Samenvatting bij de 5e druk van Mims' Medical Microbiology van Goering en Dockrell e.a.

Microbiologie: Wat valt onder microben, parasieten en bacteriën? - Chapter 1

Allereerst dient onderscheid te worden gemaakt tussen virussen en de andere micro-organismen. Virussen bestaan niet zoals alle andere organismen uit cellen; ze hebben geen celmembraan, cytoplasma en machinerie voor het maken van eiwitten en andere celproducten (hiervoor gebruiken ze de gastheercellen). Alle andere organismen kunnen worden ingedeeld in prokaryoten en eukaryoten. Dit onderscheid wordt gebaseerd op de volgende criteria:

• aanwezigheid van een kern

• vorm waarin DNA in de cel aanwezig is

• of er gelijktijdig transcriptie en translatie kan plaatsvinden

Parasieten kunnen worden onderverdeeld in micro- en macroparasieten. Dit heeft niet alleen met de grootte van de parasieten te maken. Microparasieten (virussen, bacteriën, schimmels en protozoa) planten zich in de gastheer voort. Macroparasieten kunnen dit niet en leven meestal extracellulair, terwijl de microparasitaire pathogenen meestal intracellulaire mechanismen hebben om te overleven in de gastheer. De ernst van de infectie bij een macroparasitaire infectie is dus afhankelijk van het aantal organismen dat de gastheer is binnengedrongen.

Classificatie van micro-organismen

Het identificeren van pathogenen is van essentieel belang voor de behandeling van de infectie. DNA-sequencing is een belangrijke ontwikkeling geweest bij de identificatie. Bij bacteriën wordt bijvoorbeeld gekeken naar de kleuring (grampositief/gramnegatief), de vorm (cocci/bacilli), of de bacterie aeroob/anaeroob is en naar de manier van voortplanting. Bij de classificatie van virussen wordt gekeken naar de aanwezigheid van genetisch materiaal, structuur van het virale deeltje (aanwezigheid van een envelop) en de symmetrie.

Microbiologie: Wat zijn eigenschappen van bacteriën? - Chapter 2

Celwand

Bacteriën kunnen grampositief of gramnegatief zijn afhankelijk van de opbouw van hun celwand. Bacteriën hebben een peptidoglycaanlaag die dik (20-80 nm) of dun (5-10 nm) kan zijn. Grampositieve bacteriën hebben een dikke wand waardoor de stof die gebruikt wordt voor de kleuring waarschijnlijk beter hecht. Gramnegatieve bacteriën hebben daarnaast een lipoproteïnenlaag met lipoproteïnen en lipopolysacchariden.

Grampositieve bacteriën kunnen de werking van gal in de darmen weerstaan omdat ze sterk hydrofiel zijn. Dit is een gevolg van de dikke peptidoglycaanlaag; deze bevat namelijk veel geladen aminozuren die de bacterie hydrofiel maken. Het is essentieel dat er hydrofiele deeltjes worden opgenomen voor de voeding van het organisme (suikers en aminozuren). Bij gramnegatieve bacteriën gaat dit via speciale kanalen en poriën.

Flagellen

Bacteriën kunnen flagellen bevatten. Dit is belangrijk voor de motiliteit van de bacterie. Daarnaast bestaan de flagellen uit antigenen en daarom belangrijke targets voor reacties door antilichamen.

Pili

Deze zijn stijver dan de flagella, en dienen vooral voor de aanhechting aan andere bacteriën of gastheercellen.

Bacteriën consumeren kleine eiwitten, oligosacchariden en aminozuren. Gramnegatieve bacteriën kunnen ook grotere deeltjes opnemen. Oxidatieve metabolisme vindt plaats in het membraancytoplasma. Niet alle bacteriën vereisen O₂ voor hun metabolisme. Anaerobe metabolisme van een anorganisch product geeft meer ATP dan anaerobe metabolisme van een organisch product. De voedingstoestand van de bacteriën bepaalt de manier van voortplanting en groei. Het DNA van bacteriën is altijd circulair en de deling begint dan ook met het verdubbelen van het DNA. Dit gebeurt vanaf OriC (bepaalde plek op het DNA die “het begin” vormt) een replicatiecomplex splitst de twee ketens. Elke keten fungeert als template waarlangs een nieuwe streng DNA gemaakt kan worden onder invloed van DNA-polymerase. Celdeling wordt gekenmerkt door 3 processen: allereerst vindt er segregatie van de gerepliceerde ketens plaats, daarna wordt een septum gevormd en tot slot de daadwerkelijke deling.

Transcripti

Initiatie door promotors (sequenties in het DNA). Ook de terminatie van de transcriptie wordt door specifieke sequenties geregeld (termination sites). de activiteit van promotors kan worden beïnvloed door eiwitten. Een voorbeeld is de sigma factor die vooral belangrijk is bij de vorming van sporen in grampositieve bacteriën . Bij bacteriën codeert een gen voor meerdere eiwitten.

Translatie

Initiatie door mRNA, het ribosoom, tRNA met formylmethionione. Deze bestanddelen vormen samen een initiatiecomplex voor de translatie.

Genexpressie

Genexpressie wordt gereguleerd door de mate van transcriptie te veranderen. Bacteriën kunnen zich makkelijk aan hun omgeving aanpassen. Wanneer ze bijvoorbeeld een nieuwe bron van voedingsstoffen vinden, zullen ze makkelijk kunnen switchen naar een andere vorm van metabolisme. Daarnaast zijn er regulatie-eiwitten die in 2 groepen onder te verdelen zijn:

• activatoren

• inhibitoren

Veel bacteriën zijn bij positieve regulatie onderhevig aan een regulator die uit twee onderdelen bestaat. Het eerste onderdeel werkt als sensor en het tweede deel werkt als activator.

Sommige bacteriën bevatten naast het circulaire DNA soms extra DNA in de vorm van plasmiden. Dit zijn onafhankelijke, delende circulaire stukjes DNA in het cytoplasma. Plasmiden bevatten over het algemeen transcriptiegenen, maar kunnen soms ook DNA bevatten om zichzelf naar andere cellen (tra genen) te transporteren. Bacteriofagen zijn bacteriële virussen die zowel binnen als buiten de cel kunnen overleven. Wanneer ze zich voortplanten leidt dit tot de dood van de bacterie.

Bacteriën zijn in staat om zich te beschermen tegen mutaties via bepaalde DNA-repair-mechanisms. De bacterie kan zowel direct actie ondernemen, bijvoorbeeld door het beschadigde deel te verwijderen. Daarnaast kan een bacterie ook een zogenaamde reparatieve excisie uitvoeren waarbij het beschadigde deel wordt weggeknipt en opgevuld door een intact complementair deel. De bovengenoemde voorbeelden zijn allebei deel van de “first line defense”. Second line defense houdt in dat het proces van DNA replicatie wordt geblokkeerd omdat de schade aan het DNA te groot is.

Uitwisseling van DNA kan op verschillende manieren plaatsvinden:

• transformatie: DNA-fragmenten worden vanuit de omgeving opgenomen, en wordt in het eigen DNA ingebouwd. Dit kan alleen wanneer er sprake is van enige homologie tussen het vreemde DNA en het eigen DNA. Als het opgenomen DNA niet opgenomen kan worden, wordt het afgebroken.

• transductie: vooral van toepassing bij bacteriofagen. Wanneer deze vrijkomen kunnen ze zich in een andere cel inbouwen.

• conjugatie: afhankelijk van de tra- genen die ervoor zorgen dat DNA uitgewisseld kan worden tussen verschillende bacteriën. Hiervoor moeten de twee cellen eerst contact met elkaar maken.

Microbiologie: Wat zijn eigenschappen van virussen? - Chapter 3

Classificatie

Een aantal karakteristieken van virussen zijn:

• Het genetische materiaal (DNA of RNA, enkelstrengs of dubbelstrengs, lineair of circulair en wel of niet omgeven door een capside dat is opgebouwd uit capsomeren)

• Polariteit

• Het geheel van genetisch materiaal en capside noemt men een nucleocapside Eventueel kan het virusdeeltje een extra laag hebben die het geheel omgeeft.

• Manier van replicatie

Virussen die geen envelop bevatten zijn vaak meer resistent en zullen in de buitenwereld beter kunnen overleven. Dit heeft effect op de manier waarop het virus wordt overgedragen. Dit kan op verschillende manieren:

• inhalatie van druppels (niezen hoesten etc.)

• via besmet voedsel of water (norovirussen)

• nauw contact

• beten en steken

Het virus moet eerst hechten aan het celoppervlak van de gastheercel. Dit eerste contact is afhankelijk van intermoleculaire krachten. Meestal is er een interactie met een specifieke gastheercel. Deze fungeert dan ook als een soort receptor. Vervolgens wordt het virusdeeltje door het membraan van de gastcel getransporteerd. Op dit moment is het virus niet meer infectieus.

Nadat het virus is binnengedrongen moet het zich gaan repliceren. Een virus dat DNA als genetisch materiaal heeft kan polymerase van de gastheercel gebruiken. Het DNA van het virus is soms verpakt met histonen, om het DNA meer stabiliteit te geven. Wanneer een virus echter RNA als genetisch materiaal met zich meedraagt, moet het eigen polymerase-eiwitten maken. Dit kan op verschillende manieren:

• wanneer het RNA een positieve configuratie heeft kan het direct als mRNA worden gebruikt

• wanneer het RNA een negatieve configuratie heeft moet er eerst transcriptie optreden onder invloed van virale polymerase.

Retrovirussen nemen een andere route:

ssRNA (+) wordt omgezet in ssDNA (-). Vervolgens wordt dsDNA gemaakt dat in het DNA van de gastheer wordt geïntegreerd.

Translatie van het mRNA vindt plaats op de ribosomen van de gastheer. Het virus moet het genetische materiaal kunnen repliceren om zichzelf te kunnen voortplanten. Retrovirussen en het Hepatitis B- virus zijn de enige virussen die reverse transcriptase gebruiken bij het repliceren van hun genetische materiaal.

De laatste stap is het combineren van de verschillende geproduceerde delen tot een viraal deeltje. Dit gebeurt in het cytoplasma of in de kern van de gastheercel. Vervolgens wordt er eventueel een envelop toegevoegd aan het virusdeeltje. Het afscheiden van virussen met een envelop kan zonder dat de gastcel wordt gedood, waardoor deze cel verder kan gaan met het uitscheiden van virussen.

Virale infecties kunnen leiden tot celdood, ze kunnen persistent en latent optreden. Celdood is vaak het gevolg van replicatie van het virusdeeltje in de gastcel. Dit is kenmerkend voor polio of influenzavirussen. Bij hepatitis blijft de gastcel in leven. Dit noem je een persistente infectie, omdat iemand ongemerkt nog steeds drager kan zijn van het virus. In een lytische en persistente infectie ondergaat het virus nog steeds replicatie. Bij een latente infectie is dit niet het geval. Het genetische materiaal kan in het cytoplasma aanwezig zijn of ingebouwd zijn in het DNA van de gastcel (retrovirussen). Replicatie gaat niet vanzelf maar moet eerst worden gestimuleerd.

Oncogenen

Sommige virussen maken van de gastcel een tumorcel: transformatie. Hierbij treden veranderingen op in de morfologie, het gedrag en de biochemische eigenschappen van de cel. Voorbeelden van dergelijke virussen zijn:

• Papillomavirussen 16 en 18

• Humaan T-cel lymfotrope virus (HTLV)

• Epstein-Barr virus

• Hepatitis B – virus

Deze virussen ontregelen vooral de groeiregulerende processen in de cel door het inbouwen van een oncogen in het DNA van de gastcel, die bijvoorbeeld het deel dat codeert voor enzymen die groei reguleren, fosforyleren. Tot nu toe zijn er meer dan 20 retrovirale oncogenen bekend. Echter, niet alle virussen werken op deze manier. Het HTLV werkt niet op deze manier maar kan wel tot kanker leiden.

Oncogenen zijn bij verschillende organismen gevonden. Hieruit kan men concluderen dat deze sequenties om de één of andere reden bewaard zijn gebleven in het DNA. Gastceloncogenen bevatten introns, virale oncogenen hebben geen introns. Verder is de plek op het chromosoom in de gastcel vast, maar bij virussen is dit niet zo. Ook hieruit kan men concluderen dat de oncogenen van de gastcel er eerder waren dan de oncogenen van het virus.

Oncogenen kunnen worden overgedragen van de ene gastcel naar de andere, bijvoorbeeld door verticale transmissie van moeder op kind, via de geslachtscellen, placentair of via de moedermelk.

Transformatie treedt op wanneer het virale oncogen in het genoom van de gastcel is ingebouwd ( Rous sarcoma virus). Hierbij spelen mutaties in de virale sequentie een belangrijke rol. Ook kan transformatie optreden wanneer viraal DNA wordt ingebouwd in de buurt van een oncogen van de gastcel. Hierbij wordt normale expressie van het oncogen verstoord. Normaal geproken zorgt het oncogen ervoor dat cellulaire proliferatie wordt gereguleerd, maar bij een mutatie, of virale oncogenproducten wordt dit systeem verstoord en treedt ongecontroleerde celdeling op.

Microbiologie: Wat zijn fungi? - Chapter 4

Fungi (schimmels) zijn meerkernige of meercellige eukaryoten. Schimmels zijn belangrijk bij farmaceutische doeleinden, maar worden ook gebruikt voor bakken en brouwen, bijvoorbeeld bier. Sommige schimmels zijn onderdeel van de lichamelijke flora terwijl anderen voor ziekten kunnen zorgen, omdat ze enzymen kunnen uitscheiden die toxisch zijn. De studie van schimmels heet mycologie en infecties door schimmels heten mycoses.

Van de 70.000 soorten schimmels zijn er 300 bekend als pathogeen voor de mens. Sommigen infecteren oppervlakkig terwijl anderen voor diepere infecties zorgen. Deze systemische infecties zijn gevaarlijk wanneer de patiënt immuungecompromitteerd is. Fungi kunnen dus tot opportunistische infecties leiden, infecties bij mensen met een verminderde afweer.

Classificatie

De classificatie van schimmels wordt gemaakt op basis van de plek waar ze zich bevinden:

• Oppervlakkige schimmelinfectie: hierbij groeien de schimmels op het lichaam (huid, haar, nagels, mond en vagina). Ze worden overgedragen van mens op mens of van dier op mens. Voorbeelden zijn de tinea pedis (voetschimmel) en de Candida Albicans (vaginale schimmel).

• Subcutane schimmelinfectie: hierbij groeien schimmels de huid in, bijvoorbeeld de nagel. Deze infecties worden overgedragen via de huid, bijvoorbeeld de mycetoma (schimmel van diepere huidlagen van de voet).

• Systemische/ diepe schimmelinfectie: hierbij worden interne organen geïnfecteerd. Deze schimmels zijn vooral opportunistisch en trede vaak via de respiratoire tractus binnen, bijvoorbeeld systemische Candida.

Hiernaast kunnen schimmels die in onze omgeving leven sporen produceren die via eten binnenkomen of ingeademd worden. Andere schimmels komen binnen via wonden of tijdens onderliggende ziekten binnen, zoals diabetes of maligniteiten (opportunistische infectie).

Afweer tegen fungi

Neutrofielen spelen de belangrijkste rol bij de afweer tegen fungi. Sommige schimmels die te groot zijn om te fagocyteren, worden gedood door extracellulaire factoren die fagocyten produceren. Sommige schimmels zijn omgeven door een capsule van polysachariden (coat), waardoor ze niet gefagocyteerd kunnen worden. Het plasmamembraan onder de celwand van de schimmelcel is rijk aan ergosterol, de menselijke celmembranen zijn rijk aan cholesterol. Er zijn bestanddelen van het immuunsysteem die selectief binden aan ergosterol en zorgen voor de herkenning van deze pathogenen. Ook zijn er anti-schimmelmiddelen die aan ergosterol binden, bijvoorbeeld amfotericine B en nystatine.

Microbiologie: Wat zijn protozoa? - Chapter 5

Protozoa zijn eencellige dieren tussen de 2 en 100 nanometer. Ze kunnen als parasieten leven, maar ook in onze omgeving. Protozoa kunnen mensen die immuungecompromitteerd zijn infecteren: opportunistische infecties. De meeste protozoa planten zich aseksueel (trofozoiet) voor (insecten planten zich seksueel voor), waardoor ze zich snel voort kunnen planten. Dit blijven ze doen totdat ze opgeruimd worden door het menselijk immuunsysteem. Echter hebben een aantal protozoa slimme technieken om het menselijk immuunsysteem te omzeilen, zoals malaria die in de rode bloedcel gaat zitten (een rode bloedcel heeft geen kern en kan dus geen immuunreactie op gang brengen), maar ook kunnen een aantal protozoa hun genetisch materiaal voor antigenen veranderen. Malaria is de belangrijkste protozoa, welke jaarlijks 1,5 miljoen doden veroorzaakt, voornamelijk jonge kinderen.

Classificatie

Protozoa kun je onderverdelen in 2 klassen:

1. Intracellulaire parasieten: parasieten kunnen in verschillende menselijke cellen innestelen, zoals: rode cellen, macrofagen, epitheliale cellen, hersencellen en spiercellen. Voedingsstoffen verkrijgen intracellulaire parasieten door directe opname of ingestie van het cytoplasma.

2. Extracellulaire parasieten: parasieten kunnen zich in bloed, maag-darmkanaal en het urogenitaalstelsel bevinden. Ze bevinden zich hier rondom cellen in het serum. Extracellulaire parasieten verkrijgen hun voedingsstoffen door directe opname of ingestie van de gastcellen zelf.

Sommige protozoa hebben afweermechanismen om niet herkend te worden door de gastheer als lichaamsvreemd. Zo ondergaan trypanosomen een continue variatie in oppervlakte antigenen. Malaria parasieten hebben polymorfismen in dominante oppervlakte antigenen en amoeben kunnen complement laten zien op de oppervlakte van de cel. Voor extracellulaire parasieten geldt dat zij zich in een gastheercel verstoppen, waardoor het immuunsysteem ze niet herkend.

Er zijn verschillende routes van infectie. Heel veel extracellulaire protozoa worden overgebracht door inname van voedsel en water. Trichomonas vaginalis wordt overgebracht door seksuele activiteit en trypanosomen worden door insecten overgebracht. Intracellulaire parasieten als plasmodium en leishmania worden ook door insecten overgebracht. Toxoplasma kan in utero verkregen worden door ingestie van bijvoorbeeld rauw vlees door de moeder.

Protozoa kunnen zich op de volgende plaatsen bevinden:

• Centraal zenuwstelsel: amoebe, malaria, toxoplasma, trypanosomen

• Bloed: malaria, trypanosomen

• Lever: entamoeba, leishmania

• Darmen: cryptosporidium, entamoeba, giardia, cyclospora, microsporidia

• Tractus urogenitalis: trichomonas

• Huid: leishmania

Microbiologie: Wat zijn eigenschappen van wormen? - Chapter 6

Helminth is een verzamelnaam voor parasitaire wormen. Drie hoofdgroepen zijn belangrijk in de mens: de lintworm (tapeworm, Cestoda), zuigworm (fluke, Trematoda of Digenea) en rondworm (roundworm, Nematoda). De lintworm en zuigworm behoren tot de platwormen (Platylhelminth). Plathylhelmints hebben een afgeplat lichaam en sterke zuigers of haken om zich vast te kunnen houden aan de gastheer. Nematodes zijn lang, cilindervormig en hebben geen vasthoudmechanismen, maar zijn wel specifiek voor bepaalde organen. De meeste helminths bevinden zich in de darmen, maar ze kunnen overal in het lichaam voorkomen. Vaak zorgt seksuele reproductie voor de vorming van eitjes die de gastheer verlaten. De nematode Strongyloides kan voor auto-infectie zorgen: het produceert eitjes in de darmen die daarna uitkomen, waarna larven ontstaan die opnieuw het lichaam infecteren. Veel helminths leven jaren in mensen en kunnen het immuunsysteem goed omzeilen. Hiervoor hebben ze vele strategieën. De levenscyclus van helminths kan direct zijn, seksueel volwassen wormen verlaten de gastheer en kunnen in een andere gastheer direct volwassen worden, of indirect zijn, wormen die de gastheer verlaten, moeten matureren in een tussenhost voordat ze seksueel volwassen kunnen worden in de gastheer.

Besmettingsroutes

Helminths kunnen direct het menselijk lichaam binnen komen door het inslikken van eitjes of larven (fecaal-orale route), of in het weefsel van een andere gastheer (via een tussenkomende gastheer). Ook kunnen ze binnenkomen door penetratie van de huid of via een bloedzuigende insect als vector.

Lintwormen, zuigwormen en nematodes

Lintwormen en zuigwormen hebben een complex plasmamembraan die bescherming biedt tegen schade van de gastheer. Nematodes hebben een collageenlaag die erg goed beschermt tegen aanvallen. Ze komen het lichaam binnen door het eten van te weinig gekookt of rauw vlees. Ze zijn alleen schadelijk als ze heel groot worden en sommige stadia van larven kunnen ziekte veroorzaken. De schistosomas zijn zuigwormen die in het bloed matureren. Clonorchis sinensis is een zuigworm die in de lever matureert, Paragonimus westermani matureert in de long.

Nematoden kunnen binnen één gastheer matureren. Larven van zuigwormen en lintwormen moeten zich via meerdere gastheren matureren. Zuigwormen zijn hermafrodieten (tweeslachtig). De voorplantingsorganen van lintwormen zitten langs het hele lichaam (strobila) in proglottids (series van identieke segmenten). De laatste proglottid (gravid) is gevuld met volwassen eieren, die losgelaten worden en via de feces de gastheer uitgaan. Zuigwormen en lintwormen eitjes moeten eerst larven worden voor ze weer een host kunnen infecteren. Anderen kunnen in dezelfde host matureren van eitje naar volwassene. Nematoden hebben aparte mannetjes en vrouwtjes. Ook hierbij kan de levenscyclus direct of indirect zijn. Alle zuigwormen hebben een indirecte levenscyclus. Sommige soorten nematoden zijn zeer specifiek pathogeen voor mensen, terwijl anderen overal kunnen overleven en toevallig in mensen komen.

Arthropods/ geleedpotigen

Geleedpotigen leven van mensenbloed of -weefsel. Bloedeters zijn muggen, vliegen, teken en vlooien. De voedingstijd verschilt per soort. Op zichzelf kunnen geleedpotigen ziekte veroorzaken, maar ze kunnen ook een ziekte veroorzakend micro-organisme bij zich dragen. Voorbeelden zijn virussen, bacteriën, parasieten en wormen. Sommige geleedpotigen kunnen ook ziekte overdragen van dier op mens.

Microbiologie: Wat zijn prionen? - Chapter 7

Prionen zijn kleine, eiwit deeltjes. Ze zijn minder dan 100 nm groot en hebben geen genoom. Ze kunnen tegen hitte, desinfectie middelen en straling. Ze kunnen niet tegen hoge concentraties fenol, periodaat, natriumhydroxide en natriumhypochloride. Ze delen zich langzaam, waardoor een ziekte door prionen zich pas laat uit. Daarnaast veroorzaken prionen ook geen immuun- of ontstekingsreactie. Prionen veroorzaken spongiform encefalopathie: grote vacuoles in het centrale zenuwstelsel. In mensen zijn dit kuru en Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), in runderen bovine spongiforme encefalopathie (BSE) en in schapen scrapie.

Prionen zijn lichaamseigen moleculen. Dit is ontdekt bij onderzoek naar scrapie. Het ontstaat uit een glycoproteïne PrP^c wat verandert in PrP^Sc. De eiwitten zijn in volgorde gelijk, maar verschillen van structuur. De normale structuur is een alfa-helix, maar deze verandert in een bèta-plaat. Geïnfecteerde cellen maken meer PrP^c, wat resulteert in meer PrP^Sc. PrP^Sc accumuleert in de cel en vormt amyloïde fibrillen en plaques. Er zijn sterke genetische invloeden.

Ontwikkeling van ziekte

Door mutatie van PrP^c kunnen spontaan prionen ontstaan, dit komt echter zeer weinig voor. Het grootste deel van ziekte ontstaat door infectie. Men kan geïnfecteerd worden door besmet voedsel, medische producten als bloed en aan medische instrumenten zoals scalpels. Prionen kunnen het lichaam inkomen via besmet voedsel, doordat ze alle aanvallen van het maag-darm kanaal overleven en opgenomen kunnen worden. De besmetting kan ook van dier op mens. BSE werd zo overgegeven aan mensen en men ontwikkelde Creutzfeldt-Jakob disease (CJD).

Kuru is een ziekte door prionen die ontstaat door kannibalisme wat in Papua Nieuw Guinea voorkomt. De incubatieperiode is 34 tot 56 jaar.

Prionen in de kliniek

Prionen kunnen niet gekweekt worden, waardoor ze pas post mortum echt aangetoond kunnen worden. Ook is de ziekte nog niet te genezen.

Microbiologie: Wat is de relatie tussen een gastheercel en parasieten? - Chapter 8

Onze normale flora (microbioom) bevindt zich op plekken waarbij het lichaam in contact staat met het externe milieu. Interne organen zijn normaliter steriel. Ook virussen, schimmels en parasieten worden in het lichaam gevonden, zonder dat dit de gezondheid schaad, echter zijn deze in de minderheid, terwijl we meer bacteriën bij ons dragen dan cellen hebben. De “normale” huidflora is niet te beschrijven en is bij elk individu verschillend. Dit is afhankelijk van de leeftijd, voeding en de omgeving van ieder individu. Ook bacteriën hebben een voorkeur op welke plaats ze zich op het lichaam het liefste bevinden. De staphylococcus epidermidis is de meest voorkomende soort op de droge huid, de staphylococcus aureus op de vochtige plekken (oksel, tenen). De propionibacterie veroorzaakt acné tijdens de puberteit, wanneer de samenstelling van de huid anders is. Daarnaast vormt de candida schimmel een deel van je normale flora op de droge huid, op de schedel en rondom de nagels. De meeste bacteriën, behorende bij een gezonde huidflora zijn anaeroob.

Normale flora per locatie van het lichaam:

• Neus: staph. aureus, staph. epidermidis, difteroïden, streptokokken

• Mond: strep. mitis, trichmonas tenax, candida en andere streptokokken

• Long: de luchtwegen zijn over het algemeen heel schoon. Soms komt de pneumocystis jirovecii voor

• Ureter en vagina: staph. epidermidis, difteroïden, streptokokken, E. coli, lactobacillus aerophilus (ontstaat tijdens de puberteit)

• Keel: strep. viridans, strep. pyogenes, strep. pneumoniae, Neisseria, staph. epidermidis en haemophilus influenza

• Tanden: streptococcus mutans (kan gaatjes veroorzaken), fusobacterie, strep. actinomyces

• Huid: staph. epidermidis, staph. aureus, difteroiden, pseudomonas aeruginosa, candida, turolopsis, pityrosporum

• Verteringskanaal: in de oesofagus en de maag bevindt zich de lactobacilli. In de maag bevindt zich tevens de heliobacter pylori, die maagzweren kan veroorzaken. In het duodenum en jujenum zitten lactobacillen en streptokokken. In het ilieum zitten ten opzichte van de rest van de dunne darm veel bacteriën, onder andere streptokokken, lactobacillen, enterobacteriën en bacteroides. In de dikke darm komen de meeste bacteriën voor: bacteroides, fusobacterie, strep. faecalis, E. coli, enterobacteriën, Klebsiella, eubacterie, bifidobacterie, lactobacillen, staph. aureus, clostridium, streptokokken, pseudomonas en salmonella. In fecale producten zit bacteroides, eubacterie, bifidobacterie, coliforms en strep. feacalis.

Huidbacteriën en vaginale bacteriën produceren zuren, waardoor andere bacteriën het lichaam niet kunnen binnendringen. Bacteriën produceren daarnaast producten, waardoor bacteriën niet kunnen gaan overheersen in de flora en buitenstaande bacteriën zich niet kunnen nestelen. In de darm zijn tijdens de normale flora zoveel bacteriën aanwezig, dat buitenstaande bacteriën geen plek hebben om op de darmwand te gaan zitten. Een intensieve antibioticumkuur kan de normale huidflora erg minimaliseren, waardoor schadelijke bacteriën zich kunnen nestelen of bacteriën die tot de normale huidflora behoren zich teveel gaan nestelen. Clostridium difficile overleeft antibiotica, waardoor diarree en soms pseudomembraneuze colitis ontstaat bij overkolonisatie. Daarnaast kunnen omgevingsfactoren en een verstoord immuunsysteem de normale flora ook veranderen.

Symbiose

Symbiose is het samenleven van twee verschillende soorten organismen, waarbij tenminste één organisme voordeel heeft/ noodzakelijk is. Het grootste organisme wordt gastheer genoemd. Symbiose kun je onderverdelen in 3 vormen: commensalisme, mutualisme en parasitisme.

• Commensalisme: hierbij profiteert het ene organisme terwijl het andere organisme hiervan geen schade ondervindt. Dit is het geval bij vele micro-organismen in de menselijke flora. Deze micro-organismen hebben de mens nodig als milieu om te overleven, echter ondervindt de mens zelf geen nadeel. Vaak voorkomen deze micro-organismen kolonisatie van andere micro-organismen, waardoor het eigenlijk voordeel oplevert. Je kan hierbij de vraag stellen of dit dus geen mutualisme is.

• Mutualisme: hierbij hebben beide organisme voordeel van de symbiose. Hierbij kun je denken aan bacteriën in de maag, die eten helpen verteren of bacteriën die nodig zijn om vitaminen te produceren.

• Parasitisme: hierbij ondervindt één partner schade. Dit is bijvoorbeeld het geval bij protozoa in de darmen die door zichzelf te voeden bij de mens zweren veroorzaakt.

Parasitisme

Parasieten zijn afhankelijk van de gastheer en brengen deze schade toe. Virussen zijn het toppunt van parasitisme, omdat ze totaal afhankelijk zijn van de gastheer. Onder de virussen zijn de retrovirussen, die hun eigen erfelijke materiaal in de gastheer zijn DNA planteren, het meest afhankelijk. Virussen maken gebruik van alle mogelijke celprocessen in de gastheer, zoals transcriptie en translatie. Non-virale parasieten zijn vaak van de gastheer afhankelijk d.m.v. voeding. Grote niet-virale parasieten maken gebruik van proteïnen en polysachariden, kleine niet-virale parasieten maken gebruik van aminozuren en monosachariden.

De parasiet is afhankelijk van processen van de gastheer en hierdoor controleert de gastheer deels of geheel de parasiet. Hoe specifieker een parasiet is, hoe specifieker de signalen vaak zijn, waardoor ze beter hun eigen ontwikkeling kunnen bepalen. De specifieke parasieten zijn vaak erg afhankelijk van een bepaalde soort gastheer. Soms kun je de gastheer identificeren aan de hand van de samenstelling van parasieten. Door middel van viruspartikels, bacteriesporen, protozoa sporen en eieren van wormen wordt de kans vergroot dat de parasieten de juiste gastheer vinden.

Ook in parasieten vind selectie plaats. In de evolutie van parasieten is na te gaan dat parasieten die eerst zowel zonder als met een gastheer konden leven (facultatieve parasieten) selectie ondergaan naar afhankelijke parasieten, ze kunnen niet meer zonder gastheer. Vaak worden bacteriën per toeval afhankelijk van de gastheer. Door passieve fagocytose kan de parasiet intracellulaire activiteit veroorzaken. Het beste voorbeeld hierbij is het eukaryote mitochondrium, welke is ontstaan door de heterotrofische paarse bacterie. Wanneer virussen zich ontwikkelen door secundaire simplificaties zijn ze ontstaan nog voor de evolutie van prokaryoten en eukaryoten.

Parasieten kunnen zich snel aanpassen, waardoor ze een continue bedreiging vormen voor de gastheer. De kans op een infectie wordt vergroot als parasieten zich dicht bij elkaar bevinden, als ze er in grote getalen zijn en als het klimaat voor parasieten om te overleven gunstig is. De kans wordt vergroot door het vermogen van parasieten om te muteren/ selecteren naar een gevaarlijke vorm. Deze ontstaat wanneer het immuunsysteem geen mogelijkheden heeft om de parasiet te bestrijden. Daarnaast raken bacteriën en protozoa resistent tegen antibiotica’s. Parasieten hebben vele strategieën om het immuunsysteem te onderdrukken, bijvoorbeeld door immuuncellen aan te vallen (HIV), door antigenen variatie, door snelle replicatie, door immuun gecomplimenteerde personen aan te vallen etc.

Microbiologie: Wat zijn lagere tractus respiratorius infecties? - Chapter 19

Acute infecties

Laryngitis en tracheitis

Het parainfluenzavirus is de gebruikelijke oorzaak van laryngitis. Soms kan de verwekker ook RSV (respiratory syncytial virus), influenzavirus, difterie of adenovirus zijn. In volwassenen zorgt een larynxinfectie voor heesheid en een brandende retrosternale pijn. De larynx en trachea hebben niet buigbare ringen van kraakbeen in de wand, en zijn gemakkelijk in obstructie te brengen bij kinderen door de vernauwingen. Zwelling van het muceuze membraan kan leiden tot een droge hoest en inspiratoire stridor, bekend als kroep.

Difterie

Difterie wordt veroorzaakt toxine-producerende stammen van de Corynebacterium difteriae en deze kunnen levensgevaarlijke respiratoire obstructies veroorzaken. In rijke landen komt difterie zelden voor, omdat er tegen de bacterie wordt ingeënt. Niet toxigene stammen gaan vaak nestelen in de farynx, maar er moet een extracellulair toxine aanwezig zijn om de ziekte te kunnen veroorzaken. Het toxine verwoest de epitheelcellen, waardoor zich een zweer vormt dat bedekt is met een necrotisch exsudaat dat een ‘vals membraan’ vormt. Dit membraan wordt snel donker en het gaat erg bloeden als geprobeerd wordt dit te verwijderen. Er ontstaat een grote ontsteking en zwelling. De cervicale lymfeknopen kunnen vergroot zijn. Nasopharyngeale difterie is de meest ernstige vorm, want het kan zorgen voor een levensbedreigende obstructie.

Het toxine wordt geabsorbeerd in de lymfe en in het bloed, en het heeft ernstige bijeffecten:

• koorts, bleekheid, uitputting
• myocarditis meestal in de eerste twee weken, veranderingen in het elektrocardiogram zijn gewoon en hartfalen kan ontstaan, maar dit herstelt zich weer.
• polyneuritis ontstaat vooral aan het begin van de ziekte als gevolg van demyelinisatie.

Op het moment dat de ziekte wordt ontdekt, wordt de patiënt geïsoleerd om verspreiding tegen te gaan. De behandeling bestaat uit antitoxinen. Penicilline of erythromycine wordt gegeven als toevoeging.

De diagnose wordt verkregen door isolatie en identificatie van het organisme in het lab. De genen die zorgen voor de toxineproductie worden meegedragen door een bacteriofaag die tijdens de lysogene fase geïntegreerd is in het bacteriële chromosoom. Het toxine is gevormd als een single polypeptide die bestaat uit een B-fragment aan het carboxy-uiteinde, dat het toxine aan de gastcel bevestigt. Daarnaast heeft het een A-fragment aan het amino-uiteinde dat het toxische fragment is.

Mensen die contact hebben gehad met difteriepatienten zouden getest moeten worden op C. diphteriae. De toxigene bacteriën kunnen gedragen en overgebracht worden op asymptomatische individuen.

Kinkhoest

Kinkhoest oftewel pertussis is een ernstige ziekte tijdens de kindertijd. Het wordt veroorzaakt door de bacterie bordetella pertussis. Het wordt verspreid door luchtdruppeltjes. Het vermenigvuldigt zichzelf in de ciliaire respiratoire mucosa maar zorgt niet voor een invasie van de diepere structuren.

B. pertussis infectie wordt geassocieerd met de productie van een verscheidenheid aan toxische factoren. Sommige van deze factoren beïnvloeden ontstekingsprocessen terwijl andere het ciliaire epitheel beschadigen:

• pertussis toxine. Deze lijkt op difterie en andere toxines omdat het ook een bindinde A- en B-unit heeft. De A-unit katalyseert de omzetting van ADP-ribose van NAD naar de gastheercel-eiwitten. De consequentie hiervan is dat de aangedane cel een veranderd cel signaal krijgt, maar ook de oppervlakte van de cel zal zijn aangedaan.
• adenylate cyclase zorgt in neutrofielen voor een remming van de afweerfuncties als chemotaxis, fagocytosis en bacteriële killing. Het toxine is ook verantwoordelijk voor de hemolytische eigenschappen van B. pertussis.
• Tracheale cytotoxinen doden specifiek tracheale epitheelcellen.
• Endotoxinen spelen een rol in de pathogenese van infectie.

B. pertussis infectie wordt gekarakteriseerd door paroxysmen (ongecontroleerde aanvallen) van zeer intense hoestbuien. Na een incubatieperiode van 1-3 weken is de B. pertussis infectie manifest met een catarrale ziekte die slecht te onderscheiden is van een bovenste luchtweg infectie. Een week later wordt dit gevolgd door een droge, non-productieve hoest die paroxysmaal wordt. Een aanval wordt gekarakteriseerd door een serie korte hoesten die overvloedige mucus produceert, gevolgd door een ‘whoop’ met een karakteristieke klank die geproduceerd wordt door een inspiratoire hap lucht. De symptomen lijken erg, maar het is beperkt tot de tractus respiratorius.

Complicaties includeren centraal zenuwstelsel anoxie (gebrek aan zuurstof in de hersenen zorgen voor hallucinaties), uitputting en secondaire pneumonie als gevolg van invasie van de beschadigde tractus respiratorius.

Het eerste klinische beeld is niet specifiek en de diagnose kan niet echt gesteld worden tot de paroxismale fase. Ondersteunende verzorging is een van de belangrijkste dingen en kinderen onder de 1 jaar worden naar het ziekenhuis gebracht. Specifieke antibacteriële behandeling moet door de respiratoire mucus heen en het pathogene organisme remmen of doden. Erythromycine is het medicijn dat eerste keuze is ter ondersteuning. Hoewel het pas wordt toegediend in een vergevorderd stadium vermindert het wel de ernst en de tijdsduur van de ziekte. Nu zijn er acellulaire vaccins die pertussis toxoïd en andere bacteriële componenten bevatten als filamenteuze hemagglutinine en fimbriae. Deze vaccins zijn opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma.

Acute bronchitis

Verwekkers van bronchitis kunnen de volgende zijn: rhinovirussen en coronavirussen die verder vooral bovenste luchtweg infecties veroorzaken, en influenzavirussen, adenovirussen en mycoplasma pneumoniae die verder vooral onderste luchtweginfecties veroorzaken. Secundaire bacteriële infecties met streptococcus pneumoniae en haemophilus influenza kunnen ook een rol spelen in de pathogenese. De ernst van de infectie hangt af van de verwekker. Een influenza virusinfectie kan uitgebreid zijn en het is goed mogelijk dat er een secundaire infectie komt met een andere ziekteverwekker. Bij een infectie met mycoplasma pneumoniae zorgen specifieke aanhechtingspunten van het organisme aan receptoren op het bronchiale mucosale epitheel voor de vrijlating van toxische substanties door het organisme. Dit zorgt voor vervelling van de aangedane cellen.

De ziekte presenteert zich vooral met een droge hoest en de behandeling is vooral symptomatisch. Mycoplasma pneumoniae kan ook zorgen voor pneumonie en complicaties als hepatitis, encephalitis en hemolytische anemie.

Acute exacerbaties van chronische bronchitis

Chronische bronchitis wordt gekenmerkt door hoest en excessieve mucussecretie in de tracheobronchiale ‘boom’. De infectie is niet het enige deel van het syndroom, andere componenten zijn sigarettenrook en inhalatie van stof op de werkplaats. Het lijkt er niet op alsof de bacterie de infectie initieert, maar deze versterkt de reactie alleen erg.

Streptococcus pneumoniae en haemofilus influenzae zijn de organismen die meestal gevonden worden, maar het is moeilijk om te zeggen of deze ook de bronchitis veroorzaken aangezien ze ook vaak in de normale keelflora gevonden worden.

Bronchiolitis

Bronchiolis wordt vooral gevonden bij kinderen onder de 2 jaar. De bronchioli van kinderen zijn zo smal, dat als ze opzwellen, er meteen een een afsluiting van doorluchting kan plaatsvinden. Infecties resulteren in necrose van de epitheelcellen en dit leidt tot peribronchiale infiltratie. Dit kan zich verspreiden en tot een pneumonie leiden.

Respiratory syncytial virus (RSV) infectie

RSV is de meest belangrijke oorzaak van bronchiolitis en pneumonie bij kinderen. RSV is een typische paramyxovirus en er zijn twee grote stammen die zijn geïdentificeerd, namelijk groep A en groep B. Op de oppervlakte van een viruspartikel zit G-proteïne om zich aan andere cellen te kunnen hechten, en daarnaast bevat het een F (fusion) proteïne. F proteïne zorgt voor virale ingang door de virale enveloppe te fuseren met het membraan.

RSV wordt verspreid door druppels. Het wordt vooral verspreid in de winter. De incubatietijd bedraagt 4-5 dagen. De ziekte kan bij kinderen zeer heftig verlopen, want het kan zorgen voor snelle ademhaling en cyanose. Bij volwassenen blijft de ziekte vaak in de bovenste luchtweg. Otitis media komt vaak ook voor naast een infectie met RSV. Maternale antilichamen reageren met het virus. Cel gemedieerde immuniteit is nodig om de infectie te beëindigen. RSV specifieke antigenen zijn detecteerbaar door immunofluorescensie of enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

De behandeling is vaak supportief, zoals hydratie, bronchodilators en zuurstof. Palivizumab is een monoklonaal antilichaam dat als profylaxe gebruikt kan worden om RSV te voorkomen bij kinderen onder de 2 jaar.

Hantavirus cardiopulmonary syndrome (HCPS)

Dit wordt vooral gezien bij mensen in een reservaat met rendieren. HCPS heeft eerst griepachtige symptomen waarbij de virale invasie van het pulmonaire capillaire endotheel leidt tot verhoogde vasculaire permeabiliteit en pulmonair oedeem, hypotensie en cardiogene shock. De route van transmissie gaat door inhalatie van geïnfecteerde feces, saliva of urine.

Pneumonie

Pneumonie is de meest infectiegerelateerde doodsoorzaak in USA en Europa. Dit komt doordat de microbiologische oorzaak vaak niet te identificeren is. Micro-organismen kunnen het lichaam binnendringen door inhalatie van aerosol. De grootte van de geïnhaleerde partikels is belangrijk in het vaststellen hoe ver ze door de tractus respiratorius kunnen gaan. Alleen de allerkleinste partikels bereiken de alveoli. Gezonde personen zijn vatbaar voor infectie door een aantal pathogene adhesinen die ervoor zorgen dat pathogenen aan het epitheel kunnen hechten.

Er zijn vier beschrijvende vormen van pneumonie:

1. lobaire pneumonie beschrijft een specifiek deel van de long. De infectie zorgt ervoor dat de alveoli solide worden bij beeldvorming. In deze lob kan de infectie zich gemakkelijk verspreiden.
2. Bronchopneumonie beschrijft een meer diffuse fragmentarische consolidatie die zich kan verspreiden door de long heen als gevolg van het originele pathologische proces in de kleine luchtwegen
3. Interstitiële pneumonie beschrijft de invasie van het longinterstitium en wordt vooral gekarakteriseerd door virale infectie van de long.
4. Longabces, soms ook wel necrotiserende pneumonie genoemd, is een conditie waarbij er destructie plaatsvindt van het longparenchym.

Al deze soorten pneumonie zorgen voor kortademigheid (dyspneu) en systemische effecten.

De leeftijd van de zieke is belangrijk in het vaststellen van de verwekker. Bij kinderen wordt de pneumonie vaak veroorzaakt door virussen of door bacteriën die de longen secundair aan een virale infectie invaderen.

Neonaten die een moeder hebben met chlamydia trachomatis kunnen een zogeheten ‘chlamydia interstitial pneumonitis’ krijgen.

In afwezigheid van onderliggende ziekte is pneumonie ongebruikelijk bij oudere kinderen. De verwekker van pneumonie bij volwassenen hangt af van het aantal risicofactoren als leeftijd, onderliggende ziekte, blootstelling aan pathogenen, etc. Longontstekingen die zijn opgelopen in het ziekenhuis worden vaak veroorzaakt door Gram-negatieve bacteriën.

Bacteriële pneumonie

Streptococcus pneumoniae is de klassieke verwekker. Daarnaast is haemophilus influenzae een belangrijke verwekker. Penicilline is een goede antibiotische behandeling tegen pneumokokken. Verwekkers van atypische primaire pneumonie zijn mycoplasma pneumoniae, chlamydophila pneumoniae, chlamydophila psittaci, legionella pneumophila en coxiella burnetii.

Moraxella catarrhalis wordt vaak als verwekker gevonden bij patiënten met carcinomen in de long. Symptomen en tekenen van een infectie zijn pijn op de borst bij inademing (ook een symptoom van pleuritis). Daarnaast is er soms hoesten, eventueel met sputum, en kortademigheid. Het hangt van de verwekker af in welke mate er een systemische reactie is.

Bij een X-thorax wordt er bij mensen met een pneumonie vaak een schaduw gezien. Complicatie van een infectie kan de verspreiding van de infectie zijn naar extrapulmonaire plekken zoals de pleurale holte. Hier kan zich dan een empyeem vormen (een pusvormend ontstekingsproces in een natuurlijke holte). Ook kan het pathogene organisme zich verspreiden via het bloed naar andere delen van het lichaam. Zo volgt een pneumokokken-meningitis vaak op een pneumonie bij oudere mensen.

Sputummonsters kunnen het best afgenomen worden in de ochtend voordat er is ontbeten omdat het sputum ophoopt als de patiënt in bed ligt. Daarnaast is het belangrijk dat het voor het ontbijt wordt gedaan omdat voedingsstoffen voor contaminatie zorgen. Door een grambepaling te doen kan er al een vermoedelijke verwekker worden aangewezen. Grampositieve diplokokken karakteriseren streptococcus pneumoniae. Standaard culturele technieken zorgen ervoor dat bacteriën kunnen groeien. Snelle niet-culturele technieken zijn succesvol voor de diagnose van pneumokokken pneumonie.

Microbiologische diagnosen van atypische pneumonie worden vaak bevestigd door serologie. Pneumonie wordt behandeld met gepaste antimicrobiële therapie als de oorzaak bekend is. Preventie van pneumonie gaat vooral om het minimaliseren van de blootstelling en pneumokokkenimmunisatie voor splenectomie en bij mensen met sikkelcelziekte.

Virale pneumonie

Virussen kunnen de long invaderen vanuit de bloedbaan en direct vanuit de tractus respiratorius. Zelfs als virussen geen pneumonie veroorzaken kunnen ze wel het respiratoire epitheel beschadigen en dit zorgt voor een hechtingsplek voor bacteriën.

Parainfluenzavirus infectie

Het parainfluenzavirus veroorzaakt het vaakst lagere luchtweginfecties, kroep en pneumonie bij kinderen. Er zijn vier groepen parainfluenzavirussen met verschillende klinische effecten. De oppervlakte bij parainfluenza heeft hemagglutinine plus neuramidase op één spike, en fusieproteïnen op de andere. De vier typen virussen hebben verschillende antigenen. Parainfluenza 1-3 veroorzaken pharyngitis, kroep, otitis media, bronchiolitis en pneumonie. Kroep wordt vooral gezien bij kinderen onder de 5 jaar en het bestaat uit acute laryngotracheobronchitis met een hoest en heesheid. Parainfluenza type 4 is minder gebruikelijk en veroorzaakt vooral een normale verkoudheid.

Adenovirusinfectie

Adenovirussen veroorzaken ongeveer 5% van de acute respiratoire tractus ziekten. Er zijn heel veel soorten adenovirussen. Ze veroorzaken niet-specifieke symptomen bij kinderen onder 5 jaar. Typen 3,4 en 7 veroorzaken uitbraken van ziekten van laryngitis tot atypische pneumonie.

Human metapneumovirus (hMPV)

hMPV is een virus dat erg op het RSV lijkt en is ook vooral in de wintermaanden doeltreffend. Het kan zorgen voor een milde infectie tot bronchiolitis en pneumonie. Symptomen kunnen zijn: koorts, loopneus, hoest, keelpijn en niezen. Waarschijnlijk kan er hier sprake zijn van re-infectie.

Influenza virus infectie

Influenzavirussen zijn klassieke respiratoire virussen en ze veroorzaken endemische, epidemische en pandemische influenza. Er zijn drie typen influenzavirussen: A, B, C. Dit verschil wordt veroorzaakt door het interne ribonucleoproteine (RNP).

Influenza type A veroorzaakt epidemieën en soms pandemieën. Het is vooral in vogels aanwezig.

Influenza type B veroorzaakt alleen epidemieën en heeft geen dierlijke gastheren.

Influenza type C zorgt slechts voor kleinere respiratoire ziekten.

Het influenzavirus heeft hemagglutinine en neuraminidase spikes (denk hierbij ook altijd aan de naamgeving van een griepvirus, bijvoorbeeld namelijk H1N1). Het singlestranded RNA is gesegmenteerd en deze segmenten kunnen worden veranderd qua rangschikking tijdens virusreplicatie.

Influenzavirussen ondergaan genetische veranderingen als ze door de gastheer verspreid worden. Deze veranderingen zijn:

• Antigenic drift: dit zijn kleine mutaties in de H en N antigenen. Deze mutaties gebeuren constant. Als deze veranderingen ervoor zorgen dat deze virussen zich significant kunnen repliceren, dan kan een nieuw subtype een bevolking opnieuw infecteren.
• Antigenic shift: minder gebruikelijk en alleen in influenza type A ontstaan er plotselinge verandering in de opbouw van H of N antigenen. Dit ontstaat door recombinatie als twee viruseiwitten een cel op het zelfde moment aanvallen.

Er zijn 13 typen H en 9 typen N. Dit zorgt voor een totaal van 117 combinaties. Omdat ze continu blijven veranderen kan er nooit een levenslange immuniteit ontstaan, in tegenstelling tot bij mazelen of de bof. Influenza breekt vooral uit tijdens de wintermaanden omdat mensen dan meer binnen zitten met minder verfrissende lucht.

De directe gevolgen van influenza zijn de gevolgen van de ontstekingsreactie van het lichaam. Het virus gaat de tractus respiratorius binnen door druppels en hecht zich aan sialylreceptoren op de epitheelcellen via de H glycoproteinen van de virusenveloppe. 1-3 dagen na de infectie zorgen de vrijgekomen cytokinen voor symptomen als rillingen, malaise, koorts en spierpijn. De meeste mensen voelen zich al binnen 1 week beter.

Schade door influenza aan het respiratoire epitheel predisponeert voor een secundaire bacteriële infectie, bijvoorbeeld door staphylococci, pneumococci en H. influenzae. De levensbedreigende influenza ontstaat meestal door een secundaire bacteriële infectie, vooral met staphylococcus aureus. De antilichamen van influenza kunnen herkend worden door ELISA. Het virus kan ook geïsoleerd worden. Vaccins en antivirale agentia kunnen gebruikt worden op influenza te voorkomen.

SARS-associated coronavirus infection

De hoofdsymptomen zijn hoge koorts, hoesten, kortademigheid of ademhalingsmoeilijkheden. De grootste kans om besmet te raken is contact met een geïnfecteerde persoon. De incubatietijd is 2 tot 7 dagen. Diagnostische methoden zijn PCR en serologie. De grootste uitbraak van SARS heeft plaatsgevonden in China’s vasteland en Hong Kong.

Mazelen

Secundaire bacteriële pneumonie is een frequente complicatie van mazelen in ontwikkelingslanden. Het virus repliceert in de lagere tractus respiratorius en kan schade veroorzaken die leidt tot bacteriële pneumonie. Ook kan het ‘giant cell’ pneumonie veroorzaken door de immuunrespons die wordt verkregen.

Er zijn een aantal omstandigheden die gunstig zijn voor het virus zoals een onderdrukt immuunsysteem, een inadequaat vaccinatieprogramma, ondervoeding met vooral vitamine A, en slechte medische ondersteuning.

De incubatieperiode bedraagt tien tot veertien dagen. De symptomen die dan ontstaan zijn koorts, loopneus, conjunctivitis en hoest. Koplik’s spots en huiduitslag ontstaan 1-2 dagen later. Het virus repliceert in het epitheel van de nasopharynx, middenoor, en long. Het maakt het voor bacteriën ook mogelijk om hier een infectie te veroorzaken.

Als de infectie ernstig is, wordt er behandeld ribavirine, maar antibiotica zijn nodig voor de bacteriële complicaties. Kinderen met ernstige complicaties hebben erg lage serumritinol en als ze geen vitamine A krijgen zullen ze sterven.

Sinds er begonnen is met actieve immunisatie, is het aantal gevallen ontzettend verminderd.

Cytomegalovirus (CMV)-infectie

CMV kan bij immuungecompromitteerde mensen (vooral bij beenmerggetransplanteerde patiënten) zorgen voor interstitiële pneumonie.

Chronische infecties

Tuberculose

Tuberculose doodt ongeveer 3 miljoen mensen per jaar op de plekken waar ondervoeding en dakloosheid aanwezig is. Het tast de gezonde maar ook immuungecompromitteerde mensen aan, vooral bij mensen met AIDS. Tuberculose is primair een ziekte van de longen, maar kan zich ook verspreiden naar andere lichaamsdelen. Tuberculose wordt veroorzaakt door de mycobacterium tuberculosis. Voor infectie is het nodig dat de M. tuberculosis wordt ingeademd via aerosol en stof. De besmetting is efficiënt omdat de personen met tuberculose veel hoesten.

De pathogenese van tuberculose hangt af van de geschiedenis van vorige blootstelling aan het organisme. Bij een primaire infectie (bij individuen die voor het eerst geïnfecteerd worden) worden de organismen opgenomen door macrofagen waarin ze zich kunnen voortplanten en in kunnen overleven. Niet resistente macrofagen worden aangetrokken naar de plek van infectie, deze nemen de m. tuberculose op, en brengen hen vervolgens via de lymfe naar de lokale lymfeknopen. In de lymfeknopen wordt de immuunrespons gestimuleerd. Het CMI respons (cell mediated immune respons) wordt detecteerbaar na 4-6 weken na infectie doordat het een afgeleide van M. tuberculose, namelijk PPD (Purified Protein Derative) introduceert op de huid. Een positief resultaat bestaat uit lokaal erytheem 2 tot 3 dagen later.

Door CMI respons worden T cellen geactiveerd die lymfokines vrijlaten die op hun beurt weer macrofagen aantrekken. Het lichaam reageert door de organismen in tuberkels te houden. Dit zijn kleine granulomen die bestaan uit epitheliale cellen en giant-cells. De longlaesie plus de vergrote lymfeknopen worden vaak de Ghon of primaire complex genoemd. Na een tijdje wordt het materiaal binnen de granulomen necrotisch en krijgt een kaasachtige verschijning. De tuberkels kunnen spontaan genezen of ze worden fibrotisch of gecalcificeerd. Op deze manier kunnen ze een leven lang blijven bij gezonde mensen. Op een X-thorax zullen ze herkend worden als radio-opaque nodules.

Bij immmuungecompromitteerde mensen blijven de mycobacteria niet in de tuberkels maar invaderen ze de bloedbaan en veroorzaken de verspreide ziekte, oftewel miliary tuberculosis.

Secundaire tuberculose is als gevolg van een reactivatie van een slapende mycobacterie en is meestal een consequentie van een verminderde immuunfunctie. Reactivatie ontstaat meestal in de longtop omdat deze heel goed geoxygeneerd is waardoor de mycobacterie zich sneller kan repliceren om kaasachtige, necrotische laesies te produceren.

De primaire tuberculoseinfectie verloopt meestal asymptomatisch. Mycobacteriën hebben de mogelijkheid om zich bijna overal in het lichaam te nestelen. Klinische manifestaties zijn koorts, gewichtsverlies en zwakte. Infectie in de long veroorzaakt een chronische productieve hoest en het sputum kan bloederig zijn.

Een Ziehl-Neelsen kleuring van het sputum kan zorgen voor een tuberculosediagnose binnen 1 uur. Een kweekcultuur duurt soms wel 6 weken om de diagnose met zekerheid te stellen.

Er is specifieke antituberculosetherapie nodig en lange therapie nodig om tuberculose te behandelen. De therapie bestaat uit combinatietherapie. Dit zijn gebruikelijk 3 medicijnen (isoniazide, rifampicine en ethambutol) om resistentie te voorkomen. Verder is er een langere therapie, minimaal 6 maanden, die nodig is om de langzaam groeiende intracellulaire organismen te doden. Tuberculose wordt voorkomen door verbeterde sociale condities, immunisatie en chemoprofylaxe.

Fungi infecties

Infecties met fungi (schimmels) worden vooral gezien bij mensen met een defect immuunsysteem. Infecties als aspergillus fumigatus en pneumocystis jiroveci worden dan vooral gezien.

Aspergillus fumigatus

De genus aspergillus is niet schadelijk. Er worden vaak sporen van ingeademd. Alleen sommige soorten als A. fumigatus zijn in staat om een aantal ziekten te veroorzaken namelijk:

• Allergische bronchopulmonaire aspergillose. Dit is een allergische respons op het aspergillusantigeen in de longen en gebeurt in patiënten met astma.
• Aspergilloma in patiënten met COPD. Dit type produceert een fungiball, het aspergilloma. Dit aspergilloma kan respiratoire problemen veroorzaken.
• Disseminated disease (verspreide ziekte) in de patiënt met een onderdrukt immuunsysteem ontstaat wanneer de fungus de longen invadeert.

Pneumocystis jiroveci (vroeger P. carinii)

Pneumocystis jiroveci is een belangrijke opportunistische infectie bij AIDS. Sporen worden vrijgelaten als de sporen knappen. De ziekte is geassocieerd met interstitiële pneumonitis met plasmacelinfiltratie. Er zijn ook infecties op andere plaatsen dan in de long.

Cystische fibrose

Cystische fibrose is de meest lethale overerfbare ziekte bij het Kaukasische ras. De ziekte wordt gekarakteriseerd door pancreasinsufficiëntie, abnormale zweet elektrolytconcentraties en de productie van erg visceus, bronchiaal sputum. Bij mensen met cystic fibrosis wordt een andere samenstelling van de mucosa van de long gezien dan bij gezonde mensen. Er kunnen dan ook andere pathogenen nestelen. Deze zijn:

• Staphylococcus aureus. Deze veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden, en longschade, maar dit kan goed gecontroleerd worden door staphylococcen-chemotherapie.
• Pseudomonas aeruginosa
• P. cepacia
• H. influenza. Dit is een typische niet-gekapselde stam. Hun pathogenische significantie is nog onduidelijk.

De grootste schade die veroorzaakt wordt door de P. aeruginosa infectie wordt veroorzaakt door immunologische respons op het organisme en door het mucosamateriaal dat wordt uitgescheiden.

Longabces

Longabcessen bevatten meestal een mix van bacteriën, inclusief anaëroben. Longabces wordt ook wel necrotiserende pneumonie genoemd. De meest gebruikelijke oorzaak is de inademing van maaguitscheiding door een veranderd bewustzijn. De infectie is dus endogeen in origine en culturen. Patiënten met een longabces zijn ziek gedurende tenminste 2 weken en ze produceren grote hoeveelheden sputum. De diagnose wordt gesteld door radiografie. De therapie bestaat uit anti-anaerobe medicatie gedurende 2-4 maanden. Als er niet direct begonnen wordt met behandeling kan er een empyeem bestaan.

Pleurale effusie en empyeem

50% van de mensen met een pneumonie hebben pleurale effusie. Dit is een abnormale toename vocht in de borstholte, bij de pleuraholte.

Empyeem is een opeenhoping van pus in een natuurlijke holte. De behandeling zou drainage moeten zijn en het verwijderen van de infectie.

Parasitaire infecties

Een verscheidenheid van parasieten lokaliseren in de long of beïnvloeden de long op sommige stadia in de ontwikkeling.

• Nematoden als ascaris en de mijnworm migreren door de longen als ze naar de dunne darm gaan. Ook treden ze uit de capillairen en gaan de bronchioli in. De schade die wordt veroorzaakt bij dit proces en de ontwikkeling van ontstekingsreactie kan leiden tot pneumonitis.
• Schistosoom larven kunnen milde respiratoire symptomen veroorzaken als ze door de longen migreren.
• De microfilariae van de filariale nematoden als wuchereria of brugia verschijnen in de perifere circulatie met een dagelijks ritme in de longcapilairen. Bij sommige personen zorgt de aanwezigheid van deze larven voor een conditie die de tropical pulmonary eosinofilie wordt genoemd (TPE of Weingarten’s syndroom). Het wordt gekarakteriseerd door hoest, ademhalingsmoeilijkheden en eosinofilie.
• Ascaris en strongyloides infecties kunnen ook een pulmonaire eosinofilie tot stand brengen
• Echinococcys granulosos infectie leidt tot de ontwikkeling van hydatid-cysten op de plek waar de larven zijn. De cysten kunnen een maat bereiken die zorgt voor respiratoire moeilijkheden.
• Entamoeba histolytica infectie is een infectie die maar zelden de long bereikt.
• Paragonimus westermani is een infectie die wordt verkregen door het eten van kreeftachtigen met het infectieuze metacercariae. Volwassenen ontwikkelen fibreuze cysten die bronchi verbinden en een uitgang voor eitjes maken. Infecties veroorzaken pijn op borst, ademhalingsmoeilijkheden en bronchopneumonie. Praziquantel moet hierbij als behandeling worden gekozen.

Microbiologie: Wat zijn infecties van de urinewegen? - Chapter 20

Urineweginfecties komen vaak voor, vooral bij vrouwen (20-30% krijgt er ooit last van in haar leven). Bij mannen komt het minder vaak voor en dan vooral na het 50^ste levensjaar. Ook al zijn de meeste urineweginfecties acuut en kortdurend, ze kunnen voor veel morbiditeit zorgen. Zo kan een urineweginfectie uitlopen in nierfunctieverlies en andere restverschijnselen. Bij vrouwen kan onderscheid gemaakt worden tussen cystitis, urethritis en vaginitis waarvan de symptomen vaak overlappen.

Etiologie

Een bacteriële urineweginfectie gaat vaak via de ascenderende route: van de urethra naar de blaas. Daarna kan de infectie doorgaan naar de nieren. Ook kunnen de bacteriën in de bloedbaan terechtkomen en een sepsis veroorzaken. Urineweginfecties kunnen op twee manieren ontstaan: in de samenleving verworven (community-acquired) en in het ziekenhuis verworven (hospital-acquired; dit is geassocieerd met katheterisatie).

Veroorzaker

De Gram-negatieve staaf E. coli is de meest voorkomende oorzaak van een opstijgende urineweginfectie. De Staphylococcus saprophyticus veroorzaakt veelal blaasontstekingen bij jonge, seksueel actieve vrouwen. In het ziekenhuis worden de blaasontstekingen vooral veroorzaakt door Staphylococcus epidermidis en Enterococcus.

Een virale oorzaak komt niet vaak voor, maar ze kunnen voor hemorrhagische cystitis en andere renale syndromen zorgen. Parasieten die urineweginfectie kunnen veroorzaken zijn: de schimmel Candida (vooral bij diabetici), Histoplasma capsulatum en de protozoa Trichomonas vaginalis. Een infectie met Schistosoma haematobium resulteert in een ontsteking van de blaas en hematurie. Bij zwangeren moet goed gelet worden of er groep B betahemolytische streptokokken de oorzaak zijn van de blaasontsteking omdat het kind hierdoor meningitis kan ontwikkelen.

Pathogenese

Mechanische factoren kunnen voor een urineweginfectie predisponeren. Alles wat de normale urineflow of het leegmaken van de blaas verstoort en een toegang voor organismen naar de blaas veroorzaakt, predisponeert voor een infectie van de urinewegen. Omdat de vrouw een kortere urethra heeft dan de man heeft zij een grotere kans op een urineweginfectie. Geslachtsgemeenschap kan ervoor zorgen dat micro-organismen de urethra binnenkomen en ascenderen naar de blaas. Bij mannelijke kinderen komt een urineweginfectie vaker voor wanneer zij niet besneden zijn. Dit komt doordat fecale bacteriën koloniseren aan de binnenkant van de voorhuid en urethra.

Factoren die het leegmaken van de blaas verstoren, zijn: zwangerschap, hypertrofie van de prostaat, nierstenen, tumoren en vernauwing. Wanneer er meer dan 2-3 ml urine in de blaas achterblijft na mictie, is er een verhoogde kans op infectie.

Katheterisatie is een grote predisponerende factor voor een urineweginfectie. Bij het inbrengen van een katheter kunnen bacteriën meekomen in de urethra en deze komen direct in de blaas. Ook creëert de katheter, wanneer deze al is ingebracht, een open verbinding naar de blaas voor micro-organismen.

Gezonde urinewegen zijn bestand tegen bacteriële kolonisatie. De pH, chemische inhoud en spoelende werking van de urine zorgen voor verwijdering van micro-organismen uit de urinewegen. Lagere urineweginfecties worden geassocieerd met een ondetecteerbare serologische respons wat het oppervlakkige karakter van de infectie aangeeft.

Kliniek en complicaties

Acute lagere urineweginfecties zorgen door dysurie (pijn bij het plassen), verhoogde drang en verhoogde frequentie van plassen. Urineweginfectie bij oudere patiënten verlopen vaak asymptomatisch. De urine ziet er troebel uit door de puscellen (pyurie) en bacteriën (bacteriurie). Ook kan de urine bloed bevatten (hematurie). Onderzoek van de urine is essentieel voor de bevestiging van de diagnose. Terugkomende infecties kunnen worden veroorzaakt door hetzelfde organisme of door een andere. Terugkomende infecties kunnen resulteren in chronische aantasting van de urinewegen en structuren eromheen.

Patiënten met pyelonefritis (infectie van het nierbekken) presenteren zich met symptomen van een lagere urineweginfectie gecombineerd met koorts. Het wordt meestal veroorzaakt door een Staphylococcus en meestal zijn renale abcessen aanwezig. Wanneer episodes van pyelonefritis vaker terugkomen, kan dit resulteren in functieverlies van het nierweefsel. Dit kan uiteindelijk leiden tot hypertensie.

Diagnose

Het belangrijkste element bij het stellen van de diagnose is een significante bacteriurie. Infectie kan onderscheiden worden van vervuiling door kwantitatieve kweekmethoden. Vervuilde urine bevat dan meer dan één organismen. Normaal gesproken zijn de urinewegen steriel terwijl het distale deel van de urethra commensale organismen bevat. Hierdoor kan de urine vervuild worden. Een bacteriurie wordt significant genoemd wanneer een op de juiste manier verworven monster van de gewassen ‘midstream urine’ meer dan 10⁵ organismen/ml bevat.

De midstream urine moet in een steriele container worden opgevangen na schoonmaken van de schaamlippen met zeep en water. Het eerste deel van de urine moet niet worden opgevangen omdat dan de bacteriën uit het eerste deel van de urethra wegspoelt. De tijd die tussen het afnemen van het monster en arriveren bij het lab zit moet geminimaliseerd worden omdat urine een goed medium is voor organismen om te vermenigvuldigen. Als de tijd tussen het afnemen en de test te lang is, zullen er meer organismen in de urine zitten dan oorspronkelijk.

Onderzoek in het laboratorium

De urine wordt macro- en microscopisch onderzocht. Ook wordt de urine op kweek gezet. Bacteriën kunnen door de microscoop in de urine worden gezien wanneer er veel van in de urine zitten. De aanwezigheid van rode of witte bloedcellen hoeft niet aantonend te zijn voor een urineweginfectie. Hematurie komt voor bij: urineweginfectie, nierschade, nierstenen, carcinomen van de urineweg, stollingsafwijkingen en thrombocytopenie. Bij gezonde mensen zit er een heel klein aantal witte bloedcellen in de urine.

De interpretatie van de bacteriële kweek hangt af van de volgende factoren:

• De manier waarop het monster is afgenomen

• De manier waarop het monster is bewaard (temperatuur en duur)

• Of de patiënt al behandeld is met antibiotica

• Hoeveelheid vloeistof ingenomen door de patiënt

Behandeling

Ongecompliceerde urineweginfecties worden behandeld met orale antibiotica. Bij 40% van de patiënten gaat een ongecompliceerde urineweginfectie binnen vier weken vanzelf weg. De keuze van het antibiotica wordt gebaseerd op het aanwezige micro-organisme. Echter, in veel gevallen wordt er al antibiotica gegeven voordat de kweek klaar is. Ook wordt de patiënt geadviseerd om grote hoeveelheden te drinken om de bacteriën mechanisch weg te spoelen.

Gecompliceerde urineweginfecties (pyelonefritis, urineweginfecties bij mannen, zwangere vrouwen, immuungecompromitteerden en patiënten met anatomische/fysiologische afwijkingen) moeten worden behandeld met systemische antibacteriële middelen. Het organisme moet gevoelig zijn voor de therapie en de therapie moet gegeven worden totdat de symptomen verzwakt zijn.

Preventie

Omdat veel onderdelen van de pathogenese van urineweginfecties niet bekend zijn, is preventie lastig. Er zijn echter wel een aantal preventieve maatregelen. Het regelmatig legen van de blaas, vooral na het hebben van geslachtsgemeenschap, verlaagt de kans op een infectie. Ook het zorgvuldig omgaan met het katheteriseren van patiënten reduceert de incidentie van infecties.

Microbiologie: Wat is SOA? - Chapter 21

De incidentie van seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA’s) neemt de laatste jaren steeds meer toe. Dit komt onder andere doordat de populatiedichtheid groter wordt en mensen beter mobiel zijn tussen populaties, seksueel gedrag moeilijk beïnvloedbaar is en er voor bijna geen één SOA een vaccin is. HIV heeft een hele grote impact gehad.

De top tien van SOA’s zijn: HPV (genitale wratten), chlamydia, C. trachomatis, candida, trichomonas vaginalis, herpes simplex virus (HSV) type 1 en 2, gonorroe, HIV, syphilis, hepatitis B, en haemophilus ducreyi.

SOA’s kunnen op verschillende niveau’s worden voorkomen. Vooral gevaarlijk zijn mensen die geïnfecteerd zijn maar asymptomatisch zijn. Ook promiscue gedrag geeft een grotere kans op SOA’s. Overdracht tussen verschillende lichaamsholten (oraal, anaal) kan ook voorkomen. Condoomgebruik voorkomt de besmetting van gonococci, HSV, HIV en chlamydia. Het type seksueel gedrag of genitale laesies geven een grotere kans op infectie overdracht. Ook onbesneden mannen hebben een groter risico op infectie.

Syfilis

Syfilis wordt veroorzaakt door de bacterie Traponema pallidum. De bacterie dringt het lichaam binnen door hele kleine scheurtjes in de huid of muceuze membranen. Het kan alleen overgedragen worden door nauw contact omdat het niet buiten het lichaam kan overleven en erg sensitief is voor droogte, hitte en desinfecterende middelen. De bacterie heeft een incubatietijd van drie weken.

De infectie kan worden verdeeld in drie stadia. Het eerste stadium is te zien in figuur 21.1. Na het tweede stadium is er een latente periode van 3-30 dagen, waarna de patiënt of vrij is van de infectie, of het derde stadium ingaat. De diagnose wordt gesteld op basis van microscopie en serologie. De behandeling is met penicilline. Voor mensen die allergisch zijn, is tetracycline of doxycycline aangewezen. Daarnaast is contact opsporing erg belangrijk. Er is een risico op congenitale infectie. Het kindje kan daardoor in utero sterven, congenitale abnormaliteiten verkrijgen of pas op 2 jarige leeftijd symptomen vertonen.

Gonorroe

Gonorroe wordt veroorzaakt door de gram-negatieve neisseria gonorrhoeae, ook wel de gonococcus. De bacterie overleeft niet goed buiten het menselijk lichaam. Seksueel contact met een geïnfecteerde partner geeft bij vrouwen 50% kans op infectie, bij mannen 20% kans. Er is kans op infectie van een ongeboren kind tijdens de geboorte.

De bacterie heeft een speciale manier om zich aan cellen te binden, waardoor het niet weggespoeld kan worden door secreties van het lichaam. De gonorroe bacterie vermeerdert zich snel. Bij vrouwen gaat het de uterus in, bij mannen de urethra. De bacterie produceert IgA protease. De bacterie vermeerdert zich in vesikels in epitheelcellen, waar ze niet door fagocyten gevonden kunnen worden. De bacterie produceert geen toxines, maar de schade ontstaat door de immuunreactie van de gastheer. De bacterie kan zich verspreiden door de bloedbaan naar andere delen van het lichaam.

Bij vrouwen verloopt de infectie bijna altijd asymptomatisch, maar het kan onvruchtbaarheid veroorzaken. Bij mannen ontstaat er binnen 2 tot 7 dagen afscheiding uit de urethra en pijn bij het plassen. Bij vrouwen is er vaginale afscheiding. Bij vrouwen kan na een aanvankelijk asymptomatisch verloop het volgende ontstaan: pelvic inflammatory disease, chronische pijn in het bekken en onvruchtbaarheid door schade aan de eileiders. Bij een kind kan ophthalmia neonatorum ontstaan, gekarakteriseerd door een plakkerige afscheiding. Infectie van de keel veroorzaakt keelpijn en infectie van het rectum veroorzaakt ook afscheiding.

De diagnose wordt gesteld door microscopie en een kweek. De behandeling is met ceftriaxone en fluoroquinolones zoals cirpofloxacin.

Chlamydia

Chlamydia wordt veroorzaakt door de bacterie chlamydiae trachomatis serotypes D-K. Bij mannen verloopt de infectie vaak symptomatisch, bij vrouwen vaak asymptomatisch. De ogen kunnen geïnfecteerd worden door (indirect) contact. Een ongeboren kind kan bij de geboorte ook geïnfecteerd worden, daarbij een ooginfectie of een pneumonie oplopen.

De bacterie bindt aan specifieke receptoren op de gastheercel, waardoor deze gefagocyteerd wordt. Na de fagocytose kan de vesikel echter niet fuseren met een lysosoom.

De diagnose wordt gesteld aan de hand van laboratoriumonderzoek, met behulp van een kweek en antigeen detectie. Ook kan het door middel van microscopisch onderzoek aangetoond worden, met direct fluorescent antibody test. De behandeling en preventie zijn met doxycycline of tetracycline.

Inguinale lymfadenopathie

Inguinale lymfadenopathie is zwelling van de lymfeklieren in de liesstreek. Dit komt door genitale infecties, zoals syfilis en gonorroe.

Lymphogranuloma venereum (LGV) wordt veroorzaakt door chlamydiae trachomatis serotypes L1, L2 en L3. Deze ziekte komt voornamelijk voor in afrika, azië, en zuid amerika. Het is een systemische infectie van het lymfeweefsel en wordt behandeld met doxycycline of erythromycine. Op de locatie van infectie kan een ulcer gezien worden. Andere symptomen zijn hoofdpijn, koorts en myalgie.

Chancroid wordt veroorzaakt door haemophilus ducreyi. Het veroorzaakt pijnlijke genitale ulcers en lokale lymfadenitis. De diagnose wordt gesteld met microscopisch onderzoek en een kweek. De behandeling is met azithromycine, ceftriaxone, erythromycine of ciprofloxacine.

Donovanosis is een infectie met calymmatobacterium granulomatis. Het veroorzaakt genitale nodules en ulcers. De diagnose wordt gesteld met microscopisch onderzoek. De behandeling is met tetracycline.

Vaginitis en urethritis
Candida albicans (schimmel) kan infecties veroorzaken in de vagina en de urethra. De diagnose wordt gesteld met behulp van microscopie en een kweek. De behandeling is met orale anti-schimmel medicatie. Ook kan het balanitis veroorzaken, ontsteking van de glans penis, maar dit komt zelden voor.

Trichomonas vaginalis is een protozoa die vaginitis met rijke, stinkende afscheiding veroorzaakt. Ook kan het bij mannen een urethritis en soms prostatitis veroorzaken. Metronidazole wordt gebruikt voor de behandeling.

Bacteriele vaginose is een non-specifiek syndroom, waarbij het vaginale milieu is verstoord. Er is een associatie met gardnerella vaginalis. Minstens drie van de volgende symptomen moeten aanwezig zijn:
Excessieve stinkende afscheiding
pH hoger dan 4,5
aanwezigheid van clue cells
een vislucht

Herpes

Herpes simplex virus type 2 is de grootste veroorzaker van genitale herpes. Het veroorzaakt ulcererende vesikels, 3-7 dagen na infectie. De ulcers zijn pijnlijk, de lymfeklieren zijn gezwollen, er kan sprake zijn van systemische ziekteverschijnselen en de genezing kan twee weken duren. Daarna wordt het virus latent, het gaat in de zenuwbanen omhoog en blijft in het dorsale wortel ganglion zitten tot het gereactiveerd wordt. Het kan gediagnosticeerd worden aan de hand van de klinische presentatie. De behandeling is met aciclovir.

Humaan papilloma virus (HPV)

Er zijn vele HPV virussen. Velen van deze kunnen ook genitale wratten veroorzaken. De incubatietijd is 1 tot 6 maanden. De behandeling is met podophyllin. De genezing kan lang duren. De wratten op de cervix moeten weggehaald worden, omdat ze kanker kunnen veroorzaken.

Humaan immunodeficiëntie virus (HIV)

HIV is een retrovirus. Het veroorzaakt aquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Het is waarschijnlijk in Afrika ontstaan. HIV infecteert cellen die het CD4 antigeen hebben. Dit zijn type 2 T-helper cellen, monocyten, dendritische cellen en microglia cellen. Het immuun systeem vecht tegen het virus, maar omdat het virus de afweercellen infecteert schiet het immuunsysteem al snel te kort. Homoseksuele mannen zijn het meest kwetsbaar voor HIV infectie. De besmetting is echter niet zo efficiënt als bij andere SOA’s. Het moment van infectie kan gepaard gaan met koorts, malaise en lymfadenopathie.

De diagnose wordt gesteld met serologische en moleculaire analyse in het laboratorium. De behandeling is met antiretroviral therapy. Dit zijn remmers van verschillende stappen in de vermeerdering van het virus. Vaak wordt een combinatie van deze medicatie gegeven.

Opportunistische SOA’s

Hepatitis B en HIV kunnen beter worden overgedragen via rectale mucosa. Bij oraal-anaal contact kunnen verschillende SOA’s de kans krijgen om zich te verspreiden. Deze heten dan opportunistische SOA’s. Dit zijn onder andere de salmonella bacterie en het hepatitis A virus.

Schaamluis en schurft

Phthirus pubis is een luis, die goed kan leven in de genitale regio. Het veroorzaakt jeuk doordat het bijt voor bloed om zich te voeden. In het Verenigd Koninkrijk zijn is de incidentie 100.000 gevallen per jaar. De behandeling is met 1% permethrin shampoo.

Schurft wordt veroorzaakt door Sarcoptes scabiei. Deze veroorzaakt lokale laesies aan de genitalia. Het kan ook op de rest van het lichaam voorkomen. De behandeling is met 5% permethrin crème.

Microbiologie: Wat valt onder obstetrische en perinatale infecties? - Chapter 23

Tijdens de zwangerschap is er sprake van zekere immuunsuppressie omdat de foetus niet afgestoten mag worden door de moeder. De moeder heeft bijvoorbeeld geen/weinig MHC-antigenen op placentaire cellen. Ook de hormonale veranderingen dragen bij aan de verlaagde weerstand van de moeder. De foetus heeft zelf ook nog geen volledig ontwikkeld immuunsysteem en is daarmee nog meer vatbaar voor infecties. Pas in de tweede helft van de zwangerschap worden IgM en IgA geproduceerd, er is nog geen IgG en er worden nog niet voldoende cytokines geproduceerd. Een infectie kan leiden tot een spontane abortus of tot afwijkingen (malformaties).

Rubella

De foetus is vooral erg vatbaar voor Rubella in de eerste drie maanden van de zwangerschap. In deze periode worden het hart, de hersenen, de ogen en oren aangelegd en een Rubella-infectie kan deze ontwikkeling onderbreken. Bij de geboorte zijn de kinderen vaak te licht, en vertonen ze afwijkingen aan hart en ogen. 80% van de aangedane kinderen is/wordt doof. Verder kan er ook hypogammaglobulinemie optreden (te weinig/geen aanmaak immuunglobulinen) De foetus maakt IgM aan. Ook maternale IgG kan worden aangetoond. Het virus zelf kan worden aangetoond in de keel of de urine van het kind.

Cytomegalievirus

Wanneer de moeder tijdens de zwangerschap geïnfecteerd raakt met CMV raakt 40% van de foetussen geïnfecteerd. Hoe later de infectie optreedt in de zwangerschap, des te kleiner is de kans dat de foetus ermee geïnfecteerd raakt. Klinische manifestaties bij het kind zijn onder andere mentale retardatie, spasticiteit, oogafwijkingen, afwijkingen aan het gehoor, anemie en purpura.

Syfilis (treponema pallidum)

Klinische manifestaties bij het kind zijn onder andere rhinitis (ontsteking van de neusslijmvliezen), afwijkingen aan de huid en mucosa, hepatosplenomegalie, lymphadenopathie, afwijkingen aan de botten, tanden en het kraakbeen. De zwangerschap verbergt de ziekte bij de moeder maar bij serologisch onderzoek is het al wel aan te tonen.

Toxoplasmose

Klinische manifestaties bij het kind zijn onder andere microcefalie, hepatosplenomegalie, geelzucht, hydrocefalus, mentale retardatie. In de navelstreng kan IgM worden aangetoond. Er is geen vaccin, en het voorkomen van infectie kan dus alleen door contact met toxoplasmose te vermijden.

HIV

Klinische manifestaties bij het kind zijn onder andere een laag geboortegewicht, vatbaarheid voor sepsis, vertraagde ontwikkeling, vergrote lymfeknopen, diarree, longontsteking, encefalopathie, AIDS na 1 jaar. IgG is aanwezig in het neonatale bloed en kan afkomstig zijn van de moeder.

Listeriose

Listeria monocytogenes is gram-positief, en wordt vooral overgedragen door dieren (feces en nauw contact), door consumptie van ongepasteuriseerde melk, ongewassen groenten en zachte kaassoorten. Bij zwangere vrouwen geeft deze infectie griepachtige verschijnselen of verloopt deze asymptomatisch. Wanneer de placenta geïnfecteerd raakt en later ook de foetus kan dit leiden tot een miskraam. Het kind kan ook kort na de geboorte geïnfecteerd raken. Het wordt behandeld met ampicilline.

Veel infecties kunnen ook pas later in de zwangerschap optreden of tijdens de bevalling. Vooral wanneer de vliezen langdurig gebroken zijn, is de kans op een infectie groter. Bacteriën die hierbij betrokken zijn:

• E.coli

• Klesbiella

• Proteus

• Baterioiden

• Stafylokokken

• Mycoplasma hominis

De bovenstaande ziekteverwekkers kunnen ook na de bevalling voor infectie zorgen. Bij herpes simplex kan de infectie zich bijvoorbeeld binnen de eerste paar weken post partum manifesteren. Het kan zijn dat het kind verschijnselen heeft rondom de ogen, mond en op de huid (1), encefalitis met of zonder infectie van de huid (2), en het kan ook zijn dat andere organen zoals longen, nieren, bijnieren, lever en CZS aangetast zijn (3).

Gonokokken, chlamydia en stafylokokken kunnen de ogen infecteren en zo voor ophtalmia neonatorum zorgen.

Via de moedermelk kunnen rubella, CMV, HIV en HTLV (human T-cell lyphotrophic virus) worden doorgegeven.

Microbiologie: Wat zijn infectieziekten van het centraal zenuwstelsel? - Chapter 24

Bloed-hersenbarrière en bloed-cerebrospinale vloeistof-barrière

Micro-organismen komen meestal via het bloed het centraal zenuwstelsel binnen, maar ze kunnen ook via perifere zenuwen infiltreren. Om infiltratie via het bloed tegen te gaan, bestaat er een bloedhersen-barrière en een bloed-cerebrospinale vloeistof-barrière. De bloedhersen-barrière bestaat uit endotheelcellen die dicht aan elkaar vast zitten, omgeven door uitsteeksels van de gliacellen. Om de plexus choroideus bevindt zich gefenestreerd endotheel met dicht aan elkaar zittende epitheelcellen van de plexus, dit is de bloed-cerebrospinale-vloeistof barrière. Micro-organismen kunnen langs deze barrières komen via passief transport door vacuolen, ze kunnen meegedragen worden door geïnfecteerde leukocyten of door langs de barrière te groeien, waardoor de barrièrecellen geïnfecteerd raken. Invasie via de bloedhersenbarrière zorgt voor encefalitis en via de bloed-cerebrospinale-vloeistof barrière voor meningitis. Zijn de meningen en het cerebrospinaal vloeistof (liquor) geïnfecteerd, dan kan de infectie zich ook verspreiden naar de pia en de hersenen infecteren. Infiltratie via perifere zenuwen is ook mogelijk, zoals bij varicella-zoster en het herpes simplex. Deze virussen reizen via de zenuw naar de dorsale zenuwwortelganglia. Rabiës (hondsdolheid) infecteert spiervezels, na binding met de nicotine-acetylcholine receptor. Het infiltreert dan de perifere zenuwen en reist af naar gliacellen en zenuwen in het centraal zenuwstelsel. Hier vermenigvuldigt het zich.

Septische en aseptische meningitis

Een meningitis wordt septisch genoemd, als er een grote en snelle stijging van eiwitten (>100 mg/dL) en granulocyten (200-20.000 cellen/ml) in het liquor te vinden is. Het liquor wordt troebel en de glucosewaarde is verlaagd (<45 mg/dL). Dit zie je bij pyogene bacterie-infectie, hersenabcessen en amoeben. Een meningitis wordt aseptisch genoemd, als er in de liquor een stijging is van lymfocyten (met name T lymfocyten) en monocyten (100-1000 cellen/ml) en het eiwit een beetje(50-100 mg/dL) verhoogd is. Het liquor blijft helder en de glucosewaarde is normaal (45-85 mg/dL). Dit zie je bij virusinfecties, TBC, schimmels, hersenabces en leptospirose. Bacteriën en protozoa zorgen voor sterke ontstekingsreacties, waardoor er lokaal abcessen ontstaan. Monocyten en lymfocyten worden perivasculair geïnvadeerd door virussen.

Wat valt onder bacteriële meningitis?

Bacteriële meningitis kent een ernstiger ziektebeeld dan virale meningitis. Tot 1990 was haemophilus influenzae type B de meest voorkomende bacterie die meningitis verwekte, maar hier kwam het Hib vaccin voor, waarna Neisseria meningitidis en streptococcus pneumoniae de meest voorkomende zijn.

Meningococcen meningitis

De Neisseria meningitidis is een gram-negatieve diplokok. Bij 20% van de mensen komt deze bacterie voor in de epitheliale cellen van de nasopharynx. In de ontwikkelde landen komen de subtype: B, C en Y voor, in onderontwikkelingslanden vooral subtype A en W-135. Er is nu een vaccin beschikbaar tegen de subtype A, C, Y en W-135. Ondanks dat groep B-meningococcen bij meer dan 50% van de meningitis gevallen voorkomt, is hier geen vaccin voor, omdat de capsule van deze bacterie een autoantigeen is. De incubatietijd van deze bacterie is 1-3 dagen en uit zich in een zere keel, hoofdpijn, koorts, nekstijfheid, overprikkeling, duizeligheid, puntbloedingen (gepaard gaande met sepsis). Bij sepsis is er sprake van gestoorde intravasculaire stolling, shock en nierfalen. Hierbij kunnen bloedingen in de hersenen en bijnieren ontstaan (Addison crisis/ Waterhouse-Friedrichsen). Onbehandeld overleeft niemand dit. Bij behandeling met penicilline overlijd 10% en de overlevende hebben soms last van permanent gehoorverlies. Belangrijk is een snelle diagnose van de type verwekker en toediening van het juiste antibioticum.

Heamophilus meningitis

Heamophilus meningitis is een gram-negatieve coccobacillus. Er bestaan 6 subtypes, maar de meeste zijn niet gekapseld en niet gevaarlijk. Type B heeft wel een kapsel en is daarom gevaarlijk voor vooral jonge kinderen onder de 5 jaar. Bij deze kinderen bereikt de bacterie het bloed en kan zo gemakkelijk de meningen betreden. Tot 3-4 maanden is het kind vaak beschermd door antilichamen van de moeder. Hierna komt een periode dat het kind tot 2-3 jaar geen antilichamen kan maken en hierna komt dit proces langzaam op gang. De heamophilus meningitis wordt vooral bestreden door de productie van antilichamen die de bacterie als opsonines kunnen aanvallen. De incubatietijd van deze bacterie is 5-6 dagen. Vaak zorgt de bacterie voor gehoorverlies, een achterstand in taalontwikkeling, mentale retardatie, beroertes en niet zelden voor het overlijden van het kind. Omdat deze bacterie zo gevaarlijk is kunnen kinderen vanaf 2 maanden het Hib vaccin toegediend krijgen.

Pneumokokken meningitis

De streptococcus pneumoniae is een gekapselde gram-negatieve kok, die voorkomt in de keel van vele mensen. Het komt niet vaak voor dat deze bacterie in de bloedcirculatie doordringt, maar als het gebeurd, is het vaak bij mensen die sikkelcelanemie hebben, die immuungecompromitteerd zijn, mensen zonder milt, hoofdtrauma hebben opgelopen of kinderen onder de 2 jaar. Er bestaan 85 verschillende kapsels, waarmee de bacterie zich presenteert. Toch zijn er wel vaccins voor jonge kinderen.

Naast de bovenstaande 3 veroorzakende ziekteverwekkers van meningitis heb je nog listeria monocytogenes, welke een gram-positieve coccobacillus is. Deze bacterie komt veel voor bij immuungecompromitteerde mensen, bij niertransplantaties en kankerpatiënten. Neonatale meningitis kan door vele bacteriën veroorzaakt worden (vooral groep B hemolytische streptokok (GBS) en E. coli) en komt vooral voor bij een laag geboortegewicht. Het veroorzaakt cerebrale of craniale neuropathie, epilepsie, mentale retardatie of hydrocepahalus. De klinische presentatie bij jonge kinderen is erg milt. Meningitis kan ook ontstaan door tuberculose.

Listeria monocytogenes

Listeria monocytogenes is een Gram positieve kokkobacillus. Het veroorzaakt meningitis in immuungecompromitteerde volwassenen, zoals kankerpatiënten en bij niertransplantaties. Aanbevolen therapie is een combinatie van penicilline of ampicilline met gentamicine. Listeria kan ook neonaatinfecties en intra-uteriene infecties veroorzaken. Er is geen vaccin.

Infecties neonaten

Neonaten hebben een verhoogde kans op meningitis. De meest voorkomende verwekkers in deze periode zijn E.coli en hemolytische groep B streptokokken. De neonaat kan het via de moeder oplopen of van buitenaf. De symptomen zijn niet zo specifiek, denk aan braken, diarree, koorts, slecht eten of respiratoire insufficiëntie. Deze aspecificiteit, de grote hoeveelheid mogelijke verwekkers en lastige keuze voor therapie compliceren de diagnose en therapie. Dit zijn een aantal oorzaken, waardoor neonatale meningitis vaak leidt tot neurologische restverschijnselen, als hydrocefalus, epilepsie, hersenzenuwparese en mentale retardatie.

TBC

Tbc kan ook meningitis veroorzaken, in meer dan de helft van de gevallen bij een acute verspreide (miliaire) tbc. Er is bij tbc meningitis altijd sprake van een infectie ergens anders in het lichaam. Maar bij ongeveer een kwart kan er geen ontstekingshaard worden gevonden. Het treedt langzaam op. Het begint met apathie, malaise en anorexie. In een paar weken ontwikkelt zich nekstijfheid, fotofobie en bewustzijnsproblemen. In sommige gevallen is het acuut en lijkt het op een subarachnoïdale bloeding. Als arts moet je daarom altijd denken aan een tbc meningitis in je DD. Vertraging van diagnose en therapie heeft ernstige complicaties tot gevolg! Therapie bestaat uit: isoniazide en rifampicine en pyrazinamide met of zonder streptomycine. Er is BCG vaccinatie. Tbc van de ruggengraat, waarbij door bacteriën in de wervels de disci intervertebrales vernietigd worden, komt eigenlijk alleen nog in ontwikkelingslanden voor. Het leidt tot epidurale abcessen waardoor het ruggenmerg wordt verdrukt en paraplegie (verlamming beide zijde onderlichaam) ontstaat.

Mycose verwekkers van meningitis

Cryptococcus neoformans

Cryptococcus neoformans kan van de longen naar het bloed en zo naar de hersenen migreren. Het is een belangrijke oorzaak van schimmel meningitis. Cryptococcus meningitis treedt op bij patiënten met een lage cellulaire immuniteit, zoals aids patiënten. In dagen of weken manifesteert het zich. Er kan een kweek en Indische inkt preparaat worden gemaakt ter diagnostiek. Therapie bestaat uit: een combinatie van amfotericine B en flucytosine. Antigeen detectie kan diagnostisch en als marker van het aanslaan van de therapie gebruikt worden. Er is geen vaccin.

Coccidiodes immitis

Coccidioides immitis kan op dezelfde manier als cryptococcus naar de hersenen afreizen. In minder dan 1% van de geïnfecteerden ontstaat er een CZS infectie. Maar als dat gebeurt, dan is het zonder behandeling dodelijk. Het komt met name in Zuid Amerika, Mexico en het zuidwesten van de VS voor. Behandeling bestaat uit: fluconazol, amfotericine B of miconazol.

Protozoa verwekkers van meningitis

Naegleria is een amoebe die in stilstaand zoet water voorkomt, met name in warme landen. Als je dit inademt kan er meningito-encofalitis ontstaan via de tractus olfactorius en lamina cribriforme. Het ontstaat acuut. In verse liquor kun je een langzaam bewegende amoebe vinden. Mortaliteit is hoog. Acanthamoeba spp. zorgen met name voor meningitis bij immuungecompromitteerden en mensen die al ziek zijn. Het zorgt voor een chronische granulomateuze amoebe encefalitis. Balamutia mandrillaris kan direct via de huid en via inhalatie van cysten in het lichaam komen. Het is te vinden in de aarde/grond. Als het CZS geïnfecteerd is, leidt dat tot een encefalitis, waarbij het liquor veel eiwit en lymfocyten bevat. Twee overlevers van deze infectie hadden een combinatie van itraconazol en albendazol gekregen.

Virale verwekkers van meningitis

Virale meningitis verloopt rustiger dan een bacteriële. Er is koorts, hoofdpijn, fotofobie, maar minder nekstijfheid. Het is de meest voorkomende vorm van meningitis. In de meeste gevallen herstellen patiënten volledig. Virusverwekkers zijn: het bofvirus, enterovirussen (ECHO virussen, polio en coxsackie A en B), een togavirus, herpes simplex en HIV. Herpes simplex meningitis kan na een genitale herpes simplex-2 infectie ontstaan. Enterovirussen zijn veroorzakers van seizoensgebonden aseptische meningitis.

Encefalitis

Encefalitis (hersenontsteking) wordt meestal veroorzaakt door een virus. Symptomen zijn: abnormaal gedrag, veranderd bewustzijn, convulsies, vaak samengaand met braken en koorts. In 85% van de gevallen is de oorzaak onbekend. Antilichamen tegen de N-metyl-D-aspartaat receptor en tegen voltage natriumkanalen zijn gerelateerd aan encefalitis. Dit hoort in je DD! Cryptococcus neoformans en toxoplasma gondii kunnen meningo-encefalitis of encefalitis veroorzaken, met name in mensen die immuungecomprimitteerd zijn. Plasmodium falciparum kan voor hersenmalaria zorgen.

Virale verwekkers van encefalitis

Herpes simplex is de meest voorkomende verwekker van sporadisch (dus niet epidemische) focale acute encefalitis. Bij neonaten is de verwekker vaak HSV-2, opgelopen in het geboortekanaal. Bij oudere kinderen en volwassenen is het meestal HSV-1. Bij HSV-1 is er vaak een reactivatie van het virus in de n. trigeminus die zich verspreidt naar de temporaal kwab. In een minderheid van de gevallen ontstaat een encefalitis bij een primaire infectie. Qua symptomen kunnen slijmvliesafwijkingen en herpetische huidafwijkingen aanwezig zijn. Diagnostiek bestaat uit: liquor PCR, CT/MRI (temporaal kwab infiltratie te zien). EEG kan ook helpen. Behandeling is 21 dagen aciclovir i.v.

Cytomegalievirus kan na reactivatie bij een immunodeficiëntie, of bij een primaire intra-uteriene infectie, voor encefalitis zorgen. Varicella zoster meestal na reactivatie. HHV-6 bij immuungecompromitteerden. B virus is een cercopithecine herpesvirus van makaken. Als je wordt gebeten door een geïnfecteerde makaak kan er een ernstige fatale encefalitis optreden. Meteen na de beet, wond schoonmaken en antivirale profylaxe!

Na 1-4 dagen van malaise, koorts, zere keel ontstaat er bij een poliovirus infectie meningeale prikkelingssymptomen en daarna motorzenuw klachten en verlamming. Vroeger was het een veelvoorkomende oorzaak van encefalitis, maar sinds het gebruik van vaccinaties, die de ziekte geheel voorkomen, is de incidentie heel sterk gedaald. Door minieme kruisreactie is er voor alle drie de types een speciale vaccinatie nodig. In driekwart van de verlammingsgevallen betreft het een type 1 virus.

Coxsackie en ECHO virussen kunnen soms meningo-encefalitis veroorzaken. Het enterovirus-71 kan de hand-voet-mond ziekte veroorzaken. Er is geen vaccin en de behandeling is symptomatisch.

In de helft van de parotitis (bofvirus) gevallen hebben patiënten een verhoogd aantal cellen in de liquor. Een milde encefalitis invasie kan dus veelvoorkomend zijn bij het bofvirus. Meningitis en encefalitis komen ook vaak zonder parotitis voor.

Het Nipah virus is een paramyxovirus dat voorkomt in Maleisië. De pteropus hypomelanus, is een vleermuis die fruit eet en kan het virus bij zich dragen. Het is terug te vinden in hun speeksel en urine als ze geïnfecteerd zijn. Mens tot mens verspreiding kan ook.

Rabiës ontstaat door een rhabdovirus. Tot deze familie behoort een soort genaamd de Lyssavirussen. Elk warmbloedig dier kan geïnfecteerd raken. Het virus wordt afgescheiden in het speeksel. In 99% van de menselijke gevallen is de oorzaak een hond. Incubatie tijd is 4-13 weken tot 6 maanden bij mensen. Incubatie is afhankelijk van de bijtplek: hoe verder van het CZS hoe langer. Zijn de hersenen bereikt, dan verspreidt het virus zich van cel tot cel, waar het voor dysfunctie zorgt. Er is geen cytopathie of infiltratie te zien in een biopt. Eerst ontstaan hoofdpijn, keelpijn, koorts en last van de beet. Daarna ontstaan er convulsies, spasmen en patiënten worden opgewonden. Het is dodelijk. Uiteindelijk ontstaat er een hart- of ademhalingsstilstand. Verlamming is een belangrijk kenmerk. Diagnostiek bestaat uit immunofluorescentie of PCR in huidbiopten, hersenbiopten of cornea smeren. Kenmerkend zijn de Negri lichamen in het zenuwcelcytoplasma. Er is geen behandeling. Alleen symptomatische therapie. Direct nadat iemand gebeten is door een dier, die mogelijk geïnfecteerd is, moet: de wond schoongemaakt worden (alcoholjodium), het dier gediagnosticeerd worden, menselijke rabiës antilichaam toegediend worden i.m. rond de wond en actieve immunisatie plaatsvinden met gedode rabiës virus. De kans dat je rabiës vóórkomt is hoger als je de vaccinatie zo snel mogelijk na infectie toedient. Injecteer nooit het antilichaam en het vaccin op dezelfde plek.

Togavirussen kunnen zich in vogels, zoogdieren, reptielen, muggen en teken(artropoden) bevinden. Minder dan 1% van de geïnfecteerde mensen krijgt een neurologische aandoening. Mensen kunnen ook een koortsende ziekte krijgen. Er is geen vaccin. Behandeling is symptomatisch. Preventie door muggencontrole.

Kort na een HIV infectie wordt het CZS geïnfiltreerd. Dit zorgt voor een milde meningitis-achtige ziekte. Later kan een subacute encefalitis ontstaan, vaak met dementie. Differentiatie met neurologische aandoeningen door secundaire infecties is moeilijk. Het JC virus kan, bij aids, leiden tot een progressieve multifocale leuko-encefalopathie. Bij HIV dementie is het brein gekrompen en zijn de ventrikels vergroot. Neurocognitieve aandoeningen die bij HIV voorkomen, zijn gerelateerd aan een lange termijn CZS ontsteking.

Myelitis is een ontsteking van het ruggenmerg. Dit kan verwekt worden door virussen. Als het gehele ruggenmerg aangedaan is, zijn de klachten symmetrisch. Er is bijv. gevoelsverlies en spierzwakte. Is alleen een deel aangedaan, dan zijn de klachten asymmetrisch. Er kan een acute paralyse ontstaan bij infectie van de voorhoorncellen door enterovirus 71, West Nijl, polio en coxsackie. HLTV-1 kan zorgen voor chronische myelopathie. Het beeld is een tropisch spastische paraparese, ook wel HLTV-1 geassocieerde myelopathie genoemd. Hiv-1 zit ook in de DD.

Postinfectieus en –vaccinaal als oorzaak van encefalitis

1 Tot 2 weken na een normale mazeleninfectie kan een encefalitis optreden. Na een infectie met mycoplasma, varicella en andere griepachtige ziekten ook. Er is perivasculaire infiltratie. Er is geen oorzakelijk micro-organisme te vinden in het CZS. Vanwege deze bevindingen is de hypothese dat het en auto-immuunreactie is. Rubella en de mazelen kunnen het CZS ook infiltreren. Deze virussen groeien langzaam. Na een incubatietijd tot 10 jaar kunnen er symptomen ontstaan. Mazelen kan leiden tot subacute scleroserende panencefalitis: een progressieve, chronische encefalitis. Rubella kan ook iets dergelijks veroorzaken.

Parasitaire verwekkers van encefalitis

Bij de geboorte opgelopen Toxoplasma gondii infectie is aan het begin verspreid in het lichaam aanwezig. Later gaat het in het CZS zitten. Het oog wordt het vaakst aangedaan, hersenen kunnen ook betrokken zijn.

Plasmodium falciparum kan aan de capillairen plakken. Als dit in de hersenen gebeurt, ontstaat er cerebrale malaria. Eerst heeft men koorts, dan een variatie aan klachten: coma, convulsies. Dit leidt zonder behandeling snel tot de dood. Tegenwoordig wordt er steeds vaker artemisinin combinatietherapie gegeven i.p.v. kinine. De coma is terug te draaien, vaak zonder neurologische restverschijnselen. Cerebrale malaria is een belangrijke doodsoorzaak van Afrikaanse kinderen.

Toxocare canis en cati, de hond en kat rondworm, kunnen mensen infecteren bij het eten van toxocara eieren uit honden- en kattenpoep. De larven gaan in de mens van de darmen naar de longen, lever, het oog, nieren, spieren en hersenen. Er ontstaan granulomen om de larven. In de hersenen leidt dit tot convulsies. In het oog tot ablatio retinae met uiteindelijk blindheid. Hierbij wordt zelden eosinofilie in het bloed ontdekt. Voor de diagnose is antistof detectie m.b.v. vitreuze vloeistof uit het oog het sensitiefst. Behandeling bestaat uit corticosteroïden en eventueel operatie.

Echinococcus granulosus kan bij het eten van eieren via geïnfecteerde honden in de darm terechtkomen. Vervolgens gaan ze naar de poortader. Daarna ontwikkelen ze zich in hyatide cysten. Met name de lever is aangedaan. Hersenen, longen en nieren kunnen tevens aangedaan zijn. Neurologische klachten zijn: braken, misselijkheid, een veranderde mentale status en convulsies. De cysten moeten chirurgisch uit het CZS verwijderd worden, zonder dat de cysten openbreken. Daarna is albendazol nodig.

De larven van Taenia solium kunnen voor cysticerose zorgen. Na het binnenkrijgen van de eieren en nadat de darmwand gepasseerd is, ontwikkelen de eieren zich tot cysten. De cysten ontwikkelen zich met name in de skeletspieren, maar nog belangrijker: in de hersenen of ogen. Het kan leiden tot convulsies of cysterotische encefalopathie in hevige gevallen. In het serum of liquor is de specifieke antistof te vinden. Met MRI kun je de cysten afbeelden. Behandeling is albendazol of praziquantel samen met corticosteroïden.

Hersenabcessen

Hersenabcessen komen nog maar zelden voor, sinds antibiotica uitgevonden zijn. Ze ontstaan met name na een trauma, operatie, septische embolieën, chronisch zuurstofgebrek, bij chronische osteomyelitis van een schedelbot en bij kinderen met een congenitale cyanotische hartaandoening. De longen kunnen bij dat laatste geen bacteriën meer wegfilteren. Bij een acuut abces wordt meestal aan gemengde flora gevonden. Tbc en cryptococcus neoformans kunnen een chronisch abces veroorzaken.

Immunogecomprimitteerden kunnen een hersenabces door protozoa en schimmels krijgen. Diagnose is met CT/MRI hersenscans en op het klinisch beeld. Lumbaalpunctie is gecontra-indiceerd bij een vermoeden op een hersenabces. Behandeling bestaat uit drainage als het goed gekapseld is, met antibiotica voor tenminste één maand.

Clostridium botulinum en clostridium tetani zijn twee bacteriën, die zelf het CZS niet infiltreren, maar hun toxines werken wel in op het zenuwstelsel. Clostridium botulinum remt de afgifte van acetylcholine in de perifere zenuwsynapsen. Bij kleine kinderen en baby’s, kan er kinder-botulisme ontstaan. Na een incubatietijd van 2 uur tot 3 dagen ontstaat er verlamming en zwakte samen met dubbelzien, vertigo, braken, dysfagie en falen van de ademhalingsspieren. Er is geen koorts, diarree of buikpijn. Kinderen worden overal zwak (floppy baby), maar herstellen zich vaak. De diagnose is klinisch. Je kunt toxines in het serum (soms) en in het eten aantonen. Ter behandeling moet er snel 3 typen antitoxinen (A, B en E) worden gegeven met ademhaling ondersteuning. Mortaliteit is minder dan 20%, afhankelijk van de ademhalingsondersteuning.

Clostridum tetani is afkomstig van huisdierfeces en is wijdverspreid in de grond/aarde aanwezig. Via een wond komen de sporen binnen. Dan gaat de toxine via de perifere zenuwen en waarschijnlijk het bloed naar het CZS. Hier bindt de toxine zich aan zenuwcellen en blokkeert het de afgifte van inhibitiemediatoren. Dit leidt tot overactieve motorische zenuwcellen. Het kan voor overactiviteit in het sympathisch zenuwstelsel zorgen. Er ontstaat spierrigiditeit, spasmen en hyperreflexie, 3-21 dagen na infectie. Er kan verder trismus, nekstijfheid, een sneerend uiterlijk (risus sardonicus), dysfagie en het onwillekeurig aanspannen van de nek- en rugspieren (opisthotonos), ontstaan. Uiteindelijk is er ademhalingsinsufficiëntie. Mortaliteit is tot 50% van de gevallen. Zweten en een versnelde hartslag kan bij sympathische aantasting voorkomen. De diagnose is op het klinisch beeld. Er moet een tetanus booster gegeven worden. Is de wond erg besmet, dan is penicilline en tetanus antistof ook nodig. Preventie bestaat uit het tetanusvaccin, die voor 10 jaar beschermt.

Microbiologie: Wat zijn huid-, bindweefsel- en spierinfecties? - Chapter 26

Een gezonde, intacte huid biedt een perfecte bescherming tegen micro-organismen in de omgeving. Er leeft ook een normale flora van bacteriën op de gezonde huid. Deze bacteriën bieden bescherming, omdat ze door competitie de strijd aan kunnen gaan met potentieel pathogene bacteriën.

Microbiële ziekte van de huid kan op drie manieren ontstaan: door een beschadiging van de huid (pathogeen van buitenaf), door een systemische infectie (pathogeen vanuit het bloed), of door toxines die op een andere plek in het lichaam worden geproduceerd door een pathogeen.

Huidinfecties

Bacteriële infecties van de huid, het bindweefsel en de spieren kunnen op basis van anatomie geclassificeerd worden:

• Formatie van een abces: steenpuisten kunnen ontstaan als een follikel ontstoken raakt (folliculitis).

• Verspreidende infecties: impetigo (krentenbaard) bevindt zich alleen in de epidermis. Een erysipelas betreft ook de dermis, terwijl bij een cellulitis ook het subcutane vet betrokken is bij het ontstekingsproces.

• Necrotiserende infecties: als het fascieblad om een spier ontstoken raakt (fasciitis) kan de infectie zich zeer snel verspreiden, wat leidt tot een zeer ernstige situatie waarbij er snel gehandeld moet worden.

Impetigo, erysipelas en cellulitis worden alle drie veroorzaakt door hetzelfde causale organisme, namelijk de streptococcus pyogenes (bètahemolytische streptokok). Merk dus op dat één pathogeen verschillende types ontstekingsprocessen kan veroorzaken.

Huidinfecties door staphylococcus aureus

De staphylococcus aureus is de meest voorkomende oorzaak van huidinfecties. Infecties kunnen ontstaan vanuit plaatsen waar de bacterie op het slijmvlies groeit, bijvoorbeeld in de neus. Een stafylokok kan leiden tot folliculitis, furunkels (steenpuisten) en karbonkels (een groep steenpuisten). De toxines die geproduceerd worden door de staphylococcus aureus kunnen leiden tot het ‘toxic shock syndrom’ en pemphigus (bulleuze huidloslating).

Infecties door de stafylokok worden meestal op klinische gronden gediagnosticeerd en aansluitend met antibiotica (en evt. drainage) behandeld. In principe kan de staphylococcus aureus worden behandeld met het antibioticum flucloxacilline. Een uitzondering hierop vormt de MRSA, de methicillin-resistant staphylococcus aureus. Deze zijn resistent voor zeer veel antibiotica, maar kunnen op dit moment nog behandeld worden met vancomycine.

Huidinfecties door streptococcus pyogenes

Als een huidinfectie veroorzaakt wordt door een streptokok is dit de streptococcus pyogenes. Ze worden overgebracht van mens naar mens en koloniseren daar de huid. Als er een beschadiging in de huid ontstaat, kunnen ze daar een infectie veroorzaken. De streptococcus pyogenes kan leiden tot het ontstaan van impetigo, erysipelas (wondroos), of cellulitis. Ongeveer 5% van de patiënten met erysipelas krijgt een bacteriemie met een hoge kans op mortaliteit als de infectie niet wordt behandeld. De bacterie draagt bepaalde specifieke antigenen op zijn oppervlakte en dit zijn M- en T-antigenen. Vooral het M-eiwit speelt een belangrijke rol in de virulentie van de streptococcus pyogenes.

Klinische kenmerken van een infectie met een streptococcus pyogenes ontstaan in de regel acuut. Betrokkenheid van lymfevaten bij de infectie is normaal (lymfangitis en lymfadenitis).

Acute glomerulonefritis ontstaat vaker na huidinfecties dan na infecties van de keel. Dit wordt ook wel poststreptococcale glomerulonefritis genoemd en het wordt gekenmerkt door depositie van immuuncomplexen op de basaalmembraan van de glomerulus. Veel patiënten herstellen hier volledig van. Ook huidinfecties met een streptokok worden doorgaans klinisch gediagnosticeerd, maar deze worden behandeld met het antibioticum penicilline. Een Gram-kleuring laat de Gram-positieve kokken in ketens zien. Een wondkweek kan uitwijzen dat het om de streptococcus pyogenes gaat. Als de patiënt allergisch is voor penicilline kan er uitgeweken worden naar erytromycine of een cefalosporine.

Cellulitis en gangreen

Cellulitis is een acute, zich snel verspreidende infectie van de huid en het subcutane weefsel. Cellulitis is een ontsteking die zich dieper bevindt dan een erysipelas. Vaak is de roodheid op de huid iets minder scherp begrensd bij een cellulitis, waardoor er onderscheid gemaakt kan worden. De bacterie die de cellulitis veroorzaakt, kan in de bloedbaan geraken en zo een bacteriemie veroorzaken. Verreweg de meeste gevallen van cellulitis worden veroorzaakt door de streptococcus pyogenes, of de staphyloccus aureus. Kweken van een evt. wond, de huid, of het bloed kunnen ingezet worden om het veroorzakende organisme te isoleren. Initiële therapie van een cellulitis bestaat in eerste instantie vaak uit antibiotica die dodelijk zijn voor zowel streptokokken als stafylokken.

Anaërobe cellulitis kan ontstaan in ischemisch weefsel. Dit kan leiden tot het ontstaan van gangreen met gasvorming. Hierbij ontstaat er een duidelijke zwelling en een stank. Chirurgisch debridement is vaak noodzakelijk om de verspreiding van de infectie een halt toe te roepen.

Necrotiserende fasciitis

Necrotiserende fasciitis is een potentieel fatale infectie veroorzaakt door een mix van bacteriën (veel anaëroob). Omdat het fascieblad van een spier betrokken is bij de infectie, kan de pathogeen zich zeer snel verspreiden. Vaak verslechteren patiënten met deze aandoening snel en overlijden ze. Radicale excisie door een chirurg van al het necrotisch weefsel is een essentieel onderdeel van de therapie. Daarnaast worden er antibiotica toegediend.

Acne

Tijdens de puberteit verhoogt de talgproductie en de snelheid van keratinisatie onder invloed van androgenen. Blokkering van de afvoergang van de talgklier leidt tot het ontstaan van een comedoon (mee-eter). Deze kan geïnfecteerd raken met de bacterie propionibacterium acnes, waardoor er een puist ontstaat. Behandeling van acne geschiedt met lokale antibiotica-crèmes, systemische antibiotica (tetracyclines) of vitamine A-derivaten zoals roaccutane (isotretinoine).

Mycobacteriële ziekten van de huid

Lepra wordt veroorzaakt door het mycobacterium leprae. Het is dalende qua incidentie, maar het blijft een mondiale zorg, vooral in Azië, Afrika en Zuid-Amerika. Overdracht van de infectie is gerelateerd aan drukte en slechte hygiëne. Besmetting geschiedt via direct contact en inhalatie van aerosol. Lepra is niet zeer besmettelijk, maar omdat het gepaard gaat met duidelijke huidlaesies werden patiënten in de Middeleeuwen verbannen uit de gemeenschap.

De klinische verschijnselen van de ziekte hangen af van de cel-gemedieerde reactie tegen M. leprae. M. leprae wordt gezien als zuurvaste staafjes in nasale uitstrijkjes en biopten van laesies. Hierbij wordt ook een Ziehl-Neelsen kleuring gebruikt (net als bij m. tuberculosis).

Lepra wordt behandeld met het antibioticum dapson naast allerlei andere antibiotica. Deze combinatie wordt gegeven om resistentie te voorkomen.

Schimmelinfecties van de huid

Oppervlakkige schimmelinfecties van de huid komen het vaakst voor. Deze veroorzaken vooral cosmetische problemen. Een voorbeeld hiervan is ringworm, oftewel tinea.

Candida kan niet groeien in een droge omgeving. Daarom komt deze schimmel vooral voor op de orale en vaginale mucosa. Als er sprake is van een neutropenie kan Candida ook dieper, subcutaan weefsel infiltreren.

Subcutane schimmelinfecties zijn verder zeldzaam, behalve in het geval van sporotrichosis. Sporotrichosis wordt veroorzaakt door Sporothrix schenkii en dit organisme veroorzaakt nodules in de huid van de mens. Behandeling met amfotericine B is geïndiceerd, alhoewel de prognose somber is. Andere systemische schimmelinfecties met huidsymptomen zijn blastomycosis, coccidiomycosis en cryptococcosis.

Parasitaire infecties van de huid

De huid is een belangrijke toegangsweg tot het menselijk lichaam voor parasieten. Ze kunnen de huid ofwel direct penetreren (zoals schistosomen en nematodes) ofwel ingebracht worden door een bloedzuigende vector (bijv. een mug).

Een voorbeeld van een parasiet die zowel cutaneuze als mucocutaneuze laesies kan veroorzaken, is de leishmania. Ze worden overgebracht door zandvliegen. Ook een schistosoma kan een dermatitis veroorzaken. Slakken die drager zijn van de schistosoma kunnen de huid actief penetreren en zo aanleiding geven tot een infectie.

Ook geleedpotigen kunnen de huid infiltreren. Zo hebben sommige vliegen, vooral in de tropen en de subtropen, larven die rijpen in de huid. Bepaalde teken, luizen en mijten leven op het bloed van mensen. Deze kunnen pijnlijke laesies van de huid veroorzaken.

Mucocutaneuze laesies veroorzaakt door virussen

Mucocutaneuze laesies veroorzaakt door virussen kunnen worden onderverdeeld in twee groepen:

• Laesies veroorzaakt door virussen die slechts op het lichaamsoppervlak blijven

• Laesies veroorzaakt door virussen die zich eerst systemisch verspreiden alvorens de laesie te veroorzaken

De virusinfecties die zich systemisch bevinden, kunnen onderverdeeld worden in de groep waarin de huidlaesie infectieus is (vesiculair), of waarin de huidlaesie niet infectieus is en die veroorzaakt wordt door immunologische mechanismen (‘maculopapular’).

Papillomavirussen zijn dubbelstrengs DNA-virussen, waarvan er zeer veel subtypen bestaan. Meer dan 120 verschillende soorten van papillomavirussen kunnen de mens infecteren. Vaak veroorzaken ze echter geen ziekte en leven ze als commensaal. Er zijn enkele varianten die wel aandoeningen kunnen veroorzaken:

• HPV (humaan papillomavirus) type 6, 11, 16 en 18 worden seksueel overgedragen en kunnen de tractus anogenitalis en andere mucosale gebieden infiltreren.

• HPV 1 en 4 kunnen voetwratten veroorzaken.

• HPV 2,3 en 10 kunnen wratten veroorzaken op de vingers en de knieën.

Papillomavirussen infecteren cellen die de basaalmembraan vormen. Er is geen verspreiding naar dieper gelegen gebieden. Vooral HPV 16 en 18 zijn geassocieerd met kanker van de cervix, vulva, penis en rectum. De diagnose van een infectie met een HPV wordt klinisch gesteld en er zijn veel behandelingsmogelijkheden. HPV DNA-detectiemethodes kunnen gebruikt worden om het type vast te stellen en de hoogte van de ‘viral load’. Wratten kunnen behandeld worden met salicylzuur of met cryotherapie.

Een infectie met het herpes simplex virus is universeel en dit vindt plaats in de vroege kindertijd. Het is een dubbelstrengs DNA-virus. Twee types, HSV-1 en HSV-2, worden onderscheiden. Het virus wordt voornamelijk overgedragen via het speeksel. Klinische kenmerken zijn vesikels, oftewel blaasjes, op bijvoorbeeld de lippen en in de mond. Het virus verplaatst zich, nadat de daadwerkelijke infectie heeft plaatsgevonden, naar de dorsale ganglia binnen het zenuwstelsel. Hier blijft het virus latent aanwezig gedurende het hele leven. Naast de mond komt een primaire infectie ook voor in het oog, de vingers en de tractus genitalis. Het subtype HSV-2 wordt vooral gevonden als er sprake is van een overdracht van de seksueel overdraagbare aandoening en de infectie zich bevindt in de tractus genitalis.

Ernstige complicaties die kunnen optreden bij een HSV-infectie, zijn als volgt: eczema herpeticum, herpes encephalitis en een neonatale infectie door een geïnfecteerde moeder.

HSV-reactivatie wordt uitgelokt door o.a. de volgende factoren: verkoudheid, zonlicht, stress, menstruatie, etc. HSV kan geïsoleerd worden uit de vloeistof die zich in een vesikel bevindt. Eventueel kan het virus geremd worden met een medicijn zoals aciclovir. Dit kan zowel lokaal als systemisch worden gebruikt.

Het varicella-zoster virus (VZV) veroorzaakt de waterpokken en herpes zoster. Het virus is hoogst besmettelijk. Besmetting geschiedt door inhalatie van druppels of door direct contact met huidlaesies. Primaire infectie met VZV veroorzaakt waterpokken. De hierna verkregen immuniteit zorgt ervoor dat de waterpokken niet terug komen, maar het virus blijft in het lichaam en kan na reactivatie zorgen voor herpes zoster (gordelroos).

De waterpokken worden gekarakteriseerd door vesikels die zich ontwikkelen in pustules en die vervolgens barsten. Als varicella voorkomt bij volwassenen, is het vaak ernstiger van aard en veroorzaakt het vaker complicaties. De huidlaesies kunnen geïnfecteerd raken met streptokokken of stafylokken om secundaire impetigo te veroorzaken, maar vaak gebeurt dit niet. VZV verplaatst zich na infectie net als HSV naar de dorsale ganglia binnen het zenuwstelsel. Bij reactivatie van het virus kan er unilaterale gordelroos ontstaan. Dit gebeurt vaak op thoracale hoogte in één dermatoom. Het wordt gekenmerkt door een zeer pijnlijke erythemateuze uitslag met vesikels. Herpes zoster komt vaker voor op oudere leeftijd.

Postherpetische neuralgie is een belangrijke complicatie van gordelroos. Immunofluorescentie op een uitstrijk van de huidlaesies kan uitsluitsel bieden dat er sprake is van een VZV-infectie. Gordelroos wordt behandeld met rustgevende crème om jeuk tegen te gaan. Eventueel kan aciclovir ingezet worden bij recidiverende periodes van gordelroos.

Humaan parvovirus B19 veroorzaakt het ‘slapped cheek syndrome’. Parvovirussen zijn zeer kleine dubbelstrengs DNA-virussen. Parvovirus B19 veroorzaakt bij kinderen koorts en een macopapulaire uitslag op de wangen. Het wordt soms ook aangeduid als erythema infectiosum, of ‘de vijfde ziekte’. Het virus wordt verspreid door druppels. De diagnose wordt gesteld door het serum te onderzoeken op B19-specifiek IgM.

Humaan herpesvirus 6 (HHV6) is aanwezig in het speeksel van meer dan 85% van de volwassenen en het veroorzaakt roseola infantum. Dit wordt ook wel exanthema subitum genoemd. Hierbij ziet men bij jonge kinderen een hoge koorts en een macopapulaire uitslag.

Humaan herpesvirus 7 (HHV7) is aanwezig in het speeksel van meer dan 75% van de volwassenen. Het is nog niet duidelijk of dit virus een belangrijke oorzaak is van ziekte.

HHV8 wordt geassocieerd met alle vormen van Kaposi sarcomen. Deze vorm van sarcoom komt vooral voor bij mensen met AIDS.

De pokken wordt veroorzaakt door het pokkenvirus en wordt verspreid via huidlaesies en via druppels. Klinisch is er sprake van een gegeneraliseerde uitslag en een mortaliteit van 40%. In december 1979 is er officieel uitgesproken dat de pokken uitgeroeid waren, waardoor het nu nog slechts in laboratoria te vinden is. Met het virus maakte Edward Jenner het eerste vaccin.

Het mazelenvirus veroorzaakt een ziekte die zo karakteristiek is dat deze vrijwel altijd op klinische gronden gesteld kan worden. Omdat het virus zo infectieus is, is er om de zoveel tijd een mazelenuitbraak in een niet-gevaccineerde populatie. Het virus wordt overgedragen via druppels. Klinische symptomen zijn respiratoire problemen, Koplik vlekken en een uitslag. De incubatietijd is ongeveer 9-10 dagen, waarna er een catarrale fase optreedt (verkoudheid, lichte malaise). Conjunctivitis kan hierbij ook voorkomen. Ongeveer 2 dagen later ontstaan er ook karakteristieke Koplik vlekken in het wangslijmvlies, waarna de herkenbare maculopapulaire uitslag ontstaat. De uitslag ontstaat door een cel-gemedieerde immuunrespons op het virus. Nadat een infectie met het virus is doorgemaakt, bestaat er levenslange immuniteit. Complicaties van mazelen komen vooral voor bij patiënten in economisch armere landen. Eventueel kan ribavirine gebruikt worden als antiviraal middel ter behandeling, maar in principe wordt er in Nederland gevaccineerd tegen de mazelen, waardoor er sprake is van primaire preventie.

Het rubella (rode hond)-virus veroorzaakt een multisysteeminfectie, maar het heeft de belangrijkste impact op een foetus. Het wordt overgebracht via druppels. Rubella wordt serologisch gediagnosticeerd. Er is geen behandeling voorhanden, maar in principe wordt er tegen dit virus gevaccineerd.

Het Kawasaki-syndroom is een acute vasculitis bij kinderen <4 jaar oud. Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door superantigeen-toxines. Klinische kenmerken zijn onder andere koorts, conjunctivitis en een uitslag. Er is sprake van een mortaliteit van 2%. 20% van de onbehandelde patiënten ontwikkelt aneurysmata van de coronairarteriën. De behandeling bestaat uit vroegtijdige toediening van hoge doses intraveneuze immunoglobulinen.

Spierweefselinfecties

Virale infecties van spierweefsel

Sommige virussen, in het bijzonder coxsackievirus B, veroorzaken myocarditis, pericarditis en myalgie. Infecties worden vooral gevonden bij volwassen mannen. Ze worden overgedragen via de feco-orale route. Soms komt er een postviraal moeheidssyndroom voor na een infectie.

Parasitaire infecties van spierweefsel

Infectie met taenia solium (de runderlintworm) geschiedt bij het eten van rauw varkensvlees waarin de cysticercus-larve zich heeft genesteld. De larve komt vervolgens uit in de menselijke darmen. Daarna verplaatst het zich naar het bloed, waardoor het vervoerd kan worden naar de organen. Voorkeurslocaties zijn het centrale zenuwstelsel en het spierweefsel. Hier kunnen ze aanleiding geven tot epileptische aanvallen, of hevige pijn. De behandeling bestaat uit toediening van praziquantel.

Gewrichts- en botinfecties

Artralgie en artritis komen voor bij verscheidene infecties en zijn vooral immunologisch gemedieerd. Infecties kunnen tot stand komen vanuit de buitenwereld (bijv. door een wond), of vanuit het bloed. Reactive arthritis kan veroorzaakt worden na een simpele darminfectie (met bijv. campylobacter), omdat er antilichamen gevormd worden tegen de bacterie die vervolgens reageren tegen componenten van het gewricht (lichaamseigen).

Osteomyelitis betekent een ontsteking van het bot. Dit kan ontstaan door infectie vanuit een naburig weefsel (bijv. een gewrichtsholte) of vanuit het bloed. De meest voorkomende verwekker van osteomyelitis is de staphylococcus aureus. Klinisch is er sprake van pijn en gegeneraliseerde koorts. Het wordt behandeld met antibiotica en soms chirurgisch. De infectie wordt gediagnosticeerd door middel van bloedkweken.

Infecties in de gecompromitteerde patiënt

Het menselijk lichaam heeft een complex systeem van mechanismen om infecties te voorkomen. Dit betreft zowel het adaptieve als het aangeboren afweersysteem. Dit hoofdstuk gaat over patiënten waarbij het immuunsysteem niet naar behoren functioneert. Dit leidt ertoe dat een pathogeen sneller de overhand heeft en gemakkelijk infecties kan veroorzaken.

Immuungecompromitteerd wil zeggen dat er één of meer defecten zitten in de natuurlijke afweermechanismen van het lichaam. Tegenwoordig zorgt de ontwikkeling van allerlei nieuwe medicatie ervoor dat het aantal immuungecompromitteerde patiënten stijgt. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de therapie die ervoor zorgt dat mensen met HIV langer leven.

De defecten van het immuunsysteem kunnen in twee klassen worden onderverdeeld:

• Primaire oorzaken: dit zijn defecten die overgeërfd worden of die in utero zijn ontstaan. Ze zijn vaak zeldzaam en er zijn grote verschillen qua de ernst van het defect.

• Secundaire oorzaken: dit zijn verworven defecten die ontstaan door een ziekte (bijv. HIV) of medisch handelen (bijv. chemotherapie).

Primaire defecten van de aangeboren afweer zijn congenitale afwijkingen in fagocyterende cellen of de complementsynthese. De bekendste is misschien wel de ‘chronische granulomateuze ziekte’, waarbij er een congenitaal defect bestaat in de synthese van cytochroom b₂₄₅. Dit leidt tot verminderde productie van ROS, ‘reactive oxygen species’, na fagocytose van een pathogeen door bijvoorbeeld een neutrofiele granulocyt. Hierdoor kan de pathogeen niet gelyseerd worden en ontstaan er granulomen door hernieuwde influx van macrofagen.

Secundaire defecten van de aangeboren afweer zijn vooral onderbrekingen van de mechanische barrières van het menselijk lichaam. Deze onderbrekingen kunnen door een trauma komen (fysiek, chemisch, etc.), maar ook door medisch handelen. Voorbeelden hiervan zijn bijvoorbeeld een lumbaalpunctie, beenmergaspiratie, heupprotheses, etc.

Ook obstructie leidt tot infectie. Dit adagium is belangrijk om te onthouden, omdat overal waar ‘stase’ van een stof (bijv. urine in de blaas of mucus in de luchtwegen) ontstaat, komen er infecties.

Primaire defecten van de adaptieve afweer zijn gelegen in de cel differentiatie of in het milieu waarin differentiatie optreedt. Zo zorgt een bepaald defect in de microstromale omgeving ervoor dat B-lymfocyten zich niet goed ontwikkelen (agammaglobulinemie van Bruton). Dit kan ook geschieden in het differentiatiemilieu van T-cellen en dit leidt tot het zogeheten DiGeorge-syndroom. Defecten kunnen ook gelegen zijn in het differentiatieproces van de lymfocyten. Zo zal een niet-functioneel recombinase enzym ertoe leiden dat er geen correct functionerende B- en T-cellen ontstaan. Dit heet ook wel ‘severe combined immunodeficiency’ (SCID). Primaire defecten in de adaptieve afweer komen vaak pas aan het licht nadat de concentratie van IgG-antilichamen van de moeder afneemt. Dit is vaak na drie maanden.

Oorzaken van secundaire adaptieve immuundeficiënties zijn bijvoorbeeld malnutritie, infecties, neoplasie, splenectomie en bepaalde medische behandelingen. Malnutritie is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak met kwashiorkor en marasmus aan twee polen. Bepaalde medische behandelingen, zoals cyclofosfamide, azathioprine, corticosteroïden en bestraling, leiden ook tot immuunsuppressie.

Immuungecompromitteerde patiënten kunnen met ieder mogelijke pathogeen geïnfecteerd raken. Hieronder vallen ook de opportunistische pathogenen die geen ziekte in gezonde personen veroorzaken.

Infecties van een gastheer met een stoornis in de aangeboren afweer door een trauma

Brandwonden beschadigen de mechanische barrières van de huid, de functie van neutrofielen en de immuunreacties. Ze zijn steriel nadat ze worden veroorzaakt, maar na enkele uren is het onvermijdelijk dat de huid wordt gekoloniseerd door een bacteriële flora. Oppervlakkige antimicrobiële middelen moeten infectie voorkomen bij brandwonden die minder dan 30% van de lichaamsoppervlakte beslaan. De belangrijkste pathogenen in brandwonden zijn aeroob en soms anaeroob of schimmels. Voorbeelden van pathogenen in brandwonden zijn: pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, etc. Candida en aspergillus zijn samen ongeveer verantwoordelijk voor 5% van de infecties.

Vooral pseudomonas aeruginosa is een verwoestende Gram-negatieve bacterie in verbrande patiënten. Invasie is gewoonlijk bij deze bacterie en er zijn karakteristieke huidlaesies te vinden, namelijk ecthyma gangrenosum. De virulentiefactoren van de bacterie zijn een elastase, protease en een exotoxine. Een combinatie van een aminoglycoside, bijvoorbeeld gentamicine, met een bèta-lactam, zoals ceftazidim, wordt vaak gebruikt. Oppervlakkige middelen zoals zilvernitraat kunnen kolonisatie van de brandwonden tegengaan.

Staphylococcus aureus is de meest voorkomende koloniserende bacterie in brandwonden. De belangrijkste predisponerende factor lijkt een abnormale antibacteriële functie van de neutrofielen te zijn. Infecties met een staphylcoccus aureus presenteren zich vaak geleidelijker dan een infectie met een streptokok. Behandeling met flucloxacilline is geïndiceerd.

De hoge besmetbaarheid van de streptococcus pyogenes zorgt ervoor dat dit een grote uitdaging is in een brandwondenafdeling. Er is vaak sprake van een snelle verslechtering van de toestand van de brandwond en de patiënt kan snel septisch worden. Penicilline is het medicament waarmee er behandeld dient te worden.

Tot slot is de meest prevalente verwekker van infecties bij dialyse-patiënten en patiënten met een verblijfskatheter of kunstkleppen (<2 maanden na plaatsing) de staphylococcus epidermidis.

Infecties geassocieerd met een secundaire adaptieve immuundeficiëntie

Hematologische maligniteiten en een doorgemaakte beenmergtransplantatie zorgen voor de ontwikkeling van een secundaire adaptieve immuundeficiëntie. Een tekort aan circulerende neutrofiele granulocyten predisponeert in dit kader voor infecties. Bij de behandeling van leukemie leiden de hoge doses chemotherapeutica ertoe dat er een voorbijgaande neutropenie ontstaat. Vaak duurt dit enkele dagen tot enkele weken.

Bij orgaantransplantaties ontstaan de meeste infecties binnen 3-4 maanden na transplantatie. Suppressie van de cel-gemedieerde afweer van een patiënt is noodzakelijk om de afstotingsreactie te dempen. Hierdoor is een gastheer immuungecompromitteerd.

De klinische definitie AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) bevat de aanwezigheid van één of meer opportunistische infecties. Men ziet dan infecties die in gezonde patiënten niet voorkomen.

Belangrijke opportunistische pathogenen

Candida is de meeste voorkomende schimmel in gecompromitteerde patiënten. Deze schimmel is een opportunistische pathogeen en het is de oorzaak van: vaginale en orale uitslag, huidinfecties en endocarditis.

Cryptococcus neoformans is de meest voorkomende schimmel bij patiënten met een stoornis in de cel-gemedieerde afweerreactie. Het begin van de ziekte kan sluipend zijn en vaak presenteert het zich als een longinfectie of een meningoencephalitis. C. neoformans kan geïsoleerd worden uit de liquor cerebrospinalis en het wordt gekarakteriseerd door een lang polysacharide omhulsel. De behandeling bestaat uit een combinatie van amfotericine en flucytosine. In ernstig imuungecompromitteerde patiënten is de mortaliteit ongeveer 50%.

Histoplasma capsulatum is een schimmel die vooral in de tropische gedeelten van de wereld voorkomt en vooral in bepaalde gebieden van de Verenigde Staten, zoals Ohio en Mississippi. De schimmel leeft in de grond en via inademing komt het in het menselijk lichaam terecht. Hierna kan het naar het lymfestelsel dissemineren. De ziekte kan zich zelfs jaren later nog presenteren. Vaak is een biopsie en histologisch onderzoek van beenmerg, de lever of lymfeklieren noodzakelijk om de diagnose te stellen. Ongeveer 50% van de patiënten wordt succesvol behandeld met amfotericine.

Invasieve aspergillose is vaak een fatale ziekte in immuungecompromitteerde patiënten. De schimmel aspergillus wordt in de grond gevonden, maar ze komen wereldwijd voor. De longen zijn vrijwel altijd betrokken bij het infectieproces. Disseminatie naar hart en het centrale zenuwstelsel komt bij 25% van de gecompromitteerde patiënten voor. Een longbiopsie is vaak noodzakelijk om de diagnose te stellen. De therapie bestaat uit amfotericine.

Pneumocystis jiroveci (voormalig ook wel p. carinii genoemd) veroorzaakt alleen symptomatische ziekte in patiënten met een gestoorde cellulaire immuniteit. Er is om deze reden een hoge incidentie van P. jiroveci-pneumonie bij patiënten met immunosuppressieve therapie en met HIV. Om de diagnose te stellen zijn invasieve methodes als bronchoalveolaire lavage (BAL) noodzakelijk. De behandeling bestaat uit een hoge dosis co-trimoxazol.

Infecties met cryptosporidium en Isospora belli kunnen leiden tot ernstige diarree bij patiënten met AIDS. Cryptosporidium is een protozoa die bij gezonde mensen ‘self-limiting’ diarree kan veroorzaken, maar bij patiënten kan dit ernstig en chronisch zijn. De behandeling bestaat uit nitazoxanide. Isospora belli een parasiet die vergelijkbare symptomen veroorzaakt als cryptosporidium, maar deze pathogeen is gevoelig voor co-trimoxazol.

Bepaalde virusinfecties zijn vaker voorkomend en ernstiger verlopend in gecompromitteerde patiënten. Zo wordt humaan herpesvirus 8 (HHV8) geassocieerd met het ontstaan van Kaposi sarcoom bij patiënten met AIDS. Ook Epstein-Barr virus (EBV) kan leiden tot de ontwikkeling van de ziekte van Hodgkin of non-Hodgkin lymfomen. Ook hebben gecompromitteerde patiënten een veel hoger risico om te sterven door een pneumonie veroorzaakt door RSV (respiratory syncytial virus) of influenza. Ook een infectie met het adenovirus heeft een hoge mortaliteit.

Microbiologie: Wat zijn infecties in de gecompromitteerde patiënt? - Chapter 30

Het menselijk lichaam heeft een complex systeem van mechanismen om infecties te voorkomen. Dit betreft zowel het adaptieve als het aangeboren afweersysteem. Dit hoofdstuk gaat over patiënten waarbij het immuunsysteem niet naar behoren functioneert. Dit leidt ertoe dat een pathogeen sneller de overhand heeft en gemakkelijk infecties kan veroorzaken.

Immuungecompromitteerd wil zeggen dat er één of meer defecten zitten in de natuurlijke afweermechanismen van het lichaam. Tegenwoordig zorgt de ontwikkeling van allerlei nieuwe medicatie ervoor dat het aantal immuungecompromitteerde patiënten stijgt. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de therapie die ervoor zorgt dat mensen met HIV langer leven.

De defecten van het immuunsysteem kunnen in twee klassen worden onderverdeeld:

• Primaire oorzaken: dit zijn defecten die overgeërfd worden of die in utero zijn ontstaan. Ze zijn vaak zeldzaam en er zijn grote verschillen qua de ernst van het defect.
• Secundaire oorzaken: dit zijn verworven defecten die ontstaan door een ziekte (bijv. HIV) of medisch handelen (bijv. chemotherapie).

Primaire defecten van de aangeboren afweer zijn congenitale afwijkingen in fagocyterende cellen of de complementsynthese. De bekendste is misschien wel de ‘chronische granulomateuze ziekte’, waarbij er een congenitaal defect bestaat in de synthese van cytochroom b₂₄₅. Dit leidt tot verminderde productie van ROS, ‘reactive oxygen species’, na fagocytose van een pathogeen door bijvoorbeeld een neutrofiele granulocyt. Hierdoor kan de pathogeen niet gelyseerd worden en ontstaan er granulomen door hernieuwde influx van macrofagen.

Secundaire defecten van de aangeboren afweer zijn vooral onderbrekingen van de mechanische barrières van het menselijk lichaam. Deze onderbrekingen kunnen door een trauma komen (fysiek, chemisch, etc.), maar ook door medisch handelen. Voorbeelden hiervan zijn bijvoorbeeld een lumbaalpunctie, beenmergaspiratie, heupprotheses, etc.

Ook obstructie leidt tot infectie. Dit adagium is belangrijk om te onthouden, omdat overal waar ‘stase’ van een stof (bijv. urine in de blaas of mucus in de luchtwegen) ontstaat, komen er infecties.

Primaire defecten van de adaptieve afweer zijn gelegen in de cel differentiatie of in het milieu waarin differentiatie optreedt. Zo zorgt een bepaald defect in de microstromale omgeving ervoor dat B-lymfocyten zich niet goed ontwikkelen (agammaglobulinemie van Bruton). Dit kan ook geschieden in het differentiatiemilieu van T-cellen en dit leidt tot het zogeheten DiGeorge-syndroom. Defecten kunnen ook gelegen zijn in het differentiatieproces van de lymfocyten. Zo zal een niet-functioneel recombinase enzym ertoe leiden dat er geen correct functionerende B- en T-cellen ontstaan. Dit heet ook wel ‘severe combined immunodeficiency’ (SCID). Primaire defecten in de adaptieve afweer komen vaak pas aan het licht nadat de concentratie van IgG-antilichamen van de moeder afneemt. Dit is vaak na drie maanden.

Oorzaken van secundaire adaptieve immuundeficiënties zijn bijvoorbeeld malnutritie, infecties, neoplasie, splenectomie en bepaalde medische behandelingen. Malnutritie is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak met kwashiorkor en marasmus aan twee polen. Bepaalde medische behandelingen, zoals cyclofosfamide, azathioprine, corticosteroïden en bestraling, leiden ook tot immuunsuppressie.

Immuungecompromitteerde patiënten kunnen met ieder mogelijke pathogeen geïnfecteerd raken. Hieronder vallen ook de opportunistische pathogenen die geen ziekte in gezonde personen veroorzaken.

Infecties van een gastheer met een stoornis in de aangeboren afweer door een trauma

Brandwonden beschadigen de mechanische barrières van de huid, de functie van neutrofielen en de immuunreacties. Ze zijn steriel nadat ze worden veroorzaakt, maar na enkele uren is het onvermijdelijk dat de huid wordt gekoloniseerd door een bacteriële flora. Oppervlakkige antimicrobiële middelen moeten infectie voorkomen bij brandwonden die minder dan 30% van de lichaamsoppervlakte beslaan. De belangrijkste pathogenen in brandwonden zijn aeroob en soms anaeroob of schimmels. Voorbeelden van pathogenen in brandwonden zijn: pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, etc. Candida en aspergillus zijn samen ongeveer verantwoordelijk voor 5% van de infecties.

Vooral pseudomonas aeruginosa is een verwoestende Gram-negatieve bacterie in verbrande patiënten. Invasie is gewoonlijk bij deze bacterie en er zijn karakteristieke huidlaesies te vinden, namelijk ecthyma gangrenosum. De virulentiefactoren van de bacterie zijn een elastase, protease en een exotoxine. Een combinatie van een aminoglycoside, bijvoorbeeld gentamicine, met een bèta-lactam, zoals ceftazidim, wordt vaak gebruikt. Oppervlakkige middelen zoals zilvernitraat kunnen kolonisatie van de brandwonden tegengaan.

Staphylococcus aureus is de meest voorkomende koloniserende bacterie in brandwonden. De belangrijkste predisponerende factor lijkt een abnormale antibacteriële functie van de neutrofielen te zijn. Infecties met een staphylcoccus aureus presenteren zich vaak geleidelijker dan een infectie met een streptokok. Behandeling met flucloxacilline is geïndiceerd.

De hoge besmetbaarheid van de streptococcus pyogenes zorgt ervoor dat dit een grote uitdaging is in een brandwondenafdeling. Er is vaak sprake van een snelle verslechtering van de toestand van de brandwond en de patiënt kan snel septisch worden. Penicilline is het medicament waarmee er behandeld dient te worden. Tot slot is de meest prevalente verwekker van infecties bij dialyse-patiënten en patiënten met een verblijfskatheter of kunstkleppen.

Infecties geassocieerd met een secundaire adaptieve immuundeficiëntie

Hematologische maligniteiten en een doorgemaakte beenmergtransplantatie zorgen voor de ontwikkeling van een secundaire adaptieve immuundeficiëntie. Een tekort aan circulerende neutrofiele granulocyten predisponeert in dit kader voor infecties. Bij de behandeling van leukemie leiden de hoge doses chemotherapeutica ertoe dat er een voorbijgaande neutropenie ontstaat. Vaak duurt dit enkele dagen tot enkele weken.

Bij orgaantransplantaties ontstaan de meeste infecties binnen 3-4 maanden na transplantatie. Suppressie van de cel-gemedieerde afweer van een patiënt is noodzakelijk om de afstotingsreactie te dempen. Hierdoor is een gastheer immuungecompromitteerd.

De klinische definitie AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) bevat de aanwezigheid van één of meer opportunistische infecties. Men ziet dan infecties die in gezonde patiënten niet voorkomen.

Belangrijke opportunistische pathogenen

Candida is de meeste voorkomende schimmel in gecompromitteerde patiënten. Deze schimmel is een opportunistische pathogeen en het is de oorzaak van: vaginale en orale uitslag, huidinfecties en endocarditis.

Cryptococcus neoformans is de meest voorkomende schimmel bij patiënten met een stoornis in de cel-gemedieerde afweerreactie. Het begin van de ziekte kan sluipend zijn en vaak presenteert het zich als een longinfectie of een meningoencephalitis. C. neoformans kan geïsoleerd worden uit de liquor cerebrospinalis en het wordt gekarakteriseerd door een lang polysacharide omhulsel. De behandeling bestaat uit een combinatie van amfotericine en flucytosine. In ernstig imuungecompromitteerde patiënten is de mortaliteit ongeveer 50%.

Histoplasma capsulatum is een schimmel die vooral in de tropische gedeelten van de wereld voorkomt en vooral in bepaalde gebieden van de Verenigde Staten, zoals Ohio en Mississippi. De schimmel leeft in de grond en via inademing komt het in het menselijk lichaam terecht. Hierna kan het naar het lymfestelsel dissemineren. De ziekte kan zich zelfs jaren later nog presenteren. Vaak is een biopsie en histologisch onderzoek van beenmerg, de lever of lymfeklieren noodzakelijk om de diagnose te stellen. Ongeveer 50% van de patiënten wordt succesvol behandeld met amfotericine.

Invasieve aspergillose is vaak een fatale ziekte in immuungecompromitteerde patiënten. De schimmel aspergillus wordt in de grond gevonden, maar ze komen wereldwijd voor. De longen zijn vrijwel altijd betrokken bij het infectieproces. Disseminatie naar hart en het centrale zenuwstelsel komt bij 25% van de gecompromitteerde patiënten voor. Een longbiopsie is vaak noodzakelijk om de diagnose te stellen. De therapie bestaat uit amfotericine.

Pneumocystis jiroveci (voormalig ook wel p. carinii genoemd) veroorzaakt alleen symptomatische ziekte in patiënten met een gestoorde cellulaire immuniteit. Er is om deze reden een hoge incidentie van P. jiroveci-pneumonie bij patiënten met immunosuppressieve therapie en met HIV. Om de diagnose te stellen zijn invasieve methodes als bronchoalveolaire lavage (BAL) noodzakelijk. De behandeling bestaat uit een hoge dosis co-trimoxazol.

Infecties met cryptosporidium en Isospora belli kunnen leiden tot ernstige diarree bij patiënten met AIDS. Cryptosporidium is een protozoa die bij gezonde mensen ‘self-limiting’ diarree kan veroorzaken, maar bij patiënten kan dit ernstig en chronisch zijn. De behandeling bestaat uit nitazoxanide. Isospora belli een parasiet die vergelijkbare symptomen veroorzaakt als cryptosporidium, maar deze pathogeen is gevoelig voor co-trimoxazol.

Bepaalde virusinfecties zijn vaker voorkomend en ernstiger verlopend in gecompromitteerde patiënten. Zo wordt humaan herpesvirus 8 (HHV8) geassocieerd met het ontstaan van Kaposi sarcoom bij patiënten met AIDS. Ook Epstein-Barr virus (EBV) kan leiden tot de ontwikkeling van de ziekte van Hodgkin of non-Hodgkin lymfomen. Ook hebben gecompromitteerde patiënten een veel hoger risico om te sterven door een pneumonie veroorzaakt door RSV (respiratory syncytial virus) of influenza. Ook een infectie met het adenovirus heeft een hoge mortaliteit.

Microbiologie: Wat betekent microbiologie voor de geneeskunde? - Chapter 33

Er zijn drie manieren om antibacteriële middelen te classificeren:

• of ze bactericide of bacteriostatisch zijn

• target size

• chemische structuur

Bactericide antibiotica doden de bacterie, terwijl bacteriostatische antibiotica de groei van bacteriën remmen. Bacteriostatica hebben dus een omkeerbare werking.

De vijf hoofd targets voor antibacteriële actie zijn:

• celwand synthese

• proteïne synthese

• nucleïnezuursynthese

• metabole pathways

• celmembraanfunctie

Deze targets verschillen in meer of mindere mate van de menselijke cellen en kunnen op die manier de bacteriële cel remmen zonder de menselijke cel te beschadigen. Dit wordt ook wel selectieve toxiciteit genoemd.

Een resistent organisme is een organisme dat niet geremd of gedood zal worden door een antibacterieel middel bij concentraties van een normale dosis. Sommige bacteriën zijn resistent bij vorming, anderen worden resistent tijdens hun leven, weer anderen missen een target of zijn impermeabel voor antibacteriële agentia.

Resistentie kan ontstaan door:

• een chromosomale mutatie in een bacteriële cel die zorgt voor een veranderde proteïnefunctie.

• Een serie mutaties, bijvoorbeeld veranderingen in penicilline-binding proteins (PBPs in penicillineresistente pneumokokken.

In aanwezigheid van antibiotica hebben mutanten een selectief voordeel om te overleven. Chromosomale mutaties zijn zeldzaam en worden over het algemeen alleen resistent voor één microbieel middel.

Genen in overzetbare plasmiden kunnen resulteren in resistentie tegen verschillende klassen antimicrobiële agentia. Er ontstaat multipele resistentie. Zulke plasmiden coderen meestal voor resistente determinanten voor verschillende niet-gerelateerde families van antimicrobiële drugs. Daarom kan een cel multipele resistentie ontwikkelen tegen vele verschillende medicatie. Resistente genen kunnen ook voorkomen op transposons, deze worden ook wel jumping genes genoemd. Deze zijn in staat om door een replicatief proces kopieën te maken die geïntegreerd kunnen worden in plasmiden en chromosomen.

In sommige situaties kunnen multipele resistente genen samen komen in een integron. Een integron codeert voor een specifiek recombinatie-enzym dat insertie en excisie toestaat van antibiotica-resistente gen ‘cascettes’. Deze cascettes zijn dus resistente genen plus additionele sequenties inclusief een aanhechtingsregio. Integrons zijn in staat om zich te bewegen in verschillende DNAmoleculen als onafhankelijke mobiele elementen of in transposons.

Mechanisme van resistentie

Het target wordt veranderd zodat er bijvoorbeeld een lagere affiniteit bestaat voor het antibacteriële middel, maar waarbij de normale werking nog steeds adequaat functioneert. Verder kan er ook een enzym worden geproduceerd.

Een tweede manier is dat de toegang tot het target is veranderd. Hierdoor bereikt minder medicijn het micro-organisme. Veranderde toegang kan veroorzaakt worden door een veranderde permeabiliteit of mechanismen die het medicijn wegpompen.

Er worden enzymen geproduceerd die het medicijn slopen, bijvoorbeeld beta-lactamasen, aminoglycoside-modifying enzymes of chloramphenicol acetyl transferases

Peptidoglycanen zijn een vitaal component van de bacteriële celwand. Dit is een goed target voor de selectieve toxiciteit. Peptidoglycanen worden in het cytoplasma geproduceerd en door een mechanisme naar de celwand gebracht. Antibacteriële middelen die hierop ingrijpen zijn betalactams, glycopeptiden (maar alleen bij gram positieve organismen), bacitracin (topicaal gebruik) en cycloserine.

Bètalactams en glycopeptiden remmen celwandsynthese.

Bètalactams

Deze middelen hebben een bètalactamring. Ze remmen de celwandsynthese door te binden aan de penicilline-binding proteins (PBP). PBPs zijn membraanproteinen. Ze zijn verantwoordelijk voor het laatste stadium van cross-linking van de bacteriële celwandstructuur. Door deze enzymen te remmen ontstaat er accumulatie van de precursor units. Hierdoor wordt het cel-autolyse-systeem geactiveerd met als gevolg lysis.

Bètalactams worden vooral parenteraal (dus intramusculair/intraveneus) toegediend en uitgescheiden in de urine. Ze zijn niet actief tegen organismen zonder celwand (bijvoorbeeld mycoplasma) of impenetrabele wanden (Brucella, legionella, chlamydia).

Resistentie bij bètalactams ontstaat door:

• Targetsite: bij MRSA ontstaat er een additionele PBP met lagere affiniteit voor bètalactams. Hierdoor kan het doorgaan met synthese. Verder ontstaan er andere PBPs door het mecA-gen in het chromosoom, waardoor er heterogene resistentie ontstaat.

S. pneumonia, N. gonorroe en H. Influenza hebben ook dit systeem.

• Veranderde toegang: in Gram-negatieve organismen krijgen de bètalactams toegang tot de PBPs door diffusie door proteïnekanalen. Mutaties hierin zorgen dat de permeabiliteit omlaag gaat.

• Productie van bètalactamasen: betalactamasen zorgen voor katalyse en hydrolyse van de bètalactamring. De bètalactamasen van de Gram-positieve bacteriën worden vrijgelaten in de extracellulaire omgeving dus resistentie wil alleen voorkomen als er een hoge hoeveelheid aanwezig is. De bètalactamasen van de gram-negatieve cellen blijven in het periplasma.

• ESBL (Extended-spectrum-beta-lactamasen): dit zijn enzymen die worden geproduceerd door bacteriën die daarmee resistent zijn tegen veel bètalactamantibiotica, zoals penicillinen, maar ook de cefalosporinen.

Bijwerkingen van bètalactams zijn als volgt:

• Uitslag en onmiddellijke hypersensitiviteitsreactie (type 1);

• Allergieën: allergie tegen penicilline en dus vaak ook tegen cefalosporinen.

• Benzylpenicililne zorgt voor neurotoxiciteit in hoge dosis. Er ontstaat dan bewusteloosheid, spasmen, hallucinaties.

• Carbenecilline kan zorgen voor bloedplaatjesdysfunctie en hypernatriemië.

Glycopeptiden (vancomycine, teicoplanine)

Het zijn grote moleculen, dus glycopeptiden hebben moeite met het penetreren van Gram-negatieve bacteriën. Ze hebben een bactericide effect. Glycopeptiden interfereren met de celwandsynthese door te binden aan de terminale D-alanine-D-alanine in de celwand. Dit remt de transglycosylatiereactie. Er worden dus geen nieuwe subunits aangezet.

Glycopeptiden werken in een eerder stadium van de celwand opbouw dan bètalactams. Het heeft dus geen zin om deze te combineren. Vancomycine en teicoplanine worden gegeven door een injectie en ze worden gebruikt voor systemische injecties. Ze worden uitgescheiden door de nieren.

Vancomycyne en teicoplanine worden gebruikt voor de behandeling van Gram-positieve kokken en Gram-positieve staven die resistent zijn tegen bètalactams. Verder worden ze gebruikt voor mensen die allergisch zijn voor bètalactams. Ook is het een veelgebruikt middel bij de behandeling van Clostridium difficile in antibiotica-geassocieerde colitis.

Resistentie tegen glycopeptiden kan intrinsiek zijn of verworven.

Intrinsieke resistentie kunnen Gram-negatieve organismen zijn die van nature resistent zijn door hun grootte. Ook kan het zijn dat ze een andere glycopeptide target of D-alanine-D-alanine serie bevatten.

Verkregen resistentie ontstaat vooral bij Enterococcus faecium en Enterococcus faecialis (vancomycine resistente enterococcen; VRE). De genen die zijn geassocieerd met de hoogste niveaus van glycopeptide resistentie zijn vanA, vanB en vanD die coderen voor ligase producerende pentapeptiden eindigend in D-alanine-D-lactaat.

vanA is erg resistent tegen vancomycine en teicoplanine. vanA wordt geassocieerd met transposabele elementen.

VanB is erg resistent voor vancomycine maar niet voor teicoplanine. VanB kan chromosomaal of plasmide-gelinkt zijn en is geassocieerd met grote transposabele elementen.

VanD is van nature chromosomaal en dus niet overzetbaar (transposabel). Het is dus resistent tegen hoge niveaus vancomycine maar lage niveaus van teicoplanine.

In coagulase negatieve stafylokokken (CNS) zijn vooral stafylokokkus epidermidis en haemolyticus vatbaar voor resistentie. Coagulase positeve stafylokokken (s. aureus bijvoorbeeld) zijn minder vatbaar voor glycopeptiden.

Bijwerkingen: potentieel ototoxisch en nefrotoxisch. Het moet langzaam intraveneus ingenomen worden om het red-men-syndroom te voorkomen.

Aminoglycosiden, tetracyclines, chooramphenicol, macroliden, lincosamiden, streptograminen, oxazolidinonen en fusidic acid remmen de proteïnesynthese.

Aminoglycosiden

Dit is een familie gerelateerde moleculen met bactericide activiteit. Hieronder vallen bijvoorbeeld streptidine (streptomycine) of 2-deoxystreptamine (gentamicine).

Ze hebben effect door te binden aan specifieke proteïnen in 30S ribosomale subunit waar ze interfereren met bindein van formylmethionyl- transfer-RNA (= fmet-tRNA) aan het ribosoom. Hierdoor wordt voorkomen dat de vorming van een begincomplex ontstaat waarmee de eiwitsynthese gewoonlijk begint. Daarbij zorgen aminoglycosiden voor misreading van het mRNA in codons.

Het wordt intraveneus of intramusculair gegeven. Streptomycine wordt intrathecaal gegeven bij tuberculeuze meningitis. Gentamicine wordt gebruikt voor Gram-negatieve meningitis.

Bij Gram-negatieve infecties wordt gentamycine, tobramycine, amikacine en netilmicine gegeven. Ze zijn niet werkzaam tegen stafylokokken. Resistentie tegen deze antibiotica is ongewoon maar kan ontstaan door aminoglycoside-modifying enzymes. Genen hiervoor zijn pasmide-mediated en gelokaliseerd op transposons en transferable van de ene naar de andere bacterie. Verder kan resistentie ook ontstaan door veranderingen in de celwandpermeabiliteit of verandering van energieafhankelijk transport door cytoplasmamembraan.

Aminoglycosiden zijn potentieel nefrotoxisch en ototoxisch. Bij patiënten met nierfalen moet er dus zeer voorzichtig gedoseerd worden. De bloedspiegel van een glycopeptide moet nauwkeurig in de gaten worden gehouden.

Tetracyclines

Remmen de eiwitsynthese door te binden aan kleine ribosomale subunits zodat voorkomen wordt dat aminoacyl tRNA op de acceptorsites van de ribosomen gaat. Dit gebeurt bij prokaryoten en eukaryoten, maar omdat het effect bij prokaryoten veel groter is kan het toch worden toegediend. Het wordt oraal gegeven. Doxycycline en minocycline worden meer compleet geabsorbeerd, waardoor ze hogere serumlevels bereiken en minder gastrointestinale bijwerkingen omdat er minder remming is van de normale darmflora. Tetracyclines penetreren gastcellen en remmen intracellulaire bacteriën. Excretie gaat via gal en urine. Tetracyclines worden gebruikt voor infecties door mycoplasma’s, chlamydia en rickettsiae.

Resistente genen worden gedragen op transposons, en nieuwe plasmamembraan proteïnen worden gesynthetiseerd in aanwezigheid van tetracyclines. Vervolgens worden de tetracyclines uit de resistente cel gepompt. Dit wordt ook wel het effluxmechanisme genoemd.

Tetracyclines onderdrukken de normale darmflora waardoor er een overgroei aan ongewenste bacteriën kan ontstaan met als gevolg diarree. Tetracyclines zijn slecht voor botgroei tijdens zwangerschap. Omdat tetracyclines tot een verkleuring van het gebit kunnen leiden, worden ze niet voorgeschreven aan kinderen jonger dan 8 jaar.

Chlooramphenicol

Chlooramphenicol bevat een nitrobenzeen nucleus. Ze blokkeren de actie van peptidyl tranferase. Dit voorkomt peptide bindingsynthese. Het heeft een bacteriostatisch resultaat. Het medicijn heeft een inhibitoire activiteit op mitochondriale ribosomen waardoor dit kan zorgen voor dosis-afhankelijke toxiciteit op het beenmerg.

Chlooramphenicol wordt oraal gegeven, maar het kan ook intraveneus. Het wordt gemetaboliseerd door de lever, naar de inactieve vorm die wordt uitgescheiden door de nieren. Het wordt gegeven bij bacteriële meningitis, bij Gram-positieven en Gram-negatieven, aeroob en anaeroob. Er kan resistentie ontstaan door plasmide-gemedieerd enzymatisch mechanisme in Gram-negatieven.

De toxiciteit is dus dosisafhankelijke beenmergonderdrukking. Ook kan er een ideosyncratische reactie ontstaan die zorgt voor aplastische anemie. Dit is dosisafhankelijk en niet reversibel. Verder is chlooramphenicol toxisch voor de lever van neonaten.

Macroliden

Erytromycine is de meest gebruikte macrolide, het voorkomt de release van tRNA na peptidebinding. Ze hebben allemaal een lactone-ring. Het effect is bacteriostatisch. Spiramycine en cryptosporidiosis worden gebruikt als preventie voor congenitale toxoplasmose.

Erytromycine blokkeert translocatie en voorkomt vrijlating van tRNA na peptidebinding. Erytromycine wordt oraal gegeven en het proces van excretie gaat via de gal. Het wordt gebruikt tegen grampositieve kokken en is een goed alternatief voor infecties met streptokokken bij penicilline allergie. Verder wordt het gebruikt tegen legionella pneumophila, campylobacter jejuni, mycoplasma’s, chlamydia, rickettsiae en atypische pneumonie. Resistentie ontstaat door plasmide encoded ‘mef’ of erm genen. Er zijn relatief weinig bijwerkingen afgezien van een enkele keer misselijkheid en overgeven.

Lincosamiden

Clindamycine remt peptidebinding. Het wordt oraal gegeven. Penetratie gaat in bot, nier en cerebrospinale vloeistof. Et wordt getransporteerd in polymorphonucleaire leukocyten en macrofagen. Het wordt gemetaboliseerd in de lever. De activiteit lijkt op die van erytromycine, maar is actiever tegen anaeroben, Gram-positieven (clostridium spp) en Gram-negatieven (Bacterioiden). Het wordt gebruikt in de behandeling van osteomyelitis. Het is niet actief tegen aerobe Gram-negatieve bacteriën door de slechte penetratie. Pseudomembraneuze colitis door C. difficile wordt behandeld met metranidazol of vancomycine.

Streptograminen

Zijn verkrijgbaar in A- en B- compounds, respectievelijk: quinupristine en dalfopristine. Ze zijn individueel bacteriostatisch, mar hebben samen een bactericide effect. Dalfopristine remt de proteinesynthese eerder. Allebei interfereren ze door verlenging en extensie van peptideketens. Resistentie is ongebruikelijk. Streptograminen werken vooral tegen Gram-positieve kokken. Het is vooral goed werkzaam tegen enterococcus faecium, maar niet tegen e. faecalis.

Oxazolidionen

Ze synthetiseren bacteriostatische antimicrobiële elementen. Linezolia werken tegen Gram-positieve bacteriën. Ze remmen de eiwitsynthese. Ze worden zelden resistent. Inname gaat oraal en intraveneus.

Fusidic acid

Ze hebben een bacteriostatisch effect. Fusidic acid is een steroïdachtige samenstelling die eiwitsynthese remt door een stabiel complex te vormen met elongationfactor EF-G, guanosine diphosphate en een ribosoom. Inname gaat oraal of intraveneus. Penetratie gaat in weefsel en bot, niet in de cerebrospinale vloeistof. Excretie gaat middels de gal. Het wordt gebruikt tegen stafylokokken, vooral stafylokokken die resistent zijn voor bètalactams of bij combinaties bij resistentie. Bijwerkingen zijn geelzucht en gastro-intestinale klachten.

Quinolonen en rifamycinen zijn inhibitoren van de nucleïnezuursynthese.

Hier hebben ze drie manieren voor:

• remmen van de DNA-replicatie: quinolonen

• remmen RNA polymerase: rifampicine

• antimetabolieten remmen precursorsynthese: sulfonamiden en trimethoprim

Quinolonen

Deze werken bactericide. Ze remmen de activiteit van DNA gyrase en topoisomerasen. Tijdens replicatie verwijdert DNA supercoils door de goede druk voor efficiënte replicatie. Topoisomerase IV werkt op de zelfde manier om supercoils te verwijderen en nieuwe DNA-dochters te scheiden na replicatie. Quinolonen zijn in staat om te interfereren met deze essentiële enzymen in bacteriën maar hierbij tasten ze de menselijke cellen niet aan.

Chromosomale resistentie gebeurt op twee manieren: mutaties die de target enzymen in een manier veranderen zodat quinolon-binding niet meer werkt, en verder veranderingen in celwand permeabiliteit. Dit resulteert in verminderde opname of efflux. Deze mechanismen kunnen ook leiden tot cross-resistentie voor andere niet-gerelateerde agentia die ook worden aangetast door hetzelfde proces.

Quinolonen worden vaak gebruikt als alternatieven voor bèta-lactam antibiotica om een verscheidenheid aan infecties te behandelen. Het wordt oraal toegediend. Excretie gaat vooral in de urine. Nalidixic zuur bereikt geen antibacteriële systemische concentraties, het is alleen actief tegen enterobacteriën en wordt gebruikt voor urineweginfecties. Nieuwere quinolonen werken ook tegen Gram-negatieve staven als p. aeruginosa. Deze zijn naast systemische Gram-negatieve infecties ook bruikbaar voor behandeling van chlamydia en ricketsiale infecties. Verder kunnen ze gebruikt worden tegen L. pneumophila en s. typhi en in combinatie tegen mycobacteriën.

Fluorquinolonen zijn niet aanbevolen voor kinderen en zwangere of lacterende vrouwen omdat er mogelijk toxische effecten zijn voor kraakbeenontwikkeling.

Rifamycinen

Rifampicine is klinisch het meest belangrijke rifamycine en het blokkeert de synthese van mRNA. Ze hebben een bacteriocide activiteit. De selectieve toxiciteit is gebaseerd op de grotere affiniteit voor bacteriële polymerase in tegenstelling tot de activiteit voor equivalente humane enzymen.

Rifampicine wordt oraal ingenomen. Het wordt goed geabsorbeerd en goed gedistribueerd in het lichaam. Het kan door de bloed-hersenbarrière en bereikt hoge concentraties in speeksel. Het wordt gemetaboliseerd in de lever en excretie vindt plaats middels de gal.

Het primaire gebruik van rifampicine is voor behandeling van mycobacteriële infecties, maar resistentie is aan het vermeerderen. Verder wordt het ook wel gebruikt als profylaxe van contacten van mensen met menigokokken en haemophilusmeningitis. Hoewel stafylokokken steeds resistenter worden voor rifampicine kan het goed gebruikt worden in combinatie met andere middelen. Rashes en geelzucht kunnen bijwerkingen zijn van rifampicine behandeling.

Antimetabolieten die invloed hebben op nucleïnezuursynthese zijn sulfonamiden, trimethoprim en co-trimoxazol (combinatie van trimethoprim en sulfamethoxazol)

Sulfonamiden

Deze groep moleculen zijn alleen chemische producten. Het zijn bacteriostatische componenten die competitie aangaan met para-aminobenzoic zuur (PABA) voor de actieve plek van dihydropteroate synthetase. Dit is een enzym dat de essentiële reactie in het synthetische pathway van tetrahydrofolisch zuur (THFA) katalyseert. Deze katalyse is nodig voor de synthese van purines en pyrimidines en daarom dus ook belangrijk voor de nucleïnezuursynthese.

Veel bacteriën synthetiseren THFA maar humane cellen missen deze capaciteit en zijn afhankelijk van foliumzuur. Bacteriën die dus voorgevormd foliumzuur kunnen gebruiken zijn dus onaangedaan door sulfonamiden. Sulfonamiden worden oraal ingenomen, vaak in combinatie met trimetophrim. Metabolisatie vindt plaats in de lever en de nier. Sulfonamiden zijn van belang bij behandeling van urineweginfecties, maar steeds ontstaat er meer resistentie. Activiteit van sulfonamiden is vooral tegen Gram-negatieve organismen (behalve pseudomonas). Een resistente cel heeft twee verschillende enzymen: een sensitief chromosoom-gecodeerd enzym en een resistent plasmide-gecodeerd enzym.

Zeldzaam veroorzaken sulfonamiden Stevens-Johnson syndroom.

Trimethoprim (en co-trimoxazol)

Het is een structurele analoog van het aminohydroxypyrimidine groep van foliumzuur en voorkomt de synthese van THFA. Trimetophrim heeft dus een pyrimidine achtige structuur. Het voorkomt THFA synthese door inhibitie van dihydrofosfolaat reductase. Dit enzym is bij humane cellen, maar ook in bacteriën aanwezig. Selectieve toxiciteit hangt af van de affiniteit.

Voordelen van trimethoprim in combinatie met sulfamethoxazol (ook wel co-trimoxazol genoemd) is dat mutante bacteriën die resistent zijn tegen een van de twee, onwaarschijnlijk resistent zijn tegen de andere (dus geen dubbele mutatie). Verder zijn de twee middelen synergistisch tegen sommige bacteriën, dus ze versterken elkaars effect.

Trimethoprim kan oraal gegeven worden of intraveneus. Excretie vindt plaats in de urine. Bij mensen met nierfalen wordt trimethoprim eerder uitgescheiden dan sulfonamide waardoor het synergistische effect verloren kan gaan. Trimethoprim alleen is actief tegen Gram-negatieve staven met uitzondering van pseudomonas spp en het is vooral voor behandeling en profylaxe van urineweginfecties.

Co-trimoxazol is actief tegen urinewegpathogenen en s. typhi. Ook de combinatie van de bovenbeschreven middelen zijn erg actief tegen pneumonie veroorzaakt door pneumocystis jiroveci. Resistentie tegen trimethoprim wordt veroorzaakt door plasmide-gecodeerde dihydrofolate reductasen. Deze staan synthese van THFA toe. Bacteriën die resistent zijn voor sulfonamide en trimethoprim zijn ook resistent voor cotrimoxazol. Patiënten met AIDS hebben meer last van bijwerkingen dan mensen zonder AIDS.

Metronidazol

Andere middelen die het DNA ook beïnvloeden zijn nitroimidazolen.

Metronidazol is een nitroimidazol met antiparasitaire en antibacteriële eigenschappen. Als het molecuul de cel binnen is gegaan ontstaat er een reductiereactie waardoor er antimicrobiële activiteit ontstaat, waarschijnlijk door interactie met het DNA van cellen. De reactieve tussenproducten ontleden tot niet-toxische in actieve eindproducten. Metronidazol is actief tegen anaerobe organismen omdat ze een laag redoxpotentiaal produceren.

Metronidazol wordt oraal of rectaal gegeven. Het wordt goed geabsorbeerd en verdeeld in weefsel en cerebrospinale vloeistof. Metronidazol werd oorspronkelijk gebruikt als behandeling tegen de parasiet trichomonas vaginalis. Het is ook effectief tegen andere protozoa als giardia lamblia en entamoeba coli. Daarnaast is het is belangrijk tegen anaerobe bacteriën. Resistentie is relatief zeldzaam. Het veroorzaakt zelden bijwerkingen in het centrale zenuwstelsel.

Polymyxinen

Producten die cytoplasmamembraan-functie remmen zijn polymyxinen.

Polymyxinen zijn bactericide cyclische polypeptiden die de structuur van het celmembraan verbreken. In het verleden werden ze vaak systemisch gebruikt maar door slechte distributie in weefsels en neurotoxiciteit en nefrotoxiciteit zijn ze vervangen door minder toxische middelen.Polymyxinen worden primair gebruikt voor darmontsmetting, wondirrigatie en blaaswassing. Ze zijn erg actief tegen Gram-negatieve organismen behalve proteus spp.

Nitrofurantoïne en methenamine remmen urinaire pathogenen. Nitrofurantoïne is alleen actief in zure urine. Methenamine wordt gehydrolyseerd in zuur pH tot ammonia en formaldehyde. Formaldehyde heeft de antibacteriële activiteit.

Antituberculeuze medicatie

De behandeling van infecties die veroorzaakt worden door m. tuberculosis en andere mycobacteriën zijn een uitdaging voor de farmaceutische wereld omdat ze:

• een wasachtige impermeabele buitenste laag hebben die ze bijna impermeabel maken.

• Een intracellulaire locatie, vaak in cellen omgeven door kaasachtig materiaal, waardoor het moeilijk is om erbij te komen voor antibiotica.

• Ze groeien en vermenigvuldigen zich heel langzaam en remming duurt daarom heel lang..

De medicijnen van de eerstelijnstherapie van tuberculose zijn isoniazide, ethambutol, rifampicine, pyrazinamide en streptomycine. Er wordt ongeveer 9 maanden behandeld met een combinatie van isoniazide en rifampicine.

Isoniazide

Dit remt mycobacteriën en het wordt gegeven met pyridoxine om neurologische bijeffecten te voorkomen. De bactericide activiteit resulteert door remming van mycolide zuur synthese. Het wordt geabsorbeerd na orale toediening.

Ethambutol

Dit remt mycobacteriën maar doodt ze niet. Het kan optische neuritis veroorzaken. Het wordt oraal genomen en goed verdeeld in het lichaam, ook in cerebrospinale vloeistof. Er ontstaat snel resistentie als dit het enige gebruikte medicijn is.

Pyrazinamide

Het is een systemische analoog van nicotinamide. Het bacteriële mechanisme is nog onbekend. De belangrijkste bijwerking is hepatotoxiciteit.

Mycobacteriële resistentie

Medicijnresistentie en immuungecompromitteerde patiënten compliceren tuberculosetherapie. Het aantal opportunistische infecties groeit.

Tijdens onderzoek worden er twee soorten vatbaarheidstesten gedaan: diffusietesten en verdunningstesten. Met diffusietesten wordt het organisme op een agarplaat geplaatst en op filterpapierschijfjes zit antibiotica. Antibiotica verschillen in mogelijkheid tot diffusie in de agarplaten. De zones worden vergeleken met referentieorganismen. Er wordt gekeken of het organisme vatbaar, intermediate of resistent is voor een bepaald soort antibioticum.

Bij dilutiontesten wordt er een kwantitatieve schatting gekregen van de vatbaarheid voor antibiotica. Een meer kwantitatieve schatting van vatbaarheid van een organisme van een antibiotica wordt gedaan door MICtest (minimal inhibitory concentration). Dit is een test die de laagste concentratie zoekt die zichtbare groei van een bacterie remt.

Killing curves zorgen voor een dynamische schatting van de bacteriële vatbaarheid. Deze curve is handig voor behandelingsproblemen.

De huidige antivirale behandelingen zijn bacteriostatisch, niet bactericide. Het probleem bij antivirale middelen is dat het moeilijk is om wel het virus te doden, maar niet de gast. Dit komt omdat virussen afhankelijk zijn van de cel van de gastheer.

Resistentie gebeurt bij verschillende prevalenties in verschillende patiëntpopulaties.

Antiretrovirale resistentie wordt gezien in alle klassen van middelen, bij nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors en protease inhibitors, met groeiende frequentie in rijke landen.

Palivizumab is een voorbeeld van een ‘vermenselijkt’ monoklonaal antilichaam geproduceerd om infectie tegen te gaan. Het is tegen het respiratoire syncytial virus (RSV) fusieproteïne en heeft een neutraliserend en fusie-remmend effect. Bij sommige luchtweginfecties wordt antibiotica gegeven als profylaxe tegen secundaire bacteriële infectie.

Aciclovir (acycloguanosine)

Aciclovir remt HSV en varicella-zoster virus (VZV) DNA polymerase. Aciclovir is een voorbeeld van een prodrug. Het is inactief totdat het gefosforyleerd wordt door herpes thymidinekinase en monophosphate wordt omgezet door cellulaire kinasen naar trifosfaat dat het herpesvirus DNA polymerase. De bijeffecten als neutropenie en trombopenie zijn vaak niet ernstig. Het medicijn wordt in het virale DNA gebracht. Het wordt uitgescheiden door de nier. Het kan krystalliseren in de tractus renalis en acute tubulaire necrose veroorzaken. Aciclovir wordt vaak intraveneus toegediend.

Ganciclovir (dihydroxypropoxymethylguanine, DHPG)

Ganciclovir is structureel hetzelfde als aciclovir maar het bevat nog een hydroxylgroep. Het heeft een bredere werking dan aciclovir en is actief tegen CMV (cytomegalovirus). Het medicijn wordt gefosforyleerd. Ganciclovir trifosfaat remt CMV DNA polymerase. Het wordt intraveneus gegeven door een gelimiteerde biologische beschikbaarheid. Verder wordt ganciclovir gegeven tegen infecties als renitis, encephalitis en gastrointestinal disease bij immuungecompromitteerde patiënten.

Foscarnet (phosphonoformate)

Dit middel valt de pyrofosfaat bindingsplek van het herpesvirus DNA polymerase aan en voorkomt daarbij nucleotidebinding, waardoor het virale replicatie remt. Het wordt gebruikt bij behandeling van VMC infecties en is actief tegen HSV en VZV. Het is nefrotoxisch en wordt daarom vaak gebruikt in de tweede lijn.

Zidovudine (azidothymidine, AZT)

Het gedraagt zich als een inhibitor van virale reverse transcriptase. Het voorkomt vorming van fosfodiester verbindingen. Het wordt oraal gegeven. Toxiciteit is een probleem bij beenmergsuppressie bij bijvoorbeeld anemie, neutropenie en leukopenie. Ook kan er misselijkheid en braken voorkomen, myalgie en malaise.

Zalcitabine (ddC, deoxycytidine), didanosine (ddl, deoxyinosine), lamivudine (3tc, thiacyltidine), stavudine (d4T, didehydrodideoxyuridine, abacavir, tenovir worden omgezet naar trifosfaten en remmen het HIV reverse transcriptase.

Bijeffecten zijn pancreatitis (ddl), perifere neuropathie (ddC, d4T, ddl) lipodystrofie, vetweefsel redistributie van subcutaan naar nek en abdominale organen en hypersensitiviteit. Resistentie hier kan leiden tot kruisresistentie.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors als nevirapine en efacirens (DMP) worden gebruikt in combinatie met nucleoside analogen en kunnen gebruikt worden voor de protease inhibitor class. Ze leiden tot snelle daling van plasma HIV, RNA load. Ze werken als niet competitieve inhibitors van HIV1 reverse transcriptase door te binden aan de hydrofobe pocket proximaal aan het enzym met katalytische plek. De meest bekende bijwerking is skinrash.

Nelfinavir, saquinavir, indinavir, ritonavir, kaletra, amprenavir zijn protease inhibitoren.

Dit zijn erg belangrijke drugs en leiden tot snelle daling van plasma HIV RNA load, vooral in mensen met hoge HIV loads. Ze worden vaak gegeven met nucleoside analogen. Ze worden snel gemetaboliseerd en uitgescheiden.

Bijwerkingen zijn gastrointestinale verstoring, lipodystrofiesyndroom (lichaamsvet redistributie), verhoogde triglyceriden en insulineresistentie die leidt tot diabetes.

Ribavirine (tribavirine)

Remming van productie van guanisosine trifosfaat die nodig zijn voor virale nucleïne zuur synthese. Het wordt gebruikt voor RSV infectie bij kinderen.

Amontidine

Dit middel remt de replicatie van influenza A virussen, maar heeft geen effect op influenza B en andere respiratoire virussen. Het werkt door de penetratie van virus in de cel te remmen, of het uncoaten te remmen. Dit gebeurt door de pH te verhogen. Al bij een lage dosering ontstaat er slapeloosheid, duizeligheid en hoofdpijn, vooral bij oudere patiënten.

Neuroaminidase remmers: zanamivir en oseltamivir

Het werkt als een competitieve reversibele inhibitor van de actieve enzymplek. Zanamivir wordt geïnhaleerd, oseltamivir is een oraal medicijn en wordt gesplitst naar een actieve carboxylaatvorm. Het medicijn vermindert de ernst van het ziek zijn, de duur en symptomen en kan ook gebruikt worden als profylaxe.

Het gebruikt van interferonen als behandeling is teleurstellend geweest, omdat ze een korte halfwaardetijd hebben is het moeilijk om een voldoende hoeveelheid op de plek van infectie te krijgen. Interferonen hebben effect op het papillomavirus door intralesionale injecties te geven.

Griepachtige symptomen als koorts, myalgie en hoofdpijn zijn bijeffecten van interferonen. Verder zijn ook leukopenie, trombocytopenie en centraal zenuwstel effecten gezien.

Antifungals

Zoals bij bacteriën kunnen antifungi geclassificeerd worden naar targetplek en chemische structuur. Maar een groot verschil is het werken van antifungals op de synthese of functie van intracellulaire membranen met uitzondering van flucytocine en griseofulvine die interfereren met DNA synthese.

Azole componenten en echinocandinen remmen celmembraansynthese. Cotrimazol en miconazol zijn bruikbaar. Ook ketoconazol wordt gebruikt voor serieuze fungi-infecties. Fluconazol wordt steeds meer gebruikt bij candida-infectie.

Polyenen remmen cell membraan functie. Amphotericine B en nystatine werken door te binden aan ergosterol in celmembranen. Dit resulteert in een lek van cellulaire componenten en celdood. Het is de primaire keuze voor behandeling van serieuze systemische fungi-infecties ondanks de serieuze bijwerkingen.

Flucytosine en griseofulvine remmen nucleïnezuur synthese. Resistentie gaat snel en daarom wordt het vaak gegeven in combinatie met amphotericine B.

Andere actuele antifungi middelen zijn Whitfield’s ointment, tolnaftate, ciclopirox, haloprogine en naftifine. Eigenlijk is er geen enkel middel ideaal.

Er is steeds meer resistentie tegen fungi. Mechanismen die hierbij een rol spelen zijn:

• Enzym modificatie

• Target modificatie

• Verminderde permeabiliteit

• Actieve efflux pomp

• Het falen om antifungi’s te activeren.