dosis waarbij bij 50% van de mensen effect wordt bereikt) en T_d50 (de dosis waarbij bij 50% van de mensen toxiciteit optreedt). Therapeutic Drug Monitoring, TDM, is het monitoren van de plasmaconcentraties van een farmacon. Dit is noodzakelijk als een medicijn een kleine therapeutische marge heeft, zoals digoxine.

Farmacokinetische parameters
V_d is het verdelingsvolume. Dat is het theoretische volume dat nodig is om een bepaalde dosis geheel in een bepaalde concentratie op te lossen. Lipofiele stoffen gaan graag de weefsels in en zullen dus een lagere bloedconcentratie hebben. Dit betekent een hoog verdelingsvolume. De clearance, Cl, is de hoeveelheid bloed/plasma die in een bepaalde tijd volledig van een farmacon gereinigd wordt. De laatste belangrijke parameter is T_1/2. De halfwaardetijd geeft aan na hoeveel tijd de hoeveelheid farmacon in het bloed gehalveerd is. De T_1/2 is eenvoudig uit een C-t-grafiek af te lezen. Het verdelingsvolume is in de lineaire functie af te lezen bij t = 0. Formules die van belang zijn bij het rekenen met farmacokinetiek:

Cl / V_d = k_e = 0,7 / T_1/2
V_d = D / C₀

Tijdens een ernstige nierinsufficiëntie kan er uremie ontstaan. Er zit dan ureum in het bloed. Ureum bindt heel sterk aan weefseleiwitten. Hierdoor kunnen medicijnen als digoxine minder goed binden aan weefsel en zal de plasmaconcentratie hoger worden en het V_d lager. Het gevaar hierdoor is dat de MTC overschreden kan raken.

Orale dosering
Bij orale toediening moet eerst absorptie plaatsvinden waardoor de C-t-grafiek zal beginnen met een stijging. Daarna neemt de eliminatie de overhand en zal de grafiek weer dalen. Bij orale toediening zijn de biologische beschikbaarheid (F, de fractie die na toediening in de grote circulatie zal komen), C_max, T_max (de tijd waarbij C_max bereikt wordt) en de T_1/2 van belang. Zowel absorptie als eliminatie hebben een T_1/2. Dat houdt in de tijd waarna de bloedhoeveelheid is verdubbeld respectievelijk is afgenomen.

Bij een lagere F zal ook de C_max afnemen. F kan afnemen door complexvorming of door slechte absorptie door een darmontsteking. Een lagere k_a (absorptiesnelheid) door bijvoorbeeld het gebruik van een retardformulering, geeft een hogere T_max en hogere T_{1/2,absorptie}. Een lagere Cl betekent een hogere T_{1/2, eliminatie}. Als het V_d lager is, zullen er weer hogere medicijnconcentraties gevonden worden. Het is belangrijk om te begrijpen hoe op deze manier de verschillende parameters invloed op elkaar hebben. Met de onderstaande formule is F te berekenen. AUC betekent de oppervlakte onder de grafiek

F = AUC_oraal / AUC_intraveneus

Bio-equivalentie betekent dat verschillende handelspreparaten met dezelfde hoeveelheid werkzame stof ook dezelfde AUC en C-t-relatie hebben. De F en k_a moeten hiervoor dus gelijk zijn. Het is belangrijk om te kijken naar een eventueel verschil tussen handelspreparaten.

Meermalige toediening
Theofylline is een medicijn dat voor astma bronchiale gebruikt kan worden. Het wordt dan meermalig toegediend. Theofylline zorgt voor bronchodilatatie. Bij meermalige toediening is ook weer een aantal begrippen van belang. Cumulatie is de ophoping van de concentratie door toediening van meerdere doses. Fluctuatie geeft de schommeling van plasmaconcentraties weer tussen twee doses in. Een onderhoudsdosering is de dosis die ingenomen moet worden (per dag bijvoorbeeld) om het gewenste effect te bereiken. Het dosisinterval is de tijd tussen twee doses. De oplaaddosis is de dosis die gegeven moet worden om een onmiddellijk effect te bereiken. Bij meermalige toediening is er na een tijdje een C_ss met een C_av. Deze C_av kun je, in de opdrachten in het blokboek, opvatten als recht evenredig met de toegediende dosis. Zo kun je berekenen welke dosis voor welke C_av zal zorgen.

De hoogte van de C_ss is afhankelijk van de R_inf en de Cl_tot. De tijd waarna de C_ss zich instelt is afhankelijk van de T_1/2. De C_ss wordt bereikt na zo’n vijf keer de halfwaardetijd.

Fluctuatie = C_max / C_min
R_inf = C_ss x Cl_tot
D_L = V_d x C_ss

Zelfstudie 8 + werkgroep 6

De ejectiefractie betekent de fractie van de flow waar ook daadwerkelijk het farmacon uit verwijderd wordt. Dit geeft de formule: Cl = Q x ER
ER ligt tussen 0 en 1. De flow in de lever en nier ligt ongeveer op 1L per minuut. De intrinsieke klaring, van bijvoorbeeld de lever, betekent klaring die onafhankelijk is van de bloedflow. Intrinsieke klaring is in de lever enzymatische klaring. Uiteindelijk kan alleen de vrije fractie van een farmacon geklaard worden. Ook de nier heeft een intrinsieke klaring. Deze wordt bepaald door de filtratie, resorptie en secretie. De totale renale klaring wordt bepaald door de intrinsieke klaring, Q en ER. Niet-restrictieve (flowafhankelijke klaring) eliminatie is afhankelijk van de flow. Hoe hoger de flow, hoe hoger de klaring. Restrictieve klaring is afhankelijk van de intrinsieke klaring en de vrije fractie. Al bij een héél lage flow is er nu maximale klaring. De flow heeft in dit geval dus geen invloed op de klaring. Er is een lage ER en sprake van ‘’low clearance’’.

Biotransformatie is het proces waarbij farmacon wordt omgezet. Fase I-reacties omvatten oxidatie, hydrolyse en reductie. Bij fase II-reacties gaat het om conjugatiereacties; farmacon wordt gekoppeld aan een lichaamseigen stof voor betere uitscheiding. Hoe meer klaring er in de lever is, hoe lager de biologische beschikbaarheid (want er komt minder farmacon in de circulatie). Een hoge ER_h betekent meer klaring dus een lagere F.

Metoprolol is een medicijn met high clearance en is dus van de flow afhankelijk. Dit medicijn is een bètablokker en zal dus de flow verlagen. Er is dan minder klaring en juist meer metoprolol in het bloed na een tijdje. Om overdosering tegen te gaan moet de dosis naar beneden worden bijgesteld. Theofylline is een medicijn met low clearance en dus afhankelijk van de enzymatische, intrinsieke leverklaring. Door chronisch alcoholgebruik en roken vindt er enzyminductie plaats. Er is dan meer afbraak van theofylline. De dosis moet dus omhoog. Op lange termijn kan echter levercirrose plaatsvinden waardoor de klaring omlaag gaat en er weer meer theofylline in het bloed komt. Nu moet de dosis weer naar beneden worden bijgesteld.

Farmacokinetische variabiliteit door leverpathologie
Volgens het FTK heeft metoprolol een F van 0,5 en dus ook een ER van 0,5. Dit betekent dat volgens FTK metoprolol een medicijn van intermediate clearance is. Bij low clearance namelijk is ER < 0,3 en bij high clearance is ER > 0,6. Door levercirrose zal de flow in de lever verlagen waardoor er minder klaring van metoprolol is. De biologische beschikbaarheid en de hoeveelheid medicijn in het bloed nemen dus toe. Op de lange termijn gaan ook de levercellen minder werken waardoor ook de intrinsieke klaring omlaag gaat. Het resultaat van alles is dat de hoeveelheid metoprolol in het bloed stijgt, waardoor de hartslag van de patiënt erg zal dalen. Om dit effect tegen te gaan kan ervoor gekozen worden om de dosis te verlagen of om het dosisinterval te vergroten.

Farmacokinetische variabiliteit door nierpathologie
Bij mensen met alleen hartfalen kun je een dosis gaan berekenen wanneer ze met digoxine behandeld worden. In de opgave in het blokboek weet je dat je uiteindelijk een plasmaspiegel van 1,5µg/L wil bij een vrouw van 50kg (gebruik dit om het V_d te berekenen). Dit is de C_ss. Met onderstaande gegevens uit het FTK en de formules kun je berekenen wat de dosis moet gaan worden:

F = 0,67 C_ss = (F x D/t) / Cl
V_d = 7,3L/kg Cl = V_d x k_e
T_1/2 = 35 uur k_e = 0,7 / T_1/2
τ = 24 uur

De C_ss wordt ongeveer na vijf keer de halfwaardetijd bereikt. De oplaaddosis is te berekenen met deze formule: D_L = V_d x C_ss.
Bedenk wel dat de oplaaddosis de dosis is die in de grote circulatie moet komen. Dit is dus de biologische beschikbaarheid. De dosis die je oraal toedient is dus groter. Bij een verminderde nier- en leverfunctie is er minder klaring van digoxine en zal de bloedconcentratie groter zijn. Bij mensen met nierpathologie moet je dus een lagere dosis geven. Bij de vrouw uit de casus blijkt dat haar serumcreatinine is ernstig is gestegen. Aan de hand van deze gegevens kan de Cl_creat berekend worden. Deze waarde is erg belangrijk, aangezien creatinine alleen in de nier en alleen door filtratie geklaard worden. De Cl_creat zegt dus veel over de GFR.

(140 – leeftijd) x gewicht N_man = 1,23
Cl_creat = N x serumcreatinine N_vrouw = 1,04

Een stijging van de plasmacreatinine betekent een lagere GFR en dus een lagere nierfunctie en –klaring. Het digoxinegehalte zal dus ook verhoogd zijn. Dit kan erg gevaarlijk zijn wegens de kleine therapeutische marge van digoxine. Door de overdosering kunnen klachten als waanbeelden, depressie, moeheid en misselijkheid optreden. Om dit alles tegen te gaan moet de digoxinedosis verlaagd worden.

Farmacokinetische variabiliteit: interacties, geslacht en polymorfismen
CYP2D6-polymorfisme betekent dat het genoemde enzym in verschillende vormen voorkomt. Het kan zo zijn dat de ene vorm beter werkt dan de ander. De vorm/polymorfisme die minder goed werkt schijnt bij bepaalde rassen vaker voor te komen. Er is geen verschil tussen man en vrouw. Bij de vrouw uit de casus, met de ‘’poor-metabolizer’’-vorm, werkt het CYP-enzym dus minder goed en is er minder klaring. Als zij een ‘’normale’’ dosis metoprolol krijgt, zal zij dus minder van het medicijn afbreken dan mensen met een goed werkend enzym. De concentratie metoprolol zal dus stijgen. Door de overdosering gaan de hartfrequentie en de bloeddruk extra omlaag.

Thema 5 – Farmacodynamiek

Hoorcollege 5

Sommige medicijnen bereiken al bij een lage dosis hun EC₅₀. Dat betekent dat deze een hoge potentie hebben. Andere medicijnen bereiken uiteindelijk weer een hogere E_max. Deze medicijnen hebben een hoge efficacy. Een medicijn grijpt aan op een receptor om een effect te hebben. Er zijn ionotrope, G-eiwitgekoppelde, kinase gerelateerde en nucleaire receptoren.

De dosis waarbij 50% van de receptoren bezet is, is de k_d en wordt ook wel de L₅₀ genoemd. Dit is ook gelijk de waarde waarmee de affiniteit van een bepaald medicijn wordt uitgedrukt. Affiniteit betekent hoe graag een medicijn wil binden aan een receptor. Vroeger werd gezegd dat een medicijn met een hoge affiniteit ook een hogere werking had. Nu is bekend dat ook belangrijk is hoe lang een ligand bindt aan een receptor. Deze tijd wordt de residence time genoemd. Medicijnen met een lange residence time hebben nog steeds werking als de concentratie van het medicijn in het bloed alweer laag is, aangezien ze dan nog steeds aan de receptor gebonden zijn. Medicijnen met een lange residence time werken dus langer.

Bij het toedienen van een dosis moet je er rekening mee houden hoe graag een medicijn aan een receptor bindt. Je wilt weten wanneer de L₅₀ bereikt wordt. Dit is de concentratie waarbij de helft van de receptoren (de helft van het totale aantal, de B_max) bereikt is. De L₅₀, ofwel k_d, kan ook worden uitgedrukt door middel van een p-waarde, de pD2. Al deze waardes geven de affiniteit van een geneesmiddel aan. De D2 staat dan voor de L₅₀.

p = - log(k_d) Tip: 10^-9 M = 1nM

De letter alfa geeft de efficacy aan. Deze wordt uitgedrukt met een getal tussen 0 en 1, de intrinsieke activiteit. Een medicijn met een intrinsieke activiteit van 1 is een volle agonist en veroorzaakt een maximaal effect. Een IA van 0 hoort bij een antagonist. Alle waardes daartussen horen bij partiële agonisten.

Receptorreserve betekent dat er al een E_max is terwijl nog niet eens alle receptoren bezet zijn. Er is dus een hoge gevoeligheid voor de agonist. Daar tegenover staat de receptordrempel. In dat geval is er nog geen effect terwijl er al wel een aantal receptoren bezet is. Er is pas een effect na bijvoorbeeld 50% receptorbezetting.

Een antagonist en een agonist kunnen competitie aangaan om receptorbinding. Als je maar genoeg antagonist toevoegt, bezetten zij uiteindelijk alle receptoren. Dit heet competitief antagonisme. Het effect van de agonist is dan compleet onderdrukt. Ook kan het tegenovergestelde plaatsvinden, als je maar genoeg agonist toevoegt.

IC₅₀ = de concentratie van antagonist waarbij het effect ten opzichte van de normale situatie met 50% is teruggedrongen.
pA2 = de antagonistenconcentratie waarbij je twee keer zoveel agonist toe moet voegen om weer de normale respons te krijgen. Het is de antagonistconcentratie waarbij de helft van de receptoren bezet is met antagonist. Het is dus weer de k_d en L₅₀ van een antagonist en vertelt dus weer over de affiniteit.

Allostere liganden zijn liganden die binden op een ander plaats dan de endogene agonist. Een voorbeeld is benzodiazepine dat op deze manier het effect van het endogene ligand GABA versterkt. In andere gevallen zijn allostere liganden niet-competitieve antagonisten, die op deze manier in bepaalde mate de werking van het endogene ligand verminderen.

Functioneel antagonisme is de situatie waarbij twee agonisten met een tegenstelde werking op verschillende receptoren aangrijpen. Inverse antagonisten zijn antagonisten die de spontane receptorconformatie remmen.

Wanneer een receptor te veel en te lang aan een agonist (of een medicijn) wordt blootgesteld, an desensitisatie plaatsvinden. De agonist laat dan los van de receptor en dan vindt er internalisatie plaats. Zo komen er steeds minder receptoren op het celmembraan te zitten. Bij inverse antagonisten vindt er geen internalisatie plaats, waardoor er uiteindelijk meer receptoren op het celmembraan zitten dan aan het begin.

Tolerantie: als je minder gevoelig wordt voor een agonist. Bijvoorbeeld door desensitisatie en internalisatie.
Rebound: dat je meer gevoeliger wordt voor een agonist. Bijvoorbeeld als je plots stopt met een inverse antagonist. Er zijn dan veel meer receptoren waarop een agonist kan reageren dus er is dan extra effect.

Zelfstudie 9 + interactief college 3

Stel, je hebt een bepaalde agonist. Bij een bepaalde dosis heeft deze een bepaald effect. Dit kun je uitzetten in een grafiek: de effect-concentratie-curve. Er wordt hierbij uitgegaan van de farmacon-receptor-theorie: hoe groter de hoeveelheid farmacon die je toevoegt, hoe groter het effect omdat er meer receptoren bezet zijn. Als je vervolgens een antagonist toe gaat voegen, zal je zien dat de E-C-curve naar rechts zal verschuiven. Dit betekent dat in aanwezigheid van een antagonist, er meer agonist toegevoegd moet worden om een bepaald effect te krijgen.

Stel dat de uitkomst van pD2 9 is. Dat betekent dat de concentratie bij de L₅₀ behorend 10^-9 M is. De EC₅₀ is af te lezen uit de effect-concentratiecurve van een medicijn.

Als je een antagonist toevoegt, zal je een rechtsverschuiving zien bij de agonist die normaalgesproken op de desbetreffende receptor werkt. Je kunt nu gaan kijken bij welke antagonistenconcentratie je twee keer zoveel agonist moet geven om weer het normale effect te bereiken. In dit geval geldt:

[A50_antagonist] = 2 x [A50_agonist]

De concentratie van de antagonist die je nu vindt, vul je in om de pA2 te kunnen berekenen. Hoe groter de antagonistconcentratie is, hoe groter de rechtsverschuiving bij de agonist zal zijn. In een grafiek wordt soms gewerkt met de eenheid ‘fmol’. Eén fmol = 10^-15 mol.

Bij L₅₀, de maat voor affiniteit, geldt: [R] = [RL] = 0,5 [RL] = 0,5 [B_max]

R staat hier voor de vrije receptoren, RL voor de receptoren waar wél een ligand aan gebonden is. Stel, de affiniteit van een farmacon is 1nM. Dat betekent dat de L₅₀ 1nM is. Dit betekent dat als je 1nM toedient, de helft van de receptoren bezet is.

pA2 = de antagonistenconcentratie waarbij je twee keer zoveel agonist toe moet voegen om weer de normale respons te krijgen. Het is de antagonistconcentratie waarbij de helft van de receptoren bezet is met antagonist. Het is dus weer de k_d en L₅₀ van een antagonist en vertelt dus weer over de affiniteit.

Thema 5

Zelfstudie 10

β-adrenoceptorantagonisten behoren tot de meest gebruikte geneesmiddelen ter wereld. Ze worden o.a. gebruikt ter behandeling van hypertensie, angina pectoris en hartfalen.

Ze grijpen aan op de β₁- en β₂ adrenoceptoren. β₁-receptoren bevinden zich op het hart, β₂ op de gladde musculatuur van de bronchioli en bloedvaten. Door het blokkeren van de β₁-receptor wordt het hart beschermd tegen de zuurstofverbruikende effecten van een prikkeling van de sympathicus. Hierdoor is een verhoogde activiteit van het hart niet meer mogelijk. Dit resulteert in een verlaagde hartslag, contractiekracht en bloeddruk.
Door blokkering van de β2-receptoren vindt er bronchoconstrictie plaats. Dit kan voornamelijk bij astma en COPD patiënten leiden tot benauwdheid. Daarnaast onderdrukt het de signalen bij hypoglycaemie (trillen, tachycardie). Dit kan gevaarlijk zijn bij diabetici. Blokkering van vasculaire β₂-receptoren leidt tot vasodilatatie.

Bij hypertensie is voornamelijk het blokkeren van de β₁-receptoren van belang. Door het blokkeren treedt er een verlaging van de hartslag en contractiekracht op. Als gevolg hiervan zal ook de bloeddruk verlaagd worden.

Het bestrijden van de symptomen van angina pectoris (pijn op de borst) door β-blokkers is gebaseerd op het ontlasten van het verzwakte hart. Er is hierdoor minder zuurstof en bloedtoevoer nodig.

Als gevolg van een onderhoudstherapie met β-blokkers (antagonisten dus) zal er sensitisatie (upregulatie) van β-receptoren optreden. Er komen meer β-receptoren op de cellen tot expressie. Wanneer een patiënt langdurig β-blokkers heeft gebruikt en plotseling met deze therapie zal stoppen, kan een overstimulatie door de sympathicus plaatsvinden ten gevolge van die upregulatie van receptoren. Zonder gebruik van de β-blokkers zullen al deze receptoren weer vrij beschikbaar zijn voor adrenaline en noradrenaline. Stimulatie door de sympathicus zal hierdoor een veel groter effect hebben.

Om dit te voorkomen mag een chronische behandeling met β-blokkers niet plotseling gestopt worden. De behandeling moet in 1 tot 2 weken worden afgebouwd, zodat het aantal receptoren weer kan downreguleren. Als er dan gestopt wordt met de behandeling, zullen er geen ernstige of heftige effecten optreden.

Angiotensie Converting Enzyme-remmers (ACE-remmers) worden ook veelvuldig voorgeschreven ter behandeling van hartfalen en hypertensie.

ACE-remmers blokkeren het actieve centrum van het ACE-enzym, waardoor het angiotensine I niet meer om kan zetten in angiotensine II. Hierdoor wordt het optreden van vasoconstrictie en de productie van aldosteron tegengegaan. Er is dus minder renale terugresorptie van water en er is vasodilatatie. Als gevolg hiervan is er een verlaagde bloeddruk door verminderd bloedvolume en verminderde perifere weerstand.

Een vervelende bijwerking van het gebruik van ACE-remmers is prikkelhoest. Dit wordt veroorzaakt door de verminderde bradykinine-afbraak in het bronchusslijmvlies.

Als alternatief van ACE-remmers kunnen er angiotensine-II antagonisten worden ingezet. Deze grijpen aan op de AT₁-receptor. Dit is de subtype 1-receptor waar angiotensine II op aangrijpt.

De ACE-remmers zorgen voor een vermindering van de perifere weerstand en verlaging van het bloedvolume. Hierdoor is ook de uitstroomweerstand verminderd. Het hart hoeft minder kracht te leveren om het bloed rond te pompen en wordt dus minder belast. Dit verhoogt de overlevingskans bij de hartfalen en myocardinfarct.

β-sympathicomimetica worden toegepast bij astma bronchiale of andere chronische obstructieve longaandoeningen.

β-sympathicomimetica stimuleren de β₂-receptoren in de bronchiolen. Hierdoor ontspannen de spieren en verwijden de bronchiën zich: bronchodilatatie. De selectiviteit van deze β-sympathicomimetica is niet zeer groot – ze grijpen aan op beide type β-receptoren. De manier van toediening, via inhalatie, maakt echter dat de stoffen heel lokaal werken, waardoor er geen bijwerkingen van bijvoorbeeld het hart optreden. Er zijn kort- en langwerkende β-sympathicomimetica. Sommigen werken lang door hun hogere lipofiliteit en affiniteit.

Door langdurige expositie aan β-sympathicomimetica, zal er desensitisatie (downregulatie) van de β₂-receptoren op de cellen plaatsvinden. Het effect van de medicijnen wordt hierdoor minder en de kans op astma-aanvallen groter. Het is gebleken dat er meerdere genetische varianten bestaan van de β₂-receptoren. Het is gebleken dat de mensen die homozygoot zijn voor glycine op plek 16 van de receptor, meer en sneller desensitisatie vertonen. Deze mensen worden dus sneller tolerant voor een medicijn.

Anti-lipaemica kunnen een verhoogd lipidengehalte in het bloed verlagen.
Het cholesterolgehalte kan via drie principes worden verlaagd:

• Remmen van nieuw-synthese van cholesterol

• Stimuleren van het gebruik van cholesterol voor de galzuursynthese

• Remmen van de cholesterolresorptie

Statines remmen HMG-CoA-reductase. Dit enzym is noodzakelijk voor de synthese van cholesterol. Er wordt dus geen nieuw cholesterol meer gevormd.

Normaalgesproken komt cholesterol onder andere in de vorm van LDL in het plasma terecht. Weefsels nemen LDL op via een receptor. LDL wordt in het lysosoom afgebroken tot vrij cholesterol. Bij familiaire hypercholesterolemie zijn er genetische afwijken die ervoor zorgen dat de LDL-receptor minder goed werkt. Hierdoor stijgt de hoeveelheid LDL in het plasma. Dit kan leiden tot vetdeposities in de vaatwand. Dit kan atherosclerose en dus hart- en vaatziekten opleveren.

Benzodiazepinen hebben een breed werkingsspectrum en kunnen worden voorgeschreven als anxiolyticum, slaapmiddel en anticonvulsivum

Benzodiazepinen grijpen aan op het GABA-receptorcomplex. Aan deze GABA-receptoren bindt GABA, waardoor een chloride-ionporie wordt geopend. Dit leidt tot een hyperpolarisatie en daarmee tot een afname van de prikkelbaarheid van doelcellen. De GABA-receptoren hebben ook een bindingsplaats voor benzodiazepinen. Door binding van benzodiazepinen aan de GABA-receptor, wordt de affiniteit voor GABA verhoogd en de werking van GABA versterkt.

GABA-receptoren zijn aanwezig in het centraal zenuwstelsel, waardoor zij op veel processen invloed hebben. Ook kunnen zij hierdoor bijwerkingen als sufheid, slaperigheid, verminderd reactievermogen en spierzwakte.

De onthoudingsverschijnselen van benzodiazepinen ontstaan omdat je lichaam moet wennen aan de verminderde GABA-werking. Hierdoor wordt het centraal zenuwstelsel in feite hyperreactief. Hierdoor gaat de hartfrequentie omhoog, gaat men zweten, trillen, braken en hallucineren en krijgt met last van angst, onrust en misselijkheid.

Bij regelmatige inname kan psychische afhankelijkheid ontstaan. Dat is het gevoel dat je steeds meer van een middel nodig hebt en niet meer zonder kunt. Je stopt niet want dat is vervelend (onthoudingsverschijnselen) en je kan pas ontspannen wanneer je een benzodiazepine hebt genomen.

Werkgroep 7

Medicatie en compensatiemechanismen bij hartfalen

Patiënt A. Pectoris heeft ten gevolge van (chronisch) hartfalen een verlaagde CO. Hierdoor daalt zijn bloeddruk. De baroreceptoren registreren de lage bloeddruk en activeren de sympathicus. Hierdoor wordt de sympathische invloed op hart (via β1 op AV-knoop, SA-knoop en ventrikel) en op de vaten (via α1 op vasculaire gladde spiercellen) vergroot, waardoor tachycardie, grotere contractiliteit, een grotere CO en vasoconstrictie ontstaan. Dit zorgt op korte termijn voor bloeddrukverhoging.

De lage bloeddruk wordt ook geregistreerd in de nier (macula densa/juxtaglomerulaire apparaat). Als reactie hierop wordt het RAA-systeem geactiveerd, met als gevolg dat renine wordt afgeven. Renine klieft angiotensinogeen, waardoor ATI ontstaat. Dit wordt direct omgezet in ATII door ACE. ATII zorgt zelf voor vasoconstrictie. Daarnaast heeft het invloed op de ATII-receptoren op de proximale tubuli waardoor er meer Na+ geresorbeerd wordt. Daarnaast stimuleert ATII de afgifte van aldosteron, dat stimuleert Na+ reabsorptie in de distale tubuli.

De activering van deze twee compensatoire regelmechanisme is op korte termijn gunstig. Doordat zij de afname van de CO compenseren, zorgen zij er voor dat er voldoende weefselperfusie blijft.

Op langere termijn zullen deze compensatoire mechanismen echter nadelige gevolgen kunnen hebben voor het cardiovasculaire systeem. Door retentie van natrium zal de preload verhogen en door perifere vasoconstrictie zal de afterload verhogen. Het hart moet nu dus meer kracht leveren om bloed rond te pompen. Dit resulteert in hypertrofie. Het aantal cellen dat zuurstof vraagt neemt toe. Er treedt hierdoor sneller ischemie van het hart op.

Er ontstaat een vicieuze cirkel. Om deze cirkel te doorbreken kan een arts β-blokkers, ACE-remmers of angiotensine-antagonisten voorschrijven.

B-blokkers, zoals metoprolol en propranolol, blokkeren de β1-adrenoceptoren op het hart. Hierdoor wordt het hart beschermd tegen sympathische stimulering. Een verhoging van de hartactiviteit is niet meer mogelijk. De hartfrequentie, contractiekracht en bloeddruk wordt verlaagd.

ACE-remmers, zoals captopril en enalaprilaat, blokkeren het ACE-enzym, waardoor omzetting van ATI in ATII wordt geremd. Hierdoor wordt geen ATII gevormd. Als gevolg is er minder renale terugresorptie van water en geen vasoconstrictie. Hierdoor daalt de bloeddruk, perifere weerstand en daarmee belasting van het hart.

Angiotensine-receptorantagonisten, zoals losartan en candesartan, voorkomen binding van ATII aan de receptor door de receptor te blokkeren. De receptor kan dus niet geactiveerd worden. Het effect is hetzelfde als het effect van ACE-remmers.

β-blokkers waren in eerste instantie gecontra-indiceerd bij hartfalen omdat zij een negatief ionotrope effect hebben op het hart. Dit wil zeggen dat de contractiekracht van de hartspier afneemt, hierdoor wordt de CO nog meer verslechterd. Bij hartfalen is de CO al verlaagd. In combinatie met hartfalen leidt gebruik van β-blokkers dus tot nog slechtere weefselperfusie. Later bleek uit onderzoek dat het gebruik van β-blokkers in eerste instantie wel zorgt voor een verdere daling van de CO, maar dat de verdere daling heel geleidelijk gaat. Verder ontstaat er geen hypertrofie van de hartspier. Wanneer er niet wordt behandeld met β-blokkers neemt de CO in dezelfde tijd veel verder af.

Een behandeling met β-blokkers mag niet abrupt gestopt worden. Β-blokkers zijn antagonisten. Zij blokkeren de receptoren. Hierdoor worden de receptoren niet meer geïnternaliseerd, terwijl de cel nog wel nieuwe receptoren aanmaakt. Er is dus een upregulatie van het aantal receptoren op het celmembraan. Wanneer gestopt zou worden met de behandeling, zouden al deze receptoren weer beschikbaar komen. De endogene agonist kan nu aangrijpen op veel meer receptoren, waardoor zijn effect groter zal zijn. Hierdoor zal een rebound van de verschijnselen optreden (tachycardie, etc). Om dit te voorkomen is het van belang dat de behandeling langzaam wordt afgebouwd, zodat de cellen de kans krijgen het aantal receptoren op het celoppervlak te normaliseren.

Bij patiënten met hartfalen, die worden behandeld met diuretica, is er een grote kans op een sterke hypotensieve reactie op een eerste toediening van ACE-remmers. Dit wordt ook wel het first-dose fenomeen genoemd. Diuretica stimuleren de vochtafdrijving door de nieren. De nieren voorkomen een te sterke bloeddrukdaling door renine af te geven. Wanneer aan een patiënt, die diuretica gebruikt, voor de eerste keer een ACE-remmer wordt gegeven, zal de werking van renine stopgezet worden. Dit resulteert in een plotseling ernstige bloeddrukdaling door een enorme vochtafdrijving.

Astmamedicatie en beïnvloeding van regulatiesystemen

Bij astma bronchiale is er sprake van een chronische ontstekingsreactie en door bronchiale hyperreactiviteit ook van bronchoconstrictie, waardoor de luchtwegweerstand toeneemt. Bij de therapie van astma bronchiale worden daarom vaak corticosteroïden (ontstekingsremmers) en bronchodilatoire farmaca voorgeschreven. Een voorbeeld van een bronchodilatoir farmacon zijn β-sympathicomimetica. β-sympathicomimetica stimuleren de β2-receptoren op het gladde spierweefsel van de bronchiën. Hierdoor wordt myosine light chain kinase geremd en ontspannen de spieren, met bronchodilatatie als gevolg.

Er zijn kort- en langwerkende β2-sympathicomimetica. Voorbeelden van langwerkende β2-sympathicomimetica zijn formoterol, salmeterol en indacaterol. Voorbeelden van kortwerkende β2-sympathicomimetica zijn salbutamol en terbutaline. De werkingsduur van de medicijnen wordt voornamelijk bepaald door farmacokinetische parameters. Er zijn echter twee farmacodynamische factoren die de werkingsduur beïnvloeden: de affiniteit (in het specifiek de dissociatieconstante) en de lipofiliteit van de stof. De dissociatieconstante geeft de snelheid aan waarmee een ligand zijn receptor weer loslaat. Als de dissociatieconstante laag is, dan blijft de ligand lang gebonden en is het langer werkzaam.

Daarnaast: als een stof zeer lipofiel is, dan is de vrije fractie in het plasma lager en wordt het minder snel geklaard.

Kortwerkende β2-sympathicomimetica worden voorgeschreven om incidentele bronchospasmen te kalmeren.

Langwerkende β2-sympathicomimetica worden in combinatie met corticosteroïden voorgeschreven als onderhoudstherapie bij persisterende astma en COPD, vooral als de patiënt last heeft van nachtelijke dyspneu. Bij matig persisterend astma is het toevoegen van een langwerkend sympathicomimeticum een alternatief voor verhoging van de dosis inhalatiecorticosteroïden.

Bij langdurig gebruik van β2-sympathicomimetica kan de gevoeligheid van de β-receptoren afnemen ('downregulation') of de receptoren kunnen in aantal verminderen. De cel heeft namelijk een mechanisme ontworpen om zich te beschermen tegen overstimulatie. Wanneer veel receptoren worden gestimuleerd (door bijvoorbeeld de toediening van een sympaticomimetica), zal de geactiveerde receptor van binnenuit gebonden worden door G-eiwit gekoppelde receptor kinase (GRK) wat de receptor fosforyleert. Deze fosforylering trekt beta-arrestine aan. Hierdoor wordt de receptor geïnternaliseerd en daarna afgebroken of gerecycled. Hierdoor ontstaan minder receptoren en/of receptoren met een verminderde affiniteit op het membraan. Dit heet desensitisatie. Dus wanneer er nu door sympathische prikkeling adrenaline vrij komt, zal er minder kunnen binden waardoor er minder relaxatie van de bronchiën is en de astma-aanvallen dus kunnen toenemen in frequentie en heftigheid.

Om toch het gewenste effect te bereiken zou de patiënt meer van het geneesmiddel in kunnen gaan nemen. Het gevaar hierbij is dat er hogere concentraties sympathicomimeticum in het bloed ontstaan. Daardoor werkt het medicijn als agonist van de β2-receptoren op de gladde spiercellen in de bronchiën, ook als agonist van de β1-receptoren op het hart. Deze activatie leidt tot een ongewenste verhoging van de hartfrequentie, wat tachycardie tot gevolg kan hebben.

Het is ook gevaarlijk om het gebruik van β2-sympathicomimetica abrupt te stoppen. Door de downregulatie van de receptoren zal de endogene agonist veel minder effect hebben op de bronchiën. Doordat nu ook de exogene agonist afwezig is, bestaat de kans dat de patiënt veel meer benauwdheidsklachten krijgt dan voorheen. Het is dus van belang dat de dosis geleidelijk wordt afgebouwd, zodat het aantal receptoren op het celmembraan kan normaliseren.

De bètareceptor komt voor in een aantal genetische varianten, waarvan één van de bekendste de variatie is op positie 16 van de receptor. Ongeveer 15% van de bevolking is op deze positie homozygoot voor arginine (bij Afrikanen en Aziaten ligt dit nog wat hoger). Ruim 40% is homozygoot voor glycine op deze positie, de rest van de bevolking is heterozygoot. Dit polymorfisme beïnvloedt de werkzaamheid van bronchodilatoren. De β-sympathicomimetica werken minder goed bij de groep die homozygoot is voor glycine op positie 16 van de receptor.

De astmapatiënten uit deze groep ontwikkelden de meeste bronchodilator-desensitisatie in vergelijking met de andere 2 groepen. Een alternatieve medicatie voor deze groep patiënten is een parasympaticolyticum.

Medicatie en de regulatie van synthese en transport van cholesterol: een beïnvloeding van receptoren via endogene liganden

Een bekend systeem waarbij geneesmiddelen kunnen ingrijpen in een regulerend en integrerend mechanisme is het cholesterolsynthese/-transportsysteem.

Alle menselijke cellen kunnen cholesterol maken, maar de lever is de grootste producent van cholesterol. Voor het maken van cholesterol is ATP, acetyl-CoA en NADPH nodig. Cholesterol wordt gevormd met een aantal tussenstappen. Voor een van de tussenstappen, waarin HMG-CoA wordt omgezet in mevalonzuur, is HMG-CoA reductase nodig. Dit is het belangrijkste regulerende enzym in de cholesterolsynthese, omdat dit het traagste werkt. Zijn activiteit kan verder hormonaal gereguleerd worden via insuline (stimulerend), glucagon en cortisol (inhiberend).

Samen met triglyceriden wordt cholesterol vervolgens verpakt in een VLDL-deeltje: very-low-density-lipoprotein. Het wordt aan het bloed afgegeven, waar de deeltjes kleiner worden door de activiteit van het lipoproteïnelipase, dat triglyceriden vrijmaakt uit deze deeltjes. Deze triglyceriden kunnen opgenomen worden door de weefsels. Uiteindelijk ontstaat uit het VLDL-deeltjes LDL, dat voornamelijk cholesterol bevat.

70-80% van het LDL wordt opgenomen in de lever, de bijnieren en de gonaden (de testes en de ovaria). Het LDL dat in de bloedbaan blijft, wordt uiteindelijk opgenomen door zogenaamde schuimcellen. De schuimcellen kunnen zorgen voor vervetting van de vaatwand door zich in de vaatwand te nestelen.

De lever synthetiseert echter ook complexen van bepaalde proteïnes en fosfolipiden, waar verder geen cholesterol inzit. Deze blaasjes, die zich ook in de bloedbaan bevinden, kunnen cholesterol uit cellen halen door middel van een bepaalde transporters op het membraan van cellen. Zo wordt een HDL deeltje gevormd. Het HDL deeltje wordt groter naarmate er meer cholesterol wordt opgepikt, en uiteindelijk keert het terug naar de lever waar het weer uit elkaar wordt gehaald. Dit HDL haalt dus ook het schadelijke cholesterol uit de perifere weefsels en de schuimcellen, waardoor vervetting tegen wordt gegaan.

De primaire rol van de LDL-receptor is om cholesteroldragende lipoproteïneblaasjes de cel in te transporteren. Hierdoor wordt de LDL-concentratie in het systeem gereguleerd. Deze receptoren bevinden zich op de hepatocyten in de lever of op perifere cellen. De ligand voor de LDL-receptor is apolipoproteïne B-100, wat zich bevindt in de buitenste laag van het LDL partikel. Dit apolipoproteïne maakt binding met de LDL-receptor mogelijk. Na binding wordt het LDL geïnternaliseerd via een clathrine coated pit, waarna het verder kan worden gebruikt door de cel. De aanwezigheid van cholesterol in de cel, zorgt ervoor dat er minder LDL-receptoren tot expressie komen op de celmembraan en dat HMG-CoA reductase wordt geremd.

Bij primaire of secundaire hypercholesterolemie is er sprake van een verhoogd LDL-gehalte in het bloed. Dit is een risicofactor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, omdat LDL atherosclerose kan vormen. Bij primaire familiaire hypercholesterolemie (PFH) is er sprake van een mutatie in de LDL-receptor of zijn ligand, waardoor LDL niet meer kan binden aan zijn receptor en/of kan worden opgenomen door cellen (waaronder hepatocyten). Hierdoor verhoogt het LDL-gehalte in het bloed, met cardiovasculaire aandoeningen als gevolg.

Mensen die heterozygoot zijn voor familiaire hypercholesterolemie hebben een normaal en een abnormaal LDL-receptorgen. Dit leidt meestal tot voortijdig hart- en vaatlijden. Mensen die homozygoot zijn voor familiaire hypercholesterolemie hebben geen goed werkende LDL-receptoren. Dit leidt tot hart- en vaatlijden in de kindertijd.

Effectieve geneesmiddelen om de LDL-concentratie in het bloed te verlagen zijn statines. Ook bij familiaire hypercholesterolemie hebben zij een zeer gunstige werking. Statines zijn HMG-CoA-reductase-inhibitoren. HMG-CoA is het belangrijkste regulerende enzym in de cholesterolsynthese. Door remming van dit enzym, zal er minder cholesterol worden geproduceerd, waardoor intracellulair de cholesterolconcentratie wordt verlaagd en waardoor er een grotere expressie van LDL-receptoren tot uiting komt. Hierdoor wordt er ook nog eens meer circulerend LDL uit het bloed gehaald. Zo wordt op tweevoudige manier het circulerende LDL-cholesterol verminderd. Een aantal bekende statinen zijn simvastatine, atorvastatine en fluvastatine.

Statines kun je geven ter preventie van hart- en vaatziekten. Primaire preventie houdt in dat je de statines geeft wanneer iemand nog geen klachten heeft, maar er wel een verhoogd cholesterolgehalte meetbaar is. Secundaire preventie houdt in dat je iemand statines geeft als diegene reeds (cardiovasculaire) klachten heeft en er een verhoogd cholesterol gemeten wordt.

Benzodiazepinen: bijwerkingen en afhankelijkheid

Benzodiazepinen behoren tot de geneesmiddelengroep met sederende en anxiolytische eigenschappen. Bij het gebruik van benzodiazepinen moet men sterk rekening houden met ernstige bijwerkingen, tolerantie en onthoudingsverschijnselen.

Benzodiazepinen versterken selectief de remmende werking van GABA. GABA bindt aan GABA-receptoren waardoor de chloride-ionenporie geopend worden. Dit leidt tot een hyperpolarisatie en daarmee tot afname van de prikkelbaarheid van de doelcellen. De receptor, die uit vijf subeenheden is opgebouwd, heeft naast de GABA-hechtingsplaats ook bindingsplaatsen met hoge affiniteit voor benzodiazepinen (= ω-receptor). Door binding aan deze receptor vergroten benzodiazepinen het effect van GABA.
Alle benzodiazepinen versterken het effect van GABA, maar onderling verschillen de middelen in werkingsduur, inwerktreding en interacties met andere medicatie.

Benzodiazepinen werken rustgevend, slaapverwekkend en angstopheffend, ze verlagen de tonus van de skeletspieren, onderdrukken de neiging tot krampen en zijn te gebruiken voor de inleiding van een narcose.

Het is daarom ook gevaarlijk om auto te rijden als je benzodiazepinen hebt geslikt, omdat je alertheid, reactiesnelheid en motorische vaardigheden verminderd zijn. Dit is vooral het geval in de eerste paar weken dat je het middel gebruikt. Daarna treedt er desensitisatie op, waardoor het farmacon een minder groot effect uitoefent en je vaardigheden minder sterk afnemen.

Benzodiazepinen zijn allostere agonisten. Dit zijn agonisten die binden aan dezelfde receptor maar op een andere plaats dan de endogene agonist (in dit geval GABA), waarna ze het effect van de agonist versterken.

Ro12-4513 is een farmacon dat werkt als een inverse agonist op de benzodiazepine bindingsplaats op de GABA receptor. Een inverse agonist zorgt ervoor dat de receptoren niet meer spontaan kunnen activeren (constitutieve activiteit). De inverse agonist zorgt er dus voor dat er totaal geen activiteit meer is van de GABA-receptor, waar het aan heeft gebonden.

Wanneer iemand langdurig benzodiazepinen gebruikt kan er gewenning (tolerantie) ontstaan. Bij gewenning is er een hogere dosis nodig om hetzelfde effect te bereiken. De tolerantie wordt veroorzaakt door downregulatie van receptoren. Er zijn minder receptoren waar het geneesmiddel aan kan binden, waardoor dezelfde dosis minder effect heeft. Dit mechanisme vindt plaats bij agonisten.

Bij plotseling staken van de therapie bij langdurig (> 6 weken) benzodiazepinengebruik kunnen abstinentieverschijnselen optreden. Abstinentieverschijnselen zijn ontwenningsverschijnselen. Veel voorkomende verschijnselen zijn: hartkloppingen, slapeloosheid, angst, prikkelbaarheid, gejaagdheid, spierpijn, trillerigheid en transpireren. Deze worden veroorzaakt door hyperactiviteit van het centrale zenuwstelsel, omdat de extra remming door GABA én benzodiazepinen wegvalt.

Voornamelijk benzodiazepinen met een korte halfwaardetijd leiden tot de rebound- en ontwenningsverschijnselen. Een verklaring zou kunnen zijn, dat hoe sneller deze producten geëlimineerd worden, hoe sneller ze ook van de benzodiazepinereceptoren verdwijnen.

Maatregelen die je kunt nemen bij het staken van de therapie bij een patiënt, die langdurig benzodiazepinen gebruikt en fysiek afhankelijk is, zijn:

• Langzaam afbouwen, waardoor de concentratie niet plotseling sterk daalt

• Overstappen op een medicijn met een langere halfwaardetijd, waardoor geleidelijkafbouwen makkelijker wordt.

Interactief college 4

Belangrijke formules die je uit je hoofd moet kennen voor het tentamen:

• Vd = Ab / Cp = D / C₀

• Css = F * D / Cl = Rinf / Cl

• Cl = Q * ER

• D_L = Vd * Css / FT_1/2 = 0.7 / k_e

• T_1/2 = (0.7 x Vd) / Cl

Belangrijke termen zijn de therapeutische marge en de therapeutische breedte. De therapeutische marge heeft betrekking op een concentratie-tijdrelatie. Het is de marge tussen de minimale effectieve concentratie (MEC) en de minimale toxische concentratie (MTC). De therapeutische marge zegt dus iets over de maximale en minimale concentraties in het bloed. De therapeutische breedte heeft betrekking op de effect-dosisrelatie. Het is het verschil tussen de ED50- en TD50-waarde. De therapeutische breedte zegt dus iets over de toxiciteit en effectiviteit van een dosering. Een bepaalde dosering hoeft nog niet in ieder persoon dezelfde plasmaconcentraties farmacon te geven.

Therapeutic Drug Monitoring is een vervallen onderdeel. Het zal niet getoetst worden in het jaar 2014-2015.

Thema 6: Regulatie van de zuurstofvoorziening

Hoorcollege 8 en 9

Erythropoiese en ijzer

Uit een pluripotente stamcel in het beenmerg kan zich een pro-erythroblast ontwikkelen, die uitrijpt tot achtereenvolgens een basofiele erythroblast, reticulocyt en erythrocyt. In gezonde mensen is <2% van al je rode bloedcellen een reticulocyt (jonge rode bloedcel). De ontwikkeling tot rode bloedcel wordt erythropoiese genoemd.

Hiervoor zijn een flink aantal grondstoffen nodig, waaronder vetzuren, aminozuren, vitamine B12, foliumzuur en andere vitaminen, hormonen, ijzer en andere metalen.

Een belangrijk deel van de rode bloedcel is het hemoglobine. Ongeveer 97% van al je hemoglobine (Hb) is HbA, wat bestaat uit twee alfa- en twee bètaketens, met in iedere keten een ijzerhoudende heemgroep die zuurstof kan binden.

Als men een bloedbeeld bepaalt, let men op het MCV (mean corpsular volume), MCH (mean cell hemoglobin) en MCHC (mean cell hemoglobin concentration).

EPO is het hormoon dat door de nier wordt afgegeven als er een lage O2-spanning wordt waargenomen in de nieren en EPO stimuleert erythropoiese. Als er een lage O2-spanning wordt geregistreerd door de O2-sensor in de nier, dan wordt HIF-hydroxylase op inactief gezet. Hierdoor wordt HIF actief, waardoor EPO wordt geproduceerd. Als de O2-spanning hoog is, wordt HIF-hydroxylase juist actief, waardoor HIF inactief wordt en er geen/minder EPO wordt geproduceerd.

Hemoglobine heeft vier heemgroepen en dus vier bindingsplaatsen voor zuurstof. Deoxy-Hb is hemoglobine waarvan alle bindingsplaatsen gesloten zijn en gesloten worden gehouden door 2,3 DPG. Dit is de staat waarin Hb zuurstof afstaat. Zodra deoxy-Hb echter één zuurstofmolecuul bindt (bij een hoge pO2), gaan alle bindingsplaatsen van Hb openstaan en wil het zuurstof opnemen. In deze staat wordt het hemoglobine oxy-Hb genoemd.

Als de pH of pO2 dalen en/of de temperatuur of DPG stijgen (zoals bij inspanning), dan laat Hb sneller zuurstof los (er komt dus meer deoxy-Hb). Dit is belangrijk omdat er dan zuurstof wordt afgegeven in de weefsels.

Het meeste ijzer in ons lichaam bevindt zich in de erythrocyten en in macrofagen, Deze cellen zijn samen met de enterocyten en de hepatocyten betrokken bij het ijzermetabolisme. De enterocyten zorgen voor de opname van ijzer. De opname van ijzer wordt gereguleerd door regulatie van de opname in de bloedbaan en door het afstoten van enterocyten. Hepcidine is een hormoon uit de lever dat zorgt voor een verminderde ijzeropname. IJzer kan worden gebruikt voor de synthese van heem in de mitochondriën.

IJzer in de bloedbaan wordt onder andere vervoerd naar het beenmerg, waar het wordt gebruikt voor de productie van erythrocyten. Het is namelijk een bestanddeel van hemoglobine. Zonder ijzer is er geen zuurstoftransport mogelijk. Wanneer de erytrocyten oud zijn, worden zij gefagocyteerd door macrofagen. Op deze manier komt het ijzer in de macrofagen terecht. Wanneer de macrofagen doodgaan, komt het ijzer weer in de circulatie terecht en kan het opnieuw in het beenmerg gebruikt worden. Het uitscheiden van ijzer is niet gereguleerd.

Ongebonden ijzer is snel toxisch voor het lichaam. Daarom bevat het lichaam verschillende stofjes die ijzer kunnen binden. Ferritine komt voor in het plasma en in het cytosol en bindt ijzer met een hoge affiniteit. Het wordt gebruikt voor de opslag van ijzer. Als er veel ijzer is, dan slaat ferritine neer in grote complexen van hemosiderine. Transferrine vervoert ijzer in het plasma en bindt ijzer vrij reversibel. Ongeveer 20-30% van al het transferrine is verzadigd; bij een anemie minder, bij een hemochromatose (ijzerstapeling) meer. Het is belangrijk dat ijzer wordt gebonden aan transferrine, omdat bacteriën het dan niet meer kunnen gebruiken. Bacteriën hebben ijzer nodig voor hun groei en zonder ijzer gaan ze dood. Lactoferrine bindt ijzer met een zeer hoge affiniteit en bevindt zich in secreten (zoals zweet en moedermelk).

Absorptie van ijzer

IJzer bevindt zich als Fe3+ in voedsel en wordt door de zure pH van de maag, DcytB op het celmembraan van de enterocyt en vitamine C gereduceerd tot Fe2+. IJzer wordt in zijn tweewaardige vormig door Divalent Metal Transporter 1 (DMT1), dat zich op de villi van de enterocyten bevindt, opgenomen. Vervolgens wordt het door hephaestine weer omgezet in de driewaardige vorm en door de enterocyt getransporteerd. Op het basolaterale membraan is een ferroportinekanaaltje aanwezig. Als ferroportine gesloten is, blijft het ijzer in de enterocyt zitten. Na twee dagen sterft de enterocyt af en wordt het ijzer samen met de dode cel uitgepoept. Hepcidine sluit het ferroportine poortje. Wanneer ferroportine open staat verlaat het driewaardige ijzer echter via dit kanaal de enterocyt en komt het in het plasma, waar het bindt aan transferrine.

Transferrine dat ijzer heeft gebonden, kan aan de transferrine-receptoren op cellen binden. Hierna wordt het complex opgenomen via een clathrine coated pit. In het vesicle worden H+-ionen gepompt, waardoor de pH daalt en ijzer loslaat van transferrine. IJzer wordt getransporteerd naar de mitochondriën en daar aan porphyrine gekoppeld tot heem. Transferrine wordt weer uitgescheiden.

De ferroportinekanaaltjes bevinden zich ook op hepatocyten en macrofagen. Ook hier hebben zij de functie om ijzer vanuit de cel naar buiten te transporteren. Levercellen kunnen hepcidine produceren. Dit molecuul kan er voor zorgen dat de ferroportinkanaaltjes worden geïnternaliseerd en vervolgens worden gedegradeerd. Er is geen transport van ijzer meer mogelijk. Hierdoor blijft het ijzer in de cellen aanwezig. De concentratie ijzer in het bloed wordt laag gehouden. Het is dan ook een hypoferremie hormoon. Het is een belangrijke regulator in de homeostase van ijzer, aangezien ijzer niet kan worden uitgescheiden.

Hepcidine is ook een acuut fase eiwit. Bij infectie en inflammatie is er sprake van een upregulatie van dit hormoon. Dit wordt met name veroorzaakt door IL-6. Het doel hiervan is dat er minder ijzer beschikbaar komt voor de bacteriën, wat een bacteriostatisch effect heeft.

Intracellulaire regulatie van de ijzerbalans verloopt via de expressie van transferrinereceptoren. Er wordt een evenwicht gehandhaafd tussen ijzer dat gebonden is aan ferritine (zodat er geen toxische zuurstofradicalen kunnen ontstaan) en functioneel ijzer ten behoeve van metabolisme.

Regulatie vindt plaats op het niveau van translatie van mRNA. Het mRNA van ferritine en van de transferrinereceptor bevat iron-responsive elements (IRE’s), gevoelig voor ijzer. IRE kan reageren met iron-responsive factor (IRF), een zwavelijzerproteïne (aconitase). Bij weinig ijzer ontstaat er aconitase-3Fe en bij veel ijzer aconitase-4Fe. Aconitase-3Fe heeft een hoge affiniteit voor IRE. Binding aan de IRE van mRNA voor transferrinereceptor zorgt voor stabilisatie van het mRNA, waardoor het mRNA minder wordt gedegradeerd, meer wordt afgelezen en er dus meer receptoren komen. Binding aan de IRE van mRNA voor ferritine zorgt juist voor minder translatie, waardoor er minder ferritine wordt gemaakt. Intracellulair ijzer ten behoeve van metabolisme neemt toe. Aconitase-4Fe heeft een lage affiniteit voor de IRE’s, met als gevolg dat er minder transferrinereceptoren en meer ferritine wordt geproduceerd, waardoor intracellulair ijzer afneemt.

Fysisch-chemische eigenschappen van ijzer en zuurstof

IJzer en zuurstof zijn twee belangrijke moleculen voor het normaal functioneren van de mens. Zij kunnen er echter ook voor zorgen dat de mens niet meer goed kan functioneren en zelfs ziek wordt.

Zuurstof is zeer belangrijk in de natuur, omdat het een sterke elektronenacceptor is. Zuurstof regelt intracellulair chemische processen. Zuurstof staat aan het eind van de elektronentransportketen in de mitochondriën. Zuurstof vangt hier de vrije elektronen op. Zuurstof heeft een redoxpotentiaal van 0,816 V, wat betekent dat het sterk elektronen bindt. Zuurstof kan vier elektronen accepteren en dan wordt het gereduceerd tot water (onschadelijk). Wanneer het echter minder dan vier elektronen krijgt aangeboden (bij ischemie of hypoxie), wordt het slechts ten dele gereduceerd (partiële reductie) en ontstaat er een zuurstofradicaal (een atoom met één ongepaard elektron in de buitenste schil – zeer instabiel en reactief).

IJzer is van belang voor het transport van zuurstof en is ook een belangrijke elektronenacceptor. IJzer heeft een gunstige redoxpotentiaal die zowel positief als negatief kan zijn: +0,35 en -0,50V. IJzer kan zowel elektronen opnemen als afstaan. IJzer komt voor in een tweewaardige en een driewaardige vorm. Fe²⁺ is goed oplosbaar (en daardoor ook goed te absorberen in de darmen), in tegenstelling tot Fe³⁺. Er worden door Fe³⁺ polynucleaire complexen gevormd, waardoor het ijzer neerslaat en dus niet geschikt is voor biologische processen. Het ijzerion is in de katalytisch actieve vorm, wanneer het in staat is om een elektron te doneren. Dit is het geval bij de tweewaardige vorm van ijzer. In deze vorm is ijzer dus reactief.

Daarnaast functioneert het als katalysator bij het ontstaan van zuurstofradicalen. Dit wordt de ijzer gekatalyseerde Haber-Weissreactie genoemd.

Zuurstofradicalen worden gevormd in de mitochondriën, door CYP450, door perfusie naar ischemie, door toxische stoffen zoals paraquat, door xanthine-oxidase en door fagocyten. Zuurstofradicalen vervullen een functie binnen de afweer. Bij een infectie wordt het NAPDH-oxidasecomplex in fagocyten actief dat elektronen naar buiten pompt, waardoor superoxide anion (O2-) ontstaat dat het membraan van bacteriën kapot maakt. Uit O2- kunnen waterstofperoxide (H2O2) en hydroxylradicaal (‘OH) gevormd worden. Al deze reacties worden gekatalyseerd door ijzer (anders zouden ze niet/zeer traag verlopen).

Je lichaam beschermt zichzelf tegen zuurstofradicalen met behulp van anti-oxidantia intracellulair. Zuurstofradicalen kunnen namelijk ook het eigen DNA of membraan (lipidenperoxidatie) beschadigen. Dit heet oxidatieve stress: wanneer toxische O2-producten weefselschade veroorzaken en er dus meer pro-oxidanten dan anti-oxidanten zijn. Voorbeelden van anti-oxidantia (scavengers) zijn superoxide dismutase (SOD), katalase en glutathion. Vooral in erytrocyten komen deze veel voor.

IJzermetabolisme

IJzer is een katalysator in de productie van zuurstofradicalen en is betrokken in de afbraak van waterstofperoxide.

De Haber-Weiss reactie beschrijft hoe ijzer een rol speelt in de vorming van het hydroxylradicaal, waardoor cellen kapot gaan. Het hydroxylradicaal is het meest reactieve stofje in de natuur. Het bestaat maar heel kort, want het reageert met alles in zijn omgeving. Zonder ijzer vindt er geen reactie plaats tussen O₂^- en H₂O₂. De schade aan weefsel door de vorming van radicalen kan dus geremd worden door de afwezigheid van ijzer.

De Haber-Weissreactie: O2- + H2O2 -> O2 + OH- + ‘OH

Anti-oxidanten beschermen het lichaam tegen de toxische eigenschappen van ijzer door het ijzer in de driewaardige vorm te drijven. Voorbeelden van dergelijke stoffen zijn lactoferrine, transferrine, ferritine en ceruplasmine. Deze stoffen zijn dus in staat om het ijzer in de veilige vorm te binden en daardoor te voorkomen dat er schade ontstaat.

Hoe meer ijzer in de cel, hoe meer ferritine er aanwezig is, dat ijzer in Fe³⁺ omzet. De binding van ferritine aan ijzer kan ongedaan gemaakt worden door vitamine C. Daarom moet men bij ijzerstapeling nooit behandelen met vitamine C, voordat het ijzer is afgenomen. Vitamine C bevordert de opname van ijzer.

Ferrioxamine, ofwel desforal, is een stof die wordt gebruikt tegen ijzerstapeling. Ook deze stof drijft het ijzer in de driewaardige vorm.

Daarnaast sluit het ijzer in waardoor het niet katalytisch actief kan zijn. Deze stof wordt gebruikt bij ijzerstapeling, maar blijkt ook te beschermen tegen hyperoxidedood.

Afwijkingen in het ijzermetabolisme

Bij een vermoeden van een afwijking in het ijzermetabolisme van een patiënt moet men tijdens de anamnese aandacht besteden aan de voeding, fysiologisch/pathologisch bloedverlies, vroegere ziekten en familieanamnese.

Een gevolg van een afwijkend ijzermetabolisme kan anemie (Hb <5) zijn. Dit geeft symptomen als moeheid, oorsuizen, hoofdpijn, hartkloppingen en dyspnoe. Men kan anemie opdelen op twee manieren: morfologisch (dus het voorkomen van de bloedcel: micro-/normo-/macrocytair) of op oorzaak (bloedverlies, verhoogd gebruik, te weinig aanmaak).

Om een diagnose te stellen moet je altijd het MCV en reticulocytengehalte meten.

IJzergebreksanemie

IJzergebreksanemie is wereldwijd de meest voorkomende deficiëntieziekte. In de derde wereld zijn mijnworminfecties en insufficiënte voeding vaak de oorzaak. In de westerse wereld zijn menstruatie, groei, zwangerschap en een ijzerarm dieet vaak de oorzaak.

Een ijzergebreksanemie kenmerkt zich door een hoog transferrine- en laag ferritinegehalte. Het serumijzer is laag en er zijn weinig, kleine, hypochrome erythrocyten en reticulocyten.

B-thallasemie

Bij β-thallasemie ontstaat er een microcytaire anemie door een mutatie in het β-Hb, waardoor α-Hb overblijft en neerslaat in de rode bloedcel. Dit heeft hemolyse en ineffectieve erythropoiese tot gevolg. Hierdoor ontstaat splenomegalie, beenmerg- (en dus skelet)afwijkingen, anemie en hemochromatose. Hemochromatose is ijzerstapeling. Β-thallasemie kenmerkt zich door een normaal tot laag transferrine, normaal tot hoog ferritine en serumijzer en veel erythrocyten en reticulocyten.

Anemie bij chronische ontsteking

Bij een chronische ontsteking kan anemie ontstaan. Bij een ontsteking is er een verhoogd IL-6 gehalte in het bloed. Dit resulteert in hogere hepcidineproductie door de lever. Hepcidine heeft via de ferroportinekanaaltjes invloed op de ijzeropname door de darm. Opname van voedingsijzer is verminderd. Daarnaast zal het hepcidine zorgen voor een verminderde afgifte van opgeslagen ijzer door de macrofagen. Er is dus sprake van een verlaagd ijzergehalte in het bloed.

Normaalgesproken biedt dit mechanisme bescherming tegen infecties en weefselschade als gevolg van een verlaagde beschikbaarheid van ijzer. Bij een chronische infectie krijgt het beenmerg langere tijd onvoldoende ijzer aangevoerd. Dit kan resulteren in een anemie. Bloedcellen kunnen door het gebrek aan ijzer niet meer gevormd worden. Een anemie door chronische ontsteking kenmerkt zich door laag transferrine en serum ijzer, normaal tot verhoogd ferritine en weinig erythrocyten en reticulocyten.

Polycytemie

Bij polycytemie heb je een teveel aan cellen. Het is het tegenovergestelde van een anemie. Men maakt onderscheid tussen primaire en secundaire polycytemie. Primaire polycytemie kan congenitaal (EPO-receptor mutatie) of verworven (polycytemia vera = EPO-receptor constant actief) zijn. Het defect ligt in een te hoog EPO-gehalte bij een reeds hoog Hb. Secundaire polycytemie kan congenitaal (Hb met hoge O2-affiniteit, defecte O2-sensoren, BPG mutase deficiëntie), verworven (hypoxie, pathologische EPO-productie, EPO-drug gebruik) of idiopathisch

(oorzaak onbekend) zijn.

Hemochromatose

Hemochromatose is een ijzerstapeling door te veel intestinale ijzerabsorptie. Dit ijzer wordt opgeslagen in parenchymcellen. Dit heeft weefselschade en functieverlies van het orgaan (lever, pancreas, hart, gewrichten en hypofyse) tot gevolg. Er zijn twee soorten ijzerstapelingen: hereditaire hemochromatose en secundaire hemochromatose. Hereditaire hemochromatose heeft een genetische oorzaak. Secundaire hemochromatose heeft geen genetische oorzaak. Onbehandelde patiënten overlijden vaak aan hartfalen, leverfalen, portale hypertensie en levercelcariconoom.

Hereditaire hemochromatose is autosomaal recessief overerfbaar en de expressie van de ziekte is afhankelijk van dieet, bloedverlies en bloeddonorschap. Het is een van de meest voorkomende erfelijke ziekten en tussen etnische groepen verschilt de prevalentie. Het ontwikkelt zich vaak tussen het 40^ste en 60^ste levensjaar. Bij mannen gemiddeld 10 jaar eerder, omdat vrouwen veel ijzer verliezen tijdens hun menstruatie. Hemochromatosepatiënten zijn bijna allemaal (>90%) homozygoot voor de Cys282Tyr mutatie in het HFE-gen. Hierdoor is er een ineffectieve hepcidine-gemedieerde downregulatie van ferroportine. De ferroportinekanaaltjes blijven dus altijd in grote hoeveelheid aanwezig, waardoor de ijzeropname niet wordt geremd. De ziekte komt vijf tot tien keer zoveel voor bij mannen als bij vrouwen. De behandeling is bloed aftappen (aderlatingen) en een ijzer- en vitamine C-arm dieet.

De klachten bij een heriditaire hemochromatose zijn vatbaarheid voor infecties (want er is meer ijzer beschikbaar voor bacteriën), ontstekingen van de gewrichten, vermoeidheid en bruinkleuring van de huid (roest). Een heriditaire/primaire hemochromatose kenmerkt zich door de trias van Bissot: gewrichtsklachten en/of onverklaarbare vermoeidheid en/of onverklaarbare verhoogde levertesten. Secundaire hemochromatose kan ontstaan door:

• anemie: de ijzerabsorptie is te hoog

• hemolyse: ijzerstapeling

• bloedtransfusies: veel extra ijzer (250 mg per 500 cc)

Gevolg is ijzerstapeling in reticulo-endotheliale systeem, later ook in parenchymcellen. Uiteindelijke gevolgen zijn leverfibrose en -cirrose. Bij secundaire hemochromatose helpt aderlatingen niet. IJzerchelatoren helpen wel. Dit zijn stoffen die ijzer binden met een zeer hoge affiniteit. Iedere arts is verplicht om bij verdenking op ijzerstapeling onderzoek naar hemochromatose te doen.

Zelfstudie 12 + werkgroep 8

Zolang de cel nog fijnmazige kernchromatiden bezit, kan hij nog delen. De laatste cel in de cellijn tot erythrocyt die dat bevat is de pro-erythroblast. Vanaf het stadium van de basofiele erythroblast kan er niet meer gedeeld worden. In het stadium van de normoblast wordt de kern uitgestoten. De reticulocyt is de eerste in de cellijn zonder celkern. Waar de deling stopt, begint de heemsynthese. De basofiele erythoblast is dus de eerste in de cellijn die heem produceert. Hemoglobine wordt pas in de erythrocyt gevormd. Onder de microscoop is zichtbaar dat de kleur van het cytoplasma verandert van blauw naar roze door zure kleurstoffen.

Bij langdurig ijzergebrek kan er hypochrome microcytaire anemie ontstaan. De gestoorde absorptie van ijzer kan ontstaan door:

• insufficiënte voeding

• toegenomen vraag naar ijzer door bijvoorbeeld groei of zwangerschap

• langdurig bloedverlies tijdens de menstruatie of ten gevolge van infectie met eenmijnworm.

• gestoorde absorptie door een defect in de divalent metal transporter, transferrine, ferritine, ferroportine (door bijvoorbeeld een leverziekte) of door een hoge pH in de maag, door maagdarmziekten (zoals Crohn) of operaties aan het maagdarmstelsel

Om dit probleem te kunnen diagnosticeren kan er laboratoriumonderzoek worden ingesteld. Hierbij wordt het bloed van de patiënt onderzocht op:

• Hemoglobine (Hb)

• Mean Cellular Volume (MCV): volume van de rode bloedcellen

• Reticulocyten: het percentage jonge rode bloedcellen is normaal <2%

• C-reactief eiwit (CRP): bij een ontsteking is er verhoogd ijzer

• Ferritine en transferrine: bij ijzergebreksanemie is transferrine hoog en ferritine laag

Het is niet zinvol om direct het ijzergehalte in het bloed te bepalen, omdat deze afhankelijk is van het dagritme. Het toevoegen van ascorbinezuur (vitamine C) aan oraal ijzer kan nuttig zijn, omdat dit zuur het Fe³⁺ in het voedsel in de maag omzet in Fe²⁺. Het maakt het dus mogelijk om ijzer gereduceerd te houden, zodat het kan worden opgenomen in het proximale deel van de darm.

Als therapie bij hypochrome microcytaire anemie zou je ijzer- en vitamine C-tabletten of een ijzerrijk dieet kunnen voorschrijven.

Een radicaal is een atoom of molecuul dat in de buitenste ring een ongepaard elektron heeft, waardoor het zeer reactief (en instabiel) is.

IJzer heeft een katalyserende functie in de Haber-Weiss reactie:

1. Fe3+ + O2- -> Fe2+ + O2

2. Fe2+ + H2O2 -> Fe3+ + OH- + ‘OH

3. ·O₂^- + H₂O₂ → O₂ + OH^- + OH^.

IJzer versnelt deze laatste reactie die in de natuur anders niet kan plaatsvinden.

Het ijzer in het hemoglobinemolecuul zorgt voor binding met zuurstof. IJzer dient als elektronencarrier voor enzymen zoals CYP p450. Verder is ijzer zeer geschikt voor elektronenoverdracht. Het slaat dan als het ware elektronen op, zoals in het cytochroomcomplex.

Het redoxpotentiaal (maat voor affiniteit voor chemische reactie) van ijzer kan zowel positief als negatief zijn, waardoor het zowel elektronen kan ontvangen als afgeven en is zeer hoog (35V tot -50V). Beide vormen van ijzer (Fe²⁺ en Fe³⁺) zijn stabiel.

De erythrocyt heeft een aantal anti-oxidantia: superoxide dismutase (SOD) (zet O2- om in H2O2), katalase en glutathion (zetten H2O2 om in H2O) Ten slotte werkt het stikstofresidu van hemoglobine als anti-oxidant. Het is belangrijk dat juist de erythrocyt een hoge concentratie anti-oxidantia heeft, gezien het feit dat deze bij uitstek blootstaat aan beschadiging door toxische zuurstof. Als hemoglobine oxideert verliest het zijn functie. De functie van de anti-oxidantia is dus het in de tweewaardige vorm houden van het ijzer.

Opdracht a: regelkring erythropoiese

De onderstaande afbeelding is een schematische weergave van de regelkring van erythropoiese. Bij een volwassene bevindt zich in de nier een zuurstofsensor, in het JGA. Bij een te lage zuurstofspanning zal de nier erythropoietine (EPO) gaan produceren. In een foetus vervult de lever nog deze functie. EPO stimuleert in het beenmerg van platte botten de erythropoiese. Het hart is benodigd om een bloeddruk te genereren en het bloed van de longen naar de spieren naar de nieren te pompen. In de longen stijgt de zuurstofspanning, in de spieren daalt hij.

EPO heeft invloed op burst forming unit erythrocyte (BFU-E) en de colony forming unit erythrocyte (CFU-E) in het beenmerg. EPO heeft invloed op zowel de celdeling als de rijping van deze cellen.

Bij longemfyseem kan er minder gaswisseling plaatsvinden, waardoor er minder zuurstof in het bloed zit. De zuurstofspanning daalt, waardoor de EPO-productie wordt gestimuleerd. Als gevolg hiervan worden er meer rode bloedcellen geproduceerd. De viscositeit van het bloed stijgt. Hierdoor kan het minder goed doorstromen en is de kans op ischemie groter.

Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie zal er in de nier geen EPO-productie plaatsvinden. Hierdoor wordt het beenmerg minder gestimuleerd tot de productie van rode bloedcellen. Hierdoor ontstaat er een anemie en zuurstoftekort in de weefsels. Er is geen beschermingsmechanisme meer tegen hypoxie. Wanneer een wielrenner wekelijks een injectie krijgt met recombinant humaan EPO, zal de erythropoiese en het volume van de erythrocyten toenemen en daarmee ook het zuurstoftransport. Als gevolg hiervan kan de eigen EPO-productie uiteindelijk stoppen.

Opdracht b: regelkring ijzerstofwisseling

In het onderstaande figuur is een regelkring van de ijzerstofwisseling weergegeven. IJzer wordt opgenomen door de intestinale mucosa uit het lumen van de darm, vooral het duodenum. Dit ijzer is afkomstig van ons voedsel. Na opname door de intestinale mucosa, komt het ijzer in het plasma terecht. Vervolgens kan het worden opgeslagen in cellen. Dit opgeslagen ijzer kan ook weer worden vrijgemaakt, waardoor het weer in het plasma terecht komt.

IJzer in het plasma kan ook worden opgenomen in het beenmerg en daar worden gebruikt voor de productie van rode bloedcellen. Wanneer rode bloedcellen oud worden, worden zij gefagocyteerd door macrofagen, waardoor het ijzer in het macrofagensysteem terecht komt. IJzer kan ook direct vanuit het beenmerg in dit systeem terechtkomen. Wanneer een macrofaag doodgaat, komt het ijzer weer vrij in het plasma.

Bij chronisch bloedverlies ontstaat er een ijzergebrek door een afname van ijzerhoudende rode bloedcellen. Als reactie hierop zullen nieuwe rode bloedcellen worden gevormd. Hiervoor is ijzer nodig. Allereerst zullen hiervoor de celvoorraden geplunderd worden. Het ferritinegehalte daalt. Wanneer deze leeg raken, zal de ijzeropname door de darm verhogen.

Bij ijzergebrek door een ijzerdeficiënt dieet zal er geen ijzer worden opgenomen vanuit het lumen door de intestinale mucosa. Allereerst wordt er aanspraak gemaakt op de celvoorraden en wanneer deze leeg zijn, dan ontstaat er een ijzertekort. Hierdoor worden minder nieuwe rode bloedcellen gemaakt. In het geval van hereditaire hemochromatose (ijzerstapeling) wordt er meer ijzer opgenomen uit de voeding dan het lichaam nodig heeft. Via de cellen en het beenmerg wordt het ijzer weggevoerd. De cellen en het beenmerg gaan meer ijzer opslaan. Vanuit het beenmerg komt er veel ijzer in de macrofagen. Excessieve opname van ijzer leidt dus tot stapeling in hepatocyten en macrofagen.

Secundaire hemochromatose door een ernstige chronische hemolytische anemie is het gevolg van een verhoogde ijzerafbraak. De anemie die hierdoor ontstaat zorgt voor een lage O2-spanning. Dit wordt waargenomen in de nier en deze geeft als reactie hierop EPO af. Hierdoor wordt de erythropoiese gestimuleerd. Hiervoor is veel ijzer nodig en dat ijzer wordt via transferrine naar het beenmerg vervoerd. Het beenmerg onttrekt al het ijzer aan het transferrine, waardoor transferrine tamelijk onverzadigd bij de darm aankomt. Hierdoor neemt het meer ijzer op en stijgt het ijzergehalte in het lichaam. De dode rode bloedcellen worden opgeruimd door macrofagen. Wanneer de macrofagen sterven, komt het gestapelde ijzer weer vrij in het plasma.

Bij een hypoplastische anemie worden de aangemaakte rode bloedcellen in het beenmerg zelf al afgebroken. Wanneer een patiënt met hypoplastische anemie elke 14 dagen 2 units erythrocyten-transfusie krijgt, zal er een ijzerstapeling ontstaan om verschillende redenen. Allereerst wordt er minder ijzer gebruikt omdat er weinig rode bloedcellen worden gemaakt door het lichaam zelf. Daarnaast zijn de erythrocyten die via transfusie het lichaam binnenkomen redelijk “oud”. Ze sterven eerder dan rode bloedcellen die door het lichaam zelf worden aangemaakt. Dit geeft een relatief versnelde afbraak. Er wordt echter niet extra ijzer opgenomen uit de darmen.

Opdracht c: ijzerstapelingsziekten

De oorzaak van primaire hemochromatose is een mutatie in het HFE-gen op chromosoom 6. Het erft autosomaal recessief over. Er is een te grote opname van ijzer vanuit de darm.

Oorzaken van secundaire hemochromatose kunnen zijn:

• Intra-/extramedullaire hemolyse

• Teveel orale ijzer inname door bijvoorbeeld niet-geïndiceerde ijzertherapie

• Herhaalde erytrocytentransfusies

Bij hereditaire hemochromatose is het HFE-eiwit gemuteerd, waardoor er teveel ijzer wordt opgenomen. Bij secundaire hemochromatose ten gevolge van pyridoxine gevoelige siderblastische anemie is er geen koppeling van ijzer aan heem tot hemoglobine. De gemeten O2-spanning is laag, dus de EPO productie hoog. Er is een snelle onttrekking van ijzer uit transferrine in het beenmerg waardoor er geen goede verzadiging is van transferrine. De darmen krijgen hierdoor een signaal om meer ijzer op te nemen. Symptomen van hereditaire hemochromatose zijn o.a. gevoel van zwakte, pijn en zwelling in gewrichten, een bruine verkleuring van de huid, gewichtsverlies, buikpijn, leververgroting, miltzwelling, suikerziekte, libidoverlies, impotentie, grote vatbaarheid voor infecties, hartkloppingen en hartzwakte, geelzucht en slokdarmbloedingen.

IJzerstapeling kan behandeld worden door aderlatingen in het geval van primaire hemochromatose. Door deze behandeling zullen de meeste klachten verdwijnen. Primaire hemochromatose wordt niet behandeld met ijzerchelatoren, omdat aderlatingen tevens de viscositeit van het bloed verlagen en daarmee de kans op een anemie. IJzerchelatoren doen dat niet. Bij secundaire hemochromatose zal men een ijzerchelator toedienen, omdat aderlatingen niet verstandig zijn bij anemie (wat in de meeste gevallen de oorzaak van een secundaire hemochromatose is). Door ijzerchelatoren vindt complexvorming met ijzer plaats, die worden uitgescheiden door gal en de nieren.

Opdracht d: ARDS

Een patiënte heeft regelmatig last van een urineweginfectie en krijgt daardoor een sepsis. De urineweginfectie wordt veroorzaakt door een gramnegatieve bacterie. Deze kan via de nieren (glomerulusbeschadiging) in het bloed terechtkomen. De bacterie produceert endotoxine en verspreidt zich over het hele lichaam, waardoor een sterke immuunrespons op gang wordt gebracht. Er worden cytokines geproduceerd en macrofagen aangetrokken die zuurstofradicalen gaan produceren. Door de overmatige immuunrespons wordt en niet alleen schade aan de bacteriën aangericht, maar ook aan het omliggende weefsel. Nu kunnen de inflammatoire stoffen in de bloedbaan doordringen en kan een sepsis ontstaan. De sepsis leidt tot beschadiging van de alveoli en veroorzaakt respiratoire insufficiëntie. Dit komt doordat bij sepsis de bacterie zich door het gehele lichaam kan verspreiden. Zo kan de bacterie ook in de longen terecht komen. Ook hier wordt de afweer geactiveerd. Infectie gaat gepaard met vorming van oedeem, instroom van leukocyten en productie van zuurstofradicalen. Allen belemmeren de functie van de longen, waardoor longinsufficiëntie ontstaat.

Opdracht e: infarct

Wanneer er een infarct heeft plaatsgevonden, moet de doorbloeding van het getroffen gebied zo snel mogelijk weer herstellen. Anders neemt de weefselschade toe en daarmee ook de gevolgen voor de patiënt. Echter, ook reperfusie kan schade toebrengen. Tijdens ischemie vindt er, ter energievoorziening van het weefsel, anaerobe verbranding plaats. Hierdoor wordt ATP omgezet in hypoxanthine. Xanthine-oxidase zet dit om in xanthine. Als er echter O2 bij xanthine komt, zal dit reageren tot H2O2, wat weefselschade veroorzaakt.

Hoorcollege 10

Inspanningsfysiologie kijkt naar veranderingen die in het lichaam optreden in een andere situatie dan rust. Tijdens inspanning treden er veranderingen op in de stofwisseling, hart en circulatie. Tegenwoordig kom je deze fysiologie ook veel tegen in de kliniek. Er wordt gekeken naar de fysieke mogelijkheden en hoe deze zouden kunnen worden verbeterd.

O₂-opname en belasting

Inspanningstolerantie lees je af aan het vermogen om zuurstof op te nemen. De zuurstofopname neemt rechtlijnig toe met de belasting die je iemand oplegt. Op een gegeven moment kan de belasting nog wel toenemen, maar de zuurstofopname niet meer. Dit punt noemt men de VO_2,max. Vanaf het begin vindt er ook al anaërobe verbranding plaats met melkzuur als product. In het begin neemt de melkzuurproductie langzaam toe. Er wordt bij toenemende belasting meer melkzuur gevormd.

De VO_2,max is het vermogen om op zeeniveau een maximaal aantal liters O2 op te nemen (mL O₂ / kg / min) en is afhankelijk van geslacht en getraindheid. Mannen hebben een grotere VO_2,max dan vrouwen en getrainde personen (met name duursporters) hebben een grotere VO_2,max dan ongetrainden (of getrainde explosieve sporters).

Spieren

Inspanning begint met activiteit van de spieren. Het hart (en circulatie) zal hier op reageren en ook de longen worden ingeschakeld. Om te contraheren hebben de spieren ATP nodig. ATP wordt via drie energiesystemen aangeleverd:

• ATP/CP-systeem – Het substraat is CP (creatininefosfaat). Dit ligt opgeslagen in de spieren. Deze energievoorraad is goed voor 6-10 seconden inspanning en werkt het snelst. Er is geen zuurstof voor nodig. Doordat de opslag aan creatinefosfaat beperkt is, is de capaciteit van dit systeem ook beperkt.

• Lactaatsysteem – Het substraat is glycogeen, dat wordt omgezet in lactaat. Hiervoor is geen zuurstof nodig. Het is een snel systeem, maar de capaciteit is beperkt, omdat de voorraad glycogeen beperkt is.

• Aëroob systeem – De substraten zijn glycogeen, glucose en vetzuren. Deze worden volledig omgezet in koolstofdioxide en water. Voor deze omzetting is zuurstof nodig. Het systeem werkt langzaam en de capaciteit is groot/onbeperkt.

Bij het beginnen van de inspanning zullen alle drie de systemen gaan werken. Aan het begin van de inspanning zal er nog niet voldoende zuurstof kunnen worden aangevoerd voor een volledige aërobe verbranding. Aanvankelijk is er een O₂-tekort en zal er dus anaëroob verbrand moeten worden. Naarmate de inspanning vordert, zal de zuurstoftoevoer toenemen en zal een steeds groter deel van de energie door het aërobe systeem worden geleverd. Door de beperkte voorraad creatininefosfaat, zal dit systeem vooral in de beginfase werkzaam zijn.

De ATP-productie wordt gereguleerd door :

• Daling van de ATP/ADP-ratio

• Daling van NAD/NADH+H⁺-ratio

• Stijging van intracellulair Ca²⁺. Intracellulair stijgt de concentratie Ca²⁺-ionen door de spiercontracties die plaatsvinden. Ca²⁺ is daarnaast een belangrijke katalysator voor de enzymactiviteit.

• Daling van intracellulair pO₂, gebonden aan myoglobine.

Lactaat wordt altijd aan het begin van een inspanning gevormd, omdat de aërobe verbranding dan nog moet opstarten. Als je een inspanning levert rond 60% van je VO_2,max dan zal de lactaatconcentratie naderhand weer afnemen (alsnog verbrand worden) en om die reden kun je zo’n inspanning uren volhouden. Bij een inspanning met een VO_2,max van ca. 90% zal er echter veel anaëroob verbrand moeten worden en zal er veel lactaat gevormd worden. Zo’n inspanning kun je dus maar enkele minuten volhouden voordat je spieren volledig verzuurd zijn.

Substraten voor de aërobe verbranding zijn koolhydraten en vetten. Eiwitten worden maar minimaal gebruikt bij inspanning. De eiwitten die zouden worden gebruikt voor verbranding zijn namelijk afkomstig van spieren. Dit is niet praktisch, aangezien je de spieren voor de inspanning nodig hebt. Bij hele lange inspanning worden er soms wel eiwitten verbrand. De verbranding van eiwitten kun je opmerken door een ammoniaklucht.

Koolhydraten zitten in de lever en de spieren in de vorm van glycogeen. Ze bevatten water, waardoor ze meer ruimte innemen. Ze leveren meer ATP per liter O₂ dan vetten en zijn daarom zeer geschikt voor zware inspanningen. De voorraad is beperkt: op is op. Je kunt ongeveer 1,5 uur doen met je voorraad koolhydraten. Als de koolhydraatvoorraad op is, dan komt de man met de hamer: je hebt geen glucose meer beschikbaar voor je vetverbranding en je wordt gedwongen te stoppen.

De vetten liggen opgeslagen in de spieren en het vetweefsel in de vorm van vetzuren. Ze bevatten geen water, dus de opslag neemt minder ruimte in beslag. De voorraad is veel groter, haast onbeperkt. Het nadeel van vetverbranding is dat de verbranding langzamer verloopt en dat de energie productie per liter O₂ minder is.

De keuze tussen vetverbranding of glucoseverbranding wordt bepaald door de intensiteit van bewegen, de mate van getraindheid, het dieet en de gezondheidsstatus. Als de intensiteit van de beweging groot is, dan worden er koolhydraten verbrand. Als je zeer getraind bent, verbrand je meer vetten.
Een indicator om vast te stellen of er koolhydraten of vetten worden verbrand is het respiratoir quotiënt RQ (= volume CO₂ productie/ volume O₂ opname). Voor vetten is RQ 0,7, voor eiwitten is RQ 0,8 en voor koolhydraten is RQ 1,0. Tijdens beweging ligt de RQ tussen de 0,7 en 1,0.

Spiervezeltypen

Spieren bestaan uit cellen. Deze kunnen verschillende karakteristieken hebben. Er zijn grofweg drie spiervezeltypen (spiercellen):

1. Type I: gebruik je voor duurinspanning en om een houding aan te houden.

2. Type IIa: gebruik je bij snelle kortdurende inspanningen.

3. Type IIb: gebruik je voor kracht en snelheid.

In de onderstaande tabel staan van de drie typen spiervezels de kenmerken aangegeven:

De meeste spieren in het lichaam van de mens zijn van gemengde samenstelling. De samenstelling ligt niet vast per spier. Ook tussen mensen ligt dit niet vast. Dit is deels genetisch bepaald.

Hart

Tijdens inspanning neemt de invloed van de sympathicus op het hart toe en neemt de invloed van de parasympaticus op het hart af. Hierdoor zal de hartfrequentie toenemen. Daarnaast neemt ook de contractiliteit toe. Volgens het Frank-Starlingmechanisme zal er dan ook meer bloed terugkomen bij het hart, waardoor het EDV groter wordt en het slagvolume toeneemt. Dit effect is echter gering. Als resultaat is er een grotere cardiac output. De aanzet van de hartactie wordt niet gereguleerd door een daling in het arterieel pO2, een stijging in het arterieel pCO2 of een daling in het pH. Het wordt een beetje gereguleerd door de baroreceptoren, maar het meest door de proprioceptieve en de non-proprioceptieve (metabole) sensoren in de spieren.

De maximale CO van een ongetrainde ligt rond de 25 L, van een getrainde rond de 30 L. Bij submaximale inspanning is de CO van een ongetrainde echter gelijk aan die van een getrainde persoon.

Het maximale slagvolume van een ongetraind persoon ligt rond de 100 mL/slag, van een getrainde rond de 150 mL/slag. Zelfs bij submaximale inspanning wordt het maximale slagvolume al bereikt. Vanaf dan kan de cardiac output alleen nog verhoogd worden door verhoging van de hartfrequentie.

De maximale hartfrequentie van een ongetrainde en een getrainde is gelijk en ligt rond de 200 sl/min. Een getrainde heeft echter een lagere hartslagfrequentie in rust en zal bij inspanning pas later zijn maximale frequentie bereiken. Hartfrequentie is afhankelijk van leeftijd.

De cardiac output gaat echter alleen omhoog, wanneer de veneuze return ook stijgt. De veneuze return stijgt op de volgende manieren:

• Venaconstrictie via alfa-1 adrenoceptoren

• Verhoogde activiteit spieren

• Verhoogde buikspieractiviteit

• Verhoogde activiteit ademhalingspomp, waardoor de intrathoracale druk daalt en er meer bloed wordt “aangezogen”

• Verhoogde atriumcontractie

De intrinsieke hartfrequentie ligt rond de 100 slagen per minuut. Door de nervus vagus wordt de intrinsieke hartfrequentie onderdrukt tot 70 slagen per minuut. Goed getrainde mensen kunnen een hartfrequentie van 40 slagen per minuut hebben. Dit geeft echter sneller aritmiën, omdat de tijd tussen de hartslagen erg lang is. Hierdoor kunnen ook andere elektrische cellen dan de SA-knoop actiepotentialen in gang zetten.

Circulatie

De spieren zelf hebben bij inspanning 10 tot 20 keer meer bloed nodig. Het lichaam gaat als oplossing het bloed anders verdelen. In rust zijn niet alle vaten naar de spieren open. Anastomosen leiden het bloed dan rond de spier (niet erdoor). De spieren worden dan niet optimaal doorbloed. Tijdens inspanning stijgt de spierdoorbloeding. De arterio-veneuze anastomosen gaan dicht (α₁ en α₂). Ook gaan de pre-capillaire sfincters open staan door lokale factoren in de actieve spier: de pO2 daalt, K+ stijgt (depolarisatie), adenosine (restproduct ATP), metabolieten en vasodilatoren in het endotheel stijgen. Daarnaast worden de β₂-receptoren gestimuleerd waardoor dilatatie ontstaat, maar dit effect levert maar een kleine bijdrage. De belangrijkste factoren die zorgen voor vasodilatatie ondanks sympathicusinnervatie zijn de lokale factoren. Dit wordt ook wel functionele sympathicolyse genoemd.

Hierdoor wordt het bloed herverdeeld:

Bloeddruk

Bij inspanning neemt de bloeddruk (CO x perifere weerstand) toe. De perifere weerstand gaat omlaag en de CO neemt toe. De diastolische druk blijft ongeveer gelijk, terwijl de systolische druk sterk toeneemt. Bij dynamische inspanning (bijv. fietsen of hardlopen) kan de bloeddruk toenemen tot 200/100 mmHg. Bij isometrische inspanning (bijv. gewichtheffen) kan de bloeddruk oplopen tot 300/150 mmHg. Mensen met hartfalen wordt daarom sterk ontraden om dingen te tillen.

Het hart-vaatcentrum in de medulla zorgt voor de cardio-vasculaire respons. De motorcortex, de hersenstam en chemo-/metabo-/propriocepsis in de spier beïnvloeden dit centrum. Het hart-vaatcentrum kan de parasympathische invloed laten afnemen en de orthosympathische invloed laten toenemen. Bovendien kan het hart-vaatcentrum het setpoint van de arteriële baroreceptor laten stijgen. Dit alles zorgt voor een hogere hartfrequentie, slagvolume en mean arterial pressure (MAP)

Longen

De beperking die op kan treden bij inspanning wordt vrijwel altijd veroorzaakt door beperking van het hart of de spieren, maar niet door de longen.

Het ademminuutvolume (AMV) neemt in eerste instantie lineair toe met het zuurstofverbruik. Daarna neemt het sterker toe dan nodig is, wat betekent dat de ventilatie onbeperkt is. Het moment vanaf wanneer de ventilatie sneller toeneemt dan de inspanning, wordt de anaërobe drempel genoemd. Hierop ga je meer ventileren dan nodig en treedt de verzuring op. Bij getrainde mensen neemt het ademminuutvolume minder snel toe. Ze hebben een effectievere gaswisseling, waardoor de veneuze zuurstofconcentratie lager is.

Het verhoogde AMV is nodig om de geproduceerde CO₂ af te voeren en extra O₂ op te nemen. Er wordt meer zuurstof afgegeven in de weefsels, door daling van het zuurstofgehalte in de weefsels en de afname van de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof in de weefsels (door toename temperatuur in bloed en daling pH in weefsels).

De arteriële zuurstofspanning blijft altijd gelijk (in de venen daalt het wel). Een zuurstofbar helpt dus niet. De arteriële CO₂-spanning neemt wat af door de vergrote ventilatie. In de venen wordt de pCO₂ hoger door de vergrote productie. De pCO₂ speelt tijdens inspanning geen belangrijke rol.

De ventilatie neemt aanvankelijk toe door de aansturing van het ademhalingscentrum door de motorcortex/hersenstam en rekreceptoren in de long. Perifere chemoreceptoren zetten in eerste instantie niet aan tot ventilatie. Je kunt beperkt worden in je ademhaling door beperking door de rekreceptoren.

Thermoregulatie en VO₂

In rust geef je vooral warmte af door middel van straling. Tijdens inspanning geef je veel warmte af door verdamping van zweet, een deel door straling en geleiding, maar daarnaast wordt ook een deel van de warmte opgeslagen waardoor de kerntemperatuur stijgt. Dit is gunstig voor stofwisselingsprocessen die hierdoor sneller verlopen (10% toename bij 1 ⁰C temperatuurstijging). Daarnaast verschuift de zuurstofdissociatiecurve bij een hoge temperatuur, zodat zuurstof een lagere affiniteit heeft met hemoglobine. Zuurstof wordt dan sneller in de weefsels afgegeven.

Verdamping onttrekt warmte aan de huid, waardoor de temperatuur van de huid wat kan dalen.

De warmtebelasting is afhankelijk van het soort beweging (rendement), de intensiteit van bewegen, omgevingstemperatuur en de mogelijkheid tot warmteafgifte (bijvoorbeeld vochtigheidsgraad van de omgeving, dragen van kleding).

Het rendement van een beweging is dat deel van de energie die je gebruikt voor de beweging. Bij fietsen is het rendement 20-25%, bij hardlopen 12% en bij rolstoel rijden is dit 8%.

De intensiteit gaat niet over de snelheid van bewegen, maar de mate van getraindheid. De temperatuur zal bij een getraind persoon minder snel stijgen dan bij een ongetraind persoon. Hoe harder je je inspant, hoe meer warmte je produceert. De warmteproductie van een ongetrainde en getrainde is gelijk, maar de warmteafgifte van een getrainde is groter.

De warmteafgifte wordt gereguleerd door de doorbloeding van de huid. Aan het begin van de inspanning gaan de vaten in de huid dicht: vasoconstrictie door stimulatie van de α₁-receptoren. Wanneer de temperatuur vervolgens omhoog gaat (na 10-15 min), wordt dit geregistreerd in de hypothalamus door de temperatuur van het bloed. Er vindt dan activatie van zweetklieren plaats (cholinerg, OS), dilatatie van de huidvaten (ACh lekkage en release lokale vasodilatoren) en er komt een rem op de α₁-adrenerge stimulatie.

Bij maximaal zweten (1,5-2,5 L/uur) zou 2 tot 4% van het lichaamsgewicht afnemen. Het effectief circulerend volume zou dalen en de bloeddruk daarmee ook. Er kan dan dehydratie optreden.

Als gevolg hiervan zal de doorbloeding van de huid en ledematen afnemen. Ook de transpiratie en de warmteafgifte neemt af. Hierdoor stijgt de lichaamstemperatuur. En kun je oververhit raken.

Getrainde en ongetrainde mensen produceren evenveel warmte. Bij getrainde mensen stijgt de lichaamstemperatuur minder omdat zij:

• een hoge zweetkliersensitiviteit hebben

• zweetklierhypertrofie hebben

• meer zweetklieren hebben (dit is nog niet helemaal zeker)

• een groter bloedvolume hebben (met name meer plasma)

• zweet hebben dat minder Na⁺-ionen bevat, waardoor de hun elektrolytenbalans langer in stand blijft.

Getrainde personen hebben een groter circulerend volume dan ongetrainde en toch is hun bloeddruk lager. Dat komt door de verminderde perifere weerstand.

Werkgroep 9

Algemeen

Het parasympatisch zenuwstelsel (PS) is in relatie tot sporten en bewegen vooral belangrijk tijdens de herstelfase.

Endocriene veranderingen zijn tijdens inspanning van minder belang dan de sympathische activatie, aangezien het hormonale systeem langzaam op gang komt. Pas later zullen ook endocriene veranderingen een belangrijke rol spelen. Dit is het geval bij langdurige inspanning en tijdens de herstelfase. Endocriene stoffen die worden gebruikt zijn cortisol, insuline en adrenaline. Tijdens herstel neemt de insulinegevoeligheid toe. Daarnaast worden er ook groeihormonen aangemaakt tijdens de inspanning.

Opdrachten

Opdracht A: De spier tijdens inspanning

Een postbode van 30 jaar wordt naar de cardioloog verwezen vanwege een slecht uithoudingsvermogen, spierzwakte en snelle vermoeidheid. De cardioloog vindt niets afwijkends en stuurt hem door naar de neuroloog vanwege een vermoeden van myopathie. De neuroloog neemt een spierbiopt van de bovenbeenspier, waarin afwijkingen te zien zijn die duiden op mitochondriële myopathie. Tijdens inspanning moet er meer ATP geproduceerd worden. Hiervoor zijn er drie energiesystemen: het fosfaatsysteem, het anaërobe glycolyse systeem en het aërobe of zuurstofsysteem.

Bij een 400 meter loop (45 sec.) zal eerst het aanwezige fosfaat worden gebruikt (goed voor 10 sec.) en verder voor het grootste deel de anaërobe glycolyse worden ingezet. De glycolyse komt al vanaf het begin van de inspanning op gang. Slechts een kleine bijdrage wordt geleverd door de aërobe verbranding, omdat dit te traag op gang komt.

Bij een 5000 meter loop (13 min.) zal ook eerst het fosfaatsysteem en het anaërobe systeem ingeschakeld worden, maar het belangrijkste is de aërobe verbranding, dat na ongeveer een minuut volledig is ingeschakeld.

Met tennissen heeft de postbode geen problemen, wat te maken heeft met het feit dat hij bij het tennissen korte bewegingen afwisselt met rust. De energie hiervoor wordt verkregen via het anaërobe systeem. Er wordt dan minder aanspraak gedaan op de mitochondriën. Inspanningen als fietsen en lopen duren veel langer. Het lichaam zal dan meer gebruik maken van aërobe dissimilatie, wat bij deze man slecht functioneert. Hierbij zijn namelijk de mitochondriën wel van groot belang.

Bij matig intensieve inspanning zullen vooral vetzuren als substraat dienen en bij zware inspanning koolhydraten. Dit komt omdat koolhydraten meer ATP kunnen leveren per liter zuurstof en dit bovendien sneller doen dan vetzuren. Verbranding van koolhydraten zijn dus vooral van belang bij zware inspanningen. Bij een matig intensieve inspanning zal de sporter koolhydraten besparen door vetzuren te verbranden. Vetzuren zijn namelijk een onbeperkte bron van energie.

Een marathonloper kan tijdens de laatste 10 km van de marathon ‘de man met de hamer’ tegenkomen. Dit betekent dat er te weinig glucose in het bloed aanwezig is om de zware inspanning te verrichten. Het spierglycogeen is verbruikt en de glucose-aanvoer vanaf de lever is onvoldoende. Er is een te laag glucosegehalte, waardoor er ook geen vetzuurverbranding meer mogelijk is en de hersenen in de problemen komen. Deze ‘ontmoeting’ kan worden voorkomen door voor of tijdens de race veel glucoserijk voedsel in te nemen.

Opdracht B: Hart- en circulatie tijdens inspanning

Een 50-jarige man heeft sinds 3 maanden een beklemmende pijn op de borst bij fietsen. Daarbij krijgt hij een loom, zwaar gevoel in de linkerarm. Op het ECG is ST-depressie te zien van 2 mm. Binnen 1 minuut na stoppen met de fietstest is de pijn weg en na 10 minuten is het ECG weer normaal. Deze man heeft angina pectoris (AP).

De oorzaak van angina pectoris is cardiale ischemie, wat betekent dat de hartspier onvoldoende zuurstofaanbod tijdens inspanning krijgt door vernauwing in de coronair arteriën. Bij inspanning vraagt het hart om meer zuurstof. Het aanbod kan niet voldoen aan de vraag.

Het hart heeft de taak om de werkende spieren en de longen van meer bloed te voorzien. Om dit bij inspanning te kunnen blijven doen moet het hartminuutvolume/cardiac output toenemen. Tegelijkertijd zal de verdeling van het bloed over de organen tijdens inspanning veranderen.

De cardiac output neemt toe door toename van het slagvolume en/of de hartfrequentie. Het slagvolume wordt verhoogd door een toename van de veneuze return. Het neemt toe naarmate de inspanning stijgt tot een bepaald maximum. De hartfrequentie neemt over het gehele traject van inspanning gelijkmatig toe.

Wanneer de patiënt meer getraind is, betekent dit dat de hartslag bij inspanning minder snel zal stijgen. Hij zal meer kunnen met dezelfde cardiac output. Het hart zal bij eenzelfde inspanning minder zuurstof vragen dan voorheen en de perioden waarin het hart van zuurstof kan worden voorzien nemen toe, door een lagere slagfrequentie (dus verlengde diastole). Tijdens de diastole zijn de coronaire vaten open en wordt het hart van zuurstof voorzien. Een lage hartfrequentie kost daarnaast ook minder energie, waardoor er ook minder zuurstofbehoefte is. Dit zal er voor zorgen dat de pijn op de borst minder snel optreedt.

De lagere hartfrequentie in rust ontstaat door een ander ingestelde parasympaticus bij getrainde mensen. Dit zorgt voor daling van de rusthartfrequentie en daarmee een groter eind diastolisch volume en preload door een langere diastole. Toename van de preload leidt ook tot op zekere hoogte tot toename van de contractiliteit en daarmee ook een toename van het slagvolume. Ook hebben zij een groter hart, wat betekent dat de myocyten zijn verlengd en de contractiliteit ook daardoor toegenomen is.

Opdracht C: Ventilatie tijdens inspanning

Een beginnende schaatsrijder van 20 jaar krijgt tijdens intensieve inspanning op de kunstijsbaan last van hoestbuien en benauwdheid. In rust heeft hij hier geen last van. Hij heeft nooit eerder last gehad van deze klachten en zijn familie (en hijzelf) heeft geen allergische aandoening. De huisarts constateert inspanningsastma.

Prikkelende factoren voor inspanningsastma zijn:

• Inademing van koude droge lucht waardoor het bronchiale slijmvlies droger wordt en afkoelt. Er kan een vagale reflex optreden waardoor muscarinereceptoren (M3) op de bronchiën worden geactiveerd. Dit resulteert in bronchoconstrictie.

• Toegenomen verdamping van vocht. Er is een toegenomen ademfrequentie. De luchtwegen zijn vochtig. Door het langstromen van lucht zal dit vocht verdampen. Hierdoor wordt de osmolariteit in de cellen hoger, wat de cellen (inclusief de mestcel) aanzet tot het afgeven van mediatoren, zoals prostaglandines, leukotrines etc. Er treedt dan bronchoconstrictie op. De degranulatie van de mestcellen kan de astma verklaren. De gevoeligheid van de mestcellen bepaalt of je al dan niet een degranulatie krijgt.

• Andere allergische prikkels.

De schaatser wordt benauwd en kortademig. Dit wordt veroorzaakt door activatie van de muscarinereceptoren. Dit leidt tot constrictie van de bronchiën. Normaal gesproken zouden tijdens inspanning de adrenerge receptoren worden gestimuleerd waardoor dilatatie optreedt.

De eerste sterke toename in ventilatie is neuraal gereguleerd door activatie van de sympathicus. Later zal de pCO2 in het bloed stijgen en de pH verlagen. Deze chemische stimulatie zorgt voor een langzame toename van de ventilatie. Vervolgens wordt een steady state bereikt. De inspanning is hier maximaal. Na stoppen van de inspanning zal de ventilatie eerst sterk afnemen door het wegvallen van de stimulatie van de sympathicus. Daarna neemt het AMV geleidelijk af doordat alle andere (bovengenoemde) systemen zich herstellen en door afname van de chemische regulatie.

Deze schaatsrijder zou een astma-aanval kunnen voorkomen door een warming-up, waarbij de hartfrequentie al omhoog wordt gebracht. Verder kan hij proberen via zijn neus te ademen om de koude, droge lucht te verwarmen en bevochtigen. Als medicatie kan hij β-sympathicomimetica gebruiken, zoals salbutamol.

Opdracht D: Thermoregulatie

Een 45-jarig vrouw gaat –na veel trainen- de Nijmeegse 4-daagse lopen. Op de derde dag is het onverwachts warm en haar drinken is op een gegeven moment op. Ongeveer 10 km voor de finish gaat het lopen ongecontroleerd en onregelmatig en zakt ze uiteindelijk in elkaar. Ze heeft een temperatuur van 39,3 ^oC, transpireert hevig en de huid is warm. De bloeddruk is laag en de hartfrequentie erg hoog.

Tijdens inspanning wordt er veel warmte geproduceerd die moet worden afgevoerd. Dit gebeurt voornamelijk via het proces van verdamping. Straling levert ook een kleine bijdrage.

Bij een goed functionerend thermoregulerend systeem loopt tijdens de inspanning de kerntemperatuur op. Dit is gunstig omdat stofwisselingsprocessen sneller zullen verlopen, O₂ makkelijker in de periferie wordt afgegeven en vasodilatatie in de spieren plaatsvindt.

Tijdens het begin van inspanning treedt herverdeling van het bloed op. Er moet vooral bloed naar de spieren die arbeid leveren. Organen van het spijsverteringsstelsel ontvangen minder bloed. Ook in de huid vindt in eerste instantie vasoconstrictie plaats, waardoor er weinig warmte wordt afgegeven en de kerntemperatuur stijgt. Pas op het moment dat het lichaam zijn warmte kwijt moet, vindt vasodilatatie in de huid plaats.

De bloeddruk bij mevrouw is zo sterk gedaald omdat ze door de warmte veel vocht en zouten verloren is en weinig gedronken heeft. Vanuit het interstitium gaat vocht de weefsels uit naar de vaten, maar na een tijd is dat op. Er is sprake van dehydratie, waardoor het circulerend volume sterk is gedaald (hypovolemie). Als gevolg daalt de bloeddruk. Ter compensatie van deze bloeddrukdaling zal de hartfrequentie omhoog gaan, om er voor te zorgen dat de cardiac output gelijk blijft.

Om mevrouw weer op de been te helpen kan men haar het beste vocht geven met zout. Zo zal er meer vocht worden vastgehouden in het lichaam door ADH (deze gaat omlaag, omdat de osmolariteit daalt). Als je alleen maar water zou geven, zou de osmolariteit dalen en zal het lichaam het water weer uitscheiden. Ook zorgt zout voor het in stand houden van de dorstprikkel. Om het de 4^e dag ook nog vol te kunnen houden, zal ze veel moeten drinken en moeten zorgen dat ze voldoende glucose (snelle suikers) binnen krijgt.